JPH0356482A - 光学活性な２―フタルイミドオキシーフェニル酢酸誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、β−ラクタム系抗生物質の製造中間体として
有用な式（１） Ｕ （式中、Ｒは水素原子、ｔ−ブチル基、３−エチルペン
タン−３−イル基、ｔ−ベンチル基、ｐ　一メトキシベ
ンジル基またはビベロニル基を表わし、Ａはアルキリデ
ン基またはカルポニル基を表わす）で表わされる新規２
−フタルイミドオキシーフェニル酢酸誘導体およびそれ
らの光学活性体の合威法に閲するものである。

［従来の技術］ 式（　ＩＩＩ　） 門 （Ｒｌは水素原子又はアミノ保護基、Ｒ２は水素原子又
はアセチル基を示す）で示される化合物は優れた抗菌活
性、とりわけ優れた抗緑膿菌活性を有するβ−ラクタム
系抗生物質（第２６回ＩＣＡＡＣアニュアルミーティン
グ，１９８６年９月米国ニューオリンズ、特開昭６２−
７７３９２号、特開昭６２−１８７７８４号、欧州特許
１９７４０９号、特開昭６３−９９０７７号、特開昭６
３−９９０７８号）の中間体として重要であるが、楕造
が複雑であるためにその簡便な製造方法が望まれている
．とりわけその合威原料の一つである２−フタルイミド
オキシ−フェニル酢酸あるいはそのエステル誘導体は、
それらの光学活性体（（Ｓ）休）が原料として利用され
ることから、光学活性体を安価に供給することが望まれ
ている．従来の方法のうち特開昭６２−７７３９２号に
は、目的とするセファロスボリン誘導体をカラムクロマ
トクラフィーにより光学分割するとの記載がある．特開
昭６２−１６７７８４号においても同様である．欧州特
許１９７４０９号に記載の方法は、２−（３，４−ジア
セトキシフエニル〉−２−フタルイミドオキシ酢酸を光
学分割剤（α一（＋）一メチルベンジルアミン（以下α
−（＋）一ＭＢＡと記述する））により光学分割し、こ
のものをジフエニルジアゾメタンと反応させてジフエニ
ルメチルエステルとしたものを原料に用いている．また
特開昭６３−９９０７７号、特開昭６３−９９０７８号
記載の中間体は、２−（３．４−カルポニルジオキシフ
エニル）−２−フタルイミドオキシ酢酸をα一（＋）−
ＭＢＡにより光学分割し、次いでジフエニルメチルエス
テル体としたものを原料としている．また特開平１　−
．５　６　６　７　６号、特開平１−７０４３５号にお
いては式（１゛）Ｕ で示される中間体をキニンを用いて光学分割する方法、
あるいはその前駆体を不斉合威して目的とする中間体に
導く方法が示されている。

上述のような光学分割剤を用いる方法以外の、工業的に
も有用な光学分割法としては、ラセミ休の過飽和溶液、
あるいは立体配置が（Ｓ）もしくは（Ｒ）の一方の光学
活性体が他方の光学活性休より過剰に存在する混合体の
過飽和溶液に、いずれか一方の光学活性体の結晶を接種
することにより、その光学活性体を優先的に晶析せしめ
て光学分割することを特徴とする、いわゆる優先晶出法
と呼ばれる光学分割法がある．しかし、この優先晶出法
が適用できるためには、化合物の結晶がラセミ混合物で
あるという極めてまれな結晶状態をとっていることが必
要条件であるうえに、その析出条件の一般的な確立方法
は知られていない．従って数多〈の枝討を行ない、特別
の析出条件を見出すことが必要である（野平博之，“″
自然分晶の条件と実用例”，化学増刊９７．ｐｐ．１６
５−１７４、千畑一郎ら，″光学分割とラセミ化″′，
化学総説Ｎ０．４１　日本化学会＋　　１９７４＋　ｐ
ｐ２３３−２６１）。

この優先晶出法を、本発明化合物すなわち式（１） Ｕ （式中、Ｒは水素原子、ｔ−ブチル基、３−エチルペン
タンー３−イル基、ｔ−ベンチル基、ｐ　−メトキシベ
ンジル基またはビベロニル基を表わし、Ａはアルキリデ
ン基またはカルボニル基を表わす）で表わされる、新規
２−フタルイミド才キシーフエニル酢酸誘導体に適用し
た例は、これまでに知られていない． また近年一部の化合物について、優先晶出の条件下に、
酸性あるいは塩基性触媒を共存させ、方の光学活性体の
優先晶出を行うと同時に、溶液中に残るもう一方の光学
活性体をラセミ化させ、このラセミ休に、更に、優先晶
出法を適用して光学分割時の光学収率の向上を図る方法
も報告されている（特開昭５８−１０５４４号、特開昭
６１−１０３８５２号、特開昭６１−１０３８５３号、
第４７回有機合成シンポジウム　ｐ．６４（１９８５）
、日本化学会第５２春期年会　２Ｚ４８（１９８６）、
日本化学会第５４春期年会ｌ　ＩＩ　Ｎ４６．４７（１
９８６））が、先の場合と同様にこれらの方法を本発明
の化合物に適用した例はこれまでに知られていない． 本発明の化合物中、２−（３．４−カルポニルジオキシ
フェニル）−２−フタルイミドオキシ酢酸およびその光
学活性体については特開昭６３−９９０７７号、特開昭
６３−９９０７８号ニオイて合威されている．しかし２
−（３．４一カルポニルジオキシフェニル）−２−フタ
ルイミドオキシ酢酸ｔ−ブチルエステルおよびその光学
活性体については、当該先行技術に記載はあるが、物性
、製法についての記載はなく、本発明において初めて合
威されたといえる．またｔ−ブチルエステルと同様に酸
性条件で容易に脱離可能な、３−エチルペンタンー３−
イルエステル、ｔ−ベンチルエステル、ｐ−メトキシベ
ンジルエステルおよびビペロニルエステルについては、
本発明定おいて初めてその記載および合或がなされたも
のである。

［発明が解決しようとする課題］ 上述の特開昭６２−７７３９２号および特開昭６２−１
６７７８４号記載の方法は、一セフェム化合物のカラム
クロマトグラフィーによる光学分割法であり、その収率
も必ずしも充分ではない。欧州特許１９７４０９号、特
開昭６３−９９０７７号および特開昭６３−９９０７８
号記載の方法は、いずれも光学分割の工程において高価
な光学分割剤を当該置換フエニル酢酸と等モル用いなく
てはならない．また得られる光学活性体の理論上の最高
収率は、ラセミ体の５０％という限界があるうえに、現
状の収率は３０％どまりである．さらに当該置換フェニ
ル酢酸は、塩基に対する安定性が低く、α一（＋）−Ｍ
ＢＡとの長時間の処理において分解する．このため光学
分割の際に、濾液から回収される、不要なもう一方の光
学活性体の純度は低く、従ってこれをラセミ化し再使用
することが困難であるなど、経済的にも不利な点が多い
。

また特開平１−５６６７６号、特開平１−７０４８５号
記載の方法においても、光学分割の工程において、より
高価な光学分割剤を等モル用いなくてはならないこと、
また得られた光学活性体の現在の光学収率は２０％どま
りであるなど、改良されるべき点がある．このうち特開
平１　−７　０　４３５号には、目的とする中間体（Ｉ
゜）の不斉合成についても記載されているが、前駆体を
光学収率良く不斉合威しているものの、次のＮ−ヒドロ
キシフタルイミドとの反応は、生或物をカラムクロマト
グラフィーにて精製する必要があるばかりでなく、収率
も４０％程度に過ぎないために全体としての化学収率が
充分とは言いがたい．さらにまた、これらの先行技術に
おいて、得られた光学活性体のカルボキシル基をジフェ
ニルメチルエステルとして保護する際に用いられている
ジフェニルジアゾメタンは高価であり、また安全性の面
からも、他の脱保護基が容易なエステル誘導体の合或法
の確立が望まれる。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは前記Ｂ題を解決すべく鋭意研究を重ねた結
果、 （１）式（１） （式中、Ｒは水素原子、ｔ−ブチル基、３−エチルベン
タンー３−イル基、ｔ−ベンチル基、ｐ　−メトキシベ
ンジル基またはビペロニル基を表わし、Ａはアルキリデ
ン基またはカルポニル基を表わす）で表わされる２−フ
タルイミドオキシーフェニル酢酸誘導体、好ましくは２
−（３．４一カルボニルジオキシフェニル−２−フタル
イミドオキシ酢酸およびそのエステル誘導体の光学分割
を、優先晶出法により威し得ることを見出し、またその
析出条件を確立した． （２）式（１）で表わされる２−フタルイミドオキシー
フェニル酢酸誘導体、好ましくは２−（３．４一カルボ
ニルジオキシフェニル−２−フタルイミドオキシ酢酸ｔ
−ブチルエステルの優先晶出法による光学分割の際に、
少量の塩基性触媒を共存させることにより、優先晶出と
ラセミ化とを同時に進行させて光学分割時の収率を著し
く向上できることを見出し、またその析出条件を確立し
た。

なお本発明化合物のＡに示されるアルキリデンとしては
、メチレン基、エチレン基、イソブロビリデン基、シク
ロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等の炭素数１
から２０のアルキリデン基が好ましい． 次に、本発明の式（１） Ｕ （式中、Ｒは水素原子、ｔ−ブチル基、３−エチルベン
タンー３−イル基、ｔ−ベンチル基、ｐ　一メトキシベ
ンジル基またはビペロニル基を表わし、Ａはアルキリデ
ン基またはカルボニル基を表わす）で表わされる、２−
フタルイミドオキシーフェニル酢酸誘導体の製造、また
それらを出発物質として使用する化合物（Ｘｌ）の製造
について述べる．式（１）において、Ａがカルボニル基
である場合には、式（１）は、２−（３．４一カルポニ
ルジオキシフエニル）−２−フタルイミドオキシ酢酸（
■）あるいはそのエステル誘導体（■）Ｕ （式中、Ｒはｔ−ブチル基、３−エチルペンタンー３−
イル基、ｔ−ベンチル基、ｐ−メトキシベンジル基また
はビペロニル基を表わす）として表わされる．この場合
には当該化合物の製造は、以下の工程により実施できる
． （ＩＶ） 第一工程 （ ■） 第二工程 （Ｖｌ） 第三工程 （■） 第四ａ工程 （■Ｓまたは■，） 第五ａ工程 （■＄または■Ｒ） または （Ｖｌｌ） 第四ｂ工程 （■゜ ） Ｕ 第五ｂ工程 （■゜Ｓまたは■“’Ｒ） り （■Ｓ） 第六工程 （ＩＸ） （式中Ｒはｔ−ブチル基、３−エチルベンタンー３−イ
ル基、ｔ−ベンチル基、ｐ−メトキシベンジル基または
ビベロニル基を示し、Ｒ１は水素原子またはアミノ保護
基を示し、ｔＢｕはｔ−ブチル基を示す　）。

