KR100769381B1 - 메소 화합물을 촉매 비대칭 탈대칭화시키는 방법 - Google Patents

메소 화합물을 촉매 비대칭 탈대칭화시키는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프로키랄(prochiral) 출발 물질, 예를 들어 메소 무수물로부터 키랄 비라세미 생성물, 예를 들어 거울상이성질체 부화된 헤미에스테르를 합성하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 언급된 방법을 위한 촉매, 및 이러한 촉매를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

메소 화합물을 촉매 비대칭 탈대칭화시키는 방법 {CATALYTIC ASYMMETRIC DESYMMETRIZATION OF MESO COMPOUNDS}
거울상이성질체적으로(enantiomerically) 순수한 화합물에 대한 요구가 최근 몇 년간 급증해오고 있다. 이러한 키랄 비라세미(non-recemic) 화합물에 대한 한 가지 중요한 용도는 제약 산업에서 합성을 위한 중간물질로서이다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 약제가 라세미 약제 혼합물에 비해 다수의 이점을 지닌다는 것이 점차 분명해져 왔다. 이러한 이점 (참조: Stinson, S.C., Chem Eng News, Sept. 28, 1992, pp. 46-79)으로는 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 종종 관련있는 낮은 부작용 및 높은 역가가 있다.
전통적인 유기 합성 방법은 라세미 물질의 제조를 위해 종종 최적화되었다. 거울상이성질체적으로 순수한 물질의 제조는 역사적으로 다음 두 가지 방식 중 하나로 달성되어 왔다: 천연 공급원으로부터 유래된 거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질의 사용 (소위 "키랄 풀 (chiral pool)); 및 고전적인 기술에 의한 라세미 혼합물의 분할. 그러나, 이들 방법은 각각 심각한 결점을 지닌다. 키랄 풀은 자연계에서 발견되는 화합물로 제한되므로, 특정한 구조 및 배열만이 용이하게 이용될 수 있다. 분할제를 사용할 필요가 있는 라세미체의 분할은 불편하고 시간 소모적일 수 있다. 또한, 분할은 원하지 않는 거울상이성질체가 버려짐을 종종 의미하 며, 이는 효율을 감소시키고 물질의 절반을 낭비한다.
발명의 개요
본 발명은 프로키랄(prochiral) 출발물질, 예를 들어 메소(meso) 무수물로부터 키랄 비라세미 생성물, 예를 들어 거울상이성질체적으로 부화된 헤미에스테르를 합성하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 언급된 방법을 위한 촉매 및 이러한 촉매를 합성하는 방법에 관한 것이다.
도 1은, 사용된 용매와 촉매의 함수로서의, 시스-2,3-디메틸숙신산 무수물의 비대칭 탈대칭화로부터 수득된 생성물의 거울상이성질체 과잉을 도시한다.
도 2는, 사용된 반응 조건의 함수로서의, 다양한 메소 시클릭 무수물의 비대칭 탈대칭화로부터 수득된 생성물의 거울상이성질체 과잉을 도시한다.
도 3은, 사용된 반응 조건의 함수로서의, 다양한 메소 시클릭 무수물의 비대칭 탈대칭화로부터 수득된 생성물의 거울상이성질체 과잉을 도시한다.
도 4는, 사용된 반응 조건의 함수로서의, 다양한 메소 시클릭 무수물의 비대칭 탈대칭화로부터 수득된 생성물의 거울상이성질체 과잉을 도시한다.
도 5는 본 발명의 방법에 사용된 몇몇 촉매의 구조, 및 이들 촉매에 관하여 본원에 사용된 약어를 도시한다.
도 6은 본 발명의 방법에 사용된 몇몇 촉매의 구조, 및 이들 촉매에 관하여 본원에 사용된 약어를 도시한다.
도 7은, 사용된 반응 조건의 함수로서의, 다양한 메소 시클릭 무수물의 비대칭 탈대칭화로부터 수득된 생성물의 거울상이성질체 과잉을 도시한다.
도 8은, 사용된 반응 조건의 함수로서의, 다양한 메소 시클릭 무수물의 비대칭 탈대칭화로부터 수득된 생성물의 거울상이성질체 과잉을 도시한다.
도 9는 실시예 2에 기재된 본 발명의 방법을 사용하여 합성된 본 발명의 3차 아민 촉매의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 10은 실시예 2에 기재된 본 발명의 방법을 사용하여 합성된 본 발명의 3차 아민 촉매의 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
발명의 상세한 설명
프로키랄 메소 화합물을 거울상이성질체적으로 부화되거나 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 화합물로 선택적으로 변환시킬 수 있는 능력은 광범위한 적용분야를 지니며, 특히 농업 및 제약 산업 뿐만 아니라 중합체 산업에서 사용된다. 본원에 기술된 바와 같이, 본 발명은 프로키랄 메소 화합물 등의 촉매 비대칭 탈대칭화를 위한 방법 및 촉매에 관한 것이다. 하기 상세히 설명되는 상기 방법의 주성분은 비라세미 키랄 3차-아민 함유 촉매; 프로키랄 메소 기질, 전형적으로 내부 대칭면 또는 대칭점에 의해 관련된 한 쌍의 친전자성 원자를 포함하는 헤테로사이클; 및 반응 조건하에서 두 개의 상기 언급된 친전자성 원자 중 하나를 선택적으로 공격하여 거울상이성질체적으로 부화된 키랄 생성물을 생성시키는 친핵체, 전형적으로 용매이다. 또한, 본 발명의 촉매 및 방법은 라세미 혼합물 등의 반응속도론적 분할을 달성하기 위해 이용될 수 있다.
정의
편의상, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 특정 용어들을 여기에 정리하였다.
"친핵체"란 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 본원에서는 반응성 전자쌍을 지닌 화학적 잔기를 의미한다. 친핵체의 예로는 물, 아민, 메르캅탄 및 알코올과 같은 하전되지 않은 화합물, 및 알콕시드, 티올레이트, 카보음이온 및 다양한 유기 및 무기 음이온과 같은 하전된 잔기를 포함한다. 예시적인 음이온성 친핵체로는 히드록시드, 아지드, 시아나이드, 티오시아네이트, 아세테이트, 포르메이트 또는 클로로포르메이트, 및 비설파이트와 같은 간단한 음이온이 있다. 오가노큐프레이트(organocuprate), 오가노진크(organozinc), 오가노리튬, 그리나드 시약, 에놀레이트, 아세틸라이드 등과 같은 유기금속 시약은 적당한 반응 조건하에서 적합한 친핵체일 수 있다. 수소화물은 기질의 환원이 요망되는 경우 적합한 친핵체일 수 있다.
"친전자체"란 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 상기 정의된 친핵체로부터 전자쌍을 받을 수 있는 화학적 잔기를 의미한다. 본 발명의 방법에서 유용한 친전자체로는 에폭시드, 아지리딘, 에피설파이드, 시클릭 설페이트, 카보네이트, 락톤, 락탐 등과 같은 시클릭 화합물이 있다. 비시클릭(non-cyclic) 친전자체로는 설페이트, 설포네이트(예를 들어, 토실레이트), 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 등이 있다.
본원에 사용된 "친전자성 원자", "친전자성 중심" 및 "반응 중심"이란 용어는 친핵체의 공격을 받아서 새로운 결합을 형성하는 기질의 원자를 의미한다. 대부분의 (전부는 아니지만) 경우, 이는 또한 이탈기가 떠나가는 원자일 것이다.
"전자-끌게 그룹(electron-withdrawing group)"이란 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 본원에서는 수소 원자가 동일한 위치에서 전자를 끄는 것 보다 세게 그 자체로 전자를 끄는 작용성을 의미한다. 전형적인 전자-끌게 그룹으로는 니트로, 케톤, 알데히드, 설포닐, 트리플루오로메틸, -CN, 클로라이드 등이 있다. 본원에 사용된 "전자-주게 그룹(electron-donating group)"이란 용어는 수소 원자가 동일한 위치에서 전자를 끄는 것 보다 약하게 전자를 그 자체로 끄는 작용성을 의미한다. 전형적인 전자-주게 그룹으로는 아미노, 메톡시 등이 있다.
