JP2002234893A - ３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのｚ異性体の選択的な製造方法 - Google Patents
３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのｚ異性体の選択的な製造方法Info
- Publication number
- JP2002234893A JP2002234893A JP2001034673A JP2001034673A JP2002234893A JP 2002234893 A JP2002234893 A JP 2002234893A JP 2001034673 A JP2001034673 A JP 2001034673A JP 2001034673 A JP2001034673 A JP 2001034673A JP 2002234893 A JP2002234893 A JP 2002234893A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- substituted
- protecting group
- isomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *C(N=C*1)=C1C=CC(CSC1C2N(*)*)=C(*)N1C2=O Chemical compound *C(N=C*1)=C1C=CC(CSC1C2N(*)*)=C(*)N1C2=O 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】3位にＺ配置でビニル置換基を有するセファロ
スポリン抗生物質中間体の製造において、Ｚ異性体を選
択的に且つ安価に製造する方法を提供する。 【解決手段】 一般式 (IV)で表される化合物の製造に
おいて、塩素化炭化水素溶剤中で５℃以下の温度で反応
を行うことにより、Z異性体を選択的に且つ安価に製造
できる。 【化１】
スポリン抗生物質中間体の製造において、Ｚ異性体を選
択的に且つ安価に製造する方法を提供する。 【解決手段】 一般式 (IV)で表される化合物の製造に
おいて、塩素化炭化水素溶剤中で５℃以下の温度で反応
を行うことにより、Z異性体を選択的に且つ安価に製造
できる。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、2-(4-置換または
非置換-チアゾール-5-イル)ビニル基を３位置換基とし
て有するセファロスポリン抗生物質のＺ異性体（シス異
性体）、または該セファロスポリン抗生物質の合成用に
中間体として利用できる7-アミノ-3-[2-(4-置換または
非置換-チアゾール-5-イル)ビニル]-3-セフェム-4-カル
ボン酸あるいはこれの保護誘導体のＺ異性体（シス異性
体）を選択的に且つ安価に製造する新規な方法に関す
る。また、本発明は、7-[2-(2-アミノチアゾール-4-イ
ル)-2-アルコキシイミノアセトアミド]-3-[2-(4-置換ま
たは非置換-チアゾール-5-イル)ビニル]-3-セフェム-4-
カルボン酸あるいはこれの保護誘導体のＺ異性体（シス
異性体）を効率よく且つ簡便に製造する新規な方法にも
関する。
非置換-チアゾール-5-イル)ビニル基を３位置換基とし
て有するセファロスポリン抗生物質のＺ異性体（シス異
性体）、または該セファロスポリン抗生物質の合成用に
中間体として利用できる7-アミノ-3-[2-(4-置換または
非置換-チアゾール-5-イル)ビニル]-3-セフェム-4-カル
ボン酸あるいはこれの保護誘導体のＺ異性体（シス異性
体）を選択的に且つ安価に製造する新規な方法に関す
る。また、本発明は、7-[2-(2-アミノチアゾール-4-イ
ル)-2-アルコキシイミノアセトアミド]-3-[2-(4-置換ま
たは非置換-チアゾール-5-イル)ビニル]-3-セフェム-4-
カルボン酸あるいはこれの保護誘導体のＺ異性体（シス
異性体）を効率よく且つ簡便に製造する新規な方法にも
関する。
【０００２】
【従来の技術】特公平3-64503号（日本特許第1698887
号）、米国特許第4839350号または欧州特許第0175610号
の明細書には、次式 (A)
号）、米国特許第4839350号または欧州特許第0175610号
の明細書には、次式 (A)
【化１１】 で表される7-[2-メトキシイミノ-2-(2-アミノチアゾー
ル-4-イル)アセトアミド]-3-[2-(4-メチルチアゾール-5
-イル)ビニル]-3-セフェム-4-カルボン酸（シン異性
体、シス異性体）が記載され、この化合物はセフジトレ
ン（Cefditoren）と言われる優れたセファロスポリン抗
生物質である。グラム陰性菌に対するセフジトレンの優
れた抗菌活性は、セフジトレン分子の３位ビニル基の炭
素−炭素２重結合に対してセフェム環と4-メチルチアゾ
ール-5-イル基がシス配位で結合しているＺ配置をセフ
ジトレンが有することに関係している。
ル-4-イル)アセトアミド]-3-[2-(4-メチルチアゾール-5
-イル)ビニル]-3-セフェム-4-カルボン酸（シン異性
体、シス異性体）が記載され、この化合物はセフジトレ
ン（Cefditoren）と言われる優れたセファロスポリン抗
生物質である。グラム陰性菌に対するセフジトレンの優
れた抗菌活性は、セフジトレン分子の３位ビニル基の炭
素−炭素２重結合に対してセフェム環と4-メチルチアゾ
ール-5-イル基がシス配位で結合しているＺ配置をセフ
ジトレンが有することに関係している。
【０００３】上記のセフジトレンの４位カルボキシル基
をピバロイルオキシメチル基でエステル化して導かれる
7-[2-メトキシイミノ-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)
