CN1377342A - 三环氨基醇衍生物的制备方法 - Google Patents

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CN1377342A CN00813607A CN00813607A CN1377342A CN 1377342 A CN1377342 A CN 1377342A CN 00813607 A CN00813607 A CN 00813607A CN 00813607 A CN00813607 A CN 00813607A CN 1377342 A CN1377342 A CN 1377342A
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松原弘辉
石井尚之
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Abstract

适用于治疗和预防糖尿病、肥胖和高血脂等的三环氨基醇衍生物包括2－[N－[2－(9H－咔唑－2－基氧)乙基]]氨基－1－[(3－甲磺酰氨基)苯基]乙醇的制备方法;及用于所述制备中的式(5)或(6)等所示中间体,其中R11为氢等;*1代表不对称碳原子。用于制备所述三环胺基醇衍生物的中间体－2－卤代－1－(3－硝基苯基)乙酮衍生物和1－(3－硝基苯基)环氧乙烷衍生物易于提纯,特别是旋光的1－(3－硝基苯基)环氧乙烷衍生物可有效地提高最终产物的光学纯度。

Description

三环氨基醇衍生物的制备方法
发明领域本发明涉及制备式(1)的三环氨基醇衍生物或其盐的新方法：
Figure A0081360700111
其中R1代表氢或卤原子、或羟基，R3代表低级烷基或苄基，*1代表不对称碳原子，和A代表以下基团之一：
其中X代表NH、O或S，R5代表氢原子或羟基、氨基或乙酰氨基，R5不为氢原子时*2代表不对称碳原子，它们适用于治疗和预防糖尿病、肥胖和高血脂等；还涉及用于所述方法的中间体。
发明背景
JP-A-9-249623(WO97/25311)和WO99/01431详细地公开了上述式(1)化合物的制备方法，还描述这些化合物非常适用于治疗和预防糖尿病、肥胖和高血脂等。
然而，本发明人对上述已知方法进行研究显示这些方法未必实用。需要包括较少步骤的以良好的工业效率更方便实用的低成本制备方法。
发明概述
第1章：
本发明人进行的研究表明上面式(1)化合物的传统制备方法存在一些缺点：这些方法需要许多反应步骤和数个提纯操作包括柱色谱法，未必提供好的产率。此外，如果要按以上专利中所公开的合成路线最终得到式(1)化合物的旋光异构体如R-型，应在下式(15)的手性助剂存在下用硼烷作还原剂使所述羰基还原：
Figure A0081360700121
此手性助剂很贵，其制备方法极复杂。所述手性助剂是危险的易燃物质，使用所述手性助剂的不对称还原需要严格无水的条件、精确的温度控制、和复杂操作等，在工业上使用所述手性助剂将成问题。
为解决上述问题，本发明人研究了多种合成方法。结果，本发明人成功地克制定了优选的合成方法，完成本发明。
即，本发明涉及一种式(1)化合物的制备方法：
Figure A0081360700122
其中
R1代表氢或卤原子、或羟基，R3代表低级烷基或苄基，*1代表不对称碳原子，和A代表以下基团之一：
Figure A0081360700123
其中X代表NH、O或S，R5代表氢原子或羟基、氨基或乙酰氨基，R5不为氢原子时*2代表不对称碳原子，
所述方法包括：
使式(7)的化合物还原：
其中R11代表氢或卤原子、或被保护的羟基，B代表氯或溴原子，得到式(6)的卤代醇：其中R11、B和*1如前面所定义；和在碱性条件下使所述卤代醇转化成式(5)的环氧化合物：
Figure A0081360700133
其中R11和*1如前面所定义；和使所述环氧化合物与式(9)的化合物反应：
Figure A0081360700134
其中R2代表氨基保护基，A’代表以下基团之一：
Figure A0081360700135
其中X代表NH、O或S，R51代表氢原子、被保护的羟基、被保护的氨基或乙酰氨基，当R51不为氢原子时*2代表不对称碳原子，得到式(4)的氨基醇：其中R11、R2、A’和*1如前面所定义；和使所述硝基还原得到式(3)的苯胺衍生物：其中R11、R2、A’和*1如前面所定义；和使所述苯胺衍生物与磺化剂反应得到式(2)的氨基醇：
Figure A0081360700143
其中R3、R11、R2、A’和*1如前面所定义；然后，
同时或相继地脱去所述保护基得到式(1)的化合物。
上述合成路线中，式(7)和(5)的化合物是优选的中间体，它们的结晶性良好。这些化合物不需柱色谱提纯步骤，可在经过重结晶处理等之后用于后续反应步骤。特别地，式(5)的化合物可通过重结晶处理改善其光学纯度，是有用的中间体。
式(7)化合物的具体实例包括：
2-氯-1-(3-硝基苯基)乙酮、
2-氯-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙酮、
2-氯-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮、
2-氯-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙酮、
2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮、
2-溴-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙酮、
2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮、和
2-溴-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙酮等。
式(5)化合物的具体实例包括：
(±)-1-(3-硝基苯基)环氧乙烷、
(±)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)环氧乙烷、
(±)-1-(4-氯-3-硝基苯基)环氧乙烷、和
(±)-1-(4-溴-3-硝基苯基)环氧乙烷等。特别优选的例子包括：
(R)-1-(3-硝基苯基)环氧乙烷、
(R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)环氧乙烷、
(R)-1-(4-氯-3-硝基苯基)环氧乙烷、和
(R)-1-(4-溴-3-硝基苯基)环氧乙烷等。
上述步骤中，使式(7)化合物还原得到式(6)化合物的步骤是特有的。
式(6)化合物的具体实例包括：
(±)-2-氯-1-(3-硝基苯基)乙醇、
(±)-2-氯-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙醇、
(±)-2-氯-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙醇、
(±)-2-氯-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙醇、
(±)-2-溴-1-(3-硝基苯基)乙醇、
(±)-2-溴-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙醇、
(±)-2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙醇、和
(±)-2-溴-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙醇等。特别优选的例子包括：
(R)-2-氯-1-(3-硝基苯基)乙醇、
(R)-2-氯-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙醇、
(R)-2-氯-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙醇、
(R)-2-氯-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙醇、
(R)-2-溴-1-(3-硝基苯基)乙醇、
(R)-2-溴-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙醇、
(R)-2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙醇、和
(R)-2-溴-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙醇等。
此外，要在上述步骤中得到式(1)化合物的旋光异构体之一时，优选使式(7)的化合物经受不对称还原。在此情况下，所得式(6)的卤代醇化合物及所得式(5)、(4)、(3)、(2)和(1)的化合物都分别以其旋光异构体之一的形式获得。此步骤是这些步骤的特征。
上述合成路线中，式(4)和(3)的化合物也是优选的中间体，它们是新的。此化合物不必需要柱色谱提纯步骤，可在经过重结晶处理等之后用于后续反应步骤。
式(4)化合物的具体实例包括：
(±)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-硝基苯基)乙醇、
(±)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙醇、
(±)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙醇、
(±)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙醇、及其盐。更优选的例子包括：
(R)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-硝基苯基)乙醇、
(R)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙醇、
(R)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙醇、
(R)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙醇、及其盐。
式(3)化合物的具体实例包括：
(±)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-氨基苯基)乙醇、
(±)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-氨基-4-苄氧基苯基)乙醇、
(±)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-氨基-4-氯苯基)乙醇、
(±)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-氨基-4-溴苯基)乙醇、及其盐。更优选的例子包括：
(R)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-氨基苯基)乙醇、
(R)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-氨基-4-苄氧基苯基)乙醇、
(R)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-氨基-4-氯苯基)乙醇、
(R)-2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-氨基-4-溴苯基)乙醇、及其盐。
上述合成路线中式(5)化合物与式(9)化合物的偶联反应中，式(5)中的R11更优选为氢或卤原子。
本说明书包括JP-A-11-250848和2000-30826的说明书和/或附图中公开的所有内容，它们是本申请优先权的基础。
优选实施方案
本发明中，R11和R1可以是氢原子、卤原子、或羟基(针对R11而言，或者是被保护的羟基)，特别优选氢或卤原子。所述卤原子可包括氟、氯、溴和碘原子，特别优选氯和溴原子。
本文中用于低级烷基的术语“低级”意指含1至6个碳原子的线型或支化的饱和烃，其优选实例包括线型或支化的烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、和己基等，及环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、和环己基等，特别优选甲基。
R3可优选为上述低级烷基，特别优选甲基。还优选苄基。
R2为所述氨基的保护基，所述氨基的保护基可列举例如酰基或易脱去的芳烷基。所述易脱去的芳烷基可以是例如含7至16个碳原子的芳烷基。其具体实例可包括例如苄基、苯乙基、3-苯丙基、和4-苯丁基，及(1-萘基)甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基。它们可任选地在所述苯基或萘基的任何适当位置被任何适合的取代基如烷基和烷氧基或卤原子取代。特别优选的是苄基。
特别优选B为氯原子。
特别优选A为咔唑基。
优选的R5的例子可以是氢原子。或者，R5可优选为羟基。优选的R51的例子可以是氢原子。或者，R51可优选为被保护基保护的羟基。
上面式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)的化合物中，*1代表不对称碳原子，从而存在两种旋光异构体。因此，本发明范围内不仅包括这些化合物的光学纯异构体，而且包括两种异构体的任何混合物。例如，显示的药理活性出发，所述不对称碳的优选构型可列举所述绝对构型R。
*2代表不对称碳原子，存在两种旋光异构体。因此，本发明范围内不仅包括这些化合物的光学纯异构体，而且包括两种异构体的任何混合物。