"루이스 염기" 및 "루이스 염기성"이란 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 특정한 반응 조건하에서 전자쌍을 줄 수 있는 화학적 잔기를 의미한다. 루이스 염기성 잔기의 예로는 알코올, 티올, 올레핀 및 아민과 같은 하전되지 않은 화합물, 및 알콕시드, 티올레이트, 카보음이온 및 그 밖의 다양한 유기 음이온과 같은 하전된 잔기가 있다.
"루이스 산" 및 "루이스 산성"이란 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 루이스 염기로부터 전자쌍을 받을 수 있는 화학적 잔기를 의미한다.
"메소 화합물"이란 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 두 개 이상의 키랄 중심을 지니지만 내부 대칭면 또는 대칭점으로 인해 비키랄성인 화학적 화합물을 의미한다.
"키랄"이란 용어는 거울상 파트너에 대해 비수퍼임포저빌리티(non-superimposability)의 특성을 지니는 분자를 의미하는 반면, "비키랄"이란 용어는 거울상 파트너에 대해 수퍼임포저블한 분자를 의미한다. "프로키랄 분자"는 특수 공정으로 키랄 분자로 전환될 수 있는 잠재성을 지닌 비키랄 분자이다.
"입체이성질체"란 용어는 동일한 화학적 구성을 지니지만 공간에서의 이들의 원자 또는 그룹의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 특히, "거울상이성질체"란 용어는 서로에 대해 비수퍼임포저블 거울상인 하나의 화합물의 두 개의 입체이성질체를 의미한다. 다른 한편, "부분입체이성질체"란 용어는 두 개 이상의 비대칭 중심을 포함하고 서로에 대해 거울상이 아닌 한 쌍의 입체이성질체 사이의 관계를 의미한다.
또한, "입체선택적 공정"은 하나의 반응 생성물의 다른 가능한 입체이성질체에 우선하여 상기 반응 생성물의 하나의 특정한 입체이성질체를 생성시키는 공정이다. "거울상선택적(enantioselective) 공정"은 하나의 반응 생성물의 두 개의 가능한 거울상이성질체 중 하나의 생성을 유리하게 해주는 공정이다. 본 발명의 방법은 생성물의 하나의 특정 입체이성질체의 수율이 키랄 촉매의 부재하에서 수행된 동일한 반응으로부터 생성된 입체이성질체의 수율에 비해 통계적으로 의미있는 양 만큼 큰 경우 "입체선택적으로-부화된" 생성물 (예를 들어, 거울상선택적으로-부화된 또는 부분입체선택적으로-부화된)을 생성시키는 것으로 일컬어진다. 예를 들어, 본 발명의 키랄 촉매 중 하나에 의해 촉매되는 거울상선택적 반응은 키랄 촉매가 없는 반응의 e.e. 보다 큰 하나의 특정한 거울상이성질체에 대한 e.e.를 초래할 것이다.
"레지오이성질체(regioisomer)"란 용어는 동일한 분자식을 지니지만 원자들의 연결성이 상이한 화합물을 의미한다. 따라서, "레지오선택적(regioselective) 공정"은 다른 것들 보다 하나의 특정한 레지오이성질체의 생성을 유리하게 해주는 공정이며, 예를 들어 상기 반응은 하나의 특정한 레지오이성질체의 통계적으로 의미있는 우위를 가져다줄 것이다."
"반응 생성물"이란 용어는 하나의 친핵체와 하나의 기질의 반응으로부터 생성된 화합물을 의미한다. 일반적으로, "반응 생성물"이란 용어는 본원에서 불안정한 중간물 또는 전이 상태가 아닌 안정한 분리가능한 화합물을 의미하는 것으로 사용될 것이다.
"기질"이란 용어는 본 발명에 따라 친핵체 또는 고리 확대 시약과 반응하여 하나의 입체 중심(stereogenic center)을 지닌 하나 이상의 생성물을 생성시킬 수 있는 화학적 화합물을 의미하도록 의도된다.
"촉매량"이란 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 반응물을 기준으로 하여 근사화학량론적인 양을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 촉매량은 반응물을 기준으로 하여 0.0001 내지 90 몰 퍼센트, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 50 몰 퍼센트, 더욱더 바람직하게는 0.01 내지 10 몰 퍼센트, 가장 바람직하게는 0.1 내지 5 몰 퍼센트를 의미한다.
하기 더욱 상세히 논의되는 바와 같이, 본 발명에서 고찰되는 반응은 거울상선택적, 부분입체선택적, 및/또는 레지오선택적인 반응을 포함한다. 거울상선택적 반응은 비키랄 반응물을 하나의 거울상이성질체가 부화된 키랄 생성물로 전환시키는 반응이다. 거울상선택성은 다음과 같이 정의된 "거울상이성질체 과잉"(ee)으로서 일반적으로 정량화된다:
% 거울상이성질체 과잉 A (ee) = (% 거울상이성질체 A) - (% 거울상이성질체 B)
상기 식에서 A와 B는 형성된 거울상이성질체이다. 거울상선택성과 함께 사용되는 또 다른 용어는 "광학 순도" 또는 "광학 활성"을 포함한다. 거울상선택적 반응은 e.e.가 0 보다 큰 생성물을 생성시킨다. 바람직한 거울상선택적 반응은 e.e.가 20% 보다 큰, 더욱 바람직하게는 50% 보다 큰, 더욱더 바람직하게는 70% 보다 큰, 가장 바람직하게는 80% 보다 큰 생성물을 생성시킨다.
부분입체선택적 반응은 키랄 반응물 (라세미이거나 거울상이성질체적으로 순수할 수 있음)을 하나의 부분입체이성질체가 부화된 생성물로 전환시킨다. 키랄 반응물이 라세미인 경우, 키랄 비라세미 시약 또는 촉매의 존재하에서, 하나의 반응물 거울상이성질체는 다른 거울상이성질체 보다 더욱 천천히 반응할 수 있다. 이러한 부류의 반응은 반응속도론적 분할로 일컬어지는데, 여기서 반응물 거울상이성질체는 차별적 반응 속도에 의해 분할되어 거울상이성질체적으로 부화된 생성물 및 거울상이성질체적으로 부화된 반응하지 않은 기질 둘 모두를 생성시킨다. 반응속도론적 분할은 오로지 하나의 반응물 거울상이성질체와 반응하도록 충분한 시약을 사용하여 달성되는 것이 일반적이다 (즉, 라세미 기질 1몰 당 시약 1.5몰). 라세미 반응물의 반응속도론적 분할을 위해 사용되어온 촉매 반응의 예로는 샤프리스(Sharpless) 에폭시화 및 노요리(Noyori) 수소화가 있다.
레지오선택적 반응은 또 다른 동일하지 않은 반응 중심 보다는 하나의 반응 중심에서 우선적으로 일어나는 반응이다. 예를 들어, 비대칭적으로 치환된 에폭시드 기질의 레지오선택적 반응은 두 개의 에폭시드 고리 탄소 중 하나에서의 우선적 반응을 포함할 것이다.
키랄 촉매와 관련하여 "비라세미(non-racemic)"란 용어는 50%를 넘는, 더욱 바람직하게는 75% 이상의 주어진 거울상이성질체를 지닌 촉매의 제제(preparation)를 의미한다. "실질적으로 비라세미"는 촉매의 주어진 거울상이성질체에 대해 90%를 넘는 ee, 더욱 바람직하게는 95%를 넘는 ee를 지닌 촉매의 제제를 의미한다.
"알킬"이란 용어는 직쇄 알킬 그룹, 분지쇄 알킬 그룹, 시클로알킬 (알리시클릭) 그룹, 알킬 치환된 시클로알킬 그룹 및 시클로알킬 치환된 알킬 그룹을 포함하는 포화된 지방족 그룹의 라디칼을 의미한다. 바람직한 구체예에 있어서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 주쇄에 30개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지쇄의 경우 C3-C30), 더욱 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 지닌다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 이들의 고리 구조에 4 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 5, 6 또는 7개의 탄소를 지닌다.
