KR20040030905A - 키랄 2- 및 3-치환된 카르복실산의 속도론적 분할 - Google Patents

키랄 2- 및 3-치환된 카르복실산의 속도론적 분할 Download PDF

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Abstract

본 발명의 한 측면은 키랄 화합물의 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물의 속도론적 분할 방법에 관한 것이다. 본 발명의 주요 구성요소는 비라세미 키랄 3차 아민 함유 촉매; 키랄 기질, 예를 들어 시클릭 카르보네이트 또는 시클릭 카르바메이트의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물; 및 친핵체, 예를 들어 알코올, 아민 또는 티올이다. 본 발명의 바람직한 구체예는 아미노, 히드록시, 및 티오 카르복실산의 유도체의 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물의 속도론적 분할을 달성하기 위한 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 기질의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물의 동적 속도론적 분할, 예를 들어 분할된 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 각각의 수율이 분할 단계 전의 반응 조건하에서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 동일반응계내 평형(in situ equilibriation)으로 인해 원래의 혼합물에 존재하는 양을 초과하는 속도론적 분할을 달성한다.

Description

키라트 3- 및 3-치환된 카르복실산의 속도론적 분할 {KINETIC RESOLUTIONS OF CHIRAT 3- AND 3-SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACIDS}
배경기술
최근 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 대한 수요가 급속도로 증가하고 있다. 이러한 키랄 비라세미 화합물에 대한 한 가지 중요한 용도는 약제산업에서의 합성을 위한 중간물질로서의 용도이다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 약물이 라세미 약물 혼합물에 비해서 많은 이점이 있다는 것이 점차 명백해지고 있다. 이러한 이점[문헌예: Stinson, S.C., Chem Eng News, Sept. 28, 1992, pp. 46-79]은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 연관되는 더 적은 부작용 및 더 큰 효능을 포함한다.
통상의 유기 합성 방법은 종종 라세미 물질의 생산을 위해서 최적화된다. 거울상이성질체적으로 순수한 물질의 생산은 다음 두 가지 방법 중 하나의 방법으로 달성되고 있다: 천연 공급원(소위 "키랄 공급원(chiral pool)")으로부터 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 출발물질의 사용; 및 전형적인 기술에 의한 라세미 혼합물의 분할. 그러나, 이들 방법 각각은 심각한 단점이 있다. 키랄 공급원은 자연에서 발견되는 화합물로 한정되어, 특정의 구조 및 형태만이 용이하게 얻어진다. 분할제의 사용을 요하는 라세미체의 분할은 용이하지 않으며 시간 소모적일수 있다. 게다가, 분할은 종종 요망되지 않는 거울상이성질체를 버려서, 효율이 저하되고 물질의 절반을 낭비하게 됨을 의미한다.
발명의 요약
본 발명의 한 측면은 키랄 화합물의 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물의 속도론적 분할 방법에 관한 것이다. 방법의 중요한 구성요소는 비라세미 키랄 3차-아민-함유 촉매; 키랄 물질의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물, 예를 들어, 고리형 카르보네이트 또는 고리형 카르바메이트; 및 친핵체, 예를 들어, 알코올, 아민 또는 티올이다. 본 발명의 바람직한 양태는 - 및 -아미노, 히드록시, 및 티오 카르복실산의 유도체의 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물의 속도론적 분할을 달성시키는 방법에 관한 것이다. 특정의 양태에서, 본 발명은 방법은 기질의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물의 속도론적 분할을 달성시키고 있는데, 즉, 분할된 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 각각의 수율이 분할 단계 전에 반응 조건하에서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 동일반응계내 평형으로 인하여 본래 혼합물에 존재하는 양을 초과하는 속도론적 분할을 달성시키고 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 방법에 사용된 특정 촉매의 구조 및 여기서 사용된 이들의 약어를 도시하는 도면이다.
도 2는 본 발명의 방법에 사용된 특정 촉매의 구조 및 여기서 사용된 이들의 약어를 도시하는 도면이다.
도 3은 본 발명의 방법의 두 가지 양태를 도시하는 도면이다.
도 4는 다양한 디옥솔란디온의 속도론적 분할에 의한 생성물 및 미반응 출발물질의 수율 및 거울상이성질체 과잉량(enantiomeric excess: ee)을 표로 나타내는 도면이다.
도 5는 다양한 디옥솔란디온의 속도론적 분할에 의한 생성물 및 미반응 축발 물질의 수율 및 거울상이성질체 과잉량을 표로 나타내는 도면이다.
도 6는 다양한 디옥솔란디온의 속도론적 분할에 의한 생성물 및 미반응 출발물질의 수율 및 거울상이성질체 과잉량을 표로 나타내는 도면이다.
도 7은 다양한 우레탄-보호된 -아미노산 N-카르복시 무수물의 운동역학적 분할에 의한 생성물의 수율 및 거울상이성질체 과잉량을 표로 나타내는 도면이다.
도 8은 다양한 우레탄-보호된 -아미노산 N-카르복시 무수물의 운동역학적 분할에 의한 생성물의 수율 및 거울상이성질체 과잉량을 표로 나타내는 도면이다.
발명의 상세한 설명
키랄 화합물의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물을 거울상이성질체적으로- 또는 부분입체이성질체적으로-강화되거나 거울상이성질체적으로- 또는 부분입체이성질체적으로-순수한 키랄 화합물로 선택적으로 전환시키는 기술은 유기 화학 분야에서, 특히, 농업 및 약제 상업에서 광범위하게 이용될 뿐만 아니라, 폴리머 산업에서 광범위하게 이용된다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명은 키랄 화합물의 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물의 속도론적 분할 방법에 관한 것이다. 이하 보다 상세히 기재된 바와 같이, 본 발명의 방법의 일차적인 구성요소는 비-라세미 키랄 3차-아민-함유 촉매; 키랄 기질의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물,예를 들어, 시클릭 카르보네이트 또는 시클릭 카르바메이트; 및 친핵체, 예를 들어, 알코올 또는 티올이다. 본 발명의 방법에서, 친핵체는 촉매와 기질로부터 형성된 중간물질 또는 부분입체이성질체성 전이 상태 중 하나를 선택적으로 공격하여, 거울상이성질체적으로- 또는 부분입체이성질체적으로-강화된 또는 거울상이성질체적으로- 또는 부분입체이성질체적으로-순수한 키랄 생성물을 생성시킨다.
-히드록시 카르복실산의 촉매 비대칭 합성
라세미 5-알킬-1,3-디옥솔란-2,4-디온 (2)은 상응하는 라세미 -히드록시 카르복실산 (1)로부터 용이하게 제조될 수 있다[문헌: Toyooka, K. et al. Heterocycles 1989, 29, 975-978]. 상기 화합물 (2)의 효율적인 속도론적 분할 방법의 성공적인 개발은 비대칭 합성에서 다용도 키랄 형성 블록인 키랄 비-라세미 -히드록시 카르복실산 유도체의 주목되는 촉매적 제법으로 이어진다(반응식 1)[문헌: Lee, J.B. et al. Tetrahedron 1967, 23, 359-363; Mori, K. et al. Tetrahedron 1979, 35, 933-940; and Grieco, P.A. et al. J. Org. Chem. 1985, 50, 3111-3115].
반응식 1
예를 들어, 본 발명의 발명자들은 신코나(cinchona)-알칼로이드-촉매된 알코올분해를 이용하여 5-페닐-1,3-디옥솔란-2,4-디온 (5)의 속도론적 분할을 연구하였다. 반응식 2에 도시된 바와 같이, 본 발명의 발명자들은 라세미 출발물질(5)이 우수한 거울상이성질체 과잉량(97%)으로 수율 65%의 단일 생성물로 전환될 수 있다는 것을 발견하였다. 명백하게는, 화합물(5)의 속도론적 분할은 가장 바람직한 양상, 즉, 동적 속도론적 분할로 일어난다. 출발물질의 입체중심에서의 신속한 에피머화는 출발물질(5a 및 5b)의 두 거울상이성질체 사이에 평형을 형성시킨다. 이러한 평형이 두 거울상이성질체중 하나의 선택적인 전환과 결합되어 라세미 혼합물을 수율 50% 초과 및 높은 거울상이성질체 과잉량의 단일 생성물로 전환시킨다. 신코나 알칼로이드는 브뢴스테드(Bronsted) 염기 및 루이스(Lewis) 염기 둘 모두로 작용하여, 에피머화 및 알코올분해 반응 둘 모두를 촉진하는 듯하다. 생성물의 관찰된 거울상이성질체 과잉량을 근거로 하면, 반응에 대한 선택 인자(k급속/k완속(kfast/kslow))가 50 보다 크다. 본원에서 입증되는 바와 같이, 운동력학적 분할은 표준 속도론적 분할와 연관된 통상의 단점, 예컨대, 최대 수율이 50%라는 점과 화합물의 혼합물, 예를 들어, 미반응된 출발물질로부터의 생성물을 분할해야 하는 필요성을 극복하고 있다. 모든 기호는 본 반응이 광학적 활성인 -히드록시 카르복실산 유도체의 비대칭 합성을 위한 가장 실용적인 방법 중 한 방법으로 개발될 수 있음을 나타낸다. 참조[Kitamura, M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 629-631; Mashima, K. et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 3064-3076; Burk, M.J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4345-4353; Wang, Z. et al. Tetrahedron Lett.1998, 39, 5501-5504; Chiba, T. et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2351-2354; and Huerta, F.F. et al. Org. Lett. 2000, 2, 1037-1040].
반응식 2
-아미노 카르복실산의 촉매 비대칭 합성
아실 전달 반응은 저렴한 시약을 이용하여 용이하게 이용할 수 있는 출발물질을 유용하며 용이하게 정제되는 생성물로 전환시킬 수 있다. 높은 거울상선택성과 관련된 이러한 특징은 효소, 예컨대, 리파아제 및 에스테라제에 의해서 촉매된 아실 전달 반응이 고도로 유용한 비대칭 합성 방법이 되도록 할 수 있다. 비대칭 아실 전달 촉매반응의 범위 및 합성 이용성을 추가로 확대시키기 위한 리파아제/에스테라제를 의태하는 합성 촉매의 개발은 비대칭 촉매반응에 대한 개념적 및 실용적 측면 둘 모두에 중요하다. 라세미 알코올의 속도론적 분할을 위한 몇가지 효과적인 합성 촉매가 최근 소개되고 있지만, 라세미 카르보닐 유도체의 작은 분자-촉매된 속도론적 분할방법을 개발하고자 하는 노력은 비대칭 합성법에서의 큰 가능성에도 불구하고 제한된 성공만을 거두고 있다. 본 발명의 발명자들은 펩티드 합성과 같은 추가의 합성에 적합한 광학적으로 활성인 -아미노산 유도체를 생성시키는 우레탄-보호된 -아미노산 N-카르복시 무수물(UNCA)의 매우 일반적인 고도의 거울상선택적 속도론적 분할법을 보고하고 있다.
메소(meso) 무수물의 탈대칭화를 위한 고도의 거울상선택적 알코올분해법에 대한 본 발명의 발명자들의 발견에 고무되어, 본 발명의 발명자들은 신코나 알칼로이드-촉매된 알코올분해를 통해서 광학적으로 활성인 카르바메이트-보호된 -아미노산 유도체를 생성시키는 라세미 카르보닐 화합물, 예컨대, 우레탄-보호된 -아미노산 N-카르복시 무수물(UNCA, 2)의 속도론적 분할에 특별히 주목했다(반응식 3). UNCA(2)는 장시간 저장에 안정한 라세미 아미노산(1)로부터 용이하게 얻을 수 있다. 이들의 알코올분해는 카르바메이트-보호된 아미노 에스테르(3)과 환경에 유리한 CO2를 생성시킨다. 또한, 속도론적 분할후에 잔류하는 거울상이성질체적으로 강화된 UNCA(2a)는 가수분할에 의해서 카르바메이트-보호된 아미노산(4)으로 전환될 수 있다(반응식 3). 브뢴스테드 염기성 아민 촉매, 산성 아미노산(4) 및 중성 아미노 에스테르(3)으로 구성되는 반응 혼합물은 간단한 공정에 의해서 분할되어 바람직한 화학적 및 광학적 순도로 화합물(3) 및 화합물(4)를 생성시킬 뿐만 아니라 촉매가 회수될 수 있다.
반응식 3
라세미 페닐 알라닌으로부터 2단계 동안에 72%의 수율로 수득된 라세미 N-Cbz-페닐알라닌 NCA(2a)가, 속도론적 분할에 대한 최적 조건을 성립시키도록 하는 중요한 반응 파라미터의 초기 평가 시의 모델 물질로서 사용된다. 실온에서, (DHQD)2AQN(10mol%) 및 분자체(4Å)의 존재하에, 에테르 중의 상기 2a와 메탄올(0.55당량)의 반응으로 목적하는 메틸 에스테르(3a)가 40% 반응 전환율에서 82% ee로 수득되며, 이는 속도론적 분할이 16개의 선택도 인자로 진행되었음을 시사한다(표 1, 성분 1). 이러한 성공 가능성 이후에, 본 발명자들은 속도론적 분할의 입체특이성이 저온에서 (DHQD)2AQN 촉매된 알코올분해반응을 수행하므로써 극적으로 개선될 수 있음을 발견하였다. 60℃에서, 속도론적 분할의 입체특이성이 효과적인 효소 촉매된 속도론적 분할의 수준에 필적할 만한 소정의 수준(s=79, 성분 2, 표 1)에 도달하는 것을 발견하였다.
