WO1992016532A1

WO1992016532A1 - HALOGENATED β-LACTAM COMPOUND AND PRODUCTION OF 3-HYDROXYCEPHEM DERIVATIVE THEREFROM

Info

Publication number: WO1992016532A1
Application number: PCT/JP1992/000126
Authority: WO
Inventors: Shigeru Torii; Hideo Tanaka; Masatoshi Taniguchi; Mitio Sasaoka; Takashi Shiroi; Yutaka Kameyama; Ryo Kikuchi
Original assignee: Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1991-03-13
Filing date: 1992-02-10
Publication date: 1992-10-01
Also published as: ATE166654T1; DE69225651T2; JPH04283584A; JP3195959B2; EP0529081B1; EP0529081A1; EP0529081A4; DE69225651D1

Description

明細書

ハロゲン化ーラクタム化合物及び該化合物から 3 — ヒドロキシセフュム誘導体を製造する方法

技術分野

本発明は、ハロゲン化 /3—ラクタム化合物及び該化合物から 3 — ヒドロキシセフエム誘導体を製造する方法に関する。

背景技術

従来、一般式

R 3 ( I )

C 0 0 R ²

[式中 R ¹ はァミノ基又は保護されたァミノ基、 R ² は水素原子又はカルボン酸保護基、 R ³ は水素原子又は水酸基の保護基をそれぞれ示す。 ]

で表わされる 3 — ヒドロキシセフエム誘導体を製造する方法としては、例えば特公昭 6 2— 5 9 1 9号公報に記載の方法が知られている。

しかしながら、この方法は、塩基を用いる閉環反応により 3 — ヒドロキシセフエム誘導体を製造する方法であり、そのために上記方法では一般式（ I ) で表わされる目的の 3 —セフヱム体に加えて、 —般式

C 0 0 R ²

[式中 R ¹ 、 R ² 及び R ³ は前記に同じ。 ]

で表わされる 2—セフエム体が副生物として生成するを避け得ず、従ってその混合物を分離して目的の 3 —セフヱ厶体のみを得るためにはシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一等による精製を行なう必要があるという難点を有している。そのために工業的実施には困難を伴い、また目的の 3 —セフェム体の収率が低いという欠点を有している。

発明の開示

本発明の一つの目的は、上記従来法の如き難点がなく、安全、簡便な操作により、しかも高収率且つ高純度で、特別な反応試薬を用いることなく、工業的に有利に上記 —般式（ I ) で表わされる 3 —ヒドロキシセフヱム誘導体を製造し得る方法を提供することにある。

本発明の他の一つの目的は、上記 3 —ヒドロキシセフェム誘導体を製造するための原料化合物として好適に使用され得るハロゲン化 ^—ラタタム化合物を提供することにある。

本発明のハロゲン化ーラクタム化合物は、下記一般式（m ) で表わされる。

C m )

C 0 0 R ²

[式中 R ¹ 、 R ² 及び R ³ は前記に同じ。 A r は置換基を有することのあるァリール基、 Xはハロゲン原子をそれぞれ示す。 ]

上記一般式（m ) のハロゲン化 5—ラクタム化合物は、文献未記載の新規化合物であり、後述するように一般式 ( I ) で表わされる 3—ヒドロキシセフヱム誘導体を合成するための中間体として好適に使用され得る。

本明細書において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。

A rで示される置換基を有することのあるァリール基としては、フヱニル基、ナフチル基等を例示できる。

A rで示されるフヱニル基又はナフチル基に置換していてもよい置換基の種類としては、例えばハロゲン原子 (例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等）、 C j . , の直鑌もしくは分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ基、ェトキシ基等）、 0^_₄ の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、ェチルチオ基等）、 c ^₄ の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、ェチル基等）、アミノ基、置換基として C j_₄ の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を 1個又は 2 個有するアミノ基（例えばメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等）、水酸基、 R⁴ C O O— (R⁴ はフヱニル基、トリル基又は C の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基）で表わされるァシルォキシ基（例えばフヱニルカルボ二ルォキシ基、ァセチルォキシ基等）、 R⁴ C O— ( は前記に同じ）で表わされるァシル基（例えばフエニルカルボニル基、ァセチル基等）、ニトロ基、シァノ基、フヱニル基等を例示できる。これらの置換基は、 A rで示されるァリール基がフヱニル基である場合は 1〜 5個、特に 1、 2又は 3個、 A rで示されるァリールがナフチル基である場合は 1〜 7個、特に 1、 2又は 3個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。

R ¹ で示される保護されたァミノ基としては、プロテクティブグループインオーガニックシンセシス (Protective Grou s in Organic Synt esis 、

