KR20060070485A - 프로키랄 및 메소 사이클릭 무수물의 촉매적 비대칭탈대칭화 - Google Patents

프로키랄 및 메소 사이클릭 무수물의 촉매적 비대칭탈대칭화 Download PDF

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Abstract

본 발명의 한 측면은 신코나-알칼로이드계 촉매에 관한 것이다. 본 발명의 제2 측면은 유도체화된 신코나-알칼로이드 촉매에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물을 유도체화된 신코나-알칼로이드 촉매의 존재하에 친핵체와 반응시키는 단계를 포함하는 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물로부터 키랄 비라세믹 화합물을 제조한느 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 라세믹 사이클릭 무수물을 유도체화된 신코나-알칼로이드 촉매의 존재하에 알콜과 반응시키는 단계를 포함하는, 반응속도론적 분할 방법에 관한 것이다.

Description

프로키랄 및 메소 사이클릭 무수물의 촉매적 비대칭 탈대칭화 {CATALYTIC ASYMMETRIC DESYMMETRIZATION OF PROCHIRAL AND MESO CYCLIC ANHYDRIDES}
관련 출원
본 출원은 2003년 6월 12일자로 출원된 미국 특허출원 제10/460,051호; 2003년 6월 11일자로 출원된 미국 특허출원 제60/477,531호 및 2003년 7월 1일자로 출원된 미국 특허출원 제60/484,218호에 대한 우선권을 청구한다.
정부 지원
본 발명은 국립보건원(승인 번호 GM-61591)이 제공한 지원으로 수행되었고 따라서 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.
순수한 거울상이성질체 화합물에 대한 수요가 최근 년도에 급증하였다. 당해 키랄 비라세믹 화합물의 한가지 중요한 용도는 제약산업에서 합성을 위한 중간체로서 사용된다는 것이다. 예를 들어, 순수한 거울상이성질체 약제가 라세믹 약제 혼합물 보다 많은 잇점을 갖고 있다는 것이 날로 명백해지고 있다. 이들 잇점은 흔히 순수한 거울상이성질체 화합물과 관련하여 부작용이 거의 없고 효능이 보다 높음을 포함한다.
유기 합성의 통상적인 방법은 흔히 라세믹 물질의 생산을 위해 최적화되었다. 순수한 거울상이성질체 물질의 생산은 역사적으로 2가지 방식중 하나로 성취 되었다: 천연으로부터 유래된 순수한 거울상이성질체 출발 물질(소위 "키랄 풀")의 사용 및 통상적인 기술에 의한 라세믹 혼합물의 분리. 그러나 이들 각각의 방법은 결점을 갖고 있다. 키랄 풀은 자연에서 발견되는 화합물로 제한됨에 따라서, 특정의 구조체 및 배위체만이 용이하게 유용하다. 분리제의 사용을 필요로 하는 라세메이트의 분리는 불편하고 시간 소모적일 수 있다.
순수한 거울상이성질체 물질을 수득하는 한가지 방법은 메소, 프로키랄 및 라세믹 사이클릭 무수물의 거울상이성질체 선택적 알콜분해에 의한 것이다. 이들 반응은 연구 규모 및 산업적 규모에서 광범위하게 중요한 키랄 빌딩 블록(예를 들어, 헤미에스테르, α-아미노산 및 α-하이드록시산)의 비대칭 합성 모두에 광범위하게 적용될 수 있는 것으로 드러났다.
발명의 요약
본 발명의 한 가지 측면은 일반적으로 신코나 알칼로이드계 촉매에 관한 것이다. 특정 양태에서, 퀴니딘계 촉매는 케톤, 에스테르, 아미드, 시아노 또는 알키닐 그룹을 포함한다. 바람직한 양태에서, 촉매는 QD-IP, QD-(-)-MN 또는 QD-AD이다. 다른 양태에서, 신코나 알칼로이드계 촉매는 Q-AD이다.
본 발명의 또 다른 측면은 신코나 알칼로이드를 염기 및 적합한 이탈 그룹을 갖는 화합물과 반응시킴에 의한 유도체화된 신코나 알칼로이드를 제조하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 이탈 그룹은 Cl, Br, I, OS02CH3 또는 OSO2CF3이다. 바람직한 양태에서, 이탈 그룹은 Cl이다. 바람직한 양태에서, 염기는 금속 수소화 물이다. 바람직한 양태에서, 신코나 알칼로이드의 하이드록실 그룹은 알킬 클로라이드와 반응을 진행하여 촉매를 형성한다.
본 발명의 한 측면은 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물을 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매의 존재하에 친핵체와 반응(여기서, 당해 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 당해 메소 치환된 사이클릭 무수물은 대칭 내부 평면 또는 대칭점 또는 둘다를 포함하고 메소 치환된 사이클릭 무수물은 2개 이상의 키랄 중심을 포함하고 친핵체는 알콜, 티올 또는 아민이다)시킴으로써 키랄 비라세믹 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는, 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물로부터 키랄 비라세믹 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물은 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 친핵체는 알콜이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 친핵체는 2차 알콜이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 친핵체는 메탄올 또는 CF3CH2OH이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 Q-PP, Q-TB, QD-PP, QD-TB, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD- MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN 또는 DHQD-PHN이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 DHQD-PHN 또는 (DHQD)2AQN이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 Q-PP, Q-TB, QD-PP 또는 OD-TB이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 OD-PP이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물은 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 당해 친핵체는 알콜이고 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 Q-PP, Q-TB, QD-PP, QD-TB, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ- MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN 또는 DHQD-PHN이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물은 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 당해 친핵체는 1차 알콜이고 당해 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 Q-PP, Q-TB, QD-PP, QD-TB, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN 또는 DHQD-PHN이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물은 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 당해 친핵체는 메탄올 또는 CF3CH2OH이고 당해 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 Q-PP, Q-TB, QD-PP, QD-TB, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN 또는 DHQD-PHN이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물은 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 당해 친핵체는 알콜이고 당해 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 DHQD-PHN 또는 (DHQD)2AQN이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물은 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 당해 친핵체는 1차 알콜이고 당해 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 DHQD-PHN 또는 (DHQD)2AQN이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물은 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 당해 친핵체는 메탄올 또는 CF3CH2OH이고 당해 키랄 비라세믹 3차 아 민 촉매는 DHQD-PHN 또는 (DHQD)2AQN이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물은 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 당해 친핵체는 알콜이고 당해 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 Q-PP, Q-TB, QD-PP 또는 QD-TB이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물은 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 당해 친핵체는 1차 알콜이고 당해 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 Q-PP, Q-TB, QD-PP 또는 QD-TB이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물은 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 당해 친핵체는 메탄올 또는 CF3CH2OH이고 당해 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 Q-PP, Q-TB, QD-PP 또는 QD-TB이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물은 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 당해 친핵체는 알콜이고 당해 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 QD-PP이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물은 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르 산 무수물이고 당해 친핵체는 1차 알콜이고 당해 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 QD-PP이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물은 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 당해 친핵체는 메탄올 또는 CF3CH2OH이고 당해 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 QD-PP이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 당해 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물에 상대적으로 약 30몰% 미만으로 존재한다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 당해 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물에 상대적으로 약 20몰% 미만으로 존재한다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 당해 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물에 상대적으로 약 10몰% 미만으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 측면은 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물을 촉매의 존재하에 친핵체와 반응(여기서, 당해 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 당해 메소 사이클릭 무수물은 대칭 내부 평면 또는 대칭점 또는 둘다를 포함하고 촉매는 유도체화된 신코나 알칼로이드이다)시킴으로써 키랄 비라세믹 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는, 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물로부터 키랄 비라세믹 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 촉매는 QD-IP, QD-(-)-MN 또는 QD-AD이다. 특정 양태에서, 친핵체는 1차 알콜이다.
바람직한 양태에서, 친핵체는 메탄올 또는 CF3CH2OH이다. 특정 양태에서, 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물은 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이다. 특정 양태에서, 촉매는 당해 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물에 상대적으로 약 70몰% 미만으로 존재한다. 바람직한 양태에서, 촉매는 당해 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물에 상대적으로 약 10몰% 미만으로 존재한다. 특정 양태에서, 키랄 비라세믹 화합물은 거울상이성질체가 약 90% 초과의 과량이다. 특정 양태에서, 당해 촉매는 Q-IP, Q-PC, Q-AD 또는 Q-(-)-MN이다.
본 발명의 또 다른 측면은 라세믹 사이클릭 무수물을 유도체화된 신코나 알칼로이드 촉매의 존재하에 알콜과 반응시키는 단계를 포함하는 반응속도론적 분할 방법에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 당해 촉매는 QD-IP, QD-(-)-MN 또는 QD-AD이다. 바람직한 양태에서, 알콜은 1차 알콜이다. 특정 양태에서, 촉매는 Q-IP, Q-PC, Q-AD 또는 Q-(-)-MN이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 키랄 비라세믹 화합물은 약 50% 초과의 거울상이성질체 과량이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 키랄 비라세믹 화합물은 약 70% 초과의 거울상이성질체 과량이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 키랄 비라세믹 화합물은 약 90% 초과의 거울상이성질체 과량이다.
상기 언급된 방법의 특정 양태에서, 당해 키랄 비라세믹 화합물은 약 95% 초과의 거울상이성질체 과량이다.
도 1은 사용되는 용매 및 촉매의 함수로서, 시스-2,3-디메틸숙신산 무수물의 비대칭 탈대칭화로부터 수득한 거울상이성질체 과량의 생성물을 나타낸다.
도 2는 사용되는 반응 조건의 함수로서, 다양한 메소 사이클릭 무수물의 비대칭 탈대칭화로부터 수득한 거울상이성질체 과량의 생성물을 나타낸다. 각각의 생성물의 절대 배위는 진정한 샘플과 비교하여 측정하였다. 거울상이성질체 과량은 키랄 GC 또는 문헌의 방법을 사용하여 측정하였다. 기입번호 1 내지 3에서, 괄호안의 거울상이성질체 과량은 촉매로서 (DHQ)2AQN을 사용하여 수득된 반대의 절대 배위를 갖는 생성물에 속한다. 기입번호 4에서, (DHQD)2PHAL은 촉매로서 사용하였다.
도 3은 사용되는 반응 조건의 함수로서, 다양한 메소 사이클릭 무수물의 비대칭 탈대칭화로부터 수득한 거울상이성질체 과량의 생성물을 나타낸다. 각각의 생성물의 절대 배위는 진정한 샘플과 비교하여 측정하였다. 거울상이성질체 과량 은 키랄 GC 또는 문헌의 방법을 사용하여 측정하였다. 기입번호 7 및 8에서, (DHQD)2PHAL은 촉매로서 사용하였다.
도 4는 사용되는 반응 조건의 함수로서, 다양한 메소 사이클릭 무수물의 비대칭 탈대칭화로부터 수득한 거울상이성질체 과량의 생성물을 나타낸다. 각각의 생성물의 절대 배위는 진정한 샘플과 비교하여 측정하였다. 거울상이성질체 과량은 키랄 GC 또는 문헌의 방법을 사용하여 측정하였다. 기입번호 9 및 11에서, (DHQD)2PHAL은 촉매로서 사용하였다.
도 5는 본 발명의 방법에 사용되는 특정 촉매의 구조 및 이들에 대해 본원에 사용된 약어를 도시한다.
도 6은 본 발명의 방법에 사용되는 특정 촉매의 구조 및 이들에 대해 본원에 사용된 약어를 도시한다.
도 7은 본 발명의 방법에 사용되는 특정 촉매의 구조 및 이들에 대해 본원에 사용된 약어를 도시한다.
도 8은 사용되는 반응 조건의 함수로서, 다양한 메소 사이클릭 무수물의 비대칭 탈대칭화로부터 수득한 거울상이성질체 과량의 생성물을 도시한다.
도 9는 사용되는 반응 조건의 함수로서, 다양한 메소 사이클릭 무수물의 비대칭 탈대칭화로부터 수득한 거울상이성질체 과량의 생성물을 도시한다. 각각의 생성물의 절대 배위는 진정한 샘플과 비교하여 측정하였다. 거울상이성질체 과량은 키랄 GC 또는 문헌의 방법을 사용하여 측정하였다.
도 10은 다수의 프로키랄 사이클릭 무수물을 탈대칭화한 결과를 도시한다. 각각의 경우, 기질량은 0.1mmol이고, 기질의 농도는 0.2M이고, 기질에 상대적으로 110몰%의 촉매가 사용되고, 알콜의 양은 1.5당량이고, 용매는 톨루엔이고, 반응 온도는 -43℃이다.
도 11은 다수의 메소 사이클릭 무수물을 탈대칭화한 결과를 도시한다. 각각의 경우, 기질량은 0.1mmol이고, 기질의 농도는 0.02M이고, 용매는 에테르이다.
도 12는 다수의 메소 사이클릭 무수물을 탈대칭화한 결과를 도시한다. 각각의 경우, 기질량은 0.1mmol이고, 기질의 농도는 0.02M이고, 용매는 에테르이다.
도 13은 시스-2,3-디메틸 숙신산 무수물을 탈대칭화한 결과를 도시한다. 각각의 경우, 기질량은 0.1mmol이고, 기질의 농도는 0.02M이고, 촉매는 QD-PP이고, 기질에 상대적으로 20몰%의 촉매가 사용되고, 알콜의 양은 10당량이고, 반응은 실온에서 수행한다.
도 14는 시스-2,3-디메틸 숙신산 무수물을 탈대칭화한 결과를 도시한다. 각각의 경우, 기질량은 0.1mmol이고, 기질의 농도는 0.2M이고, 촉매는 QD-PP이고, 알콜은 메탄올이고, 반응은 실온에서 수행한다.
도 15는 시스-2,3-디메틸 숙신산 무수물을 탈대칭화한 결과를 도시한다. 각각의 경우, 기질량은 0.1mmol이고, 기질의 농도는 0.2M이고, 촉매는 QD-PP이고, 알콜은 메탄올이고, 반응은 -25℃에서 수행한다.
도 16은 시스-2,3-디메틸 숙신산 무수물을 탈대칭화한 결과를 도시한다. 각각의 경우, 기질량은 0.2mmol이고, 기질의 농도는 0.4M이고, 촉매는 QD-PP이고, 알 콜은 메탄올이고, 반응은 -25℃에서 수행하고 반응 시간은 6시간이다.
도 17은 시스-2,3-디메틸 숙신산 무수물을 탈대칭화한 결과를 도시한다. 각각의 경우, 기질의 농도는 0.02M이고, 기질에 상대적으로 20몰%의 촉매가 사용되고, 알콜의 양은 10당량이고, 반응은 실온에서 수행한다.
도 18은 QD-PH, QD-AN, QD-NT, QD-AC 및 QD-CH의 구조를 도시한다.
도 19는 0.02M의 농도로 Et2O중에서 2,3-디메틸숙신산 무수물을 메탄올 분해시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
도 20은 0.02M의 농도로 Et2O중에서 2,3-디메틸숙신산 무수물을 메탄올 분해시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
도 21은 0.02M의 농도로 Et2O중에서 2,3-디메틸숙신산 무수물을 트리플루오로에탄올 분해시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
도 22는 0.02M의 농도로 Et2O중에서 3-메틸글루타르산 무수물을 메탄올 분해시키기 위한 반응 조건의 최적화를 나타낸다.
도 23은 0.2M 농도에서 3-메틸-글루타르산 무수물을 알콜분해시키기 위한 반응 조건의 스크리닝을 나타낸다.
도 24는 0.2M의 농도로 톨루엔중에서 3-메틸글루타르산 무수물을 메탄올 분해시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
도 25는 0.2M의 농도로 톨루엔중에서 3-메틸글루타르산 무수물을 트리플루오로에탄올 분해시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
도 26은 0.2M의 농도로 톨루엔중에서 3-페닐글루타르산 무수물을 메탄올 분해시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
도 27은 0.2M의 농도로 톨루엔중에서 3-페닐글루타르산 무수물을 트리플루오로에탄올 분해시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
도 28은 0.2M의 농도로 톨루엔중에서 3-이소프로필 글루타르산 무수물을 메탄올 분해시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
도 29는 0.2M의 농도로 톨루엔중에서 3-이소프로필 글루타르산 무수물을 트리플루오로 에탄올 분해시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
도 30은 0.2M의 농도로 톨루엔중에서 3-TBSO 글루타르산 무수물을 메탄올 분해시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
도 31은 0.2M의 농도로 톨루엔중에서 3-TBSO 글루타르산 무수물을 트리플루오로에탄올 분해시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
도 32는 0.2M의 농도로 톨루엔중에서 3-치환된 글루타르산 무수물의 Q-AD 촉매 메탄올 분해를 나타낸다.
도 33은 0.2M의 농도로 톨루엔중에서 3-치환된 글루타르산 무수물의 Q-AD 촉매 트리플루오로메탄올 분해를 나타낸다.
도 34는 0.02M의 농도로 Et2O중에서 시스-1,2,3,6-테트라하이드로프탈산 무수물을 메탄올로 알콜분해시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
도 35는 0.02M의 농도로 Et2O중에서 시스-1,2,3,6-테트라하이드로프탈산 무 수물을 트리플루오로에탄올로 알콜분해시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
도 36은 0.02M의 농도로 Et2O중에서 메탄올을 사용한 1,2-사이클로헥산디카복실산 무수물의 Q-AD 촉매 알콜분해를 나타낸다.
도 37은 0.02M의 농도로 Et2O중에서 1,2-사이클로헥산디카복실산 무수물을 트리플루오로에탄올로 알콜분해시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
도 38은 0.02M의 농도로 Et2O중에서 시스-노르보르넨-엔도-2,3-디카복실산 무수물을 알콜분해시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
도 39는 0.02M의 농도로 Et2O중에서 엑소-3,6-에폭시-1,2,3,6-테트라하이드로프탈산 무수물을 알콜분해시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
도 40은 0.02M의 농도로 Et2O중에서 시스-1,2,3,6-테트라하이드로프탈산 무수물을 알콜분해시키기 위한 반응 조건의 최적화를 나타낸다.
도 41은 0.2M의 농도로 톨루엔중에서 시스-1,2,3,6-테트라하이드로프탈산 무수물을 알콜분해시키기 위한 반응 조건의 최적화를 나타낸다.
도 42는 0.5M의 농도로 톨루엔중에서 시스-1,2,3,6-테트라하이드로프탈산 무수물을 알콜분해시키기 위한 반응 조건의 최적화를 나타낸다.
도 43은 Q-AD를 사용한 숙신산 무수물의 알콜분해를 나타낸다.
도 44는 0.02M의 농도로 Et2O중에서 2,3-디메틸숙신산 무수물을 메탄올 분해 시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
도 45는 0.02M의 농도로 톨루엔중에서 3-이소프로필 글루타르산 무수물의 트리플루오로에탄올 분해시키기 위한 촉매들의 효율을 비교한 것이다.
본 발명은 지금부터 본 발명의 바람직한 양태를 보여주는 첨부된 실시예를 참조로 보다 상세하게 기재될 것이다. 그러나 본 발명은 많은 상이한 형태로 구체화될 수 있고 본원에 제시된 양태로 제한되는 것으로 해석되지 말아야한다. 차라리 이들 양태는 이러한 기재가 완벽하고 완전하도록 제공되고 본 발명의 범위를 당업자에게 완전하게 제공할 것이다.
프로키랄 또는 메소 화합물을 거울상이성질체가 풍부하거나 순수한 거울상이성질체 키랄 화합물로 선택적으로 전환시키는 능력은 광범위하게 응용되고 특히 농업 및 제약 산업 뿐만 아니라 중합체 산업에서 응용된다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명은 프로키랄 및 메소 화합물등의 촉매적 비대칭 탈대칭화시키기 위한 방법 및 촉매에 관한 것이다. 하기에 상세하게 제시되는 방법의 주요 구성 성분은 비라세믹 키랄 3차 아민 함유 촉매; 프로키랄 또는 메소 기질, 전형적으로 대칭의 내부 평면 또는 대칭점에 의해 관련되는 한쌍의 친전자성 원자를 포함하는 헤테로사이클 및 친핵체, 전형적으로 반응 조건하에 2개의 상기 언급된 친전자성 원자중 하나를 선택적으로 공격하여 거울상이성질체가 풍부한 키랄 생성물을 생성시키는 용매. 추가로, 본 발명의 촉매 및 방법은 라세믹 혼합물등의 반응속도론적 분할을 수행하는데 사용될 수 있다.
정의
편의를 위해, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구항에서 사용되는 특정 용어들을 여기에 총괄한다.