표 1: UNCA 2a와 신코나 알칼로이드a의 속도론적 분할
a: 반응이 에테르(7.0ml) 중에서 2a(0.1mmol)로 수행되었음.b: GC 분석에 의해 측정함(이를 뒷받침하는 자료 참조).c: HPLC 분석에 의해 측정함(이를 뒷받침하는 자료 참조).d: 3a의 완전 구조는 문헌값의 광학 회전값 표시의 비교에 의해 결정하였음(이를 뒷받침하는 자료 참조).e: 선택도 인자(s)는 등식, s =k p /k s = ln[1-C(1+ee)]/ln[1-C(1-ee)](여기에서, ee는 생성물(3a)의 입체 이성질체 과량(%)이며, C는 전환율이다)을 사용하여 계산하였음.
촉매 A = (DHQD)2AQN
촉매 B = DHQD-PHN
촉매 C = 퀴니딘
다양한 천연 및 개질된 신코나 알칼로이드를 알코올 분해 반응에 의해 2a의속도론적 분할을 매개하는 능력에 대해 스크리닝하였다. 결과가 표 1에 요약된다. 개질된 비스신코나 알칼로이드인 (DHQD)2AQN는 본 출원의 촉매 스크리닝에 가장 효과적인 것으로서 나타났고, 또한, 개질된 모노신코나 알칼로이드인 DHQD-PHN도 매우 효과적인 촉매인 것으로 밝혀졌다(성분 3, 표 1). 그러나, 특히 탁월한 입체선택성이 천연 신코나 알칼로이드인 퀴니딘으로 달성될 수 있다는 발견은 주목할 만하다(성분 4, 표 1). 흥미롭게도, 동일한 조건 하에서, (DHQD)2PYR, (DHQD)2PHAL, DHQD-MEQ, DHQD-CLB 및 퀴누클리딘을 포함하는 그 밖의 밀접한 관련이 있는 키랄 및 비키랄 아민과의 반응은 단지 미소한 전환율(1 내지 4%)을 제공한다.
속도론적 분할의 실제 특성은 2a(4.0mmol)의 제조용 규모로 입증되었다. 2a의 개질된 신코나 알칼로이드 촉매된 알코올 분해 반응을 완전히 진행시켜 에스테르(3a) 및 산(4a) 둘 모두를 거의 정량적 수율로 분리시키고, 단순한 추출 절차를 사용하여 촉매를 순수한 형태로 정량적으로 회수하였다(표 2). 회수된 촉매를 또 다른 2a의 실험 규모의 분할에 직접 사용할 수 있었으며, 이는 촉매적 활성 및 선택도에 있어서 검출될 정도의 저하가 없었음을 보여주는 것이다(표 2).
표 2: 2a의 재순환된 (DHQD)2AQN를 이용한 제조용 규모의 속도론적 분할
a: 등식, C = 100 x ee2a/(ee3a+ ee2a)를 사용하여 계산된 전환율은 실험에 의해 측정한 것과 일치하였음(이를 뒷받침하는 자료 참조).b: ee 분석 및 완전 구조 결정에 대해서는 이를 뒷받침하는 자료 참조.c: 분리된 수율.
반응의 범주는 매우 일반적인 것으로 밝혀졌다. 이례적으로 높은 입체선택도의 순수한 속도론적 분할이 광범위한 범위의 UNCA로 달성될 수 있었다(표 3). 3a 및 4a의 단리에 사용된 동일한 추출 절차를 수행하여, 라세미(2)의 속도론적 분할로부터 유도된 광학 활성 -아미노 에스테르(3) 및 아미노산(4)가 통상적으로 90% 초과의 합산 수율로 수득되었다. 알킬- 및 아릴 치환된 UNCA 둘 모두 예외적인 입체선택도로 분할되었다. 기질 중 헤테로원자 및 헤테로사이클의 존재는 속도론적 분할의 효능에 부정적인 효과를 전혀 갖지 않는다. 분지된 알킬 측쇄를 갖는 기질을 사용하는 경우에도, 이러한 분할은 0℃에서 합성적으로 유용한 입체선택도로 달성될 수 있다(성분 8, 표 3). 더우기, 상기 반응은 보호기의 구조적 변형에 대해 두드러지게 허용하였고, 이에 따라 CBz-, Alloc-, Boc- 및 염기 민감성 Fmoc 보호된 아미노산 및 에스테르까지도 높은 광학적 순도 및 탁월한 수율로 효율적으로 합성할 수 있도록 하였다. 조사된 모든 경우 중에서, (R)-3 및 (S)-4가 라세미-2(a-c, e, g-m)의 (DHQD)2AQN 촉매된 속도론적 분할로부터 일관되게 수득되었다.
표 3: 개질된 신코나 알칼로이드 촉매된 알코올 분해 반응a을 통한 UNCA(2)의 속도론적 분할
a: 다르게 명시되지 않는 한, 반응을, 2(0.1mmol)을 에테르(7.0ml) 중에서(DHQD)2AQN(10mol%)와 메탄올(0.52 - 1.0당량)으로 처리하여 수행하였음.b: 3 및 4에 대한 ee 분석 및 완전 구조 결정의 상세한 사항에 대해서는 이를 뒷받침하는 자료 참조.c: 다르게 명시되지 않는 한, 추출 절차를 사용한 분리된 수율임.d: 반응을, 4.0mmol의 2a로 수행하였음.e: 반응이 DHQD-PHN(20mol%)에 의해 촉매됨.f: 0.55당량의 에탄올이 사용됨.g: 완전 구조가 측정되지 않았음.h: 크로마토그래피 정제를 사용한 분리된 수율임.
중요하게는, 본 발명자들의 결과는, 본 발명자들이 광학적으로 순수한 키랄 아미노산을 제조하기 위한 실질적인 방법을 발견하였음을 시사한다. 또한, 본 발명자들은 본 발명의 방법이 키랄 아미노산 합성을 위한 다른 촉매적 방법과 비교하여 유리한 것으로 믿는다[참조: Corey, E. J. et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5347-5350; Corey, E.J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12414-12415; Ooi, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5228-5229; Ooi, t. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6519-6520; O'Donnell, M. J. et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8775-8778; Porter, J. R. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2657-2658; Krueger, C. A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4284-4285; Sigman, M. S. et al. J. Am. Chem. Sco. 1998, 120, 5315-5316; Sigman, M.S. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4901-4902; Ishtani, H. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3186-3188; Corey, E. J. et al. Org. Lett. 1999, 1, 157-160; Burk,M. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 657-663; Ferraris, D. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4548-4549; and Fang, X. et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 4844-4849]. 또한, 본 발명의 방법은 통상 펩티드 합성에 사용되는 기, 즉, 소위 Z 또는 Cbz 기로 보호된 아미노산을 생성한다. 광학 활성의 아미노산을 제조하기 위해 개발된 다른 촉매적 방법은 종종 궁극적으로 보다 적합한 보호기, 예컨대 Cbz로 전환되어야 하는 특별한 보호기를 필요로 한다. 끝으로, 비대칭 촉매, 예를 들어, (DHQD)2AQN은 간단한 산 세척 및 추출을 통해 재순환될 수 있다.
요약하면, 본 발명자들은 속도론적 분할 방법을 통해 아미노산의 비대칭 합성을 위한 가장 효과적이고 일반적인 비효소적 촉매적 방법을 발견하였다. 이례적인 입체선택성과 일반성에 있어서, 신코나 알칼로이드에 의해 촉매되는 비대칭 알코올 분해반응을 통한 UNCA(2)의 속도론적 분할은 직접적인 후속 합성 작업을 위해 적합하게 보호된 광학적으로 활성인 아미노산 유도체를 제조하는, 고도로 입체선택성이고 신뢰성있는 촉매적 방법을 제공한다. 이 반응은 용이하게 접근할 수 있는 기질, 저렴한 시약, 통상적으로 입수할 수 있을 뿐만 아니라 완전히 재순환가능한 촉매, 및 크로마토그래피를 전혀 포함하는 않는 간단한 실험 프로토콜을 이용한다.
정의
편의상, 본 명세서, 실시예 및 청구의 범위에 사용되는 특정 용어를 하기에 기재한다.
용어 "친핵체"는 당해 인지되어 있으며, 본원에서는 반응성 전자쌍을 갖는화학 잔기를 의미한다. 친핵체의 예로는 물, 아민, 메르캅탄 및 알코올과 같은 하전되지 않은 화합물 및 알콕사이드, 티올레이트, 카르바니온 및 여러 유기 및 무기 음이온과 같은 하전된 잔기를 포함한다. 음이온성 친핵체의 예로는 히드록시드, 아지드, 시아니드, 티오시아네이트, 아세테이트, 포르메이트 또는 클로로포르메이트 및 비술파이트와 같은 단순 음이온이 포함된다. 유기구리, 유기아연, 유기리튬, 그리그나르드 시약, 에놀레이트, 아세틸리드, 등과 같은 유기금속성 시약도 적합한 반응 조건하에서 적절한 친핵체일 수 이다. 하이드라이드 또한 기질의 환원이 요망되는 경우에 적합한 친핵체일 수 있다.
용어 "친전자체"는 당해 인지되어 있으며, 상기 정의된 바와 같이 친핵체로부터 한쌍의 전자를 수용할 수 있는 화학 잔기를 의미한다. 본 발명이 방법에 유용한 친전자체에는 에폭시드, 아지리딘, 에피술파이드, 시클릭 설페이트, 카보네이트, 락톤, 락탐 등과 같은 시클릭 화합물이 포함된다. 비시클릭 친전자체에는 설페이트, 설포네이트(예를 들어, 토실레이트), 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "친전자성 원자", "친전자성 센터" 및 "반응성 센터"는 친핵체에 의해 공격되거나, 이에 새로운 결합을 형성하는 기질의 원자를 의미한다. 대부분의 경우(모든 경우는 아님), 이는 또한 이탈기가 출발하는 원자일 것이다.
용어 "전자 끄는 기(electron-withdrawing group)"는 동일 위치에 있는 수소 원자 보다 그 자신으로 전자를 끄는 작용기를 의미한다. 전자 끄는 기의 예에는니트로, 케톤, 알데히드, 술포닐, 트리플루오로메틸, -CN, 클로라이드 등이 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "전자 주기 기"는 동일 위치에서 수소 원자에 비해 그 자신으로 전자를 덜 끄는 작용기를 의미한다. 전자 주기 기의 예로는 아미노, 메톡시 등이 포함된다.
용어 "루이스 염기" 및 "루이스 염기성"은 당해 인지되어 있으며, 소정의 반응 조건 하에서 한쌍의 전자를 내줄 수 있는 화학 잔기를 의미한다. 루이스 염기성 잔기의 예로는 알코올, 티올, 올레핀 및 아민과 같은 비하전된 화합물, 및 알콕사이드, 티올레이트, 카르바니온, 및 여러 다른 유기 음이온과 같은 하전된 잔기가 포함된다.
용어 "루이스 산" 및 "루이스 산성"은 당해 인지되어 있으며, 루이스 염기로부터 한쌍의 전자를 수용할 수 있는 화학 잔기를 의미한다.
용어 "메조 화합물"은 당해 인지되어 있으며, 두개 이상의 키랄 중심을 가지나, 대칭의 내부면 또는 점으로 인해 비키랄성인 화합물을 의미한다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너와 겹쳐질 수 없는 특성을 지닌 분자를 의미하는 반면, 용어 "비키랄"은 거울상 파트너와 겹쳐질 수 있는 분자를 의미한다. "프로키랄 분자"는 특정한 방법으로 키랄 분자로 전환될 수 있는 잠재력을 지닌 비키랄 분자이다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 지니지만 원자들 또는 기들의 공간적 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 특히, 용어 "거울상이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 화합물의 두 가지 입체이성질체를 의미한다. 다른 한편,용어 "부분입체이성질체"는 둘 이상의 비대칭 중심을 포함하며 서로에 대해 거울상이 아닌 한 쌍의 입체이성질체 사이의 관계를 의미한다.
또한, "입체선별적 공정"은 하나의 반응 생성물의 다른 가능한 입체이성질체에 우선하여 상기 반응 생성물의 하나의 특정한 입체이성질체를 생성시키는 공정이다. "거울상이성질체선별적(enantioselective) 공정"은 하나의 반응 생성물의 두 개의 가능한 거울상이성질체 중 하나의 생성을 유리하게 해주는 공정이다. 본 발명의 방법은 생성물의 하나의 특정 입체이성질체의 수율이 키랄 촉매의 부재하에서 수행된 동일한 반응으로부터 생성된 입체이성질체의 수율에 비해 통계적으로 의미있는 양 만큼 큰 경우 "입체선별적으로-강화된" 생성물 (예를 들어, 거울상이성질체선별적으로-강화된 또는 부분입체선별적으로-강화된)을 생성시키는 것이라 한다. 예를 들어, 본 발명의 키랄 촉매 중 하나에 의해 촉매되는 거울상이성질체선별적 반응은 키랄 촉매가 없는 반응의 e.e. 보다 큰 하나의 특정한 거울상이성질체에 대한 e.e.를 보일 것이다.
"레지오이소머(regioisomer)"는 동일한 분자식을 지니지만 원자들의 연결성이 상이한 화합물을 의미한다. 따라서, "레지오선별적(regioselective) 공정"은 다른 것들 보다 하나의 특정한 레지오이소머의 생성을 유리하게 해주는 공정이며, 예를 들어 상기 반응은 통계적으로 의미있게 우세한 특정 레지오소머를 생성할 것이다.
