CN1956943A

CN1956943A - 前手性和内消旋环酐的催化不对称去对称化作用

Info

Publication number: CN1956943A
Application number: CNA2004800228879A
Authority: CN
Inventors: L·邓; X·刘; Y·陈; S·田
Original assignee: Brandeis University
Current assignee: Brandeis University
Priority date: 2003-06-11
Filing date: 2004-06-11
Publication date: 2007-05-02
Also published as: KR20060070485A; EP1638677A2; CA2529071A1; HRP20060010A2; WO2004110609A2; EP1638677A4; WO2004110609A3; JP2007531704A; JP4948172B2

Abstract

本发明的一个方面涉及各种金鸡纳生物碱基催化剂。本发明的第二个方面涉及制备衍生的金鸡纳生物碱催化剂的方法。本发明的另一个方面涉及从前手性环酐或内消旋环酐中制备手性非外消旋混合物的方法，所述方法包括以下步骤：在衍生金鸡纳生物碱催化剂的存在下使前手性环酐或内消旋环酐与亲核体进行反应。本发明的再一个方面涉及动力学拆分方法，所述方法包括以下步骤：在衍生金鸡纳生物碱催化剂的存在下使外消旋环酐与醇进行反应。

Description

前手性和内消旋环酐的催化不对称去对称化作用

相关申请

本申请要求以下优先权权益：2003年6月12日提出申请的美国专利申请系列号10/460,051、2003年6月11日提出申请的美国临时专利申请系列号60/477,531和2003年7月1日提出申请的美国临时专利申请系列号60/484,218。

政府资助

本发明是在国家卫生研究所(授予号：GM-61591)提供的资助下完成的，因此政府在本发明中拥有某些权利。

发明背景

近年来对对映体纯的化合物的需求增长迅猛。这种手性、非外消旋化合物的一项重要用途是作为药业合成的中间体。例如，与外消旋药物混合物相比，对映体纯的药物所拥有的许多优点已变得越发明显。这些优点包括通常与对映体纯的化合物相关的副作用更少和效力更强。

通常优化传统的有机合成方法来生产外消旋原料。在过去对映体纯原料的生产通过以下两种方式中的一种得以实现：采用衍生自天然来源的对映体纯的原材料(即所谓的“手性库源”)；以及通过经典技术拆分外消旋混合物。但这些方法的每一种均有严重的缺陷。所述手性库源受限于在自然界中所发现的化合物，因此容易得到的只有特定结构和构型。需要使用拆解试剂进行的外消旋物的拆分是不便和耗时的。

获取对映体纯的原料的一种方法是通过内消旋、前手性和外消旋环酐(EACA)的对映选择性醇解。这些反应似乎可以广泛应用于众多重要手性结构单元(如半酯、α-氨基酸和α-羟基酸)的研究规模和工业规模的不对称合成。

发明概要

本发明的一个方面主要涉及金鸡纳生物碱基催化剂。在某些实施方案中，所述奎尼定基催化剂含有酮、酯、酰胺、氰基或炔基。在优选的实施方案中，所述催化剂为QD-IP、QD-(-)-MN或QD-AD。在其它实施方案中，所述金鸡纳生物碱基催化剂为Q-AD。

本发明的另一个方面涉及一种通过使金鸡纳生物碱与碱以及拥有适宜离去基团的化合物进行反应制备衍生的金鸡纳生物碱催化剂的方法。在某些实施方案中，所述离去基团为Cl、Br、I、OSO₂CH₃或OSO₂CF₃。在一个优选的实施方案中，所述离去基团为Cl。在一个优选的实施方案中，所述碱为金属氢化物。在一个优选的实施方案中，所述金鸡纳生物碱的羟基与烷基氯反应生成所述催化剂。

本发明的再一个方面涉及一种从前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐中制备手性、非外消旋化合物的方法，所述方法包括以下步骤：在手性、非外消旋叔胺催化剂的存在下，使前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐与亲核体反应；其中所述前手性取代的环酐或所述内消旋取代的环酐包含对称的内对称平面或点，或两者兼有；其中所述内消旋取代的环酐包含至少两个手性中心；和其中所述亲核体为醇、硫醇或胺；由此得到手性、非外消旋的化合物。

在上述方法的某些实施方案中，所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐。

在上述方法的某些实施方案中，所述亲核体为醇。

在上述方法的某些实施方案中，所述亲核体为伯醇。

在上述方法的某些实施方案中，所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH。

在上述方法的某些实施方案中，所述手性、非外消旋叔胺催化剂为Q-PP、Q-TB、QD-PP、QD-TB、(DHQ)₂PHAL、(DHQD)₂PHAL、(DHQ)₂PYR、(DHQD)₂PYR、(DHQ)₂AQN、(DHQD)₂AQN、DHQ-CLB、DHQD-CLB、DHQ-MEQ、DHQD-MEQ、DHQ-AQN、DHQD-AQN、DHQ-PHN或DHQD-PHN。

在上述方法的某些实施方案中，所述手性、非外消旋叔胺催化剂为DHQD-PHN或(DHQD)₂AQN。

在上述方法的某些实施方案中，所述手性、非外消旋叔胺催化剂为Q-PP、Q-TB、QD-PP或QD-TB。

在上述方法的某些实施方案中，所述手性、非外消旋叔胺催化剂为QD-PP。

在上述方法的某些实施方案中，所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为醇；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为Q-PP、Q-TB、QD-PP、QD-TB、(DHQ)₂PHAL、(DHQD)₂PHAL、(DHQ)₂PYR、(DHQD)₂PYR、(DHQ)₂AQN、(DHQD)₂AQN、DHQ-CLB、DHQD-CLB、DHQ-MEQ、DHQD-MEQ、DHQ-AQN、DHQD-AQN、DHQ-PHN或DHQD-PHN。

在上述方法的某些实施方案中，所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为伯醇；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为Q-PP、Q-TB、QD-PP、QD-TB、(DHQ)₂PHAL、(DHQD)₂PHAL、(DHQ)₂PYR、(DHQD)₂PYR、(DHQ)₂AQN、(DHQD)₂AQN、DHQ-CLB、DHQD-CLB、DHQ-MEQ、DHQD-MEQ、DHQ-AQN、DHQD-AQN、DHQ-PHN或DHQD-PHN。

在上述方法的某些实施方案中，所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为Q-PP、Q-TB、QD-PP、QD-TB、(DHQ)₂PHAL、(DHQD)₂PHAL、(DHQ)₂PYR、(DHQD)₂PYR、(DHQ)₂AQN、(DHQD)₂AQN、DHQ-CLB、DHQD-CLB、DHQ-MEQ、DHQD-MEQ、DHQ-AQN、DHQD-AQN、DHQ-PHN或DHQD-PHN。

在上述方法的某些实施方案中，所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为醇；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为DHQD-PHN或(DHQD)₂AQN。

在上述方法的某些实施方案中，所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为伯醇；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为DHQD-PHN或(DHQD)₂AQN。

在上述方法的某些实施方案中，所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为DHQD-PHN或(DHQD)₂AQN。

在上述方法的某些实施方案中，所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为醇；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为Q-PP、Q-TB、QD-PP或QD-TB。

在上述方法的某些实施方案中，所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为伯醇；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为Q-PP、Q-TB、QD-PP或QD-TB。

在上述方法的某些实施方案中，所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为Q-PP、Q-TB、QD-PP或QD-TB。

在上述方法的某些实施方案中，所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为醇；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为QD-PP。

在上述方法的某些实施方案中，所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为伯醇；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为QD-PP。

在上述方法的某些实施方案中，所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为QD-PP。

在上述方法的某些实施方案中，所述手性、非外消旋叔胺催化剂相对于所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐的存在量为小于约30％摩尔。

在上述方法的某些实施方案中，所述手性、非外消旋叔胺催化剂相对于所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐的存在量为小于约20％摩尔。

在上述方法的某些实施方案中，所述手性、非外消旋叔胺催化剂相对于所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐的存在量为小于约10％摩尔。

本发明的另一个方面涉及一种从前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐中制备手性、非外消旋化合物的方法，所述方法包括以下步骤：在催化剂的存在下，使前手性环酐或内消旋环酐与亲核体反应；其中所述前手性环酐或内消旋环酐包含对称的内对称平面或点，或两者兼有；由此得到手性、非外消旋的化合物；其中所述催化剂为衍生的金鸡纳生物碱。在优选的实施方案中，所述催化剂为QD-IP、QD-(-)-MN或QD-AD。在某些实施方案中，所述亲核体为伯醇。

在一个优选的实施方案中，所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH。在某些实施方案中，所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐。在某些实施方案中，所述催化剂相对于所述前手性环酐或内消旋环酐的存在量为小于约70％摩尔。在一个优选的实施方案中，所述催化剂相对于所述前手性环酐或内消旋环酐的存在量为小于约10％摩尔。在某些实施方案中，所述手性、非外消旋化合物的对映体过量超过约90％。在某些实施方案中，所述催化剂为Q-IP、Q-PC、Q-AD或Q-(-)-MN。

本发明的另一个方面涉及一种动力学拆分方法，所述方法包括以下步骤：在衍生金鸡纳生物碱催化剂的存在下使外消旋环酐与醇进行反应。在优选的实施方案中，所述催化剂为QD-IP、QD-(-)-MN或QD-AD。在一个优选实施方案中，所述醇为伯醇。在某些实施方案中，所述催化剂为Q-IP、Q-PC、Q-AD或Q-(-)-MN。

在上述方法的某些实施方案中，所述手性、非外消旋化合物的对映体过量超过约50％。

在上述方法的某些实施方案中，所述手性、非外消旋化合物的对映体过量超过约70％。

在上述方法的某些实施方案中，所述手性、非外消旋化合物的对映体过量超过约90％。

在上述方法的某些实施方案中，所述手性、非外消旋化合物的对映体过量超过约95％。

附图简述

图1表示从顺式-2，3-二甲基琥珀酸酐的不对称去对称化作用中获得的产物的对映体过量与所用溶剂及催化剂的函数关系。

图2表示从各种内消旋环酐的不对称去对称化作用中获得的产物的对映体过量与所用反应条件的函数关系。每种产物的绝对构型通过与真实样品进行比较加以确定。采用手性GC或各种文献方法确定对映体过量。在第1-3项中，括号内的对映体过量与采用(DHQ)₂AQN作为催化剂获得的相反绝对构型的产物相对应。在第4项中，(DHQD)₂PHAL用作催化剂。

图3表示从各种内消旋环酐的不对称去对称化作用中获得的产物的对映体过量与所用反应条件的函数关系。每种产物的绝对构型通过与真实样品进行比较加以确定。采用手性GC或各种文献方法确定对映体过量。在第7和8项中，(DHQD)₂PHAL用作催化剂。

图4表示从各种内消旋环酐的不对称去对称化作用中获得的产物的对映体过量与所用反应条件的函数关系。每种产物的绝对构型通过与真实样品进行比较加以确定。采用手性GC或各种文献方法确定对映体过量。在第9和11项中，(DHQD)₂PHAL用作催化剂。

图5描述用于本发明方法中某些催化剂的结构及其在此处所用的缩写。

图6描述用于本发明方法中某些催化剂的结构及其在此处所用的缩写。

图7描述用于本发明方法中某些催化剂的结构及其在此处所用的缩写。

图8描述从各种内消旋环酐的不对称去对称化作用中获得的产物的对映体过量与所用反应条件的函数关系。

图9描述从各种内消旋环酐的不对称去对称化作用中获得的产物的对映体过量与所用反应条件的函数关系。每种产物的绝对构型通过与真实样品进行比较加以确定。采用手性GC或各种文献方法确定对映体过量。

图10描述一些前手性环酐的去对称化作用的结果。在每种情况中：反应物量为0.1毫摩尔；所述反应物的浓度为0.2M；使用相对于所述反应物为110％摩尔的催化剂；醇的量为1.5当量；所述溶剂为甲苯；和所述反应温度为-43℃。

图11描述一些内消旋环酐的去对称化作用的结果。在每种情况中：反应物量为0.1毫摩尔；所述反应物的浓度为0.02M；和所述溶剂为醚。

图12描述一些内消旋环酐的去对称化作用的结果。在每种情况中：反应物量为0.1毫摩尔；所述反应物的浓度为0.02M；和所述溶剂为醚。

图13描述顺式-2，3-二甲基琥珀酸酐的去对称化作用的结果。在每种情况中：反应物量为0.1毫摩尔；所述反应物的浓度为0.02M；所述催化剂为QD-PP；使用相对于所述反应物为20％摩尔的催化剂；醇的量为10当量；和所述反应在室温下进行。

图14描述顺式-2，3-二甲基琥珀酸酐的去对称化作用的结果。在每种情况中：反应物量为0.1毫摩尔；所述反应物的浓度为0.2M；所述催化剂为QD-PP；所述醇为甲醇；和所述反应在室温下进行。

图15描述顺式-2，3-二甲基琥珀酸酐的去对称化作用的结果。在每种情况中：反应物量为0.1毫摩尔；所述反应物的浓度为0.2M；所述催化剂为QD-PP；所述醇为甲醇；和所述反应在-25℃下进行。

图16描述顺式-2，3-二甲基琥珀酸酐的去对称化作用的结果。在每种情况中：反应物量为0.2毫摩尔；所述反应物的浓度为0.4M；所述催化剂为QD-PP；所述醇为甲醇；所述反应在-25℃下进行；和所述反应时间为6小时。

图17描述顺式-2，3-二甲基琥珀酸酐的去对称化作用的结果。在每种情况中：所述反应物的浓度为0.02M；使用相对于所述反应物为20％摩尔的催化剂；醇的量为10当量；和所述反应在室温下进行。

图18描述QD-PH、QD-AN、QD-NT、QD-AC和QD-CH的结构。

图19表示浓度为0.02M的2，3-二甲基琥珀酸酐在Et₂O中进行甲醇分解作用时各种催化剂的效率比较。

图20表示浓度为0.02M的2，3-二甲基琥珀酸酐在Et₂O中进行甲醇分解作用时各种催化剂的效率比较。

图21表示浓度为0.02M的2，3-二甲基琥珀酸酐在Et₂O中进行三氟乙醇分解作用时各种催化剂的效率比较。

图22表示浓度为0.02M的3-甲基戊二酸酐在Et₂O中进行甲醇分解作用时各种反应条件的最优化。

图23表示浓度为0.2M的3-甲基戊二酸酐进行醇解时各种反应条件的筛选。

图24表示浓度为0.2M的3-甲基戊二酸酐在甲苯中进行甲醇分解作用时各种催化剂的效率比较。

图25表示浓度为0.2M的3-甲基戊二酸酐在甲苯中进行三氟乙醇分解作用时各种催化剂的效率比较。

图26表示浓度为0.2M的3-苯基戊二酸酐在甲苯中进行甲醇分解作用时各种催化剂的效率比较。

图27表示浓度为0.2M的3-苯基戊二酸酐在甲苯中进行三氟乙醇分解作用时各种催化剂的效率比较。

图28表示浓度为0.2M的3-异丙基戊二酸酐在甲苯中进行甲醇分解作用时各种催化剂的效率比较。

图29表示浓度为0.2M的3-异丙基戊二酸酐在甲苯中进行三氟乙醇分解作用时各种催化剂的效率比较。

图30表示浓度为0.2M的3-TBSO戊二酸酐在甲苯中进行甲醇分解作用时各种催化剂的效率比较。

图31表示浓度为0.2M的3-TBSO戊二酸酐在甲苯中进行三氟乙醇分解作用时各种催化剂的效率比较。

图32表示浓度为0.2M的3-取代的戊二酸酐在甲苯中进行Q-AD催化的甲醇分解作用。

图33表示浓度为0.2M的3-取代的戊二酸酐在甲苯中进行Q-AD催化的三氟甲醇分解作用。

图34表示浓度为0.02M的顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐与甲醇在Et₂O中进行醇解时各种催化剂的效率比较。

图35表示浓度为0.02M的顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐与三氟乙醇在Et₂O中进行醇解时各种催化剂的效率比较。

图36表示浓度为0.02M的1，2-环己烷二甲酸酐与甲醇在Et₂O中进行QD-AD催化的醇解作用。

图37表示浓度为0.02M的1，2-环己烷二甲酸酐与三氟乙醇在Et₂O中进行醇解时各种催化剂的效率比较。

图38表示浓度为0.02M的顺式-降冰片烯-内-2，3-二甲酸酐在Et₂O中进行醇解时各种催化剂的效率比较。

图39表示浓度为0.02M的外-3，6-环氧-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐在Et₂O中进行醇解时各种催化剂的效率比较。

图40表示浓度为0.02M的顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐在Et₂O中进行醇解作用时各种反应条件的最优化。

图41表示浓度为0.2M的顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐在甲苯中进行醇解作用时各种反应条件的最优化。

图42表示浓度为0.5M的顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐在甲苯中进行醇解作用时各种反应条件的最优化。

