JP4025838B2 - ラクトン化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明はカンプトテシン化合物を製造するために有用な中間体化合物である式(3)
【0002】
【化3】
【0003】
で表わされる(S)−4−エチル−6,6−(エチレンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ〔3,4−f〕インドリジン−3,10(4H)−ジオンを、そのアセチル化合物として分離し、製造する方法に関する。
【0004】
【従来の技術】
次の式(4)
【0005】
【化4】
【0006】
で表される抗腫瘍薬であるカンプトテシン化合物の製造に際して、製造中間体として式(3)の化合物(以下、化合物(3)と略称する。またこれ以外の番号の式の化合物も同様に略称する。)を使用すると簡便に製造できることが知られている(特開昭63−152382号公報)。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
この化合物(3)の製造法としては、水酸基がアセチル化されたラセミ体の化合物(5)を原料として使用する方法が知られている(特開平2−335721号公報)。
【0008】
【化5】
【0009】
この方法は、アセチル化合物(5)の酵素による不斉水解反応を利用したものであり、一方のアセチル体のみが水解されることを利用したものである。
しかしながら、この方法によると反応生成物中に、化合物(6)と(7)とが混在するため、これらを分離する必要がある。従来、これらの分離方法は、クロマトグラフィー又は分別結晶等によることが必要であったため、操作が煩雑であり、工業的に有利な方法とは言い難いものであった。
【0010】
従って本発明の目的は、上記化合物(6)と(7)を工業的に有利に分離し、化合物(6)を製造する方法を提供することにある。
【0011】
【課題を解決するための手段】
斯かる実状において本発明者らは上記化合物(6)と(7)の分離方法について鋭意研究を行った結果、これらの混合物を有機溶媒と塩基性水溶液の混合液中で処理すれば、ヒドロキシ基を有する化合物(7)は、ラクトン環が容易に開裂して塩となって水層に溶解し、一方、アセチル化合物(6)は、ラクトン環が開裂し難いので有機層に溶解するため、水層と有機層との分液操作のみで、これら化合物を簡便かつ、良好に分離できることを見出し本発明を完成した。
【0012】
すなわち本発明は、次の式(6)及び式(7)
【0013】
【化6】
【0014】
で表わされる化合物の混合物を、塩素系炭化水素、芳香族炭化水素及びエーテル類からなる群から選ばれる一種又は二種以上の有機溶媒と塩基性水溶液との混合液中で攪拌処理し、有機層を分液し、該有機層から式(6)で表わされる化合物を単離する方法を提供するものである。
【0020】
【発明の実施の形態】
本発明方法を実施するには、例えば化合物(7)及び(6)の混合物を水と混和しない有機溶媒に溶解し、次いで塩基性水溶液を加え攪拌処理し、最後に分液すればよい。
【0021】
本発明で用いる有機溶媒としては、上記化合物(7)及び(6)が溶解し、かつ実質的に水と混和しない溶媒であればよい。具体的には、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン、四塩化炭素の如き塩素系炭化水素;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;そして、ジエチルエーテル等のエーテル類が例示されるが、特に塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン、四塩化炭素の如き塩素系炭化水素が好ましい。
【0022】
一方、本発明に用いる塩基性水溶液の塩基は、炭酸塩、炭酸水素塩の如き弱酸の塩が好ましく、これらのうち炭酸塩が特に好ましく、更に炭酸アルカリ金属塩のうち、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好ましい。
【0023】
本発明で用いる溶媒の量は化合物(7)及び化合物(6)の合計量に対して特に制限はない。しかし、大量スケールでの実施を考えた際、化合物(7)及び化合物(6)の合計量に対して有機溶媒、塩基性水溶液各々2から5倍程度用いることが実用的には好ましい(ここで、混合物1gに対して2mlの液体を使用する時が2倍である。)。もちろん、これ以上であってもよいことは言う迄もない。
【0024】
処理(撹拌)温度は、0℃から60℃の間の温度でよいが、20℃から30℃の室温程度の温度で行うのが好ましい。
【0025】
撹拌時間は特に制限はないが、概ね2時間以上行えばよく、上記の条件下であれば、通常、アルコール化合物(7)はラクトン環が開裂して水層に移行する。目的とする化合物(6)を単離するには、有機層を分液し水で洗浄した後、乾燥して溶媒を除去すればよい。
【0026】
化合物(6)はこのままでも十分高い純度で得られるが、必要に応じて適当な溶媒を使用して結晶化することによって精製すればさらに純度を高めることができる。
【0027】
得られた化合物(6)は、脱アセチル化して前記化合物(3)へと導き、次いで例えば特開昭63−152382号公報記載の方法により前記カンプトテシン誘導体(4)及びその他の抗腫瘍薬に導くことができる。一方、反応終了後の水層は、pHを酸性に調整後(ラクトン環は閉環)有機溶媒で抽出することによって(7)を回収することができる。
