AT235278B

AT235278B - Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyindancarbonsäuren und deren Estern bzw. Salzen

Info

Publication number: AT235278B
Application number: AT525462A
Authority: AT
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1961-06-30
Filing date: 1962-06-29
Publication date: 1964-08-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyindancarbonsäuren und deren Estern bzw. Salzen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen und wertvollenHydroxyindancarbonsäuren und deren Estern bzw. Salzen.

Es ist bekannt, dass bestimmte synthetische organische Verbindungen die Eigenschaft besitzen, den Ausstoss von Galle durch die Leber zu steigern. Diese Verbindungen, die als Choleretica bezeichnet werden, finden bei der Behandlung einer Vielzahl pathologischer Zustände der Gallenblase und der Gallenwege Verwendung, z. B. bei Cholecystitis und Cholangitis.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen stellen neue und wertvolle choleretische Mittel dar.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Indanolcarbonsäuren stellen 4-Hydroxy-5-indancarbonsäuren sowie deren Ester dar, die in der 7-Stellung durch eine Gruppierung X substituiert sind, sowie solche Derivate, in denen der Wasserstoff der 4-Hydroxylgruppe durch einen niederen Alkyl- oder niederen Acylrest ersetzt ist, wobei X Wasserstoff oder Halogen bedeutet.

In Form ihrer freien Säuren besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen die allgemeine Formel
EMI1.1
worin Y Wasserstoff, niedriges Alkyl oder niedriges Acyl bedeutet und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

In Form ihrer Ester besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen die allgemeine Formel
EMI1.2
worin R einen niedrigen Alkylrest darstellt und X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

In Formel II bedeutet der Rest R einen niederen Alkylrest, d. h. er stellt einen gerad-oder verzweigt- kettigen gesättigten aliphatischen Rest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen dar, z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-
Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Amyl-, n-Hexylgruppe und'ähnliche Gruppen.

In den vorstehenden Formeln besitzt Y, falls es eine niedrige Alkylgruppe darstellt, dieselbe Bedeutung wie vorstehend für R angegeben. Falls Y einen niedrigen Acylrest darstellt, ist darunter ein aliphatischer Carbonsäurerest zu verstehen, der 1-7 Kohlenstoffatome aufweist, beispielsweise der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Caproylrest u. ähnl.

Falls in den vorstehenden Formeln X Halogen bedeutet, kann es z. B. Chlor, Brom oder Jod sein.

In Form der freien Säuren können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit organischen und anorganischen Basen unter Bildung organischer und anorganischer Salze reagieren. Bevorzugt werden Salze, welche wasserlöslich sind und pharmakologisch verträgliche Kationen aufweisen. Jedoch sind sämtliche Salze einschliesslich unlöslicher und derjenigen mit physiologisch nicht verträglichen Kationen bei Reinigungsverfahren wertvoll ; sie können weiterhin zur Identifizierung der entsprechenden Säuren und als Quelle für die entsprechenden freien Säuren dienen und ebenfalls auch dazu, die bevorzugten pharmakologisch verträglichen Salze herzustellen. Erläuternde Beispiele für diese Salze sind solche, in denen die sauren Wasserstoffatome der Säuren nach den vorstehenden Formeln durch ein Äquivalent eines Kations eines Alkalimetalls, z. B.

Natrium, Kalium und Lithium, eines Erdalkalimetalls, z. B. Barium, Magnesium, Calcium und Strontium, oder von andern Metallionen, beispielsweise Zink, Eisen, Kupfer, Silber, Blei9 Kobalt, Aluminium u. dgl. ersetzt sind. Nicht-Metallkationen einschliesslich beispielsweise des Ammoniumion (NH4) und substituierter organischer Ammoniumionen, die sich von primären, sekundären und tertiären Aminen ableiten, und quaternäre Ammoniumionen sind ebenfalls geeignet.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 4-Hydroxy-5-indancarbonsäuren besitzen neben ihrer Eignung als choleretische Mittel Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung der verschiedenen in den vorstehend aufgeführten Formeln allgemein wiedergegebenen Derivate. Die 4-Hydroxy-5-indancarbonsäuren können bequem durch Umsetzung von 4-Hydroxyindan, welches günstigerweise in der 7-Stellung durch ein Halogenatom substituiert ist, mit Kohlendioxyd in Gegenwart eines Alkalicarbonats, z. B. Kaliumcarbonat, hergestellt werden. Bevorzugt wird die Umsetzung in einem Autoklaven bei 84 - 250 atü Druck und bei einer Temperatur von etwa 150 bis 2000C durchgeführt. Unter diesen Bedingungen werden ausgezeichnete Ausbeuten an dem Kaliumsalz der 4-Hydroxy-5-indancarbonsäure erhalten.