R11所代表的被保护羟基的保护基无特殊限制，任何常规保护基都可使用。例如，通常优选的易于选择性地脱去的保护基可包括芳烷基、三烷基甲硅烷基、烷氧基烷基、和酰基等。这些羟基保护基可通过文献中描述的已知方法引入和脱保护(例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，etal.，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-IntersciencePublication)。例如，可在酸清除剂存在下通过苄化剂如苄基氯、苄基溴、苄基碘或苄磺酸盐的作用在苯酚上引入苄基。一般地，苄化剂的加入量可为苯酚摩尔数的约1至5倍。一般地，此反应优选在溶剂介质中进行。所述介质包括丙酮、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、水、甲醇、和乙醇等。所述介质优选为N，N-二甲基甲酰胺。介质的用量可为约1-5ml/g苯酚。所述酸清除剂可包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、和钠等。所述酸清除剂可优选为碳酸钾。一般地，酸清除剂的加入量可为所述醇摩尔数的约1至5倍。一般地，此反应优选在约-20至150℃、特别是约0至100℃下进行约1至5小时。
所述羟基保护基例如苄基可利用催化剂如阮内镍、钯/碳或氢氧化钯/碳通过氢解脱去。催化剂的用量通常为所述苄基醚的约1至20％(重)。一般地，此反应优选在溶剂介质如甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙酸等中进行。介质的用量可为约1-5ml/g所述苄基醚。此反应在氢气气氛下进行，通常在约1至10atm、优选约1至3atm的氢气压力下进行。此外，该反应一般要在约-10至100℃下进行优选约1至24小时。
乙酰基可用碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等通过乙酸酯的水解脱去。碱的用量通常为所述乙酸酯摩尔数的约0.1至10倍。一般地，此反应优选在甲醇、乙醇、四氢呋喃或1，4-二噁烷、或其与水的混合介质中进行。介质的用量通常为约1-5ml/g所述乙酸酯。一般地，此反应优选在约-20至100℃、特别是约0至50℃下进行约1至5小时。
氨基的保护基可通过文献中描述的已知方法脱保护(例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，et al.，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley-Interscience Publication)。例如，可用催化剂如阮内镍、钯/碳、氢氧化钯/碳等通过氢解脱去苄基。催化剂的用量通常为被保护胺的约1至20％(重)。一般地，此反应优选在溶剂介质如甲醇、乙醇、四氢呋喃、或乙酸等中进行。介质的用量可为约1-50ml/g被保护的胺。此反应在氢气气氛下进行，一般在约1至10atm、优选约1至3atm的氢气压力下进行。
一般地，此反应优选在约-10至100℃下进行约1至24小时。R11为卤原子时，所述脱保护应按M.Koreeda，et al.，J.Org.Chem.，49，p.2081(1984)或S.Gubert，et al.，Synthesis，4，p.318(1991)中所述方法进行。
乙酰基可以与上述在碱性条件下通过乙酸酯水解类似的方式脱去。用乙酰基作氨基的保护基时，所述水解反应一般可在室温至约100℃下进行。
羟基和氨基的保护基的脱去可在多步骤中相继进行，也可在单一步骤中同时进行。例如，如果R11是苄氧基而R2是苄基，则所述脱保护可在相同条件下进行，优选在单一步骤中同时进行。如果R11是苄氧基而R2是乙酰基，则可先使R2中的乙酰基脱保护，再使R11中的苄基脱保护。但这些脱保护反应的次序不限于此，可根据化合物的物性等适当选择。每一脱保护反应的条件如前面所述。也可参考JP-A-9-249623中所述方法。
式(1)化合物的例子包括：
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-[(3-甲磺酰氨基)苯基]乙醇、
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-[(4-羟基-3-甲磺酰氨基)苯基]乙醇、
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-[(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基]乙醇、
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-[(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基]乙醇、及其盐。特别优选的例子是其R型的那些化合物。
下面更详细地描述本发明式(1)化合物的制备方法。
使式(7)的化合物还原得到式(6)的卤代醇。然后，在碱性条件下生成式(5)的环氧化合物，与式(9)的化合物反应得到式(4)的氨基醇。然后使所述硝基还原得到式(3)的苯胺衍生物，再与磺化剂反应得到式(2)的氨基醇。最后，在单一步骤中或在多步骤中分步脱去保护基得到式(1)的化合物。
式(7)的化合物可通过用已知硝化剂如混合酸、发烟硝酸、浓硫酸-硝酸钾或乙酸酐-硝酸钾使式(10)的化合物硝化获得：
其中R11和B如前面所定义。此硝化可以与例如H.G.Garg，et al.，J.Chem.Soc.C，4，p.607(1969)中所述反应类似的方式进行。
其中R11为氢原子的式(1)化合物可以是商购产品(Aldrich)，可原样使用。其中R11为被保护的羟基的化合物可通过上述方法保护商购产品(Karl Industry)的羟基获得。其中R11为卤原子的那些化合物可通过使商购的4’-卤代苯乙酮(Aldrich)中相对于所述酮基的α-位氯化或溴化获得。所述氯化和溴化可分别用任何常规氯化和溴化剂进行。所述氯化剂的例子包括例如氯、磺酰氯、亚硒酰氯、次氯酸、N-氯代琥珀酰亚胺、氯化铜、季铵多氯化物、六氯-2，4-环己二烯、3-氯过苯甲酸-盐酸-N，N-二甲基甲酰胺的复合物等。溴化剂的例子可包括溴、N-溴代琥珀酰亚胺、溴化铜、和季铵多溴化物等。
式(7)的化合物也可通过使式(8)的化合物中相对于所述酮基的α-位氯化或溴化获得：
其中R11如前面所定义。所述氯化和溴化可分别用如上所述氯化剂和溴化剂进行。
其中R11为氢或氯原子的式(8)化合物可以是商购产品(ICNPharmaceuticals)，可原样使用。其中R11为除氯之外的卤原子的那些化合物可通过在与前面所述的那些类似的条件下使商购4’-卤代苯乙酮(Aldrich)硝化获得。其中R11为被保护羟基的那些可通过上述方法保护商购4’-羟基-3’-硝基苯乙酮(Aldrich)的羟基获得。
式(6)的化合物可通过用已知还原剂使式(7)的化合物还原获得。所述还原剂的例子可包括例如硼氢化钠、异丙醇铝、三烷基甲硅烷等，优选金属氢化物如硼氢化钠。硼氢化钠的加入量一般可为式(6)化合物摩尔数的约0.5至3倍。一般地，此反应优选在低级醇介质中进行。所述低级醇介质可包括甲醇、乙醇、2-丙醇等。所述低级醇可优选乙醇。所述低级醇的用量一般可为约1-5ml/g式(7)化合物。如果溶解度低，通常优选加入约1-5ml/g式(7)化合物的四氢呋喃作为助溶剂。优选地，此反应通常在-20至50℃、特别是0℃至室温下进行约1至5小时。
此外，要得到相对于式(6)中*1而言的R或S旋光异构体时，可在文献中已知的不对称还原催化剂存在下用氢供体化合物进行不对称还原，例如Achiwa，et al.，Chem.Pharm.Bull.，43，p.748(1995)或Noyori，et al.，J.Am.Chem.Soc.，118，p.2521(1996)。
WO97/20789和JP-A-9-157196描述了由酮合成旋光醇的不同方法。上述不对称还原催化剂可在所述不对称还原反应之前预先由金属配合物和配体制备。或者，可在反应体系中现场由金属配合物和配体制备。所述金属配合物包括各种过渡金属和配体。特别适用的过渡金属配合物可由下式表示：例如，MXmLn，其中M为第VIII族过渡金属如铁、钴、镍、钌、铑、铱、锇、钯和铂等，X代表氢或卤原子或羧基、羟基、或烷氧基等，L代表中性配体，如芳族化合物或烯烃化合物，m和n代表整数。
在这些过渡金属配合物中的过渡金属中，钌是理想的。所述中性配体为芳族化合物时，可包括单环芳族化合物。所述芳族化合物可任选地在任何位置被一或多个取代基如氢原子、饱和或不饱和烃基、烯丙基、和含杂原子的官能团取代。更具体地，所述取代基可包括烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基；环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基；不饱和烃基如苄基、乙烯基和烯丙基；和含杂原子的官能团如羟基、烷氧基和烷氧羰基。
所述金属配合物的具体实例可包括以下1，2-二苯基乙二胺合钌配合物，例如：
[(S，S)-N-对甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·苯合钌、
[(S，S)-N-对甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·苯合钌、
[(S，S)-N-三氟甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合钌、
[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
[(S，S)-N-苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
[(S，S)-N-对氟苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
[(S，S)-N-三氟甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
[(S，S)-N-对甲氧基苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合钌、
[(S，S)-N-对甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合钌、
氢·[(S，S)-N-对甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·苯合钌、
氢·[(S，S)-N-对甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
氢·[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·苯合钌、
氢·[(S，S)-N-三氟甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合钌、
氢·[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
氢·[(S，S)-N-苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
氢·[(S，S)-N-对氟苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
氢·[(S，S)-N-三氟甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
氢·[(S，S)-N-对甲氧基苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
氢·[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合钌、
氢·[(S，S)-N-对甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合钌、
一氯·[(S，S)-N-对甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·苯合钌、
一氯·[(S，S)-N-对甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
一氯·[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·苯合钌、
一氯·[(S，S)-N-三氟甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合钌、
一氯·[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
一氯·[(S，S)-N-苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
一氯·[(S，S)-N-对氟苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
一氯·[(S，S)-N-三氟甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
一氯·[(S，S)-N-对甲氧基苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌、
一氯·[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合钌、和
一氯·[(S，S)-N-对甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合钌。这些金属配合物之任一都可原样用作本发明所述催化剂。
在不对称还原中使用通过以下铑配合物与以下手性膦配体反应得到的那些催化剂也是已知的。例如，铑配合物如[Rh(nbd)2]ClO4(其中nbd意指降冰片二烯)、[Rh(nbd)Cl]2、和[Rh(cod)Cl]2(其中cod意指环辛-1，5-二烯)是已知的。所述手性膦配体的例子可包括例如：
(2R，3R)-2，3-双(二苯膦基)-双环[2，2，1]庚-5-烯[缩写为(R，R)-NORPHOS]、
(R)-5，5’-二甲氧基-4，4’，6，6’-四甲基-2-二苯膦基-2’-二环己膦基-1，1’-联苯[缩写为(R)-MOC-BIMOP]、
