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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel
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brochene Linie eine fakultative Bindung darstellt, und von deren Säureadditionssalzen.
Unter niederen Alkylgruppen sind vorzugsweise Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Eine besonders interessante Klasse von gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Benzofuranderivaten sind jene Verbindungen der Formel I, worin A eine oder mehrere Methylgruppen bedeutet, und deren Säureadditionssalze. Eine weitere interessante Klasse von gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Benzofuranderivaten sind jene Verbindungen der Formel I, worin R die Isopropylgruppe bedeutet und deren Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel I und von deren Säureadditionssalzen besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und A die obige Bedeutung haben und X Chlor oder Brom in 5- oder 7-Stellung oder in 5- und 7-Stellung bedeutet, einer einstufigen oder zweistufigen katalytischen Hydrierung unterwirft und dass man eine so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können durch Reduktion eines entsprechend substituierten Halogenketons mit einem Alkalimetallborhydrid und Reaktion des gebildeten Halogenhydrins mit einem Amin der Formel RNH2 in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhalten werden. Zur Herstellung der entsprechend substituierten Halogenketone kann man folgendermassen vorgehen : Geeignete niederalkyl-substituierte Phenole werden chloriert oder bromiert, in die entstandenen chlorierten oder bromierten Nieder-alkyl-phenole wird die CHO-Gruppe zwecks Umwandlung in das entsprechende Salicylaldehydderivat eingeführt (z.
B. mit Dichlormethylmethyläther und Titantetrachlorid in Methylenchlorid oder unter Verwendung von Hexamethylentetramin unter den Bedingungen der Duff-Reaktion), die so erhaltenen chlorierten oder bromierten, nieder-alkylsubstituierten Salicylaldehyde werden in Form ihrer Alkalimetallsalze mit Chloraceton umgesetzt und schliesslich die dadurch entstandenen 2-Acetyl-benzofuranderivate chloriert oder bromiert.
Eine interessante Klasse von Ausgangsmaterialien der Formel II stellen jene Verbindungen dar, in welchen das Symbol A eine Mono- oder Di-alkylsubstitution bedeutet, wobei die Alkalgruppen insbesondere Methyl- und Äthylgruppen sind. Eine weitere interessante Klasse von Ausgangsmaterialien der Formel II stellen jene Verbindungen dar, in welchen das Symbol X eine Bromsubstitution darstellt.
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Kaliumhydroxyd ausgeführt. Bei der Hydrierung werden zuerst das, bzw. die Chlor- oder Bromatome von den Verbindungen der Formel II abgespalten, worauf die Hydrierung fast zum Stillstand kommt.
Die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel I, in welchen eine 2, 3-Doppelbindung vorhanden ist, können isoliert werden und können-falls erwünscht-in einem getrennten Schritt einer weiteren katalytischen
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Diejenigen Verbindungen der Formel I, welche eine 2, 3-Doppelbindung aufweisen, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und werden daher in Form eines stereoisomeren Racemates erhalten. Diejenigen Verbindungen der Formel I, in welchen die Kohlenstoffatome in den Stellungen 2 und 3 durch eine Einfachbindung miteinander verbunden sind, enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und kommen daher in Form von 2 stereoisomeren Racematen vor. Diese Racemate können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durchfraktionierte Kristallisation der Salze, in die optischen Isomeren aufgetrennt werden.
Die Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I bilden Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Tmd Phosphorsäure sowie mit organischen Säuren, beispielsweise mit Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Toluolsulfonsäuren und dgl.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen besitzen eine starke ss-adren- ergische Blockerwirkung, ohne sympathomimetische Eigenschaften aufzuweisen. Sie sind daher für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie Herzarrhythmie und Angina pectoris, verwendbar.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln ; in halbfester Form, z. B. als Salben ; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie steiilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver-
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Palladium-Kohlekatalysators zugesetzt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert wird. Nach einem Wasserstoffverbrauch, welcher ungefähr 5% grösser ist als die theoretisch erforderliche Wasserstoffmenge, wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Eindampfrückstand mit Bromwasserstoffsäure behandelt, wobei man 2- (2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)- 6, 7-dimethyl-benzofuran in Form seines Hydrobromids erhält. Die durch Zusatz von Wasser erhaltene Suspension wird mittels festem Natriumcarbonat basisch gestellt.
Das basische Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert und die Extrakte einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die
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seines Kaliumsalzes wieder aus. Es werden nun 8, 5 ml Chloraceton tropfenweise und unter Rühren im Verlauf von 1- h zugesetzt. Hiebei steigt die Temperatur auf etwa 42 0 C. Man setzt das Rühren weitere 2 h fort und dampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Nach Zugabe von Wasser zum Eindampfrückstand wird das Gemisch dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser-gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert
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und das Filtrat eingedampft.
