AT311332B - Verfahren zur Herstellung eines neuen Esters von 3,3-Bis(p-hydroxyphenyl)-2-indolinon und dessen Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines neuen Esters von 3,3-Bis(p-hydroxyphenyl)-2-indolinon und dessen SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Esters von 3, 3-Bis (p-hydroxyphenyl)- - 2-indolinon der Formel EMI1.1 und dessen Salzen. Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass 3, 3-Bis (p-hydroxyphenyl)-2-indolinon der Formel EMI1.2 mit einem Komplex von Schwefeltrioxyd mit einer tertiären organischen Base behandelt und die so erhaltene Verbindung der Formel (I), gewünschtenfalls, bezüglich ihrer OSO H-Gruppen mit einer Base in das entsprechende Salz übergeführt wird. Der neue Schwefelsäureester (I) wird leicht aus 3, 3-Bis (p-hydroxyphenyl)-2-indolinon (II) durch Behand- lung in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel mit einem Schwefeltrioxyd-Komplex von N, N-Dimethyl- anilin, Pyridin, N, N-Dimethylformamid, Triäthylamin oder einer andern tert. organischen Base hergestellt. Obzwar der bevorzugte Pyridin-Schwefeltrioxyd-Komplex oder die andern genannten Komplexe in etwa stöchiometrischer Menge eingesetzt werden können, wird ein kleiner Überschuss bevorzugt, um eine vollständige Ausnutzung des 3, 3-Bis (p-hydroxyphenyl)-2-indolinons (II) zu gewährleisten. Die als Reaktionspartner verwendeten Schwefeltrioxydkomplexe können auch in situ aus Schwefeltrioxyd und der jeweiligen tert. organischen Base oder mit Chlorsulfonsäure als Quelle für Schwefeltrioxyd in einem Molverhältnis von 2 : 1 hergestellt werden. Die Reaktionstemperatur dürfte nicht kritisch sein ; zwischen 0 und 50 C werden gute Ergebnisse erreicht. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen Tetrahydrofuran, Dioxan, N, N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Pyridin und Äthylenchlorid. Das gewünschte Produkt kann aus der Reaktionsmischung in sehr guter Ausbeute isoliert werden. Das bevorzugt hergestellte Dinatriumhydrat-Salz ist leicht löslich in Wasser, löslich in siedendem Äthanol, unlöslich in Äther und Benzol. Die neue Verbindung ist wegen ihrer laxativen Eigenschaften interessant. Es ist bekannt, dass 3, 3-Bis (p-hydroxyphenyl)-2-indolinon Laxativwirkung hat. Jedoch wird seine Wirkung, wie die aller Phenolderivate, von Unverträglichkeitsphenomänen, wie Schmerzen im Unterleib, begleitet. Ähnliche Nachteile weisen andere Ester von3, 3-Bis (p-hydroxyphenyl)-2-indolinon, wie 3, 3-Bis (p-acetoxyphenyl)- - 2-indolinon, auf, welche im Organismus unter Bildung von freien Phenolen hydrolysieren. EMI1.3 bei 37 C hydrolysiert wurde. Daher ist diese Verbindung weniger toxisch, und ihre Laxativwirkung ist eher auf die unveränderte Verbindung als auf die Freisetzung von phenolischen Gruppen zurückzuführen. <Desc/Clms Page number 2> Die akute Toxizität der neuen Verbindung 3, 3-Bis (p-sulfoxyphenyl) -2-indolinon im Vergleich mit der Ausgangsverbindung u. a. Estern ist in der nachfolgenden Tabelle gezeigt : EMI2.1 <tb> <tb> Akute <SEP> Toxizität <tb> Verbindung <SEP> Tierart <SEP> LD50 <tb> g/kg <SEP> (oral) <tb> 3,3-Bis <SEP> (p-sulfoxyphenyl)-2-indolinon <SEP> Ratte <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP> <tb> 3,3-Bis <SEP> (p-acetoxyphenyl)-2-indolinon <SEP> Ratte <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> <tb> 3, <SEP> 3-Bis <SEP> (p-hydroxyphenyl)-2-indolinon <SEP> Ratte <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> <tb> Die Laxativwirkung der neuen Verbindung im Vergleich mit der Ausgangsverbindung u. a. Estern wird in der folgenden Tabelle gezeigt : EMI2.2 <tb> <tb> Laxativaktivität <tb> Verbindung <SEP> an <SEP> Ratten, <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> (Standard <SEP> : <tb> 3, <SEP> 3-Bis <SEP> (p-hydroxyphenyl)-2-indolinon <SEP> =100) <SEP> <tb> 3,3-Bis <SEP> (p-sulfoxyphenyl)-2-indolinon <SEP> 66 <tb> 3, <SEP> 3-Bis <SEP> (p-acetoxyphenyl)-2-indolinon <SEP> 31 <SEP> <tb> 3, <SEP> 3-Bis <SEP> (p-hydroxyphenyl)-2-indolinon <SEP> 100 <tb> EMI2.3 3-Bis (p-hydroxyphenyl) -2-indolinon- 2-indolinon, und das 3,3-Bis(p-acetoxyphenyl)-2-indolinon ist 2/3 weniger aktiv als 3, 3-Bis (p-hydroxyphe- nyl) -2-indolinon. Wenn man jedoch die Toxizität der drei Verbindungen in Betracht zieht, zeigt sich aus den Daten der beiden Tabellen, dass 3, 3-Bis (p-sulfoxyphenyl)-2-indolinon 70mal weniger toxisch ist als 3, 3-Bis (p-hydroxy- phenyl)-2-indolinon und daher vom therapeutischen Standpunkt her 3, 3-Bis (p-sulfoxyphenyl)-2-indolinon als die geeignetste Verbindung angesehen werden muss. Die