용어 "친핵체"는 당업계에서 숙지되어 있고 본원에서 사용된 바와 같이, 반응 쌍의 전자를 갖는 화학적 잔기를 의미한다. 친핵체의 예는 물, 아민, 머캅탄 및 알콜과 같은 비하전된 화합물 및 알콕사이드, 티올레이트, 카바니온 및 다양한 유기 및 무기 음이온과 같은 하전된 잔기를 포함한다. 음이온성 친핵체의 예는 수산화물, 아지드, 시아나이드, 티오시아네이트, 아세테이트, 포르메이트 또는 클로로포르메이트 및 비설피트와 같은 단순한 음이온을 포함한다. 유기구리, 유기아연, 유기리튬, 그리나드 시약, 에놀레이트 및 아세틸리드등과 같은 유기금속 시약은 적합한 친핵체이다. 수소화물은 또한 기질을 환원시키고자 할때 적합한 친핵체일 수 있다.
용어 "친전자체"는 당업계에서 숙지되어 있고 상기 정의된 바와 같은 친핵체로부터 한쌍의 전자를 수용할 수 있는 화학적 잔기를 언급한다. 본 발명의 방법에 유용한 친전자체는 에폭사이드, 아지리딘, 에피설파이드, 사이클릭 설페이트, 카보네이트, 락톤 및 락탐등과 같은 사이클릭 화합물을 포함한다. 비사이클릭 친전자체는 설페이트, 설포네이트(예를 들어, 토실레이트), 클로라이드, 브로마이드 및 요오드등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "친전자성 원자", "친전자성 중심체" 및 "반응 중심체"는 공격받아 친핵체에 새로운 결합을 형성하는 기질의 원자를 언급한다. 대부분(모든 경우는 아니지만) 경우에, 이것은 또한 이탈 그룹이 이탈하는 원자이다.
용어 "전자 흡인 그룹"은 당업계에 숙지되어 있고 본원에 사용된 바와 같이 동일한 위치에서 수소 원자 보다 그 자신에 전자를 많이 흡인하는 작용기를 의미한다. 전자 흡인 그룹의 예는 니트로, 케톤, 알데하이드, 설포닐, 트리플루오로메틸, -CN 및 클로라이드등을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "전자 공여 그룹"은 동일한 동위치에서 수소 원자 보다 그 자신에 전자를 적게 흡인하는 작용기를 의미한다. 전자 공여 그룹의 예는 아미노 및 메톡시등을 포함한다.
용어 "루이스 염기" 및 "루이스 염기성"은 당업계에 숙지되어 있고 특정 반응 조건하에서 한쌍의 전자를 공여할 수 있는 화학적 잔기를 언급한다. 루이스 염기성 잔기의 예는 비하전된 화합물, 예를 들어, 알콜, 티올, 올레핀 및 아민, 및 하전된 잔기, 예를 들어, 알콕사이드, 티올레이트, 카바니온 및 다양한 기타 유기 음이온을 포함한다.
용어 "루이스 산" 및 "루이스 산성"은 당업계에 숙지되어 있고 루이스 염기 보다 한 쌍의 전자를 수용할 수 있는 화학적 잔기를 언급한다.
용어 "메소 화합물"은 당업계에 숙지되어 있고 2개 이상의 키랄 중심체를 갖지만 대칭 내부 평면 또는 대칭점으로 인해 비키랄성인 화학적 화합물을 언급한다.
용어 "키랄"은 이들의 거울 상 파트너에 대해 비겹침성의 성질을 갖는 분자를 언급하는 반면 "비키랄"은 이들의 거울상 파트너에 대해 겹쳐질 수 있는 분자를 언급한다. "프로키랄 분자"는 특정 과정에서 키랄 분자로 전환될 가능성을 갖는 비키랄 분자이다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 조성을 갖지만 공간내 이의 원자 또는 그룹의 배열이 상이한 화합물을 언급한다. 특히, 용어 "거울상이성질체"는 서로에 대해 비겹침성 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 언급한다. 한편 용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 중심체를 포함하고 서로에 대해 거울상이 아닌 한쌍의 입체이성질체간의 관계를 언급한다.
추가로, "입체선택적 과정"은 생성물의 기타 가능한 입체이성질체를 선호하여 반응 생성물의 특정 입체이성질체를 생성하는 과정이다. "거울상이성질체 선택적 과정"은 반응 생성물의 2개의 가능한 거울상이성질체중 하나의 생산을 선호하는 과정이다. 해당 방법은 생성물의 특정 입체이성질체의 수율이 키랄 촉매의 부재하의 동일한 반응 수행으로부터 비롯되는 입체이성질체의 수율과 비교하여 통계학적으로 상당한 양으로 큰 경우 "입체선택적으로 풍부한" 생성물을 생성한다고 일컬어진다. 예를 들어, 해당 키랄 촉매중 하나에 의해 촉매되는 거울상이성질체 선택적 반응은 키랄 촉매가 없는 반응의 e.e. 보다 큰 특정 거울상이성질체에 대한 e.e를 수득한다.
용어 "위치 이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 연결이 상이한 화합물을 언급한다. 따라서, "위치 선택적 과정"은 다른 것 보다 특정 위치 이성질체의 생산을 선호하는 과정이고 예를 들어, 당해 반응은 통계학적으로 상당히 우세한 특정 위치 이성질체를 생산한다.
용어 "반응 생성물"은 친핵체 및 기질의 반응으로부터 비롯된 화합물을 의미한다. 일반적으로, 용어 "반응 생성물"은 본원에서 안정하고 분리가능한 화합물을 언급하는데 사용되고 불안정한 중간체 또는 전이 상태를 언급하는 것이 아니다.
용어 "기질"은 본 발명에 따라 친핵체 또는 환 연장 시약과 반응하여 입체 중심체를 갖는 하나 이상의 생성물을 형성할 수 있는 화학적 화합물을 의미한다.
용어 "촉매량"은 당업계에 숙지되어 있고 반응물에 상대적인 준화학양론적인 양을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 촉매량은 반응물에 상대적으로 0.0001 내지 90몰%, 보다 바람직하게는 0.001 내지 50몰%, 여전히 보다 바람직하게는 0.01 내지 10몰% 및 심지어 보다 바람직하게는 0.1 내지 5몰%를 의미한다.
하기에서 보다 완전하게 논의되는 바와 같이, 본 발명에서 고려되는 반응은 거울상이성질체 선택적, 부분입체 선택적 및/또는 위치 선택적인 반응을 포함한다. 거울상이성질체 선택적 반응은 비키랄 반응물을 하나의 거울상이성질체가 풍부한 키랄 생성물로 전환시키는 반응이다. 거울상이성질체 선택성은 일반적으로 하기와 같이 정의되는 "거울상이성질체 과량"(ee)으로서 정량된다.
% 거울상이성질체 과량 A(ee) = (% 거울상이성질체 A) - (% 거울상이성질체 B)
(여기서, A 및 B는 형성된 거울상이성질체이다). 거울상이성질체 선택성과 연계하여 사용되는 추가의 용어는 "광학 순도" 또는 "광학 활성"을 포함한다. 거울상이성질체 선택적 반응은 0 초과의 e.e를 갖는 생성물을 생산한다. 바람직한 거울상이성질체 선택적 반응은 20% 초과, 보다 바람직하게는 50% 초과, 심지어 보다 바람직하게는 70% 초과 및 가장 바람직하게는 80% 초과의 e.e.를 갖는 생성물을 생산한다.
부분입체 선택적 반응은 키랄 반응물(라세믹 또는 에난티오적으로 순수할 수 있는)을 하나의 부분입체이성질체가 풍부한 생성물으로 전환시킨다. 키랄 반응물이 라세믹인 경우 키랄 비라세믹 시약 또는 촉매의 존재하에 하나의 반응물 거울상이성질체는 다른 것 보다 서서히 반응할 수 있다. 이러한 부류의 반응은 반응속도론적 분할로서 언급되고 여기서, 반응물 거울상이성질체는 차등 반응 속도에 의해 분리되어 거울상이성질체가 풍부한 생성물 및 거울상이성질체가 풍부한 미반응된 기질 둘 다를 생성한다. 반응속도론적 분할은 일반적으로 단지 하나의 반응물 거울상이성질체(즉, 라세믹 기질의 몰당 반몰의 시약)와 반응하기에 충분한 시약을 사용함으로써 성취된다. 라세믹 반응물의 반응속도론적 분할을 위해 사용되는 촉매 반응의 예는 샤프리스(Sharpless) 에폭시화 및 노요리 수소화를 포함한다.
위치 선택적 반응은 다른 상이한 반응 중심체 보다 차라리 하나의 반응 중심체에서 우선적으로 발생하는 반응이다. 예를 들어, 비대칭적으로 치환된 에폭시드 기질의 위치 선택적 반응은 2개의 에폭시드 환 탄소의 하나에서 우선적인 반응을 포함한다.
키랄 촉매와 관련된 용어 "비라세믹"은 50% 초과, 보다 바람직하게는 75% 초과의 소정의 거울상이성질체를 갖는 촉매의 제조를 의미한다. "실질적으로 비라세믹"이란 소정의 촉매의 거울상이성질체에 대해 90% 초과, 보다 바람직하게는 95% 초과의 ee를 갖는 촉매의 제조를 언급한다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬 그룹, 측쇄 알킬 그룹, 사이클로알킬(지환족) 그룹, 알킬 치환된 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알킬 치환된 알킬 그룹을 포함하는 포화된 지방족 그룹의 라디칼을 언급한다. 바람직한 양태에서, 직쇄 또는 측쇄 알킬은 이의 골격에 30개 미만의 탄소원자(예를 들어, 직쇄에 대해 C1-C30, 측쇄에 대해 C3-C30) 및 보다 바람직하게는 20개 미만의 탄소원자를 갖는다. 또한 바람직한 사이클로알킬은 이의 환 구조에서 4 내지 10개의 탄소원자 및 보다 바람직하게는 환 구조에 5, 6 또는 7개의 탄소를 갖는다.
탄소수가 달리 특정되지 않는 경우, 본원에 사용된 바와 같은 "저급 알킬"은 이의 골격 구조에 1 내지 10개의 탄소, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 또한 "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 쇄 길이를 갖는다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 상기된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만 각각 하나 이상의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 불포화된 지방족 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 여기에 산소 라디칼이 부착된 알킬 그룹을 언급한다. 대표적인 알콕실 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 3차 부톡시등을 포함한다. "에테르"는 산소에 의해 공유적으로 연결되어 있는 2개의 탄화수소이다. 따라서, 당해 알킬이 에테르가되도록 하거나 알콕실과 유사한 알킬의 치환체는 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R8(여기서, m 및 R8은 상기 정의된 바와 같다)중 하나일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노"는 -NH2를 의미하고 용어 "니트로"는 -NO2를 의미하고 용어 "할로겐'은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 나타내고, 용어 "티올"은 -SH를 의미하고 용어 "하이드록실"은 -OH를 의미하고 용어 "설포닐"은 -SO2-를 의미하고 용어 "유기금속"은 직접 탄소원자에 결합된 디페닐메틸실릴 그룹과 같은 금속 원자(예를 들어, 수은, 아연, 납, 마그네슘 또는 리튬) 또는 메탈로이드(예를 들어, 규소, 비소 또는 셀레늄)를 언급한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 숙지되어 있고 하기식으로 나타낼 수 있는 잔기와 같은 비치환되고 치환된 아민 둘다를 언급한다:
Figure 112005072424918-PCT00001
(여기서, R9, R10 및 R'10은 각각 독립적으로 원자가 원칙에 의해 허용되는 그룹을 나타낸다)
용어 "아실아미노"는 당업계에 숙지되어 있고 하기식으로 나타낼 수 있는 잔기를 언급한다:
Figure 112005072424918-PCT00002
[여기서, R9은 상기 정의된 바와 같고 R'11은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R8(여기서, R8은 상기 정의된 바와 같다)를 나타낸다]
용어 "아미도"는 아미노 치환된 카보닐로서 당업계에 숙지되어 있고 하기식으로 나타낼 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112005072424918-PCT00003
(여기서, R9, R10은 상기 정의된 바와 같다). 아미드의 바람직한 양태는 불안정할 수 있는 이미드를 포함하지 않는다.
용어 "알킬티오"는 황 라디칼이 부착되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 언급한다. 바람직한 양태에서, "알킬티오" 잔기는 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐 및 -S-(CH2)m-R8(여기서, m 및 R8은 상기 정의된 바와 같다)이다. 대표적인 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸 티오등을 포함한다.
용어 "카보닐"은 당업계에 숙지되어 있고 하기식으로 나타낼 수 있는 바와 같은 잔기를 포함한다:
Figure 112005072424918-PCT00004
또는
Figure 112005072424918-PCT00005
[여기서, X는 결합이거나 산소 또는 황이고, R11은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R8 또는 약제학적으로 허용되는 염이고 R'11은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R8 (여기서, m 및 R8은 상기 정의된 바와 같다)이다]. X가 산소이고 R11 또는 R'11이 수소가 아닌 경우, 당해 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. X가 산소이고 R11이 상기 정의된 바와 같은 경우, 당해 잔기는 본원에서 카복실 그룹으로서 언급되고, 특히, R11이 수소인 경우, 당해 화학식은 "카복실산"이다. X가 산소이고 R'11이 수소인 경우, 당해 화학식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 화학식의 산소 원자가 황으로 대체되는 경우, 당해 화학식은 "티오카보닐" 그룹이다. X가 황이고 R11 또는 R'11이 수소가 아닌 경우, 당해 화학식은 "티올에스테르"이다. X가 황이고 R11이 수소인 경우, 당해 화학식은 "티올카복실산"이다. X가 황이고 R'11이 수소인 경우, 당해 화학식은 "티올포르메이트"이다. 한편, X가 결합이고 R11이 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "케톤" 그룹이다. X가 결합이고 R11이 수소인 경우, 상기 화학식은 "알데하이드" 그룹이다.
용어 "설포네이트"는 당업계에 숙지되어 있고 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112005072424918-PCT00006
[여기서, R41은 전자쌍, 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다].
용어 "설포닐아미노"는 당업계에 숙지되어 있고 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112005072424918-PCT00007
용어 "설파모일"은 당업계에 숙지되어 있고 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112005072424918-PCT00008
본원에 사용된 바와 같은 용어 "설포닐"은 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 잔기를 언급한다:
Figure 112005072424918-PCT00009
[여기서, R44는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]
본원에 사용된 바와 같은 용어 "설폭시도"는 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 잔기를 언급한다:
Figure 112005072424918-PCT00010
[여기서, R44는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]
본원에 사용된 바와 같은 용어 "설페이트"는 상기 정의된 바와 같은 2개의 하이드록시 또는 알콕시 그룹에 부착된 설포닐 그룹을 의미한다. 따라서, 바람직한 양태에서, 설페이트는 하기의 구조를 갖는다:
Figure 112005072424918-PCT00011
[여기서, R40 및 R41은 독립적으로 부재, 수소, 알킬 또는 아릴이다]. 추가로, R40 및 R41은 여기에 설포닐 그룹 및 산소 원자가 함께 부착되는 경우 5 내지 10원의 환 구조를 형성할 수 있다.
예를 들어, 알케닐아민, 알키닐아민, 알케닐아미드, 알키닐아미드, 알케닐이민, 알키닐이민, 티오알케닐, 티오알키닐, 카보닐 치환된 알케닐 또는 알키닐, 알케녹실, 알키녹실, 메탈로알케닐 및 메탈로알키닐을 제조하기 위해 알케닐 및 알키닐 그룹이 유사하게 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 4-, 5-, 6- 및 7-원 단일환 방향족 그룹, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 피렌, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘등을 포함한다. 환 구조에서 헤테로원자를 갖는 당해 아릴 그룹은 또한 "아릴 헤테로사이클"로서 언급될 수 있다. 방향족 환은 하나 이상의 환 위치에서 상기된 바와 같은, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 티올 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데하이드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7-, -CF3 및 -CN등과 같은 치환체로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 그룹"은 4 내지 10원 환 구조, 보다 바람직하게는 5 내지 7원 환(이의 환 구조는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다)을 언급한다. 헤테로사이클릭 그룹은 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 이미다졸, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린을 포함한다. 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 위치에서 상기된 바와 같이 예를 들어, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록실, 아민, 니트로, 티올, 아미노, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데하이드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7, -CF3 및 -CN등과 같은 치환체로 치환될 수 있다.
용어 "폴리사이클" 또는 "폴리사이클릭 그룹"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 환에 속해 있는 2개 이상의 사이클린 환(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클)을 언급하고 예를 들어, 환은 "융합된 환"이다. 비인접 원자를 통해 연결된 환은 "브릿지된" 환으로 언급된다. 폴리사이클의 각각의 환은 상기된 바와 같이 예를 들어, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데하이드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7, -CF3 및 -CN등과 같은 치환체로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소이외의 임의의 원소 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 인 및 셀레늄이다.
본 발명의 목적을 위해, 화학적 원소는 원소 주기율표(CAS 버젼, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, inside cover)에 따라 동정된다.
용어 오르토, 메타 및 파라는 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠에 적용한다. 예를 들어, 명칭 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.
용어, 트리플릴, 토실, 메틸 및 노나플릴은 당업계에 숙지되어 있고 각각 트리플루오로메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 노나플루오로부탄설포닐 그룹을 언급한다. 용어 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 및 노나플레이트는 당업계에 숙지되어 있고 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르, p-톨루엔설포네이트 에스테르, 메탄설포네이트 에스테르 및 노나플루오로부탄설포네이트 에스테르 작용성 그룹 및 당해 그룹을 함유하는 분자를 언급한다.
약어, Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, 및 Ms는 각각, 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄설포닐, 노나플루오로부탄설포닐, p-톨루엔설포닐 및 메탄설포닐이다. 당업자의 유기화학에 사용되는 보다 이해되는 목록의 약어는 문헌[first issue of each volume of the Journal of Organic Chemistry]에 기재되어 있고 당해 목록은 전형적으로 약어의 표준 목록으로 표제된 표로 제공된다. 당해 목록에 포함되는 약어 및 당업자의 유기 화학에 의해 사용되는 모든 약어는 본원에 참조로서 인용된다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "보호 그룹"은 잠재적으로 반응성인 작용 그룹을 목적하지 않은 화학적 전환으로부터 보호하는 일시적인 치환체를 의미한다. 당해 보호 그룹의 예는 카복실산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르 및 각각 알데하이드 및 케톤의 아세탈 및 케탈을 포함한다. 보호 그룹 화학 분야는 문헌[참조: Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]에 보고되었다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 측면에서, 허용가능한 치환체는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭, 측쇄 및 직쇄, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 치환체의 예는 예를 들어, 상기된 것들을 포함한다. 허용가능한 치환체는 적합한 유기 화합물에 대해 하나 이상 및 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환체를 가질 수 있다. 본 발명은 어떠한 방식으로든지 유기 화합물의 허용가능한 치환체로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "1-아다만틸"은 당업계에 숙지되어 있고 하기 화학식으로 나타낸 잔기를 포함한다:
Figure 112005072424918-PCT00012
용어 "(-)-메틸"은 당업계에 숙지되어 있고 하기 화학식으로 나타낸 잔기를 포함한다:
Figure 112005072424918-PCT00013
용어 "(+)-멘틸"은 당업계에 숙지되어 있고 하기 화학식으로 나타낸 잔기를 포함한다:
Figure 112005072424918-PCT00014
용어 "이소보르닐"은 당업계에 숙지되어 있고 하기 화학식으로 나타낸 잔기를 포함한다:
Figure 112005072424918-PCT00015
용어 "이소피노캄필"은 당업계에 숙지되어 있고 하기 화학식으로 나타낸 잔기를 포함한다:
Figure 112005072424918-PCT00016
용어 "(+)-펜칠"은 당업계에 숙지되어 있고 하기 화학식으로 나타낸 잔기를 포함한다:
Figure 112005072424918-PCT00017
용어 "QD"는 하기 화학식으로 나타낸다:
Figure 112005072424918-PCT00018
용어 "Q"는 하기 화학식으로 나타낸다:
Figure 112005072424918-PCT00019
발명의 촉매
본 발명의 방법에 사용되는 촉매는 비대칭 환경을 제공하여 프로키랄 또는 메소 분자내 비대칭과 관련된 2개 이상의 잔기 사이에서 차별화시키는 비라세믹 키랄 아민, 즉, 2개 이상의 키랄 중심체 및 대칭 내부 평면 또는 대칭점 또는 이 둘다를 포함하는 분자이다. 일반적으로, 본 발명에 의해 의도되는 촉매는 다수의 특징 관점에서 특징화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 의해 고려되는 촉매의 각각의 명백한 측면은 아민 질소 근처에 고정된 또는 반고정된 환경을 제공하는 3차 아민 잔기를 혼입하는 비대칭 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 스캐폴드의 용도에 관한 것이다. 스캐폴드내에 존재하는 하나 이상의 비대칭 중심체에 인접한 아민 질소상의 구조적 고정의 부과를 통한 당해 특징은 전체 전환을 위한 상응하는 부분입체이성질체의 전이 상태의 에너지에 상당한 차이를 유발하는데 기여한다. 추가로, 치환체의 선택은 또한 촉매 반응성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 촉매상의 벌크 치환체는 일반적으로 보다 높은 촉매 턴오버 수를 제공하는것으로 밝혀졌다.
