CN1630555A - 应用锆催化剂羟基化β－二羰基化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式I化合物的方法(所述化合物在标示的羟基化中心处是非手性、外消旋或对映体富集的)，该方法包括在锆配合物存在下，使式II化合物与选自氧、过氧化氢、过酸或烷基氢过氧化物的氧化剂接触，其中R1，R2和R3如说明书中定义。本发明还涉及用于这一方法中的包含锆和式III配体或其对映体的锆配合物，其中J，R6和n如说明书中定义。本发明进一步涉及式III化合物或其对映体。

Description

应用锆催化剂羟基化β-二羰基化合物的方法
发明领域
本发明涉及β-二羰基化合物的羟基化方法。
发明背景
一些β-二羰基化合物(即β-酮酯及其羟基化衍生物)作为中间体可用于制备精细化工品、药物和植物保护产品如杀节肢动物的噁二嗪类。杀节肢动物的噁二嗪类公开于PCT出版物WO 92/11249和WO 93/19054中。WO 95/29171中还报道了制备这些化合物用的方法，包括涉及β-酮酯羟基化的制备步骤。但对于这些化合物来讲，仍需要更加经济适用的改进的制备方法。因此，本发明提供了一种制备羟基化β-二羰基化合物(包括可用于制备杀节肢动物的那些化合物)的改进方法。
发明概述
本发明涉及制备式I化合物的方法，该化合物在*标示的羟基化中心处是非手性、外消旋或对映体富集的：
其中
R1为H；或烷氧基，烷基，环烷基，环烷氧基，苯环，苯氧基环或5-或6-元杂芳环，它们各自任选被取代；
R2为H；或烷基，环烷基，苯环，或5-或6-元杂芳环，它们各自任选被取代；
R3为H；或烷氧基，烷基，环烷基，环烷氧基，苯环，苯氧基环或5-或6-元杂芳环，它们各自任选被取代；或者
R2和R3可以一起形成任选取代的由3-6个成员(member)组成的连接链，其中包括至少一个碳原子成员，任选包括不超过两个以C(＝O)形式存在的碳成员，任选包括一个选自氮和氧的成员，并且任选与苯环或5-或6-元杂芳环稠合，各环任选被取代；或者
R1和R3可以一起形成任选取代的由2-5个成员组成的连接链，其中包括至少一个碳成员，任选包括不超过一个以C(＝O)形式存在的碳成员，并且任选与苯环或5-或6-元杂芳环稠合，各环任选被取代；
该方法包括：
使式II化合物与锆配合物和氧化剂接触：
其中R1，R2和R3如上定义。
本发明还涉及包括锆和式III手性配体的手性锆配合物：
Figure A0281306500182
其中
J为任选取代的由至少一个碳原子成员和任选的一个选自氮和氧的成员组成的2-4个成员的连接链，其中不超过两个的碳原子成员被取代成C(＝O)形式；该连接链任选通过相邻的连接链成员与选自下列的1或2环或环系稠合：C3-C8环烷基环、C3-C8非芳香性杂环、苯环或1，2-萘基环系，各环或环系任选被取代；使得所连接的氮原子相对于J保持立体专一的取向，相互如上所示；
各R6独立地选自卤素；NO2；氰基；C2-C5烷氧基羰基；N(C1-C4烷基)2；CON(C1-C4烷基)2；C1-C4烷氧基；C2-C5烷基羰氧基；C2-C5烷氧基羰氧基；任选取代的苯基羰氧基；(C1-C4烷基)甲硅烷基；三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基；任选被1-3个苯环取代的C1-C4烷基；任选被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基；金刚烷基；苯环，或5-或6-元杂芳环，各环任选被取代；和
当两个R6连接在相邻的苯环碳原子上时，这两个R6可以与苯环一起形成萘环系，其中所述萘环系的任一个环任选被取代；和
各n独立地为整数0-4。
本发明还涉及包括锆和配体的手性锆配合物，其中所述配体为式III对映体，该对映体表示为式ent-III。
本发明还涉及如上定义的式III化合物，条件是(a)当J为经相邻碳原子与式III的剩余部分连接的C6环烷基环时，则至少一个n为整数1-4；(b)当J为经相邻碳原子与式III的剩余部分连接的C6环烷基环，一个苯环上的n为2和(R6)n为3-叔丁基-5-甲基时，则另一个苯环上的(R6)n不能是3-叔丁基-5-甲基；和(c)当J为经由2和2’位与式III的剩余部分连接的1，1’-联萘基环系时，则至少一个n为整数1-4。
本发明还涉及式III化合物的对映体(表示为式ent-III)，但条件是(a)当J为经相邻碳原子与式ent-III的剩余部分连接的C6环烷基环时，则至少一个n为整数1-4；(b)当J为经相邻碳原子与式ent-III的剩余部分连接的C6环烷基环，一个苯环上的n为2和(R6)n为3-叔丁基-5-甲基时，则另一个苯环上的(R6)n不能是3-叔丁基-5-甲基；和(c)当J为经相邻碳原子与式ent-III的剩余部分连接的C6环烷基环，一个苯环上的n为2和(R6)n为3-叔丁基-5-叔丁基时，则另一个苯环上的(R6)n不能是3-叔丁基-5-叔丁基；(d)当J为经由2和2’位与式III的剩余部分连接的1，1’-联萘基环系时，则至少一个n为整数1-4。
本发明还涉及使用式Ia化合物
制备式V化合物的方法：
Figure A0281306500192
其中
R1为C1-C3烷氧基；和
R4为F，Cl或C1-C3氟代烷氧基；
其中式V和Ia在*所示的手性中心是外消旋或对映体富集的；该方法的特征在于：用上述方法制备所述的式Ia化合物。
发明详述
在本发明的描述中，术语“烷基”，无论是单用还是用于复合词如“烷硫基”或“卤代烷基”中，包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基，或不同的丁基、戊基或己基异构体。“链烯基”包括直链或支链烯烃，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、以及不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“链烯基”还包括多烯烃，如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。“炔基”包括直链或支链炔烃，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基以及不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。“炔基”也可以包括由多个三键组成的部分，如2，5-己二炔基。“烷氧基”包括例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“烷基氨基”、“链烯硫基”、“链烯基亚磺酰基”、“链烯基磺酰基”、“炔硫基”、“炔基亚磺酰基”、“炔基磺酰基”等的定义类似于上述实例。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烷氧基”包括通过氧原子连接的相同基团，如环戊氧基和环己氧基。“环烯基”包括诸如环戊烯基和环己烯基之类基团以及含有多于一个双键的基团，如1，3-和1，4-环己二烯基。“烷基羰基”的实例包括C(O)CH3，C(O)CH2CH2CH3和C(O)CH(CH3)2。“烷氧基羰基”的实例包括CH3OC(＝O)，CH3CH2OC(＝O)，CH3CH2CH2O(C＝O)，(CH3)2CHOC(＝O)以及不同的丁氧基-或戊氧基羰基异构体。其它基团类似地加以定义。
术语“卤素”，无论是单独使用还是在复合词如“卤代烷基”中，包括氟、氯、溴或碘。再者，当用在复合词如“卤代烷基”中时，所述烷基可以部分或全部被相同或不同的卤原子取代。“卤代烷基”的实例包括F3C，ClCH2，CF3CH2和CF3CCl2。术语“卤代链烯基”、“卤代烷氧基”等的定义类似于术语“卤代烷基”。“卤代链烯基”的实例包括(Cl)2C＝CHCH2和CF3CH2CH＝CHCH2。“卤代烷氧基”的实例包括CF3O，CCl3CH2O，HCF2CH2CH2O和CF3CH2O。
取代基中的碳原子总数可以由“Ci-Cj”前缀标出，例如，其中的i和j为1-8的数值。例如，C1-C3烷基表示甲基-丙基。当化合物被带有下标的取代基取代时(其中的下标表示所述取代基可能超出1个)，所述取代基(当它们超出1个时)独立地选自所定义的取代基。
链或环的描述中使用的术语“成员”是指构成所述链或环的骨架结构的原子。如果所述链或环被描述成任选取代的，则所述原子成员任选被一个或多个取代基取代(取决于原子成员键合成链或环之后剩余的原子成员的自由价)。
术语“任选取代的”是指未取代的或被至少一个非氢的基团通过置换所述氢而取代的链、环或其它基团。
术语“碳环”表示其中构成环骨架的原子仅选自碳的环。术语“杂环”表示其中至少一个构成环骨架的原子为碳和至少一个构成环骨架的原子不是碳的环。术语“芳基”是指芳香性碳环或杂环，它们任选与一个或多个芳香性或非芳香性环稠合。芳香性表示每个环原子基本上处于同一平面，具有垂直于环平面的的p-轨道，并且其中与环相关的(4n+2)π电子(n为0或正整数)符合Hückel规则。“环系”表示两个或多个稠环。芳香性碳环及环系的实例包括苯，萘，蒽等。术语“杂芳环”意指芳香性杂环。芳香性杂环的实例包括噻吩，吡啶，哒嗪，吡嗪，嘧啶，吡咯，三嗪，三唑和呋喃。“非芳香性杂环”通常是指具有含至少一个碳原子和1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子之骨架的单环，条件是每个环含有不超过四个氮、不超过两个氧和不超过两个硫的原子。所述环可以是全饱和的杂环以及部分或全不饱和的杂环，其中环不满足关于芳香性的Hückel规则。非芳香性杂环的实例包括四氢呋喃，硫杂戊环(thiolane)，吡咯烷，1，3-二氧戊环，1，3-二硫戊环，1，3-和1，4-二噁烷，4，5，6，7-四氢-1，3-二氧杂等。杂环环系可以经任何可利用的碳或氮通过置换所述碳或氮上的氢而与其它基团连接。
本领域技术人员应当理解，不是所有含氮杂环都可以形成N-氧化物，原因在于氮需要可利用的孤对电子来氧化形成氧化物；本领域技术人员将会认识到哪些含氮杂环可以形成N-氧化物。本领域技术人员同样也会认识到能生成N-氧化物的叔胺。制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员公知的，包括用过氧酸如过乙酸和间-氯过苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物、过硼酸钠和环二氧乙烷(dioxirane)类如二甲基环二氧乙烷来氧化杂环和叔胺。用于制备N-氧化物的这些方法在文献中已有广泛介绍和综述，参考文献列举如下：T.L.Gilchrist，Comprehensive OrganicSynthesis，vol.7，pp.748-750，S.V.Ley编辑，Pergamon Press；M.Tisler和B.Stanovnik，Comprehensive HeterocyclicChemistry，vol.3，pp 18-20，A.J.Boulton和A.McKillop.编辑.，Pergamon Press；M.R.Grimmett和B.R.T.Keene，Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.43，pp 149-161，A.R.Karitzky编辑，Academic Press；M.Tisler和B.Stanovnik，Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.9，pp 285-291，A.R.Katritzky和A.J.Boulton编辑，Academic Press；和G.W.H.Cheeseman和E.S.G. Werstiuk，Advances in HeterocyclicChemistry，vol.22，pp 390-392，A.R.Katritzky和A.J.Boulton编辑，Academic Press.
