JP3224271B2 - 鏡像異性的に純粋な置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）−フエニル酢酸の合成方法 - Google Patents
鏡像異性的に純粋な置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）−フエニル酢酸の合成方法Info
- Publication number
- JP3224271B2 JP3224271B2 JP11849292A JP11849292A JP3224271B2 JP 3224271 B2 JP3224271 B2 JP 3224271B2 JP 11849292 A JP11849292 A JP 11849292A JP 11849292 A JP11849292 A JP 11849292A JP 3224271 B2 JP3224271 B2 JP 3224271B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- methoxy
- acid
- compound
- quinolin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】本発明は、それらの化合物のいくつかはア
ラキドン酸の新陳代謝における、とりわけリポキシジェ
ナーゼによる、酵素反応の禁止剤として用い得ることが
公知であるところの鏡像異性的に純粋（enantiomerical
ly pure）な（キノリン−２−イル−メトキシ）−フェ
ニル酢酸化合物の合成方法に関する。
ラキドン酸の新陳代謝における、とりわけリポキシジェ
ナーゼによる、酵素反応の禁止剤として用い得ることが
公知であるところの鏡像異性的に純粋（enantiomerical
ly pure）な（キノリン−２−イル−メトキシ）−フェ
ニル酢酸化合物の合成方法に関する。
【０００２】不斎炭素をもつ４−置換フェニル酢酸エス
テルは、立体選択的なアセトキシル化反応に適してお
り、ドナー／アクセプター相互作用を介して芳香族化合
物の立体選択的に制御された酸化反応に利用できる と
いうことが、文献より公知である（Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.，
Ｃhem．Ｃommun.，1986，741-742；ＴＨＬ Ｖol.30，
Ｎo.３，327-330，1989 参照)。
テルは、立体選択的なアセトキシル化反応に適してお
り、ドナー／アクセプター相互作用を介して芳香族化合
物の立体選択的に制御された酸化反応に利用できる と
いうことが、文献より公知である（Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.，
Ｃhem．Ｃommun.，1986，741-742；ＴＨＬ Ｖol.30，
Ｎo.３，327-330，1989 参照)。
【０００３】鏡像異性的に純粋な４−（キノリン−２−
イル−メトキシ）−フェニル酢酸は、例えばクロマトグ
ラフィーや分別結晶法などの、常法によってダイアステ
レオマー（対掌体でない光学異性体）を用いた分別法に
よってそれぞれの立体異性体（対掌体）に分別できるこ
とも公知である（ドイツ特許公告 3,916,663号参照)。
イル−メトキシ）−フェニル酢酸は、例えばクロマトグ
ラフィーや分別結晶法などの、常法によってダイアステ
レオマー（対掌体でない光学異性体）を用いた分別法に
よってそれぞれの立体異性体（対掌体）に分別できるこ
とも公知である（ドイツ特許公告 3,916,663号参照)。
【０００４】この方法はいくつかの欠点をもっている：
ジアステレオマーのクロマトグラフィーによる分離法も
分別結晶法も両者とも技術的な熟練を必要とする。その
上、一般にこの方法では５０％の役に立たないジアステ
レオマーが得られ、この異性体は前の合成プロセスにも
はや循環させることができない。
ジアステレオマーのクロマトグラフィーによる分離法も
分別結晶法も両者とも技術的な熟練を必要とする。その
上、一般にこの方法では５０％の役に立たないジアステ
レオマーが得られ、この異性体は前の合成プロセスにも
はや循環させることができない。
【０００５】収率が５０％に低下することは、５０％の
副生物を廃棄しなければならないという現実から、（大
規模な）工業的なプロセスとしての経済性を著しく損な
う。その上、通常用いられる不斎炭素をもつ補助試薬
は、少量でもきわめて高価で、複雑な合成方法を経てよ
うやく合成することができる。
副生物を廃棄しなければならないという現実から、（大
規模な）工業的なプロセスとしての経済性を著しく損な
う。その上、通常用いられる不斎炭素をもつ補助試薬
は、少量でもきわめて高価で、複雑な合成方法を経てよ
うやく合成することができる。
【０００６】今回、次の一般式（Ｉ）
【０００７】
【化５】
【０００８】式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，ＧおよびＬは、同
一またはお互いに異なっていて、水素、水酸基、ハロゲ
ン、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、８個以下の炭素原子を含む直鎖状ま
たは分枝状のアルキルあるいはアルコキシ基、もしくは
場合によってはハロゲン、水酸基、ニトロまたはシアノ
によって置換されていてもよい６−10個の炭素原子を含
むアリール基を表し、Ｒ1は、４−12個の炭素原子を含
むシクロアルキル基を表す、によって表される、鏡像異
性的に純粋な（キノリン−２−イル−メトキシ）−フェ
ニル酢酸が、つぎのプロセス、すなわち 次の一般式
（ＩＩ）
一またはお互いに異なっていて、水素、水酸基、ハロゲ
ン、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、８個以下の炭素原子を含む直鎖状ま
たは分枝状のアルキルあるいはアルコキシ基、もしくは
場合によってはハロゲン、水酸基、ニトロまたはシアノ
によって置換されていてもよい６−10個の炭素原子を含
むアリール基を表し、Ｒ1は、４−12個の炭素原子を含
むシクロアルキル基を表す、によって表される、鏡像異
性的に純粋な（キノリン−２−イル−メトキシ）−フェ
ニル酢酸が、つぎのプロセス、すなわち 次の一般式
（ＩＩ）
【０００９】
【化６】
【００１０】式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，ＧおよびＬは、前
述の意味を表し、Ｒ2は、不斉炭素をもつアルコール残
基を表す、によって表される化合物を、次の一般式（Ｉ
ＩＩ）
述の意味を表し、Ｒ2は、不斉炭素をもつアルコール残
基を表す、によって表される化合物を、次の一般式（Ｉ
ＩＩ）
【００１１】
【化７】Ｒ1−Ｙ （ＩＩＩ） 式中、Ｒ1は前述の意味を表し、Ｙは、例えば、臭素、
塩素、ヨウ素、メシル、トシル、あるいはトリフルオロ
メチルスルフォニル、好ましくはヨウ素または臭素、な
どの典型的な脱離基を表す、によって表される化合物と
不活性な溶媒中塩基の存在下でジアステレオ選択的な
（diastereoselective）アルキル化反応に付すことによ
って、まず第一に次の一般式（ＩＶ）
塩素、ヨウ素、メシル、トシル、あるいはトリフルオロ
メチルスルフォニル、好ましくはヨウ素または臭素、な
どの典型的な脱離基を表す、によって表される化合物と
不活性な溶媒中塩基の存在下でジアステレオ選択的な
（diastereoselective）アルキル化反応に付すことによ
って、まず第一に次の一般式（ＩＶ）
【００１２】
【化８】
【００１３】式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｌ，Ｒ1およ
びＲ2は、前述の意味を表す、によって表される化合物
に変えた後、第二段階で残基Ｒ2をラセミ化させること
なく酸によって選択的に除去することによって合成でき
ることが見いだされた。
びＲ2は、前述の意味を表す、によって表される化合物
に変えた後、第二段階で残基Ｒ2をラセミ化させること
なく酸によって選択的に除去することによって合成でき
ることが見いだされた。
【００１４】本発明による方法は、実例について次式に
よって表すことができる：
よって表すことができる：
【００１５】
【化９】
【００１６】驚くべきことに、本発明による方法は、所
望の鏡像異性的に純粋な４−（キノリン−２−イル−メ
トキシ）−フェニル酢酸をあまり技術的な熟練がなくて
も高収率・高純度で生成する。
望の鏡像異性的に純粋な４−（キノリン−２−イル−メ
トキシ）−フェニル酢酸をあまり技術的な熟練がなくて
も高収率・高純度で生成する。
【００１７】残基Ｒ2の立体配置と使用するハロゲン化
アルキル（ＩＩＩ）の立体効果に依存して、第一段階の
化合物（ＩＩ）のアルキル化反応は、簡単な方法で高収
率でジアステレオ選択的に進行する。化合物（ＩＶ）
は、高いジアステレオマー過剰率で生成し、反応混合物