Theodora W. Greene 著、以下単に「文献」という）の第 7章（第 2 1 8〜 2 8 7頁）に記載されている各種の基の他、フエノキシァセトアミド、 P—メチルフヱノキシァセトアミド、 P—メ卜キシフエノキシァセトアミド、 p—クロロフエノキシァセトアミド、 p—ブロモフエノキシァセトアミド、フエニルァセトアミド、 p—メチルフエニルァセトアミド、 p—メトキシフエ二ルァセトァミド、 p—クロ口フエニノレアセトアミド、 p—ブロモフェニルァセトアミド、フエニルモノクロロアセ卜アミド、フエニルジクロロアセトアミド、フエニルヒドロキシァセ卜アミド、チェニルァセトアミド、フエ二ルァセトキシァセトアミド、な一ォキソフエニルァセトアミド、ベンズアミド、 P—メチルベンズアミド、 p—メトキシべンズアミド、 p—クロ口べンズアミド、 p—ブロモベンズアミド、フヱニルグリシルアミドゃァミノ基の保護されたフエニルグリシルアミド、 p—ヒドロキシフエニルグリシルアミドゃアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護された P—ヒドロキシフヱニルグリシルアミド等を例示できる。フヱニルグリシルアミド及び p—ヒドロキシフエニルグリシルアミドのァミノ基の保護基としては、上記文献の第 7章（第 2 1 8〜 2 8 7頁）に記載されている各種基を例示できる。また p—ヒドロキシフヱニルグリシルァミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第 2章（第 1 0〜 7 2頁）に記載されている各種基を例示できる。

R ² で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の第 5章（第 1 5 2〜 1 9 2頁）に記載されている各種の基の他、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p 一二トロべンジル基、ジフヱニルメチル基、トリクロ口ェチル基、 tert—プチル基等を例示できる。

R ³ で示される水酸基の保護基としては、上記文献の第 2章（第 1 0〜 7 2頁) に記載されている各種の基の他、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 tert—プチル基、ベンジル基、 p—メチルベンジル基、 p—メトキシベンジル基、ジフヱニルメチル基、トリメチルシリル基、 tert—プチルジメチルシリル基、トリェチルシリル基、フヱニルジメチルシリル基、ァセチル基等を例示できる。

Xで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を例示できる。

上記一般式（DO で表わされるハロゲン化ーラクタム化合物は、例えば下記に示す方法で製造される。

一般式（m) の化合物中、 ί ^ΰ が水素原子を示す化合物は、一般式 (IV)

C 00 R ²

[式中 A r、 R¹ 、 R² 及び Xは前記に同じ。 ] で表わされる / S —ラクタム誘導体をオゾンと反応させて、該誘導体のェキソメチレン基を酸化的に切断することにより製造される。

このオゾン酸化反応は、適当な溶媒中、一般式（IV) で表わされるーラクタム誘導体とオゾンとを反応させることにより行なわれ、それによつて生成するォゾニド等の過酸化物を還元的に分解させると、目的とする R³ が水素原子を示す一般式（II) の化合物が製造される。

オゾン酸化反応の際の反応条件としては、例えば日本化学会編「新実験化学講座」第 1 5卷、第 5 9 3〜

6 03頁に記載されている条件を適用することができる。具体的には、この反応は、適当な溶媒中で行なわれる。斯かる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロノ、 ^βノール、イソプロノノール、ブタノール、 t e r t— ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸ェチル、蟻酸プロピル、蟻酸プチル、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロビル、酢酸プチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸ェチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルェチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルプチルケトン、メチルイソプチルケトン、ジェチノレケトン等のケトン類、ジェチノレエーテノレ、 . ェチルプロピルエーテル、ェチルブチルエーテル、ジブ口ピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルェ一テル、メチルセ口ソルブ、ジメトキシェタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジォキサン等の環状エーテル類、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、プチロニトリル、イソプチロニトリル、ノレロニトリル等の二トリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルべンゼン、ァエソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロ口ホルム、ジクロルェタン、トリクロルェタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロへキサン、シク口ヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは 1種単独で又は 2種以上混合して使用される。またこれらの有機溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよい。斯かる溶媒は、一般式（IV ) の化合物 l k g 当り、通常 1 0〜 2 0 0 程度、好ましくは 2 0〜

1 0 0 程度使用されるのがよい。

上記反応の反応温度は、通常一 7 8〜 0 °C程度、好ま . しくは一 6 0〜一 2 5で程度である。

上記反応におけるオゾンの使用量としては、通常原料化合物（IV ) に対して 1当量でよいが、必要ならば更に原料化合物（IV ) がなくなるまでオゾンを通ずるのがよい。オゾンの使用量が 1当量を越える場合には、反応混合物中に乾燥窒素を通じて過剰のオゾンを追い出した後、後処理を行なうのがよい。

上記反応によって生成するォゾニド等の過酸化物を、通常の有機反応に用いられる還元剤によつて還元的に分解させると、目的とする一般式（ΠΙ ) の化合物が製造される。ここで還元剤としては、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ロジウム等の触媒を用いる接触水素化、亜リン酸エステル、トリフエニルホスフィン等の三価のリン化合物、ジメチルスルフィド等が挙げられる。

斯くして得られる R ³ が水素原子である一般式（Π ) の化合物は、ケトーエノール型の互変異性をとり得る。

R ³ が水酸基の保護基である一般式（m ) で表わされる本発明化合物は、上記のようにして得られた本発明の化合物（R ³ が水素原子を示す一般式（ffl ) の化合物）中の水酸基を公知の方法に従って保護することにより製造される。斯かる水酸基を保護する反応条件としては、例えば上記文献の第 2章（第 1 0〜 7 2頁）に記載され. ている各種条件を適用することができる。

上記各工程で得られる本発明の一般式（m ) のハロゲン化 ;5—ラクタム化合物は、通常の単離精製手段、例えば濂過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブ薄層ク口マトグラフィ一等により反応混合物から単離、精製される。