本文所示的分子构图遵循绘制立体化学的标准约定。为显示立体构型，伸出图面朝向观察者的键用楔形实线表示，其中楔形线的宽端与伸出平面朝向观察者的原子连接。伸向图面下方远离观察者的键用楔形虚线表示，其中楔形线的尖端与远离观察者的原子连接。等宽线表示相对于实心楔或虚线楔显示的键具有相对或中立方向的键；等宽线还表示分子或分子部分中的键，其中没有特定立体构型需要指出。
星号(*)用于表示式I羟基化中心，包括用本发明方法引入的羟基。当羟基化中心连接的两个基团相同时，存在经由羟基化中心的对称镜面。在这种情况下，羟基化中心是非手性的。如果经由羟基化中心不存在对称镜面，则羟基化中心是手性中心，结果产生对应于手性中心两种可能构型的两个可能对映体。当对映体等量存在时，式I化合物在羟基化中心为外消旋的；如果一个对映体过量存在，则式I化合物被称作在羟基化中心是对映体富集的。
而且，式I和II中的R1，R2和R3可以任选包括一个或多个附加手性中心。式III和IV中的R6也可以任选包括一个或多个手性中心。式I在*标示的羟基化中心处是非手性、外消旋或对映体富集的描述仅指该中心。例如，在*标示的手性中心处为外消旋的式I化合物在其它手性中心处可以同时为对映体富集的。
关于对映体和对映选择性方法的一般性参考文献参见E.L.Eliel，S.H. Wilen和L.N. Mander，Sterochemistry of OrganicCompounds，Wiley-Interscience，New York，1994.
本发明涉及制备式I化合物的方法，包括任选在惰性溶剂存在下，使式II化合物与氧化剂和锆配合物接触：
其中*表示羟基化中心，且R1，R2和R3如发明概述部分所述。
更具体讲，在该方法中，式I化合物是在约0.001-1.5当量的锆配合物和任选的惰性溶剂存在下通过式II化合物与通常为约0.9-10.0当量或更多量的氧化剂接触而制备的。典型的反应条件包括反应温度为约-5至100℃和反应时间为约2小时-8天。适宜的氧化剂包括氧气(例如空气)，过氧化氢，过氧化氢的单醚包括叔丁基氢过氧化物，氢过氧化枯烯及其组合，过氧酸如过乙酸或间氯过氧苯甲酸，次氯酸盐如次氯酸钠，过一硫酸盐如过一硫酸钾(例如，Oxone)，和环二氧乙烷类如二甲基环二氧乙烷。特别适用于这种方法的氧化剂是过氧化氢或过氧化氢的单醚。优选的氧化剂为叔丁基氢过氧化物。适宜的溶剂包括脂族烃如环己烷，芳香烃如甲苯、二甲苯、乙基苯、1，3，5-三甲基苯和枯烯，卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷和邻-二氯苯，酮如甲乙酮、甲基异丁基酮和甲基异丙基酮，酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，醇如甲醇和2-甲基-2-丙醇，或醚如乙醚和四氢呋喃。芳香烃溶剂是优选的。
在这种方法的一个实施方案中，使用非手性或外消旋锆催化剂来制备外消旋形式的式I化合物。合适的非手性或外消旋锆配合物包括锆的醇盐配合物如异丙醇锆(IV)，丁醇锆(IV)，叔丁醇锆(IV)，和丙醇锆(IV)，锆(IV)的β-二羰基配合物如乙酰丙酮锆(IV)，锆(IV)芳族醇盐配合物，锆(IV)胺配合物，或锆(IV)酰氨基配合物。优选锆(IV)的C1-C4醇盐和乙酰丙酮锆(IV)，且异丙醇锆(IV)和乙酰丙酮锆(IV)是特别有用的。最优选乙酰丙酮锆(IV)，原因在于其吸湿性低于锆(IV)的醇盐配合物。对于这种外消旋实施方案，优选使用过氧化氢或过氧化氢的单醚作为氧化剂，且特别优选使用叔丁基过氧化氢作为氧化剂。
在本发明的另一个实施方案中，对映体富集的式I化合物用对映选择性方法制备。“对映体富集”是指大多数化合物样品包含过量的(+)或(-)对映体，包括大于对映体的1∶1(外消旋)混合物直至高达且包括100％在内的纯对映体的任何形式。按照定义，样品的对映体过量(ee)以百分比表示，并且由下式方程求出：
对映体过量＝[(En1-En2)·100％]/(En1+En2)
其中En1和En2表示两种对映体的量。因此，例如具有25％(-)和75％(+)对映体的富集化合物称作具有(+)对映体的50％对映体过量。对映体富集的式I化合物例如可以按照标准方法，通过物理分离外消旋混合物的对映体来生成。但此类方法都难以大规模操作，且通常也是不经济的，因为不需要的对映体如果不能外消旋化则必须弃去。“对映选择性”是指虽然不一定是唯一的，但却能优先生成手性产物的需要对映体的情形。“对映体纯度”按照和计算对映体过量相同的方式计算；100％对映体纯度的产物具有100％过量的一种对映体，不存在另一种对映体；0％对映体纯度的产物具有等同量两种对映体，结果这两种对映体都不过量，因此该产物是外消旋的。
对于涉及通过式II化合物与氧化剂和手性锆配合物接触制备对映体富集式I化合物之方法的本发明实施方案，优选大约20-75℃的反应温度和使用叔丁基过氧化氢作为氧化剂。适于该方法的手性锆配合物，包括含锆和式III配体或其对映体(ent-III)的优选手性配合物进一步详述如下。
其中J，R6和n如发明概述部分所述。
式I和II中的R1，R2和R3是与羟基化反应中心无直接关系的附加基团。由于本发明羟基化方法的反应条件是如此温和，因此R1，R2和R3中可以存在多种分子结构特征，并且只有对氧化条件最具反应性的官能团才会易受影响。因此，发明概述部分所列的R1、R2和R3的取代基应认为是仅描述了说明本发明方法广泛适用范围的亚组。对于式I和II中的R1、R2和R3，发明概述部分所列的许多基团任选被取代。多种任选取代基都是可行的；任选取代基的实例包括烷基，链烯基，环烷基，环烯基，芳基，羟基羰基，甲酰基，烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，烷氧基羰基，羟基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，环烷氧基，芳氧基，烷硫基，链烯硫基，炔硫基，环烷硫基，芳硫基，烷基亚磺酰基，链烯基亚磺酰基，炔基亚磺酰基，环烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基，炔基磺酰基，环烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，烷基氨基，链烯基氨基，炔基氨基，芳基氨基，氨基羰基，烷基氨基羰基，链烯基氨基羰基，炔基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷基氨基羰基，链烯基氨基羰基，炔基氨基羰基，芳基氨基羰氧基，烷氧基羰基氨基，链烯氧羰基氨基，炔氧基羰基氨基和芳氧基羰基氨基，它们各自进一步被任选取代，以及卤素，氰基和硝基。任选的进一步取代基独立选自象上面例举的那些基团，形成诸如卤代烷基、卤代链烯基和卤代烷氧基之类基团。作为进一步的实例，烷基氨基可进一步被烷基取代，形成二烷基氨基。这些取代基也可以结合在一起，即通过象征性地从两个取代基的每一个中或从取代基和负载分子结构中移去一个或多个氢原子，并连接这些基团生成稠合或附加在负载取代基的分子结构上的环状或多环状结构。例如，连接在例如苯环邻位上的羟基和甲氧基结合在一起产生含有连接基-O-CH2-O-的稠合二氧戊环结构。将羟基和其所连接的分子结构结合在一起可以形成环醚，包括环氧化物。代表性的取代基还包括氧，当与碳连接时形成羰基官能团。优选的本发明方法是这些方法，其中，在式I和II中，与*所示中心连接的R2的碳原子为甲基、亚甲基或羰基单元形式。当R2的连接碳为羰基单元时，它与式II的其它两个羰基形成三羰基体系。三羰基体系的高酸性可以促进式II羟基化生成式I。
虽然对适合本发明方法的式I和II的大小没有明确限制，但典型的式II包括5-100个，更常见为5-50个，最常见为5-25个的碳原子，和2-25个，更常见为2-15个，且最常见为2-10个的杂原子。杂原子通常选自卤素、氧、硫、氮和磷，更常见的是卤素、氧和氮。式II中的两个杂原子为β-二羰基氧原子。式I通常所具有的原子数类似于式II所述，只是作为羟基化结果，式I还额外具有一个杂原子。还有，虽然对R1、R2和R3所列的说明性基团的大小没有明确限制，但烷基(包括其衍生物，如烷氧基)通常为C1-C6，链烯基和炔基通常为C2-C6，更常见为C2-C6，且环烷基通常为C3-C8。