アセトアミド]-3-[2-(4-メチルチアゾール-5-イル)ビニ
ル]-3-セフェム-4-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
エステル（シン異性体、シス異性体）は次式 (B)
をピバロイルオキシメチル基でエステル化して導かれる
7-[2-メトキシイミノ-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)
アセトアミド]-3-[2-(4-メチルチアゾール-5-イル)ビニ
ル]-3-セフェム-4-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
エステル（シン異性体、シス異性体）は次式 (B)
【化１２】 で表され、セフジトレンピボキシル（Cefditoren pivox
yl）の一般名で知られるプロドラッグである（メルク・
インデックス、12版、317頁参照）。一般に、3-(2-置換
-ビニル)-セファロスポリン抗生物質においては、それ
のＺ異性体（シス異性体）がＥ異性体（トランス異性
体）よりも抗生物質の諸特性について優れていることが
知られる。
yl）の一般名で知られるプロドラッグである（メルク・
インデックス、12版、317頁参照）。一般に、3-(2-置換
-ビニル)-セファロスポリン抗生物質においては、それ
のＺ異性体（シス異性体）がＥ異性体（トランス異性
体）よりも抗生物質の諸特性について優れていることが
知られる。
【０００４】セフジトレンを含めて、上記の3-(2-置換-
ビニル)-セファロスポリン抗生物質またはこれの合成用
中間体は、種々の方法で製造できる。これらの製造方法
の一つに、Wittig反応を用いる方法がある。先願特許で
あるWO98/58932の明細書では、次式 (I)
ビニル)-セファロスポリン抗生物質またはこれの合成用
中間体は、種々の方法で製造できる。これらの製造方法
の一つに、Wittig反応を用いる方法がある。先願特許で
あるWO98/58932の明細書では、次式 (I)
【化１３】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味をも
つ]の化合物と4-置換または非置換-チアゾール-5-カル
ボアルデヒドとを、塩素化炭化水素溶剤と低級アルコー
ルとよりなる混合溶剤中で5℃以下の低温で反応させる
ことから成る方法によって、次の一般式 (IV)
つ]の化合物と4-置換または非置換-チアゾール-5-カル
ボアルデヒドとを、塩素化炭化水素溶剤と低級アルコー
ルとよりなる混合溶剤中で5℃以下の低温で反応させる
ことから成る方法によって、次の一般式 (IV)
【化１４】 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3ならびにＲ8は前記と同じ意
味をもつ]で表される7-N-非置換または置換-アミノ-3-
[2-(4-置換または非置換-チアゾール-5-イル)ビニル]-3
-セフェム-4-カルボン酸またはそのエステルのZ異性体
を選択的に且つ高収率に製造する方法が開示されてい
る。
味をもつ]で表される7-N-非置換または置換-アミノ-3-
[2-(4-置換または非置換-チアゾール-5-イル)ビニル]-3
-セフェム-4-カルボン酸またはそのエステルのZ異性体
を選択的に且つ高収率に製造する方法が開示されてい
る。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】Wittig反応を塩素化炭
化水素溶剤と低級アルコールとよりなる混合溶剤中で5
℃以下の低温で反応させることから成る方法は、Ｚ異性
体を選択的に且つ高収率で得る製造方法であるが、混合
溶剤であることから、使用後の溶剤回収効率が悪いなど
の問題があった。
化水素溶剤と低級アルコールとよりなる混合溶剤中で5
℃以下の低温で反応させることから成る方法は、Ｚ異性
体を選択的に且つ高収率で得る製造方法であるが、混合
溶剤であることから、使用後の溶剤回収効率が悪いなど
の問題があった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、3-(2-置
換-ビニル)-セファロスポリンの安価な新しい製造法を
提供する目的で、Wittig反応に用いる反応溶媒、温度な
どの条件を鋭意検討した。その結果、塩素化炭化水素溶
剤（例えば、安定化剤としてアミレンを添加したクロロ
ホルムなど）を用い、反応温度を5℃以下、好ましくは
−5℃以下としたとき、混合溶剤にすることなく、Ｚ異
性体を選択的に且つ安価に得ることができることを見い
だした。本発明は、これらの知見に基づいて完成するに
至った。
換-ビニル)-セファロスポリンの安価な新しい製造法を
提供する目的で、Wittig反応に用いる反応溶媒、温度な
どの条件を鋭意検討した。その結果、塩素化炭化水素溶
剤（例えば、安定化剤としてアミレンを添加したクロロ
ホルムなど）を用い、反応温度を5℃以下、好ましくは
−5℃以下としたとき、混合溶剤にすることなく、Ｚ異
性体を選択的に且つ安価に得ることができることを見い
だした。本発明は、これらの知見に基づいて完成するに
至った。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明においては、次の一般式
(I)
(I)
【化１５】 [式中、Ｒ1は水素原子または１価のアミノ保護基を表す
か、あるいは次式 (II)
か、あるいは次式 (II)
【化１６】 （式中、Ｒ5は水素原子または１価のアミノ保護基であ
り且つＲ6は水素原子であり、もしくはＲ5とＲ6とは共
同して１個の２価のアミノ保護基を示し、Ｒ7は炭素数1
〜4のアルキル基である）で示される2-(2-N-保護-アミ
ノチアゾール-4-イル)-2-アルコキシイミノアセチル基
