JP2001526291A - アンピシリンプロドラッグエステルの溶液の精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アンピシリンプロドラッグ、例えばバカンピシリン、またはその酸付加塩の粗溶液が、所望の精製されたプロドラッグエステルまたはその塩を結晶化するために連続操作が実施されるように有機溶媒の蒸発率によって制御される蒸発に付される段階が包含される上記溶液の精製方法。この結晶化には、好ましくはともに連続的に実施される水性相抽出および／または有機相抽出が先行するのが好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】

本発明はアンピシリンプロドラッグエステルの溶液を、それを製造することか
ら生じる汚染物から精製するための新規なまた改良された方法に関する。この新
規な方法は、上記のアンピシリンプロドラッグエステルの合成において生じる酸
性成分を中和するのに使用される塩基性成分を除去するのに関して特別な価値が
ある。

【０００２】

【発明の背景】

商業的に重要なアンピシリンプロドラッグエステルの１つは、バカンピシリン
またはその塩、例えばバカンピシリン塩酸塩である。これらの製造の最終段階は
一般に以下の反応スキーム：

【化８】 によって表すことができる。

【０００３】 従って、ペニシリンＧエステルIIが５塩化燐と低温で反応させ、次いでアルコ
ール例えばメタノールおよび水と反応させ、次いで、これによって生成させる６
−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）の１′−エトキシカルボニルオキシエチル
エステル（式IIIａ）が、式Ｉａのバカンピシリン塩酸塩が生成される条件下で フェニルグリシンクロライド塩酸塩（式IV）と反応させる。この条件には、反応
で発生する塩酸と結合させるためのＤＭＡ（Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン）または 他の塩基の存在が含まれる。バカンピシリン塩酸塩の単離の際にこの塩基が効率
的に除去されないならば、これが、医薬製剤の製造で使用される最終的な生成物
を汚染する。さらに、ＤＭＡは健康上の危険を有する可能性があるので、この汚
染物をできるだけ除去することが必要である。

【０００４】 別な関連で単独に使用される時に効率的であると思われるいくつかの精製技術
が利用できるが、必要を満たす方法を開発することはこれまで事実上可能でなか
った。最終生成物の純度に関して不十分であることのほかに、このような技術も
またエステルのある程度の不活性化を伴う。

【０００５】 精製操作を改善する１つの方法は、特定的な陽イオン交換体が利用される工程
によっていくつかのアンピシリンプロドラッグエステルからＤＭＡを除去する方
法を開示するスウェーデン国特許7810122-7に示されている。

【０００６】 本発明は、特許請求する新規な方法は、先行技術的には偏見があった結晶化操
作を伴うという事実にもかかわらず、所望の最終生成物の収率が改善されるとと
もに純度を上昇することが示されている、上記のイオン交換樹脂操作に対する単
純でかつ極めて効率的な代替的な操作を基礎におく。

【０００７】 発明に関する一般的な説明 本発明は、アンピシリンプロドラッグエステルの上記した種類の粗有機溶液に
対して連続的結晶化操作を商業的規模でそして単純かつ効率的に実施できるとい
う発見に基づいている。このことは全く予想外である。というのも、結晶化操作
に採用される有機相が不安定であり、それは、結晶化操作が操作不能なそして／
または劣ったプロセスをもたらすと予測されることを意味するからである。

【０００８】 しかしながら本発明によると、粗有機溶液を、所望の生成物の連続的結晶化を
生じる蒸発に付すことが可能なことが見いだされている。すなわちそれは、この
連続的結晶化を達成するように有機溶媒の蒸発速度を適切に制御することによる
。この方法により所望の最終生成物が極めて良い収率および高度に精製された状
態で得られる。さらにまた、本発明の精製方法によって得られる生成物は極めて
均一な品質を有し、また遠心分離も容易であり、また結晶化操作によって不活性
化しない。

