NL193407C - Werkwijze voor de bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193407C NL193407C NL8500607A NL8500607A NL193407C NL 193407 C NL193407 C NL 193407C NL 8500607 A NL8500607 A NL 8500607A NL 8500607 A NL8500607 A NL 8500607A NL 193407 C NL193407 C NL 193407C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- exomethylenecepham
- electrolysis
- groups
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
- C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
- C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Electrochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)
Description
1 193407
Werkwijze voor de bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten, weergegeven door formule 1, vermeld op het formuleblad, waarbij R1 arylacetylamino, aryloxyacetylamino, 5 heterocyclische acetylamino of imido is en R2 is een beschermende groep voor de carboxylgroep door een cefemderivaat opgelost in een mengsel van een hydrofiel, organisch oplosmiddel en water te onderwerpen aan een elektrolyse in aanwezigheid van een elektrolyt, welk mengsel onder de omstandigheden van de elektrolyse stabiel is. Een dergelijke werkwijze is bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 7204560. De bereiding van 3-exomethyleenverbindingen wordt uitgevoerd door een cefalosporine met een gesubsti-10 tueerde methylgroep op de 3-plaats aan een elektrische reductie te onderwerpen waarbij de toevoeging van een anorganisch zout van het zogenaamde elektrolyttype aan het reactiesysteem het mogelijk maakt dat de reactie vlot en doelmatig verloopt. Als geschikte zouten worden natriumfosfaat, natriumacetaat of natrium-lactaat genoemd.
Het door middel van elektrolyse bereiden van 3-exomethyleencefamverbindingen uit een 7-a-methoxy 15 gesubstitueerde cefalosporineverbinding is ook bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 4.042.472, bij welke methode echter geen elektrolyt als drager aan het reactiesysteem wordt toegevoegd.
Het 3-exomethyleencefamderivaat, weergegeven door formule 1 is een belangrijke, bekende verbinding ais tussenstof voor de bereiding van cefalosporin-antibiotica (’’Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics”, The Royal Society of Chemistry, Burinton House, London, blz. 15.) 20 Het is bekend 3-exomethyleencefamderivaten met algemene formule 1 te bereiden door de chemische omzetting van natuurlijk cefalosporin C of door de verbinding af te leiden van penicilline. De eerstgenoemde werkwijze heeft het nadeel dat natuurlijk cefalosporin dat wordt toegepast als uitgangsmateriaal, duur is en niet makkelijk verkrijgbaar, zodat de laatstgenoemde werkwijze het voordeel heeft dat het uitgangsmateriaal goedkoop verkrijgbaar is en op ruime schaal wordt toegepast. De werkwijze die wordt weergegeven door 25 bijvoorbeeld het volgende reactieschema, is bekend als een voorbeeld voor een werkwijze ter bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten met formule 1 uit penicilline. Volgens deze werkwijze wordt S-oxide met formule 2 van penicilline onderworpen aan een ring-openingschlorering in aanwezigheid van N-chloorsuccinimide en het verkregen azetidinonderivaat met formule 3 wordt onderworpen aan een ring-sluitingsreactie in aanwezigheid van tinchloride ter verkrijging van 3-exomethyleencefam 30 S-oxidederivaat met formule 4, dat wordt gereduceerd tot de gewenste 3-exomethyleencefamderivaat met formule 1 in aanwezigheid van een driewaardige fosforverbinding (S. Kukolja et al., J. Am. Chem. Soc., 98, 5040 (1976)). Dit reactieschema is als volgt: verbinding met formule 2 thermische ontleding verbinding met formule 3 SnCl4 N-chloorsuccinimide 35 SnCI4 } verbinding met formule 4 PBr3 ? verbinding met formule 1 waarbij R2 = R4 waarbij R3 ftaalimido of fenoxyacetylamino en R4 methyl of p-nitrobenzyl is.
De bovenvermelde werkwijze vereist echter ten minste equivalente molaire hoeveelheden aan N-chloorsuccinimide voor de ringopening door chlorering van penicilline S-oxide met formule 2, ten minste 40 equivalente molaire hoeveelheden tinchloride voor de ring-sluitingsreactie van het verkregen azetidinonderivaat met formule 3 en verder een grote hoeveelheid driewaardige fosforverbinding voor de reductie van het 3-exomethyleencefam S-oxidederivaat met formule 4. De reagentia die worden toegepast voor de reacties van de werkwijze, vereisen een speciale zorg bij het gebruik, terwijl de reactieresiduen schadelijk zijn en niet kunnen worden afgevoerd zonder een additionele behandeling. De werkwijze is daarom moeilijk op 45 grote schaal toe te passen.
