JPS60187689A - ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造法 - Google Patents
３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造法Info
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- JPS60187689A JPS60187689A JP59043535A JP4353584A JPS60187689A JP S60187689 A JPS60187689 A JP S60187689A JP 59043535 A JP59043535 A JP 59043535A JP 4353584 A JP4353584 A JP 4353584A JP S60187689 A JPS60187689 A JP S60187689A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
Ｌｌ」３欠机四ｍ
本発明は、３−エキソメチレンセファム誘導体の製造法
、更に詳しくは一般式 Ｅ式中Ｒ１はアリールアセチルアミノ基、アリールオキ
シアセチルアミノ基、複素環アセチルアミノ基又はイミ
ド基を示す。Ｒ２はカルボキシル基の保護基を示す。］
で表わされる３−エキソメチレンセファム誘導体の製造
法に関する。
、更に詳しくは一般式 Ｅ式中Ｒ１はアリールアセチルアミノ基、アリールオキ
シアセチルアミノ基、複素環アセチルアミノ基又はイミ
ド基を示す。Ｒ２はカルボキシル基の保護基を示す。］
で表わされる３−エキソメチレンセファム誘導体の製造
法に関する。
上記一般式（Ｉ）で表わされる３−エキソメチレンセフ
ァム誘導体は、非天然型のセファロスポリン系抗生物質
を合成するための中間体として重要な化合物である［
” Ｒｅｃｅｎｔ Ａ ｄｖａｎｃｅｓ １ｎｔｈｅ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ β−１−ａｃｔａｍＡｎｔ
ｉｂｉｏＮｃｓ″Ｔ ｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓ ｏｃｉｅ
ｔｙ ｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｕｒｉｎｔｏｎ Ｈ
ｏｕｓｅ、 Ｌ ｏｎｄｏｎ 。
ァム誘導体は、非天然型のセファロスポリン系抗生物質
を合成するための中間体として重要な化合物である［
” Ｒｅｃｅｎｔ Ａ ｄｖａｎｃｅｓ １ｎｔｈｅ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ β−１−ａｃｔａｍＡｎｔ
ｉｂｉｏＮｃｓ″Ｔ ｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓ ｏｃｉｅ
ｔｙ ｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｕｒｉｎｔｏｎ Ｈ
ｏｕｓｅ、 Ｌ ｏｎｄｏｎ 。
ｐ１５参照コ。
従 来 技 術
従来一般式（Ｉ）で表わされる３−エキソメチレンセフ
ァム誘導体の製造法としては、天然のセファロスポリン
Ｃの化学変換による方法やペニシリンから誘導する方法
が知られている。前者の方法には原料として用いられる
天然のセファロスポリンＣが高価で入手し難いという欠
点があり、そのため一般には出発原料が安価に入手でき
る点において有利な後者の方法が広く採用されている。
ァム誘導体の製造法としては、天然のセファロスポリン
Ｃの化学変換による方法やペニシリンから誘導する方法
が知られている。前者の方法には原料として用いられる
天然のセファロスポリンＣが高価で入手し難いという欠
点があり、そのため一般には出発原料が安価に入手でき
る点において有利な後者の方法が広く採用されている。
ペニシリンから一般式（Ｉ）で表わされる３−エキソメ
チレンセファム誘導体を誘導する方法としては、例えば
下記反応式に示すように、ペニシリンのＳ−オキシド（
ＩＩ）の熱分解で得られるスルフェン酸誘導体（Ｉｆｆ
）を閉環して３−エキソメチレンセファム−８−オキシ
ド誘導体（ｒＶ）とし、次いで該誘導体（ＩＶ）を還元
して目的とする３−エキソメチレンセファム誘導体（Ｉ
）に変換する方法が知うレテイる［３． Ｋｕｋｏｌｊ
ａら、Ｊ、Ａｍ 。
チレンセファム誘導体を誘導する方法としては、例えば
下記反応式に示すように、ペニシリンのＳ−オキシド（
ＩＩ）の熱分解で得られるスルフェン酸誘導体（Ｉｆｆ
）を閉環して３−エキソメチレンセファム−８−オキシ
ド誘導体（ｒＶ）とし、次いで該誘導体（ＩＶ）を還元
して目的とする３−エキソメチレンセファム誘導体（Ｉ
）に変換する方法が知うレテイる［３． Ｋｕｋｏｌｊ
