JPH0149271B2 - - Google Patents

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JPH0149271B2
JPH0149271B2 JP57116048A JP11604882A JPH0149271B2 JP H0149271 B2 JPH0149271 B2 JP H0149271B2 JP 57116048 A JP57116048 A JP 57116048A JP 11604882 A JP11604882 A JP 11604882A JP H0149271 B2 JPH0149271 B2 JP H0149271B2
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JP
Japan
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isomer
tetrazolyl
methyl
group
dethia
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JP57116048A
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JPS597193A (ja
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Masayuki Narisada
Hiroshi Onoe
Mitsuaki Ootani
Fumihiko Watanabe
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Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Priority to PT76973A priority patent/PT76973B/pt
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Publication of JPH0149271B2 publication Critical patent/JPH0149271B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は構造式（）で示される化合物の〓
印で示す炭素における（Ｒ）−異性体を塩基含有
溶媒から析出させて（Ｓ）−異性体に変換する方
法に関する。
（式中、Arは置換基を有するか、有しないアリ
ールまたは異項環基； Tetは置換基を有するか、有しないテトラゾー
ル−５−イル基； B1は置換基を有するか、有しないアルキル、
アラルキルまたはアリール基； B2はセフアロスポリンの分野におけるカルボ
キシ保護基； をそれぞれ示すものとする） ここに、特に好ましいAr基は、フエニル、ヒ
ドロキシフエニル、保護ヒドロキシフエニル、チ
エニルなどである。ここに保護基の代表例として
は、アルカノイル、テトラヒドロピラニル、ｐ−
メトキシベンジル、メトキシエチルなどがある。
Tetで表わされるテトラゾリル基の置換基とし
ては低級アルキルまたはカルボキシ、エステル化
されたカルボキシ、シアノ、ジメチルアミノなど
の置換基を有する低級アルキル基が好ましい。
B1で示されるカルボキシ保護基としてはアリ
ール（フエニル、ナフチル、インダニルなど）、
アラルキル基（ベンジル、ジフエニルメチル、ｐ
−メトキシベンジル、フタリジルなど）、アルキ
ル（ｔ−ブチル、カンホリル、トリクロルエチ
ル、ピバロイルオキシメチル、など）が好まし
い。
B2で示されるカルボキシ保護基はセフアロス
ポリンの分野におけるカルボキシ保護基である。
とくに第三級ブチル、ベンジル、ジフエニルメチ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ピバロイルオキシメチル、メトキシメチル、
テトラヒドロピラニルなどの第三級アルキル、ア
ラルキル、１−オキシアルキルエステルなどが好
ましい。
式（）で表わされる化合物は、式（）にお
いてB1およびB2がアルカリ金属原子である一連
の抗菌剤、例えばラタモキセフ・ナトリウム
（B1＝B2＝ナトリウム、Ar＝ヒドロキシフエニ
ル基、Tet＝テトラゾール−５−イル基）を製造
するための中間体として有用である。
合成によつて得られる式（）の化合物は、
（Ｓ）−および（Ｒ）−異性体の混合物であるため、
これを結晶化して精製するのが困難である。従つ
て、この合成中間体を使用して所望の抗菌性物質
を製造する場合、あるいはこれを長期間、安定に
保存したい場合には、結晶性の良い各異性体に分
離し、精製しておく必要がある。従来、この分離
にはクロマトグラフ法が用いられて来たが、この
方法は大規模に実施するには不適である。
本発明者らは、工業的に実施し易いこれら異性
体の分離法を検討する内、式（）の化合物を酢
酸エチルに溶解しピリジンを加えて濃縮すると、
（Ｒ）−異性体の80％以上が（Ｓ）−異性体に変換
し、かつ（Ｓ）−異性体のみからなる結晶が析出
することを見い出した。本発明は、この知見に基
いて完成されたものである。
前記ラタモキセフのアンモニウム塩およびナト
リウム塩は、結晶化の際（Ｓ）体から（Ｒ）体に
異性化することが従来知られており、これらの合
成中間体である式（）の化合物が逆に（Ｒ）−