상기된 양태 각각에 대한 바람직한 양태는 분자량이 2,000g/몰 미만, 보다 바람직하게 1,000 g/몰 미만 및 심지어 보다 바람직하게 500g/몰 미만인 촉매를 제공한다. 추가로, 촉매상의 치환체는 특정 용매계에서 촉매의 용해도에 영향을 주기위해 선택될 수 있다.
특정 양태에서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 잔기 또는 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 잔기를 포함한다. 특정 양태에서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 신코나 알칼로이드, Q-PP, Q-TB, QD-PP, QD-TB, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN 또는 DHQD-PHN이다. 특정 양태에서, 키랄, 비라세믹 3차 아민 촉매는 DHQD-PHN 또는 (DHQD)2AQN이다. 특정 양태에서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 Q-PP, Q-TB, QD-PP 또는 QD-TB이다. 특정 양태에서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 QD-PP이다.
상기 간략하게 언급된 바와 같이, 촉매 치환체의 선택은 또한 촉매의 전자 성질에 영향을 줄 수 있다. 전자 풍부(전자 공여) 잔기(예를 들어, 알콕시 또는 아미노 그룹을 포함함)에 의한 촉매의 치환은 3차 아민 질소에서 촉매의 전자 밀도를 증가시켜 이에 보다 강한 친핵체 및/또는 브론스테드 염기 및/또는 루이스 염기를 부여할 수 있다. 역으로, 전자 결여된 잔기(예를 들어, 클로로 또는 트리플루오로메틸 그룹)에 의한 촉매의 치환은 3차 아민 질소에서 촉매의 전자 밀도를 저하시켜 이에 보다 약한 친핵체 및/또는 브론스테드 염기 및/또는 루이스 염기를 부여할 수 있다. 당해 고려사항을 요약해 보면, 촉매의 전자 밀도는 3차 아민 질소에서 전자 밀도가 질소의 루이스 염기성 및 이의 친핵성에 영향을 주기 때문에 중요할 수 있다. 따라서, 적합한 치환체의 선택은 반응 속도 및 반응의 입체 선택성의 "조정(tuning)"을 가능하게 한다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112005072424918-PCT00020
상기식에서,
R은 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, - (C(R3)2)nC(O)R5, -C(C(R3)2)nC≡CR6, -(C(R3)2)nOPO(OR5)2, -(C(R3)2)nOR5, -(C(R3)2)nN (R5)2, -(C(R3)2)nSR5 또는 -(C(R3)2)nNO2이고;
R1은 알킬 또는 알케닐이고;
R2는 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐이고;
R3은 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 아실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스페이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데하이드 또는 에스테르이고;
R4는 사이클로알킬, -CH(R3)2, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
R5는 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬 또는 아르알킬이고;
R6은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
n은 1 내지 10이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, -(C(R3)2)nC(O)R5 또는 -C(C(R3)2)nC≡CR6인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R1이 에틸인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R1이 -CH=CH2인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -C(O)R2인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -C(O)R2이고 R2가 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -(C(R3)2)nCO2R4인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 -CH(R3)2인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 -CH(R3)2이고 n이 1인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -CH2CO2R4이고 R4가 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -CH2CO2R4이고 R4가 사이클로헥실이고 R1이 -CH=CH2인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸, 1-아다만틸, 이소보르닐, (-)-이소피노캄필 또는 (+)-펜칠이고 Rl이 -CH=CH2인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -CH2C(O)N(R5)2이고 R1이 -CH=CH2인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -CH2C(O)NH-l-아다만틸이고 Rl이 -CH=CH2인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -(C(R3)2)nCN인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -CH2CN이고 R1이 -CH=CH2인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -(C(R3)2)nCOR5인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -CH2C(O)R5이고 R5가 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 R이 -CH2C(O)C(CH3)3이고 R1이 -CH=CH2인 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, 당해 화합물은 QD-IP, QD-PC, QD-AD, QD-(-)-MN, QD-(+) -MN, QD-AC, QD-Piv, QD-PH, QD-AN, QD-NT, QD-CN, QD-CH, QD-IB, QD-EF, QD- AA, QD-MP 또는 QD-IPC이다.
특정 양태에서, 당해 화합물은 QD-IP, QD-(-)-MN 또는 QD-AD이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112005072424918-PCT00021
상기식에서,
R은 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, -(C(R5)2) nC(O)R5, -C(C(R3)2)nC≡CR6, -(C(R3)2)nOPO(OR5)2, -(C(R3)2)nOR5, -(C(R3)2)nN(R5)2, - (C(R3)2)nSR5 또는 -(C(R3)2)nNO2이고;
R1은 알킬 또는 알케닐이고;
R2는 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐이고;
R3은 각각의 위치에서 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 아실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데하이드 또는 에스테르이고;
R4는 사이클로알킬,-CH(R3)2, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
R5는 각각의 위치에서 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬 또는 아르알킬이고;
R6은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
n은 1 내지 10이다.
특정 양태에서, 당해 화합물은 Q-IP, Q-PC, Q-AD, Q-(-)-MN, Q-(+)-MN, Q-AC, Q-Piv, Q-PH, Q-AN, Q-NT, Q-CN, Q-CH, Q-IB, Q-EF, Q-AA, Q-MP 또는 Q-IPC이다.
본 발명의 방법- 비대칭 3차-아민 함유 촉매의 제조
본 발명의 특정 측면은 본 발명의 탈대칭화 방법에 유용한 3차 아민을 제조하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 3차 아민은 일반 과정에 따라 합성되고 여기서 디아민은 2당량의 키칼 비라세믹 글리시딜 설포네이트 또는 할라이드와 반응된다. 예를 들어, 하기 반응식은 당해 방법의 양태를 도시하고 여기서, 에틸렌 디아민과 2당량의 키랄 비라세믹 글리시딜 노실레이트가 반응하여 키랄 비라세믹 비스-3차 아민을 형성한다. 실시예 2를 참조한다.
Figure 112005072424918-PCT00022
본 발명의 한 측면은 반응식 1에 도시된 바와 같은 유도체화된 신코나 알칼로이드 촉매를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112005072424918-PCT00023
반응식 1
상기식에서,
X는 Cl, Br, I, OSO2CH3 또는 OSO2CF3이고;
R은 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, -(C(R5)2) nC(O)R5, -C(C(R3)2)nC≡CR6, -(C(R3)2)nOPO(OR5)2, -(C(R3)2)nOR5, -(C(R3)2)nN(R5)2, - (C(R3)2)nSR5 또는 -(C(R3)2)nNO2이고;
R1은 알킬 또는 알케닐이고;
R2는 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐이고;
R3은 각각의 위치에서 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 아실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데하이드 또는 에스테르이고;
R4는 사이클로알킬,-CH(R3)2, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
R5는 각각의 위치에서 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬 또는 아르알킬이고;
R6은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
n은 1 내지 10이고;
염기는 브론스테드 염기이다.
특정 양태에서, 본 발명은 X가 Cl 또는 Br인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 염기가 금속 수소화물, 알콕사이드 또는 아미드 또는 카바니온인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 염기가 NaH, CaH2, KH 또는 Na인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, -(C(R3)2)nC(O)R5 또는 -C(C(R3)2)nC≡CR6인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R1이 에틸인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -C(O)R2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -C(O)R2이고 R2가 알킬인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -C(O)C(CH3)3이고 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCO2R4인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 -CH(R3)2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 -CH(R3)2이고 n이 1인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2CO2CH(CH3)2이고 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2CO2CH2CH(CH3)2이고 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 사이클로알킬인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2CO2R4이고 R4가 사이클로알킬인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2CO2R4이고 R4가 사이클로헥실이고 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸, 1-아다만틸, 이소보르닐, (-)-이소피노캄필 또는 (+)-펜칠이고 Rl이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸 또는 1-아다만틸이고 Rl이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C(O)N(R5)2이고 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C(O)NH-l-아다만틸이고 Rl이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCN인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2CN이고 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCOR5인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C(O)R5이고 R5가 알킬인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C(O)C(CH3)3이고 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 촉매가 QD-IP, QD-PC, QD-AD, QD-(-)-MN, QD-(+) -MN, QD-AC, QD-Piv, QD-PH, QD-AN, QD-NT, QD-CN, QD-CH, QD-IB, QD-EF, QD- AA, QD-MP 또는 QD-IPC인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 촉매가 QD-IP, QD-(-)-MN 또는 QD-AD인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 반응식 2에 도시된 바와 같은 유도체화된 신코나 알칼로이드 촉매를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112005072424918-PCT00024
반응식 2
상기식에서,
X는 Cl, Br, I, OSO2CH3 또는 OSO2CF3이고;
R은 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, -(C(R5)2) nC(O)R5, -C(C(R3)2)nC≡CR6, -(C(R3)2)nOPO(OR5)2, -(C(R3)2)nOR5, -(C(R3)2)nN(R5)2, - (C(R3)2)nSR5 또는 -(C(R3)2)nNO2이고;
R1은 알킬 또는 알케닐이고;
R2는 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐이고;
R3은 각각의 위치에서 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 아실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데하이드 또는 에스테르이고;
R4는 사이클로알킬,-CH(R3)2, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
R5는 각각의 위치에서 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬 또는 아르알킬이고;
R6은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
n은 1 내지 10이고;
염기는 브론스테드 염기이다.
특정 양태에서, 본 발명은 촉매가 Q-IP, Q-PC, Q-AD, Q-(-)-MN, Q-(+) -MN, Q-AC, Q-Piv, Q-PH, Q-AN, Q-NT, Q-CN, Q-CH, Q-IB, Q-EF, Q-AA, Q-MP 또는 Q-IPC인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법 - 촉매 반응
본 발명의 한 측면에서, 프로키랄 또는 메소 출발물질로부터 하나 이상의 입체 중심체를 갖는 화합물을 입체 선택적으로 생산하기 위한 방법이 제공된다. 본 발명의 잇점은 거울상이성질체가 풍부한 생성물이 프로키랄 또는 라세믹 반응물로부터 합성될 수 있다는 것이다. 또 다른 잇점은 목적하지 않은 거울상이성질체의 생성과 연관된 수율 손실이 실질적으로 감소되거나 모두 제거될 수 있다는 것이다.
일반적으로, 본 발명은 친핵성 반응물, 프로키랄 또는 키랄 사이클릭 기질 및 특정 특징을 갖는 촉매량 이상의 비라세믹 키랄 촉매를 배합하는 단계(하기에 기재된 바와 같음)를 포함하는 입체 선택적 개환 과정을 특징으로 한다. 반응의 사이클릭 기질은 친핵체의 공격에 민감성인 친전자성 원자를 갖는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 포함한다. 키랄 촉매가 친전자성 원자에서 친핵성 반응물과 반응시킴에 의해 사이클릭 기질의 입체 선택적인 개환을 촉매하기에 적합한 조건을 유지하면서 배합된다. 당해 반응은 부분입체 선택적 과정 뿐만 아니라 거울상이성질체 선택적 과정에 적용될 수 있다. 또한 위치 선택적 반응에 적용될 수 있다. 본 발명에 따라 촉매될 수 있는 거울상이성질체 선택적 반응, 반응속도론적 분할 및 위치 선택적 반응의 예는 하기와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 거울상이성질체의 반응속도론적 분할은 해당 키랄 촉매를 사용하여 라세믹 기질을 전환시키는 촉매에 의해 수행된다. 라세믹 기질에 대한 해당 반응속도론적 분할 과정에서, 하나의 거울상이성질체는 미반응된 기질로서 회수될 수 있는 반면 다른 거울상이성질체는 목적하는 생성물로 전환된다. 물론, 반응속도론적 분할은 목적하지 않은 거울상이성질체의 제거, 친핵체와의 반응 및 반응 혼합물로부터 변환되지 않은 목적하는 거울상이성질체를 회수함에 의해 수행될 수 있다. 당해 방법의 한가지 중요한 잇점은 고비용의 순수한 거울상이성질체 출발물질 보다 저렴한 라세믹 출발물질을 사용할 수 있다는 것이다. 특정 양태에서, 해당 촉매는 친핵체가 조용매인 라세믹 사이클릭 기질의 반응속도론적 분할에 사용될 수 있다. 당해 유형의 적합한 친핵체는 물, 알콜 및 티올을 포함한다.
본 발명의 방법은 입체 선택성(예를 들어, 거울상이성질체 선택성 또는 부분입체 선택성) 또는 위치 선택성이 매우 높은 광학 활성 생성물을 제공할 수 있다. 해당 탈대칭화 반응의 바람직한 양태에서, 약 50% 초과, 약 70% 초과, 약 90% 초과, 및 가장 바람직하게는 95% 초과의 거울상이성질체 과량인 생성물을 수득할 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 상업용으로 적합한 반응 조건하에 수행될 수 있고 전형적으로 대규모 작업을 위해 적합한 반응 속도로 진행될 수 있다.
특정 양태에서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 프로키랄 출발물질과 비교하여 약 30몰% 미만으로 존재한다. 특정 양태에서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 프로키랄 출발물질과 비교하여 약 20몰% 미만으로 존재한다. 특정 양태에서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 프로키랄 출발물질과 비교하여 약 10몰% 미만으로 존재한다. 특정 양태에서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매는 프로키랄 출발물질과 비교하여 약 5몰% 미만으로 존재한다.
상기 논의에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 비대칭 합성 방법에 의해 생성되는 키랄 생성물은 추가의 반응을 진행하여 이의 목적하는 유도체를 수득할 수 있다. 당해 허용되는 유도체화 반응은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 가능한 유도체화 반응은 아민의 에스테르화 및 N-알킬화등을 포함한다. 본 발명은 표현적으로 심혈관 약제, 비스테로이드성 소염제, 중추신경계 제제 및 항히스타민제의 제조 또는 개발 또는 이 둘다를 위해 유용한 최성 생성물 및 합성 중간체의 제조를 고려한다.
본 발명의 한 측면은,
프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물을 촉매(하기 화학식 I의 화합물)의 존재하에 친핵체와 반응시켜 키랄 비라세믹 화합물을 제조하는 단계(여기서, 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물은 대칭 내부 평면 또는 대칭점 또는 이 둘다를 포함한다)를 포함하는, 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물로부터 키랄 비라세믹 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112005072424918-PCT00025
상기식에서
R은 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, - (C(R3)2)nC(O)R5, -C(C(R3)2)nC≡CR6, -(C(R3)2)nOPO(OR5)2, -(C(R3)2)nOR5, -(C(R3)2)nN (R5)2, -(C(R3)2)nSR5 또는 -(C(R3)2)nNO2이고;
R1은 알킬 또는 알케닐이고;
R2는 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐이고;
R3은 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 아실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스페이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데하이드 또는 에스테르이고;
R4는 사이클로알킬, -CH(R3)2, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
R5는 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬 또는 아르알킬이고;
R6은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
n은 1 내지 10이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, -(C(R3)2)nC(O)R5 또는 -C(C(R3)2)nC≡CR6인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R1이 에틸인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -C(O)R2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -C(O)R2이고 R2가 알킬인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCO2R4인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 -CH(R3)2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 -CH(R3)2이고 n이 1인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 사이클로알킬인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2CO2R4이고 R4가 사이클로알킬인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2CO2R4이고 R4가 사이클로헥실이고 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸, 1-아다만틸, 이소보르닐, (-)-이소피노캄필 또는 (+)-펜칠이고 Rl이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C(O)N(R5)2이고 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C(O)NH-l-아다만틸이고 Rl이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCN인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2CN이고 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCOR5인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C(O)R5이고 R5가 알킬인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C(O)C(CH3)3이고 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 촉매가 QD-IP, QD-PC, QD-AD, QD-(-)-MN, QD-(+) -MN, QD-AC, QD-Piv, QD-PH, QD-AN, QD-NT, QD-CN, QD-CH, QD-IB, QD-EF, QD- AA, QD-MP 또는 QD-IPC인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 촉매가 QD-IP, QD-(-)-MN 또는 QD-AD인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 친핵체가 알콜인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 친핵체가 1차 알콜인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 친핵체가 메탄올 또는 CF3CH2OH인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물이 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 촉매가 당해 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물과 비교하여 약 70몰% 미만으로 존재하는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 촉매가 당해 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물과 비교하여 약 40몰% 미만으로 존재하는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 촉매가 당해 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물과 비교하여 약 10몰% 미만으로 존재하는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 키랄 비라세믹 화합물이 약 50% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 키랄 비라세믹 화합물이 약 70% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 키랄 비라세믹 화합물이 약 90% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 키랄 비라세믹 화합물이 약 95% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸, 1-아다만틸, 이소보르닐, (-)-이소피노캄필 또는 (+)-펜칠이고 Rl이 -CH=CH2이고 당해 친핵체가 알콜인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸 또는 1-아다만틸이고 Rl이 -CH=CH2이고 당해 친핵체가 알콜인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸 또는 1-아다만틸이고 Rl이 -CH=CH2이고 당해 친핵체가 메탄올 또는 CF3CH2OH인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은,
프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물을 촉매(하기 화학식 II의 화합물)의 존재하에 친핵체와 반응시켜 키랄 비라세믹 화합물을 제조하는 단계(여기서, 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물은 대칭 내부 평면 또는 대칭점 또는 이 둘다를 포함한다)를 포함하는, 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물로부터 키랄 비라세믹 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112005072424918-PCT00026
상기식에서
R은 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, - (C(R3)2)nC(O)R5, -C(C(R3)2)nC≡CR6, -(C(R3)2)nOPO(OR5)2, -(C(R3)2)nOR5, -(C(R3)2)nN (R5)2, -(C(R3)2)nSR5 또는 -(C(R3)2)nNO2이고;
R1은 알킬 또는 알케닐이고;
R2는 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐이고;
R3은 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 아실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스페이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데하이드 또는 에스테르이고;
R4는 사이클로알킬, -CH(R3)2, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
R5는 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬 또는 아르알킬이고;
R6은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
n은 1 내지 10이다.