から直接晶出し、その後粗生成物の簡単な再結晶によっ
てジアステレオマー的に純粋な化合物（ＩＶ）を生成す
る。
アルキル（ＩＩＩ）の立体効果に依存して、第一段階の
化合物（ＩＩ）のアルキル化反応は、簡単な方法で高収
率でジアステレオ選択的に進行する。化合物（ＩＶ）
は、高いジアステレオマー過剰率で生成し、反応混合物
から直接晶出し、その後粗生成物の簡単な再結晶によっ
てジアステレオマー的に純粋な化合物（ＩＶ）を生成す
る。
【００１８】本発明による方法のもう一つの利点は、適
当な溶媒と塩基の選択によって好ましくないジアステレ
オマーを好ましいジアステレオマーにエピマー化させう
ることであり、後者を直接晶出させることもできる。こ
うして、（所望の）ジアステレオマー的に純粋な生成物
を母液からエピマー化と結晶析出とを繰り返すことによ
って直接得ることができる。全体のプロセスは、その母
液をアルキル化段階で直接混合することによって循環プ
ロセス方式で最適化させることができる。本発明による
方法の最大の利点は、出発物質が極めて容易に入手でき
る点にある。それらは、技術的な熟練をあまり要しない
で、比較的単純な合成プロセスで高い収率で合成するこ
とができる。その上、本発明による方法は、一般式
（Ｉ）の化合物の既知量のラセミ体を対応する鏡像異性
体に変換することができる。本発明による方法は、公知
の方法よりもより少ない合成段階ではるかに高い収率
で、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を合成することがで
きる。
当な溶媒と塩基の選択によって好ましくないジアステレ
オマーを好ましいジアステレオマーにエピマー化させう
ることであり、後者を直接晶出させることもできる。こ
うして、（所望の）ジアステレオマー的に純粋な生成物
を母液からエピマー化と結晶析出とを繰り返すことによ
って直接得ることができる。全体のプロセスは、その母
液をアルキル化段階で直接混合することによって循環プ
ロセス方式で最適化させることができる。本発明による
方法の最大の利点は、出発物質が極めて容易に入手でき
る点にある。それらは、技術的な熟練をあまり要しない
で、比較的単純な合成プロセスで高い収率で合成するこ
とができる。その上、本発明による方法は、一般式
（Ｉ）の化合物の既知量のラセミ体を対応する鏡像異性
体に変換することができる。本発明による方法は、公知
の方法よりもより少ない合成段階ではるかに高い収率
で、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を合成することがで
きる。
【００１９】式（Ｉ）は、本発明の方法によって合成さ
れる（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸の
一般式を与える。塩基を用いる通常の方法では、対応す
る塩として得られる。
れる（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸の
一般式を与える。塩基を用いる通常の方法では、対応す
る塩として得られる。
【００２０】前述の一般式においてＲ2は、例えば、
（＋）−または（−）−メンチル,（＋）−または
（−）−ボルニル,（＋）−または（−）−イソボルニ
ル，あるいは（−）−８−フェニルメンチル などの、
キラルなアルコール基を表す。Ｒ2は、（＋）−または
（−）−メンチルを表す場合が好ましい。
（＋）−または（−）−メンチル,（＋）−または
（−）−ボルニル,（＋）−または（−）−イソボルニ
ル，あるいは（−）−８−フェニルメンチル などの、
キラルなアルコール基を表す。Ｒ2は、（＋）−または
（−）−メンチルを表す場合が好ましい。
【００２１】本発明の方法によって合成される好ましい
鏡像異性的に純粋な（キノリン−２−イル−メトキシ）
−フェニル酢酸は、一般式（Ｉ）において、式中、Ａ，
Ｂ，Ｄ，Ｅ，ＧおよびＬは、同一またはお互いに異なっ
ていて、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、６個以下の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のア
ルキル基を表し、Ｒ1は、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを表す、
によって表される化合物である。本発明の方法によって
合成されるとくに好ましい（キノリン−２−イル−メト
キシ）−フェニル酢酸は、一般式（Ｉ）において、式
中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，ＧおよびＬが、水素を表し、Ｒ1
は、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘ
プチルを表す、によって表される化合物である。
鏡像異性的に純粋な（キノリン−２−イル−メトキシ）
−フェニル酢酸は、一般式（Ｉ）において、式中、Ａ，
Ｂ，Ｄ，Ｅ，ＧおよびＬは、同一またはお互いに異なっ
ていて、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、６個以下の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のア
ルキル基を表し、Ｒ1は、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを表す、
によって表される化合物である。本発明の方法によって
合成されるとくに好ましい（キノリン−２−イル−メト
キシ）−フェニル酢酸は、一般式（Ｉ）において、式
中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，ＧおよびＬが、水素を表し、Ｒ1
は、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘ
プチルを表す、によって表される化合物である。
【００２２】本発明の方法によって合成されるきわめて
とくに好ましい（キノリン−２−イル−メトキシ）−フ
ェニル酢酸は、一般式（Ｉ）において、式中、Ａ，Ｂ，
Ｄ，Ｅ，ＧおよびＬが、水素を表し、★ＣＨ−Ｒ1−Ｃ
Ｏ2Ｈ基が、キノリルメトキシ基の４−位置に存在する
場合の化合物である。
とくに好ましい（キノリン−２−イル−メトキシ）−フ
ェニル酢酸は、一般式（Ｉ）において、式中、Ａ，Ｂ，
Ｄ，Ｅ，ＧおよびＬが、水素を表し、★ＣＨ−Ｒ1−Ｃ
Ｏ2Ｈ基が、キノリルメトキシ基の４−位置に存在する
場合の化合物である。
【００２３】アルキル化に適した溶媒は、反応条件を変
化させない通常の有機溶媒である。好ましい溶媒には、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラハイドロフラ
ン、グリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、鉱油の各留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、
トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチ
レン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンなどのハロ
ゲン化炭化水素類、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピ
リジン、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルりん酸トリアミド、アセトニトリル、
アセトン、あるいはニトロメタンなどがある。これらの
溶媒の混合物を用いることも可能である。ジメチルホル
ムアミドが好ましい。
化させない通常の有機溶媒である。好ましい溶媒には、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラハイドロフラ
ン、グリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、鉱油の各留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、
トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチ
レン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンなどのハロ
ゲン化炭化水素類、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピ
リジン、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルりん酸トリアミド、アセトニトリル、
アセトン、あるいはニトロメタンなどがある。これらの