"반응 생성물"은 하나의 친핵체와 하나의 기질의 반응으로부터 생성된 화합물을 의미한다. 일반적으로, "반응 생성물"은 본원에서 불안정한 중간물질 또는전이 상태가 아닌 안정한 분리가능한 화합물을 의미하는 것으로 사용될 것이다.
"기질"은 본 발명에 따라 친핵체 또는 고리 확대 시약과 반응하여 하나의 입체 중심(stereogenic center)을 지닌 하나 이상의 생성물을 생성시킬 수 있는 화학적 화합물을 의미하는 것이다.
"촉매량"은 당 기술분야에 인지되어 있으며, 반응물을 기준으로 하여 화학량론 이하량을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 촉매량은 반응물을 기준으로 하여 0.0001 내지 90 몰 퍼센트, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 50 몰 퍼센트, 더욱더 바람직하게는 0.01 내지 10 몰 퍼센트, 가장 바람직하게는 0.1 내지 5 몰 퍼센트를 의미한다.
하기 더욱 상세히 논의되는 바와 같이, 본 발명에서 고찰되는 반응은 거울상이성질체선별적, 부분입체선별적, 및/또는 레지오선별적인 반응을 포함한다. 거울상이성질체선별적 반응은 비키랄 반응물을 하나의 거울상이성질체가 강화된 키랄 생성물로 전환시키는 반응이다. 에난티오선별성은 다음과 같이 정의된 "거울상이성질체 과잉량"(ee)으로서 일반적으로 정량화된다:
% 거울상이성질체 과잉량 A (ee) = (% 거울상이성질체 A) - (% 거울상이성질체 B)
상기 식에서 A와 B는 형성된 거울상이성질체이다. 에난티오선별성과 함께 사용되는 또 다른 용어로는 "광학 순도" 또는 "광학 활성"이 있다. 거울상이성질체선별적 반응은 e.e.가 0 보다 큰 생성물을 생성시킨다. 바람직한 거울상이성질체선별적 반응은 e.e.가 20% 보다 큰, 더욱 바람직하게는 50% 보다 큰, 더욱더 바람직하게는 70% 보다 큰, 가장 바람직하게는 80% 보다 큰 생성물을 생성시킨다.
부분입체선별적 반응은 키랄 반응물 (라세미이거나 거울상이성질체적으로 순수할 수 있음)을 하나의 부분입체이성질체가 강화된 생성물로 전환시킨다. 키랄 반응물이 라세미인 경우, 키랄 비라세미 시약 또는 촉매의 존재하에서, 하나의 반응물 거울상이성질체는 다른 거울상이성질체 보다 더욱 느리게 반응할 수 있다. 이러한 부류의 반응을 반응속도론적 분할이라 하는데, 여기서 반응물 거울상이성질체는 차별적 반응 속도에 의해 분할되어 거울상이성질체적으로 강화된 생성물 및 거울상이성질체적으로 강화된 미반응 기질 둘 모두를 생성시킨다. 반응속도론적 분할은 오로지 하나의 반응물 거울상이성질체와 반응하도록 충분한 시약을 사용하여 달성되는 것이 일반적이다(즉, 라세미 기질 1몰 당 시약 1.5몰). 라세미 반응물의 반응속도론적 분할을 위해 사용되어온 촉매 반응의 예로는 샤프리스(Sharpless) 에폭시화 및 노요리(Noyori) 수소화가 있다.
레지오선별적 반응은 또 다른 동일하지 않은 반응 중심 보다는 하나의 반응 중심에서 우선적으로 일어나는 반응이다. 예를 들어, 비대칭적으로 치환된 에폭시드 기질의 레지오선별적 반응은 두 개의 에폭시드 고리 탄소 중 하나에서의 우선적 반응을 포함할 것이다.
키랄 촉매와 관련하여 "비라세미(non-racemic)"는 50%를 넘는, 더욱 바람직하게는 75% 이상의 특정 거울상이성질체를 가진 촉매의 제조물을 의미한다. "실질적으로 비라세미"는 촉매의 주어진 거울상이성질체에 대해 90%를 넘는 ee, 더욱 바람직하게는 95%를 넘는 ee를 지닌 촉매의 제조물을 의미한다.
"알킬"은 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 시클로알킬 (지환족)기, 알킬 치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포함하는 포화된 지방족기의 라디칼을 의미한다. 바람직한 구체예에 있어서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 주쇄에 30개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지쇄의 경우 C3-C30), 더욱 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 지닌다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 이들의 고리 구조에 4 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 5, 6 또는 7개의 탄소를 지닌다.
탄소수가 달리 명시되어 있지 않는 한, 본원에 사용된 "저급 알킬"은 상기 정의된 알킬기를 의미하지만, 이의 주쇄 구조에 1 내지 10개의 탄소, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 지닌다. 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 지닌다.
"알케닐" 및 "알키닐"은 상기 기술된 알킬과 길이 및 가능한 치환면에서 유사한 불포화 지방족기를 의미하지만, 각각 하나 이상의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합을 함유한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미노"는 -NH2를 의미하고; "니트로"는 -NO2를 의미하며; "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하고; "티올"은 -SH를 의미하고; "히드록실"은 -OH를 의미하며; "술포닐"은 -SO2-를 의미하고; "유기금속"은 금속 원자 (예를 들어, 수은, 아연, 납, 마그네슘 또는 리튬) 또는 디페닐메틸실릴기와 같은 탄소 원자에 직접 결합된 메탈로이드(예를 들어, 규소, 비소 또는 셀레늄)를 의미한다.
하기 일반식에 의해 표현된다:
상기 식에서, R9은 상기 정의된 바와 같고, R'11은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R8이며, m과 R8은 상기 정의된 바와 같다.
"아미도"는 아미노 치환된 카르보닐로서 당 기술분야에 인지되어 있으며, 하기 일반식으로 표현될 수 있는 잔기를 포함한다:
상기 식에서, R9, R10은 상기 정의된 바와 같다. 아미드의 바람직한 구체예는 불안정할 수 있는 이미드를 포함하지 않을 것이다.
"알킬티오"는 황 라디칼이 결합된 상기 정의된 알킬기를 의미한다. 바람직한 구체예에 있어서, "알킬티오" 잔기는 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐 및 -S-(CH2)m-R8중 하나로 표현되며, 여기서 m과 R8은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오 등이 있다.
"카르보닐"은 당 기술분야에 인지되어 있으며, 하기 일반식으로 표현될 수있는 잔기를 포함한다:
상기 식에서, X는 단일 결합이거나 산소 또는 황을 나타내고, R11은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R8또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타내고, R'11은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R8을 나타내며, 여기서 m과 R8은 상기 정의된 바와 같다. X가 산소이고 R11또는 R'11이 수소가 아닌 경우, 상기 식은 "에스테르"를 나타낸다. X가 산소이고 R11이 상기 정의된 바와 같은 경우, 잔기는 본원에서 카르복실기로 일컬어지며, 특히 R11이 수소인 경우, 상기 식은 "카르복실산"을 나타낸다. X가 산소이고 R'11이 수소인 경우, 상기 식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 식의 산소 원자가 황으로 치환된 경우, 식은 "티올카르보닐"기를 나타낸다. X가 황이고 R11또는 R'11이 수소가 아닌 경우, 상기 식은 "티올에스테르"를 나타낸다. X가 황이고 R11이 수소인 경우, 상기 식은 "티올카르복실산"을 나타낸다. X가 황이고 R'11이 수소인 경우, 상기 식은 "티올포르메이트"를 나타낸다. 다른 한편, X가 단일 결합이고 R11이 수소가 아닌 경우, 상기 식은 "케톤"기를 나타낸다. X가 단일 결합이고 R11이 수소인 경우, 상기 식은 "알데히드"기를 나타낸다.
본원에 사용된 "알콕실" 또는 "알콕시"는 산소 라디칼이 결합된 상기 정의된알킬기를 의미한다. 대표적인 알콕실기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 3차-부톡시 등이 있다. "에테르"는 산소에 의해 공유 결합된 두 개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬을 에테르로 만들어주는 알킬의 치환기는 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R8(여기서, m과 R8은 상기 기술된 바와 같음) 중 하나로 표현될 수 있는 알콕실이거나 이와 유사하다.
"술포네이트"는 당 기술분야에 인지되어 있으며, 하기 일반식으로 표현될 수 있는 잔기를 포함한다:
상기 식에서, R41은 하나의 전자쌍, 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다.
트리플릴, 토실, 메실 및 노나플릴은 당 기술분야에 인지되어 있으며, 각각 트리플루오로메탄술포닐,p-톨루엔술포닐, 메탄술포닐 및 노나플루오로부탄술포닐기를 의미한다. 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 및 노나플레이트는 당 기술분야에 인지되어 있으며, 각각 상기 기를 함유하는 트리플루오로메탄술포네이트 에스테르,p-톨루엔술포네이트 에스테르, 메탄술포네이트 에스테르 및 노나플루오로부탄술포네이트 에스테르 작용기 및 분자를 의미한다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄술포닐, 노나플루오로부탄술포닐,p-톨루엔술포닐 및 메탄술포닐을 나타낸다. 당 기술분야의 보통 수준의 유기 화학자들이 사용하는 약어의 더욱 포괄적인 목록은 [Journal of Organic Chemistry]의 각 권의 제 1판에 게재되어 있으며; 이 목록은 전형적으로Standard List of Abbreviations라는 제목의 표에 제시된다. 상기 목록에 포함된 약어 및 당 기술분야의 보통 수준의 유기 화학자들이 사용하는 모든 약어는 본원에 참조로 포함되어 있다.
"술페이트"는 당 기술분야에 인지되어 있으며, 하기 일반식으로 표현될 수 있는 잔기를 포함한다:
상기 식에서, R41은 상기에 기술된 바와 같다.
"술포닐아미노"는 당 기술분야에 인지되어 있으며, 하기 일반식으로 표현될 수 있는 잔기를 포함한다:
용어 "술파모일(sulfamoyl)"은 당해기술분야에 인지되어 있는 용어로서, 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기(moiety)를 포함한다:
본원에서 사용되는 용어 "술포닐"은 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기를 나타낸다:
상기 식에서, R44는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "술폭시도(sulfoxido)"는 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기를 나타낸다:
상기 식에서, R44는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬 또는 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
"셀레노알킬"은 치환된 셀레노 기가 부착되어 있는 알킬기를 나타낸다. 알킬상에 치환될 수 있는 예시적 "셀레노에테르"는 -Se-알킬, -Se-알케닐, -Se-알키닐 및 -Se-(CH2)m-R7(여기에서, m 및 R7은 상기 정의한 바와 같다)로부터 선택된다.
알케닐기 및 알키닐기에 대하여 유사한 치환이 수행되어, 예를 들어 알케닐아민, 알키닐아민, 알케닐아미드, 알키닐아미드, 알케닐이민, 알키닐이민, 티오알케닐, 티오알키닐, 카르보닐 치환된 알케닐 또는 알키닐, 알케녹실, 알키녹실, 메탈로알케닐 및 메탈로알키닐을 생성시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 4원, 5원, 6원 및 7원의 단일 고리 방향족기, 예를 들어 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 이들 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클"로서 언급될 수 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상기된 바와 같은 치환기, 예를 들어 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르, 또는 -(CH2)m-R7, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 기"는 고리 구조에 1 내지 4개의 헤테로원자가 포함된 4 내지 10원 고리 구조, 보다 바람직하게는 5 내지 7원 고리를 나타낸다. 헤테로시클릭 기는 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 이미다졸, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린을 포함한다. 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 위치에서 상기된 바와 같은 치환기, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르, 또는 -(CH2)m-R7, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
용어 "폴리사이클" 또는 "폴리시클릭 기"는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통적인 2개 이상의 시클릭 고리(예, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클)를 나타낸다. 즉, 이들 고리는 "접합 고리"이다. 인접하지 않은 원자들을 통해 결합되는 고리들은 "브릿지(bridged)" 고리로 불리어진다. 폴리사이클에 있는 각각의 고리들은 상기된 바와 같은 치환기, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르, 또는 -(CH2)m-R7, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 모든 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 인 및 셀레늄이다.
본 발명의 목적상, 화학 원소는 문헌[the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, inside cover]에 있는 원소주기율표와 동일하다.
용어 오르토(ortho), 메타(meta) 및 파라(para)는 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠에 적용된다. 예를 들어, 1,2-디메틸벤젠과 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.
용어 트리플릴(triflyl), 토실(tosyl), 메실(mesyl) 및 노나플릴(nonaflyl)은 당해기술분야에 인지되어 있는 용어로서, 각각 트리플루오로메탄술포닐, p-톨루엔술포닐, 메탄술포닐 및 노나플루오로부탄술포닐 기를 나타낸다. 용어 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 및 노나플레이트는 당해기술분야에 인지되어 있는 용어로서, 각각 트리플루오로메탄술포네이트 에스테르, p-톨루렝술포네이트 에스테르, 메탄술포네이트 에스테르 및 노나플루오로부탄술포네이트 에스테르 작용기, 및 상기 작용기를 함유하는 분자들을 나타낸다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts 및 Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄술포닐, 노나플루오로부탄술포닐, p-톨루엔술포닐 및 메탄술포닐을 나타낸다. 당해기술분야에서 통상의 지식을 가진 유기 화학자들에 의해 이용되는 보다 많은 약어표는 저널[Journal of Organic Chemistry] 각 권의 첫 번째 발행본에 수록되어 있다; 이러한 약어표는 전형적으로 표준 약어표(Standard List of Abbreviations)라는 제목의 표에 수록되어 있다. 상기 약어표안에 수록되어 있는 약어들과 당해기술분야에서 통상의 지식을 가진 유기 화학자들에 의해 이용되는 모든 약어들은 본원에 참고로 포함된다.