異性体から（Ｓ）−異性体に変換することは、全
く予想し得なかつた現象である。
本発明による異性体変換法を用いれば、高純度
の、従つて長期保存に耐える（Ｓ）−異性体のみ
からなる式（）の化合物を容易に得ることがで
きる。
尚、式（）の化合物から誘導される抗菌物質
は、（Ｓ）−異性体より（Ｒ）−異性体の方が抗菌
力が高いのであるが、この抗菌物質はその製造過
程、即ち式（）のエステルから塩への交換反応
および後処理において、公知の方法に従つて
（Ｓ）体から（Ｒ）体へ変換することができるの
で、本発明方法によつて得られる式（）の化合
物が（Ｓ）体であることに何ら実用上の不都合は
ない。
この発明方法の実施に当つては、式（）で表
わされる化合物を溶媒にとかし、塩基を加えたの
ち難溶性溶媒を加えるか、濃縮して目的化合物を
析出させればよい。この発明の異性化のために
は、析出物は必ずしも結晶である必要はない。
ここに用いる溶媒は水または有機溶媒（炭化水
素、ハロ炭化水素、エステル、ケトン、エーテ
ル、アルコール、アミド、スルホキサイドなどの
系列に属する工業用有機溶媒）である。
塩基は無機弱塩基（炭酸水素アルカリ金属な
ど）または有機塩基（アルキルアミン、芳香族塩
基など）であつて、原料または生成物に二重結合
の移動、ラクタム開裂などの悪影響を及ぼさない
ものである。
塩基添加量は100ppm〜数％、溶媒量は原料を
溶かしうる量またはそれ以上である。反応温度は
−50℃〜100℃の範囲で任意の範囲を選択できる。
難溶性溶媒は前記のものの中から溶解力の低いも
のを選択すればよい。濃縮には通常、減圧濃縮を
用いる。析出物が無晶形のときは濃縮速度を制御
して（Ｒ）−異性体が析出しないようにする。
この発明の生成物は前記したように抗菌性β−
ラクタム剤の合成原料として有用である。
以下に実施例を示して本発明の実施の態様を説
明する。実施例中、特に反応生成物の後処理につ
いて、一部詳細な記載を省略したが、これら省略
された部分については、常法に従つて処理がなさ
れたものと理解されてよい。尚、実施例で使用さ
れた略号、記号は、当業者に普遍的に理解されて
いる意義を有する。
実施例 １ (1) 7β−（α−ｐ−ヒドロキシフエニルマロンア
ミド）−7α−メトキシ−３−（１−メチル−５
−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１
−オキサ−３−セフエム−４−カルボキン酸
5.20ｇをメタノール50mlにとかし、０℃に冷や
し、５％ジフエニルジアゾメタン含有ジクロロ
メタン93mlを滴下する。この溶液を氷冷下に１
時間かきまぜたのち、減圧下に溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲル・クロマトグラフイー
により精製すれば、ベンゼン−酢エチル（２：
１）混液で流出する分画から、対応するビスジ
フエニルメチルエステル8.5ｇをうる。この生
成物は７位側鎖のα位における（Ｒ）−異性体
と（Ｓ）−異性体との混合物（約１：１）であ
る。このうち3.0ｇを酢酸エチル20mlとピリジ
ン0.1mlの混液にとかし、室温に一昼夜放置す
る。析出する結晶を取すれば目的とする
（Ｓ）−異性体4.45ｇを得る。収率：75％。結晶
酢酸エチル２分子含有。mp119〜122℃ NMR（CD3COCD3）δ：1.18（ｔ、Ｊ＝７Hz、
6H）、1.92（ｓ、6H）、3.37（ｓ、3H）、3.88（ｓ、
3H）、4.05（ｑ、Ｊ＝７Hz、4H）、4.30（ｓ、
2H）、4.60（ｓ、2H）、4.97（ｓ、1H）、5.12（ｓ、
1H）、6.72s＋6.85s（Ａ部分、ABq、Ｊ＝８Hz、
2H）6.85（ｓ、1H）、6.92（ｓ、1H）、7.1−7.9
（ｍ、23H）。
(2) （Ｒ）−異性体または（Ｓ）−異性体3.0ｇを
ピリジン0.1ml含有ベンゼン30mlから結晶化さ
せると（Ｓ）−異性体2.49ｇをうる。収率73％。
結晶ベンゼン1.5分子含有。mp119〜122℃。
NMR（CD3COCD3）δ：3.37（ｓ、3H）、
3.88（ｓ、3H）、4.30（ｓ、2H）、4.60（ｓ、2H）、
4.97（ｓ、1H）、5.12（ｓ、1H）、6.72s＋6.85s
（Ａ部分、ABq、Ｊ＝８Hz、2H）、6.85（ｓ、
1H）、6.92（ｓ、1H）、7.1−7.9（ｍ、32H）。
実施例 ２ 7β−（α−ｐ−ヒドロキシフエニルマロンアミ
ド）−7α−メトキシ−３−（１−メチル−５−テ
トラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキ
サ−３−セフエム−４−カルボン酸に、ｐ−ニト
ロベンザルヒドラジンを過酸化ニツケルで酸化し
て製造したｐ−ニトロフエニルジアゾメタンを作
用させて対応するビス−ｐ−ニトロベンジルエス
テル（（Ｒ）、（Ｓ）−両異性体の混合物）を得る。
これをルチジン含有ジクロロメタンから結晶化す
れば（Ｓ）異性体を得る。mp120〜123℃。
同じ生成物は原料をジナトリウム塩とし、当量
のｐ−ニトロベンジルブロミドをＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド中、1.5時間作用させたのち、キ
ノリン0.1％含有ジクロロメタンから結晶させて
製造することもできる。mp120〜123℃。
NMR（CD3COCD3）δ：3.33（ｓ、3H）、3.92
（ｓ、3H）、4.15s＋4.45s（ABq、Ｊ＝14Hz、2H）、