—般式（ I ) の 3 — ヒドロキシセフヱム誘導体は、上記で得られる一般式（Π ) のハロゲン化ーラクタム化合物を、金属還元剤を反応させるか又は電解還元することにより容易に製造される。

まず、一般式（m ) のハロゲン化^ーラクタム化合物を金属還元剤と反応させる方法につき説明する。

この反応は、有機溶媒中で行なわれる。有機溶媒としては、一般式（皿）の化合物を溶解し且つ該反応の条件下で不活性なものである限り従来公知のものを広く使用でき、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、 t e r t—ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸ェチル、蟻酸プロピル、蠖酸ブチル、齚酸メチル、齚酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸プチル、プロピオン酸メチル、プロビオン酸ェチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、ァセトン、メチルェチルケトン、メチルプロピルケトン、メチノレプチルケトン、メチルイソプチルケトン、ジェチルケトン等のケトン類、ジェチルエーテル、ェチルプロピルエーテル、ェチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセ口ソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジォキサン等の環状エーテル類、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、プチロニ卜リル、イソプチロニトリル、バレロニトリル等の二トリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、ァニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロ口ホルム、ジクロルェタン、トリクロゾレエタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロォクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ジェチルァミン、ジイソプロピルァミン、トリエ丄 ₂ チルァミン、トリプチルァミン、ァニリン、ピリジン、トルイジン、ビぺリジン、 N—メチルビペリジン、 1 , 5—ジァザビシクロ [3, 4 , 0] ノネンー 5 (D B N) 、 1, 8—ジァザビシクロ [5， 4, 0] ゥンデセン一 7 (D B U) 、モルホリン、 N—メチルモルホリン等のアミン類等を挙げることができる。これらは 1種単独で又は 2種以上混合して使用される。またこれらの有機溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよい。斯かる溶媒は、一般式（I) の化合物 1 kg当り、通常 0. 5 〜200 程度、好ましくは 1〜50 ^程度使用されるのがよい o

上記反応で用いられる金属還元剤としては、例えば金属鉛、金属鋦、金属チタン、金属ビスマス、金属アンチモン等を挙げることができる。反応させるこれら金属の形状は、特に制限はなく、粉状、板伏、塊伏、針金状等の広範囲の形態を使用し得る。上記反応をより低い温度、より短時間で完結させるためには、粉伏金属を使用するのが有利である。金属還元剤として粉状金属を用いる場合、その粒子径は広い範囲内から適宜選択し得るが、

1 0〜 5 0 0メヅシュ程度のものを使用するのが望ましい。これら金属還元剤の使用量は、一般式（m) の化合物に対して通常 1〜 1 0倍モル原子程度、好ましくは 1 〜 4倍モル原子程度とするのがよい。

本発明においては、反応系内に上記金属還元剤よりもィォン化傾向の大きい金属を共存させるのが好ましい。斯かる金属を共存させることにより、上記金属還元剤の使用量を極端に低減させることができ、反応後の後処理が容易になると共に、反応をより低い温度で、より短時間で遂行させることができる。上記金属還元剤とそれよりもイオン化傾向の大きい金属の組合わせの具体例としては、 P bZA 、 B i ZA 、 B i ZZ n、 B i /M g、 C uZMg、 T i S n、 B i ZS n、 S b/ S n 等を例示できる。金属還元剤と共存させるこれら金属の形状も、特に制限はなく、粉状、板状、箔状、塊状、針金状等の広範囲の形態を使用し得るが、上記反応をより低い温度、より短時間で完結させるためには、粉伏金属を使用するのが有利である。粉状金属の粒子径は広い範囲内から適宜選択し得るが、 1 0〜 3 00メッシュ程度のものを使用するのが望ましい。これら金属の使用量は、一般式（m)の化合物に対して通常 ι〜 50倍モル原子程度、好ましくは 1〜 5倍モル原子程度とするのがよい。

本発明において、上記金属遼元剤よりもイオン化傾向の大きい金属を併用する場合には、上記金属還元剤の代りにそれら金属の化合物を使用するのがより好ましい。斯かる金属化合物の具体例としては、弗化鉛、塩化鉛、臭化鉛、沃化鉛等のハロゲン化鉛、硝酸鉛、硫酸鉛、過塩素酸鉛、硼酸鉛、炭酸鉛、燐酸鉛等の無機酸鉛、酢酸鉛、蓚酸鉛、ステアリン酸鉛等の脂肪酸鉛、酸化鉛、水酸化鉛、弗化鋦、塩化鋦、臭化鋦、沃化鋦等のハロゲン化鋦、硝酸鋦、硫酸鋦、過塩素酸鋦等の無機酸銅、酢酸鋦、蓚酸銅等の脂肪酸鋦、弗化チタン、塩化チタン、臭化チタン、沃化チタン等のハロゲン化チタン、硫酸チタン、硝酸チタン等の無機酸チタン、弗化ビスマス、塩化ビスマス、臭化ビスマス、沃化ビスマス等のハロゲン化ビスマス、硝酸ビスマス、硫酸ビスマス等の無機酸ビスマス、酸化ビスマス、弗化アンチモン、塩化アンチモン、臭化アンチモン、沃化アンチモン等のハロゲン化アンチモン、硫酸アンチモン等の無機酸アンチモン、酸化アンチモン等を例示できる。これらの金属化合物の使用量としては、理論的には 1分子が反応系内に存在すればよいわけであるが、通常一般式（m ) の化合物に対して約

