JP3195959B2 - ３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法 - Google Patents
３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法Info
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- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３−ヒドロキシセフェ
ム誘導体の製造法に関する。
ム誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術及びその問題点】従来、一般式
【０００３】
【化３】
【０００４】［式中Ｒ1 はアミノ基又は保護されたアミ
ノ基、Ｒ2 は水素原子又はカルボン酸保護基、Ｒ3 は水
素原子又は水酸基の保護基をそれぞれ示す。］で表わさ
れる３−ヒドロキシセフェム誘導体を製造する方法とし
ては、例えば特公昭６２−５９１９号公報に記載の方法
が知られている。
ノ基、Ｒ2 は水素原子又はカルボン酸保護基、Ｒ3 は水
素原子又は水酸基の保護基をそれぞれ示す。］で表わさ
れる３−ヒドロキシセフェム誘導体を製造する方法とし
ては、例えば特公昭６２−５９１９号公報に記載の方法
が知られている。
【０００５】しかしながら、この方法は、塩基を用いる
閉環反応により３−ヒドロキシセフェム誘導体を製造す
る方法であり、そのために上記方法では一般式（２）で
表わされる目的の３−セフェム体に加えて、一般式
閉環反応により３−ヒドロキシセフェム誘導体を製造す
る方法であり、そのために上記方法では一般式（２）で
表わされる目的の３−セフェム体に加えて、一般式
【０００６】
【化４】
【０００７】［式中Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記に同
じ。］で表わされる２−セフェム体が副生物として生成
するを避け得ず、従ってその混合物を分離して目的の３
−セフェム体のみを得るためにはシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー等による精製を行なう必要があるという
難点を有している。そのために工業的実施には困難を伴
い、また目的の３−セフェム体の収率が低いという欠点
を有している。
じ。］で表わされる２−セフェム体が副生物として生成
するを避け得ず、従ってその混合物を分離して目的の３
−セフェム体のみを得るためにはシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー等による精製を行なう必要があるという
難点を有している。そのために工業的実施には困難を伴
い、また目的の３−セフェム体の収率が低いという欠点
を有している。
【０００８】
【問題点を解決するための手段】本発明の目的は、上記
従来法の如き難点がなく、安全、簡便な操作により、し
かも高収率且つ高純度で、特別な反応試薬を用いること
なく上記一般式（２）で表わされる３−ヒドロキシセフ
ェム誘導体を製造し得る方法を提供することにある。
従来法の如き難点がなく、安全、簡便な操作により、し
かも高収率且つ高純度で、特別な反応試薬を用いること
なく上記一般式（２）で表わされる３−ヒドロキシセフ
ェム誘導体を製造し得る方法を提供することにある。
【０００９】即ち、本発明は、一般式
【００１０】
【化５】
【００１１】［式中Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記に同じ。
Ａｒは置換基を有することのあるアリール基、Ｘはハロ
ゲン原子をそれぞれ示す。］で表わされるハロゲン化β
−ラクタム化合物を電解反応させて、上記一般式（２）
で表わされる３−ヒドロキシセフェム誘導体を得ること
を特徴とする３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造方法
に係る。
Ａｒは置換基を有することのあるアリール基、Ｘはハロ
ゲン原子をそれぞれ示す。］で表わされるハロゲン化β
−ラクタム化合物を電解反応させて、上記一般式（２）
で表わされる３−ヒドロキシセフェム誘導体を得ること
を特徴とする３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造方法
に係る。
【００１２】本発明において、出発原料として用いられ
る一般式（１）のハロゲン化β−ラクタム化合物は、例
えば一般式
る一般式（１）のハロゲン化β−ラクタム化合物は、例
えば一般式
【００１３】
【化６】
【００１４】［式中Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは前記に同
じ。］で表わされるβ−ラクタム化合物をオゾン酸化す
ることにより製造される。
じ。］で表わされるβ−ラクタム化合物をオゾン酸化す
ることにより製造される。
【００１５】本明細書において示される各基は、より具
体的にはそれぞれ次の通りである。
体的にはそれぞれ次の通りである。
【００１６】Ａｒで示される置換基を有することのある
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等を例示
できる。Ａｒで示されるフェニル基又はナフチル基に置
換していてもよい置換基の種類としては、例えばハロゲ
ン原子（例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原
子等）、Ｃ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基
（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1-4 の直鎖も
しくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、
エチルチオ基等）、Ｃ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アル
キル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ基、置
換基としてＣ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を
１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ基、
ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ4 ＣＯＯ−（Ｒ4 は