Daarom is een van de doelstellingen volgens de onderhavige uitvinding een industrieel voordelig procédé te verkrijgen ter bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten.
Een andere doelstelling volgens de uitvinding is het verkrijgen van een werkwijze ter bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten uit een makkelijk verkrijgbaar materiaal met een hoge opbrengst, met een 50 hoge zuiverheid en door het toepassen van een eenvoudige reactiebewerking.
Een andere doelstelling volgens de uitvinding is het verkrijgen van een werkwijze ter bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten zonder dat reactanten of katalysatoren worden toegepast die schadelijk zijn of moeilijk te verwerken.
Verder wordt volgens de uitvinding gestreefd naar het verkrijgen van een werkwijze ter bereiding van 55 3-exomethyleencefamderivaten zonder dat probleem ontstaan met betrekking tot het verwerken of het afvoeren van de reactieresiduen.
Volgens de onderhavige uitvinding wordt een werkwijze verkregen voor de bereiding van een 193407 2 3-exomethyleencefamderivaat met formule 1 zoals in de aanhef vermeld, hierdoor gekenmerkt, dat een 3-halogeenmethylcefemverbinding, weergegeven door formule 5, vermeld op het formuleblad, waarbij R1 en R2 dezelfde betekenissen hebben als boven is aangegeven en X een halogeenatoom is, wordt onderworpen aan elektrolyse in aanwezigheid van een drager-elektrolyt, dat ten minste een verbinding is gekozen uit de 5 groep bestaande uit een alkalimetaalzout, een aardalkalimetaalzout en een ammoniumzout van perchloor-zuur.
Tijdens het onderzoek is een poging gedaan een 3-halogeenmethylcefemverbinding in de vorm van een waterige oplossing of een in water oplosbaar zuur of zout van de verbinding te elektrolyseren. Volgens deze werkwijze werd echter een 3-exomethyleencefamderivaat verkregen met slechts een lage opbrengst, met 10 als bijproduct 3-methylcefemderivaat. Bij het daarop volgende onderzoek werd een 3-halogeenmethyl-cefemverbinding onderworpen aan een elektrolyse in de vorm van een in water onoplosbare ester, weergegeven door formule 5 in een mengsel van een hydrofiel organisch oplosmiddel en water, waarbij het verrassende resultaat werd gevonden dat de elektrolytische werkwijze een 3-exomethyleencefamderivaat met formule 1 gaf met een goede stabiliteit, een hoge zuiverheid en met een goede opbrengst 15 Door de werkwijze volgens de uitvinding kan het gewenste 3-exomethyleencefamderivaat met formule 1 worden bereid uit een 3-halogeenmethylcefemverbinding met formule 5, die makkelijk verkrijgbaar is, met een hoge zuiverheid, met een hoge opbrengst en door een eenvoudige reactie en ook door het toepassen van een eenvoudige zuivering. Verder vereist de werkwijze volgens de uitvinding geen reactanten of katalysatoren die moeilijk zijn te verwerken of schadelijk zijn en deze werkwijze kan daarom worden 20 uitgevoerd als een eenvoudige reactie zonder dat problemen ontstaan bij het behandelen van het reactie-residu dat moet worden afgevoerd.
