DE1275055B - 4-Hydroxy-indan-5-carbonsaeure und 7-Chlor-4-hydroxy-indan-5-carbonsaeure und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Deutsche Kl.:

C07c

A 61k

12O-25
30 h-2/36

Nummer: 1275 055

Aktenzeichen: P 12 75 055.9-42 (St 19417)

Anmeldetag: 29. Juni 1962

Auslegetag: 14. August 1968

Es ist bekannt, daß bestimmte synthetische organische Verbindungen die Eigenschaft besitzen, den Ausstoß von Galle durch die Leber zu steigern. Diese Verbindungen, die als Choleretica bezeichnet werden, finden bei der Behandlung einer Vielzahl pathologischer Zustände der Gallenblase und der Gallenwege Verwendung, z. B. bei Cholecystitis und Cholangitis.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen stellen neue wertvolle choleretische Mittel dar.

Daher betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der choleretisch wirksamen 4-Hydroxyindan-5-carbonsäure und 7-Chlor-4-hydroxy-indan-5-carbonsäure und ihrer physiologisch verträglichen Ester und Salze; es ist dadurch gekennzeichnet, daß ein in 7-Stellung mit Wasserstoff oder Chlor substituiertes 4-Hydroxyindan in an sich bekannter Weise mit einem Alkalisalz eines Monoesters der Kohlensäure erhitzt wird und daß gegebenenfalls die erhaltene Verbindung zum 7-Chlorderivat in an sich bekannter Weise chloriert und daß gegebenenfalls die erhaltene Indancarbonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base zu einem entsprechenden, physiologisch verträglichen Salz umgesetzt wird.

Bei der Esterbildung wird ein gerad- oder verzweigtkettiger gesättigter aliphatischer Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eingeführt, z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, n-Amyl-, n-Hexylgruppe.

In Form der freien Säuren können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen mit organischen und anorganischen Basen unter Bildung organischer und anorganischer Salze reagieren. Bevorzugt werden Salze, welche wasserlöslich sind und pharmakologisch verträgliche Kationen aufweisen. Jedoch sind sämtliche Salze einschließlich unlöslicher und derjenigen mit physiologisch nicht verträglichen Kationen bei Reinigungsverfahren wertvoll; sie können weiterhin zur Identifizierung der entsprechenden Säuren und als Quelle für die entsprechenden freien Säuren dienen und ebenfalls auch dazu, die beanspruchten pharmakologisch verträglichen Salze herzustellen. Erläuternde Beispiele für diese Salze sind solche, in denen die sauren Wasserstoffatome der Säuren nach den vorstehenden Formeln durch ein Äquivalent eines Kations eines Alkalimetalls, z. B. Natrium, Kalium und Lithium, eines Erdalkalimetalls, z. B. Barium, Magnesium, Calcium und Strontium, oder anderer Metallionen, beispielsweise Zink, Eisen, Kupfer, Silber, Blei, Kobalt, Aluminium, ersetzt sind. Nichtmetallkationen einschließlich des Ammoniumions (NH₄) und substituierter organischer Ammoniumionen, die sich von primären, sekundären und tertiären Aminen ableiten, und 4-Hydroxy-indan-5-carbonsäure und
7-Chlor-4-hydroxy-indan-5-carbonsäureund
Verfahren zu ihrer Herstellung

Anmelder:

Sterling Drug Inc., New York, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, 8000 München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:
Royal Anzly Cutler, New York, N. Y.;
Johannes Sybrandt Buck t>
Albany, N. Y. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 30. Juni 1961 (121 256) -

quaternäre Ammoniumionen sind ebenfalls geeignet.

Die erfindungsgemäß erhältlichen 4-Hydroxy-indan-5-carbonsäuren sind neben ihrer Eignung als choleretische Mittel als Zwischenprodukte zur Herstellung der verschiedenen in den vorstehend aufgeführten Formeln allgemein wiedergegebenen Derivate verwendbar.

Die 4-Hydroxy-indan-5-carbonsäuren können bequem in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 4-Hydroxyindan, welches günstigerweise in der 7-Stellung durch ein Halogenatom substituiert ist, mit Kohlendioxyd in Gegenwart eines Alkalicarbonate, ζ. Β. Kaliumcarbonat, hergestellt werden. Bevorzugt wird die Umsetzung in einem Autoklav bei 84 bis atü Druck und bei einer Temperatur von etwa bis 200⁰C durchgeführt. Unter diesen Bedingungen werden ausgezeichnete Ausbeuten an dem Kaliumsalz der 4-Hydroxy-indan-5-carbonsäure erhalten.

Ein andersartiges Verfahren zur Herstellung der 4-Hydroxy-indan-5-carbonsäuren besteht darin, daß das entsprechende 4-Hydroxyindan in an sich bekannter Weise mit einem Alkalisalz eines Monoesters der Kohlensäure, beispielsweise mit Kaliumäthylcarbonat oder Natriummethylcarbonat, erhitzt wird.