溶媒の混合物を用いることも可能である。ジメチルホル
ムアミドが好ましい。
【００２４】アルキル化反応は、常圧下で、上述の溶媒
中で、場合によっては不活性ガス雰囲気中で、−２０−
＋１００℃，好ましくは−１０−＋３０℃，の温度で実
施される。
中で、場合によっては不活性ガス雰囲気中で、−２０−
＋１００℃，好ましくは−１０−＋３０℃，の温度で実
施される。
【００２５】ジアステレオ選択的なアルキル化反応に適
した塩基は、通常の塩基性化合物である。それらの化合
物には、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属、
ナトリウムアマイドなどのアルカリ金属アマイド、ナト
リウムメトキシド・ナトリウムエトキシド・カリウムメ
トキシド・カリウムエトキシドまたはカリウム tert-ブ
トキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、トリエチル
アミンなどのトリアルキルアミンを含む有機アミン類、
もしくはブチルリチウムやフェニルリチウムなどの有機
リチウム化合物などがある。カリウム tert-ブトキシド
が好ましい。
した塩基は、通常の塩基性化合物である。それらの化合
物には、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属、
ナトリウムアマイドなどのアルカリ金属アマイド、ナト
リウムメトキシド・ナトリウムエトキシド・カリウムメ
トキシド・カリウムエトキシドまたはカリウム tert-ブ
トキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、トリエチル
アミンなどのトリアルキルアミンを含む有機アミン類、
もしくはブチルリチウムやフェニルリチウムなどの有機
リチウム化合物などがある。カリウム tert-ブトキシド
が好ましい。
【００２６】ジアステレオ選択的なアルキル化反応にお
いて、これらの塩基は、一般式（ＩＩ）の化合物１モル
に対して、１−１０モル、好ましくは１.２−３モル、
の割合で用いられる。
いて、これらの塩基は、一般式（ＩＩ）の化合物１モル
に対して、１−１０モル、好ましくは１.２−３モル、
の割合で用いられる。
【００２７】例えば、酢酸やギ酸などの通常の有機カル
ボン酸、例えば、シュウ化水素酸・塩化水素酸・硫酸ま
たは前述の酸の混合物など無機酸が、キラルな残基 Ｒ2
の除去に適している。酢酸、ギ酸、シュウ化水素酸お
よび／または硫酸が好ましい。酢酸／硫酸、ギ酸／シュ
ウ化水素酸、およびギ酸／硫酸などの混合物がとくに好
ましい。
ボン酸、例えば、シュウ化水素酸・塩化水素酸・硫酸ま
たは前述の酸の混合物など無機酸が、キラルな残基 Ｒ2
の除去に適している。酢酸、ギ酸、シュウ化水素酸お
よび／または硫酸が好ましい。酢酸／硫酸、ギ酸／シュ
ウ化水素酸、およびギ酸／硫酸などの混合物がとくに好
ましい。
【００２８】前述の酸またはそれらの混合物は、溶媒と
同時に、そして大過剰に用いられる。
同時に、そして大過剰に用いられる。
【００２９】脱離反応は、０−１５０℃、好ましくは４
０−１００℃、の温度範囲で実施される。
０−１００℃、の温度範囲で実施される。
【００３０】この反応は、通常大気圧下で実施される
が、場合によっては加圧下もしくは減圧下（例えば０.
５−３バール）で実施することもできる。
が、場合によっては加圧下もしくは減圧下（例えば０.
５−３バール）で実施することもできる。
【００３１】水または前述の溶媒の一つ、とりわけ水／
トルエン混合液、に溶かした塩基で中和した後、その酸
を常法によって処理する。
トルエン混合液、に溶かした塩基で中和した後、その酸
を常法によって処理する。
【００３２】中和に適した塩基は、水酸化ナトリウムや
水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属である。水酸
化ナトリウムが好ましい。
水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属である。水酸
化ナトリウムが好ましい。
【００３３】一般式（Ｉ）によって表される立体構造の
均一な粗生成物は、前述の一つの溶媒、例えばイソプロ
パノール、中で洗浄するとかシリカゲルを用いたクロマ
トグラフィーなどの、常法によって精製される。
均一な粗生成物は、前述の一つの溶媒、例えばイソプロ
パノール、中で洗浄するとかシリカゲルを用いたクロマ
トグラフィーなどの、常法によって精製される。
【００３４】一般式（Ｉ）によって表される立体鏡像的
に純粋な化合物は、基本的にＤＯＳ（ドイツ特許公告）
3,916,663号によって公知であり、医薬、とりわけリポ
キシジェナーゼ禁止剤、の製造用の有用な活性化合物で
ある。
に純粋な化合物は、基本的にＤＯＳ（ドイツ特許公告）
3,916,663号によって公知であり、医薬、とりわけリポ
キシジェナーゼ禁止剤、の製造用の有用な活性化合物で
ある。
【００３５】式（ＩＩ）の出発物質は、新規であり、一
般式（Ｖ）
般式（Ｖ）
【００３６】
【化１０】
【００３７】式中Ｒ2はキラルなアルコール残基を表
す、によって表されるハイドロキシフェニル酢酸誘導体
を、次の一般式ＶＩ
す、によって表されるハイドロキシフェニル酢酸誘導体
を、次の一般式ＶＩ
【００３８】
【化１１】
【００３９】式中Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｇ及びＬは前述の意
味を有し、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素、を表す、に
よって表されるハロゲノメチルキノリンと、不活性な溶
媒中、場合によっては塩基および／または助剤、あるい
は相間転移触媒の存在下で、エーテル化することによっ
て合成される。
味を有し、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素、を表す、に
よって表されるハロゲノメチルキノリンと、不活性な溶
媒中、場合によっては塩基および／または助剤、あるい
は相間転移触媒の存在下で、エーテル化することによっ
て合成される。
【００４０】その合成は、実例について次式によって表
すことができる：
すことができる：
【００４１】
【化１２】
【００４２】そのエーテル化反応は、不活性な有機溶媒
中で、場合によっては塩基の存在下で、実施することが
できる。このエーテル化反応に用いられる溶媒は、反応
条件を変化させない不活性な有機溶媒である。好ましい
溶媒には、エタノール、プロパノールまたはイソプロパ
ノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロ
フランまたはジエチルエーテルなどのエーテル類、ジク
ロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、
１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなど
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油の各留分など
の炭化水素類、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、アセトン、あるいはヘキサメチルりん
酸トリアミドなどがある。これらの溶媒の混合物を用い
ることも可能である。塩化メチレンおよびイソプロパノ
ールが好ましい。
中で、場合によっては塩基の存在下で、実施することが
できる。このエーテル化反応に用いられる溶媒は、反応
条件を変化させない不活性な有機溶媒である。好ましい
溶媒には、エタノール、プロパノールまたはイソプロパ
ノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロ
フランまたはジエチルエーテルなどのエーテル類、ジク
ロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、
１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなど
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油の各留分など
の炭化水素類、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、アセトン、あるいはヘキサメチルりん
酸トリアミドなどがある。これらの溶媒の混合物を用い
ることも可能である。塩化メチレンおよびイソプロパノ
ールが好ましい。
【００４３】このエーテル化反応に用いられる塩基は、
無機または有機の塩基である。好ましい塩基には、炭酸
ナトリウムや炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸
塩、炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属の炭酸塩、