を表し、またＲ2は水素原子を表し、もしくはＲ1とＲ2
とは共同して１個の２価のアミノ保護基を表し、さらに
Ｒ3は水素原子、ピバロイルオキシメチル基またはカル
ボキシル保護基としてのエステル形成基を表し、そして
Ｒ4は炭素数1〜6のアルキル基またはアリール基を示す]
で表される7-N-非置換または置換-アミノ-3-[（トリ置
換ホスホラニリデン）メチル]-3-セフェム-4-カルボン
酸またはそのエステル、もしくは次の一般式 (I')
り且つＲ6は水素原子であり、もしくはＲ5とＲ6とは共
同して１個の２価のアミノ保護基を示し、Ｒ7は炭素数1
〜4のアルキル基である）で示される2-(2-N-保護-アミ
ノチアゾール-4-イル)-2-アルコキシイミノアセチル基
を表し、またＲ2は水素原子を表し、もしくはＲ1とＲ2
とは共同して１個の２価のアミノ保護基を表し、さらに
Ｒ3は水素原子、ピバロイルオキシメチル基またはカル
ボキシル保護基としてのエステル形成基を表し、そして
Ｒ4は炭素数1〜6のアルキル基またはアリール基を示す]
で表される7-N-非置換または置換-アミノ-3-[（トリ置
換ホスホラニリデン）メチル]-3-セフェム-4-カルボン
酸またはそのエステル、もしくは次の一般式 (I')
【化１７】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味をも
つ]で表される化合物と、次式 (III)
つ]で表される化合物と、次式 (III)
【化１８】 （式中、Ｒ8は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、ト
リフルオロメチル基またはクロロ基を示す）で表される
4-置換または非置換-チアゾール-5-カルボアルデヒドと
を、塩素化炭化水素溶剤中で5℃〜−50℃の温度で反応
させることから成ることを特徴とする、次の一般式 (I
V)
リフルオロメチル基またはクロロ基を示す）で表される
4-置換または非置換-チアゾール-5-カルボアルデヒドと
を、塩素化炭化水素溶剤中で5℃〜−50℃の温度で反応
させることから成ることを特徴とする、次の一般式 (I
V)
【化１９】 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3ならびにＲ8は前記と同じ意
味をもつ]で表される7-N-非置換または置換-アミノ-3-
[2-(4-置換または非置換-チアゾール-5-イル)ビニル]-3
-セフェム-4-カルボン酸またはそのエステルのZ異性体
の選択的で且つ安価な製造方法が提供される。
味をもつ]で表される7-N-非置換または置換-アミノ-3-
[2-(4-置換または非置換-チアゾール-5-イル)ビニル]-3
-セフェム-4-カルボン酸またはそのエステルのZ異性体
の選択的で且つ安価な製造方法が提供される。
【０００８】この方法は、Wittig反応を塩素化炭化水素
溶剤と低級アルコールとよりなる混合溶剤中で、5℃以
下の低温で反応させることから成る方法と比較して、塩
素化炭化水素溶剤（例えば、安定化剤としてアミレンを
添加したクロロホルムなど）のみを用いる点で相違する
が、その他の反応の実施操作および条件では大きな変更
がない。それにも拘わらずに、本発明では式 (IV)のセ
フェム化合物の所望のＺ異性体を選択的に且つ安価に生
産できることを発見した。
溶剤と低級アルコールとよりなる混合溶剤中で、5℃以
下の低温で反応させることから成る方法と比較して、塩
素化炭化水素溶剤（例えば、安定化剤としてアミレンを
添加したクロロホルムなど）のみを用いる点で相違する
が、その他の反応の実施操作および条件では大きな変更
がない。それにも拘わらずに、本発明では式 (IV)のセ
フェム化合物の所望のＺ異性体を選択的に且つ安価に生
産できることを発見した。
【０００９】本発明方法で出発化合物として用いられる
上記の一般式(I)の化合物は、次の一般式(V)
上記の一般式(I)の化合物は、次の一般式(V)
【化２０】 ［式中、R1、R2およびR3は前記と同じ意味をもち、Ｗは
塩素原子または臭素原子である］の3-ハロメチル-3-セ
フェム化合物を、例えばアセトン、あるいは塩化メチレ
ンまたはクロロホルムと水からなる反応媒質中、室温で
ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムで処理して次の
一般式 (VI)
塩素原子または臭素原子である］の3-ハロメチル-3-セ
フェム化合物を、例えばアセトン、あるいは塩化メチレ
ンまたはクロロホルムと水からなる反応媒質中、室温で
ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムで処理して次の
一般式 (VI)
【化２１】 ［式中、R1、R2およびR3は前記と同じ意味をもつ］の3-
ヨードメチル-3-セフェム化合物を生成する工程(i)と式
(VI)の化合物を前記の工程(i)で用いたと同じ反応媒質
中、室温で次式 (VII)
ヨードメチル-3-セフェム化合物を生成する工程(i)と式
(VI)の化合物を前記の工程(i)で用いたと同じ反応媒質
中、室温で次式 (VII)
【化２２】 ［式中、R4は前記と同じ意味をもつ］のトリアルキルホ
スフィンまたはトリアリールホスフィンと反応させて次
の一般式 (VIII)
スフィンまたはトリアリールホスフィンと反応させて次
の一般式 (VIII)
【化２３】 ［式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ意味をもつ］
で表されるトリアルキル（またはトリアリール）ホスホ
ニウム-メチル化合物を生成する工程(ii)と、式(VIII)
のホスホニウム-メチル化合物を例えば塩化メチレン
（またはクロロホルム）-水からなる反応媒質中で炭酸