0 . 0 0 0 1〜 0 . 5倍モルとするのがよい。

上記反応の反応温度は、原料物質、使用する有機溶媒等により異なり一概には言えないが、通常一 2 0〜

1 0 0 °C程度、好ましくは 0〜 5 0 °C程度である。

尚、該反応においては、超音波の照射下に反応を行なうと、反応がより速やかに進行する場合がある。

上記反応終了後、例えば通常の抽出操作を行なうことにより、目的とする一般式（ I ) の 3 —ヒドロキシセフェム誘導体をほぼ純品の形態で単離し得る。更に精製の必要があれば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の慣用の精製手段を採用すればよい。

次に一般式（m ) のハロゲン化ーラクタム化合物を電解還元する方法につき説明する。

本発明の電解還元は有機溶媒中で行なわれる。ここで有機溶媒としては、一般式（m ) の化合物を溶解し且つ該反応の条件下で不活性なものである限り従来公知のものを広く使用でき、例えばメタノール、エタノール、プロバノール、イソプロパノール、ブタノール、 t e r t—ブ夕ノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸ェチル、蟻酸プロピル、螻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸プチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸ェチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルェチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルプチルケトン、メチルイソブチルケ卜ン、ジェチルケトン等のケトン類、ジェチルエーテル、ェチルプロピルエーテル、ェチルブチルエーテル、ジプ口ピルエーテル、ジイソプロビルエーテル、ジブチルェ一テル、メチルセロソノレブ、ジメトキシェタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジォキサン等の環状エーテル類、ァセトニトリル、プロピオ二卜リル、プチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロ二トリル等のニト . リル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルべンゼン、ァニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロ口ホルム、ジクロルェタン、トリクロルェタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロへキサン、シク口ヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは 1種単独で又は 2種以上混合して使用されるが、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等のアミン類単独で、又はジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等のアミ類とその他の溶媒との混合溶媒が使用される。斯かる溶媒は、一般式（ffi ) の化合物 l k g当り、通常 0 . 5〜 2 0 0 ^程度、好ましくは 1〜 5 0 程度使用されるのがよい。

太発明の電解反応を行なうに際しては、反応系内に支持電解質が添加される。支持電解質としては、例えば過塩素酸リチウム、過塩素酸ナトリウム、過塩素酸マグネシゥム等の過塩素酸金属塩、過塩素酸アンモニゥム、過塩素酸テトラェチルアンモニゥム、過塩素酸テトラプチルアンモニゥ厶等の過塩素酸アンモニゥ厶塩、塩化アンモニゥム、臭化アンモニゥム、沃化アンモニゥム、塩化テトラエチルアンモニゥム、臭化テトラプチルアンモニゥム等のハロゲン化アンモニゥム塩、硼弗化リチウム、硼弗化ナトリゥム等の砌弗化金属塩、硼弗化テトラェチルアンモニゥム、硼弗化テトラプチルアンモニゥム等の硼弗化アンモニゥム塩、トリェチルァミン、コリジン、ルチジン、ピリジン、ビぺリジン、 N—メチルモルホリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [3. 4. 0] ノネンー 5 (D B N) 、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセン一 7 (D B U) 等のアミン類等を例示できる。これら支持電解質は、これらは 1種単独で又は 2種以上混合して使用されるが、好ましくは上記アミン類が使用される。支持電解質の使用量としては、溶媒中、通常

0. 1〜： L 00重量％程度、好ましくは :！〜 5 0重量％程度とするのがよい。

本発明の方法による電解還元においては、通常の電解反応に用いられる電極を広く使用できる。具体的には陽 1 g 極素材として、白金、スズ、アルミニウム、ステンレス、ニッケル、酸化鉛、炭素、酸化鉄、チタン等が、また陰極素材として白金、スズ、アルミニウム、ステンレス、亜鉛、鉛、鋦、炭素等が使用できるが、好ましくは陰極素材としてスズ、亜鉛、鉛、銅等が使用できる。

本発明の電解還元を行なうに際しては、使用する陰極素材の酸化還元電位と同じかそれ以下の酸化還元電位を有する金属のハロゲン化物、無機酸との塩、有機酸との塩又は酸化物を添加すると、電流効率及び反応効率が向上する場合がある。上記添加物としては、例えばスズ、亜鉛、鉛、ビスマス、チタン等の金属のハロゲン化物

(例えば弗化物、塩化物、臭化物、沃化物等）、無機酸との塩（例えば硝酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、硼酸塩、リン酸塩、炭酸塩等）、有機酸との塩（例えば蓚酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩等）、酸化物等が例示できる。これらの添加物は、 1種単独で又は 2種以上混合して使用され得る。斯かる添加物は、一般式（m ) の化合物に対して、通常 0 . 1〜 1 0倍モル程度、好ましくは

0 . 1〜 1倍モル程度使用されるのがよい。上記添加物を用いる場合には、特に支持電解質を使用しなくてもよい場合がある。

本発明の電解還元は、陽極と陰極を隔膜で分離してもよいが、特に分離する必要はなく、単一槽中行なえることを特徴とする。反応温度は、通常一 1 0〜 8 0 、好ましくは 0〜 5 0での範囲内である。