ａら、Ｊ、Ａｍ 。
Ｃｈｅｍ 、 Ｓｏｃ、 、 ９８．５０４０ （１９
７６）参照］。
７６）参照］。
（ＩＩ） （ＩＩＩ）
（ｒＶ） ’ （Ｉ）
しかしながら、上記の方法では、ペニシリン−８−オキ
シド誘導体（Ｉｆ）の開環塩素化の際に、当量以上のＮ
−クロロサクシンイミドを必要とし、また得られたアゼ
チジノン誘導体（ＩＩＩ）を閉環する際に、少なくとも
当量の塩化第二スズを必要とし、さらに３−エキソメチ
レンセファム−８−オキシド誘導体（ＩＶ ）の還元の
際に、多量の三価リン化合物を必要とする。該反応の各
ステップに使用される試薬は、それぞれその取扱いに注
意を必要とし、且つ廃棄物処理等に問題がある。従って
該方法は工業的製造法としては満足し難いものである。
シド誘導体（Ｉｆ）の開環塩素化の際に、当量以上のＮ
−クロロサクシンイミドを必要とし、また得られたアゼ
チジノン誘導体（ＩＩＩ）を閉環する際に、少なくとも
当量の塩化第二スズを必要とし、さらに３−エキソメチ
レンセファム−８−オキシド誘導体（ＩＶ ）の還元の
際に、多量の三価リン化合物を必要とする。該反応の各
ステップに使用される試薬は、それぞれその取扱いに注
意を必要とし、且つ廃棄物処理等に問題がある。従って
該方法は工業的製造法としては満足し難いものである。
発明の目的 び構
本発明は、上記３−エキソメチレンセファム誘導体（Ｉ
）の工業的に有利な製造法を提供するものである。
）の工業的に有利な製造法を提供するものである。
本発明の方法によれば、３−エキソメチレンセファム誘
導体（Ｉ）は、一般式 ［式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を
示す。］で表わされる３−ハロメチルセフェム化合物を
含水有機溶媒中電解することにより製造される。
導体（Ｉ）は、一般式 ［式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を
示す。］で表わされる３−ハロメチルセフェム化合物を
含水有機溶媒中電解することにより製造される。
本明細書において Ｒ１で示される基としては、セファ
ロスポリンの７位置換基又はペニシリンの６位置換基と
して使用できる基であれば特に限定されない。アリール
アセチルアミノ基としては、例えばフェニルアセチルア
ミノ、フェニルグリシルアミノ、ｐ−ヒドロキシグリシ
ルアミノ又はそのＮ−アシル体、α−スルホニルフェニ
ルアセチルアミノ、α−ヒトＯキシアセチルアミン、α
−カルバモイルフェニルアセチルアミノ、ｐ〜メトキシ
フェニルアセチルアミノ、ｐ−クロロフェニルアセチル
アミノ、ｐ−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ、α−
ナフチルアセチルアミノ、β−ナフチルアセチルアミノ
基等を挙げることができ、またアリールオキシアセチル
アミノ基としては、例えばノエノキシアセチルアミン、
ｐ−クロロフェノキシアセチルアミノ、ｐ−ブロムフェ
ノキシアセチルアミン、ｐ−メトキシアセチルアミノ基
等を挙げることができ、複素環アセチルアミノ基として
は、例えばテトラゾールアセチルアミノ、チェニルアセ
チルアミン、２−アミノチアゾールアセチルアミノ、フ
リルアセデルアミノ基及びそのα位の置換体等を挙げる
ことができる。イミド基としては、例えばサクシンイミ
ド、フタルイミド基及び上記アミン基の保護基であるア
シル基が２個置換したイミド基等を挙げることができる
。
ロスポリンの７位置換基又はペニシリンの６位置換基と
して使用できる基であれば特に限定されない。アリール
アセチルアミノ基としては、例えばフェニルアセチルア
ミノ、フェニルグリシルアミノ、ｐ−ヒドロキシグリシ
ルアミノ又はそのＮ−アシル体、α−スルホニルフェニ
ルアセチルアミノ、α−ヒトＯキシアセチルアミン、α
−カルバモイルフェニルアセチルアミノ、ｐ〜メトキシ
フェニルアセチルアミノ、ｐ−クロロフェニルアセチル
アミノ、ｐ−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ、α−
ナフチルアセチルアミノ、β−ナフチルアセチルアミノ
基等を挙げることができ、またアリールオキシアセチル
アミノ基としては、例えばノエノキシアセチルアミン、
ｐ−クロロフェノキシアセチルアミノ、ｐ−ブロムフェ
ノキシアセチルアミン、ｐ−メトキシアセチルアミノ基
等を挙げることができ、複素環アセチルアミノ基として
は、例えばテトラゾールアセチルアミノ、チェニルアセ
チルアミン、２−アミノチアゾールアセチルアミノ、フ
リルアセデルアミノ基及びそのα位の置換体等を挙げる
ことができる。イミド基としては、例えばサクシンイミ
ド、フタルイミド基及び上記アミン基の保護基であるア
シル基が２個置換したイミド基等を挙げることができる
。
Ｒ２で示されるカルボキシル基の保護基としては、Ｔ