水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基の水
溶液で室温または氷冷下に反応させて前記の一般式(I)
のトリアルキル（またはトリアリール）ホスホラニリデ
ン化合物を生成する工程(iii)とからなる方法によって
調製できる。
で表されるトリアルキル（またはトリアリール）ホスホ
ニウム-メチル化合物を生成する工程(ii)と、式(VIII)
のホスホニウム-メチル化合物を例えば塩化メチレン
（またはクロロホルム）-水からなる反応媒質中で炭酸
水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基の水
溶液で室温または氷冷下に反応させて前記の一般式(I)
のトリアルキル（またはトリアリール）ホスホラニリデ
ン化合物を生成する工程(iii)とからなる方法によって
調製できる。
【００１０】出発化合物として一般式(I)の化合物に代
えて、一般式(I')の化合物を使用できる。上記の工程(i
ii)で得られた反応液から一般式(I)の化合物を分離せず
に、一般式(I)の化合物を含む該工程(iii)の反応液をそ
のまま用いて、ワンポット法で本発明方法を行うのが簡
便である。
えて、一般式(I')の化合物を使用できる。上記の工程(i
ii)で得られた反応液から一般式(I)の化合物を分離せず
に、一般式(I)の化合物を含む該工程(iii)の反応液をそ
のまま用いて、ワンポット法で本発明方法を行うのが簡
便である。
【００１１】出発化合物として用いられる一般式(I)ま
たは(I')の化合物において、R1および（または）R5が表
し得る１価のアミノ保護基は、ペニシリンおよびセファ
ロスポリン化合物の合成で慣用されるアミノ保護基であ
れば特に制限がない。このような１価のアミノ保護基の
例には、置換もしくは非置換のモノ（またはジ、トリ）
フェニルアルキル基、例えばベンジル基、ベンズヒドリ
ル基、トリチル基；アルカノイル基、例えばホルミル
基、アセチル基；低級アルコキシカルボニル基、例えば
メトキシカルボニル基；芳香族アシル基、例えばベンゾ
イル基、トリル基；複素環カルボニル基、例えばチアゾ
リルカルボニル基、テトラゾリルカルボニル基；アリー
ルまたはアリールオキシ基で置換されたアルカノイル
基、例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル
基；アラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオ
キシカルボニル基；あるいは複素環で置換されたアルカ
ノイル基、例えばイミダゾリルアセチル基、チアゾリル
アセチル基などがあげられる。特にフェニルアセチル基
がアミノ保護基として好ましい。また、R1とR2とが、あ
るいはR5とR6とが共同して１個の２価のアミノ保護基を
表す場合、そのアミノ保護基の例には、置換または非置
換のアリールアリキリデン基、例えばベンジリデン基、
サリチリデン基およびテトラヒドロピラニリデン基があ
る。
たは(I')の化合物において、R1および（または）R5が表
し得る１価のアミノ保護基は、ペニシリンおよびセファ
ロスポリン化合物の合成で慣用されるアミノ保護基であ
れば特に制限がない。このような１価のアミノ保護基の
例には、置換もしくは非置換のモノ（またはジ、トリ）
フェニルアルキル基、例えばベンジル基、ベンズヒドリ
ル基、トリチル基；アルカノイル基、例えばホルミル
基、アセチル基；低級アルコキシカルボニル基、例えば
メトキシカルボニル基；芳香族アシル基、例えばベンゾ
イル基、トリル基；複素環カルボニル基、例えばチアゾ
リルカルボニル基、テトラゾリルカルボニル基；アリー
ルまたはアリールオキシ基で置換されたアルカノイル
基、例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル
基；アラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオ
キシカルボニル基；あるいは複素環で置換されたアルカ
ノイル基、例えばイミダゾリルアセチル基、チアゾリル
アセチル基などがあげられる。特にフェニルアセチル基
がアミノ保護基として好ましい。また、R1とR2とが、あ
るいはR5とR6とが共同して１個の２価のアミノ保護基を
表す場合、そのアミノ保護基の例には、置換または非置
換のアリールアリキリデン基、例えばベンジリデン基、
サリチリデン基およびテトラヒドロピラニリデン基があ
る。
【００１２】さらに一般式(I)または(I')の化合物にお
いて、R3がカルボキシル保護基としてのエステル形成基
を表す場合、このエステル形成基はペニシリンおよびセ
ファロスポリン化合物の合成にあたって、それの３位ま
たは４位に使用されるカルボキシル保護基であれば特に
制限がない。このエステル形成基の例は低級アルキル
基、例えばメチル基、エチル基、t-ブチル基；低級アル
ケニル基、例えばビニル基、アリル基；低級アルコキシ
アルキル基、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル
基；低級アルキルチオアルキル基、例えばメチルチオメ
チル基、エチルチオメチル基；低級アルカノイルオキシ
アルキル基、例えばアセトキシメチル基、ブチリルオキ
シメチル基；あるいは置換もしくは非置換モノ（または
ジ、トリ）フェニルアルキル基、例えばベンジル基、4-
メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基な
どである。特に4-メトキシベンジル基がカルボキシル保
護基として好ましい。
いて、R3がカルボキシル保護基としてのエステル形成基
を表す場合、このエステル形成基はペニシリンおよびセ
ファロスポリン化合物の合成にあたって、それの３位ま