本電解反応は、定電位電解法及び定電圧電解法のいず. れをも採用することができるが、装置や操作の簡便さの点で定電流電解法を採用するのが好ましい。電解は、直流又は交流電解が可能であるが、電流方向を 1〜 3 0秒毎に切り換えて行なうこともできる。電流密度は、通常 1〜 5 0 0 mAノ c m² 、好ましくは l〜 5 0 mAZ c m² の範囲内とするのがよい。電気量は、用いる電解槽の型状、出発原料である化合物（m) の種類、用いる溶媒の種類等により異なり一概には言えないが、通常 2 〜 1 0 F Znol 、好ましくは 2〜 5 F Zniol とするのがよく、上記電気量を通電すれば反応は完結する。

上記電解反応終了後、電解溶液を濃縮し、通常の抽出操作を行なうことにより、目的とする 3—ヒドロキシセフエム誘導体（ I ) をほぼ純品として得ることができる。更に精製の必要があれば、再桔晶、カラムクロマトグラフィ一等の慣用の精製手段を採用すればよい。

本発明の一般式（m) のハロゲン化；8—ラクタム化合物を使用すれば、一般式（ I ) の 3— ヒドロキシセフヱム誘導体が安全、簡便な操作により、新たな精製を必要ム \J

としない程極めて高選択的に高純度且つ高収率で製造され得る。

発明の実施するための最良の形態以下に実施例を掲げて本発明をより一層明らかにする。実施例 1

R ¹ がフエニルァセトアミド基、 R² が p—メトキシベンジル基、 A rがフヱニル基且つ Xが塩素原子である一般式.（R の化合物（以下「化合物（IVa) 」という） 3 0 gを醉酸ェチル 3 に溶解し、一 60°Cに冷却した。この溶液に、オゾン発生装置を用いて発生させたオゾンを通じた。化合物（IVa) に対して当モル量のオゾンを通じた後、ジメチルジスルフィドを化合物（IVa) に対して 2倍モル量加え、 0でで 1時間反応させた。このようにして得られた反応液を水洗、減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精製することにより、 R¹ がフエニルァセトアミド基、 R ² が p—メトキシベンジル基、 R³ が水素原子、 A r がフエニル基且つ Xが塩素原子である一般式（m) の化合物（以下「化合物（m a) 」という）を 9 8 %の収率で得た。

NMR CC D C ₃ ) ： 5 p p m ；

3. 6 0 ( s , 2 H) 、 3. 8 0 (s , 3 H) 、 4. 2 3 (A B q, 2 H J = 1 3. 0 H z ) .

4. 7 3 ( d d， 1 H, = 5. 0 H z , 7. 0 H z ) 5. 1 2 (A B q , 2 H J = 1 3. 0 H z )

5. 7 1 ( d. 1 H, J 5. 0 H z ) 、

6. 2 7 ( d, 1 H, J 7. 0 H z ) .

6. 8 0 - 8. 0 0 (m, 1 4 H)

実施例 2

R ¹ がフエニルァセトアミド基、 R ² がジフヱニルメチル基、 A rがフヱニル基且つ Xが塩素原子である一般式（IV) の化合物（以下「化合物（IV b ) 」という）を用い、実施例 1 と同様にして R ¹ がフエニルァセトアミド基、 R ² がジフヱニルメチル基、 R³ が水素原子、 A rがフェニル基且つ Xが塩素原子である一般式（Π) の化合物（以下「化合物（m b ) 」という）を得た。 NMR C C D C ）： <5 p p m ；

3. 6 3 ( s , 2 H) 、 4. 2 0 (A B q , 2 H, J = 1 3. 0 H z ) 4. 7 6 ( d d , 1 H, J =

5. 0 H z , 7. 0 H z ) . 5. 7 2 ( d, 1 H, J = 5. 0 H z ) 、 6. 1 0 ( d, 1 H, J =

7. 0 H z ) 、 6. 8 5 ( s , l H) 、 7. 0 5 - 7. 5 0 (m， 2 0 H)

実施例 3 がフエノキシァセトアミド基、 R ² が p— トキシベンジル基、 A rがフヱニル基且つ Xが塩素原子である一般式（W) の化合物（以下「化合物（W c) 」という）を用い、実施例 1と同様にして R¹ がフエノキシァセトアミド基、 R ² が p—メトキシベンジル基、 R ³ が水素原子、 A rがフニル基且つ Xが塩素原子である一般式（m) の化合物（以下「化合物（m c) j という）を得た。

NMR CCD C ) ： 5 p p m ；

3. 70 ( s , 2 H) 、 3. 80 ( s , 3 H：) 、

4. 23 (A B q, 2 H, J = 1 3. 0 H z )

4. 94 (d d, 1 H, J = 6. 0 H z, 8. 0 H z：) 、 5. 1 5 ( A B q , 2 H, J = 1 3. 0 H z ) 、

5. 78 (d, 1 H, J = 6. 0 H z ) 、

6. 75 - 7. 9 5 (m, 14 H)

実施例 4

上記実施例 1で得られた化合物（皿 a ) 2 gをメタノール 25nlに溶解させた。氷浴で冷却、攪拌しながら、ジァゾメタンのジェチルエーテル溶液を滴下した。滴下したジァゾメタンの色が消えなくなつた時点で滴下を止めた。このようにして得られた反応液を滅圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一を用いて精製することにより、 R ¹ がフエニルァセトアミド基、 R² が p—メトキシベンジル基、 R³ がメチル基、 A rがフエニル基且つ Xが塩素原子である一般式（ΠΙ) の化合物（E体及び Z体の混合物、以下「化合物

