DE2920562A1 - Verfahren zur herstellung von 5-halogen-6,9 alpha -oxydo-prostaglandin- derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 5-halogen-6,9 alpha -oxydo-prostaglandin- derivatenInfo
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Description
Lic;.t-jn'tci.T?t/c;ß3 3
D-6000 Frankfurt/Main 1 Telefon: 06 11 / 55 50 6\
den 18.Mai 1979
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT.,
To utca 1-5, Budapest, Ungarn '
Die Erfindung betrifft ein neues, elektrochemisches Verfahren zur Herstellung von 5-Halogen-6,9<K-oxydo-prostaglandin
derivaten. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ent sprechen der allgemeinen Formel II
COOR*
A 1578-77 PG/to
R Wasserstoffatom, gegebenenfalls durch Aryl- Amino- oder Hydroxyl
gruppe oder Halogenatom substituierte Alkylgruppe, ein Äquivalent eines physiologisch vertraglichen organischen oder
anorganischen Kations oder eine übliche Hydroxylschutzgruppe
bedeutet»
2 '
R für Wasserstoff, Hydroxylgruppe oder eine mit einer üblichen
Hydroxylsohutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe steht,
R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R für Wasserstoff oder eine übliohe Hydroxylsohutzgruppe steht,
R5 eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls
durch eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe substituiert sein kann, und
X für Halogenatom steht.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II aus Prostaglandin-?--Derivaten der allgemeinen Formel I
'ti* τ
hergestellt, in denen die Bedeutung von R , R , R , R und R5
die gleiche wie oben ist· Die Erostaglandin-Fg^-Derivate der
allgemeinen Formel I werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in einem Halogenid-Ionen enthaltenden Medium einer elektrochemischen Oxydation unterworfen·
Die bei der Bedeutung von R1 und R5 angegebenen Alkylgruppen
können 1-20 Kohlenstoff atome aufweisen, sie können gerade oder verzweigt sein. Für R1 sind besonders Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen und solche mit 8-10 Kohlenstoffatomen bevorzugt,
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Der erstere Pall ist deswegen vorteilhaft, weil die gegebenenfalls auf die Reaktion folgende Abtrennung einfacher ist, während
längere Kohlenstoffketten wegen der langsameren Metabolisierung der aus den 5-Halogen-6,9<x>-oxydo-prostaglandin-Derivaten der allgemeinen Formel II durch Dehydrohalogenieren herstellbaren
Erostacyclin-Derivate der allgemeinen Itorrael Hl
III
von Vorteil sind. Steht R5 für unsubstituierte Alkylgruppe, so
ist es vorteilhaft, wenn die Kette 5 Kohlenstoffatome enthält.
Die niederen Alkylgruppen enthalten 1-4 Kohlenstoffatome (z.B.
Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, Butylgruppen). Als physiologisch verträgliche organische oder anorganische Kationen kommen
alle Kationen in Erage, die in den bei der Anwendung von Prostacyolinen üblichen Dosen nicht toxisch sind. Von den anorganischen
1 "
jedoch kann R auoh für ein Äquivalent Aluminiumion oder Bisenbeziehungsweise eines sonstigen nioht toxisohen Kations stehen·
Von den organischen Kationen kommen die von den unterschiedlichen primären, sekundären und tertiären Alkylaminen, Arylaminen und
Arylalkylaminen sowie heterocyclischen Aminen ableitbaren Kationen in frage« Diese Kationen können gewünschtenfalls, zum Beispiel zwecks Beeinflussung der löslichkeit und der Kristallisationsneigung, substituiert sein, zum Beispiel durch Hydroxyl.
Die Hydroxylschutzgruppen können die in der Prostaglandinchemie üblicherweise angewendeten Schutzgruppen sein, unter anderem
zum Beispiel Tetrahydropyranyl-, unterschiedliche Alkylsilyl-,
die aromatischen un<l aliphatischen Acyl- sowie die aromatischen
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Garbamoylgruppen. Als Schutzgruppe kommen jjedoch auch uo-Arylalkylgruppen
in Betracht. Die gegebenenfalls vorliegenden Schutzgruppen können nach der elektrochemischen Oxydation gewünschtenfalls
in an sich bekannter Weise, zum Beispiel hydrolytisch, entfernt werden.