たは４位に使用されるカルボキシル保護基であれば特に
制限がない。このエステル形成基の例は低級アルキル
基、例えばメチル基、エチル基、t-ブチル基；低級アル
ケニル基、例えばビニル基、アリル基；低級アルコキシ
アルキル基、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル
基；低級アルキルチオアルキル基、例えばメチルチオメ
チル基、エチルチオメチル基；低級アルカノイルオキシ
アルキル基、例えばアセトキシメチル基、ブチリルオキ
シメチル基；あるいは置換もしくは非置換モノ（または
ジ、トリ）フェニルアルキル基、例えばベンジル基、4-
メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基な
どである。特に4-メトキシベンジル基がカルボキシル保
護基として好ましい。
【００１３】また、R4は炭素数1〜6のアルキル基または
アリール基を表す。炭素数1〜6のアルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、n-またはt-ブ
チル基などがある。そのなかでも特にn-ブチル基が好ま
しい。また、アリール基としては、例えばフェニル基ま
たは炭素数1〜４のアルキル基で置換されたフェニル基
などがある。そのなかでも特にフェニル基が好ましい。
アリール基を表す。炭素数1〜6のアルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、n-またはt-ブ
チル基などがある。そのなかでも特にn-ブチル基が好ま
しい。また、アリール基としては、例えばフェニル基ま
たは炭素数1〜４のアルキル基で置換されたフェニル基
などがある。そのなかでも特にフェニル基が好ましい。
【００１４】本発明の方法において反応媒質として用い
られる塩素化炭化水素溶剤の例としては、モノクロロ
-、ジクロロ-またはトリクロロ-（Ｃ1〜Ｃ2）アルカン
があるが、好ましくはクロロホルムである。このとき、
反応媒質として用いる塩素化炭化水素溶剤は、低級アル
コールを含む混合溶剤を用いるとＥ異性体の生成量が増
加し、逆にＺ異性体の生成量が低下する。また、反応温
度もＺ異性体の生成量に大きく影響する。本発明におい
ては、5℃〜−50℃、好ましくは−5℃〜−20℃の範囲で
反応を行うと、Ｅ異性体の生成量が格別に減少し、Ｅ異
性体に比べてＺ異性体の生成割合が飛躍的に向上し、n-
プロパノール混合溶剤における結果と比較して、同等も
しくはそれ以上の選択性で目的とするＺ異性体を得るこ
とができる。しかも、反応溶媒が単一であることから、
混合溶剤で反応を行う場合と比較して、使用後の溶媒回
収効率が向上する。前記のことからわかるように、本発
明は、3-(2-置換-ビニル)-セファロスポリン抗生物質の
製造に、また該セファロスポリン抗生物質の合成用中間
体の製造に特に有用である。
られる塩素化炭化水素溶剤の例としては、モノクロロ
-、ジクロロ-またはトリクロロ-（Ｃ1〜Ｃ2）アルカン
があるが、好ましくはクロロホルムである。このとき、
反応媒質として用いる塩素化炭化水素溶剤は、低級アル
コールを含む混合溶剤を用いるとＥ異性体の生成量が増
加し、逆にＺ異性体の生成量が低下する。また、反応温
度もＺ異性体の生成量に大きく影響する。本発明におい
ては、5℃〜−50℃、好ましくは−5℃〜−20℃の範囲で
反応を行うと、Ｅ異性体の生成量が格別に減少し、Ｅ異
性体に比べてＺ異性体の生成割合が飛躍的に向上し、n-
プロパノール混合溶剤における結果と比較して、同等も
しくはそれ以上の選択性で目的とするＺ異性体を得るこ
とができる。しかも、反応溶媒が単一であることから、
混合溶剤で反応を行う場合と比較して、使用後の溶媒回
収効率が向上する。前記のことからわかるように、本発
明は、3-(2-置換-ビニル)-セファロスポリン抗生物質の
製造に、また該セファロスポリン抗生物質の合成用中間
体の製造に特に有用である。
【００１５】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１ 4-メトキシベンジル 7-フェニルアセトアミド-3-クロ
ロメチル-3-セフェム-4-カルボキシレート（30g）、ト
リフェニルホスフィン（16.98g）およびヨウ化ナトリウ
ム（9.69g）を、クロロホルム（180ml）と水（180ml）
よりなる不均質な反応媒質に溶解した。得られた混合物
を32℃で1.5時間撹拌した。生成した4-メトキシベンジ
ル 7-フェニルアセトアミド-3-トリフェニルホスホニ
ウムメチル-3-セフェム-4-カルボキシレート・ヨーダイ
ドを含有するクロロホルム層を分離した。分離された該
クロロホルム層を3℃に冷却後、冷NaOH水溶液（NaOH
3.21gを水180mlに溶解）を加え、約3℃で30分間撹拌し
た。生成した4-メトキシベンジル7-フェニルアセトアミ
ド-3-[(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]-3-セフ
ェム-4-カルボキシレートを含有するクロロホルム層を
分離した。分離された該クロロホルム層を−2℃に冷却
後、58.76gの4-メチルチアゾール-5-カルボアルデヒド
を加え、得られた反応混合物を−2℃で20時間撹拌し
た。得られた反応液を氷冷下にてピロ亜硫酸カリウム水
溶液と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、メタノール
に置換濃縮して結晶化を行い、4-メトキシベンジル7-フ
ェニルアセトアミド-3-[2-(4-メチルチアゾール-5-イ
ル)ビニル]-3-セフェム-4-カルボキシレートの結晶 2
9.9g（収率86.4%）を得た。この結晶をHPLCで分析した
ところ、Ｚ異性体の吸収ピーク面積／Ｅ異性体の吸収ピ
