DE2920562A1

DE2920562A1 - Verfahren zur herstellung von 5-halogen-6,9 alpha -oxydo-prostaglandin- derivaten

Info

Publication number: DE2920562A1
Application number: DE19792920562
Authority: DE
Inventors: Geb Mindler Vera Dipl I Kovacs; Laszlo Dipl Ing Chem Dr Redey; Geb Szoenyi Agnes Szamos; Geb Gyoeri Enikoe Dip Szebenyi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1978-05-29
Filing date: 1979-05-21
Publication date: 1979-12-06
Also published as: IT1165207B; AT374831B; ATA371479A; JPS62999B2; IT7968106A0; DE2920562C2; GB2027014A; HU179001B; GB2027014B; US4233121A; SU890974A3; GR68433B; JPS54163592A

Description

Patentanwalt Dr. - Ing. Lofferfios

Lic;.t-jn'tci.T?t/c;ß3 3

D-6000 Frankfurt/Main 1 Telefon: 06 11 / 55 50 6\

den 18.Mai 1979

Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT., To utca 1-5, Budapest, Ungarn '

VERPAHRBN ZUR HERSTELLUNG VON 5- GLANDIN-DERIVATEN

Die Erfindung betrifft ein neues, elektrochemisches Verfahren zur Herstellung von 5-Halogen-6,9<K-oxydo-prostaglandin derivaten. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ent sprechen der allgemeinen Formel II

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A 1578-77 PG/to

R Wasserstoffatom, gegebenenfalls durch Aryl- Amino- oder Hydroxyl gruppe oder Halogenatom substituierte Alkylgruppe, ein Äquivalent eines physiologisch vertraglichen organischen oder anorganischen Kations oder eine übliche Hydroxylschutzgruppe bedeutet»

2 ' R für Wasserstoff, Hydroxylgruppe oder eine mit einer üblichen

Hydroxylsohutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe steht, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R für Wasserstoff oder eine übliohe Hydroxylsohutzgruppe steht, R⁵ eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe substituiert sein kann, und X für Halogenatom steht.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II aus Prostaglandin-?--Derivaten der allgemeinen Formel I

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hergestellt, in denen die Bedeutung von R , R , R , R und R⁵ die gleiche wie oben ist· Die Erostaglandin-Fg^-Derivate der allgemeinen Formel I werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in einem Halogenid-Ionen enthaltenden Medium einer elektrochemischen Oxydation unterworfen·

Die bei der Bedeutung von R¹ und R⁵ angegebenen Alkylgruppen können 1-20 Kohlenstoff atome aufweisen, sie können gerade oder verzweigt sein. Für R¹ sind besonders Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen und solche mit 8-10 Kohlenstoffatomen bevorzugt,

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Der erstere Pall ist deswegen vorteilhaft, weil die gegebenenfalls auf die Reaktion folgende Abtrennung einfacher ist, während längere Kohlenstoffketten wegen der langsameren Metabolisierung der aus den 5-Halogen-6,9<x>-oxydo-prostaglandin-Derivaten der allgemeinen Formel II durch Dehydrohalogenieren herstellbaren Erostacyclin-Derivate der allgemeinen Itorrael Hl

III

von Vorteil sind. Steht R⁵ für unsubstituierte Alkylgruppe, so ist es vorteilhaft, wenn die Kette 5 Kohlenstoffatome enthält. Die niederen Alkylgruppen enthalten 1-4 Kohlenstoffatome (z.B.

Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, Butylgruppen). Als physiologisch verträgliche organische oder anorganische Kationen kommen alle Kationen in Erage, die in den bei der Anwendung von Prostacyolinen üblichen Dosen nicht toxisch sind. Von den anorganischen

