SU890974A3

SU890974A3 - Способ получени производных 5-галеген-6,9L-оксидопростагландинов

Info

Publication number: SU890974A3
Application number: SU792773053A
Authority: SU
Inventors: Себеньи Энике; Ковач Вера; Редей Ласло; Самош Агнеш
Original assignee: Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1978-05-29
Filing date: 1979-05-28
Publication date: 1981-12-15
Also published as: DE2920562A1; IT1165207B; AT374831B; ATA371479A; JPS62999B2; IT7968106A0; DE2920562C2; GB2027014A; HU179001B; GB2027014B; US4233121A; GR68433B; JPS54163592A

Description

Изобретение относится к способу получения производных 5-галоген-6,9oL-оксидопростагландина общей формулы

где R1 - водород или алкил с 1-4 ато

мами углерода; водород или гидроксил; алкил с 3-7 атомами углеро16 да;

X - галоген, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения производных 5-галоген-6,9з1-оксидопростагландина общей формулы 1 заключающий- 25 ся в том, что соединение общей формулы б

где R¹, R 3 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с йодатом калия и йодистым калием в водной уксусной кислоте при 25 С, или с 1,З-дибром-5,5-диметилгидантоином в хлористом метилене -или ацетонитриле при 25°С, или с йодом в пиридине при 25°С, или с монохлористым йодом в ацетонитриле при 0°С, или с N-бромсукцинимидом или N-бромкамфоримидом в хлористом метилене при 25°С. Выходы целевых продуктов 78-90% Г1]. ’

Недостатком этого способа является необходимость использования галогенирующих агентов.

Цель изобретения - упрощение процесса .

Поставленная цель достигается способом получения производных 5-галоген-6, 9с1-оксидопростагландина общей формулы Г, заключающимся в том, что соединение общей формулы I 1 он

С оов¹ где R , R¹' и R²¹ имеют указанные зна чения, подвергают электрохимическому окислению в протонной среде в присутствии галогенид-ионов,

В качестве протонной среды предпочтительно используют воду, низший алканол, или низшую карбоновую кисло ту или их смеси. Процесс предпочтитель но проводят в присутствии нитрила или Iбуферной смеси.

Предпочтительно для получения соединений общей формулы I, где X - йод, электрохимическое окисление проводят в среде, содержащей воду, уксусную кислоту, ацетат щелочного металла и йодид щелочного металла, а для^ полу- 30 чения соединений общей формулы 11, где X - бром, электрохимическое окисление проводят в среде, содержащей воду, ацетонитрил, уксусную кислоту и бромид щелочного металла. 35

Электрохимическое окисление предпочтительно проводят в электролизере, у которого катодное и анодное пространство разделены диафрагмой. В качестве анода предпочтительно исполь- 40 эуют электрод с высоким кислородным перенапряжением, такой как золотой, платиновый, палладиевый или титановый. Электрохимическое окисление предпочтительно проводят при 0-80°С. 45

Отличительными признаками способа является использование электрохимического окисления в протонной среде в присутствии галогенид-ионов.

В качестве диафрагмы используют, 50 например, стеклянный фильтр, керамиковые пластинки или ионообменные мембраны. Целесообразно, чтобы плотность анодного тела составляла 0,1-10 А/дм^·.

Особенно выгодно, чтобы замещение га- 55 логена и замыкание в цикл происходило в течение 5-10 мин. Для йодирования требуется около 120% от теорети чески вычисленного количества заряда. Ход реакции галогенирования можно контролировать посредством тонкослойной хроматографии проб, отбираемых из реакционной смеси.

При галоидировании образуются два изомера соединений общей формулы I, являющихся эпимерными между собой. Пространственное расположение изомеров отличается относительно водорода, находящегося в 6 положении. Соотношение эпимеров возможно варьировать в пределах экзо-эндо = 1:1 - 1:10 за счет изменения параметров электролиза ( концентрация электролита, вид анода, плотность тока, температура, состав электролита). Образующиеся эпимеры можно разделить посредством колоночной хроматографий с применением силикагеля.