(ffi d) 」という）を 93 %の収率で得た。

NMR CC D C ）： 5 p p m ；

3. 6 5, 3. 5 5 (s , s , 2 H) . 3. 8 5

( s , 3 H) 、 3. 9 0, 3. 9 1 ( s , s , 3 H) 、 4. 4 0 (A B q , 2 H, J = 1 8. 0 H z ) 、

4. 7 0 (d d, 1 H, J = 5. 0 H z , 7. 0 H z ) 、 5. 1 0, 5. 2 5 ( s , A B q, 2 H, J =

24. 0 H z ) 5. 71, 5. 83 (d, d , 1 H, J = 5. 0 H z ) 、 6. 00, 6. 1 3 (d, d , 1 H, J = 7. 0 H z ) . 6. 80 - 7. 9 0 (m, 1 H) 実施例 5

上記実施例 2で得られた化合物（m b) を実施例 4と同様に反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製及び異性体の分離を行ない、下記式

(m b - 1 ) の化合物（E体）及び下記式（1K b— 2) の化合物（Z体）を得た。 PhCHa CNH SS0₂ P

C00CHPh₂

PhCH₂CNH SS0₂ Ph

II 、

0 OCH₃

COOCHPhz

[上記各式中、 P hはフエニル基、以下同じ。 ]

式（ΠΙ b— 1 ) の化合物の物性；

NMR (C D C ₃ ) ： 6 p p m ；

3. 6 5 ( s , 2 H) 、 3. 9 4 ( s , 3 H) 、

4. 3 8 (A B q, 2 H, J = 2 0. 0 H z ) .

4. 7 0 (d d, l H, J = 5. 0 H z , 7. 0 H z ) 、

5. 8 0 ( d, 1 H, J = 5. 0 H z ) . 6. 0 5

( d, 1 H, J = 7. 0 H z ) . 6. 8 5 ( s， 1 H) 、 7. 0 0 - 7. 6 0 (m, 2 0 H)

式（n b— 2) の化合物の物性；

NMR ( C D C 3 ) ： 5 P P m ;

3. 5 5 ( s , 2 H) 、 3. 9 5 ( s , 3 H) 、

4. 6 0 ( s , 2 H) 、 5. 2 7 (d d, 1 H, J = 5. 0 H z , 7. 0 H z ) 、 5. 6 9 (d, 1 H, J = 5. 0 H z ) 、 5. 7 8 ( d, 1 H, J =

7. 0 H z ) 6. 8 5 ( s , 1 H) .

7. 00 - 7. 7 0 (m, 2 0 H)

実施例 6

上記実施例 1で得られた化合物（m a) l gを反応容器に入れ、氷浴で冷却しながらピリジン 2nil及び無水酢酸 2mlを加えた。反応温度 3〜 5 で攪拌しながら 1時間反応させた。このようにして得られた反応液に、冷却しながら 2 N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分液し、 2 N塩酸、飽和食塩水、重曹水、飽和食塩水の順に使用して洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥム上で乾燥した後、減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精製することにより、 R ¹ がフヱニルァセトアミド基、 R ² が p ーメトキシベンジル基、 R ³ がァセチル基、 A rがフエニル基且つ Xが塩素原子である一般式（m) の化合物 (E体及び Z体の混合物、以下「化合物（ffl e ) J という）を 9 0 %の収率で得た。

NMR C D C ）： 5 p p m ；

2. 25, 2. 00 ( s , s , 3 H)

3. 6 5, 3. 6 0 ( s , s , 2 H) ^ 3. 80 (s , 3 H) 、 4. 50 (A B q, 2 H,

J = 1 9. 0 H z) 、 4. 75 ( d d , 1 H, J =

8. 0H z, 14. 0 H ）、 5. 06 (A B q , 2 H, J = 20. 0 H z ) 、 5. 84, 5. 93 (d, d, 1 H, J = 8. 0 H z ) 、 6. 75 - 7. 9 0 (m, 1 4 H)

実施例 7

上記実施例 2で得られた化合物（ffl b) を実施例 6と同様に反応させて R ¹ がフヱニルァセトアミド基、 R ² がジフヱニルメチル基、， R ³ がァセチル基、 A rがフエニル基且つ Xが塩素原子である一般式（m) の化合物

(E体及び z体の混合物、以下「化合物（m f ) 」という）を得た。

NMR CD C ）： <5 p p m ；

2. 25, 1. 94 (s , s , 3 fi) 、 3. 6 0 (s , 2 H) 、 4. 75 (d d, 1 H, J = 5. 0 H z ,

7. 0 H z) 、 5. 73, 5. 83 (d, d, 1 H, J = 5. 0 H z ) 5. 98 (d, 1 H, J =

7. 0 H z ) 、 7. 0 0 - 7. 70 (m, 2 0 H)

実施例 8

上記実施例 1で得られた化合物（H a) 1 0 gをジォキサン 1 0 mlに溶解した。この溶液にジフヱニルジァゾメタン 1 0 gを加え、室温で 4 0分間、更に 4 0でで 1 時間 2 0分反応させた。このようにして得られた反応溶液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、 R ¹ がフエニルァセトアミド基、 R ² が p—メトキシベンジル基、 R ³ がジフヱニルメチル基、 A rがフヱ二ル基且つ Xが塩素原子である一般式（m) の化合物（E体及び z体の混合物、以下「化合物（m g) j という）を 9 l %の収率で得た。