Abführwirkung wurde nach dem Versuch vonL. Schmidt und E. Seeger (Arzneimittelforschung 12 [1962], S. 1152) bestimmt. Vorversuche beim Menschen haben die Verträglichkeit und Wirksamkeit des Produkts (Dosis 1 bis 20 mg) bestätigt. Unter Ausnutzung der genannten Eigenschaften kann die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung in pharmazeutischen Anwendungsformen für die orale und rektale Verabreichung verwendet werden. Mischungen, die für die orale Verabreichung besonders bevorzugt sind, haben flüssige oder feste Form, z. B. von Pillen, Sirup oder überzogenen Tabletten. Ausserdem ist die Verbindung durch ihre Wasserlöslichkeit besonders geeignet für flüssige Anwendungsformen, wie Drops oder Sirupe. Der verwendete Träger ist Wasser oder eine Mischung aus Wasser und Alkohol sowie gewunschtenfalls Süss-, Geschmacks- und Konservierungsmitteln. EMI2.4 :ridin gelöst, und die Lösung wird auf 0 bis 50C gekühlt. 75,2 ml Chlorsulfonsäure (1, 12 Mol) werden unter Rühren tropfenweise zugefügt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und mit Wasser verdünnt. Die klare gelbe, die Verbindung (I) enthaltende Lösung wird mit Natriumhydroxyd (gegen Phenolphthalein) alkalisch gemacht, mit 1, 2-Dichloräthan extrahiert. und der pH-Wert wird mit verdünnter Schwefelsäure wieder auf 7,5 bis 8 eingestellt. Die wässerige Lösung wird im Vakuum bei 40 bis SOC auf 600 ml konzentriert. Zu der konzentrierten Lösung werden 5 400 ml Äthanol gegeben. Der weisse Niederschlag eines anorganischen Salzes wird verworfen und die klare gelbe Lösung abgekühlt. Es entsteht ein weisser, kristalliner Niederschlag, der abgetrennt und im Vakuum bei 400c getrocknet wird. Das Produkt (192 g) kann aus 90%obigem Äthanol umkristallisiert werden. Die Verbindung wird als Dinatriumsalz-Monohydrat isoliert. Dieses ist leicht löslich in Wasser, löslich in <Desc/Clms Page number 3> Methanol, langsam löslich in Äthanol, unlöslich in Äther, Benzol und Chloroform. Die Sulfonierung und das Endprodukt werden durch Dünnschichtchromatographie auf fluoreszierendem Kieselgel kontrolliert, unter Verwendung einer Mischung aus Dioxan, Wasser und Chloroform (70 : 20 : 10) als Elutionsmittel. EMI3.1 Die Identifizierung der drei Verbindungen wurde auch durch Papierelektrophorese in 0,05 m-Säure-Natriumacetat-Puffer bei PH 6, 25 und 150 V vorgenommen. EMI3.2 dolinon am Startpunkt geblieben ist. Die Elementaranalyse für C20H13NO9Na2S2.H2O (539,45) war: EMI3.3 <tb> <tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C44, <SEP> 53% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 2,80%; <SEP> N <SEP> 2,59%; <SEP> Na <SEP> 8, <SEP> 52% <SEP> ; <SEP> S <SEP> 11, <SEP> 89li <SEP> ; <SEP> <tb> Gefunden <SEP> : <SEP> e <SEP> 44, <SEP> 100/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 2989go; <SEP> N <SEP> 2,68%; <SEP> Na <SEP> 8, <SEP> 25lu <SEP> ; <SEP> S <SEP> 11, <SEP> 53%. <SEP> <tb> PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Esters von 3. 3-Bis (p-hydroxyphenyl)-2-indolinon der Formel EMI3.4 EMI3.5 3-Bis (p-sulfoxyphenyl)-2-indolinon]-(p-hydroxyphenyl)-2-indolinon der Formel EMI3.6 mit einem Komplex von Schwefeltrioxyd mit einer tertiären organischen Base behandelt und die so erhaltene Verbindung der Formel (I), gewünschtenfalls, bezüglich ihrer OSOsH-Gruppen mit einer Base in das entsprechende Salz übergeführt wird.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionspartner ein Komplex von Schwefeltrioxyd mit N, N-Dimethylanilin, Pyridin, N, N-Dimethylformamid oder Triäthylamin verwendet wird. EMI3.7 aus Chlorsulfonsäure und einer tertiären organischen Base hergestellt wird.4. Verfahren nach einem der Ansprüche Ibis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel durchgeführt wird. <Desc/Clms Page number 4>5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der eingesetzte Komplex im Überschuss gegenüber der stöchiometrischen Menge verwendet wird.6. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung bei einer Temperatur zwischen 0 C und Raumtemperatur durchgeführt wird. EMI4.1
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| AT1048071A AT311332B (de) | 1971-12-06 | 1971-12-06 | Verfahren zur Herstellung eines neuen Esters von 3,3-Bis(p-hydroxyphenyl)-2-indolinon und dessen Salzen |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| AT381490B (de) * | 1982-01-21 | 1986-10-27 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer 3,3-dialkylund 3,3-alkylen-indolinderivate |
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1971
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