【０００９】 一層特定的に、本発明の第一の態様は、式Ｉ

【化９】 （式中、Ｒは

【化１０】 であり、またＲ¹は、

【化１１】 または−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｃ(ＣＨ₃)₃である。） のアンピシリンプロドラッグエステルまたはその酸付加塩の溶液を、これらを製
造することから生じる汚染物から精製して、例えば、Ｒがフェニルアセチル（Ｐ
ｈＣＨ₂ＣＯ）である対応するエステルから、式Ｉのエステル中にＲ基を含める 時に使用する塩基を特に除去するための方法であって、上記の式Ｉのアンピシリ
ンプロドラッグエステルまたはその酸付加塩のための有機溶媒中のこれらの粗溶
液が、所望の精製されたプロドラッグエステルまたはその塩を結晶化するために
連続操作が実施されるように有機溶媒の蒸発率によって制御される蒸発にかけら
れる段階が包含される上記精製方法に関する。

【００１０】 換言すると、本方法は、バカンピシリン、タランピシリンおよびピバンピシリ
ン、またはこれらの酸付加塩、例えばこれらの塩酸塩を精製するのに一般に応用
できる。本発明の特に好ましい態様によると、この方法はバカンピシリンまたは
その酸付加塩、好ましくは塩酸塩を精製するのに適している。

【００１１】 特許請求される本方法によって精製されるべきアンピシリンプロドラッグエス
テルは一般に、ペニシリンＧまたはその塩、特にカリウム塩から出発して製造さ
れ、これらは、Ｒ¹が式（Ｉ）に関して定義されたものであり、Ｘがハロゲンで あるとしたＲ¹−Ｘ反応剤と反応させてペニシリンＧエステルを生成させる（こ のエステル基は上記で定義したとおりＲ¹である）。次にこのエステルを５塩化 燐と低温で反応させ、続いてアルコール例えばメタノールおよび水と反応させ、
そしてＲが式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、Ｙがハロゲンであるとし
たＲ−Ｙ反応剤と、フェニルアセチル基が基Ｒで置き換えられる条件下で次いで
反応させる。この反応では、本記載の冒頭に述べられているようにＮ,Ｎ−ジメ チルアニリンのような有機塩基が使用され、従ってこの有機塩基は医薬的目的の
ために引き続いて使用されるアンピシリンプロドラッグエステルから除去すべき
主要な不純物の１つである。しかしながら本方法の一層好ましい態様によって、
製造工程全体から生じる実質的に全ての汚染物が除去されるかまたは少なくとも
実質的に排除することができる。製造工程全体およびこれに関連する汚染物に関
する詳細は、この製造方法はそれ自体既に知られておりまた本発明の一部をなさ
ないので、この分野の技術文献中に見いだすことができる。

【００１２】 上記に述べたように、本発明は連続的結晶化操作を実施するという考えに主と
して基づき、これによって多くの利点が得られる。このような連続的結晶化は有
機溶媒の蒸発速度を適切に制御することにより操作可能である。この点に関して
は、この制御を特定的な正確な数値で定義するのは可能でないが、本発明の考え
が開示されている以上、特定的な各々の場合に適当な制御条件は当業者によって
容易に確立されることができる。しかしながら、蒸発速度は一般に、連続的結晶
化が、１時間につき、精製される溶液の連続的に添加される体積の０.１〜０.６
倍に相当する蒸発速度で実施されるものと定義されるのが好ましい。この蒸発速
度は、１時間につき、上記の体積の０.３〜０.５倍、さらに好ましくは約０.４ 倍に相当するのが好ましい。

【００１３】 連続的結晶化操作は、それに関わる温度が所望の生成物を分解または劣化させ
ないように十分に低いことを主な理由として、真空下で、つまり大気圧より低い
圧力で実施されるのが好ましい。 連続的結晶化操作で使用される温度は一般に、所望の生成物の分解または劣化
が避けられる水準にある。周知のように、この温度は操作で用いられる圧力にも
依存する。しかしながら好ましい温度範囲は一般に２５〜７５℃、より好ましく
は２５〜５０℃である。費用および投下資本および生成物品質の理由から、特に
、操作が真空下で実施される場合、殊に好ましい温度範囲はしかしながら、２５
〜３５℃、特に約３０℃のような低い温度範囲である。