ｈｅｏｄｏｒａ Ｗ 、 Ｇｒｅｅｎｅによる“Ｐ ｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅＱ ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｑ ｒｇａｎ
ｔｃ Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ”第５章記載の保護基が使
用できる。カルボキシル基の保護基の具体例としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、
メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、１−ブＯボ
キシメチル、１−メトキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル、ベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、０、ｐ−ジニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、トリメトキシベンジル、トリメトキシジクロルベン
ジル、ビペロニル、ジフェニルメチル、ビス（ｐ−メト
キシフェニル）メチル、ジトリルメチル、フェニル−ｐ
−メトキシフェニルメチル、フェナシル、ベンジルオキ
シメチル、トリチル、α−ジフェニルエチル、α−ｐ−
メトキシフェニルエチル、クミル、７０−レニル基等を
例示できる。またＸで示されるハロゲン原子としては、
例えば塩素原子、臭素原子、沃素原子等を挙げることが
できる。
ｈｅｏｄｏｒａ Ｗ 、 Ｇｒｅｅｎｅによる“Ｐ ｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅＱ ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｑ ｒｇａｎ
ｔｃ Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ”第５章記載の保護基が使
用できる。カルボキシル基の保護基の具体例としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、
メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、１−ブＯボ
キシメチル、１−メトキシカルボニル−２−オキソプロ
ピル、ベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、０、ｐ−ジニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、トリメトキシベンジル、トリメトキシジクロルベン
ジル、ビペロニル、ジフェニルメチル、ビス（ｐ−メト
キシフェニル）メチル、ジトリルメチル、フェニル−ｐ
−メトキシフェニルメチル、フェナシル、ベンジルオキ
シメチル、トリチル、α−ジフェニルエチル、α−ｐ−
メトキシフェニルエチル、クミル、７０−レニル基等を
例示できる。またＸで示されるハロゲン原子としては、
例えば塩素原子、臭素原子、沃素原子等を挙げることが
できる。
本発明において出発原料として用いられる３−ハロメチ
ルセフェム化合物（Ｖ）は、いずれも公知の化合物であ
り、ペニシリンから容易に合成され得る化合物である［
鳥居滋ら、テトラヘドロンレター、２３．２１８７ （
１９８２）参照］。
ルセフェム化合物（Ｖ）は、いずれも公知の化合物であ
り、ペニシリンから容易に合成され得る化合物である［
鳥居滋ら、テトラヘドロンレター、２３．２１８７ （
１９８２）参照］。
本発明の方法は含水有機溶媒中で電解を行なうことを特
徴としている。従来より水系で電解を行なうと、溶媒と
して水を使用するので安価で取扱いが容易でありかつ電
解質を溶解しやすい為に、高価で特殊な有機系溶媒中で
電解を行なうよりも効率がよいことが知られている。し
かし本発明の原料である３−ハロメチルセフェム化合物
は水に溶解しない。水に溶解する為には３−ハロメチル
セフェム化合物をフリーの酸又はその塩にする必要があ
る。しかしフリーの酸又は塩で電解を行なうと得られる
３−エキソメチレンセファム誘導体が不安定であり、そ
れより安定化された生成物である３−メチルセフェム誘
導体が副生成物として得られる。本発明者らは得られる
３−エキソメチレンセファム誘導体がエステルでは安定
であることに注目し、上記欠点を共に解決する方法とし
て含水有機溶媒中出発原料の３−八日メチルセフェムの
エステルを電解する方法を見い出し、これにより高収率
で安定な３−エキソメチレンセファムのエステル誘導体
を得ることが可能となったのである。用いられる有機溶