【0028】
本願発明の方法は、ラクトン環の塩基による開裂の速度が、ラクトン環上の置換基によって差が生ずることを利用したものである。したがって化合物(5)の不斉水解に際して、ベータアセチルオキシ基を選択的に開裂する酵素で処理した混合物に本願発明の方法を適用すれば、ベータ水酸基の化合物のラクトン環の方が容易に開裂して水層に移行することになるのである。
【0029】
【実施例】
次に本発明を実施例を挙げて詳細に説明するが、本願発明はこれらに限定されるものではない。
【0030】
[参考例1]
4−アセトキシ−4−エチル−6,6−(エチレンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,10(4H)−ジオン(5)311.6g(0.892mol)を20%酢酸エチル(含0.1Mリン酸塩緩衝液、pH6.5)7.8リットルに懸濁し、40℃から45℃で撹拌下L−システイン・1塩酸塩・1水和物68g、パパイン(メルク社製)620gを加え系内のpHを6.4から6.6に保ちながら(10%水酸化ナトリウムで調整)24時間撹拌を続けた。光学異性体分離カラムにより反応の進行を確認後、反応液に塩化メチレン2.5リットルを加え15分間撹拌した。セライト濾過(塩化メチレン500mlにて洗浄)により変性蛋白を除いた後、有機層を分液した。更に水層を塩化メチレン2リットルで3回抽出した。全有機層を集め減圧下に溶媒を留去し、(S)−4−アセトキシ−4−エチル−6,6−(エチレンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,10(4H)−ジオン(6)と(R)−4−エチル−6,6−(エチレンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,10(4H)−ジオン(7)の混合物295gを得た。
【0031】
[実施例1]
(S)−4−アセトキシ−4−エチル−6,6−(エチレンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,10(4H)−ジオン(6)と(R)−4−エチル−6,6−(エチレンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,10(4H)−ジオン(7)の分離
参考例1で得た混合物295gをを塩化メチレン800mlに溶解し、10%炭酸カリウム水溶液900ml(0.652mol)を加え、室温で2時間撹拌した。分液後、水層を塩化メチレン150mlで洗浄した。有機層を合わせて飽和食塩水500mlで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下に溶媒を留去した。残留物を50%メタノール1.3リットルに懸濁し、室温で炭酸カリウム180g(1.14mol)を加えて2時間撹拌した。反応液を約半分まで濃縮後、塩化メチレン200mlで2回洗浄した。水層を10%塩酸でpH2とした後抽出した(塩化メチレン300ml×4回)。有機層を乾燥留去し、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより(S)−4−エチル−6,6−(エチレンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,10(4H)−ジオン131.6g(0.428mol、48.0%)を得た。一方、水層は同様に10%塩酸でpH2とした後に抽出した(塩化メチレン300ml×4回)。有機層を乾燥留去し、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより(R)−4−エチル−6,6−(エチレンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,10(4H)−ジオン125.0g(0.407mol、45.6%)を得た。尚、両異性体の光学純度は、光学異性体分離カラムによる分析により99%ee以上であった。
【0032】
使用カラム:ULTRON ES−OVM(信和化工社製)
移動相:2.5%エタノール(含20mMリン酸塩緩衝液pH6.0)
流速:1.0ml/min、波長:254nm
【0033】
[実施例2−5]
表1に示す有機溶媒及び塩基の組合せで実施例1と同様に分離を行った。尚、化合物(6)と化合物(7)の合計量に対して、有機溶媒及び塩基水溶液各々3倍量(W/V)用いた。収率を同表に示す。
【0034】
【表1】
【0035】
【発明の効果】
本発明の方法は、カラムクロマトグラフィー、分別結晶化の手段によらず有機溶媒と塩基性水溶液の分液操作のみで目的物の分離を行うことができるため、煩雑な操作を行うことなく、高収率かつ高純度で化合物(1)と(2)を分離することができる。従って、本発明の分離方法は化合物(1)又は(2)の工業的製造法として優れたものである。
Claims (4)
- 次の式(6)及び式(7)
- 有機溶媒が、塩素系炭化水素から選ばれる一種又は二種以上の溶媒である請求項1記載の方法。
- 塩基性水溶液に使用される塩基が、炭酸塩及び炭酸水素塩からなる群から選ばれる一種又は二種以上の塩基である請求項1又は2記載の方法。
- 塩基が、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムである請求項3記載の方法。
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