【００１４】 上述したように、連続的結晶化操作の主目的は上記した塩基、例えばＤＭＡを
除去するあるいはほとんど排除することであるが、出発する粗エステル溶液を製
造するための方法は異なるいくつかの反応剤の使用を伴うので、高品質のアンピ
シリンプロドラッグエステルを得るために他の多くの他の汚染物もまた除去され
るべきである。さらに、結晶化操作のまたは下記により詳細に述べる全プロセス
の顕著な成果は、上述の結晶化反応に先立って大量のＤＭＡまたは他の塩基の除
去もまた一般に伴うような別な操作によって実施される。

【００１５】 特許請求される本方法の好ましい一態様によると、これには、連続的結晶化に
先立つ工程が関与し、そこでは、精製すべき溶液を水性相での抽出に付すことに
より、この溶液から他の汚染物、より特定的には極性の汚染物が除去される。 この点に関して特に好ましい態様は、水性相抽出工程が連続的に実施される場
合である。この種の連続的抽出によって、極性汚染物の水準を、回分的に抽出が
実施される場合に比べて著しく低い値まで減少することが可能なことが見いださ
れている。さらにまたこの種の方法では、異なる相は２回目または３回目では分
離可能でなく、一回目でのみ可能であるので、ただ一回の回分式抽出だけが可能
である。 これに関する極めて効率的な抽出は、連続的抽出工程を向流流れカラム内で実
施するとして、本発明に従って実施され、ストレーナーカラムが特に好ましい。

【００１６】 精製すべき有機溶液と水性抽出相との容積流量比が、好ましくは２：１〜１：
２の範囲内にあり、より好ましくは約１：１である。 この態様での抽出効率は、適当な密度差および関与する相の十分に迅速な分離
を実現するために無機塩を含有する水が使用されるならば、著しく大きい。これ
に関して、多くの金属塩を使用できるが、アルカリ金属塩、好ましくはアルカリ
金属のハロゲン化物が一般に使用される。特に、塩化ナトリウムのような塩化物
塩が使用される。

【００１７】 効率的な抽出は、塩を５〜３０％（重量／重量）、好ましくは５〜２０％、よ
り好ましくは８〜１８％含有する水性媒体によって実施される。 水性相抽出工程で採用されるｐＨは、２〜５、好ましくは３〜４、より好まし
くは３.４〜３.７の範囲内に制御されるのが好適である。

【００１８】 本発明の別の好ましい態様によると、有機相での抽出により有機汚染物もまた
除去される工程が、連続的結晶化操作に先行する。有機相抽出工程で使用される
有機溶媒は、所望の有機汚染物を除去する能力を有する任意の溶媒であるが、ブ
チルアセテート、メチルイソブチルケトンおよびエチルアセテートから選択され
るのが好ましく、ブチルアセテートが特に好ましい。

【００１９】 上記から理解できるように、特許請求される本方法の最も興味深い点は、結晶
化操作に先立って、水性相抽出および有機相抽出がともに利用される操作であり
、これらの工程はすべて連続的に実施されるのが好ましい。このことに関連し、
本発明の有利な態様とは、上記の水性相抽出が有機相抽出に先行するものを意味
する。

【００２０】 さらにまた、プロセス全体での異なる工程は、所望の生成物が中に富化されて
いる有機相抽出操作から出る水性相が、塩析抽出工程に付され、そこで、引き続
いて結晶化されるべき所望の生成物が上記の水性相から新規な有機相内に導入さ
れるように配置されるのが好ましい。所望の生成物が中に富化されているこの新
規な有機相は次いで連続的結晶化操作工程に送り込まれる。