媒としては、具体的にはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル
、ブチロニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノ
ール、プロパツール、イソプロパツール、ｔｅｒｔ−ブ
チルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類
、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等の
ケトン類、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキ
シドからなる群から選ばれた少なくとも１種の親水性有
１１溶媒や該親水性有機溶媒を主成分とする溶媒が挙げ
られる。上記有驕溶媒と水との割合としては、出発原料
として用いられる３ −／Ｓ ｏメチルセフェム化合物
＜Ｖ＞の種類等により異なり一概には言えないが、通常
前者：後者を重量比で１００：１〜１：１０、好ましく
は２０：１〜１：５の範囲内になるように適宜選択する
のがよい。また含水有機溶媒の量としては、出発原料と
して用いられる３−ハロメチルセフェム化合物（Ｖ）の
種類等により異なり一概には言えないが、該化合物（Ｖ
）に対して通常０．３〜ｉ ｏｏｏ重量倍、好ましくは
０．５〜１００重量倍使用される。
徴としている。従来より水系で電解を行なうと、溶媒と
して水を使用するので安価で取扱いが容易でありかつ電
解質を溶解しやすい為に、高価で特殊な有機系溶媒中で
電解を行なうよりも効率がよいことが知られている。し
かし本発明の原料である３−ハロメチルセフェム化合物
は水に溶解しない。水に溶解する為には３−ハロメチル
セフェム化合物をフリーの酸又はその塩にする必要があ
る。しかしフリーの酸又は塩で電解を行なうと得られる
３−エキソメチレンセファム誘導体が不安定であり、そ
れより安定化された生成物である３−メチルセフェム誘
導体が副生成物として得られる。本発明者らは得られる
３−エキソメチレンセファム誘導体がエステルでは安定
であることに注目し、上記欠点を共に解決する方法とし
て含水有機溶媒中出発原料の３−八日メチルセフェムの
エステルを電解する方法を見い出し、これにより高収率
で安定な３−エキソメチレンセファムのエステル誘導体
を得ることが可能となったのである。用いられる有機溶
媒としては、具体的にはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル
、ブチロニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノ
ール、プロパツール、イソプロパツール、ｔｅｒｔ−ブ
チルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類
、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等の
ケトン類、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキ
シドからなる群から選ばれた少なくとも１種の親水性有
１１溶媒や該親水性有機溶媒を主成分とする溶媒が挙げ
られる。上記有驕溶媒と水との割合としては、出発原料
として用いられる３ −／Ｓ ｏメチルセフェム化合物
＜Ｖ＞の種類等により異なり一概には言えないが、通常
前者：後者を重量比で１００：１〜１：１０、好ましく
は２０：１〜１：５の範囲内になるように適宜選択する
のがよい。また含水有機溶媒の量としては、出発原料と
して用いられる３−ハロメチルセフェム化合物（Ｖ）の
種類等により異なり一概には言えないが、該化合物（Ｖ
）に対して通常０．３〜ｉ ｏｏｏ重量倍、好ましくは
０．５〜１００重量倍使用される。
本発明の電解反応を行なうに際して、反応系内に支持電
解質が添加される。支持電解質としては、この分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えばＬｉ ＣＱ ＯＬ
、Ｎａ Ｃ１２０４等の過塩素酸のアルカリ金属塩、Ｍ
（］ （ＣＧ１０ａ ）２等の過塩素酸のアルカリ土類
金属塩、ＮＨＬＣＱＯｔ、（Ｃ２Ｈ５）□ＮＣｌ２０Ａ
等の過塩素酸のアンモニウム塩、Ｌｔ ＢＦＡ 、Ｎａ
ＢＦ４等の硼弗化水素酸のアルカリ金属塩、ＮａＣ９
等のハロゲン化水素酸のアルカリ金属塩、Ｎ）−１４０
Ｑ、ＮＨ４３ｒ等のハロゲン化水素酸のアンモニウム塩
、ＮＨＡ ＨＳＯ４、（ＮＨＡ ）２８ｏｔ等の硫酸の
アンモニウム塩、パラトルエンスルホン酸ナトリウム、
パラトルエンスルホン酸リチウム等のスルホン酸のアル
カリ金属塩等が挙げられる。本発明ではこれら支持電解
質を一種又は二種以上混合して使用できる。斯かる支持
電解質の使用量としては、用いられる溶媒の種類等によ