Die S-Halogen-ö.guCF-oxydo-prostaglandin-Derivate der allgemeinen
Formel II sind wichtige Intermediäre bei der Herstellung der die Blutgerinnung hemmenden Erostaoyclin-Derivate der
allgemeinen Formel II, worin die Bedeutung von R1, R2, R3 und R5
die gleiche wie oben ist.
Aus der Literatur i3t ein Verfahren zur Herstellung von Erostacyclin-Derivaten bekannt, bei dem Prostaglandin-Derivate
der allgemeinen Formel II, die als Substituenten X Jodatom enthalten, verwendet werden i Tetrahedron,Letters £0, 2627 (197?)
und belgische Patentschrift Nr* 851 1223. Bei den bekannten
Verfahren wird Prostaglandin-Fg^ beziehungsweise eines seiner
Derivate mit entsprechenden elektrophilen Reagentien umgesetzt, und auf diese Weise werden die 6,9<»-Oxydo-prostaglandin-Derivate
erhalten·
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Prostaglandin-Fo
-Derivate der allgemeinen Formel I in gut beherrschbarer, schneller Reaktion, ohne Verwendung chemischer Oxydationsmittel
in verglichen mit den bekannten Verfahren einfacherer Weise zu S-Halogen-öjifoc-oxydo-prostaglandin-Derivaten der allgemeinen
Formel II umgesetzt werden können, wenn man sie im Sinne der Erfindung in einem Halogenid-Ionen enthaltenden Medium
auf elektrochemischem Wege oxydiert. Das erfindungsgemäße elektrochemische
Verfahren ist einfacher und schneller als die bekannten chemischen Verfahren, und durch entsprechende Gestaltung
der Elektrolysezelle kann das Verfahren den industriellen An-
sprächen entsprechend laicht kontinuierlich gemacht werden. Durch
das erfindungsgemäße Verfehren wird es überflüssig, chemische Oxydationsmittel in das Reaktionsgemisch einzubringen, d.h. es
wird auch überflüssig, den Überschuß des Oxydationsmittels und dessen Zersetzungsprodukte zu entfernen. Der Prozeß des Halogenierens
kann durch die Regelung der Elektrolyseparameter leicht beherrscht werden, so können zum Beispiel die Geschwindigkeit
der Halogenierung und die Menge des eingebrachten Halogens beeinflußt werden. Vorteilhaft ist ferner, daß der Ablauf der
Reaktion mittels direkt meßbarer elektrischer Größen beeinflußt werden kann.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe
verwendeten Prostaglandin-Fg-Derivate der allgemeinen Formel I
sind bekannte Verbindungen, die infolge ihrer günstigen pharmakologischen Wirkungen in der Human- und der Veterinärmedizin
in erster linie zur Beeinflussung von Individuen weiblichen Geschlechts verbreitet angewendet werden·
Die erfindungsgemäße elektrochemische Halogenierung wird in einem Halogenid-Ionen enthaltenden Medium vorgenommen. Die
Halogenid-Ionen werden in Form ihrer Salze angewendet· Als derartige
Salze kommen in erster Linie die in dem Reaktionsgemisch löslichen Halogenide in Frage. Bevorzugte Vertreter dieser Halogenide
sind vor allem die Alkali- und die Erdalkalijodide und
«bromide, jedoch können auch die Jodid- beziehungsweise Bromidsalze
organischer Kationen verwendet werden. Wegen ihrer leichten Zugänglichkeit und guten Handhabbarkeit sind die Alkalijodide
und -bromide, so die Natrium-, Kalium- und Lithiumjodide und -bromide, besonders bevorzugt. Da sich diese Salze in dem
Reaktionsgemisch gut lösen und dort dissoziieren, können sie
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gleichzeitig als die Ladungen transportierende, sog. Leitsalze fungieren.
