JPH07258215A - 光学活性な１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンの製造方法 - Google Patents
光学活性な１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンの製造方法Info
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- JPH07258215A JPH07258215A JP7789294A JP7789294A JPH07258215A JP H07258215 A JPH07258215 A JP H07258215A JP 7789294 A JP7789294 A JP 7789294A JP 7789294 A JP7789294 A JP 7789294A JP H07258215 A JPH07258215 A JP H07258215A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 アデノシン受容体拮抗作用を有し腎不全等の
予防・治療・改善剤として有用なプロペン酸誘導体の製
造中間体である、光学活性な１−（４−クロロピリジン
−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミ
ンの工業的製造方法を提供する。 【構成】 式（Ｉ）の１−（４−クロロピリジン−２−
イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン をサリチルアルデヒド誘導体と光学活性なｃｉｓ−２−
ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸の存在下に結晶
析出させ、次いで塩基と処理することを特徴とする、式
（IV）で表される光学活性な１−（４−クロロピリジン
−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミ
ンの製造方法。
予防・治療・改善剤として有用なプロペン酸誘導体の製
造中間体である、光学活性な１−（４−クロロピリジン
−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミ
ンの工業的製造方法を提供する。 【構成】 式（Ｉ）の１−（４−クロロピリジン−２−
イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン をサリチルアルデヒド誘導体と光学活性なｃｉｓ−２−
ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸の存在下に結晶
析出させ、次いで塩基と処理することを特徴とする、式
（IV）で表される光学活性な１−（４−クロロピリジン
−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミ
ンの製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特願平5-177278号に開
示された、アデノシン受容体拮抗作用を有し腎不全等の
予防・治療・改善剤として有用なプロペン酸誘導体の製
造中間体である、光学活性な１−（４−クロロピリジン
−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミ
ン［(IV)、以下ＣＤＰＡ］の工業的製造方法に関する。
示された、アデノシン受容体拮抗作用を有し腎不全等の
予防・治療・改善剤として有用なプロペン酸誘導体の製
造中間体である、光学活性な１−（４−クロロピリジン
−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミ
ン［(IV)、以下ＣＤＰＡ］の工業的製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】特願平5-177278号には、（±）−ＣＤＰ
Ａをキラルなカルボン酸またはスルホン酸と縮合させて
ジアステレオマー誘導体とするか、または同様なキラル
化合物とジアステレオマー塩を形成させて分割し、光学
活性なＣＤＰＡ(IV)を製造する方法が開示されている。
Ａをキラルなカルボン酸またはスルホン酸と縮合させて
ジアステレオマー誘導体とするか、または同様なキラル
化合物とジアステレオマー塩を形成させて分割し、光学
活性なＣＤＰＡ(IV)を製造する方法が開示されている。
【０００３】
【本発明が解決しようとする課題】（±）−体を光学分
割するのにあたり、工業的には塩を形成させて分割する
方法がより操作容易であり、不斉合成と比較してコスト
も低いため好ましい、しかしジアステレオマー塩を分割
する光学活性なＣＤＰＡ(IV)の効率のよい製造方法はこ
れまで見出されておらず、しかも希望する光学異性体と
異なるもう一方の光学異性体は廃棄することになるた
め、光学活性なＣＤＰＡ(IV)の工業的に優れた製造方法
