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Verfahren zur Herstellung des neuen bis-Pyridylmethyl-disulfids Es wurde gefunden, dass ein neues bis-Pyridylmethyl-disulfid der Formel :
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:tranquillierende, zentralerregende und emetische Wirkungen zeigen.
Die neue Verbindung der oben genannten Formel I lässt sich auf einfache Weise nach dem Verfahren gemäss der Erfindung herstellen.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung des neuen bis-Pyridylmethy-disulfid der oben genannten Formel I und von dessen Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen der Formel Ia, das darin besteht, dass man ein 5-Halogenmethyl-2-methyl-pyridin- derivat der Formel :
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worin X = Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, mit einem anorganischen Disulfid der Formel :
M-S-S-M, (III) worin M ein Kation, vorzugsweise ein Alkalimetallkation, wie Na @, oder NH bedeutet, umsetzt, und dass man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel 1 in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz oder durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Benzylhalogenid oder mit einem Dialkylsulfat in eine pharmazeutisch verwendbare quartäre Ammoniumverbindung überführt.
Als anorganische Disulfide für das Verfahren nach der Erfindung werden vor allem Ammoniumdisulfid oder Alkalidisulfide, insbesondere Natriumdisulfid, verwendet. Vorteilhaft wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkohols, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, oder in Gegenwart eines Äthers, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, oder von Dimethylformamid, gearbeitet. Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0 und 500C. Die Reaktionszeit hängt im einzelnen von der angewandten Temperatur ab, übersteigt jedoch in der Regel nicht mehrere Stunden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Disulfid in einem Lösungsmittel suspendiert und die Lösung einer Verbindung II zugetropft.
Die Säureadditionssalze der Verbindung I lassen sich nach der Erfindung in üblicher Weise herstellen. Hiefür werden bevorzugt starke Säuren verwendet, deren Salze physiologisch verträglich sind, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder Sulfonsäuren, wie Aminosulfonsäure, Methansulfonsäure, oder organische Säuren, wie Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure.
Ausserdem können nach der Erfindung quartäre Ammoniumverbindungen der Disulfide I in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit Alkyl- und Benzylhalogeniden wie Methyljodid, Äthyl- bromid oder-jodid, Propylchlorid,-bromid oder-jodid, oder Dialkylsulfaten wie Dimethylsulfat, hergestellt werden.
Besonders vorteilhaft ist, dass das Bis-pyridyl-methyl-disulfid der Formel I sehr stabil gegen Säureeinwirkung ist. Es wird erst unter extremen Bedingungen, z. B. durch Kochen mit konzentrierter Salzsäure, abgebaut.
Die neuen Verbindungen können als solche oder im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organisehen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.
Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. Es können ferner auch pharmazeutische Zubereitungen aus dem neuen bis-Pyridyl- (3)-methyl- - disulfid zusammen mit andern Wirkstoffen hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in einer Dosierung zwischen 5 und 500 mg verabreicht.
Die neuen Substanzen eignen sich für die Behandlung zerebraler Funktionsstörungen, die erfahrungsgemäss auf eine Vitamin-B6 -Therapie ansprechen bzw. zur Beseitigung einer vegetativen Dystonie sowie zur Beseitigung von Angstzuständen und Depressionen.
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B e i s p i e l : Eine Lösung von 2g 5,6, 7,8-Tetrahydro-4-chlormethyl-5-hydroxy-1-methyl-6,8-dioxaisochinolin in 15 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser zu einer Suspension von 0, 6 g Natriumdisulfid in 5 ml absolutem Äthanol bei 10-150C in 10 min zugetropft. Nach halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung 15 min auf 40 - 500C erwärmt und anschliessend in 80 ml Wasser gegossen. Der aus bi-[5,6,7,8-Tetrahydro-5-hydroxy-1-methyl-6,8-dioxa-isochinolyl- (3)-methyl]-disulfid bestehende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd gereinigt. F. 1550C.
Das Ausgangsmaterial ist wie folgt erhältlich : Ein Gemisch aus 3 g 3 - Chlormethyl-4 - formyl- - 5-hydroxy-6-methylpyridin und 10 cm 40%iger wässeriger Formaldehydlösung wird 30 min lang auf 70 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das erhaltene 5,6, 7, 8-Tetrahydro-4-chlormethyl-5-hydroxy- - l-methyl-6, 8-dioxa-isochinolin durch Zugabe von ungesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester schmilzt die freie Base bei 135 C. Das entsprechende Hydrochlorid hat nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther den Schmelzpunkt 158 C.