本领域技术人员公认亚磺酰基，特别是硫基部分(例如烷硫基、链烯基硫基、炔硫基、环烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基和芳基亚磺酰基取代基中的)对氧化敏感。式II中含硫基和亚磺酰基的取代基不会阻碍本发明的羟基化反应，但在式I产物中，硫基可以转化成亚磺酰基和磺酰基，亚磺酰基可以转化成磺酰基。
值得注意的是本发明的这些方法，其中，在式I和II中，R2为H，烷基，环烷基，苯环，或5-或6-元杂芳环，各环任选被取代；且R1和R3未结合在一起。还值得关注本发明的这些方法，其中，在式I和II中，R1为H；或烷氧基，烷基，环烷基，苯环，苯氧基环或5-或6-元杂环，它们各自任选被取代；以及R3为烷氧基，烷基，环烷基，苯环，或5-或6-元杂芳环，它们各自任选被取代。
优选的本发明方法为这些方法，其中，在式I和II中，R1为烷基或烷氧基，优选烷氧基，更特别的是C1-C6烷氧基，且更优选C1-C3烷氧基，R2优选为烷基或烷基羰基(在连接碳上被氧取代的烷基)，更优选烷基，特别是C1-6烷基，R3为任选取代的苯基，或者R2和R3一起形成任选取代的由3-4个碳成员组成的连接链，其任选与任选取代的苯环稠合。优选苯基上的任选取代基选自卤素，氰基和硝基，还有烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，甲酰基，烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，烷氧基羰基，羟基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基，炔基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，烷基氨基，链烯基氨基，炔基氨基，芳基氨基，氨基羰基，烷基氨基羰基，链烯基氨基羰基，炔基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷基氨基羰氧基，链烯基氨基羰氧基，炔基氨基羰氧基，芳基氨基羰氧基，烷氧基羰基氨基，前述这些取代基任选彼此结合，上述取代基任选被卤素取代。特别优选的本发明方法是其中式I为式Ia和式II为式IIa的方法：
Figure A0281306500271
其中*表示羟基化中心，其为手性中心，且式Ia为外消旋或对映体富集的。
式Ia和IIa分别是式I和II的子集，其中R2和R3一起形成稠合于具R4取代基之苯环的3碳成员连接链。在式Ia和IIa中，R1优选为烷氧基，更特别的是C1-C6烷氧基，且更优选C1-C3烷氧基；以及R4优选为卤素或卤代烷氧基，更特别的是F，Cl或C1-C3氟代烷氧基，最特别的是Cl。
优选的R1，R2和R3之组合用制备式I化合物(在*标示的手性中心处为外消旋或对映体富集)的方法举例说明，该方法包括使式II化合物与锆配合物和氧化剂接触，其中，在式I和II中：
R1为烷氧基；
R2为烷基；
R3为任选取代的苯基，或
R2和R3可以一起形成任选取代的由3-4个碳成员组成的连接链，其任选与任选取代的苯环稠合。
注意，该优选方案提供了β-酮酯的羟基化方法。
更优选的本发明方法包括使其中R1为C1-C3烷氧基和R4为氟，Cl，或C1-C3氟代烷氧基的式IIa化合物与氧化剂和锆配合物接触，用于制备*标示的手性中心处为外消旋或对映体富集的式Ia的化合物。
最优选的方法包括使式IIa化合物与氧化剂和包含锆和式III配体或其对映体的手性锆配合物接触。由式IIa化合物制备式Ia化合物的各种方法先前在WO 95/29171中已有报道。本发明方法得到较高收率的式Ia，并且与先前报道的方法相比更便于进行。较之WO 95/29171中报道的对映选择性方法，本发明方法还具有改进的对映选择性。
如前所述，本发明的羟基化方法一般适用于各种各样的式II起始化合物，这些化合物可以利用合成有机化学领域已知的方法获得。例如，式IIa化合物可以按照R.Shapiro等“Toward the Manufactureof Indoxacarb”，第17章(pp.178-185，Synthesis，and Chemistryof Agrochemicals VI(ACS Symposium Series 800)，AmericanChemical Society，Washington，DC，2002，特别是PCT出版物WO96/20151中描述的方法制备。
本发明的另一实施方案涉及包括锆和式III手性配体或其对映体(ent-III)的手性锆配合物。式III手性配体的手性中心必须提供具有如图所示NH连接基构型的总手性，从而排除内消旋(meso)立体异构体，后者不会形成对映体。手性锆配合物适合于使用式II制备对映体富集的式I化合物。在发明概述部分，描述了对于式III和ent-III中的J和R6，环(例如苯基)和环系被任选取代。由于这些任选取代基在空间上是与配位于锆(IV)的式III和ent-III的区域分离的，因此各种各样的取代基都是可以的，同时，通常不会增加用于本发明羟基化方法的锆配合物的用途。最易包括在式III和ent-III中的任选取代基是烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素和硝基；更特别的是，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，卤素和硝基，更优选C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素和硝基。优选的是，选择和定位J和R6中所述环和环系上的任选取代基，使得式III和ent-III具有C2对称轴。更优选的是，J和R6中的环和环系不带有任选取代基。值得注意的是其中R6不为下列基团的式III和ent-III化合物：金刚烷基，任选被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基，C2-C5烷基羰氧基，C2-C5烷氧基羰氧基，和任选取代的苯基羰氧基。
如果连接链J稠合形成C3-C8非芳香性杂环，则优选所述非芳香杂环是全饱和的；并且也优选所述环通过所述环的碳原子与连接在式III和ent-III剩余部分上的氨甲基基团连接。J的说明性实例包括：
其中
各R7独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和卤素；
各R8独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素和硝基；
p为整数0-4；和
各q独立地为整数0-3。
优选各q相同，并选择和定位各R7和各R8，使得J具有C2对称轴。更优选p和q各自为0。
本文使用的术语“经由相邻碳原子连接在式III(或ent-III)的剩余部分上的C6环烷基环”是指其中p为0的J-1(或J-2)。本文所用术语“经由2和2’位连接在式III(或ent-III)的剩余部分上的1，1’-联萘基环系”是指其中q为0的J-9(或J-10)。
因此，对于本发明的这一实施方案，手性锆配合物包括由式III手性配体或其对映体和锆配合物制备的配合物。本领域技术人员应当认识到羟基化反应的对映选择性通常会随手性配体的对映体纯度降低而下降。按照相同推断，本领域技术人员还能认识到，使用具有大于0％对映体纯度的手性配体(即对映体富集的手性配体)可以产生对映体富集的羟基化产物。优选手性配体的对映体纯度为至少约50％，较优选至少90％，更优选至少95％，甚优选至少98％，最优选至少99％。
手性锆配合物的制备可以任选在溶剂存在下，通过锆配合物与0.1-5当量的式III或ent-III化合物接触来进行。典型的反应条件包括约-5至100℃的反应温度和约30分钟-3天的反应时间。优选的手性配合物包括具有C2对称轴的手性配体。由于与式III(和ent-III)中各苯环上的-OH官能团邻接的取代基能提高本方法的立体选择性，因此优选包括其中各苯环带有位于-OH官能团邻位的R6取代基的式III或ent-III配体的手性锆配合物。更优选包括这些式III或ent-III配体的手性锆配合物，其中位于-OH官能团邻位的各R6取代基为叔丁基。特别合适的式III或ent-III配体包含这些结构，其中HN-J-NH基团为(1S，2S)-或(1R，2R)-1，2-环己烷二胺、(1S，2S)-或(1R，2R)-1，2-二苯基-1，2-乙二胺(亦称作(S，S)-或(R，R)-1，2-二苯基乙二胺)、(1S)-或(1R)-[1，1’-联萘]-2，2’-二胺(亦称作(S)-或(R)-1，1’-联萘基-2，2’-二胺)、和(2S，3S)-或(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酰胺(亦称作(S，S)-或(R，R)-酒石酸二酰胺)的双基。优选的手性锆配合物包括含有独立选自(S，S)-或(R，R)-1，2-环己烷二胺和(S，S)-或(R，R)-1，2-二苯基乙二胺的双基的配体。