Kationen sind dies in erster Linie Alkali- oder Erdalkaliionen,

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jedoch kann R auoh für ein Äquivalent Aluminiumion oder Bisenbeziehungsweise eines sonstigen nioht toxisohen Kations stehen· Von den organischen Kationen kommen die von den unterschiedlichen primären, sekundären und tertiären Alkylaminen, Arylaminen und Arylalkylaminen sowie heterocyclischen Aminen ableitbaren Kationen in frage« Diese Kationen können gewünschtenfalls, zum Beispiel zwecks Beeinflussung der löslichkeit und der Kristallisationsneigung, substituiert sein, zum Beispiel durch Hydroxyl. Die Hydroxylschutzgruppen können die in der Prostaglandinchemie üblicherweise angewendeten Schutzgruppen sein, unter anderem zum Beispiel Tetrahydropyranyl-, unterschiedliche Alkylsilyl-, die aromatischen un<l aliphatischen Acyl- sowie die aromatischen

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Garbamoylgruppen. Als Schutzgruppe kommen jjedoch auch uo-Arylalkylgruppen in Betracht. Die gegebenenfalls vorliegenden Schutzgruppen können nach der elektrochemischen Oxydation gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise, zum Beispiel hydrolytisch, entfernt werden.

Die S-Halogen-ö.guCF-oxydo-prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel II sind wichtige Intermediäre bei der Herstellung der die Blutgerinnung hemmenden Erostaoyclin-Derivate der allgemeinen Formel II, worin die Bedeutung von R¹, R², R³ und R⁵ die gleiche wie oben ist.

Aus der Literatur i3t ein Verfahren zur Herstellung von Erostacyclin-Derivaten bekannt, bei dem Prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel II, die als Substituenten X Jodatom enthalten, verwendet werden i Tetrahedron,Letters £0, 2627 (197?) und belgische Patentschrift Nr* 851 1223. Bei den bekannten Verfahren wird Prostaglandin-Fg^ beziehungsweise eines seiner Derivate mit entsprechenden elektrophilen Reagentien umgesetzt, und auf diese Weise werden die 6,9<»-Oxydo-prostaglandin-Derivate erhalten·

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Prostaglandin-F_o -Derivate der allgemeinen Formel I in gut beherrschbarer, schneller Reaktion, ohne Verwendung chemischer Oxydationsmittel in verglichen mit den bekannten Verfahren einfacherer Weise zu S-Halogen-öjifoc-oxydo-prostaglandin-Derivaten der allgemeinen Formel II umgesetzt werden können, wenn man sie im Sinne der Erfindung in einem Halogenid-Ionen enthaltenden Medium auf elektrochemischem Wege oxydiert. Das erfindungsgemäße elektrochemische Verfahren ist einfacher und schneller als die bekannten chemischen Verfahren, und durch entsprechende Gestaltung der Elektrolysezelle kann das Verfahren den industriellen An-

sprächen entsprechend laicht kontinuierlich gemacht werden. Durch das erfindungsgemäße Verfehren wird es überflüssig, chemische Oxydationsmittel in das Reaktionsgemisch einzubringen, d.h. es wird auch überflüssig, den Überschuß des Oxydationsmittels und dessen Zersetzungsprodukte zu entfernen. Der Prozeß des Halogenierens kann durch die Regelung der Elektrolyseparameter leicht beherrscht werden, so können zum Beispiel die Geschwindigkeit der Halogenierung und die Menge des eingebrachten Halogens beeinflußt werden. Vorteilhaft ist ferner, daß der Ablauf der Reaktion mittels direkt meßbarer elektrischer Größen beeinflußt werden kann.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Prostaglandin-Fg-Derivate der allgemeinen Formel I sind bekannte Verbindungen, die infolge ihrer günstigen pharmakologischen Wirkungen in der Human- und der Veterinärmedizin in erster linie zur Beeinflussung von Individuen weiblichen Geschlechts verbreitet angewendet werden·

Die erfindungsgemäße elektrochemische Halogenierung wird in einem Halogenid-Ionen enthaltenden Medium vorgenommen. Die Halogenid-Ionen werden in Form ihrer Salze angewendet· Als derartige Salze kommen in erster Linie die in dem Reaktionsgemisch löslichen Halogenide in Frage. Bevorzugte Vertreter dieser Halogenide sind vor allem die Alkali- und die Erdalkalijodide und «bromide, jedoch können auch die Jodid- beziehungsweise Bromidsalze organischer Kationen verwendet werden. Wegen ihrer leichten Zugänglichkeit und guten Handhabbarkeit sind die Alkalijodide und -bromide, so die Natrium-, Kalium- und Lithiumjodide und -bromide, besonders bevorzugt. Da sich diese Salze in dem Reaktionsgemisch gut lösen und dort dissoziieren, können sie

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gleichzeitig als die Ladungen transportierende, sog. Leitsalze fungieren.

