DE1543790C3 - 1 -(2-Methylmercapto-phenoxy)-2hydroxy-3-alkylamino-propane, Verfahren EU deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1 -(2-Methylmercapto-phenoxy)-2hydroxy-3-alkylamino-propane, Verfahren EU deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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-
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
SCH3
O—CH7-R4
(VI)
in der R4 eine
-CH-
45
5°
55
oder eine
Hal—CH2- CH-Gruppe
OH
ist, wobei Hai ein Halogenatom bezeichnet, mit einem Amin der Formel
R1
NH
(V)
R3
65
umsetzt, wobei R1 eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe
ist und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel IV hat, und gegebenenfalls die
Benzylgruppe abspaltet, oder c) eine Verbindung der Formel
0-CH7-CH-CH2-NHR3
SCH,
OH (VII)
'5 in der R3 die gleiche Bedeutung hat wie in Formel IV, reduktiv oder nicht reduktiv alkyliert
und gegebenenfalls nach der Umsetzung die Benzylgruppe abspaltet, indem man
«) eine Verbindung der Formel VII mit einem Isopropyl- oder tert.-Butylhalogenid
umsetzt oder
ß) eine Verbindung der Formel VII, in der R3 ein Wasserstoffatom ist, mit Aceton
umsetzt und das Umsetzungsprodukt reduziert, oder
d) eine Verbindung der Formel
O CH7 OH
SCH3
reduziert.
-C=O
I I
O NH
/ CH3
CH3
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer der Verbindungen nach Anspruch 1
oder 2 als Wirkstoff.
Aus der irischen Patentanmeldung 900/64 ist bekannt, daß Verbindungen der Formel I
C Vo-CH2CHOHCH2-NH-I-C3H7
(I)
in der R unter anderem ein Halogenatom oder eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet und χ den Wert 1,2 oder 3 hat, eine starke ß-sympatholytische
Wirkung haben.
überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß die Verbindungen l-(2-Methylmercaptophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan,
1 -(2-Methylmercapto-phenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan und Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch
verträglichen Sauren eine um ein Vielfaches stärkere Wirkung haben als die in der erwähnten irischen
Patentanmeldung beschriebenen Verbindungen. Die vorliegende Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen
umfaßt dabei sowohl die Stereoisomeren als auch die Gemische daraus. Die Verbindungen nach
der Erfindung haben die Formel
9r
SCH3
)—CH2CHCH2-NH-R1
OH
(II)
in der R1 eine Isopropylgruppe oder eine tertiäre Butylgruppe
bezeichnet.
Die Verbindungen nach der Erfindung haben sehr starke /i-adrenergisch blockierende Eigenschaften und
sind kräftige Antagonisten von /i-Sympathicomimetika
wie z. B. N-Isopropyl-noradrenalin.
Wegen dieser Eigenschaften können diese Verbindüngen
in einer zur Verabreichung geeigneten Form zum Unterdrücken oder Verhüten der durch /i-Sympathicomimetika
hervorgerufenen Tachycardie angewandt werden. Weiter können sie bei der Behandlung
gewisser Formen von Hochblutdruck, Angina pectoris, Herzarrythmien, Digitalisvergiftungen und Phäochromocytoma
verwendet werden.
Eine wesentliche Eigenschaft der Verbindungen nach der Erfindung ist weiter, daß sie nur in sehr geringem
Maße für Warmblüter toxisch sind. Es wurde z. B. «5 von 1 -(2-Methylmercapto-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan
eine LD^ von 126 mg/kg intraperitoneal
und 348 mg/kg oral gefunden.
In Abhängigkeit von Art und Ernsthaftigkeit der Krankheit können die Verbindungen in einer Dosis
verabreicht werden, die zwischen etwa 20 und 400 mg pro Tag variieren kann. Diese Menge kann sowohl
einmalig als auch in einer Anzahl gleicher Portionen verabreicht werden.
Säuren, mit denen die Verbindungen nach der Erfindung Salze bilden können, sind z. B. Salz-, Schwefel-,
Bromwasserstoff-, Phosphor-, Sulfamin-, Wein-, Citronen-, Oxal- und Essigsäure.
