DE2942832C2

DE2942832C2 - Carbamoylpiperazinderivate

Info

Publication number: DE2942832C2
Application number: DE2942832A
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Kyoto Aoyagi; Hiroshi Nagaokakyo Enomoto; Shingo Kyoto Matsumura; Haruo Hikone Shiga Tanaka
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1978-10-23
Filing date: 1979-10-23
Publication date: 1984-11-22
Also published as: FR2439778A1; IT7950523A0; FR2439778B1; GB2052477A; JPS5557578A; GB2052477B; IT1164729B; US4269838A; JPS6042795B2; CH641173A5; DE2942832A1

Description

ist, worin R₃ die Methyl- oder Methoxygruppe und R₄ und R₅ WasserstofTatome oder R₃ und R₅ eine Methoxygruppe und R₄ ein Wasserstoffatom oder R₁ ein Chloratom, R₄ die Methoxygruppe und R₅ ein Wasserstoffatom bedeuten.

Die Erfindung betrifft neue N-Carbamoylpiperazinderivate, die in N-Stellung einen Aryloxypropanolsubstituenten aufweisen.

Erfindungsgemäß wurde eine große Anzahl von neuen N-Carbamoylpiperazinderivatcn erforscht, wobei gefunden wurde, daß neue N-Carbamoylpiperazinderivate, die in N⁴-Stellung einen Aryloxypropanolsubstituenten aufweisen, eine starke^S-adrcnergetische Blockerwirlcsamkeit aufweisen. Es ist bekannt, daß der_0-Wirkung des Adrenalins durch einen Blocker vom Phenoxypropanolamintyp entgegengewirkt wird, und man hat über die Beziehung Struktur/Wirksamkeit in bezug auf die unterschiedliche Organselektivität bei unterschiedlichen Substituenten am aromatischen Ring und unterschiedlichen Substituenten in ^Stellung des Amins umfangreiche Untersuchungen angestellt. Soweit jedoch die>Blockcr dieses Typs betroffen sind, wurde es als wesentlich angesehen, daß die Amingruppe sekundär ist, denn es ist bekannt, daß tertiäre Aminstrukturen nur eine sehr geringe Aktivität ergeben (vgl. E. J. AriSns (ed.): Drug Design, Band III, S. 2OS, Academic Press, New York, 1972). Tatsächlich sind die Amingruppen der bekannten Phenoxypropanol->Blocker fast ohne Ausnähme sekundär, von denen vor allem Isopropylamin und tert.-Butylamin die bekanntesten Gruppen sind.

Die der Erfindung zuzuordnenden Verbindungen haben einen Piperazinkern in ihrer Amingruppe und sind somit tertiär. Außerdem haben diese Verbindungen eine Carbamoylgruppe in N⁴-Stellung des Piperazins. Dies sind einmalige Strukturmerkmale, die bisher bei bekannten jö-Blockern nicht vorhanden waren. Eine weitere interessante Tatsache ist, daß Verbindungen, die wie die erfindungsgemäßen aufgebaut sind, bei denen aber die Carbamoylgruppe weggelassen worden ist, überhaupt keine>Blockerwirkung mehr haben. Wie wiederholt festgestellt wurde, tritt diese Wirksamkeit erst bei Carbamoylierung des Piperazins in N*-Stellung auf. Außerdem ist die jS-Blockerwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen extrem hoch und viel besser als die von bekannten >Blockern,

Die Verbindungen nach der Erfindung sind somit neuartigejg-Blocker mit ausgezeichneter Wirksamkeit und einmaligen Strukturmerkmalen, die sich von den Strukturen der bekannten>Blocker grundlegend unterscheiden.