即ち第一工程において文献既知の方法（エル、エドワー
ドら（Ｌ．　ＥＤＷＡＲＤＳＤ　ｅｔ　ａｌ）、ジャー
ナルオーブ　オーガニック　ケミストリ−（Ｊ，Ｏ，Ｃ
），Ｖｏｌ．３３，ｐ．２５６５（１９６８））により
、まずビベロナール（　ＩＶ　）とプロモホルムとを、
例えば水酸化カリウムのような塩基の存在下に縮合させ
ると同時に、加水分解してα−ヒドロキシ酢酸誘導体（
Ｖ）を合或する． 第二工程では文献既知の方法（ジー、バージャーら（Ｇ
．　ＢＡＲＧＥＲ　ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル才フサケ
ミカル　ソサイエテイ−（Ｊ．Ｃ．Ｓ　），Ｖｏ１．９
５ｔｐ、５５６　（１９４２　’））により水酸基をハ
ロゲンに変換し、さらにメチレンジオキシ基をハロゲン
化を経由して、酸もしくはアルカリ条件下で脱保護基が
容易なカルポニルジオキシ基に変換し化合物（Ｖｌ）を
得る。ハロゲン化剤としては五塩化リン等が使用される
． 第三工程はハロゲンをフタルイミド才キシ基に置換する
反応である．Ｎ−ヒドロキシフタルイミドを、例えばト
リエチルアミンのような塩基の存在下反応させることに
より化合物（■）が得られる。

第四ａ工程は化合物（■）の光学分割の工程である．本
発明に−で詳述する優先晶出法により立体配置（Ｓ）の
化合物（■Ｓ）を得ることができる。

濾液から回収される立体配置（Ｒ）の化合物が過剰に存
在する混合物は、トリエチルアミンのような塩基の作用
によりラセミ化し、高純度で収串良〈回収することがで
きる．また優先晶出で得られた濾液に適当量の化合物（
■）を追加し、再度溶液を調製したうえで本発明の方法
により、今度は立体配置（Ｒ）の化合物（ＶＩＩＲ）を
得ることができる．同様の操作を繰返すことにより立体
配置（Ｓ）および立体配置（Ｒ）の化合物（■）を交互
に得ることができ、得られた立体配置（Ｒ）の化合物、
あるいは濾液から回収される化合物は、前記と同様の処
理によりラセミ化し、約８０％を回収することができる
． 第五ａ工程はカルポキシル基のエステル化の工程である
。例えば塩化チオニルや五塩化リン等のハロゲン化剤で
酸ハライドに変換し、ｔ−ブチルアルコール、３−エチ
ル−３−ペンタノール，１　−アミルアルコール、ｐ−
メトキシベンジルアルコールまたはピペロニルアルコー
ルを作用させることにより立体配置を保持したままエス
テル化を達戒できる．これらのエステルは酸性条件下で
容易に脱離する保護基である。

Ｒがｔ−ブチル基である場合には、第四ａ工程と第五ａ
工程とに代わる方法として、第四ｂ工程によりまずエス
テル化を行ない、次いで得られた化合物（■゛）を、本
発明にて詳述する第五ｂ工程の光学分割過程により化合
物（■’ｓ）を得るこどもできる．濾液から回収される
立体配置（Ｒ）の化合物（■’Ｒ）が過剰の混合物は微
量のトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．
４，０］一７−ウンデセン（以下ＤＢＬＩと記す）、１
，５−ジアザビシクロ［４，３，Ｏ］−５−　　ノネン
（以下ＤＢＮと記す）等の塩基によりラセミ化し、９５
％以上の高取率で回収することができる．あるいは濾液
に適当量の化合物（■゜）を追加し再度溶液を調製して
本発明の方法により、今度は立体配置（Ｒ）の化合物を
得ることができる．同様の操作を繰返すことにより立体
配置（Ｓ）および立体配置（Ｒ）の化合物を交互に得る
ことができる．得られた立体配置（Ｒ）の化合物、ある
いは濾液から回収される化合物は、微量のトリエチルア
ミン、ＤＢＵ，ＤＢＮ等の塩基によりラセミ化し、高取
率で純度良く回収することができる。

あるいはまた本発明で詳述するように、第五ｂ工程の光
学分割過程において、少量のＤＢＬＩ％ＤＢＮ等の塩基
を共存させることにより、光学分割とラセミ化とを同時
に進行させて収率を向上させることもできる． 第六工程はメタノールなどのアルコール中で、カルポニ
ルジオキシ基を部分的に加アルコール分解し、さらにヒ
ドラジン、アミン等によりカルボニルジオキシ基の脱保
護基を完結させカテコール基を遊離の状態にすると同時
に、脱フタル酸反応によりフタルイミドオキシ基をアミ
ノオキシ基に変換するものである．本反応において、不
斉炭素原子の立体配置は保持される． 第七工程は、化合物（ＩＸ）と自体文献既知である（例
えば特開昭５４−１４４７８６号及び５９−１８１２７
０号参照）化合物２−アミノチアゾールー４−イルグリ
オキシル酸誘導体（Ｘ）を作用させることにより２−（
２−アミノチアゾールー４−イル）−２−イミノ酢酸誘
導体（ＸＩ　）を得るものである．本反応において、不
斉炭素原子の立体配置は保持される。

Ａがアルキリデンである場合には、先ず文献記載の方法
、例えば特開平１−７０４３５号の実施例１〜実施例５
、同実施例８あるいは同実施例１２〜１６により、当該
２−フタルイミドオキシーフェニル酢酸またはそのエス
テル誘導体のラセミ休を得る．次に上述した第四ａ工程
と第五ａ工程とにより、または第四ｂ工程と第五ｂ工程
とにより、当該２−フタルイミドオキシ−フェニル酢酸
あるいはそのエステル誘導体の光学活性体を得る．そし
てこれらの光学活性体を、第六工程により対応するアミ
ノオキシ体に誘導するが、このときアルキリデン基は脱
保護基されない．次いで、第七工程において化合物（Ｘ
）と反応させ、化合物（式中Ｒはｔ−ブチル基、３−エ
チルペンタンー３−イル基、ｔ−ベンチル基、ｐ−メト
キシベンジル基またはビペロニル基を示し、Ｒ１は水素
原子またはアミノ保護基を示し、Ａはアルキリデンを表
わす）を得ることができる。この場合においても、第六
工程および第七工程において不斉炭素原子の立体配置は
保持される． なおアルキリデン基は、特開平１−７０４３５号の参勾
例３にも示されるように、β−ラクタム系抗生物質の合
戒の最終段階において脱保護基することができる． 本発明の優先晶出法による化合物（１）の光学分割は、
各々のラセミ休の過飽和溶液に立体配置（Ｓ）休または
（Ｒ）体の結晶を接種し、これと同種の光学活性体を優
先的に晶出させ、ついで得られた光学活性体過剰物を再
結晶することにより、所望の（Ｓ）休または（Ｒ）体を
得ることによって達戒される．また部分的に光学分割さ
れた（即ち、一方の光学活性体が過剰に存在する）混合
体の過飽和溶液も同様に分割に用いることができる。

これらの過飽和溶液は、ラセミ体または部分分割された
混合物を適当な溶媒に加熱溶解した後冷却する方法、溶
液を濃縮する方法、あるいは溶解度を減少させるような
溶媒を添加する方法等、常法に従って調製することがで
きる。

光学分割に用いる溶媒とじては、化合物（【）が適当な
溶解度を示すもの、例えばアニソール、ニトロベンゼン
等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエ
ステル類、テトラヒド口フラン、ジオキサンあるいはイ
ソブロビルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチル
エチルケトン、ジエチルケトンあるいはシクロベンタノ
ン等のケトン類、イソブロパノールまたはｔ−ブチルア
ルコール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホル
ムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルのよ
うなニトリル類、酢酸のような酸性溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（以下ＤＭＦと記す）またはジメチル
スルホキシド（以下ＤＭＳ○と記す）のような非プロト
ン性極性溶媒類およびこれらの混合溶媒等を挙げること
ができるが、好ましくはケトン類、エステル類あるいは
これらと上述の溶媒との混合溶媒が用いられる。溶解度
を低下させるために加えられる溶媒としては、石油エー
テル、ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素
類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類が挙げ
られる．なお、化合物（１）の優先晶出の際に、ラセミ
化のための塩基を共存させる場合には、この塩基と直接
叉祐する溶媒は避けなければならない． 種晶の添加量、粒度にはとくに制限はないが、通常は、
溶液中のラセミ休または部分分割された混合体に対し０
．１〜１０重量％程度の結晶を砕いた粉末をそのまま用
いるか、予め同じ溶媒系に懸濁したものを用いる． 操作温度も特に制限はなく、およそ溶液の凝固点から沸
点まで可能であるが、用いる溶媒に対する化合物の溶解
度に従って、安定過飽和溶液が得られるよう一定の温度
範囲を維持する必要がある。

分割の方法としては、交互に逆の光学活性体を分割させ
る回分法、カラム内に種晶を存在させ、過飽和溶液を連
続的に流入させる連続法、また一方の光学活性体と他方
の光学活性体をある間隔をもった場所に種晶として浸漬
し同時にそれぞれの種晶を戒長させる方法等、優先晶出
法として既知の種々の方法を用いることができる． 化合物（１）の光学分割の際にラセミ化剤として共存さ
せる塩基としては、トリエチルアミン、ＤＢＵ，ＤＢＮ
、１．４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（以
下Ｄａｂｃｏと記す）およびＮ−メチルピベラジンのよ
うな有機塩基、あるいはテトラブチルアンモニウムフロ
リド（以下ＴＥＡＦと記す）のような有機溶媒に可溶な
四級アンモニウム塩を用いることができる．またラセミ
化剤の濃度は、多いはどラセミ化反応速度が速くなるが
、多過ぎると分解などの副反応が起こる。

このためＤＢＵ％ＤＢＨのような強塩基の場合は、０．
１〜１０モル％程度が好ましい． ［実施例］ 以下に、参考例および実施例を示し本発明を更に詳しく
説明する．なお、これらの実施例によつて、本発明が限
定されるものではない．光学純度の決定法 本発明の光学分割法で得られた化合物の光学純度は、下
表に示される光学純品の比旋光度（［α］５鶏）を１０
０％ｅ．ｅ，として計算式（１）に従って算出した． 計算式（１） （得られた化合物の比旋光度） 光学純度＝ （１００Ｘｅ．ｅ．　） （光学純品の比旋光度） ×１００ また、本発明の光学分割法で得られた化合物の分割効率
は計算式（２）に従って算出した．計算式（２） （析出量×光学純度一接種量） 分割効率（％）＝　　　　　　　　　　　　　　ｘ１ｏ
ｏ（光学分割の溶液中の化合物量） 参考例１．　　２−（３．４一カルボニルジオキシフエ
ニル）−２−フタルイミドオキシ酢酸（■１）の合成． 第一工程；　　２−（３．４−メチレンジオキシフェニ
ル）−２一オキシ酢酸（ＴＶ）の合戒．水酸化カリウム
７０３ｇ（１０．７モル）、砕氷１．６＋，無水塩化リ
チウム２２６ｇ（５．３３モル）を混合した後、氷冷し
て約１０℃とした。