본원에서 사용되는 표현(구) "보호기"은 잠재적으로 반응할 수 있는 작용기를 원하지 않는 화학적 변형으로부터 보호하는 일시적인 치환기를 의미한다. 이러한 보호기들의 예로는 카르복실산의 에스테르, 알코올의 실릴 에스테르, 및 알데히드와 케톤의 아세탈과 케탈(각각)이 포함된다. 보호기 화학의 분야는 문헌[Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nded.; Wiley: New York, 1991]에서 검토된 바 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 모든 허용 가능한 유기 화합물 치환기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 넓게 보면, 허용 가능한 치환기는 아시클릭 및 시클릭, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족의 유기 화합물 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기로는 예를 들어 상기된 치환기가 포함된다. 적합한 유기 화합물에 대하여 허용 가능한 치환기는 하나 또는 그 이상일 수 있으며, 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적상, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기, 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 어떠한 허용 가능한 치환기도 가질 수 있다. 본 발명은 어떠한 방식으로든 상기한 허용 가능한 유기 화합물 치환기에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 촉매
본 발명의 방법에서 이용되는 촉매들은 비대칭적 환경을 제공하여 기질 혼합물의 두 거울상이성질체들 또는 부분입체이성질체들간의 차별화를 야기하는 비라세미 키랄 3차 아민, 포스핀 및 아르신이다. 즉, 상기한 키랄 비라세미 촉매는 기질 혼합물 중의 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체와 우선적으로 반응한다. 바람직한 구체예로서, 본 발명의 방법에서 이용되는 촉매는 비라세미 키랄 3차 아민, 예를 들어 신코나 알칼로이드(cinchona alkaloids)이다. 일반적으로, 본 발명의 방법에 유용한 촉매는 다수의 특징에 의하여 특성화될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 구체예로서, 이러한 촉매는 아민 질소 인근에 경성 또는 반경성 환경을 제공하는 3차 아민 잔기가 포함되어 있는 비대칭 비시클릭 또는 폴리시클릭 골격을 포함한다. 상기 골격에 있는 하나 이상의 비대칭 중심에 인접한 아민 질소에의 구조적 경성 부여를 통한 이러한 특징은 전체 변환을 위한 상응하는 부분입체이성질체적 전이 상태의 에너지에 있어서의 의미있는 차이를 제공하는데 기여한다.더욱이, 3차 아민에 대한 치환기의 선택은 촉매 활성에 영향을 미칠 수도 있다; 대체로, 보다 큰 부피의 치환기가 보다 높은 촉매 전환수를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
상기된 각각의 구체예에 대하여 바람직한 구체예는 2,000g/mol 미만, 보다 바람직하게는 1,000g/mol 미만, 더욱 더 바람직하게는 500g/mol 미만의 분자량을 갖는 촉매를 제공한다. 또한, 촉매상에서의 치환은 특정 용매계 중에의 촉매의 용해도에 영향을 미칠 수 있도록 선택될 수 있다. 도 2 및 3에는 본 발명의 방법에서 사용되는 3차 아민 촉매의 바람직한 구체예가 도시되어 있다.
이상에서 간략하게 언급한 바와 같이, 촉매 치환기의 선택은 또한 촉매의 전자 특성에 영향을 미칠 수 있다. 전자 풍부(전자 끌기) 잔기(예를 들어 알콕시 또는 아미노기 포함)에 의한 촉매의 치환은 3차 아민 질소에서 촉매의 전자 밀도를 증가시켜, 촉매를 보다 강한 브뢴스테드산 및/또는 루이스산이 되게 할 수 있다. 역으로, 전자 불량 잔기(예를 들어, 클로로 또는 트리플루오로메틸기)에 의한 촉매의 치환은 3차 아민 질소에서 촉매의 전자 밀도를 감소시켜, 촉매가 보다 약한 브뢴스테드 염기 및/또는 루이스 염기가 되게 할 수 있다. 이러한 고려사항들을 요약하면, 촉매의 전자 밀도는 중요하며, 그 이유는 3차 아민 질소에서의 전자 밀도가 질소의 루이스 염기도 및 이의 진행성에 영향을 미칠 것이기 때문이다. 이와 같이, 치환기의 적절한 선택은 반응의 속도 및 반응의 입체선택도의 "조절(tuning)"을 가능하게 한다.
본 발명의 방법 -- 촉매된 반응
본 발명의 일면은 기질의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물을 반응속도론적으로 분리하여, 각각의 생성물 또는 미반응된 기질의 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이 둘 모두를 생성시키기 위한 방법을 제공한다. 이 방법의 중요한 요소는 비라세미 키랄 3차-아민 함유 촉매; 키랄 기질, 예를 들어 시클릭 카르보네이트 또는 시클릭 카르바메이트의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물; 및 친핵체, 예를 들어 알코올 또는 티올이다. 본 발명의 한 장점은 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 기질, 생성물 또는 이 둘 모두가 기질의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로부터 제조될 수 있다는 것이다.
특정의 구체예로서, 본 발명의 방법은 기질의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물의 동적 속도론적 분할, 즉, 분리된 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 수득량이 분리 단계 이전에 반응 조건하에서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 동일반응계내(in situ) 평형으로 인해 원혼합물(original mixture)에 존재하는 양을 각각 초과하는 반응속도론적 분해를 달성한다. 동적 속도론적 분할 방법의 한 장점은 원하지 않는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재와 관련된 수득량 손실이 실질적으로 감소되거나 모두 제거될 수 있다는 것이다. 본 발명의 바람직한 구체예는 - 및 -아미노, 히드록시 및 티오 카르복실산의 유도체들의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물의 속도론적 분할을 달성하기 위한 방법에 관련된다.
일반적으로, 본 발명은 친핵체, 예를 들어 알코올, 티올 또는 아민; 예를 들어 - 또는 -헤테로원자 치환된 카르복실산으로부터 제조된 키랄 시클릭 기질의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물; 및 촉매량의 비라세미 키랄 3차-아민 함유 촉매를 화합시키는 것을 포함하는 입체선택적 고리 개환 방법을 특징으로 한다. 시클릭 기질은 전구체 - 또는 -헤테로원자 치환된 카르복실산의 카르복실레이트 카본을 포함할 것이고, 상기 카르복실레이트 카본은 3차-아민 함유 촉매와 친핵체에 의한 공동 공격에 민감하다. 상기 화합물은 키랄 3차-아민 함유 촉매가 기질의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물의 반응속도론적 분해반응을 촉매화하는데 적합한 조건하에 유지된다. 상기 방법은 또한 예를 들어 라세미 기질의 속도론적 분할로부터의 거울상이성질체적으로 순수한 생성물의 수득량이 상기 카르복실레이트 카본에의 촉매 공격 이전에 기질의 거울상이성질체들의 동일반응계내 평형으로 인해 50%를 초과하는 경우에, 동적 속도론적 분할에 적용될 수 있다. 동적 속도론적 분할 방법이 바람직하다.
비동적 속도론적 분할 방법이 라세미 기질에 적용되는 경우, 일부 거울상이성질체는 미반응된 기질로서 회수될 수 있고 나머지는 요망 생성물로 전환된다. 당업자라면 속도론적 분할에 의해 생성된 요망 생성물이 반응하는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 반응하지 않는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이 둘 모두일 수 있다는 것을 당연히 알고 있을 것이다. 본 발명의 방법의 한가지 중요한 장점은 고가의 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 출발 화합물이라기 보다는 저가의 출발 물질의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물의 사용을 가능하게 한다는 것이다.
본 발명의 방법은 매우 높은 입체선택도, 예를 들어 거울상이성질체 선택도 또는 부분입체선택도를 갖는 광학적으로 활성인 생성물을 제공할 수 있다. 속도론적 분할의 바람직한 구체예로서, 미반응된 기질, 생성물 또는 이 둘 모두의 거울상이성질체 과잉량은 바람직하게는 50% 초과, 보다 바람직하게는 75% 초과, 가장 바람직하게는 90% 초과이다. 본 발명의 방법은 또한 상업용으로 적합한 반응 조건하에서 수행될 수 있으며, 전형적으로는 대규모 작업에 적합한 반응 속도에서 수행된다.
또한, 본 발명의 속도론적 분할에 의해 제조될 수 있는 키랄 생성물은 이들의 요망 유도체를 제공하기 위해 추가의 반응(들)을 겪을 수 있다. 이러한 허용 가능한 유도체화 반응은 당해기술분야에 공지된 통상의 과정에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 가능한 유도체화 반응은 에스테르화 반응, 아미드의 N-알킬화 반응 등을 포함한다. 본 발명은 분명히 약제, 예를 들어 심장혈관 약제, 비스테로이드항염증제, 중추신경계 제제 및 항히스타민제의 제조 또는 개발 또는 이 둘 모두에 유용한 최종 생성물 및 합성 중간체를 제조할 수 있다.
특정의 구체예로서, 본 발명은 키랄 비라세미 촉매의 존재하에 친핵제와 키랄 촉매의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물을 화합시키는 단계를 포함하여, 키랄 기질의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물의 속도론적 분할반응을 수행시키는 방법에 관한 것이다. 이때, 상기 키랄 비라세미 촉매는 상기 키랄 기질에의 상기 친핵체의 첨가를 촉매화하여 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 풍부한 키랄 생성물 또는 미반응된 키랄 기질 또는 이 둘 모두를생성시킨다.
특정의 구체예로서, 본 발명은 속도론적 분할가 동적인 속도론적 분할 반응을 수행시키는 상기된 방법에 관한 것이다.
특정의 구체예로서, 본 발명은 친핵체가 알코올, 아민 또는 티올인 속도론적 분할반응을 수행시키는 상기된 방법에 관한 것이다.
특정의 구체예로서, 본 발명은 키랄 비라세미 촉매가 3차 아민, 포스핀 또는 아르신인 속도론적 분할반응을 수행시키는 상기된 방법에 관한 것이다.
특정의 구체예로서, 본 발명은 키랄 비라세미 촉매가 3차 아민인 속도론적 분할반응을 수행시키는 상기된 방법에 관한 것이다.
특정의 구체예로서, 본 발명은 키랄 비라세미 촉매가 신코나 알칼로이드인 속도론적 분할반응을 수행시키는 상기된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예로서, 본 발명은 키랄 비라세미 촉매가 퀴니딘, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN 또는 DHQD-PHN인 속도론적 분할반응을 수행시키는 상기된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예로서, 본 발명은 기질이 단일 비대칭 탄소를 포함하는 속도론적 분할반응을 수행시키는 상기된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예로서, 본 발명은 친핵체가 알코올, 아민 또는 티올이고; 키랄 비라세미 촉매가 3차 아민, 포스핀 또는 아르신이고; 기질이 단일 비대칭 탄소를 포함하는 속도론적 분할반응을 수행시키는 상기된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예로서, 본 발명은 친핵체가 알코올, 아민 또는 티올이고; 키랄 비라세미 촉매가 3차 아민이고; 기질이 단일 비대칭 탄소를 포함하는 속도론적 분할반응을 수행시키는 상기된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예로서, 본 발명은 친핵체가 알코올, 아민 또는 티올이고; 키랄 비라세미 촉매가 신코나 알칼로이드이고; 기질이 단일 비대칭 탄소를 포함하는 속도론적 분할반응을 수행시키는 상기된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예로서, 본 발명은 친핵체가 알코올, 아민 또는 티올이고; 키랄 비라세미 촉매가 퀴니딘, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN 또는 DHQD-PHN이고; 기질이 단일 비대칭 탄소를 포함하는 속도론적 분할반응을 수행시키는 상기된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예로서, 본 발명은 생성물 또는 미반응된 기질의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과잉량이 약 50%를 초과하는 속도론적 분할반응을 수행시키는 상기된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예로서, 본 발명은 생성물 또는 미반응된 기질의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과잉량이 약 70%를 초과하는 속도론적 분할반응을 수행시키는 상기된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예로서, 본 발명은 생성물 또는 미반응된 기질의 거울상이성질체또는 부분입체이성질체 과잉량이 약 90%를 초과하는 속도론적 분할반응을 수행시키는 상기된 방법에 관한 것이다.