(R)-5，5’-二甲氧基-4，4’，6，6’-四甲基-2，2’-双(二环己膦基)-1，1’-联苯[缩写为(R)-Cy-BIMOP]、
(2S，3S)-1，4-双[二(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基]-2，3-O-异亚丙基-2，3-丁二醇[缩写为(S，S)-MOD-DIOP]、
(2S，3S)-1，4-双(二苯膦基)-2，3-O-异亚丙基-2，3-丁二醇[缩写为(S，S)-DIOP]、
(2S，3S)-1-二苯膦基-4-二环己膦基-2，3-O-异亚丙基-2，3-丁二醇[缩写为(S，S)-DIOCP]、
(R)-1-[(S)-1’，2-双(二苯膦基)二茂铁基]乙醇[缩写为(R)-(S)-BPPFOH]、
(S)-1-[(S)-1’，2-双(二苯膦基)二茂铁基]乙醇[缩写为(S)-(S)-BPPFOH]、
(1S，2S)-1-(二苯膦基)-2-[(二苯膦基)甲基]环戊烷[缩写为(S，S)-PPCP]、
(1R，2R)-1-(二环己膦基)-2-[(二苯膦基)甲基]环戊烷[缩写为(R，R)-CPCP]。
另一优选方法中，可在催化量的手性助剂(顺-1-氨基-2-茚满醇或顺-1-氨基-2-四氢萘酚)存在下用硼烷使式(7)的化合物还原。此反应可按R.Hett，et al.，Org.Process Res.Dev.，2，p.96(1998)或Tetrahedon Letters，39，p.1705(1998)中所述方法进行。
另一优选方法可以是用化学计量的下式(12)的化合物(二异松蒎基氯硼烷)作不对称还原剂的不对称还原：
Figure A0081360700261
此反应可按H.C.Brown，J.Org.Chem.，54，p.1577(1989)中所述方法进行。
在已知的不对称还原催化剂或手性助剂存在下进行不对称还原时，可在预先证明所述不对称还原优选在本发明中进行之后适当地选择。但某些情况下可能限制此选择。例如，特别优选的例子可以是下式(14)所示催化剂：
Figure A0081360700262
其中R4代表对甲苯磺酰或甲磺酰基，可通过钌配合物[RuCl2(对甲基-异丙基苯)]2与下式(13)所示手性乙二胺配体反应获得：
Figure A0081360700263
其中R4所前面所定义。因此，式(7)的化合物可在所述钌配合物和适合的氢供体化合物存在下不对称还原得到旋光的式(6)化合物。
式(7)化合物的特别优选的例子包括其中B为氯原子的那些。此反应可按Noyori et al.，J.Am.Chem.Soc.，118，p.2521(1996)中所述方法进行。
用1，2-二苯基乙二胺合钌配合物使式(7)的化合物不对称还原时，式(7)的化合物和氢供体化合物可在所述催化剂存在下反应。一般地，所述催化剂的加入量可为式(7)化合物摩尔数的约0.001至1倍。所述氢供体化合物可包括氢气，醇类化合物如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，甲酸与胺如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的复合物，有部分饱和碳键的不饱和烃如四氢化萘和十氢化萘，杂环化合物，氢醌，和亚磷酸等。特别优选的例子包括甲酸和三乙胺的复合物，混合比为1/100至100/l。一般地，甲酸-三乙胺复合物的加入量可使甲酸的当量为式(7)化合物摩尔数的约1至10倍。所述反应优选在介质中进行。所述介质可包括例如醇介质如甲醇、乙醇和2-丙醇；酮介质如丙酮和2-丁酮；酯介质如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；芳族介质如甲苯和二甲苯；含卤素的介质如二氯甲烷和氯仿；酰胺介质如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；亚砜介质如二甲亚砜和环丁砜；腈介质如乙腈；和醚介质如二乙基醚、四氢呋喃和1，4-二噁烷。特别优选醇类介质如2-丙醇。
所述反应介质的量一般为式(7)化合物的约0.1至100％(重)。反应温度可在约-30至50℃的范围内，优选约-20℃至室温，此时可提供良好的光学纯度。反应时间可在约0.5至10天的范围内，优选约1至3天。
此外，所述反应中优选存在碱。所述碱可包括例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲醇钾和叔丁醇钾，优选氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。
用甲酸-三乙胺复合物作为氢供体源的上述不对称还原反应非常简单；即仅将式(7)的卤代酮、式(14)的钌催化剂、和甲酸-三乙胺复合物在介质中混合，不需特殊反应容器。因此，显然此方法是优选的，因为它降低成本，并使复杂的工艺简化。
所述不对称还原利用顺-1-氨基-2-茚满醇或顺-1-氨基-2-四氢萘酚时，可在此手性助剂存在下用硼烷使式(7)的化合物还原。一般地，所述手性助剂的用量为式(7)化合物摩尔数的约0.05至0.3倍。硼烷的用量一般为式(7)化合物摩尔数的约0.5至1倍。所用反应介质可以是芳族介质如甲苯和二甲苯；醚介质如二乙基醚、四氢呋喃和1，4-二噁烷；含卤素的介质如二氯甲烷和氯仿；及饱和的脂族介质如戊烷和己烷。优选使用醚介质如四氢呋喃。反应温度可在约-50至50℃的范围内。特别优选约-20℃至室温。反应时间通常在约1至24小时的范围内，优选约2至10小时。
使用二异松蒎基氯硼烷的不对称还原中，可用式(12)的二异松蒎基氯硼烷使式(7)的化合物还原，二异松蒎基氯硼烷的用量通常为式(7)化合物摩尔数的约1至10倍，优选约1至3倍。所用反应介质的例子可包括芳族介质如甲苯和二甲苯；醚介质如二乙基醚、四氢呋喃和1，4-二噁烷；含卤素的介质如二氯甲烷和氯仿；及饱和的脂族介质如戊烷和己烷。优选使用醚介质如四氢呋喃。反应温度可在约-50至50℃的范围内。特别优选约-20至0℃。一般地，较低的温度通常提供较高的光学产率，因此是优选的。反应时间在约1至24小时的范围内，优选约5至15小时。
实施上述不对称还原证实，所述不对称反应优选在本发明中进行，在适当地选择有要求构型的不对称还原催化剂或手性助剂之前，所述醇有要求的构型。
或者，在催化剂存在下使3-硝基苯乙烯直接氧化可得到式(5)的化合物。因此，可通过例如J.P.Collman et al.，J.Am.Chem.Soc.，121，pp.460-461(1999)中所述方法用旋光卟啉配合物使商购3-硝基苯乙烯(Aldrich)氧化得到要求的旋光性式(5)化合物。
式(5)的化合物结晶性极好，是有用的中间体，不仅可通过重结晶提纯，而且有改善光学纯度的用途。式(5)的化合物由式(6)的化合物通过传统已知方法获得。例如，所述反应可在醇介质如甲醇或乙醇、或酮介质如丙酮或2-丁酮中、用式(6)化合物摩尔数的约1至5倍的碱、在室温至所用介质的回流温度下进行。所述碱可包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、和氢氧化钾等。
式(4)的化合物是新的，可通过式(5)化合物与式(9)化合物反应获得。此反应可在常规介质例如甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、二氯甲烷或氯仿中进行。特别优选使用2-丁醇。所述介质的用量通常可在约5至100ml/g式(5)化合物的范围内。通常使用等摩尔量的式(5)化合物和式(9)化合物。优选使用过量的式(9)化合物。此反应优选在室温至约150℃范围内进行，特别是在约50至120℃范围内进行。反应时间可根据反应条件适当选择，一般在最大产率时终止。
可通过用保护基R2保护已知的伯胺化合物NH2-CH2CH2-OA’(可通过JP-A-9-249623中所述方法合成)得到式(9)的化合物。当R2为苄基时，可用苯甲醛还原烷基化或用苄基卤或苄磺酸盐等烷基化。例如，所述还原烷基化中，苯甲醛的加入量一般为伯胺摩尔数的1至1.5倍。优选地，此反应一般在诸如四氢呋喃、水、甲醇或乙醇介质中进行，特别优选甲醇。所述介质的用量一般在约10至100ml/g伯胺的范围内。一般地，此反应优选在室温下进行例如约3至10小时。
一般地，此反应优选在铂族催化剂存在下进行。优选地，所述铂族催化剂可以是例如氧化铂。所述铂族催化剂的用量通常在伯胺摩尔数的约0.01至0.1倍的范围内。此外，此反应在氢气气氛下进行，氢气压力通常在约1至10atm的范围内，特别是约1至3atm。
或者，可由A’-OH两步合成式(9)的化合物。使已知化合物A’-OH与1，2-二溴乙烷反应得到式(11)的化合物：
再与胺NH2-R2反应，其中R2为取代的苄基。
A’-OH与1，2-二溴乙烷的反应可在介质中、一般在碱存在下、在室温至所选介质的回流温度下进行。优选1，2-二溴乙烷的用量为A’-OH摩尔数的3至15倍。所用介质包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、2-丁酮、乙腈、二甘醇二甲醚、和四氢呋喃等。所述碱可以是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、氢化钠、或甲醇钠等，其用量优选为A’-OH摩尔数的1至5倍。一般地，所述介质的用量可在约5至100ml/g A’-OH的范围内。一般地，此反应可优选在约60至90℃下进行例如约3到24小时。
式(11)的化合物与NH2-R2的反应可在介质中或不存在介质的情况下在约60至100℃下进行。NH2-R2的用量可在式(11)化合物摩尔数的2至10倍的范围内。所用介质可包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、和2-丙醇等。
A’-OH可通过JP-A-9-249623(WO97/25311)和WO99/01431中所述方法获得。例如，2-羟基咔唑可商购(Aldrich)，此产品可方便且优选地使用。
如前面所述，式(9)的化合物可由A’-OH分两步制备，显示出良好的结晶性，可仅通过过滤得到，无复杂工艺。此外，与式(5)的化合物反应之后，过量的式(9)化合物可回收和循环利用，降低成本，避免复杂的工艺。因此，显然这是一种优选方法。
式(3)的化合物是新的，此化合物可通过用已知方法使式(4)的化合物还原获得。优选根据取代基R11的性质适当选择还原剂。例如，当R11为氢原子或苄氧基时，所述还原可用金属氢化物如氢化铝锂或硼烷、金属(如锡、铁、钛或锌)、所述金属的氯化物、或硫化钠等进行。特别优选在铂族催化剂如氧化铂存在下用氢气进行所述还原。一般地，氧化铂的用量为式(4)化合物摩尔数的约0.001至0.1倍，优选约0.005至0.03倍。一般地，此反应优选在介质如甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸或水中进行，特别优选乙醇。
一般地，所述介质的用量可为约1至50ml/g式(4)化合物。此反应在氢气气氛下进行，一般在1至10atm、优选1至3atm的氢气压力下进行例如0.5至5小时。当R11为卤原子时，所述还原可在过渡金属配合物、金属(如锡、铁、钛或锌)、所述金属的氯化物、或硫化钠等存在下用硼氢化钠进行。特别优选在二(2，4-戊二酸根)合铜存在下用硼氢化钠还原。此反应可按K.Hanaya，et al.，J.Chem.Soc.PerkinI，p.2409(1979)中所述方法进行。
式(2)的化合物可通过式(3)的化合物与磺化剂在碱存在下反应获得。所述磺化剂可以是被R3取代的磺酰氯或磺酸酐，其中R3如前面所定义。所述碱包括有机叔胺如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶，和无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠。对于磺酰氯和磺酸酐而言，特别优选吡啶和碳酸氢钠。其用量可在约1至10倍(摩尔)的范围内，所述碱可优选也用作介质。此反应优选在介质如吡啶、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯或丙酮中进行，特别优选四氢呋喃。所述介质的用量一般可在约1至50ml/g式(3)化合物的范围内。一般地，此反应优选在约0至50℃下进行例如0.5至5小时。
所述磺酰氯(R3SO2Cl)可商购(Aldrich)，不能购得的可用已知氯化剂使R3SO2Na氯化获得。所述氯化剂可以是例如亚硫酰氯或五氯化磷等。所述磺酸酐(R3SO2)2O可商购(Aldrich)，不能购得的可通过用五氧化二磷使磺酸脱水、磺酸与二环己基碳二亚胺(DCC)反应、或磺酸与硫酰氯或羧酸酰氯反应获得。
然后，可通过上述方法一步或分步脱去保护基得到式(1)的化合物。
上述合成路线的每一步中，优选通过已知提纯手段如柱色谱法提纯所述产品。但式(7)和(5)的化合物结晶性较好，可在经过简单的重结晶处理后用于下一反应步骤，无复杂工艺。因而，本发明方法可节约成本且避免繁复，是一种优选方法。此外，本发明方法的优点还在于每一反应步骤都有良好的产率。
上述合成路线中，式(7)化合物中羰基的不对称还原是特有特征，所得还原化合物是有用的中间体。
如前面所述，式(1)的化合物可以两种不同旋光异构体之任一形式存在。本发明公开的方法可提供外消旋混合物，需要时可提供旋光异构体。上述反应不改变有关的立体化学。如果要将所得两种异构体的混合物解析成各旋光异构体，可用旋光酸如樟脑磺酸、扁桃酸或取代的扁桃酸使之转化成加成盐，使所述盐经过任何适合的方法如分级结晶，使之解析。所述分级结晶可用适合的溶剂进行，优选低级醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇或其任何混合物。每一对对映体都可通过形成对映体盐、利用旋光柱的色谱法、或任何其它手段解析成各纯异构体。
所述原料之任一是旋光性时，通过上述方法使所得对映体混合物解析。此解析可用于式(1)化合物或各步骤中所得中间体氨基醇(4)、(3)或(2)。通过解析和提纯旋光异构体，可仅使用活性较高的异构体，从而改善所述作用或减小副作用，提供优选的药物。