この混合物にビベロナール４００ｇ（２．６７モル）、
蒸留プロモホルム６７４ｇ＜２．６７モル）および１，
４−ジオキサン１．６１の混合液を添加した．内部を窒
素置換した後、水冷下１時間撹拌し、ついで３５〜４０
℃で１７．５時間攪拌した後、室温で１２時間静置した
．析出物を濾取し、氷冷水８００ｍｌ，酢酸エチル３０
０ｍｌで洗浄した．濾取物を水２．０１に懸濁し、充分
に撹拌しながら６Ｍ塩酸約３３０ｍｌでｐＨ１としたの
ち、酢酸エチル６ｌで２回抽出した。有機層を飽和食塩
水１．５１で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥後
濾過し、減圧下濃縮乾固した．残渣にエーテル４００ｍ
ｌを加えスラリー化し、結晶を濾取した．更にエーテル
２００ｍｌで洗浄した後、濾取物を風乾し標題化合物３
０４ｇ（１．５５モル、収率５８．Ｏ％）を得た． ！Ｒスペクトル（　ＫＢｒ錠剤）ｖ　ｃｌ’：１７１８
．　１，　１５０４．０，　１４８７．７，　１４４５
．９，　１２５４．２，　１２０６．９１０Ｂ９．７，
　１０４８．　１，９３７．３ＮＭＲスペクトル（　９
０ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：６．９０　（
ＩＨ，ｓ）、６．８５　（２Ｈ，ｓ）、５．９７　（２
Ｈ，ｓ）、４．９１　（ＩＨ，ｓ） 第二工程　２−（３．４一カルボニルジオキシフェニル
）−２−クロル酢酸（Ｖｌ）の合成五塩化リン８００ｇ
（３．８４モル）をベンゼン２．６１に加熱溶解し放冷
した．この溶液に第一工程で得られた化合物（ＩＶ）１
５３．５ｇ（０．７８３モル）を少しづつ加えた．添加
完了後１３時間加熱還流した。五塩化リン１００ｇを追
加しさらに１４時間加熱還流した．反応液を約１１にま
で減圧下濃縮し残渣にエーテル１１を加え撹拌し、析出
した五塩化リンを濾別した．濾取物をエーテル３００ｍ
ｌで洗浄し、洗液を濾液と合わせた。

このエーテル溶液を砕氷２ｌにあけ急激な昇温をきたさ
ぬよう留意しながらＯ〜２０℃で約２０分間撹拌し、砕
氷が溶解した後有機層を分液した。

水層はさらに酢酸エチル３，ＯＯｍｌで２回抽出し先の
有機層に合わせた．水５００ｍｌ，飽和食塩水５００ｍ
ｌ，同３００ｍｌにて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した．濾過後、減圧下濃縮乾固し、残渣にヘ
キサン５００ｍｌを加えてスラリー化し濾取した。ヘキ
サン２００ｍ！で洗浄し、濾取物を風乾し、標題化合物
３４１ｇ（０．７４４モル、収率９５、０％）を得た．
ＩＲスペクトル（　ＫＢｒ錠剤）　　ｖ　ｃｍ−１：１
８４５．０，　１８３７．６，　１８２５．５．　１？
９４．６，　１７４０．８，　１７３４．６１７１０．
７，　１４９７．６，１４４４．３，　１２６７．６，
　１２４１．２，　１１９７．２１１５０．４，１０３
０．３，９６９．９，９２２．７，９２６．１，７５５
．９ＮＭＲスペクトル（　９０ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ
６）δｐｐｍ　７７．６０　〜７．３５　　（３８，ｍ
）、５．８４　　（ＩＨ，Ｓ）第三工程　２−（３．４
一カルボニルジオキシフェニル）−２−フタルイミドオ
キシ酢酸（Ｖｌｌ）の合戒 第二工程の方法で得られた化合物（Ｖｌ）３３９ｇ（１
．４８モル）をアセトニトリル１．６５１に溶解し氷冷
した．別途に水冷下トリエチルアミン３００ｇ（２．９
６モル）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド２４２ｇ（　１
．４８モル）およびアセトニトリル７００ｍｌの混合溶
液を調製し、この混合溶液を先の溶液に、水冷撹拌下３
時間かけて少量ずつ滴下した．滴下終了後さらに水冷下
１時間撹拌した後析出物を濾別し、濾取物はアセトニト
リル３００ｍｌで洗浄した．洗液を濾液に合わせ、氷水
１．５１を加え撹拌しつつ、６Ｍ塩酸３００ｍｌを加え
てｐＨ１〜２とし、酢酸エチル１．５１で抽出した。水
層なさらに酢酸エチル５００ｍｌで２回抽出し、先の有
機層に合わせた．有機層を水８００ｍｌで３回、さらに
飽和食塩水５０Ｑｍｌで３回洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、濾過した．濾液を濃縮乾固し、残渣にエ
ーテル８００ｍｌを加えてスラリー化し、濾取しエーテ
ル５００ｍｌで洗浄した後風乾し、標題化合物４２２ｇ
（１．１９モル、収率８０．１％）を得た． 融点：　１７６．７〜１８６．　１℃（分解）ＩＲスペ
クトル（　ＫＢｒ錠剤）　　ｖ　ｃｍ−’：３４７１．
０，　１８７２．５，　１８４３．６．　１？８２．４
，　１７５２．０，　１７１７．５１４９７．３，　１
４４５．８，　１２４３．６，　１２０８．６，　１１
８５．２，　１１３１．１１０２４．４，　９６０．８
，　８７７．０，　７１２．２，７０４．５ＮＭＲスペ
クトル（　９０ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　
：７．８２　（４１｛，ｓ）、７．６５　（ＩＨ，ｓ）
、７．４９　（２Ｈ，ｓ）、５．８１　（ＩＩ，ｓ） 参考例２．　　２−（３．４一カルボニルジオキシフェ
ニル）−２−フタルイミドオキシ酢酸（Ｖｌ＋）のα一
（＋またはー）　−Ｍ　Ｂ　Ａによる光学分割参考例１
の化合物（Ｖｌｌ）５．０ｇ（１４．１ミリモル）をア
セトン１１０ｍｌに加熱溶解し室温に冷却後、α一（−
）−ＭＢＡ１．７ｇ（１４．１ミリモル）のアセトン溶
液１７ｍｌを一気に加え数秒間激しく撹拌したのち室温
に６０分静置した。析出物を濾取し、アセトン３０ｍｌ
で充分洗浄したのちＩＭ塩酸１　００ｍ　ｌ中に懸濁し
酢酸エチル１００ｍｌを加えて抽出した。無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、減圧下濃縮乾固し、化合物（■）の
（Ｒ）体１．５３ｇ（収率３０．Ｏ％）を得た。

［α］　５７７　＝　　２８２．０°　（ｃ＝０．３５
６，　　アセトン，９７．２％ｅ．ｅ．） ＩＲスペクトル（　ＫＢｒ錠剤）　　ｖ　ｃｍ−”：３
４７１．０，１８７２．５，１８４３．６，１７８２．
４．１？５２．０，１７１７．５１４９７．３，　１４
４５．８，　１２４３．６，　１２０８．　６，　１１
８５．２，　１１３１．　１１０２４．４，９６０．８
，８７７．０，７１２．２，７０４．５ＮＭＲスペクト
ル（　９０ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ　：７
．８２　（４Ｈ，ｓ）、７．６５　（ＩＨ，ｓ）、７．
４９　（２Ｈ，ｓ）、５．８１　（ＩＨ，ｓ） ついで上記の濾液を室温下に減圧下濃縮した後、残渣に
ＩＭ塩酸１００ｍｌ、および酢酸エチル２００ｍ　ｌを
加えて撹拌溶解し、有機層を分液した．無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、減圧下濃縮乾固し、回収物を得た。こ
のものを単離精製することなくアセトン５０ｍｌに再度
溶解し室温に冷却後、α一（＋）−ＭＢＡ１．１０ｇの
アセトン溶液５Ｑｍｌを加え上記と同様に処理し、化合
物（■１）の（Ｓ）休１．２０ｇ（収率２４％）を得た
。