が望まれていた。
割するのにあたり、工業的には塩を形成させて分割する
方法がより操作容易であり、不斉合成と比較してコスト
も低いため好ましい、しかしジアステレオマー塩を分割
する光学活性なＣＤＰＡ(IV)の効率のよい製造方法はこ
れまで見出されておらず、しかも希望する光学異性体と
異なるもう一方の光学異性体は廃棄することになるた
め、光学活性なＣＤＰＡ(IV)の工業的に優れた製造方法
が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、作
業性・収率・光学純度・コスト等に関わる上記問題点解
決を目指し、鋭意研究を重ねてきた。その結果、下記の
方法により目的を達成して、光学活性なＣＤＰＡ(IV)を
工業的に容易に製造できることを見出し本発明を完成し
た。
業性・収率・光学純度・コスト等に関わる上記問題点解
決を目指し、鋭意研究を重ねてきた。その結果、下記の
方法により目的を達成して、光学活性なＣＤＰＡ(IV)を
工業的に容易に製造できることを見出し本発明を完成し
た。
【０００５】すなわち、本発明にかかる光学活性なＣＤ
ＰＡ(IV)の製造法は、（±）−ＣＤＰＡ、希望する光学
異性体と異なるもう一方の光学異性体、または希望する
光学異性体と異なるもう一方の光学異性体を多く含むＣ
ＤＰＡを出発原料(I)とし、サリチルアルデヒド誘導体
(II)と光学活性ｃｉｓ−２−ベンズアミドシクロヘキサ
ンカルボン酸(III)の存在下に結晶析出させ、次いで塩
基と処理することからなる。
ＰＡ(IV)の製造法は、（±）−ＣＤＰＡ、希望する光学
異性体と異なるもう一方の光学異性体、または希望する
光学異性体と異なるもう一方の光学異性体を多く含むＣ
ＤＰＡを出発原料(I)とし、サリチルアルデヒド誘導体
(II)と光学活性ｃｉｓ−２−ベンズアミドシクロヘキサ
ンカルボン酸(III)の存在下に結晶析出させ、次いで塩
基と処理することからなる。
【０００６】なお本発明にかかる（±）−ＣＤＰＡは、
特願平5-177278号に開示された実施例に従って製造する
ことができる。
特願平5-177278号に開示された実施例に従って製造する
ことができる。
【０００７】ここで、本発明にかかるサリチルアルデヒ
ド誘導体(II)は、下記一般式で表される。
ド誘導体(II)は、下記一般式で表される。
【０００８】
【化５】
【０００９】Ｒ1、Ｒ2は同一または相異なる水素原子、
ハロゲン原子またはニトロ基を意味する。またハロゲン
原子とは、具体的には塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
またはフッ素原子を意味する。
ハロゲン原子またはニトロ基を意味する。またハロゲン
原子とは、具体的には塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
またはフッ素原子を意味する。
【００１０】サリチルアルデヒド誘導体(II)としてさら
に詳しくは、例えば以下の化合物を挙げることができる
が、サリチルアルデヒド誘導体(II)はこれらに限定され
ない。 (1) サリチルアルデヒド (2) ３−クロロサリチルアルデヒド (3) ５−クロロサリチルアルデヒド (4) ３−フルオロサリチルアルデヒド (5) ３，５−ジクロロサリチルアルデヒド (6) ３−ニトロサリチルアルデヒド (7) ５−ニトロサリチルアルデヒド (8) ３，５−ジニトロサリチルアルデヒド これらの中でもサリチルアルデヒド、３，５−ジクロロ
サリチルアルデヒドまたは５−ニトロサリチルアルデヒ
ドがより好ましい。
に詳しくは、例えば以下の化合物を挙げることができる
が、サリチルアルデヒド誘導体(II)はこれらに限定され
ない。 (1) サリチルアルデヒド (2) ３−クロロサリチルアルデヒド (3) ５−クロロサリチルアルデヒド (4) ３−フルオロサリチルアルデヒド (5) ３，５−ジクロロサリチルアルデヒド (6) ３−ニトロサリチルアルデヒド (7) ５−ニトロサリチルアルデヒド (8) ３，５−ジニトロサリチルアルデヒド これらの中でもサリチルアルデヒド、３，５−ジクロロ
サリチルアルデヒドまたは５−ニトロサリチルアルデヒ
ドがより好ましい。
【００１１】また、ｃｉｓ−２−ベンズアミドシクロヘ
キサンカルボン酸［以下、ｃｉｓ酸］(I)には、（１
Ｓ，２Ｒ）−（＋）−体［ケミカル・アブストラクト
（以下 CAS）登録番号26685-82-5］および（１Ｒ，２
Ｓ）−（−）−体［CAS登録番号26693-55-0］とがある
が、本発明においては限定されずいずれでも用いること
ができるが、（−）−体がより好ましい。さらにｃｉｓ
酸(III)には無水物以外に水和物が存在することがある
が、本発明においては限定されない。なお光学活性なｃ
ｉｓ酸(III)は、試薬・工業原料等として市販されてお
り容易に入手することができる。
キサンカルボン酸［以下、ｃｉｓ酸］(I)には、（１
Ｓ，２Ｒ）−（＋）−体［ケミカル・アブストラクト
（以下 CAS）登録番号26685-82-5］および（１Ｒ，２