Das Reaktionsgemisch ist neutral oder schwach sauer. Als Lösungsmittel können die in der Praxis der organischen Chemie
üblichen protischen Lösungsmittel, deren Gemische miteinander oder deren Gemische mit aprotischen polaren Lösungsmitteln verwendet
werden. Als Lösungsmittel kommen in erster Linie Wasser, Alkohole, Nitrile, vorzugsweise niedere Alkenole oder Nitrile
sowie organische und anorganische Säuren in Frage. Der Elektrolyt
kann darüber hinaus auch Salze enthalten, zum Beispiel Puffersalze·
Die. elektrochemische Oxydation wird bei 0-80 C, vorzugsweise
bei Raumtemperatur, unter Verwendung von Anoden mit hoher Sauerstoff überspannung vorgenommen. Anoden mit hoher Sauerstoffüberspannung
sind unter anderem Gold, Platin, Palladium und Titan. Zweckmäßig werden in der Elektrolysezelle Kathoden- und Anodenraum
durch ein das Vermischen des Elektrolyts verhinderndes Diaphragma voneinander getrennt« Als Diaphragma kommen zum Beispiel
Glasfilter, Keramikplatten oder Ionenaustausohmembranen
in Betracht. Die anodische Stromdichte beträgt zweckmäßig 0,1-10 A/dm2. Es ist besonders vorteilhaft, daß die Halogensubstitution
und der Ringschluß erfindungsgemäß innerhalb von 5-10 Minuten
ablaufen. Bei den aus der Literatur bekannten, auf rein chemischen
Umsetzungen beruhenden Verfahren dauern.Jodsubstitution und Ringschluß demgegenüber etwa 2-3 Stunden (belgische Patentschrift
Nr. 851 122). Es wurde gefunden, daß zu der erfindungsgemäß vorgenommenen Jodierung etwa 120 % der theoretisch berechneten
Ladungsmenge erforderlich sind. Der Verlauf der HaIogenierungsreaktion
kann durch dünnschichtchromatographische Untersuchung von dem Reaktionsgemisch entnommenen Proben gut
Ar
verfolgt werden.
Bei der elektrochemischen Halogenierung wird die ^5-cia-Doppelbindung der Verbindungen der allgemeinen Formel I regionsselektiv über ein Zwischenprodukt vom Typ der Onium-Ionen unter
Teilnahme der Hydroxylgruppe in 9a>Stellung substituiert.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren entstehen bei der Halogenierung zwei Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel II,
die, was die räumliche Stellung des der üblichen Bezifferung der Prostaglandine gemäß in 6-Stellung befindlichen Wasserstoffe
anbetrifft, einander epimer sind (Exo-Endo-Isomerie). Das Verhältnis der Epimere zueinander kann durch Variieren der elektrolytischen· Parameter (Elektrolytkoazentration, Art der Anode,
Stromdickte, Temperatur« Zusammensetzung des Elektrolytem) in den Grenzen von Bxo:Bodo » 1:1 - 1:10 beeinflußt werden· Die entstandenen Bpimere können durch an Silikagel vorgenommene Säulenohromatographie voneinander getrennt werden. Bevorzugt werden
die als Substituenten R eine Alkylgruppe enthaltenden Esterderivate der allgemeinen Formel II chromatographiert. Werden die
erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II zur Herstellung von Prostaoyolin-Derivaten der allgemeinen Formel III verwendet,
so ist eine Trennung der Epimere nioht erforderlioh, da beide
Epimere im Verlauf der Dehydrohalogenierung das gleiche Prostaoyclin-Derivat ergeben·
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, die Erfindung ist jedoch in keiner Weiee
auf diese Beispiele beschränkt.
Es wird die in Fig· I gezeigte Elektrolysezelle verwendet.