［　ａ　］５７７　＝＋２８４．０°　（ｃ’ｍＯ．２
２，　　アセトン，　９７．９％ｅ．ｅ．　） 融点：　１９２．２〜２０９．７℃（分解）ＩＲスペク
トル（　ＫＢｒ錠剤）　　ｖ　ｃｍ”：３４７１．０，
　１８７２．５，　１８４３．６，　１７８２．４，　
１７５２．０，　１７１７．５１４９７．３，　１４４
５．８，　１２４３．６，　１２０８．６，　１１８５
．２，　１１３１．１１０２４．４，　９６０．８，　
８７７．０，　７１２．２，７０４．５ＮＭＲスペクト
ル（　９０ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．
８２　（４Ｈ，ｓ）、７．６５　（ＩＨ，ｓ）、７．４
９　（２Ｈ，ｓ）、５．８Ｌ（ＩＨ，ｓ） 実施例１．２−（３．４−カルボニルジオキシフエニル
）−２−フタルイミドオキシ酢酸（■）の優先晶出法に
よる光学分割（静置法）ａ）ジエチルケトン溶液からの
優先晶出化合物（Ｖｌｌ）１０．０ｇ（２８．２ミリモ
ル）をジエチルケトンに加熱溶解して２００，ｍｌとし
た後、３０℃まで冷却した．この溶液に、参考例２で得
られた（Ｓ）体の粉末１００ｍｇを接種し、数秒間激し
く撹拌した後、４０分間靜置した．析出物を濾取し冷却
したジエチルケトン２ｍｌで洗浄したのち風乾し、（Ｓ
）体過剰物を３．８ｇ（１０．７ミリモル、収率３７．
Ｏ％）得た．［α］５７７　＝＋５１．０°　（　ｃ　
＝０．２９４，アセトン，１８．０χｅ．ｅ．　） ＩＲスペクトル（　ＫＢｒ錠剤）　　ｖ　ｃｍ−１：３
４７１．０．　１８？２．５．　１Ｂ４３．６．　１７
Ｂ２．　４，　１７５２．０，　１７１７．５１４９７
．３，　１４４５．８，　１２４３．６，　１２０８．
６，　１１８５．２，　１１３１．　１１０２４，４，
９６０．８，８７７．０，７１２．２，７０４．５ＮＭ
Ｒスペクトル（　９０ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐ
ｐｍ：７．８２　（４Ｈ，ｓ）、７．６５　（ＩＨ，ｓ
）、７．４９　（２Ｈ，ｓ）、５．８１　（ＩＨ，ｓ） また、この濾液に化合物（Ｖｌ）３．９ｇを追加し、ジ
エチルケトンを適量加えて加熱溶解し２００ｍｌとした
。３０℃に冷却後、参考例２で得られた（Ｒ）体の粉末
１００ｍｇを接種し、同様に処理して（Ｒ）休過剰物を
３．３５ｇ（９．５ミリモル、収率２３．４％）得た． ［α１５７７　＝　　７２．５°　（　ｃ　＝Ｏ．．３
７５，アセトン，２６．０％ｅ．ｅ．　） ＩＲスペクトル（　ＫＢｒ錠剤）　　ｖ　ｃ１１：３４
７１．０．　１８７２．５，　１８４３．６．　１７８
２．４．　１？５２．０．　１？１７．　５１４９７．
３，　１４４５．８，　１２４３．６，　１２０８，６
，　１１８５．２，　１１３１．１１０２４．４，９６
０．８，８７７．０，７１２．２，７０４．５ＮＭＲス
ペクトル（　９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
７．８２　（４Ｈ，ｓ）、７．６５　（ＬＨ，ｓ）、７
．４９　（２Ｈ，ｓ）、５．８１　（１Ｈ，ｓ） さらにとの濾液に化合物（■）３．４ｇを追加し、ジエ
チルケトンを適量加えて加熱溶解し２００ｍｌとした．
（Ｓ）体について同様に処理して（Ｓ）体過剰物５．９
ｇ（１６．７ミリモル、収率５７．Ｏ％）を得た． ［　（！　］５７７　＝＋２６．６°　（　ｃ　＝０．
５９６，アセトン，９．５％ｅ．ｅ．　） ＩＲスペクトル（　ＫＢｒ錠剤）　　ｖ　Ｃｍ−’：３
４７１．０．　１８？２．５，　１８４３．６，　１７
８２．４，　１７５２．０，　１７１７．５１４９７．
３，　１４４５．８，　１２４３．６，　１２０８．６
，　１１８５．２，　１１３１．　１１０２４．４，９
６０．８，８７７．０．７ｉ２．２，７０４．５ＮＭＲ
スペクトル（　９０ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄｅ）δｐｐ
ｍ　：７．８２　（４Ｈ，ｓ）、７．６５　（ＩＨ，ｓ
）、７．４９　（２Ｈ，ｓ）、５．８１　　（ＩＨ，ｓ
） ｂ）〜１）他の溶媒系における優先晶出ａ）と同様にし
て他の溶媒中での優先晶出を行った．その析出条件およ
び結果を第１表に示す．第１表 実施例２．　　２−（３．４一カルポニルジオキシフエ
ニル）−２−フタルイミドオキシ酢酸（■１）の優先晶
出による光学分割（低温、静置法）（１）　化合物（Ｖ
１１）１００ｇ（２８２ミリモル）を加熱したアセトン
１．１１に溶解し、水冷して約４０℃とした後、（Ｓ）
体の粉末０．５０ｇ（１．４ミリモル）を加え激しく振
盪した。室温に１時間静置後−１５℃で２１時間静置し
た．析出物を濾取し、冷アセトン１０ｍｌで洗浄したの
ち風乾し（Ｓ）休過剰物８．９ｇを得た。

［α］　５７７　＝　＋　２２６°　（　ｃ　＝０．３
３４，アセトン，７７．９χｅ．ｅ．　） （２）　　（１）の母液およぴ洗液に化合物（■）１０
ｇを追加し、再度加熱して溶解し、アセトンを適宜加え
て１８１ｌとした．冷却後（Ｒ）体の粉末０．５０ｇを
加え激しく振盪し（１）と同様に処理し（Ｒ）休過剰物
８．９ｇを得た。

［α］　５７７　＝　−２４５°　（　ｃ　＝０．３１
６，アセトン，８４．５％ｅ．ｅ．　） （３）〜〈１１）　以下ラセミ体とアセトンとを適宜追
加し、優先晶出をさらに９回繰返した．奇数回目の析出
物（（Ｓ）休過剰物）合計６８．０ｇをアセトンから再
結晶し、２−（３．４一カルポニルジオキシフエニル）
−２−フタルイミドオキシ酢酸の（Ｓ）休（Ｖｌｓ）５
８．０ｇ　（１６３ミリモル、収率２５．０％）を得た
．［αコ５７７　＝＋２８９６．　（　ｃ　＝０．４２
８，アセトン，９９．７％ｅ．ｅ．　） ＮＭＲ，ＩＲデータは実施例１と一致した。

実施例３．　　２−（３．４一カルポニルジオキシフエ
ニル）−２−フタルイミドオキシ酢酸（■１）の優先晶
出による光学分割（常温、静置法）（１）　化合物（Ｖ
１ｌ）１００ｇ（２８２ミリモル）を加熱したアセトン
１．１１に溶解し、約４５℃で減圧下濃縮して７００ｍ
ｌとした。水冷して２０℃とした後、（Ｓ）体の粉末０
．５０ｇ（１．４ミリモル）を加え激し〈振盪した。１
５℃で３０分間静置した後、析出物を濾取し、冷アセト
ン１０ｍｌで洗浄したのち風乾し、（Ｓ）休過剰物１８
．７ｇを得た。

［αｉ　５？？　＝　＋１６５°　（　ｃ　＝０．３８
５，アセトン，５６．９％ｅ．ｅ．　） （２）　　（１）の母液および洗液を合わせた溶液に化
合物（Ｖｌｌ）２０ｇを追加し、アセトンを適宜加えて
、再度加熱して・溶解した。４５℃で減圧下濃縮し、冷
却後（Ｒ）体の粉末０．５０ｇを加え激しく振盪し（１
）と同様に処理し（Ｒ）休過剰物１７．２ｇを得た。

［α１５７７　＝　　２２３°　（　ｃ　＝０．４５７
．アセトン，７６．９％ｅ．ｅ．　） （３）〜（１１）　以下毎回化合物（ＶＪＩ）２０ｇと
アセトンとを適宜追加し、優先晶出をさらに９回繰返し
た。アセトン溶液は濃縮の際、回数とともに量を減じ、
１１回目では約６００ｍｌとした．奇数回目の析出物（
（Ｓ）休過剰物）合計１０５ｇをアセトンから再結晶し
、２−（３．４一カルポニルジオキシフエニル）−２−
フタルイミド才キシ酢酸（■）の（Ｓ）体（Ｖｌｌｓ）
　　７８．　２ｇ（２２０ミリモル、収率２４．８％）
を得た．［　ａ　］５７７　＝＋２８０°　（　ｃ　＝
０．３３３，アセトン，９６．６％ｅ．ｅ．　） ＮＭＲ，ＩＲデータは実施例１と一致した．実施例４．
　　２−（３．４一カルポニルジオキシフエニル）−２
−フタルイミド才キシ酢酸（■）の優先晶出による光学
分割（常温、撹拌法）（１）　化合物（■）１００ｇ（
２８２ミリモル）を加熱したアセトン１１００ｍｌに溶
解し、約４５℃で減圧下濃縮して７５０ｍｌとした。水
冷して１７℃とした後、（Ｓ）体の粉末０．５０ｇ（１
．４ミリモル）を加えメカニカルスターラーを用いて５
回転／秒で１０秒間激しく撹拌し、ついで１５℃で１〜
２回転／秒で５０分間撹拌を継統レた．析出物を濾取し
、冷アセトン２０ｍｌで洗浄したのち風乾し（Ｓ）休過
剰物２４．８８を得た。

［α］５７７　＝＋１２３”　（　ｃ　＝０．３４６，
アセトン，４２．４％ｅ．ｅ．　） （２）　　（１）の母液および洗液を合わせた溶液に化
合物（■）２０ｇを追加しアセトンを適宜加えて、再度
加熱して溶解した．４５℃で減圧下濃縮して７００ｍｌ
とし１７℃に冷却後、（Ｒ）体の粉末０．５０ｇを接種
した．以下（１）と同様に処理し（Ｒ）休過剰物１９．
７ｇを得た。［α〕２５ ５７７　＝＋２０２°　（　ｃ　＝０．３４７，アセト
ン，　６９．７％ｅ．ｅ．） （３）〜（１１）　以下毎回化合物（■）２０ｇとアセ
トンとを適宜追加し、優先晶出をさらに９回繰返した．
アセトン溶液は濃縮の際、回数ととりに量を減じ１１回
目では約６３０ｍｌとした．奇数回目の析出物（（Ｓ）
休過剰物）合計１０５ｇをアセトンから再結晶し、２−
（３．４一カルポニルジオキシフエニル）−２−フタル
イミド才キシ酢酸（■１）の（Ｓ）休（Ｖｌｌｓ）　　
７１．　８ｇ（２０２ミリモル、収率２２．６％）を得
た．［　ａ　１５７７　＝＋２８９°　（　ｃ　＝０．
３３８，アセトン，９９．７％’ｅ．ｅ．　） ＮＭＲ％　ＩＲデータは実施例１と一致した。

晶出回数ごとの析出量を第２表に示す。

第２表 （＋）；　Ｓ体 （−）；　Ｒ体 実施例５．　　２−（３．４一カルポニルジオキシフエ
ニル）−２−フタルイミドオキシ酢酸（■１）の優先晶
出による光学分割（常温、撹拌法）（１）　化合物（Ｖ
１１）１００ｇ（２８２ミリモル）を加熱したアセトン
１．２１に溶解し、約４５℃で減圧下濃縮して８００ｍ
ｌとした。水冷して２５℃とした後、（Ｓ）体の粉末０
．５０ｇ（１．４ミリモル）を加えメカニカルスターラ
ーを用いて５回転／秒で１０秒間激しく撹拌し、ついで
１５℃で３回転／秒で５５分間撹拌を継続した。析出物
を濾取し、冷アセトン１５ｍｌで洗浄したのち風乾し（
Ｓ）休過剰物１７．４ｇを得た。

［α］５７７　＝＋１９６°　（　ｃ　＝０．３７７，
アセトン，６７．６％ｅ．ｅ．　） （２）　化合物（Ｖｌｌ）１５ｇをアセトン２００ｍｌ
に加熱溶解し、（１）の母液およぴ洗液に合わせた．全
体を加熱して透明な溶液とし、４５℃で減圧下濃縮して
８００ｍｌとした．２５℃に冷却後（Ｒ）体の粉末０．
５０ｇを接種した．以下（１）同様に処理し、（Ｒ）休
過剰物１０．６ｇを得た．［α］５７７　＝　　２４６
°　（　ｃ　＝０．３５３，アセトン，８４．８％ｅ．
ｅ．　） （３）〜（３１）　化合物（■ｌ）１５ｇとアセトンと
を適宜追加し、優先晶出をさらに２９回繰返した。