NM R (C D C £ ) ： 5 p p m ；

3. 4 5 , 3. 6 5 ( s , s , 2 H) 3. 8 0 ( s , 3 H) 、 4. 1 0, 4. 6 5 (A B q, A B q , 2 H, J = 2 0. 0 H z ) 、 5. 1 5 ( A B q , 2 H,

J = 2 0. 0 H z ) x 5. 8 5, 5. 5 7 (d, d, 1 H, J = 5. 0 H z ) 、 5. 6 0, 5. 9 5 ( d, d , 1 H, J = 7. 0 H z ) 、 6. 5 5, 6. 6 0 ( s , s , 1 H) 、 6. 7 5 - 7. 8 0 (m, 2 4 H)

実施例 9

上記実施例 2で得られた化合物（M b ) を実施例 8 と同様に反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製及び異性体の分離を行ない、下記式

(ffi b— 3) の化合物（E体）及び下記式（m b— 4 ) の化合物（z体）を得た

PhCH₂ CNH SS0₂ Ph

II

0 CH₂C/

N (Π b - 3 )

C00CHPh₂

PhCH₂ CKH SS0₂ Ph

II 、

0 OCHP a

COOCHP 式（m b— 3 ) の化合物の物性；

NMR (CD C ）： 5 p p m ；

3. 60 (s， 2 H) 4. 38 (A B q， 2 H, J =

2 0. O H z) 、 4. 70 ( d d , 1 H， J =

5. O H z , 7. 0 H z ) . 5. 9 5 (d， 1 H, J =

7. O H z) . 6. 65 (s , 1 H) 、 6. 9 5 -

7. 6 5 Cm, 30 H) 式（m b— 4) の化合物の物性；

NMR (C D C ）： 5 p p m ；

3. 45 (s, 2 H) 、 4. 5 8 ( s , 2 H) 、

5. 3 5 (d d, 1 H, J = 5. O H z , 7. O H z )

5. 5 7 ( d, 1 H, J = 5. O H z ) . 5. 62 (d 1 H) , 5. 8 0 ( s , 1 H) . 6. 8 5— 7. 7 5 (m, 30 H)

実施例 1 0

上記実施例 1で得られた化合物（m a) 1 0 Offlgをジ . メチルホルムアミド l mlに溶解した。これにスズ粉末

1 0 Onigを加え、続いて B i C i J l mgを加え、室温で 1時間攢拌しながら反応させた。このようにして得られた反応溶液に 1 N塩酸を加え、齚酸ェチルで抽出した。有機靥を分液し、水洗後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮すると、 R¹ がフヱニルァセトアミド基、 R ² が p—メトキシベンジル基且つ R ³ が水素原子である一般式（ I ) の化合物（以下「化合物（ I a) 」という）を 9 5 %の収率で得た。この化合物の NMRスぺクトルは別法で合成した化合物（ I a) のそれと一致した。実施例 1 1

上記実施例 9で得られた化合物（mb— 3) 5 0 0 mg をジメチルホルムアミド 5nlに溶解させた。この溶液に P b B r 2 5 0 rag及びアルミニウム粉末 5 0 0 を加え、反応温度 1 5〜 2 で 1時間攢拌しながら反応させた。このようにして得られた反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機眉を分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮すると、 R ¹ がフエニルァセトアミド基、 R² がジフヱ二ルメチル基且つ R³ がジフヱニルメチル基である一般式（ I ) の化合物（以下「化合物（ I b) 」という）を 9 3%の収率で得た。この化合物の N MRスペクトルは別法で合成した化合物（ I b) のそれと一致した。

実施例 12

上記実施例 2で得られた化合物（nb) を実施例 1 0 と同様に反応させて、 R¹ がフヱニルァセトアミド基、 R ² がジフヱニルメチル基且つ R ³ が水素原子である一般式（ I ) の化合物（以下「化合物（ I c ) 」という）を 96%の収率で得た。この化合物の NMRスペクトルは別法で合成した化合物（ I c) のそれと一致した。

実施例 1 3

上記実施例 3で得られた化合物（Π c ) を実施例 1 0 と同様に反応させて、 R ¹ がフヱノキシァセトアミド基、 R ² が p—メトキシベンジル基且つ R ³ が水素原子である一般式（ I ) の化合物（以下「化合物（ I d) 」という）を 9 0%の収率で得た。この化合物の NMRスぺクトルは別法で合成した化合物（ I d) のそれと一致した。実施例 14

上記実施例 1で得られた化合物（H a) 1 0 Omgをジメチルホルムアミド 2 in 1に溶解した。これにマグネシゥム粉末 1 5 nigを加え、続いて C u I 1 5 mgを加えて室温下 1時陲撹拌しながら反応させた。このようにして得られた反応溶液に 1 N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機眉を分液し、水洗後無水硫酸マグネシウム上で乾燥. し、減圧濃縮すると、化合物（ I b ) が 9 2 %の収率で得られた。