Пример 1. Применяют электролизер, показанный на чертеже. Термостатирующая оболочка на рисунке не показана. Катод 1 помещен в катодном пространстве 4, анод 2 соответственно в анодном пространстве 5. Оба помещения с электродами разделены одно от другого диафрагмой 3. Катодом служит спираль из платиновой проволоки поверхностью 4 см¹⁷, а^од изготовлен из платиновой жести поверхностью 10 cm’Z. Состав' католита: 10 см³ дистиллированной воды, 100 мг (1 ммоль) ацетата калия, 0,6 мл.(1 ммоль) 96%ной уксусной кислоты и 100 мг (0,6 ммоль) йодида калия. Анолит,имеющий такой же состав, содержит дополнительно 1'5(У мг (0,4 ммоль) простогландина F gd- .

После заполнения электролизера устанавливают плотность тока 6 А/дм и проводят электролиз при 25°С около 7 мин. Напряжение на зажимах составляет около 25 В. Окончание реакции устанавливают по скачкообразному возрастанию напряжения на зажимах.

Полученный по окончании электролиза темно-коричневый анолит экстрагируют 20 мл эфира. Эфирный экстракт промывают сначала 0,5 мл 10%-ного раствора тиосульфата натрия, затем четырехкратно 5 мл воды и высушивают безводным сульфатом магния при 0°С в защищенном от света месте. После этого раствор фильтруют, упаривают и остаток освобождают от уксусной кислоты при остаточном давлении 1 мм рт.ст. до достижения постоянного веса. В остатке получают 180 мг (88%)

5-йод-6,91-оксидо-1 lot, 15d.- диокси-1 3-транс-простеновой кислоты. Исследование посредством тонкослойной хроматографии показывает, что продукт содержит эндо-эпимер и экзо-эпимер в отношении 5:1. Исследования тонкослойной хроматографией проводят на силикагеле, с применением смеси бензола, диоксана и уксусной кислоты в соотношении 20:10:1. В указанной системе значение показателя Rj у 6-эндоизомера составляет 0,25, а у 6-экзо-изомера - 0,30.

Полученные электрохимическим путем 6-эндо-5с€-йод-6,9еЕ-оксидо-1 1ώ, 15et-диокси-1 3-транс-простеновая кислота и ее 6—экзо-изомер превращают в сложный эфир с помощью диазометана. Полученный сложный метиловый эфир имеет в приведенной системе следующие значения показателя Rj : для 6-эндоизомера 0,40, для 6-экзо-изомера 0,43.

Пример 2. Применяют такой же электролизер, как в примере 1, однако анод образован из платиновой жести поверхностью 0,5 см^. Состав католита: 10 мл ацетонитрила, 50 мг (0,4 ммоль) бромида калия, 0,5 мл воды и 0,25 мл уксусной кислоты. Состав и объем анолита такой же, однако анолит содержит дополнительно еще 50 мг (0,15 ммоль) простагландина FqcC в растворенном виде. Электролиз проводят при плотности тока 0,6 А/дм^в течение 20 мин. Напряжение на зажимах составляет около 2-3 В.

По окончании электролиза из анолита удаляют растворитель при уменьшенном давлении. В остатке получают около 75 мг сырого продукта, представляющего 6,9о1-оксидо-5сЬ-бром-1 IcL, 15cL-днокси—13-транс-простеновую кислоту при отношении эндо:экзо 5:1 вание по методу тонкослойной хроматографии производят по способу, описанному в примере 1. Эндо-изомер имеет значение показателя βζ 0,22, экзо-изомер соответственно 0,27.

Из сырого продукта получают сложный метиловый эфир, пользуясь диазометаном. В описанной системе метиловый эфир имеет следующие показатели эндо-изомер 0,35·, экзо-изомер 0,41 .