더우기, 명세서와 청구의 범위에 전반에 걸쳐 사용된 알킬이란 용어는 "치환되지 않은 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 모두를 포함하도록 의도되며, 후자는 탄화수 소 주쇄의 하나 이상의 탄소상의 수소를 치환하는 치환기를 지닌 알킬 잔기를 의미한다. 이러한 치환기로는 예를 들어 할로겐, 히드록실, 카보닐, 알콕실, 및 에스테르, 포스포릴, 아민, 아미드, 이민, 티올, 티오에테르, 티오에스테르, 설포닐, 아미노, 니트로 또는 유기금속 잔기가 있을 수 있다. 탄화수소 사슬에서 치환된 잔기는 적합한 경우 그 자체가 치환될 수 있는 것으로 당업자는 이해할 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환기로는 치환된 형태 및 치환되지 않은 형태의 아민, 이민, 아미드, 포스포릴(포스포네이트 및 포스핀을 포함함), 설포닐(설페이트 및 설포네이트를 포함함), 및 실릴 그룹 뿐만 아니라 에테르, 티오에테르, 셀레노에테르, 카보닐(케톤, 알데히드, 카복실레이트 및 에스테르를 포함함), -CF3, -CN 등이 있을 수 있다. 전형적인 치환된 알킬은 하기 기재된다. 시클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 티오알킬, 아미노알킬, 카보닐 치환된 알킬, CF3, CN 등으로 추가로 치환될 수 있다.
"알케닐" 및 "알키닐"이란 용어는 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환면에서 유사한 불포화 지방족 그룹을 의미하지만, 각각 하나 이상의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합을 함유한다.
탄소수가 달리 명시되어 있지 않는 한, 본원에 사용된 "저급 알킬"은 상기 정의된 알킬 그룹을 의미하지만, 이의 주쇄 구조에 1 내지 10개의 탄소, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 지닌다. 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 지닌다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미노"란 용어는 -NH2를 의미하고; "니트로"란 용어는 -NO2를 의미하고; "할로겐"이란 용어는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하고; "티올"이란 용어는 -SH를 의미하고; "히드록실"이란 용어는 -OH를 의미하고; "설포닐"이란 용어는 -SO2-를 의미하고; "유기금속"이란 용어는 금속 원자 (예를 들어, 수은, 아연, 납, 마그네슘 또는 리튬) 또는 디페닐메틸실릴 그룹과 같은 탄소 원자에 직접 결합된 메탈로이드(예를 들어, 규소, 비소 또는 셀레늄)를 의미한다.
"아민" 및 "아미노"란 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 치환되지 않은 아민 및 치환된 아민 둘 모두, 예를 들어 하기 일반식에 의해 표현될 수 있는 잔기를 의미한다:
Figure 112002032612718-pct00001
상기 식에서, R9, R10 및 R'10은 각각 독립적으로 원자가 규칙에 의해 허용되는 그룹을 나타낸다.
"아실아미노"란 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 하기 일반식에 의해 표현될 수 있는 잔기를 의미한다:
Figure 112002032612718-pct00002
상기 식에서, R9은 상기 정의된 바와 같고, R'11은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R8 이며, m과 R8은 상기 정의된 바와 같다.
"아미도"란 용어는 아미노 치환된 카보닐로서 당 분야에 인지되어 있으며, 하기 일반식으로 표현될 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112002032612718-pct00003
상기 식에서, R9, R10은 상기 정의된 바와 같다. 아미드의 바람직한 구체예는 불안정할 수 있는 이미드를 포함하지 않을 것이다.
"알킬티오"란 용어는 황 라디칼이 결합된 상기 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 구체예에 있어서, "알킬티오" 잔기는 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐 및 -S-(CH2)m-R8 중 하나로 표현되며, 여기서 m과 R8은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오 등을 포함한다.
"카보닐"이란 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 하기 일반식으로 표현될 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112002032612718-pct00004
상기 식에서, X는 단일 결합 또는 산소 또는 황을 나타내고, R11은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R8 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타내고, R'11은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R8을 나타내며, 여기서 m과 R8은 상기 정의된 바와 같다. X가 산소이고 R11 또는 R'11이 수소가 아닌 경우, 상기 식은 "에스테르"를 나타낸다. X가 산소이고 R11이 상기 정의된 바와 같은 경우, 잔기는 본원에서 카복실 그룹으로 일컬어지며, 특히 R11이 수소인 경우, 상기 식은 "카복실산"을 나타낸다. X가 산소이고 R'11이 수소인 경우, 상기 식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 식의 산소 원자가 황으로 치환된 경우, 식은 "티오카보닐" 그룹을 나타낸다. X가 황이고 R11 또는 R'11이 수소가 아닌 경우, 상기 식은 "티오에스테르"를 나타낸다. X가 황이고 R11이 수소인 경우, 상기 식은 "티오카복실산"을 나타낸다. X가 황이고 R'11이 수소인 경우, 상기 식은 "티오포르메이트"를 나타낸다. 다른 한편, X가 단일 결합이고 R11이 수소가 아닌 경우, 상기 식은 "케톤" 그룹을 나타낸다. X가 단일 결합이고 R11이 수소인 경우, 상기 식은 "알데히드" 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 "알콕실" 또는 "알콕시"란 용어는 산소 라디칼이 결합된 상기 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕실 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 3차-부톡시 등을 포함한다. "에테르"는 산소에 의해 공유 결합된 두 개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬을 에테르로 만들어주는 알킬의 치환기는 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R8 (여기서, m과 R8은 상기 기재된 바와 같음) 중 하 나로 표현될 수 있는 알콕실이거나 이와 유사하다.
"설포네이트"란 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 하기 일반식으로 표현될 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112002032612718-pct00005
상기 식에서, R41은 하나의 전자쌍, 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다.
트리플릴, 토실, 메실 및 노나플릴이란 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 각각 트리플루오로메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 노나플루오로부탄설포닐 그룹을 의미한다. 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 및 노나플레이트란 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 각각 상기 그룹을 함유하는 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르, p-톨루엔설포네이트 에스테르, 메탄설포네이트 에스테르 및 노나플루오로부탄설포네이트 에스테르 작용 그룹 및 분자를 의미한다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄설포닐, 노나플루오로부탄설포닐, p-톨루엔설포닐 및 메탄설포닐을 나타낸다. 당 분야의 보통 수준의 유기 화학자들이 사용하는 약어의 더욱 포괄적인 목록은 [Journal of Organic Chemistry]의 각 권의 제 1판에 게재되어 있으며; 이 목록은 전형적으로 Standard List of Abbreviations 라는 제목의 표에 제시된다. 상기 목록에 포함된 약어 및 당 분야의 보통 수준의 유기 화학자들이 사용하는 모든 약어는 본원에 참조로 포함되어 있다.
"설포닐아미노"란 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 하기 일반식으로 표현될 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112002032612718-pct00006
"설파모일"이란 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 하기 일반식으로 표현될 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112002032612718-pct00007
본원에 사용된 "설포닐"이란 용어는 하기 일반식으로 표현될 수 있는 잔기를 의미한다:
Figure 112002032612718-pct00008
상기 식에서, R44는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 "설폭시도"란 용어는 하기 일반식으로 표현될 수 있는 잔기를 의미한다:
Figure 112002032612718-pct00009
상기 식에서, R44는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬 또는 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 "설페이트"란 용어는 두 개의 히드록시 또는 알콕시 그룹이 결합된 상기 정의된 설포닐 그룹을 의미한다. 따라서, 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 설페이트는 하기 구조식을 지닌다:
Figure 112002032612718-pct00010
상기 식에서, R40 및 R41는 독립적으로 결여되거나, 수소, 알킬, 또는 아릴이다. 또한, R40 및 R41은 설포닐 그룹 및 이들을 결합시키는 산소 원자와 함께 결합하여 5원 내지 10원의 고리 구조를 형성할 수 있다.
유사한 치환이 알케닐 및 알키닐 그룹에 대해 이루어져서, 예를 들어 알케닐아민, 알키닐아민, 알케닐아미드, 알키닐아미드, 알케닐이민, 알키닐이민, 티오알케닐, 티오알키닐, 카보닐 치환된 알케닐 또는 알키닐, 알케녹실, 알키녹실, 메탈로알케닐 및 메탈로알키닐을 생성시킬 수 있다.