【００２１】 引き続いての結晶化操作の結果を最も良くするために、有機相を正しい方法で
つくることが重要である。従って、連続的結晶化操作で結晶化されるべき生成物
を含有する有機溶液が過飽和にされ、結晶化は極めて早い段階で始まる。本発明
の新規な技術によると、先行する技術の関わる場合とは異なり『塩析』抽出は相
分離の問題をなんら生まず、あるいは水性相中の所望の最終生成物をかなり損耗
することはない。さらにまた『塩析』抽出工程は、後続する結晶化操作を容易に
し、上述した操作を一層効率的にする。

【００２２】 ここにいう塩析抽出工程もまた連続的に実施されるのが好ましい。『塩析』抽
出工程という用語は、この工程が塩、例えば無機塩の存在下で実施されるのが好
ましく、所望のプロドラッグエステルの塩の水性相から新規な有機相への転移を
惹起することに由来する。この塩の目的は、２つの相の間の分布係数を変化させ
ることであり、相の転移を改善するために塩以外の他のなんらかの『相転移』剤
を使用することもまた本発明の範囲に属する。しかしながら、この点で好ましい
塩は無機酸の金属塩、特にこれの水溶液の形態のものである。多くの金属塩が有
用であるが、アルカリ金属塩、例えばナトリウムのそれが好ましい。塩酸塩のよ
うなハライド塩、例えば塩化ナトリウムが特に好ましい。さらにまた、上記の塩
の飽和水溶液を利用するのが特に好ましいことが分かっている。

【００２３】 塩析抽出工程のために使用する有機溶媒は一般に、所望の生成物を溶解する能
力および後続する結晶化操作においてこの生成物を結晶化する能力を考慮して選
択される。しかしながら、この溶媒は、ブチルアセテート、メチルイソブチルケ
トン、ジクロロメタンおよびエチルアセテートから選択されるのが好ましく、ま
たブチルアセテートが特に好ましい。 これに関して有利な本発明の一態様は、プロドラッグエステル溶液：塩溶液：
有機溶媒の容積流量比が、１.０〜１.５：１.５〜２.０：１の範囲内にあり、特
に１.３：１.６：１である場合である。

【００２４】 特許請求される本方法のさらに別の有利な態様では、水性相抽出から生じる生
成物を含有する有機相から有機溶媒を蒸発するために、上記の水性相抽出工程と
上記の有機相抽出工程との間に蒸発工程が包含されており、この有機溶媒は次い
で、有機汚染物を抽出するために有機相抽出で使用すべき別の有機溶媒で置き換
えられる。

【００２５】 このような蒸発工程は除去すべき有機汚染物の適切な制御を可能にする。すな
わち、代替溶媒を適当に選択することにより、採用する特定的な方法に対して汚
染物除去効率を適合させることができる。好ましい代替有機溶媒は有機相抽出に
関して上記した溶媒である。

【００２６】 本発明の別の態様によると、式Ｉのアンピシリンプロドラッグエステルのまた
はその酸付加塩の溶液を上記の汚染物から精製するための新規な方法が提供され
、この方法は、上記のエステルまたは塩の粗溶液から極性の汚染物を除去するた
めに、この粗溶液が水性相による抽出に付される工程を包含し、この抽出は連続
的に操作される。 つまり、上記した別な工程のいずれかが実施されるか、または実施されないに
かかわりなく、この方法はこの分野における新規かつ有利な技術であり、この技
術はそれ自体、自明ではなく、特に上記した理由のため予期以上の結果を与える
。

【００２７】 この連続的抽出は、向流流れカラム、好ましくはストレーナーカラム内で、そ
して好ましくは無機酸塩を含有する水性媒体をやはり使用して実施され、このよ
うな塩に関する詳細は上記と同様である。 本発明のこの局面の好ましい別の態様に関しては、水性相抽出工程に関して上
記した好ましい態様を参照されたい。従ってこのような態様についてここに反復
する必要はない。

【００２８】 本発明のこの第二の態様にあっては、水性相抽出の後に、上記に定義した有機
相抽出および／または蒸発工程および／または塩析抽出工程および／または連続
的結晶化操作が続くこともでき、最後に述べた２つの工程の好ましい全ての態様
は、上記した好ましい態様と同じである。