4.62（ｓ、2H）、4.95（ｓ、1H）、5.08（ｓ、1H）、
5.18s＋5.47s（ABq、Ｊ＝14Hz、2H）、5.45（ｓ、
2H）、6.82s＋7.32s（Ａ部分、ABq、Ｊ＝8.5Hz、
4H）、7.57−8.32（ｍ、10H）。
実施例 ３ 7β−（α−ｐ−ヒドロキシフエニルマロンアミ
ド）−7α−メトキシ−３−（１−メチル−５−テ
トラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキ
サ−３−セフエム−４−カルボン酸ジナトリウム
塩（RS）33.87ｇを、塩化ｐ−メトキシベンジル
37.59ｇとヨウ化ナトリウム35.97ｇをジメチルホ
ルムアミド300ml中０℃で１時間反応させて製造
したヨウ化ｐ−メトキシベンジルの溶液に加え、
さらにトリエチルアミン4.16mlを加える。混液を
室温で２時間かきまぜる。反応液を酢酸エチルで
うすめ、希塩酸と水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に濃縮乾固する。残渣をベンゼン−
酢酸エチル（１：１）混液に溶かし、シリカゲル
層を通す。溶液を乾固し、残渣をトリエチルアミ
ン含有塩化メチレンにとかし、ベンゼンを加えて
晶出させる。これを取し、ベンゼンで洗い、乾
燥すれば対応するビス−ｐ−メトキシベンジルエ
ステルの（Ｓ）−異性体34ｇを得る。mp95〜97
℃。収率：74％。
IR：（CHCl3）ν：3600、3410、3328、1786、
1719、1695cm-1。
NMR（CD3COCD3）δ：3.28（ｓ、3H）、3.77
（ｓ、6H）、3.94（ｓ、3H）、4.13d＋4.40d（ABq、
Ｉ＝13.5Hz、2H）、4.78（ｓ、1H）、5.00（ｓ、
1H）、5.07（ｓ、2H）、5.21（ｓ、2H）、6.67−7.48
（ｍ、12H）、8.05（ｓ、1H）、8.26（ｓ、1H）。
実施例 ４ 7β−アミノ−7α−メトキシ−３−（１−メチル
−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−
１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル107mg、ピリジン70μ、
ｐ−テトラヒドロピラニルオキシフエニルマロン
酸モノ−ｐ−メトキシベンジルエステル84mgおよ
びオキシ塩化りん20μをジクロルメタン１mlに
とかし、−５℃で30分間かきまぜたのち、５％炭
酸水素ナトリウム水70μを加える。ジクロロメ
タンを減圧留去し、残留物を酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を2N−塩酸と水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥たのち、減圧下に濃縮する。残留物を
アセトン２mlにとかし、０℃まで冷却し、濃塩酸
３滴を加えて、45分間かきまぜる。反応液に５％
炭酸水素ナトリウム水0.9mlを加え、１時間かき
まぜる。この溶液を水でうすめると沈澱が生成す
る。これを取し、アセトン−水（１：１）混液
および水で洗い、乾燥すれば7β−（α−ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル−ｐ−ヒドロキシ
フエニルアセトアミド）−7α−メトキシ−３−
（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−
１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステルの（Ｓ）−異
性体102mgをうる。
NMR（CD3COCD3）δ：3.23（ｓ、3H）、3.72
（ｓ、3H）、3.87（ｓ、3H）、4.23（ｓ、2H）、4.53
（ｓ、2H）、4.83（ｓ、1H）、5.03（ｓ、2H）、5.13
（ｓ、1H）、6.73（A2B2（Ａ部分）、Ｊ＝９Hz、
2H）、6.87（ｓ、1H）、9.88（A2B2（Ａ部分）、Ｊ＝
９Hz、2H）、7.13−7.67（ｍ、14H）、9.30（ｓ、
1H）。
この沈澱を酢酸エチルから再結晶したのち７時
間通気乾燥すれば一水和物の結晶をうる。mp142
〜144℃。
NMR（CD3COCD3）δ：3.38（ｓ、3H）、3.80
（ｓ、3H）、3.93（ｓ、3H）、4.32（ｓ、2H）、4.63
（ｓ、2H）、4.83（ｓ、1H）、5.11（ｓ、3H）、6.73s
＋6.87s（Ａ部分、ABq、Ｊ＝８Hz、2H）、6.83s＋
6.96s（Ａ部分、ABq、Ｊ＝８Hz、2H）、6.92（ｓ、
1H）、7.19−7.79（ｍ、2H）。
Ｘ−線（Cu：N1、40KV、20mAλ＝1.5405）
2θ：6.1w、8.5m、10.1m、10.1m、10.6m、
11.5w、12.2m、14.3s、15.1m、15.5s、16.9m、
18.3vs、19.6m、20.6vs、21.5w、22.7vs、23.7w、
25.0m、26.6w、27.4w、27.8w、29.1m、30.8w、
31.8w、33.1w、33.1w、33.9w、34.6vw、35.4w、
36.0vw、36.3vw、37.1vw。
実施例 ５ 実施例４と同一条件下に7β−アミノ−7α−メ
トキシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