本发明式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物包括其盐，包括任何已知盐，例如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、和与旋光酸如樟脑磺酸、扁桃酸或取代的扁桃酸的加成盐。特别优选药学可接受的盐。式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物转化成其盐时，它们可溶解于醇如甲醇或乙醇中，加入几当量的酸组分得到其酸加成盐。所用酸组分可包括任何药学可接受的无机或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硫酸氢、磷酸二氢、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、葡糖酸、甲磺酸。
第2章：
第1章中所示式(6)的卤代醇已通过例如式(16)的苯乙酮衍生物的α-氯化获得。例如，此氯化描述在Paulo，et al.，Magnetic Reso.Chem.，25，p.179(1987)或Hach，et al.，Collect.Czech.Chem.Commun.，28，p.266(1963)中，即在氯仿中用磺酰氯氯化。JP-A-8-277240和Arturo，et al.，Synth.Commun.，26，p.1253(1996)公开在二氯甲烷和甲醇中使用磺酰氯。因此用磺酰氯的苯乙酮衍生物的α-氯化一直在含卤素的溶剂中进行。
但近来，环境问题受到关注，已严格控制含卤素溶剂带来的大气污染和废水污染。在工业生产中用含卤素的溶剂氯化成问题。因而，需要使用除所述含卤素溶剂之外的溶剂。
为解决这些问题，本发明人研究了各种溶剂，成功地确定了在易于操作且不用含卤素溶剂的情况下提供高产率的优选合成路线。因而，完成本发明。
即，本发明提供一种式(1)化合物的制备方法：
Figure A0081360700331
其中
R1代表氢或卤原子，R3代表低级烷基或苄基，*1代表不对称碳原子，和A代表以下基团之一：
Figure A0081360700332
其中X代表NH、O或S，R5代表氢原子或羟基、氨基或乙酰氨基，R5不为氢原子时*2代表不对称碳原子，
所述方法包括：
在醚溶剂中用磺酰氯使式(18)的化合物氯化：
其中R14代表氢或卤原子，R13代表硝基，R和R’都代表氢原子，得到式(19)的化合物：
Figure A0081360700334
其中R13、R14、R和R’如前面所定义；和使所述氯化的化合物还原得到式(6)的卤代醇：
Figure A0081360700341
其中R11代表氢原子或卤原子，B代表氯原子，*1如前面所定义；和在碱性条件下使所述卤代醇转化成式(5)的环氧化合物：其中R11和*1如前面所定义；和使所述环氧化合物与式(9)的化合物反应：
Figure A0081360700343
其中R2代表氨基保护基，A’代表以下基团之一：
Figure A0081360700344
其中X代表NH、O或S，R51代表氢原子、被保护的羟基、被保护的氨基或乙酰氨基，当R51不为氢原子时*2代表不对称碳原子，得到式(4)的氨基醇：
Figure A0081360700345
其中R11、R2、A’和*1如前面所定义；和使所述硝基还原得到式(3)的苯胺衍生物：其中R11、R2、A’和*1如前面所定义；和使所述苯胺衍生物与磺化剂反应得到式(2)的氨基醇：其中R3、R11、R2、A’和*1如前面所定义；然后，同时或相继地脱去所述保护基得到式(1)的化合物。此外，还发现一种式(17)的α-氯代苯乙酮衍生物的制备方法：
其中n代表1至5，R12代表氢或卤原子、酰氧基、酰氨基、NR6SO2R3、氰基、三氟甲基或硝基，当n为2或更多时，R12代表相同或不同的如前面所定义的取代基，R和R’可相同或不同，代表氢原子、低级烷基或芳基，其中R6代表氢原子或氨基-保护基，R3代表低级烷基或苄基，
所述方法包括：在醚溶剂中用磺酰氯使式(16)的化合物氯化：
Figure A0081360700354
其中n、R12、R和R’如前面所定义，得到式(17)的化合物，此方法可普遍地适用于苯乙酮衍生物的α-氯化。
此外，本发明还提供一种式(19)的α-氯代苯乙酮衍生物的制备方法：
Figure A0081360700361
其中R14代表氢或卤原子，R13代表硝基，R和R’均代表氢原子，所述方法包括：在醚溶剂中用磺酰氯使式(18)的化合物氯化：
Figure A0081360700362
其中R13、R14、R和R’如前面所定义，得到式(19)的化合物。
此章所述本发明中，由R12所代表的卤原子代表氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯和溴原子。所述低级烷基中的“低级”意指有1到4个碳原子的线型或支化的饱和烃，其优选实例可包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，优选甲基。所述酰氧基可包括乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基、苯甲酰氧基等，优选乙酰氧基和苯甲酰氧基。所述酰氨基可包括乙酰氨基、丙酰氨基、异丙酰氨基、丁酰氨基、苯甲酰氨基等，优选乙酰氨基和苯甲酰氨基。所述芳基可包括苯基、1-萘基、2-萘基等，在所述苯基、1-萘基和2-萘基的任何适合位置可任选地有任何适合的取代基，如卤原子和低级烷基。所述芳基的优选实例可以是苯基。
R2代表氨基-保护基，其例子包括乙酰基、苄基、和萘基等，优选苄基。
用于本发明的式(16)的苯乙酮衍生物可包括：苯乙酮、2’-氯代苯乙酮、3’-氯代苯乙酮、4’-氯代苯乙酮、2’-溴代苯乙酮、3’-溴代苯乙酮、4’-溴代苯乙酮、2’-硝基苯乙酮、3’-硝基苯乙酮、4’-硝基苯乙酮、2’-氰基苯乙酮、3’-氰基苯乙酮、4’-氰基苯乙酮、2’-三氟甲基苯乙酮、3’-三氟甲基苯乙酮、4’-三氟甲基苯乙酮、4’-氯代-3’-硝基苯乙酮、4’-溴代-3’-硝基苯乙酮、4’-乙酰氧基-3’-硝基苯乙酮、N-苄基-N-(3-乙酰苯基)甲磺酰胺、N-苄基-N(5-乙酰基-2-氯苯基)甲磺酰胺、N-苄基-N-(5-乙酰基-2-溴苯基)甲磺酰胺、N-苄基-N-(5-乙酰基-2-乙酰氧苯基)甲磺酰胺、N-(3-乙酰苯基)甲磺酰胺、N-(5-乙酰基-2-氯苯基)甲磺酰胺、N-(5-乙酰基-2-溴苯基)甲磺酰胺、和N-(5-乙酰基-2-乙酰氧苯基)甲磺酰胺。这些苯乙酮衍生物是已知的，可商购。也可容易地按例如Larsen，et al.，J.Med.Chem.，10，p.462(1967)或C.Kaiser，et al.，J.Med.Chem.，7，p.49(1974)中所述方法合成。需要时，可使那些商购产品或合成产品经历“Jikken Kagaku Koza(Course of Experimental Chemistry)，4thEd.”Vol.22，published by Maruzen，Japan中所述酰化或氨基保护。
所得式(17)的α-氯代苯乙酮衍生物也是已知的，一些α-氯代苯乙酮衍生物可商购。这些α-氯代苯乙酮是有机合成化学中重要的中间体。它们用作农业化学的中间产品，也是合成药物特别是β-肾上腺素功能药物的重要中间体，如Jonathan，et al.，J.Med.Chem.，35，p.3081(1992)和第1章中所述。因此，它们有很大的实用性。
本发明中所用醚溶剂无特殊限制，包括所有溶剂，只要它们有醚键且可用作溶剂。其例子包括二乙基醚、二正丙基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、1，3-二氧戊环、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等。其中特别优选二异丙基醚或甲基·叔丁基醚。这些醚溶剂可单独使用，也可以其任何混合物形式使用；但优选使用单一溶剂。方便时可加入任何其它溶剂，但一般优选以单一溶剂形式使用所述醚溶剂。
溶剂的用量一般可在1至50ml(优选5至20ml)/g式(16)的苯乙酮衍生物。磺酰氯的用量为1至5mol(优选1至3mol)/mol苯乙酮衍生物；但需要时也可使用其它比例。
此反应可在0℃至所列举溶剂的回流温度范围内的温度下进行，优选在室温至所列举溶剂的回流温度下进行。反应时间可在0.1至72小时的范围内。由于该反应易通过薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、或其它分析方法监测，所以优选在所要α-氯代苯乙酮的产率达到最大时终止反应。
本发明的最终产物-α-氯代苯乙酮一般有比原料苯乙酮更低的溶解度，因此，它们可能在反应体系中以固体形式沉淀，取决于所用醚。这些情况下，可仅通过过滤和洗涤从反应后的溶液中得到所要产品，因而从操作简单考虑这些是优选的。即使当它们不沉淀时，也可通过化学领域中任何常用提纯方法如蒸馏、重结晶、和各种柱色谱法很容易地分离出所要α-氯代苯乙酮。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例不以任何方式限制本发明。
薄层色谱法(TLC)使用预涂硅胶60 F254(Merck)。用实施例中所述溶剂展开后，通过UV辐射(254nm)和用茚三酮着色进行检测。TLC的Rf值对应于游离胺。有机溶剂经无水硫酸镁或硫酸钠干燥。柱色谱法使用硅胶(Wako-gel C-200：Wako Pure Chemical Industries)。
熔点(mp)用BUCHI 510(BUCHI)测量。
核磁共振波谱(NMR)用AC-200P(FT-NMR，BRUKER)测量。用四甲基甲硅烷(TMS)作为内标的化学位移表示为δ(ppm)，偶合常数表示为J(Hz)。质谱(MS)通过快原子轰击质谱法(FAB-MS)用JEOL-JMS-SX102测量。
参考例：
Figure A0081360700381
将化合物(I)(30g，Aldrich)、碳酸钾(113.1g，Wako Pure ChemicalIndustries)及1，2-二溴乙烷(211ml，Wako Pure ChemicalIndustries)和2-丁酮(165ml)的混合物在回流温度下剧烈搅拌28小时。将所述反应混合物同时倒入水(1050ml)中。搅拌后，滤出晶体，相继用水(1000ml)和2-丙醇(250ml)洗涤，在室温下减压干燥得到白色固体形式的化合物(II)(43.43g)。
Rf＝0.51(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，1H-NMR(DMSO-d6)：3.82-3.85(2H，m)，4.36-4.43(2H，m)，6.80(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.99(1H，d，J＝2.2)，7.11(1H，m)，7.29(1H，m)，7.42(1H，d，J＝8.3)，7.98(1H，d，J＝8.5)，8.00(1H，d，J＝7.7)，11.13(1H，s)
HPLC：保留时间(36.0min)(柱：COSMOSIL ODS-5(GL Science；4.6mm ID×150mm)，溶剂：50mM磷酸二氢钾水溶液/甲醇＝4/6，流量：1.0ml/min，检测波长：254nm，25℃)
然后，使所述化合物(II)(32g)与苄基胺(111ml，Wako PureChemical Industries)混合，在95℃的内部温度下加热搅拌20分钟。将反应混合物同时倒入水(930ml)中，搅拌30分钟。然后，滤出晶体，用水(600ml)和2-丙醇(400ml)洗涤，在室温下减压干燥得到黄白色固体(34.9g)。此固体通过柱色谱法用硅胶(1.5Kg)(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2和乙酸乙酯∶乙醇＝4∶1)提纯，得到化合物(III)(30.7g)，为黄白色化合物。
熔点：167-169℃
Rf＝0.33(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，
Mass：317(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)：2.30(1H，s)，2.91(2H，t，J＝5.8)，3.79(2H，s)，4.11(2H，t，J＝5.8)，6.77(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.96(1H，d，J＝2.2)，7.10(1H，m)，7.20-7.44(7H，m)，7.92-8.00(2H，m)，11.09(1H，s)HPLC：保留时间(8.0.min)(柱：COSMOSIL ODS-5(GL Science；4.6mm ID×150mm)，溶剂：50mM磷酸二氢钾水溶液/甲醇＝4/6，流量：1.0ml/min，检测波长：254nm，25℃)
实施例1
Figure A0081360700401
按H.G.Garg，et al.，J.Chem.Soc.C，4，p.607(1969)中所述方法由化合物(IV)合成化合物(VI)。将化合物(IV)(1.0g，TOKYOKASEI KOGYO)分批加至冰冷却的发烟硝酸(10ml，Wako Pure ChemicalIndustries)中使反应混合物的温度不超过5℃。在冰冷却下搅拌1小时后，将反应混合物加至冰水(100ml)中。沉淀物用乙酸乙酯(50ml)萃取两遍，混合有机层用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。使有机层干燥后，在减压下蒸出溶剂，残余物用二乙基醚洗涤，得到化合物(VI)。
熔点：98-100℃，
Rf＝0.55(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，1H-NMR(DMSO-d6)：5.33(2H，s)，7.83-7.91(1H，m)，8.37-8.41(1H，m)，8.48-8.54(1H，m)，8.68(1H，brs)
HPLC：保留时间(8.4min)(柱：COSMOSIL ODS-5(GL Science；4.6mm ID×150mm)，溶剂：50mM磷酸二氢钾水溶液/甲醇＝4/6，流量：1.0ml/min，检测波长：254nm，25℃)