奇数回目の析出物（（Ｓ）体過剰物）２３７ｇをアセト
ンから再結晶し、２−（３．４−カルポニルジオキシフ
エニル）−２−フタルイミドオキシ酢酸（■）の（Ｓ）
休（Ｖｌｌｓ）　１　７３．　９ｇ（４９０ミリモル、
収率３０．０％）を得た。

［α］　５７？　＝　＋２８９°　（　ｃ　＝０．５１
９，アセトン，９９．７％ｅ．ｅ．　） ＮＭＲ，ＩＲデータは実施例１と一致した。

偶数回目の析出物（（Ｒ）体過剰物）の合計１９８．４
ｇ及び母液からの回収物９７．４ｇを含めた総回収量は
５３１ｇ（９３．５％）であった。

晶出回数ごとの析出量を第３表に示す。

第３表 第３表（続き ） 溶媒； アセトン （＋）； Ｓ体 （一）； Ｒ体 実施例６． ２−（３， ４−カルポニルジオキシ フェニル）−２−フタルイミド才キシ酢酸のラセミ化 実施例５で得られた（Ｒ）休過剰物４０ｇ　（約７０％
ｅ．ｅ．）をアセトニトリル２４０ｍｌに懸濁し、室温
でトリエチルアミン１５．７ｍｌ（１当量）を加え溶解
した。窒素置換後室温にて８時間撹拌した。反応液ｔｏ
．３３Ｍクエン酸３５０ｍｌに注ぎ、ＩＭ塩酸２００ｍ
ｌで反応液を酸性とした後、酢酸エチル７００ｍｌで抽
出した．有機層をＩＭ２００ｍｌ、飽和食塩水３００ｍ
ｌで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．乾燥
剤を濾過して除いた後、濾液を減圧下濃縮乾固した。残
渣にエーテルを加え、固形物をスラリー化した後濾過し
、風乾してラセミ休３０ｇを得た。

（収率７５．０％） ＮＭＲ，ＩＲスペクトルは実施例１と一致した．実施例
７．　　２−（３．４一カルボニルジオキシフエニル）
−２−フタルイミドオキシ酢酸エステル類（■）の合或 工程１２−（３．４−カルボニルジオキシフェニル）−
２−フタルイミドオキシ酢酸クロリドの合或 参考例１で得られた化合物（■Ｉ）２０ｇ（５６．３ミ
リモル）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに加温溶解し
冷却後、塩化チオニル１３．４ｇ（１１３ミリモル）を
添加した，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５滴を加え５
０℃で３時間反応させた。

反応液を減圧下濃縮乾固し、標題化合物２１．４ｇ（定
量的）を得た． ＩＲスペクトル（　ＫＢｒ錠剤）　　ｖ　Ｃｍ”：１８
８９．８，　１８７１．３，　１７４９．１，　１８３
８．　５，　１７９８．４，　１７２７．４１４９７．
８，　１４４９．４，　１３６５．６，　１２６８．３
，　１０３１．８，　９８１．６９６３．０，　８７６
．４，　７８５．８，　７０９．４，　７００．９ＮＭ
Ｒスペクトル（　９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐ
ｍ：７．８　（４Ｈ，ｓ）、７．６　（ＩＨ，ｓ）、７
．５　（２Ｈ，ｓ）、５．８　（ＩＨ，ｓ） 工程２ａ）２−（３．４−カルボニルジ才キシフエニル
）−２−フタルイミド才キシ酢酸ｔ−ブチルエステル（
■゜）の合或 工程１で得られた化合物２１．０ｇ（５６．３ミリモル
〉を無水テトラヒドロフラン２７０ｍｌに加温溶解した
後冷却した。ｔ−ブタノール２０．８ｇ（２８２ミリモ
ル）、ビリジン１３．４ｇ（１６９ミリモル）および無
水テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合液を氷冷し、この
中に先の溶液な滴下し、滴下終了後さらに２０分間反応
させた．反応液を氷冷したＯ．１Ｍ塩酸３００ｍｌにあ
け、酢酸エチル５００ｍｌで抽出した。有機層を０．１
Ｍ塩酸３００ｍｌで２回洗浄し、ついで重曹水１００ｍ
ｌ、飽和食塩水２００ｍｌで２回洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、減圧下濃縮した．残
渣を酢酸エチルーヘキサンから再結晶し、標題化合物１
３．７ｇ（３３．３ミリモル、収率５９．２％）を得た
。

融点；１１９．３〜１３８．２℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）　　ν．ｃｌ’：３０７
８．９，　３００１．２，　１８６６．９，　１８４３
．４，　１８３７．２，　１７９３．６１７３９．５，
　１７２１．８．　１７０２．０，　１４８９．７，　
１４４５．８，　１３８３．９１３６６．２，　１２６
１．３，　１２５２．６，　１１８Ｂ．　５，　１１５
３．９，　１１３７．９９８９．４，６９７．３ ＮＭＲスペクトル（　９０ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄａ）
δｐｐｍ　：７．８５　（４Ｈ，ｓ）、７．６７　　（
ＩＨ，ｓ）、７．５２　（２Ｈ，ｓ）、５．７９　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、１．４１　　（９｝１，ｓ）工程２ｂ〜２ｅ
） 工程２ａ）においてｔ−ブチルアルコールの代わりに３
−エチル−３−ペンタノール、ｔ−アミルアルコール、
ｐ−メトキシペンジルアルコールまたはビベロニルアル
コールを用いて反応を行ない相当するエステル類を合戒
した。これらの物性データを第４表に示す。

第４表 実施例８．（Ｓ）−３．４−カルボニルジオキシーα−
フタルイミドオキシフエニル酢酸エステル類（■，）の
合或 工程１ａ）　　実施例５で得られた化合物（■Ｓ）１０
．０ｇ（２８．２ミリモル）、塩化チオニル６．７ｇ（
５６．４ミリモル）および無水テトラヒドロフランを用
い、実施例６の工程１と同様の方法で対応する酸クロリ
ドを得た．このものを単離することなく、実施例６の工
程２と同様に、ｔーブタノール１．４ｇ（１４１ミリモ
ル）と、ビリジン６．７ｇ（８４．５ミリモル）存在下
、無水テトラヒドロフラン中で反応させ、シリカゲルカ
ラムにより精製し標題化合物（■’ｓ）８．４ｇ（２０
．４ミリモル、収率７２．５％）を得た。

融点；１３９．１〜１４７．１”Ｃ ＩＲスペクトル（　ＫＢｒ錠剤）　　ｖ　ｃｍ−’：３
０７８．９，　３００１．２，　１８６６．９，　１８
４３．４，　１８３７．２．　１？９３．６１７３９．
　５，　１７２１．８．　１７０２．０，　１４８９．
７，　１４４５．８，　１３８３．９１３６６．２，１
２６１．３，１２５２．６，１１８８．５，１１５３．
９，１１３７．９９８９．４，６９７．３ ＮＭＲスペクトル（　９０ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）
δｐｐｍ：７．８５　　（４Ｈ，ｓ）、７．６７　　（
ＩＨ，ｓ）、７．５２　　（２Ｍ，ｓ）、５．７９　　
（ＩＨ，ｓ）、１．４１　　（９Ｈ，ｓ）［　ａ　］　
５７７　＝　＋　１７２．　９ｃ′（ｃ”０．　５１７
，酢酸エチル，９９．８％ｅ．ｅ．） 工程１ｂ）〜ｌｅ）　　工程１ａ）においてｔ−ブチル
アルコールの代りに３−エチル−３−ペンタノール、ｔ
−７ミルアルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコール
またはピベロニルアルコールを用いて相当する光学活性
体を合或した。それらの物性データを第５表に示す． 第５表 実施例９．（Ｓ）−３．４−カルボニルジオキシーα−
フタルイミド才キシフエニル酢酸エステル類の脱保護基 工程１ａ）　　実施例８の工程１ａ）で得られた化合物
（■’ｓ）７００ｍｇをトリフルオロ酢酸０．５ｍｌ，
１，２−ジクロロエタン２．０ｍｌ，アニソール０．３
ｍｌの混合溶液に溶解し、室温で３．５時間撹拌した．
反応液にエーテル３０ｍｌを加え撹拌し減圧濃縮した．
残渣にエーテル４０ｍｌを加えスラリー化し濾取した．
Ｖ！Ｊ取物なエーテル５ｍｌで洗浄し風乾し目的物２６
０ｍｇを得た。（収率４３．Ｏ％） ［　ａ　］５７７　＝＋２８９°　（　ｃ　＝０．４２
８，アセトン，９９．７％ｅ．ｅ．　） ＮＭＲ，ＩＲスペクトルは実施例１と同一であった。

工程１ｂ）〜Ｉｅ）　　工程１ａ）において化合物（■
’ｓ）の代りに実施例８、工程１ｂ）〜１ｅ）で得られ
た化合物について同様に処理を行ない、いずれも化合物
（Ｖｌｌｓ）を得た。ＩＦＬおよびＮＭＲスペクトルは
いずれも実施例１と一致した。これらの収率および旋光
度を第６表に示す。

第６表 実施例１０．（Ｒ）−２−（３．４一カルボニルジオキ
シフエニル）−２−フタルイミドオキシ酢酸ｔ−ブチル
エステル（■’Ｒ）の合或実施例５で得られた化合物（
■Ｒ）７．０ｇ（１９．７ミリモル）、塩化チオニル４
．７ｇ（３９．４ミリモル）および無水テトラヒドロフ
ランを用い、実施例７、工程１と同様の方法で対応する
酸クロリドを得た．このものを単離することなく、実施
例７、工程２と同様に、ｔ−ブタノール７．２３ｇ（９
７．７ミリモル）と、ビリジン４．６ｇ（５８．６ミリ
モル）存在下、無水テトラヒドロフラン中で反応させ、
シリカゲルカラムにより精製し標題化合物（■“Ｒ）５
．１ｇ（１２．４ミリモル、収率６３．６％）を得た。