フェニル基、トリル基又はＣ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖
状アルキル基）で表わされるアシルオキシ基（例えばフ
ェニルカルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ
4 ＣＯ−（Ｒ4 は前記に同じ）で表わされるアシル基
（例えばフェニルカルボニル基、アセチル基等）、ニト
ロ基、シアノ基、フェニル基等を例示できる。これらの
置換基は、Ａｒで示されるアリール基がフェニル基であ
る場合は１〜５個、特に１、２又は３個、Ａｒで示され
るアリールがナフチル基である場合は１〜７個、特に
１、２又は３個、同一又は異なる種類で置換されていて
もよい。
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等を例示
できる。Ａｒで示されるフェニル基又はナフチル基に置
換していてもよい置換基の種類としては、例えばハロゲ
ン原子（例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原
子等）、Ｃ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基
（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1-4 の直鎖も
しくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、
エチルチオ基等）、Ｃ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アル
キル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ基、置
換基としてＣ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を
１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ基、
ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ4 ＣＯＯ−（Ｒ4 は
フェニル基、トリル基又はＣ1-4 の直鎖もしくは分枝鎖
状アルキル基）で表わされるアシルオキシ基（例えばフ
ェニルカルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ
4 ＣＯ−（Ｒ4 は前記に同じ）で表わされるアシル基
（例えばフェニルカルボニル基、アセチル基等）、ニト
ロ基、シアノ基、フェニル基等を例示できる。これらの
置換基は、Ａｒで示されるアリール基がフェニル基であ
る場合は１〜５個、特に１、２又は３個、Ａｒで示され
るアリールがナフチル基である場合は１〜７個、特に
１、２又は３個、同一又は異なる種類で置換されていて
もよい。
【００１７】Ｒ1 で示される保護されたアミノ基として
は、プロテクティブ グループ イン オーガニック
シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesi
s、Theodora W.Greene 著、以下単に「文献Ｉ」とい
う）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている
各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフ
ェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセト
アミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロ
モフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ
−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニル
アセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−
ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセ
トアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒ
ドロキシアセトアミド、チェニルアセトアミド、フェニ
ルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセト
アミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−
メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−
ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ
基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキ
シフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方
又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシル
アミド等を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ
−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護
基としては、上記文献Ｉの第７章（第２１８〜２８７
頁）に記載されている各種基を例示できる。またｐ−ヒ
ドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基とし
ては、上記文献Ｉの第２章（第１０〜７２頁）に記載さ
れている各種基を例示できる。
は、プロテクティブ グループ イン オーガニック
シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesi
s、Theodora W.Greene 著、以下単に「文献Ｉ」とい
う）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている
各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフ
ェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセト
アミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロ
モフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ
−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニル
アセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−
ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセ
トアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒ
ドロキシアセトアミド、チェニルアセトアミド、フェニ
ルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセト
アミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−
メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−
ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ
基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキ
シフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方
又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシル
アミド等を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ
−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護
基としては、上記文献Ｉの第７章（第２１８〜２８７
頁）に記載されている各種基を例示できる。またｐ−ヒ
ドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基とし
ては、上記文献Ｉの第２章（第１０〜７２頁）に記載さ
れている各種基を例示できる。
【００１８】Ｒ2 で示されるカルボン酸の保護基として
は、上記文献Ｉの第５章（第１５２〜１９２頁）に記載
されている各種の基の他、ベンジル基、ｐ−メトキシベ
ンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル
基、トリクロロエチル基、tert−ブチル基等を例示でき
る。
は、上記文献Ｉの第５章（第１５２〜１９２頁）に記載
されている各種の基の他、ベンジル基、ｐ−メトキシベ
ンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル
基、トリクロロエチル基、tert−ブチル基等を例示でき
る。
【００１９】Ｒ3 で示される水酸基の保護基としては、
上記文献Ｉの第２章（第１０〜７２頁）に記載されてい
る各種の基の他、メチル基、エチル基、イソプロピル
基、tert−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メチルベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ト
リメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、ト
リエチルシリル基、フェニルジメチルシリル基、アセチ
ル基等を例示できる。
上記文献Ｉの第２章（第１０〜７２頁）に記載されてい
る各種の基の他、メチル基、エチル基、イソプロピル
基、tert−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メチルベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ト
リメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、ト
リエチルシリル基、フェニルジメチルシリル基、アセチ
ル基等を例示できる。
【００２０】Ｘで示されるハロゲン原子としては、塩素
原子、臭素原子、沃素原子等を例示できる。
原子、臭素原子、沃素原子等を例示できる。
【００２１】一般式（１）の化合物中、Ｒ3 が水素原子
を示す化合物は、例えば上記一般式（４）で表わされる
β−ラクタム誘導体をオゾンと反応させて、該誘導体の
エキソメチレン基を酸化的に切断することにより製造さ
れる。
を示す化合物は、例えば上記一般式（４）で表わされる
β−ラクタム誘導体をオゾンと反応させて、該誘導体の
エキソメチレン基を酸化的に切断することにより製造さ
れる。
【００２２】このオゾン酸化反応は、適当な溶媒中、一
般式（４）で表わされるβ−ラクタム誘導体とオゾンと
を反応させることにより行なわれ、それによって生成す
るオゾニド等の過酸化物を還元的に分解させると、目的
とするＲ3が水素原子を示す一般式（１）の化合物が製
造される。
般式（４）で表わされるβ−ラクタム誘導体とオゾンと
を反応させることにより行なわれ、それによって生成す
るオゾニド等の過酸化物を還元的に分解させると、目的
とするＲ3が水素原子を示す一般式（１）の化合物が製
造される。
【００２３】オゾン酸化反応の際の反応条件としては、
例えば日本化学会編「新実験化学講座」第１５巻、第５
９３〜６０３頁に記載されている条件を適用することが
できる。
例えば日本化学会編「新実験化学講座」第１５巻、第５
９３〜６０３頁に記載されている条件を適用することが
できる。
【００２４】具体的には、この反応は、適当な溶媒中で
行なわれる。斯かる溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、tert−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチ
ル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオ
ン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の
低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジ
エチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチ
ルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキ
シエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニ
トリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロ
ニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロルベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置
換の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホル
ム、ジクロルエタン、トリクロルエタン、ジブロムエタ
ン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等
のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混
合して使用される。またこれらの有機溶媒には、必要に
応じて水が含有されていてもよい。斯かる溶媒は、一般
式（４）の化合物１kg当り、通常１０〜２００ｌ程度、
好ましくは２０〜１００ｌ程度使用されるのがよい。
行なわれる。斯かる溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、tert−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチ
ル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオ
ン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の
低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジ
エチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチ
ルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキ
シエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニ
トリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロ
ニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロルベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置
換の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホル
ム、ジクロルエタン、トリクロルエタン、ジブロムエタ
ン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等
のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混
合して使用される。またこれらの有機溶媒には、必要に
応じて水が含有されていてもよい。斯かる溶媒は、一般
式（４）の化合物１kg当り、通常１０〜２００ｌ程度、
好ましくは２０〜１００ｌ程度使用されるのがよい。
【００２５】上記反応の反応温度は、通常−７８〜０℃
程度、好ましくは−６０〜−２５℃程度である。
程度、好ましくは−６０〜−２５℃程度である。
【００２６】上記反応におけるオゾンの使用量として
は、通常原料化合物（４）に対して１当量でよいが、必
要ならば更に原料化合物（４）がなくなるまでオゾンを
通ずるのがよい。オゾンの使用量が１当量を越える場合
には、反応混合物中に乾燥窒素を通じて過剰のオゾンを
追い出した後、後処理を行なうのがよい。
は、通常原料化合物（４）に対して１当量でよいが、必
要ならば更に原料化合物（４）がなくなるまでオゾンを
通ずるのがよい。オゾンの使用量が１当量を越える場合
には、反応混合物中に乾燥窒素を通じて過剰のオゾンを
追い出した後、後処理を行なうのがよい。
【００２７】上記反応によって生成するオゾニド等の過
酸化物を、通常の有機反応に用いられる還元剤によって
還元的に分解させると、目的とする一般式（１）の化合
物が製造される。ここで還元剤としては、例えば白金、
パラジウム、ニッケル、ロジウム等の触媒を用いる接触
水素化、亜リン酸エステル、トリフェニルホスフィン等
の三価のリン化合物、ジメチルスルフィド等が挙げられ
る。
酸化物を、通常の有機反応に用いられる還元剤によって
還元的に分解させると、目的とする一般式（１）の化合
物が製造される。ここで還元剤としては、例えば白金、
パラジウム、ニッケル、ロジウム等の触媒を用いる接触
水素化、亜リン酸エステル、トリフェニルホスフィン等
の三価のリン化合物、ジメチルスルフィド等が挙げられ
る。
【００２８】斯くして得られるＲ3 が水素原子である一
般式（１）の化合物は、ケト−エノール型の互変異性を
とり得る。
般式（１）の化合物は、ケト−エノール型の互変異性を
とり得る。
【００２９】Ｒ3 が水酸基の保護基である一般式（１）
で表わされる化合物は、上記のようにして得られた化合
物（Ｒ3 が水素原子を示す一般式（１）の化合物）中の
水酸基を公知の方法に従って保護することにより製造さ
れる。斯かる水酸基を保護する反応条件としては、例え
ば上記文献Ｉの第２章（第１０〜７２頁）に記載されて
いる各種条件を適用することができる。
で表わされる化合物は、上記のようにして得られた化合
物（Ｒ3 が水素原子を示す一般式（１）の化合物）中の
水酸基を公知の方法に従って保護することにより製造さ
れる。斯かる水酸基を保護する反応条件としては、例え
ば上記文献Ｉの第２章（第１０〜７２頁）に記載されて
いる各種条件を適用することができる。
【００３０】上記各工程で得られる本発明化合物は、通
常の単離精製手段、例えば濾過、再結晶、カラムクロマ
トグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
等により反応混合物から単離、精製される。
常の単離精製手段、例えば濾過、再結晶、カラムクロマ
トグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
等により反応混合物から単離、精製される。
【００３１】本発明の反応においては、前記原料化合物
（１）を有機溶媒中で電解還元することにより、目的の
上記一般式（２）の３−ヒドロキシセフェム誘導体が製
造される。
（１）を有機溶媒中で電解還元することにより、目的の