Durch Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Äthanol erhält man 16 g 2-Acetyl-5-brom-6, 7-dimethyl-benzofuran in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 137, 5 bis 139, 5 C.
Einer Lösung von 13, 36 g (0, 05 Mol) 2-Acetyl-5-brom-6, 7-dimethyl-benzofuran in 75 ml Chloroform werden im Verlauf von 10 min unter Rühren 4, 3 ml Sulfurylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird langsam im Verlauf von ! h zum Sieden erhitzt und hierauf 2 h lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach dem Abkühlen des Gemisches wird dieses in ein Wasser-Eisgemisch gegossen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden einmal mit 2-n Natriumcarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Eindampfrückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol kristallisiert, wobei man 9, 2 g 2-Chloracetyl-5-brom-6, 7-dimethyl-benzofuran vom Schmelzpunkt 135-140 C erhält.
Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man 7 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 144 C.
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einem Schmelzpunkt von 139 bis 143 C.
42, 2 g (0, 143 Mol) des auf diese Weise erhaltenen 2-Chloracetyl-5-brom-6, 7-dimethyl-benzofurans werden in einem Gemisch von 210 ml Dioxan und 35 m1 Wasser suspendiert, worauf die Suspension auf
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Verlauf von ! h bei einer Temperatur von 0 bis 5 C zugesetzt und das Gemisch wird dann 3 h bei 20 C gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit Wasser behandelt und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man eine gelblich braune Substanz erhält, welche nach Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther 35, 3 g 5-Brom-2- (2-chlor-l-hydroxy-äthyl)-6, 7-dimethyl-
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und 47 ml (0, 54 Mol) Isopropylamin in 180 ml Isopropanol wird am Rückfluss 24 h lang erhitzt. Hierauf wird das Isopropanol und das überschüssige Isopropylamin unter vermindertem Druck abgedampft und der feste Rückstand wird mit einem Überschuss an wässeriger 2-n Natriumcarbonatlösung geschüttelt
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benzofuran in 26 ml einer 1, 5%igen methanolischen Lösung von Kaliumhydroxyd suspendiert. Das Reaktionsgefäss wird mit Stickstoff gespült, worauf 0, 2 g eines 5%igen Palladium-Kohlekatalysators zugesetzt werden und das Gemisch bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert wird.
Der Wasserstoffverbrauch ist ungefähr 4% grösser als die theoretisch erforderliche Wasserstoffmenge und vermindert sich nach Aufnahme von einem Mol-äquivalent Wasserstoff rasch. Das nach dem Abfiltrieren des Katalysators erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Nach Zusatz von Wasser wird das Gemisch dreimal mit
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punkt von 107 bis 108 C erhält.
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von 111 bis 112 C (nach Kristallisation aus Petroläther) erhalten wird. Das entsprechende Hydrochlorid bildet weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 176 C (nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther).
Beispiel 6 : 5, 7-Dibrom-2- (2-isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-4-methyl-benzofuran [erhalten durch Reduktion von 2-Chloracetyl-5, 7-dibrom-4-methyl-benzofuran und Umsetzung des dabei erhaltenen 5, 7- Dibrom-2- (2-chlor-l-hydroxy-äthyl)-4-methyl-benzofuran mit Isopropylamin wird in Analogie zu den in Beispiel 4 enthaltenen Angaben hydriert, wobei beide Bromatome in gleichem Masse abgespalten werden und wobei nach Verbrauch der theoretisch erforderlichen Wasserstoffmenge die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme absinkt. Man erhält hiebei das 2- (2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-4-methyl- benzofuran in Form von crèmefarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 81 bs 82 C.
Durch Behandlung dieser Base mit ätherischer Salzsäure wird das 2- (2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-4-methyl- benzofuran-hydrochlorid gewonnen, welches nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 146-148 C schmilzt.
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7 : 5-Brom-2- (2-isopropyIamino-l-hydroxy-äthyl)-7-äthylbenzofuran [erhalten(2-chlor-l-hydroxy-äthyl)-7-äthyl-benzofurans mit Isopropylamin wird in Analogie zu den in Beispiel 4 enthaltenen Angaben zum 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxy-äthyl)-7-äthyl-benzofuran hydriert, welches in Form eines Öls anfällt. Durch Behandlung dieser Base mit Salzsäure erhält man das entsprechende Hydrochlorid, welches nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 114 C anfällt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel
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brochene Linie eine fakultative Bindung darstellt, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und A die obige Bedeutung haben und X Chlor oder Brom in 5- oder 7-Stellung oder in 5- und 7-Stellung bedeutet, einer einstufigen oder zweistufigen katalytischen Hydrierung unterwirft und dass man eine so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.