Ｓ）−（−）−体［CAS登録番号26693-55-0］とがある
が、本発明においては限定されずいずれでも用いること
ができるが、（−）−体がより好ましい。さらにｃｉｓ
酸(III)には無水物以外に水和物が存在することがある
が、本発明においては限定されない。なお光学活性なｃ
ｉｓ酸(III)は、試薬・工業原料等として市販されてお
り容易に入手することができる。
【００１２】次に、本発明にかかる光学活性なＣＤＰＡ
(IV)の製造方法の実施にあたっては、よりよい作業性・
収率・光学純度・コスト等を達成するために、以下のよ
うに実施することが好ましい。
(IV)の製造方法の実施にあたっては、よりよい作業性・
収率・光学純度・コスト等を達成するために、以下のよ
うに実施することが好ましい。
【００１３】（±）−ＣＤＰＡ、希望する光学異性体と
異なるもう一方の光学異性体、または希望する光学異性
体と異なるもう一方の光学異性体を多く含むＣＤＰＡ
(I)と、サリチルアルデヒド誘導体(II)および光学活性
なｃｉｓ酸(III)を溶媒に溶解し、攪拌下に結晶を析出
させる。次いで結晶を濾別し、塩基と処理する。
異なるもう一方の光学異性体、または希望する光学異性
体と異なるもう一方の光学異性体を多く含むＣＤＰＡ
(I)と、サリチルアルデヒド誘導体(II)および光学活性
なｃｉｓ酸(III)を溶媒に溶解し、攪拌下に結晶を析出
させる。次いで結晶を濾別し、塩基と処理する。
【００１４】ここで、希望する光学異性体と異なるもう
一方の光学異性体を多く含むＣＤＰＡとは、希望する光
学異性体を光学分割した後の、通常であれば廃棄される
結晶化母液を意味する。
一方の光学異性体を多く含むＣＤＰＡとは、希望する光
学異性体を光学分割した後の、通常であれば廃棄される
結晶化母液を意味する。
【００１５】サリチルアルデヒド誘導体(II)の使用量は
限定されないが、通常はＣＤＰＡ(I)に対して0.001〜1
当量であり、より好ましくは0.005〜0.5当量であり、さ
らに好ましくは0.01〜0.1当量である。
限定されないが、通常はＣＤＰＡ(I)に対して0.001〜1
当量であり、より好ましくは0.005〜0.5当量であり、さ
らに好ましくは0.01〜0.1当量である。
【００１６】ｃｉｓ酸(III)の使用量も限定されない
が、通常はＣＤＰＡに対して0.1〜1.5当量であり、より
好ましくは0.3〜1.2当量であり、さらに好ましくは0.5
〜1.0当量である。
が、通常はＣＤＰＡに対して0.1〜1.5当量であり、より
好ましくは0.3〜1.2当量であり、さらに好ましくは0.5
〜1.0当量である。
【００１７】溶媒は、ＣＤＰＡ(I)、サリチルアルデヒ
ド誘導体(II)またはｃｉｓ酸(III)に対して不活性なも
のであれば限定されないが、具体的には、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（以下、DMF）、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセタミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、
２−プロパノール、アセトン、２−ブタノン、ギ酸メチ
ル、酢酸エチル、プロピオン酸プロピル、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、塩化メチレン、クロロホル
ム、トリクレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、n-ヘ
キサン、オクタン、シクロヘキサン等を挙げることがで
きるが、DMF、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセ
トンまたは２−ブタノンがより好ましい。また溶媒は単
独でも２種類以上の混合物を用いてもいずれでもよい。
溶媒の使用量は、通常はＣＤＰＡ(I)の1gに対して1〜10
0mlを、より好ましくは2〜50mlを、さらに好ましくは3
〜10mlを用いる。
ド誘導体(II)またはｃｉｓ酸(III)に対して不活性なも
のであれば限定されないが、具体的には、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（以下、DMF）、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセタミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、
２−プロパノール、アセトン、２−ブタノン、ギ酸メチ
ル、酢酸エチル、プロピオン酸プロピル、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、塩化メチレン、クロロホル
ム、トリクレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、n-ヘ
キサン、オクタン、シクロヘキサン等を挙げることがで
