JP2003137885A - 光学活性４−［（オキシラン−２−イルメチル）オキシ］−１ｈ−インドールの精製、単離方法 - Google Patents
光学活性４−［（オキシラン−２−イルメチル）オキシ］−１ｈ−インドールの精製、単離方法Info
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- JP2003137885A JP2003137885A JP2001340899A JP2001340899A JP2003137885A JP 2003137885 A JP2003137885 A JP 2003137885A JP 2001340899 A JP2001340899 A JP 2001340899A JP 2001340899 A JP2001340899 A JP 2001340899A JP 2003137885 A JP2003137885 A JP 2003137885A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬品中間体として有用な光学活性４−
[（オキシラン−２−イルメチル）オキシ]−１Ｈ−イン
ドールを高い収量で、簡便且つ効率的に、商業的規模で
実施できる精製、単離方法を提供する。 【解決手段】 不純物が混入している光学活性４−
[（オキシラン−２−イルメチル）オキシ]−１Ｈ−イン
ドールから、エステル系溶剤を用いて晶析することによ
り、混入している不純物を除去し、光学活性４− [（オ
キシラン−２−イルメチル）オキシ]−１Ｈ−インドー
ルを結晶として取得する。
[（オキシラン−２−イルメチル）オキシ]−１Ｈ−イン
ドールを高い収量で、簡便且つ効率的に、商業的規模で
実施できる精製、単離方法を提供する。 【解決手段】 不純物が混入している光学活性４−
[（オキシラン−２−イルメチル）オキシ]−１Ｈ−イン
ドールから、エステル系溶剤を用いて晶析することによ
り、混入している不純物を除去し、光学活性４− [（オ
キシラン−２−イルメチル）オキシ]−１Ｈ−インドー
ルを結晶として取得する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記式（１）；
【０００２】
【化９】
【０００３】（式中、＊は不斉炭素を表す。）で表され
る光学活性４−[（オキシラン−２−イルメチル）オキ
シ]−１Ｈ−インドール［以下、化合物（１）］、とり
わけ、４−｛［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチ
ル］オキシ｝−１Ｈ−インドールの精製、単離方法に関
する。上記化合物（１）は、例えばＷＯ９７／４８６９
８等に記載されるように、医薬品中間体として極めて有
用な化合物である。
る光学活性４−[（オキシラン−２−イルメチル）オキ
シ]−１Ｈ−インドール［以下、化合物（１）］、とり
わけ、４−｛［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチ
ル］オキシ｝−１Ｈ−インドールの精製、単離方法に関
する。上記化合物（１）は、例えばＷＯ９７／４８６９
８等に記載されるように、医薬品中間体として極めて有
用な化合物である。
【０００４】
【従来の技術】上記式（１）で表される光学活性４−
[（オキシラン−２−イルメチル）オキシ]−１Ｈ−イン
ドールは、例えば、特開平６−４１１０５、ＷＯ９７／
４８６９８、及びＷＯ０１／３６４１３に開示された方
法により、下記式（３）；
[（オキシラン−２−イルメチル）オキシ]−１Ｈ−イン
ドールは、例えば、特開平６−４１１０５、ＷＯ９７／
４８６９８、及びＷＯ０１／３６４１３に開示された方
法により、下記式（３）；
【０００５】
【化１０】
【０００６】で表される４−ヒドロキシ−１Ｈ−インド
ール［以下、化合物（３）］のフェノキシドアニオンと
下記式（４）；
ール［以下、化合物（３）］のフェノキシドアニオンと
下記式（４）；
【０００７】
【化１１】
【０００８】（式中、＊は不斉炭素を表す。Ｒ1は置換
基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基
を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、又は置
換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基を表
す。）で表される光学活性グリシジルスルホネート（以
下、化合物（４））との反応により合成できる。このよ
うにして得られる上記化合物（１）は、製造過程におけ
る各種の分解や、副反応のために、各種不純物を含有し
やすい。とりわけ、上記化合物（１）のエナンチオマー
が副生して、目的物の光学純度が低下しやす。また、下
記式（２）；
基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基
を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、又は置
換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基を表
す。）で表される光学活性グリシジルスルホネート（以
下、化合物（４））との反応により合成できる。このよ
うにして得られる上記化合物（１）は、製造過程におけ
る各種の分解や、副反応のために、各種不純物を含有し
やすい。とりわけ、上記化合物（１）のエナンチオマー
が副生して、目的物の光学純度が低下しやす。また、下
記式（２）；
【０００９】
【化１２】
【００１０】で表される１，３−ジ（１Ｈ−インドール
−４−イルオキシ）−２−プロパノール（以下、化合物
（２））が不純物として副生するとともに、さらに出発
原料である上記式（３）で表される４−ヒドロキシ−１
Ｈ−インドール、及び同じく出発原料である上記式
（４）で表される光学活性グリシジルスルホネートが不
純物として残存する傾向にあり、目的物の純度の低下に
つながる。そこで、高品質の目的化合物を取得するため
には、これらの不純物を除去する必要があった。
−４−イルオキシ）−２−プロパノール（以下、化合物
（２））が不純物として副生するとともに、さらに出発
原料である上記式（３）で表される４−ヒドロキシ−１
Ｈ−インドール、及び同じく出発原料である上記式
（４）で表される光学活性グリシジルスルホネートが不
純物として残存する傾向にあり、目的物の純度の低下に
つながる。そこで、高品質の目的化合物を取得するため
には、これらの不純物を除去する必要があった。
【００１１】上記化合物（１）の精製、単離方法として
は、例えば、 １）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製方
法（特開平６−４１１０５）、 ２）ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタン系による晶析
（ＷＯ９７／４８６９８）、 ３）塩化メチレン／ヘプタン系による晶析（ＷＯ０１／
３６４１３）、等が知られている。
は、例えば、 １）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製方
法（特開平６−４１１０５）、 ２）ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタン系による晶析
（ＷＯ９７／４８６９８）、 ３）塩化メチレン／ヘプタン系による晶析（ＷＯ０１／
３６４１３）、等が知られている。
【００１２】しかしながら、１）の方法では、商業的規
模での実施が困難であり、特にエナンチオマーの除去は
不可能である。また２）の方法では、本発明者らの追試
によれば、エナンチオマーの除去効率が低く、高光学純
度の目的化合物を取得するには、前述の操作を何回も繰
り返さなければならず、操作が煩雑になるとともに、収
量の低下にもつながり、商業的規模で採用するには極め
て難点の多い精製、単離方法である。また３）の方法
は、環境面において好ましくない溶媒を使用しており、
その廃棄処理に問題が生ずる。
模での実施が困難であり、特にエナンチオマーの除去は
不可能である。また２）の方法では、本発明者らの追試
によれば、エナンチオマーの除去効率が低く、高光学純
度の目的化合物を取得するには、前述の操作を何回も繰
り返さなければならず、操作が煩雑になるとともに、収
量の低下にもつながり、商業的規模で採用するには極め
て難点の多い精製、単離方法である。また３）の方法
は、環境面において好ましくない溶媒を使用しており、
その廃棄処理に問題が生ずる。
【００１３】このような状況下において、医薬品として
有用な中間体である上記化合物（１）の商業的規模での
生産に適した精製、単離方法の確立は格別重要な意義を
有している。
有用な中間体である上記化合物（１）の商業的規模での
生産に適した精製、単離方法の確立は格別重要な意義を
有している。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記現状に鑑
みて、各種不純物、とりわけ、上記化合物（１）のエナ
ンチオマー、上記化合物（２）、上記化合物（３）、及
び上記化合物（４）が混入している上記式（１）で表さ