Diese kann in üblicher Weise auoh thermostatisiert betrieben
werden, wenn bei einer anderen Temperatur als Raumtemperatur
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gearbeitet werden soll. Der Thermostatmantel·ist auf der Zeichnung nicht dargestellt. Die Kathode 1 ragt in den Kathodenraum
4 s die Anode 2 in den Anodenraum 5. Die beiden ELektrodenräume
sind durch ein Diaphragma 3 voneinander getrennt. Als Kathode wird eine aus Platindraht gefertigte Spirale der Fläche von
4 cm verwendet, während die Anode durch ein Platinblech von 10 cm2
Oberfläche gebildet wird, Zusammensetzung des Katholyts: 10 ml
destilliertes Wasser, 100 mg (1 mMol) Kaliumacetat, 0,6 ml
(1 mMol) 96 £ige Essigsäure und 100 mg (0,6 mMol) Kaliumiodid.
Die Komponenten bilden eine klare Lösung. Der Anolyt hat die
gleiche Zusammensetzung, enthält aber darüber hinaus noch 150 mg (0,4 mMol) Prostaglandin-?,. ·
OtXi
Naoh dem Zusammenstellen und Auffüllen der Zelle wird eine Stromdichte von 6 A/dm eingestellt und bei 25 C etwa 7 Hinuten
lang elektrolyaiert. Die Klemmenspannung beträgt 25 T. Das
Ende der Reaktion wird durch ein sprungartiges Ansteigen der Klemmenspannung angezeigt.
Der am Ende der Elektrolyse erhaltene dunkelbraune Anolyt wird mit 20 ml Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird
zuerst mit 0,5 ml 10 #iger ffatriumthiosulfatlösung, dann mit
4x5 ml fasser gewaschen und schließlich vor Licht geschützt
über wasserfreiem Magnesiumsulfat bei 0 0C getrocknet. Dann
wird die Lösung filtriert, eingedampft und der Rückstand bei 1 Torr Druck bis zur Gewichtskonstanz von der Essigsäure befreit. Als Rückstand werden 180 mg (88 %) 5-Jod-6,9<*-oxydoll«,15u&-dihydroxy-13-trans-prostensäure erhalten. Die dünnsohichtchromatographische Untersuchung weist aus, daß das Produkt Endo- und Exo-Epimer im Verhältnis von etwa 5:1 enthält·
Die düansöhiohtohromatographisohen Untersuchungen werden an Silikagel mit einem Gemisch von Benzol, Dioxan und Essigsäure
im Vorhältnic 20:10:1 vorGcüömmeh. Zur Identifizierung der Flecke
wird auf chemischem Wege [ Tetrahedron Letters 3_0, 2627 (1977)3
hergestellte t auf unterschiedliche Weise identifizierte, chemisch
reino und stereoeinheitliche 6-Eado-5öo-6,9uc-oxydo-llöC,15dc-dihydroxy-13-trans-prostensäure
und deren entsprechendes 6-Exo-Isomer verwendet. In dem oben angegebenen System liegt der R_-Wert des
6-Endo-Isomers bei 0,25, der des 6-Exo-Isomers bei 0,30.
Die auf elektrochemischem Wege gewonnene 6-Endo-5uc-jod-6,9uCroxydo-llΛ,15ύc-dihydro3ςsf-13-trans-prostensäure
und ihr 6-Exo-Isomer werden in an sich bekannter Weise mit Diazomethan verestert. Die
erhaltenen Methylester haben in dem angegebenen System folgende R.-Wertes 6-Endo-Isomer: 0,40, 6-Exo-Isomer: 0,43.
Es wird eine ähnliche Zelle wie im Beispiel 1 verwendet,
die Anode wird jedoch von einem Platinblech mit 0,5 cm Hache
gebildet. Zusammensetzung des Katholyts: 10 ml Acetonitril, 50 mg
(0,4 mMol) Kaliumbromid, 0,5 ml Wasser und 0,25 ml Essigsäure.
Zusammensetzung und Volumen des Anolyts sind die gleichen, nur werden in dem Anolyt noch 50 mg (0,15 mMol) Erostaglandin-F^
gelöst.