ーク面積は30/1であった。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１ 4-メトキシベンジル 7-フェニルアセトアミド-3-クロ
ロメチル-3-セフェム-4-カルボキシレート（30g）、ト
リフェニルホスフィン（16.98g）およびヨウ化ナトリウ
ム（9.69g）を、クロロホルム（180ml）と水（180ml）
よりなる不均質な反応媒質に溶解した。得られた混合物
を32℃で1.5時間撹拌した。生成した4-メトキシベンジ
ル 7-フェニルアセトアミド-3-トリフェニルホスホニ
ウムメチル-3-セフェム-4-カルボキシレート・ヨーダイ
ドを含有するクロロホルム層を分離した。分離された該
クロロホルム層を3℃に冷却後、冷NaOH水溶液（NaOH
3.21gを水180mlに溶解）を加え、約3℃で30分間撹拌し
た。生成した4-メトキシベンジル7-フェニルアセトアミ
ド-3-[(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]-3-セフ
ェム-4-カルボキシレートを含有するクロロホルム層を
分離した。分離された該クロロホルム層を−2℃に冷却
後、58.76gの4-メチルチアゾール-5-カルボアルデヒド
を加え、得られた反応混合物を−2℃で20時間撹拌し
た。得られた反応液を氷冷下にてピロ亜硫酸カリウム水
溶液と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、メタノール
に置換濃縮して結晶化を行い、4-メトキシベンジル7-フ
ェニルアセトアミド-3-[2-(4-メチルチアゾール-5-イ
ル)ビニル]-3-セフェム-4-カルボキシレートの結晶 2
9.9g（収率86.4%）を得た。この結晶をHPLCで分析した
ところ、Ｚ異性体の吸収ピーク面積／Ｅ異性体の吸収ピ
ーク面積は30/1であった。
【００１６】実施例２〜７ 4-メトキシベンジル 7-フェニルアセトアミド-3-クロ
ロメチル-3-セフェム-4-カルボキシレート（1g）、トリ
フェニルホスフィン（0.57g）およびヨウ化ナトリウム
（0.32g）を、クロロホルム（6ml）と水（6ml）よりな
る不均質な反応媒質に溶解し、32℃で1.5時間撹拌し
た。クロロホルム層を分離し、3℃に冷却した。冷却
後、冷NaOH水溶液（NaOH 0.51gを水30mlに溶解）を加
え、3℃で30分間撹拌した。生成した4-メトキシベンジ
ル 7-フェニルアセトアミド-3-[(トリフェニルホスホ
ラニリデン)メチル]-3-セフェム-4-カルボキシレートを
含有するクロロホルム層を分離し、表１に示した各々の
温度に冷却した。冷却後、1.96gの4-メチルチアゾール-
5-カルボアルデヒドを加えて撹拌した。生成した4-メト
キシベンジル 7-フェニルアセトアミド-3-[2-(4-メチ
ルチアゾール-5-イル)ビニル]-3-セフェム-4-カルボキ
シレートのＺ異性体とＥ異性体の比率をHPLCで評価し
た。その結果を表１に示す。
ロメチル-3-セフェム-4-カルボキシレート（1g）、トリ
フェニルホスフィン（0.57g）およびヨウ化ナトリウム
（0.32g）を、クロロホルム（6ml）と水（6ml）よりな
る不均質な反応媒質に溶解し、32℃で1.5時間撹拌し
た。クロロホルム層を分離し、3℃に冷却した。冷却
後、冷NaOH水溶液（NaOH 0.51gを水30mlに溶解）を加
え、3℃で30分間撹拌した。生成した4-メトキシベンジ
ル 7-フェニルアセトアミド-3-[(トリフェニルホスホ
ラニリデン)メチル]-3-セフェム-4-カルボキシレートを
含有するクロロホルム層を分離し、表１に示した各々の
温度に冷却した。冷却後、1.96gの4-メチルチアゾール-
5-カルボアルデヒドを加えて撹拌した。生成した4-メト
キシベンジル 7-フェニルアセトアミド-3-[2-(4-メチ
ルチアゾール-5-イル)ビニル]-3-セフェム-4-カルボキ
シレートのＺ異性体とＥ異性体の比率をHPLCで評価し
た。その結果を表１に示す。
【００１７】比較例 4-メトキシベンジル 7-フェニルアセトアミド-3-[(ト
リフェニルホスホラニリデン)メチル]-3-セフェム-4-カ
ルボキシレートの生成までを上記実施例と同様に行い、
4-メチルチアゾール-5-カルボアルデヒドとの反応媒質
をクロロホルムとn-プロパノールの混液（=2.5/1(V/
V)）に代え、−20℃で反応を行った。反応終了後、同様
に反応液中のＺ異性体とＥ異性体の比率をHPLCにより測
定した。その結果を表１に示す。
リフェニルホスホラニリデン)メチル]-3-セフェム-4-カ
ルボキシレートの生成までを上記実施例と同様に行い、
4-メチルチアゾール-5-カルボアルデヒドとの反応媒質
をクロロホルムとn-プロパノールの混液（=2.5/1(V/
V)）に代え、−20℃で反応を行った。反応終了後、同様
に反応液中のＺ異性体とＥ異性体の比率をHPLCにより測
定した。その結果を表１に示す。
【表１】
【００１８】
【発明の効果】本発明によれば、3-(2-置換-ビニル)-セ
ファロスポリン抗生物質、あるいは該セファロスポリン
抗生物質の合成用中間体のＺ異性体を選択的に且つ安価
に得ることができ、工業的に有用である。
ファロスポリン抗生物質、あるいは該セファロスポリン
抗生物質の合成用中間体のＺ異性体を選択的に且つ安価
に得ることができ、工業的に有用である。
Claims (4)
- 【請求項１】 次の一般式(I) 【化１】 [式中、Ｒ1は水素原子または１価のアミノ保護基を表す
か、あるいは次式(II) 【化２】 （式中、Ｒ5は水素原子または１価のアミノ保護基であ
り且つＲ6は水素原子であり、もしくはＲ5とＲ6とは共
同して１個の２価のアミノ保護基を示し、Ｒ7は炭素数1
〜4のアルキル基である）で示される2-(2-N-保護-アミ