れる光学活性４− [（オキシラン−２−イルメチル）オ
キシ]−１Ｈ−インドールから、上記不純物群を除去
し、高品質の上記式（１）で表される光学活性４−
[（オキシラン−２−イルメチル）オキシ]−１Ｈ−イン
ドールを高い収量で、簡便且つ効率的に、商業的規模で
実施できる精製、単離方法を提供することを目的とす
る。
みて、各種不純物、とりわけ、上記化合物（１）のエナ
ンチオマー、上記化合物（２）、上記化合物（３）、及
び上記化合物（４）が混入している上記式（１）で表さ
れる光学活性４− [（オキシラン−２−イルメチル）オ
キシ]−１Ｈ−インドールから、上記不純物群を除去
し、高品質の上記式（１）で表される光学活性４−
[（オキシラン−２−イルメチル）オキシ]−１Ｈ−イン
ドールを高い収量で、簡便且つ効率的に、商業的規模で
実施できる精製、単離方法を提供することを目的とす
る。
【００１５】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記
式、（１）；
式、（１）；
【００１６】
【化１３】
【００１７】（式中、＊は不斉炭素を表す。）で表され
る光学活性４− [（オキシラン−２−イルメチル）オキ
シ]−１Ｈ−インドール、の精製、単離方法であって、
不純物が混入している上記式（１）で表される化合物か
ら、エステル系溶剤を用いて晶析することにより、上記
式（１）で表される化合物に混入している不純物を除去
し、上記式（１）で表される化合物を結晶として取得す
ることを特徴とする、光学活性４− [（オキシラン−２
−イルメチル）オキシ]−１Ｈ−インドールの精製、単
離方法である。
る光学活性４− [（オキシラン−２−イルメチル）オキ
シ]−１Ｈ−インドール、の精製、単離方法であって、
不純物が混入している上記式（１）で表される化合物か
ら、エステル系溶剤を用いて晶析することにより、上記
式（１）で表される化合物に混入している不純物を除去
し、上記式（１）で表される化合物を結晶として取得す
ることを特徴とする、光学活性４− [（オキシラン−２
−イルメチル）オキシ]−１Ｈ−インドールの精製、単
離方法である。
【００１８】
【発明の実施の形態】以下に本発明を詳述する。
【００１９】上記式（１）で表される光学活性４−
[（オキシラン−２−イルメチル）オキシ]−１Ｈ−イン
ドール［以下、化合物（１）］は、前述のように下記式
（３）；
[（オキシラン−２−イルメチル）オキシ]−１Ｈ−イン
ドール［以下、化合物（１）］は、前述のように下記式
（３）；
【００２０】
【化１４】
【００２１】で表される４−ヒドロキシ−１Ｈ−インド
ール（以下、化合物（３））と塩基から調製されるフェ
ノキシドアニオンと下記式（４）；
ール（以下、化合物（３））と塩基から調製されるフェ
ノキシドアニオンと下記式（４）；
【００２２】
【化１５】
【００２３】で表される光学活性グリシジルスルホネー
ト（以下、化合物（４））との反応により、製造するこ
とができる。
ト（以下、化合物（４））との反応により、製造するこ
とができる。
【００２４】ここで、塩基として具体的には、水素化リ
チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカ
リ金属水素化物；リチウムメトキシド、ナトリウムメト
キシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；炭
酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられ
る。
チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカ
リ金属水素化物；リチウムメトキシド、ナトリウムメト
キシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；炭
酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられ
る。
【００２５】好ましくは、炭酸リチウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩である。
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩である。
【００２６】ここで、上記式（４）におけるＲ1は置換
基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基
を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、又は置
換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基を表
し、置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素等の
ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素
数１〜１２のアルコキシ基等が挙げられ、置換基の数は
０〜３個が挙げられる。
基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基
を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、又は置
換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基を表
し、置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素等の
ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素
数１〜１２のアルコキシ基等が挙げられ、置換基の数は
０〜３個が挙げられる。
【００２７】Ｒ1として具体的には、例えばメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、フェニル基、
ｏ−メチルフェニル基、 ｍ−メチルフェニル基、ｐ−
メチルフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロ
フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニ
ル基、ｍ−ニトロフェニル基、又はｐ−ニトロフェニル
基等が挙げられ、好ましくはメチル基、フェニル基、ｏ
−メチルフェニル基、 ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メ
チルフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフ
ェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル
基、ｍ−ニトロフェニル基、又はｐ−ニトロフェニル基
等が挙げられ、更に好ましくはｐ−メチルフェニル基、
又はｐ−クロロフェニル基が挙げられる。
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、フェニル基、
ｏ−メチルフェニル基、 ｍ−メチルフェニル基、ｐ−
メチルフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロ
フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニ
ル基、ｍ−ニトロフェニル基、又はｐ−ニトロフェニル
基等が挙げられ、好ましくはメチル基、フェニル基、ｏ
−メチルフェニル基、 ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メ
チルフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフ
ェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル
基、ｍ−ニトロフェニル基、又はｐ−ニトロフェニル基
等が挙げられ、更に好ましくはｐ−メチルフェニル基、
又はｐ−クロロフェニル基が挙げられる。
【００２８】また、上記式（１）及び上記式（４）にお
ける＊は不斉炭素を表し、とりわけ、上記式（４）で表
される光学活性グリシジルスルホネートは、（Ｓ）−グ
リシジルスルホネートが好ましく、上記式（１）で表さ
れる光学活性４− [（オキシラン−２−イルメチル）オ
キシ]−１Ｈ−インドールは、４−｛［（２Ｓ）−オキ
シラン−２−イルメチル］オキシ｝−１Ｈ−インドール
が好ましい。
ける＊は不斉炭素を表し、とりわけ、上記式（４）で表
される光学活性グリシジルスルホネートは、（Ｓ）−グ
リシジルスルホネートが好ましく、上記式（１）で表さ
れる光学活性４− [（オキシラン−２−イルメチル）オ
キシ]−１Ｈ−インドールは、４−｛［（２Ｓ）−オキ
シラン−２−イルメチル］オキシ｝−１Ｈ−インドール
が好ましい。
【００２９】尚、本反応で副生する不純物としては、例
えば、上記化合物（１）のエナンチオマー、上記化合物
（３）と塩基から調製されるフェノキシドアニオンがさ
らに上記化合物（１）と反応することにより副生する下
記式（２）；
えば、上記化合物（１）のエナンチオマー、上記化合物