Ein andersartiges Verfahren zur Herstellung der 4-Hydroxy-5-indancarbonsäuren besteht darin, dass das entsprechende 4-Hydroxy-indan mit einem Alkalisalz eines Monoesters der Kohlensäure, beispielsweise mit Kaliumäthylcarbonat oder Natriummethylcarbonat, erhitzt wird. Bei Anwendung dieser Umsetzung wird die Verwendung eines Autoklaven vermieden.

Falls in den vorstehenden Formeln X Halogen bedeutet, ist es einfach, das als Zwischenprodukt dienende 7-Halogen-4-hydroxy-indan durch Umsetzung von 4-Hydroxy-indan mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise Sulfurylchlorid, Chlor, Brom oder Jod, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise eines Eisenhalogenids oder eines Kristalls von Jod, herzustellen. Ein praktischer Temperaturbereich für die Halogenierungsreaktion liegt zwischen etwa 20 und etwa lOOC. Obwohl ein Lösungsmittel nicht stets notwendig ist, beispielsweise bei der Umsetzung von 4-Hydroxy-indan mit Sulfu- rylchloridkann ein geeignetes inertes Lösungsmittel verwendet werden. Beispiele für derartige inerte Lösungsmittel sind Essigsäure, Chloroform oder Schwefelkohlenstoff.

Anderseits kann die entsprechende 7-Halogen-4-hydroxy-5-indancarbonsäure durch Umsetzung von 4-Hydroxy-5-indancarbonsäure mit den vorstehend aufgeführten Halogenierungsmitteln erhalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y eine niedrige Acyl- oder niedrige Alkylgruppe bedeutet, werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen, in welchen Y H bedeutet, mit Mitteln, die zur Einführung eines niederen Acylrestes oder eines niederen Alkylrestes dienen, hergestellt.

Als Beispiele für Mittel, die den niedrigen Acylrest einführen, seien niedrige Alkancarbonsäureanhydride und niedrige Acylhalogenide aufgeführt. Beispiele für Mittel zur Einführung eines niedrigen Alkylrestes starker Säuren, beispielsweise niedrige Alkylhalogenide, niedrige Alkylsulfate oder niedrige Alkylarylsulfonate.

Veresterung mit Mitteln zur Einführung niedriger Acylgruppen kann in Gegenwart eines inertenLö- sungsmittels durchgeführt werden. jedoch können niedrige Alkylcarbonsäureanhydride häufig im Überschuss als bequeme Lösungsmittel verwendet werden. Eine Spur eines Dehydratisierungskatalysators, z. B.

Schwefelsäure, kann zur Erleichterung der Veresterungsumsetzung zugefügt werden.

Die Alkylierungsreaktionen mit Mitteln zur Einführung der niederen Alkylgruppe werden vorzugsweise in Gegenwart einer starken. Base, beispielsweise Alkalihydroxyde, durchgeführt. Die Herstellung

der 4-niedrig-Alkoxy-5-indancarbonsäuren, die in 7-Stellung mit einer Gruppe X substituiert sind, wird vorzugsweise unter Anwendung eines Überschusses des Alkylierungsmittels und des Alkalihydroxyds durchgeführt. Der erhaltene 4-niedrig-Alkoxy-5-indancarbonsäure-niedrig-Alkylester, der in 7-Stellung mit der Gruppe X substituiert ist, kann anschliessend verseift werden, indem er mit einer verdünnten wässerigen Lösung eines Alkali-oder Erdalkalihydroxyds am Rückfluss erhitzt wird.