ノチアゾール-4-イル)-2-アルコキシイミノアセチル基
を表し、またＲ2は水素原子を表し、もしくはＲ1とＲ2
とは共同して１個の２価のアミノ保護基を表し、さらに
Ｒ3は水素原子、ピバロイルオキシメチル基またはカル
ボキシル保護基としてのエステル形成基を表し、そして
Ｒ4は炭素数1〜6のアルキル基またはアリール基を示す]
で表される7-N-非置換または置換-アミノ-3-[（トリ置
換-ホスホラニリデン）メチル]-3-セフェム-4-カルボン
酸またはそのエステル、もしくは次の一般式(I') 【化３】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味をも
つ]で表される化合物と、次式(III) 【化４】 （式中、Ｒ8は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、ト
リフルオロメチル基またはクロロ基を示す）で表される
4-置換または非置換-チアゾール-5-カルボアルデヒドと
を、塩素化炭化水素溶剤中で5℃〜−50℃の温度で反応
させることから成ることを特徴とする、次の一般式(IV) 【化５】 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3ならびにＲ8は前記と同じ意
味をもつ]で表される7-N-非置換または置換-アミノ-3-
[2-(4-置換または非置換-チアゾール-5-イル)ビニル]-3
-セフェム-4-カルボン酸またはそのエステルのZ異性体
の選択的な製造方法。 - 【請求項２】塩素化炭化水素溶剤がモノクロロ-、ジク
ロロ-またはトリクロロ-（Ｃ1〜Ｃ2）アルカンであり、
反応の温度が−5℃〜−20℃であることを特徴とする請
求項１に記載の方法。 - 【請求項３】塩素化炭化水素溶剤がクロロホルムであ
り、反応の温度が−5℃〜−20℃であることを特徴とす
る請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】次の一般式(I) 【化６】 [式中、Ｒ1は水素原子または１価のアミノ保護基を表す
か、あるいは次式(II) 【化７】 （式中、Ｒ5は水素原子または１価のアミノ保護基であ
り且つＲ6は水素原子であり、もしくはＲ5とＲ6とは共
同して１個の２価のアミノ保護基を示し、Ｒ7は炭素数1
〜4のアルキル基である）で示される2-(2-N-保護-アミ
ノチアゾール-4-イル)-2-アルコキシイミノアセチル基
を表し、またＲ2は水素原子を表し、もしくはＲ1とＲ2
とは共同して１個の２価のアミノ保護基を表し、さらに
Ｒ3は水素原子、ピバロイルオキシメチル基またはカル
ボキシル保護基としてのエステル形成基を表し、そして
Ｒ4は炭素数1〜6のアルキル基またはアリール基を示す]
で表される7-N-非置換または置換-アミノ-3-[（トリ置
換-ホスホラニリデン）メチル]-3-セフェム-4-カルボン
酸またはそのエステル、もしくは次の一般式(I') 【化８】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味をも
つ]で表される化合物と、次式(III) 【化９】 （式中、Ｒ8は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、ト
リフルオロメチル基またはクロロ基を示す）で表される
4-置換または非置換-チアゾール-5-カルボアルデヒドと
を、塩素化炭化水素溶剤中で5℃〜−50℃の温度で反応
させ、これにより次の一般式(IV) 【化１０】 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3ならびにＲ8は前記と同じ意
味をもつ]で表される7-N-非置換または置換-アミノ-3-
[2-(4-置換または非置換-チアゾール-5-イル)ビニル]-3
-セフェム-4-カルボン酸またはそのエステルのZ異性体
を含有する反応溶液を収得し、この反応溶液をピロ亜硫
酸カリウム水溶液で洗い、その後に反応溶液を濃縮し、
得られた濃縮液にメタノールまたは酢酸ブチル、あるい
はこれらの２種の混合物を加えて、これにより式(IV)の
化合物のＺ異性体を結晶化することから成る、式(IV)の
7-N-非置換または置換-アミノ-3-[2-(4-置換または非置
換-チアゾール-5-イル)ビニル]-3-セフェム-4-カルボン
酸またはそのエステルの高純度なZ異性体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001034673A JP2002234893A (ja) | 2001-02-09 | 2001-02-09 | ３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのｚ異性体の選択的な製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001034673A JP2002234893A (ja) | 2001-02-09 | 2001-02-09 | ３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのｚ異性体の選択的な製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002234893A true JP2002234893A (ja) | 2002-08-23 |
Family