图43表示琥珀酸酐与Q-AD的醇解作用。

图44表示浓度为0.02M的2，3-二甲基琥珀酸酐在Et₂O中进行甲醇分解作用时各种催化剂的效率比较。

图45表示浓度为0.2M的3-异丙基戊二酸酐在甲苯中进行三氟乙醇分解时各种催化剂的效率比较。

发明详述

本发明现将参照随后的各实施例进行更充分的描述，在这些实施例中展示了本发明某些优选的实施方案。然而，本发明以许多不同的形式得以体现，并且不应将其视为受限于此处所提及的实施方案；相反，提供这些实施方案将使得本说明书更加透彻和全面，并且将本发明的范畴充分传递给本领域的技术人员。

将前手性或内消旋化合物选择性地转变为对映体富集的或对映体纯的手性化合物的方法具有广泛的应用，在农业和药业，以及聚合物工业中尤其如此。如此处所述，本发明涉及用于前手性和内消旋化合物等进行催化不对称去对称化作用的各种方法和催化剂。将在以下详细述及的各种方法的主要组成部分有：含有非外消旋手性叔胺的各种催化剂；前手性或内消旋反应物，通常为包含与内对称平面或点相关的一对亲电原子的杂环；和亲核体，通常是溶剂，在反应条件下该溶剂选择性地进攻上述两个亲电原子的一个，得到对映体富集的手性产物。此外，可以利用本发明的各种催化剂和方法来实现对外消旋混合物等的动力学拆分。

定义

为方便起见，在这里收集了本说明书、实施例和所附的权利要求书中所用的某些术语。

术语“亲核体”为本领域所公认的概念，用于此处时指的是具有反应性电子对的化学组成部分。亲核体的例子包括各种无荷电化合物，如水、各种胺、硫醇和醇，和荷电的各种组成部分，如各种醇盐、硫醇盐、碳负离子，以及各种有机和无机阴离子。示例性的阴离子亲核体包括各种简单的阴离子，如氢氧化物、叠氮化物、氰化物、硫氰酸盐、乙酸盐、甲酸盐或氯甲酸盐，以及亚硫酸氢盐。各种有机金属试剂，如有机铜酸盐、有机锌、有机锂、格氏试剂、烯醇化物、炔化物等在合适的反应条件下可以是适宜的亲核体。当需要对反应物进行还原时，氢化物也是一种适宜的亲核体。

术语“亲电体”为本领域所公认的概念，指的是可以从以上定义的亲核体中接受电子对的化学组成部分。可用于本发明方法中的亲电体包括各种环状化合物，如各种环氧化物、氮丙啶、环硫化物、环状硫酸盐、碳酸盐、内酯、内酰胺等。非环状的亲电体包括各种硫酸盐、磺酸盐(如甲苯磺酸盐)、氯化物、溴化物、碘化物等。

用于此处的术语“亲电原子”、“亲电中心”和“活性中心”指的是受亲核体进攻并与其形成新键的反应物原子。在大多数(并非所有)情况下，这也是离去基团从中离开的原子。

术语“吸电子基团”为本领域所公认的概念，用于此处指的是吸引电子的能力强于相同位置上的氢原子的官能团。典型的吸电子基团包括硝基、酮基、醛基、磺酰基、三氟甲基、-CN、氯离子等。用于此处的术语“给电子基团”指的是吸引电子的能力弱于相同位置上的氢原子的官能团。典型的给电子基团包括氨基、甲氧基等。

术语“路易斯碱”和“路易斯碱的”为本领域所公认的概念，指在某些反应条件下能够给予电子对的化学组成部分。路易斯碱的组成部分的例子包括各种无荷化合物，如各种醇、硫醇、烯烃和胺，和荷电的组成部分，如醇盐、硫醇盐、碳负离子，以及各种其它的有机阴离子。

术语“路易斯酸”和“路易斯酸的”为本领域所公认的概念，指能够从路易斯碱中接受电子对的化学组成部分。

术语“内消旋化合物”为本领域所公认的概念，指具有至少两个手性中心但由于存在内对称平面或点而为非手性的化合物。

术语“手性”指的是实体和镜像不可叠加的分子，而术语“非手性”是指实体和镜像可叠加的分子。“前手性分子”是在特定工艺中能被转化为手性分子的非手性分子。

术语“立体异构体”指的是具有相同的化学结构，但其原子或基团在空间中的排列不同的化合物。具体而言，术语“对映异构体”是指化合物彼此间为不可叠加的镜像的两种立体异构体。另一方面，术语“非对映异构体”指的是包含两个或两个以上不对称中心并且彼此之间不为镜像的一对立体异构体之间的关系。

此外，术语“立体选择性工艺”是生产出反应产物中优先于其它可能的立体异构体的一种特定立体异构体的工艺。“对映选择性工艺”是有利于生产出反应产物中两种可能对映体中一种的工艺。当产物中一种特定的立体异构体的收率在统计学上的数量显著大于从相同的反应操作中在没有手性催化剂的存在下得到的立体异构体的收率时，则将相关方法称为能够生产出“立体选择性富集的”产物(如对映选择性富集的或非对映选择性富集的产物)。例如，由一种相关手性催化剂所催化的对映选择性反应所产生的一种特定的对映体的收率e.e.(对映体过量)将大干没有手性催化剂时反应所产生的e.e.。

术语“区域异构体”指的是具有相同的分子式，但原子的连接关系不同的化合物。因此，“区域选择性工艺”是一种有利于生产出一种优先于其它的特定区域异构体的工艺，例如，所述反应将生产出统计学上占明显优势的一种特定的区域异构体。

术语“反应产物”指的是从亲核体与反应物的反应中获得的化合物。一般而言，此处所用的术语“反应产物”是指稳定的、可分离的化合物，而非指不稳定的中间产物或处于过渡状态的产物。

术语“反应物”指的是能够与亲核体或本发明的扩环试剂进行反应，得到至少一种具有立体(stereogenic)中心的化合物。

术语“催化量”为本领域所公认的概念，指的是反应物为亚化学计算量。此处所用的催化量是指相对于反应物为0.0001-90％摩尔，更优选为0.001-50％摩尔，还更优选为0.01-10％摩尔，甚至更优选为0.1-5％摩尔。

如同将在以下进行更充分讨论那样，在本发明中考虑的反应包括对映选择性、非对映选择性和/或区域选择性的反应。对映选择性反应是一种将非手性反应物转化为富含一种对映体的手性产物的反应。对映选择性一般以如下定义的“对映体过量”(ee)进行量化：

％对映体过量A(ee)＝(％对映体A)-(％对映体B)

其中A和B为所生成的对映体。与对映选择性相关的所用其它术语包括“光学纯度”或“光学活性”。对映选择性反应得到e.e大于0的产物。优选的对映选择性反应得到e.e.大于20％、更优选大于50％、甚至更优选大于70％、最优选大于80％的产物。

非对映选择性反应将手性反应物(可以是外消旋或对映体纯)转化为富含一种非对映体的产物。如果所述手性反应物是外消旋的反应物，则在手性非外消旋试剂或催化剂的存在下，一种反应物对映体可能比其它对映体的反应速度更为缓慢。这类反应称为动力学拆分，其中所述各种反应物对映体通过不同的反应速率被解析，同时得到对映体富集的产物和对映体富集的未反应反应物。通常通过使用足够的试剂与只有一种反应物对映体进行反应(即1.5摩尔试剂/摩尔外消旋反应物)实现动力学拆分。已用于外消旋反应物的动力学拆分的催化反应的例子包括Sharpless环氧化作用和Noyori氢化反应。

区域选择性反应是优先在一个活性中心而在另一个不同的活性中心发生的反应。例如，不对称取代的环氧化物反应物的区域选择性反应将在两个环氧环碳的一个上优先进行反应。

与手性催化剂相关的术语“非外消旋”是指给定对映体含量大于50％、更优选至少75％的催化剂的制备。“基本上非外消旋”指的是对给定对映体的ee大于90％、更优选ee大于95％的催化剂的制备。

术语“烷基”是指饱和酯族基，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或支链的烷基在其主链中具有不多于30个碳原子(如直链未C₁-C₃₀，支链为C₃-C₃₀)、更优选为不多于20个原子。类似地，优选地环烷基在其环结构中具有4-10个碳原子、优选在环结构中具有5、6或7个碳原子。

除非对碳的数量另有说明，否则此处所用的术语“低级烷基”指的是如上所定义的烷基，但在其主链结构中具有1-10个碳原子、更优选1-6个碳原子。类似地，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。

术语“烯基”和“炔基”是指在链长和可能的取代类似于上述烷基的不饱和脂族基，但分别含有至少一个碳-碳双键或碳-碳三键。

术语“烷氧基”用于此处指的是如上所定义的烷基，并连接一个氧自由基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔-丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，与烷基构成醚的烷基取代基是或类似于烷氧基，如可由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH₂)_m-R₈中的一个表示，其中m和R₈如上所述。

用于此处的术语“氨基”为-NH₂；术语“硝基”指-NO₂；术语“卤素”代表-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”指-SH；术语“羟基”指-OH；术语“磺酰基”指-SO₂-；和术语“有机金属”指直接键合到碳原子上的金属原子(如汞、锌、铅、镁或锂)或准金属(如硅、砷或硒)，如二苯基甲基甲硅烷基。

术语“胺”和“氨基”为本领域所公认的概念，指未取代的和取代的胺，例如可由以下通式表示的组成部分：

其中，R₉、R₁₀和R’₁₀各自独立地代表化合价规则所允许的基团。

术语“酰氨基”为本领域所公认的概念，指可由以下通式表示的组成部分：

其中，R₉如上所定义，R’₁₁代表氢、烷基、烯基或-(CH₂)_m-R₈，其中m和R₈如上所定义。

术语“酰氨基”在本领域中被公认为氨基取代的羰基，包括可由以下通式表示的组成部分：

其中，R₉、R₁₀如上所定义。酰胺的优选实施方案不包括不稳定的二酰亚胺。

术语“烷硫基”是指在其上附着有硫自由基的以上定义的烷基。在优选的实施方案中，“烷硫基”部分由以下的一个表示：-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH₂)_m-R₈，其中m和R₈如上所定义。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。

术语“羰基”为本领域所公认的概念，包括可由以下通式表示的组成部分：

其中，X为键或代表氧或硫，和R₁₁代表氢、烷基、烯基、-(CH₂)_m-R₈或药物学可接受的盐，R’₁₁代表氢、烷基、烯基或-(CH₂)_m-R₈，其中m和R₈如上所定义。当X为氧和R₁₁或R’₁₁不为氢时，该式代表“酯”。当X为氧，和R₁₁如上所定义时，所述组成部分在此处称为羧基，特别是当R₁₁为氢时，该式代表“羧酸”。当X为氧，R’₁₁为氢时，该式代表“甲酸酯”。一般而言，当上式的氧原子被硫所置换时，该式代表“硫代羰基”基团。当X为硫和R₁₁或R’₁₁不为氢时，该式代表“硫代-S-酸酯”。当X为硫和R₁₁为氢时，该式代表“硫代羧-S-酸”。当X为硫和R’₁₁为氢时，该式代表“甲硫代-S-酸酯”。另一方面，当X为键，R₁₁不为氢时，上式代表“酮”基团。当X为键，R₁₁为氢时，上式代表“醛”基团。

术语“磺酸酯”为本领域所公认的概念，包括可由以下通式表示的组成部分：

其中，R₄₁为电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。

术语“磺酰氨基”为本领域所公认的概念，包括可由以下通式表示的组成部分：

术语“氨磺酰基”为本领域所公认的概念，包括可由以下通式表示的组成部分：

用于此处的“磺酰基”是指可由以下通式表示的组成部分：

其中，R₄₄选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。

用于此处的“亚砜基(sulfoxido)”是指可由以下通式表示的组成部分：

其中，R₄₄选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基烷基或芳基。

用于此处的“硫酸酯”是指连接了两个羟基或烷氧基的如上所定义的磺酰基。因此，在一个优选的实施方案中，硫酸酯具有以下结构：

其中，R₄₀和R₄₁各自独立为不存在、氢、烷基或芳基。此外，R₄₀和R₄₁与磺酰基和与它们连接的氧原子一起可形成5-10元环结构。

对烯基和炔基可做类似的取代，可得到例如烯基胺、炔基胺、烯基酰胺、炔基酰胺、烯基亚胺、炔基亚胺、硫代烯基、硫代炔基、羰基取代的烯基或炔基、烯氧基、炔氧基、金属烯基和金属炔基。

用于此处的术语“芳基”包括4-、5-、6-和7-元的单环芳族基团(可包括0-4个杂原子)，例如苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻酚、咪唑、唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。这些在环结构中具有杂原子的芳基也可以称之为“芳基杂环”。芳族环可在一个或多个环的位置被上述的取代基所取代，这些取代基例如卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、硝基、硫羟胺(thiol amines)、亚胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒代醚(selenoethers)、酮、醛、酯或-(CH₂)_m-R₇、-CF₃、-CN等。

术语“杂环”或“杂环基”指的是4-10元的环结构，更优选为5-7元的环，该环结构包括1-4个杂原子。杂环基包括吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、咪唑、唑、哌啶、哌嗪、吗啉。杂环可在一个或多个环被上述的取代基所取代，这些取代基例如卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、硝基、巯基、胺、亚胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH₂)_m-R₇、-CF₃、-CN等。

术语“多环”或“多环基团”指的是两个或多个环(如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环)，其中两个或多个碳原子为两个邻接环所公用(如所述环为“稠合环”)。环通过非相邻原子进行连接的称之为“桥连”环。所述多环的每一个环都可被上述取代基所取代，这些取代基例如卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、硝基、巯基、胺、亚胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH₂)_m-R₇、-CF₃、-CN等。

术语“杂原子”用于此处指的是除碳或氢之外的任何元素的原子。优选的杂原子为氮、氧、硫、磷和硒。

就本发明而言，所述的各种化学元素与化学和物理手册，第67版，1986-87，内封面上的元素周期表(CAS版本)的元素一致。

术语“邻位”、“间位”和“对位”分别应用于1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如1，2-二甲基苯和邻-二甲基苯在命名上是同义的。

术语“triflyl”、“甲苯磺酰基”、“甲磺酰基”和“nonaflyl”为本领域所公认，并分别指三氟甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟丁磺酰基等基团。术语“triflate”、“甲苯磺酸酯”、“甲磺酰酸酯”和“nonaflate”为本领域所公认，并分别指三氟甲磺酰酸酯、对-甲苯磺酰酸酯、甲磺酰酸酯和九氟丁磺酰酸酯等官能团和含有所述基团的分子。

缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分别代表甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对-甲苯磺酰基和甲磺酰基。为有机化学领域普通技术人员使用的更加全面的缩写清单可见于Journal of Organic Chemistry每一卷的第一期中；该清单通常出现在以 Standard List of Abbreviations为标题的表格中。在所述清单中所包含的缩写，以及本领域有机化学师所用的所有缩写此处通过引用并入本文。

短语“保护基”用于此处时指保护具潜在活性的官能基不发生不合需要的化学转变的临时取代基。这种保护基的例子包括各种羧酸的酯、各种醇的甲硅烷基醚，以及醛与酮的缩醛和缩酮。对保护基化学领域人们已有综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第2版；Wiley：New York，1991)。

用于此处的术语“取代的”意指包括有机化合物所有允许的取代基。概括来说，所述允许的取代基包括有机化合物的无环和环状的、支链和无支链的、碳环和杂环的、芳族和非芳香的取代基。示例性的取代基包括例如上述的那些取代基。对合适的有机化合物而言，所述允许的取代可以是一种或多种、相同或不同的取代基。就本发明而言，所述杂原子(如氮)可具有氢取代基和/或能够满足杂原子化合价的此处所述有机化合物任何允许的取代基。本发明不受所述允许的有机化合物的各种取代基的任何限制。

术语“1-金刚烷基”为本领域所公认的概念，包括由下式所表示的组成部分：

术语“(-)-薄荷基”为本领域所公认的概念，包括由下式所表示的组成部分：

术语“(+)-薄荷基”为本领域所公认的概念，包括由下式所表示的组成部分：

术语“异冰片基”为本领域所公认的概念，包括由下式所表示的组成部分：

术语“异松蒎烷基(isopinocamphyl)”为本领域所公认的概念，包括由下式所表示的组成部分：

术语“(+)-葑基”为本领域所公认的概念，包括由下式所表示的组成部分：

术语“QD”由下式表示：

术语“Q”由下式表示：

本发明的催化剂

用于本发明方法中的各种催化剂为非外消旋手性胺，这些非外消旋手性胺营造一个不对称的环境，使前手性或内消旋分子(即包含至少两个手性中心和内对称平面或点，或两者兼有的分子)中的两个或多个对称部分产生分化。一般而言，为本发明所用的催化剂都可以用若干特征加以表征。例如，本发明所考虑使用的每一种催化剂的突出之处均涉及采用不对称双环或多环的支架结合叔胺组成部分，在所述胺氮附近提供一个刚性或半刚性的环境。该特征通过将结构刚性赋予支架中存在的一个或多个不对称中心邻近的胺氮上，有助于为总的转变在相应非对映过渡态的能量方面创造了有意义的差别。此外，取代基的选择也影响着催化剂的反应性。例如，我们通常发现在催化剂上较庞大的取代基能够提供较高的催化剂转换率。