특정 양태에서, 당해 촉매는 Q-IP, Q-PC, Q-AD, Q-(-)-MN, Q-(+)-MN, Q-AC, Q-Piv, Q-PH, Q-AN, Q-NT, Q-CN, Q-CH, Q-IB, Q-EF, Q-AA, Q-MP 또는 Q-IPC이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 친핵체가 알콜인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 친핵체가 1차 알콜인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 친핵체가 메탄올 또는 CF3CH2OH인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물이 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 촉매가 당해 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물과 비교하여 약 70몰% 미만으로 존재하는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 촉매가 당해 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물과 비교하여 약 40몰% 미만으로 존재하는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 촉매가 당해 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물과 비교하여 약 10몰% 미만으로 존재하는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 키랄 비라세믹 화합물이 약 50% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 키랄 비라세믹 화합물이 약 70% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 키랄 비라세믹 화합물이 약 90% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 키랄 비라세믹 화합물이 약 95% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸, 1-아다만틸, 이소보르닐, (-)-이소피노캄필 또는 (+)-펜칠이고 Rl이 -CH=CH2이고 당해 친핵체가 알콜인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸 또는 1-아다만틸이고 Rl이 -CH=CH2이고 당해 친핵체가 알콜인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸 또는 1-아다만틸이고 Rl이 -CH=CH2이고 당해 친핵체가 메탄올 또는 CF3CH2OH인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법 - 반응속도론적 분할
본 발명의 또 다른 측면에서, 거울상이성질체의 반응속도론적 분할은 해당 키랄 촉매를 사용하여 라세믹 기질을 전환시키는 촉매에 의해 수행된다. 라세믹 기질에 대한 해당 반응속도론적 분할 과정에서, 하나의 거울상이성질체는 미반응된 기질로서 회수될 수 있는 반면 다른 거울상이성질체는 목적하는 생성물로 전환된다. 물론, 반응속도론적 분할은 목적하지 않은 거울상이성질체의 제거, 친핵체와의 반응 및 반응 혼합물로부터 변환되지 않은 목적하는 거울상이성질체를 회수함에 의해 수행될 수 있다. 당해 방법의 한가지 중요한 잇점은 고비용의 순수한 거울상이성질체 출발물질 보다 저렴한 라세믹 출발물질을 사용할 수 있다는 것이다. 특정 양태에서, 해당 촉매는 친핵체가 조용매인 라세믹 사이클릭 기질의 반응속도론적 분할에 사용될 수 있다. 당해 유형의 적합한 친핵체는 물, 알콜 및 티올을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 촉매의 존재하에 라세믹 사이클릭 무수물을 알콜과 반응시키는 단계를 포함하는, 반응속도론적 분할 방법에 관한 것이다:
Figure 112005072424918-PCT00027
상기식에서
R은 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, - (C(R3)2)nC(O)R5, -C(C(R3)2)nC≡CR6, -(C(R3)2)nOPO(OR5)2, -(C(R3)2)nOR5, -(C(R3)2)nN (R5)2, -(C(R3)2)nSR5 또는 -(C(R3)2)nNO2이고;
R1은 알킬 또는 알케닐이고;
R2는 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐이고;
R3은 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 아실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스페이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데하이드 또는 에스테르이고;
R4는 사이클로알킬, -CH(R3)2, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
R5는 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬 또는 아르알킬이고;
R6은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
n은 1 내지 10이고;
반응속도론적 분할 방법이 완료되거나 중단된 경우, 임의의 미반응된 사이클릭 무수물은 0초과의 거울상이성질체 과량을 갖고 거울상이성질체 과량의 생성물은 0초과이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, -(C(R3)2)nC(O)R5 또는 -C(C(R3)2)nC≡CR6인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R1이 에틸인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -C(O)R2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -C(O)R2이고 R2가 알킬인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCO2R4인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 -CH(R3)2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 -CH(R3)2이고 n이 1인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 사이클로알킬인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2CO2R4이고 R4가 사이클로알킬인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2CO2R4이고 R4가 사이클로헥실이고 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸, 1-아다만틸, 이소보르닐, (-)-이소피노캄필 또는 (+)-펜칠이고 Rl이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C(O)N(R5)2이고 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C(O)NH-l-아다만틸이고 Rl이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCN인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2CN이고 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -(C(R3)2)nCOR5인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C(O)R5이고 R5가 알킬인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 R이 -CH2C(O)C(CH3)3이고 R1이 -CH=CH2인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 촉매가 QD-IP, QD-PC, QD-AD, QD-(-)-MN, QD-(+) -MN, QD-AC, QD-Piv, QD-PH, QD-AN, QD-NT, QD-CN, QD-CH, QD-IB, QD-EF, QD-AA, QD-MP 또는 QD-IPC인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 촉매가 QD-IP, QD-(-)-MN 또는 QD-AD인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 알콜이 1차 알콜인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 친핵체가 메탄올 또는 CF3CH2OH인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은,
하기 화학식 II의 촉매의 존재하에 라세믹 사이클릭 무수물을 알콜과 반응시키는 단계를 포함하는, 반응속도론적 분할 방법에 관한 것이다:
Figure 112005072424918-PCT00028
상기식에서
R은 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, - (C(R3)2)nC(O)R5, -C(C(R3)2)nC≡CR6, -(C(R3)2)nOPO(OR5)2, -(C(R3)2)nOR5, -(C(R3)2)nN (R5)2, -(C(R3)2)nSR5 또는 -(C(R3)2)nNO2이고;
R1은 알킬 또는 알케닐이고;
R2는 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐이고;
R3은 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 아실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스페이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데하이드 또는 에스테르이고;
R4는 사이클로알킬, -CH(R3)2, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
R5는 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬 또는 아르알킬이고;
R6은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
n은 1 내지 10이고;
반응속도론적 분할 방법이 완료되거나 중단된 경우, 임의의 미반응된 사이클릭 무수물은 0초과의 거울상이성질체 과량을 갖고 거울상이성질체 과량의 생성물은 0초과이다.
특정 양태에서, 본 발명은 촉매가 Q-IP, Q-PC, Q-AD, Q-(-)-MN, Q-(+) -MN, Q-AC, Q-Piv, Q-PH, Q-AN, Q-NT, Q-CN, Q-CH, Q-IB, Q-EF, Q-AA, Q-MP 또는 Q-IPC인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 알콜이 1차 알콜인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 당해 친핵체가 메탄올 또는 CF3CH2OH인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
친핵체
본 발명에서 유용한 친핵체는 여러 기준에 따라 당업자가 결정할 수 있다. 일반적으로, 적합한 친핵체는 하기의 성질중 하나 이상을 나타낸다: 1) 목적하는 친전자성 부위에서 기질과 반응한다; 2) 기질과 반응 즉시 유용한 생성물을 생성한다; 3) 목적하는 친전자성 부위 이외의 작용기에서 기잘과 반응하지 않는다; 4) 키랄 촉매에 의해 촉매되는 기작을 통해 적어도 부분적으로 기질과 반응한다; 5) 목적하는 방식으로 기질과 반응시킨 후 실질적으로 목적하지 않은 반응을 진행하지 않는다; 6) 촉매와 실질적으로 반응하지 않고 이를 분해시키지 않는다. 바람직하지 못한 부반응(촉매 분해와 같은)은 일어날 수 있지만 당해 반응 속도는 반응물과 조건의 선택을 통해 목적하는 반응 속도와 비교하여 느리게 진행될 수 있는 것으로 이해된다.
당해 기준을 만족시키는 친핵체는 각각의 기질에 대해서 선택될 수 있고 기질 구조 및 목적하는 생성물에 따라 다양하다. 소정의 전환을 위해 바람직한 친핵체를 결정하기 위해 통상적인 실험이 요구될 수 있다. 예를 들어, 질소 함유 친핵체가 바람직한 경우, 이는 암모니아, 프탈이미드, 하이드라지드 또는 아민으로부터 선택될 수 있다. 유사하게, 물, 수산화물, 알콜, 알콕사이드, 실록산, 카복실레이트 또는 퍼옥사이드와 같은 산소 친핵체는 산소를 도입하는데 사용될 수 있고, 머캅탄, 티올레이트, 바이설피트 및 티오시아네이트등은 황 함유 잔기를 도입하는데 사용될 수 있다. 추가의 친핵체는 유기 화학 분야의 당업자에게 명백하다.
음이온으로서 존재하는 친핵체에 대해, 역이온은 알칼리 및 알칼린 토금속 양이온 및 암모늄 양이온을 포함하는 다양한 임의의 통상적인 양이온일 수 있다.
특정 양태에서, 친핵체는 기질의 일부여서 분자내 반응을 유도할 수 있다.
기질
상기 논의된 바와 같이, 광범위한 기질은 본 발명의 방법에 유용하다. 기질의 선택은 사용될 친핵체 및 목적하는 생성물과 같은 다양한 인자에 의존하고 적합한 기질은 당업자에게 명백하다. 당해 기질은 바람직하게 임의의 간섭 작용기를 함유하지 않는 것으로 이해된다. 일반적으로, 적합한 기질, 예를 들어, 프로키랄 또는 메소 화합물은 친핵체와 촉매의 원조와 함께 공격하는 대칭 내부 평면 또는 대칭점에 의해 관련된 한쌍 이상의 반응성 친전자성 중심체 또는 잔기를 함유한다. 이들 친전자성 중합체중 하나에서 친핵체의 촉매된 입체 선택적 공격은 키랄 비라세믹 생성물을 생성시킨다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해 고려되는 기질 대부분은 3 내지 7개의 원자를 갖는 하나 이상의 환을 함유한다. 작은 환은 흔히 긴장되어 이들의 반응성을 증진시킨다. 그러나, 몇몇 양태에서, 사이클릭 기질은 긴장되지 않는다. 즉, 친전자성 중심체를 갖는 보다 큰 환을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법으로 개환될 수 있는 적합한 사이클릭 기질의 예는 사이클릭 무수물 및 사이클릭 이미드등을 포함한다.
바람직한 양태에서, 사이클릭 기질은 프로키랄 또는 메소 화합물이다. 기타 양태에서, 예를 들어, 반응속도론적 분할에서, 사이클릭 기질은 키랄 화합물이다. 특정 양태에서, 기질은 라세믹 혼합물일 수 있다. 특정 양태에서, 기질은 부분입체 이성질체의 혼합물이다.
바람직한 양태에서, 친전자성 원자는 탄소, 예를 들어, 무수물 또는 이미드로 포함되는 카보닐 잔기의 탄소이다. 그러나, 특정 양태에서, 친전자성 원자는 헤테로원자일 수 있다.
반응 조건
본 발명의 비대칭 반응은 광범위한 조건하에서 수행될 수 있지만 본원에 언급된 용매 및 온도 범위는 제한적인 것이 아니고 단지 본 발명의 방법의 바람직한 방식에 해당한다.
일반적으로, 반응은 기질, 촉매 또는 생성물에 역효과를 나타내지 않는 온화한 조건을 사용하여 수행되는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 반응 온도는 반응의 속도 뿐만 아니라 반응물, 생성물 및 촉매의 안정성에 영향을 준다. 일반적으로 반응은 -78℃ 내지 100℃의 범위, 보다 바람직하게는 -30℃ 내지 30℃의 범위 및 여전히 보다 바람직하게는 -30℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 수행된다.
일반적으로, 본 발명의 비대칭 합성 반응은 액체 반응 매질에서 수행된다. 그러나, 반응은 용매의 첨가없이 수행될 수 있다. 또한, 반응은 바람직하게, 촉매를 포함하는 반응 성분이 실질적으로 가용성인 불활성 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디글리메, t-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로벤젠등과 같은 할로겐화 용매; 벤젠, 톨루엔, 헥산 및 펜탄등과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소 용매; 에틸 아세테이트, 아세톤 및 2-부타논과 같은 에스테르 및 케톤; 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드 및 디메틸포름아미드등과 같은 극성 비양성자성 용매 또는 2개 이상의 용매의 배합물을 포함한다. 추가로, 특정 양태에서, 사용되는 조건하에 기질에 불활성이 아닌 용매를 사용하는 것이, 예를 들어, 에탄올이 목적하는 친핵체인 경우 용매로서 에탄올을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 물 또는 수산화물이 바람직한 친핵체가 아닌 양태에서, 반응은 무수 조건하에서 수행될 수 있다. 특정 양태에서, 에테르성 또는 방향족 탄화수소 용매가 바람직하다. 특정 바람직한 양태에서, 용매는 디에틸 에테르 또는 톨루엔이다. 물 또는 수산화물이 바람직한 친핵체인 양태에서, 적당량의 물 및/또는 수산화물을 포함하는 용매 혼합물중에서 반응을 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 용매의 이상성 혼합물중에서, 에멀젼 또는 현탁제중에서의 반응 또는 지질 비히클 또는 이중층에서의 반응을 고려한다. 특정 양태에서, 고형상에서 촉매된 반응을 수행하는 것이 바람직할 수 있다. 추가로, 몇몇 바람직한 양태에서, 반응은 반응 가스의 대기하에 수행할 수 있다. 예를 들어, 친핵체로서 시아나이드를 사용한 탈대칭화는 HCN 가스 대기하에서 수행할 수 있다. 반응 가스의 분압은 0.1 내지 1000 기압, 보다 바람직하게는 0.5 내지 100기압 및 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10기압일 수 있다. 한편, 특정 양태에서, 질소 또는 아르곤과 같은 가스의 불활성 대기하에서 반응을 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 비대칭 합성 방법은 목적하는 바에 따라 연속, 반연속 또는 배치 방식으로 수행될 수 있고 액체 재활용 및/또는 가스 재활용을 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명의 방법은 바람직하게 배치 방식으로 수행된다. 또한, 반응 성분, 촉매 및 용매의 첨가 방식 또는 순서는 또한 중요하지 않고 임의의 간편한 방식으로 성취될 수 있다.
반응은 단일 반응 영역 또는 다수의 반응 영역에서 연속으로 또는 병행하여 수행될 수 있거나 연장된 튜브 영역 또는 일련의 당해 영역에서 배치 방식으로 또는 연속적으로 수행될 수 있다. 사용되는 구성 물질은 반응 동안에 출발물질에 불활성이어야만 하고 조립된 장치는 반응 온도 및 압력에 견딜수 있어야만 한다. 반응 과정동안에 배치 방식으로 또는 연속으로, 반응 영역에 도입되는 출발 물질 또는 성분의 양을 도입하고/하거나 조정하기 위한 수단은 특히, 출발물질의 목적하는 몰비를 유지하기 위해 당해 과정에 간편하게 사용될 수 있다. 반응 단계는 출발물질중 하나를 다른 출발물질에 증점적으로 첨가함에 의해 영향받을 수 있다. 또한, 반응 단계는 광학 활성 금속 리간드 착물 촉매에 출발물질을 공동 첨가하여 조합될 수 있다. 완전한 전환을 목적으로 하지 않거나 수득할 수 없는 경우, 출발물질은 생성물로부터 분리되어 반응 영역으로 다시 재활용될 수 있다.
당해 방법은 배열된 유리, 스테인레스강 또는 유사한 유형의 반응 장치에서 수행할 수 있다. 반응 영역은 과도한 온도 변동을 통제하거나 임의의 가능한 "런어웨이" 반응 온도를 방지하기 위해 하나 이상의 내부 및/또는 외부 열 교환기를 장착할 수 있다.
추가로, 키랄 촉매는 예를 들어, 이를 하나 이상의 치환체를 통해 중합체 또는 고형 지지체로 공유 결합시킴에 의해 중합체 또는 기타 불용성 매트릭스에 고정화되거나 혼입될 수 있다. 고정화된 촉매는 반응 후, 예를 들어, 여과 또는 원심분리에 의해 용이하게 회수될 수 있다. 추가로, 기질 또는 친핵체는 예를 들어, 이를 하나 이상의 치환체를 통해 중합체 또는 고형 지지체에 공유 결합시킴에 의해 중합체 또는 기타 불용성 매트릭스에 고정화시키거나 혼입시킬 수 있다. 당해 방법은 고형 지지체에 고정된 조합적 라이브러리의 화합물들을 제조하기 위한 바탕이 될 수 있다.
거울상이성질체 선택적 알콜분해
변형된 신코나 알칼로이드로부터 유래된 광범위한 촉매는 치환된 숙신산 무수물과 치환된 글루타르산 무수물을 사용하여 조사하였고 당해 결과는 도 19 내지 45에 요약한다. 시스-1,3-디벤질-테트라하이드로-2H-푸로[3,4-d]이미다졸-2,4,6-트리온의 탈대칭화를 위한 촉매 QD-(-)-MN의 적용은 또한 비오틴의 합성을 위해 중요할 수 있는 것으로 입증된다. 당해 촉매는 또한 추출 과정을 사용하여 95% 초과의 수율로 용이하게 재활용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
도 19 및 도 20에 요약되어 있는 것은 실온에서 0.02M 농도에서 Et2O중에서 2,3-디메틸숙신산 무수물을 메탄올 분해를 위한 다양한 촉매의 비교 연구에 관한 결과이다. QD-AD, QD-(+)-MN, QD-(-)-MN, QD-IP, QD-TB, QD-IB 및 QD-EF를 포함하는, 알킬아세테이트 측쇄를 함유한 변형된 단량체 신코나 알칼로이드는 (DHQD)2AQN에 필적하거나 이 보다 우수한 총 효율(활성 + 선택성)을 보여준다. 그러나, QD-AD, QD-(+)-MN 및 QD-(-)-MN이 (DHQD)2AQN과 비교하여 상당히 저렴하게(출발물질에 대한 Aldrich 가격을 기준으로 <0.5%) 합당한 수율로 제조될 수 있음을 상기하는 것이 중요하다. 추가로, 후에 보다 상세하게 설명되는 바와 같이, QD-(-)-MN 촉매는 산에 대해 충분히 안정하여 단순한 추출 과정을 사용하여 고수율로 용이하게 재활용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 한편, 초기 실험은 QD-TB가 너무 산 민감성이어서 유사한 추출 과정을 통해 재활용될 수 없음을 지적한다.
트리플루오로에탄올 분해 반응에서 다양한 변형된 단량체성 신코나 알칼로이드의 효율을 조사하였다. 실온에서 0.02M 농도에서 Et2O중에서 2,3-디메틸숙신산 무수물의 트리플루오로 분해를 위한 다양한 촉매의 효율을 비교한 결과를 도 21에 요약하였다. 당해 데이타는 QD-AD, QD-(+)-MN 및 QD-(-)-MN은, 트리플루오로에탄올이 비대칭 알콜분해를 위해 사용되는 경우 (DHQD)2AQN 보다 효율이 높다. 흥미롭게도, 트리플루오로에탄올과 배합된 이들 3개 촉매에 의해 입증된 거울상이성질체 선택성은 (DHQD)2AQN과 메탄올을 배합하여 입증되는 것과 동등하거나 보다 우수하다.
기질 범위를 평가하기 위해, 3-메틸 글루타르산 무수물의 알콜분해에 대한 연구를 수행하였다. 0.02 및 0.2M에서 3-메틸-글루타르산 무수물의 알콜분해에 대한 결과는 각각 도 22 및 23에 요약한다. 3-치환된 글루타르산 무수물은 가장 용이하게 구입가능한 사이클릭 무수물중 하나이다. 상응하는 개환 생성물인 3-치환된 헤미에스테르는 유기 합성에서 가장 유용한 키랄 빌딩 블록중 하나이다. 그러나, 당해 부류의 무수물은 활성이 낮고 촉매의 생성물 억제가 보다 심각함으로 인해 알콜분해를 위한 가장 힘든 도전이다. 프로키랄 글루타르산 무수물의 (DHQD)2AQN 촉매된 메탄올 분해는 90% ee 초과의 헤미에스테르를 생성하였고 당해 반응은 낮은 농도(0.02M)에서 촉매의 고부하(30몰%)로 수행되어야만 한다. 더욱이, 전환은 완결되지 않아 당해 과정을 대규모상으로 적용하는데 어려움이 있다. 따라서, QD-AD가 비교적 고농도(0.2M)에서 글루타르산 무수물의 알콜분해 개환을 촉매할 수 있고 높은 ee의 헤미에스테르를 제공할 수 있다는 것은 매우 중요하다. 촉매 부하가 100 내지 110몰%이지만 당해 과정은 QD-AD 보다 실용적이고 QD-AD는 저렴한 물질로부터 제조될 수 있고 효율적으로 재활용될 수 있다. 명백하게, 변형되지 않은 퀴니딘은 3-치환된 글루타르산 무수물을 사용하여 전환시키는데 효과적이지 않다.
용매의 효과를 평가하기 위해, 톨루엔이 용매로서 사용되는 연구를 수행하였다. 상이한 촉매와 함께 0.2M에서 톨루엔중에서 3-메틸 글루타르산 무수물의 메탄올 분해에 대한 결과는 도 24에 도시한다. 이들 조건하에서 (DHQD)2AQN과 비교하여 QD-AD 및 QD-MN은 필적할만한 거울상이성질체 선택성 및 약간 저하된 활성을 보여주었다. 한편, QD-PP는 상당히 낮은 거울상이성질체 선택성 및 활성을 나타내었다. QD-AD 및 QD-MN은 이들 촉매의 비용 및 촉매 성질 둘다를 고려할때 명백하게 우수하였다.
다양한 촉매와 함께 0.2M에서 톨루엔중에서 3-메틸 글루타르산 무수물의 트리플루오로메탄올 분해에 대한 결과는 도 25에 도시한다. 당해 조건하에서(DHQD)2AQN 또는 QD-PP와 비교하여, QD-AD 및 QD-MN은 보다 우수한 거울상이성질체 선택성 및 활성을 나타내었다. QD-(-)-MN과 트리플루오에탄올과의 배합에 의해 입증된 효능은 (DHQD)2AQN과 메탄올을 배합하여 입증된 효능과 일치하였다. 다시, 비용 및 촉매 성질 둘다를 고려할때, QD-AD 및 QD-MN은 이량체 촉매 보다 명백하게 우수하다.
다양한 촉매와 함께 0.2M에서 톨루엔중에서 3-메틸 글루타르산 무수물의 메탄올 분해에 대한 결과는 도 26에 요약한다. 당해 결과는 QD-AD 및 QD-(-)-MN이 3-알킬 글루타르산 무수물 및 3-아릴 글루타르산 무수물에 대해 효과적임을 지적한다. 이들 조건하에서 (DHQD)2AQN과 비교하여, QD-AD 및 QD-MN은 약간 저하된 거울상이성질체 선택성 및 약간 저하된 활성을 나타내었다. 한편, QD-PP는 상당히 낮은 거울상이성질체 선택성 및 활성을 나타내었다. 비용 및 촉매 성질 둘다를 고려할때, QD-AD 및 QD-MN이 이량체 촉매 보다 우수하다.
상이한 촉매와 함께 0.2M에서 톨루엔중에서 3-페닐 글루타르산 무수물의 트리플루오로에탄올 분해에 대한 결과는 도 27에 요약한다. 이들 조건하에서 (DHQD)2AQN 또는 QD-PP와 비교하여, QD-AD 및 QD-MN은 보다 우수한 거울상이성질체 선택성 및 활성을 나타내었다. QD-(-)-MN과 트리플루오에탄올과의 배합에 의해 입증된 효능은 (DHQD)2AQN과 메탄올을 배합하여 입증된 효능과 일치하였다. 다시, QD-PP는 상당히 낮은 거울상이성질체 선택성 및 활성을 나타내었다. 다시 비용 및 촉매 성질 둘다를 고려할때, QD-AD 및 QD-MN이 이량체 촉매 보다 우수하다.