实施例2
Figure A0081360700411
按Charles Barkenbus，et al.，J.Am.Chem.Soc.，56，pp.1369-1370(1934)中所述方法由化合物(IV)合成化合物(VI)。将化合物(IV)(1.0g，TOKYO KASEI KOGYO)分批加入冷却至-20℃或更低的浓硫酸(9.4ml，KOKUSAN CHEMICAL)。化合物(IV)溶解后，在使反应混合物的温度保持在-20℃或更低的情况下加入浓硫酸(0.8ml)和硝酸(0.6ml，Wako Pure Chemical Industries)的混合物。在此温度下搅拌30分钟后，将反应混合物加至冰(20g)中，加入水(50ml)。沉淀物用乙酸乙酯(50ml)萃取两遍，混合有机层用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。使有机层干燥后，在减压下蒸出溶剂，残余物用二乙基醚洗涤，得到化合物(VI)。
所得化合物的TLC和HPLC性能与实施例1中所得化合物相同。
实施例3
Figure A0081360700412
按Hak Jin Kim，et al.，Bull.Korea.Chem.Soc.，11，pp.184-186(1990)中所述方法由化合物(V)合成化合物(VI)。使化合物(V)(1.0g，TOKYO KASEI KOGYO)溶于二甲基甲酰胺(20ml)和浓盐酸(1.5ml，KATAYAMA CHEMICAL)与二甲基甲酰胺(16.5ml)的混合物中。然后加入间氯过苯甲酸(3.0g，TOKYO KASEI KOGYO，约70％含量)，在室温下搅拌6小时。将反应混合物加至冰冷却的5％碳酸钾水溶液(250ml)中，用二乙基醚(160ml)萃取两遍。混合有机层用5％碳酸钾水溶液(125ml)洗两遍。使有机层干燥，在减压下蒸出溶剂。残余物通过柱色谱法用硅胶(25g)(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯，得到化合物(VI)，为白色晶体。
所得化合物的TLC和HPLC性能与实施例1中所得化合物相同。
实施例4
Figure A0081360700421
向化合物(V)(1.5g，TOKYO KASEI KOGYO)的二氯甲烷(9ml)和甲醇(1.5ml)的溶液中，在室温下经1小时滴加磺酰氯(2.0g，Wako PureChemical Industries)的二氯甲烷(2ml)溶液。反应结束后，加水(5ml)，在室温下搅拌1小时，分离出有机层。在减压下蒸出溶剂得到黄色晶体残余物。然后，使该残余物溶于二氯甲烷(10ml)，用0.1N氢氧化钠水溶液(5ml)洗涤，干燥。在减压下蒸出溶剂，得到黄色晶体残余物。向此残余物中加入二乙基醚(5ml)。将此悬浮液在室温下搅拌后，过滤出残余物，在室温下减压干燥得到化合物(VI)，为白色晶体。
所得化合物的TLC和HLPC性质与实施例1中所得化合物相同。
实施例5
使实施例1中所得化合物(VI)(80g)溶于2-丙醇(700ml)，加入按Noyori，et al.，J.Am.Chem.Soc.，118，p.2521(1996)中所述方法合成的[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌配合物(768mg)。然后加入甲酸/三乙胺混合物[甲酸/三乙胺复合物5∶2，FLUKA](100ml)，在室温下搅拌22小时。
反应后，将乙酸乙酯(2000ml)加至反应混合物中，相继用水(400ml)、1N盐酸(400ml)、1N氢氧化钠水溶液(400ml)和水(400ml)洗涤。使有机层干燥，在减压下蒸出溶剂，得到化合物(VII)(76.8g)，为浅黄色油。
Rf＝0.55(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，1H-NMR(DMSO-d6)：3.80(1H，dd，J＝8.3，4.5)，3.88(1H，dd，J＝8.4，3.3)，5.04(1H，m)，6.15(1H，d，J＝3.3)，7.67(1H，m)，7.92(1H，m)，8.17(1H，m)，8.32(1H，brs)
HPLC：保留时间(5.4min)(柱：COSMOSIL ODS-5(GL Science；4.6mm ID×150mm)，溶剂：50mM磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝6/4，流量：1.0ml/min，检测波长：254nm，25℃)。HPLC：保留时间(R型)(柱：CHIRALPAK AS(Daicel)；4.6mm ID×250mm)，溶剂：正己烷/乙醇＝9/1，流速：0.5ml/min，检测波长254nm(25℃)。S-型的保留时间为21.5min。
实施例6
Figure A0081360700431
使实施例5中所得化合物(VII)(76.8g)溶于2-丙醇(2000ml)，经20分钟加入2N氢氧化钠水溶液(300ml)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物用冰冷却，在搅拌下经1小时加入冰冷却的水(7500ml)。在冰冷却下，将反应混合物搅拌30分钟，滤出沉淀的晶体，在室温下减压干燥得到化合物(VIII)(52.5g)，为浅黄色晶体。熔点：38-39℃，
Rf＝0.60(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，1H-NMR(DMSO-d6)：2.93(1H，dd，J＝5.3，2.5)，3.22(1H，dd，J＝5.2，4.1)，4.15(1H，dd，J＝4.1，2.6)，7.64-7.79(2H，m)，8.11-8.21(2H，m)HPLC：保留时间(6.9min)(柱：COSMOSIL ODS-5(GL Science；4.6mm ID×150mm)，溶剂：50mM磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝6/4，流量：1.0ml/min，检测波长：254nm，25℃)
HPLC：保留时间(R-型：16.1min)(柱：CHIRALPAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×250mm)，溶剂：正己烷/乙醇＝85/15，流量：0.5ml/min，检测波长：254nm，35℃)。S-型的保留时间为13.8min。
实施例7
Figure A0081360700441
将实施例6中所得化合物(VIII)(3.2g)、参考例中所得化合物(III)(12.3g)和2-丁醇(96ml)在95℃的内部温度下加热搅拌8小时。冷却后，在减压下蒸出溶剂。向所得残余物中加入乙酸乙酯(320ml)和0.5N盐酸/2-丙醇溶液(77.5ml)，在0℃下搅拌1小时。滤出不溶物，向滤液中加入饱和氯化钠水溶液(320ml)。分离出有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(320ml)洗涤，干燥，在减压下蒸出溶剂，得到化合物(IX)(8.35g)，为浅黄色非晶形固体。
Rf＝0.69(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，1H-NMR(DMSO-d6)：2.79(2H，t，J＝6.4)，2.95(2H，t，J＝5.6)，3.71(1H，d，J＝13.9)，3.84(1H，d，J＝13.8)，4.01-4.08(2H，m)，4.86(2H，brs)，5.47(1H，d，J＝4.0)，6.70(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.89(1H，d，J＝2.1)，7.06-7.59(5H，m)，7.77-8.17(4H，m)，11.06(1H，s)
HPLC：保留时间(7.8min)(柱：COSMOSIL 5C18-AR(Nacalai Tesque；6.0mm ID×150mm)，溶剂：5mM磷酸二氢钾水溶液/甲醇＝2/8，流量：1.0ml/min，检测波长：254nm，25℃)
HPLC：保留时间(R-型：71.3min)(柱：CHIRALCEL OJ-R(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×150mm)，溶剂：0.5M高氯酸钠水溶液(用高氯酸调至pH2)/乙腈＝6/4，流量：0.5ml/min，检测波长：233nm，35℃)。S-型的保留时间为65.0min。
实施例8
Figure A0081360700451
向实施例7中所得化合物(IX)(8.35g)的甲醇(125ml)溶液中加入氧化铂(39mg，Aldrich)，在大气压下的氢气气氛中室温搅拌4小时。滤出催化剂，将滤液减压蒸馏除去溶剂。从而得到化合物(X)(7.74g)，为浅黄色非晶形固体。
Rf＝0.36(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，1H-NMR(DMSO-d6)：2.69(2H，d，J＝6.1)，2.97(2H，brs)，3.83(2H，brs)，4.05-4.08(2H，m)，4.57(2H，brs)，4.81(1H，d，J＝3.1)，4.94(2H，brs)，6.40-6.47(1H，m)，6.57(1H，brs)，6.73(1H，dd，J＝8.6，2.1)，6.89-6.96(2H，m)，7.06-7.43(4H，m)，7.92-7.99(2H，m)，11.06(1H，s)
HPLC：保留时间(3.4min)(柱：COSMOSIL 5C18-AR(Nacalai Tesque；6.0mm ID×150mm)，溶剂：5mM磷酸二氢钾水溶液/甲醇＝2/8，流量：1.0ml/min，检测波长：254nm，25℃)
HPLC：保留时间(R-型：10.4min)(柱：CHIRALCEL OJ-R(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×150mm)，溶剂：0.5M高氯酸钠水溶液(用高氯酸调至pH2)/乙腈＝6/4，流量：0.5ml/min，检测波长：233nm，35℃)。S-型的保留时间为12.5min。
实施例9
向实施例8中所得化合物(X)(7.74g)的四氢呋喃(78ml)溶液中加入吡啶(11ml，Wako Pure Chemical Industries)，冷却至0℃。然后经15分钟加入甲磺酰氯(1.59ml，TOKYO KASEI KOGYO)，在0℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)和1N盐酸(200ml)，分离出有机层。所得有机层相继用水(200ml，两遍)、饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)、和饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤，干燥。在减压下蒸出溶剂，得到化合物(XI)(9.0g)，为淡橙色非晶形固体。
Rf＝0.40(甲基乙基酮∶甲苯＝1∶2)，1H-NMR(DMSO-d6)：2.75(2H，d，J＝6.1)，2.91(3H，s)，2.95-3.01(2H，m)，3.80(2H，brs)，4.02-4.09(2H，m)，4.66-4.69(2H，m)，5.47(1H，brs)，6.73(1H，dd，J＝8.4，1.9)，6.92(1H，d，J＝2.0)，7.02-7.45(7H，m)，7.93-8.00(2H，m)，11.06(1H，s)
HPLC：保留时间(3.1min)(柱：COSMOSIL 5C18-AR(Nacalai Tesque；6.0mm ID×150mm)，溶剂：5mM磷酸二氢钾水溶液/甲醇＝2/8，流量：1.0ml/min，检测波长：254nm，25℃)
HPLC：保留时间(R-型：21.7min)(柱：CHIRALCEL OJ-R(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×150mm)，溶剂：0.5M高氯酸钠水溶液(用高氯酸调至pH2)/乙腈＝6/4，流量：0.5ml/min，检测波长：233nm，35℃)。S-型的保留时间为27.7min。
实施例10
向实施例9中所得化合物(XI)(2.0g)的乙醇(100ml)溶液中，加入10％钯/碳(100mg，Merck)，在70℃的内部温度下在大气压下的氢气气氛下搅拌4小时。冷却后，加入四氢呋喃(40ml)，在室温下搅拌30分钟。过滤后，残余物用四氢呋喃(8ml)洗涤。使滤液和洗液混合，在减压下蒸出溶剂，得到化合物(XII)(1.2g)，为浅黄色固体。
所得化合物在HPLC中的保留时间与按已知方法(JP-A-9-249623)得到的化合物相同，表明两化合物相同。
HPLC：保留时间(6.6min)(柱：YMC-Pack Pro C18(YMC；4.6mm ID×150mm)，溶剂：20mM磷酸钠缓冲液(pH2.9)/乙腈＝70/30，流量：1.0ml/min，检测波长：254nm，25℃)
HPLC：保留时间(R-型：24.6min)(柱：CHIRALCEL OJ-R(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×150mm)，溶剂：0.5M高氯酸钠水溶液(用高氯酸调至pH2)/乙腈＝6/4，流量：0.5ml/min，检测波长：233nm，35℃)。S-型的保留时间为22.1min。
实施例11
Figure A0081360700481
加入甲醇(250ml)和四氢呋喃(50ml)使实施例1中合成的化合物(VI)(5.0g)溶解，用冰冷却。然后加入硼氢化钠(480mg，KATAYAMACHEMICAL)，在室温下搅拌2小时。加入1N盐酸(13ml)，在减压下蒸出溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)。分离出有机层，干燥，在减压下蒸出溶剂，得到化合物(XIII)(5.0g)。