きるが、DMF、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセ
トンまたは２−ブタノンがより好ましい。また溶媒は単
独でも２種類以上の混合物を用いてもいずれでもよい。
溶媒の使用量は、通常はＣＤＰＡ(I)の1gに対して1〜10
0mlを、より好ましくは2〜50mlを、さらに好ましくは3
〜10mlを用いる。
【００１８】結晶を析出させる温度も限定されないが、
室温が好ましい。また攪拌を続ける時間も限定されない
が、室温では、通常は６時間〜７日間程度が好ましい。
室温が好ましい。また攪拌を続ける時間も限定されない
が、室温では、通常は６時間〜７日間程度が好ましい。
【００１９】析出する結晶は、ＣＤＰＡとｃｉｓ酸のジ
アステレオマー塩であるが、反応液から濾別した後、再
結晶、カラムクロマトグラフィー、HPLC等によりさらに
精製することができる。
アステレオマー塩であるが、反応液から濾別した後、再
結晶、カラムクロマトグラフィー、HPLC等によりさらに
精製することができる。
【００２０】さらに、得られたＣＤＰＡ・ｃｉｓ酸塩の
結晶は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の塩基で分解して、光学活性なＣＤＰＡ(IV)と
する。得られた光学活性ＣＤＰＡ(IV)は、真空蒸留、カ
ラムクロマトグラフィー、HPLC、再び塩に導き再結晶す
る等の常法によりさらに精製することができる。
結晶は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の塩基で分解して、光学活性なＣＤＰＡ(IV)と
する。得られた光学活性ＣＤＰＡ(IV)は、真空蒸留、カ
ラムクロマトグラフィー、HPLC、再び塩に導き再結晶す
る等の常法によりさらに精製することができる。
【００２１】本発明においては、通常の光学分割と比較
して、（±）−ＣＤＰＡから希望する光学異性体を効率
的に高収率で得ることができ、工業的に有利である。さ
らに、これまでは廃棄していた、希望する光学異性体と
異なるもう一方の光学異性体、あるいは希望する光学異
性体と異なるもう一方の光学異性体を多く含むＣＤＰＡ
をも出発原料とすることができ、より有用性の高い製造
方法である。
して、（±）−ＣＤＰＡから希望する光学異性体を効率
的に高収率で得ることができ、工業的に有利である。さ
らに、これまでは廃棄していた、希望する光学異性体と
異なるもう一方の光学異性体、あるいは希望する光学異
性体と異なるもう一方の光学異性体を多く含むＣＤＰＡ
をも出発原料とすることができ、より有用性の高い製造
方法である。
【００２２】次に実施例に先立って、本発明の効果を示
す、光学活性ＣＤＰＡ(IV)の光学純度測定方法を掲げ
る。
す、光学活性ＣＤＰＡ(IV)の光学純度測定方法を掲げ
る。
【００２３】光学純度性の測定 ＣＤＰＡのサンプルを秤取し、３，５−ジニトロベンゾ
イルクロリドと反応させた後、酢酸エチルで抽出し、濃
縮後、プレパラティブTLCで精製し、光学分割カラムに
て光学純度を測定した。 固定相； スミキラル CA4000 移動相； n-ヘキサン：塩化メチレン：エタノール ＝
750：180：70 流速； 0.8ml／分 検出器； UV 254nm
イルクロリドと反応させた後、酢酸エチルで抽出し、濃
縮後、プレパラティブTLCで精製し、光学分割カラムに
て光学純度を測定した。 固定相； スミキラル CA4000 移動相； n-ヘキサン：塩化メチレン：エタノール ＝
750：180：70 流速； 0.8ml／分 検出器； UV 254nm
【００２４】続いて、本発明を具体的に説明するため以
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
【実施例】実施例１ （−）−１−（４−クロロピリジン−２−イ
ル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン２）の
製造 （±）−ＣＤＰＡ 1000mg(4.28mmol)、（−）−ｃｉｓ
酸 950mg(3.85mmol)、３，５−ジクロロサリチルアルデ
ヒド 50mg(0.26mmol)をDMF(7.5ml)に溶解し、室温で２
日間攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶に塩化メチ
レンと1N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、抽出した。
有機層を水洗、食塩水洗した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮して標題化合物 654mgを得た。(収率；
65%）
ル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン２）の
製造 （±）−ＣＤＰＡ 1000mg(4.28mmol)、（−）−ｃｉｓ
酸 950mg(3.85mmol)、３，５−ジクロロサリチルアルデ
ヒド 50mg(0.26mmol)をDMF(7.5ml)に溶解し、室温で２