상이한 촉매와 함께 0.2M에서 톨루엔중에서 3-이소프로필 글루타르산 무수물의 메탄올 분해에 대한 결과는 도 28에 요약한다. 무엇보다 당해 결과는 QD-AD 및 QD-(-)-MN이 측쇄 치환체를 함유한 3-알킬 글루타르산 무수물에 대해 효과적임을 지적한다. 이들 조건하에서 (DHQD)2AQN과 비교하여, QD-AD 및 QD-MN은 유사한 거울상이성질체 선택성 및 활성을 나타내었다. 한편, QD-PP는 상당히 낮은 거울상이성질체 선택성 및 활성을 나타내었다. 비용 및 촉매 성질 둘다를 고려할때, QD-AD 및 QD-MN이 이량체 촉매 보다 명백하게 우수하다.
상이한 촉매와 함께 0.2M에서 톨루엔중에서 3-이소프로필 글루타르산 무수물의 트리플루오로에탄올 분해에 대한 결과는 도 29에 요약한다. 이들 조건하에서 (DHQD)2AQN과 비교하여, QD-AD 및 QD-MN은 우수한 거울상이성질체 선택성 및 활성을 나타내었다. QD-(-)-MN과 트리플루오에탄올과의 배합에 의해 입증된 효능은 (DHQD)2AQN과 메탄올을 배합하여 입증된 효능과 일치하였다. 다시, 비용 및 촉매 성질 둘다를 고려할때, QD-AD 및 특히 QD-MN이 이량체 촉매 보다 명백하게 우수하다.
상이한 촉매와 함께 0.2M에서 톨루엔중에서 3-OTBS 글루타르산 무수물의 메탄올 분해에 대한 결과는 도 30에 요약한다. 이들 조건하에서 (DHQD)2AQN과 비교하여, QD-AD 및 QD-MN은 유사한 거울상이성질체 선택성 및 약간 저하된 활성을 나타내었다. 한편, QD-PP는 상당히 열등한 촉매 성질을 나타내었다. 다시, 비용 및 촉매 성질 둘다를 고려할때, QD-AD 및 특히 QD-MN이 이량체 촉매 보다 명백하게 우수하다.
상이한 촉매와 함께 0.2M에서 톨루엔중에서 3-OTBS 글루타르산 무수물의 트리플루오로에탄올 분해에 대한 결과는 도 29에 요약한다. 이들 조건하에서 (DHQD)2AQN 또는 QD-PP와 비교하여, QD-AD 및 QD-MN은 우수한 거울상이성질체 선택성 및 활성을 나타내었다. 다시, 비용 및 촉매 성질 둘다를 고려할때, QD-AD 및 특히 QD-MN이 이량체 촉매 보다 명백하게 우수하다.
퀴닌으로부터 유래하는 단량체 촉매(Q-AD)와 함께 3-치환된 글루타르산 무수물의 메탄올 분해 및 트리플루오로에탄올 분해에 대한 결과는 도 32 및 33에 요약한다. 생성물은 퀴니딘으로부터 유래하는 단량체 촉매로 수득된 것들의 거울상체이다.
당해 과정에 적용될 수 있는 기질의 범위를 추가로 평가하기 위해, 1,2,3,6-테트라하이드로프탈산 무수물의 알콜분해를 조사하였다. 시스-1,2,3,6-테트라하이드로프탈산 무수물, 숙신산 무수물의 메탄올 분해 및 트리플루오로에탄올 분해에 대한 결과는 도 34 및 35에 요약한다. 친핵체로서 메탄올을 사용한 QD-AD는 활성 및 선택성 측면에서 (DHQD)2AQN에 필적한다. 친핵체로서 트리플루오로에탄올을 사용한 QD-AD 및 QD-MN은 (DHQD)2AQN에 의해 입증된 것들보다 우수한 활성 및 이에 필적하는 선택성을 나타낸다. 그러나, QD-PP의 선택성은 약간 불량하다.
구조적으로 다양한 독특한 무수물의 알콜분해의 결과는 도 36 내지 43에 나타낸다. 트리사이클릭 숙신산 무수물의 메탄올 분해에 대한 결과는 도 36 및 37에 요약한다. QD-AD 및 QD-MN은 (DHQD)2AQN 및 QD-PP에 의해 입증된 것보다 우수한 활성 및 선택성을 나타낸다. 시스-1,2-사이클로헥산디카복실산 무수물의 메탄올 분해 및 트리플루오로에탄올 분해에 대한 결과는 도 38 및 39에 요약한다. 친핵체로서 트리플루오로에탄올을 사용한 QD-AD 및 QD-MN은 (DHQD)2AQN에 의해 입증된 것에 필적하는 활성 및 선택성을 나타내고 QD-PP 보다 우수한 촉매 성질을 나타낸다. 톨루엔 및 에테르 각각에서 0.2M에서 시스-1,2-사이클로헥산디카복실산 무수물의 트리플루오로에탄올분해에 대한 결과는 도 40 및 41에 요약한다. 톨루엔중에서, 사용되는 알콜의 양은 반응의 거울상이성질체 선택성에 영향을 미친다. 톨루엔중에서 0.5M에서 시스-1,2-사이클로헥산디카복실산 무수물의 트리플루오로에탄올 분해에 대한 결과는 도 42에 요약한다. 분자체의 사용은 당해 반응을 위해 유리하다. Q-AD를 사용한 다양한 숙신산 무수물의 알콜분해에 대한 결과는 도 43에 요약한다.
지금 일반적으로 기재된 본 발명은 하기의 실시예를 참조로 보다 용이하게 이해될 것이고 당해 실시예는 단지 본 발명의 특정 측면 및 양태를 설명하기 위해 포함되는 것이지 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
사이클릭 메소 무수물의 고도로 거울상이성질체 선택성인 촉매 탈대칭화
용이하게 이용가능한 메소-사이클릭 무수물의 입체선택적 개환은 하나 또는 다중 입체 중합체 및 2개의 화학적으로 상이한 카보닐 작용기(당량 1)를 함유하는 거울상이성질체가 풍부한 키랄 헤미에스테르를 생성한다. 이들 광학 활성 이작용성 헤미에스테르는 비대칭 합성에서 다용도의 키랄 빌딩 블록이다(참조문헌 번호: 1,2,3,4,5,6,7,8,9). 유기 합성을 위해 상당히 중요하기 때문에, 메소-사이클릭 무수물의 고도의 거울상이성질체 선택성 탈대칭화는 집중적인 연구 과제가 되어왔다(참조문헌 번호: 10, 11, 12, 13, 14, 15). 합성적으로 유용한 선택성은 화학양론적 양의 키랄 보조제 또는 키랄 매개체에 의해 원조되는 탈대칭화로 수득되었다[문헌참조 번호: 10, 11]. 상당한 노력에도 불구하고(문헌참조 번호: 11-15), 메소-사이클릭 무수물의 일반적이고 효과적인 촉매 탈대칭화의 개발은 아직 성취되지 않았고 따라서 계속 요망되고 있고 고도의 도전 목표로 남아있다.
Figure 112005072424918-PCT00029
1a:R은 H이고; R'는 H가 아니고 2a:R은 H이고; R'는 H가 아니고
1b:R은 H가 아니고; R은 H이고; 2b:R은 H가 아니고; R은 H이고;
1c:R은 H가 아니고 R'는 H가 아니고 2c:R은 H가 아니고 R'는 H가 아니다.
키랄 루이스 염기의 비대칭 촉매에 대한 본 발명자의 일반적인 관심이 사이클릭 무수물의 아민 촉매된 알콜분해에 관심을 갖도록 하였다. 오다(Oda)는 신코나 알칼로이드가 다양한 모노 및 바이사이클릭 무수물의 비대칭 메탄올 분해를 촉매한다고 보고하였다(문헌참조 번호: 12). 아트킨(Atkin)은 이후 특정 트리사이클릭 무수물을 탈대칭화하기 위해 당해 반응을 연장시켰다(문헌참조 번호: 13). 반응이 양호한 수율로 진행되었지만 헤미에스테르는 낮거나 온건한 거울상이성질체 과량으로 수득되었다. 본 발명자는 불만족스런 거울상이성질체 선택성이 부분적으로 퀴놀린 질소에 의한 비선택적 촉매 때문일 수 있는 것으로 의심하였는데 그 이유는 모노하이드로클로라이드 퀴닌이 거울상이성질체 선택성 없이 사이클릭 무수물의 메탄올 분해를 촉매하는 것으로 아트킨에 의해 보고되었기 때문이다[문헌참조 번호: 13a]. 당해 퀴놀린 질소 촉매된 라세믹 경로는, 퀴누클리딘 질소 촉매된 거울상이성질체 선택적 반응 속도가 산성 헤미에스테르에 의해 퀴누클리딘 질소가 양성자화하여 발생하는 촉매의 불활성화때문에 상당히 저하될 것으로 예상되는 경우, 반응이 높은 전환으로 진행됨으로써 점점 더 경쟁력을 갖추게 되었다. 원칙적으로, 라세믹 경로는 촉매로서 퀴놀린 질소 부재하에 신코나 알칼로이드의 유사체를 사용하여 억제될 수 있다. 그러나 당해 방법의 수행은 당해 유사체의 제조를 위해 요구되는 상당한 노력이 필요하기 때문에 실험적으로 어려웠다[문헌참조 번호 16]. 추가로, 화학양론적이 아닐 지라도 대량의 퀴쿠클리딘 촉매가 반응의 완결을 촉진시키는데 요구될 수 있다. 본 발명자는 퀴누클리딘 질소의 염기성을 저하시켜 산 염기 반응의 평형이 유리 아민 촉매의 형성 쪽으로 전환되도록 하는 또 다른 전략을 사용하는데 관심이 있다. 당해 전략은 산성 헤미에스테르에 의한 유리 염기 아민 촉매의 불활성화를 최소화하여 비대칭 촉매의 효율 및 선택성 둘다를 크게 개선시킬 수 있었다. 추가로, 당해 방법은 신코나 알칼로이드의 간단한 변형을 통해 퀴누클리딘 질소 주변의 혼경ㅇ르 변화시킴으로써 환경적으로 용이하게 수행될 수 있다. 본 발명자는 벌크 알킬 또는 아릴 그룹으로 C-9 알콜을 직접 유도체화하여 이온 용매화를 위한 입체 장애를 생성시킴을 통해 암모늄 이온 x를 불안정화시킴에 의해 퀴누클리딘 질소의 염기성이 감소된 신코나 알칼로이드의 에테르를 생성할 수 있다고 생각하였다. 이러한 목적을 위해, 오다에 의해 보고된 조건에 따라(문헌참조 번호: 12) 다양하게 시판되는 신코나 알칼로이드의 아릴 에테르 및 에스테르를 2,3-디메틸 숙신산 무수물의 거울상이성질체 선택적 메탄올 분해를 촉매하는 능력에 대해 스크리닝하였다(3). 본 발명자의 스크리닝 연구 결과는 도 1에 기재되어 있다.
본 발명자는 매우 양호한 거울상이성질체 선택성이 모노신코나(DHQD.PHN) 및 비스신코나 알칼로이드[(DHQD)2AQN] 둘다의 아릴 에테르에 의해 매개되는 반응으로 수득된다고 밝힘으로써 기뻤다[문헌참조 번호: 17]. 알칼로이드 둘다는 효과적인 촉매이지만 일반적으로 후자는 보다 높은 거울상이성질체 선택성을 부여한다. 1당량의 무수물(3)이 무수 톨루엔중에서 촉매로서 DHQD.PHN 또는 (DHQD)2AQN 5몰%의 존재하에 10당량의 메탄올로 처리하는 경우, 반응은 2 내지 4시간내에 완결되었고 각각 81% 및 85% ee로 상응하는 헤미에스테르를 수득하였다. 변형된 신코나 알칼로이드 아릴 그룹의 구조는 촉매의 선택성에 상당한 영향을 준다. PHN 및 AQN과 같은 벌크 방향족 그룹을 함유한 촉매는 높은 거울상이성질체 선택성을 부여하지만 O-9 위치(도 1에서 엔트리 2, 3, 6, 7)에서 치환체로서 비교적 작은 헤테로사이클릭 환을 함유한 촉매는 거울상이성질체 선택성이 급격히 악화되는 것으로 관찰되었다. 반응은 추가로 최적화되어 용매로서 에테르를 사용함에 의해 실온에서 우수한 ee(93% ee)로 생성물을 수득할 수 있다.
이들 전망있는 결과에 고무되어, 본 발명자는 광범위한 사이클릭 무수물의 촉매적 탈대칭화를 조사하였다. 당해 결과는 도 2 내지 4에 요약한다. 반응 범위는 광범위한 메소-사이클릭 무수물의 탈대칭화를 위해 우수한 거울상이성질체 선택성 및 수율을 제공하는 범위가 매우 일반적이다. 유별나게도, 높은 거울상이성질체 선택성은 본 발명의 연구에 사용되는 각각의 바이사이클릭 무수물(도 2 내지 4에서 엔트리 1, 5, 6 및 7) 뿐만 아니라 무수물(3)에서 관찰되었다. 우수한 거울상이성질체 선택성은 각각 고도의 거울상이성질체가 풍부한 형태로 비사이클릭 및 바이사이클릭 키랄 헤미에스테르를 제공하는 모노사이클릭 및 트리사이클릭 무수물(도 2 내지 4에서 엔트리 2, 3, 8, 9, 10 및 11)을 사용하여 수득된다. 사이클릭 무수물 이외의 다른 헤테로사이클릭 환을 함유하는 기질은 또한 매우 높은 거울상이성질체 선택성으로 목적하는 생성물(도 2 내지 4에서 엔트리 10 및 11)로 전환된다. 비교적 높은 촉매 부하가 요구되지만 β-메틸 치환체를 갖는 모노사이클릭 무수물 조차도 89% ee로 전환된다는 것은 주목할만하다. 1,2-사이클로펜틸무수물(도 2 내지 4에서 엔트리 5)의 개환에서 높은 거울상이성질체 선택성은 이것이 화학양론적 양의 키랄 촉진제를 사용한 반응에 의해 수득되는 것 보다 상당히 높다는 것을 고려하여 특히 주목된다[문헌참조 번호: 11]. 추가로, 가수분해 효소를 기본으로 하는 합성 경로는 단지 낮은 ee의 사이클로펜틸 헤미에스테르를 제공할 수 있다. (DHQ)2AQN이 2,3-디메틸숙신산 무수물(3)의 개환을 촉매하기 위해 사용되는 경우, 상응하는 헤미에스테르의 상반된 거울상이성질체는 96% ee로 수득되고 따라서, 헤미에스테르의 거울상이성질체는 본원에 기재된 반응을 통해 간단하고 고도로 거울상이성질체 선택적 방식으로 제조될 수 있다는 것을 주지해야한다. 놀랍게도, 본 발명자는 2,4-디메틸글루타르산 무수물의 (DHQD)2AQN 매개 개환이 우수한 수율과 매우 낮은 ee(30%ee)로 목적하는 헤미에스테르를 수득케 한다는 것을 밝혔다. 그러나, 거울상이성질체 선택성은 반응이 (DHQD)2PHAL(도 2 내지 4에서 엔트리 4)에 의해 촉진되는 경우 상당히 개선될 수 있다.
본 발명자는 촉매 탈대칭화의 실용화를 입증하기 위한 제조 규모 반응을 수 행하였다. 무수물(3)은 5mmol의 규모로 5몰%의 촉매 부하와 함께 98% ee 초과의 상응하는 헤미에스테르로 전환되었다. 출발 물질이 소모되는 경우(24시간), 수성 HCl(1N)을 사용한 반응 혼합물의 단순한 추출은 촉매를 생성물로부터 분리시킨다. 유기 용매를 증발시켜 고순도(NMR에 의한 순도) 및 우수한 수율(95%)로 목적하는 생성물을 수득한다. 촉매는 정량적으로 용이하게 회수될 수 있다. KOH로 수성상을 염기성화함에 이어서 EtOAc로 알칼린 수용액을 추출하고 유기 용매를 제거하여 고순도(NMR에 의한 순도)의 촉매를 회수하였다. 회수된 촉매는 추가의 처리 없이 ee 및 수율의 손상 없이 새로운 배치의 생성물을 수득하기 위한 또 다른 제조 규모 반응을 위해 사용된다.
본 발명자는 시판되는 신코나 알칼로이드의 아릴 에테르에 의해 매개되는 메소-사이클릭 무수물의 새롭게 밝혀진 촉매 탈대칭화가 일반적으로 고도의 선택성 및 실용적 촉매 비대칭 전환임을 입증하였다. 본원에 기재된 반응은 높은 광학 순도로 가치있는 광범위의 키랄 헤미에스테르의 거울상이성질체 둘다에 대한 간단한 접근 방법을 제공하는 제1 촉매 반응을 나타낸다. 대부분의 이들 키랄 헤미에스테르는 다양한 천연 생성물 및 생물학적으로 중요한 화합물의 합성에 사용되어 왔다는 것을 주지한다는 것은 중요하다[문헌참조 번호: 1 내지 8]. 촉매의 유용성, 단순한 실험 과정 및 촉매의 용이한 정량적 회수는 본 반응이 매우 매력적인 합성 방법이 되도록 하였다. 반응의 합성 용도를 증대시키기 위한 연구 및 고도로 선택적인 촉매의 공급원에 대한 역학적 통찰을 수득하기 위한 연구는 진행중에 있다.
실시예 1에 대한 참조문헌 및 주석
Figure 112005072424918-PCT00030
Figure 112005072424918-PCT00031
Figure 112005072424918-PCT00032
실시예 2
3차 아민 촉매를 합성하기 위한 일반적인 방법
Figure 112005072424918-PCT00033
질소하에 실온에서 무수 테트라하이드로푸란(93mL) 중의 디아민(1)(1.40g, 4.67mmol) 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 1.87g, 46.7mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 글리시돌 노실레이트(2)를 첨가하였다. 88시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 크로마토그래피[염기성 산화알루미늄, CH30H:CH2Cl2(1:100 내지 1:20)]로 정제하여 키랄 3차 아민(3)(667mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 3
우레아를 포함하는 메소 비사이클릭 숙신산 무수물의 촉매 탈대칭화
Figure 112005072424918-PCT00034
-40℃에서 Et2O(2.5mL) 중의 무수물(16.8mg, 0.05mmol)과 DHQD-PHN(20mol%, 5mg)과의 혼합물에 -20℃에서 냉각시킨 무수 MeOH(0.5mmol, 20.2ul)를 한번에 첨가하였다. TLC(CH2Cl2 중의 20% MeOH)로 모니터링하여 반응이 완결(약 30시간)될 때까지, 수득한 혼합물을 교반하였다. 반응물을 수성 HCl(1N, 3mL)로 급냉시켰다. 수성 층을 EtOAc(2 ×10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(100% CH2Cl2 내지 CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 헤미에스테르(16.7mg, 91% 수율)를 수득하였다. 헤미에스테르의 과량은, 헤미에스테르와 (R)-1-(1-나프틸) 에틸 아민과의 반응을 통해 헤미에스테르를 상응하는 에스테르 아미드(참조: J. Chem. Soc. Perkn. Trans I 1987, 1053)로 전환시킴으로써 93%인 것으로 측정되었다. 에스테르 아미드는 키랄 HPLC[키랄팩(Chiralpak), OD, 280nm, 0.6mL/분; 관련 부분입체이성질체에 대한 체류 시간은 각각 20.030분과 25.312분이다]로 분석하였다.
실시예 4
케톤을 포함하는 메소 비사이클릭 숙신산 무수물의 촉매 탈비대칭화
Figure 112005072424918-PCT00035
무수 메탄올(32mg, 1.0mmol)을 -16 내지 -17℃에서 t-부틸 메틸 에테르 중의 무수물(0.1mol, 15.4mg)과 (DHQD)2AQN(12mol%, 10.3mg)의 교반액에 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 80시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응물을 HCl(1N, 3mL)로 급냉시켰다. 수성 상을 EtOAc(2 ×15mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2S04로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 헤미에스테르의 과량은, 헤미에스테르와 (R)-1-(1-나프틸) 에틸 아민과의 반응을 통해 헤미에스테르를 상응하는 에스테르 아미드(참조: J. Chem. Soc. Perkn. Trans I 1987, 1053)로 전환시킴으로써 84%인 것으로 측정되었다. HPLC[하이퍼실(Hypersil) SI, 4.6 ×200mm, 280nm, 0.5mL/분, 헥산:i-프로판올 = 9:1; 관련 부분입체이성질체에 대한 체류 시간은 각각 28.040분과 33.479분이다)로 분석하였다.