（３）と塩基から調製されるフェノキシドアニオンがさ
らに上記化合物（１）と反応することにより副生する下
記式（２）；
【００３０】
【化１６】
【００３１】で表される１，３−ジ（１Ｈ−インドール
−４−イルオキシ）−２−プロパノール（以下、化合物
（２））、更に出発原料である上記化合物（３）、同じ
く出発原料である上記化合物（４）等が挙げられる。
−４−イルオキシ）−２−プロパノール（以下、化合物
（２））、更に出発原料である上記化合物（３）、同じ
く出発原料である上記化合物（４）等が挙げられる。
【００３２】一般に、構造の類似した不純物（類縁物
質）の除去は難しく、上記不純物群を除去して高品質の
目的物を得るためには、優れた精製、単離方法が必要で
ある。本発明者らは鋭意検討の結果、上記不純物群を含
む上記化合物（１）をエステル系溶剤から晶析すること
により、上記不純物群を除去し、高品質の目的物を効率
よく取得できる方法を開発するに至った。
質）の除去は難しく、上記不純物群を除去して高品質の
目的物を得るためには、優れた精製、単離方法が必要で
ある。本発明者らは鋭意検討の結果、上記不純物群を含
む上記化合物（１）をエステル系溶剤から晶析すること
により、上記不純物群を除去し、高品質の目的物を効率
よく取得できる方法を開発するに至った。
【００３３】本発明に用いられるエステル系溶剤として
は、特に限定されないが、湿結晶からの溶剤の乾燥や溶
剤の回収再利用（蒸留回収）等の点を考慮すると、比較
的沸点の低いエステル系溶剤が好ましく、一般には、１
気圧以下で沸点が約２００℃以下のものが挙げられる。
は、特に限定されないが、湿結晶からの溶剤の乾燥や溶
剤の回収再利用（蒸留回収）等の点を考慮すると、比較
的沸点の低いエステル系溶剤が好ましく、一般には、１
気圧以下で沸点が約２００℃以下のものが挙げられる。
【００３４】具体的には例えば、下記一般式（５）；
【００３５】
【化１７】
【００３６】で表され、ここでＲ2は水素、又は炭素数
１〜６のアルキル基を表し、具体的には例えば水素、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル、又はシクロヘキシル基等が挙げられ、好
ましくは水素、メチル基、又はエチル基が挙げられる。
またＲ3は炭素数１〜６のアルキル基を表し、具体的に
は例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル、又はシクロヘキシル基等が
挙げられ、好ましくはメチル基、又はエチル基が挙げら
れる。
１〜６のアルキル基を表し、具体的には例えば水素、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル、又はシクロヘキシル基等が挙げられ、好
ましくは水素、メチル基、又はエチル基が挙げられる。
またＲ3は炭素数１〜６のアルキル基を表し、具体的に
は例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル、又はシクロヘキシル基等が
挙げられ、好ましくはメチル基、又はエチル基が挙げら
れる。
【００３７】更に具体的には、上記エステル系溶剤とし
て、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブ
チル、又はプロピオン酸エチル等が挙げられ、溶剤コス
トや取り扱い性の総合的観点から、酢酸エチルがより好
ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用
してもよい。
て、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブ
チル、又はプロピオン酸エチル等が挙げられ、溶剤コス
トや取り扱い性の総合的観点から、酢酸エチルがより好
ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用
してもよい。
【００３８】上記エステル系溶剤を使用すると、上記化
合物（１）の高い精製効果、即ち、各種不純物、とりわ
け、上記化合物（１）のエナンチオマー、上記化合物
（２）、上記化合物（３）、又は上記化合物（４）、と
りわけ、上記化合物（１）のエナンチオマーの効率的な
除去が達成される。
合物（１）の高い精製効果、即ち、各種不純物、とりわ
け、上記化合物（１）のエナンチオマー、上記化合物
（２）、上記化合物（３）、又は上記化合物（４）、と
りわけ、上記化合物（１）のエナンチオマーの効率的な
除去が達成される。
【００３９】上記エステル系溶剤の使用量は、上記化合
物（１）の結晶化のための操作終了時において、取得物
の流動性が維持できる量であるのが好ましい。上限は、
上記化合物（１）に対し、約３０倍重量以下が好まし
い。通常は約１〜３０倍重量で好適に実施できる。
物（１）の結晶化のための操作終了時において、取得物
の流動性が維持できる量であるのが好ましい。上限は、
上記化合物（１）に対し、約３０倍重量以下が好まし
い。通常は約１〜３０倍重量で好適に実施できる。
【００４０】本発明において、上記化合物（１）の結晶
化の際には、冷却晶析、濃縮晶析等の晶析方法、又は、
これらの晶析方法を組み合わせて用いることが出来る。
なお、上記濃縮晶析は、上記エステル系溶剤以外の他の
溶剤からなる溶液を上記エステル系溶剤からなる溶液に
置換していく晶析法であってもよい。また、結晶化に際
しては、種晶を添加してもよい。
化の際には、冷却晶析、濃縮晶析等の晶析方法、又は、
これらの晶析方法を組み合わせて用いることが出来る。
なお、上記濃縮晶析は、上記エステル系溶剤以外の他の
溶剤からなる溶液を上記エステル系溶剤からなる溶液に
置換していく晶析法であってもよい。また、結晶化に際
しては、種晶を添加してもよい。
【００４１】本発明において、結晶化に際しては上記エ
ステル系溶剤の他に、上記化合物（１）の溶解度、収
量、処理濃度、精製効果（不純物除去効果）、及び得ら
れる結晶の物性のうち、少なくとも１つを改善するため
に、更に補助的な溶剤を用いることができる。補助的な
溶剤は、必要に応じて、上記エステル系溶剤に添加して
もよく、予め補助的な溶剤と上記エステル系溶剤の混合
溶液に上記化合物（１）を加熱溶解させ、冷却晶析する
こともできる。
ステル系溶剤の他に、上記化合物（１）の溶解度、収
量、処理濃度、精製効果（不純物除去効果）、及び得ら
れる結晶の物性のうち、少なくとも１つを改善するため
に、更に補助的な溶剤を用いることができる。補助的な
溶剤は、必要に応じて、上記エステル系溶剤に添加して
もよく、予め補助的な溶剤と上記エステル系溶剤の混合
溶液に上記化合物（１）を加熱溶解させ、冷却晶析する
こともできる。
【００４２】上記補助的な溶剤としては、特に限定され
ず、例えばペンタン、石油エーテル、ネオペンタン、ヘ
キサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナ
ン、デカン等の脂肪族炭化水素系溶剤、又はベンゼン、
トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、クメ
ン、 ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、ｎ
−ブチルベンゼン、１，３，５−メシチレン等の芳香族
炭化水素系溶剤が挙げられ、好ましくはペンタン、ヘキ
サン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン、イソオクタン、ベンゼン、トルエン、エ
チルベンゼン、プロピルベンゼン、クメン、ｏ−キシレ
ン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン等が挙げられる。これ
らは単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。な
かでも、湿結晶からの溶剤の乾燥、溶剤の回収再利用
（蒸留回収）、溶剤コストや取り扱い性等の総合的観点
から、ヘキサン、又はヘプタンが好ましい。
ず、例えばペンタン、石油エーテル、ネオペンタン、ヘ
キサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナ
ン、デカン等の脂肪族炭化水素系溶剤、又はベンゼン、
トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、クメ
ン、 ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、ｎ
−ブチルベンゼン、１，３，５−メシチレン等の芳香族
炭化水素系溶剤が挙げられ、好ましくはペンタン、ヘキ
サン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン、イソオクタン、ベンゼン、トルエン、エ
チルベンゼン、プロピルベンゼン、クメン、ｏ−キシレ
ン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン等が挙げられる。これ
らは単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。な
かでも、湿結晶からの溶剤の乾燥、溶剤の回収再利用
（蒸留回収）、溶剤コストや取り扱い性等の総合的観点
から、ヘキサン、又はヘプタンが好ましい。