Иселедо-

Claims

Цель изобрете 1и - упрощение процесса . Поставленна цель достигаетс спо собом получени производных 5-галоген-6 , 9d-оксидопростагландина общей формулы Г, заключающимс в том, что соединение общей формулы II CJOOE где R , R -и R имеют указанные зна чени , подвергают электрохимическому окислению в протонной среде в присутствии гапогешод-ионов, В качестве протонной среды предпочтительно используют воду, низший алканол, или низшую карбоновую кисло ту или их смеси. Процесс предпочтите но провод т в присутствии нитрила ил буферной смеси. Предпочтительно дл получени соединений общей формулы I, где X - йо электрохимическое окисление провод т в среде, содержащей воду, уксусную кислоту, ацетат щелочного металла и йодид щелочного металла, а дл , полу чени соединений общей формулы 1, где X - бром, электрохимическое окис ление провод т в среде, содержащей воду, ацетонитрил, уксусную кислоту и бромид щелочного металла. Электрохимическое окисление предпочтительно провод т в электролизере у которого катодное и анодное пространство разделены диафрагмой. В качестве анода предпочтительно используют электрод с высоким кислородным перенапр жением, такой как золотой, платиновый, палладиевый или титановы Электрохимическое окисление предпочтительно провод т при 0-80с. Отличительными признаками способа вл етс использование электрохимического окислени в протонной среде в присутствии галогенид-ионов. В качестве диафрагмы используют, например, стекл нный фильтр, керамиковые пластинки или ионообменные мем браны. Целесообразно, чтобы плотност анодного тела составл ла 0,1-10 А/дм Особенно выгодно, чтобы замещение га логена и замыкание в цикл происходило в течени.е 5-10 мин. Дл йодировани требуетс около 20% от теоретически вычисленного количества зар да. Ход реакции галогенировани можно контролировать посредством тонкослойной хроматографии проб, отбираемых из реакционной смеси. При галоидировании образуютс два соединений общей формулы I, вл ющихс эпимерными между собой. Пространственное расположение изомеров отличаетс относительно водорода, наход щегос в 6 положении. Соотношение эпимеров возможно варьировать в пределах экзо-эндо 1:1 - 1:10 за счет изменени параметров электролиза ( концентраци электролита, вид анода, плотность тока, температура, состав электролита. Образующиес эпимеры можно разделить посредством колоночной хроматографии с применением силикагел . Пример 1. Примен ют электролизер , показанный на чертеже. Термостатирующа оболочка на рисунке не показана. Катод 1 помещен в катодном пространстве 4, анод 2 соответственно в анодном пространстве 5. Оба помещени с электродами разделены одно от другого диафрагмой 3. Катодом служит спираль из платиновой проволоки поверхностью 4 см , изготовлен из платиновой жести поверхностью 10 см . Состав католита: 10 см дистиллированной воды, 100 МГ (1 ММОЛЬу ацетата кали , 0,6 мл,(l ммоль 96%ной уксусной кислоты и 100 МГ (0,6 ммолЬу йодида кали . Анолит,имеющий такой же состав, содерхшт дополнительно 150 МГ (0,4 ммоль простогландина Pjd . После заполнени электролизера устанавливают плотность тока 6 А/дм и провод т электролиз при 25 С около 7 мин. Напр жение на зажим-ах составл ет около 25 В. Окончание реакции устанавливают по скачкообразному возрастанию напр жени на зажимах. Полученный по окончании электролиза темно-коричневый анолит экстрагируют 20 мл эфира. Эфирный экстракт промывают сначала 0,5 мл 10%-ного раствора тиосульфата натри , затем четырехкратно 5 мл воды и высушивают безводным сульфатом магни при 0°С в защищенном от света месте. После этого раствор фильтруют, упаривают и остаток освобождают от уксусной кислоты при остаточном давлении 1 мм рт.