본원에 사용된 "아릴"이란 용어는 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 4원, 5원, 6원 및 7원 단일 고리 방향족 그룹, 예를 들어 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 지닌 상기 아릴 그룹은 "아릴 헤테로사이클"로도 일컬어질 수 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상기 기재된 치환기, 예를 들어 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르, 또는 -(CH2)m-R7, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 그룹"이란 용어는 4 내지 10원 고리 구조, 더욱 바람직하게는 5원 내지 7원 고리를 의미하며, 상기 고리 구조는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로시클릭 그룹은 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 이미다졸, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모폴린을 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 위치에서 상기 기재된 치환기, 예를 들어 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르, 또는 -(CH2)m-R7, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
"폴리사이클" 또는 "폴리시클릭 그룹"이란 용어는 두 개 이상의 탄소가 두 개의 인접 고리, 예를 들어 "접합 고리(fused ring)"에 공통되는 두 개 이상의 시클릭 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클)를 의미한다. 비인접 원자를 통해 결합되는 고리는 "다리결합(bridged)" 고리로 일컬어진다. 폴리사이클의 각각의 고리는 상기 기재된 치환기, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르, 또는 -(CH2)m-R7, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로원자"란 용어는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 인 및 셀레늄이다.
본 발명을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표 (CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, inside cover)에 따라 확인된다. 또한, 본 발명을 위해, "탄화수소"란 용어는 하나 이상의 수소 및 하나의 탄소 원자를 지닌 모든 허용되는 화합물을 포함하는 것으로 고찰된다. 광범위한 일면에서, 허용되는 탄화수소는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 아시클릭 및 시클릭, 분지형 및 비분지형, 카보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 유기 화합물을 포함한다.
오르토(ortho), 메타(meta) 및 파라(para)란 용어는 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠에 적용된다. 예를 들어, 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤질은 동의어이다.
트리플릴, 토실, 메실 및 노나플릴이란 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 각각 트리플루오로메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 노나플루오로부탄설포닐 그룹을 의미한다. 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 및 노나플레이트란 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 각각 상기 그룹을 함유하는 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르, p-톨루엔설포네이트 에스테르, 메탄설포네이트 에스테르, 및 노나플루오로부탄설포네이트 에스테르 작용 그룹 및 분자를 의미한다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메 탄설포닐, 노나플루오로부탄설포닐, p-톨루엔설포닐 및 메탄설포닐을 나타낸다. 당 분야의 보통 수준의 유기 화학자들이 사용하는 약어의 더욱 포괄적인 목록은 [Journal of Organic Chemistry]의 각 권의 제 1판에 게재되어 있으며; 이 목록은 전형적으로 Standard List of Abbreviations 라는 제목의 표에 제시된다. 상기 목록에 포함된 약어 및 당 분야의 보통 수준의 유기 화학자들이 사용하는 모든 약어는 본원에 참조로 포함되어 있다.
본원에 사용된 "보호 그룹"이란 문구는 잠재적으로 반응성인 작용 그룹을 원하지 않는 화학적 변환으로부터 보호해주는 일시적 치환기를 의미한다. 이러한 보호 그룹의 예로는 카복실산의 에스테르, 알코올의 실릴 에스테르, 및 각각 알데히드 및 케톤의 아세탈 및 케탈을 포함한다. 보호 그룹 화학 분야는 문헌(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991)에서 개관되었다.
본원에 사용된 "치환된"이란 용어는 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고찰된다. 광범위한 일면에 있어서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 아시클릭 및 시클릭, 분지형 및 비분지형, 카보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기로는 예를 들어 상기 기재된 치환기가 있다. 허용되는 치환기는 하나 이상이며, 적합한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임 의의 허용되는 치환기를 지닐 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용되는 치환기에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 촉매
본 발명의 방법에 사용된 촉매는 비대칭 환경을 제공하는 비라세미 키랄 아민이며, 이는 메소 분자, 즉, 두 개 이상의 키랄 중심, 및 내부 대칭면, 대칭점 또는 둘 모두를 포함하는 분자에서 대칭성에 의해 관련된 두 개 이상의 잔기 사이의 차별을 야기시킨다. 일반적으로, 본 발명에 의해 의도된 촉매는 다수의 특징에 의하여 특징화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 의해 고찰된 각각의 촉매의 두드러진 양태는, 아민 질소에 근접하여 리지드(rigid) 또는 세미리지드(semirigid) 환경을 제공하는 삼차 아민 잔기를 혼입시키는 비대칭 바이시클릭(bicyclic) 또는 폴리시클릭 스캐폴드의 용도에 관한 것이다. 이러한 특징은, 스캐폴드에 존재하는 하나 이상의 비대칭 중심에 근접한 아민 질소상으로의 구조적 리지드성의 부과를 통해, 전반적인 변환에 대한 상응하는 부분입체이성질체 전이 상태의 에너지의 의미심장한 차이를 유도하는데 기여한다. 게다가, 치환체의 선택도 촉매 반응성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 촉매상의 부피가 큰 치환체는 일반적으로 더 높은 촉매 전환수(turnover number)를 제공하는 것으로 발견된다.
상기 설명된 각 구체예중 바람직한 구체예는 2,000g/mol 미만, 더욱 바람직하게는, 1,000 g/mol 미만, 더욱 더 바람직하게는 500g/mol 미만의 분자량을 갖는 촉매를 제공한다. 추가로, 촉매상의 치환기는 특정 용매 시스템에서 촉매의 가용성에 영향을 미치도록 선택될 수 있다.
특정 구체예에서, 키랄 비라세미 삼차 아민 촉매는 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 잔기 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 잔기를 포함한다. 특정 구체예에서, 키랄 비라세미체 삼차 아민 촉매는 신코나 알칼로이드, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DQH-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN 또는 DHQD-PHN 이다. 특정 구체예에서, 키랄 비라세미 삼차 아민 촉매는 DHQD-PHN 또는 (DHQD)2AQN이다.
상기 간단하게 언급된 바와 같이, 촉매 치환기의 선택은 또한, 촉매의 전자적 특성에도 영향을 끼칠 수 있다. 촉매의 전자-풍부(전자-공여) 잔기(예를 들어, 알콕시 또는 아미노 그룹 포함)으로의 치환은 삼차 아민 질소에서 촉매의 전자 밀도를 증가시킬 수 있으며, 이는 촉매가 더 강한 친핵체 및/또는 브뢴스테드(Bronsted) 염기 및/또는 루이스(Lewis) 염기가 되게 한다. 역으로, 촉매의 전자-빈곤 잔기(예를 들어, 클로로 또는 트리플루오로메틸 그룹)으로의 치환은 삼차 아민 질소에서 촉매의 전자 밀도를 감소시킬 수 있으며, 이는 촉매가 더 약한 친핵체 및/또는 브뢴스테드 염기 및/또는 루이스 염기가 되게 한다. 요약하면, 삼차 아민 질소에서의 전자 밀도가 질소의 루이스 염기성 및 친핵성에 영향을 끼치기 때문에, 촉매의 전자 밀도는 중요할 수 있다. 따라서, 적합한 치환기의 선택은 반응 속도 및 반응의 입체선택성의 "조율(tuning)"을 가능하게 한다.
본 발명의 방법 - 비대칭 삼차 아민 함유 촉매의 제조
본 발명의 특정 양태는 본 발명의 탈대칭화 방법에서 유용한 삼차 아민의 제 조 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 삼차 아민은 일반적인 공정에 따라 합성되며, 여기서 디아민은 2당량의 키랄 비라세미 글리시딜 설포네이트 또는 할라이드와 반응한다. 예를 들어, 하기 반응식은 이러한 방법의 구체예를 나타내고 있으며, 여기서 에틸렌 디아민과 2당량의 키랄 비라세미 글리시딜 노실레이트가 반응하여 키랄 비라세미 비스-삼차 아민을 생성시킨다. 또한, 실시예 2를 참조하라.
Figure 112002032612718-pct00011
본 발명의 방법 - 촉매화된 반응
본 발명의 한 양태에 있어서, 메소 출발 물질로부터 하나 이상의 입체중심을 갖는 화합물을 입체선택적으로 생성시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 이점은 거울상이성질체적으로 부화된 생성물이 프로키랄 또는 라세미 반응물로부터 합성될 수 있다는 점이다. 또 다른 이점은 원하지 않는 거울상이성질체의 생성과 관련된 수율 손실이 사실상 감소되거나 모두 제거될 수 있다는 점이다.