【００４３】上記補助的な溶剤の適切な使用量は、簡単
な実験により設定できる。上記補助的な溶剤の使用量
は、収量や結晶スラリーの流動性の観点から、上記化合
物（１）の結晶化のための操作が終了した時点におい
て、上記エステル系溶剤と上記補助的な溶剤の容量比
は、上記エステル系溶剤／補助的な溶剤として、３０以
下が好ましく、より好ましくは１０以下である。下限は
特に制限されないが、経済性の点から通常０．１以上で
ある。
な実験により設定できる。上記補助的な溶剤の使用量
は、収量や結晶スラリーの流動性の観点から、上記化合
物（１）の結晶化のための操作が終了した時点におい
て、上記エステル系溶剤と上記補助的な溶剤の容量比
は、上記エステル系溶剤／補助的な溶剤として、３０以
下が好ましく、より好ましくは１０以下である。下限は
特に制限されないが、経済性の点から通常０．１以上で
ある。
【００４４】本発明の精製、単離方法は、室温付近で実
施することができる。必要に応じて、加温又は冷却をす
ることができ、例えば、約１００℃以下、通常は−３０
℃〜５０℃で行う。
施することができる。必要に応じて、加温又は冷却をす
ることができ、例えば、約１００℃以下、通常は−３０
℃〜５０℃で行う。
【００４５】このようにして得られた上記化合物（１）
は、固液分離を行い、必要に応じて、更にケーキ洗浄
し、乾燥することもできる。
は、固液分離を行い、必要に応じて、更にケーキ洗浄
し、乾燥することもできる。
【００４６】固液分離の方法としては特に限定されず、
例えば、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離等の方法が挙げ
られる。乾燥の方法としては、例えば、熱分解や溶融を
避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが
好ましい。
例えば、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離等の方法が挙げ
られる。乾燥の方法としては、例えば、熱分解や溶融を
避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが
好ましい。
【００４７】尚、本発明の精製、単離方法は、特にエナ
ンチオマーの除去に対して顕著な効果があり、上記化合
物（１）の合成法の適用範囲が拡大される。即ち、従来
技術では合成時のラセミ化を最小限にするために、高価
な上記化合物（４）においてＲ1がｍ−ニトロフェニル
基であるグリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホネートが
出発原料として使用されてきたが、より安価な上記化合
物（４）においてＲ1がｐ−メチルフェニル基であるグ
リシジルｐ−トルエンスルホネート、又は上記化合物
（４）においてＲ1がｐ−クロロフェニル基であるグリ
シジルｐ−クロロベンゼンスルホネートを使用した場合
に、本発明の効果を最大限に発揮でき、高品質の目的物
を取得することができる。
ンチオマーの除去に対して顕著な効果があり、上記化合
物（１）の合成法の適用範囲が拡大される。即ち、従来
技術では合成時のラセミ化を最小限にするために、高価
な上記化合物（４）においてＲ1がｍ−ニトロフェニル
基であるグリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホネートが
出発原料として使用されてきたが、より安価な上記化合
物（４）においてＲ1がｐ−メチルフェニル基であるグ
リシジルｐ−トルエンスルホネート、又は上記化合物
（４）においてＲ1がｐ−クロロフェニル基であるグリ
シジルｐ−クロロベンゼンスルホネートを使用した場合
に、本発明の効果を最大限に発揮でき、高品質の目的物
を取得することができる。
【００４８】本発明の特に好ましい実施形態は、上記化
合物（１）を含有する実質的に酢酸エチルからなる溶液
（好ましくは、補助的な溶剤としてヘキサン、又はヘプ
タンを含んだ酢酸エチルからなる溶液等）を冷却する晶
析方法であるが、必ずしも実施形態はこれらに限定され
るものではない。
合物（１）を含有する実質的に酢酸エチルからなる溶液
（好ましくは、補助的な溶剤としてヘキサン、又はヘプ
タンを含んだ酢酸エチルからなる溶液等）を冷却する晶
析方法であるが、必ずしも実施形態はこれらに限定され
るものではない。
【００４９】
【実施例】以下に実施例を揚げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるもの
ではない。
明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるもの
ではない。
【００５０】尚、化合物（１）の純度はＨＰＬＣ（カラ
ム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＡ−３０３ ２５０
ｍｍ×４．６ｍｍＩＤ、溶離液：ＡＮ／２０ｍＭリン酸
バッファー（ｐＨ＝２．５）＝１／１、流速：０．５ｍ
ｌ／分、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎ
ｍ）で測定し、全ピーク面積値に対する百分率（ａｒｅ
ａ％）で表した。又、光学純度はキラルカラムを用いた
ＨＰＬＣ（カラム：ダイセルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ
２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤ ＋ダイセルＣｈｉｒａ
ｌｐａｋ ＡＳ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤ、溶離
液：イソプロパノール／ヘキサン＝１／９、流速：１．
０ｍｌ／分、カラム温度：３５℃、検出器：ＵＶ２１０
ｎｍ）にて測定し、鏡像異性体過剰率（％ｅｅ．）で表
した。又、不純物含量は、化合物（１）のＨＰＬＣピー
ク面積値（ａｒｅａ）に対する各不純物のピーク面積値
（ａｒｅａ）の百分率（ａｒｅａ／ａｒｅａ％）で表し
た。不純物除去率は、［１−（各不純物の晶析後の含
量）／（各不純物の晶析前の含量）］×１００（％）で
表した。
ム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＡ−３０３ ２５０
ｍｍ×４．６ｍｍＩＤ、溶離液：ＡＮ／２０ｍＭリン酸
バッファー（ｐＨ＝２．５）＝１／１、流速：０．５ｍ
ｌ／分、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎ
ｍ）で測定し、全ピーク面積値に対する百分率（ａｒｅ
ａ％）で表した。又、光学純度はキラルカラムを用いた
ＨＰＬＣ（カラム：ダイセルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ
２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤ ＋ダイセルＣｈｉｒａ
ｌｐａｋ ＡＳ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩＤ、溶離
液：イソプロパノール／ヘキサン＝１／９、流速：１．
０ｍｌ／分、カラム温度：３５℃、検出器：ＵＶ２１０
ｎｍ）にて測定し、鏡像異性体過剰率（％ｅｅ．）で表
した。又、不純物含量は、化合物（１）のＨＰＬＣピー
ク面積値（ａｒｅａ）に対する各不純物のピーク面積値
（ａｒｅａ）の百分率（ａｒｅａ／ａｒｅａ％）で表し
た。不純物除去率は、［１−（各不純物の晶析後の含
量）／（各不純物の晶析前の含量）］×１００（％）で
表した。
【００５１】実施例１
炭酸カリウム１５．８８ｇ（１１４．９ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＭＳＯ（８５ｇ）、水（１ｇ）からなる溶液に、４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−インドール［以下、化合物（３）］１
０．０ｇ（７５．１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃、１０分
攪拌した。ここに（Ｓ）−グリシジルｐ−クロロベンゼ
ンスルホネート［以下、化合物（４）］１９．０５ｇ
（７６．６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃、２０時間攪拌し
た。ここに、酢酸エチル１５０ｍＬを加えて、析出する
塩を濾別し、濾過物をさらに酢酸エチル１５０ｍＬで洗
浄し、濾液と合わせた。酢酸エチル溶液は水５００ｍ
Ｌ、水２５０ｍＬ×２回で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後に、減圧下に溶媒を留去することによ
り、４−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル]オ
キシ｝−１Ｈ−インドール［以下、化合物（１）］を含
むクルード固体１６．６４ｇを得た（化合物（１）の収
率：７４モル％、純度：８５．６ａｒｅａ％、光学純
度：９１．３％ｅｅ．、各不純物含量；１，３−ジ（１
Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−２−プロパノール
［以下、化合物（２）］＝０．９ａｒｅａ／ａｒｅａ
％、化合物（３）＝１２．１ａｒｅａ／ａｒｅａ％、化
合物（４）＝２．３ａｒｅａ／ａｒｅａ％）。上記クル
ード固体１．５０ｇを酢酸エチル４ｍＬに溶解させ、強
攪拌下、ヘキサン４ｍＬを徐々に滴下した。種晶を添加
後、さらにヘキサン２ｍＬを徐々に滴下し、２５℃で
１．０時間保持し、５℃まで冷却、そのまま３０分保持
した。得られたスラリーを減圧濾過して充分に脱液した
後、ヘキサン４ｍＬで洗浄した。減圧乾燥（約１〜１０
ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、３時間）することにより、４
−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル]オキシ｝
−１Ｈ−インドール結晶４９１．１ｍｇ（晶析収率：５
２％）を取得した（純度：９９．０ａｒｅａ％、光学純
度：９９．６％ｅｅ、各不純物除去率：化合物（２）＝
８９％、化合物（３）＝９５％、化合物（４）＝９６
％）。
ＭＳＯ（８５ｇ）、水（１ｇ）からなる溶液に、４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−インドール［以下、化合物（３）］１
０．０ｇ（７５．１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃、１０分
攪拌した。ここに（Ｓ）−グリシジルｐ−クロロベンゼ
ンスルホネート［以下、化合物（４）］１９．０５ｇ
（７６．６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃、２０時間攪拌し
た。ここに、酢酸エチル１５０ｍＬを加えて、析出する
塩を濾別し、濾過物をさらに酢酸エチル１５０ｍＬで洗
浄し、濾液と合わせた。酢酸エチル溶液は水５００ｍ
Ｌ、水２５０ｍＬ×２回で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後に、減圧下に溶媒を留去することによ
り、４−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル]オ
キシ｝−１Ｈ−インドール［以下、化合物（１）］を含
むクルード固体１６．６４ｇを得た（化合物（１）の収
率：７４モル％、純度：８５．６ａｒｅａ％、光学純
度：９１．３％ｅｅ．、各不純物含量；１，３−ジ（１
Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−２−プロパノール
［以下、化合物（２）］＝０．９ａｒｅａ／ａｒｅａ
％、化合物（３）＝１２．１ａｒｅａ／ａｒｅａ％、化
合物（４）＝２．３ａｒｅａ／ａｒｅａ％）。上記クル
ード固体１．５０ｇを酢酸エチル４ｍＬに溶解させ、強
攪拌下、ヘキサン４ｍＬを徐々に滴下した。種晶を添加
後、さらにヘキサン２ｍＬを徐々に滴下し、２５℃で
１．０時間保持し、５℃まで冷却、そのまま３０分保持
した。得られたスラリーを減圧濾過して充分に脱液した
後、ヘキサン４ｍＬで洗浄した。減圧乾燥（約１〜１０
ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、３時間）することにより、４
−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル]オキシ｝
−１Ｈ−インドール結晶４９１．１ｍｇ（晶析収率：５
２％）を取得した（純度：９９．０ａｒｅａ％、光学純
度：９９．６％ｅｅ、各不純物除去率：化合物（２）＝
８９％、化合物（３）＝９５％、化合物（４）＝９６
％）。
【００５２】実施例２
実施例１で取得したクルード固体１．５０ｇを酢酸エチ
ル４ｍＬに溶解させ、強攪拌下、ヘプタン４ｍＬを徐々
に滴下した。種晶を添加後、さらにヘプタン２ｍＬを徐
々に滴下し、２５℃で１．０時間保持し、５℃まで冷
却、そのまま３０分保持した。得られたスラリーを減圧
濾過して充分に脱液した後、ヘキサン４ｍＬで洗浄し
た。減圧乾燥し（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、
３時間）し、４−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２−イル
メチル]オキシ｝−１Ｈ−インドール結晶５０３．６ｍ
ｇ（晶析収率：５３％）を取得した（純度：９９．２ａ
ｒｅａ％、光学純度：９９．７％ｅｅ、各不純物除去
率：化合物（２）＝８３％、化合物（３）＝９６％、化
合物（４）＝９８％）。
ル４ｍＬに溶解させ、強攪拌下、ヘプタン４ｍＬを徐々
に滴下した。種晶を添加後、さらにヘプタン２ｍＬを徐
々に滴下し、２５℃で１．０時間保持し、５℃まで冷
却、そのまま３０分保持した。得られたスラリーを減圧
濾過して充分に脱液した後、ヘキサン４ｍＬで洗浄し
た。減圧乾燥し（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、
３時間）し、４−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２−イル
メチル]オキシ｝−１Ｈ−インドール結晶５０３．６ｍ
ｇ（晶析収率：５３％）を取得した（純度：９９．２ａ
ｒｅａ％、光学純度：９９．７％ｅｅ、各不純物除去
率：化合物（２）＝８３％、化合物（３）＝９６％、化
合物（４）＝９８％）。
【００５３】実施例３
実施例１で取得したクルード固体１．５０ｇを酢酸エチ
ル１ｍＬに溶解させ、強攪拌下、トルエン１ｍＬを徐々
に滴下した。種晶を添加後、さらにトルエン１ｍＬを徐
々に滴下し、２５℃で１．０時間保持し、５℃まで冷
却、そのまま３０分保持した。得られたスラリーを減圧
濾過して充分に脱液した後、ヘキサン４ｍＬで洗浄し
た。減圧乾燥し（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、
３時間）し、４−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２−イル
メチル]オキシ｝−１Ｈ−インドール結晶４５８．９ｍ
ｇ（晶析収率：４８％）を取得した（純度：９７．７ａ
ｒｅａ％、光学純度：９９．２％ｅｅ、各不純物除去
率：化合物（２）＝７６％、化合物（３）＝８６％、化
合物（４）＝８９％）。
ル１ｍＬに溶解させ、強攪拌下、トルエン１ｍＬを徐々
に滴下した。種晶を添加後、さらにトルエン１ｍＬを徐
々に滴下し、２５℃で１．０時間保持し、５℃まで冷
却、そのまま３０分保持した。得られたスラリーを減圧
濾過して充分に脱液した後、ヘキサン４ｍＬで洗浄し
た。減圧乾燥し（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、
３時間）し、４−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２−イル
メチル]オキシ｝−１Ｈ−インドール結晶４５８．９ｍ
ｇ（晶析収率：４８％）を取得した（純度：９７．７ａ
ｒｅａ％、光学純度：９９．２％ｅｅ、各不純物除去
率：化合物（２）＝７６％、化合物（３）＝８６％、化
合物（４）＝８９％）。
【００５４】実施例４
実施例１で取得したクルード固体１．５０ｇを酢酸イソ
プロピル５ｍＬに溶解させ、強攪拌下、ヘキサン１ｍＬ
を徐々に滴下した。種晶を添加後、さらにヘキサン１ｍ
Ｌを徐々に滴下し、２５℃で１．０時間保持し、５℃ま
で冷却、そのまま３０分保持した。得られたスラリーを
減圧濾過して充分に脱液した後、ヘキサン４ｍＬで洗浄
した。減圧乾燥し（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０
℃、３時間）し、４−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２−
イルメチル]オキシ｝−１Ｈ−インドール結晶４１０．
４ｍｇ（晶析収率：４３％）を取得した（純度：９８．
８ａｒｅａ％、光学純度：９９．５％ｅｅ、各不純物除
去率：化合物（２）＝７９％、化合物（３）＝９４％、
化合物（４）＝９６％）。
プロピル５ｍＬに溶解させ、強攪拌下、ヘキサン１ｍＬ
を徐々に滴下した。種晶を添加後、さらにヘキサン１ｍ
Ｌを徐々に滴下し、２５℃で１．０時間保持し、５℃ま
で冷却、そのまま３０分保持した。得られたスラリーを
減圧濾過して充分に脱液した後、ヘキサン４ｍＬで洗浄
した。減圧乾燥し（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０
℃、３時間）し、４−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２−
イルメチル]オキシ｝−１Ｈ−インドール結晶４１０．
４ｍｇ（晶析収率：４３％）を取得した（純度：９８．
８ａｒｅａ％、光学純度：９９．５％ｅｅ、各不純物除
去率：化合物（２）＝７９％、化合物（３）＝９４％、
化合物（４）＝９６％）。
【００５５】実施例５
実施例１で取得したクルード固体１．５０ｇを酢酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル４ｍＬに加熱下溶解させ、室温まで冷却