用于制备包含锆和式III或ent-III配体之手性锆配合物的适宜锆配合物包括锆醇盐配合物如异丙醇锆(IV)，丁醇锆(IV)，叔丁醇锆(IV)和丙醇锆(IV)，锆(IV)的β-二羰基配合物如乙酰丙酮锆(IV)，锆的芳氧基配合物，锆(IV)的胺配合物或锆(IV)的酰胺配合物。优选异丙醇锆(IV)和乙酰丙酮锆(IV)。制备手性锆配合物用的适宜溶剂包括脂族烃类如环己烷，芳香烃如甲苯、二甲苯、乙基苯、1，3，5-三甲基苯和异丙基苯，卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷和邻-二氯苯，酮类如甲乙酮、甲基异丁基酮和甲基异丙基酮，酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和醚类如乙醚或四氢呋喃。优选芳香烃溶剂。
本领域技术人员应当认识到，本发明方法可能涉及到若干不同的包括锆和式III或ent-III手性配体的手性配合物，包括包含其它配体例如但不限于氧化剂、式II化合物和式I化合物的那些。所有这些与本发明方法有关的配合物都包括在本发明的这一实施方案内。
特别优选的配合物为包括锆和式IIIa配体的配合物：
Figure A0281306500311
其中各R6是相同的，并选自H和C(CH3)3。
其中R6为C(CH3)3的式IIIa化合物命名为2，2’-[(1S，2S)-1，2-环己烷二基双(亚氨基亚甲基)]双[4，6-双(1，1-二甲基乙基)苯酚]，而其中R6为H的式IIIa配体命名为2，2’-[(1S，2S)-1，2-环己烷二基双(亚氨基亚甲基)]双[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚]。
第二类特别优选的配合物为包括锆和式IIIb配体的配合物：
其中各R6是相同的，并且选自H和C(CH3)3。
其中R6为H的式IIIb配体命名为2，2’-[[(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-亚乙基]双(亚氨基亚甲基)]双[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚]，而其中R6为C(CH3)3的式IIIb化合物则命名为2，2’-[[(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-亚乙基]-双(亚氨基亚甲基)]双[4，6-双(1，1-二甲基乙基)苯酚]。
其它优选的配合物为包括锆和式ent-IIIa配体(即式IIIa的对映体)的配合物：
其中各R6是相同的，并选自H和C(CH3)3。
其中R6为C(CH3)3的式ent-IIIa配体命名为2，2’-[(1R，2R)-1，2-环己烷二基双(亚氨基亚甲基)]双[4，6-双(1，1-二甲基乙基)苯酚]，而其中R6为H的式ent-IIIa配体命名为2，2’-[(1R，2 R)-1，2-环己烷二基双(亚氨基亚甲基)]双[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚]。
其它优选的配合物为包括锆和式ent-IIIb配体(即式IIIb的对映体)的配合物：
Figure A0281306500322
其中各R6是相同的，并且选自H和C(CH3)3。
其中R6为H的式ent-IIIb配体命名为2，2’-[[(1R，2R)-1，2-二苯基-1，2-亚乙基]双(亚氨基亚甲基)]双[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚]，而其中R6为C(CH3)3的式ent-IIIb化合物则命名为2，2’-[[(1R，2R)-1，2-二苯基-1，2-亚乙基]-双(亚氨基亚甲基)]双[4，6-双(1，1-二甲基乙基)苯酚]。
本发明的另一实施方案涉及式III或其对映体ent-III配体。优选的式III或ent-III配体为优选的手性锆配合物中的那些。特别优选式IIIa，ent-IIIa，IIIb和ent-IIIb的配体。最优选式IIIa和IIIb的配体，因为使用包括选自式IIIa和IIIb配体之锆配合物的本发明羟基化方法特别适合于对映选择性地制备具有更有效S构型的杀节肢动物的式V噁二嗪化合物(见下所示)。
式III或ent-III的配体可以用本领域已知的通用方法制备，例如流程1中所示的方法。注意，流程1中的式III是举例性质的；ent-III的制备可以使用式1化合物的对映体按照所述合成路线进行。
                                流程1
Figure A0281306500331
X为Cl，Br，I，OS(O)2Z
Z为CH3，CF3或p-C6H4CH3
第一种方法包括缩合式1手性二胺(其中J如上式III所定义)和两当量的式2适当取代的水杨醛衍生物，生成式3的席夫碱(亚胺)加合物(如流程1所示)。可以使用过量的式2化合物以促进该缩合反应。随后利用诸如硼氢化钠或氰基硼氢化钠之类试剂或通过催化氢化还原该席夫碱，得到需要的式III配体。采用氰基硼氢化钠的还原在酸如氢氯酸存在下在适当溶剂如乙醇与甲苯混合物中进行。
催化氢化式3化合物生成相应的式III配体的反应可以采用载体支持型贵金属催化剂进行。优选钯-和铂-基催化剂。最优选铂。典型的催化剂载体包括碳、氧化铝和碳酸钙。优选无定形碳载体，例如木炭。可以使用与反应条件相容的任何溶剂。优选溶剂为非质子溶剂。特别适宜的溶剂包括芳烃溶剂如甲苯。加入羧酸(例如乙酸)或无机酸(如硫酸)可以促进反应。乙酸是特别有用的，因为它具有低腐蚀性并且易从产物溶液中除去。当反应混合物基本上不含水时能获得最好的结果，否则可能会引起席夫碱起始原料水解。因此溶剂和催化剂都应当是无水的。
式2水杨醛衍生物或为市售品，或者可以用本领域公知的方法制备。制备式III配体的另一方法包括式1的手性二胺与两当量的式4苄基卤或磺酸酯反应。任选使用附加碱，例如有机碱如三乙胺，或无机碱如碳酸钠或碳酸钾或氢氧化钠或氢氧化钾来促进该反应。也可以使用过量的式4化合物以促进此反应。
式III配体也可以通过用还原剂如氢化铝锂还原C(＝)NH部分而由式IV化合物制得(流程2)。式III的对映体可以通过还原式IV的对映体制备。酰胺还原成胺的反应是本领域公知的，参见，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms andStructure，第3版，1985，Wiley，New York，p.1099；和R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Transformations，1989，VCH Publishers，Inc.，pp.432-434及其中所引用的文献。
流程2
其中J，n和R6如发明概述部分式III所定义。
其中R6为C(CH3)3的式IIIa配体的合成见实施例1所述，而其中R6为H的式IIIb配体的合成则见实施例2和3描述。
如流程3所示，采用本领域技术人员公知的方法[参见例如Richard C.Larock，Comprehensive Orgainc Transformations：AGuide to Functional Group Transformations，1989，VCHPublishers Inc.，pp.963-994及其中所引用的参考文献]，通过缩合式1手性二胺和适当的羧酸或羧酸衍生物如酰氯和酰胺(式5)或腈(式6)，可以制备式IV化合物.
                    流程3
式IV化合物的制备见实施例4举例说明。
式IV的甲酰胺化合物也可以按照本领域技术人员已知的方法通过氧化相应的式III的胺化合物来制备；参见，例如DE 871755，Ruhrchemie A.G.，1950；A.A.Frimer等，J.Org.Chem.1983，48(10)，1700；K.Tanaka等，Chem.Pharm.Bull.1987，35(1)，364；和G.Bettoni等，Tetrahedron 1981，37(24)，4159.