ID=18898231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001034673A Pending JP2002234893A (ja) | 2001-02-09 | 2001-02-09 | ３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのｚ異性体の選択的な製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002234893A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005118596A1 (ja) * | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | ３−アルケニルセフェム化合物及び製造方法 |
| JP2006096679A (ja) * | 2004-09-28 | 2006-04-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン化合物の製造方法 |
-
2001
- 2001-02-09 JP JP2001034673A patent/JP2002234893A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005118596A1 (ja) * | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | ３−アルケニルセフェム化合物及び製造方法 |
| KR100852299B1 (ko) * | 2004-06-04 | 2008-08-14 | 오츠카 가가쿠 가부시키가이샤 | 3-알케닐세펨 화합물 및 제조 방법 |
| US7759483B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-07-20 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | 3-alkenylcephem compounds and process for production thereof |
| CN1964982B (zh) * | 2004-06-04 | 2011-07-13 | 大塚化学株式会社 | 3-链烯基头孢烯化合物及其制造方法 |
| JP2006096679A (ja) * | 2004-09-28 | 2006-04-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン化合物の製造方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0149271B2 (ja) | ||
| JP3713282B2 (ja) | ３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのｚ異性体の選択的製造方法 | |
| JP2825655B2 (ja) | ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体の精製方法 | |
| JP2004155793A (ja) | 精製方法 | |
| JP4022070B2 (ja) | 新規チアゾール化合物およびその製造方法 | |
| JP2002234893A (ja) | ３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのｚ異性体の選択的な製造方法 | |
| HU213267B (en) | Process for producing stereospecific cefepime-dihydrochloride-hydrate at ph 5-7,5 | |
| US7622577B2 (en) | Processes for the preparation of cephalosporin derivatives | |
| JP2005501812A (ja) | ３−（ｚ）−プロペニルセフェム化合物の選択的な製造方法 | |
| KR100472048B1 (ko) | 아즈트레오남의 신규제조방법 | |
| KR930007816B1 (ko) | 세펨 화합물의 새로운 제조방법 | |
| KR960011777B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JP2006096679A (ja) | セファロスポリン化合物の製造方法 | |
| JP2024503655A (ja) | 高収率および高純度のフロモキセフを製造する方法 | |
| KR100327708B1 (ko) | 결정성 세푸록심 악세틸 에스테르의 제조방법 | |
| JP2898029B2 (ja) | セフェム誘導体ジメチルホルムアミド溶媒和結晶 | |
| WO2004011471A1 (en) | Process for the preparation of cephem esters | |
| JPS6126549B2 (ja) | ||
| JPH0356482A (ja) | 光学活性な２―フタルイミドオキシーフェニル酢酸誘導体およびその製造方法 | |
| MXPA00000027A (en) | Process for the selective preparation of z-isomers of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporins | |
| JPH05262778A (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 | |
| KR19990080559A (ko) | 세펨유도체의 제조방법 | |
| JPH09295982A (ja) | セファロスポリン合成中間体の製造法 | |
| JPH0357105B2 (ja) | ||
| KR20010036798A (ko) | 결정성 세푸록심 악세틸 에스테르의 제조방법 |