실시예 5
촉매로서 QD -PP를 사용하여 2,3-디메틸 숙신산 무수물을 알콜분해하기 위한 일반적인 공정
Figure 112005072424918-PCT00036
알콜(0.1 내지 1.0mmol)을 위의 반응식에 나타낸 반응 온도에서 에테르(0.5 내지 5.0mL) 중의 무수물(0.1 내지 0.2mmol) 및 QD-PP(20 내지 100mol%) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 처음에 교반한 다음, TLC 분석(43시간) 또는 키랄 GC(ß-CD) 분석(0.5 내지 101시간)으로 나타낸 바와 같이 출발 물질이 소모될 때까지, 이 온도에서 방치시켰다. 반응물을 HC1(1N, 5mL)을 한번에 첨가하여 급냉시켰다. 수성 상을 에테르(2 × 20mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 추가의 정제없이 목적하는 생성물을 수득하였다. 각 생성물의 거울상이성질체 과량(ee)은, 이하의 변화된 문헌 공정 또는 키랄 GC 분석에 따라 헤미에스테르로부터 제조된 상응하는 아미드-에스테르의 부분입체이성질체 혼합물을 HPLC 분석하여 측정하였다.
생성물의 거울상이성질체 과량을 측정하기 위한 변화된 문헌 공정(참조: J. Hiratake, M. Inagaki, Y. Yamamoto, J. Oda, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 1053.)
Figure 112005072424918-PCT00037
0℃에서 무수 톨루엔(3mL) 중의 헤미에스테르(0.1mmol) 용액에 염화티오닐 (14.3mg, 0.12mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, (R)-1-(1-나프틸)에틸아민(18.8mg, 0.11mmol) 및 트리에틸아민(33.4mg, 0.33mmol)을 각각 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 이 후, 반응물을 HCl(1N, 5mL)로 급냉시키고, EtOAc(20mL)로 희석시킨 다음, 포화된 NaHC03(5mL) 및 포화된 염수(5mL)로 각각 세척하였다. 유기 층을 Na2S04로 건조시켰다.
실시예 6
에테르 중의 QD -PP를 사용하여 메소 치환된 숙신산 무수물을 알콜분해하기 위한 일반적인 공정
Figure 112005072424918-PCT00038
알콜(1.0mmol)을 위의 반응식에 나타낸 반응 온도에서 에테르(5.0mL) 중의 무수물(0.1mmol) 및 QD-PP(20 내지 100mol%) 용액에 첨가하였다. 예를 들면, 도 11 및 12를 참조한다. 반응 혼합물을 처음에 교반한 다음, TLC 분석(2 내지 72시간)으로 나타낸 바와 같이 출발 물질이 소모될 때까지, 이 온도에서 방치시켰다. 반응물을 HCl(1N, 3mL)을 한번에 첨가하여 급냉시켰다. 수성 상을 에테르(2 × 10mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 추가의 정제없이 목적하는 생성물을 수득하였다. NMR로 나타낸 바와 같이, 생성물은 순수 한 것으로 측정되었다. 각 생성물의 거울상이성질체 과량(ee)은, 이하의 변화된 문헌 공정에 따라 헤미에스테르로부터 제조된 상응하는 아미드-에스테르의 부분입체이성질체 혼합물을 HPLC 분석하여 측정하였다.
생성물의 거울상이성질체 과량을 측정하기 위한 변화된 문헌 공정(참조: J. Hiratake, M. Inagaki, Y. Yamamoto, J. Oda, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 1053.)
0℃에서 무수 톨루엔(3mL) 중의 헤미에스테르(0.1mmol) 용액에 염화티오닐(14.3mg, 0.12mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, (R)-1-(1-나프틸)에틸아민(18.8mg, 0.11mmol) 및 트리에틸아민(33.4mg, 0.33mmol)을 각각 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 이 후, 반응물을 EtOAc(20mL)로 희석시킨 다음, HCl(1N, 10mL), 포화된 NaHC03(10mL) 및 포화된 염수(10mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04로 건조시켰다.
실시예 7
아다만틸 클로로아세테이트(2)의 제조방법
Figure 112005072424918-PCT00040
N2하에 10℃에서, 클로로아세틸 클로라이드(9mL, 113mmol)를 CHCl3(150mmol) 중의 1-아다만탄올(11.4g, 75mmol) 및 MgO(4.5g, 113mmol) 현탁액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 43시간 동안 가열하여 약하게 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산 속에서 결정화시켜 화합물(2)을 백색 고체(6.324g, 37%)로서 수득하였다. 미국 특허 제4,456,611호; 문헌[참조: Helv. Chim. Acta 1988, 71, 1553].
실시예 8
(-)-메틸 클로로아세테이트(4a)의 제조방법
Figure 112005072424918-PCT00041
무수 디에틸 에테르 40mL 중의 클로로아세틸 클로라이드(6.4mL, 80mmol) 용액을 0℃에서 무수 디에틸 에테르(160mL) 중의 (-)-메탄올(3a)(12.5g, 80mmol) 및 피리딘(6.5mL, 80mmol) 용액에 2시간 내에 적가하였다. 실온으로 승온시킨 후에, 백색 현탁액을 2시간 동안 교반한 다음, 수득한 혼합물을 여과하였다. 여액을 HC1 (60mL, 2N), 포화된 NaHC03(60mL) 및 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 진공하에 건조시켜, 추가의 정제없이 사용되는 (-)-멘틸 클로로아세테이트(4a)(17.64g, 94%)를 수득하였다. 미국 특허 제4,456,611호; 문헌[참조: Helv. Chim. Acta 1988, 71, 1553].
실시예 9
(+)- 멘틸 클로로아세테이트(4b)의 제조방법
Figure 112005072424918-PCT00042
이전 실시예에 기재되어 있는 공정은 (+)-메탄올(3b)로부터 95% 수율로 (+) -멘틸 클로로에스테르(4b)를 합성하기 위해 40mmol 정도로 수행하였다. 미국 특허 제4,456,611호; 문헌[참조: Helv. Chim. Acta 1988, 71, 1553].
실시예 10
클로로아세테이트 에스테르(5)의 합성
Figure 112005072424918-PCT00043
0℃에서 무수 디에틸 에테르(120mL) 중의 이소보르네올(9.255g, 0.06mol) 및 피리딘(4.9mL, 0.06mol) 용액에, 무수 디에틸 에테르(30mL) 중의 클로로아세틸 클로라이드(4.78mL, 0.06mol)를 2시간 동안 적가하였다. 이 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 추가의 3시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 디에틸 에테르(30mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 수성 HCl(2N, 45mL)에 이어, 포화된 수성 NaHC03(45mL)에 이어, 포화된 염수(45mL)로 세 척하고, Na2S04로 건조시킨 다음, 농축시켜 NMR-순수한 형태의 황녹색 오일(13.10g, 95% 수율)을 수득하고, 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 11
(1R,2R,3R,5S)-(-)-이소피노캄필 클로로아세테이트(6)의 합성
Figure 112005072424918-PCT00044
0℃에서 무수 디에틸 에테르(120mL) 중의 (1R,2R,3R,5S)-(-)-이소피노캄페놀(9.255g, 0.06mol) 및 피리딘(4.9mL, 0.06mol) 용액에 무수 디에틸 에테르(30mL) 중의 클로로아세틸 클로라이드(4.78mL, 0.06mol)를 2시간 동안 적가하였다. 이 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 추가의 3시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 디에틸 에테르(30mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 수성 HCl(2 N, 45mL)에 이어, 포화된 수성 NaHC03(45mL)에 이어, 포화된 염수(45mL)로 세척하고, Na2S04로 건조시킨 다음, 농축시켜 NMR-순수한 형태의 황녹색 오일(13.13g, 95% 수율)을 수득하고, 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 12
(lR)-엔도-(+)-펜킬 클로로아세테이트(QD-EF, 7)의 합성
Figure 112005072424918-PCT00045
무수 디에틸 에테르 40mL 중의 클로로아세틸 클로라이드(6.4mL, 80mmol) 용액을 0℃에서 무수 디에틸 에테르 160mL 중의 (lR)-엔도-(+)-펜킬 알콜(12.25g, 79.5mmol) 및 피리딘(6.5mL, 80mmol) 용액에 2시간 내에 적가하였다. 실온으로 승온시킨 후에, 백색 현탁액을 2.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시켜 제거하고, 디에틸 에테르(30mL)로 세척하였다. 합한 유기 용액을 HC1(2N, 60mL)에 이어, 포화된 NaHC03(60mL)에 이어, 포화된 NaCl(60mL) 용액으로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 진공하에 건조시켜, 추가의 정제없이 사용되는 (lR)-엔도-(+)-펜킬 클로로아세테이트(17.33g, 94.5%)를 수득하였다.
실시예 13
O-[(-)- 멘틸아세테이트 )] 퀴니딘 및 O-[(+)- 멘틸아세테이트 ] 퀴니딘 ( QD -(-)-MN)의 합성
Figure 112005072424918-PCT00046
공정 A(크로마토그래피 정제를 사용함)
질소 대기하에 NaH(60mg, 1.5mmol, 광유 중의 60%)를 헥산(2 ×3mL)으로 세척하고, DMF(5mL)에 현탁시켰다. 퀴니딘(0.324g, 1.0mmol)을 소분획으로 혼합물에 첨가하였다. 용액이 황색으로 변할 때까지(약 3시간), 반응 혼합물을 교반하였다. 이 후, 0℃로 냉각시켰다. (-)-멘틸 클로로아세테이트(4a)(0.349g, 1.5mmol)를 1분에 걸쳐 냉각된 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온으로 승온시킨 다음, 이 온도에서 1.5시간 동안 유지하였다. 이 후, H2O(10mL)로 조심스럽게 급냉시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL)와 혼합하였다. 유기 층과 수성 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(15mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화된 NaHC03(10mL), 물(3 ×10mL) 및 염수(10mL)로 세척한 다음, Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 갈색 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 10:1)로 정제하여 O-((-)-멘틸아세테이트) 퀴니딘(0.2752g, 53%)을 백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 0.73 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.76-1.10 (m, 9H), 1.22-1.40 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 3H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 2H), 1.93-2.20 (m, 1H), 2.14-2.32 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 3H), 3.04-3.16 (m, 1H), 3.28-3.44 (br, 1H), 3.89 (d, J = 16.4Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.06 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.77 (td, J = 11.2, 4.4, 1H), 5.08-5.15 (m, 2H), 5.20-5.45 (br, 1H), 6.12-6.21 (m, 1H), 7.20-7.50 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.4Hz, 1H)
O-((+)- 멘틸아세테이트 ) 퀴니딘 ( QD -(+)-MN)의 합성
위에 기재되어 있는 공정을 사용하여 O-[(+)-멘틸아세테이트]퀴니딘을 백색 발포체(43% 수율)로서 제조하였다. 1H NMR (CDC13): δ 0.75 (d, J = 7.2Hz, 3H), 0.85 (d, J = 7.6Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0. 78-1.12 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 2H), 1.42-1.94 (m, 7H), 1.97-2.06 (m, 1H), 2.26-2.48 (m, 2H), 2.80-3.30 (m, 4H), 3.46-3.90 (br, 1H), 3.99 (d, J = 16Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.08 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.79 (td, J = 10.8, 4.8, 1H), 5.10-5.30 (m, 2H), 5.46-6.10 (br, 1H), 6.10-6.24 (m, 1H), 7.36-7.56 (m, 3H), 8.04 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.4Hz, 1H)
QD-(-)-MN를 제조하기 위한 공정 B(크로마토그래피 분리 없이 정제)
질소 대기하에 NaH(0.52g, 12.9mmol, 광유 중의 60%)를 헥산(2 ×9mL)으로 세척하고, DMF(43mL)에 현탁시켰다. 퀴니딘(2.786g, 8.6mmol)을 퀴니딘(0.324g, 1.0mmol)을 소분획으로 혼합물에 첨가하였다. 용액이 황색으로 변할 때까지(약 2.5시간), 반응 혼합물을 교반하였다. 이 후, 0℃로 냉각시켰다. (-)-멘틸 클로로아세테이트(3.0g, 12.9mmol)를 1분에 걸쳐 냉각된 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, H2O(10mL)로 조심스럽게 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트(60mL)를 첨가하였다. 유기 층과 수성 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(30mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화된 NaHC03(30mL), 물(3 × 30mL) 및 포화된 NaCl(30mL)로 세척한 다음, 5%w/w HCl(3 ×40mL)로 추출하였다. 합한 산성의 수성 상을 CH2Cl2(2 ×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 5%w/w HC1 25mL로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 갈색 잔사를 0.1N HC1 100mL에 용해시킨다. 수성 상을 Et2O 50mL로 추출하여 미량의 불순물을 제거하고, KOH를 사용하여 pH 11로 염기화시킨 다음, 에테르(2 ×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 O-((-)-멘틸아세테이트)퀴니딘을 황색 발포체로서 수득한다. 이러한 조악한 생성물을 무수 디에틸 에테르 40mL에 용해시키고, 디에틸 에테르[알드리치(Aldrich)] 중의 0.95당량의 1.0M 염화수소 용액으로 적가 처리하여 O-((-)-멘틸아세테이트)퀴니딘 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 분리된 침전물을 디에틸 에테르(2 ×10mL)로 세척하고, 공기 중에서 건조시킨 다음, H20 50mL에 현탁시켰다. KOH를 사용하여 용액의 pH를 11로 조절하고, 수득한 혼합물을 디에틸 에테르(3 ×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 O-((-)-멘틸아세테이트)퀴니딘(1.783g, 40%)을 회색 결정성 발포체로서 수득하였다.
실시예 14
O-(l-아다만틸아세테이트)퀴니딘(QD-AD)의 합성
Figure 112005072424918-PCT00047
질소 대기하에 NaH(80mg, 2mmol, 광유 중의 60%)를 헥산(2 ×3mL)으로 세척하고, DMF(3mL)에 현탁시켰다. 퀴니딘(0.1944g, 0.6mmol)을 소분획으로 혼합물에 첨가하였다. 용액이 황색으로 변할 때까지(약 2시간), 반응 혼합물을 교반하였다. 이 후, 0℃로 냉각시켰다. 1-아다만틸 클로로아세테이트(0.2285g, 1mmol) 소분획을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 다음, H2O(10mL)로 조심스럽게 급냉시키고, 톨루엔(4 ×10mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(5 ×5mL)로 세척한 다음, Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 갈색 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 9:1)로 정제하여 O-(1-아다만틸아세테이트)퀴니딘(0.1640g, 53%)을 백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.22-1.38 (m, 1H), 1.44-1.59 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 6H), 1.74-1.80 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 6H), 2.12-2.18 (m, 3H), 2.18-2.31 (m, 2H), 2.70-3.15 (m, 4H), 2.30-3.48 (m, 1H), 3.78 (d, J = 16Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (d, J = 16Hz, 1H), 5.08-5.15 (m, 2H), 5.20-5.50 (br, 1H), 6.11-6.22 (m, 1H), 7.27-7.50 (m, 3H), 8.04 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4Hz, 1H).
실시예 15
0-(이소프로필아세테이트)퀴니딘(QD-IP)의 합성
Figure 112005072424918-PCT00048
질소 대기하에 NaH(160mg, 4mmol, 광유 중의 60%)를 헥산(2 ×5mL)으로 세척하고, DMF(15mL)에 현탁시켰다. 퀴니딘(0.972g, 3mmol)을 소분획으로 혼합물에 첨가하였다. 용액이 황색으로 변할 때까지(약 2시간), 반응 혼합물을 교반하였다. 이 후, 0℃로 냉각시켰다. 이소프로필 클로로아세테이트(0.683g, 5mmol)를 한번에 착색된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 이 후, 나머지 이소프로필 클로로아세테이트(0.342g, 2.5mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하고, H2O(20mL)로 조심스럽게 급냉시킨 다음, 톨루엔(20mL)을 첨가하였다. 유기 층과 수성 층을 분리하였다. 수성 상을 톨루엔(3 ×10mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(5 ×10mL)로 세척한 다음, Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 갈색 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 10:1)로 정제하여 O-(이소프로필아세테이트)퀴니딘(0.1884g, 15%)을 담황색 오일로서 수득하였 다. 1H NMR (CDCl3): δ1.23 (d, J = 6.0Hz, 6H), 1.20-1.38 (m, 1H), 1.42-1.60 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 1H), 2.16-2.32 (m, 2H), 2.71-3.02 (m, 3H), 3.05-3.18 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 1H), 3.86 (d, J = 16.8Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.04 (d, J = 16.4Hz, 1H), 5.02-5.20 (m, 3H), 5.26-5.44 (br, 1H), 6.11-6.24 (m, 1H), 7.24-7.54 (m, 3H), 8. 04 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.4Hz, 1H).
실시예 16
이소보르닐 퀴니딘 및 (IR,2R,3R,5S)-(-)- 이소피노캄필 퀴니딘(QD-IB)의 합성
Figure 112005072424918-PCT00049
질소 대기하에 NaH(300mg, 7.5mmol, 광유 중의 60%)를 헥산(2 ×5mL)으로 세척하고, DMF(25mL)에 현탁시켰다. 퀴니딘(1.62g, 5.0mmol)을 소분획으로 혼합물에 첨가하였다. 용액이 황색으로 변할 때까지(약 2시간), 반응 혼합물을 교반하였다. 이 후, 0℃로 냉각시켰다. 이소보르닐 클로로아세테이트(1.728g, 7.5mmol)를 2분에 걸쳐 냉각된 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, H2O(35mL)로 조심스럽게 급냉시키고, 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하였다. 유기 층과 수성 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(35mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화된 NaHCO3(17mL), 물 (3 ×17mL) 및 포화된 NaCl(17mL)로 세척한 다음, Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 갈색 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 20:1)로 정제하여 (이소보르닐아세테이트)퀴니딘(1.218g, 47%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 17
(lR,2R,3R,5S)-(-)-이소피노캄필 퀴니딘[QD-(-)-IPC]의 합성
Figure 112005072424918-PCT00050
이전 실시예에 기재되어 있는 공정으로 (1R,2R,3R,5S)-(-)-이소피노캄필 클로로아세테이트)퀴니딘(QD-(-)-IPC)을 백색 발포체(45% 수율)로서 수득하였다.
실시예 18
O-((1R-엔도-(+) 펜킬아세테이트 ) 퀴니딘의 합성
Figure 112005072424918-PCT00051
질소 대기하에 NaH(0.3g, 7.5mmol, 광유 중의 60%)를 헥산(2 ×5mL)으로 세척하고, DMF(25mL)에 현탁시켰다. 퀴니딘(1.620g, 5mmol)을 소분획으로 혼합물에 첨가하였다. 용액이 황색으로 변할 때까지(약 2.5시간), 반응 혼합물을 교반하였 다. 이 후, 0℃로 냉각시켰다. (lR)-엔도-(+)-펜킬 클로로아세테이트(1.728g, 7.5mmol)를 1분에 걸쳐 냉각된 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, H2O(35mL)로 조심스럽게 급냉시키고, 에틸 아세테이트(35mL)를 첨가하였다. 유기 층과 수성 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(35mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화된 NaHCO3(17mL), 물(3 ×17mL) 및 포화된 NaCl(17mL)로 세척한 다음, Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 갈색 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 9:1)로 정제하여 O-((lR)-엔도-(+)-펜킬아세테이트)퀴니딘(1.0119g, 39%)을 담황색 발포체로서 수득하였다.
실시예 19
O-시아노메틸퀴니딘(QD-CN)의 합성
Figure 112005072424918-PCT00052
질소 대기하에 NaH(0.266g, 6.66mmol, 광유 중의 60%)를 헥산(2 ×10mL)으로 세척하고, DMF(10mL)에 현탁시켰다. 퀴니딘(0.648g, 2mmol)을 소분획으로 혼합물에 첨가하였다. 용액이 황색으로 변할 때까지(약 2시간), 반응 혼합물을 교반하였다. 이 후, 0℃로 냉각시켰다. 클로로아세토니트릴(0.227g, 3mmol)을 5분에 걸쳐 냉각된 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다(TLC 체크, 전환율: 40%, 에틸 아세테이트: 메탄올 = 5:2). 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 클로로아세토니트릴(0.227g, 3mmol)을 5분에 걸쳐 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다(TLC 체크, 전환율이 증가하지 않았음, 에틸 아세테이트: 메탄올 = 5:2). 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O(13mL)로 조심스럽게 급냉시킨 다음, 톨루엔(13mL)을 첨가하였다. 유기 층과 수성 층을 분리하였다. 수성 상을 톨루엔(3 ×7mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화된 NaHCO3(7mL), 포화된 NaCl(7mL) 및 물(5 ×7mL)로 세척한 다음, Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 검정색 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 5:2)로 정제하여 O-시아노메틸퀴니딘(85.4mg, 12%)을 연갈색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDC13): δ1.32-1.88 (m, 4H), 1.95-2.10 (m, 1H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.70-2.89 (m, 2H), 2.91-3.03 (m, 1H), 3.05-3.22 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.03 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.31 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.09-5.18 (m, 2H), 5.33-5.56 (br, 1H), 5.99-6.11 (m, 1H), 7.30-7.46 (m, 3H), 8.05 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.8Hz, 1H).