日間攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶に塩化メチ
レンと1N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、抽出した。
有機層を水洗、食塩水洗した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮して標題化合物 654mgを得た。(収率；
65%）
【００２５】［α］D 23＝ 30.4°(C=0.01、 エタノー
ル） 光学純度 (92:8) (84%ee) ＨＰＬＣ純度(99%)1 H-NMR(400MHz、CDCl3)； δ(ppm) 3.07(1H,dd,J=14Hz,
9Hz)、3.28(1H,dd,J=14Hz,5Hz)、4.50(1H,dd,J=9Hz,5Hz)、
7.08(1H,d,J=8Hz)、7.14(1H,dd,J=5Hz,5Hz)、7.17(1H,d,J
=5Hz)、7.34(1H,s)、7.57(1H,dd,J=5Hz,5Hz)、8.47(1H,d,J
=8Hz)、8.57(1H,d,J=5Hz)
ル） 光学純度 (92:8) (84%ee) ＨＰＬＣ純度(99%)1 H-NMR(400MHz、CDCl3)； δ(ppm) 3.07(1H,dd,J=14Hz,
9Hz)、3.28(1H,dd,J=14Hz,5Hz)、4.50(1H,dd,J=9Hz,5Hz)、
7.08(1H,d,J=8Hz)、7.14(1H,dd,J=5Hz,5Hz)、7.17(1H,d,J
=5Hz)、7.34(1H,s)、7.57(1H,dd,J=5Hz,5Hz)、8.47(1H,d,J
=8Hz)、8.57(1H,d,J=5Hz)
【００２６】実施例２ （−）−１−（４−クロロピリ
ジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル
アミン２）の製造 （±）−ＣＤＰＡ 1000mg(4.28mmol)、（−）−ｃｉｓ
酸 950mg(3.85mmol)、３，５−ジクロロサリチルアルデ
ヒド 50mg(0.26mmol)をDMF(7.5ml)に溶解し、室温で２
日間攪拌した。析出した結晶を濾取した。メタノール(4
ml)と水(4ml)から再結晶を３回繰り返した。集めた結晶
に塩化メチレンと1N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、
抽出した。有機層を水洗、食塩水洗した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 420mgを得
た。（収率； 42%）
ジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル
アミン２）の製造 （±）−ＣＤＰＡ 1000mg(4.28mmol)、（−）−ｃｉｓ
酸 950mg(3.85mmol)、３，５−ジクロロサリチルアルデ
ヒド 50mg(0.26mmol)をDMF(7.5ml)に溶解し、室温で２
日間攪拌した。析出した結晶を濾取した。メタノール(4
ml)と水(4ml)から再結晶を３回繰り返した。集めた結晶
に塩化メチレンと1N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、
抽出した。有機層を水洗、食塩水洗した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 420mgを得
た。（収率； 42%）
【００２７】光学純度 (100%ee) HPLC純度 (99.5%)
【００２８】実施例３ （−）−１−（４−クロロピリ
ジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル
アミン２）の製造 （±）−ＣＤＰＡ 1000mg(4.28mmol)、（−）−ｃｉｓ
酸 950mg(3.85mmol)、５−ニトロサリチルアルデヒド 5
0mg(0.30mmol)をDMF(7.5ml)に溶解し、室温で２日間攪
拌した。析出した結晶を濾取し、結晶に塩化メチレンと
1N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、抽出した。有機層
を水洗、食塩水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮して標題化合物 493mgを得た。（収率； 49%）
ジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル
アミン２）の製造 （±）−ＣＤＰＡ 1000mg(4.28mmol)、（−）−ｃｉｓ
酸 950mg(3.85mmol)、５−ニトロサリチルアルデヒド 5
0mg(0.30mmol)をDMF(7.5ml)に溶解し、室温で２日間攪
拌した。析出した結晶を濾取し、結晶に塩化メチレンと
1N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、抽出した。有機層