上述各实施方案中的一个优选实施方案提供了分子量低于2,000克/摩尔、更优选低于1,000克/摩尔、甚至更优选低于500克/摩尔的催化剂。另外，可选择所述催化剂上的取代基来影响催化剂在具体的溶剂系统中的溶解度。

在某些实施方案中，所述手性、非外消旋的叔胺催化剂包含1-氮杂双环[2.2.2]辛烷组成部分或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷组成部分。在某些实施方案中，所述手性、非外消旋的叔胺催化剂为金鸡纳生物碱、Q-PP、Q-TB、QD-PP、QD-TB、(DHQ)₂PHAL、(DHQD)₂PHAL、(DHQ)₂PYR、(DHQD)₂PYR、(DHQ)₂AQN、(DHQD)₂AQN、DHQ-CLB、DHQD-CLB、DHQ-MEQ、DHQD-MEQ、DHQ-AQN、DHQD-AQN、DHQ-PHN或DHQD-PHN。在某些实施方案中，所述手性、非外消旋的叔胺催化剂为DHQD-PHN或(DHQD)₂AQN。在某些实施方案中，所述手性、非外消旋的叔胺催化剂为Q-PP、Q-TB、QD-PP或QD-TB。在某些实施方案中，所述手性、非外消旋的叔胺催化剂为QD-PP。

如上所简要提及的那样，催化剂取代基的选择也会影响所述催化剂的各项电子性能。用富电子(给电子)的组成部分(包括，例如烷氧基或氨基)取代所述催化剂可增加催化剂在叔胺氮处的电子密度，使其成为更强的亲核体和/或布朗斯台德碱和/或路易斯碱。反之，用贫电子的组成部分(例如，氯基或三氟甲基)取代所述催化剂可导致催化剂在叔胺氮处的电子密度的降低，使其成为更弱的亲核体和/或布朗斯台德碱和/或路易斯碱。总而言之，催化剂的电子密度是重要的，因在叔胺氮处的电子密度将影响氮的路易斯碱度及其亲核性。因而，选择合适的取代基将可“调节”反应速率和反应的立体选择性。

本发明的一个方面涉及下式I所表示的化合物：

其中：

R表示-C(O)R²、-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴、-(C(R³)₂)_nC(O)N(R⁵)₂、-(C(R³)₂)_nCN、-(C(R³)₂)_nC(O)R⁵、-C(C(R³)₂)_nC≡CR⁶、-(C(R³)₂)_nOPO(OR⁵)₂、-(C(R³)₂)_nOR⁵、-(C(R³)₂)_nN(R⁵)₂、-(C(R³)₂)_nSR⁵或-(C(R³)₂)_nNO₂；

R¹表示烷基或烯基；

R²表示烷基、环烷基或烯基；

R³每次出现时独立地表示以下基团：H、烷基、烯基、芳基、环烷基、芳烷基、杂烷基、卤素、氰基、氨基、酰基、烷氧基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、胺、亚胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛或酯；

R⁴表示环烷基、-CH(R³)₂、烯基、炔基、芳基或芳烷基；

R⁵每次出现时独立表示H、烷基、烯基、芳基、环烷基或芳烷基；

R⁶表示任选取代的烷基、烯基、芳基或芳烷基；和

n为1-10。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R表示-C(O)R²、-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴、-(C(R³)₂)_nC(O)N(R⁵)₂、-(C(R³)₂)_nCN、-(C(R³)₂)_nC(O)R⁵或-C(C(R³)₂)_nC≡CR⁶。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R¹表示乙基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R¹表示-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R为-C(O)R²。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R为-C(O)R²和R²为烷基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴和R⁴为-CH(R³)₂。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴，R⁴为-CH(R³)₂，n为1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴和R⁴为环烷基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R为-CH₂CO₂R⁴和R⁴为环烷基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R为-CH₂CO₂R⁴，R⁴为环己基；和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R为-CH₂CO₂R⁴，R⁴为(-)-薄荷基、1-金刚烷基、异冰片基、(-)-异松蒎烷基或(+)-葑基；和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R为-(C(R³)₂)_nC(O)N(R⁵)₂。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R为-CH₂C(O)N(R⁵)₂和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R为-CH₂C(O)NH-1-金刚烷基和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R为-(C(R³)₂)_nCN。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R为-CH₂CN和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R为-(C(R³)₂)_nCOR⁵。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R为-CH₂C(O)R⁵和R⁵为烷基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中R为-CH₂C(O)C(CH₃)₃和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，所述化合物为QD-IP、QD-PC、QD-AD、QD-(-)-MN、QD-(+)-MN、QD-AC、QD-Piv、QD-PH、QD-AN、QD-NT、QD-CN、QD-CH、QD-IB、QD-EF、QD-AA、QD-MP或QD-IPC。

在某些实施方案中，所述化合物为QD-IP、QD-(-)-MN或QD-AD。

本发明的另一个方面涉及下式II所表示的化合物：

其中：

R¹表示烷基或烯基；

R²表示烷基、环烷基或烯基；

R⁴表示环烷基、-CH(R³)₂、烯基、炔基、芳基或芳烷基；

R⁶表示任选取代的烷基、烯基、芳基或芳烷基；和

n为1-10。

在某些实施方案中，所述化合物为Q-IP、Q-PC、Q-AD、Q-(-)-MN、Q-(+)-MN、Q-AC、Q-Piv、Q-PH、Q-AN、Q-NT、Q-CN、Q-CH、Q-IB、Q-EF、Q-AA、Q-MP或Q-IPC。

本发明方法-含有不对称叔胺催化剂的制备

本发明的某些方面涉及叔胺的制备方法，该叔胺可用于本发明的去对称化作用。在某些实施方案中，根据通用方法合成所述叔胺，其中使二胺与两个当量的手性、非外消旋磺酸缩水甘油酯或缩水甘油卤化物进行反应。例如，以下流程描述这些方法的一个实施方案，其中使乙二胺与两个当量的手性、非外消旋间硝基苯磺酸缩水甘油酯反应得到手性、非外消旋的双-叔胺。也参见实施例2。

本发明的一个方面涉及如流程1所描述的制备衍生的金鸡纳生物碱的方法：

流程1

其中：

X表示Cl、Br、I、OSO₂CH₃或OSO₂CF₃；

R¹表示烷基或烯基；

R²表示烷基、环烷基或烯基；

R⁴表示环烷基、-CH(R³)₂、烯基、炔基、芳基或芳烷基；

R⁶表示任选取代的烷基、烯基、芳基或芳烷基；

n为1-10；和

碱为布朗斯特碱。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中X为Cl或Br。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中所述碱为金属氢化物、醇盐，或酰胺，或碳负离子。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中所述碱为NaH、CaH₂、KH或Na。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R表示-C(O)R²、-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴、-(C(R³)₂)_nC(O)N(R⁵)₂、-(C(R³)₂)_nCN、-(C(R³)₂)_nC(O)R⁵或-C(C(R³)₂)_nC≡CR⁶。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R¹为乙基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-C(O)R²。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-C(O)R²和R²为烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-C(O)C(CH₃)₃和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴和R⁴为-CH(R³)₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴，R⁴为-CH(R³)₂，n为1。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-CH₂CO₂CH(CH₃)₂和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-CH₂CO₂CH₂CH(CH₃)₂和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴和R⁴为环烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴和R⁴为环烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴，R⁴为环己基；和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴；R⁴为(-)-薄荷基、1-金刚烷基、异冰片基、(-)-异松蒎烷基或(+)-葑基；和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴；R⁴为(-)-薄荷基或1-金刚烷基；和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nC(O)N(R⁵)₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-CH₂C(O)N(R⁵)₂和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-CH₂C(O)NH-1-金刚烷基和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCN。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-CH₂CN和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nC(O)R⁵。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-CH₂C(O)R⁵和R⁵为烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中R为-CH₂C(O)C(CH₃)₃和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中所述催化剂为QD-IP、QD-PC、QD-AD、QD-(-)-MN、QD-(+)-MN、QD-AC、QD-Piv、QD-PH、QD-AN、QD-NT、QD-CN、QD-CH、QD-IB、QD-EF、QD-AA、QD-MP或QD-IPC。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中所述催化剂为QD-IP、QD-(-)-MN或QD-AD。

本发明的另一个方面涉及如在流程2中所描述的制备衍生的金鸡纳生物碱催化剂的方法：

流程2

其中：

X表示Cl、Br、I、OSO₂CH₃或OSO₂CF₃；

R¹表示烷基或烯基；

R²表示烷基、环烷基或烯基；

R⁴表示环烷基、-CH(R³)₂、烯基、炔基、芳基或芳烷基；

R⁶表示任选取代的烷基、烯基、芳基或芳烷基；

n为1-10；和

碱为布朗斯特碱。

在某些实施方案中，本发明涉及上述的方法，其中所述催化剂为Q-IP、Q-PC、Q-AD、Q-(-)-MN、Q-(+)-MN、Q-AC、Q-Piv、Q-PH、Q-AN、Q-NT、Q-CN、Q-CH、Q-IB、Q-EF、Q-AA、Q-MP或Q-IPC。

本发明方法-催化反应

本发明的一个方面提供了一种从前手性或内消旋原材料中立体选择性生产至少有一个立体中心的化合物的方法。本发明的一个优点是可以从前手性或外消旋反应物中合成得到对映体富集的产物。另一个优点是可以显著减少或完全消除由不合需要的对映体的产生导致的收率损失。

一般而言，本发明是以立体选择性开环工艺为特征，该工艺包括将亲核反应物、前手性或手性环状反应物和至少催化量的具有特定特征(如下所述)的非外消旋手性催化剂混合在一起。所述反应的环状反应物包括具有易于与亲核体起化学反应的亲电体原子的碳环或杂环。在适合于手性催化剂催化所述环状反应物在亲核原子处通过与亲核反应物反应进行立体选择性开环的条件下维持所述的混合作用。该反应可应用于对映体选择性工艺以及非对映体选择性工艺，也适合于区域选择性反应。可根据本发明进行催化的对映体选择性反应、动力学拆分作用以及区域选择性反应的例子如下所述。

在本发明的另一个方面中，通过采用本发明的手性催化剂使外消旋反应物进行催化转化实现对映体的动力学拆分作用。在所述用于外消旋反应物的本发明的动力学拆分工艺中，一种对映体可作为未反应的反应物回收，而另一种对映体则转化为所需的产物。当然，应理解的是动力学拆分工艺可通过与亲核体反应除去不合需要的对映体，并从反应混合物中回收符合需要的对映体来实施。该方法的一个显著优点是能够使用廉价的外消旋原材料而非昂贵的、对映体纯的原材料。在某些实施方案中，本发明的催化剂可用于其中亲核体作为共溶剂的外消旋环状反应物的动力学拆分作用。这种类型的适宜亲核体包括水、各种醇和硫醇。

本发明的方法可以提供具有很高立体选择性(如对映体选择性或非对映体选择性)或区域选择性的旋光产物。在本发明的去对称化反应的优选实施方案中，可以获得对映体过量大于约50％、大于约70％、大于约90％、最优选大于约95％的产物。本发明方法可以在适宜于工业化使用的各种反应条件下进行，并且通常以适宜于大规模生产的反应速率进行。

在某些实施方案中，所述手性非外消旋叔胺催化剂相对于前手性原材料的存在量小于约30％摩尔。在某些实施方案中，所述手性非外消旋叔胺催化剂相对于前手性原材料的存在量小于约20％摩尔。在某些实施方案中，所述手性非外消旋叔胺催化剂相对于前手性原材料的存在量小于约10％摩尔。在某些实施方案中，所述手性非外消旋叔胺催化剂相对于前手性原材料的存在量小于约5％摩尔。

从上述可以清楚看到，由本发明不对称合成法所得到的手性产物可以进行进一步的反应，得到其各种所需的衍生物。这些允许的衍生反应可根据本领域已知的各种常规方法进行。例如，各种可能的衍生反应包括酯化、酰胺的N-烷基化等。本发明的旨意在于制备可用于各种心血管药物、非甾类抗炎药、中枢神经系统药剂和抗组胺药的制备或研发或两者兼有的最终产物或合成中间体。

本发明的一个方面涉及一种从前手性环酐或内消旋环酐制备手性、非外消旋化合物的方法，该方法包括以下步骤：

在催化剂的存在下使前手性环酐或内消旋环酐与亲核体进行反应；其中所述前手性环酐或内消旋环酐包含一个对称内对称平面或点或两者兼有；由此得到手性、非外消旋化合物；其中所述催化剂由下式I表示：

其中：

R¹表示烷基或烯基；

R²表示烷基、环烷基或烯基；

R⁴表示环烷基、-CH(R³)₂、烯基、炔基、芳基或芳烷基；

R⁶表示任选取代的烷基、烯基、芳基或芳烷基；和

n为1-10。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R表示-C(O)R²、-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴、-(C(R³)₂)_nC(O)N(R⁵)₂、-(C(R³)₂)_nCN、-(C(R³)₂)_nC(O)R⁵或-C(C(R³)₂)_nC≡CR⁶。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R¹为乙基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-C(O)R²。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-C(O)R²和R²为烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴和R⁴为-CH(R³)₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴，R⁴为-CH(R³)₂，n为1。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴和R⁴为环烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴和R⁴为环烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴，R⁴为环己基；和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴，R⁴为(-)-薄荷基、1-金刚烷基、异冰片基、(-)-异松蒎烷基或(+)-葑基；和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-(C(R³)₂)_nC(O)N(R⁵)₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-CH₂C(O)N(R⁵)₂和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-CH₂C(O)NH-1-金刚烷基和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCN。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-CH₂CN和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-(C(R³)₂)_nC(O)R⁵。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-CH₂C(O)R⁵和R⁵为烷基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-CH₂C(O)C(CH₃)₃和R¹为-CH＝CH₂。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述催化剂为QD-IP、QD-PC、QD-AD、QD-(-)-MN、QD-(+)-MN、QD-AC、QD-Piv、QD-PH、QD-AN、QD-NT、QD-CN、QD-CH、QD-IB、QD-EF、QD-AA、QD-MP或QD-IPC。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述催化剂为QD-IP、QD-(-)-MN或QD-AD。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述亲核体为醇。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述亲核体为伯醇。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述前手性环酐或内消旋环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述催化剂的存在量少于所述前手性环酐或内消旋环酐的约70％摩尔。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述催化剂的存在量少于所述前手性环酐或内消旋环酐的约40％摩尔。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述催化剂的存在量少于所述前手性环酐或内消旋环酐的约10％摩尔。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述手性、非外消旋化合物的对映体过量大于约50％。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述手性、非外消旋化合物的对映体过量大于约70％。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述手性、非外消旋化合物的对映体过量大于约90％。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述手性、非外消旋化合物的对映体过量大于约95％。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴；R⁴为(-)-薄荷基、1-金刚烷基、异冰片基、(-)-异松蒎烷基或(+)-葑基；R¹为-CH＝CH₂；和所述亲核体为醇。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-CH₂CO₂R₄；R⁴为(-)-薄荷基或1-金刚烷基；R¹为-CH＝CH₂；和所述亲核体为醇。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴；R⁴为(-)-薄荷基或1-金刚烷基；R¹为-CH＝CH₂；和所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH。

本发明的另一个方面涉及一种从前手性环酐或内消旋环酐中制备手性、非外消旋化合物的方法，该方法包括以下步骤：

在催化剂的存在下使前手性环酐或内消旋环酐与亲核体进行反应；其中所述前手性环酐或内消旋环酐包含一个对称内对称平面或点或两者兼有；由此得到手性、非外消旋化合物；其中所述催化剂由下式II表示：

其中：

R¹表示烷基或烯基；

R²表示烷基、环烷基或烯基；

R⁴表示环烷基、-CH(R³)₂、烯基、炔基、芳基或芳烷基；

R⁶表示任选取代的烷基、烯基、芳基或芳烷基；和

n为1-10。

在某些实施方案中，所述催化剂为Q-IP、Q-PC、Q-AD、Q-(-)-MN、Q-(+)-MN、Q-AC、Q-Piv、Q-PH、Q-AN、Q-NT、Q-CN、Q-CH、Q-IB、Q-EF、Q-AA、Q-MP或Q-IPC。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴；R⁴为(-)-薄荷基或1-金刚烷基；R¹为-CH＝CH₂；和所述亲核体为醇。

本发明方法-动力学拆分

在本发明的另一个方面中，通过采用本发明的手性催化剂使外消旋反应物进行催化转化实现对映体的动力学拆分作用。在用于外消旋反应物的本发明的动力学拆分工艺中，一种对映体可作为未反应的反应物回收，而另一种对映体则转化为所需的产物。当然，可以理解的是，通过与亲核体反应去除不合需要的对映体并从反应混合物中回收未变化的所需对映体可完成所述的动力学拆分作用。该方法的一个显著优点是能够使用廉价的外消旋原材料而非昂贵的、对映体纯的原材料。在某些实施方案中，本发明的催化剂可用于其中亲核体作为共溶剂的外消旋环状反应物的动力学拆分作用。这种类型的适宜亲核体包括水、各种醇和硫醇。