上記一般式（２）の３−ヒドロキシセフェム誘導体が製
造される。
【００３２】本発明の電解反応に用いられる有機溶媒と
しては、一般式（１）の化合物を溶解し且つ該反応の条
件下で不活性なものである限り従来公知のものを広く使
用でき、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール
等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロ
ピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロ
ピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸
エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケト
ン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジ
エチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチル
プロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル
類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリ
ル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、
アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素
類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、
トリクロルエタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロ
ライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素
類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪
族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シク
ロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド
類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。こ
れらは１種単独で又は２種以上混合して使用されるが、
好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド等のアミン類単独で、又はジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等のアミン類とその他の溶媒との混
合溶媒が使用される。斯かる溶媒は、一般式（１）の化
合物１kg当り、通常０．５〜２００ｌ程度、好ましくは
１〜５０ｌ程度使用されるのがよい。
しては、一般式（１）の化合物を溶解し且つ該反応の条
件下で不活性なものである限り従来公知のものを広く使
用でき、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール
等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロ
ピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロ
ピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸
エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケト
ン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジ
エチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチル
プロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル
類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリ
ル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、
アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素
類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、
トリクロルエタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロ
ライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素
類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪
族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シク
ロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド
類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。こ
れらは１種単独で又は２種以上混合して使用されるが、
好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド等のアミン類単独で、又はジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等のアミン類とその他の溶媒との混
合溶媒が使用される。斯かる溶媒は、一般式（１）の化
合物１kg当り、通常０．５〜２００ｌ程度、好ましくは
１〜５０ｌ程度使用されるのがよい。
【００３３】本発明の電解反応を行なうに際しては、反
応系内に支持電解質が添加される。支持電解質として
は、例えば過塩素酸リチウム、過塩素酸ナトリウム、過
塩素酸マグネシウム等の過塩素酸金属塩、過塩素酸アン
モニウム、過塩素酸テトラエチルアンモニウム、過塩素
酸テトラブチルアンモニウム等の過塩素酸アンモニウム
塩、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、沃化アンモ
ニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラブ
チルアンモニウム等のハロゲン化アンモニウム塩、硼弗
化リチウム、硼弗化ナトリウム等の硼弗化金属塩、硼弗
化テトラエチルアンモニウム、硼弗化テトラブチルアン
モニウム等の硼弗化アンモニウム塩、トリエチルアミ
ン、コリジン、ルチジン、ピリジン、ピペリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［３．４．
０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）等のアミン類
等を例示できる。これら支持電解質は、これらは１種単
独で又は２種以上混合して使用されるが、好ましくは上
記アミン類が使用される。支持電解質の使用量として
は、溶媒中、通常０．１〜１００重量％程度、好ましく
は１〜５０重量％程度とするのがよい。
応系内に支持電解質が添加される。支持電解質として
は、例えば過塩素酸リチウム、過塩素酸ナトリウム、過
塩素酸マグネシウム等の過塩素酸金属塩、過塩素酸アン
モニウム、過塩素酸テトラエチルアンモニウム、過塩素
酸テトラブチルアンモニウム等の過塩素酸アンモニウム
塩、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、沃化アンモ
ニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラブ
チルアンモニウム等のハロゲン化アンモニウム塩、硼弗
化リチウム、硼弗化ナトリウム等の硼弗化金属塩、硼弗
化テトラエチルアンモニウム、硼弗化テトラブチルアン
モニウム等の硼弗化アンモニウム塩、トリエチルアミ
ン、コリジン、ルチジン、ピリジン、ピペリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［３．４．
０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）等のアミン類
等を例示できる。これら支持電解質は、これらは１種単
独で又は２種以上混合して使用されるが、好ましくは上
記アミン類が使用される。支持電解質の使用量として
は、溶媒中、通常０．１〜１００重量％程度、好ましく
は１〜５０重量％程度とするのがよい。
【００３４】本発明の方法による電解還元においては、
通常の電解反応に用いられる電極を広く使用できる。具
体的には陽極素材として、白金、スズ、アルミニウム、
ステンレス、ニッケル、酸化鉛、炭素、酸化鉄、チタン
等が、また陰極素材として白金、スズ、アルミニウム、
ステンレス、亜鉛、鉛、銅、炭素等が使用できるが、好
ましくは陰極素材としてスズ、亜鉛、鉛、銅等が使用で
きる。
通常の電解反応に用いられる電極を広く使用できる。具
体的には陽極素材として、白金、スズ、アルミニウム、
ステンレス、ニッケル、酸化鉛、炭素、酸化鉄、チタン
等が、また陰極素材として白金、スズ、アルミニウム、
ステンレス、亜鉛、鉛、銅、炭素等が使用できるが、好
ましくは陰極素材としてスズ、亜鉛、鉛、銅等が使用で
きる。
【００３５】本発明の電解還元を行なうに際しては、使
用する陰極素材の酸化還元電位と同じかそれ以下の酸化
還元電位を有する金属のハロゲン化物、無機酸との塩、
有機酸との塩又は酸化物を添加すると、電流効率及び反
応効率が向上する場合がある。上記添加物としては、例
えばスズ、亜鉛、鉛、ビスマス、チタン等の金属のハロ
ゲン化物（例えば弗化物、塩化物、臭化物、沃化物
等）、無機酸との塩（例えば硝酸塩、硫酸塩、過塩素酸
塩、硼酸塩、リン酸塩、炭酸塩等）、有機酸との塩（例
えば蓚酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩等）、酸化物等が
例示できる。これらの添加物は、１種単独で又は２種以
上混合して使用され得る。斯かる添加物は、一般式
（１）の化合物に対して、通常０．１〜１０倍モル程
度、好ましくは０．１〜１倍モル程度使用されるのがよ
い。上記添加物を用いる場合には、特に支持電解質を使
用しなくてもよい場合がある。
用する陰極素材の酸化還元電位と同じかそれ以下の酸化
還元電位を有する金属のハロゲン化物、無機酸との塩、
有機酸との塩又は酸化物を添加すると、電流効率及び反
応効率が向上する場合がある。上記添加物としては、例
えばスズ、亜鉛、鉛、ビスマス、チタン等の金属のハロ
ゲン化物（例えば弗化物、塩化物、臭化物、沃化物
等）、無機酸との塩（例えば硝酸塩、硫酸塩、過塩素酸
塩、硼酸塩、リン酸塩、炭酸塩等）、有機酸との塩（例
えば蓚酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩等）、酸化物等が
例示できる。これらの添加物は、１種単独で又は２種以
上混合して使用され得る。斯かる添加物は、一般式
（１）の化合物に対して、通常０．１〜１０倍モル程
度、好ましくは０．１〜１倍モル程度使用されるのがよ
い。上記添加物を用いる場合には、特に支持電解質を使
用しなくてもよい場合がある。
【００３６】本発明の電解還元は、陽極と陰極を隔膜で
分離してもよいが、特に分離する必要はなく、単一槽中
行なえることを特徴とする。反応温度は、通常−１０〜
８０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲内である。
分離してもよいが、特に分離する必要はなく、単一槽中
行なえることを特徴とする。反応温度は、通常−１０〜
８０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲内である。
【００３７】本電解反応は、定電位電解法及び定電圧電
解法のいずれをも採用することができるが、装置や操作
の簡便さの点で定電流電解法を採用するのが好ましい。
電解は、直流又は交流電解が可能であるが、電流方向を
１〜３０秒毎に切り換えて行なうこともできる。電流密
度は、通常１〜５００ｍＡ／ｃｍ2、好ましくは１〜５
０ｍＡ／ｃｍ2 の範囲内とするのがよい。電気量は、用
いる電解槽の型状、出発原料である化合物（１）の種
類、用いる溶媒の種類等により異なり一概には言えない
が、通常２〜１０Ｆ／mol 、好ましくは２〜５Ｆ／mol
とするのがよく、上記電気量を通電すれば反応は完結す
る。
解法のいずれをも採用することができるが、装置や操作
の簡便さの点で定電流電解法を採用するのが好ましい。
電解は、直流又は交流電解が可能であるが、電流方向を
１〜３０秒毎に切り換えて行なうこともできる。電流密
度は、通常１〜５００ｍＡ／ｃｍ2、好ましくは１〜５
０ｍＡ／ｃｍ2 の範囲内とするのがよい。電気量は、用
いる電解槽の型状、出発原料である化合物（１）の種