优选包括锆和式IV配体及其对映体的配合物。特别优选式IVa和IVb的化合物及它们的对映体和包括它们的配合物。
其中n和R6如发明概述部分式III中所定义。
在包括将硫醚氧化成手性亚砜、将烯烃氧化成手性环氧化物、二羟基化合物或氨基烷氧基化合物，以及将烯丙型醇氧化成环氧醇在内的其它对映选择性方法中使用式III或ent-III化合物是值得注意的。包括式III或ent-III化合物的配合物还可以用于对映选择性的氢化或还原方法中。
本领域技术人员还应当认识到，本文所述的式III化合物和中间体可以进行各种不同的亲电、亲核、游离基、有机金属、氧化及还原反应，以引入取代基或修饰已有的取代基。
据认为用于制备式III化合物的上述某些试剂和反应条件可能会与中间体中存在的一些官能团不相容。在这些情况下，在合成中引入保护/脱保护程序或官能团相互转化步骤将有助于获得所需产物。保护基的使用与选择对化学合成领域的专业技术人员而言是显而易见的(参见，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，第2版；Wiley：New York，1991)。本领域专业技术人应认识到在某些情形下，正如各流程所示，在引入特定试剂之后进行一些未详细示出的其它常规合成步骤以完成式III化合物的合成可能是必要的。本领域技术人员还应当认识到，可能有必要对上述各流程所示步骤的进行组合，其次序可以不同于制备式III化合物使用的特定顺序。
本发明的羟基化方法适用于杀节肢动物的式V噁二嗪化合物的制备，其制备涉及按照所述羟基化方法制备的作为过程中间体的式Ia化合物：
Figure A0281306500371
其中式V和Ia在*标示的手性中心处是外消旋或对应体富集的，R1为C1-C3烷氧基，且R4为F，Cl或C1-C3氟代烷氧基。基于式V噁二嗪产物的优越杀节肢动物效力，优选的是进行其中R1为OCH3和R4为Cl的前述制备。由于具有S构型的式V对映体的杀节肢动物的效力大大高于其具有R构型的对映体，因此优选的制备涉及其中式V和Ia系通过利用手性锆催化剂的羟基化方法得到的S-异构体对映体富集。
如上所述，式Ia化合物可以采用本发明的羟基化方法由相应的式IIa化合物制备。由式Ia制备式V化合物的进一步步骤公开于下列文献中：R.Shaprio等，“Toward the Manufacture of Indoxacarb”，第17章(pp.178-185)，Synthesis and Chemistry ofAgrochemicals VI(ACS Symposium Series 800)，AmericanChemical Society，Washington，DC，2002和PCT出版物WO 92/11249，WO 95/29171，WO 96/31467和WO 98/05656，并且见本发明的流程4和5所示。这些流程中的反应步骤在进行时基本上保留*所示手性中心的构型。
在流程4所示的反应路线中，式Ia化合物与式7的被保护肼化合物接触生成式8腙。然后将该腙与甲醛等价物(式9)接触，生成式10的环状化合物。从式10化合物上除去保护基获得式11化合物，进而与式12的酰化剂接触，生成式V化合物。
流程4
Figure A0281306500381
其中R1和R4如前定义，R9为保护基，且X1为离去基团。
式7的肼衍生物的一端被保护基R9保护。各种各样的氨基保护基都是已知的(参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，第2版，Wiley：New York，1991)。特别适合本制备的保护基为苄氧基羰基(R9为C(O)OCH2Ph)。基于式Ia酮的用量，通常使用至少摩尔当量的式7肼。加入催化剂能够极大地促进式7肼与式Ia酮的缩合。适用于这种缩合的催化剂具有酸性。此类催化剂包括沸石如分子筛，以及路易斯酸，且最常见的是质子酸。有用的质子酸包括例如，混合的甲苯磺酸，对-甲苯磺酸，硫酸或乙酸。对于强质子酸如甲苯磺酸，少至约10-12mol％的酸就可以提供很高的转化率。由于强酸可以质子化式7的肼衍生物，因此式7的摩尔量通常应至少等于式Ia摩尔量和酸催化剂的摩尔当量的总和。缩合可以不使用溶剂或者在惰性溶剂如甲醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、甲苯等存在下进行。典型的反应条件包括在约40-120℃，优选约65-85℃的温度下进行约0.5至25小时。式8腙任选在反应混合物加水稀释之后可用标准方法如过滤回收。另一方面，含式8腙的反应混合物也可以直接用于下一反应步骤，或者可以用溶剂将式8腙提取处理，然后将溶剂提取物用于下一反应步骤。
在下一步骤中，使用甲醛等价物(9)环化式8腙，得到式10化合物。甲醛等价物包括甲醛本身，但它易发生聚合，不方便使用。其它甲醛等价物包括卤代甲基烷基醚。最合适的甲醛等价物为二烷氧基甲烷，优选二(C1-C3烷氧基)甲烷，如二甲氧基甲烷或二乙氧基甲烷。相对于式8，优选使用摩尔过量的二烷氧基甲烷，它也可以用作溶剂。反应任选使用作为助溶剂的惰性溶剂来进行，这种溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、氯苯、α，α，α-三氟甲苯、甲苯、庚烷、二甲苯、乙腈等。当甲烷等价物为二烷氧基甲烷时，反应在路易斯酸或质子酸存在下进行。有用的路易斯酸包括五氧化二磷、三氟化硼或三氧化硫，为获得最好的结果，通常需要0.9-4.0摩尔当量(相对于8)这种路易斯酸。其它有用的路易斯酸包括金属(尤其是钪、镱、钇和锌)的三氟甲磺酸盐，其用量相对于式8化合物可以为0.1-0.5摩尔当量。用于该步骤最优选的路易斯酸为五氧化二磷和三氧化硫；三氧化硫可以配合物如SO3·DMF(DMF为N，N-二甲基甲酰胺)的形式使用，并且通常还存在质子酸清除剂如胺配合物(例如SO3·吡啶)。加入助滤剂如Celite(硅藻土)可能有利于使用五氧化二磷的反应。当使用路易斯酸时，卤代溶剂最适宜。有用的质子酸包括无机酸如硫酸和磺酸，如芳族、脂族和聚合磺酸；优选的质子酸包括对-甲苯磺酸，其同分异构磺酸的混合物，苯磺酸，萘磺酸，二甲苯磺酸，甲磺酸，硫酸，和樟脑磺酸；最优选对-甲苯磺酸和同分异构甲苯磺酸的混合物。尽管可以使用化学计算量或更大量的质子酸，但至多需要催化量。优选质子酸的量为约0.01-0.20，更优选约0.05-0.10摩尔当量(相对于化合物8)。
对于环化步骤，典型的反应条件包括在约0-150℃，优选约40-70℃，更优选约50-60℃(对于路易斯酸)的温度下，而对于质子酸如甲苯磺酸则优选在约100-130℃，更优选约110-115℃的温度下，在约环境压力-高于环境压力600kPa，优选环境压力-高于环境压力200kPa，最适宜的是在接近环境压力的压力下反应约0.5-48小时。当使用非牺牲性(non-sacrificial)路易斯酸如稀土金属三氟甲磺酸盐或质子酸时，优选在反应过程中通过蒸馏除去副产物醇。式10环化产物的回收可采用标准方法如浓缩(在此之前任选用碱水溶液猝灭，并提取有机物质)，并用适当溶剂如乙醇结晶(对于使用质子酸或液体或气体路易斯酸如三氧化硫的反应)，或者过滤、用碱水溶液洗涤、浓缩和结晶(对于五氧化二磷的反应)来进行。反应混合物也可以仅给以过滤而不进行进一步的纯化就用于下一反应步骤。当采用三氟甲磺酸的金属盐作为路易斯酸时，环化产物的回收可按下所述进行：浓缩反应物料，任选用惰性、不与水混溶的溶剂如乙酸乙酯稀释，继用水洗涤除去三氟甲磺酸的金属盐，浓缩有机相，诱发式10产物结晶(任选通过加入适当溶剂如含水甲醇、乙醇、己烷等来进行)。
在下一步骤中，从式10化合物中除去保护基R9得到式11的化合物。用于裂解氨基保护基的条件是公知的(参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版；Wiley：New York，1991).优选的苄氧基羰基保护基最适宜通过氢化裂解。反应包括在氢解金属催化剂如钯(优选负载在诸如木炭之类物质之上的钯)存在下，在惰性溶剂如乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲苯或二乙氧基甲烷存在下，使其中R9为C(O)OCH2Ph的式11化合物与氢气(来自氢源或优选分子氢本身)接触。典型的反应条件包括约0℃-溶剂沸点，优选约15-55℃，更优选约20-40℃的温度，和接近于环境压力至环境压力之上约350kPa的压力，不过更高的压力也是可实施的。氢解可以方便地在接近环境压力下进行。完成转化需要的反应时间取决于温度、氢气压力、催化剂和反应物浓度等常见参数，典型的需要0.5-25小时。反应进程可以通过分析液样，或根据氢的消耗情况(可以通过例如压力变化测定)进行监测。式11产物可以用标准方法从溶液中回收得到，例如过滤并收集金属催化剂再循环用于后续批料中，分离有机相，除溶剂浓缩，诱发式11结晶(任选通过加入C1-C3醇的水溶液、乙腈或脂族烃如己烷来进行)。优选不从有机相溶液中分离出式11化合物而直接用于下一步骤。
在流程4的最后步骤中，式11化合物与大约摩尔当量的式12酰化剂接触生成式V噁二嗪。基团X1选自在亲核置换反应中可用作离去基团的基团。考虑到合成的容易性与成本，X1优选为卤化物，且最优选Cl。式11化合物同式12酰化剂的反应优选在大约1.0至1.5摩尔当量(相对于式11)的酸清除剂如三烷基胺(例如三乙胺)、N，N-二甲基苯胺、吡啶或者(优选)碳酸钠或碳酸氢钠的水溶液存在下，在惰性溶剂中进行，并且所述惰性溶剂为如甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二乙氧基甲烷等。反应很容易进行，而且可以在宽的温度范围如约-10至60℃下进行。典型的反应条件包括约0-30℃的温度。为方便起见，反应可以在环境温度(例如约15-35℃)下进行。反应常常需要数小时，典型的为1-2小时。式V产物可以用标准方法回收，例如用酸水溶液或氯化钠水溶液洗涤反应混合物，浓缩有机相，任选通过加入C1-C3醇，水，醇-水混合物或脂族烃如己烷诱导V结晶。
流程4的最后两步可以通过在式10化合物的氢解过程中加入式12的酰化剂和任选的酸清除剂而在一个反应釜中合并进行。这样，式11化合物一经形成就酰化生成式V产物。用于合并步骤的典型溶剂是乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。酸清除剂可以是叔胺，如三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等，或固态离子化合物如碳酸氢钠、氧化钙、焦磷酸钠、柠檬酸三钠盐等。
如下文流程5所示，式Ia化合物转化成式V化合物的缩合和酰化步骤次序也可以以其它顺序进行。在这条可供选择的路线中，式Ia化合物与肼(13)接触产生式14的腙。此腙然后与式12酰化剂接触，生成式15化合物，后者随后与甲醛等价物(9)接触，生成式V化合物。
                     流程5
其中各取代基如流程4所定义。
为制备式14腙，优选将式Ia酮与过剩当量(例如1.1-10当量(相对于Ia))的肼、肼一水合物、乙酸肼、盐酸肼等反应。反应在溶剂中，典型的溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等或乙酸，并且通常加热反应混合物至溶剂的回流温度。反应通常在24小时内完成。WO92/11249的实施例2步骤B描述了这一步骤的实例。
式14腙然后与式12酰化剂接触。该步骤采用类似于上面流程4中式11化合物转化成式V早已描述的反应条件来进行。式15产物用标准方法分离，例如进行水后处理，浓缩和用适当溶剂结晶。WO96/31467的实施例1提供了该步骤的实例。
在流程5的最后步骤中，式15化合物用式9的甲醛等价物处理。该步骤采用类似于上面流程4中式8化合物转化成式10化合物早已描述的反应条件进行。WO 96/31467的实施例2提供了该步骤的实例。
式12的酰化剂的制备可以在包括芳族溶剂如苯、甲苯等和醚类溶剂如1，2-二甲氧基乙烷的溶剂中由[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯与碱如氢化钠、甲醇钠等接触来进行，生成相应的盐。盐然后用具有式X1C(O)X1的合适化合物处理，生成式12化合物。对于其中X1为Cl的式12优选酰化剂，所述的适当化合物为光气(ClC(O)Cl)或光气替代物如三光气(也称为碳酸双(三氯甲基)酯)。最适宜的是使用过量的光气。适合此反应的适当温度为约-10至100℃，优选约-10至30℃。反应通常在数小时内完成。其中X1不为Cl的式12酰化剂可以由其中X1为Cl的式12经亲核置换制备。例如，用氟化银处理可以产生其中X1为F的式12，而用碘化钠处理则可以生成其中X1为I的式12。[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯可以按照标准方法由4-(三氟甲氧基)苯胺制备，例如任选在诸如乙醚、二氯甲烷等的溶剂中，在酸清除剂如N，N-二乙基苯胺、三乙胺、碳酸钾水溶液等存在下使4-(三氟甲氧基)苯胺与氯甲酸甲酯接触。适用于此反应的合适温度典型地在约0-100℃范围内，优选约20-70℃的温度。反应通常在数小时内完成。WO 96/31467的实施例1提供了制备其中X1为Cl的式12优选酰化剂的实例。