と（RS）−α−ジフエニルカルボニル−ｐ−テト
ラヒドロピラニルオキシフエニル酢酸塩化物から
7β−（α−ジフエニルメトキシカルボニル−ｐ−
テトラヒドロピラニルオキシフエニルアセトアミ
ド）−7α−メトキシ−３−（１−メチル−５−テ
トラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキ
サ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルエ
ステルの（RS）混合物を得、ころを塩酸で加水
分解したのち、ベンゼンとピリジンから結晶化さ
せれば7β−（α−ジフエニルメトキシカルボニル
−ｐ−ヒドロキシフエニルアセトアミド）−7α−
メトキシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
の（Ｓ）−異性体を得る。
この生成物は実施例１の生成物と同一化合物で
ある。
実施例 ６ 実施例４と同じ条件下で7β−アミノ−7α−メ
トキシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）−
チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
と（RS）−α−ジフエニルメトキシカルボニル−
ｐ−ヒドロキシフエニル酢酸塩化物から7β−（２
−ｐ−ヒドロキシフエニル−２−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルアセトアミド）−7α−メ
トキシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
の（RS）−エピマ−混合物を得る。これを酢酸エ
チルとジエタノールアミンの混合物から結晶化さ
せると（Ｓ）−異性体を90％の収率で製造できる。
この生成物は実施例４の生成物と同一である。
実施例 ７ 7β−（２−ｐ−ヒドロキシフエニル−２−（５
−インダニル）オキシカルボニルアセトアミド）
−7α−メトキシ−３−（１−メチル−５−テトラ
ゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
エステル（RS）−混合物230mgをジエタノールア
ミン0.05％含有クロロホルム−エーテル混液から
結晶化すると（Ｓ）−エピマー88mgをうる。
mp114〜116℃。
IR：（CHCl3）ν：3590、3335、1789、1736、
1722、1700、1601cm-1。
NMR（CD3COCD3）δ：2.1（ｍ、2H）、2.87
（ｔ、Ｊ＝７Hz、4H）、3.43（ｓ、3H）、3.91（ｓ、
3H）、4.31（ｓ、2H）、4.65（ｓ、2H）、5.07（ｓ、
1H）、5.13（ｓ、1H）、6.92（brs、3H）、6.8−7.7
（ｍ、16H）、8.25（ｍ、1H）。
実施例 ８ (1) 7β−ベンズアミド−7α−メトキシ−３−（１
−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−１
−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステル6.13ｇをジ
クロロメタン50mlにとかし、かきまぜながらピ
リジン1.77mlと五塩化りん4.2ｇを加え、窒素
気流中１時間還流する。反応液を−15〜−10℃
に冷却し、メタノール200mlでうすめ、０℃で
３時間かきまぜる。反応液にジエチルアミン
8.28μを加えて15分間かきまぜる。反応液を
ジクロロメタンでうすめ、水洗、乾燥し、濃縮
する。残留物にエーテルを加えて結晶化させれ
ば7β−アミノ−7α−メトキシ−３−（１−メチ
ル−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチ
ア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン
酸ジフエニルメチルエステル3.97ｇを得る。
mp160〜162℃（分解）。
(2) 前記(1)の生成物1.02ｇ、ピリジン0.7mlおよ
び２−（ｐ−ｐ−メトキシベンジルオキシフエ
ニル−２−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニルアセチルクロリド1.0ｇをジクロロメタン
に加え、−12℃でかきまぜながら、オキシ塩化
りん0.2mlを滴下し、−５℃で30分間かきまぜ
る。これに５％炭酸水素ナトリウム水７mlを加
えたのち濃縮し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を2N−塩酸と水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥したのち、溶媒留去する。残留する（Ｒ）
−、（Ｓ）−異性体混合物を0.1％ピコリン含有
ベンゼンから結晶化させると7β−（２−ｐ−
（ｐ−メトキシベンジルオキシ）フエニル−２
−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアセ
トアミド）−7α−メトキシ−３−（１−メチル
−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア
−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸
ジフエニルメチルエステルの（Ｓ）−異性体1.6
ｇをうる。
IR：（CHCl3）ν：1792、1725、1700cm-1。
NMR（CD3COCD3）δ：3.45（ｓ、3H）、
3.78（ｓ、6H）、3.82（ｓ、3H）、4.27（brs、
2H）、4.57（brs、3H）、4.98（ｓ、2H）、5.03
（ｓ、1H）、5.13（ｓ、2H）。
実施例 ９ 7β−（２−ジフエニルカルボニル−２−（３−
チエニル）−アセトアミド）−7α−メトキシ−３
−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル
−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステルを0.1％ピ
リジン含有ベンゼン３倍量にとかし、氷冷下２時
間および室温に５時間放置後、析出する結晶を
取すると対応する（Ｓ）−異性体を43％の収率で
得る。結晶ベンゼン１／３分子含有。mp85〜92
℃。
IR：（CHCl3）ν：3405、3330、1790、1723、
1704、1633、1602、1587、1498、1166cm-1。
NMR（CD3COCD3）δ：3.43（ｓ、3H）、3.83
（ｓ、3H）、4.23（ｓ、2H）、4.53（ｓ、2H）、5.08
（ｓ、1H）、5.18（ｓ、1H）、6.82（ｓ、1H）、6.85
（ｓ、1H）、7.07−7.70（ｍ、24H）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下式構造式で表される化合物の〓印で示す炭
    素における（Ｒ）−異性体を塩基含有溶媒から析
    出させて（Ｓ）−異性体に変換することを特徴と
    するマロニルメチン基の異性化方法。 （式中、Arは置換基を有しうるアリール基また
    は異項環基； Tetは置換基を有しうるテトラゾリル基； B1は置換基を有しうるアルキル、アラルキル
    またはアリール基； B2はセフアロスポリン分野におけるカルボキ
    シ保護基； をそれぞれ示す）
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NZ204627A NZ204627A (en) 1982-07-02 1983-06-17 Preparation of 7beta-malonamido-7alpha-methoxy-3-tetrazolylthiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid esters
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RO111456A RO86355B (ro) 1982-07-02 1983-06-29 Procedeu pentru prepararea(s)-epimerului esterului acidului 7-beta-malonamido-7-alfa-metoxi-3-tetrazoliltiometil-1-detia-1-oxa-3-cefem-4-carboxilic
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AR83293493A AR242391A1 (es) 1982-07-02 1983-06-30 Un procedimiento para preparar el epimero (s) del ester de acido 7beta- malonamido-7alfa-metoxi-3-tetrazoliltiometil-1-detia-1-oxa-3-cefem-4-carboxilico
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KR1019830002960A KR890000812B1 (ko) 1982-07-02 1983-06-30 말론산에스테르의 이성화 방법
NO832387A NO832387L (no) 1982-07-02 1983-06-30 Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-karboksylsyre-estere
BG8361551A BG37526A3 (en) 1982-07-02 1983-06-30 Method for preparing esters of malonic acid
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DE8383106437T DE3363161D1 (en) 1982-07-02 1983-07-01 Epimerization of malonic acid esters
SU833613971A SU1225488A3 (ru) 1982-07-02 1983-07-01 Способ получени сложных эфиров @ -эпимера 7 @ -малонамидо-7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты
DD83252667A DD210052A5 (de) 1982-07-02 1983-07-01 Verfahren zur herstellung von 7beta-malonamido-7alpha-methoxy-3-tetrazolythiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsaeureester
PT76973A PT76973B (en) 1982-07-02 1983-07-01 Process for epimerization of malonic acid esters
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AU16496/83A AU564850B2 (en) 1982-07-02 1983-07-01 1-dethia-1-oxa-3-cephem-derivatives
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YU1445/83A YU44011B (en) 1982-07-02 1983-07-01 Process for obtaining esthers of 7-beta-malonamido-7 alpha-metoxy-3-tetrazolyl thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid
ES523774A ES523774A0 (es) 1982-07-02 1983-07-01 Un procedimiento para preparar ester del acido 7b-malonamido-7<metoxi-3-tetrazoliltiometil-1-destia-1-oxa-3-cefem-4-carboxilico
PL1983242776A PL141782B1 (en) 1982-07-02 1983-07-01 Method of obtaining epimers of 7 beta-malonamido-7 alpha-methoxy-3-tetazolylthiomethyl-1-destia-1-oxa-3-cephemocarboxylic-4 esters
DK304983A DK160502C (da) 1982-07-02 1983-07-01 Fremgangsmaade til fremstilling af en 7beta-malonamido-7alfa-methoxy-3-tetrazolylthiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyreester
AT83106437T ATE19401T1 (de) 1982-07-02 1983-07-01 Epimerisierung von malonsaeureestern.
EG406/83A EG16539A (en) 1982-07-02 1983-07-02 Epimerization of malonic acid esters
IL69146A IL69146A (en) 1982-07-02 1983-07-03 Process for preparation of epimers of 1-oxa-dethiacephem compounds
CS835036A CS244940B2 (en) 1982-07-02 1983-07-04 Production method of /s/-epimeres of esters of 7beta-malonamido -7alfa-methoxy-3-tetrazolythiomethyl-1-dethia-loxa-3-cefem-4-carboxyl acid

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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60123490A (ja) * 1983-12-07 1985-07-02 Shionogi & Co Ltd マロニルオキサセフェムカルボン酸誘導体
US4998060A (en) * 1989-07-12 1991-03-05 Pacific Scientific Company Fault indicator with hot stick clamping mechanism
JP2006028154A (ja) * 2004-06-14 2006-02-02 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性化合物の製造方法
CN102260280A (zh) * 2010-05-28 2011-11-30 上海医药工业研究院 拉氧头孢钠的制备方法
US9279022B1 (en) 2014-09-08 2016-03-08 Sirrus, Inc. Solution polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, solution polymerization methods, and polymer compositions
MX2013004513A (es) 2010-10-20 2013-09-26 Bioformix Inc Síntesis de metilenmalonatos sustancialmente libres de impurezas.