類、用いる溶媒の種類等により異なり一概には言えない
が、通常２〜１０Ｆ／mol 、好ましくは２〜５Ｆ／mol
とするのがよく、上記電気量を通電すれば反応は完結す
る。
【００３８】上記電解反応終了後、電解溶液を濃縮し、
通常の抽出操作を行なうことにより、目的とする３−ヒ
ドロキシセフェム誘導体（２）をほぼ純品として得るこ
とができる。更に精製の必要があれば、再結晶、カラム
クロマトグラフィー等の慣用の精製手段を採用すればよ
い。
通常の抽出操作を行なうことにより、目的とする３−ヒ
ドロキシセフェム誘導体（２）をほぼ純品として得るこ
とができる。更に精製の必要があれば、再結晶、カラム
クロマトグラフィー等の慣用の精製手段を採用すればよ
い。
【００３９】
【発明の効果】本発明の一般式（１）のハロゲン化β−
ラクタム化合物を使用すれば、一般式（２）の３−ヒド
ロキシセフェム誘導体が安全、簡便な操作により、しか
も高収率且つ高純度で、特別な反応試薬を用いることな
く製造され得る。
ラクタム化合物を使用すれば、一般式（２）の３−ヒド
ロキシセフェム誘導体が安全、簡便な操作により、しか
も高収率且つ高純度で、特別な反応試薬を用いることな
く製造され得る。
【００４０】
【実施例】以下に実施例を掲げて本発明をより一層明ら
かにする。
かにする。
【００４１】
【実施例１】Ｒ1 がフェニルアセトアミド基、Ｒ2 がｐ
−メトキシベンジル基、Ａｒがフェニル基且つＸが塩素
原子である一般式（１）の化合物（以下「化合物（１
ａ）」という）１００mgをジメチルホルムアミド３mlに
溶解し、試験管に加えた。これにピリジン０．３８ml及
びＢｉＣｌ3 ５mgを加え、この溶液に２枚のスズ電極
（１．５×１ｃｍ2 ）を浸し、室温下に電流を６ｍＡに
一定に保ちながら、１時間４６分通電して電解を行なっ
た。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を１０％塩酸
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
減圧下に濃縮すると、Ｒ1 がフェニルアセトアミド基、
Ｒ2 がｐ−メトキシベンジル基、Ｒ3 が水素原子である
一般式（２）の化合物（以下「化合物（２ａ）」とい
う）を９２％の収率で得た。
−メトキシベンジル基、Ａｒがフェニル基且つＸが塩素
原子である一般式（１）の化合物（以下「化合物（１
ａ）」という）１００mgをジメチルホルムアミド３mlに
溶解し、試験管に加えた。これにピリジン０．３８ml及
びＢｉＣｌ3 ５mgを加え、この溶液に２枚のスズ電極
（１．５×１ｃｍ2 ）を浸し、室温下に電流を６ｍＡに
一定に保ちながら、１時間４６分通電して電解を行なっ
た。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を１０％塩酸
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
減圧下に濃縮すると、Ｒ1 がフェニルアセトアミド基、
Ｒ2 がｐ−メトキシベンジル基、Ｒ3 が水素原子である
一般式（２）の化合物（以下「化合物（２ａ）」とい
う）を９２％の収率で得た。
【００４２】得られた化合物のスペクトルデータは、別
途合成した化合物のそれと完全に一致した。
途合成した化合物のそれと完全に一致した。
【００４３】
【実施例２】ＢｉＣｌ3 をＳｎＣｌ2 に代える以外は、
実施例１と同様に反応を行ない、化合物（２ａ）を９５
％の収率で得た。
実施例１と同様に反応を行ない、化合物（２ａ）を９５
％の収率で得た。
【００４４】
【実施例３】実施例２において、通電方向を３０秒毎に
切り換えて電解を行ない、化合物（２ａ）を９０％の収
率で得た。
切り換えて電解を行ない、化合物（２ａ）を９０％の収
率で得た。
【００４５】
【実施例４】実施例３において、添加物をＳｎＣｌ2 か
らＴｉＣｌ4 に代えて電解を行ない、化合物（２ａ）を
８８％の収率で得た。
らＴｉＣｌ4 に代えて電解を行ない、化合物（２ａ）を
８８％の収率で得た。
【００４６】
【実施例５】化合物（１ａ）１００mgをジメチルホルム
アミド３ml及びピリジン０．３８mlに溶解した。これに
臭化テトラブチルアンモニウム１００mgを加え、この溶
液に２枚のスズ電極を浸す。室温下に電流を６ｍＡに一
定に保ち、３０秒毎に電流方向を切り換えながら２時間
５０分通電して電解を行なった。実施例１と同様の処理
を行ない、化合物（２ａ）を９０％の収率で得た。
アミド３ml及びピリジン０．３８mlに溶解した。これに
臭化テトラブチルアンモニウム１００mgを加え、この溶
液に２枚のスズ電極を浸す。室温下に電流を６ｍＡに一
定に保ち、３０秒毎に電流方向を切り換えながら２時間
５０分通電して電解を行なった。実施例１と同様の処理
を行ない、化合物（２ａ）を９０％の収率で得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 笹岡 三千雄 徳島県徳島市川内町加賀須野463大塚化 学株式会社徳島研究所内 (72)発明者 城井 敬史 徳島県徳島市川内町加賀須野463大塚化 学株式会社徳島研究所内 (72)発明者 亀山 豊 徳島県徳島市川内町加賀須野463大塚化 学株式会社徳島研究所内 (56)参考文献 特開 昭57−185289（ＪＰ，Ａ) ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＬＥＴＴＥＲＳ （1990），（10），ｐａｇｅｓ1867− 1868 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中Ａｒは置換基を有することのあるアリール基、Ｒ
1 はアミノ基又は保護されたアミノ基、Ｒ2 は水素原子
又はカルボン酸保護基、Ｒ3 は水素原子又は水酸基の保
護基、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ示す。］で表わされ
るハロゲン化β−ラクタム化合物を電解反応させて、一
般式 【化２】 ［式中Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記に同じ。］で表わされ
る３−ヒドロキシセフェム誘導体を得ることを特徴とす
る３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04708491A JP3195959B2 (ja) | 1991-03-13 | 1991-03-13 | ３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法 |