を水洗、食塩水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮して標題化合物 493mgを得た。（収率； 49%）
【００２９】光学純度 (87:10) (77%ee) HPLC純度(99%)
【００３０】最後に、本発明の有用性を示すため、従来
の光学分割法によるＣＤＰＡ製造結果を比較例として掲
げる。比較例１ （−）−１−（６−クロロピリジン−２−イ
ル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンの製造 （±）−ＣＤＰＡ 22.4g、（Ｒ）−（−）−マンデル酸
14.6g、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド 20.3g、１−ヒドロキシベンズ
トリアゾール 16.1g、トリエチルアミン(16.6ml)をテト
ラヒドロフラン(1000ml)に混合し、１時間加熱還流下反
応させた。反応液を濃縮し、水、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロ
マトグラフィー（イソプロピルアルコール：クロロホル
ム＝ 1:99 ）で精製した。目的とするアミンのジアステ
レオマー体は、クロマトグラフィーの際に溶出されてく
る最初の方であり、15.2gを得た。このジアステレオマ
ー体 15.2gに6N塩酸水(300ml)を加え、1.5時間加熱還流
し加水分解した。室温放冷後、希水酸化ナトリウム水溶
液でpH13とし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して標題化合
物 8.9gを得た。（収率； 39.7%）
の光学分割法によるＣＤＰＡ製造結果を比較例として掲
げる。比較例１ （−）−１−（６−クロロピリジン−２−イ
ル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンの製造 （±）−ＣＤＰＡ 22.4g、（Ｒ）−（−）−マンデル酸
14.6g、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド 20.3g、１−ヒドロキシベンズ
トリアゾール 16.1g、トリエチルアミン(16.6ml)をテト
ラヒドロフラン(1000ml)に混合し、１時間加熱還流下反
応させた。反応液を濃縮し、水、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロ
マトグラフィー（イソプロピルアルコール：クロロホル
ム＝ 1:99 ）で精製した。目的とするアミンのジアステ
レオマー体は、クロマトグラフィーの際に溶出されてく
る最初の方であり、15.2gを得た。このジアステレオマ
ー体 15.2gに6N塩酸水(300ml)を加え、1.5時間加熱還流
し加水分解した。室温放冷後、希水酸化ナトリウム水溶
液でpH13とし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して標題化合
物 8.9gを得た。（収率； 39.7%）
【００３１】比較例２ （−）−１−（３−クロロフェ
ニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンの製
造 （±）−ＣＤＰＡ 35.9gとD−酒石酸 23.2gをエタノー
ル(500ml)および水(100ml)の混合溶媒に90℃で溶かし
た。室温に戻し、析出した結晶を濾取した。この湿った
結晶をエタノール(300ml)と水(60ml)の混合液に90℃で
溶かし、室温に戻し析出した結晶を濾取した。こうして
得られた結晶を水酸化ナトリウム水溶液に懸濁し、トル
エンで抽出した。トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去して、標題化合物の淡黄色油状物質 7.7g
を得た。（収率； 21.4%）
ニル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンの製
造 （±）−ＣＤＰＡ 35.9gとD−酒石酸 23.2gをエタノー
ル(500ml)および水(100ml)の混合溶媒に90℃で溶かし
た。室温に戻し、析出した結晶を濾取した。この湿った
結晶をエタノール(300ml)と水(60ml)の混合液に90℃で
溶かし、室温に戻し析出した結晶を濾取した。こうして
得られた結晶を水酸化ナトリウム水溶液に懸濁し、トル
エンで抽出した。トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去して、標題化合物の淡黄色油状物質 7.7g
を得た。（収率； 21.4%）
【００３２】
【発明の効果】上記比較例に掲げたように、常法で
（±）−ＣＤＰＡを光学分割した場合には、光学活性な
ＣＤＰＡ(IV)の収率は20〜40%程度であるが、本発明を
実施した場合には40〜65%の高収率で得られ、本発明が