Die ß-sympatholytische Wirkung der Verbindungen
nach der Erfindung wurde bei Untersuchungen an einem isolierten Cavia-atrium-Präparat, suspendiert in
einer Ringerschen Lösung in Verbindung mit einem Frequenzzähler festgestellt. Durch Zusatz von N-Isopropyl-noradrenalin
kann in diesem Präparat eine Frequenzerhöhung hervorgerufen werden. Es wurde untersucht, bis zu welchem Grade man dieser Frequenzerhöhung
entgegenwirken kann, indem man vor dem N-Isopropyl-noradrenalin eine Verbindung nach
der Erfindung verabreicht.
Es wurde dabei festgestellt, daß die Verbindungen nach der Erfindung eine bedeutend stärkere /ϊ-sympatholytische
Wirkung haben als die in der erwähnten irischen Patentanmeldung beschriebenen Verbindungen.
Es wurde z. B. gefunden, daß l-(2-Methylmercapto-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan
eine zehnmal stärkere Wirkung hat als l-(3-Chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan,
welche Verbindung in der irischen Patentanmeldung als die aktivste beschrieben wird.
In Vergleichsversuchen mit »Pronethalol« = 1 -(ß-Naphthyl)-1 -hydroxy-2-isopropylamino-äthan
als Bezugssubstanz (Aktivität 1) wurde gefunden, daß l-(2-Methylmercapto-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan
eine Aktivität von 47 und 1-(2-Methylmercapto-phenoxy^-hydroxy-S-tert.-butylamino-
propan eine Aktivität von 22 aufweisen, während 1 - (3 - Chlorphenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - isopropylamino propan
lediglich eine Aktivität von 4,7 aufweist.
Auch beim narkotisierten Hund zeigte sich, daß die bei /S-Sympathicomimetika gefundene Erhöhung der
Herzschlagfrequenz und die Verringerung des Blutdrucks behoben werden, wenn vor dem /?-Sympathicomimetikum
eine Verbindung nach der Erfindung als Infusum verabreicht wird.
Aus dieser Prüfung ergab sich ferner, daß 1-(2-Methylmercapto-phenoxy^-hydroxy-S-isopropylaminopropan
erheblich aktiver als l-(3-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan
ist.
Die Verbindungen nach der Erfindung können durch Verfahren, die für die Herstellung dieser Art von
Verbindungen bekannt sind sowie mit Hilfe ähnlicher Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen lassen sich z. B. dadurch herstellen, daß eine Verbindung der Formel III
OM
(III)
SCH3
wobei M ein Wasserstoff- oder ein Alkalimetallatom bezeichnet, mit einer Verbindung der Formel IV
R2—CH,- N—R1
(IV)
R3
zur Reaktion gebracht wird, wobei R1 die gleiche Bedeutung
hat wie in Formel II und R2 eine
Hal—CHy-CH-
OH
oder eine
-CH2 CH-Gruppe
bezeichnet, wobei Hai ein Halogenatom ist und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe bezeichnet,
und daß aus dem Reaktionsprodukt gegebenenfalls eine Benzylgruppe abgespalten wird.
Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol wie Äthanol, in
Dioxan, Dimethylformamid oder Wasser.
Die Abspaltung der Benzylgruppe kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Reduktion mit Natrium in
flüssigem Ammoniak oder in Alkohol.
Die Verbindungen der Formel III können z. B. dadurch erhalten werden, daß von o-Mercaptoanilin
ausgegangen wird, das mit einem Alkylhalogenid, z. B. dem Jodid oder Bromid, alkyliert wird, worauf
das Reaktionsprodukt durch die Diazoniumverbindung in das entsprechende Phenol umgewandelt wird.