トリエチルアミンなどの有機アミン〔トリアルキル（Ｃ
1−Ｃ6）アミン〕類、あるいはピリジン、メチルピペリ
ジン、ピペリジンまたはモルホリンなどの複素環化合物
などがある。その他に用い得る塩基は、ナトリウムハイ
ドライドなどの水素化物である。用いるハロゲン化物
（ＩＩＩ）を活性化するために、その反応溶液にアルカ
リ金属のヨウ化物、好ましくはヨウ化カリウムを添加す
ることもできる。
無機または有機の塩基である。好ましい塩基には、炭酸
ナトリウムや炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸
塩、炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属の炭酸塩、
トリエチルアミンなどの有機アミン〔トリアルキル（Ｃ
1−Ｃ6）アミン〕類、あるいはピリジン、メチルピペリ
ジン、ピペリジンまたはモルホリンなどの複素環化合物
などがある。その他に用い得る塩基は、ナトリウムハイ
ドライドなどの水素化物である。用いるハロゲン化物
（ＩＩＩ）を活性化するために、その反応溶液にアルカ
リ金属のヨウ化物、好ましくはヨウ化カリウムを添加す
ることもできる。
【００４４】エーテル化反応は、通常０℃−１５０℃、
好ましくは１０℃−１００℃、の温度範囲で実施され
る。
好ましくは１０℃−１００℃、の温度範囲で実施され
る。
【００４５】エーテル化反応は、通常大気圧下で実施さ
れる。しかし減圧下あるいは加圧下（例えば、０.５−
５バールの範囲で）その反応を実施することもできる。
れる。しかし減圧下あるいは加圧下（例えば、０.５−
５バールの範囲で）その反応を実施することもできる。
【００４６】通常、反応性成分１モルに対して、ハロゲ
ン化物（ＩＩＩ）０.５−５モル、好ましくは１−２モ
ル、が使用される。塩基は、ハロゲン化物に対して、通
常０.５−５モル、好ましくは１−３モル、の割合で使
用される。
ン化物（ＩＩＩ）０.５−５モル、好ましくは１−２モ
ル、が使用される。塩基は、ハロゲン化物に対して、通
常０.５−５モル、好ましくは１−３モル、の割合で使
用される。
【００４７】相間転移触媒は、通常一つの前述の溶媒中
において、好ましくはジメチルホルムアミド、塩化メチ
レンまたはトルエン中で、クラウンエーテルまたは第四
級アンモニウム塩、好ましくはテトラブチルアンモニウ
ムアイオダイドを用いて、実施される。
において、好ましくはジメチルホルムアミド、塩化メチ
レンまたはトルエン中で、クラウンエーテルまたは第四
級アンモニウム塩、好ましくはテトラブチルアンモニウ
ムアイオダイドを用いて、実施される。
【００４８】一般式（ＶＩ）の化合物はそれ自身は公知
であり、常法によって合成することができる〔Ｃhem．
Ｂer.，120，649（1987）参照〕。
であり、常法によって合成することができる〔Ｃhem．
Ｂer.，120，649（1987）参照〕。
【００４９】一般式（ＩＩＩ）の化合物は公知であり
〔Ｂeilstein ５，19／５，24／５，29参照〕、対応す
るアルコールまたはシクロアルケンから常法によって合
成することができる。
〔Ｂeilstein ５，19／５，24／５，29参照〕、対応す
るアルコールまたはシクロアルケンから常法によって合
成することができる。
【００５０】遊離の−ＯＨ官能基をもつ一般式（ＶＩ）
の化合物は、大部分は新規であり、例えば、〔−Ｏ−Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)2〕の形で保護されている公知の誘導体から常
法によりその保護基を外すことによって合成することが
できる（ＴＨＬ，Ｖol.30，Ｎo．３，pp.327−330 およ
びＪ．Ｃhem．Ｓoc.，Ｃhem．Ｃommun.，1986，pp．741
−742参照）。
の化合物は、大部分は新規であり、例えば、〔−Ｏ−Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)2〕の形で保護されている公知の誘導体から常
法によりその保護基を外すことによって合成することが
できる（ＴＨＬ，Ｖol.30，Ｎo．３，pp.327−330 およ
びＪ．Ｃhem．Ｓoc.，Ｃhem．Ｃommun.，1986，pp．741
−742参照）。
【００５１】本発明による方法の明細書中において、一
般式（Ｖ）によって表される化合物は、トルエン中でｐ
−トルエンスルフォン酸の存在下で、アルコールを過剰
に用いることによって副反応をほぼ完全に抑制しつつ、
適当なキラルなアルコールと反応せることができる。
般式（Ｖ）によって表される化合物は、トルエン中でｐ
−トルエンスルフォン酸の存在下で、アルコールを過剰
に用いることによって副反応をほぼ完全に抑制しつつ、
適当なキラルなアルコールと反応せることができる。
【００５２】そのキラルなアルコールは、遊離のｐ−ハ
イドロキシフェニル酢酸に対して０.５−１０モル、好
ましくは１−３モル、の割合で用いられる。
イドロキシフェニル酢酸に対して０.５−１０モル、好
ましくは１−３モル、の割合で用いられる。
【００５３】そのキラルなアルコール、とりわけ（＋)
−および（−)−メンチル、はほどほどの価格で、大量
に市販されている。
−および（−)−メンチル、はほどほどの価格で、大量
に市販されている。
【００５４】次の実施例は、本発明を限定することな
く、それを説明するのに役立つ。
く、それを説明するのに役立つ。
【００５５】
【実施例】実施例１ （＋)−メンチル ４−ハイドロキシフェニルアセテート
【００５６】
【化１３】
【００５７】ｐ−ハイドロキシフェニル酢酸２.９ｋｇ
と（＋)−メントール１.９５ｋgとをトルエン２５リッ
トル中、ｐ−トルエンスルフォン酸40ｇとともに16時間
加熱沸騰させる；この間に約３００ｍlの水が分離され
る。このトルエン溶液をＮaＨＣＯ3の飽和溶液１０リッ
トルと水１０リットルで洗い、真空中で蒸発乾固する。
表記の化合物が、油状の残留物５.４ｋg（理論値の９８
−１００％）として得られ、その純度は９１.８％であ
る（ＨＰＬＣの面積パーセントによる)。
と（＋)−メントール１.９５ｋgとをトルエン２５リッ
トル中、ｐ−トルエンスルフォン酸40ｇとともに16時間
加熱沸騰させる；この間に約３００ｍlの水が分離され
る。このトルエン溶液をＮaＨＣＯ3の飽和溶液１０リッ
トルと水１０リットルで洗い、真空中で蒸発乾固する。
表記の化合物が、油状の残留物５.４ｋg（理論値の９８
−１００％）として得られ、その純度は９１.８％であ
る（ＨＰＬＣの面積パーセントによる)。
【００５８】分析の目的で、この（＋)−メンチル ４−
ハイドロキシフェニルアセテートをｎ−ヘキサンから２
回再結晶した。
ハイドロキシフェニルアセテートをｎ−ヘキサンから２
回再結晶した。
【００５９】Ｍ.p.：５０−５１℃ 旋光度：αD 20＝６３.３（ｃ＝１，ＣＨＣl3）。
【００６０】実施例２ （＋)−メンチル ４−（キノリン−２−イル−メトキ
シ）−フェニルアセテート
シ）−フェニルアセテート
【００６１】
【化１４】
【００６２】実施例１で得られた化合物５.４ｋg，キナ
ルジンクロリド２８.７ｋg，炭酸カリウム３.８７ｋg，
およびヨウ化カリウム４００ｇとを、沸騰しているイソ
プロパノール１８リットル中で２０時間反応させる。水
１９リットルを加えて表記の化合物を沈殿させる。結晶
を遠心分離し、イソプロパノール／水（１:１）１０リ
ットルと水８リットルで洗う。
ルジンクロリド２８.７ｋg，炭酸カリウム３.８７ｋg，
およびヨウ化カリウム４００ｇとを、沸騰しているイソ
プロパノール１８リットル中で２０時間反応させる。水
１９リットルを加えて表記の化合物を沈殿させる。結晶
を遠心分離し、イソプロパノール／水（１:１）１０リ
ットルと水８リットルで洗う。
【００６３】収量：５.４４ｋg（理論値の７８％） ＨＰＬＣによる純度：９９.５％ Ｍ.p.：８６℃ 旋光度：αD 20＝４５.０（ｃ＝１，ＣＨＣl3）。
【００６４】実施例３ （＋)−メンチル (２Ｒ)−２−〔４−(キノリン−２−
イル−メトキシ)−フェニル〕−２−シクロペンチルア
セテート
イル−メトキシ)−フェニル〕−２−シクロペンチルア
セテート
【００６５】
【化１５】
【００６６】ジメチルホルムアミド８.５リットルに溶
かした実施例２の化合物５.４４ｋgとブロモシクロペン
タン２.０６ｋgの溶液に不活性ガス雰囲気中−５℃〜＋
５℃の温度で、ＤＭＦ５リットルに溶かしたカリウムte
rt−ブトキシド１.８７ｋgの溶液を加える。その混合物
を−５℃でひき続き４時間撹拌し、その後水１８.５リ
ットルを加える。粗生成物を遠心分離し、６０℃で２４
時間真空乾燥し、そしてリグロイン７.５リットルから
２回再結晶する；最初の再結晶の時、リグロインの熱い
溶液を濾過する。
かした実施例２の化合物５.４４ｋgとブロモシクロペン
タン２.０６ｋgの溶液に不活性ガス雰囲気中−５℃〜＋
５℃の温度で、ＤＭＦ５リットルに溶かしたカリウムte