De 3-halogeenmethylcefemverbindingen, weergegeven door formule 5, en geschikt als uitgangsstoffen volgens de uitvinding zijn algemeen bekende verbindingen en kunnen makkelijk, bijvoorbeeld uit penicilline worden bereid (Shigeru Toni et al., Tetrahydron Letter, 23, 2187 (1982)). De groepen weergegeven door R1 25 in formule 5 omvatten arylacetylamino, aryloxyacetylamino, heterocyclische acetylamino en imido. Deze groepen zijn bekend als substituenten op positie 7 voor cefalosporine of als substituenten op positie 6 voor penicilline en de groepen weergegeven door R1 in formule 5 omvatten al dergelijke substituenten. Met name geschikte arylacetylaminogroepen omvatten de verbindingen die eventueel zijn gesubstitueerd op de aryiring en verbindingen die eventueel zijn gesubstitueerd in de α-positie van de acetyleenheid. Voorbeelden van 30 substituenten op de aryiring zijn hydroxy, lagere alkoxy, halogeen en dergelijke. Voorbeelden van substituenten in de acylgroep zijn amino, sulfonyl, hydroxy, formyloxy en carbamoyl. De bij voorkeur te gebruiken voorbeelden van arylacetylaminogroepen zijn fenylacetylaminogroepen die eventueel dergelijke substituenten bevatten. Specifieke voorbeelden hiervan zijn fenylacetylamino, fenylglycylamino, p-hydroxyfenylglycylamino of N-geacyleerde groepen hiervan, a-sulfonylfenylacetylamino, 35 a-hydroxyfenylacetylamino, α-formyloxyfenylacetylamino, a-carbamoylfenylacetylamino, p-methoxyfenylacetylamino, p-chloorfenylacetylamino, p-hydroxyfenylacetylamino, α-naftylacetylamino en β-naftylacetylamino. Hiervan wordt bij voorkeur fenylacetylamino, fenylglycylamino, p-hydroxyfenylglycylamino, a-sulfonylfenylacetylamino, a-hydroxyfenylacetylamino, α-formyloxyfenylacetylamino en p-hydroxyfenylacetylamino toegepast. Geschikte aryloxyacetylaminogroepen 40 omvatten verbindingen die eventueel gesubstitueerd zijn aan de aryiring. Voorbeelden van substituenten op de aryiring zijn halogeen en lagere alkoxy. De bij voorkeur toegepaste voorbeelden van aryloxyacetylaminogroepen zijn fenoxyacetylaminogroepen die eventueel dergelijke substituenten bevatten. Specifieke voorbeelden hiervan zijn fenoxyacetylamino, p-chloorfenoxyacetylamino, p-broomfenoxyacetylamino en p-methoxyfenoxyacetylamino. Hiervan worden bij voorkeur fenoxyacetylamino en 45 p-methoxyfenoxyacetylamino toegepast. Geschikte heterocyclische acetylaminogroepen omvatten verbindingen die eventueel zijn gesubstitueerd op de heterocyclische ring en verbindingen die eventueel zijn gesubstitueerd in de α-positie van de acetylgroep. Voorbeelden van substituenten op de heterocyclische ring zijn amino, gesubstitueerde amino, alkyl en gesubstitueerde alkyl. Voorbeelden van substituenten in de acetylgroep zijn amino, gesubstitueerde amino, imino en gesubstitueerde imino. De bij voorkeur te 50 gebruiken voorbeelden van heterocyclische ringen zijn tetrazol, thiënyl, thiazol en furyl. Specifieke voorbeelden hiervan zijn tetrazolylacetylamino, thiënylacetylamino, 2-aminothiazolylacetylamino, furyiacetyiamino, a-hydroxyimino-2-aminothiazolylacetylamino, a-methoxyimino-2-aminothiazolylacetylamino, a-(1 -carboxy-1 -methylethoxy)imino-2-aminothiazolylacetylamino en α-methoxyiminofurylacetylamino. Van deze voorbeelden worden bij voorkeur tetrazolylacetylamino, a-hydroxyimino-2-aminothiazolylacetylamino, a-methoxyimino-2-55 aminothiazolylacetylamino, a-(1-carboxy-1-methylethoxy)imino-2-aminothiazolylacetylamino en α-methoxyiminofurylacetylamino toegepast. Voorbeelden van geschikte imidogroepen zijn succinimido, ftaalimido en imido met twee acylgroepen gesubstitueerd op de aminogroep zoals di(fenylacetyl)amino en 3 193407 di(fenoxyacetyl)amino. Van deze groepen verdienen de voorkeur succinimido, ftaalimido, di(fenylacetyl)a-mino en di(fenoxyacetyl)amino.