Die Molekularstrukturen der erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind einerseits durch ihre Herstellungsweise, anderseits durch ihre Infrarotspektren und durch die Übereinstimmung der berechneten und gefundenen Werte der Elementaranalysen der Beispiele sichergestellt. Die Infrarotspektren zeigen das Vorliegen einer schwachen Bindung zwischen der Hydroxylgruppe und der Carboxylgruppe an, wie sie nur auftreten kann, wenn sich diese beiden Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften, beispielsweise sind sie choleretisch, parasiticid, atmungsstimulierend, schwach analgetisch und pyretisch aktiv und besitzen besondere Bedeutung als choleretische Mittel.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
EMI3.1

Ein mit festem Kohlendioxyd gekühlter Autoklav wurde mit 125 g (0, 931 Mol) 4-Hydroxy-indan, 375 g (2,71 Mol) trockenem Kaliumcarbonat und etwa 600 g (etwa 13,6 Mol) festem Kohlendioxyd beschickt. Das Gemisch wurde auf 175 - 1830C während 4 h bei einem Druck von etwa 183 atü im Autoklaven erhitzt. Das Reaktionsgemisch, welches das feste Kaliumsalz der 4-Hydroxy-5-indancarbonsäure enthielt, wurde dann in heissem Wasser gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Nach Ansäuern der alkalischen Lösung mit konzentrierter Salzsäure unter gleichzeitigem äusserem Kühlen fiel die freie
EMI3.2

Bei intravenöser Verabreichung an Hunde in einer Menge von 20 mg je kg Körpergewicht steigerte die 4-Hydroxy-5-indancarbonsäure die Gallenströmung um mehr als das Vierfache gegenüber dem Kontrollvolumen, u. zw. 30 min nach der Verabreichung.
EMI3.3
Essigsäureanhydrid und 3 ml konzentrierter Schwefelsäure erhitzt. Beim Abkühlen und Verdünnen der erhaltenen Lösung mit einem gleichen Volumen Wasser fiel ein weisses Produkt aus. Durch wiederholte Um-
EMI3.4

5 -indancarbonsäure,Neutralisationsäquivalent : Berechnet : 220,2
Gefunden : 218,3.

Bei intravenöser Verabreichung an Hunde in Mengen von 20 mg/kg Körpergewicht steigerte 4-Acetoxy-5-indancarbonsäure die Gallenströmung um mehr als das Dreifache des Kontrollvolumens, u. zw.

30 min nach der Verabreichung.
EMI3.5
s pie I 3 : 4-Hydroxy-5 -indancarbonsäuremethylester (Formel II : R = CH3.Beispiel 4: 7-Chlor-4-hydroxy-5-indancarbonsäure (Formel I : X = Cl, Y = H) :
Zu einer Lösung aus 5 g 4-Hydroxy-5-indancarbonsäure (0,03 Mol) in 60 ml Essigsäure wurde ein cleiner Jodkristall zugegeben. 2, 4 ml Sulfurylchlorid (0,3 Mol) wurden tropfenweise zugesetzt, während

die Lösung bei etwa 500C gehalten wurde. Die Jodfarbe verschwand rasch, und es schied sich ein Feststoff aus der Lösung ab. Nach etwa 4 h wurde das weisse Produkt gesammelt und aus 60 Volumina Essigsäure- äthylester umkristallisiert. Die reine 7-Chlor-4-hydroxy-5-indancarbonsäure schmolz bei 277-2790C.

Bei einem andersartigen Verfahren zur Herstellung der 7-Chlor-4-hydroxy-5-indancarbonsäure wird als Zwischenprodukt 7-Chlor-4-hydroxy-indan wie folgt hergestellt : a) 7-Chlor-4-hydroxy-5-indan :
560 g Sulfurylchlorid (4, 2 Mol) wurden tropfenweise zu 469 g geschmolzenem 4-Hydroxy-indan (3, 5 Mol), welches einen kleinen Jodkristall enthielt, zugegeben. Die Temperatur wurde im Bereich von
65 bis 750C während der Zugabe des Sulfurylchlorids und 1 h danach gehalten. Es wurden etwa 1, 5 I Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde gerührt und auf etwa 75 C während 1/2 h erhitzt.