Das Reaktionsgemisch ist neutral oder schwach sauer. Als Lösungsmittel können die in der Praxis der organischen Chemie üblichen protischen Lösungsmittel, deren Gemische miteinander oder deren Gemische mit aprotischen polaren Lösungsmitteln verwendet werden. Als Lösungsmittel kommen in erster Linie Wasser, Alkohole, Nitrile, vorzugsweise niedere Alkenole oder Nitrile sowie organische und anorganische Säuren in Frage. Der Elektrolyt kann darüber hinaus auch Salze enthalten, zum Beispiel Puffersalze·

Die. elektrochemische Oxydation wird bei 0-80 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, unter Verwendung von Anoden mit hoher Sauerstoff überspannung vorgenommen. Anoden mit hoher Sauerstoffüberspannung sind unter anderem Gold, Platin, Palladium und Titan. Zweckmäßig werden in der Elektrolysezelle Kathoden- und Anodenraum durch ein das Vermischen des Elektrolyts verhinderndes Diaphragma voneinander getrennt« Als Diaphragma kommen zum Beispiel Glasfilter, Keramikplatten oder Ionenaustausohmembranen in Betracht. Die anodische Stromdichte beträgt zweckmäßig 0,1-10 A/dm². Es ist besonders vorteilhaft, daß die Halogensubstitution und der Ringschluß erfindungsgemäß innerhalb von 5-10 Minuten ablaufen. Bei den aus der Literatur bekannten, auf rein chemischen Umsetzungen beruhenden Verfahren dauern.Jodsubstitution und Ringschluß demgegenüber etwa 2-3 Stunden (belgische Patentschrift Nr. 851 122). Es wurde gefunden, daß zu der erfindungsgemäß vorgenommenen Jodierung etwa 120 % der theoretisch berechneten Ladungsmenge erforderlich sind. Der Verlauf der HaIogenierungsreaktion kann durch dünnschichtchromatographische Untersuchung von dem Reaktionsgemisch entnommenen Proben gut

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verfolgt werden.

Bei der elektrochemischen Halogenierung wird die ^5-cia-Doppelbindung der Verbindungen der allgemeinen Formel I regionsselektiv über ein Zwischenprodukt vom Typ der Onium-Ionen unter Teilnahme der Hydroxylgruppe in 9a>Stellung substituiert.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren entstehen bei der Halogenierung zwei Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel II, die, was die räumliche Stellung des der üblichen Bezifferung der Prostaglandine gemäß in 6-Stellung befindlichen Wasserstoffe anbetrifft, einander epimer sind (Exo-Endo-Isomerie). Das Verhältnis der Epimere zueinander kann durch Variieren der elektrolytischen· Parameter (Elektrolytkoazentration, Art der Anode, Stromdickte, Temperatur« Zusammensetzung des Elektrolytem) in den Grenzen von Bxo:Bodo » 1:1 - 1:10 beeinflußt werden· Die entstandenen Bpimere können durch an Silikagel vorgenommene Säulenohromatographie voneinander getrennt werden. Bevorzugt werden die als Substituenten R eine Alkylgruppe enthaltenden Esterderivate der allgemeinen Formel II chromatographiert. Werden die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II zur Herstellung von Prostaoyolin-Derivaten der allgemeinen Formel III verwendet, so ist eine Trennung der Epimere nioht erforderlioh, da beide Epimere im Verlauf der Dehydrohalogenierung das gleiche Prostaoyclin-Derivat ergeben·

Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, die Erfindung ist jedoch in keiner Weiee auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

Es wird die in Fig· I gezeigte Elektrolysezelle verwendet. Diese kann in üblicher Weise auoh thermostatisiert betrieben werden, wenn bei einer anderen Temperatur als Raumtemperatur