本发明的一个方面涉及一种动力学拆分方法，所述方法包括以下步骤：

在由下式I所表示的催化剂的存在下使外消旋环酐与醇进行反应：

其中：

R¹表示烷基或烯基；

R²表示烷基、环烷基或烯基；

R⁴表示环烷基、-CH(R³)₂、烯基、炔基、芳基或芳烷基；

R⁶表示任选取代的烷基、烯基、芳基或芳烷基；

n为1-10；和

当所述动力学拆分方法完成或停止时，任何未反应的环酐的对映体过量大于0，产物的对映体过量大于0。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R¹为乙基。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R为-C(O)R²。

在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述醇为伯醇。

本发明的另一个方面涉及一种动力学拆分方法，所述方法包括以下步骤：

在由下式II所表示的催化剂的存在下使外消旋环酐与醇进行反应：

其中：

R¹表示烷基或烯基；

R²表示烷基、环烷基或烯基；

R⁴表示环烷基、-CH(R³)₂、烯基、炔基、芳基或芳烷基；

R⁶表示任选取代的烷基、烯基、芳基或芳烷基；和

n为1-10；和

亲核体

可用于本发明的亲核体可由本领域的技术人员根据数项标准加以确定。一般而言，一种适宜的亲核体将具有一种或多种以下性能：1)能够与反应物在所需的亲电部位上进行反应；2)通过与反应物反应能够得到有用的产物；3)在除了所需亲电部位之外的官能团处不与反应物反应；4)至少部分通过由所述手性催化剂催化的机理与反应物反应；5)在与反应物进行所需意义上的反应后基本上不进行各种不合需要的反应；和6)基本上不与催化剂反应或使其降解。应理解的是，虽然可能存在不合需要的副反应(如催化剂的降解)，但这种反应的速率-通过选择反应物和条件-相对于所需反应的速率而言可变得很慢。

对于每种反应物可以选择满足上述标准的亲核体，这些亲核体随着反应物结构和所需产物的不同而异。对于给定的转化需要进行例行的试验以便确定优选的亲核体。例如，如果需要含氮的亲核体，则可选自氨、邻苯二甲酰亚胺、肼、胺等。类似地，含氧亲核体，例如水、氢氧化物、醇、醇盐、硅氧烷、羧酸盐或过氧化物可用来引入氧；和硫醇、硫醇盐、亚硫酸氢盐、硫氰酸盐等可用来引入含硫组成部分。其它的亲核体对于有机化学领域的技术人员而言是显而易见的。

对于以阴离子形式存在的亲核体而言，其抗衡离子可以是各种常见的阳离子，包括碱金属和碱土金属阳离子和铵阳离子。

在某些实施方案中，所述亲核体可以是反应物的组成部分，发生分子内反应。

反应物

如上所述，有众多的反应物可用于本发明的方法。反应物的选择取决于很多因素，例如所用的亲核体和所需的产物，并且适宜的反应物对于本领域的技术人员来说是显而易见的。应注意的是所述反应物优选不含有任何干扰官能团。一般而言，适宜的反应物(如前手性或内消旋化合物)将含有至少一对通过内对称平面或点相关的活性亲电中心或组成部分，亲核体借助于催化剂进攻所述内对称平面或点。亲核体催化立体选择进攻这些亲电中心中的一个，将得到手性、非外消旋的产物。

大多数考虑用于本发明方法中的反应物含有至少一个包含3-7个原子的环。小环通常具有一定张力，籍此增强其反应性。然而，在一些实施方案中，环状反应物不具张力，即它可含有具有亲电中心的大环。可在所述本发明方法中被开环的适宜环状反应物的例子包括各种环状酸酐、环状二酰亚胺等。

在优选的实施方案中，所述环状反应物为前手性或内消旋化合物。在其它实施方案(如动力学拆分作用)中，所述环状反应物为手性化合物。在某些实施方案中，反应物为外消旋混合物。在某些实施方案中，反应物为非对映体的混合物。

在优选的实施方案中，亲电体原子为碳，例如由酸酐或二酰亚胺所构成的羰基组成部分的碳原子。但在某些实施方案中，所述亲电体原子可为杂原子。

反应条件

本发明的不对称反应可在范围较广的条件下进行，但应注意此处所提及的各种溶剂和温度不是限制性的，并且仅为本发明方法的优选模式。

一般而言，希望反应在采用对反应物、催化剂或产物不产生不利影响的温和条件下进行。例如，反应温度影响着反应速度，以及反应物、产物和催化剂的稳定性。反应通常在-78℃至100℃、更优选在-30℃至30℃、仍更优选在-30℃至0℃的温度范围下进行。

一般而言，本发明的不对称合成反应在液体反应介质中进行。然而，所述反应也可在没有外加溶剂的情况下进行。或者，所述反应可在惰性溶剂、优选各种反应成分(包括催化剂)在其中基本可溶的溶剂中进行。适宜的溶剂包括各种醚，例如乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等；各种卤代溶剂，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯等；各种脂族或芳族烃溶剂，例如苯、甲苯、己烷、戊烷等；各种酯和酮，例如乙酸乙酯、丙酮和2-丁酮；各种极性非质子溶剂，例如乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺等；或两种或多种溶剂的混合物。此外，在某些实施方案中，在所用的条件下采用对所述反应物不呈惰性的溶剂可能是有利的，例如，当乙醇是合乎需要的亲核体时，可采用乙醇作为溶剂。在水或氢氧化物不是优选的亲核体时的实施方案中，所述反应可在无水条件下进行。在某些实施方案中，优选醚溶剂或芳香烃溶剂。在某些优选的实施方案中，所述溶剂为乙醚或甲苯。在水或氢氧化物为优选亲核体的实施方案中，所述反应可在包含适宜量的水和/或氢氧化物的溶剂混合物中进行。

本发明还涉及在各种溶剂的两相混合物中的反应、在乳状液或悬浮液中的反应，或在类脂载体或双层中的反应。在某些实施方案中，优选使催化反应在固相上进行。此外，在一些优选的实施方案中，所述反应可在反应气体的气氛下进行。例如，氰化物作为亲核体的去对称化作用可在HCN气体的气氛下进行。反应气体的分压可为0.1-1000大气压、更优选为0.5-100大气压、最优选为约1-约10大气压。另一方面，在某些实施方案中，优选所述反应在气体(如氮气或氩气)的惰性气氛下进行。

本发明的不对称合成方法可以连续、半连续或间歇的方式进行，并且按需要可包括液体循环和/或气体循环操作。但本发明方法优选以间歇的方式进行。类似地，各种反应成分、催化剂和溶剂加入的方式或次序也不是关键的，可以任何常规的方式完成。

所述反应可在单一的反应区或众多串联或并联的反应区中进行，或可在加长的管状区或一系列这种区中间歇或连续地进行。所用的建造材料在反应期间应对原材料呈惰性，并且设备的制作应能承受反应的温度及压力。在工艺中可方便地利用在反应进程期间将原材料或各种组分间歇或连续引入至所述反应区内的引入和/或调节数量的装置以便维持原材料所需的摩尔比。通过将一种原材料逐渐加入到另一种中实现各反应步骤。并且所述反应步骤可结合将原材料同时加入到旋光金属-配体络合物催化剂的步骤。当完全转化不是所需的或无法取得时，可将原材料从产物中分离出来，然后循环回所述反应区内。

所述方法可在搪玻璃、不锈钢或类似类型的反应设备中进行。为了控制过度的温度波动，或为了防止任何可能的“失控”反应温度，可为反应区装上一个或多个内和/或外热交换器。

另外，通过例如将手性催化剂经其一个或多个取代基共价连接于聚合物或固体载体上可使其固定或结合至聚合物或其它不溶基体内。固定的催化剂在反应后可以容易通过例如过滤或离心进行回收。此外，通过例如将反应物或亲核体经其一个或多个取代基共价连接于聚合物或固体载体上可使其固定或结合进聚合物或其它不溶基体内。这种方法可以生成用于制备系留于固体载体上的化合物组合库的主要成分。

对映体选择性醇解

采用取代的琥珀酸酐和取代的戊二酸酐检验各种衍生自改性金鸡纳生物碱的催化剂，结果汇总于图19-45中。同时还展示了催化剂QD-(-)-MN对于顺式-1，3-二苄基-四氢-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮的去对称化作用的应用，这对生物素的合成颇为重要。还显示采用萃取方法可以容易地对所述催化剂以大于95％的收率进行回收。

汇总于图19和20中的是室温下浓度为0.02M的各种催化剂对2，3-二甲基琥珀酸酐在Et₂O中的甲醇分解效率对比研究的结果。含有乙酸烷基酯侧链的改性单体金鸡纳生物碱(包括QD-AD、QD-(+)-MN、QD-(-)-MN、QD-IP、QD-TB、QD-IB和QD-EF)显示出其总效率(活性+选择性)可与(DHQD)₂AQN相媲美或优于后者。但重要的是要记住QD-AD、QD-(+)-MN、QD-(-)-MN可以合理的收率并且以显著低于(＜0.5％，基于Aldrich原材料的价格)(DHQD)₂AQN的成本制备得到。此外，如同将在以后更详尽描述的那样，QD-(-)-MN催化剂显示出对酸有足够的稳定性，采用简单的萃取方法可以容易地以高收率进行循环。另一方面，初始的试验表明，QD-TB对酸太敏感，以至无法通过类似的萃取方法进行循环。

检验了各种改性单体金鸡纳生物碱在三氟甲醇分解反应中的效率。汇总于图21中的是室温下浓度为0.02M的各种催化剂对2，3-二甲基琥珀酸酐在Et₂O中的三氟乙醇分解效率对比的结果。数据表明，当三氟乙醇用于不对称醇解时，QD-AD、QD-(+)-MN和QD-(-)-MN的效率高于(DHQD)₂AQN。令人感兴趣的是，由这三种催化剂与三氟乙醇的组合所显示出的对映体选择性与由(DHQD)₂AQN与甲醇的组合相同或比后者更好。

为了评估反应物的范围，对3-甲基戊二酸酐的醇解进行了研究。在图22和23中分别汇总了0.02M和0.2M的3-甲基-戊二酸酐的醇解结果。3-取代的戊二酸酐属于最容易获取的环酐。所对应的开环产物3-取代的半酯在有机合成中属于最有用的手性结构单元。但由于活性低以及更为苛刻的催化剂产物阻聚作用而使得这类酸酐最具挑战性。虽然前手性戊二酸酐的(DHQD)₂AQN催化的甲醇分解作用得到大于90％ee的半酯，但所述反应必须采用低浓度(0.02M)和高载荷(30％摩尔)的催化剂进行；此外，所述转化并不完全，使得该方法难以进行大规模的应用。因此，极其明显的是QD-AD可以较高的浓度(0.2M)催化戊二酸酐的醇解开环反应，得到高ee的半酯。虽然催化剂的载荷为100-110％摩尔，但该方法仍具有现实意义，因QD-AD可以从廉价的原材料中制备，并且可以进行有效的循环。值得注意的是，在采用3-取代的戊二酸酐进行的转化中，未改性的奎尼定是无效的。

为了评估溶剂的影响，进行了甲苯用作溶剂的研究。图24中显示的是浓度为0.2M的3-甲基戊二酸酐采用不同的催化剂在甲苯中进行甲醇分解作用的结果。在这些条件下与(DHQD)₂AQN进行对比，QD-AD和QD-MN显示出相当的对映体选择性和稍低的活性。另一方面，QD-PP则显示出相当低的对映体选择性和活性。考虑到成本和这些催化剂的催化性能两项因素，QD-AD和QD-MN明显占优势。

图25中显示的是浓度为0.2M的3-甲基戊二酸酐采用不同的催化剂在甲苯中进行三氟乙醇分解作用的结果。在这些条件下与(DHQD)₂AQN或QD-PP进行对比，QD-AD和QD-MN显示出更好的对映体选择性和活性。QD-(-)-MN与三氟乙醇的组合和(DHQD)₂AQN与甲醇的组合所显示出的效率相差不大。考虑到成本和催化性能，QD-AD和QD-MN明显优越于二聚催化剂。

汇总于图26中的是浓度为0.2M的3-苯基戊二酸酐采用不同的催化剂在甲苯中进行甲醇分解作用的结果。结果表明QD-AD和QD-(-)-MN对3-烷基戊二酸酐和3-芳基戊二酸酐是有效的。在这些条件下与(DHQD)₂AQN进行对比，QD-AD和QD-MN显示出稍低的对映体选择性和稍低的活性。另一方面，QD-PP则显示出相当低的对映体选择性和活性。考虑到成本和催化性能，QD-AD和QD-MN优越于二聚催化剂。

汇总于图27中的是浓度为0.2M的3-苯基戊二酸酐采用不同的催化剂在甲苯中进行三氟乙醇分解作用的结果。在这些条件下与(DHQD)₂AQN或QD-PP进行对比，QD-AD和QD-MN显示出较好的对映体选择性和活性。QD-(-)-MN与三氟乙醇的组合和(DHQD)₂AQN与甲醇的组合所显示出的效率相差不大。考虑到成本和催化性能，QD-AD和QD-MN优越于二聚催化剂。

汇总于图28中的是浓度为0.2M的3-异丙基戊二酸酐采用不同的催化剂在甲苯中进行甲醇分解作用的结果。首先此处的结果表明QD-AD和QD-(-)-MN对包含支链取代基的3-烷基戊二酸酐是有效的。在这些条件下与(DHQD)₂AQN进行对比，QD-AD和QD-MN显示出相似的对映体选择性和活性。另一方面，QD-PP则显示出相当低的对映体选择性和活性。考虑到成本和催化性能，QD-AD和QD-MN明显优越于二聚催化剂。

汇总于图29中的是浓度为0.2M的3-异丙基戊二酸酐采用不同的催化剂在甲苯中进行三氟乙醇分解作用的结果。在这些条件下与(DHQD)₂AQN或QD-PP进行对比，QD-AD和QD-MN显示出更好的对映体选择性和活性。QD-(-)-MN与三氟乙醇的组合和(DHQD)₂AQN与甲醇的组合所显示出的效率相差不大。考虑到成本和催化性能，QD-AD、尤其是QD-MN明显优越于二聚催化剂。

汇总于图30中的是浓度为0.2M的3-OTBS戊二酸酐采用不同的催化剂在甲苯中进行甲醇分解作用的结果。在这些条件下与(DHQD)₂AQN进行对比，QD-AD和QD-MN显示出相似的对映体选择性和稍低的活性。另一方面，QD-PP显示出很差的催化剂性能。考虑到成本和催化性能，QD-AD、尤其是QD-MN明显优越于二聚催化剂。

汇总于图31中的是浓度为0.2M的3-OTBS戊二酸酐采用不同的催化剂在甲苯中进行三氟乙醇分解作用的结果。在这些条件下与(DHQD)₂AQN或QD-PP进行对比，QD-AD和QD-MN同样显示出更好的对映体选择性和活性。考虑到成本和催化性能，QD-AD、尤其是QD-MN明显优越于二聚催化剂。

汇总于图32和33中的是3-取代的戊二酸酐采用衍生自奎宁的单体催化剂(Q-AD)进行甲醇分解作用和三氟乙醇分解作用的结果。所述产物为采用衍生自奎宁定的催化剂所获得的对映体。

为了进一步评估适合于该方法的反应物范围，检验了1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐的醇解。顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐、琥珀酸酐的甲醇分解作用和三氟乙醇分解作用的结果汇总于图34和35。采用甲醇作为亲核体，QD-AD在活性和选择性方面可以和(DHQD)₂AQN相媲美。采用三氟乙醇作为亲核体，与(DHQD)₂AQN相比，QD-AD和QD-MN显示出的更好的活性和类似的选择性。但QD-PP的选择性要稍微差些。

各种结构独特的酸酐的醇解结果示于图36-43。汇总于图36和37中的是甲醇分解作用和三环琥珀酸酐的结果。QD-AD和QDMN的活性及选择性比(DHQD)₂AQN和QD-PP的要好。汇总于图38和39的是顺式-1，2-环己烷二甲酸酐的醇解及三氟乙醇分解作用的结果。采用三氟乙醇作为亲核体，QD-AD和QD-MN的活性和选择性与(DHQD)₂AQN类似，但催化剂性能要比QD-PP好。汇总于图40和41中的是浓度为0.2M的顺式-1，2-环己烷二甲酸酐分别在甲苯和醚中进行三氟乙醇分解的结果。在甲苯中，所用醇的量影响着所述反应的对映体选择性。汇总于图42中的是浓度为0.5M的顺式-1，2-环己烷二甲酸酐在甲苯中进行三氟乙醇分解的结果。分子筛的使用有利于反应的进行。汇总于图43中的是各种琥珀酸酐采用Q-AD进行醇解的结果。

实施例

现将对本发明进行概括的描述，通过参照以下仅为了说明本发明某些方面和实施方案，以及非用于限制本发明的实施例，我们将更容易理解本发明。

实施例1

环状内消旋酸酐的高度对映体选择性催化去对称化作用

各种容易获取的内消旋-环酐的对映体选择性开环产生了含有一个或多个立体中心和两个具有化学差异的羰基官能团(反应式1)的对映体富集的手性半酯。在不对称合成^{1，2，3，4，5，6，7，8，9}中，这些旋光的双官能半酯是多用途的手性结构单元。由于其对有机合成具有重大意义，因此开发内消旋-环酐的高度对映体选择性的去对称化作用已成为人们集中研究的课题^{10，11，12，13，14，15}。