Im allgemeinen sind die Phenoxygruppen der bekannten Phenoxypropanolamin-./7-Blocker modifiziert, und es gibt >B locker, bei denen eine Phenylgruppe durch eine Acetylamino-, Alkyl-, Alkenyl-, Cyano-, Halogenoder Alkoxygruppe substituiert ist, sowie solche mit der Indan-, Indol- oder Carbostyrolgruppe. Außerdem sind auch Verbindungen bekannt, bei denen an der Isopropanolgruppe eine Verzweigung odei eine Seitenkette existiert. So haben bei^-Blockern dieses Typs irgendwelche Veränderungen an der Phenoxypropanolgruppe keinerlei grundlegenden Einfluß auf die Wirksamkeit, sondern dies scheint eher eine wichtige Rolle bei den Sekundäreigenschaften zu spielen, wie den Unterschieden in der Organselektivität und in der Art der Entwicklung der Wirksamkeit. Eine ähnliche Erscheinung wird auch bei Verbindungen mit demselben Grundkern wie bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, jedoch anderen Phenoxygruppen, bei Verbindungen mit Verzweigungen oder Seitenketten an der Isopropanolgruppe oder dem Piperazinring und bei Verbindungen beobachtet, deren Pipeirazinringe in andere heterocyclische Ringe übergeführt wurden, wie den Diazacycloheptanring. Wenn auch diese Verbindungen hinsichtlich ihrer Wirkungsintensität etwas abweichen, so sind sie doch ausnahmslosß-Blocker, wenn unter ihnen auch in Wirkungsort und Wirkungsweise kleinere Unterschiede auftreten. Wie die erfindungsgemäßen Verbindungen können diese Verbindungen über ein breites Indikationsspektrum eingesetzt werden wie z. B. bei Störungen der Kreislauforgane oder der Atmungsorgane oder bei Blut- und Fettstoffwechselstörungen. Als Beispiele für solche Verbindungen sind die zu nennen, die denselben Grundkern haben wie die Verbindungen nach der Erfindung, aber die an der Phenylgruppe durch Allyl-, Cyano- oder Aminogruppen substituiert sind oder Verbindungen., deren Phenylgruppen in verschiedene verschmolzene Ringstrukturen

umgewandelt worden sind, wie Indan, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Carbostyrol, Isocarbostyrol, Cumarin, Isocumarin oder Tetralin. Ata Beispiele für Verbindungen mit einer Verzweigung in der lsopropanolgruppe können die Verbindungen mit beispielsweise der l-Phenoxy-3-piperazino-2-butanolgruppe erwähnt werden.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt synthetisiert werden: Der gebräuchlichste Weg der Synthese ist, ein Phenylglycidylätherderival mit Piperazin umzusetzen und das Reaktionsprodukt zu N-carbamoylieren. Dieser Weg kann auch fur die Synthese vieler erfindungsgemäßer Verbindungen eingeschlagen werden. Was die Carbamoylierungsreaktion angeht, so ist es vorteilhaft, wie üblich Cyanat oder Nitroharnstoff einzusetzen. Für die N-Alkylcarbamoylierung ist es vorteilhaft, ein reaktionsfähiges Carbamoylierungsmittel, wie N-Alkylcarbamoylchlorid, oder ein Alkylisocyanat zu verwenden. Es kann auch angebracht sein, zuerst N-Carbamoylpiperazin herzustellen und dieses dann mit einem Phenylglycidyläther umzusetzen.

Einige Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physikalischen Eigenschaften sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt. Ihre Herstellungsverfahren sind mit Bezug auf einige repräsentative Beispiele in den sich anschließenden Ausführungsbeispielen erläutert.

— CO—N N —CH₂CHCH₂-O-X

OH

Verbindung

CH₃

CHjO

Fp. (⁰C)

Hydrochlorid
200-203

Hydrochlorid
191-194

Hydrochlorid
227-230

CH₃O

OCHj

Hydrochlorid
174-176

OCH₃

Hydrochlorid
203-205

Heispiel 1 Synthese der Verbindung 1

16,4 g o-Methylphenylglycidyläther werden einem am Rückfluß gehaltenen und gerührten Gemisch von 17,2 g Piperazin und 50 ml Methanol innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde lang am Rückfluß gehalten und gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure aufgenommen, die Lösung mit Äthylacetat extrahiert und die wäßrige Schicht mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Dann wird die wäßrige Schicht mit n-Butanol extrahiert, der butanolische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Es werden 13,6 g I-Piperazin-3-<2-methylphenoxy)-2-propanol als farbloses Ol erhalten. Aus dem Benzolextrakt wird N,N'-Bis[3-(2-methylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-pipeTazin

S g der vorstehend erhaltenen Piperazinphenoxypropanolverbindung werden in 20 ml Methanol gelöst, 2,1 g Nitroharnstoff werden zugesetzt und 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Dann wird das Methanol abgedampft, der Rückstand wird unter Erwärmen mit äthanolischer Salzsäure aufgenommen und zum Auskristallisieren stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 3 g derTitelverbindung vom Fp. 200-203⁰C erhalten werden.