无需进一步解释，可以相信，利用前面的描述，本领域的技术人员能够最大程度地应用本发明。因此，以下的实施例应认为仅仅是举例说明性的，不会以任何方式构成对发明内容的限制。除色谱用溶剂混合物或另有说明外，百分比指重量百分数。用于色谱溶剂混合物的份数和百分比是指体积比，但另有说明除外。1H NMR光谱以距离四甲基硅烷的ppm低磁场报道；“s”表示单峰，“d”表示双重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰；“m”表示多重峰，“dd”表示双二重峰，“dt”表示双三重峰，“br s”表示宽单峰，以及“br m”表示宽的多重峰。化学选择性是指转化成产物的消耗限制试剂(即实施例5-11中的IIa)的百分数。
在实施例中，采用定量HPLC分析测量反应混合物中5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯和5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的存在量。在使用手性锆配合物的实施例中，采用手性HPLC方法测定5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的对映体过量。
定量HPLC分析采用Supelco(595 North Harrison Road，Bellefonte，PA 16823-0048 USA)Discovery C8(键合在硅石上的辛基硅烷)柱(25cm×4.6mm，5μm)，流速1.5ml/min(40℃)。洗脱溶剂为水(pH 6.5)与乙腈的混合物，乙腈浓度用30分钟从32％增加到75％，产生溶剂梯度。根据260nm处的光吸收情况进行检测。检测器利用对5-氯-1，3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯和5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚基-2-羧酸甲酯具有3点校准曲线的外标进行校准。
手性HPLC采用Astec(Advanced Separation Technologies，Inc.，37 Leslie Court，Whippany，NJ 07981 USA)Chirobiotic TTM(通过共价键键合在5μm硅胶上的teicoplanin糖肽)柱，流速1.0mL/min(40℃)。洗脱溶剂为己烷和乙醇的恒(isocratic)80∶20混合物。根据254nm和230nm处光吸收情况进行检测。当两个对映体的峰面积能够直接比较且检测器的敏感度在两个对映体之间没有区别时，就没有必要进行校准。
实施例1
制备2，2′-[(1S，2S)-1，2-环己烷二基双(亚氨基亚甲基)]双[4，6-双(1，1-二甲基乙基)苯酚](式IIIa，其中R 6 为C(CH3)3 )        
将市售浓盐酸(1.596g，37％重量，16.2mmol)溶于乙醇(15mL)，制备乙醇合盐酸溶液。65℃下，用1.5小时将固体氰基硼氢化钠(1.850g，29.4mmol)和乙醇合盐酸分批加到2，2′-[(1S，2S)-1，2-环己烷二基-双(次氮基次甲基)]双[4，6-双(1，1-二甲基乙基)苯酚](也称作(1S，2S)-(+)-1，2-环己烷二氨基-N，N′-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基)(Strem，4.026g，7.362mmol)在乙醇(50mL)和甲苯(15mL)中的浆液内。在此期间反应混合物由黄色浑浊悬液变成白色浑浊溶液。于65℃再搅拌反应混合物30分钟，然后倾入乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液构成的混合液中。分出水层，再用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤，真空蒸发。剩余的粗产物通过硅胶快速色谱纯化(90∶10己烷-乙酸乙酯)。真空干燥后，得到白色固体纯化产物(3.262g，80％收率)，熔点128-132℃.1H NMR(CDCl3)δ1.279(s，18H，与宽共振峰1.20-1.30ppm(约6H积分)重叠)，1.42(m，2H)，1.375(s，18H)，1.70(br m，2H)，2.46(b rm，2H)，2.17(br m，2H)，3.898(双AB图案，J＝13.3Hz，2H)，4.039(双AB图案)，J＝13.3Hz，2H)，6.863(d，J＝2.3Hz，2H)，7.208(d，J＝2.5Hz，2H).LC/MS AP+：8.33min，551(M++1)；AP-：8.35min，549(M+-1).
实施例2
使用氰基硼氢化钠制备2，2′-[[(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-亚乙基]双(亚氨基亚甲基)]双[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚](IIIb，其中R6 为H)                                                  
在甲醇(50ml)中加热回流(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-乙烷二胺(也称作(1S，2S)-(-)-1，2-二苯基-亚乙基二胺)(2.04g，9.40mmol)和3-(1，1-二甲基乙基)-2-羟基苯甲醛(也称作3-叔丁基-2-羟基-苯甲醛)(3.36g，18.8mmol，2当量)共计1小时。然后冷却混合物到65℃，用10-15分钟分批加入氰基硼氢化钠(1.50g，23.9mmol，每摩尔原料二胺使用2.5摩尔)和溶在乙醇(10mL)中的浓盐酸(36.5％，2.07g，20.7mmol，每摩尔原料二胺使用2.2摩尔)。加毕，将混合物于65℃维持30分钟。然后冷却混合物，倾入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和乙酸乙酯(50mL)构成的混合物中。加入大约40ml水用以溶解盐。分出有机层，水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发溶剂，得到玻璃状残留物，进而用绝对乙醇研制，得到第一批标题化合物(2.98g)。浓缩滤液得到第二批产物(0.45g)，总计3.43g标题产物(68.6％收率)，熔点：143-145℃.1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，18H)，2.2(br m，2H)，3.52(d，J＝13.5Hz，2H)，3.76(d，J＝13.5Hz，2H)，3.92(s，2H)，6.5(m，4H)，6.8(m，4H)，7.0-7.2(m，8H)，10.4(br s，2H).
实施例3
利用氢化反应制备2，2′-[[(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-亚乙基]双(亚氨基亚甲基)]双[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚](IIIb，其中R6为H)
步骤A2，2′-[[(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-亚乙基]双(次氮基次甲基)]双[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚]的制备                    
在甲醇(150mL)中加热(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-乙烷二胺(也称作(1S，2S)-(-)-1，2-二-乙二胺)(20.8g，98mmol)和3-(1，1-二甲基乙基)-2-羟基苯甲醛(也称作3-叔丁基-2-羟基-苯甲醛)(35.0g，196mmol，2当量)。当混合物接近回流温度时，有胶状物析出。加入甲醇(50g)和庚烷(10g)，用尖勺捣碎胶状固体。加热回流混合物2小时，然后任之冷却至室温。过滤收集产物，用甲醇洗涤，得到亮黄色固体标题产物。浓缩滤液得到第二批产物(8.20g)。
步骤B  2，2′-[[(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-亚乙基]双(亚氨基亚甲基)]双[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚]的制备                        
在100mL不锈钢高压釜中加入2，2′-[[(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-亚乙基]双(次氮基次甲基)]双[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚](即步骤A产物，5.0g)，铂-碳催化剂(Engelhard Corporation CP97 Lot#6729-36-02，3重量％，2.5g)，甲苯(45.0g)和冰乙酸(1.0g)。在用氮气冲洗之后，用氢气加压容器至高于环境压力100psig(690kPa)，并加热到75℃。达到75℃后，调整氢气压力至约400psig(2760kPa)，在75℃和约400psig(2760kPa)下维持反应混合物5小时。冷却混合物到20℃，放空氢气，结果导致产物有一些损失。滤除催化剂，用甲苯(300克)洗涤反应器和催化剂。产物溶液连续用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和水(150mL)洗涤，继用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机相，余下深色油状物(5.0g)。加入甲醇(12g)溶解上述油状物，诱发结晶。收集结晶，用甲醇(5g)洗涤，在真空烘箱中于45℃干燥，得到标题产物(3.0g)，熔点143-144℃。
实施例4
制备N，N′-(1S，2S)-1，2-环己烷二基双[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-2-羟基-苯甲酰胺(IVa，其中(R 6 ) n 为3，5-二叔丁基)
60℃下，向3，5-双(1，1-二甲基乙基)-2-羟基苯甲酸(或称为3，5-二叔丁基水杨酸)(2.50g，10mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10滴)在无水甲苯(50mL)中的混合物内加入亚硫酰氯(5.95g，50mmol)。60℃反应1小时后，真空蒸发形成的亮黄色溶液，剩余粘稠油状物，然后加无水四氢呋喃(THF)(40mL)稀释。加热到50℃后，顺序加入(1S，2S)-(+)-1，2-环己烷二胺(0.560，4.90mmol)在10mL无水THF中的溶液、三乙胺(1.01g，10mmol)。50℃反应1小时后，反应混合物加水(25mL)猝灭，然后倒入乙酸乙酯/水中。分出有机相，水相用另外的乙酸乙酯(35mL)萃取。再用水洗涤合并有机相一次，然后蒸发到硅胶上。经快速色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，0-20％乙酸乙酯/1小时)，真空蒸发色谱溶剂，得到灰白色泡沫状固体产物(1.18g)。产物进一步按下所述纯化：即在甲醇(5mL)中搅拌所得白色固体，然后倾析母液，产生少量胶状不溶固体。蒸发甲醇母液，得灰白色固体标题产物(1.15g).1H NMR(CDCl3)δ1.29(s，18H)，1.38(s，18H)，1.82(s，2H)，2.22(br s，2H)，3.96(br s，2H)，6.95(br s，2H)，7.16(d，J＝2Hz，2H)，7.41(d，J＝2Hz，2H)，12.70(s，2H).MS ESI(正离子)：579(M+1)，ESI(负离子)：577(M-1).