［α１５７７　＝　　１６１．５°（ｃ＝０．３９９，
酢酸エチル，９３．２％ｅ．ｅ．） ＮＭＲ，ＩＲデータは実施例７の化合物（■゛）と一致
した． 実施例１１．　　２−（３，４一カルボニルジオキシフ
ェニル〉−２−フタルイミドオキシ酢酸１　−ブチルエ
ステル（■゛）の合戒（五塩化リンを用いる方法） 参考例１で得られた化合物（■）１３０ｇ（３６６ミリ
モル）を塩化メチレン１．６１に水冷下懸濁し、五塩化
リン１５２．５ｇ（７３２ミリモル）を加え室温で１時
間撹拌した。別途にｔ−ブタノール１６２．６ｇ（２．
２０モル）、ピリジン１１５．７ｇ（１．４６モル）お
よび塩化メチレン２５０ｍｌの混合溶液を調製し、水冷
撹拌下、先の溶液に滴下した．滴下終了後３０分間撹拌
した後、反応液を減圧下濃縮し、０．３３Ｍクエン酸水
溶液２．５１にあけ、酢酸エチル２ｌを加えて撹拌し有
機層を分取した。水層な酢酸エチル１１で抽出し、有機
層を合わせて、順次０．３３Ｍクエン酸水溶液１１、飽
和食塩水１ｌで２回、０．３％重曹水１．３１，飽和食
塩水１１で計５回洗浄した．無水硫酸ナトリウムで乾燥
後濾過し、減圧下濃縮し残渣を刺激して結晶化させ、エ
ーテル１００ｍｌにてスラリー化し濾取し無色の針状結
晶として標題化合物１３８ｇ（３３６ミリモル、収率９
１．７％）を得た。

ＮＭＲ，ＩＲデータは実施例７の化合物（■゛）と一致
した． 実施例１２．　　　２−（３．４−カルポニルジ才キシ
フエニル）−２−フタルイミド才キシ酢酸ｔーブチルエ
ステルの優先晶出による光学分割（静置法） （１）　実施例１１で得られた化合物（ＶＩＩＩ’）１
０．２ｇ（２４．８ミリモル）をジエチルケトン５Ｑｍ
ｌに加熱溶解し、２０℃まで冷却した後実施例８で得た
（Ｓ）体の粉末１００ｍｇ（０．２５ミリモル）を接種
しメカニカルスターラーにて１０秒間激しく撹拌して分
散させた．１５℃の水浴中に４０分間静置したのち、析
出物を濾取した．濾液は回収し、濾取物はエーテル１０
ｍｌで洗浄後風乾し、（Ｓ）体過剰物４．３５ｇを得た
．［　ａ　］５７７　＝＋１０．００（ｃ＝０．６００
，酢酸エチル，５．８％ｅ．ｅ．） ＮＭＲ、ＩＲデータは実施例８の化合物（■’ｓ）と一
致した。

（２）　　（１）のエーテル洗液を濃縮し、残渣を先の
濾液に合わせた．このものに濾取した（Ｓ）休過剰物と
同量の化合物（■゛）およびジエチルケトンを適宜加え
て加熱溶解し、溶液を再調整した．２０℃に冷却し、実
施例９で得られた（Ｒ）体の粉末１　００ｍｇを接種し
、以下（１）と同様に処理し、（Ｒ）体過剰物３．５０
ｇを得た．［　Ｃ！　１５７７　＝−７１．８°（ｃ＝
０．７０３，酢酸１チ）Ｌｔ，４１．４％ｅ．ｅ．） （３）〜（５）　上記と同様の操作を繰返すことにより
（Ｓ）休過剰物と（Ｒ）休過剰物とを交互に析出させた
． 本実施例の晶出回数ごとの析出状況を第７表に示す． 第７表 溶媒；ジエチルケトン （＋）；　Ｓ体 （−）；　Ｒ体 実施例１３．　　３．４−カルポニルジオキシーα−フ
タルイミド才キシフエニル酢酸ｔ−ブチルエステルの優
先晶出による光学分割（ソニケート法）（１）　　実施
例１１で得られた化合物（■’）７０．０ｇ（１７０ミ
リモル）をジエチルケトン４００ｍｌに８０℃で加熱溶
解し、２０℃まで冷却した後実施例８で得られたＳ体の
粉末７００ｍｇ（１．７ミリモル）を接種し２０秒間超
音波洗浄機にてソニケートした。１５℃の水浴中に４０
分間静置したのち、析出物を濾取した。濾液は回収し、
濾取物はエーテル１５ｍｌで洗浄後風乾し、（Ｓ）休過
剰物１７．７ｇを得た。［α］　５７７　＝　＋１５０
０（ｅ＝０．７３７，酢酸エチル，８６．６％ｅ．　ｅ
．　）（２）　　（１）のエーテル洗液１ｇ：濃縮し、
残渣を先の濾液に合わせた。このものに化合物（■）２
６．０ｇおよびジエチルケトンを適宜加えて加熱溶解し
溶液を再調整して４５０ｍｌとした。溶液を約２０℃に
冷却し、実施例９で得られた（Ｒ）体の粉末７００ｍｇ
を接種し、以下（１）と同様に処理した．（Ｒ）休過剰
物の収量は３３．０ｇであった． 【α］　ｓ”ｔ％　＝−１４９°（ｃ＝０．２８６，酢
酸エチル，８５．４％ｅ．ｅ．） （３）〜（１１）　上記と同様の操作′ｔ−繰返すこと
により（Ｓ）体過剰物と（Ｒ）休過剰物とを交互に析出
させた；平均析出量は２６．７ｇ、光学純度は７５．５
％ｅ．ｅ．であった。

（１）〜（１１）の奇数回目の析出物（Ｓ体過剰物）合
計１４２ｇ（８３．１％ｅ．ｅ．）をジエチノレウ゜ト
ンから再結晶し、目的とする化合物（■ｓ）１２３ｇ　
（２９９ミリモル、収率３４．８％）を得た。

［αコ５鳩＝＋１７０．５°（ｃ＝０．５６７，酢酸エ
チル，９８．４％ｅ．ｅ．） ＮＭＲ，ＩＲデータは実施例７と一致した。

また、（１１）の母液およびＳ体過剰物の再結晶の母液
からの回収物は６４．３ｇであった．総回収量は３３８
．５ｇ，総回収率は９７．０％であった． 本実施例の晶出回数ごとの析出状況を第８表に示す。

第８表 （＋）；　Ｓ体 （−）；　Ｒ体 実施例１４．　　２−（３．４−カルポニルジ才キシフ
ェニル）−２−フタルイミドオキシ酢酸ｔ一ブチルエス
テルのラセミ化優先晶出による光学分実施例１０で得ら
れた化合物（■’）０．５０ｇ（１．２２ミリモル）を
ジエチルケトン０．　８ｍｌに加熱溶解し、３０℃に冷
却した，Ｄａｂｃｏ１３．６ｍｇ（０．１２２ミリモル
）ｌｊ：加え振盪したのち、（Ｓ）体の粉末２０ｍｇ（
０．０４８６ミリモル）を接種し、２０秒間ソニケート
した。室温で２時間静置した後析出物を濾取し、エーテ
ルｌｍｌで洗浄した。濾取物を０．３３Ｍのクエン酸水
溶液に懸濁し酢酸エチルで抽出することにより、（Ｓ）
休過剰物０．２５３ｇ（４８．６％）を得た。

［α１５７？　＝＋１４０．０”　　（　ｃ＝０．２０
８ｔ酢酸エチル．８０．８％ｅ．ｅ．）、分割効率は３
６．９％であった． 他の塩基での実施例１５から実施例１８も含め第９表に
示す． 第９表 温度はいずれも室温にて行った。

溶媒はジエチルケトンを用いた。

塩基量はいずれも化合物（■゜）に対して１０ｍｏｌ％
用いた。

Ｄａｂｃｏ　　’　　１．４−ジアザビシク口−１：２
，２．２］一オクタンＮ−ＭＰ’Ｎ−メチルピベラジン ＤＢＵ　　　　；　　ｉ，８−ジアザピシク口ーＣ５＋
　４＋　０１−７−ウンデセンＤＢＮ　　　　；　　１
，５−ジアザピシク口−［４，３．０］一ノン−５−エ
ンＴＥＡＦ　　　；　　テトラーｎ−プチルアンモニウ
ムフロリド実施例１９．　　２−（３．４−カルポニル
ジオキシフエニル）−２−フタルイミドオキシ酢酸１　
−ブチルエステルのラセミ化優先晶出による光学分実施
例１０で得られた化合物（■’）２．０ｇ（４．８７ミ
リモル）をアセトン３．０ｍｌに加熱溶解し、３０℃に
冷却した，ＤＢＵ７４ｍｇ（０．４８７ミリモル）を加
え振盪した後、（Ｓ）体の粉末０．０８ｇ（０．１９５
ミリモル）を接種し、室温で２０時間静置した後析出物
を濾取し、エーテル２ｍｌで洗浄した．濾取物を０．３
３Ｍのクエン酸水溶液に懸濁し酢酸エチルで抽出するこ
とにより、（Ｓ）休過剰物０．７８ｇ（３５．０％）を
得た。［α］　５７７　＝　＋１６１．２°（ｃ＝０．
　５２６，酢酸エチル，９３．０％ｅ．ｅ．）分割効率
３２．３％他の溶媒での実施例２０から実施例３０も含
め第１０表に示す。

第１０表 ＊；分割効率 ＤＥＫ　　；　ジエチルケトン 塩基；単一溶媒系ではＤＢＵを化合物（■゜）に対して
１０ｍｏｌ％使用 混合溶媒系ではＤＢＵを化合物（■゛）に対して５ｍ０
１％使用 析出温度；すべて室温にて析出 実施例３１．　　３．４−カルポニルジ才キシーα一フ
タルイミドオキシフエニル酢酸ｔ−ブチルエステルのラ
セミ化優先晶出による光学分割実施例１１で得られた化
合物（■’）２．０ｇ（４．８７ミリモル）をジエチル
ケトン２．０ｍｌに加熱溶解し、３０℃に冷却した，Ｄ
ＢＮ３０．２ｍｇ（０．２４３ミリモル）を加え振盪し
た後、（Ｓ）体の粉末０．０８ｇ（０．１９５ミリモル
）を接種し、４０℃で３時間さらに室温で１時間静置し
た後析出物を濾取し、エーテル２ｍｌで洗浄した。濾取
物を０．３３Ｍのクエン酸水溶液に懸濁し酢酸エチルで
抽出することにより、（Ｓ）体過剰物１．６２ｇ（７９
．０％）を得た。［α］５井＝＋１４７．３°（ｃ＝０
．４１５，酢酸エチル，８５．０％ｅ．ｅ・）分割効率
６４．９％ 他の塩基量での実施例３２から実施例３７も含め第１１
表に示す。

第１１表 ＊；分割効率 ｒ．ｔ．　；室温（以下同じ） 用いたラセミ休（■゜）量はいずれも２．０ｇ塩基の量
は化合物（■゛）に対して、それぞれ上記の割合（ｍｏ
　ｌ％）で使用した。