借助于化学计算量的手性辅助配合剂或手性介体^10，11，人们已经获，得了在去对称化作用中对合成极其有用的选择性。尽管经过了相当多的努力^11-15，人们至今还未开发出一种通用有效的内消旋-环酐的催化去对称化作用，因而对此仍存在急需和具有高度挑战性的目标。

(反应式1)

1a：R＝H；R′不为H 2a：R＝H；R′不为H

1b：R不为H；R′＝H 2b：R不为H；R′＝H

1c：R不为H；R′不为H 2a：R不为H；R′不为H

我们对于手性路易斯碱的不对称催化作用的普遍兴趣使我们的注意力集中在环酐的胺-催化的醇解。Oda首先报道金鸡纳生物碱对各种单环和双环酸酐的不对称甲醇分解作用的催化¹²。后来Atkin将该反应扩大到某些三环酸酐的去对称化作用¹³。虽然反应取得了良好的收率，但所得的半酯仅有低等至中等的对映体过量。我们怀疑所述令人无法满意的对映体选择性部分是由于喹啉氮的非选择性催化剂的存在造成的，因为Atkin报道过一氢氯化奎宁催化环酐的甲醇分解作用时是不具对映体选择性的。这种喹啉氮催化的外消旋路径应该越来越具有竞争性，因为当奎宁环氮催化的对映体选择性反应的速率由于酸性半酯使奎宁环氮质子化引起的催化剂减活而预期明显降低时，所述反应将得到高的转化率。原则上，通过采用不含喹啉氮的金鸡纳生物碱的类似物作为催化剂可以排除所述外消旋的路径。但由于制备这种类似物需要相当多的合成努力而使这种方法很难用实验方法得以实现¹⁶。此外，还需要大量(如果非化学计算量)的奎宁环催化剂以促使反应进行完全。我们感兴趣的是寻找一种降低奎宁环氮碱度的替代方法，籍此将所述酸-碱反应的平衡向游离胺催化剂生成的方向移动。通过酸性半酯最大限度地减少游离碱胺催化剂的减活，这种方法可以极大地改进不对称催化的效率和选择性。通过对金鸡纳生物碱进行简单的改性从而改变奎宁环氮周围的环境，在实验上可容易地实现这种方法。我们设想用体积庞大的烷基或芳基对C-9醇进行直接的衍生，通过为离子溶剂化作用创造位阻而使铵离子x失稳，由此可以得到奎宁环氮碱度降低的金鸡纳生物碱的醚。最后，根据由Oda所报道的条件¹²，从各种市面上可购得的金鸡纳生物碱芳基醚和酯中对其催化2，3-二甲基琥珀酸酐(3)的对映体选择性甲醇分解作用的能力进行筛选。我们的筛选研究的结果示于图1中。

我们很高兴地发现，由单金鸡纳(DHQD.PHN)和双金鸡纳生物碱[(DHQD)₂AQN]¹⁷的芳基醚介导的反应可以获得相对好的对映体选择性。虽然两种生物碱均是有效的催化剂，但后者通常能得到较高的对映体选择性。在作为催化剂的5％摩尔的DHQD.PHN或(DHQD)₂AQN的存在下，当1当量的酸酐3用10当量的甲醇在无水甲苯中进行处理时，在2-4小时内反应进行完全，分别得到81％和85％ee的对应半酯。所述改性金鸡纳生物碱中芳基的结构对催化剂的选择性具有极大的影响。虽然包含体积庞大的芳族基团(如PHN和AQN)的催化剂能够给予高的对映体选择性，但我们观察到采用包含较少杂环(如在O-9位的取代基)的催化剂使对映体选择性急剧变差(图1中项目2、3、6、7)。通过采用醚作为溶剂可以进一步优化所述反应，在室温下得到具有优异ee(93％ee)的产物。

受到这些充满希望结果的鼓舞，我们调查研究了各种环酐的催化去对称化作用。其结果汇总于图2-4中。反应的范围简略地说在于对各种内消旋-环酐的去对称化作用能够得到优异的对映体选择性和收率。在我们调查研究所用的酸酐3以及每一种双环酸酐中观察到异常高的对映体选择性(图2-4中的项目1、5、6和7)。采用单环和三环酸酐获得了优异的对映体选择性(图2-4中的项目2、3、8、9、10和11)，分别得到了对映体高度富集形式的无环和双环手性半酯。含有除了所述环酐之外的杂环的反应物也转化为对映体选择性极高的所需产物(图2-4中的项目10和11)。值得注意的是，即使包含β-甲基取代基的单环酸酐的转化率也为89％ee，虽然要求较高的催化剂载荷。考虑到其对映体选择性明显高于采用化学计算量的手性助催化剂所获得的对映体选择性，在1，2-环戊基酸酐的开环中高的对映体选择性(图2-4中的项目5)是特别引人注目的。此外，基于水解酶的合成路线仅能提供低ee的环戊基半酯。值得注意的是当(DHQ)₂AQN用来催化2，3-二甲基琥珀酸酐(3)的开环反应时，可以96％ee获得对应半酯的相反对映体，籍此通过此处所述的反应可以直接及高度对映体选择的方式制备半酯的对映体。我们惊奇地发现，(DHQD)₂AQN介导的2，4-二甲基戊二酸酐的开环反应以良好的收率但相当低的ee(30％ee)得到了所需的半酯。然而，当以(DHQD)₂PHAL作为所述反应的助催化剂时，能够显著地改进对映体选择性(图2-4中的项目4)。

我们已经进行了制备级的反应以展示这种催化去对称化作用的实用性。5毫摩尔规模的酸酐3以大于98％ee、5％摩尔的催化剂载荷转化为对应的半酯。当原材料消耗殆尽(24小时)，采用含水HCl(1N)对反应混合物进行简单的萃取，从产物中分离出催化剂。有机溶剂的蒸发以高纯度(通过NMR提纯)和优异的收率(95％)得到了所需的产物。可以容易地定量回收所述催化剂。用KOH使水相碱化，接着用EtOAc萃取碱性水溶液，再除去有机溶剂，保证了所回收的催化剂的高纯度(通过NMR提纯)。所回收的催化剂无需进行进一步的处理即可用于另一个制备级的反应，得到ee和收率均不受影响的新一批产物。

我们已经展示了以市面购得的金鸡纳生物碱的芳基醚介导的内消旋-环酐的新发现的催化去对称化作用，它是一种通用的、具高度选择性的和实用的催化不对称转化作用。此处所述的反应表示以高光学纯度直接提供各种有价值的手性半酯的两种对映体的路径的第一催化反应。重要的是我们注意到这些手性半酯中的大多数已经用于合成各种天然产物和生物学重要的化合物^1-8。所述催化剂的有效性、简单的实验方法以及催化剂简便但定量的回收都使得该反应成为具有高度吸引力的合成方法。旨在扩大所述反应的合成实用性以及深入了解高度选择性催化的机理缘由的各项研究正在进行中。

实施例1的参考文献及注解

1.Toyota，M.；Yokota，M.；Ihara，M.Organic Lett.1999，1，1627-1629.

2.Couche，E.；Deschatrettes，R.；Poumellec，K.；Bortolussi，M.；Mandvile，G.；Bloch，R.Synlett.1999，87-88.

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b)Borzilleri，R.B.；Weinreb，S.M.；Parvez，M.J.Am.Chem.Soc.1995，117，10905-10913.

5.Marie，F.B.C.；Mackiewicz，P.；Roul，J.M.；Buendia，J.Tetrahedron Lett.1992，33，4889-4892.

6.a)Ohtani，M.；Matsuura，T.；Watanabe，F.；Narisada，M.J.Org.Chem.1991，56，4120-4123.b)Ohtani，M.；Matsuura，T.；Watanabe，F.；Narisada，M.J.Org.Chem.1991，56，2122-2127.

7.Wender，P.A.；Singh，S.K.Tetrahedron Lett.1990，31，2517-1520.

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9.a)Heathcock，C.H.；Hadley，C.R.；Rosen，T.；Theisen，P.D.；Hecker，S.J.J.Med.Chem.1987，30，1858-1873.b)Hecker，S.J.；Heathcock，C.H.J.Am.Chem.Soc.1986，108，4586-4594.c)Rosen，T.；Heathcock，C.H.J.Am.Chem.Soc.1985，107，3731-3733.

10.对于手性助促进剂基方法的示例性例子参见a)Albers，T.；Biagini，S.C.G.；Hibbs，D.E.；Hursthouse，M.B.；Malik，K.M.A.；North，M.；Uriarte，E.；Zagotto，G.Synthesis 1996，393-398.b)Konoike，T.；Araki，Y.J.Org.Chem.1994，59，7849-7854.c)Shimizu，M.；Matsukawa，K.；Fujisawa，T.Bull.Chem.Soc.Jpn.1993，66，2128-2130.d)Theisen，P.D.；Heathcock，C.H.J.Org.Chem.1993，58，142-146.

11.对于手性介体基的方法的大多数成功例子参见a)Seebach，D.；Jaeschke，G.；Wang，Y.M.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995，34，2395-2396.b)Jaeschke，G.；Seebach，D.J.Org.Chem.1998，63，1190-1197.c)Bolm，C.；Gerlach，A.；Dinter，C.L.Synlett.1999，195-196.

12.a)Hiratake，J.；Yamamoto，Y.；Oada，J.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1985，1717-1719.b)Hiratake，J.；Inagaki，M.；Yamamoto，Y.；Oada，J.J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I 1987，1053-1058.

13.a)Aitken，R.A.；Gopal，J.；Hirst，J.A.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1988，632-634.

b)Aitken，R.A.；Gopal，J.Tetrahedron：Asymmetry 1990，1，517-520.

14.Ozegowski，R.；Kunath，A.；Schick，H.Tetrahedron；Asymmetry 1995，6，1191-1194.

15.a)Yamamoto，K.；Nishioka，T.；Oada，J.Tetrahedra Lett.1988，29，1717-1720.b)Yamamoto，K.；Yamamoto，K.；Nishioka，T.；Oada，J.Agric.Biol.Chem.1988，52，307-3092.

16.Pluim，H.Ph.D.Thesis，University of Groningen，Groningen，The Netherlands，1982.

17.这些改性的金鸡纳生物碱首先是由Sharpless及其合作者作为烯的不对称二羟基化的高度有效的配体报道的。主要的参考文献参见：a)Sharpless，K.B.；Amberg，W.；Bennani，Y，L.；Crispino，G.A.；Hartung，J.；Jeong，K.-S.；Kwong，H.-L.；Morikawa，K.；Wang，Z.-M.；Xu，D.；Zhang，X.-L.J.Org.Chem.1992，57，2768.b)Crispino，G.A.；Jeong，K.-S.；Hartmuth，C.K.；Wang，Z.-M.；Xu，D.；Sharpless，K.B.J.Org.Chem.1993，58，3785.c)Becker，H.；Sharpless，K.B.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1996，35，451-454.d)Sharpless，K.B.；Amberg，W.；Bennani，Y，L.；Crispino，G.A.；Hartung，J.；Jeong，K.-S.；Kwong，H.-L.；Morikawa，K.；Wang，Z.-M.；Xu，D.；Zhang，X.-L.J.Org.Chem.1991，56，4585.e)Hartmuth，C.K.；VanNieuwenhze，M.S.；Sharpless，K.B.Chem.Rev.1994，94，2483-2547.

实施例2

合成叔胺催化剂的通用方法

在氮气和室温下往二胺1(1.40克，4.67毫摩尔)在无水四氢呋喃(93毫升)的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，1.87克，46.7毫摩尔)。混合物搅拌10分钟，然后加入间硝基苯磺酸缩水甘油酯2。搅拌88小时后，过滤混合物，在减压下浓缩滤液。通过色谱法纯化所得残余物[碱式氧化铝，CH₃OH∶CH₂Cl₂(1∶100-1∶20)]，得到白色固体的手性叔胺3(667毫克，35％)。

实施例3

包含脲的内消旋双环琥珀酸酐的催化去对称化作用

往酸酐(16.8毫克，0.05毫摩尔)和DHQD-PHN(20％摩尔，5毫克)在-40℃的Et₂O(2.5毫升)中的混合物一次加入冷却至-20℃的无水MeOH(0.5毫摩尔，20.2微升)。搅拌所得混合物直至通过TLC(20％的MeOH在CH₂Cl₂中)监测反应完全(～30小时)为止。反应物用含水HCl(1N，3毫升)猝灭。水层用EtOAc(2×10毫升)萃取。合并的有机层在MgSO₄上干燥并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(100％CH₂Cl₂∶10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到所述半酯(16.7毫克，91％收率)。通过使半酯与(R)-1-(1-萘基)乙胺进行反应将半酯转化为对应的酯酰胺(J.Chem..Soc.Perkin.Trans I 1987，1053)，确定半酯的ee为93％。通过手性HPLC(Chiralpak，OD，280nm，0.6毫升/分；相应非对映体的停留时间分别为20.030和25.312分钟)分析所述酯酰胺。

实施例4

包含酮的内消旋双环琥珀酸酐的催化去对称化作用

将无水甲醇(32毫克，1.0毫摩尔)滴加到-16～-17℃的酸酐(0.1摩尔，15.4毫克)和(DHQD)₂AQN(12％摩尔，10.3毫克)在叔丁基甲醚的搅拌溶液中。反应混合物在该温度下搅拌80小时。然后反应物用HCl(1N，3毫升)猝灭。水相用EtOAc(2×15毫升)萃取。混合有机相，在Na₂gSO₄上干燥，减压除去溶剂。通过使半酯与(R)-1-(1-萘基)乙胺进行反应将半酯转化为对应的酯酰胺(J.Chem..Soc.Perkin.Trans I1987，1053)，确定半酯的ee为84％。通过HPLC(Hypersil SI 4.6×200mm，280nm，0.5毫升/分，己烷∶异丙醇＝9∶1；相应非对映体的停留时间分别为28.040和33.479分钟)进行分析。

实施例5

采用QD-PP作为催化剂进行2，3-二甲基琥珀酸酐醇解的通用方法

在各图中所示的反应温度下将醇(0.1-1.0毫摩尔)加入到酸酐(0.1-0.2毫摩尔)和QD-PP(20-100％摩尔)在醚(0.5-5.0毫升)的溶液中。先搅拌反应混合物，然后在所处的温度下静置直至由TLC(43小时)或手性GC(β-CD)分析(0.5-101小时)显示原材料消耗殆尽为止。一次加入HCl(1N，5毫升)猝灭所述反应物。用醚(2×20毫升)萃取水相。合并有机相，在Na₂SO₄上干燥，并浓缩得到所需产物，无需进一步纯化。根据以下改进的文献方法或手性GC分析方法，通过对由半酯所制备的对应酰胺-酯的非对映异构混合物进行分析确定每种产物的对映体过量(ee)。

确定产物对映体过量的改进文献方法

(J.Hiratake，M.Inagaki，Y Yamamoto，J.Oda，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1 1987，1053。)

在0℃下往半酯(0.1毫摩尔)在无水甲苯(3毫升)中的溶液加入亚硫酰二氯(14.3毫克，0.12毫摩尔)。在0℃下搅拌混合物10分钟，然后分别加入(R)-1-(1-萘基)乙胺(18.8毫克，0.11毫摩尔)和三乙胺(33.4毫克，0.33毫摩尔)。在0℃下搅拌所得混合物30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。反应混合物用HCl(1N，5毫升)猝灭，用EtOAc(20毫升)稀释，并分别用饱和NaHCO₃(5毫升)和饱和盐水(5毫升)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥。

实施例6

采用QD-PP/醚对内消旋取代的琥珀酸酐进行醇解的通用方法

在各图(如参见图11和12)中所示的反应温度下往酸酐(0.1毫摩尔)和QD-PP(20-100％摩尔)的醚(5.0毫升)溶液中加入醇(1.0毫摩尔)。先搅拌反应混合物，然后在所处的温度下静置直至由TLC分析(2-72小时)显示原材料消耗殆尽为止。一次加入HCl(1N，3毫升)猝灭所述反应混合物。用醚(2×10毫升)萃取水相。合并有机相，在Na₂SO₄上干燥，并浓缩得到所需产物，无需进一步纯化。通过NMR显示确定产物是纯的。根据以下改进的文献方法，通过对由半酯所制备的对应酰胺-酯的非对映异构混合物进行HPLC分析确定每种产物的对映体过量(ee)。

确定产物对映体过量的改进文献方法

在0℃下往半酯(0.1毫摩尔)在无水甲苯(3毫升)中的溶液加入亚硫酰二氯(14.3毫克，0.12毫摩尔)。在0℃下搅拌混合物10分钟，然后分别加入(R)-1-(1-萘基)乙胺(18.8毫克，0.11毫摩尔)和三乙胺(33.4毫克，0.33毫摩尔)。在0℃下搅拌所得混合物30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc(20毫升)稀释，并按顺序用HCl(1N，10毫升)、饱和NaHCO₃(10毫升)和饱和盐水(10毫升)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥。