일반적으로, 본 발명은 친핵성 반응물, 프로키랄 또는 키랄 시클릭 기질, 및 적어도 촉매량의 특정한 특성(하기 설명된 바와 같은)을 갖는 비라세미 키랄 촉매를 조합시키는 것을 포함하는 입체선택적 개환 방법을 특징으로 한다. 반응의 시클릭 기질은 친핵체에 의해 공격받기 쉬운 친전자성 원자를 갖는 헤테로사이클 또는 카보사이클을 포함할 것이다. 상기 조합물은 키랄 촉매가 친핵성 반응물과의 반응에 의해 친전자성 원자에서 시클릭 기질의 입체선택적 개방(stereoselective opening)을 촉매하기에 적합한 조건 하에서 유지된다. 이러한 반응은 부분입체선택적 공정 뿐만 아니라 거울상선택적 공정에 적용될 수 있다. 또한, 레지오선택적 반응에 적합할 수 있다. 본 발명에 따라 촉매작용될 수 있는 거울상선택적 반응, 반응속도론적 분할 및 레지오선택적 반응이 하기에 서술된다.
본 발명의 또 다른 일면에서, 거울상이성질체의 반응속도론적 분할은 본 발명의 키랄 촉매를 사용한 라세미 기질의 변환의 촉매작용에 의해 일어난다. 라세미 기질에 대한 본 발명의 반응속도론적 분할 공정에 있어서, 하나의 거울상이성질체가 반응하지 않은 기질로서 회수될 수 있고, 나머지 하나가 목적하는 생성물로 변환된다. 물론, 반응속도론적 분할은 친핵체와의 반응에 의해 바람직하지 않은 거울상이성질체를 제거하고, 반응 혼합물로부터 변하지 않은 목적하는 거울상이성질체를 회수하므로써 수행될 수 있음을 알 수 있다. 이러한 방법의 한 가지 중요한 이점은 고가의 거울상이성질체적으로 순수한 출발 화합물보다 저가의 라세미 출발 물질을 사용할 수 있다는 점이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 촉매는 친핵체가 조용매(co-slvent)인 라세미 시클릭 기질의 반응속도론적 분할에 사용될 수 있다. 이러한 타입의 적합한 친핵체는 물, 알코올 및 티올이 포함된다.
본 발명의 공정들은 매우 높은 입체선택성(예를 들어, 거울상선택성 또는 부분입체선택성) 또는 레지오선택성을 갖는 광학적으로 활성인 생성물을 제공할 수 있다. 본 발명의 탈대칭화 반응의 바람직한 구체예에서, 약 50% 초과, 약 70% 초과, 약 90% 초과, 가장 바람직하게는 약 95% 초과의 거울상이성질체 과잉을 갖는 생성물이 수득될 수 있다. 본 발명의 공정들은 또한 상업적 사용에 적합한 반응 조건 하에서 수행될 수 있으며, 일반적으로 대규모 작업에 적합한 반응속도로 처리된다.
특정 구체예에서, 키랄 비라세미 3차 아민 촉매는 프로키랄 물질을 기준으로 하여 약 30몰% 미만으로 존재한다. 특정 구체예에서, 키랄, 비라세미 3차 아민 촉매는 프로키랄 출발 물질을 기준으로 하여 약 20몰% 미만으로 존재한다. 특정 구체예에서, 키랄 비라세미 3차 아민 촉매는 프로키랄 출발 물질을 기준으로 하여 약 10몰% 미만으로 존재한다. 특정 구체예에서, 키랄 비라세미 3차 아민 촉매는 프로키랄 출발 물질을 기준으로 하여 약 5몰% 미만으로 존재한다.
상기 논의로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 비대칭 합성 공정에 의해 생성된 키랄 생성물은 추가의 반응(들)을 거쳐 이들의 목적하는 유도체를 제공할 수 있다. 이러한 허용가능한 유도체화 반응은 당 분야에 공지된 통상적인 절차에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 가능한 유도체화 반응으로는, 에스테르화, 아미드의 N-알킬화 등이 포함된다. 본 발명은 특히 심혈관 약물, 비스테로이드성 항염증약, 중추신경계 작용제 및 항히스타민제의 제조 또는 개발 또는 이들 모두에 유용한 최종 생성물 및 합성 중간물의 제조를 명백히 고찰한다.
친핵체
본 발명에서 유용한 친핵체는 몇몇 기준에 따라 당업자들에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 적합한 친핵체는 하나 이상의 다음의 특성을 가질 것이다: 1) 목적하는 친전자성 자리에서 기질과 반응할 수 있다; 2) 기질과의 반응시에 유용한 생성물을 생성시킨다; 3) 바람직한 친전자성 자리 이외의 작용기에서 기질과 반응하지 않는다; 4) 키랄 촉매에 의해 촉매작용된 메카니즘을 통해 적어도 부분적으로 기질과 반응한다; 5) 바람직한 견지에서 기질과 반응한 후, 실질적으로 바람직하지 않은 반응을 추가로 진행하지 않는다; 및 6) 실질적으로 촉매와 반응하지 않거나 촉매를 분해시키지 않는다. 바람직하지 않은 부반응(촉매 분해와같은)이 일어날 수 있지만, 이러한 반응의 속도는 바람직한 반응(들)의 속도와 비교하여 반응물 및 조건의 선택을 통해 느리게 될 수 있는 것으로 이해된다.
상기 기준을 만족시키는 친핵체는 각각의 기질에 대해 선택될 수 있으며, 기질 구조 및 목적하는 생성물에 따라 달라질 것이다. 통상의 실험이 주어진 변환에 대한 바람직한 친핵체를 결정하는 데에 필요할 수 있다. 예를 들어, 질소 함유 친핵체가 요망되는 경우, 이는 암모니아, 프탈이미드, 히드라진, 아민 등으로부터 선택될 수 있다. 유사하게는, 물, 수산화물, 알코올류, 알콕시류, 실록산류, 카복실레이트류 또는 과산화물류와 같은 산소 친핵체들은 산소를 도입하는데 사용될 수 있으며, 메르캅탄류, 티올레이트류, 비설파이트, 티오시아네이트 등은 황 함유 잔기를 도입하는데 사용될 수 있다. 당업자에게는 추가의 친핵체들이 자명할 것이다.
음이온으로서 존재하는 친핵체들에 있어서, 상대이온은 알칼리 및 알칼리토류 금속 양이온 및 암모늄 양이온을 포함하여 다양한 통상적인 양이온중 어느 하나일 수 있다.
특정 구체예에서, 친핵체는 기질의 일부일 수 있으며, 이에 따라 분자내 반 응을 초래한다.
기질
상기 논의된 바와 같이, 매우 다양한 기질이 본 발명의 방법에 유용하다. 기질의 선택은 사용하려는 친핵체 및 목적하는 생성물과 같은 인자에 의존할 것이며, 적합한 기질은 당업자들에게 자명할 것이다. 기질은 바람직하게는 어떠한 간섭 작용기를 함유하지 않을 것으로 이해되어야 할 것이다. 일반적으로, 적합한 기질은, 친핵체가 촉매의 도움으로 공격할 수 있는 내부 대칭면 또는 대칭점에 의해 관련되어 있는 한 쌍 이상의 반응성 친전자성 중심 또는 잔기를 함유할 것이다. 이러한 친전자성 중심중 하나에서 친핵체의 촉매된 입체선택적 공격은 키랄 비라세미 생성물을 생성시킬 것이다.
본 발명의 방법에 사용하는데 고찰되는 대부분의 기질은 3 내지 7개의 원자를 갖는 하나 이상의 고리를 함유한다. 작은 고리는 흔히 긴장되어 있어, 이들의 반응성을 증대시킨다. 그러나, 몇몇 구체예에서는, 시클릭 기질이 긴장되지 않을 수 있으며, 보다 큰 친전자성 고리를 가질 수 있다.
본 방법에서 개방될 수 있는 적합한 시클릭 기질의 예로는 시클릭 무수물, 시클릭 이미드 등이 포함된다.