【００２９】 上記からも理解できるように、特許請求される本方法の有利な応用は、出発す
る粗溶液が、塩基、特にＮ,Ｎ−ジメチルアニリンの存在下で、式（III）

【化１２】 （式中、Ｒ¹は上記で定義したとおりである）の６−ＡＰＡエステル中に式Ｉの 基Ｒを導入することによりつくられており、好ましくはＲが、反応体としてのフ
ェニルグリシンハライド特にクロライドまたはこれらの塩酸塩によって導入され
る場合である。

【００３０】 本発明の興味ある一態様によると、精製されるべきアンピシリンプロドラッグ
エステルは、バカンピシリンまたはその酸付加塩、好ましくはその塩酸塩である
。 連続的結晶化操作から得られる精製された最終生成物は最後に、ここでは詳細
にさらに述べる必要のない遠心分離、乾燥などのような慣用の回収操作に付され
る。

【００３１】 本発明の方法は、以下の図面および実施例によってさらに例示されるが、この
例示は非限定的なものである。 示される図面は、本発明による新規な方法の一態様に関する図式的フローシー
トである。 このフローシートは、一般にＡとして示される精製すべきアンピシリンプロド
ラッグエステルの粗溶液が、水性相抽出として実施される第一の抽出操作１に送
り込まれる工程を示す。より詳細には、極性汚染物は、水相３として廃棄される
水相２によってこの粗溶液Ａから抽出される。

【００３２】 第一の抽出操作１から生じる有機相４は、次いで蒸発工程５に送り込まれ、そ
こから有機溶媒が６を経て抜き出され、そして残留物７が有機相抽出８に送り込
まれる。この有機相抽出８に、新規な有用溶媒および水がそれぞれ管９および１
０を経て添加される。

【００３３】 有機汚染物は次いで有機相１１中に廃棄される一方、最後に述べた抽出からの
水相１２は、管１４および１５を経てそれぞれ添加される有機溶媒および塩の飽
和水溶液の存在下で実施される塩析抽出１３に送り込まれる。 この塩析抽出からの水相１６が廃棄される一方、これらの有機相１７は結晶化
操作１８に送り込まれる。この操作１８から有機溶媒１９と所望の結晶化生成物
２０が得られ、後者は次いで慣用の任意の方法で回収されることができる。 図示の態様において全ての工程は既に述べたように連続的方式で実施される。

【００３４】 実施例１ バカンピシリン１′−エトキシカルボニルオキシエチル６−（Ｄ−α−アミノフ
ェニルアセトアミド）ペニシラネート塩酸塩の合成および精製 ―４５℃のジクロロメタン（４２０ml）中の１′−エトキシカルボニルオキシ
エチル６−（フェニルアセトアミド）ペニシラネート（５４ｇ、０.１２モル)の
撹拌溶液にＮ,Ｎ−ジメチルアニリン（３６.３ｇ、０.３０モル）を添加した。 温度を―４５℃に保持しつつ、五塩化燐（２９.７ｇ、０.１４２モル）を５等分
し６分間隔で添加した。最後の添加後４５分して、温度が―２４℃を越えないよ
うな速さでメタノール（４９.７ｇ、１.５５モル）を４５分にわたって混合物に
滴加した。３０分の撹拌時間の後、水（２６.８ｇ、１.４９モル）を１５分にわ
たって添加し、そして温度を―４５℃に調整し、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン（６ ４.７ｇ、０.５３５モル）を添加し、次いでＤ−α−フェニルグリシンクロライ
ド塩酸塩（２５.６ｇ、０.１２４モル）を添加した。

【００３５】 混合物を７０mlのジクロロメタンで希釈し、７ｇの塩酸を添加し、得られる溶
液を水性相として希釈塩水を使用して向流流れ抽出カラム内で抽出した。ジクロ
ロメタン相を蒸発し、重炭酸ナトリウムによってｐＨを３に調整した後、残留物
をブチルアセテート（２５５ml）と水（５８０ml）とに分別した。水性相をブチ
ルアセテート（１００ml）で洗浄し、合わせた有機相を水（１２０ml）で抽出し
た。