rt−ブトキシド１.８７ｋgの溶液を加える。その混合物
を−５℃でひき続き４時間撹拌し、その後水１８.５リ
ットルを加える。粗生成物を遠心分離し、６０℃で２４
時間真空乾燥し、そしてリグロイン７.５リットルから
２回再結晶する；最初の再結晶の時、リグロインの熱い
溶液を濾過する。
【００６７】収量：４.８ｋg（理論値の７６％） ＨＰＬＣによる純度：９９.７％ジアステレオマー 過剰率：９９.５％ Ｍ.p.：１２４℃ 旋光度：αD 20＝２６.６（ｃ＝１，ＣＨＣl3）。
【００６８】実施例４ （２Ｒ)−２−〔４−(キノリン−２−イル−メトキシ)
−フェニル〕−２−シクロペンチル酢酸
−フェニル〕−２−シクロペンチル酢酸
【００６９】
【化１６】
【００７０】実施例３の化合物２.４ｋgを、濃硫酸１リ
ットルと氷酢酸５.６リットルの混合物中で４時間沸騰
させて、加水分解する。この混合物を冷却し、トルエン
２リットルを加え、それから水１５リットルとトルエン
６リットルの混合液中にゆっくりと加え、濃度４５％の
水酸化ナトリウム溶液約１.７リットルを同時に加えて
中和する。このとき沈殿している表記の化合物を遠心分
離し、イソプロパノール８リットルから再結晶する。
ットルと氷酢酸５.６リットルの混合物中で４時間沸騰
させて、加水分解する。この混合物を冷却し、トルエン
２リットルを加え、それから水１５リットルとトルエン
６リットルの混合液中にゆっくりと加え、濃度４５％の
水酸化ナトリウム溶液約１.７リットルを同時に加えて
中和する。このとき沈殿している表記の化合物を遠心分
離し、イソプロパノール８リットルから再結晶する。
【００７１】収量：１３.１ｋg（理論値の７５％） ＨＰＬＣによる純度：９９.９％エナンチオマー 過剰率：９９.４％ Ｍ.p.：１７０−１７１℃ 旋光度：αD 20＝−４１.２（ｃ＝１，ＣＨＣl3）。
【００７２】実施例５ （−)−メンチル ハイドロキシフェニルアセテート
【００７３】
【化１７】
【００７４】ハイドロキシフェニル酢酸２.１ｋgを、沸
騰しているトルエン１５リットル中、トルエンスルフォ
ン酸４０ｇの存在下で、（−)−メントール２.５ｋgで
エステル化する；水分離器中を循環させることによっ
て、反応で生成した水が除去される。水がもはや分離し
て来なくなったとき、その混合物を冷却し、ＮaＨＣＯ3
の飽和溶液４リットルで１回と水４リットルで２回洗浄
し、真空中で蒸発乾固する。表記の化合物が油状の残留
物として得られる。
騰しているトルエン１５リットル中、トルエンスルフォ
ン酸４０ｇの存在下で、（−)−メントール２.５ｋgで
エステル化する；水分離器中を循環させることによっ
て、反応で生成した水が除去される。水がもはや分離し
て来なくなったとき、その混合物を冷却し、ＮaＨＣＯ3
の飽和溶液４リットルで１回と水４リットルで２回洗浄
し、真空中で蒸発乾固する。表記の化合物が油状の残留
物として得られる。
【００７５】収量：４０.２ｋg（理論量の１００％） ＨＰＬＣによる純度：９５％ Ｍ.p.：５０−５１℃ 旋光度：α20 D＝−６２.５（ｃ＝１，ＣＨＣl3）。
【００７６】実施例６ （−)−メンチル ４−(キノリン−２−イル−メトキ
シ)−フェニルアセテート
シ)−フェニルアセテート
【００７７】
【化１８】
【００７８】実施例５で得られた化合物４.１４ｋgを、
ＤＭＦ１５リットル中、キナルジンクロリド２.４８ｋ
g、炭酸カリウム２.９４ｋg、ヨウ化カリウム１５０
ｇ、およびテトラブチルアンモニウムアイオダイド１５
０ｇとともに、５０℃で４時間撹拌する。つぎに塩を濾
別し、イソプロパノール６リットルで洗う。濾液に水
２.５リットルを加えると、表記の化合物が晶出する。
それを遠心分離し、イソプロパノール／水 (１：１）
８リットルと水６リットルで洗い、５０℃で真空乾燥す
る。
ＤＭＦ１５リットル中、キナルジンクロリド２.４８ｋ
g、炭酸カリウム２.９４ｋg、ヨウ化カリウム１５０
ｇ、およびテトラブチルアンモニウムアイオダイド１５
０ｇとともに、５０℃で４時間撹拌する。つぎに塩を濾
別し、イソプロパノール６リットルで洗う。濾液に水
２.５リットルを加えると、表記の化合物が晶出する。
それを遠心分離し、イソプロパノール／水 (１：１）
８リットルと水６リットルで洗い、５０℃で真空乾燥す
る。
【００７９】収量：５.４２ｋg（理論量の８８％） ＨＰＬＣによる純度：９９％ Ｍ.p.：８６℃ 旋光度：α20 D＝−４４.０（ｃ＝１，ＣＨＣl3）。
【００８０】実施例７ （−)−メンチル （２Ｒ)−２−〔４−(キノリン−２
−イル−メトキシ)−フェニル〕−２−シクロヘプチル
アセテート
−イル−メトキシ)−フェニル〕−２−シクロヘプチル
アセテート
【００８１】
【化１９】
【００８２】実施例６で得られた化合物１.３ｋgを、Ｄ
ＭＦ２.４リットル中でブロモシクロヘプタン５８０ｇ
とともに、水蒸気を遮蔽しつつ−５℃〜＋５℃で撹拌す
る。約２時間の間に、ＤＭＦ１.６リットルに溶かした
カリウム tert−ブトキシドの溶液４００ｇを加える。
その混合物を−２０℃と−１０℃の間でさらに４時間撹
拌し、その後水７.５リットルを加えると、表記の化合
物が粗生成物として沈殿する。その粗生成物を遠心分離
し、５０℃で真空乾燥し、そしてリグロイン６リットル
を用いて２回再結晶する；第１回目の再結晶のとき、そ
の溶液を熱濾過する。
ＭＦ２.４リットル中でブロモシクロヘプタン５８０ｇ
とともに、水蒸気を遮蔽しつつ−５℃〜＋５℃で撹拌す
る。約２時間の間に、ＤＭＦ１.６リットルに溶かした
カリウム tert−ブトキシドの溶液４００ｇを加える。
その混合物を−２０℃と−１０℃の間でさらに４時間撹
拌し、その後水７.５リットルを加えると、表記の化合
物が粗生成物として沈殿する。その粗生成物を遠心分離
し、５０℃で真空乾燥し、そしてリグロイン６リットル
を用いて２回再結晶する；第１回目の再結晶のとき、そ
の溶液を熱濾過する。
【００８３】収量：１.０２ｋg（理論量の６４％） ＨＰＬＣによる純度：＞９９％ジアステレオマー 過剰率：＞９９％ Ｍ.p.：１２７℃ 旋光度：α20 D＝−４４.３（ｃ＝１，ＣＨ2Ｃl2）。
【００８４】実施例８ （２Ｒ)−２−〔４−(キノリン−２−イル−メトキシ)
−フェニル〕−２−シクロヘプチル酢酸
−フェニル〕−２−シクロヘプチル酢酸
【００８５】
【化２０】
【００８６】実施例７で得られた化合物１ｋgを、濃度
９８％のギ酸９リットルと濃度４８％の臭化水素酸０.
８リットルとの沸騰している混合物中で３〜４時間撹拌
する。この間に留出して分離している軽い層を取り除
く。その反応溶液を冷却してから、濃度４５％の水酸化
ナトリウム溶液７５０ｍl、水７.５リットルおよびイソ
プロパノール２リットルよりなる混合物中へ添加する。
この間に沈殿する粗生成物を遠心分離し、イソプロパノ
ール３.６リットルと水１.２リットルとの混合液で再結
晶する。
９８％のギ酸９リットルと濃度４８％の臭化水素酸０.
８リットルとの沸騰している混合物中で３〜４時間撹拌
する。この間に留出して分離している軽い層を取り除
く。その反応溶液を冷却してから、濃度４５％の水酸化
ナトリウム溶液７５０ｍl、水７.５リットルおよびイソ
プロパノール２リットルよりなる混合物中へ添加する。
この間に沈殿する粗生成物を遠心分離し、イソプロパノ
ール３.６リットルと水１.２リットルとの混合液で再結
晶する。
【００８７】収量：６２４ｇ（理論量の８５％） ＨＰＬＣによる純度：＞９９％エナンチオマー 過剰率：＞９９.５％ Ｍ.p.：１７０−１７２℃ 旋光度：α20 D＝−２７.５（ｃ＝１，ＣＨ2Ｃl2）。
【００８８】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【００８９】１．次の一般式（ＩＩ）
【００９０】
【化２１】
【００９１】式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，ＧおよびＬは、後
述の意味を表し、Ｒ2は、不斎炭素をもつアルコール残
基を表す、によって表される化合物を、次の一般式（Ｉ
ＩＩ）
述の意味を表し、Ｒ2は、不斎炭素をもつアルコール残
基を表す、によって表される化合物を、次の一般式（Ｉ
ＩＩ）
【００９２】
【化２２】Ｒ1−Ｙ （ＩＩＩ） 式中、Ｒ1は後述の意味を表し、Ｙは、例えば、臭素、
塩素、ヨウ素、メシル、トシル、あるいはトリフルオロ
メチルスルフォニル、好ましくはヨウ素または臭素、な
どの典型的な脱離基を表す、によって表される化合物と
不活性な溶媒中塩基の存在下でジアステレオ選択的なア
ルキル化反応に付すことによって、まず第一に次の一般
式（ＩＶ）
塩素、ヨウ素、メシル、トシル、あるいはトリフルオロ
メチルスルフォニル、好ましくはヨウ素または臭素、な
どの典型的な脱離基を表す、によって表される化合物と
不活性な溶媒中塩基の存在下でジアステレオ選択的なア
ルキル化反応に付すことによって、まず第一に次の一般
式（ＩＶ）
【００９３】
【化２３】