实施例5
制备外消旋的5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R 1 为OCH3 和R 4 为Cl)                      
于30℃向5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(也称作5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯)(0.500g，2.23mmol)(式IIa，其中R1为OCH3和R4为Cl)和异丙醇锆(IV)(0.0086g，0.022mmol)在甲苯(1.34g，1.56mL)中的溶液内加入叔丁基过氧化氢水溶液(70％，0.316g，2.46mmol)。30℃搅拌反应混合物24小时，然后加乙腈(约6mL)稀释。定量HPLC分析显示92％的5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯发生转化，生成外消旋的5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，收率89％(97％的化学选择性)。
实施例6
制备外消旋的5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R 1 为OCH3 和R 4 为Cl)                           
采用乙酰丙酮锆(IV)(0.0544g，0.112mmol)进行实施例1所述的反应。定量HPLC分析显示97％的5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯发生转化，生成外消旋的5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，收率93％(96％的化学选择性)。
实施例7
制备外消旋的5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R 1 为OCH3 和R 4 为Cl)
采用叔丁醇锆(IV)(0.0428g，0.112mmol)进行实施例1所述的反应。定量HPLC分析显示94％的5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯发生转化，生成外消旋的5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，收率82％(87％的化学选择性)。
实施例8
制备(2S)-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(亦称作(+)-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯)(式Ia，其中R 1 为OCH3 和R 4 为Cl)  
手性锆配合物通过在甲苯(2mL)中环境温度搅拌异丙醇锆(IV)(0.0345g，0.089mmol)和2，2′-[(1S，2S)-1，2-亚环己基双(亚氨基亚甲基)]双[4，6-双(1，1-二甲基乙基)苯酚](式IIIa，其中R6为C(CH3)3，0.0613g，0.11mmol)。搅拌过夜后，在真空下蒸发均相溶液至干，将残留物再溶于甲苯(1.34g)。向此甲苯溶液中加入5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(0.250g，1.11mmol)(式IIa，其中R1为OCH3和R4为Cl)，加热所得溶液至55℃，然后加入叔丁基过氧化氢水溶液(70％，0.316g，2.46mmol)。55℃保持2小时后，溶液加乙腈(11.5mL)稀释。定量和手性HPLC分析显示5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯发生100％转化，生成5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，收率84％(84％的化学选择性)，且S-对映体的对映体过量为84％。
实施例9
制备(2S)-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R 1 为OCH3 和R 4 为Cl)   
使用5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(0.100g，0.445mmol)(式IIa，其中R1为OCH3和R4为Cl)进行实施例8中描述的反应。定量和手性HPLC分析显示5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯100％发生转化，生成5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，收率66％(66％的化学选择性)，且S-对映体的对映体过量为90％。
实施例10
制备(2S)-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R 1 为OCH3 和R 4 为Cl)     
环境温度下，在甲苯(25mL)中搅拌异丙醇锆(IV)(0.560g，1.44mmol)和2，2′-[(1S，2S)-1，2-亚环己基双(亚氨基亚甲基)]双[4，6-双(1，1-二甲基乙基)苯酚](式IIIa，其中R6为C(CH3)3，1.00g，1.82mmol)30分钟制备手性锆配合物。真空蒸发均相溶液至干，将残留物再溶于甲苯(8.70g，10mL)。向此手性锆配合物的甲苯溶液中加入5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的甲苯溶液(1.53g，21.55％重量的甲苯溶液，1.47mmol 5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯)，加热反应混合物至55℃。在随后的47分钟，于55℃向反应混合物中同时一起加入5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的甲苯溶液(36.71g，21.55％重量的甲苯溶液，35.2mmol 5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯)和叔丁基过氧化氢水溶液(70％，4.69g，36.4mmol)。待两种溶液加入之后，再于55℃加热反应混合物6小时，然后冷却到25℃，过滤。干燥后得到4.64g(52.5％)的5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的S-对映体，为白色固体，对映体过量≥98％。定量HPLC分析滤液与固体表明，总反应具有85％的5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的转化率，以74％的收率生成5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(87％化学选择性)，且S-对映体的对映体过量为75％。
实施例11
制备(2S)-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R 1 为OCH3 和R 4 为Cl)  
于50℃快速搅拌(形成涡流)乙酰丙酮锆(IV)(43.5mg，0.089mmol)和2，2′-[[(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-亚乙基]双(亚氨基亚甲基)]双[6-(1，1-二甲基乙基)苯酚](式IIIb，其中R6为H，0.096g，0.18mmol)在甲苯(1.00mL)中形成的混合物1小时来制备手性锆配合物。真空蒸发所得溶液至干，然后加入5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(0.500g，2.23mmol)(式IIa，其中R1为OCH3和R4为Cl)的甲苯(2.00mL)溶液。加热反应混合物至65℃，然后再加入叔丁基过氧化氢水溶液(70％，0.316g，0.340mL，2.46mmol)。65℃反应3.5小时后，通过加入含有联苯(0.125g)作为HPLC内标的乙腈溶液(7.00mL)和冷却到环境温度猝灭反应。定量和手性HPLC分析显示5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯100％发生转化，生成5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，收率85％(85％的化学选择性)，且S-对映体的对映体过量为94％。
实施例12
制备(2S)-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R 1 为OCH3 和R 4 为Cl)(循环催化剂)
手性锆配合物通过于50℃在甲苯(5mL)中搅拌乙酰丙酮锆(IV)(0.73g，1.5mmol)与其中R6为H的IIIb(1.61g，3.0mmol)1小时进行制备。向所得溶液中加入5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(4.5g，20mmol)和甲苯(4mL)。升温至65℃，然后同时向反应混合物中加入两种独立的5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯溶液(17.96g，80mmol，在53g甲苯中)和70％重量的叔丁基过氧化氢水溶液(11.59g，90mmol)。控制加料速度，在30分钟内完成叔丁基过氧化氢的加料，并在2.25小时内完成5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的加料。待两种物料加毕之后，再于65℃搅拌反应混合物2小时，然后冷却到10℃，过滤。分离得到的式Ia固体产物用甲苯(2×8g)洗涤，继而于45℃真空干燥。
30℃真空蒸发上述反应的滤液，然后加甲苯(约7g)稀释，总重量达到20g。向该溶液中加入5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(2.25g，10mmol)和甲苯(6.65g)，加热到65℃，如上所述一起加入5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯溶液(20.21g，90mmol，在55.35g甲苯中)和叔丁基过氧化氢(12.88g，100mmol)。待两种物料加毕后，于65℃再搅拌反应混合物1.5小时，然后冷却到10℃，过滤。按前所述洗涤并干燥分离出的式Ia固体产物。
利用前面试验的滤液，如上段所述第二次重复循环过程，只是使用13.52g(105mmol)叔丁基过氧化氢。
如前所述第三次重复循环过程，只是使用19.31g(150mmol)叔丁基过氧化氢，并且在两种物料加毕后将反应混合物于65℃保持3小时。
通过HPLC分析每次反应的分离固体和滤液，测定这些反应的结果，并且报道在下表E12中。总反应对映体过量(ee)是指试验运转过程中产生的Ia的净对映体过量，并且是固体和滤液相中Ia对映体过量的加权平均值。分离的Ia固体的对映体过量可能高于反应液对映体过量，因为Ia从反应混合物中的结晶能够富集具优势对映体的固体。
表E12
循环其中R6为H的催化剂IIIb的结果
              IIa         Ia             Ia         分离Ia     反应液
试验       转化率(％)  分离重量(g)  分离收率(％)a  ee(％)b  ee(％)
起始          83        17.52            73          ＞98      95.1
第一次循环    86        19.89            82          ＞98      92.3
第二次循环    87        17.93            74          82.1      71.7
第三次循环    91        24.05            99          62.6      62.9
a收率以相应步骤过程中加入到反应中的IIa为基础。
b对映体过量(ee)正值表示S对映体过量。
实施例13
制备(2S)-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R 1 为OCH3 和R 4 为Cl)(循环并补充催化剂)