【００３６】 合わせた水性相を塩化ナトリウムの飽和溶液（７６０ml）およびブチルアセテ
ート（４８０ml）と連続的に混合し、次いで連続的に分離した。真空下での脱塩
操作に際して、有機相を４０〜４５℃の浴温度で連続的に蒸発させ、この際に生
成物の結晶が始まった。室温で約４時間の後、生成物を濾過し、１９０mlのブチ
ルアセテートおよび１９０mlのエチルアセートで洗浄した。湿った物質を５０〜
６０℃で乾燥させ、そして帯黄白色の結晶を得た（４７ｇ、ペニシリンＧエステ
ルを基準とする収率、７８％）。ＧＣ分析によるとＮ,Ｎ−ジメチルアニリン汚 染物は＜１０ｐｐｍであった。

【００３７】 実施例２（比較例） バカンピシリン１′−エトキシカルボニルオキシエチル６−（Ｄ−α−アミノフ
ェニルアセトアミド）ペニシラネート塩酸塩の合成および精製 ―３５℃のジクロロメタン（４４０ml）中の１′−エトキシカルボニルオキシ
エチル６−（フェニルアセトアミド）ペニシラネート（５４ｇ、０.１２モル） の撹拌溶液にＮ,Ｎ−ジメチルアニリン（３１ｇ、０.２５６モル）を添加した。
温度を―３５℃に保持しつつ、五塩化燐（２７.６ｇ、０.１３２モル）を５等分
し６分間隔で添加した。最後の添加後６分して、温度が―２０℃を越えないよう
な速さでメタノール（２４ｇ、０.７５モル）を混合物に滴加した。次いで、水 （２１.６ｇ、１.２モル）を１０分にわたって添加し、そして温度を―３５℃に
調整し、そしてＮ,Ｎ−ジメチルアニリン（６２.２ｇ、０.５１４モル）を添加 し、次いでＤ−α−フェニルグリシンクロライド塩酸塩（２７.２ｇ、０.１３２
モル）を添加した。混合物を１時間撹拌した。この際に、温度は―２３℃まで上
昇した。次に、混合物を３６０mlの水中の重炭酸ナトリウム（８.２ｇ）の溶液 中に注入した。

【００３８】 数分の撹拌時間の後、水性相を分離し、２００mlのジクロロメタンで抽出した
。有機相を合わせ、そして溶解した物質を溶媒から除去し、残留物をメチルイソ
ブチルケトン（２４０ml）と水（６００ml）とに分別した。水性相をブチルアセ
テート（１００ml）で洗浄し、合わせた有機相を水（６０ml）で抽出した。

【００３９】 合わせた水性相を塩化ナトリウム（１３０ｇ）およびブチルアセテート（３２
０ml）とともに数分間混合した。分離の後、水性相をブチルアセテート（１６０
ml）でもう一度抽出した。有機相をケイソウ土（４ｇ）で乾燥させ、４０〜４５
℃の浴温度で溶媒の約１／３を真空下で蒸発した。生成物は結晶化を開始した。
室温で１０〜１５時間の後、生成物を濾過し、５０mlのエチルアセテートで２回
洗浄し、真空下で５０℃で乾燥させた。帯黄白色の結晶を得た（３６ｇ、ペニシ
リンＧエステルを基準とする収率、５３.７％）。Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン汚染
物は１１００ppmであった（ＧＣ分析）。

【００４０】 上記した比較例は、本記載の冒頭の部分に述べたスウェーデン国特許7810122-
7に開示されている不連続的な技術である。このスウェーデン国特許は生成物を さらに精製するためにイオン交換樹脂の使用を開示しているが、以上での１つの
比較は、本発明の新規な方法によって得られる顕著な利点をすでに明らかに示し
ている。