Beim Abkühlen der Mischung auf etwa 400C fiel das 7-Chlor-4-hydroxy-indan aus, welches nach Umkristallisation aus Hexan bei 90 - 920C schmolz. b) 7-Chlor-4-hydroxy-5-indancarbonsäure (Formel I : X = Cl, Y = H) :
Es wurde entsprechend dem Verfahren nach Beispiel l gearbeitet unter Verwendung von 25 g 7-Chlor- - 4-hydroxy-indan, 62 g trockenem Kaliumcarbonat und etwa 160 g festem Kohlendioxyd.

Die durch Ansäuern einer wässerigen Lösung des erhaltenen Kaliumsalzes der 7-Chlor-4-hydroxy-5-indancarbonsäure erhaltene 7-Chlor-4-hydroxy-5-indancarbonsäure wurde aus 60 Volumina Essigsäureäthylester in Form weisser Blättchen umkristallisiert, F = 279, 2-28 0. 4PC (korr.). Dieses Produkt erwies sich mit der nach dem vorstehenden Verfahren erhaltenen 7-Chlor-4-hydroxy-5-indancarbonsäure identisch.

Analyse : (C HC1C)
Berechnet : Cl 16,68
Gefunden : 16, 950/0.

Neutralisationsäquivalent : Berechnet : 212,6
Gefunden : 214.

Bei intravenöser Verabreichung an Hunde in Dosen von 20 mg/kg Körpergewicht zeigte 7-Chlor- - 4-hydroxy-5-indancarbonsäure eine starke choleretische Aktivität. Die Verbindung verursachte einen Anstieg der Geschwindigkeit der Gallenströmung, der grösser war, als er durch 8-Fluoranthoylpropionsäure erzeugt wurde, einem im Handel befindlichen choleretischen Mittel. Darüber hinaus war auch die Dauer der Wirksamkeit von 7-Chlor-4-hydroxy-5-indancarbonsäure länger als diejenige von 8-Fluoranthoylpro- pionsäure.

Bei oraler Verabreichung an Ratten zeigte 7-Chlor-4-hydroxy-5-indancarbonsäure eine milde analgetische Aktivität in der Grössenordnung von Acetylsalicylsäure. Die Verbindung zeigt einen Hyperthermie-Effekt bei Ratten bei intravenöser Verabreichung bei Dosierungen von 50 mg/kg und wirkt als At- mungsstimulans bei'intravenöser Verabreichung an Hunde in Dosierungen von 16 mg/kg. Die intravenöse
EMI4.1

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden bevorzugt für orale Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln hergestellt, die mit gebräuchlichen Trägerstoffen zusammengestellt werden.

Bei Verträglichkeitsuntersuchungen an Menschen wurde 7-Chlor-4-hydroxy-5-indancarbonsäure während 40 Tagen bei Tagesdosen von 2000 bis 3000 mg/kg gut vertragen.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxy-indancarbonsäuren der allgemeinen Formel EMI4.2 worin X Wasserstoff oder Halogen und Y Wasserstoff, niedriges Acyl oder niedriges Alkyl bedeutet und leren Estern bzw. Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Hydroxy-indan oder ein 7-Halogen-4-hydro- y-indan mit einem Alkalicarbonat und Kohlendioxyd oder mit einem Alkalisalz eines Monoesters der Kohlensäure erhitzt wird und gewünschtenfalls in der erhaltenen Hydroxyindancarbonsäure, nötigenfalls <Desc/Clms Page number 5> nach Halogenierung in 7-Stellung, die 4-Hydroxygruppe acyliert oder alkyliert und/oder die Carboxyl- gruppe verestert oder mit einer anorganischen oder organischen Base zu einem entsprechenden Salz um- gesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Kaliumcarbonat und Kohlendioxyd bei einem Druck zwischen etwa 84 und 250 kg/cm durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangssubstanz 7-Chlor- - 4-hydroxy-indan verwendet wird.