실시예 20
0-(l-피나콜론)퀴니딘(QD-PC)의 합성
Figure 112005072424918-PCT00053
질소 대기하에 NaH(160mg, 4mmol, 광유 중의 60%)를 헥산(2 ×5mL)으로 세척하고, DMF(15mL)에 현탁시켰다. 퀴니딘(0.972g, 3mmol)을 소분획으로 혼합물에 첨가하였다. 용액이 황색으로 변할 때까지(약 2시간), 반응 혼합물을 교반하였다. 이 후, 0℃로 냉각시켰다. 1-클로로피나콜론(0.670g, 5mmol)을 한번에 냉각된 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이 후, 나머지 1-클로로피나콜론(0.670g, 5mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하고, H2O(20mL)로 조심스럽게 급냉시킨 다음, 톨루엔(20mL)을 첨가하였다. 유기 층과 수성 층을 분리하였다. 수성 상을 톨루엔(2 ×20mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(5 ×10mL)로 세척한 다음, Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 갈색 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 5:1)로 정제하여 O-(1-피나콜론)퀴니딘(0.3296g, 26%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDC13): δ1.06 (s, 9H), 1.23-1.38 (m, 1H), 1.45-1.63 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.22-2.38 (m, 2H), 2.72-3.20 (m, 4H), 3.32-3.54 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.20 (d, J = 18.0Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.2Hz, 1H), 5.10-5.20 (m, 2H), 5.26-5.48 (m, 1H), 6.16-6.26 (m, 1H), 7.30-7.48 (m, 3H), 8.04 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.4Hz, 1H).
실시예 21
O-피발로일퀴니딘(QD-Piv)의 합성
Figure 112005072424918-PCT00054
0℃에서 톨루엔 중의 퀴니딘(0.972g, 3mmol)의 교반된 현탁액에 피발로일 클로라이드(0.362g, 3mmol)를 적가한 다음, 트리에틸 아민(1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 9.5시간 동안 교반하였다. 이 후, 나머지 피발로일 클로라이드(0.362g, 3mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하고, H2O(13mL)로 조심스럽게 급냉시킨 다음, 톨루엔(20mL)을 첨가하였다. 유기 층과 수성 층을 분리하였다. 수성 상을 톨루엔(20mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화된 NaHCO3(10mL) 및 포화된 NaCl(2 ×10mL)로 세척한 다음, Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 갈색 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 10:1)로 정제하여 O-피발로일퀴니딘(0.5582g, 46%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDC13): δ1.22 (s, 9H), 1.48-1.66 (m, 3H), 1.74-1.86 (m, 2H), 2.30-2.52 (m, 1H), 2.65-2.82 (m, 2H), 2.92 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 3.26-3.38 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.06-5.15 (m, 2H), 5.97-6.08 (m, 1H), 6.44 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.31-7.45 (m, 3H), 8.00 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.4Hz, 1H).
실시예 22
O-(1-아다만틸아세테이트)퀴닌(Q-AD)의 합성
Figure 112005072424918-PCT00055
질소 대기하에 NaH(180mg, 4.5mmol, 광유 중의 60%)를 헥산(2 ×5mL)으로 세척하고, DMF(15mL)에 현탁시켰다. 퀴닌(0.972g, 3mmol)을 소분획으로 혼합물에 첨가하였다. 용액이 황색으로 변할 때까지(약 4.5시간), 반응 혼합물을 교반하였다. 이 후, 0℃로 냉각시켰다. 1-아다만틸 클로로아세테이트(1.028g, 4.5mmol)를 소분획으로 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, H2O(20mL)로 조심스럽게 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트(20mL, 10mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화된 NaHCO3(10mL), 물(3 ×10mL) 및 포화된 NaCl(10mL)로 세척한 다음, Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 갈색 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 10:1)로 정제하여 O-(1-아다만틸아세테이트)퀴닌 (0.4222g, 27%)을 백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (CDC13): δ1.48-1.76 (m, 8H), 1.78-2.01 (m, 3H), 2.04-2.12 (m, 6H), 2.12-2.20 (m, 3H), 2.24-2.39 (m, 1H), 2.56-2.80 (m, 2H), 3.03-3.27 (m, 2H), 3.44-3.72 (m, 1H), 3.76 (d, J = 16Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.97 (d, J = 16Hz, 1H), 4.90-5.01 (m, 2H), 5.20-5.56 (br, 1H), 5.70-5.80 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H), 8.04 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.4Hz, 1H).
실시예 23
2,3-디메틸 숙신산 무수물을 알콜분해하기 위한 일반적인 공정
Figure 112005072424918-PCT00056
알콜(0.1 내지 1.0mmol)을 표에 나타낸 반응 온도에서 용매(0.5 내지 5.0mL) 중의 무수물(0.05 내지 0.2mmol) 및 촉매(5 내지 110mol%) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 처음에 교반한 다음, TLC 분석 또는 키랄 GC(ß-CD, 130℃/20분)** 분석(0.5 내지 37시간)으로 나타낸 바와 같이 출발 물질이 소모될 때까지, 이 온도에서 방치시켰다. 반응물을 HC1(1N, 5mL)을 한번에 첨가하여 급냉시켰다. 수성 상을 에테르(2 × 20mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. 각 생성물의 거울상이성질체 과량(ee)은, 변화된 문헌 공정(트리플루오로에틸 에스테르에 대해) 또는 키랄 GC 분석(ß- CD, 130℃/20분)에 따라 생성물로부터 제조된 상응하는 아미드-에스테르의 부분입체이성질체 혼합물을 HPLC 분석하여 측정하였다.
실시예 24
프로키랄 사이클릭 무수물을 알콜분해하기 위한 일반적인 공정
Figure 112005072424918-PCT00057
알콜(0.15 내지 1.0mmol)을 표에 나타낸 반응 온도에서 용매(0.5 내지 5.0mL) 중의 무수물(0.1mmol) 및 촉매(20 내지 110mol%) 용액에 첨가하였다. GC(ß-CD) 분석(19 내지 141시간)으로 나타낸 출발 물질이 소모될 때까지, 반응 혼합물을 이 온도에서 교반하였다. 반응물을 HC1(1N, 4mL)을 한번에 첨가하여 급냉시켰다(산 민감성 기질, 예를 들면, 3-3차-부틸디메틸실릴 글루타르산 무수물이 사용되는 경우, H3PO4(1.0M)를 사용하여 반응물을 급냉시켰다). 수성 상을 에테르(40mL)로 추출하였다. 유기 상을 나머지 HC1(1N, 4mL)*로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하거나 정제하지 않은 목적하는 생성물을 수득하였다. 각 생성물의 거울상이성질체 과량(ee)은, 변화된 문헌 공정 또는 키랄 GC 분석에 따라 헤미에스테르로부터 제조된 상응하는 아미드-에스테르의 부분입체이성질체 혼합물을 HPLC 분석하여 측정하였다.
실시예 25
과량 분석을 위한 아미드-에스테르의 제조방법
(참조: J. Hiratake, M. Inagaki, Y. Yamamoto, J. Oda, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1987, 1053)
Figure 112005072424918-PCT00058
톨루엔(3mmol) 중의 헤미에스테르(0.1mmol)와 SOC12(14.3mg, 0.12mmol)와의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 10분 동안 유지하였다. 이 후, 수득한 용액에 (R)-1-(1-나프틸)에틸-아민(18.8mg, 0.11mmol)과 트리에틸 아민(33.4mg, 0.33mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 이 후, 반응물을 HC1(1N, 5mL)로 급냉시키고, EtOAc(20mL)로 희석시킨 다음, 포화된 NaHC03(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04로 건조시켰다.
실시예 26
프로키랄 사이클릭 무수물을 알콜분해하기 위한 일반 공정
Figure 112005072424918-PCT00059
알콜(0.15 내지 1.0mmol)을 표에 나타낸 반응 온도에서 각각의 용매(0.5 내 지 5.0mL) 중의 무수물(0.1mmol) 및 촉매(20 내지 110mol%) 용액에 첨가하였다. TLC 분석(2 내지 186시간)으로 나타낸 바와 같이 출발 물질이 소모될 때까지, 반응 혼합물을 이 온도에서 방치시켰다. 반응물을 HC1(1N, 3mL)을 한번에 첨가하여 급냉시켰다. 수성 상을 에테르(2 ×10mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, HC1(1N, 2 ×3mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 추가의 정제 없이 목적하는 생성물을 수득하였다. NMR로 나타낸 바와 같이, 생성물은 순수한 것으로 측정되었다. 각 생성물의 거울상이성질체 과량(ee)은, 이하의 변화된 문헌 공정에 따라 헤미에스테르로부터 제조된 상응하는 아미드-에스테르의 부분입체이성질체 혼합물을 HPLC 분석하여 측정하였다.
실시예 27
시스 -1,3- 디벤질 - 테트라하이드로 -2H- 푸로[3,4-d]이미다졸 -2,4,6- 트리온을 트리플루 오로에탄올분해하기 위한 공정
Figure 112005072424918-PCT00060
무수 톨루엔 중의 QD-(-)-MN(57.2mg, 0.11mmol)과 4Å 분자 체(22mg)와의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 시스-1,3-디벤질-테트라하이드로-2H-푸로[3,4-d]이미다졸-2,4,6-트리온(33.6mg, 0.10mmol)을 첨가한 다음, 당해 혼합물을 -43℃로 냉각키시고, 추가의 10분 동안 교반하였다. CF3CH2OH를 한번에 첨가하였 다. TLC(메틸렌 클로라이드 중의 20% 메탄올) 분석(9시간)으로 나타낸 바와 같이 출발 물질이 소모될 때까지, 혼합물을 이 온도에서 교반하였다. 수성 HCl(1.0N, 4.0mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 수성 상을 디에틸 에테르 40mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 나머지 수성 HC1(1N, 4mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 헤미에스테르를 백색 고체(38.8mg, 89%, 94%ee)로서 수득하였는데, 이는 NMR에 의해 순수하다. 각 생성물의 거울상이성질체 과량(ee)은, 변화된 문헌 공정에 따라 헤미에스테르로부터 제조된 상응하는 아미드-에스테르의 부분입체이성질체 혼합물을 HPLC 분석하여 측정하였다.
실시예 28
과량 분석을 위한 공정
(참조: J. Hiratake, M. Inagaki, Y Yamamoto, J. Oda, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1987, 1053)
Figure 112005072424918-PCT00061
0℃에서 무수 톨루엔(6mL) 및 메틸렌 클로라이드(6mL) 중의 헤미에스테르 (0.1mmol) 용액에 염화티오닐(14.3mg, 0.12mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, (R)-1-(1-나프틸)에틸아민(18.8mg, 0.11mmol) 및 트리에틸아민(33.4mg, 0.33mmol)을 각각 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응물을 HC1(1N, 5mL)로 급냉시키고, EtOAc(40mL)로 희석시킨 다음, 포화된 NaHC03(5mL) 및 포화된 염수(5mL)로 각각 세척하였다. 유기 층을 Na2S04로 건조시키고, 이의 원래 용적의 반으로 농축시켰다.
실시예 29
1.0mmol 농도에서 시스-1,2,3,6-테트라하이드로프탈산 무수물을 알콜분해하기 위한 공정 및 촉매 회수
Figure 112005072424918-PCT00062
무수 톨루엔 중의 QD-(-)-MN(염산염으로 정제함)(572mg, 1.1mmol)과 4Å 분자 체(220mg)와의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 시스-1,2,3,6-테트라하이드로프탈산 무수물(152mg, 1.0mmol)을 첨가한 다음, 당해 혼합물을 -27℃로 냉각키시고, 추가의 15분 동안 교반하였다. 트리플루오로에탄올을 1분 내에 적가하였다. TLC(에틸 아세테이트: 헥산 = 1:1) 분석(4시간)으로 나타낸 바와 같이 출발 물질이 소모될 때까지, 혼합물을 이 온도에서 교반하였다. 수성 HCl(1N, 10mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 수성 상을 디에틸 에테르 50mL로 추출하였다. 유기 상을 수성 HC1(1N, 2 ×10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 추가의 정제없이 헤미에스테르를 무색 오일(239.7mg, 95%, 98%ee)로서 수득하였다.
촉매 회수
촉매 QD-(-)-MN을 회수하기 위해, KOH를 수성 층에 첨가하여 용액의 pH 값을 11로 조절하였다. 수득한 혼합물 에틸 아세테이트(3 ×15mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2S04로 건조시키고, 농축시켜 촉매를 수득하였다(양, 회수 > 95%)를 수득하였다. 회수한 촉매를 시스-1,2,3,6-테트라하이드로프탈산 무수물(1.0mmol)을 알콜분해하기 위한 신규한 뱃치에 사용하여 헤미에스테르를 99% ee 및 95% 수율로 수득하였다.
실시예 30
문헌[참조: Helv. Chim. Acta 1988, 71, 1553]에 기재되어 있는 공정과 유사한 공정을 사용한 N-(l-아다만틸)클로로아세트아미드의 합성
Figure 112005072424918-PCT00063
무수 디에틸 에테르(10mL) 중의 클로로아세틸 클로라이드(1.6mL, 20mmol) 용액을 0℃에서 5분 내에 무수 디에틸 에테르(40mL) 중의 1-아다만탄아민(3.0g, 20mmol) 및 피리딘(1.63mL, 20mmol) 용액에 적가하였다. 황색 현탁액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거하고, 디에틸 에테르(10mL)로 세척하였다. 합한 유기 용액을 HCl(2N, 2 ×15mL)에 이어, 포화된 NaHC03(15mL), 포화된 NaCl(15mL) 용액으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 N-(l-아다만틸)클로로 아세트아미드(1.551g, 34%)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 31
O-(1-아다만틸아세트아미드)퀴니딘(크로마토그래피로 정제함)의 합성
Figure 112005072424918-PCT00064
질소 대기하에 NaH(0.12g, 3.0mmol, 광유 중의 60%)를 헥산(2 ×3mL)으로 세척하고, DMF(10mL)에 현탁시켰다. 퀴니딘(0.652g, 2.0mmol)을 소분획으로 혼합물에 첨가하였다. 용액이 황색으로 변할 때까지(약 2시간), 반응 혼합물을 교반하였다. 이 후, 0℃로 냉각시켰다. N-(l-아다만틸)클로로아세트아미드(0.683g, 3.0mmol)를 소분획으로 냉각된 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, H2O(14mL)로 조심스럽게 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트(14mL)를 첨가하였다. 유기 층과 수성 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2 ×14mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화된 NaHCO3(14mL), 물(3 ×14mL) 및 포화된 NaCl(14mL)로 세척한 다음, Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 갈색 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 9:1)로 정제하여 O-(1-아다만틸아세트아미드)퀴니딘(0.8383g, 81%)을 백색 결정성 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (CDC13): δ 1.27-1.39 (m, 1H), 1.48-1.64 (m, 2H), 1.65- 1.76 (br, 6H), 1.85 (s, 1H), 1.91-2.07 (m, 1H), 2.02 (s, 6H), 2.07-2.14 (br, 3H), 2.26-2.38 (m, 1H), 2.71-3.27 (m, 5H), 3.81 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.05-5.20 (m, 2H), 5.20-5.50 (br, 1H), 5.96-6.07 (m, 1H), 6.30-6.50 (br, 1H), 7.20-7.43 (m, 3H), 8.05 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.8Hz, 1H).
실시예 32
2- 메틸프로필 클로로아세테이트의 합성
(참조: Helv. Chim. Acta 1988, 71, 1553)
Figure 112005072424918-PCT00065
무수 디에틸 에테르(20mL) 중의 클로로아세틸 클로라이드(3.2mL, 40mmol) 용액을 0℃에서 1시간 내에 무수 디에틸 에테르(80mL) 중의 2-메틸프로판올(2.96g, 40mmol) 및 피리딘(3.25mL, 40mmol) 용액에 적가하였다. 실온으로 승온시킨 후에, 백색 현탁액을 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거하고, 디에틸 에테르(15mL)로 세척하였다. 합한 유기 용액을 HC1(2N, 30mL)에 이어, 포화된 NaHC03(30mL), 포화된 NaCl(30mL) 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 약 60mmHg/30℃에서 용매를 제거하여, 추가의 정제없이 사용되는 2-메틸프로필 클로로아세테이트(5.65g, 94%)를 수득하였다.
실시예 33
0-(2-메틸프로필아세테이트)퀴니딘(크로마토그래피로 정제함)의 합성
Figure 112005072424918-PCT00066
질소 대기하에 NaH(0.12g, 3mmol, 광유 중의 60%)를 헥산(2 ×3mL)으로 세척하고, DMF(10mL)에 현탁시켰다. 퀴니딘(0.648g, 2mmol)을 소분획으로 혼합물에 첨가하였다. 용액이 황색으로 변할 때까지(약 2시간), 반응 혼합물을 교반하였다. 이 후, 0℃로 냉각시켰다. 2-메틸프로필 클로로아세테이트(0.452g, 3mmol)를 1분에 걸쳐 냉각된 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, H2O(14mL)로 조심스럽게 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트(14mL)를 첨가하였다. 유기 층과 수성 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2 ×14mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화된 NaHCO3(14mL), 물(3 ×14mL) 및 포화된 NaCl(14mL)로 세척한 다음, Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 갈색 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 9:1)로 정제하여 O-(2-메틸프로필아세테이트)퀴니딘(0.278g, 32%)을 연갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDC13): δ0.90 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.22-1.39 (m, 1H), 1.48-1.69 (m, 2H), 1.79-1.86 (br, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.21-2.39 (m, 2H), 2.75-3.22 (m, 4H), 3.44-3.67 (br, 1H), 3.88-4.04 (m, 6H), 4.12 (d, J = 16. 4Hz, 1H), 5.08-5.23 (m, 2H), 5.44-5.60 (br, 1H), 6.10-6.24 (m, 1H), 7.32-7.54 (m, 3H), 8.04 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.4Hz, 1H).
참조문헌 인용
본원에 인용한 미국 특허 및 미국 공개 특허출원 모두는 본원에 인용되어 있다.
균등 범위
당해 기술분야의 숙련가들은, 본원에 기재되어 있는 발명의 특정 양태에 대해 다수가 동등한 더 이상의 일상적인 실험 없이 인지하거나 확인할 수 있다. 이러한 동등물은 다음 청구의 범위에 포함된 것으로 생각된다.

Claims (135)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure 112005072424918-PCT00067
    상기식에서,
    R은 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, - (C(R3)2)nC(O)R5, -C(C(R3)2)nC≡CR6, -(C(R3)2)nOPO(OR5)2, -(C(R3)2)nOR5, -(C(R3)2)nN (R5)2, -(C(R3)2)nSR5 또는 -(C(R3)2)nNO2이고;
    R1은 알킬 또는 알케닐이고;
    R2는 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐이고;
    R3은 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 아실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스페이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데하이드 또는 에스테르이고;
    R4는 사이클로알킬, -CH(R3)2, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R5는 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬 또는 아르알킬이고;
    R6은 치환되거나 치환되지않은 알킬, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬로 이고;
    n은 1 내지 10이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, -(C(R3)2)nC(O)R5 또는 -C(C(R3)2)nC≡CR6인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Rl이 에틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Rl이 -CH=CH2인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R이 -C(O)R2인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R이 -C(O)R2이고, R2가 알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCO2R4인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고, R4가 -CH(R3)2인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고, R4가 -CH(R3)2이며, n이 1인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고, R4가 사이클로알킬인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R이 -CH2CO2R4이고, R4가 사이클로알킬인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R이 -CH2CO2R4이고, R4가 사이클로헥실이며, Rl이 -CH=CH2인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R이 -CH2CO2R4이고, R4가 (-)-멘틸, 1-아다만틸, 이소보르닐, (-)-이소피노캄필 또는 (+)-펜킬이며, R1이 -CH=CH2인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R이 -CH2C(O)N(R5)2이고, R1이 -CH=CH2인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R이 -CH2C(O)NH-l-아다만틸이고, R1이 -CH=CH2인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCN인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R이 -CH2CN이고, R1이 -CH=CH2인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCOR5인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R이 -CH2C(O)R5이고, R5가 알킬인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R이 -CH2C(O)C(CH3)3이고, R1이 -CH=CH2인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 화합물이 QD-IP, QD-PC, QD-AD, QD-(-)-MN, QD-(+)-MN, QD-AC, QD-Piv, QD-PH, QD-AN, QD-NT, QD-CN, QD-CH, QD-IB, QD-EF, QD-AA, QD-MP 또는 QD-IPC인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 화합물이 QD-IP, QD-(-)-MN 또는 QD-AD인 화합물.