実施例 1 5

上記実施例 2で得られた化合物（mb) を実施例 14 と同様に反応させて化合物（ I c ) を 9 3%の収率で得実施例 1 6

上記実施例 3で得られた化合物（IE c ) を実施例 14 と同様に反応させて化合物（I d) を 91 %の収率で得 o

実施例 1 7

上記実施例 2で得られた化合物（mb) 1 0 Ongをジメチルホルムアミド 2ral及びピリジン 0. 3 5mlの混合溶媒に溶解した。これにスズ粉末 5 Omgを加え、続いて B i C ^ 3 5fflgを加えて、室温下 1時間撹拌して反応させた。このようにして得られた反応溶液に 1 N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分液し、水洗後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮すると、化合物（ l b) が 9 6%の収率で得られた。

実施例 1 8

B i C ^ 9 5 ragを T i C ^ A に変更する以外は実施例 1 7と同様に反応させて化合物（ I b) を 94%の収率で得た。

実施例 1 9

上記実施例 1で得られた化合物（皿 a) l O Omgをジメチルホルムアミド 3n に溶解し、試験管に加えた。これにピリジン 0. 3 8ml及び B i C ^ ₃ 5 mgを加え、この溶液に 2枚のスズ電極（ 1. 5 X 1 cm² ) を浸し、室温下に電流を 6 m Aに一定に保ちながら、 1時間46 分通電して電解を行なった。反応液を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を 1 0%塩酸水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥム上で乾燥した。減圧下に濃縮すると、化合物 ( I a ) を 92 %の収率で得た。

得られた化合物のスぺクトルデータは、別途合成した化合物のそれと完全に一致した。

実施例 2 0

B i C ^ ₃ を S n C ₂ に代える以外は、実施例 1 9 と同様に反応を行ない、化合物（ I a ) を 9 5 %の収率で得た。

実施例 2 1 実施例 2 0において、通電方向を 3 0秒毎に切り換えて電解を行ない、化合物（ I a) を 9 0%の収率で得た。実施例 22

実施例 2 1において、添加物を S n C ^ ₂ から

T i C ₄ に代えて電解を行ない、化合物（ I a ) を

8 8 %の収率で得た。

実施例 2 3

化合物（HI a ) 1 00 agをジメチルホルムアミド 3 ml 及びピリジン 0. 38mlに溶解した。これに臭化テトラプチルアンモニゥム 1 0 Offlgを加え、この溶液に 2枚のスズ電極を浸す。室温下に電流を 6 m Aに一定に保ち、 3 0秒毎に電流方向を切り換えながら 2時間 5 0分通電して電解を行なった。実施例 1 9と同様の処理を行ない、化合物（ I a) を 9 0%の収率で得た。

Claims

請求の範囲

一般式

R ¹ S S 0 2 A r

C 0 0 R 2

[式中 A rは置換基を有することのあるァリール基、 R ¹ はァミノ基又は保護されたァミノ基、 R ² は水素原子又はカルボン酸保護基、 R ³ は水素原子又は水酸基の保護基、 Xはハロゲン原子をそれぞれ示す。 ]

で表わされるハロゲン化ーラクタム化合物。

2 請求項 1記載のハロゲン化ーラクタム化合物を金属還元剤と反応させて、一般式

C 0 0 R ²

[式中 R ¹ 、 R ² 及び R ³ は前記に同じ。： ί

で表わされる 3 —ヒドロキシセフヱム誘導体を得ることを特徵とする 3 —ヒドロキシセフヱム誘導体の製造法。

3 金属還元剤が金属鉛、金属鋦、金属チタン、金属ビスマス及び金属ァンチモンよりなる群から選ばれた少な O O

くとも 1種である請求項 2に記載の方法。

反応系内に金属還元剤を構成する金属よりもイオン化傾向の大きい金属を存在させる請求項 2又は 3に記載の方法。

5 金属還元剤の代りにハロゲン化鉛、無機酸鉛、脂肪酸鉛、酸化鉛、水酸化鉛、ハロゲン化銅、無機酸鋦、脂肪酸銅、ハロゲン化チタン、無機酸チタン、ハロゲン化ビスマス、無機酸ビスマス、酸化ビスマス、ハロゲン化アンチモン、無機酸アンチモン及び酸化アンチモンよりなる群から選ばれた少なくとも 1種を使用する請求項 4 に記載の方法。

6 請求項 1記載のハロゲン化^ーラクタム化合物を電解還元して、一般式

C 0 0 R ²

[式中 R ¹ 、 R ² 及び R ³ は前記に同じ。 ]

で表わされる 3 —ヒドロキシセフヱム誘導体を得ることを特徵とする 3—ヒドロキシセフュム誘導体の製造法。

7 反応系内に支持電解質を添加する請求項 6に記載の法。 8 支持電解質として過塩素酸金属塩、過塩素酸アンモニゥム塩、ハロゲン化アンモニゥム塩、硼弗化金属塩、硼弗化ァンモニゥム埴及びアミン類よりなる群から選ばれた少なくとも 1種を使用する請求項 7に記載の方法。

9 陽極素材として白金、スズ、アルミニウム、ステンレス、ニッケル、酸化鉛、炭素、酸化鉄又はチタンを、陰極素材として白金、スズ、アルミニウム、ステンレス、亜鉛、鉛、鋦又は炭素を使用する請求項 8に記載の方法。

1 0 電解還元を行なうに当り、使用する陰極素材の酸化還元電位と同じかそれ以下の酸化還元電位を有する金属のハロゲン化物、無機酸との塩、有機酸との塩又は酸化物を添加する請求項 9に記載の方法。