【００９４】式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｇ，ＬおよびＲ1
は後述の意味を表し、そしておよびＲ2は、前述の意味
を表す、によって表される化合物に変えた後、第二段階
で残基Ｒ2をラセミ化させることなく、酸によって選択
的に除去することを特徴とする、次の一般式（Ｉ）
は後述の意味を表し、そしておよびＲ2は、前述の意味
を表す、によって表される化合物に変えた後、第二段階
で残基Ｒ2をラセミ化させることなく、酸によって選択
的に除去することを特徴とする、次の一般式（Ｉ）
【００９５】
【化２４】
【００９６】式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，ＧおよびＬは、同
一またはお互いに異なっていて、水素、水酸基、ハロゲ
ン、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、８個以下の炭素原子を含む直鎖状ま
たは分枝状のアルキルあるいはアルコキシ基、もしくは
場合によってはハロゲン、水酸基、ニトロまたはシアノ
によって置換されていてもよい６−10個の炭素原子を含
むアリール基を表し、Ｒ1は、４−12個の炭素原子を含
むシクロアルキル基を表す、によって表される 立体構
造の均一な（キノリン−２−イル−メトキシ）−フェニ
ル酢酸を合成する方法。
一またはお互いに異なっていて、水素、水酸基、ハロゲ
ン、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、８個以下の炭素原子を含む直鎖状ま
たは分枝状のアルキルあるいはアルコキシ基、もしくは
場合によってはハロゲン、水酸基、ニトロまたはシアノ
によって置換されていてもよい６−10個の炭素原子を含
むアリール基を表し、Ｒ1は、４−12個の炭素原子を含
むシクロアルキル基を表す、によって表される 立体構
造の均一な（キノリン−２−イル−メトキシ）−フェニ
ル酢酸を合成する方法。
【００９７】２．一般式（Ｉ）において、 式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，ＧおよびＬは、同一またはお互
いに異なっていて、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチル、６個以下の炭素原子を含む直鎖状または
分枝状のアルキル基を表し、Ｒ1は、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチ
ルを表す、によって表される、上記１に記載の鏡像異性
的に純粋な（キノリン−２−イル−メトキシ）−フェニ
ル酢酸を合成する方法。
いに異なっていて、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチル、６個以下の炭素原子を含む直鎖状または
分枝状のアルキル基を表し、Ｒ1は、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチ
ルを表す、によって表される、上記１に記載の鏡像異性
的に純粋な（キノリン−２−イル−メトキシ）−フェニ
ル酢酸を合成する方法。
【００９８】３．一般式（Ｉ）において、 式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，ＧおよびＬが、水素を表し、Ｒ
1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロ
ヘプチルを表す、によって表される、上記１に記載の鏡
像異性的に純粋な（キノリン−２−イル−メトキシ）−
フェニル酢酸を合成する方法。
1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロ
ヘプチルを表す、によって表される、上記１に記載の鏡
像異性的に純粋な（キノリン−２−イル−メトキシ）−
フェニル酢酸を合成する方法。
【００９９】４．キラルなアルコール残基Ｒ2が、（＋)
−または（−)−メンチル,（＋）−または（−)−ボル
ニル，（＋)−または（−)−イソボルニル，あるいは
（−）−８−フェニルメチル を表すことを特徴とす
る、上記１−３に記載の方法。
−または（−)−メンチル,（＋）−または（−)−ボル
ニル，（＋)−または（−)−イソボルニル，あるいは
（−）−８−フェニルメチル を表すことを特徴とす
る、上記１−３に記載の方法。
【０１００】５．キラルなアルコール残基Ｒ2が、（＋)
−または（−)−メンチル を表すことを特徴とする、上
記１−３に記載の方法。
−または（−)−メンチル を表すことを特徴とする、上
記１−３に記載の方法。
【０１０１】６．そのアルキル化反応において、塩基と
してアルカリ金属の水素化物、アルカリ金属のアミド、
アルカリ金属のアルコキシド、有機アミン、あるいは有
機リチウム化合物を用いることを特徴とする、上記１−
３に記載の方法。
してアルカリ金属の水素化物、アルカリ金属のアミド、
アルカリ金属のアルコキシド、有機アミン、あるいは有
機リチウム化合物を用いることを特徴とする、上記１−
３に記載の方法。
【０１０２】７．キラルな残基Ｒ2を除去するための酸
として、酢酸、ギ酸、臭化水素酸および／または硫酸
を用いることを特徴とする、上記１−３に記載の方法。
として、酢酸、ギ酸、臭化水素酸および／または硫酸
を用いることを特徴とする、上記１−３に記載の方法。
【０１０３】８．次の一般式（ＩＩ）
【０１０４】
【化２５】
【０１０５】式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，ＧおよびＬは、同
一またはお互いに異なっていて、水素、水酸基、ハロゲ
ン、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、８個以下の炭素原子を含む直鎖状ま
たは分枝状のアルキルあるいはアルコキシ基、もしくは
場合によってはハロゲン、水酸基、ニトロまたはシアノ
によって置換されているところの６−１０個の炭素原子
を含むアリール基を表し、Ｒ2はキラルなアルコール残
基を表す、によって表される化合物。
一またはお互いに異なっていて、水素、水酸基、ハロゲ
ン、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、８個以下の炭素原子を含む直鎖状ま
たは分枝状のアルキルあるいはアルコキシ基、もしくは
場合によってはハロゲン、水酸基、ニトロまたはシアノ
によって置換されているところの６−１０個の炭素原子
を含むアリール基を表し、Ｒ2はキラルなアルコール残
基を表す、によって表される化合物。
【０１０６】９．Ｒ2は、（＋)−または（−)−メンチ
ルを表すことを特徴とする、上記８に記載の化合物。
ルを表すことを特徴とする、上記８に記載の化合物。
【０１０７】１０．次式（Ｖ）
【０１０８】
【化２６】
【０１０９】式中、Ｒ2はキラルなアルコール残基を表
す、によって表されるハイドロキシフェニル酢酸誘導体
を、次の一般式（ＶＩ）
す、によって表されるハイドロキシフェニル酢酸誘導体
を、次の一般式（ＶＩ）
【０１１０】
【化２７】
【０１１１】式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｇ，およびＬは、
前述の意味を表し、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素を表
す、によって表されるハロゲノメチルキノリンによっ
て、不活性溶媒中、場合によっては塩基および／または
助剤の存在下で、あるいは相間転移触媒の存在下で、エ
ーテル化することを特徴とする、上記８に記載の化合物
の合成方法。
前述の意味を表し、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素を表
す、によって表されるハロゲノメチルキノリンによっ
て、不活性溶媒中、場合によっては塩基および／または
助剤の存在下で、あるいは相間転移触媒の存在下で、エ
ーテル化することを特徴とする、上記８に記載の化合物
の合成方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジークフリート・ラダツツ ドイツ連邦共和国デー5000ケルン80・ヤ コブ−ベーメ−シユトラーセ21 (56)参考文献 特開 平３−5459（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−19359（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 215/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 【化４】 式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，ＧおよびＬは、同一またはお互
いに異なっていて、水素、水酸基、ハロゲン、カルボキ