바람직한 구체예에서, 시클릭 기질은 메조 화합물이다. 다른 구체예에서, 시클릭 기질은 키랄 화합물일 것이다. 특정 구체예에서, 기질은 라세미 혼합물일 것이다. 특정 구체예에서, 기질은 부분입체이성질체의 혼합물일 것이다.
특정 구체예에서, 친전자성 원자는 헤테로원자일 수 있다.
반응 조건
본 발명의 비대칭 반응은 광범위한 조건하에서 수행될 수 있지만, 본원의 용매 및 온도 범위가 비제한적이고 본 발명의 공정의 바람직한 형태에만 상응하는 것으로 이해될 것이다.
일반적으로, 반응은 기질, 촉매 또는 생성물에 부정적인 영향을 미치지 않는 온화한 조건을 사용하여 수행되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 반응 온도는 반응 속도 뿐만 아니라 반응물, 생성물 및 촉매의 안정성에 영향을 미친다. 대개 반응은 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 -20℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 수행된다.
일반적으로, 본 발명의 비대칭 합성 반응은 액상 반응 매질내에서 수행된다. 반응은 용매를 첨가하지 않고 수행될 수 있다. 대안적으로, 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 촉매를 포함하는 반응 성분들이 실질적으로 가용성인 것 중에서 수행될 수 있다. 적당한 용매로는 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임(diglyme), t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠 등과 같은 할로겐화 용매; 벤젠, 톨루엔, 헥산, 펜탄 등과 같은 지방족 및 방향족 탄화수소 용매; 에틸 아세테이트, 아세톤, 및 2-부탄온과 같은 에스테르 및 케톤; 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드 등과 같은 극성 비양성자성 용매; 또는 2 이상의 용매의 조합물이 있다. 게다가, 특정 구체예에서, 이용되는 조건하에 기질에 불활성인 용매의 이용, 예를 들어 에탄올이 원하는 친핵체인 경우에 에탄올을 용매로서 사용하는 것이 유리할 수 있다. 물 또는 수산화물이 바람직한 친핵체가 아닌 구체예에서, 반응은 무수 조건하에 수행될 수 있다. 특정 구체예에서, 에테르성 용매가 바람직하다. 물 또는 수산화물이 바람직한 친핵체인 구체예에서, 반응은 적당한 양의 물 및/또는 수산화물을 포함하는 용매 혼합물 중에서 수행된다.
또한, 본 발명은 에멀전 또는 현탁액으로 용매의 2상 혼합물 중에서의 반응, 또는 지질 소포(vesicle) 또는 2층 구조체내에서의 반응을 고찰한다. 특정 구체예에서, 촉매 반응을 고체 상에서 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
몇몇 바람직한 구체예에서, 반응은 반응성 기체의 분위기하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 친핵체로서의 시안화물에 의한 탈대칭화는 HCN 기체의 분위기 하에서 수행될 수 있다. 반응성 기체의 분압은 0.1 내지 1000 atm, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 100 atm, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10 atm일 수 있다.
특정 구체예에서, 반응을 질소 또는 아르곤과 같은 기체의 불활성 분위기 하에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 비대칭 합성 반응은 연속, 반연속 또는 회분 방식으로 수행될 수 있으며, 원하는 경우 액체 재순환 및/또는 기체 재순환 작업을 포함할 수 있다. 본 발명의 공정은 바람직하게는 회분 방식으로 수행된다. 마찬가지로, 반응 첨가물, 촉매 및 용매의 첨가 방식 및 순서는 중요하지 않으며, 임의의 종래 방식으로 수행될 수 있다.
반응은 단일 반응 구역 또는 다수의 반응 구역에서 직렬로 또는 병렬로 수행될 수 있거나, 반응은 세장형 관형 구역 또는 일련의 그러한 구역내에서 회분식으 로 또는 연속식으로 수행될 수 있다. 이용되는 구조물의 재료는 반응 동안에 출발 물질에 불활성이어야 하며, 설비 구성은 반응 온도 및 압력을 견딜 수 있어야 한다. 반응 과정 동안에 반응 구역내로 회분식으로 또는 연속식으로 도입되는 출발 물질 또는 성분들의 양을 도입시키고/거나 조정하는 수단은 특히 출발 물질의 원하는 몰비를 유지시키기 위하여 공정에서 용이하게 이용될 수 있다. 반응 단계들은 하나 이상의 출발 물질 중의 하나를 다른 것에 점증적으로 첨가하여 수행될 수 있다. 또한, 반응 단계들은 최적으로 활성인 금속-리간드 착물 촉매에 출발 물질들을 결합(joint) 첨가하여 조합될 수 있다. 완전한 전환을 원하지 않고 이를 획득할 수 없는 경우, 출발 물질은 생성물로부터 분리되어 반응 구역내로 다시 재순환된다.
공정은 유리로 라이닝된 스테인리스 강 또는 유사한 형태의 반응 설비에서 수행될 수 있다. 반응 구역은 하나 이상의 내부 및/또는 외부 열교환기(들)이 장착되어 과도한 온도 변동을 제어하거나 임의의 가능한 "급등하는(runaway)" 반응 온도를 방지한다.
게다가, 키랄 촉매는 예를 들어 이의 하나 이상의 치환기를 통해 이를 중합체 또는 고형 지지체에 공유 결합시킴으로써 중합체 또는 기타 불용성 매트릭스내로 고정되거나 혼입될 수 있다. 고정된 촉매는 반응 후에 예를 들어 여과 또는 원심분리에 의해 용이하게 회수될 수 있다.
이제 일반적으로 서술된 본 발명은, 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 단지 본 발명의 특정 측면 및 구체예를 설명하기 위한 목적으로 포함된 하기 실시예를 참고하여 보다 용이하게 이해될 것이다.
실시예 1
시클릭 메소 무수물의 매우 거울상선택적인 촉매 탈대칭화
용이하게 이용가능한 메소-시클릭 무수물의 거울상선택적 개방은 하나 이상의 입체 중심 및 2개의 화학적으로 상이한 카보닐 작용기를 함유하는 거울상이성질체적으로 부화된 키랄 헤미에스테르를 생성시킨다(eq. 1). 이러한 최적 활성인 2작용성 헤미에스테르는 비대칭 합성에서 다용도(versatile) 키랄 빌딩 블럭이다 1,2,3,4,5,6,7,8,9. 그것이 유기 합성에서 매우 중요하기 때문에, 메소-시클릭 무수물의 높은 거울상선택적 탈대칭화의 개발은 집중적인 연구 주제가 되었다10,11,12,13,14,15. 화학양론적 양의 키랄 보조물 또는 키랄 매개물의 도움으로 탈대칭화에서 합성적으로 유용한 선택성이 획득되었다10,11. 상당한 노력에 불구하고11-15, 메소-시클릭 무수물의 일반적이고 유효한 촉매 탈대칭화의 개발은 아직 이루어지지 않았고, 따라서 바람직하고 매우 도전적인 목표로 남아있다.