实施例7

氯代乙酸金刚烷基酯(2)的制备

在10℃及氮气下，缓慢地将氯乙酰氯(9毫升，113毫摩尔)加入到1-金刚烷醇(11.4克，75毫摩尔)和MgO(4.5克，113毫摩尔)在CHCl₃(150毫摩尔)中的悬浮液内。加热混合物至轻微回流43小时，并冷却至室温。过滤去除不溶物，蒸发溶剂。在己烷中结晶残余物，得到白色固体2(6.324克，37％)。US 4,456,611；Helv.Chim.Acta 1988，71，1553。

实施例8

(-)-氯代乙酸薄荷酯(4a)的制备

在0℃下将氯乙酰氯(6.4毫升，80毫摩尔)在40毫升无水乙醚中的溶液于2小时内滴加到(-)-薄荷醇(3a)(12.5克，80毫摩尔)和吡啶(6.5毫升，80毫摩尔)在无水乙醚(160毫升)中的溶液内。加热至室温后，搅拌白色悬浮液2小时，然后过滤所得混合物。滤液用HCl(60毫升，2N)、饱和NaHCO₃(60毫升)和盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。除去溶剂并在真空下干燥，得到无需进一步纯化即可使用的(-)-氯代乙酸薄荷基酯(4a)(17.64克，94％)。US 4,456,611；Helv.Chim.Acta 1988，71，1553。

实施例9

(+)-氯代乙酸薄荷基酯的制备(4b)

按照前述实施例中的方法，用40毫摩尔的规模从(+)-薄荷醇(3b)中以95％的收率合成(+)-薄荷基含氯酯(4b)。US 4,45,6611；Helv.Chim.Acta 1988，71，1553。

实施例10

氯代乙酸酯5的合成

在0℃下，将无水乙醚(30毫升)中的氯乙酰氯(4.78毫升，0.06摩尔)于2小时内滴加到异冰片(9.255克，0.06摩尔)和吡啶(4.9毫升，0.06摩尔)在无水乙醚(120毫升)中的溶液内。然后将反应混合物加热至室温，再搅拌3小时。借助于Celite过滤所得混合物，用乙醚(30毫升)洗涤。合并的有机层先后用含水HCl(2N，45毫升)、饱和NaHCO₃水溶液(45毫升)和饱和盐水(45毫升)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，浓缩后得到NMR-纯形式的黄绿色油状物(13.10克，95％收率)，无需进一步纯化即可使用。

实施例11

(1R，2R，3R，5S)-(-)-氯代乙酸异松蒎烷基酯(6)的合成

在0℃下，将无水乙醚(30毫升)中的氯乙酰氯(4.78毫升，0.06摩尔)于2小时内滴加到(1R，2R，3R，5S)-(-)-异松蒎醇(9.255克，0.06摩尔)和吡啶(4.9毫升，0.06摩尔)在无水乙醚(120毫升)中的溶液内。然后将反应混合物加热至室温，再搅拌3小时。借助于Celite过滤所得混合物，用乙醚(30毫升)洗涤。合并的有机层先后用含水HCl(2N，45毫升)、饱和NaHCO₃水溶液(45毫升)和饱和盐水(45毫升)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，浓缩后得到NMR-纯形式的黄绿色油状物(13.13克，95％收率)，无需进一步纯化即可使用。

实施例12

(1R)-内-(+)-氯代乙酸葑基酯(QD-EF，7)的合成

在0℃下，于2小时内将40毫升无水乙醚中的氯乙酰氯(6.4毫升，80毫摩尔)的溶液滴加到160毫升无水乙醚中的(1R)-内-(+)葑醇(12.25克，79.5毫摩尔)和吡啶(6.5毫升，80毫摩尔)的溶液内。加热至室温后，搅拌白色悬浮液2.5小时。过滤除去沉淀物并用乙醚(30毫升)洗涤。合并的有机溶液先后用HCl(2N，60毫升)、饱和Na₂HCO₃(60毫升)、饱和NaCl(60毫升)溶液洗涤，并用Na₂SO₄干燥。除去溶剂并在真空下干燥，得到(1R)-内-(+)-氯代乙酸葑基酯(17.33克，94.5％)，无需进一步纯化即可使用。

实施例13

O-[(-)-乙酸薄荷基酯]奎尼定和O-[(+)-乙酸薄荷基酯]奎尼定(OD-(-)-MN)的合成

方法A(采用色谱纯化法)

在氮气气氛下，NaH(60毫克，1.5毫摩尔，矿物油中，60％)用己烷(2×3毫升)洗涤，并悬浮于DMF(5毫升)中。将奎尼定(0.324克，1.0毫摩尔)少量多次加入到所述混合物中。搅拌反应混合物直至溶液变为黄色为止(约3小时)。然后冷却至0℃。在1分钟内将(-)-氯代乙酸薄荷基酯(4a)(0.349克，1.5毫摩尔)滴加到冷却后的反应混合物内。反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加热至室温，并在该温度下保持1.5小时。小心地用H₂O(10毫升)猝灭，使混合物与乙酸乙酯(15毫升)混合。分离出有机层和水层。水相用乙酸乙酯(15毫升)萃取。合并有机相，先后用饱和NaHCO₃(10毫升)、水(3×10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化褐色残余物，得到白色泡沫状的O-[(-)-乙酸薄荷基酯]奎尼定(0.2752克，53％)。1H NMR(CDCl₃)：δ0.73(d，J＝6.8Hz，3H)，0.76-1.10(m，9H)，1.22-1.40(m，2H)，1.40-1.60(m，3H)，1.60-1.72(m，2H)，1.72-1.84(m，2H)，1.93-2.20(m，1H)，2.14-2.32(m，2H)，2.70-2.90(m，3H)，3.04-3.16(m，1H)，3.28-3.44(br，1H)，3.89(d，J＝16.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.06(d，J＝16.0Hz，1H)，4.77(td，J＝11.2，4.4，1H)，5.08-5.15(m，2H)，5.20-5.45(br，1H)，6.12-6.21(m，1H)，7.20-7.50(m，3H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，8.76(d，J＝4.4Hz，1H)

O-[(+)-乙酸薄荷基酯]奎尼定的合成

使用上述的方法以43％的收率制备白色泡沫状的O-[(+)-乙酸薄荷基酯]奎尼定。1H NMR(CDCl₃)：0.75(d，J＝7.2Hz，3H)，0.85(d，J＝7.6Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，0.78-1.12(m，3H)，1.20-1.40(m，2H)，1.42-1.94(m，7H)，1.97-2.06(m，1H)，2.26-2.48(m，2H)，2.80-3.30(m，4H)，3.46-3.90(br，1H)，3.99(d，J＝16Hz，1H)，4.00(s，3H)，4.08(d，J＝16.0Hz，1H)，4.79(td，J＝10.8，4.8，1H)，5.10-5.30(m，2H)，5.46-6.10(br，1H)，6.10-6.24(m，1H)，7.36-7.56(m，3H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，8.76(d，J＝4.4Hz，1H)

用于制备QD-(-)-MN的方法B(无需进行色谱分离的纯化)

在氮气气氛下，NaH(0.52克，12.9毫摩尔，矿物油中，60％)用己烷(2×9毫升)洗涤，并悬浮于DMF(43毫升)中。将奎尼定(2.786克，8.6毫摩尔)少量多次加入到所述混合物中。搅拌反应混合物直至溶液变为黄色为止(约2.5小时)。然后冷却至0℃。在1分钟内将(-)-氯代乙酸薄荷基酯(3.0克，12.9毫摩尔)滴加到冷却后的反应混合物内。反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌1.5小时。将混合物再次冷却至0℃，小心用H₂O(60毫升)猝灭，然后加入乙酸乙酯(60毫升)。分离出有机层和水层。水相用乙酸乙酯(30毫升)萃取。合并有机相，先后用饱和NaHCO₃(30毫升)、水(3×30毫升)和NaCl(30毫升)洗涤，然后通过3×40毫升的5％w/w的HCl萃取。合并的酸性水相通过2×50毫升的CH₂Cl₂萃取。合并的有机相用25毫升5％w/w的HCl洗涤，并减压浓缩。将褐色残余物溶解于100毫升的0.1N HCl中。水相用50毫升的Et₂O萃取以去除痕量杂质，KOH碱化至pH＝11，并用2×50毫升的醚萃取。合并的有机相在Na₂SO₄上干燥，并减压浓缩，得到粗制的浅黄色泡沫状的O-[(-)-乙酸薄荷基酯]奎尼定。将该粗制产物溶解于40毫升的无水乙醚中，并用0.95当量的乙醚(Aldrich)中的1.0M氯化氢溶液滴加处理以便沉淀氢氯化O-[(-)-乙酸薄荷基酯]奎尼定。分离后的沉淀物用2×10毫升的乙醚洗涤，在空气中干燥，并悬浮于50毫升的H₂O中。用KOH将溶液的pH调节至11，所得混合物用3×50毫升的乙醚萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到灰白色晶体状的O-[(-)-乙酸薄荷基酯]奎尼定(1.783克，40％)。

实施例14

O-(1-金刚烷基乙酸酯)奎尼定(QD-AD)的合成

在氮气气氛下，NaH(80毫克，2毫摩尔，矿物油中，60％)用己烷(2×3毫升)洗涤，并悬浮于DMF(3毫升)中。将奎尼定(0.1944克，0.6毫摩尔)少量多次加入到所述混合物中。搅拌反应混合物直至溶液变为黄色为止(约2小时)。然后冷却至0℃。将氯代乙酸1-金刚烷基酯(0.2285克，1毫摩尔)少量多次加入到冷却后的反应混合物中。反应混合物在室温下搅拌3小时，冷却至0℃，小心用H₂O(5毫升)猝灭，然后用甲苯(4×10毫升)萃取。合并有机相，用水(5×5毫升)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化褐色残余物，得到白色泡沫状的O-(乙酸1-金刚烷基酯)奎尼定(0.1640克，53％)。1H NMR(CDCl₃)：δ1.22-1.38(m，1H)，1.44-1.59(m，2H)，1.59-1.69(m，6H)，1.74-1.80(m，1H)，2.04-2.12(m，6H)，2.12-2.18(m，3H)，2.18-2.31(m，2H)，2.70-3.15(m，4H)，2.30-3.48(m，1H)，3.78(d，J＝16Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.95(d，J＝16Hz，1H)，5.08-5.15(m，2H)，5.20-5.50(br，1H)，6.11-6.22(m，1H)，7.27-7.50(m，3H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，8.76(d，J＝4Hz，1H)

实施例15

O-(乙酸异丙基酯)奎尼定(QD-IP)的合成

在氮气气氛下，NaH(160毫克，4毫摩尔，矿物油中，60％)用己烷(2×5毫升)洗涤，并悬浮于DMF(15毫升)中。将奎尼定(0.972克，3毫摩尔)少量多次加入到所述混合物中。搅拌反应混合物直至溶液变为黄色为止(约2小时)。然后冷却至0℃。将氯代乙酸异丙基酯(0.683克，5毫摩尔)一次性加入到冷却后的反应混合物中。反应混合物在0℃下搅拌3小时，在室温下搅拌25小时。一次性加入另一部分氯代乙酸异丙基酯(0.342克，2.5毫摩尔)。混合物在室温下搅拌13小时，小心用H₂O(20毫升)猝灭，加入甲苯(20毫升)。分离出有机层和水层。水相用甲苯(3×10毫升)萃取。合并有机相，用水(5×10毫升)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化褐色残余物，得到浅黄色油状物的O-(乙酸异丙基酯)奎尼定(0.1884克，15％)。1H NMR(CDCl₃)：δ1.23(d，J＝6.0Hz，6H)，1.20-1.38(m，1H)，1.42-1.60(m，2H)，1.75-1.84(m，1H)，2.16-2.32(m，2H)，2.71-3.02(m，3H)，3.05-3.18(m，1H)，3.30-3.50(m，1H)，3.86(d，J＝16.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，4.04(d，J＝16.4Hz，1H)，5.02-5.20(m，3H)，5.26-5.44(br，1H)，6.11-6.24(m，1H)，7.24-7.54(m，3H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，8.76(d，J＝4.4Hz，1H)

实施例16

异冰片基奎尼定和(1R，2R，3R，5S)-(-)-异松蒎烷基奎尼定(QD-IB)为合成

在氮气气氛下，NaH(300毫克，7.5毫摩尔，矿物油中，60％)用己烷(2×5毫升)洗涤，并悬浮于DMF(25毫升)中。将奎尼定(1.62克，5.0毫摩尔)少量多次加入到所述混合物中。搅拌反应混合物直至溶液变为黄色为止(约2小时)。然后冷却至0℃。将氯代乙酸异冰片基酯(1.728克，7.5毫摩尔)在2分钟内滴加到冷却后的反应混合物中。反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时，小心地用H₂O(35毫升)猝灭，然后加入乙酸乙酯(35毫升)。分离出有机层和水层。水相用乙酸乙酯(35毫升)萃取。合并有机相，用饱和NaHCO₃(17毫升)、水(3×17毫升)、饱和NaCl(17毫升)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化褐色残余物，得到白色泡沫状的(乙酸异冰片基酯)奎尼定(1.218克，47％)。

实施例17

(1R，2R，3R，5S)-(-)-异松蒎烷基奎尼定)(QD-(-)IPC)的合成

在前述实施例的方法中以45％的收率得到了白色泡沫状的(1R，2R，3R，5S)-(-)-(异松蒎烷基奎尼定(QD-(-)-IPC)。

实施例18

O-[(1R)-内-(+)乙酸葑基酯]奎尼定的合成

在氮气气氛下，NaH(0.3克，7.5毫摩尔，矿物油中，60％)用己烷(2×5毫升)洗涤，并悬浮于DMF(25毫升)中。将奎尼定(1.620克，5毫摩尔)少量多次加入到所述混合物中。搅拌反应混合物直至溶液变为黄色为止(约2.5小时)。然后冷却至0℃。将(1R)-内-(+)氯代乙酸葑基酯(1.728克，7.5毫摩尔)在1分钟内滴加到冷却后的反应混合物中。反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌1.5小时，小心地用H₂O(35毫升)猝灭，然后加入乙酸乙酯(35毫升)。分离出有机层和水层。水相用乙酸乙酯(35毫升)萃取。合并有机相，用饱和NaHCO₃(17毫升)、水(3×17毫升)、饱和NaCl(17毫升)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化褐色残余物，得到浅黄色泡沫状的O-[(1R)-内-(+)氯代乙酸葑基酯]奎尼定(1.0119克，39％)。

实施例19

O-氰甲基奎尼定(QD-CN)的合成

在氮气气氛下，NaH(0.266克，6.66毫摩尔，矿物油中，60％)用己烷(2×10毫升)洗涤，并悬浮于DMF(10毫升)中。将奎尼定(0.648克，2毫摩尔)少量多次加入到所述混合物中。搅拌反应混合物直至溶液变为黄色为止(约2小时)。然后冷却至0℃。将氯乙腈(0.227克，3毫摩尔)在5分钟内滴加到冷却后的反应混合物中。反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，在室温下搅拌1.5小时(用TLC检验，转化率达到40％，乙酸乙酯∶甲醇＝5∶2)。再将混合物冷却至0℃，在5分钟内滴加氯乙腈(0.227克，3毫摩尔)，使反应混合物在室温下搅拌过夜(TLC检验，转化率没有提高，乙酸乙酯∶甲醇＝5∶2)。将混合物冷却至0℃，小心地用H₂O(13毫升)猝灭，然后加入甲苯(13毫升)。分离出有机层和水层。水相用甲苯(3×7毫升)萃取。合并有机相，用饱和NaHCO₃(7毫升)、饱和NaCl(7毫升)、水(5×7毫升)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶2)纯化黑色残余物，得到浅褐色粘性油状物的O-氰甲基奎尼定(85.4毫克，12％)。1H MR(CDCl₃)：1.32-1.88(m，4H)，1.95-2.10(m，1H)，2.25-2.36(m，1H)，2.70-2.89(m，2H)，2.91-3.03(m，1H)，3.05-3.22(m，2H)，3.97(s，3H)，4.03(d，J＝16.0Hz，1H)，4.31(d，J＝16.0Hz，1H)，5.09-5.18(m，2H)，5.33-5.56(br，1H)，5.99-6.11(m，1H)，7.30-7.46(m，3H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，8.77(d，J＝4.8Hz，1H)

实施例20

O-(1-频哪酮)奎尼定(QD-PC)的合成

在氮气气氛下，NaH(160毫克，4毫摩尔，矿物油中，60％)用己烷(2×5毫升)洗涤，并悬浮于DMF(15毫升)中。将奎尼定(0.972克，3毫摩尔)少量多次加入到所述混合物中。搅拌反应混合物直至溶液变为黄色为止(约2小时)。然后冷却至0℃。将1-氯代频哪酮(0.670克，5毫摩尔)一次性加入到冷却后的反应混合物中。反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，在室温下搅拌3.5小时。然后一次性加入另一部分的1-氯代频哪酮(0.670克，5毫摩尔)。混合物在室温下搅拌36小时，小心地用H₂O(20毫升)猝灭，然后加入甲苯(20毫升)。分离出有机层和水层。水相用甲苯(2×20毫升)萃取。合并有机相，用水(5×10毫升)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)纯化褐色残余物，得到无色油状物的O-(1-频哪酮)奎尼定(0.3296克，26％)。1H NMR(CDCl₃)：δ1.06(s，9H)，1.23-1.38(m，1H)，1.45-1.63(m，2H)，1.76-1.84(m，1H)，2.22-2.38(m，2H)，2.72-3.20(m，4H)，3.32-3.54(m，1H)，3.95(s，3H)，4.20(d，J＝18.0Hz，1H)，4.29(d，J＝17.2Hz，1H)，5.10-5.20(m，2H)，5.26-5.48(m，1H)，6.16-6.26(m，1H)，7.30-7.48(m，3H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，8.75(d，J＝4.4Hz，1H)