シル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、８個以下の炭素原子を含む直鎖状または分枝状の
アルキルあるいはアルコキシ基、もしくは場合によって
はハロゲン、水酸基、ニトロまたはシアノによって置換
されていてもよい６−10個の炭素原子を含むアリール基
を表し、 Ｒ1は、４−12個の炭素原子を含むシクロアルキル基を
表す、 によって表される、鏡像異性的に純粋な（キノリン−２
−イル−メトキシ）−フェニル酢酸を合成する方法であ
って、次の一般式（II） 【化１】 式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，ＧおよびＬは、前述の意味を表
し、 Ｒ2は、（＋）−または（−）−メンチル、（＋）−ま
たは（−）−ボルニル 、（＋）−または（−）−イソボ
ルニル、或いは（−）−８−フェニルメンチ ルを表す、 によって表される化合物を、次の一般式（ＩＩＩ） 【化２】Ｒ1−Ｙ （ＩＩＩ） 式中、Ｒ1は前述の意味を表し、 Ｙは、臭素、塩素、ヨウ素、メシル、トシル、或いはト
リフルオロメチルスルフォニルを表す、 によって表される化合物と不活性な溶媒中塩基の存在下
でジアステレオ選択的なアルキル化反応に付すことによ
って、まず第一に次の一般式（ＩＶ） 【化３】 式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｌ，Ｒ1およびＲ2は、前述
の意味を表す、 によって表される化合物に変えた後、 第二段階で残基Ｒ2をラセミ化させることなく、酸によ
って選択的に除去することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4112533.9 | 1991-04-17 | ||
| DE4112533A DE4112533A1 (de) | 1991-04-17 | 1991-04-17 | Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05125051A JPH05125051A (ja) | 1993-05-21 |
| JP3224271B2 true JP3224271B2 (ja) | 2001-10-29 |
Family
ID=6429785
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11849292A Expired - Lifetime JP3224271B2 (ja) | 1991-04-17 | 1992-04-13 | 鏡像異性的に純粋な置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）−フエニル酢酸の合成方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5306820A (ja) |
| EP (1) | EP0509359B1 (ja) |
| JP (1) | JP3224271B2 (ja) |
| AT (1) | ATE134620T1 (ja) |
| DE (2) | DE4112533A1 (ja) |
| DK (1) | DK0509359T3 (ja) |
| ES (1) | ES2085510T3 (ja) |
| GR (1) | GR3019414T3 (ja) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4226649A1 (de) * | 1992-08-12 | 1994-02-17 | Bayer Ag | Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole |
| US5304563A (en) * | 1991-02-22 | 1994-04-19 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-substituted quinolines, and their use in medicaments |
| US5358955A (en) * | 1992-10-30 | 1994-10-25 | Abbott Laboratories | Aryl and heteroarylmethoxyphenyl inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| DE4435477A1 (de) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate |
| DE4443891A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| DE19613550A1 (de) * | 1996-04-04 | 1997-10-09 | Bayer Ag | Neue Pyrimido[1,2-a]indole |
| DE19615265A1 (de) * | 1996-04-18 | 1997-12-04 | Bayer Ag | Neue Pyridazino-, Pyrimido-, Pyrazino- und Triazino-indole |
| GB2356138A (en) * | 1999-11-15 | 2001-05-16 | Bayer Ag | Use of substituted 4-(quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acetic acid derivatives for the treatment of diseases |
| US7507531B2 (en) | 2002-10-17 | 2009-03-24 | Decode Genetics Chf. | Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction |
| US7851486B2 (en) | 2002-10-17 | 2010-12-14 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| WO2004035741A2 (en) * | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment |
| US20050272051A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-12-08 | Decode Genetics Ehf. | Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction |
| BRPI0417543A (pt) | 2003-12-12 | 2007-03-27 | Wyeth Corp | quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| US8158362B2 (en) | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US10500178B2 (en) | 2015-03-13 | 2019-12-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | LTB4 inhibition to prevent and treat human lymphedema |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3814504A1 (de) * | 1988-04-29 | 1989-11-09 | Bayer Ag | (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3900261A1 (de) * | 1988-05-31 | 1989-12-07 | Bayer Ag | Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate |
| DE3916663A1 (de) * | 1989-05-23 | 1990-11-29 | Bayer Ag | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4105551A1 (de) * | 1991-02-22 | 1992-08-27 | Bayer Ag | 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1991