특정 구체예로서, 본 발명은 하기 반응식 1로 제시된 속도론적 분할 방법으로서 상기 방법이 종료되거나 중단될 때, 미반응 기질의 거울상이성질체 과잉량 또는 부분입체이성질체 과잉량이 속도론적 분할반응 이전의 기질의 것보다 크거나, 생성물의 거울상이성질체 과잉량 또는 부분입체이성질체 과잉량이 0을 초과하거나, 미반응 기질의 거울상이성질체 과잉량 또는 부분입체이성질체 과잉량이 속도론적 분할반응 이전의 기질의 것보다 크고 생성물의 거울상이성질체 과잉량 또는 부분입체이성질체 과잉량이 0을 초과하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 NR', O 또는 S이고,
Y는 각각의 경우에 독립적으로 O 또는 S이고,
Z는 NR', O 또는 S이고,
R은 각각의 경우에 독립적으로 수소이거나, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이고,
R'은 각각의 경우에 독립적으로 R, 포르밀, 아실, 술포닐, -CO2R, 또는 -C(O)NR2이고,
기질 및 생성물은 키랄이고,
NuH는 물, 알코올, 티올, 아민, -케토 에스테르, 말로네이트 또는 이들 중 어느 하나의 컨쥬게이트 염기이고,
키랄 비라세미 촉매는 키랄 비라세미 3차 아민, 포스핀 또는 아르신이고,
n은 1 또는 2이다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, X가 O로 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, Y가 O로 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, NuH가 알코올, 티올 또는 아민으로 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, NuH가 알코올로 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, 키랄 비라세미 촉매가 키랄 비라세미 3차 아민으로 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, 키랄 비라세미 촉매가 신코나 알칼로이드로 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, 키랄 비라세미 촉매가 퀴니딘, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN 또는 DHQD-PHN으로 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, X가 O이고, Y가 O로 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, X가 O이고, Y가 O이고, NuH가 알코올, 티올, 또는 아민으로 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, X가 O이고, Y가 O이고, NuH가 알코올로 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, X가 O이고, Y가 O이고, 키랄 비라세미 촉매가 키랄 비라세미 3차 아민으로 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, X가 O이고, Y가 O이고, 키랄 비라세미 촉매가 신코나 알칼로이드로 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, X가 O이고, Y가 O이고, 키랄 비라세미 촉매가 퀴니딘, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN 또는 DHQD-PHN으로 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, X가 O이고, Y가 O이고, NuH가 알코올이고, 키랄 비라세미 촉매가 키랄 비라세미 3차 아민으로 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, X가 O이고, Y가 O이고, NuH가 알코올이고, 키랄 비라세미 촉매가 신코나 알칼로이드로 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, X가 O이고, Y가 O이고, NuH가 알코올이고, 키랄 비라세미 촉매가 퀴니딘, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN 또는 DHQD-PHN으로 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과잉량의 생성물 또는 미반응된 기질이 약 50%를 초과한다고 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과잉량의 생성물 또는 미반응된 기질이 약 70%를 초과한다고 정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과잉량의 생성물 또는 미반응된 기질이 약 90%를 초과한다고정의되는 반응식 1에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명은 하기 반응식 2로 제시된 속도론적 분할 방법으로서 상기 방법이 종료되거나 중단될 때, 미반응 기질의 거울상이성질체 과잉량 또는 부분입체이성질체 과잉량이 속도론적 분할반응 이전의 기질의 것보다 크거나, 생성물의 거울상이성질체 과잉량 또는 부분입체이성질체 과잉량이 0을 초과하거나, 미반응 기질의 거울상이성질체 과잉량 또는 부분입체이성질체 과잉량이 속도론적 분할반응 이전의 기질의 것보다 크고 생성물의 거울상이성질체 과잉량 또는 부분입체이성질체 과잉량이 0을 초과하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 NR', O 또는 S이고,
Z는 NR', O 또는 S이고,
R 및 R2는, R 및 R2가 동일하지 않다면, 각각의 경우에 독립적으로 수소이거나, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이고,
R'은 각각의 경우에 독립적으로 R, 포르밀, 아실, 술포닐, -CO2R, 또는 -C(O)NR2이고,
키랄 비라세미 촉매는 키랄 비라세미 3차 아민, 포스핀 또는 아르신이다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, X가 O로 정의되는 반응식 2에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, Z가 NR' 또는 O로 정의되는 반응식 2에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, 키랄 비라세미 촉매가 키랄 비라세미 3차 아민으로 정의되는 반응식 2에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, 키랄 비라세미 촉매가 신코나 알칼로이드로 정의되는 반응식 2에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, 키랄 비라세미 촉매가 퀴니딘, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN 또는 DHQD-PHN으로 정의되는 반응식 2에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, X가 O이고, Z가 NR' 또는 O로 정의되는 반응식 2에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, X가 O이고, Z가 NR' 또는 O이고, 키랄 비라세미 촉매가 키랄 비라세미 3차 아민으로 정의되는 반응식 2에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, X가 O이고, Z가 NR'또는 O이고, 키랄 비라세미 촉매가 신코나 알칼로이드로 정의되는 반응식 2에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, X가 O이고, Z가 NR' 또는 O이고, 키랄 비라세미 촉매가 퀴니딘, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN 또는 DHQD-PHN으로 정의되는 반응식 2에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, 생성물 또는 미반응된 기질의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과잉량이 약 50%를 초과한다고 정의되는 반응식 2에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, 생성물 또는 미반응된 기질의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과잉량이 약 70%를 초과한다고 정의되는 반응식 2에 의해 제시한다.
특정 구체예로서, 본 발명의 속도론적 분할반응 방법을, 생성물 또는 미반응된 기질의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과잉량이 약 90%를 초과한다고 정의되는 반응식 2에 의해 제시한다.
친핵체
당업자라면 수개의 기준에 따라 본 발명에 유용한 친핵체를 결정할 수 있다. 일반적으로, 적합한 친핵체는 하기 중 한가지 이상의 특성을 지닐 것이다: 1) 요망하는 친전자성 부위에서 기질과 반응할 수 있을 것이다; 2) 기질과의 반응으로 유용한 생성물을 생산할 것이다; 3) 요망하는 친전자성 부위 이외의 작용기에서 기질과 반응하지 않을 것이다; 4) 키랄 촉매에 의해 촉매화되는 메카니즘을 통해 적어도 부분적으로 기질과 반응할 것이다; 5) 요망되는 관점에서 기질과 반응한 후 추가의 바람직하지 않은 반응을 실질적으로 수행하지 않을 것이다; 및 6) 실질적으로 촉매와 반응하거나 이를 분해하지 않을 것이다. 바람직하지 않은 부반응(예컨대, 촉매 분해)이 발생할지라도, 이러한 반응의 속도가 --적합한 반응물 및 조건의 선택을 통해-- 요망하는 반응(들)의 속도에 비해 늦추어질 수 있음을 이해할 것이다.
상기 표준을 만족시키는 친핵체가 각각의 기질에 대하여 선택될 수 있으며, 이는 기질의 구조 및 요망하는 생성물에 따라 달라질 것이다. 주어진 형질전환에 대하여 바람직한 친핵체를 결정하려면 일상적인 시험이 필요할 수 있다. 예를 들어, 질소 함유 친핵체가 요구되면, 이를 암모니아, 프탈이미드, 히드라진, 아민 등으로부터 선택할 수 있다. 유사하게, 물, 수산화물, 알코올, 알콕시드, 실록산, 카르복실레이트 또는 과산화물과 같은 산소 친핵체는 산소를 도입하기 위해 이용될 수 있고; 메르캅탄, 티올레이트, 비술파이트, 티오시아네이트 등은 황 함유 잔기를 도입하기 위해 이용될 수 있다. 추가의 친핵체가 당업자에게 자명할 것이다.
음이온 친핵제의 경우, 반대이온은 알칼리금속 양이온, 알칼리토금속 양이온 및 암모늄 양이온을 포함하는 다양한 통상적인 양이온일 수 있다.
특정 구체예에서, 친핵제는 기질의 일부가 됨으로써, 분자내 반응을 일으킬 수 있다.
기질
상기에서 논의된 바와 같이, 다양한 라세미 혼합물 및 부분입체이성질제 혼합물이 본 발명의 방법에서 기질로서 작용한다. 기질의 선택은 사용되는 친핵제 및 목적하는 생성물과 같은 인자에 좌우될 것이며, 적합한 기질은 당업자에게 자명할 것이다. 기질은 본 발명의 속도론적 분할을 방해하는 어떠한 작용기도 함유하지 않는 것이 바람직하다. 일반적으로, 적합한 기질은 친핵제가 촉매의 보조하에 공격할 수 있는 하나 이상의 반응성 친전자성 부분을 함유할 것이다. 라세미 혼합물중의 한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물 중 한 부분입체이성질체의 촉매된 입체선택적 전환이 본 발명의 속도론적 분할의 원리이다.
본 발명의 방법에 사용되는 것으로 생각되는 대부분의 기질은 3 내지 7개 원자를 갖는 고리를 하나 이상 함유한다. 작은 고리들은 종종 변형되어, 이들의 방응성을 증가시킨다. 그러나, 일부 구체예에서, 시클릭 기질은 변형되지 않을 수 있고, 더 큰 친전자성 고리를 가질 수 있다.
본 방법에서 적합한 시클릭 기질의 예는 하기에 도시된 화합물 1 내지 6을포함한다. 특정 구체예에서, 기질은 부분입체이성질체의 혼합물일 것이다.
반응 조건
본 발명의 비대칭 반응은 광범위한 조건하에 수행될 수 있으나, 본원에서 인용된 용매 및 온도는 제한적인 것이 아니며 단지 본 발명의 방법의 바람직한 형태에 불과한 것임은 물론이다.
일반적으로, 반응은 기질, 촉매, 또는 생성물에 불리한 영향을 미치지 않은 온화한 조건을 사용하여 수행되는 것이 바람직할 것이다. 예를 들어, 반응 온도는 반응물, 생성물, 및 촉매의 안정성 뿐만 아니라 반응 속도에 영향을 미친다. 반응은 대개 -78℃ 내지 100℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 -20℃ 내지 25℃의 온도에서 수행된다.
일반적으로, 본 발명의 비대칭 합성 반응은 액체 반응 매질에서 수행된다. 반응은 예를 들어 친핵제가 액체인 경우에는, 용매를 첨가하지 않고 수행될 수 있다. 대안적으로, 반응은 비활성 용매, 바람직하게는 촉매를 포함하여 반응 성분이 충분히 용해되는 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란 등; 할로겐화 용매, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠 등; 지방족 또는 방향족 탄화수소 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 헥산, 펜탄 등; 에스테르 및 케톤, 에를 들어 에틸 아세테이트, 아테톤 및 2-부타논; 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 등; 또는 2개 이상의 용매의 조합물을 포함한다. 또한, 특정 구체예에서는, 사용되는 조건하에서 기질에 불활성이 아닌 용매를 사용하는 것, 예를 들어 에탄올이 목적하는 친핵제인 경우 에탄올을 용매로서 사용하는 것이 유리할 수 있다. 물 및 수산화물이 바람직한 친핵제가 아닌 구체예에서, 반응은 무수 조건하에 수행될 수 있다. 특정 구체예에서는 에테르계 용매가 바람직하다. 물과 수산화물이 바람직한 친핵제인 구체예에서, 반응은 적당량의 물 및/또는 수산화물을 포함하는 용매 혼합물중에서 수행된다.
본 발명은 또한 용매의 이상(biphasic) 혼합물, 에멀션 또는 현탁액에서의 반응, 또는 지질 소포 또는 이중층에서의 반응을 고려한다. 특정 구체예에서, 고체상에서 촉매 반응을 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
일부 바람직한 구체예에서, 반응은 반응 기체의 분위기하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 시안화물을 친핵제로 사용한 속도론적 분할은 HCN 기체의 분위기하에 수행될 수 있다. 반응 기체의 분압은 0.1 내지 1000기압, 보다 바람직하게는 0.5내지 100기압, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10기압일 수 있다.
특정 구체예에서, 질소 또는 아르곤과 같은 기체의 비활성 분위기하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 비대칭 합성 반응은 연속식, 반연속식, 또는 회분식으로 수행될 수 있고, 소망에 따라 액체 재순환 및/또는 기체 재순환 작업을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 바람직하게는 회분식으로 수행된다. 유사하게, 반응 성분, 촉매 및 용매의 첨가 방식 또는 순서는 중요하지 않으며, 임의의 통상적인 방식으로 수행될 수 있다.
반응은 단일 반응 구역 또는 다수의 반응 구역에서 연속적으로 또는 동시에 일어날 수 있거나 하나의 긴 관형 구역 또는 이러한 일련의 구역들에서 회분식으로 또는 연속식으로 수행될 수 있다. 사용된 구성 물질은 반응중에는 출발 물질에 대해 비활성이어야 하며, 장치의 구성은 반응 온도 및 압력을 견딜 수 있는 것이야 한다. 반응 과정 동안 반응 구역내로 회분식 또는 연속식으로 도입되는 출발 물질 또는 성분의 양을 도입 및/또는 조정하는 수단이, 특히 출발 물질의 목적하는 몰비를 유지하기 위하여 본 방법에서 편리하게 이용될 수 있다. 반응 단계는 출발 물질중 하나를 다른 것에 대해 증분식으로 첨가함으로써 수행될 수 있다. 또한, 반응 단계는 출발 물질을 광학적으로 활성인 금속-리간드 복합체 촉매에 공동 첨가함으로써 조합될 수 있다. 완전한 전환이 바람직하지 않거나 얻어질 수 없는 경우, 출발 물질은 생성물로부터 분리된 후, 반응 구역으로 재순환될 수 있다.
본 방법은 유리 내장된 스테인레스 스틸 또는 유사한 타입의 반응 장치내에서 수행될 수 있다. 반응 구역은 과도한 온도 변동을 조절하거나 가능한 반응 온도 급상승을 방지하기 위하여 하나 이상의 내부 및/또는 외부 열 교환기를 구비할 수 있다.
또한, 키랄 촉매는, 예를 들어 촉매를 하나 이상의 치환기에 의해 중합체 또는 고체 지지체에 공유적으로 결합시킴으로써 중합체 또는 다른 불용성 매트릭스내로 고정되거나 일체화될 수 있다. 고정 촉매는 반응 후에, 예를 들어 여과 또는 원심분리에 의해 용이하게 회수될 수 있다.
실시예
본 발명은 일반적으로 기술되지만, 본 발명의 특정 측면 및 구체예의 예시 목적으로 포함되며 본 발명을 제한하려는 것이 아닌 하기 실시예를 참조함으로써 용이하게 이해될 것이다.