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Bei Anwendung dieser Umsetzung wird die Verwen- steigerte die 4-Hydroxy-indan-5-carbonsäure die Galdung eines Autoklavs vermieden. lenströmung um mehr als das Vierfache gegen über dem

Es ist einfach, das als Zwischenprodukt für die Her- Kontrollvolumen, und zwar 30 Minuten nach der

stellung der 7-Chlorsäure dienende 7-Chlor-4-hydroxy- Verabreichung.

indan in an sich bekannter Weise durch Umsetzung 5 Die Verbindung besaß auch eine parasitocidale von 4-Hydroxyindan mit einem Chlorierungsmittel, Aktivität, z. B. gegenüber Trichomonas gallinae.
beispielsweise Sulfurylchlorid, oder Chlor, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise . .
eines Eisenhalogenids oder einem Kristall von Jod, Beispiel 1
herzustellen. Ein praktischer Temperaturbereich für ₁₀ 7-Chlor-4-hydroxy-indan-5-carbonsäure
die Chlorierungsreaktion liegt zwischen etwa 20 und

etwa 100° C. Obwohl ein Lösungsmittel nicht stets Zu einer Lösung aus 5 g 4-Hydroxy-indan-5-carbon-

notwendig ist, beispielsweise bei der Umsetzung von säure (0,03 Mol) in 60 ml Essigsäure wurde ein kleiner

4-Hydroxyindan mit Sulfurylchlorid, kann ein geeig- Jodkristall zugegeben. 2,4 ml Sulfurylchlorid (0,3 Mol)

netes inertes Lösungsmittel verwendet werden. Bei- ₁₅ wurden tropfenweise zugesetzt, während die Lösung

spiele für derartige inerte Lösungsmittel sind Essig- bei etwa 50° C gehalten wurde. Die Jodfarbe ver-

säure, Chloroform, Schwefelkohlenstoff. schwand rasch, und es schied sich ein Feststoff aus der

Andererseits kann die entsprechende 7 - Chlor- Lösung ab. Nach etwa 4 Stunden wurde das weiße

4-hydroxy-indan-5-carbonsäure durch Umsetzung von Produkt gesammelt und aus 60 Volumina Essigsäure-

4-Hydroxy-indan-5-carbonsäure mit den vorstehend _ao äthylester umkristallisiert. Die reine 7-Chlor-4-hydroxy-

aufgeführten Chlorierungsmitteln erhalten werden. indan-5-carbonsäure (3 g) schmolz bei 277 bis 279° C

Die Molekularstrukturen der erfindungsgemäß er- Bei einem andersartigen Verfahren zur Herstellung

hältlichen neuen Verbindungen sind einerseits durch der 7-Chlor-4-hydroxy-indan-5-carbonsäure wird als

ihre Herstellungsweise, andererseits durch ihre Infra- Zwischenprodukt 7-Chlor-4-hydroxyindan wie folgt

rotspektren und durch die Übereinstimmung der ₃₅ hergestellt:

berechneten und gefundenen Werte der Elementar- 7-Chlor-4-hydroxyindan
analysen der Beispiele sichergestellt.

Die Nachbarstellung der Hydroxylgruppe und der 560 g Sulfurylchlorid (4,2 Mol) wurden tropfenweise

Carboxylgruppe ergibt sich aus folgenden Daten: Die zu 469 g geschmolzenem 4-Hydroxyindan (3,5 Mol),

O-H-Valenzschwingungsabsorptionsbande beim Infra- _3o welches einen kleinen Jodkristall enthielt, zugegeben,

rotspektrum eijier Lösung des 4-Hydroxy-indan- Die Temperatur wurde im Bereich von 65 bis 75 ⁰C

5-carbonsäuremethylesters in Tetrachlorkohlenstoff während der Zugabe des Sulfurylchlorids und 1 Stunde

erscheint bei 3193 bis 3200 cm"¹, wobei keine Wände- danach gehalten. Es wurden etwa 1,51 Wasser zuge-

rung in der Lage der Absorptionsbande beim Ver- setzt und das Gemisch gerührt und auf etwa 75° C

dünnen der Lösung auftritt. Daraus ergibt sich, daß ₃₅ während einer halben Stunde erhitzt. Beim Abkühlen

die Hydroxylgruppe der Methyl-4-hydroxy-indan- der Mischung auf etwa 40°C fielen 327 g 7-Chlor-

5-carbonsäure, die erfindungsgemäß erhalten wird, 4-hydroxyindan aus, welches nach Umkristallisation

intramolekular gebunden ist. aus Hexan bei 90 bis 92° C schmolz.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen besondere Bedeutung als choleretische Mittel. ₄₀ 7-Chlor-4-hydroxy-indan-5-carbonsäure

. . ₁ Es wurde entsprechend dem Verfahren nach Bei-

Beispiel 1 _{spiel 1 gear}b_ei_{tet un}t_er Verwendung von 25 g 7-Chlor-

4-Hydroxy-indan-5-carbonsäure (R₃Y und X = H) 4-hydroxyindan, 62 g trockenem Kaliumcarbonat und