所得化合物的TLC和HPLC性质与实施例5中所得化合物相同。
Rf＝0.55(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，
HPLC：保留时间(5.4min)(柱：COSMOSIL ODS-5(GL Science；4.6mm ID×150mm)，溶剂：50mM磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝6/4，流量：1.0ml/min，检测波长：254nm，25℃)。
实施例12
向实施例11中所得化合物(XIII)(5.0g)的甲醇(80ml)溶液中，经10分钟加入1N氢氧化钠水溶液(40ml)。在室温下搅拌30分钟后，向反应混合物中加入乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)，分离有机层。将有机层干燥，在减压下蒸出溶剂，得到化合物(XIV)(3.9g)，为浅黄色油。
所得化合物的TLC和HPLC性质与实施例6中所得化合物相同。
Rf＝0.60(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，
HPLC：保留时间(6.9min)(柱：COSMOSIL ODS-5(GL Science；4.6mm ID×150mm)，溶剂：50mM磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝6/4，流量：1.0ml/min，检测波长：254nm，25℃)。
实施例13
Figure A0081360700492
将实施例12中所得化合物(XIV)(1.6g)、参考例中所得化合物(III)(6.3g)和2-丁醇(48ml)在95℃的内部温度下加热搅拌8小时。冷却后，在减压下蒸出溶剂，向所得残余物中加入乙酸乙酯(160ml)和0.5N盐酸/2-丙醇溶液(39ml)，在0℃下搅拌1小时。滤出不溶物，以盐酸盐形式回收化合物(III)。然后向滤液中加饱和氯化钠水溶液(160ml)，分离有机层。将该有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(160ml)洗涤，干燥。然后在减压下蒸出溶剂，得到化合物(XV)(4.2g)，为浅黄色非晶形固体。
所得化合物的TLC和HPLC性质与实施例7中所得化合物相同。
Rf＝0.69(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，
HPLC：保留时间(7.8min)(柱：COSMOSIL 5C18-AR(Nacalai Tesque；6.0mm ID×150mm)，溶剂：5mM磷酸二氢钾水溶液/甲醇＝2/8，流量：1.0ml/min，检测波长：254nm，25℃)
实施例14
Figure A0081360700501
向实施例13中所得化合物(XV)(4.8g)的甲醇(72ml)溶液中，加入氧化铂(24mg，Aldrich)，在室温下大气压下的氢气气氛下搅拌4小时。滤出催化剂，在减压下从滤液中蒸出溶剂，得到化合物(XVI)(4.5g)，为浅黄色非晶形固体。
所得化合物的TLC和HPLC性质与实施例8中所得化合物相同。
Rf＝0.36(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，
HPLC：保留时间(3.4min)(柱：COSMOSIL 5C18-AR(Nacalai Tesque；6.0mm ID×150mm)，溶剂：5mM磷酸二氢钾水溶液/甲醇＝2/8，流量：1.0ml/min，检测波长：254nm，25℃)实施例15
Figure A0081360700511
向实施例14中所得化合物(XVI)(9.0g)的四氢呋喃(90ml)溶液中加入吡啶(14ml，Wako Pure Chemical Industries)，冷却至0℃。然后经15分钟加入甲磺酰氯(1.8ml，Wako Pure ChemicalIndustries)，在0℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(230ml)和1N盐酸(230ml)，分离出有机层。所得有机层相继用水(230ml，两遍)、饱和碳酸氢钠水溶液(230ml)、和饱和氯化钠水溶液(230ml)洗涤。干燥后，在减压下蒸出溶剂，得到化合物(XVII)(10.5g)，为淡橙色非晶形固体。
所得化合物的TLC和HPLC性质与实施例9中所得化合物相同。
Rf＝0.40(甲基乙基酮∶甲苯＝1∶2)，
HPLC：保留时间(3.1min)(柱：COSMOSIL 5C18-AR(Nacalai Tesque；6.0mm ID×150mm)，溶剂：5mM磷酸二氢钾水溶液/甲醇＝2/8，流量：1.0ml/min，检测波长：254nm，25℃)
实施例16
向实施例15中所得化合物(XVII)(2.5g)的乙醇(130ml)溶液中，加入10％钯/碳(125mg，Merck)，在70℃的内部温度下在大气压下的氢气气氛下搅拌4小时。冷却后，加入四氢呋喃(50ml)，在室温下搅拌30分钟，然后过滤。残余物用四氢呋喃(10ml)洗涤，使滤液和洗液混合。在减压下蒸出溶剂，得到化合物(XVIII)(1.5g)，为浅黄色固体。
所得化合物的HPLC性质与实施例10中得到的化合物相同。
HPLC：保留时间(6.6min)(柱：YMC-Pack Pro C18(YMC；4.6mm ID×150mm)，溶剂：20mM磷酸钠缓冲液(pH2.9)/乙腈＝70/30，流量：1.0ml/min，检测波长：254nm，25℃)
实施例17
Figure A0081360700522
向化合物(XIX)(60.7g，Lancaster)的二氯甲烷(300ml)和甲醇(24.4ml)溶液中，在冰冷却下经40分钟滴加磺酰氯(81.8g，WakoPure Chemical Industries)的二氯甲烷(120ml)溶液。反应结束后，加入水(215ml)，分离出有机层。有机层用水洗涤，干燥，在减压下蒸出溶剂，得到黄色固体残余物。将此固体在研钵中磨成粉，分散在二异丙基醚(60ml)中并搅拌30分钟。过滤后，残余物再用二异丙基醚(40ml)洗涤，在减压下干燥，得到化合物(XX)，为黄色固体。
Rf＝0.50(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，1H-NMR(CDCl3)：4.65(2H，s)，7.73(1H，d，J＝8.6)，8.11(1H，dd，J＝8.3，2.0)，8.45(1H，d，J＝2.0)
HPLC：保留时间(5.6min)(柱：WAKOSIL-II 3C18HG(Wako PureChemical Industries；4.6mm ID×50mm)，溶剂：20mM磷酸二氢钠水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)70/30-(5min)10/90，然后保持在10/90，流量：1.0ml/min，检测波长：233nm，30℃)
实施例18
使实施例17中合成的化合物(XX)(234mg)溶于四氢呋喃(0.5ml)中，加入按Noyori，et al.，J.Am.Chem.Soc.，118，p.2521(1996)中所述方法合成的[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌配合物(5.6mg)。然后加入甲酸/三乙胺混合物[甲酸/三乙胺复合物5∶2，FLUKA](0.5ml)，在室温下搅拌19.5小时。
反应结束后，向反应混合物中加入乙酸乙酯(6ml)和水(2ml)，剧烈搅拌。分离出的有机层用1.2N盐酸(2ml)洗三遍，再用饱和氯化钠水溶液(2ml)洗三遍，干燥。在减压下蒸出溶剂后，残余物通过硅胶色谱法提纯(洗脱剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，浓缩得到化合物(XXI)(153mg)。
Rf＝0.35(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，1H-NMR(CDCl3)：2.82(1H，d，J＝3.6)，3.65(1H，dd，J＝11.6，3.6)，3.75(1H，dd，J＝11.2，7.9)，4.99(1H，ddd，J＝11.6，7.9，3.6)，7.57(2H，s)，7.95(1H，s)
HPLC：保留时间(4.9min)(柱：WAKOSIL-II 3C18HG(Wako PureChemical Industries；4.6mm ID×50mm)，溶剂：20mM磷酸二氢钠水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)70/30-(5min)10/90，然后保持在10/90，流量：1.0ml/min，检测波长：233nm，30℃)
HPLC：保留时间(R-型：20.3min)(柱：CHIRALPAK AS(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×250mm)，溶剂：正己烷/乙醇＝90/10，流量：0.5ml/min，检测波长：254nm，40℃)。S-型的保留时间为17.6min。
实施例19
Figure A0081360700541
向实施例18中所得化合物(XXI)(153mg)的2-丙醇(2.6ml)溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液(1.48ml)。在室温下搅拌30分钟后，加入冰水(2.6ml)。滤出沉淀的白色固体，在减压下干燥，得到化合物(XXII)(60.9mg)。
Rf＝0.50(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，1H-NMR(CDCl3)：2.76(1H，dd，J＝2.3，2.6)，3.21(1H，dd，J＝5.3，4.0)，3.92(1H，dd，J＝4.0，2.3)，7.44(1H，dd，J＝8.3，2.0)，7.54(1H，d，J＝8.2)，7.80(1H，d，J＝2.0)
HPLC：保留时间(5.2min)(柱：WAKOSIL-II 3C18HG(Wako PureChemical Industries；4.6mm ID×50mm)，溶剂：20mM磷酸二氢钠水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)70/30-(5min)10/90，然后保持在10/90，流量：1.0ml/min，检测波长：233nm，30℃)
HPLC：保留时间(R-型：13.1min)(柱：CHIRALPAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×250mm)，溶剂：正己烷/乙醇＝90/10，流量：0.5ml/min，检测波长：254nm，40℃)。S-型的保留时间为14.2min。
实施例20
加入甲醇(5ml)和1，4-二噁烷(10ml)使实施例17中合成的化合物(XX)(697mg)溶解，用冰冷却。然后加入硼氢化钠(42mg，NacalaiTesque)，在2℃的外部温度下搅拌20分钟。然后分批加入1N盐酸(34ml)，再加入乙酸乙酯(67ml)，然后分离出有机层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(34ml)和饱和氯化钠水溶液(34ml)洗涤，干燥。在减压下蒸出溶剂，得到化合物(XXIII)，为黄色油。
所得化合物的TLC和HPLC性质与实施例18中所得化合物相同。
Rf＝0.35(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，
HPLC：保留时间(4.9min)(柱：WAKOSIL-II 3C18HG(Wako PureChemical Industries；4.6mm ID×50mm)，溶剂：20mM磷酸二氢钠水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)70/30-(5min)10/90，然后保持在10/90，流量：1.0ml/min，检测波长：233nm，30℃)
实施例21
Figure A0081360700552
向实施例20中所得化合物(XXIII)(668mg)的甲醇(10ml)溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液(3ml)，在室温下搅拌2小时。然后，加入乙酸乙酯(40ml)和饱和氯化钠水溶液(20ml)，分离出的有机层用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤。干燥后，在减压下蒸出溶剂，残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)提纯，得到化合物(XXIV)，为浅黄色油。
所得化合物的TLC和HPLC性质与实施例19中所得化合物相同。
Rf＝0.50(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，
HPLC：保留时间(5.2min)(柱：WAKOSIL-II 3C18HG(Wako PureChemical Industries；4.6mm ID×50mm)，溶剂：20mM磷酸二氢钠水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)70/30-(5min)10/90，然后保持在10/90，流量：1.0ml/min，检测波长：233nm，30℃)
实施例22
Figure A0081360700561
将实施例21中所得化合物(XXIV)(11.7g)、参考例中所得化合物(III)(20.0g)和2-丁醇(120ml)在110℃的外部温度下加热搅拌20小时。冷却后，在减压下蒸出溶剂，向所得残余物中加入乙腈(120ml)和活性炭(Shirasagi A，Takeda Chemical Industries)(12.4g)，在室温下搅拌30分钟。滤出不溶物，在减压下蒸出溶剂。残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：氯仿)提纯，浓缩得到化合物(XXV)(22.3g)，为浅黄色非晶形固体。