실시예 1
(DHQD) 2 AQN을 사용한 5-페닐-1,3-디옥솔란-2,4-디온의 동적 속도론적 분할
무수 디에틸 에테르(4mL)중의 5-페닐-1,3-디옥솔란-2,4-디온(17.8mg, 0.1mmol) 및 (DHQD)2AQN(18.2mg, 0.02mmol)의 용액을 -78℃에서 무수 EtOH(9μL)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 이 온도에서 8시간 교반하였다. 그 다음, 반응물을 HCl(0.2N, 5mL)로 켄칭시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 디에틸 에테르(2 x 2.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 만델산 에틸 에스테르를 무색 오일(12 mg, 67% 수율)로서 수득하였다. 만델산 에틸 에스테르의 거울상이성질체 과잉량(enantiomeric excess)는 키랄 HPLC 분석에 의해 97%로 측정되었다.
실시예 2
퀴니딘을 사용한 5-페닐-1,3-디옥솔란-2,4-디온의 동적 속도론적 분할
10mg의 건조 4Å 분자체를 함유한 5-페닐-1,3-디옥솔란-2,4-디온 (17.8mg, 0.1mmol) 및 퀴니딘(6.5mg, 0.02mmol, 97% 순도)의 용액을 한번에 -78℃에서 EtOH(9μL)로 처리한 다음, 반응 혼합물을 이 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 과량의 메탄올로 켄칭하였다. 전환율은 GC에 의해 52%로 측정되었다. 생성물의 거울상이성질체 과잉량는 키랄 HPLC에 의해 85%로 측정되었다.
실시예 3
(DHQD) 2 AQN을 사용한 라세미 5-벤질-1-아자-3-옥솔란-2,4-디온의 속도론적분할
무수 디에틸 에테르(3.5mL)중의 라세미 페닐알라닌 UNCA(15.3mg, 0.047mmol) 및 (DHQD)2AQN(7.7mg, 0.009mmol)의 용액에 -60℃에서 무수 메탄올(0.25mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 5.5시간 동안 -60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(2N, 2.0mL)로 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에테르(2 x 1.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 이를 HCl(2N, 2 x 1.0 mL)로 세척한 후, NaOH (2N, 1 x 3.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 아미노 에스테르를 무색 오일(7.0mg, 47% 수율)로서 수득하였다. 염기성 수성상을 진한 HCl로 산성화하여 pH <3으로 하고, 에테르(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 아미노산(5.2mg, 37% 수율)을 수득하였다. 아미노 에스테르와 아미노산의 거울상이성질체 과잉량는 HPLC 분석에 의해 각각 93% 및 94%로 측정되었다.
실시예 4
퀴니딘을 사용한 라세미 5-벤질-1-아자-3-옥솔란-2,4-디온의 속도론적 분할
UNCA(Phe-Z)(16.3 mg, 0.05 mmol), (+)-퀴니딘(3.2 mg, 0.01 mmol) 및 4Å 분자체(10 mg)의 혼합물에 무수 에테르(3.5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, -60℃로 냉각시키고, 에테르(5% v/v)중의 메탄올(21.1μL, 메탄올 0.026 mmol)을 도입하였다. 생성된 반응 혼합물을 -60℃에서 40시간 동안 교반하였다. 소량의 반응 혼합물(50μL)을 무수 에탄올(200 μL)에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 에테르를 용리액으로 사용하여 실리카겔 플러그에 통과시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 GC(HP-5 칼럼, 200℃에서 4분, 분당 10℃로 250℃까지 승온, 250℃에서 8분) 및 키랄 HPLC(다이셀 키랄팩(Daicel chiralpak) OJ 칼럼, 4:1, 헥산:IPA, 0.7mL/min, k = 220nm) 분석용으로 메틸 및 에틸 에스테르의 혼합물을 수득하였다. 출발 물질의 전환율은 43.8%였고, 생성물의 거울상이성질체 과잉량는 85.6%였고, 출발 물질의 거울상이성질체 과잉량는 에틸 에스테르로 고려하여, 69.2%였다. 이러한 수치에 기초하여, 선택 계수(s =kfast/kslow)는 20을 초과하는 것으로 계산되었다.
실시예 5
디옥솔란디온의 제조를 위한 일반법
만델산(0.5g)을 5mL의 무수 THF에 용해시키고, 디포스겐(0.8 ml)으로 처리한 다음, 촉매량의 활성탄(약 10 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 대략적인 정량 수율(>95%)로 생성물을 수득하였다.
실시예 6
-아미노 산 N-카르복시 무수물(NCA 및 UNCA)의 제조
일반법
A. NCA
무수 THF(8-40mL)중의 라세미체 산(3.0-25.0mmol)의 현탁액에 트리포스겐 (1.0 eq.)을 50℃에서 한번에 첨가하였다. 1시간 이내에 투명한 용액이 형성되지 않으면, 트리포스겐 1 내지 2 분취액(분취액당 0.1 eq.)을 반응 혼합물에 45분 간격으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 총 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물중의 불용성 물질(불용성 물질이 존재하는 경우)을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 헥산(20-120 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 냉동기(-20℃)에서 밤새 저장하였다. 이 시간 동안 형성된 백색 결정을 수집하고, 진공하에 건조하여 목적하는 NCA를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
B. UNCA
무수 THF(5.0-25.0mL)중의 라세미체 산 NCA(1.0-10.0 mmol)의 용액에 알킬(벤질, 알릴 및 플루오레닐메틸)클로로포르메이트(1.2-1.3eq.)를 -25℃에서 첨가하였다. THF(1.0-5.0mL)중의 N-메틸-모르폴린(NMM)(1.25-1.5 eq.)을 15분 동안에 반응 혼합물에 한방울씩 도입하였다. 생성되는 혼합물을 -25℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 -25℃로 냉각시키고, 이 혼합물의 pH가 대략 3이 될 때까지 HCl(디헥산 중의 4.0M)을 사용하여 산성화시켰다. 생성되는 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 침전물(NMM 히드로클로라이드)을 건조 셀라이트 521(3.0g)를 사용하여 N2대기 하에 여과에 의해 제거하고, 건조 THF(2 ×20㎖)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 밤새 -20℃에서 TBME/THF/헥산으로부터 재결정시켰다. 백색 고형물을 수집하고, 진공하에서 건조시켜 라세미 아미노산으로부터 47 내지 86%의 수율범위(표 3에 기재된 14 UNCAs에 대한 평균 수율은 67%임)에 있는 목적하는 UNCAs를 수득하였다.
제조된 구체적인 화합물은 하기와 같다:
상기 생성물은 상응하는 라세미 아미노산으로부터 72%의 수율로 수득되었다.
상기 생성물은 상응하는 라세미 아미노산으로부터 79%의 수율로 수득되었다.
상기 생성물은 상응하는 라세미 아미노산으로부터 47%의 수율로 수득되었다.
상기 생성물은 상응하는 라세미 아미노산으로부터 77%의 수율로 수득되었다.
상기 생성물은 상응하는 라세미 아미노산으로부터 62%의 수율로 수득되었다.
상기 생성물은 상응하는 라세미 아미노산으로부터 54%의 수율로 수득되었다.
상기 생성물은 상응하는 라세미 아미노산으로부터 61%의 수율로 수득되었다.
상기 생성물은 상응하는 라세미 아미노산으로부터 84%의 수율로 수득되었다.
상기 생성물은 상응하는 라세미 아미노산으로부터 60%의 수율로 수득되었다.
상기 생성물은 상응하는 라세미 아미노산으로부터 86%의 수율로 수득되었다.
상기 생성물은 상응하는 라세미 아미노산으로부터 73%의 수율로 수득되었다.
D,L-페닐알라닌 NCA(1.615g, 8.45mmol)을 THF(23㎖) 중에 용해시켰다. 이후, 이 용액을 교반시키면서 -15℃로 냉각시키고, Boc2O(2.40g, 11.0mmol), 피리딘(1.38㎖, 17.0mmol) 및 불꽃-건조된 분말상의 4Å 분자 체(0.2g)을 연속적으로 첨가하였다. 플라스크를 밀봉시키고, 냉동기중의 -15℃에서 6일 동안 저장하였다. 다른 방법으로, 일반적인 과정을 참조하길 바란다. 상기 생성물은 상응하는라세미 아미노산으로부터 63%의 수율로 수득되었다.
상기 생성물은 상응하는 라세미 아미노산으로부터 61%의 수율로 수득되었다.
상기 생성물은 상응하는 라세미 아미노산으로부터 64%의 수율로 수득되었다.
실시예 7
우레탄-보호된-아미노산 N-카르복시 무수물(UNCAs)의 속도론적 분할에 대한 일반적인 과정
무수 디에틸 에테르(7.0㎖) 중의 UNCA 2(0.10mmol) 및 4Å 분자 체(10mg)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 후에, 표 3에 기재된 온도로 냉각시켰다. 이후, 개질된 신코나(cinchona) 알칼로이드(0.01mmol)를 이 혼합물에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 추가 5분 동안 교반시키고 나서, 에테르중의 메탄올 용액(v/v = 1/19, 제 9 및 제 10번째의 0.052-0.10mmol의 메탄올 및 0.055mmol의 에탄올을 사용함)을 주사기를 통해 적가하여 도입시켰다. 생성되는 반응 혼합물을, 온도를 유지하면서 15 내지 85시간 동안 교반시켰다. 반응을 에테르(1N, 1.0㎖) 중의 HCl로켄칭시켰다. 15분 후에, 수성 HCl(2N, 2.0㎖)을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 유기상을 수집하고, 이를 수성 HCl(2N, 2 ×1㎖)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 H2O/THF(v/v: 1/4, 5.0㎖)중에 용해시키고, 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이후, 이 용액을 농축시키고, 잔류물을 에테르(3.0㎖)중에 용해시켰다. 생성되는 용액을 수성 Na2CO3(1N, 2 ×3.0㎖)로 추출하였다. 유기상을 물(1.0㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음 농축하여, NMR-순수 형태의 아미노 에스테르 3을 표 3에 기재된 수율로 수득하였다. 수성상을 회수한 다음, 이를 진한 HCl을 사용하여 pH ＜ 3까지 산성화시키고 나서, 에틸 아세테이트(3 ×10㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 농축하여, NMR-순수 형태의 아미노산 4를 표 3에 기재된 수율로 수득하였다. 상기 기술된 과정을 2a-d, f-i, k-n의 속도론적 분할에 대해 사용한다.
2e 및 2j의 속도론적 분할에 있어서, 아미노 에스테르 3e, 3j 및 아미노산 4e, 4j를 분리시키기 위해 하기와 같은 크로마토그래피에 의한 정제법을 사용하였다: 반응을 켄칭시키고 촉매를 수성 HCl을 사용하여 상기한 바와 같이 상응하는 암모늄염으로 전환시킨 후에, 유기상을 농축시킴(이 대신, H2O/THF 중에서 완전 가수분해시키기도 함)으로써 수득된 잔류물을, 용리제로서 먼저 에테르/헥산(v/v = 1/5)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)하여 목적하는 에스테르 3(e, j)를 수득하고, 이어서 용리제로서 에테르/AcOH(v/v = 100/1)를 사용하여 NMR-순수 형태의 아미노산 4(e, j)를 표 3에 기재된 수율로 수득하였다.
실시예 8
우레탄-보호된-아미노산 N-카르복시 무수물(UNCAs)의 속도론적 분할의 전환율을 측정하기 위한 일반적인 방법
소량 분취량(50㎕)의 반응 혼합물을 건조 에탄올(200㎕)에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후에, 에테르와 함께 실리카 겔 플러그를 통과시켰다. 이 용액을 농축시킨 다음, GC 분석(HP-5 컬럼, 200℃, 4분, 10℃/분 내지 250℃, 250℃, 8 내지 12분)을 실시하였다. 친핵체로서 에탄올(제 9 및 제 10번째, 표 3)을 사용하여 UNCA 2i 및 2j의 속도론적 분할을 위해, 일정 분취량의 반응 혼합물을 건조 메탄올에 첨가하였다. 하기한 바와 같이, 실험적으로 측정된 전환율 및 계산된 전환율은 서로 일치되었다.
실시예 9
속도론적 분할의 생성물 및 미반응 출발물질의 거울상이성질체 과잉율을 결정하기위한 일반적인 과정
에스테르 3의 거울상이성질체 과잉량을 하기 구체화된 조건에 따라 HPLC 분석으로 측정하였다. 미반응 UNCAs 2의 거울상이성질체 과잉량을, 에스테르 2를 상기한 바와 같이 에스테르 5로 전환시키고 하기 구체화된 조건에 따라 HPLC 분석시켜 에스테르 5의 거울상이성질체 과잉량을 측정함으로써, 측정하였다. 아미노산 4의 거울상이성질체 과잉량을 HPLC 분석으로 측정한 결과, 예상대로 상응하는 에스테르 5의 거울상이성질체 과잉량과 일치되는 것으로 밝혀졌다.
(S)-(N-벤질옥시카르보닐)페닐알라닌(4a)
대규모(4mmol)의 반응에서, 이 생성물은 하기 키랄 HPLC 분석에 의해 측정된 바와 같이 48%의 분리 수율 및 97%의 ee(에틸 에스테르로서)로 백색 고형물로서 수득되었다:
(R)-메틸-(N-벤질옥시카르보닐)페닐알라니네이트(3a)
이 생성물은 하기 키랄 HPLC 분석에 의해 측정된 바와 같이 48%의 분리 수율 및 93%의 ee로 무색 오일로서 수득되었다:
에틸 (N-벤질옥시카르보닐)페닐알라니네이트(5a):
(S)-(N-벤질옥시카르보닐)-p-플루오로페닐알라닌(4b)
키랄 HPLC 검정[다이셀 키랄팩 OD 칼럼, 헥산:IPA, 95:5, 1.0mL/min, λ 220nm, t(부분획, 에틸 에스테르)=25.98min, t(주분획, 에틸 에스테르)=17.47min]에 의해 측정된 바와 같이 42%의 단리 수율 및 92% ee(에틸 에스테르)로서의 본 생성물을 (DHQD)2AQN(10mol%)에 의해 촉매된 반응으로부터 수득하였다. 이러한 반응에 0.55당량의 메탄올을 사용하고, -78℃에서 31시간 동안 교반시키면, 반응 전환율이 50%에 달하였다.