り異なり一概には言えないが、通常溶媒に対して０．１
〜１０ｗｔ％程度、好ましくは０．１〜５ｗｔ％程度用
いられる。
解質が添加される。支持電解質としては、この分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えばＬｉ ＣＱ ＯＬ
、Ｎａ Ｃ１２０４等の過塩素酸のアルカリ金属塩、Ｍ
（］ （ＣＧ１０ａ ）２等の過塩素酸のアルカリ土類
金属塩、ＮＨＬＣＱＯｔ、（Ｃ２Ｈ５）□ＮＣｌ２０Ａ
等の過塩素酸のアンモニウム塩、Ｌｔ ＢＦＡ 、Ｎａ
ＢＦ４等の硼弗化水素酸のアルカリ金属塩、ＮａＣ９
等のハロゲン化水素酸のアルカリ金属塩、Ｎ）−１４０
Ｑ、ＮＨ４３ｒ等のハロゲン化水素酸のアンモニウム塩
、ＮＨＡ ＨＳＯ４、（ＮＨＡ ）２８ｏｔ等の硫酸の
アンモニウム塩、パラトルエンスルホン酸ナトリウム、
パラトルエンスルホン酸リチウム等のスルホン酸のアル
カリ金属塩等が挙げられる。本発明ではこれら支持電解
質を一種又は二種以上混合して使用できる。斯かる支持
電解質の使用量としては、用いられる溶媒の種類等によ
り異なり一概には言えないが、通常溶媒に対して０．１
〜１０ｗｔ％程度、好ましくは０．１〜５ｗｔ％程度用
いられる。
本発明の電解還元は、非分離単一セル及び陽陰極室を隔
膜で分離した分離セルのいずれを用いても行なうことが
できる。また本発明の電解には、通常の電解反応に用い
られる電極を広く使用でき、具体的には陽極素材として
白金、ステンレス、炭素、酸化鉄、表面処理したチタン
等が、また陰極素材として亜鉛、鉛、銅、ニッケル、ス
テンレス、白金、炭素等がそれぞれ例示できる。
膜で分離した分離セルのいずれを用いても行なうことが
できる。また本発明の電解には、通常の電解反応に用い
られる電極を広く使用でき、具体的には陽極素材として
白金、ステンレス、炭素、酸化鉄、表面処理したチタン
等が、また陰極素材として亜鉛、鉛、銅、ニッケル、ス
テンレス、白金、炭素等がそれぞれ例示できる。
本発明の１！解には、定電位電解法及び定電流電解法の
いずれをも採用することができるが、装置や操作の簡便
さの点で定電流電解法を採用するのが望ましい。電流密
度は、通常１〜５００ｍＡ／ｃａｎ２、好ましくは５〜
５０ｍ Ａ／ｃｎ＋２（７）範囲内とするのがよい。電
解温度は、通常−１０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃
の範囲内である。また通電電気量は、用いる電解槽の型
状、出発原料である３−ハロメチルセフェム化合物（Ｖ
）の種類、用いる溶媒の種類等により異なり一概には言
えないが、通常出発原料（ｖ）１モル当り２〜１０Ｆ１
好ましくは２〜５Ｆとするのがよく、上記電気量を通電
すると反応は完結する。
いずれをも採用することができるが、装置や操作の簡便
さの点で定電流電解法を採用するのが望ましい。電流密
度は、通常１〜５００ｍＡ／ｃａｎ２、好ましくは５〜
５０ｍ Ａ／ｃｎ＋２（７）範囲内とするのがよい。電
解温度は、通常−１０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃
の範囲内である。また通電電気量は、用いる電解槽の型
状、出発原料である３−ハロメチルセフェム化合物（Ｖ
）の種類、用いる溶媒の種類等により異なり一概には言
えないが、通常出発原料（ｖ）１モル当り２〜１０Ｆ１
好ましくは２〜５Ｆとするのがよく、上記電気量を通電
すると反応は完結する。
上記電解反応終了後、電解溶液を濃縮し、通常の抽出操
作を行なうことにより、目的とする３−エキソメチレン
セファム誘導体（Ｉ）をほぼ純品として得ることができ
る。更にＩＩ製が必要であれば、再結晶法、カラムクロ
マト法等の慣用の精製手段を採用すればよい。
作を行なうことにより、目的とする３−エキソメチレン
セファム誘導体（Ｉ）をほぼ純品として得ることができ
る。更にＩＩ製が必要であれば、再結晶法、カラムクロ
マト法等の慣用の精製手段を採用すればよい。
大−ｍｍ＝
以下に実施例を掲げて本発明をより一層明らかにする。
尚ｐｈはフェニル基を意味する。
実施例１
〈
〈
陽陰極室をガラスフィルターで分離したＨ管壁分離セル
を用意し、これにテトラヒドロフラン１２鶴、水３鶴、
Ｌｔ ＣＱＯＡ ３３０ｔＩ１ｇ及びＮＨＡ ＣＱ ０
Ｌ４６７＋１１（ｌより調整した混合溶液を陽陰極室に
加える。７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル
セフェム−４−カルボンｆｌｐ−メトキシベンジルエス
テル５１ｍｇを陰極室に加え、撹拌して均一溶液とする
。次に陽極として白金（表面積１．５０１２）及び陰極
として鉛電極（表面積１．５０ＩＩ１２）をそれぞれセ
ットし、室温下電流密度を６．６ｍ Ａ／ｃｎ２に一定
に保ち電解を８５分行ない５Ｆ／ｍｏｌの電気量を通電