De beschermende groepen beschreven door Theodora W. Greene in ’’Protective Groups in Organic Synthesis”, Hoofdstuk 5, zijn geschikt als carboxy beschermende groepen, weergegeven door R2 in formule 5 5. Voorbeelden van geschikte beschermende groepen zijn methyl, ethyl, propyl, tert.butyl en dergelijke lagere alkylgroepen; methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, i-propoxymethyl en dergelijke lagere alkoxyalkyi-groepen; 1-methoxycarbonyl-2-oxopropyl en dergelijke groepen, weergegeven door formule 6 (waarbij R5 en R6 respectievelijk lagere alkyl en lagere alkoxy zijn); benzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, o,p-dinitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trimethoxybenzyl, trimethoxydichloorbenzyl, piperonyl en dergelijke benzylgroepen die 10 eventueel een substituent kunnen hebben op de fenylgroep, difenylmethyl, bis(p-methoxyfenyl)methyl, ditolylmethyl, fenyl-p-methoxyfenylmethyl, trityl, a-difenylethyl, a-p-methoxyfenylethyl en dergelijke mono, di-of trifenylalkylgroepen die eventueel een substituent kunnen hebben op de fenylgroep; fenacyl, p-broomfenacy! en dergelijke fenacylgroepen eventueel met een substituent op de fenylgroep; benzyloxyme-thyl, cumyl en fluorenyl. Van deze groepen verdient met name tert.butyl, methoxymethyl, methoxyethoxyme-15 thyl, 1-methoxycarbonyl-2-oxopropylbenzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, difenylmethyl, fenacyl en benzyloxymethyl de voorkeur. Voorbeelden van halogeenatomen weergegeven door X in formule 5 zijn chloor, broom en jood.
Volgens de onderhavige uitvinding is het van belang dat de 3-halogeenmethylcefemverbinding met formule 5 wordt geëlektrolyseerd in een mengsel van een hydrofiel, organisch oplosmiddel en water. De · 20 hydrofiele, organische oplosmiddelen die kunnen worden toegepast zijn stoffen waarin het uitgangsmateriaal, te weten 3-halogeenmethylcefemverbinding met formule 5 oplost en die stabiel zijn onder de reactie-omstandigheden. Voorbeelden van geschikte organische oplosmiddelen zijn ethers zoals tetrahydro-furan, dioxaan en diëthylether, nitrillen zoals acetonitril en butyronitril, alcoholen zoals methanol, ethanol, propanol, isopropylalcohol, tert. butylalcohol en ethyteenglycol, ketonen zoals aceton, methylethylketon en 25 diëthylketon, dimethylformamide en dimethylsulfoxide. Deze hydrofiele, organische oplosmiddelen kunnen enkelvoudig worden toegepast of ten minste twee hiervan gemengd. Verder zijn deze hydrofiele, organische oplosmiddelen geschikt, gemengd met hydrofobe, organische oplosmiddelen, wanneer het gebruik van deze laatste stoffen de verdraagzaamheid van de eerste stoffen met water niet nadelig beïnvloedt.
De verhouding van het hydrofiele, organische oplosmiddel tot water is niet met name beperkt maar is 30 variabel in afhankelijkheid van de aard van de uitgangsstoffen, te weten 3-halogeenmethylcefemverbindingen met formule 5. Gewoonlijk is de verhouding van de eerstgenoemde stoffen tot de laatstgenoemde stoffen ongeveer 100:1 tot 1:10, bij voorkeur ongeveer 20:1 tot 1:5 gew.delen. De hoeveelheid mengsel van hydrofiel, organisch oplosmiddel en toe te passen water is variabel in afhankelijkheid van de aard van de 3-halogeenmethylcefemverbinding, toegepast als uitgangsstof en is niet 35 met name beperkt. Gewoonlijk echter wordt het mengsel toegepast in een hoeveelheid van ongeveer 0,3 tot 1000 keer, bij voorkeur 0,5 tot 500 keer de gewichtshoeveelheid van de verbinding met formule 5.
De werkwijze volgens de uitvinding wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een drager-elektrolyt, dat ten minste één verbinding is gekozen uit de groep bestaande uit een alkalimetaalzout, een aardalkalimetaalzout en een ammoniumzout van perchloorzuur. Voorbeelden van dergelijke elektrolyten zijn UCI04, NaCI04, 40 MG(CI04)2, NH4CI04i (CH3)4NCI04 en (C2Hs)4NCI04. Van deze elektrolyten op een drager verdienen de voorkeur LiCI04, NaCI04, Mg(CI04)2, NH4CI04, (CH3)4NCI04 en (C2H5)4NCI04. Volgens de uitvinding zijn deze elektrolyten op een drager enkelvoudig toe te passen of als mengsel waarbij ten minste twee van deze verbindingen worden gemengd. De hoeveelheid van een dergelijk elektrolyt die kan worden toegepast is niet met name beperkt, maar is variabel in afhankelijkheid van het toe te passen oplosmiddel. Gewoonlijk is de 45 toe te passen hoeveelheid 0,1 tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,1 tot 5 gew.% gebaseerd op het oplosmiddel.