(R)-메틸-(N-벤질옥시카르보닐)-p-플루오로페닐알라니네이트(3b)
키랄 HPLC 검정[다이셀 키랄팩 OD 칼럼, 헥산:IPA, 95:5, 1.0mL/min, λ 220nm, t(주분획)=29.19min, t(부분획)=22.49min]에 의해 측정된 바와 같이 48%의 단리 수율 및 92% ee로서의 본 생성물을 수득하였다.
에틸(N-벤질옥시카르보닐)-p-플루오로페닐알라니네이트(5b)
(S)-(N-벤질옥시카르보닐)-p-클로로페닐알라닌(4c)
키랄 HPLC 검정[다이셀 키랄팩 OJ 칼럼, 헥산:IPA, 90:10, 1.0mL/min, λ 220nm, t(부분획, 에틸 에스테르)=21.10min, t(주분획, 에틸 에스테르)=24.92min]에 의해 측정된 바와 같이 43%의 단리 수율 및 97% ee(에틸 에스테르)로서의 본 생성물을 (DHQD)2AQN(10mol%)에 의해 촉매된 반응으로부터 수득하였다. 이러한 반응에 0.55당량의 메탄올을 사용하고, -60℃에서 18시간 동안 교반시키면, 반응 전환율이 53%에 달하였다.
(R)-메틸-(N-벤질옥시카르보닐)-p-클로로페닐알라니네이트(3c)
키랄 HPLC 검정[다이셀 키랄팩 OJ 칼럼, 헥산:IPA, 90:10, 1.0mL/min, λ 220nm, t(주분획)=31.25min, t(부분획)=37.17min]에 의해 측정된 바와 같이 52%의단리 수율 및 88% ee로서의 본 생성물을 수득하였다.
에틸(N-벤질옥시카르보닐)-p-클로로페닐알라니네이트(5c)
(S)-(N-벤질옥시카르보닐)-p-브로모페닐알라닌(4d)
키랄 HPLC 검정[다이셀 키랄팩 OJ 칼럼, 헥산:IPA, 80:20, 0.7mL/min, λ220nm, t(부분획, 에틸 에스테르)=20.06min, t(주분획, 에틸 에스테르)=24.19min]에 의해 측정된 바와 같이 39%의 단리 수율 및 97% ee(에틸 에스테르)로서의 본 생성물을 (DHQD)2AQN(10mol%)에 의해 촉매된 반응으로부터 수득하였다. 이러한 반응에 0.55당량의 메탄올을 사용하고, -78℃에서 45시간 동안 교반시키면, 반응 전환율이 53%에 달하였다.
(R)-메틸-(N-벤질옥시카르보닐)-p-클로로페닐알라니네이트(3d)
키랄 HPLC 검정[다이셀 키랄팩 OJ 칼럼, 헥산:IPA, 80:20, 0.7mL/min, λ 220nm, t(주분획)=27.90min, t(부분획)=34.17min]에 의해 측정된 바와 같이 51%의단리 수율 및 87% ee로서의 본 생성물을 수득하였다.
에틸(N-벤질옥시카르보닐)-p-클로로페닐알라니네이트(5d)
(S)-(N-벤질옥시카르보닐)-3-(2-티에닐)알라닌(4e)
키랄 HPLC 검정[다이셀 키랄팩 OD 칼럼, 헥산:IPA, 92.3:7.7, 0.8mL/min, λ 220nm, t(부분획, 에틸 에스테르)=23.12min, t(주분획, 에틸 에스테르)=16.42min]에 의해 측정된 바와 같이 45%의 단리 수율 및 94% ee(에틸 에스테르)로서의 본 생성물을 (DHQD)2AQN(10mol%)에 의해 촉매된 반응으로부터 수득하였다. 이러한 반응에 0.55당량의 메탄올을 사용하고, -78℃에서 25시간 동안 교반시키면, 반응 전환율이 50%에 달하였다.
(R)-메틸-(N-벤질옥시카르보닐)-3-(2-티에닐)알라니네이트(3e)
키랄 HPLC 검정[다이셀 키랄팩 OJ 칼럼, 헥산:IPA, 90:10, 1.0mL/min, λ 220nm, t(주분획)=25.94min, t(부분획)=20.23min]에 의해 측정된 바와 같이 49%의단리 수율 및 94% ee로서의 본 생성물을 수득하였다.
에틸(N-벤질옥시카르보닐)-3-(2-티에닐)알라니네이트(5e)
(N-벤질옥시카르보닐)-2-아미노카프릴산(4f)
키랄 HPLC 검정[다이셀 키랄팩 OD 칼럼, 헥산:IPA, 98.4:1.6, 1.0mL/min, λ220nm, t(주분획, 에틸 에스테르)=18.28min, t(부분획, 에틸 에스테르)=28.54min]에 의해 측정된 바와 같이 42%의 단리 수율 및 94% ee(에틸 에스테르)로서의 본 생성물을 (DHQD)2AQN(10mol%)에 의해 촉매된 반응으로부터 수득하였다. 이러한 반응에 0.56당량의 메탄올을 사용하고, -60℃에서 37시간 동안 교반시키면, 반응 전환율이 49%에 달하였다.
메틸-(N-벤질옥시카르보닐)-2-아미노카프릴레이트(3f)
키랄 HPLC 검정[다이셀 키랄팩 OD 칼럼, 헥산:IPA, 98.4:1.6, 1.0mL/min, λ 220nm, t(부분획)=22.56min, t(주분획)=32.41min]에 의해 측정된 바와 같이 49%의단리 수율 및 91% ee로서의 본 생성물을 수득하였다.
에틸(N-벤질옥시카르보닐)-2-아미노카프릴레이트(5f)
(S)-(N-벤질옥시카르보닐)p-클로로페닐알라닌(4g)
키랄 HPLC 검정[다이셀 키랄팩 OD+OJ 칼럼, 헥산:IPA, 80:20, 0.6mL/min, λ 220nm, t(부분획, 에틸 에스테르)=50.43min, t(주분획, 에틸 에스테르)=44.19min]에 의해 측정된 바와 같이 44%의 단리 수율 및 91% ee(에틸 에스테르)로서의 본 생성물을 (DHQD)2AQN(10mol%)에 의해 촉매된 반응으로부터 수득하였다. 이러한 반응에 0.55당량의 메탄올을 사용하고, -78℃에서 72시간 동안 교반시키면, 반응 전환율이 51%에 달하였다.
(R)-메틸-(N-벤질옥시카르보닐)p-클로로페닐알라닌(3g)
키랄 HPLC 검정[다이셀 키랄팩 OJ 칼럼, 헥산:IPA, 85:15, 1.0mL/min, λ 220nm, t(주분획)=33.32min, t(부분획)=38.49min]에 의해 측정된 바와 같이 49%의단리 수율 및 89% ee로서의 본 생성물을 수득하였다.
에틸(N-벤질옥시카르보닐)p-클로로페닐알라닌(5g)
(S)-(N-벤질옥시카르보닐)발린(4h)
키랄 HPLC 검정[다이셀 키랄팩 AS 및 OJ 칼럼, 헥산:IPA, 90:10, 0.8mL/min, λ 220nm, t(주분획, 에틸 에스테르)=17.26min, t(부분획, 에틸 에스테르)=19.49min]에 의해 측정된 바와 같이 40%의 단리 수율 및 96% ee(에틸 에스테르)로서의 본 생성물을 DHQD-PHN(20mol%)에 의해 촉매된 반응으로부터 수득하였다. 이러한 반응에 0.8당량의 메탄올을 사용하고, 0℃에서 22시간 동안 교반시키면, 반응 전환율이 59%에 달하였다.
메틸(R)-(N-벤질옥시카르보닐)발리네이트(3h)
키랄 HPLC 검정[다이셀 키랄팩 AS 및 OJ 칼럼, 9:1, 헥산:IPA, 0.8mL/min, λ 220nm, t(부분획)=24.08min, t(주분획)=25.92min]에 의해 측정된 바와 같이 58%의 단리 수율 및 67% ee로서의 본 생성물을 수득하였다.
에틸(N-벤질옥시카르보닐)발리네이트(5h)
(S)-(N-벤질옥시카르보닐)페닐글리신 (4i)
이러한 생성물은 (DHQD)2AQN(10 mol%)로 촉매된 반응으로부터 키랄 HPLC 분석 [Regis (R,R)Whelk-O 1 가역 칼럼, 헥산: IPA, 90:10, 1.0 mL/min, λ220 nm, t(부분획, 메틸 에스테르) = 16.69 min, t(주분획, 메틸 에스테르) = 24.76 min]으로 결정되는 바와 같이 46% 단리 수율 및 84% ee (에틸 에스테르로서)로 백색 고체로서 수득되었다. 이러한 반응은 0.55 당량의 에탄올을 이용하고, -78℃에서 16시간 동안 교반되었고, 이 때 반응의 전환율은 46%에 달하였다. [α]D= + 95.6 (c 0.79, 95%EtOH); (문헌, [α]D 25= + 116.4 (c 1.0, 95%EtOH, S-거울상이성질체에대하여);
(R)-에틸-(N-벤질옥시카르보닐)페닐글리시네이트 (3i)
이러한 생성물은 키랄 HPLC 분석 [Regis (R,R)Whelk-O 1 가역 칼럼, 헥산: IPA, 90:10, 1.0 mL/min, λ220 nm, t(부분획) = 22.80 min, t(주분획) = 14.04 min]으로 결정되는 바와 같이 45% 단리 수율 및 97% ee로 백색 고체로서 수득되었다.
메틸 (N-벤질옥시카르보닐)페닐글리시네이트
(S)-(N-벤질옥시카르보닐)-p-클로로페닐알라닌 (4j)
이러한 생성물은 (DHQD)2AQN(10 mol%)로 촉매된 반응으로부터 키랄 HPLC 분석 [Daicel chiralpak OD + Hypersil 칼럼, 헥산: IPA, 96.8:3.2, 1.0 mL/min, λ220 nm, t(부분획, 메틸 에스테르) = 52.49 min, t(주분획, 메틸 에스테르) = 61.61 min]으로 결정되는 바와 같이 41% 단리 수율 및 95% ee (에틸 에스테르로서)로 백색 고체로서 수득되었다. 이러한 반응은 0.55 당량의 에탄올을 이용하고, -78℃에서 85시간 동안 교반되었고, 이 때 반응이 56%의 전환율에서 켄칭되었다.
(R)-메틸-(N-벤질옥시카르보닐)p-클로로페닐알라닌 (3j)
이러한 생성물은 키랄 HPLC 분석 [Daicel chiralpak OD + Hypersil 칼럼, 헥산: IPA, 96.8:3.2, 1.0 mL/min, λ220 nm, t(주분획) = 43.45 min, t(부분획) = 48.95 min]으로 결정되는 바와 같이 55% 단리 수율 및 74% ee로 백색 고체로서 수득되었다.