した。通電終了後、陰極室の電解液を取り出し、減圧上
溶媒を留去する。残液より酢酸エチルで抽出した後、抽
出液を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥する。乾燥後抽出液を減圧下濃縮すると白色結晶
が得られる。
を用意し、これにテトラヒドロフラン１２鶴、水３鶴、
Ｌｔ ＣＱＯＡ ３３０ｔＩ１ｇ及びＮＨＡ ＣＱ ０
Ｌ４６７＋１１（ｌより調整した混合溶液を陽陰極室に
加える。７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル
セフェム−４−カルボンｆｌｐ−メトキシベンジルエス
テル５１ｍｇを陰極室に加え、撹拌して均一溶液とする
。次に陽極として白金（表面積１．５０１２）及び陰極
として鉛電極（表面積１．５０ＩＩ１２）をそれぞれセ
ットし、室温下電流密度を６．６ｍ Ａ／ｃｎ２に一定
に保ち電解を８５分行ない５Ｆ／ｍｏｌの電気量を通電
した。通電終了後、陰極室の電解液を取り出し、減圧上
溶媒を留去する。残液より酢酸エチルで抽出した後、抽
出液を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥する。乾燥後抽出液を減圧下濃縮すると白色結晶
が得られる。
得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
すると純品の７−フェニルアセトアミド−３−１キソメ
チレンセファム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル４１．１ｍｇ（収率８７％）を得る。
すると純品の７−フェニルアセトアミド−３−１キソメ
チレンセファム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル４１．１ｍｇ（収率８７％）を得る。
得られた化合物のＮＭＲを第５表に示す。
実施例２〜８
電極を第１表に示すＩｉｗＡに変える以外は実施例１と
同様に処理する。生成物のＮ Ｍ Ｒは実施例１で得ら
れる化合物の結果と一致した。
同様に処理する。生成物のＮ Ｍ Ｒは実施例１で得ら
れる化合物の結果と一致した。
第１表
実施例９〜１４
条件を第２表に示す条件に変える以外は実施例１と同様
に処理する。生成物のＮＭＲは実施例１で得られる化合
物の結果と一致した。
に処理する。生成物のＮＭＲは実施例１で得られる化合
物の結果と一致した。
第２表
実施例１５〜１７
条件を第３表に示す条件に変える以外は実施例１と同様
に処理する。生成物のＮＭＲは実施例１で得られる化合
物の結果と一致した。
に処理する。生成物のＮＭＲは実施例１で得られる化合
物の結果と一致した。
第３表
実施例１８〜２７
反応基質及び通電電気量を第４表に示す化合物に変える
以外は実施例１と同様の処理を行ない、対応する目的化
合物を得た。得られた結果を第５表に示す。
以外は実施例１と同様の処理を行ない、対応する目的化
合物を得た。得られた結果を第５表に示す。
杢Ｗ
本発明の方法は、入手容易な３−ハロメチルセフェム化
合物（Ｖ）を出発原料とし、反応操作は簡易であり、ま
た簡易な単離操作で目的とする安定な３−エキソメチレ
ンセファム誘導体（Ｉ）を高純度で製造し得るものであ
る。また本発明の方法では、Ｎ−クロロサクシンイミド
、塩化第二スズ、三価リン化合物等の使用は不必要であ
り、その取扱いや廃棄物処理等が問題となることはない
。
合物（Ｖ）を出発原料とし、反応操作は簡易であり、ま
た簡易な単離操作で目的とする安定な３−エキソメチレ
ンセファム誘導体（Ｉ）を高純度で製造し得るものであ
る。また本発明の方法では、Ｎ−クロロサクシンイミド
、塩化第二スズ、三価リン化合物等の使用は不必要であ
り、その取扱いや廃棄物処理等が問題となることはない
。
従って、本発明の方法は、３−エキソメチレンセファム
誘導体（Ｉ）の工業的製造方法として極めて有利な方法
である。
誘導体（Ｉ）の工業的製造方法として極めて有利な方法
である。
（以 上）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■ 一般式 Ｅ式中Ｒ１はアリールアセチルアミノ基、アリールオキ
シアセチルアミノ基、複素環アセチルアミノ基又はイミ
ド基を示す。Ｒ２はカルボキシル基の保護基を示す。Ｘ
はハロゲン原子を示す。］ で表わされる３−ハロメチルセフェム化合物を含水有機
溶媒中電解することを特徴とする一般式 ［式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。］ で表わされる３−エキソメチレンセファム誘導体の製造
法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59043535A JPS60187689A (ja) | 1984-03-06 | 1984-03-06 | ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造法 |