実施例３８．　　’２−（３．４一カルボニルジオキシ
フエニル）−２−フタルイミドオキシ酢酸ｔーブチルエ
ステルのラセミ化優先晶出による光学分割 ゛龍例１１で得られた化合物（■’）２．０ｇ（４．８
７ミリモル）をジエチルヶトン２．０ｍｌに加熱溶解し
、３０℃に冷却した，．ＤＢＮ６０．４ｍｇ（０．４８
７ミリモル）を振盪１，タ後、（Ｓ）体の粉末０．０８
ｇ（０．１９５ミリモル）を接種し、４０℃で２時間さ
らに室温で１時間静置した後析出物を濾取し、エーテル
２ｍｌで洗浄した．濾取物を０．３３Ｍのクエン酸水溶
液に懸濁し酢酸エチルで抽出することにより、（Ｓ）体
過剰物１．１６ｇ（５６．０％）を得た．［α］５７７
　＝＋１　５９．　４゜　（ｃ＝０．３７５−酢酸エチ
ル，９２．０％ｅ．ｅ，）分割効率４９．４％他の析出
条件での実施例３９がら実施例４６も含め結果を第１２
表に示す。

第１２表 ＊；分割効率 塩基の量はいずれも化合物（■゜）に対し、Ｉ　Ｑｍｏ
　！％用いた。

実施例４７．　　２−（３．４−カルポニルジオキシフ
ェニル）−２−フタルイミドオキシフエニル酢酸ｔ−ブ
チルエステルのラセミ化優先晶出による光学分割 実施例１１で得られた化合物（■’）１０．０ｇ（２４
．３ミリモル）をジエチルケトン７．　０ｍｌに加熱溶
解し、３０℃に冷却した．ジエチルケトンに希釈したＤ
ＢＵ溶液（５ｍｌ中にＤＢＵ１．８５ｇを含む）０．２
５ｍｌ　（０．８０７ミリモル）を加え振盪した後、予
めジエチルケトンに懸濁処理した（Ｓ）体の粉末およそ
０．２ｇ（０．５ミリモル）を接種し、攪拌した．４０
℃で５分間静置したのち析出物を濾取し、エーテル３ｍ
ｌで洗浄した．濾取物を０．３３Ｍのクエン酸水溶液に
懸濁し酢酸エチルで抽出することにより、（Ｓ）休過剰
物６．３ｇ（６１．０％）を得た．［α］　５７７　：
　＋１０８．５６（　ｃ＝０．８５１，酢酸エチル，　
６２．６％ｅ．ｅ．）分割効率３７．４％４０℃で６時
間析出までの、実施例４８から実施例５６の結果と合わ
せて第１３表に示す．第１３表 用 溶媒；ジエチルケトンを７ｍｌ使用 実施例５７．　　２−（３．４−カルポニルジ才キシフ
エニル）−２−フタルイミドオキシ酢酸ｔーブチルエス
テルのラセミ化優先晶出による光学分実施例１１で得ら
れた化合物（■’）１０．０ｇ（２４．３ミリモル）を
ジエチルケトン７．０ｍｌに加熱溶解し、３０℃に冷却
した．この溶液にジエチルケトンに希釈したＤＢＵの溶
液（５ｍｌ中にＤＢＬＩ１．８５ｇを含む）０．２５ｍ
ｌ（ＤＢＵ０．６０７ミリモル）を加えふり混ぜた後、
予め（Ｓ）体の粉末０．２ｇ（０．５ミリモル）をジエ
チルケトンに懸濁処理し、接種した．メカニカルスター
ラーにて１０秒間激しく攪拌し、さらに４０℃で２０分
間、１５℃で１時間静置した後析出物を濾取し、エーテ
ル３ｍｌで洗浄した．濾取物を０．３３Ｍのクエン酸水
溶液に懸濁し酢酸エチルで抽出することにより、（Ｓ）
体過剰物７．５ｇ（７３．０％）を得た．［α］　５７
７　＝＋１４１．８°（ｅ＝０．８３８，酢酸エチル，
　８１．８！Ｘｅ．ｅ．）分割効率５９．３％ 他の析出条件の実施例５８から実施例６３の結果も含め
第１４表に示す． 第１４表 塩基； ＤＢＵを化合物（■゜）に対して ２．５ｍｏｌ％使用 化合物（■゜）はいずれも１０． Ｏｇ使用 溶媒； ジエチルケトン７． Ｏｍｌ使用 実施例６４．　　２−（３．４一カルボニルジオキシフ
ェニル）−２−フタルイミドオキシ酢酸１　−ブチルエ
ステルのラセミ化優先晶出による光学分割 実施例１１で得られた化合物（■’）１００ｇ（２４３
ミリモル）をジエチルケトン７０．０ｍｌに加熱溶解し
、ついで３５℃に冷却した．この溶液にジエチルケトン
に希釈したＤＢＬＩ溶液（５ｍｌ中にＤＢＵ１．８５ｇ
を含む）２．５ｍｌ（ＤＢＵ６．１ミリモル）を加え振
盪した後、予めジエチルケトンに懸濁処理した（Ｓ）体
の粉末２ｇ（５ミリモル）を接種した．メカニカルスタ
ーラーにて１０秒間激しく攪拌し、さらに４０℃で２０
分間、１５℃で３時間静置したのち析出物を濾取し、エ
ーテル２０ｍｌで洗浄した．ｖａ取物な０．３３Ｍのク
エン酸水溶液に懸濁し酢酸エチルで抽出することにより
、（Ｓ）休過剰物８１．６ｇ（７９．６％）を得た． ［　α　］５７７　　＝＋１３１．４°＋　（ｃ”ｏ．
６７５ｐ　　酢酸エチル，　　７５．８％ｅ．ｅ．） このものをジエチルケトンから再結晶し、化合物（■’
ｓ）６７．６ｇ（６５。５％）を得た．［　　（！　　
］，？？　　＝＋１６６．６°（ｅ＝０．７７２，　　
酢酸Ｉｆル，　　９６．１％ｅ．ｅ．） ＮＭＲ，ＩＲデータは実施例８と同一であった．参考例
３．　　Ｍ１４６５９：（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−
（２−アミノチアゾリルー４−イル）−２−［Ｚ−（Ｓ
）一カルボキシ（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチ
ル才キシイミノ］アセトアミド］−３−［（２−カルボ
キシー５−メチルーＳ一トリアゾロ［１．５−ａ］ピリ
ミジン−７一イル）チオメチル］−８−オキソー５−チ
アー１一アザビシクロ［４．２．０］オクトー２−エン
ー２−カルボン酸の製造 工程１　　（Ｓ）−２−（３．４−ジヒドロキシフ，エ
ニル）−２−アミノオキシ酢酸ｔ−ブチルエステル（化
合物ＩＸ　）の合或 実施例１０で得られた化合物（■’ｓ）５５．５ｇ（１
３５ミリモル）をメタノール４．４１に懸濁し、ＩＭ塩
酸６７ｍ　ｌを加えた。４０℃に加温して約４時間反応
させたのち反応液を減圧下濃縮した．残渣にエーテル２
ｌを加えて溶解し、水２１にて洗浄した．水層なさらに
エーテル５００ｍｌで２回抽出した後、有機層を合わせ
て、水５００ｍｌ，飽和食塩水５００ｍｌで順次洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した
．残渣に塩化メチレン３００ｍｌを加えて溶解し、窒素
置換した後−６０℃まで冷却した．別途にヒドラジン水
和物２０．２ｇを塩化メチレン６００ｍｌに溶解し、先
の溶液に冷却撹拌下約２時間半かけて滴下した．滴下終
了後水冷下で４５分撹拌し、さらに撹拌を継続しつつ徐
々に室温に戻した．反応液に０．３３Ｍクエン酸３００
ｍｌを加え、減圧下濃縮し、酢酸エチル２ｌおよぴ水３
００ｍｌを加えて溶解し分液レた．さらに水層な酢酸エ
チル３００ｍｌで２回、２００ｍ　ｌで１回抽出した後
、有機層を合わせて、０．３３Ｍクエン酸２００ｍｌ、
飽和食塩水５００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、乾燥剤を濾過し濾液を減圧下濃縮し標題化合物
３６．０ｇを得た．ＩＲスペクトル（　ＫＢｒ錠剤）　
　ｖ　ｃｍ−”：１７２８．　１，　１６１２．２，　
１５２９．　１，　１４４５．７，　１３６９．９，　
１２９５．６１２６３．０，１２３０．９，１１９６．
４，１１８１．６，１１５６．３，１０５１．９ＮＭＲ
スベクト／Ｌ／　（　９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
ｐｐｍ：７．８（２Ｈ，ｂ），　６．８（１Ｂ，ｂ），
　６．６（２Ｈ，ｂ），　６．１（２Ｈ，ｂｓ）４．７
（１１，ｓ），　１．４（９Ｈ，ｓ）［α］５７７　＝
＋７４．　３゜（　ｃ＝０．　１　２９．メタノール） 工程２　　２−（２−アミノチアゾリルー４−イル）−
２−［Ｚ　一（Ｓ　）　−ｔ−プチルオキシカルボニル
（３，４−ジヒドロキシフエニル）メチルオキシイミノ
］酢酸（化合物ＸＩ（但しＲはｔ−ブチル基））の合或 工程１の化合物３３．．９ｇ（１３３ミリモル）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド２２０ｍｌに溶解し、水冷撹
拌下２−アミノチアゾリルー４−イルグリオキシル酸（
化合物Ｘ（但しＲ１は水素原子））２２．８ｇを加えた
．室温で３０分撹拌し、氷水１．５１にあけ、重曹でｐ
Ｈ７とした．酢酸エチル５００ｍｌで３回抽出洗浄した
のち、水層を塩酸にてｐＨ１〜２とレ、酢酸エチル約１
０１で抽出した．有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を減圧留去し標題
化合物３４ｇ（収率６２．５％）を得た．ＩＲスペクト
ル（　ＫＢｒ錠剤）　　ｖ　ｃｍ”：１７３５．５．　
１？１９．６，　１６５４．６，　１６４６．９，　１
６４０．３，　１６３６．７１６０５．６，　１５７８
．８．　１５７１．０，　１５２１．２，　１３８８．
１，　１３７１．２１２８４．２，１２５５．８，１１
９３．４．１１５６．１，１１４８．１ＮＭＲスペクト
ル（　９０ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ　：７
．９（２Ｈ，ｂ），　６．９（１Ｂ，ｓ），　６．８（
ＩＨ，ｂ），　６．７（２Ｈ，ｂ）５．３（ＩＨ．ｓ）
，　１．４（９｝１，ｓ）［α］　５Ｑ　＝　＋６７．
　１°（ｅ：０．２１３，メタノール）工程３　　（Ｓ
Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾリルー４−
イル）　−２−［　Ｚ　−　（　Ｓ　）　−ｔ−プチル
オキシカルボニル（３，４−ジヒドロキシフエニル）メ
チル才キシイミノ］アセトアミド］−３−［（２−ジフ
ェニルメチルオキシカルボニル−５−メチルーｓ−トリ
アゾロ［１．５一ａ］ビリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソー５−チアー１−アザビシクロ［４．
２．０］オクトー２−エンー２−カルポン酸ジフェニル
メチルエステルの製造 ７−アミノー３−［　（２−ジフェニルメチル才キシカ
ルボニル−５−メチル−Ｓ−｝リアゾロ［ｌ，５−ａ］
ビリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソー５
−チアー１−アザビシクロ［４．２．ＯＦオクトー２−
エンー２−カルボン酸ジフエニルメチルエステル５．０
ｇを塩化メチレン９２ｍｌに溶解し、水冷下工程２で得
られた化合物（ＸＩ）２．９２ｇをテトラヒドロフラン
９２ｍｌに溶解し添加した，Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン
２．６９ｍｌ′ｌ：添加後、オキシ塩化リン０．７７ｍ
ｌを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し水冷下３５分かけて
徐々に滴下した．さらに水冷下１０分間攪拌したのち０
．ＩＭ塩酸３５０ｍｌおよび塩化メチレン２００ｍｌを
加え攪拌し、分液した．有機層をＩＭ塩酸３５０ｍｌ、
水１７５ｍｌおよび飽和食塩水１７５ｍｌで順次洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮乾固
した．残液を少量の塩化メチレンに溶解した後、ジエチ
ルエーテル４００ｍｌを加え沈殿物を生じさせた。