에틸 (N-벤질옥시카르보닐)p-클로로페닐알라닌 (5j)
(S)-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)페닐알라닌 (4k)
이러한 생성물은 (DHQD)2AQN(10 mol%)로 촉매된 반응으로부터 키랄 HPLC 분석 [Daicel chiralpak OD 칼럼, 헥산: IPA, 80:20, 1.0 mL/min, λ254 nm, t(주분획, 에틸 에스테르) = 27.48 min, t(부분획, 에틸 에스테르) = 17.22 min]으로 결정되는 바와 같이 47% 단리 수율 및 96% ee (에틸 에스테르로서)로 백색 고체로서 수득되었다. 이러한 반응은 0.55 당량의 메탄올을 이용하고, -78℃에서 46시간 동안 교반되었고, 이 때 반응 전환율은 51%에 달하였다. [α]D= - 35.2 (c 1.27,DMF); (문헌, [α]D 20= - 37 (c 1.0, DMF, S-거울상이성질체에 대하여);
(R)-메틸-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)페닐알라니네이트 (3k)
이러한 생성물은 키랄 HPLC 분석 [Daicel chiralpak OJ 칼럼, 헥산: IPA, 80:20, 1.0 mL/min, λ254 nm, t(주분획) = 24.91 min, t(부분획) = 19.70 min]으로 결정되는 바와 같이 50% 단리 수율 및 92% ee로 백색 고체로서 수득되었다. [α]D= - 33.1 (c 1.50, CHCl3);
에틸 N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)페닐알라니네이트 (5k)
(S)-(N-t-부틸옥시카르보닐)페닐알라닌 (4l)
이러한 생성물은 (DHQD)2AQN(20 mol%)로 촉매된 반응으로부터 키랄 HPLC 분석 [Daicel chiralpak OD 및 OJ 칼럼, 헥산: IPA, 99:1, 0.8 mL/min, λ220 nm, t(부분획, 에틸 에스테르) = 27.73 min, t(주분획, 에틸 에스테르) = 33.26 min]으로 결정되는 바와 같이 41% 단리 수율 및 98% ee (에틸 에스테르로서)로 백색 고체로서 수득되었다. 이러한 반응은 1.0 당량의 메탄올을 이용하고, -40℃에서 15시간 동안 교반되었을 때, 전환율이 59%가 되었다. 이 반응을 5% HOAc (2 mL)로 켄칭시키고, 유기층을 0.2N HCl (2×1 mL)로 세척하고, 감압하에 농축시키고, H2O/THF(v/v: 1/4)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에테르 (10mL)에 용해시키고, 1N Na2CO3(3 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 간수 (1 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축하여 백색 고체로서 메틸 에스테르를 수득하였다. 염기성 수성상을 0.5N HCl로 산성화시켜 pH<4로 조정하고 나서, 에틸 아세테이트 (3×4 mL)로 추출하고, 회수된 추출물을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 농축하여 백색 고체로서 산을 수득하였다. [α]D= - 4.2 (c 0.91, AcOH); (문헌, [α]D= - 4.0 (c 4.0, AcOH, S-거울상이성질체에 대하여);
(R)-메틸-(N-t-부틸옥시카르보닐)페닐알라니네이트 (3l)
이러한 생성물은 키랄 HPLC 분석 [Daicel chiralpak OD 및 OJ 칼럼, 헥산: IPA, 99:1, 0.8 mL/min, λ220 nm, t(주분획) = 36.73 min, t(부분획) = 50.30min]으로 결정되는 바와 같이 56% 단리 수율 및 67% ee로 백색 고체로서 수득되었다. [α]D= - 27.7 (c 1.11, CHCl3);
에틸 (N-t-부틸옥시카르보닐)페닐알라니네이트 (5l)
(S)-(N-알릴옥시카르보닐)페닐알라닌 (4m)
이러한 생성물은 (DHQD)2AQN(10 mol%)로 촉매된 반응으로부터 키랄 HPLC 분석 [Daicel chiralpak AS 및 OD 칼럼, 헥산: IPA, 97:3, 1.0 mL/min, λ220 nm, t(주분획, 에틸 에스테르) = 39.29 min, t(부분획, 에틸 에스테르) = 45.34 min]으로결정되는 바와 같이 45% 단리 수율 및 91% ee (에틸 에스테르로서)로 백색 고체로서 수득되었다. 이러한 반응은 0.55 당량의 메탄올을 이용하고, -60℃에서 15시간 동안 교반되었을 때, 전환율이 51%가 되었다. [α]D= + 29.5 (c 0.77, CHCl3); (문헌, [α]D= + 35.8 (c 1.0, CHCl3, S-거울상이성질체에 대하여);
(R)-메틸-(N-알릴옥시카르보닐)페닐알라니네이트 (3m)
이러한 생성물은 키랄 HPLC 분석 [Daicel chiralpak OD 칼럼, 헥산: IPA, 98.6:1.4, 1.0 mL/min, λ220 nm, t(부분획) = 28.74 min, t(주분획) = 36.38 min]으로 결정되는 바와 같이 44% 단리 수율 및 91% ee로 무색 오일로서 수득되었다. [α]D= - 43.6 (c 0.97, CHCl3); (문헌, [α]D= + 43.3 (c 0.8, CHCl3, S-거울상이성질체에 대하여);
에틸 (N-알릴옥시카르보닐)페닐알라니네이트 (5m)
(N-알릴옥시카르보닐)호모페닐알라닌 (4n)
이러한 생성물은 (DHQD)2AQN(10 mol%)로 촉매된 반응으로부터 키랄 HPLC 분석 [Daicel chiralpak OJ 칼럼, 헥산:IPA:TFA, 96:4:0.1, 1.0 mL/min, λ254 nm, t(부분획) = 23.55 min, t(주분획) = 27.96 min]으로 결정되는 바와 같이 41% 단리 수율 및 96% ee로 무색 오일로서 수득되었다. 이러한 반응은 0.60 당량의 메탄올을 이용하고, -60℃에서 36시간 동안 교반되었을 때, 전환율이 53%가 되었다. [α]D= + 22.7 (c 0.67, CHCl3);
메틸 (N-알릴옥시카르보닐)호모페닐알라니네이트 (3n)
이러한 생성물은 키랄 HPLC 분석 [J. T. Baker DNBPG (이온성) + Regis (R,R)-Whelk-O1, 헥산:IPA, 98:2, 0.75 mL/min, λ220 nm, t(주분획) = 39.80 min, t(부분획) = 38.21 min]으로 결정되는 바와 같이 54% 단리 수율 및 81% ee로 무색 오일로서 수득되었다. [α]D= - 31.7 (c 0.97, CHCl3);
에틸 (N-알릴옥시카르보닐)호모페닐알라니네이트 (5n)
실시예 10
UNCA의 동적 속도론적 분할을 위한 일반 방법
무수 디에틸 에테르(14.0㎖) 중의 UNCA 2(0.20mmol) 및 4Å 분자체(20㎎)의 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반시킨 후에, 도 7 또는 8에 지정된 온도로 냉각시키고, 그 후에 (DHQD)2AQN(0.040mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후에 에테르 중의 알코올 용액(v/v=1/39, 0.12mmol의 알코올)을20분에 걸쳐 시린지를 통해 소량씩 도입하였다. 생성된 반응 혼합물을 40분 동안 지정된 온도에서 교반시켰다. 에테르 중의 알코올 용액(v/v=1/39, 0.12mmol의 알코올)의 추가 분량을 20분에 걸쳐 시린지로 소량씩 도입하였다. 40분 후에, 수성 HCl(2N, 4.0mmol)을 반응 혼합물을 첨가하고 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반시켰다. 유기상을 수집하고 수성 HCl(2N, 2×1㎖)러 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여, 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:9)에 의해 추가로 정제하거나 정제하지 않고 생성물 3을 수득하였다.
참조문헌의 통합
본원에 인용된 특허 및 간행물 모두는 본원에 참조로 통합된다.
균등물
당업자는 과도한 실험 없이 본원에 기술된 발명의 특정 구체예의 많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구범위에 포함된다.

Claims (48)

  1. 키랄 기질의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 비라세미 촉매의 존재하에서 친핵체와 화합시켜 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 풍부한 키랄 생성물, 미반응 키랄 기질 또는 둘 모두를 수득하고, 여기서 상기 키랄 비라세미 촉매는 상기 친핵체를 상기 키랄 기질에 첨가하는 것을 촉매하는 키랄 기질의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물의 속도론적 분할을 수행하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 속도론적 분할이 동적임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 친핵체가 알코올, 아민, 또는 티올임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 키랄 비라세미 촉매가 3차 아민, 포스핀, 또는 아르신임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 키랄 비라세미 촉매가 3차 아민임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 키랄 비라세미 촉매가 신코나 알칼로이드임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 키랄 비라세미 촉매가 퀴니딘, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN, 또는 DHQD-PHN임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 기질이 단일 비대칭 탄소를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 친핵체가 알코올, 아민, 또는 티올이고; 키랄 비라세미 촉매가 3차 아민, 포스핀, 또는 아르신이고; 기질이 단일 비대칭 탄소를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 친핵체가 알코올, 아민, 또는 티올이고; 키랄 비라세미 촉매가 3차 아민이고; 기질이 단일 비대칭 탄소를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 친핵체가 알코올, 아민, 또는 티올이고; 키랄 비라세미 촉매가 신코나 알칼로이드이고; 기질이 단일 비대칭 탄소를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 친핵체가 알코올, 아민, 또는 티올이고; 키랄 비라세미 촉매가 퀴니딘, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN, 또는 DHQD-PHN이고; 기질이 단일 비대칭 탄소를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 생성물 또는 미반응 기질의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과잉량이 약 50% 초과임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 생성물 또는 미반응 기질의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과잉량이 약 70% 초과임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 생성물 또는 미반응 기질의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과잉량이 약 90% 초과임을 특징으로 하는 방법.
  16. 하기 반응식 1로 도시된 속도론적 분할 방법에 있어서, 상기 방법이 완료되거나 중단된 경우에, 미반응 기질의 거울상이성질체 과잉량 또는 부분입체이성질체 과잉량이 속도론적 분할 전의 기질의 것보다 크거나, 생성물의 거울상이성질체 과잉량 또는 부분입체이성질체 과잉량이 0보다 크거나, 미반응 기질의 거울상이성질체 과잉량 또는 부분입체이성질체 과잉량이 속도론적 분할 전의 기질의 것 보다 크고 생성물의 거울상이성질체 과잉량 또는 부분입체이성질체 과잉량이 0보다 큰 방법:
    상기 식에서,
    X는 NR', O, 또는 S를 나타내고;
    Y는 각각 독립적으로 O 또는 S를 나타내고;
    Z는 NR', O, 또는 S를 나타내고;
    R은 각각 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내고;
    R'는 각각 독립적으로 R, 포르밀, 아실, 술포닐, -CO2R, 또는 -C(O)NR2를 나타내고,
    기질 및 생성물은 키랄이고;
    NuH는 물, 알코올, 티올, 아민, -케토 에스테르, 말로네이트, 또는 이들 중 어느 하나의 컨쥬게이트 염기를 나타내고;
    키랄 비라세미 촉매는 키랄 미라세미 3차 아민, 포스핀, 또는 아르신이고;
    N은 1 또는 2이다.
  17. 제 16항에 있어서, X가 O임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 16항에 있어서, Y가 O임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 16항에 있어서, NuH가 알코올, 티올, 또는 아민을 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 16항에 있어서, NuH가 알코올을 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 16항에 있어서, 키랄 비라세미 촉매가 키랄 비라세미 3차 아민임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 16항에 있어서, 키랄 비라세미 촉매가 신코나 알칼로이드임을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 16항에 있어서, 키랄 비라세미 촉매가 퀴니딘, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN, 또는 DHQD-PHN임을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 16항에 있어서, X가 O이고; Y가 O임을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 16항에 있어서, X가 O이고; Y가 O이고; NuH가 알코올, 티올, 또는 아민을 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 16항에 있어서, X가 O이고; Y가 O이고; NuH가 알코올을 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 16항에 있어서, X가 O이고; Y가 O이고; 키랄 비라세미 촉매가 키랄 비라세미 3차 아민임을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 16항에 있어서, X가 O이고; Y가 O이고; 키랄 비라세미 촉매가 신코나 알칼로이드임을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 16항에 있어서, X가 O이고; Y가 O이고; 키랄 비라세미 촉매가 퀴니딘, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN, 또는 DHQD-PHN임을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 16항에 있어서, X가 O이고; Y가 O이고; NuH가 알코올이고; 키랄 비라세미 촉매가 3차 아민임을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 16항에 있어서, X가 O이고; Y가 O이고; NuH가 알코올이고; 키랄 비라세미 촉매가 신코나 알칼로이드임을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 16항에 있어서, X가 O이고; Y가 O이고; NuH가 알코올이고; 키랄 비라세미 촉매가 퀴니딘, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN, 또는 DHQD-PHN임을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 16항에 있어서, 생성물 또는 미반응 기질의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과잉량이 약 50% 초과임을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 16항에 있어서, 생성물 또는 미반응 기질의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과잉량이 약 70% 초과임을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 16항에 있어서, 생성물 또는 미반응 기질의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과잉량이 약 90% 초과임을 특징으로 하는 방법.
  36. 하기 반응식 2에 도시된 속도론적 분할 방법에 있어서, 이 방법이 완료되거나 중단된 경우에, 미반응 기질의 거울상이성질체 과잉량 또는 부분입체이성질체 과잉량이 속도론적 분할 전의 기질의 것 보다 크거나, 생성물의 거울상이성지체 과잉량 또는 부분입체이성질체 과잉량이 0 보다 크거나, 미반응 기질의 거울상이성질체 과잉량 또는 부분입체이성질체 과잉량이 속도론적 분할 전의 기질의 것 보다 크고 생성물의 거울상이성질체 과잉량 또는 부분입체이성질체 과잉량이 0 보다 큰 방법:
    상기 식에서,
    X는 NR', O, 또는 S를 나타내고;
    Z는 NR', O, 또는 S를 나타내고;
    R 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬을 나타내고 다만 R과 R2는 동일하지 않으며,
    R'는 각각 독립적으로 R, 포르밀, 아실, 술포닐, -CO2R, 또는 -C(O)NR2를 나타내고;
    키랄 비라세미 촉매는 키랄 비라세미 3차 아민, 포스핀, 또는 아르신이다.
  37. 제 36항에 있어서, X는 O를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 36항에 있어서, Z는 NR' 또는 O를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 36항에 있어서, 키랄 비라세미 촉매가 키랄 비라세미 3차 아민임을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 36항에 있어서, 키랄 비라세미 촉매가 신코나 알칼로이드임을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 36항에 있어서, 키랄 비라세미 촉매가 퀴니딘, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN, 또는 DHQD-PHN임을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 36항에 있어서, X가 O를 나타내고; Z가 NR' 또는 O를 나타냄을 특징으로하는 방법.
  43. 제 36항에 있어서, X가 O를 나타내고; Z가 NR' 또는 O를 나타내고; 키랄 비라세미 촉매가 키랄 비라세미 3차 아민임을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 36항에 있어서, X가 O를 나타내고; Z가 NR' 또는 O를 나타내고; 키랄 비라세미 촉매가 신코나 알칼로이드임을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 36항에 있어서, X가 O를 나타내고; Z가 NR' 또는 O를 나타내고; 키랄 비라세미 촉매가 퀴니딘, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN, 또는 DHQD-PHN임을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 36항에 있어서, 생성물 또는 미반응 기질의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과잉량이 약 50% 초과임을 특징으로 하는 방법.
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  48. 제 36항에 있어서, 생성물 또는 미반응 기질의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과잉량이 약 90% 초과임을 특징으로 하는 방법.
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