| GB08505028A GB2157287B (en) | 1984-03-06 | 1985-02-27 | Process for preparing 3-exomethylenecepham derivatives |
| US06/707,767 US4629542A (en) | 1984-03-06 | 1985-03-04 | Process for preparing 3-exomethylenecepham derivatives |
| DE19853507592 DE3507592A1 (de) | 1984-03-06 | 1985-03-04 | Verfahren zur herstellung von 3-exomethylencepham-derivaten |
| IT05129/85A IT1187225B (it) | 1984-03-06 | 1985-03-05 | Procedimento per preparare 3-esometilenecefam derivati |
| IT1985A05129A IT8505129A1 (it) | 1984-03-06 | 1985-03-05 | Procedimento per preparare 3-esometilenecefam derivati |
| CH1014/85A CH664155A5 (de) | 1984-03-06 | 1985-03-05 | Verfahren zur herstellung von 3-exomethylencepham-derivaten. |
| NL8500607A NL193407C (nl) | 1984-03-06 | 1985-03-05 | Werkwijze voor de bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten. |
| FR8503277A FR2562896B1 (fr) | 1984-03-06 | 1985-03-06 | Procede de preparation de derives de 3-exomethylenecephame |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59043535A JPS60187689A (ja) | 1984-03-06 | 1984-03-06 | ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60187689A true JPS60187689A (ja) | 1985-09-25 |
Family
ID=12666427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59043535A Pending JPS60187689A (ja) | 1984-03-06 | 1984-03-06 | ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4629542A (ja) |
| JP (1) | JPS60187689A (ja) |
| CH (1) | CH664155A5 (ja) |
| DE (1) | DE3507592A1 (ja) |
| FR (1) | FR2562896B1 (ja) |
| GB (1) | GB2157287B (ja) |
| IT (2) | IT1187225B (ja) |
| NL (1) | NL193407C (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4958018A (en) * | 1988-05-11 | 1990-09-18 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Method for production of 3-exomethylenecepham derivatives |