  24. 하기 화학식 II의 화합물:
    Figure 112005072424918-PCT00068
    상기식에서,
    R은 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, -(C(R5)2) nC(O)R5, -C(C(R3)2)nC≡CR6, -(C(R3)2)nOPO(OR5)2, -(C(R3)2)nOR5, -(C(R3)2)nN(R5)2, - (C(R3)2)nSR5 또는 -(C(R3)2)nNO2이고;
    R1은 알킬 또는 알케닐이고;
    R2는 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐이고;
    R3은 각각의 위치에서 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 아실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데하이드 또는 에스테르이고;
    R4는 사이클로알킬,-CH(R3)2, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R5는 각각의 위치에서 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬 또는 아르알킬이고;
    R6은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
    n은 1 내지 10이다.
  25. 제24항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 Q-IP, Q-PC, Q-AD, Q-(-)-MN, Q- (+)-MN, Q-AC, Q-Piv, Q-PH, Q-AN, Q-NT, Q-CN, Q-CH, Q-IB, Q-EF, Q-AA, Q-MP 또 는 Q-IPC인 화합물.
  26. 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물을 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매의 존재하에 친핵체와 반응(여기서, 당해 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 당해 메소 치환된 사이클릭 무수물은 대칭 내부 평면 또는 대칭점 또는 둘다를 포함하고 메소 치환된 사이클릭 무수물은 2개 이상의 키랄 중심을 포함하고 친핵체는 알콜, 티올 또는 아민이다)시킴으로써 키랄 비라세믹 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는, 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물로부터 키랄 비라세믹 화합물을 제조하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물이 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 친핵체가 알콜인 방법.
  29. 제26항에 있어서, 친핵체가 1차 알콜인 방법.
  30. 제26항에 있어서, 친핵체가 메탄올 또는 CF3CH2OH인 방법.
  31. 제26항에 있어서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 Q-PP, Q-TB, QD-PP, QD-TB, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN 또는 DHQD-PHN인 방법.
  32. 제26항에 있어서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 DHQD-PHN 또는 (DHQD)2AQN인 방법.
  33. 제26항에 있어서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 Q-PP, Q-TB, QD-PP 또는 OD-TB인 방법.
  34. 제26항에 있어서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 OD-PP인 방법.
  35. 제26항에 있어서, 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물이 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 친핵체가 알콜이고 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 Q-PP, Q-TB, QD-PP, QD-TB, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ- MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN 또는 DHQD-PHN인 방법.
  36. 제26항에 있어서, 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물이 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 친핵체가 1차 알콜이고 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 Q-PP, Q-TB, QD-PP, QD-TB, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN 또는 DHQD-PHN인 방법.
  37. 제26항에 있어서, 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물이 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 친핵체가 메탄올 또는 CF3CH2OH이고 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 Q-PP, Q-TB, QD-PP, QD-TB, (DHQ)2PHAL, (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR, (DHQD)2PYR, (DHQ)2AQN, (DHQD)2AQN, DHQ-CLB, DHQD-CLB, DHQ-MEQ, DHQD-MEQ, DHQ-AQN, DHQD-AQN, DHQ-PHN 또는 DHQD-PHN인 방법.
  38. 제26항에 있어서, 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물이 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 친핵체가 알콜이고 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 DHQD-PHN 또는 (DHQD)2AQN인 방법.
  39. 제26항에 있어서, 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이 클릭 무수물이 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 친핵체가 1차 알콜이고 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 DHQD-PHN 또는 (DHQD)2AQN인 방법.
  40. 제26항에 있어서, 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물이 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 친핵체가 메탄올 또는 CF3CH2OH이고 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 DHQD-PHN 또는 (DHQD)2AQN인 방법.
  41. 제26항에 있어서, 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물이 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 친핵체가 알콜이고 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 Q-PP, Q-TB, QD-PP 또는 QD-TB인 방법.
  42. 제26항에 있어서, 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물이 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 친핵체가 1차 알콜이고 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 Q-PP, Q-TB, QD-PP 또는 QD-TB인 방법.
  43. 제26항에 있어서, 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물이 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 친핵체가 메탄올 또는 CF3CH2OH이고 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 Q-PP, Q-TB, QD-PP 또는 QD-TB인 방법.
  44. 제26항에 있어서, 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물이 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 친핵체가 알콜이고 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 QD-PP인 방법.
  45. 제26항에 있어서, 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물이 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 친핵체가 1차 알콜이고 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 QD-PP인 방법.
  46. 제26항에 있어서, 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물이 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물이고 친핵체가 메탄올 또는 CF3CH2OH이고 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 QD-PP인 방법.
  47. 제26항에 있어서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물에 상대적으로 약 30몰% 미만으로 존재하는 방법.
  48. 제26항에 있어서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물에 상대적으로 약 20몰% 미만으로 존재하는 방법.
  49. 제26항에 있어서, 키랄 비라세믹 3차 아민 촉매가 프로키랄 치환된 사이클릭 무수물 또는 메소 치환된 사이클릭 무수물에 상대적으로 약 10몰% 미만으로 존재하는 방법.
  50. 제26항에 있어서, 키랄 비라세믹 화합물이 약 50% 초과의 거울상이성질체 과량인 방법.
  51. 제26항에 있어서, 키랄 비라세믹 화합물이 약 70% 초과의 거울상이성질체 과량이인 방법.
  52. 제26항에 있어서, 키랄 비라세믹 화합물이 약 90% 초과의 거울상이성질체 과량인 방법.
  53. 제26항에 있어서, 키랄 비라세믹 화합물이 약 95% 초과의 거울상이성질체 과량인 방법.
  54. 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물을 하기 화학식 I의 화합물인 촉매의 존재하에 친핵체와 반응시켜 키랄 비라세믹 화합물을 제조하는 단계(여기서, 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물은 대칭 내부 평면 또는 대칭점 또는 이 둘다를 포함함)를 포함하는, 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물로부터 키랄 비라세믹 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112005072424918-PCT00069
    R은 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, - (C(R3)2)nC(O)R5, -C(C(R3)2)nC≡CR6, -(C(R3)2)nOPO(OR5)2, -(C(R3)2)nOR5, -(C(R3)2)nN (R5)2, -(C(R3)2)nSR5 또는 -(C(R3)2)nNO2이고;
    R1은 알킬 또는 알케닐이고;
    R2는 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐이고;
    R3은 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 아실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스페이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데하이드 또는 에스테르이고;
    R4는 사이클로알킬, -CH(R3)2, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R5는 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬 또는 아르알킬이고;
    R6은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
    n은 1 내지 10이다.
  55. 제54항에 있어서, R이 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, -(C(R3)2)nC(O)R5 또는 -C(C(R3)2)nC≡CR6인 방법.
  56. 제54항에 있어서, R1이 에틸인 방법.
  57. 제54항에 있어서, R1이 -CH=CH2인 방법.
  58. 제54항에 있어서, R이 -C(O)R2인 방법.
  59. 제54항에 있어서, R이 -C(O)R2이고 R2가 알킬인 방법.
  60. 제54항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCO2R4인 방법.
  61. 제54항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 -CH(R3)2인 방법.
  62. 제54항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 -CH(R3)2이고 n이 1인 방법.
  63. 제54항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 사이클로알킬인 방법.
  64. 제54항에 있어서, R이 -CH2CO2R4이고 R4가 사이클로알킬인 방법.
  65. 제54항에 있어서, R이 -CH2CO2R4이고 R4가 사이클로헥실이고 R1이 -CH=CH2인 방법.
  66. 제54항에 있어서, R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸, 1-아다만틸, 이소보르닐, (-)-이소피노캄필 또는 (+)-펜칠이고 Rl이 -CH=CH2인 방법.
  67. 제54항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2인 방법.
  68. 제54항에 있어서, R이 -CH2C(O)N(R5)2이고 R1이 -CH=CH2인 방법.
  69. 제54항에 있어서, R이 -CH2C(O)NH-l-아다만틸이고 Rl이 -CH=CH2인 방법.
  70. 제54항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCN인 방법.
  71. 제54항에 있어서, R이 -CH2CN이고 R1이 -CH=CH2인 방법.
  72. 제54항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCOR5인 방법.
  73. 제54항에 있어서, R이 -CH2C(O)R5이고 R5가 알킬인 방법.
  74. 제54항에 있어서, R이 -CH2C(O)C(CH3)3이고 R1이 -CH=CH2인 방법.
  75. 제54항에 있어서, 촉매가 QD-IP, QD-PC, QD-AD, QD-(-)-MN, QD-(+) -MN, QD-AC, QD-Piv, QD-PH, QD-AN, QD-NT, QD-CN, QD-CH, QD-IB, QD-EF, QD- AA, QD-MP 또는 QD-IPC인 방법.
  76. 제54항에 있어서, 촉매가 QD-IP, QD-(-)-MN 또는 QD-AD인 방법.
  77. 제54항에 있어서, 친핵체가 알콜인 방법.
  78. 제54항에 있어서, 친핵체가 1차 알콜인 방법.
  79. 제54항에 있어서, 친핵체가 메탄올 또는 CF3CH2OH인 방법.
  80. 제54항에 있어서, 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물이 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물인 방법.
  81. 제54항에 있어서, 촉매가 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물과 비교하여 약 70몰% 미만으로 존재하는 방법.
  82. 제54항에 있어서, 촉매가 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물과 비교하여 약 40몰% 미만으로 존재하는 방법.
  83. 제54항에 있어서, 촉매가 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물과 비교하여 약 10몰% 미만으로 존재하는 방법.
  84. 제54항에 있어서, 키랄 비라세믹 화합물이 약 50% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 방법.
  85. 제54항에 있어서, 키랄 비라세믹 화합물이 약 70% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 방법.
  86. 제54항에 있어서, 키랄 비라세믹 화합물이 약 90% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 방법.
  87. 제54항에 있어서, 키랄 비라세믹 화합물이 약 95% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 방법.
  88. 제54항에 있어서, R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸, 1-아다만틸, 이소보르닐, (-)-이소피노캄필 또는 (+)-펜칠이고 Rl이 -CH=CH2이고 당해 친핵체가 알콜인 방법.
  89. 제54항에 있어서, R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸 또는 1-아다만틸이고 Rl이 -CH=CH2이고 친핵체가 알콜인 방법.
  90. 제54항에 있어서, R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸 또는 1-아다만틸이고 Rl이 -CH=CH2이고 당해 친핵체가 메탄올 또는 CF3CH2OH인 방법.
  91. 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물을 하기 화학식 II의 화합물인 촉매의 존재하에 친핵체와 반응시켜 키랄 비라세믹 화합물을 제조하는 단계(여기서, 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물은 대칭 내부 평 면 또는 대칭점 또는 이 둘다를 포함함)를 포함하는, 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물로부터 키랄 비라세믹 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112005072424918-PCT00070
    R은 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, - (C(R3)2)nC(O)R5, -C(C(R3)2)nC≡CR6, -(C(R3)2)nOPO(OR5)2, -(C(R3)2)nOR5, -(C(R3)2)nN (R5)2, -(C(R3)2)nSR5 또는 -(C(R3)2)nNO2이고;
    R1은 알킬 또는 알케닐이고;
    R2는 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐이고;
    R3은 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 아실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스페이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데하이드 또는 에스테르이고;
    R4는 사이클로알킬, -CH(R3)2, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R5는 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬 또는 아르알킬이고;
    R6은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
    n은 1 내지 10이다.
  92. 제91항에 있어서, 촉매가 Q-IP, Q-PC, Q-AD, Q-(-)-MN, Q-(+)-MN, Q-AC, Q-Piv, Q-PH, Q-AN, Q-NT, Q-CN, Q-CH, Q-IB, Q-EF, Q-AA, Q-MP 또는 Q-IPC인 방법.
  93. 제91항에 있어서, 친핵체가 알콜인 방법.
  94. 제91항에 있어서, 친핵체가 1차 알콜인 방법.
  95. 제91항에 있어서, 친핵체가 메탄올 또는 CF3CH2OH인 방법.
  96. 제91항에 있어서, 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물이 치환된 숙신산 무수물 또는 치환된 글루타르산 무수물인 방법.
  97. 제91항에 있어서, 촉매가 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무 수물과 비교하여 약 70몰% 미만으로 존재하는 방법.
  98. 제91항에 있어서, 촉매가 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물과 비교하여 약 40몰% 미만으로 존재하는 방법.
  99. 제91항에 있어서, 촉매가 프로키랄 사이클릭 무수물 또는 메소 사이클릭 무수물과 비교하여 약 10몰% 미만으로 존재하는 방법.
  100. 제91항에 있어서, 키랄 비라세믹 화합물이 약 50% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 방법.
  101. 제91항에 있어서, 키랄 비라세믹 화합물이 약 70% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 방법.
  102. 제91항에 있어서, 키랄 비라세믹 화합물이 약 90% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 방법.
  103. 제91항에 있어서, 키랄 비라세믹 화합물이 약 95% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 방법.
  104. 제91항에 있어서, R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸, 1-아다만틸, 이소보르닐, (-)-이소피노캄필 또는 (+)-펜칠이고 Rl이 -CH=CH2이고 친핵체가 알콜인 방법.
  105. 제91항에 있어서, R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸 또는 1-아다만틸이고 Rl이 -CH=CH2이고 친핵체가 알콜인 방법.
  106. 제91항에 있어서, R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸 또는 1-아다만틸이고 Rl이 -CH=CH2이고 당해 친핵체가 메탄올 또는 CF3CH2OH인 방법.
  107. 하기 화학식 I의 촉매의 존재하에 라세믹 사이클릭 무수물을 알콜과 반응시키는 단계를 포함하는, 반응속도론적 분할 방법:
    Figure 112005072424918-PCT00071
    R은 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, - (C(R3)2)nC(O)R5, -C(C(R3)2)nC≡CR6, -(C(R3)2)nOPO(OR5)2, -(C(R3)2)nOR5, -(C(R3)2)nN (R5)2, -(C(R3)2)nSR5 또는 -(C(R3)2)nNO2이고;
    R1은 알킬 또는 알케닐이고;
    R2는 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐이고;
    R3은 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 아실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스페이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데하이드 또는 에스테르이고;
    R4는 사이클로알킬, -CH(R3)2, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R5는 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬 또는 아르알킬이고;
    R6은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
    n은 1 내지 10이고;
    반응속도론적 분할 방법이 완료되거나 중단된 경우, 임의의 미반응된 사이클릭 무수물은 0초과의 거울상이성질체 과량을 갖고 거울상이성질체 과량의 생성물은 0초과이다.
  108. 제107항에 있어서, R이 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, -(C(R3)2)nC(O)R5 또는 -C(C(R3)2)nC≡CR6인 방법.
  109. 제107항에 있어서, R1이 에틸인 방법.
  110. 제107항에 있어서, R1이 -CH=CH2인 방법.
  111. 제107항에 있어서, R이 -C(O)R2인 방법.
  112. 제107항에 있어서, R이 -C(O)R2이고 R2가 알킬인 방법.
  113. 제107항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCO2R4인 방법에.
  114. 제107항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 -CH(R3)2인 방법.
  115. 제107항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 -CH(R3)2이고 n이 1인 방법.
  116. 제107항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCO2R4이고 R4가 사이클로알킬인 방법.
  117. 제107항에 있어서, R이 -CH2CO2R4이고 R4가 사이클로알킬인 방법.
  118. 제107항에 있어서, R이 -CH2CO2R4이고 R4가 사이클로헥실이고 R1이 -CH=CH2인 방법.
  119. 제107항에 있어서, R이 -CH2C02R4이고 R4가 (-)-멘틸, 1-아다만틸, 이소보르닐, (-)-이소피노캄필 또는 (+)-펜칠이고 Rl이 -CH=CH2인 방법.
  120. 제107항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2인 방법.
  121. 제107항에 있어서, R이 -CH2C(O)N(R5)2이고 R1이 -CH=CH2인 방법.
  122. 제107항에 있어서, R이 -CH2C(O)NH-l-아다만틸이고 Rl이 -CH=CH2인 방법.
  123. 제107항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCN인 방법.
  124. 제107항에 있어서, R이 -CH2CN이고 R1이 -CH=CH2인 방법.
  125. 제107항에 있어서, R이 -(C(R3)2)nCOR5인 방법.
  126. 제107항에 있어서, R이 -CH2C(O)R5이고 R5가 알킬인 방법.
  127. 제107항에 있어서, R이 -CH2C(O)C(CH3)3이고 R1이 -CH=CH2인 방법.
  128. 제107항에 있어서, 촉매가 QD-IP, QD-PC, QD-AD, QD-(-)-MN, QD-(+) -MN, QD-AC, QD-Piv, QD-PH, QD-AN, QD-NT, QD-CN, QD-CH, QD-IB, QD-EF, QD-AA, QD-MP 또는 QD-IPC인 방법.
  129. 제107항에 있어서, 촉매가 QD-IP, QD-(-)-MN 또는 QD-AD인 방법.
  130. 제107항에 있어서, 알콜이 1차 알콜인 방법.
  131. 제107항에 있어서, 친핵체가 메탄올 또는 CF3CH2OH인 방법.
  132. 하기 화학식 II의 촉매의 존재하에 라세믹 사이클릭 무수물을 알콜과 반응시키는 단계를 포함하는, 반응속도론적 분할 방법:
    Figure 112005072424918-PCT00072
    R은 -C(O)R2, -(C(R3)2)nCO2R4, -(C(R3)2)nC(O)N(R5)2, -(C(R3)2)nCN, - (C(R3)2)nC(O)R5, -C(C(R3)2)nC≡CR6, -(C(R3)2)nOPO(OR5)2, -(C(R3)2)nOR5, -(C(R3)2)nN (R5)2, -(C(R3)2)nSR5 또는 -(C(R3)2)nNO2이고;
    R1은 알킬 또는 알케닐이고;
    R2는 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐이고;
    R3은 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 아실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스페이트, 포스핀, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데하이드 또는 에스테르이고;
    R4는 사이클로알킬, -CH(R3)2, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R5는 각각의 위치에서, 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬 또는 아르알킬이고;
    R6은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이고;
    n은 1 내지 10이고;
    반응속도론적 분할 방법이 완료되거나 중단된 경우, 임의의 미반응된 사이클릭 무수물은 0초과의 거울상이성질체 과량을 갖고 거울상이성질체 과량의 생성물은 0초과이다.
  133. 제132항에 있어서, 촉매가 Q-IP, Q-PC, Q-AD, Q-(-)-MN, Q-(+) -MN, Q-AC, Q-Piv, Q-PH, Q-AN, Q-NT, Q-CN, Q-CH, Q-IB, Q-EF, Q-AA, Q-MP 또는 Q-IPC인 방법.
  134. 제132항에 있어서, 알콜이 1차 알콜인 방법.
  135. 제132항에 있어서, 친핵체가 메탄올 또는 CF3CH2OH인 방법.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101157655A (zh) * 2007-09-20 2008-04-09 复旦大学 (4s,5r)-半酯的合成方法
CN101284837B (zh) * 2008-06-05 2011-07-20 复旦大学 (+)-生物素立体选择性全合成方法
WO2010094210A1 (zh) * 2009-02-18 2010-08-26 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 (4s,5r)-半酯的制备方法
WO2011078172A1 (ja) 2009-12-25 2011-06-30 株式会社カネカ 光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法
JP5879228B2 (ja) * 2012-08-13 2016-03-08 大阪有機化学工業株式会社 アダマンタン誘導体
JP6090621B2 (ja) * 2012-12-05 2017-03-08 三菱レイヨン株式会社 重合性単量体の製造方法
CN105566248B (zh) * 2015-12-30 2019-03-26 苏州开元民生科技股份有限公司 地尔硫卓手性中间体的选择性合成方法
CN110754474B (zh) * 2019-10-21 2021-10-26 河南科技大学 奎尼定或奎尼定类衍生物的应用、植物源杀虫剂、奎尼定类衍生物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260461A (en) * 1988-01-11 1993-11-09 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for ADH: cinchona alkaloids and moderately sized organic substituents linked through a planar aromatic spacer group
US7053236B2 (en) * 2000-04-04 2006-05-30 Brandeis University Catalytic asymmetric desymmetrization of prochiral and meso compounds
CA2405535A1 (en) * 2000-04-04 2001-10-11 Brandeis University Catalytic asymmetric desymmetrization of meso compounds
TWI298067B (en) * 2002-01-31 2008-06-21 Daiso Co Ltd New optically active compound, method for kinetic resolution of carbonic acid derivatives and catalyst thereof

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