De elektrolytische reductie volgens de uitvinding kan worden uitgevoerd in een niet gescheiden, enkelvoudige cel of in een gescheiden cel, waarbij de anode- en kathoderuimten zijn gescheiden door een wand. Elektroden die op ruime schaal worden toegepast voor de gebruikelijke elektrolytische reacties zijn ook geschikt volgens de onderhavige uitvinding. Met name te noemen voorbeelden van geschikte materia-50 len voor de anode zijn platina, roestvrij staal, koolstof, ijzeroxide en titaan, waarvan het oppervlak is behandeld. Voorbeelden van geschikte materialen voor de kathode zijn zink, lood, koper, nikkel, roestvrij staal, platina en koolstof.
De elektrolyse volgens de uitvinding kan worden uitgevoerd bij een constante spanning of een constante stroomsterkte. Met het oog op de apparatuur en de toe te passen bewerking is het echter gewenst de 55 elektrolytische werkwijze uit te voeren bij een constante stroom. De stroomdichtheid is gewoonlijk ongeveer 1 tot 500 mA/cm2, bij voorkeur 5 tot 50 mA/cm2. De elektrolyse wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -10 tot 50°C, bij voorkeur bij 0 tot 30°C. De hoeveelheid elektriciteit die wordt 193407 4 doorgevoerd is niet beperkt, doch variabel in afhankelijkheid van de toegepaste cel, de aard van de uitgangsstoffen, te weten de 3-halogeenmethylcefemverbinding met formule 5 en de aard van het toe te passen oplosmiddel. Gewoonlijk is de hoeveelheid ongeveer 2 tot 10 F, bij voorkeur 2 tot 7 F per mol uitgangsmateriaal. Wanneer de bovenvermelde hoeveelheid elektriciteit is doorgevoerd wordt de reactie 5 beëindigd.
Na het beëindigen van de elektrolytische reactie wordt de elektrolytische oplossing Ingedampt en daarna onderworpen aan een gebruikelijke extractie, waardoor de gewenste 3-exomethyleencefamverbinding met formule 1 kan worden verkregen als een nagenoeg zuiver product. Dit product kan desgewenst worden gezuiverd volgens de bekende werkwijze zoals herkristallisatie, kolomchromatografie of dergelijke.
10 Voor een beter begrip van de uitvinding worden de volgende voorbeelden gegeven, waarbij ”Ph” de betekenis heeft van fenyl.
Voorbeeld l verbinding met formule 7 l verbinding met formule 8
Een H-vormige buisvormige gescheiden cel werd vervaardigd, waarbij de anode- en kathoderuimten 20 werden gescheiden met behulp van glasfiiters. In de anode- en kathoderuimten werd een oplossing gedaan, bereid uit 12 ml tetrahydrofuran, 3 ml water, 330 mg LiCI04 en 467 mg NH4CI04. Een hoeveelheid van 51 mg p-methoxybenzyl-7-fenylaceetamido-3-chloormethylcefem-4-carboxylaat werd in de kathoderuimte gedaan en hiervan werd een gelijkmatige oplossing bereid onder roeren. Vervolgens werd een platina-anode (oppervlak 1,5 cm2) en een kathode van lood (1,5 cm2 oppervlak) op hun plaats gebracht. De 25 oplossing werd daarna onderworpen aan een elektrolyse bij een constante stroomdichtheid van 6,6 mA/cm2 bij omgevingstemperatuur gedurende 85 minuten door 5 F/mol elektriciteit door te voeren. De elektrolytische oplossing werd daarna afgevoerd uit de kathoderuimte en gedestilleerd onder verlaagde druk om de oplosmiddelen te verwijderen. Het residu werd onderworpen aan extractie met ethylacetaat en het extract werd twee keer gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride en gedroogd over 30 watervrij natriumsulfaat. Het extract werd daarna ingedampt onder verlaagde druk, waardoor witte kristallen werden verkregen.