- 1991-04-17 DE DE4112533A patent/DE4112533A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-04-06 ES ES92105894T patent/ES2085510T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 EP EP92105894A patent/EP0509359B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 DK DK92105894.7T patent/DK0509359T3/da active
- 1992-04-06 DE DE59205422T patent/DE59205422D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 AT AT92105894T patent/ATE134620T1/de active
- 1992-04-10 US US07/866,707 patent/US5306820A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-13 JP JP11849292A patent/JP3224271B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-08 US US08/164,674 patent/US5473076A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-26 GR GR960400794T patent/GR3019414T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0509359T3 (da) | 1996-08-12 |
| DE4112533A1 (de) | 1992-10-22 |
| ES2085510T3 (es) | 1996-06-01 |
| US5473076A (en) | 1995-12-05 |
| GR3019414T3 (en) | 1996-06-30 |
| EP0509359A1 (de) | 1992-10-21 |
| DE59205422D1 (de) | 1996-04-04 |
| US5306820A (en) | 1994-04-26 |
| JPH05125051A (ja) | 1993-05-21 |
| EP0509359B1 (de) | 1996-02-28 |
| ATE134620T1 (de) | 1996-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3224271B2 (ja) | 鏡像異性的に純粋な置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）−フエニル酢酸の合成方法 | |
| KR900001509B1 (ko) | (트레오) - 1 - 아릴 - 2 - 아실아미도 - 3 - 플루오로 - 1 - 프로판올 및 그의 제조방법 | |
| US4973750A (en) | Preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols | |
| JP5254836B2 (ja) | ベナゼプリル及びその類似体の生産に有用な中間体の速度論的分離 | |
| US5130482A (en) | Process for producing optically active atenolol and intermediate thereof | |
| US4622419A (en) | Process for the optical resolution of racemic mixtures of α-naphthyl-propionic acids | |
| JP3356286B2 (ja) | ２，４−オキサゾリジンジオン類の製造方法 | |
| EP1008590B1 (en) | Process for preparing optically active oxazolidinone derivatives | |
| HU196052B (en) | Process for optical resolving raceme mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids | |
| JPH06184069A (ja) | α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法 | |
| JPH1087633A (ja) | キラルなコハク酸誘導体の製造方法 | |
| US4677214A (en) | Intermediates for preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols | |
| US5223646A (en) | Process for producing optically active atenolol and intermediate thereof | |
| JPS5927330B2 (ja) | Ｄｌ−フエニルアラニンアルキルエステルの光学分割法 | |
| EP0916657B9 (en) | 1-phenylpyrrolidone derivatives having optical activity | |
| JP2863002B2 (ja) | 光学活性な２―（アルキル置換フェニル）プロピオン酸誘導体および（±）―１―メチル―３―フェニルプロピルアミンの光学分割方法 | |
| EP0381570A1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de benzothiazépine-1,5 one-4 | |
| EP0179487A1 (en) | 2-Phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof | |
| JPH07258215A (ja) | 光学活性な１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンの製造方法 | |
| JP2003137835A (ja) | （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法 | |
| JP2000198779A (ja) | ３―アルキルフラバノノ―ル誘導体の精製法 | |
| JPH04295469A (ja) | キノキサリニルオキシフェノキシプロピオン酸の光学活性エステルの製造方法 | |
| CA2157938C (en) | Process for producing optically active atenolol and intermediate thereof | |
| JP3300712B2 (ja) | 光学活性な２，２−ジメチル−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの製造法 | |
| JP2003137885A (ja) | 光学活性４−［（オキシラン−２−イルメチル）オキシ］−１ｈ−インドールの精製、単離方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080824 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080824 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090824 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090824 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100824 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100824 Year of fee payment: 9 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100824 Year of fee payment: 9 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110824 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110824 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120824 Year of fee payment: 11 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120824 Year of fee payment: 11 |