ст. до достижени посто нного веса. В остатке получают 180 мг (88%) 58 5-ЙОД-6, 9Ь{.-оксидо-1 loL, 15с1-диокси-13-транс-простеновой кислоты. Исследование посредством тонкослойной хроматографии показывает, что продукт содержит эндо-эпимер и экзо-эпимер в отношении 5:1. Исследова}1и тонкослойной хроматографией -провод т на силикагеле, с применением смеси бен- ЭОЛ, диоксана и уксусной кислоты в соотношении 20:10:1. В указанной сиетеме значение показател R у 6-эндоизомера составл ет 0,25, а у 6-экзо-изомера - 0,30. Полученные электрохимическим путем 6-эндо-5с1-йод-6,9е1-оксидо-1 lii, i 5о1 диокси- I 3-транс-простенова кислота и ее 6-экзо-изомер превращают в сложный эфир с помощью диазометана. Полученный сложный метиловьй эфир име ет в приведенной системе следующие значени показател R . дл 6-эндоизомера 0,40, дл 6-экзо-изомера 0,43 Пример 2. Примен ют такой же электролизер, как в примере 1, однако анод образован из платиновой жести поверхностью 0,5 см . Состав католита: 10 мл ацетонитрила, 50 мг (0,4 ммоль) бромида кали , 0,5 мл воды и 0,25 мл уксусной кислоты. Состав и объем анолита такой же, однако анолит содержит дополнительно еще 50 мг (0,15 ммоль j простагландина в раст воренном виде. Электролиз провод т при плотности тока 0,6 А/дм в течение 20 мин. Напр жение на зажимах составл ет около 2-3 В. По окончании электролиза из анолита удал ют растворитель при уменьшенном давлении. В остатке получают около 75 мг сырого продукта, представл ющего 6,9о1-оксидо-5оЬ-бром-1 IdL, 15cL-диокси-I3-транс-простеновую кислоту при отношении эндо:экзо 5:1. Исследование по методу тонкослойной хроматографии производ т по способу, описанному в примере 1. Эндо-изомер имеет значение показател Rj 0,22, экзо-изо мер соответственно 0,27. Из сырого продукта получают слож ный метиловый эфир, пользу сь диазометаном . Б описанной системе метиловый эфир имеет следуюище показатели R{: эндо-изомер 0,35; экзо-изомер 0,41. Формула изобретени . Способ получени производных 5-галоген-6, 9с1-оксидопростагланд1 нов общей формулы Т где R - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; водород или гидроксил; алкил с 3-7 атома14и углерода; X - галоген, на основе соединений общей формулы I1 еоов R , R и R имеют указанные значени , отличающийс тем, что с цфтью упрощени процесса, соединение общей формулы Г Г подвергают электрохимическому окислению в протонной среде в присутствии галогенид-ионов.
2.Способ по п. 1,.отлича.- ю щ и и с тем, что в качестве протонной среды используют воду, кизгаий алканол или низшую карбоновую кислоту или их смеси.
3.Способ по п. 1, отлича ющ и и с тем, что процесс провод т в присутствии нитрила или буферной смеси.
4.Способ по пп. 1-3, о т л и ч аю щ и и с тем, что дл получени соединений общей формулы Г, где X йод , электрохимическое окисление провод т в среде, содержащей воду, уксусную кислоту, ацетат щелочного tte-f талла и йодид щелочного металла..
5.Способ по пп. 1-3, о т л и ч аю щ и и с тем, что дл получени соединений общей формулы I, где X бром , электрохимическое окисление провод т в среде, содержащей воду, адетонитрил , уксусную кислоту и бромид щелочного металла.
6.Способ по п. 1, о т ли ч а ю щ и и с тем, что электрохимическое окисление провод т в электролизере.

ранство разделены диафрагмой,

7. Способ поп, 1, отличающийс тем, что в качестве анода используют электрод с высоким кислородным перенапр жением,такой как золотой , платиновый, палладиевьй или титановый ,
щ и и с тем, что электрохимическое окисление провод т при ,

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе KTbmbskozl et а}, А simple synthesis ,6f PGiJ(j. Tetrahedron Zett, 1977 (30), 2627.