US10414839B2 (en) 2010-10-20 2019-09-17 Sirrus, Inc. Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom
US9828324B2 (en) 2010-10-20 2017-11-28 Sirrus, Inc. Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom
US9249265B1 (en) 2014-09-08 2016-02-02 Sirrus, Inc. Emulsion polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, emulsion methods, and polymer compositions
JP2014534969A (ja) 2011-10-19 2014-12-25 シラス・インコーポレイテッド メチレンβ−ケトエステルモノマー、メチレンβ−ケトエステルモノマーを製造するための方法、これらから作られる重合可能な組成物および製品
JP6553505B2 (ja) 2012-03-30 2019-07-31 シラス・インコーポレイテッド 複合材およびラミネート物品ならびにこれらを作製するための重合系
JP6188252B2 (ja) 2012-03-30 2017-08-30 シラス・インコーポレイテッド 重合性組成物の活性化方法、重合系およびこれにより形成される製品
US9234107B2 (en) 2012-03-30 2016-01-12 Sirrus, Inc. Ink coating formulations and polymerizable systems for producing the same
WO2013181600A2 (en) 2012-06-01 2013-12-05 Bioformix Inc. Optical material and articles formed therefrom
WO2014078689A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Bioformix Inc. Plastics bonding systems and methods
US10607910B2 (en) 2012-11-30 2020-03-31 Sirrus, Inc. Composite compositions for electronics applications
CN105008321A (zh) 2013-01-11 2015-10-28 瑟拉斯公司 经过双(羟甲基)丙二酸酯的途径获得亚甲基丙二酸酯的方法
US9416091B1 (en) 2015-02-04 2016-08-16 Sirrus, Inc. Catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions
US9315597B2 (en) 2014-09-08 2016-04-19 Sirrus, Inc. Compositions containing 1,1-disubstituted alkene compounds for preparing polymers having enhanced glass transition temperatures
US10501400B2 (en) 2015-02-04 2019-12-10 Sirrus, Inc. Heterogeneous catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions
US9334430B1 (en) 2015-05-29 2016-05-10 Sirrus, Inc. Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same
US9217098B1 (en) 2015-06-01 2015-12-22 Sirrus, Inc. Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound
US9518001B1 (en) 2016-05-13 2016-12-13 Sirrus, Inc. High purity 1,1-dicarbonyl substituted-1-alkenes and methods for their preparation
US10428177B2 (en) 2016-06-03 2019-10-01 Sirrus, Inc. Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof
US10196481B2 (en) 2016-06-03 2019-02-05 Sirrus, Inc. Polymer and other compounds functionalized with terminal 1,1-disubstituted alkene monomer(s) and methods thereof
US9617377B1 (en) 2016-06-03 2017-04-11 Sirrus, Inc. Polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes
US9567475B1 (en) 2016-06-03 2017-02-14 Sirrus, Inc. Coatings containing polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes
KR102115644B1 (ko) * 2017-09-13 2020-05-27 주식회사 동도물산 7α-알콕시옥사세펨 중간체의 제조방법
CN112480147A (zh) * 2019-09-12 2021-03-12 杭州森泽医药科技有限公司 一种拉氧头孢中间体溶剂化物及其制备方法和表征

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3719667A (en) * 1970-08-24 1973-03-06 Lilly Co Eli Epimerization of 6-acylamido and 6-imido penicillin sulfoxide esters
US4167630A (en) * 1975-12-24 1979-09-11 Merck & Co., Inc. Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds, and related products
CA1085392A (en) * 1976-03-25 1980-09-09 Masayuki Narisada Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins
US4234596A (en) * 1976-11-19 1980-11-18 Merck & Co., Inc. 3-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4259485A (en) * 1979-04-24 1981-03-31 Eli Lilly And Company Crystallization process
US4252953A (en) * 1979-05-01 1981-02-24 Eli Lilly And Company Antibiotic crystalline epimer
US4320055A (en) * 1980-04-07 1982-03-16 Eli Lilly And Company Process for penicillin epimerization
JPS5711909A (en) * 1980-06-23 1982-01-21 Shionogi & Co Ltd Stable freeze-dried preparation of beta-lactam

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Publication number Publication date
EG16539A (en) 1989-03-30
PT76973A (en) 1983-08-01
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DE3363161D1 (en) 1986-05-28

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