【００４１】 さらにまた、このスウェーデン国特許中に記載されているイオン交換樹脂の製
造者はいずれも、本発明によって得られる水準程度の純度を示さなかった。しか
し、このこととは無関係に、新規な本方法は、プロセス技術的観点からみて、イ
オン交換技術に対する非自明で、著しくより有利な代替技術であり、それに加え
てこの新規な方法は極めて均質で高品質の生成物を与える。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明方法の一態様を図式的フローシートで示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA04 CC13 MA01 MA04 NA15 ZB35

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒは 【化２】 であり、またＲ¹は、 【化３】 または−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｃ(ＣＨ₃)₃である。） のアンピシリンプロドラッグエステルまたはその酸付加塩の溶液を、これらを製
   造することから生じる汚染物から精製して、Ｒがフェニルアセチルであるような
   対応するエステルから、式（Ｉ）のエステル中にＲ基を含める時に使用する塩基
   を特に除去するための方法であって、上記の式（Ｉ）のアンピシリンプロドラッ
   グエステルまたはその酸付加塩のための有機溶媒中のこれらの粗溶液が、所望の
   精製されたプロドラッグエステルまたはその塩を結晶化するために連続操作が実
   施されるように有機溶媒の蒸発率によって制御される蒸発に付される段階を包含
   する上記精製方法。
2. 【請求項２】 連続的結晶化が、１時間につき、添加される溶液の体積の０
   .１〜０.６倍、好ましくは０.３〜０.５倍、最も好ましくは約０.４倍に相当す る蒸発速度で実施される請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 連続的結晶化が大気圧より低い圧力で実施される請求項１ま
   たは２に記載の方法。
4. 【請求項４】 連続的結晶化が２５〜７５℃、好ましくは２５〜５０℃、よ
   り好ましくは２５〜３５℃の範囲で、最も好ましくは約３０℃で実施される請求
   項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 【請求項５】 式（Ｉ）のエステルのまたはその酸付加塩の精製すべき溶液
   が、それから極性の汚染物を水性相によって抽出する工程にかけられる段階が連
   続的結晶化操作に先行する請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 【請求項６】 水性相抽出工程が連続的に実施される請求項５に記載の方法
   。
7. 【請求項７】 連続的抽出工程が向流流れのカラム、好ましくはストレーナ
   ーカラム内で実施される請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 精製すべき有機溶液と使用される水性抽出相との容積流量比
   が２：１〜１：２の範囲内にあり、好ましくは約１：１である請求項７に記載の
   方法。
9. 【請求項９】 水性相抽出で使用される媒体が無機酸塩、好ましくはアルカ
   リ金属塩、より好ましくは塩化ナトリウムのような塩化物塩を含有する水からな
   る請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 【請求項１０】 媒体が塩を５〜３０％（重量／重量）、好ましくは５〜２
    ０％、より好ましくは８〜１８％含有する請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 水性相抽出工程で採用されるｐＨが２〜５、好ましくは３
    〜４、より好ましくは３.４〜３.７の範囲内に制御される請求項５〜１０のいず
    れか１項に記載の方法。
12. 【請求項１２】 式（Ｉ）のエステルのまたはその酸付加塩の精製すべき溶
    液が、それから有機汚染物を有機相によって抽出する工程にかけられる段階が連
    続的結晶化操作に先行する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 【請求項１３】 有機相抽出工程が連続的に実施される請求項１２に記載の
    方法。
14. 【請求項１４】 有機相抽出工程で使用される有機溶媒がブチルアセテート
    、メチルイソブチルケトンおよびエチルアセテート、またはこれらの混合物、好
    ましくはブチルアセテートから選択される請求項１２または１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 水性相抽出工程が有機相抽出に先行する請求項５〜１１お
    よび１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 【請求項１６】 水性相抽出から生じる生成物を含有する有機相から有機溶