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gearbeitet werden soll. Der Thermostatmantel·ist auf der Zeichnung nicht dargestellt. Die Kathode 1 ragt in den Kathodenraum 4 s die Anode 2 in den Anodenraum 5. Die beiden ELektrodenräume sind durch ein Diaphragma 3 voneinander getrennt. Als Kathode wird eine aus Platindraht gefertigte Spirale der Fläche von 4 cm verwendet, während die Anode durch ein Platinblech von 10 cm² Oberfläche gebildet wird, Zusammensetzung des Katholyts: 10 ml destilliertes Wasser, 100 mg (1 mMol) Kaliumacetat, 0,6 ml (1 mMol) 96 £ige Essigsäure und 100 mg (0,6 mMol) Kaliumiodid. Die Komponenten bilden eine klare Lösung. Der Anolyt hat die gleiche Zusammensetzung, enthält aber darüber hinaus noch 150 mg (0,4 mMol) Prostaglandin-?,. ·

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Naoh dem Zusammenstellen und Auffüllen der Zelle wird eine Stromdichte von 6 A/dm eingestellt und bei 25 C etwa 7 Hinuten lang elektrolyaiert. Die Klemmenspannung beträgt 25 T. Das Ende der Reaktion wird durch ein sprungartiges Ansteigen der Klemmenspannung angezeigt.

Der am Ende der Elektrolyse erhaltene dunkelbraune Anolyt wird mit 20 ml Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird zuerst mit 0,5 ml 10 #iger ffatriumthiosulfatlösung, dann mit 4x5 ml fasser gewaschen und schließlich vor Licht geschützt über wasserfreiem Magnesiumsulfat bei 0 ⁰C getrocknet. Dann wird die Lösung filtriert, eingedampft und der Rückstand bei 1 Torr Druck bis zur Gewichtskonstanz von der Essigsäure befreit. Als Rückstand werden 180 mg (88 %) 5-Jod-6,9<*-oxydoll«,15u&-dihydroxy-13-trans-prostensäure erhalten. Die dünnsohichtchromatographische Untersuchung weist aus, daß das Produkt Endo- und Exo-Epimer im Verhältnis von etwa 5:1 enthält· Die düansöhiohtohromatographisohen Untersuchungen werden an Silikagel mit einem Gemisch von Benzol, Dioxan und Essigsäure

im Vorhältnic 20:10:1 vorGcüömmeh. Zur Identifizierung der Flecke wird auf chemischem Wege [ Tetrahedron Letters 3_0, 2627 (1977)3 hergestellte _t auf unterschiedliche Weise identifizierte, chemisch reino und stereoeinheitliche 6-Eado-5öo-6,9uc-oxydo-llöC,15dc-dihydroxy-13-trans-prostensäure und deren entsprechendes 6-Exo-Isomer verwendet. In dem oben angegebenen System liegt der R_-Wert des 6-Endo-Isomers bei 0,25, der des 6-Exo-Isomers bei 0,30.

Die auf elektrochemischem Wege gewonnene 6-Endo-5uc-jod-6,9uCroxydo-llΛ,15ύc-dihydro3ςsf-13-trans-prostensäure und ihr 6-Exo-Isomer werden in an sich bekannter Weise mit Diazomethan verestert. Die erhaltenen Methylester haben in dem angegebenen System folgende R.-Wertes 6-Endo-Isomer: 0,40, 6-Exo-Isomer: 0,43.

Beispiel 2

Es wird eine ähnliche Zelle wie im Beispiel 1 verwendet,

die Anode wird jedoch von einem Platinblech mit 0,5 cm Hache gebildet. Zusammensetzung des Katholyts: 10 ml Acetonitril, 50 mg (0,4 mMol) Kaliumbromid, 0,5 ml Wasser und 0,25 ml Essigsäure. Zusammensetzung und Volumen des Anolyts sind die gleichen, nur werden in dem Anolyt noch 50 mg (0,15 mMol) Erostaglandin-F^ gelöst.