| PCT/JP1992/000126 WO1992016532A1 (en) | 1991-03-13 | 1992-02-10 | HALOGENATED β-LACTAM COMPOUND AND PRODUCTION OF 3-HYDROXYCEPHEM DERIVATIVE THEREFROM |
| EP92904403A EP0529081B1 (en) | 1991-03-13 | 1992-02-10 | Use of halogenated beta-lactam compounds for producing 3-hydroxycephem derivatives |
| AT92904403T ATE166654T1 (de) | 1991-03-13 | 1992-02-10 | Verwendung von halogenierten beta-lactamen zur herstellung von 3-hydroxycephem-derivaten |
| DE69225651T DE69225651T2 (de) | 1991-03-13 | 1992-02-10 | Verwendung von halogenierten beta-lactamen zur herstellung von 3-hydroxycephem-derivaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04708491A JP3195959B2 (ja) | 1991-03-13 | 1991-03-13 | ３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04283584A JPH04283584A (ja) | 1992-10-08 |
| JP3195959B2 true JP3195959B2 (ja) | 2001-08-06 |
Family
ID=12765312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0529081B1 (ja) |
| JP (1) | JP3195959B2 (ja) |
| AT (1) | ATE166654T1 (ja) |
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| EP1225176B1 (en) * | 1995-03-10 | 2003-07-30 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Process for preparing exo-methylenepenam compounds |
| US5986091A (en) * | 1996-03-13 | 1999-11-16 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Process for preparation of β-lactam compounds |
| JP4953501B2 (ja) * | 1999-09-30 | 2012-06-13 | 大塚化学株式会社 | ３−セフェム誘導体結晶の製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
| AU498131B2 (en) * | 1974-02-26 | 1979-02-15 | Ciba-Geigy Ag | Production of cephems by cyclization |
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| JPS609516B2 (ja) * | 1975-03-07 | 1985-03-11 | 塩野義製薬株式会社 | セフエム骨格の環化製法 |
| US4048162A (en) * | 1975-10-29 | 1977-09-13 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-hydroxy cephalosporins |
| US4048157A (en) * | 1975-10-29 | 1977-09-13 | Eli Lilly And Company | 4(Formylthio)-azetidin-2-ones and ozonization process therefor |
| JP3007986B2 (ja) * | 1990-03-02 | 2000-02-14 | 大塚化学株式会社 | β―ラクタム誘導体の製法 |
-
1991
- 1991-03-13 JP JP04708491A patent/JP3195959B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-10 DE DE69225651T patent/DE69225651T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-10 AT AT92904403T patent/ATE166654T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-10 EP EP92904403A patent/EP0529081B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-10 WO PCT/JP1992/000126 patent/WO1992016532A1/ja active IP Right Grant
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＬＥＴＴＥＲＳ（１９９０），（１０），ｐａｇｅｓ１８６７−１８６８ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE166654T1 (de) | 1998-06-15 |
| DE69225651T2 (de) | 1998-11-12 |
| JPH04283584A (ja) | 1992-10-08 |
| EP0529081B1 (en) | 1998-05-27 |
| WO1992016532A1 (en) | 1992-10-01 |
| EP0529081A1 (en) | 1993-03-03 |
| EP0529081A4 (en) | 1993-06-02 |
| DE69225651D1 (de) | 1998-07-02 |
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