後、種晶を添加し、２５℃で１．０時間保持し、５℃ま
で冷却、そのまま１．０時間保持した。得られたスラリ
ーを減圧濾過して充分に脱液した後、ヘキサン４ｍＬで
洗浄した。減圧乾燥し（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４
０℃、３時間）し、４−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２
−イルメチル]オキシ｝−１Ｈ−インドール結晶３４
５．０ｍｇ（晶析収率：３６％）を取得した（純度：９
８．７ａｒｅａ％、光学純度：９９．４％ｅｅ、各不純
物除去率：化合物（２）＝８３％、化合物（３）＝９３
％、化合物（４）＝９５％）。
ｒｔ−ブチル４ｍＬに加熱下溶解させ、室温まで冷却
後、種晶を添加し、２５℃で１．０時間保持し、５℃ま
で冷却、そのまま１．０時間保持した。得られたスラリ
ーを減圧濾過して充分に脱液した後、ヘキサン４ｍＬで
洗浄した。減圧乾燥し（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４
０℃、３時間）し、４−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２
−イルメチル]オキシ｝−１Ｈ−インドール結晶３４
５．０ｍｇ（晶析収率：３６％）を取得した（純度：９
８．７ａｒｅａ％、光学純度：９９．４％ｅｅ、各不純
物除去率：化合物（２）＝８３％、化合物（３）＝９３
％、化合物（４）＝９５％）。
【００５６】実施例６
実施例１で取得したクルード固体１．５０ｇをプロピオ
ン酸メチル４ｍＬに溶解させ、強攪拌下、ヘキサン２ｍ
Ｌを徐々に滴下した。種晶を添加後、さらにヘキサン１
ｍＬを徐々に滴下し、２５℃で１．０時間保持し、５℃
まで冷却、そのまま３０分保持した。得られたスラリー
を減圧濾過して充分に脱液した後、ヘキサン４ｍＬで洗
浄した。減圧乾燥し（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０
℃、３時間）し、４−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２−
イルメチル]オキシ｝−１Ｈ−インドール結晶４１４．
７ｍｇ（晶析収率：４４％）を取得した（純度：９９．
０ａｒｅａ％、光学純度：９９．４％ｅｅ、各不純物除
去率：化合物（２）＝８２％、化合物（３）＝９５％、
化合物（４）＝９７％）。
ン酸メチル４ｍＬに溶解させ、強攪拌下、ヘキサン２ｍ
Ｌを徐々に滴下した。種晶を添加後、さらにヘキサン１
ｍＬを徐々に滴下し、２５℃で１．０時間保持し、５℃
まで冷却、そのまま３０分保持した。得られたスラリー
を減圧濾過して充分に脱液した後、ヘキサン４ｍＬで洗
浄した。減圧乾燥し（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０
℃、３時間）し、４−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２−
イルメチル]オキシ｝−１Ｈ−インドール結晶４１４．
７ｍｇ（晶析収率：４４％）を取得した（純度：９９．
０ａｒｅａ％、光学純度：９９．４％ｅｅ、各不純物除
去率：化合物（２）＝８２％、化合物（３）＝９５％、
化合物（４）＝９７％）。
【００５７】実施例７
炭酸カリウム３．１７ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳ
Ｏ（１７ｇ）、水（０．２ｇ）からなる溶液に、４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−インドール２．０ｇ（１５．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、２５℃、１０分攪拌した。ここに（Ｓ）−
グリシジルｐ−トルエンスルホネート［以下、化合物
（４）］３．４９ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を加え、２５
℃、９６時間攪拌した。ここに、酢酸エチル３０ｍＬを
加えて、析出する塩を濾別し、濾過物をさらに酢酸エチ
ル５０ｍＬで洗浄し、濾液と合わせた。酢酸エチル溶液
を水８０ｍＬ、水５０ｍＬ×２回で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後に、減圧下に溶媒を留去するこ
とにより、４−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメ
チル]オキシ｝−１Ｈ−インドール［以下、化合物
（１）］を含むクルード油状物３．００ｇを得た（化合
物（１）の収率：７６モル％、純度：７４．７ａｒｅａ
％、光学純度：７４．７％ｅｅ．、各不純物含量；化合
物（２）＝５．７ａｒｅａ／ａｒｅａ％、化合物（３）
＝３．１ａｒｅａ／ａｒｅａ％、化合物（４）＝１．７
ａｒｅａ／ａｒｅａ％）。上記クルード固体に酢酸エチ
ル６ｍＬを加えて均一にし、強攪拌下、ヘキサン３ｍＬ
を徐々に滴下した。種晶を添加後、さらにヘキサン３ｍ
Ｌを徐々に滴下し、２５℃で１．０時間保持し、５℃ま
で冷却、そのまま３０分保持した。得られたスラリーを
減圧濾過して充分に脱液した後、ヘキサン５ｍＬで洗浄
した。減圧乾燥（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、
３時間）することにより、４−｛[（２Ｓ）−オキシラ
ン−２−イルメチル]オキシ｝−１Ｈ−インドール結晶
１０２８．８ｍｇ（晶析収率：４７％）を取得した（純
度：９８．７ａｒｅａ％、光学純度：９８．０％ｅｅ、
各不純物除去率：化合物（２）＝８６％、化合物（３）
＝９４％、化合物（４）＝９６％）。
Ｏ（１７ｇ）、水（０．２ｇ）からなる溶液に、４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−インドール２．０ｇ（１５．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、２５℃、１０分攪拌した。ここに（Ｓ）−
グリシジルｐ−トルエンスルホネート［以下、化合物
（４）］３．４９ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を加え、２５
℃、９６時間攪拌した。ここに、酢酸エチル３０ｍＬを
加えて、析出する塩を濾別し、濾過物をさらに酢酸エチ
ル５０ｍＬで洗浄し、濾液と合わせた。酢酸エチル溶液
を水８０ｍＬ、水５０ｍＬ×２回で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後に、減圧下に溶媒を留去するこ
とにより、４−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメ
チル]オキシ｝−１Ｈ−インドール［以下、化合物
（１）］を含むクルード油状物３．００ｇを得た（化合
物（１）の収率：７６モル％、純度：７４．７ａｒｅａ
％、光学純度：７４．７％ｅｅ．、各不純物含量；化合
物（２）＝５．７ａｒｅａ／ａｒｅａ％、化合物（３）
＝３．１ａｒｅａ／ａｒｅａ％、化合物（４）＝１．７
ａｒｅａ／ａｒｅａ％）。上記クルード固体に酢酸エチ
ル６ｍＬを加えて均一にし、強攪拌下、ヘキサン３ｍＬ
を徐々に滴下した。種晶を添加後、さらにヘキサン３ｍ
Ｌを徐々に滴下し、２５℃で１．０時間保持し、５℃ま
で冷却、そのまま３０分保持した。得られたスラリーを
減圧濾過して充分に脱液した後、ヘキサン５ｍＬで洗浄
した。減圧乾燥（約１〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、
３時間）することにより、４−｛[（２Ｓ）−オキシラ
ン−２−イルメチル]オキシ｝−１Ｈ−インドール結晶
１０２８．８ｍｇ（晶析収率：４７％）を取得した（純
度：９８．７ａｒｅａ％、光学純度：９８．０％ｅｅ、
各不純物除去率：化合物（２）＝８６％、化合物（３）
＝９４％、化合物（４）＝９６％）。
【００５８】実施例８
２８重量％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液６．
０８ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２７ｇ）からな
る溶液に、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール３．９９
ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃、３０分攪拌し
た。ここに（Ｓ）−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスル
ホネート［以下、化合物（４）］７．７８ｇ（３０．０
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｇ）を５℃、３０分で滴
下し、５℃、１時間〜２５℃、３時間攪拌した。ここ
に、水４０ｍＬを加え、ＭＴＢＥ（８０ｍＬ）で３回抽
出し、抽出液を合わせて水（４０ｍＬ）で３回洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去することにより、クルード油状物５．９０５