室温で攪拌し沈殿物を粉砕した後、沈殿物を濾取し、ジ
エチルエーテル１００ｍｌで洗浄後、風乾し、標題化合
物７．７４ｇ（収率１００％）を得た． ＩＲスペクトル（　ＫＢｒ錠剤）　　ｖ　ｃｍ−１：１
７９１．２，　１７８６．６，　１７３８．９，　１７
３４．７，　１７１９．３，　１５９６．９１５３２．
５，　１５２１．１，　１５０？．９，　１４９９．５
，　１３７２．９，　１２２６．４１２０３．９，１１
８３．７，１１５９．１ＮＭＲスペクトル（　９０ＭＨ
ｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　：９．６（ＩＨ，ｄ
），　６．７−７．５（２７Ｈ，ｍ），　５．８（ＩＨ
，ｄｄ，ｊ＝４．９Ｈｚ，ｊ＝７．９Ｈｚ），　５．３
（ＩＨ，ｓ），　５．２（ＩＨ，ｄ，ｊ＝４．９Ｈｚ）
，４．２（２Ｈ，ＡＢｑ），　３．６（２Ｈ，ＡＢｑ）
，　２．７（３８，ｓ），　１．４（９Ｈ，　ｓ） 工程４　　（６Ｒ．７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチ
アゾリルー４−イル’）　一２−［　Ｚ−（　Ｓ　’）
　−カルポキシ（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチ
ルオキシイミノ］アセトアミド］−３−［　（２−カル
ボキシー５−メチルーＳ一トリアゾロ［１，５−ａ］ビ
リミジン−７−イル）チオメチル］一８−オキソー５−
チアー１−アザビシクロ［４．２．０］オクトー２一二
ンー２−カルボン酸（トリプルオロ酢酸塩）の製造 工程３で得られた化合物１０．５ｇを１，２−ジクロロ
エタン７８ｍｌに溶解した．水冷下攪拌しながらアニソ
ール７．２ｍｌを加え、さらにトリフルオロ酢酸１４．
２ｍｌを加えた．室温に戻し、さらに３０分間攪拌した
のち上澄み液をデカンテーションして除き、残渣を１，
２−ジクロロエタン３０ｍｌで洗浄した．残渣にジエチ
ルエーテル１００ｍｌを加えて沈殿物を生じさせた後、
沈殿物を濾取し、ジエチルエーテル１００ｍｌで洗浄し
た後、風乾した．また上澄み液はジエチルエーテル３０
０ｍｌに注いで沈殿物を生じさせた後、沈殿物を濾取し
、ジエチルエーテル１００ｍｌで洗浄後、風乾した．沈
殿物を合わせて標題化合物８．１ｇ（収率９５．３％）
を得た．！Ｒスペクトル（　ＫＢｒ錠剤）ｖ　ｃｌ’：
１７７７．９，１７７３．１，１７６４．０，１７３３
．７，１７２３．８，１７１７．５１６８３．３，　１
６７５．　１，　１６７１．０，　１６６３．４，　１
６５２．７，　１６３５．３１６１７．４，１５９Ｂ．
１，１５１２．８，１２４８．７，１２００．５ＮＭＲ
スペクトル（　９０ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐ
ｍ　：９．６（ＩＨ，ｄ），　　７．４（ＩＨ，ｓ），
　　６．８（３Ｈ，ｍ），　　５．８（ＩＨ，ｄｄ，ｊ
＝４．９Ｈｚ，ｊ＝７．５Ｈｚ），　　５．３（ＩＨ，
ｓ），　　５．１（ＩＨ，ｄ，ｊ＝４．９Ｈｚ），　　
４．４（２Ｈ，ＡＢｑ），　　３．７（２Ｈ，ＡＢｑ）
，　　２．６（３Ｈ，ｓ）［発明の効果］ 本発明において以下の効果が期待できる．本発明の優先
晶出法による光学分割においては、高価な光学分割剤を
用いる必要がないために従来法に比し著しいコストの軽
減が図られる．また光学分割剤による目的化合物の分解
などの不利な点は生じない．また（Ｓ）体のみならず（
Ｒ）体をも同時に効率良く得ることができ、光学分割操
作も繰り返し行えるなど、経済的にも有利である．また
優先晶出の際に微量の塩基性触媒を添加して、優先晶出
の際に母液中に存在する不要な他方の光学活性体を同一
系内でラセミ化することにより、母液を常にラセミ休の
溶液に近い状態に保つことができる．従って不要な他方
の光学活性体の析出は抑えられ、析出物の光学純度を高
く保つことが可能であり、従来法に比して著しく高い分
割効率が期待できる．さらにラセミ化に用いられる塩基
は微量でよく、また安価かつ容易に入手可能である．し
かも用いる溶媒の量も少量であり、小容量の反応容器中
で多量に処理することができ経済的である．本発明によ
れば、従来必要であった高価な光学分割剤は全く必要な
く、安価な塩基を少量用いることにより、短時間に、高
純度な光学活性体を高収率で得ることができる．このよ
うに本発明は光学活性な２−フタルイミドオキシーフェ
ニル酢酸誘導体の製造を工業化する上で従来法に比し著
しく有利な製造方法であるといえる．本発明中で得られ
た光学活性なエステル体はいずれも酸性条件下で容易に
脱保護基が可能であり、しかも安価に合戒できるため従
来使用されてきた目的化合−物のジフェニルメチルエス
テルに比し、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ
チアゾリル−４−イル’）−２−［Ｚ　一（Ｓ）一カル
ボキシ（３．４−ジヒドロキシフェニル〉メチルオキシ
イミノ］アセトアミド］−３−［（２一カルボキシー５
−メチルーＳ一トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−
７−イル）チオメチル］−８−オキソー５−チアー１−
アザピシクロ［４．２．０］オクトー２一二ンー２−カ
ルボン酸（Ｍ１４６５９）等の抗生物質のトータルの合
戒経路としても著しく有利である．

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒはｔ−ブチル基、３−エチルペンタン−３−
   イル基、ｔ−ペンチル基、ｐ−メトキシベンジル基また
   はピペロニル基を表わし、Ａはアルキリデン基またはカ
   ルボニル基を表わすが、Ｒがｔ−ブチル基のとき、Ａは
   カルボニル基に限られる）で表わされる２−フタルイミ
   ドオキシ−フェニル酢酸誘導体。
2. （２）立体配置が（Ｓ）である請求項１に示される２−
   フタルイミドオキシ−フェニル酢酸誘導体。
3. （３）立体配置が（Ｒ）である請求項１に示される２−
   フタルイミドオキシ−フェニル酢酸誘導体。
4. （４）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素原子、ｔ−ブチル基、３−エチルペン
   タン−３−イル基、ｔ−ペンチル基、ｐ−メトキシベン
   ジル基またはピペロニル基を表わし、Ａはアルキリデン
   基またはカルボニル基を表わす）で表わされる２−フタ
   ルイミドオキシ−フェニル酢酸誘導体の、ラセミ体ある
   いは立体配置が（Ｓ）もしくは（Ｒ）の一方の光学活性
   体が他方の光学活性体より過剰に存在する混合体を、含
   ハロゲン系有機溶媒、アルコール系有機溶媒、ケトン系
   有機溶媒、エーテル系有機溶媒、エステル系有機溶媒、
   またはこれらの２種類以上の混合有機溶媒に溶解して調
   製した過飽和溶液に、立体配置が（Ｓ）もしくは（Ｒ）
   のいずれか一方の光学活性体の結晶を接種し、その過飽
   和溶液の温度を６０℃〜−２０℃に維持することにより
   、所望の光学活性体を優先的に晶析させて光学分割する
   ことを特徴とする、光学活性な２−フタルイミドオキシ
   −フェニル酢酸誘導体の製造方法。
5. （５）溶媒がケトン系有機溶媒またはエステル系有機溶
   媒であり、過飽和溶液の溶質濃度が１ｇ／ｍｌ〜１０ｍ
   ｇ／ｍｌである請求項４記載の方法。
6. （６）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素原子、ｔ−ブチル基、３−エチルペン
   タン−３−イル基、ｔ−ペンチル基、ｐ−メトキシベン
   ジル基またはピペロニル基を表わし、Ａはアルキリデン
   基またはカルボニル基を表わす）で表わされる２−フタ
   ルイミドオキシ−フェニル酢酸誘導体の、ラセミ体ある
   いは立体配置が（Ｓ）もしくは（Ｒ）のいずれか一方の
   光学活性体が他方の光学活性体より過剰に存在する混合
   体と、含ハロゲン系有機溶媒、アルコール系有機溶媒、
   ケトン系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、エステル系有
   機溶媒、またはこれら２種類以上の混合有機溶媒とから
   調製した過飽和溶液に、ラセミ化を促進する塩基の存在
   下で、いずれか一方の光学活性体の結晶を接種し、その
   過飽和溶液の温度を６０℃〜−２０℃に維持することに
   より、所望の光学活性体を優先的に晶析させて光学分割
   することを特徴とする、光学活性な２−フタルイミドオ
   キシ−フェニル酢酸エステル誘導体の製造方法。
7. （７）溶媒がケトン系有機溶媒またはエステル系有機溶
   媒であり、過飽和溶液の溶質濃度が１ｇ／ｍｌ〜１０ｍ
   ｇ／ｍｌである請求項６記載の方法。
8. （８）ラセミ化を促進する塩基を、溶質に対して０．１
   モル％〜１０モル％添加することを特徴とする、請求項
   ６記載の方法。
9. （９）ラセミ化を促進する塩基が１，８−ジアザビシク
   ロ［５，４，０］−７−ウンデセンまたは１，５−ジア
   ザビシクロ［４，３，０］−５−ノネンである請求項６
   ないし請求項８のいずれか１項記載の方法。