Rf＝0.50(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，1H-NMR(DMSO-d6)：2.80(1H，dd，J＝13.2，6.9)，2.90(1H，dd，J＝13.2，5.9)，3.04(2H，t，J＝5.6)，3.76(1H，d，J＝13.9)，3.91(1H，d，J＝1 3.9)，4.14(2H，t，J＝5.6)，4.87-4.90(1H，m)，6.79(1H，dd，J＝8.6，2.3)，6.99(1H，d，J＝2.0)，7.16-7.22(1H，m)，7.28(5H，brs)，7.33-7.39(1H，m)，7.50(1H，d，J＝7.9)，7.68-7.75(2H，m)，8.02-8.08(3H，m)
HPLC：保留时间(6.6min)(柱：WAKOSIL-II 3C18HG(Wako PureChemical Industries；4.6mm ID×50mm)，溶剂：20mM磷酸二氢钠水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)70/30-(5min)10/90，然后保持在10/90，流量：1.0ml/min，检测波长：233nm，30℃)
实施例23
向实施例22中所得化合物(XXV)(4.5g)的乙醇(70ml)溶液中，加入二(2，4-戊二酸根)合铜(234mg，TOKYO KASEI KOGYO)和硼氢化钠(1.2g，Nacalai Tesque)，在室温下搅拌4小时。滤出不溶物，滤液在减压下蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：氯仿)提纯，浓缩得到化合物(XXVI)(3.4g)，为浅黄色非晶形固体。
Rf＝0.40(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，
Mass：486(MH+)1H-NMR(CDCl3)：2.68(1H，dd，J＝12.8，10.2)，2.84(1H，dd，J＝13.0，3.4)，3.01(1H，dt，J＝5.0，14.2)，3.14(1H，dt，J＝5.9，14.2)，3.72(1H，d，J＝13.5)，3.96(2H，m)，4.11(2H，m)，4.61(1H，dd，J＝3.4，10.0)，6.60(1H，dd，J＝2.0，8.2)，6.76(1H，d，J＝2.0)，6.86(2H，m)，7.14-7.37(9H，m)，7.90-7.98(3H，m)
HPLC：保留时间(6.4min)(柱：WAKOSIL-II 3C18HG(Wako PureChemical Industries；4.6mm ID×50mm)，溶剂：20mM磷酸二氢钠水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)70/30-(5min)10/90，然后保持在10/90，流量：1.0ml/min，检测波长：233nm，25℃)
实施例24
向实施例23中所得化合物(XXVI)(240mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入吡啶(0.5ml，Wako Pure Chemical Industries)，冷却至0℃。然后加入甲磺酰氯(0.104ml，Wako Pure Chemical Industries)，在0℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入氯仿(20ml)和1N盐酸(20ml)，分离出有机层。使所得有机层干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：氯仿)提纯，得到化合物(XXVII)(105mg)，为浅黄色非晶形固体。1H-NMR(CDCl3)：2.70(1H，dd，J＝10.2，13.2)，2.93(1H，dd，J＝3.6，13.2)，2.98(3H，s)，3.02-3.07(1H，m)，3.10-3.16(1H，m)，3.74(1H，d，J＝13.5)，3.99(1H，d，J＝13.5)，4.08-4.16(2H，m)，4.28(1H，br.)，4.77(1H，dd，J＝3.6，10.2)，6.84(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.98(1H，d，J＝2.2)，7.12-7.42(10H，m)，7.65(1H，d，J＝2.2)，7.93(1H，d，J＝8.5)，7.97(1H，d，J＝7.7)，8.15(1H，brs)
HPLC：保留时间(6.2min)(柱：WAKOSIL-II 3C18HG(Wako PureChemical Industries；4.6mm ID×50mm)，溶剂：20mM磷酸二氢钠水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)70/30-(5min)10/90，然后保持在10/90，流量：1.0ml/min，检测波长：233nm，25℃)
实施例25
使实施例24中所得化合物(XXVII)(55mg)溶于四氢呋喃(2ml)和甲醇(2ml)的混合溶剂中，加入2N盐酸(0.1ml)，用冰冷却。然后加入5％钯/碳(钯，硫化的，5wt％(干基)负载于碳上)(10mg，Aldrich)，在冰冷却的同时在大气压下的氢气气氛下搅拌24小时。使反应混合物升至室温，向沉淀中加入甲醇(4ml)。滤出催化剂后，将催化剂用甲醇(2ml)洗两遍，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物在40℃下减压干燥，得到化合物(XXVIII)(49mg)，为白色固体。
所得化合物在HPLC中的保留时间与按JP-A-9-249623的已知方法得到的化合物相同，表明两化合物相同。
HPLC：保留时间(16.8min)(柱：YMC-pack Pro C18 AS302(YMC；4.6mm ID×150mm)，洗脱剂：20mM磷酸二氢钠水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)80/20-(20min)65/35，流量：1.0ml/min，检测波长：233nm，40℃)
实施例26至31
如实施例5中由化合物(VI)合成化合物(VII)中，用表1中所示各种催化剂代替实施例5中所用[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌配合物。具体地，用表1中所示催化剂、甲酸/三乙胺复合物和溶剂使实施例1中所得化合物(VI)(200mg)如
实施例5中进行反应。
                          表1
Figure A0081360700601
*：氯-[(S，S)-N-R4SO2-1，2-二苯基乙二胺]·(对甲基-异丙基苯)合钌配合物
在表1中所示时间在反应混合物的HPLC分析中测量化合物(VI)和化合物(VII)的相对面积百分率。所有光学纯度均为80％ee或更高。
HPLC：保留时间(化合物(VI)：8.4min，化合物(VII)：5.4min)(柱：COSMOSIL ODS-5(GL Science；4.6mmID×150mm)，溶剂：50mM磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝6/4，流量：1.0ml/min，检测波长：254nm，25℃)。
实施例32
向实施例8中所得化合物(X)(10.0g)的四氢呋喃(50ml)溶液中，加入碳酸氢钠(9.30g，Wako Pure Chemical Industries)，冷却至0℃。然后，加入甲磺酸酐(5.02g，Aldrich)使内部温度不超过5℃，在0℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入水(150ml)和乙酸乙酯(100ml)，分离出的有机层相继用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗三遍，用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗一遍。
然后，在不分离出产生的化合物(XI)的情况下，向有机层中加入甲醇(83ml)，然后再加入10％钯/碳(水含量50％)(0.94g，N.E.CHEMCAT)。在大气压下的氢气气氛下，将有机层在约40℃的内部温度下搅拌4小时。冷却后，加入四氢呋喃(40ml)，在室温下搅拌30分钟，然后过滤。残余物用四氢呋喃(8ml)洗涤，使滤液与洗液混合。在减压下蒸出溶剂，得到化合物(XII)(9.0g)，为浅黄色固体。
所得化合物(XII)的TLC和HPLC性质与实施例10中所得化合物(XII)相同，表明两化合物相同。
实施例33
Figure A0081360700611
用实施例19中所得化合物(XXII)代替实施例22的化合物(XXIV)重复实施例22的步骤，得到化合物(XXIX)。
HPLC：保留时间(37.3min)(柱：CHIRALCEL AD(DAICEL CHEMICALINDUSTRIES；4.6mm ID×250mm)，洗脱剂：己烷/乙醇＝20/80，流量：0.5ml/min，检测波长：233nm，室温)。S-型的保留时间为43.3min。
实施例34
用实施例33中所得化合物(XXIX)代替实施例23的化合物(XXV)重复实施例23的步骤，得到化合物(XXX)。
HPLC：保留时间(42.4min)(柱：CHIRALCEL AD(DAICEL CHEMICALINDUSTRIES；4.6mm ID×250mm)，洗脱剂：己烷/乙醇＝20/80，流量：0.5ml/min，检测波长：233nm，室温)。S-型的保留时间为36.9min。
实施例35
用实施例34中所得化合物(XXX)代替实施例24的化合物(XXVI)重复实施例24的步骤，得到化合物(XXXI)。
HPLC：保留时间(22.1min)(柱：CHIRALCEL AD(DAICEL CHEMICALINDUSTRIES；4.6mm ID×250mm)，洗脱剂：己烷/乙醇＝20/80，流量：0.5ml/min，检测波长：233nm，室温)。S-型的保留时间为27.4min。
实施例36
Figure A0081360700631
用实施例35中所得化合物(XXXI)代替实施例25的化合物(XXVII)重复实施例25的步骤，得到化合物(XXXII)。
所得化合物在HPLC中的保留时间与按已知方法(JP-A-9-249623)所得化合物相同，因此证明两化合物相同。
实施例37
(R)-2-[N-[2-(6-羟基-9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇盐酸盐的合成
步骤A：2-甲氧基-6-羟基咔唑的合成
将2-硝基-4-甲氧基苯胺(16.8g)加至水(30ml)和浓盐酸(160ml)中，在室温下搅拌20分钟，然后在70℃下搅拌75分钟。将反应混合物用冰冷却，滴加亚硝酸钠(11.5g)水溶液(30ml)使反应溶液的温度不超过5℃。加完后，在温度保持在10℃的情况下将混合物搅拌1小时。将反应混合物过滤，残余物用水(50ml)洗涤。滤液用冰冷却，经1小时向其中滴加碳酸氢钠(123g)和1，4-苯醌(12.3g)的水溶液(120ml)。加完后，在冰冷却的同时将反应混合物搅拌4小时，然后过滤。晶体用水洗涤，干燥。使所得晶体溶于甲醇(200ml)和乙酸(20ml)中，加入10％钯/碳(1.0g)，在室温下在氢气气氛下搅拌3小时。将反应混合物过滤，残余物用甲醇(30ml)洗涤。在冰冷却下，将浓氨水(50ml)经5分钟滴加至滤液中。加完后，使混合物升至室温，搅拌12小时。将反应混合物过滤，晶体用水洗涤，真空干燥。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1至0/1)提纯，得到题目的化合物(2.71g)。
Rf＝0.38(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)1H-NMR(DMSO-d6)：3.82(3H，s)，6.68(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.77(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.88(1H，d，J＝2.2)，7.20(1H，d，J＝8.5)，7.30(1H，d，J＝2.2)，7.83(1H，d，J＝8.5)，8.82(1H，br)，10.73(1H，br)
步骤B：2-甲氧基-6-苄氧基咔唑的合成
使步骤A中合成的化合物(3.90g)溶于丙酮(90ml)和DMF(6ml)，加入碳酸钾(10.1g)和苄基溴(3.12g)。将混合物在室温下搅拌25小时。再加入苄基溴(1.56g)，在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加水(500ml)，滤出沉淀的晶体。将晶体水洗，真空干燥。所得粗产品加至乙酸乙酯(40ml)中，搅拌10分钟，然后滤出晶体。使晶体真空干燥得到题目的化合物(3.28g)。
Rf＝0.66(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)1H-NMR(DMSO-d6)：3.83(3H，s)，5.16(2H，s)，6.73(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.92(1H，d，J＝2.2)，6.99(1H，dd，J＝2.5，8.5)，7.30-7.43(4H，m)，7.50-7.52(2H，m)，7.67(1H，d，J＝2.2)，7.92(1H，d，J＝8.5)，10.90(1H，br).