ｇを得た（化合物（１）の収率：８１モル％、純度：９
４．１ａｒｅａ％、光学純度：９６．１％ｅｅ．、各不
純物含量；化合物（２）＝０．９ａｒｅａ／ａｒｅａ
％、化合物（３）＝１．８ａｒｅａ／ａｒｅａ％、化合
物（４）＝２．７ａｒｅａ／ａｒｅａ％）。上記クルー
ド油状物に酢酸エチル１５ｍＬを加え、強攪拌下、ヘキ
サン１５ｍＬを徐々に滴下した。種晶を添加後、さらに
ヘキサン１５ｍＬを徐々に滴下し、２５℃で３０分保持
し、５℃まで冷却、そのまま３０分保持した。得られた
スラリーを減圧濾過して充分に脱液した後、ヘキサン１
０ｍＬで洗浄した。減圧乾燥（約１〜１０ｍｍＨｇ、２
０〜４０℃、３時間）することにより、４−｛[（２
Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル]オキシ｝−１Ｈ−
インドール結晶３９５４ｍｇ（晶析収率：８５％）を取
得した（純度：９７．９ａｒｅａ％、光学純度：９９．
６％ｅｅ、各不純物除去率：化合物（２）＝６５％、化
合物（３）＝７９％、化合物（４）＝６１％）。
０８ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２７ｇ）からな
る溶液に、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール３．９９
ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃、３０分攪拌し
た。ここに（Ｓ）−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスル
ホネート［以下、化合物（４）］７．７８ｇ（３０．０
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｇ）を５℃、３０分で滴
下し、５℃、１時間〜２５℃、３時間攪拌した。ここ
に、水４０ｍＬを加え、ＭＴＢＥ（８０ｍＬ）で３回抽
出し、抽出液を合わせて水（４０ｍＬ）で３回洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去することにより、クルード油状物５．９０５
ｇを得た（化合物（１）の収率：８１モル％、純度：９
４．１ａｒｅａ％、光学純度：９６．１％ｅｅ．、各不
純物含量；化合物（２）＝０．９ａｒｅａ／ａｒｅａ
％、化合物（３）＝１．８ａｒｅａ／ａｒｅａ％、化合
物（４）＝２．７ａｒｅａ／ａｒｅａ％）。上記クルー
ド油状物に酢酸エチル１５ｍＬを加え、強攪拌下、ヘキ
サン１５ｍＬを徐々に滴下した。種晶を添加後、さらに
ヘキサン１５ｍＬを徐々に滴下し、２５℃で３０分保持
し、５℃まで冷却、そのまま３０分保持した。得られた
スラリーを減圧濾過して充分に脱液した後、ヘキサン１
０ｍＬで洗浄した。減圧乾燥（約１〜１０ｍｍＨｇ、２
０〜４０℃、３時間）することにより、４−｛[（２
Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル]オキシ｝−１Ｈ−
インドール結晶３９５４ｍｇ（晶析収率：８５％）を取
得した（純度：９７．９ａｒｅａ％、光学純度：９９．
６％ｅｅ、各不純物除去率：化合物（２）＝６５％、化
合物（３）＝７９％、化合物（４）＝６１％）。
【００５９】比較例１
２８重量％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液４
０．９３ｇ（２１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１８０ｍ
Ｌ）からなる溶液に、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドー
ル２５．６８ｇ（１９３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃、３
０分攪拌した。ここに（Ｓ）−グリシジルｍ−ニトロベ
ンゼンスルホネート［以下、化合物（４）］５０．０ｇ
（１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７０ｍＬ）を５℃、
１５分で滴下し、さらに５℃、１時間〜２５℃、２時間
攪拌した。ここに、水２５０ｍＬを加え、ＭＴＢＥ（５
００ｍＬ）で３回抽出し、抽出液を合わせて水（２５０
ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去することにより、クルー
ド油状物３４．６０ｇを得た（化合物（１）の収率：７
４モル％、純度：９４．１ａｒｅａ％、光学純度：９
３．９％ｅｅ．、各不純物含量；化合物（２）＝１．５
ａｒｅａ／ａｒｅａ％、化合物（３）＝２．３ａｒｅａ
／ａｒｅａ％、化合物（４）＝１．８ａｒｅａ／ａｒｅ
ａ％）。上記クルード油状物にＭＴＢＥ５０ｍＬを加
え、強攪拌下、ヘキサン１０ｍＬを徐々に滴下した。種
晶を添加後、さらにヘキサン１５ｍＬを徐々に滴下し、
２５℃で３０分保持し、５℃まで冷却、そのまま３０分
保持した。得られたスラリーを減圧濾過して充分に脱液
した後、ヘキサン５０ｍＬで洗浄した。減圧乾燥（約１
〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、３時間）することによ
り、４−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル]オ
キシ｝−１Ｈ−インドール結晶２５．８１ｇ（晶析収
率：９０％）を取得した（純度：９７．２ａｒｅａ％、
光学純度：９６．３％ｅｅ、各不純物除去率：化合物
（２）＝３８％、化合物（３）＝７６％、化合物（４）
＝５９％）。
０．９３ｇ（２１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１８０ｍ
Ｌ）からなる溶液に、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドー
ル２５．６８ｇ（１９３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃、３
０分攪拌した。ここに（Ｓ）−グリシジルｍ−ニトロベ
ンゼンスルホネート［以下、化合物（４）］５０．０ｇ
（１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７０ｍＬ）を５℃、
１５分で滴下し、さらに５℃、１時間〜２５℃、２時間
攪拌した。ここに、水２５０ｍＬを加え、ＭＴＢＥ（５
００ｍＬ）で３回抽出し、抽出液を合わせて水（２５０
ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去することにより、クルー
ド油状物３４．６０ｇを得た（化合物（１）の収率：７
４モル％、純度：９４．１ａｒｅａ％、光学純度：９
３．９％ｅｅ．、各不純物含量；化合物（２）＝１．５
ａｒｅａ／ａｒｅａ％、化合物（３）＝２．３ａｒｅａ
／ａｒｅａ％、化合物（４）＝１．８ａｒｅａ／ａｒｅ
ａ％）。上記クルード油状物にＭＴＢＥ５０ｍＬを加
え、強攪拌下、ヘキサン１０ｍＬを徐々に滴下した。種
晶を添加後、さらにヘキサン１５ｍＬを徐々に滴下し、
２５℃で３０分保持し、５℃まで冷却、そのまま３０分
保持した。得られたスラリーを減圧濾過して充分に脱液
した後、ヘキサン５０ｍＬで洗浄した。減圧乾燥（約１
〜１０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、３時間）することによ
り、４−｛[（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル]オ
キシ｝−１Ｈ−インドール結晶２５．８１ｇ（晶析収
率：９０％）を取得した（純度：９７．２ａｒｅａ％、
光学純度：９６．３％ｅｅ、各不純物除去率：化合物
（２）＝３８％、化合物（３）＝７６％、化合物（４）
＝５９％）。
【００６０】
【発明の効果】本発明によれば、医薬品等の中間体とし
て有用な光学活性４− [（オキシラン−２−イルメチ
ル）オキシ]−１Ｈ−インドールを、簡便な操作で精
製、単離することができる。
て有用な光学活性４− [（オキシラン−２−イルメチ
ル）オキシ]−１Ｈ−インドールを、簡便な操作で精
製、単離することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｂ０１Ｄ 9/02 ６０８ Ｂ０１Ｄ 9/02 ６０８Ａ
６１５ ６１５Ａ
６１９ ６１９Ａ
６２５ ６２５Ｃ
// Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC71 DD06 EE05
4H039 CA61 CD10
Claims (18)
- 【請求項１】 下記式（１）； 【化１】 （式中、＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性４
−［（オキシラン−２−イルメチル）オキシ］−１Ｈ−
インドールの精製、単離方法であって、不純物が混入し
ている上記式（１）で表される光学活性４−［（オキシ
ラン−２−イルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドールか
らエステル系溶剤を用いて晶析することにより、上記式
（１）で表される化合物に混入している不純物を除去
し、上記式（１）で表される化合物を結晶として取得す
ることを特徴とする、精製、単離方法。 - 【請求項２】 結晶化は、冷却晶析及び濃縮晶析のうち
少なくとも一方を用いて行われるものである請求項１記
載の精製、単離方法。 - 【請求項３】 上記式（１）で表される化合物に混入し
ている不純物が、上記式（１）のエナンチオマー、下記
式（２）； 【化２】 で表される１，３−ジ（１Ｈ−インドール−４−イルオ
キシ）−２−プロパノール、下記式（３）； 【化３】 で表される４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール、又は、
下記式（４）； 【化４】 （式中、＊は不斉炭素を表す。Ｒ1は置換基を有しても
良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良
い炭素数７〜１２のアラルキル基、又は置換基を有して
も良い炭素数６〜１２のアリール基を表す。）で表され
る光学活性グリシジルスルホネートからなる群より選択
された少なくとも一つの化合物である請求項１又は２記
載の精製、単離方法。 - 【請求項４】 エステル系溶剤が、下記一般式（５）； 【化５】 （式中、Ｒ2は水素、又は炭素数１〜６のアルキル基を
表す。Ｒ3は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）で表
される化合物である請求項１〜３のいずれかに記載の精
製、単離方法。 - 【請求項５】 上記一般式（５）において、Ｒ2が水
素、メチル基、又はエチル基であり、Ｒ3がメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である請求項４記載の精
製、単離方法。 - 【請求項６】 エステル系溶剤が、酢酸エチル、酢酸イ
ソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、プロピオン酸メチ
ルからなる群より選択された少なくとも１種である請求
項４又は５記載の精製、単離方法。 - 【請求項７】 エステル系溶剤が、酢酸エチルである請
求項４〜６に記載の精製、単離方法。 - 【請求項８】 上記式（１）で表される化合物の溶解
度、収量、処理濃度、液性状、及び得られる結晶の物性
のうち少なくとも１つを改善するために、さらに補助的
な溶剤を用いて行うことを特徴とする、請求項１〜７の
いずれかに記載の精製、単離方法。 - 【請求項９】 補助的な溶剤が、炭化水素系溶剤である
請求項８記載の精製、単離方法。 - 【請求項１０】 炭化水素系溶剤が、ペンタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン、イソオクタン、ベンゼン、トルエン、エ
チルベンゼン、プロピルベンゼン、クメン、ｏ−キシレ
ン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンからなる群より選択さ
れた少なくとも１種である請求項９記載の精製、単離方
法。 - 【請求項１１】 炭化水素系溶剤が、ヘキサン又はヘプ
タンである請求項９記載の精製、単離方法。 - 【請求項１２】 補助的な溶剤が、結晶化のための操作
が終了した時点で、エステル系溶剤と前記補助的な溶剤
との容量比（エステル系溶剤／前記補助的な溶剤）が、
３０以下となる量で用いられる請求項８〜１１のいずれ
かに記載の精製、単離方法。 - 【請求項１３】 下記式（１）； 【化６】 （式中、＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性４
− [（オキシラン−２−イルメチル）オキシ]−１Ｈ−
インドールが、下記式（３）； 【化７】 で表される４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールと塩基か
ら調製されるフェノキシドアニオンと、下記式（４）； 【化８】 （式中、＊は不斉炭素を表す。Ｒ1は置換基を有しても
良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良
い炭素数７〜１２のアラルキル基、又は置換基を有して
も良い炭素数６〜１２のアリール基を表す。）で表され
る光学活性グリシジルスルホネートとの反応により製造
されることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記
載の精製、単離方法。 - 【請求項１４】 塩基がアルカリ金属水素化物、アルカ
リ金属アルコキシド、アルカリ金属炭酸塩、又は、アル
カリ金属水酸化物である請求項１３記載の精製、単離方
法。 - 【請求項１５】 塩基が炭酸リチウム、炭酸ナトリウ
ム、又は炭酸カリウムである請求項１３に記載の精製、
単離方法。 - 【請求項１６】 上記式（４）におけるＲ1が、メチル
基、フェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフ
ェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−クロロフェニル
基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ
−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニト
ロフェニル基である請求項３〜１５のいずれかに記載の
精製、単離方法。 - 【請求項１７】 上記式（４）におけるＲ1が、ｐ−メ
チルフェニル基、又はｐ−クロロフェニル基である請求
項３〜１５のいずれかに記載の精製、単離方法。 - 【請求項１８】 上記式（１）で表される光学活性４−
［（オキシラン−２−イルメチル）オキシ］−１Ｈ−イ
ンドールが、４−｛［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル
メチル］オキシ｝−１Ｈ−インドールである請求項１〜
１６のいずれかに記載の精製、単離方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001340899A JP2003137885A (ja) | 2001-11-06 | 2001-11-06 | 光学活性４−［（オキシラン−２−イルメチル）オキシ］−１ｈ−インドールの精製、単離方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001340899A JP2003137885A (ja) | 2001-11-06 | 2001-11-06 | 光学活性４−［（オキシラン−２−イルメチル）オキシ］−１ｈ−インドールの精製、単離方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003137885A true JP2003137885A (ja) | 2003-05-14 |
Family
ID=19155034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001340899A Pending JP2003137885A (ja) | 2001-11-06 | 2001-11-06 | 光学活性４−［（オキシラン−２−イルメチル）オキシ］−１ｈ−インドールの精製、単離方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003137885A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010007408A3 (en) * | 2008-07-14 | 2010-05-06 | Astrazeneca Ab | Intermediates 2-(2-chloro-5-hydroxy-4-methylcarbamoylphenoxy)-2-methylpropionic acid tert-butyl ester and glycidyl benzene sulfonates or salts thereof and the process for preparation of said intermediates |
-
2001
- 2001-11-06 JP JP2001340899A patent/JP2003137885A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010007408A3 (en) * | 2008-07-14 | 2010-05-06 | Astrazeneca Ab | Intermediates 2-(2-chloro-5-hydroxy-4-methylcarbamoylphenoxy)-2-methylpropionic acid tert-butyl ester and glycidyl benzene sulfonates or salts thereof and the process for preparation of said intermediates |
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