De verkregen ruwe kristallen werden kolomchromatografisch behandeld over silicagel waardoor 41,1 mg (opbrengst 87%) p-methoxybenzy!-7-fenylaceetamide-3-exomethyleencefam-4-carboxylaat werd verkregen als een zuiver product.
35 Tabel E geeft de resultaten aan van de NMR-analyse van het verkregen product.
Voorbeelden ll-VIII
De werkwijze vermeld in voorbeeld I werd herhaald, behalve dat de elektroden werden vervangen door de in tabel A vermelde elektroden. De resultaten van de NMR-analyse van de producten waren in overeen-40 stemming met het resultaat verkregen met het product uit voorbeeld I.
TABEL A
voorbeeld anode kathode opbrengst (%) 45 -------- ------ ---------------- -- II koolstof lood 90 lil koolstof koper 85 IV platina koper 93 V platina nikkel 85 50 VI koolstof koolstof 85 VII platina koolstof 88 VIII platina zink 86
55 Voorbeelden IX-XVI
Dezelfde werkwijze als aangegeven in voorbeeld I werd herhaald, behalve dat enkele omstandigheden werden gewijzigd ter verkrijging van omstandigheden zoals vermeld in tabel B. De resultaten van de 5 193407 NMR-analyse van de producten waren in overeenstemming met de resultaten verkregen met het product in voorbeeld I. THF heeft de betekenis van tetrahydrofuran.
5 Voorbeelden XVII-XIX
Dezelfde werkwijze als aangegeven in voorbeeld I werd herhaald, behalve dat enkele omstandigheden werden gewijzigd zoals aangegeven in tabel C. De resultaten van de NMR-analyse van de producten waren in overeenstemming met het resultaat verkregen in voorbeeld I.
10 TABEL B
voorbeeld oplosmiddel (ml) hoeveelheid elektriciteit opbrengst (%) F/mol) 15 IX CH3CN (12), H20(3), C2H5OH (0,5) 7,0 95
X THF (12), H20 (3), C2HsOH
(0,5) 5,0 85 XI dioxaan (12), H20 (3) 6,0 86 20 XII CH3COOC2H5 (7), THF (5), H20 (3) 8,0 92
XIII CH3CN (10), H20 (3), THF
(2), t-C4H9OH (0,5) 5,0 87 XIV THF (11), H20 (3), aceton 25 (1), C2Hs0H (0,5) 5,0 88 XV THF (10), H20 (20) 5,0 86 XVI THF (10), H20 (10) 5,0 88
TABEL C
30 _ voorbeeld zout als drager (mg) hoeveelheid elektriciteit opbrengst (%) F/mol) XVII NaCI04 (300), 35 (C2H5)4NCI04 (550) 7,0 85 XVIII LiCI04 (300), (CH3)4NCI04 (520) 6,0 86 XIX Mg(CI04)2 (330), NH4CI04 (530) 7,5 90 40 _
Voorbeelden XX-XXIX
Dezelfde werkwijze als aangegeven in voorbeeld f werd herhaald, behalve dat de verbinding en de hoeveelheid elektriciteit werden toegepast zoals aangegeven in tabel D ter verkrijging van het gewenste 45 product. Tabel E geeft de verkregen resultaten weer.
TABEL D
voorbeeld formule 5 hoeveelheid opbrengst (%) 50 -elektriciteit R1 R2 X (F/mol) XX PhCH2CONH- p-CH30-Ph-CH2- J 5,5 94 XXI PhCH2CONH- p-CH30-Ph-CH2- Br 5,7 85 55 XXII Ph0CH2C0NH- p-CH30-Ph-CH2- Cl 6,0 88 XXIII Ph0CH2C0NH- p-N02-Ph-CH2- Cl 5,8 91 193407 6 TABEL D (vervolg) voorbeeld formule 5 hoeveelheid opbrengst (%) -elektriciteit 5 R1 R2 X (F/mol) XXIV PhOCH2CONH- p-N02-Ph-CH2- J 5,0 85 XXV verbinding met p-CH30-PhCH2- Cl formule 9 5,0 89 10 XXVI verbinding met p-N02-PhCH2 Br formule 9 5,0 90 XXVII verbinding met p-CH30*PhCH2- Cl formule 10 5,0 93 XXVIII verbinding met CH3- Br 15 formule 10 5,0 92 XXX PhCH2CONH- PhCH2- Cl 5,0 91
Voorbeeld XXX
20 Op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I, behalve dat 510 mg p-methoxybenzyl-7-fenylaceetamide- 3-chloormethylcefem-4-carboxylaat werd gebruikt ter verkrijging van p-methoxybenzyl-7-fenylaceetamide 3-exomethyleencefam 4-carboxylaat met een opbrengst van 87%. De resultaten van de NMR-analyse hiervan waren in overeenstemming met de resultaten van het product verkregen in voorbeeld I.