45 etwa 160 g festem Kohlendioxyd. Die durch Ansäuern

Ein mit festem Kohlendioxyd gekühlter Autoklav einer wäßrigen Lösung des erhaltenen Kaliumsalzes wurde mit 125 g (0,931 Mol) 4-Hydroxyindan, 375 g der 7-Chlor-4-hydroxy-indan-5-carbonsäure erhaltene (2,71 Mol) trockenem Kaliumcarbonat und etwa 600 g 7-Chlor-4-hydroxy-indan-5-carbonsäure wurde aus (etwa 13,6 Mol) festem Kohlendioxyd beschickt. Das 60 Volumina Essigsäureäthylester in Form weißer Gemisch wurde bei 175 bis 183° C während 4 Stunden g₀ Blättchen umkristallisiert, F. = 279,2 bis 280,4° C bei einem Druck von etwa 183 atü im Autoklav be- (korrigiert), wobei 11 g erhalten wurden. Dieses Prohandelt. Das Reaktionsgemisch, welches das feste dukt erwies sich mit der nach dem vorstehenden Ver-Kaliumsalz der 4-Hydroxy-indan-5-carbonsäure ent- fahren erhaltenen 7-Chlor-4-hydroxy-indan-5-carbonhielt, wurde dann in heißem Wasser gelöst und die säure identisch.
Lösung mit Aktivkohle behandelt. Nach Ansäuern der 55
alkalischen Lösung mit konzentrierter Salzsäure unter Analyse (C₁₀H₉ClO₃):
gleichzeitigem äußerem Kühlen fiel die freie Säure Berechnet ... Cl 16,68;
(155 g) fest aus. Durch Umkristallisation des Produktes gefunden ... Cl 16^95.'
aus 4 Volumina 95%igem Äthanol erhielt man die

reine 4-Hydroxy-indan-5-carbonsäure, F. = 202,0 bis 60 Neutralisationsäquivalent

205,0° C (korrigiert) in einer Menge von 9,8 g. Berechnet ... 212,6;

a 1 /ο TT π \ gefunden ... 214.

Analyse (C₁₀H₁₀O₃):

Berechnet ... C 67,39, H 5,66, O 26,93; ^Bei intravenöser Verabreichung in Dosen von

gefunden ... C 67,11, H 5,68, O 26,60. ⁶5 20 mg je Kilogramm Körpergewicht zeigte 7 - Chlor-

4-hydroxy-indan-5-carbonsäure eine starke cholereti-

Bei intravenöser Verabreichung an Hunde in einer sehe Aktivität. Die Verbindung verursachte einen AnDosierung von 20 mg je Kilogramm Körpergewicht stieg der Geschwindigkeit der Gallenströmung, der

größer war, als er durch y-Oxo-ß-fluoranthenbuttersäure erzeugt wurde, einem stark wirksamen choleretischen Mittel. Darüber hinaus war auch die Dauer der Wirksamkeit von T-ChloM-hydroxy-indan-S-carbonsäure langer als diejenige der Vergleichsverbindung, wie sich aus folgender Tabelle ergibt:

Choleretische Aktivität, ausgedrückt als mittleres Verhältnis von Gallenflußvolumen nach der Verabreichung

gegenüber Gallenflußvolumen vor der Behandlung (Kontrolle)

Verabreichung: 20 mg/kg i. v. an Hunde

Verstrichene Minuten seit Verabreichung
I 90 I 120 I 150

180

210

- Chlor - 4 - hydroxy-

indan - 5 - carbonsäure

Anzahl Hunde

γ - Oxo - 8 - fluoranthen-

buttersäure

Anzahl Hunde

5,34 ±0,62 (4)

3,34 ±0,33 (5)

7,40 ±1,04 (4)

3,61 ±0,18 (4)

6,45 ±0,90
(4)

3,07 ±0,07
(3)

6,03 ±1,00
(4)

3,22 ±0,14
(3)

5,87 ±1,01
(4)

3,32
(2)

5,91 ±1,05
(4)

2,84
(2)

6,19 ±1,16 (4)

Die intravenöse LD₆₀ der Verbindung bei Ratten beträgt 75 ± 4 mg/kg.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. 4-Hydroxy-indan-5-carbonsäure und 7-Chlor-4-hydroxy-indan-5-carbonsäure und ihre physiologisch verträglichen Ester und Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der choleretisch wirksamen 4-Hydroxy-indan-5-carbonsäure und 7-Chlor-4-hydroxy-indan-5-carbonsäure und ihrer physiologisch verträglichen Ester und Salze, dadurch gekennzeichnet, daß ein in 7-Stellung mit Wasserstoff oder Chlor substituiertes 4-Hydroxyindan in an sich bekannter Weise mit einem Alkalisalz eines Monoesters der Kohlensäure erhitzt wird und daß gegebenenfalls die erhaltene Verbindung zum 7-Chlorderivat in an sich bekannter Weise chloriert und daß gegebenenfalls die erhaltene Indancarbonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base zu einem entsprechenden, physiologisch verträglichen Salz umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Kaliumcarbonat und Kohlendioxyd bei einem Druck zwischen etwa 84 und 250 kg/cm² durchgeführt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 954 400;
Methoden der Organischen Chemie, Bd. 8,

4. Auflage (1952), S. 372 bis 377.

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