    媒を蒸発するために、水性相抽出工程と有機相抽出工程との間に蒸発工程が設け
    られ、この有機溶媒が次いで、上記有機相中の有機汚染物を抽出するために上記
    有機相抽出で使用すべき別の有機溶媒で置き換えられる請求項１５に記載の方法
    。
17. 【請求項１７】 有機相抽出工程から生じる水性相が塩析抽出工程に付され
    、そこで、結晶化されるべきプロドラッグエステルがこの水性相から、連続的結
    晶化操作で結晶化されるべき新規な有機相に移され、この塩析抽出工程が好まし
    くは連続的に実施される請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 【請求項１８】 塩析抽出工程が無機酸塩、好ましくはアルカリ金属塩、よ
    り好ましくは、塩化ナトリウムのような塩化物塩の水溶液、特にこの塩の飽和水
    溶液の存在下で実施される請求項１７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 塩析抽出工程で使用される有機溶媒がブチルアセテート、
    メチルイソブチルケトン、ジクロロメタンおよびエチルアセテート、またはこれ
    らの混合物、好ましくはブチルアセテートから選択される請求項１７または１８
    に記載の方法。
20. 【請求項２０】 プロドラッグエステル溶液：塩溶液：有機溶媒の容積流量
    比が、１.０〜１.５：１.５〜２.０：１の範囲内にあり、特に１.３：１.６：１
    である請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
21. 【請求項２１】 式Ｉ 【化４】 （式中、Ｒは 【化５】 であり、またＲ¹は、 【化６】 または−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｃ(ＣＨ₃)₃である。） のアンピシリンプロドラッグエステルまたはその酸付加塩の溶液を、これらを製
    造することから生じる汚染物から精製して、例えば、Ｒがフェニルアセチルであ
    る対応するエステルから、式（Ｉ）のエステル中にＲ基を含める時に使用する塩
    基を特に除去するための方法であって、上記の式（Ｉ）のアンピシリンプロドラ
    ッグエステルまたはその酸付加塩のための有機溶媒中のこれらの粗溶液が、極性
    の汚染物をこれから除去するために水性相での抽出に付される段階が包含され、
    この抽出が向流流れカラム、好ましくはストレーナーカラム内で、無機酸塩、好
    ましくはアルカリ金属塩、より好ましくは塩化ナトリウムのような塩化物塩を含
    有する水性媒体によって連続的に実施される上記精製方法。
22. 【請求項２２】 精製すべき有機溶液と使用される水性抽出相との容積流量
    比が、２：１〜１：２の範囲内にあり、好ましくは約１：１である請求項２１に
    記載の方法。
23. 【請求項２３】 媒体が塩を５〜３０％（重量／重量）、好ましくは５〜２
    ０％、より好ましくは８〜１８％含有する請求項２１または２２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 水性相抽出工程で採用されるｐＨが２〜５、好ましくは３
    〜４、より好ましくは３.４〜３.７の範囲内に制御される請求項２１〜２３のい
    ずれか１項に記載の方法。
25. 【請求項２５】 請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の有機汚染物が有
    機相による抽出によって除去される工程が後続する請求項２１〜２４のいずれか
    １項に記載の方法。
26. 【請求項２６】 請求項１６に記載の蒸発工程が水性相抽出工程と有機相抽
    出工程との間に設けられる請求項２５に記載の方法。
27. 【請求項２７】 有機相抽出工程の後に、請求項１７〜２０のいずれか１項
    に記載の塩析抽出工程が続く請求項２５または２６に記載の方法。
28. 【請求項２８】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の連続的結晶化操作が
    後続する請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
29. 【請求項２９】 式（Ｉ）のエステルまたはその酸付加塩の粗出発溶液が、
    塩基好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルアニリンの存在下で、式（III） 【化７】 （式中、Ｒ¹は請求項１に定義したとおりである）の６−ＡＰＡエステル中に式 （Ｉ）の基Ｒを導入することにより製造され、好ましくはＲが反応体としてのフ
    ェニルグリシンクロライドまたはその塩酸塩によって導入される請求項１〜２８
    のいずれか１項に記載の方法。
30. 【請求項３０】 式（Ｉ）のアンピシリンプロドラッグエステルがバカンピ
    シリンまたはその酸付加塩、好ましくはその塩酸塩である請求項１〜２９のいず
    れか１項に記載の方法。