ELektrolysiert wird mit einer Stromdichte von 0,6 A/dm
20 Minuten lang. Die Klemmenspannung der Zelle liegt bei etwa
Nach Beendigung der Elektrolyse wird aus dem Anolyt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Als Rückstand
werden 75 mg Rohprodukt erhalten, welches die 6,9uc~0*ydo-5ÄP·
brom-lluc,15ö&-dihydroxy-13-trans-prostensäure in einem EndotExo-Verhältnis
von etwa 5:1 neben verschwindenden Mengen polarer und weniger polarer Verunreinigungen enthält. Die dünnschichtchromatographische
Untersuchung wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise vorgenommen. Das Endo-Isomer hat einen Rf-Wert
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von 0,22, der des Exo-Isomeren beträgt 0,27·
Aus dem Rohprodukt wird in an sich bekannter Weise mit
Diazomethan der Methylester hergestellt. In dem beschriebenen System haben die Methylester folgende R.-Werte: Endo-Isomer:
0,35t Exo-Isomer: 0,41.
Bei der Dünnschichtchromatographie werden zur Identifizierung der Hecke auf chemischem Wege Γ Tetrahedron Letters 3J)»
2627 (1977)3 hergestellte, mit unterschiedlichen Methoden identifizierte, chemisch reine, stereoeinheitliche Endo- und Eroisomere
der Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet.
Claims (8)
- ( Λ Patentansprüche '\jj Verfahren zur Herstellung von S-Halogen^go-oxydo-prosta-glandin-Derivaten der allgemeinen Formel IIR Wasserstoffatom» gegebenenfalls durch Aryl-, Amino- oder Hydroxylgruppe oder Halogenatom substituierte Alkylgruppe,η
ein Äquivalent eines physiologisch verträglichen organischenoder anorganischen Kations oder eine übliche Hydroxylschutzgruppe bedeutet,R für Wasserstoff, Hydroxylgruppe oder eine mit einer üblichen Hydroxy!schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe steht,3
R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,4
R für Wasserstoff oder eine übliche Hydroxylsohutzgruppe steht,R eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe substituiert sein kann, undX für Halogenatom steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I
OWworin die Bedeutung von R1, R , R , R und R5 die gleiche wie oben ist, in einem Halogenid-Ionen enthaltenden Medium einer elektrochemischen Oxydation unterwirft und von den erhaltenen909849/0638Verbindungen der allgemeinen Formel II die gegebenenfalls vorliegenden Schutzgruppen gewünschtenfalls abspaltet. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Oxydation in einem ein protisches Lösungsmittel enthaltenden Medium vornimmt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Oxydation in einem als protisches Lösungsmittel Wasser, Alkenole, Nitrile, vorzugsweise niedere Alkenole oder Nitrile, organische oder anorganische Säuren oder Gemische der aufgeführten Stoffe enthaltenden Medium vornimmt und dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls Puffersalze zusetzt.
- 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3 zur Herstellung von als Substituenten X Jodatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Oxydation in einem Wasser, Essigsäure, ein Alkaliacetat und ein Alkalijodid enthaltenden Medium vornimmt.
- 5. Verfahren naoh den Ansprüchen 1-4 zur Herstellung von 5-Jod-6,9<x>-oxydo-lLx,15öt-dihydroxy-13-trans-prostensäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Prostaglandin~F~ in einem Jodid-Ionen enthaltenden Medium der elektrochemischen Oxydation unterwirft·
- 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3 zur Herstellung von als Substituenten X Bromatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Oxydation in einem Wasser, Acetonitril, Essigsäure und ein Alkalibromid enthaltenden Medium vornimmt.
- 7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3 und 6 zur Herstellung von 5-Brom-6,9ΰc-oxydo-llΰc,15ύC-dihydroxy-13-trans-prostensäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Prostaglandin-F^ in einem Bromid-Ionen enthaltenden Medium elektrochemisch oxydiert.909849/0638
- 8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Oxydation in einer Elektrolysezelle vornimmt, in der Kathoden- und Anodenraum durch ein Diaphragma voneinander getrennt sind.9· Verfahren nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Anode eine Elektrode mit hoher Sauerstoff Überspannung, vorzugsweise eine Gold-, Platin-, Palladium- oder Titanelektrode, verwendet.10·. Verfahren nach den Ansprüchen 1-9» dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Oxydation bei !Temperaturen zwischen 0 und 80 0C vornimmt·§09849/0638
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