实施例21

O-新戊酰基奎尼定(QD-Piv)的合成

在0℃下往搅拌着的奎尼定(0.972克，3毫摩尔)的甲苯悬浮液内滴加新戊酰氯(0.362克，3毫摩尔)，接着加入三乙胺(1毫升)。反应混合物在室温下搅拌9.5小时。然后一次性加入另一部分的新戊酰氯(0.362克，3毫摩尔)。混合物在室温下搅拌13小时，小心地用H₂O(20毫升)猝灭，然后加入甲苯(20毫升)。分离出有机层和水层。水相用甲苯(20毫升)萃取。合并有机相，用饱和NaHCO₃(10毫升)、饱和NaCl(2×10毫升)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化褐色残余物，得到无色油状物的O-新戊酰基奎尼定(0.5582克，46％)。1H NMR(CDCl₃)：δ1.22(s，9H)，1.48-1.66(m，3H)，1.74-1.86(m，2H)，2.30-2.52(m，1H)，2.65-2.82(m，2H)，2.92(d，J＝8.8Hz，2H)，3.26-3.38(m，1H)，3.96(s，3H)，5.06-5.15(m，2H)，5.97-6.08(m，1H)，6.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.45(m，3H)，8.00(d，J＝9.2Hz，1H)，8.73(d，J＝4.4Hz，1H)

实施例22

O-(乙酸1-金刚烷基酯)奎宁(Q-AD)的合成

在氮气气氛下，NaH(180毫克，4.5毫摩尔，矿物油中，60％)用己烷(2×5毫升)洗涤，并悬浮于DMF(15毫升)中。将奎宁(0.972克，3毫摩尔)少量多次加入到所述混合物中。搅拌反应混合物直至溶液变为黄色为止(约4.5小时)。然后冷却至0℃。将氯代乙酸1-金刚烷基酯(1.028克，4.5毫摩尔)少量多次加入到冷却后的反应混合物中。反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时，冷却至0℃，小心地用H₂O(20毫升)猝灭，然后用乙酸乙酯(20毫升，10毫升)萃取。合并有机相，用饱和NaHCO₃(10毫升)、水(3×10毫升)、饱和NaCl(10毫升)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化褐色残余物，得到白色泡沫状的O-(乙酸1-金刚烷基酯)奎宁(0.4222克，27％)。1H NMR(CDCl₃)：δ1H NMR(CDCl₃)：δ1.48-1.76(m，8H)，1.78-2.01(m，3H)，2.04-2.12(m，6H)，2.12-2.20(m，3H)，2.24-2.39(m，1H)，2.56-2.80(m，2H)，3.03-3.27(m，2H)，3.44-3.72(m，1H)，3.76(d，J＝16Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.97(d，J＝16Hz，1H)，4.90-5.01(m，2H)，5.20-5.56(br，1H)，5.70-5.80(m，1H)，7.30-7.50(m，3H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，8.76(d，J＝4.4Hz，1H)

实施例23

2，3-二甲基琥珀酸酐醇解的通用方法

在表中所示的反应温度下将醇(0.1-1.0毫摩尔)加入到酸酐(0.05-0.2毫摩尔)和催化剂(5-110％摩尔)在溶剂(0.5-5.0毫升)的溶液中。先搅拌反应混合物，然后在该温度下静置直至TLC分析^*或手性GC(β-CD，130℃/20分钟)^**分析显示原材料消耗殆尽为止(0.5小时-37天)。一次性加入HCl(1N，5毫升)猝灭所述反应物。水相用醚(2×20毫升)萃取。合并有机相，在Na₂SO₄上干燥，并浓缩得到所需产物。通过对根据改进的文献方法(对三氟乙酯而言)或手性GC分析(β-CD，130℃/20分钟)(对甲酯而言)从产物中制备的对应酰胺-酯的非对映混合物进行HPLC分析确定产物的对映体过量(ee)。

实施例24

前手性环酐醇解的通用方法

在表中所示的反应温度下将醇(0.15-1.0毫摩尔)加入到酸酐(0.1毫摩尔)和催化剂(20-110％摩尔)在溶剂(0.5-5.0毫升)的溶液中。在该温度下搅拌反应混合物直至GC(β-CD)分析显示原材料消耗殆尽为止(19-141小时)。一次性加入HCl(1N，4毫升)猝灭所述反应物(当使用对酸敏感的反应物，如3-叔丁基二甲基甲硅烷基戊二酸酐时，使用H₃PO₄(1.0M)猝灭所述反应物)。水相用醚(40毫升)萃取。有机相用另一部分的HCl(1N，4毫升)洗涤^*，在Na₂SO₄上干燥，并浓缩得到所需产物，可或不必通过快速色谱法进一步纯化。通过对根据改进的文献方法或手性GC分析从所述半酯中制备的对应酰胺-酯的非对映混合物进行HPLC分析确定每种产物的对映体过量(ee)。

实施例25

用于ee分析的酰胺-酯的制备

(参见J.Hiratake，M.Inagaki，Y Yamamoto，J.Oda，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1987，1053)

将半酯(0.1毫摩尔)和SOCl₂(14.3毫克，0.12毫摩尔)在甲苯(3毫摩尔)的混合物冷却至0℃，并在该温度下保持10分钟。然后往所得的溶液中加入(R)-1-(1-萘基)乙基-胺(18.8毫克，0.11毫摩尔)和三乙胺(33.4毫克，0.33毫摩尔)。在0℃下搅拌所得混合物30分钟，接着在室温下再搅拌30分钟。用HCl(1N，5毫升)猝灭所述反应物，用EtOAc(20毫升)稀释，并用饱和NaHCO₃(5毫升)和盐水(5毫升)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥。

实施例26

前手性环酐醇解的通用方法

在表中所示的反应温度下将醇(0.15-1.0毫摩尔)加入到酸酐(0.1毫摩尔)和催化剂(20-110％摩尔)在各自溶剂(0.5-5.0毫升)的溶液中。先搅拌反应混合物，然后在该温度下静置直至TLC分析显示原材料消耗殆尽为止(2-186小时)。一次性加入HCl(1N，3毫升)猝灭所述反应物。水相用醚(2×10毫升)萃取。合并有机相，用HCl(1N，2×3毫升)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，并浓缩得到所需产物，无需进一步纯化。由NMR确定所述产物是纯的。通过对根据改进的文献方法从所述半酯中制备的对应酰胺-酯的非对映混合物进行HPLC分析确定每种产物的对映体过量(ee)。

实施例27

顺式-1，3-二苄基-四氢-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮三氟乙醇分解方法

在室温下搅拌QD-(-)-MN(57.2毫克，0.11毫摩尔)和4分子筛(22毫克)在无水甲苯中的混合物5分钟，然后加入顺式-1，3-二苄基-四氢-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6毫克，0.10毫摩尔)，将混合物冷却至-43℃，再搅拌10分钟。一次性加入CF₃CH₂OH。在该温度下搅拌所述混合物，直至TLC(20％甲醇/二氯甲烷)显示原材料消耗殆尽为止(9小时)。加入含水HCl(1.0N，4.0毫升)猝灭所述反应物。水相通过40毫升乙醚萃取。合并的有机相通过另一部分的含水HCl(1N，4毫升)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到由NMR显示为纯的白色固体的半酯(38.8毫克，89％、94％ee)。通过对根据改进的文献方法从所述半酯中制备的对应酰胺-酯的非对映混合物进行HPLC分析确定产物的对映体过量(ee)。

实施例28

ee分析方法

在0℃下往半酯(0.1毫摩尔)在无水甲苯(6毫升)和二氯甲烷(6毫升)的溶液中加入亚硫酰二氯(14.3毫克，0.12毫摩尔)。所述混合物在0℃下搅拌15分钟，接着分别加入(R)-1-(1-萘基)乙胺(18.8毫克，0.11毫摩尔)和三乙胺(33.4毫克，0.33毫摩尔)。所得混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下再搅拌1小时。用HCl(1N，5毫升)猝灭反应，用EtOAc(40毫升)稀释，再分别用饱和NaHCO₃(5毫升)和饱和盐水(5毫升)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，并浓缩至其原有体积的一半。

实施例29

以1.0毫摩尔的规模进行顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐醇解的方法以及催化剂的回收

在室温下搅拌QD-(-)-MN(通过盐酸盐纯化)(572毫克，1.1毫摩尔)和4分子筛(220毫克)在无水甲苯中的混合物10分钟，然后加入顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐(152毫克，1.0毫摩尔)，将混合物冷却至-27℃，再搅拌15分钟。在1分钟内滴加三氟乙醇。在该温度下搅拌所述混合物，直至TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)分析显示原材料消耗殆尽为止(4小时)。加入含水HCl(1.0N，10毫升)猝灭所述反应物。水相通过50毫升乙醚萃取。有机相通过含水HCl(1N，2×10毫升)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到无需进一步纯化的无色油状物的半酯(239.7毫克，95％，98％ee)。

催化剂回收

为回收催化剂QD-(-)-MN，将KOH加入到水层中将溶液的pH值调节至11。所得混合物用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。合并的有机层在Na₂SO₄上干燥并浓缩，得到催化剂(定量，回收率＞95％)。所回收的催化剂用于新一批的顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐(1.0毫摩尔)的醇解，以99％的ee和95％的收率得到半酯。

实施例30

采用类似于Helv.Chim.Acta 1988，71，1553中所述的方法合成N-(1-金刚烷基)氯代乙酰胺

在0℃下于5分钟内将氯乙酰氯(1.6毫升，20毫摩尔)在无水乙醚(10毫升)中的溶液滴加到1-金刚胺(3.0克，20毫摩尔)和吡啶(1.63毫升，20毫摩尔)在无水乙醚(40毫升)中的溶液内。在该温度下搅拌黄色悬浮液1小时。过滤除去沉淀物，并用乙醚(10毫升)洗涤。合并的有机溶液用HCl(2N，2×15毫升)、饱和NaHCO₃(15毫升)和饱和NaCl(15毫升)溶液洗涤，并用Na₂SO₄干燥。在减压下去除溶剂，从乙醚-己烷中重结晶出残余物，得到黄色固体的N-(1-金刚烷基)氯乙酰胺(1.551克，34％)。

实施例31

O-(1-金刚烷基乙酰胺)奎尼定的合成(通过色谱法纯化)

在氮气气氛下，NaH(0.12克，3.0毫摩尔，在矿物油中，60％)用己烷(2×3毫升)洗涤并悬浮于DMF(10毫升)。将奎尼定(0.652克，2.0毫摩尔)少量多次加入到所述混合物中。搅拌反应混合物直至溶液变为黄色为止(约2小时)。然后冷却至0℃。将N-(1-金刚烷基)氯乙酰胺(0.683克，3.0毫摩尔)少量多次加入到冷却后的反应混合物内。反应混合物在0℃下搅拌2小时，小心地用H₂O(14毫升)猝灭，然后加入乙酸乙酯(14毫升)。分离出有机层和水层。水相用乙酸乙酯(2×14毫升)萃取。合并有机相，先后用饱和NaHCO₃(14毫升)、水(3×14毫升)、饱和NaCl(14毫升)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化褐色残余物，得到白色晶形的O-(1-金刚烷基乙酰胺)奎尼定(0.8383克，81％)。1H NMR(CDCl₃)：δ1.27-1.39(m，1H)，1.48-1.64(m，2H)，1.65-1.76(br，6H)，1.85(s，1H)，1.91-2.07(m，1H)，2.02(s，6H)，2.07-2.14(br，3H)，2.26-2.38(m，1H)，2.71-3.27(m，5H)，3.81(s，2H)，3.96(s，3H)，5.05-5.20(m，2H)，5.20-5.50(br，1H)，5.96-6.07(m，1H)，6.30-6.50(br，1H)，7.20-7.43(m，3H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，8.77(d，J＝4.8Hz，1H)

实施例32

氯代乙酸2-甲基丙基酯的合成

(参见Helv.Chim.Acta 1988，71，1553)

在0℃下于1小时内将氯乙酰氯(3.2毫升，40毫摩尔)在无水乙醚(20毫升)中的溶液滴加到2-甲基丙醇(2.96克，40毫摩尔)和吡啶(3.25毫升，40毫摩尔)在无水乙醚(80毫升)中的溶液内。加热至室温后，搅拌白色悬浮液3小时。过滤除去沉淀物，并用乙醚(15毫升)洗涤。合并的有机溶液用HCl(2N，30毫升)、饱和NaHCO₃(30毫升)和饱和NaCl(30毫升)溶液洗涤，并用Na₂SO₄干燥。在大约60mmHg/30℃下去除溶剂，得到无需进一步纯化的氯代乙酸2-甲基丙基酯(5.65克，94％)。

实施例33

O-(乙酸2-甲基丙基酯)奎尼定的合成(通过色谱法纯化)

在氮气气氛下，NaH(0.12克，3.0毫摩尔，在矿物油中，60％)用己烷(2×3毫升)洗涤并悬浮于DMF(10毫升)中。将奎尼定(0.648克，2毫摩尔)少量多次加入到所述混合物中。搅拌反应混合物直至溶液变为黄色为止(约2小时)。然后冷却至0℃。将氯代乙酸2-甲基丙基酯(0.452克，3毫摩尔)在1分钟内加入到冷却后的反应混合物内。反应混合物在0℃下搅拌4小时，小心地用H₂O(14毫升)猝灭，然后加入乙酸乙酯(14毫升)。分离出有机层和水层。水相用乙酸乙酯(2×14毫升)萃取。合并有机相，先后用饱和NaHCO₃(14毫升)、水(3×14毫升)、饱和NaCl(14毫升)洗涤，在Na₂SO₄上干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)纯化褐色残余物，得到浅褐色油状物的O-(乙酸2-甲基丙基酯)奎尼定(0.278克，32％)。1H NMR(CDCl₃)：δ0.90(d，J＝6.8Hz，6H)，1.22-1.39(m，1H)，1.48-1.69(m，2H)，1.79-1.86(br，1H)，1.86-1.98(m，1H)，2.21-2.39(m，2H)，2.75-3.22(m，4H)，3.44-3.67(br，1H)，3.88-4.04(m，6H)，4.12(d，J＝16.4Hz，1H)，5.08-5.23(m，2H)，5.44-5.60(br，1H)，6.10-6.24(m，1H)，7.32-7.54(m，3H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，8.76(d，J＝4.4Hz，1H)

结合引用

此处提及的所有美国专利和美国公开的专利申请通过引用均并入本文。

同价物

本领域的技术人员仅采用例行试验将会认识到或能够确定许多与本发明此处所述的具体实施例的同价物。这些同价物将包含在以下的权利要求内。

Claims

1.一种由下式I表示的化合物：

其中：

R¹表示烷基或烯基；

R²表示烷基、环烷基或烯基；

R⁴表示环烷基、-CH(R³)₂、烯基、炔基、芳基或芳烷基；

R⁶表示任选取代的烷基、烯基、芳基或芳烷基；和

n为1-10。

2.权利要求1的化合物，其中R表示-C(O)R²、-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴、-(C(R³)₂)_nC(O)N(R⁵)₂、-(C(R³)₂)_nCN、-(C(R³)₂)_nC(O)R⁵或-C(C(R³)₂)_nC≡CR⁶。

3.权利要求1的化合物，其中R¹为乙基。

4.权利要求1的化合物，其中R¹为-CH＝CH₂。

5.权利要求1的化合物，其中R为-C(O)R²。

6.权利要求1的化合物，其中R为-C(O)R²和R²为烷基。

7.权利要求1的化合物，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴。

8.权利要求1的化合物，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴和R⁴为-CH(R³)₂。

9.权利要求1的化合物，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴，R⁴为-CH(R³)₂，n为1。

10.权利要求1的化合物，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴和R⁴为环烷基。

11.权利要求1的化合物，其中R为-CH₂CO₂R⁴和R⁴为环烷基。

12.权利要求1的化合物，其中R为-CH₂CO₂R⁴，R⁴为环己基；和R¹为-CH＝CH₂。

13.权利要求1的化合物，其中R为-CH₂CO₂R⁴，R⁴为(-)-薄荷基、1-金刚烷基、异冰片基、(-)-异松蒎烷基或(+)-葑基；和R¹为-CH＝CH₂。

14.权利要求1的化合物，其中R为-(C(R³)₂)_nC(O)N(R⁵)₂。

15.权利要求1的化合物，其中R为-CH₂C(O)N(R⁵)₂和R¹为-CH＝CH₂。

16.权利要求1的化合物，其中R为-CH₂C(O)NH-1-金刚烷基和R¹为-CH＝CH₂。

17.权利要求1的化合物，其中R为-(C(R³)₂)_nCN。

18.权利要求1的化合物，其中R为-CH₂CN和R¹为-CH＝CH₂。

19.权利要求1的化合物，其中R为-(C(R³)₂)_nCOR⁵。

20.权利要求1的化合物，其中R为-CH₂C(O)R⁵和R⁵为烷基。

21.权利要求1的化合物，其中R为-CH₂C(O)C(CH₃)₃和R¹为-CH＝CH₂。

22.权利要求1的化合物，其中所述化合物为QD-IP、QD-PC、QD-AD、QD-(-)-MN、QD-(+)-MN、QD-AC、QD-Piv、QD-PH、QD-AN、QD-NT、QD-CN、QD-CH、QD-IB、QD-EF、QD-AA、QD-MP或QD-IPC。