25 TABEL E
formule 1 NMR (δ, ppm) R1 R2 30 -
PhCH2CONH- p-CH30-PhCH2 3,20 (ABq, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,95 (S, 1H), 4,97 (s, 2H), 5,05 (bs, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,50 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,17 (bs, 5H) 35 PhOCH2CONH- p-CH30-PhCH2- 3,35 (ABq, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 5,08-5,52 (m, 6H), 5,65 (q. 1H), 6,85-7,45 (m, 10H)
PhOCH2CONH- p-N02-PhCH2- 3,42 (ABq, 2H), 4,54 (s, 2H), 5,20-5,50 (m, 6H), 5,74 (q, 1H), 6,80-8,35 (m, 10H) 40 verbinding met p-CH30-PhCH2- 3,35 (ABq, 2H), 3,81 (s, 5H), 5,05-5,25 formule 9 (m, 5H), 5,35 (d, 1H), 5,62 (q, 1H), 6,70-7,42 (m, 8H) verbinding met p-N02-PhCH2- 3,57 (ABq, 2H), 3,83 (s, 2H), 5,30-5,70 formule 9 (m, 7H), 6,90-8,84 (m, 8H) 45 verbinding met p-N02-PhCH2- 3,51 (ABq, 2H), 5,37 (s, 5H), 5,43 (d, 1H), formule 10 5,61 (d, 1H), 7,40-8,30 (m, 8H) verbinding met CH3- 3,46 (ABq, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,31 (m, formule 10 3H), 5,46 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 7,84 (m, 8H) 50 PhCH2C0NH- PhCH2- 3,20 (ABq. 2H), 3,57 (s, 2H), 5,2-5,40 (m, 6H), 5,62 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,15-7,50 (m, 10H)
Claims (1)
- 7 193407 Werkwijze ter bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten, weergegeven door formule 1, vermeld op het formuleblad, waarbij R1 arylacetylamino, aryloxyacetylamino, heterocyclische acetylamino of imido is en R2 5 is een beschermende groep voor de carboxylgroep, door een cefemderivaat opgelost in een mengsel van een hydrofiel, organisch oplosmiddel en water te onderwerpen aan een elektrolyse in aanwezigheid van een elektrolyt, welk mengsel onder de omstandigheden van de elektrolyse stabiel is, met het kenmerk, dat een 3-halogeenmethylcefemverbinding, weergegeven door formule 5, vermeld op het formuleblad, waarbij R1 en R2 dezelfde betekenissen hebben als boven is aangegeven en X een halogeenatoom is, wordt onderworpen 10 aan elektrolyse in aanwezigheid van een drager-elektrolyt, dat ten minste een verbinding is gekozen uit de groep bestaande uit een alkalimetaalzout, een aardalkalimetaalzout en een ammoniumzout van perchloor-zuur. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4353584 | 1984-03-06 | ||
| JP59043535A JPS60187689A (ja) | 1984-03-06 | 1984-03-06 | ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8500607A NL8500607A (nl) | 1985-10-01 |
| NL193407B NL193407B (nl) | 1999-05-03 |
| NL193407C true NL193407C (nl) | 1999-09-06 |
Family
ID=12666427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8500607A NL193407C (nl) | 1984-03-06 | 1985-03-05 | Werkwijze voor de bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4629542A (nl) |
| JP (1) | JPS60187689A (nl) |
| CH (1) | CH664155A5 (nl) |
| DE (1) | DE3507592A1 (nl) |
| FR (1) | FR2562896B1 (nl) |
| GB (1) | GB2157287B (nl) |
| IT (2) | IT1187225B (nl) |
| NL (1) | NL193407C (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2750355B2 (ja) * | 1988-05-11 | 1998-05-13 | 大塚化学株式会社 | ３−エキソメチレンセファム誘導体の製造法 |
| US4888100A (en) * | 1989-03-15 | 1989-12-19 | Eli Lilly And Company | Photochemical conversion of cephalosporins, 1-carba(1-dethia)cephalosporins and 1-oxa(1-dethia)cephalosporins |
| FR2688518B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS515396B1 (nl) * | 1971-04-05 | 1976-02-19 | ||
| US4042472A (en) * | 1976-04-12 | 1977-08-16 | Eli Lilly And Company | Electrolytic process for 7-methoxy-3-exomethylenecepham compounds |