步骤C：2-羟基-6-苄氧基咔唑的合成
使步骤B中所得化合物(5.93g)溶于DMSO(110ml)，加入氰化钠(5.75g)，在170℃下搅拌7小时。向反应混合物中加水(150ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，干燥，在减压下蒸出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提纯，得到题目的化合物(1.24g)，是与2-甲氧基-6-羟基咔唑的1∶1混合物。
Rf＝0.69(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)。
以下是2-羟基-6-苄氧基咔唑的光谱。1H-NMR(DMSO-d6)：5.15(2H，s)，6.59(1H，dd，J＝2.2，8.2)，6.76(1H，d，J＝2.5)，6.95(1H，dd，J＝2.5，8.5)，7.26(1H，d，J＝8.5)，7.32-7.43(3H，m)，7.49-7.52(2H，m)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.80(1H，d，J＝8.2)，9.35(1H，br)，10.72(1H，br)
步骤D：(R)-2-[N-[2-(6-羟基-9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇盐酸盐的合成
按参考例的制备由步骤C中所得化合物合成2-(N-苄基氨基乙氧基)-6-苄氧基-9H-咔唑。
重复实施例7的步骤，但用2-(N-苄基氨基乙氧基)-6-苄氧基-9H-咔唑代替化合物(III)，产品通过硅胶柱提纯得到化合物(IX)的6-苄氧基衍生物。此外，按实施例8至10，得到游离形式的题目化合物。向所述游离形式的题目化合物中加入0.5N盐酸的醇溶液(3.9ml)，浓缩。滤出沉淀的晶体，用冷甲醇洗涤，干燥，得到题目的化合物。1H-NMR(DMSO-d6)：3.00(3H，s)，3.05-3.53(4H，m)，4.33-4.42(2H，m)，5.02(1H，d，J＝9.9)，6.27(1H，br)，6.75(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.80(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.95(1H，d，J＝2.2)，7.13-7.24(3H，m)，7.31-7.39(3H，m)，7.88(1H，d，J＝8.5)，8.88(1H，br)，8.99(1H，br)，9.24(1H，br)，9.86(1H，br)，10.85(1H，br)
实施例38
使3’-硝基苯乙酮(2.00g)悬浮于甲基·叔丁基醚(12.1ml)中，在20℃下经15分钟滴入磺酰氯(4.90g)。搅拌2小时后，滤出沉淀的固体，用甲基·叔丁基醚洗涤。在减压下干燥，得到要求的2-氯-3’-硝基苯乙酮(1.62g；67.0％)。
实施例39
使3’-硝基苯乙酮(2.00g)溶于四氢呋喃(24.2ml)，在22℃下经15分钟滴入磺酰氯(4.90g)。搅拌2小时后，向反应混合物中加水(150ml)，搅拌1小时。加入乙酸乙酯，分离出的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液/饱和氯化钠水溶液混合溶剂洗涤。经无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸出溶剂。向残余物中加入二乙基醚，搅拌，然后滤出沉淀的晶体，在减压下干燥，得到要求的2-氯-3’-硝基苯乙酮(1.41g；58.3％)。
实施例40
使3’-硝基苯乙酮(2.00g)溶于二异丙基醚(12.1ml)中，在22℃下将磺酰氯(6.70g)同时加入其中，回流6.5小时。在搅拌下使反应混合物冷却至室温，滤出沉淀的固体，用二异丙基醚洗涤。在减压下干燥，得到要求的2-氯-3’-硝基苯乙酮(2.01g；83.1％)。
实施例41
使4’-氯-3’-硝基苯乙酮(2.00g)溶于四氢呋喃(20ml)中，保持在室温下经75分钟滴加磺酰氯(4.04g)。加完后，再继续搅拌105分钟。反应后，加水(50ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到要求的2-氯-(4’-氯-3’-硝基)苯乙酮(1.60g；68.2％)。
  实施例42至47苯乙酮衍生物     R13   R141                NO2   H2                NO2   Cl3                H      Br4                H      H
使式(18)所示苯乙酮(2.00g)溶解或悬浮于表2所示溶剂中(M代表基于苯乙酮衍生物的摩尔浓度)，在搅拌下将表2中所示量的磺酰氯同时加入。温度和反应时间如表2中所示。
                                      表2
实施例   溶剂(M) 苯乙酮衍生物   SO2Cl2(当量)     温度   时间(hr)   产率(％)
    42   MTBE(0.5)     1     3.0     室温     4.5     50.8
    43   MTBE(1)     1     1.65     回流     7.0     70.1
    44   IPE(1)     1     3.0     室温     3.0     77.8
    45   DME(1)     1     1.65     室温     4.0     71.4
    46   MTBE(1)     3     3.0     室温     1.0     50.3
    47   MTBE(1)     4     1.1     室温     7.0     78.9
MTBE：甲基·叔丁基醚；IPE：二异丙基醚；DME：1，2-二甲氧基乙烷
对比例1到3
为进行对比，使用表3中所示其它溶剂。方法如实施例中所示。
                                   表3
  实施例   溶剂(M) 苯乙酮衍生物   SO2Cl2(当量)    温度   时间(hr)   产率(％)
    1  CH2Cl2(1)     1     3.0     室温     7.0   10以下
    2  甲苯(1)     1     3.3     回流     7.0   10以下
    3  CH3OH(1)     1     3.0     室温     7.0   10以下
本文中所引用的所有文献均引入本文供参考。
工业实用性
本发明提供适用于治疗和预防糖尿病、肥胖和高血脂等的三环氨基醇衍生物或其盐的新制备方法，及用于所述方法的中间体。

Claims (12)

1.一种式(1)化合物的制备方法：
其中
R1代表氢或卤原子、或羟基，R3代表低级烷基或苄基，*1代表不对称碳原子，和A代表以下基团之一：
Figure A0081360700022
其中X代表NH、O或S，R5代表氢原子、羟基、氨基或乙酰氨基，R5不为氢原子时*2代表不对称碳原子，
所述方法包括：
使式(7)的化合物还原：
Figure A0081360700023
其中R11代表氢或卤原子、或被保护的羟基，B代表氯或溴原子，得到式(6)的卤代醇：其中R11、B和*1如前面所定义；和在碱性条件下使所述卤代醇转化成式(5)的环氧化合物：
Figure A0081360700031
其中R11和*1如前面所定义；和使所述环氧化合物与式(9)的化合物反应：
Figure A0081360700032
其中R2代表氨基保护基，A’代表以下基团之一：
Figure A0081360700033
其中X代表NH、O或S，R51代表氢原子、被保护的羟基、被保护的氨基或乙酰氨基，当R51不为氢原子时*2代表不对称碳原子，得到式(4)的氨基醇：
Figure A0081360700034
其中R11、R2、A’和*1如前面所定义；和使所述硝基还原得到式(3)的苯胺衍生物：其中R11、R2、A’和*1如前面所定义；和使所述苯胺衍生物与磺化剂反应得到式(2)的氨基醇：其中R3、R11、R2、A’和*1如前面所定义；然后，同时或相继地脱去所述保护基得到式(1)的化合物。
2.式(6)的卤代醇的任一旋光异构体的制备方法：
其中R11代表氢或卤原子、或被保护的羟基，B代表氯或溴原子，*1代表不对称碳原子，
所述方法包括：
使式(7)的化合物不对称还原：其中R11和B如前面所定义，得到式(6)的化合物。
3.式(4)的化合物的制备方法：
Figure A0081360700044
其中R11代表氢或卤原子、或被保护的羟基，R2代表氨基的保护基，*1代表不对称碳原子，A’代表以下基团之一：
其中X代表NH、O或S，R51代表氢原子、被保护的羟基、被保护的氨基或乙酰氨基，当R51不为氢原子时*2代表不对称碳原子，
所述方法包括：
使式(5)的环氧化合物与式(9)的化合物反应：其中R11和*1如前面所定义，
Figure A0081360700053
其中R2和A’如前面所定义，得到式(4)的化合物。
4.一种式(6)化合物的旋光异构体：其中R11代表卤原子，B代表氯或溴原子，*1代表不对称碳原子。
5.一种式(6)化合物的旋光异构体：
Figure A0081360700055
其中R11代表氢原子或被保护的羟基，B代表氯原子，*1代表不对称碳原子。
6.一种式(5)化合物的旋光异构体：
Figure A0081360700061
其中R11代表卤原子，*1代表不对称碳原子。
7.一种式(4)的化合物或其盐：
Figure A0081360700062
其中R11代表氢或卤原子、或被保护的羟基，R2代表氨基的保护基，*1代表不对称碳原子，A’代表以下基团之一：
Figure A0081360700063
其中X代表NH、O或S，R61代表氢原子、被保护的羟基、被保护的氨基或乙酰氨基，当R51不为氢原子时*2代表不对称碳原子。
8.一种式(3)的化合物或其盐：其中R11代表氢或卤原子、或被保护的羟基，R2代表氨基的保护基，*1代表不对称碳原子，A’代表以下基团之一：
Figure A0081360700071
其中X代表NH、O或S，R51代表氢原子、被保护的羟基、被保护的氨基或乙酰氨基，当R51不为氢原子时*2代表不对称碳原子。
9.一种式(1)化合物的制备方法：
Figure A0081360700072
其中R1代表氢或卤原子，R3代表低级烷基或苄基，*1代表不对称碳原子，和A代表以下基团之一：
其中X代表NH、O或S，R5代表氢原子或羟基、氨基或乙酰氨基，R5不为氢原子时*2代表不对称碳原子，
所述方法包括：
在醚溶剂中用磺酰氯使式(18)的化合物氯化：
其中R14代表氢或卤原子，R13代表硝基，R和R’都代表氢原子，得到式(19)的化合物：其中R13、R14、R和R’如前面所定义；和使所述氯化的化合物还原得到式(6)的卤代醇：
Figure A0081360700082
其中R11代表氢原子或卤原子，B代表氯原子，*1如前面所定义；和在碱性条件下使所述卤代醇转化成式(5)的环氧化合物：其中R11和*1如前面所定义；和使所述环氧化合物与式(9)的化合物反应：
Figure A0081360700084
其中R2代表氨基保护基，A’代表以下基团之一：
Figure A0081360700085
其中X代表NH、O或S，R51代表氢原子、被保护的羟基、被保护的氨基或乙酰氨基，当R51不为氢原子时*2代表不对称碳原子，得到式(4)的氨基醇：其中R11、R2、A’和*1如前面所定义；和使所述硝基还原得到式(3)的苯胺衍生物：
Figure A0081360700092
其中R11、R2、A’和*1如前面所定义；和使所述苯胺衍生物与磺化剂反应得到式(2)的氨基醇：
Figure A0081360700093
其中R3、R11、R2、A’和*1如前面所定义；然后，同时或相继地脱去所述保护基得到式(1)的化合物。
10.一种式(17)的α-氯代苯乙酮衍生物的制备方法：
其中n代表1至5，R12代表氢或卤原子、酰氧基、酰氨基、NR6SO2R3、氰基、三氟甲基或硝基，当n为2或更多时，R12代表相同或不同的如前面所定义的取代基，R和R’可相同或不同，代表氢原子、低级烷基或芳基，其中R6代表氢原子或氨基-保护基，R3代表低级烷基或苄基，
所述方法包括：
在醚溶剂中用磺酰氯使式(16)的化合物氯化：其中n、R12、R和R’如前面所定义，得到式(17)的化合物。
11.一种式(19)的α-氯代苯乙酮衍生物的制备方法：
Figure A0081360700102
其中R14代表氢或卤原子，R13代表硝基，R和R’均代表氢原子，所述方法包括：在醚溶剂中用磺酰氯使式(18)的化合物氯化：
Figure A0081360700103
其中R13、R14、R和R’如前面所定义，得到式(19)的化合物。
12.权利要求10或11的方法，其中所用醚溶剂是二异丙基醚或甲基·叔丁基醚。
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