Die Verbindungen der Formel IV können durch bekannte Verfahren erhalten werden. Man kann z. B.
ein l,3-Dihalogen-propanol-(2) oder Epihalogenhydrin mit einem Amin der Formel V
R1
NH
\
\
R3
wobei R1 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel
IV haben, reagieren lassen. Aus dem resultierenden Halogenhydrin kann durch übliche Verfahren,
z. B. mit Hilfe starker Lauge, das Epoxid erhalten werden.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II besteht darin, daß man eine
Verbindung der Formel VI
(VI)
SCH3
in der R4 eine
oder eine
CH2 CH-
HaI-CH2-CH-GrUpPe
OH
ist, wobei Hai ein Halogenatom ist, mit einem Amin
der Formel V reagieren läßt, worauf aus dem Reaktionsprodukt die etwaige Benzylgruppe auf vorstehend
beschriebene Weise abgespalten wird.
Bei dieser Reaktion kann man z. B. das Amin als Lösungsmittel anwenden. Es ist auch möglich, ein
polares Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, zuzusetzen.
Die Halogenhydrine der Formel VI können z. B. dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der
Formel III mit einem Epihalogenhydrin, z. B. Epichlorhydrin, zur Reaktion gebracht wird. Die Epoxide
der Formel VI können in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. aus den vorerwähnten Halogenhydrinen
der Formel VI.
Verbindungen nach der Erfindung können auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der
Formel VII
0-CH2CHCH2-NHR3 (VII)
OH
OH
wobei R3 ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe bezeichnet, reduktiv oder nicht reduktiv alkyliert wird
und daß nach der Umsetzung gegebenenfalls die Benzylgruppe abgespalten wird. .
Diese Alkylierungsreaktion kann z. B. mit einer Verbindung
der Formel VIII
Hal —R1
(VIII) Die Verbindung der Formel IX kann ihrerseits durch Kondensation von Aceton mit einem Amid der Formel
X ........
SCH3
)—CH2-CH-CONH2
OH
wobei Hai ein Halogenatom bezeichnet, durchgeführt gen.
werden;.-.; . ; . .'-.'. -v: ■:■'■-. -.- · ; : -. :.:■..<
Es ist auch möglich, die Reaktion mit Aceton auszuführen. Wenn dieses Reagens benutzt wird, muß das
Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel VII sein, bei der R3 ein Wasserstoffatom ist, und das Umsetzungsprodukt
mit einem Hydrid, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid,
reduziert werden.
Die Verbindungen der Formel II können ferner noch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der
Formel EX : .· . ..:, . . .· . v.
erhalten werden. ·'·:. ν ,,-..,,;:
Die Verbindung der Formel X kann durch übliche Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung
einer Verbindung der Formel III mit dem Amid der 2,3-Epoxypropionsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet
werden, indem sie mit oder in pharmazeutisch geeigneten festen bzw. flüssigen Trägermaterialien gemischt
bzw. gelöst werden.
Solche pharmazeutischen Präparate sind unter anderem Tabletten, Dragees, Pulver, wäßrige oder ölartige
Lösungen, Suspensionen und Emulsionen sowohl für orale als auch für parenterale Verabreichung, Zäpfchen
und Kapseln.
Trägermaterialien, welche sich erfolgreich anwenden lassen, sind z. B. Wasser, Glycerin, Kreide, Calciumphosphat,
Milchzucker, Puderzucker (Saccharose) oder Calciumcarbonat.
Tabletten und Dragees können noch Quellmittel enthalten, wodurch das Präparat sich in Wasser leichter
zersetzt. Als solche seien z. B. erwähnt: Kartoffelstärke, Maisstärke, Arrowroot (amylum marantae),
Carboxymethylzellulose, Gelatine und Akaziengummi.
Als Gleitmittel seien z. B. erwähnt: Talk, Magnesia, Calciumstearat und Stearinsäure.
Oral zu verabreichende Präparate können noch Geschmacksstoffe enthalten, z. B. Zucker oder Vanilleextrakt. .-■·■. .■:■" - ■■■;'■■ ■ .··.:.;·;■.-
Die Präparate können noch Konservierungsmittel, wie Propyl-p-hydroxybenzoat und Benzylalkohol, enthalten,
sowie oberflächenaktive Stoffe, wie Mono-, Di- und Triester höherer Fettsäuren. Es folgen Beispiele
für die Zusammensetzung von Präparaten mit einem Gehalt an einer der erfindungsgemäßen Verbindun-
SCH3
-CH2-CH
O
O
C=O
NH
(IX)
60
CH3 CH3
ζ. B. mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird.