| US4354022A (en) * | 1981-06-05 | 1982-10-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing 3-methylenecepham compounds or a salt thereof |
-
1984
- 1984-03-06 JP JP59043535A patent/JPS60187689A/ja active Pending
-
1985
- 1985-02-27 GB GB08505028A patent/GB2157287B/en not_active Expired
- 1985-03-04 DE DE19853507592 patent/DE3507592A1/de active Granted
- 1985-03-04 US US06/707,767 patent/US4629542A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-05 CH CH1014/85A patent/CH664155A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-05 IT IT05129/85A patent/IT1187225B/it active
- 1985-03-05 NL NL8500607A patent/NL193407C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-03-05 IT IT1985A05129A patent/IT8505129A1/it unknown
- 1985-03-06 FR FR8503277A patent/FR2562896B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2562896B1 (fr) | 1988-01-08 |
| NL8500607A (nl) | 1985-10-01 |
| GB2157287B (en) | 1987-10-07 |
| IT8505129A1 (it) | 1986-09-05 |
| US4629542A (en) | 1986-12-16 |
| FR2562896A1 (fr) | 1985-10-18 |
| IT1187225B (it) | 1987-12-16 |
| JPS60187689A (ja) | 1985-09-25 |
| DE3507592A1 (de) | 1985-09-12 |
| DE3507592C2 (nl) | 1992-03-19 |
| IT8505129A0 (it) | 1985-03-05 |
| NL193407B (nl) | 1999-05-03 |
| GB2157287A (en) | 1985-10-23 |
| GB8505028D0 (en) | 1985-03-27 |
| CH664155A5 (de) | 1988-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193407C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten. | |
| EP0118567B1 (en) | Process for the preparationof 2-substituted cephem derivatives | |
| DE2408698A1 (de) | 7-alpha-aminoacyl-3-halogencephalosporine und verfahren zu deren herstellung | |
| DE3249933C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-[4-(Aryl-bzw. Heteroaryldithio)-2-azetidinon-1-yl]-3-halogenmethyl-3-butensäure-Derivaten | |
| US4499265A (en) | Process for preparing 3-exo-methylenecepham derivatives | |
| DE2726394A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-chlorsulfinylazetidin-4-onen | |
| US4458071A (en) | Process for 1-oxa-β-lactams | |
| CA1077029A (en) | Process for preparing cephalosporines | |
| EP0114729B1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
| US4599151A (en) | Process for preparing 2,2-bishalomethylpenam derivatives | |
| US4464237A (en) | Process for preparing β-lactam derivatives | |
| JP3195959B2 (ja) | ３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法 | |
| EP0122002B1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
| US4392923A (en) | Process for preparing thiazolinozetidinone derivatives | |
| DE3231452C2 (nl) | ||
| KR860001364B1 (ko) | 7-에피-3-엑소메틸렌 세팜 유도체의 제조방법 | |
| JPS6043340B2 (ja) | 塩素化アゼチジノン誘導体及びその製造法 | |
| US4401528A (en) | Process for preparing 2-oxycephalosporin derivatives | |
| EP0248434B1 (en) | Thiadiazolylacetamide derivatives, process for the preparation thereof and their use | |
| EP0120094B1 (en) | Azetidinone compounds | |
| AT394718B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten thiamorpholinonderivaten und deren sulfoxiden | |
| DE2429184A1 (de) | Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeuregruppe eines 7-(amidsaeure)cephalosporins oder 6-(amidsaeure)-penicillins sowie dazu geeignete verbindungen | |
| CH615185A5 (en) | Process for the preparation of novel cephalosporin analogues | |
| JPS63264487A (ja) | ７−アミノ−３−（置換イソインドリニオ）メチル−３−セフェム誘導体及びその製造法 | |
| DE2442662A1 (de) | Neue derivate der 6-monochloracetamido-penicillansaeure und deren herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20050305 |