| FR2688518A1 (fr) * | 1992-03-13 | 1993-09-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4888100A (en) * | 1989-03-15 | 1989-12-19 | Eli Lilly And Company | Photochemical conversion of cephalosporins, 1-carba(1-dethia)cephalosporins and 1-oxa(1-dethia)cephalosporins |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52142090A (en) * | 1976-04-12 | 1977-11-26 | Lilly Co Eli | Method of producing 77methoxyy 33exomethylene cepham compound by electrolysis |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS515396B1 (ja) * | 1971-04-05 | 1976-02-19 | ||
| US4354022A (en) * | 1981-06-05 | 1982-10-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing 3-methylenecepham compounds or a salt thereof |
-
1984
- 1984-03-06 JP JP59043535A patent/JPS60187689A/ja active Pending
-
1985
- 1985-02-27 GB GB08505028A patent/GB2157287B/en not_active Expired
- 1985-03-04 US US06/707,767 patent/US4629542A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-04 DE DE19853507592 patent/DE3507592A1/de active Granted
- 1985-03-05 IT IT05129/85A patent/IT1187225B/it active
- 1985-03-05 CH CH1014/85A patent/CH664155A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-05 IT IT1985A05129A patent/IT8505129A1/it unknown
- 1985-03-05 NL NL8500607A patent/NL193407C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-03-06 FR FR8503277A patent/FR2562896B1/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52142090A (en) * | 1976-04-12 | 1977-11-26 | Lilly Co Eli | Method of producing 77methoxyy 33exomethylene cepham compound by electrolysis |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4958018A (en) * | 1988-05-11 | 1990-09-18 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Method for production of 3-exomethylenecepham derivatives |
| FR2688518A1 (fr) * | 1992-03-13 | 1993-09-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL8500607A (nl) | 1985-10-01 |
| DE3507592C2 (ja) | 1992-03-19 |
| US4629542A (en) | 1986-12-16 |
| CH664155A5 (de) | 1988-02-15 |
| FR2562896B1 (fr) | 1988-01-08 |
| IT1187225B (it) | 1987-12-16 |
| FR2562896A1 (fr) | 1985-10-18 |
| NL193407B (nl) | 1999-05-03 |
| NL193407C (nl) | 1999-09-06 |
| IT8505129A1 (it) | 1986-09-05 |
| GB8505028D0 (en) | 1985-03-27 |
| GB2157287A (en) | 1985-10-23 |
| GB2157287B (en) | 1987-10-07 |
| DE3507592A1 (de) | 1985-09-12 |
| IT8505129A0 (it) | 1985-03-05 |
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