ELektrolysiert wird mit einer Stromdichte von 0,6 A/dm 20 Minuten lang. Die Klemmenspannung der Zelle liegt bei etwa

Nach Beendigung der Elektrolyse wird aus dem Anolyt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Als Rückstand werden 75 mg Rohprodukt erhalten, welches die 6,9uc~0*ydo-5ÄP· brom-lluc,15ö&-dihydroxy-13-trans-prostensäure in einem EndotExo-Verhältnis von etwa 5:1 neben verschwindenden Mengen polarer und weniger polarer Verunreinigungen enthält. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise vorgenommen. Das Endo-Isomer hat einen R_f-Wert

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von 0,22, der des Exo-Isomeren beträgt 0,27·

Aus dem Rohprodukt wird in an sich bekannter Weise mit Diazomethan der Methylester hergestellt. In dem beschriebenen System haben die Methylester folgende R.-Werte: Endo-Isomer: 0,35t Exo-Isomer: 0,41.

Bei der Dünnschichtchromatographie werden zur Identifizierung der Hecke auf chemischem Wege Γ Tetrahedron Letters 3J)» 2627 (1977)3 hergestellte, mit unterschiedlichen Methoden identifizierte, chemisch reine, stereoeinheitliche Endo- und Eroisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet.

Claims

( Λ Patentansprüche '

\jj Verfahren zur Herstellung von S-Halogen^go-oxydo-prosta-

glandin-Derivaten der allgemeinen Formel II

R Wasserstoffatom» gegebenenfalls durch Aryl-, Amino- oder Hydroxylgruppe oder Halogenatom substituierte Alkylgruppe,

η
ein Äquivalent eines physiologisch verträglichen organischen

oder anorganischen Kations oder eine übliche Hydroxylschutzgruppe bedeutet,

R für Wasserstoff, Hydroxylgruppe oder eine mit einer üblichen Hydroxy!schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe steht,

3
R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,

4
R für Wasserstoff oder eine übliche Hydroxylsohutzgruppe steht,

R eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe substituiert sein kann, und

X für Halogenatom steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I
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worin die Bedeutung von R¹, R , R , R und R⁵ die gleiche wie oben ist, in einem Halogenid-Ionen enthaltenden Medium einer elektrochemischen Oxydation unterwirft und von den erhaltenen

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Verbindungen der allgemeinen Formel II die gegebenenfalls vorliegenden Schutzgruppen gewünschtenfalls abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Oxydation in einem ein protisches Lösungsmittel enthaltenden Medium vornimmt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Oxydation in einem als protisches Lösungsmittel Wasser, Alkenole, Nitrile, vorzugsweise niedere Alkenole oder Nitrile, organische oder anorganische Säuren oder Gemische der aufgeführten Stoffe enthaltenden Medium vornimmt und dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls Puffersalze zusetzt.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3 zur Herstellung von als Substituenten X Jodatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Oxydation in einem Wasser, Essigsäure, ein Alkaliacetat und ein Alkalijodid enthaltenden Medium vornimmt.
5. Verfahren naoh den Ansprüchen 1-4 zur Herstellung von 5-Jod-6,9<x>-oxydo-lLx,15öt-dihydroxy-13-trans-prostensäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Prostaglandin~F~ in einem Jodid-Ionen enthaltenden Medium der elektrochemischen Oxydation unterwirft·
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3 zur Herstellung von als Substituenten X Bromatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Oxydation in einem Wasser, Acetonitril, Essigsäure und ein Alkalibromid enthaltenden Medium vornimmt.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3 und 6 zur Herstellung von 5-Brom-6,9ΰc-oxydo-llΰc,15ύC-dihydroxy-13-trans-prostensäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Prostaglandin-F^ in einem Bromid-Ionen enthaltenden Medium elektrochemisch oxydiert.

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8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Oxydation in einer Elektrolysezelle vornimmt, in der Kathoden- und Anodenraum durch ein Diaphragma voneinander getrennt sind.

9· Verfahren nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Anode eine Elektrode mit hoher Sauerstoff Überspannung, vorzugsweise eine Gold-, Platin-, Palladium- oder Titanelektrode, verwendet.

10·. Verfahren nach den Ansprüchen 1-9» dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Oxydation bei !Temperaturen zwischen 0 und 80 ⁰C vornimmt·

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