光学活性なＣＤＰＡ(IV)の工業的製造方法として有用で
あることが明らかである。
（±）−ＣＤＰＡを光学分割した場合には、光学活性な
ＣＤＰＡ(IV)の収率は20〜40%程度であるが、本発明を
実施した場合には40〜65%の高収率で得られ、本発明が
光学活性なＣＤＰＡ(IV)の工業的製造方法として有用で
あることが明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 水野 正則 茨城県鹿島郡波崎町土合北１−１−17
Claims (2)
- 【請求項１】 下記化学式で表される１−（４−クロロ
ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エ
チルアミン(I)を、 【化１】 下記一般式で表されるサリチルアルデヒド誘導体(II) 【化２】 ［Ｒ1、Ｒ2は同一または相異なる水素原子、ハロゲン原
子またはニトロ基を意味する。］と下記化学式で表され
る光学活性なｃｉｓ−２−ベンズアミドシクロヘキサン
カルボン酸(III) 【化３】 の存在下に結晶析出させ、次いで塩基と処理することを
特徴とする、下記化学式で表される光学活性な１−（４
−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−
イル）エチルアミン(IV)の製造方法。 【化４】 - 【請求項２】 サリチルアルデヒド誘導体(II)がサリチ
ルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドま
たは５−ニトロサリチルアルデヒドから選ばれた１種以
上である請求項１記載の光学活性な１−（４−クロロピ
リジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチ
ルアミン(IV)の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7789294A JPH07258215A (ja) | 1994-03-25 | 1994-03-25 | 光学活性な１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7789294A JPH07258215A (ja) | 1994-03-25 | 1994-03-25 | 光学活性な１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07258215A true JPH07258215A (ja) | 1995-10-09 |
Family
ID=13646735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7789294A Pending JPH07258215A (ja) | 1994-03-25 | 1994-03-25 | 光学活性な１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07258215A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005103005A1 (ja) * | 2004-04-26 | 2005-11-03 | Astellas Pharma Inc. | β－ピリジルアラニンの光学活性体の選択的製造方法 |
| JP2007522727A (ja) * | 2004-01-30 | 2007-08-09 | ヒューレット−パッカード デベロップメント カンパニー エル．ピー． | データパケットに関する情報を使用してデータパケットの送信順序を決定する方法およびシステム |
-
1994
- 1994-03-25 JP JP7789294A patent/JPH07258215A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007522727A (ja) * | 2004-01-30 | 2007-08-09 | ヒューレット−パッカード デベロップメント カンパニー エル．ピー． | データパケットに関する情報を使用してデータパケットの送信順序を決定する方法およびシステム |
| US8737219B2 (en) | 2004-01-30 | 2014-05-27 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Methods and systems that use information about data packets to determine an order for sending the data packets |
| WO2005103005A1 (ja) * | 2004-04-26 | 2005-11-03 | Astellas Pharma Inc. | β－ピリジルアラニンの光学活性体の選択的製造方法 |
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