Beispiel 2
Syn'.hese der Verbindung 2

ίο 9,6 R Piperazin werden auf die in Beispie! 1 beschriebene Weise mit 10 g o-Methoxyphenylglycidyläther umgesetzt, wobei 7,5 g der Piperazinphenoxypropanol verbindung als farbloses öl erhalten werden. Diese Verbindung (7,5 g) werden mit 3,25 g Nitroharnstoff in 20 ml Methanol 2 Stunden lang am Rückfluß erfaitzt. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Äthanol aufgenommen. Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet und die abgeschiedenen Kristalle gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert Es werden 4,2 g der Titelverbindung vom Fp. 191-194⁰C erhalten.

Beispiel 3
Synthese der Verbindung 3

12,9 g Piperazin werden mit 15 g a-NaphthylgJycidylätherauf die in Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt, wobei 13 g der Piperazinnaphthoxypropanolverbindung als farbloses Öl erhalten werden. Diese Verbindung (10 g) und 3,6 g Nitroharnstoff werden 2 Stunden lang in 20 ml Methanol am Rückfluß erhitzt, wonach das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Äthanol aufgenommen, in die Lösung Chlorwasserstoffgas eingeleitet und die daraus abgeschiedenen Kristalle aus einem Mcthanol/Isopropanol-Gemisch umkristallisiert werden. Es werden 6,6 g der Titelverbindung vom Fp. 227-23O⁰C erhalten.

Beispiel 4
Synthese der Verbindung 4

8 g Piperazin werden mit 10 g 2,5-DimethoxyphenyIglycidyläther auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt, wobei 7 g der Piperazinphenoxypropanolverbindung als farbloses Öl erhalten werden. Diese Verbindung (7 g) wird mit 2.6 g Nitroharnstoffin 10 ml Methanol 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird abgedampft, dann wird der Rückstand mit Äthanol aufgenommen, Chlorwasserstoffgas eingeleitet und die abgeschiedenen Kristalle aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 5 g der Titelverbindung vom Fp. 174-176⁰C erhalten.

Beispiel 5
Synthese der Verbindung 5

7,8 g Piperazin werden mit 10 g 2-Chlor-4-methoxyphenylglycidyläther auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt, wobei 7,8 g der Piperazinphenoxypropanolverbindung als farbloses Öl erhalten werden. Diese Verbindung (7,8 g) wird mit 2,7 g Nitroharnstoffin 10 ml Methanol 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird mit Äthanol aufgenommen, in die Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet, und die abgeschiedenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Es werden 4,5 g der Titelverbindung vom Fp. 203-205⁰C erhalten.

Vergleichsversuche

Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Propanolol, das einer der zur Zeit gebräuchlichsten jS-Blocker auf dem Markt ist, wurde durch die nachfolgenden Vergleichsversuche nachgewiesen.

OH CH₃

K)I OCH₂CHCH₂NHCh Propranolol

CH₃

Es wurde die Inhibitionswirksamkeit gegenüber der spontanen Bewegung von isolierten Atria von Meerschweinchen unter Anwendung von drei unterschiedlichen Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtet. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten, wobei die Wirksamkeit von Propranolol mit 1,0 angesetzt wurde:

Verbindung Chronotrope Inotrope Wirk- Nr. Wirksamkeit samkcit

0,154
0,150
0,134
0,050
0,013 10

Aus diesen Weiten ist ersichtlich, daß, obwohl die chronotrope Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlich ist wie die von Propranolol, doch die inotrcpe Wirksamkeit sehr vie! niedriger ist - sie beträgt nur Λ bis '/ω der von Propranolol. Dies ist das charakteristischste pharmakologische Merkmal der erfindungsgemäßen _#-BIocker, und diese Tatsache legt die Möglichkeit nahe, daß der Adrenalinrezeptor am Herzen, der gewöhnlich »ß\ -Rezeptor« genannt wird, nun in zwei "typen von Rezeptoren unterteilt werden kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weniger toxisch als Propranolol, wie die nachfolgende Tabelle zeigt:

1	0,696
2	0,629
3	1,190
4	0,733
5	0,921
Propranolol	1,0

LD₅₀

(i. v.. Maus)
25

Verbindung Nr. 3 180 mg/kg Propranolol 40 mg/kg

Weiterhin wurden die ED₅₀-Werte nach folgender Methode ermittelt: Es wurden die aus männlichen Meerschweinchen isolierten Atria verwendet, und die Inhibitionswirkung der Verbindungen gegen positive chronotrope und inotrope Wirkungen, welche durch Verabreichung von 3 x 10" g/ml Isoproterenol hervorgerufen wurde, wurde gemessen. Die »Inhibitionswirkung« wird durch das nach der folgenden Formel berechnete Inhibitionsverhältnis repräsentiert:

Inhibitionsverhältnis (%) -^-- x 100,
wobei

B das positive Reaktionsverhältnis vor Verabreichung der Verbindung und
A das nach der Verabreichung bedeutet.

Der angestrebte ED₃₀-Wert wird aus der Dosis/Inhibitionsverhältnis-Kurve berechnet.

45

Verbindung Nr. ED₅₀ (g/ml) Chronotroper Inolropcr Effekt Effekt

1	8,0	χ	10"·
2	6,9	χ	ΙΟ"⁸
3	4,1	χ	ΙΟ"⁸
5	6,8	X	10«
6	5,7	X	10«
Propranolol	5,0	X	ΙΟ"⁸

Λ Ci	χ	ιη-7
	χ	IU
4,1	χ	10"⁷
5,1	X	ΙΟ⁷
1,3	ΙΟ"⁶
1,7	ΙΟ"⁶

55 7,3 X ΙΟ"'

Schließlich wurde die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen auch noch im in-vivo-Versuch nachgewiesen, indem ausgewachsene Hunde mit einem Körpergewicht von 8,0 bis IS kg durch intravenöse Injektion von 30 mg/kg Natriumpentobarbital anästhetisiert wurden. Der Brustkorb wurde geöffnet und der Vagusnerv am Hals durchgetrennt Zur Verhinderung der Blutgerinnung wurden 1000 Einheiten/kg Heparin intravenös injiziert. Zur Bestimmung der Systole wurde entlang der Längeachse des Herzens an der Vorderwand der rechten Ventrikel (etwa 1 cm außerhalb des Ventrikelseptums) ein BelastungsmeBbogen (strain gauge arch) angelegt. Der Pult wurde tachographisch gemessen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intravenös injiziert Die ED₅₀-WeHe wurden aus dem Inhibitionsverhältnis des Pulsanstieges und des Systolenanstieges (hervorgerufen durch 0,5 [ig/kg L v. Isoproterenol) durch Vorbehandlung mit der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung gemessen. Die Ergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt Die vorstehend genannte Testme-

thode ist in Nippon Yakurigaku Zasshi (Folia Pharmacologia Japonica), Vol. 70, Seiten 385-397 (1974) beschrieben.

Verbindung Nr. ED₅₀ (μβ/kg, i. ν.) Chronotroper Inotroper Effekt Effekt

1	18,3	58,4
2	11,6	70,2
3	7,2	88,1
4	11,9	134,0
5	14,5	108,8
Propranolol	10,6	9,8

Claims

Patentanspruch:
Carbamoylpiperazinderivate der allgemeinen Formel

NCON^^N—CH₂-CH-CH₂-O-X (A)

/ ^w I

H OH

in der X die 1-Naphthylgruppt oder eine Gruppe der allgemeinen Formel