Figure 112002032612718-pct00012
키랄 루이스 염기의 비대칭적 촉매작용에 대한 본 발명자들의 전반적인 관심으로 본 발명자들은 시클릭 무수물의 아민 촉매 가알코올분해에 주목하기에 이르렀다. 오다(Oda)는 최초로 신코나 알칼로이드가 다양한 모노 및 비시클릭(bicyclic) 무수물의 비대칭적 가메탄올분해를 촉매하는 것으로 보고하였다12. 앳킨(Atkin)은 후에 이러한 반응을 특정 트리시클릭 무수물을 탈대칭화시키는 것으로 확장시켰다13. 반응은 양호한 수율로 진행되었지만, 헤미에스테르가 저수준 내지 중간수준의 거울상이성질체 과잉으로 수득되었다. 본 발명자들은 불충분한 거울상선택성이 부분적으로는 퀴놀린 질소에 의한 비선택적 촉매작용의 존재에 기인할 수 있을 것으로 생각하는데, 이는 모노히드로클로라이드 퀴닌이 거울상선택성 없이 시클릭 무수물의 가메탄올분해를 촉매하는 것이 앳킨에 의해 보고되었기 때문이다13a. 이러한 퀴놀린 질소 촉매 라세미 경로는, 퀴누클리딘 질소 촉매 거울상선택적 반응의 속도가 산성 헤미에스테르에 의한 퀴누클리딘 질소의 양성자첨가에 의해 초래되는 촉매의 탈활성화의 결과로서 현저하게 감소되는 것으로 예측되는 경우, 반응이 고전환율로 진행됨에 따라 점차 경쟁적으로 되어야 한다. 원칙적으로, 라세미 경로는 퀴놀린 질소가 없는 신코나 알칼로이드의 유사체를 촉매로서 사용하여 억제될 수 있다. 그러나, 이러한 방법의 실시는 이러한 유사체의 제조에 상당한 합성적 노력이 필요하기 때문에 실험적으로 어려운 일이다16. 또한, 화학양론적이 아닌 경우, 반응을 촉진하여 완료시키는데 대량의 퀴누클리딘 촉매가 필요할 수 있다. 본 발명자들은 퀴누클리딘 질소의 염기도를 감소시켜, 산-염기 반응의 평형을 유리 염기 촉매의 형성을 향해 이동시키는 대체 전략을 개발하는데 관심이 있다. 이러한 전략은 산성 헤미에스테르에 의한 유리 염기 아민 촉매의 탈활성화를 최소화시킴으로써 비대칭 촉매작용의 효율 및 선택성 둘 모두를 현저히 개선시킬 수 있다. 또한, 이러한 방법은 신코나 알칼로이드의 간단한 변형에 의해 퀴누클리딘 질소 주변의 환경을 변화시킴으로써 실험적으로 용이하게 실시될 수 있다. 본 발명자들은 부피가 큰 알킬 또는 아릴 그룹에 의한 C-9 알코올의 직접 유도체화가 이온 용매화에 대한 입체 장벽의 형성에 의해 암모늄 이온 x를 탈안정화시켜 퀴누클리딘 질소의 염기도가 감소된 신코나 알칼로이드의 에테르를 생성시킬 수 있을 것으로 생각하였다. 이 때문에, 오다12에 의해 보고된 조건을 따르면, 신코나 알칼로이드의 여러가지 시판되는 아릴 에테르 및 에스테르가 2,3-디메틸 숙신산 무수물(3)의 거울상선택적 가메탄올분해를 촉매하는 능력에 대해 스크리닝된다. 본 발명자들의 스크리닝 연구 결과는 도 1에 설명되어 있다.
본 발명자들은 모노신코나(DHQD.PHN) 및 비스신코나 알칼로이드[(DHQD)2AQN] 둘 모두의 아릴 에테르에 의해 매개되는 반응에 의해 매우 양호한 거울상선택성이 수득됨을 발견하였다17. 두 알칼로이드 모두 효과적인 촉매이지만, 후자가 일반적으로 보다 높은 거울상선택성을 제공한다. 촉매로서 DHQD.PHN 또는 (DHQD)2AQN 5mol%의 존재하에 무수 톨루엔중에서 1당량의 무수물(3)을 10당량의 메탄올로 처리 한 경우, 반응은 2 내지 4시간내에 완료되어 상응하는 헤미에스테르가 각각 81% 및 85% ee로 수득되었다. 변형된 신코나 알칼로이드의 아릴 그룹의 구조는 촉매의 선택성에 대해 극적인 효과를 나타낸다. 부피가 큰 방향족 그룹, 예를 들어 PHN 및 AQN을 갖는 촉매는 높은 거울상선택성을 나타내지만, O-9 위치의 치환기로서 비교적 작은 헤테로시클릭 고리를 갖는 촉매에서는 거울상선택성의 심각한 악화가 관찰되었다 (도 1에서 엔트리 2, 3, 6, 7). 반응은 에테르를 용매로 사용하여 추가로 최적화되어 실온에서 생성물을 우수한 ee(95% ee)로 수득할 수 있다.
이러한 유망한 결과에 의해 고무되어, 본 발명자들은 광범위한 시클릭 무수물의 촉매적 탈대칭화를 연구하였다. 결과는 도 2 내지 4에 요약되어 있다. 반응의 범위는 광범위한 메소-시클릭 무수물의 탈대칭화에 대한 우수한 거울상선택성 및 수율을 제공한다는 점에서 매우 일반적이다. 특히 높은 거울상선택성이 무수물(3) 및 본 발명자들의 연구에서 사용한 비시클릭 무수물(도 2 내지 4의 엔트리 1, 5, 6, 및 7)에 대하여 관찰되었다. 모노시클릭 및 비시클릭 무수물(도 2 내지 4의 엔트리 2, 3, 8, 9, 10, 및 11)에 있어서 우수한 거울상선택성이 달성되어 거울상이성질체가 매우 부화된 형태의 바이시클릭 및 비시클릭 키랄 헤미에스테르를 각각 수득하였다. 시클릭 무수물이 아닌 헤테로시클릭 고리를 함유하는 기질은 또한 매우 높은 거울상선택성으로 목적 생성물로 전환된다(도 2 내지 4의 엔트리 10 및 11). 심지어 β-메틸 치환기를 갖는 모노시클릭 무수물은 비교적 높은 촉매 로딩이 요구되지만 89% ee로 전환된다는 점은 주목할 만하다. 1,2-시클로펜틸무수물(도 2 내지 4의 엔트리 5) 개환의 높은 거울상선택성은, 화학양론적인 양의 키랄 촉진제를 사용하는 반응에 의해 수득되는 것 보다 현저히 높기 때문에, 특히 주목할 만하다11. 또한, 가수분해 효소에 기초한 합성 경로는 낮은 ee로 시클로펜틸 헤미에스테르를 제공할 수 있을 뿐이다. (DHQD)2AQN이 2,3-디메틸숙신산 무수물(3)의 개환을 촉매하는데 사용된 경우, 상응하는 헤미에스테르의 반대 거울상이성질체는 96% ee로 수득되었다는 것은 주목할 만하고, 이는 헤미에스테르의 어느 쪽 거울상이성질체이든지 본원에서 설명된 반응에 의해 직접적으로 매우 거울상선택적 방식으로 제조될 수 있음을 증명한다. 본 발명자들은 놀랍게도 2,4-디메틸글루타르산 무수물의 (DHQD)2AQN 매개 개환에 의해 목적하는 헤미에스테르가 양호한 수율이지만, 매우 낮은 ee(30% ee)로 수득되는 것을 발견하였다. 그러나, 반응이 (DHQD)2PHAL에 의해 촉진된 경우 거울상선택성은 현저히 개선될 수 있다 (도 2 내지 4의 엔트리 4).
본 발명자들은 이러한 촉매적 탈대칭화의 실시가능성을 입증하기 위하여 제조 규모의 반응을 수행하였다. 무수물(3)을 5mmol 규모를 기준으로, 5mol%의 촉매 로딩을 사용하여 98% ee를 초과하는 상응하는 헤미에스테로로 전환시켰다. 출발 물질이 소모된 경우(24시간), HCl 수용액(1N)으로 반응 혼합물을 간단하게 추출하여 촉매를 생성물로부터 분리시켰다. 유기 용매를 증발시켜 고순도(NMR에 의한 순도) 및 고수율(95%)로 목적하는 생성물을 수득하였다. 촉매는 정량적으로 용이하게 회수할 수 있다. 수성상을 KOH로 염기성화시킨 후에 알칼리성 수용액을 EtOAc로 추출하고 유기 용매를 제거하여 촉매를 고순도(NMR에 의한 순도)로 회수하였다. 회수된 촉매를 또다른 제조 규모의 반응을 위해 추가 처리 없이 사용하여 ee 및 수율의 악화 없이 새로운 배치(batch)의 생성물을 수득하였다.
본 발명자들은 시판되는 신코나 알칼로이드의 아릴 에테르에 의해 매개되는 메소-시클릭 무수물의 새로이 밝혀진 촉매적 탈대칭화가 일반적이고, 고도로 선택적이며, 실용적인 촉매적 비대칭 변환임을 입증하였다. 본원에서 설명한 반응은 광범위한 유용한 키랄 헤미에스테르의 두 거울상이성질체에 높은 광학 순도로 직접 접근하는 방법을 제공하는 최초의 촉매 반응이다. 이러한 키랄 헤미에스테르의 대부분이 다양한 천연 생성물 및 생물학적으로 중요한 화합물의 합성에 이용되어 왔다는 것은 주목할 만하다1-8. 촉매, 간단한 실험 절차 및 용이하고 정량적인 촉매 회수의 이용가능성은 이러한 반응을 매우 흥미로운 합성 방법으로 만든다. 반응의 합성적 유용성을 확장하고 매우 선택적인 촉매작용의 원인에 대한 메카니즘적 식견을 얻기 위한 연구가 진행중이다.