ζ. B. mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird.
Injektionsflüssigkeit
l-(2-Methylmercapto-phenoxy)- . 2-hydroxy-3-isopropylamino-propan Ig
Methyl-p-hydroxybenzoat 1,80 g
Propyl-p-hydroxybenzoat \ ..: 0,20 g
Natriumchlorid ; 9,0 g
Polysorbat 80 U.S.P ....4,Og
bis zu 1000 ml Wasser .1 -;".
.■.',"...■■. Tablette /'..; ... V
1-(2-Methy lmercapto-phenoxy)-
2-hydroxy-3-isopropylamino-propan 20 mg
Lactose 335 mg
Kartoffelstärke 60 mg
Talk 25 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Gelatine 5 mg
Zäpfchen
1 -(2-Methylmercapto-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
15 mg
Suppositorienmasse 1500 mg
Suppositorienmasse 1500 mg
Dragee
Ein Dragee kann die gleiche Zusammensetzung haben wie eine Tablette.
Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
1 a) l,2-Epoxy-3-(2-methylmercapto-phenoxy)-propan
11,92 g (0,085 Mol) 2-Methylthiophenol wurden in
einer Lösung von 5,4 g (0,134 Mol) NaOH in 110 ml Wasser gelöst, worauf bei einer Temperatur unterhalb
200C 15,7 g (13,4 ml = 0,17 Mol) Epichlorhydrin zugetropft
wurden. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Schichten wurden
getrennt und die Wasserschicht dreimal mit je 30 ml Chloroform geschüttelt. Die organischen Schichten
wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel
verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Die Hauptfraktion hatte ein Gewicht von
1,96 g und destillierte zwischen 106 und 1080C bei 0,20 mm Hg.
1 b) l-(2-Methylmercapto-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan-Hydrochlorid
1,96 g (0,010 Mol) l,2-Epoxy-3-(2-methylthiophenoxy)-propan
wurde in 7,5 ml Äthanol gelöst, worauf 1,2 g (0,021 Mol) Isopropylamin in 1,2 ml Wasser zugesetzt
wurden. Das Gemisch wurde darauf 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion
wurde das Lösungsmittel und das überschüssige Isopropylamin im Vakuum verdampft. Schmelzpunkt
der Base: 87,5 bis 90,5°C (nach Umkristallisation aus
Ligroin).
Die Base wurde in absolutem Äthanol gelöst und mit 4 η-alkoholischer Salzsäure gerade angesäuert.
Die Lösung wurde dann mit absolutem Äther verdünnt. Es kristallisierte ein Stoff mit einem Schmelzpunkt
von 117 bis 123° C aus. Nach einmaliger Umkristallisierung
aus Alkohol/Äther betrug der Schmelzpunkt 125 bis 1270C.
2. 1 -(2-Methylmercapto-phenoxy)-2-hydroxy-S-tert.-butylamino-propan-Hydrochlorid
In der im Beispiel 1 b beschriebenen Weise wurde mit tert.-Butylamin an Stelle von Isopropylamin das
Hydrochloric! mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 96° C erhalten.
409 521/424
Claims (3)
1. 1 - (2 - Methylmercapto-phenoxy) -2 - hydroxy-3-isopropylamino-propan
und seine Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. 1 - (2 - Methylmercapto-phenoxy) -2 - hydroxy-3-tert.-butylamino-propan
und seine Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren. '"""
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekenn- "
zeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der Formel
OM
(III)
SCH3
in der M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bezeichnet, mit einer Verbindung
der Formel IV
R2—CH2-N-R1 (IV)
R3
umsetzt, wobei R1 eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe,
R2 eine
HaI-CH2-CH-
OH
oder eine
oder eine
—CH2 CH - Gruppe
ist, wobei Hai ein Halogenatom ist und R3
ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe ist, und gegebenenfalls die Benzylgruppe abspaltet,
oder
b) eine Verbindung der Formel
b) eine Verbindung der Formel
35
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