23.权利要求1的化合物，其中所述化合物为QD-IP、QD-(-)-MN或QD-AD。

24.一种由下式II表示的化合物：

其中：

R¹表示烷基或烯基；

R²表示烷基、环烷基或烯基；

R⁴表示环烷基、-CH(R³)₂、烯基、炔基、芳基或芳烷基；

R⁶表示任选取代的烷基、烯基、芳基或芳烷基；和

n为1-10。

25.权利要求24的化合物，其中所述式II表示的化合物为Q-IP、Q-PC、Q-AD、Q-(-)-MN、Q-(+)-MN、Q-AC、Q-Piv、Q-PH、Q-AN、Q-NT、Q-CN、Q-CH、Q-IB、Q-EF、Q-AA、Q-MP或Q-IPC。

26.一种从前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐中制备手性、非外消旋化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

在手性、非外消旋叔胺催化剂的存在下，使前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐与亲核体反应，由此得到手性、非外消旋的化合物；其中所述前手性取代的环酐或所述内消旋取代的环酐包含一个内对称平面或对称点，或两者兼有；其中所述内消旋取代的环酐包含至少两个手性中心；和其中所述亲核体为醇、硫醇或胺。

27.权利要求26的方法，其中所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐。

28.权利要求26的方法，其中所述亲核体为醇。

29.权利要求26的方法，其中所述亲核体为伯醇。

30.权利要求26的方法，其中所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH。

31.权利要求26的方法，其中所述手性、非外消旋叔胺催化剂为Q-PP、Q-TB、QD-PP、QD-TB、(DHQ)₂PHAL、(DHQD)₂PHAL、(DHQ)₂PYR、(DHQD)₂PYR、(DHQ)₂AQN、(DHQD)₂AQN、DHQ-CLB、DHQD-CLB、DHQ-MEQ、DHQD-MEQ、DHQ-AQN、DHQD-AQN、DHQ-PHN或DHQD-PHN。

32.权利要求26的方法，其中所述手性、非外消旋叔胺催化剂为DHQD-PHN或(DHQD)₂AQN。

33.权利要求26的方法，其中所述手性、非外消旋叔胺催化剂为Q-PP、Q-TB、QD-PP或QD-TB。

34.权利要求26的方法，其中所述手性、非外消旋叔胺催化剂为QD-PP。

35.权利要求26的方法，其中所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为醇；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为Q-PP、Q-TB、QD-PP、QD-TB、(DHQ)₂PHAL、(DHQD)₂PHAL、(DHQ)₂PYR、(DHQD)₂PYR、(DHQ)₂AQN、(DHQD)₂AQN、DHQ-CLB、DHQD-CLB、DHQ-MEQ、DHQD-MEQ、DHQ-AQN、DHQD-AQN、DHQ-PHN或DHQD-PHN。

36.权利要求26的方法，其中所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为伯醇；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为Q-PP、Q-TB、QD-PP、QD-TB、(DHQ)₂PHAL、(DHQD)₂PHAL、(DHQ)₂PYR、(DHQD)₂PYR、(DHQ)₂AQN、(DHQD)₂AQN、DHQ-CLB、DHQD-CLB、DHQ-MEQ、DHQD-MEQ、DHQ-AQN、DHQD-AQN、DHQ-PHN或DHQD-PHN。

37.权利要求26的方法，其中所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为Q-PP、Q-TB、QD-PP、QD-TB、(DHQ)₂PHAL、(DHQD)₂PHAL、(DHQ)₂PYR、(DHQD)₂PYR、(DHQ)₂AQN、(DHQD)₂AQN、DHQ-CLB、DHQD-CLB、DHQ-MEQ、DHQD-MEQ、DHQ-AQN、DHQD-AQN、DHQ-PHN或DHQD-PHN。

38.权利要求26的方法，其中所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为醇；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为DHQD-PHN或(DHQD)₂AQN。

39.权利要求26的方法，其中所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为伯醇；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为DHQD-PHN或(DHQD)₂AQN。

40.权利要求26的方法，其中所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为DHQD-PHN或(DHQD)₂AQN。

41.权利要求26的方法，其中所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为醇；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为Q-PP、Q-TB、QD-PP或QD-TB。

42.权利要求26的方法，其中所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为伯醇；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为Q-PP、Q-TB、QD-PP或QD-TB。

43.权利要求26的方法，其中所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为Q-PP、Q-TB、QD-PP或QD-TB。

44.权利要求26的方法，其中所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为醇；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为QD-PP。

45.权利要求26的方法，其中所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为伯醇；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为QD-PP。

46.权利要求26的方法，其中所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐；所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH；和所述手性、非外消旋叔胺催化剂为QD-PP。

47.权利要求26的方法，其中所述手性、非外消旋叔胺催化剂的存在量少于所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐的约30％摩尔。

48.权利要求26的方法，其中所述手性、非外消旋叔胺催化剂的存在量少于所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐的约20％摩尔。

49.权利要求26的方法，其中所述手性、非外消旋叔胺催化剂的存在量少于所述前手性取代的环酐或内消旋取代的环酐的约10％摩尔。

50.权利要求26的方法，其中所述手性、非外消旋化合物的对映体过量大于约50％。

51.权利要求26的方法，其中所述手性、非外消旋化合物的对映体过量大于约70％。

52.权利要求26的方法，其中所述手性、非外消旋化合物的对映体过量大于约90％。

53.权利要求26的方法，其中所述手性、非外消旋化合物的对映体过量大于约95％。

54.一种从前手性环酐或内消旋环酐中制备手性、非外消旋化合物的方法，该方法包括以下步骤：

在催化剂的存在下使前手性环酐或内消旋环酐与亲核体进行反应，由此得到手性、非外消旋化合物；其中所述前手性环酐或内消旋环酐包含一个内对称平面或对称点或两者兼有；其中所述催化剂由下式I表示：

其中：

R表示-C(O)R²、-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴、-(C(R³)₂)_nC(O)N(R⁵)₂、-(C(R³)₂)_nCN、-(C(R³)₂)_nC(O)R⁵、-C(C(R³)₂)_nC≡CR⁶、(C(R³)₂)_nOPO(OR⁵)₂、-(C(R³)₂)_nOR⁵、-(C(R³)₂)_nN(R⁵)₂、-(C(R³)₂)_nSR⁵或-(C(R³)₂)_nNO₂；

R¹表示烷基或烯基；

R²表示烷基、环烷基或烯基；

R⁴表示环烷基、-CH(R³)₂、烯基、炔基、芳基或芳烷基；

R⁶表示任选取代的烷基、烯基、芳基或芳烷基；和

n为1-10。

55.权利要求54的方法，其中R表示-C(O)R²、-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴、-(C(R³)₂)_nC(O)N(R⁵)₂、-(C(R³)₂)_nCN、-(C(R³)₂)_nC(O)R⁵或-C(C(R³)₂)_nC≡CR⁶。

56.权利要求54的方法，其中R¹为乙基。

57.权利要求54的方法，其中R¹为-CH＝CH₂。

58.权利要求54的方法，其中R为-C(O)R²。

59.权利要求54的方法，其中R为-C(O)R²和R²为烷基。

60.权利要求54的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴。

61.权利要求54的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴和R⁴为-CH(R³)₂。

62.权利要求54的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴，R⁴为-CH(R³)₂，n为1。

63.权利要求54的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴和R⁴为环烷基。

64.权利要求54的方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴和R⁴为环烷基。

65.权利要求54的方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴，R⁴为环己基；和R¹为-CH＝CH₂。

66.权利要求54的方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴，R⁴为(-)-薄荷基、1-金刚烷基、异冰片基、(-)-异松蒎烷基或(+)-葑基；和R¹为-CH＝CH₂。

67.权利要求54的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nC(O)N(R⁵)₂。

68.权利要求54的方法，其中R为-CH₂C(O)N(R⁵)₂和R¹为-CH＝CH₂。

69.权利要求54的方法，其中R为-CH₂C(O)NH-1-金刚烷基和R¹为-CH＝CH₂。

70.权利要求54的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCN。

71.权利要求54的方法，其中R为-CH₂CN和R¹为-CH＝CH₂。

72.权利要求54的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nC(O)R⁵。

73.权利要求54的方法，其中R为-CH₂C(O)R⁵和R⁵为烷基。

74.权利要求54的方法，其中R为-CH₂C(O)C(CH₃)₃和R¹为-CH＝CH₂。

75.权利要求54的方法，其中所述催化剂为QD-IP、QD-PC、QD-AD、QD-(-)-MN、QD-(+)-MN、QD-AC、QD-Piv、QD-PH、QD-AN、QD-NT、QD-CN、QD-CH、QD-IB、QD-EF、QD-AA、QD-MP或QD-IPC。

76.权利要求54的方法，其中所述催化剂为QD-IP、QD-(-)-MN或QD-AD。

77.权利要求54的方法，其中所述亲核体为醇。

78.权利要求54的方法，其中所述亲核体为伯醇。

79.权利要求54的方法，其中所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH。

80.权利要求54的方法，其中所述前手性环酐或内消旋环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐。

81.权利要求54的方法，其中所述催化剂的存在量少于所述前手性环酐或内消旋环酐的约70％摩尔。

82.权利要求54的方法，其中所述催化剂的存在量少于所述前手性环酐或内消旋环酐的约40％摩尔。

83.权利要求54的方法，其中所述催化剂的存在量少于所述前手性环酐或内消旋环酐的约10％摩尔。

84.权利要求54的方法，其中所述手性、非外消旋化合物的对映体过量大于约50％。

85.权利要求54的方法，其中所述手性、非外消旋化合物的对映体过量大于约70％。

86.权利要求54的方法，其中所述手性、非外消旋化合物的对映体过量大于约90％。

87.权利要求54的方法，其中所述手性、非外消旋化合物的对映体过量大于约95％。

88.权利要求54的方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴；R⁴为(-)-薄荷基、1-金刚烷基、异冰片基、(-)-异松蒎烷基或(+)-葑基；R¹为-CH＝CH₂；和所述亲核体为醇。

89.权利要求54的方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴；R⁴为(-)-薄荷基或1-金刚烷基；R¹为-CH＝CH₂；和所述亲核体为醇。

90.权利要求54的方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴；R⁴为(-)-薄荷基或1-金刚烷基；R¹为-CH＝CH₂；和所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH。

91.一种从前手性环酐或内消旋环酐中制备手性、非外消旋化合物的方法，该方法包括以下步骤：

在催化剂的存在下使前手性环酐或内消旋环酐与亲核体进行反应，由此得到手性、非外消旋化合物；其中所述前手性环酐或内消旋环酐包含一个内对称平面或对称点或两者兼有；其中所述催化剂由下式II表示：

其中：

R¹表示烷基或烯基；

R²表示烷基、环烷基或烯基；

R⁴表示环烷基、-CH(R³)₂、烯基、炔基、芳基或芳烷基；

R⁶表示任选取代的烷基、烯基、芳基或芳烷基；和

n为1-10。

92.权利要求91的方法，其中所述催化剂为Q-IP、Q-PC、Q-AD、Q-(-)-MN、Q-(+)-MN、Q-AC、Q-Piv、Q-PH、Q-AN、Q-NT、Q-CN、Q-CH、Q-IB、Q-EF、Q-AA、Q-MP或Q-IPC。

93.权利要求91的方法，其中所述亲核体为醇。

94.权利要求91的方法，其中所述亲核体为伯醇。

95.权利要求91的方法，其中所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH。

96.权利要求91的方法，其中所述前手性环酐或内消旋环酐为取代的琥珀酸酐或取代的戊二酸酐。

97.权利要求91的方法，其中所述催化剂的存在量少于所述前手性环酐或内消旋环酐的约70％摩尔。

98.权利要求91的方法，其中所述催化剂的存在量少于所述前手性环酐或内消旋环酐的约40％摩尔。

99.权利要求91的方法，其中所述催化剂的存在量少于所述前手性环酐或内消旋环酐的约10％摩尔。

100.权利要求91的方法，其中所述手性、非外消旋化合物的对映体过量大于约50％。

101.权利要求91的方法，其中所述手性、非外消旋化合物的对映体过量大于约70％。

102.权利要求91的方法，其中所述手性、非外消旋化合物的对映体过量大于约90％。

103.权利要求91的方法，其中所述手性、非外消旋化合物的对映体过量大于约95％。

104.权利要求91的方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴；R⁴为(-)-薄荷基、1-金刚烷基、异冰片基、(-)-异松蒎烷基或(+)-葑基；R¹为-CH＝CH₂；和所述亲核体为醇。

105.权利要求91的方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴；R⁴为(-)-薄荷基或1-金刚烷基；R¹为-CH＝CH₂；和所述亲核体为醇。

106.权利要求91的方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴；R⁴为(-)-薄荷基或1-金刚烷基；R¹为-CH＝CH₂；和所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH。

107.一种动力学拆分方法，所述方法包括以下步骤：

其中：

R¹表示烷基或烯基；

R²表示烷基、环烷基或烯基；

R⁴表示环烷基、-CH(R³)₂、烯基、炔基、芳基或芳烷基；

R⁶表示任选取代的烷基、烯基、芳基或芳烷基；和

n为1-10；和

108.权利要求107的方法，其中R表示-C(O)R²、-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴、-(C(R³)₂)_nC(O)N(R⁵)₂、-(C(R³)₂)_nCN、-(C(R³)₂)_nC(O)R⁵或-C(C(R³)₂)_nC≡CR⁶。

109.权利要求107的方法，其中R¹为乙基。

110.权利要求107的方法，其中R¹为-CH＝CH₂。

111.权利要求107的方法，其中R为-C(O)R²。

112.权利要求107的方法，其中R为-C(O)R²和R²为烷基。

113.权利要求107的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴。

114.权利要求107的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴和R⁴为-CH(R³)₂。

115.权利要求107的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴，R⁴为-CH(R³)₂，n为1。

116.权利要求107的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCO₂R⁴和R⁴为环烷基。

117.权利要求107的方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴和R⁴为环烷基。

118.权利要求107的方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴，R⁴为环己基；和R¹为-CH＝CH₂。

119.权利要求107的方法，其中R为-CH₂CO₂R⁴，R⁴为(-)-薄荷基、1-金刚烷基、异冰片基、(-)-异松蒎烷基或(+)-葑基；和R¹为-CH＝CH₂。

120.权利要求107的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nC(O)N(R⁵)₂。

121.权利要求107的方法，其中R为-CH₂C(O)N(R⁵)₂和R¹为-CH＝CH₂。

122.权利要求107的方法，其中R为-CH₂C(O)NH-1-金刚烷基和R¹为-CH＝CH₂。

123.权利要求107的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nCN。

124.权利要求107的方法，其中R为-CH₂CN和R¹为-CH＝CH₂。

125.权利要求107的方法，其中R为-(C(R³)₂)_nC(O)R⁵。

126.权利要求107的方法，其中R为-CH₂C(O)R⁵和R⁵为烷基。

127.权利要求107的方法，其中R为-CH₂C(O)C(CH₃)₃和R¹为-CH＝CH₂。

128.权利要求107的方法，其中所述催化剂为QD-IP、QD-PC、QD-AD、QD-(-)-MN、QD-(+)-MN、QD-AC、QD-Piv、QD-PH、QD-AN、QD-NT、QD-CN、QD-CH、QD-IB、QD-EF、QD-AA、QD-MP或QD-IPC。

129.权利要求107的方法，其中所述催化剂为QD-IP、QD-(-)-MN或QD-AD。

130.权利要求107的方法，其中所述醇为伯醇。

131.权利要求107的方法，其中所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH。

132.一种动力学拆分方法，所述方法包括以下步骤：

其中：

R¹表示烷基或烯基；

R²表示烷基、环烷基或烯基；

R⁴表示环烷基、-CH(R³)₂、烯基、炔基、芳基或芳烷基；

R⁶表示任选取代的烷基、烯基、芳基或芳烷基；和

n为1-10；和

133.权利要求132的方法，其中所述催化剂为Q-IP、Q-PC、Q-AD、Q-(-)-MN、Q-(+)-MN、Q-AC、Q-Piv、Q-PH、Q-AN、Q-NT、Q-CN、Q-CH、Q-IB、Q-EF、Q-AA、Q-MP或Q-IPC。

134.权利要求132的方法，其中所述醇为伯醇。

135.权利要求132的方法，其中所述亲核体为甲醇或CF₃CH₂OH。