Figure 112002032612718-pct00013
Figure 112002032612718-pct00014
실시예 2
3차 아민 촉매의 일반적인 합성 방법
Figure 112002032612718-pct00015
실온에서 질소 분위기 하에서 무수 테트라히드로푸란(93㎖)에 디아민 1(1.40g, 4.67mmol)을 용해시킨 용액에 수산화나트륨(광유에 현탁시킨 60% 현탁액, 1.87g, 46.7mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 글리시돌 노실레이트 2를 첨가하였다. 88시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 생성되는 잔류물을 크로마토그래피[염기성 산화알루미늄, CH3OH: CH2Cl2(1:100 내지 1: 20)]로 정제하여, 백색 고형물로서 키랄 3차 아민 3(667mg, 35%)을 수득하였다.
실시예 3
요소를 포함하는 메조 바이시클릭 숙신산 무수물의 촉매에 의한 탈대칭화
Figure 112002032612718-pct00016
-40℃에서 무수물(16.8mg, 0.05mmol)과 DHQD-PHN(20몰%, 5mg)을 Et2O(2.5㎖) 중에 혼합시킨 혼합물에, -20℃에서 냉각시킨 무수 MeOH(0.5mmol, 20.2㎕)를 한꺼번에 첨가하였다. TLC(CH2Cl2 중의 20% MeOH)로 모니터하여 반응이 종결될 때까지, 생성되는 혼합물을 교반하였다. 이 반응을 수성 HCl(1N, 3㎖)을 사용하여 켄칭시켰다. 수성 층을 EtOAc(2 ×10㎖)를 사용하여 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(100% CH2Cl2 내지 CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 헤미에스테르(16.7mg, 91% 수율)를 수득하였다. 헤미에스테르와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스테르를 상응하는 에스테르 아미드로 전환시킴으로써 (J. Chem.. Soc. Perkin. Trans I 1987, 1053) 헤미에스테르의 ee를 전환율이 93%가 되도록 결정하였다. 이 에스테르 아미드를 키랄 HPLC로 분석하였다(Chiralpak, OD, 280nm, 0.6㎖/분, 관련 부분입체이성질체에 대한 체류 시간은 각각 20.030분 및 25.312분이다).
실시예 4
케톤을 포함하는 메조 바이시클릭 숙신산 무수물의 촉매 탈대칭화
Figure 112002032612718-pct00017
무수 메탄올(32mg, 1.0mmol)을 -16 내지 -17℃에서 t-부틸 메틸 에테르에 무수물(0.1mol, 15.4mg)과 (DHQD)2AQN(12%몰, 10.3mg)을 용해시킨 교반 용액에 적하하 여 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 80시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 반응을 HCl(1N, 3㎖)을 사용하여 켄칭시켰다. 수성상을 EtOAc(2 ×15㎖)를 사용하여 추출하였다. 유기상을 합치고, Na2SO4를 사용하여 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헤미에스테르와 (R)-1-(1-나프틸)에틸 아민을 반응시켜 헤미에스테르를 상응하는 에스테르 아미드로 전환시킴으로써 (J. Chem.. Soc. Perkin. Trans I 1987, 1053) 헤미에스테르의 ee를 전환율이 84%가 되도록 결정하였다. 이것을 HPLC로 분석하였다(Hypersil SI 4.6 ×200mm, 280nm, 0.5㎖/분, 헥산: i-프로판올 = 9:1, 관련 부분입체이성질체에 대한 체류 시간은 각각 28.040분 및 33.479분이다).
참고 문헌의 혼입
본원에 인용된 모든 특허 및 간행물은 본원에 참조로 혼입되어 있다.
균등물
당업자는 본원에 기술된 구체적인 실시예에 대한 다수의 균등물을 단지 통상의 실험을 통하여 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구 범위에 의해 포함되도록 되어 있다.

Claims (26)

  1. 2개 이상의 키랄 중심을 포함하고 내부 대칭면, 대칭점 또는 둘 모두를 포함하는 프로키랄(prochiral) 화합물을 키랄 비라세미(non-racemic) 3차 아민 촉매의 존재하에서 친핵체와 반응시켜서 키랄 비라세미 화합물을 생성시키는 단계를 포함하여, 2개 이상의 키랄 중심을 포함하고 내부 대칭면, 대칭점 또는 둘 모두를 포함하는 프로키랄 화합물로부터 키랄 비라세미 화합물을 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 프로키랄 화합물이 시클릭 무수물임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 프로키랄 화합물이 숙신산 무수물임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 친핵체가 알코올, 티올 또는 아민임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 친핵체가 알코올임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 친핵체가 메탄올임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 키랄 비라세미 3차 아민 촉매가 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 잔기 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 잔기를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 키랄 비라세미 3차 아민 촉매가 신코나(cinchona) 알칼로이드, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ) 2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN, 또는 DHQD-PHN 임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 키랄 비라세미 3차 아민 촉매가 DHQD-PHN 또는 (DHQD)2AQN 임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 프로키랄 화합물이 시클릭 무수물이고; 친핵체가 알코올, 티올 또는 아민이고; 키랄 비라세미 3차 아민 촉매가 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 잔기 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 잔기를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 프로키랄 화합물이 숙신산 무수물이고; 친핵체가 알코올이고; 키랄 비라세미 3차 아민 촉매가 신코나 알칼로이드, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN, 또는 DHQD-PHN 임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 프로키랄 화합물이 숙신산 무수물이고; 친핵체가 알코올이고; 키랄 비라세미 3차 아민 촉매가 DHQD-PHN 또는 (DHQD)2AQN 임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 프로키랄 화합물이 숙신산 무수물이고; 친핵체가 메탄올이고; 키랄 비라세미 3차 아민 촉매가 DHQD-PHN 또는 (DHQD)2AQN 임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 키랄 비라세미 3차 아민 촉매가 프로키랄 화합물을 기준으로 하여 0.0001 몰% 내지 30 몰%로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 키랄 비라세미 3차 아민 촉매가 프로키랄 화합물을 기준으로 하여 0.0001 몰% 내지 20 몰%로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1항에 있어서, 키랄 비라세미 3차 아민 촉매가 프로키랄 화합물을 기준으로 하여 0.0001 몰% 내지 10 몰%로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1항에 있어서, 키랄 비라세미 3차 아민 촉매가 프로키랄 화합물을 기준으로 하여 0.0001 몰% 내지 5 몰%로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1항에 있어서, 키랄 비라세미 화합물이 50%를 초과하는 거울상이성질체 과잉(enantiomeric excess)을 지님을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1항에 있어서, 키랄 비라세미 화합물이 70%를 초과하는 거울상이성질체 과잉을 지님을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1항에 있어서, 키랄 비라세미 화합물이 90%를 초과하는 거울상이성질체 과잉을 지님을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1항에 있어서, 키랄 비라세미 화합물이 95%를 초과하는 거울상이성질체 과잉을 지님을 특징으로 하는 방법.
  22. 디아민을 2당량의 키랄 비라세미 글리시딜 설포네이트 또는 할라이드와 반응시키는 단계를 포함하여 키랄 비라세미 3차 아민을 합성하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 디아민이 치환되거나 치환되지 않은 에틸렌 디아민임을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 22항에 있어서, 디아민이 1,2-비스(벤질옥시메틸)에틸렌 디아민임을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 22항에 있어서, 키랄 비라세미 글리시딜 설포네이트 또는 할라이드가 글리시딜 노실레이트임을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 22항에 있어서, 디아민이 치환되거나 치환되지 않은 에틸렌 디아민이고; 키랄 비라세미 글리시딜 설포네이트 또는 할라이드가 글리시딜 노실레이트임을 특징으로 하는 방법.
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