手性锆配合物通过于65℃在甲苯(4.7g)中搅拌乙酰丙酮锆(IV)(0.73g，1.5mmol)与其中R6为H的IIIb(1.61g，3.0mmol)40分钟进行制备。向所得溶液中加入5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(4.55g，20mmol)和甲苯(8.7g)。在保持65℃反应温度情形下，同时向反应混合物中加入两种独立的5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯溶液(18.38g，82mmol，在54g甲苯中)和70％重量的叔丁基过氧化氢水溶液(18.02g，140mmol)。控制加料速度，在30分钟内完成叔丁基过氧化氢的加料，并在2.5小时内完成5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的加料。待两种物料加毕之后，再于65℃搅拌反应混合物2小时，然后冷却到10℃，过滤。分离得到的式Ia固体产物用甲苯(2×8g)洗涤，继而于45℃真空干燥。滤液(反应滤液和甲苯洗涤液)用亚硫酸氢钠水溶液(用碳酸钠调pH至8.8)洗涤，与水相分开，然后30℃真空浓缩，得到重10.4g的液体。
催化剂补充溶液通过50℃加热在甲苯(2.73g)中的IIIb(其中R6为H，1.07g，2mmol)和乙酰丙酮锆(IV)(0.195g，0.4mmol)1小时加以制备。在前述试验的浓缩滤液中加入1.0g催化剂补充溶液(0.5mmol IIIb，其中R6为H，0.1mmol，乙酰丙酮锆(IV))。加热混合物至65℃后，加入5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(2.29g，10mmol)，然后如上所述一起加入5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯溶液(20.64g，92mmol，在61g甲苯中)和叔丁基过氧化氢(18.02g，140mmol)。待两种物料加毕后，于65℃再搅拌反应混合物1小时，然后冷却到10C。向反应混合物中加入水(10mL)后，过滤并按前所述干燥分离的固体。洗涤滤液，分离，如前所述浓缩，得到重9.85g的液体。
利用前面试验得到的浓缩滤液，如前段所述第二次重复循环过程(包括补充催化剂)，只是叔丁基过氧化氢用1.75小时加入，5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯用3小时加入。如前所述处理固体与滤液。浓缩滤液得到重10.77g的液体。
利用前面试验得到的浓缩滤液，如前段所述第三次重复循环过程(包括补充催化剂)，只是叔丁基过氧化氢的加料时间为2小时。如前所述处理固体与滤液。
通过HPLC分析每次反应的分离固体Ia和滤液，测定这些反应的结果，并且报道在下表E13中。总反应对映体过量(ee)是指试验运转过程中产生的Ia的净对映体过量，并且是固体和滤液相中Ia对映体过量的加权平均值。分离的Ia固体的对映体过量可能高于反应液对映体过量，因为Ia从反应混合物中的结晶能够富集具优势对映体的固体。
表E13
催化剂补充法循环其中R6为H的催化剂IIIb的结果
              IIa          Ia               Ia          分离Ia     反应液
试验       转化率(％)  分离重量(g)      分离收率(％)a  ee(％)b  ee(％)
起始          100         20.65             85.3         100       95.2
第一次循环    100         23.03             94.6         100       91.5
第二次循环    99.6        22.45             92.1         98.6      85.6
第三次循环    97.6        20.21             83.2         98.2      75.2
a收率以相应步骤过程中加入到反应中的IIa为基础。
b对映体过量(ee)正值表示S对映体过量。
实施例14
使用其它式III或IV配体制备(2S)-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(式Ia，其中R 1 为OCH3 和R 4 为Cl)
用于下列实施例的反应条件、试剂、和试剂用量列于表E14A和E14B中。IIa(R1为OCH3，R4为Cl)的转化率和Ia(R1为OCH3，R4为Cl)的收率基于这些反应中使用的限制性试剂IIa的量。
通用方法：于50℃，在甲苯(1-2mL)中搅拌异丙醇锆(IV)或乙酰丙酮锆(IV)与手性配体1小时制备手性锆配合物。真空蒸发反应混合物至干，然后加入5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯(0.250g/mL；0.500g，2.23mmol 5-氯-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯)的甲苯溶液(2.00mL)。加热形成的反应混合物达到表E14A和E14B中所示温度，然后加入70％重量的叔丁基过氧化氢水溶液(0.316g，0.340mL，2.46mmol(1.10当量)或0.359g，0.386mL，2.79mmol(1.25当量))。经过指定时间后，加乙腈(7.0mL)稀释反应混合物。定量和手性HPLC分析的结果见表E14A和E14B中所示。表E14A和E14B中列出的(R6)n在各个苯环上是相同的。
III(J为J-1和p为0)
表E14A
Ia(R1为OCH3，R4为Cl)的收率与ee(对映体过量)使用式III配体(J为J-1和p为0)获得
                                  配体当量a Zr配合物  t-BuOOH   温度  时间   IIa   Ia   Ia ee
  R6)n                                     原料b     当量a        (h)   转化率 收率 (％)c
                                                                 (℃)         (％)  (％)
H(n为0)                            0.050     Zr(OiPr)4  1.10    30    20     95    76   0.5
3-叔丁基                           0.080     Zr(acac)4  1.10    65    3.5    94    76   87.6
5-硝基                             0.050     Zr(OiPr)4  1.10    30    20     18    8    7.7
5-溴                               0.050     Zr(OiPr)4  1.10    30    20     90    78  -0.2
3-溴-5-氯                          0.050     Zr(OiPr)4  1.10    30    20     92    81  -0.3
4，6-二氯                          0.060     Zr(acac)4  1.10    65    3.5    92    72   0.0
3-甲氧基                           0.060     Zr(acac)4  1.10    65    3.5    92    67  -1.3
3-甲氧基-5-溴                      0.060     Zr(acac)4  1.10    65    3.5    91    73  -0.9
3，5-二溴                          0.060     Zr(acac)4  1.10    65    3.5    88    70   0.2
3，5-二氯                          0.060     Zr(acac)4  1.10    65    3.5    90    73  -0.5
3，4-二甲氧基                      0.060     Zr(acac)4  1.10    65    3.5    88    70  -1.1
5-甲氧基                           0.060     Zr(acac)4  1.10    65    3.5    94    72   1.1
3-叔丁基-5-溴                      0.048     Zr(acac)4  1.25    65    3.5    94    84   75
3-叔丁基-5-氯                      0.048     Zr(acac)4  1.25    65    3.5    89    81   78
3-叔丁基-5-甲基                    0.048     Zr(acac)4  1.25    65    3.5    97    85   71
3-叔丁基-5-甲氧基                  0.048     Zr(acac)4  1.25    65    3.5    98    73   64
3-叔丁基-5-O2CC(CH3)3          0.048     Zr(acac)4  1.25    65    3.5    95    87   49
3-叔丁基-5-OSi(iso-Pr)3           0.048     Zr(acac)4  1.25    65    3.5    95    85   71
3-叔丁基-5-O2CC6H4(4′-OCH3)  0.048     Zr(acac)4  1.25    65    3.5    94    86   60
3-叔丁基-5-O2CC6H4(4′-NO2)   0.048     Zr(acac)4  1.25    65    3.5    97    73   66
3-(1′-金刚烷基)-5-甲基            0.048     Zr(acac)4  1.25    65    3.5    95    86   36
a使用相对于IIa的量的当量值。
b对于所有试验，都使用0.04当量的Zr配合物原料(相对于IIa的量)。
c对映体过量(ee)正值表示S对映体过量；负值表示R对映体过量。
Figure A0281306500541
表E14B
Ia(R1为OCH3，R4为Cl)的收率与ee(对映体过量)使用式III(J为J-5或J-9，各个p为0)和IVa配体获得
                               配体当量a Zr配合物    Zr当量a  IIa    Ia   Ia ee   温度
                                           原料
                                                                转化率 收率  (％)b (℃)   时间
  (R6)n        配体
                                                                (％)   (％)                (h)
5-叔丁基         III(J是J-5)    0.08      Zr(acac)4   0.04      59    38    12.2    65    3.5
3，5-二叔丁基    III(J是J-5)    0.08      Zr(acac)4   0.04      96    77    88.7    65    3.5
3，5-二叔丁基    III(J是J-9)    0.08      Zr(acac)4   0.04      87    67    1.0     65    3.5
3，5-二叔丁基    IVa            0.08      Zr(acac)4   0.04      92    71    -6.7    65    3.5
a使用相对于IIa的量的当量值。
b对映体过量(ee)正值表示S对映体过量；负值表示R对映体过量。
按照本文所述方法以及本领域已知的方法，可以制备表1-3中列出的配体及它们的锆配合物。表4举例说明按照本发明方法由相应的式IIβ-二羰基化合物所能制备的式I羟基化化合物的实例。下述各表中使用以下缩写：“t”表示叔，“s”表示仲，“n”表示正，“i”表示异，“c”表示环，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Pr”表示丙基，“i-Pr”表示异丙基，“Bu”表示丁基，“Ph”表示苯基，“OMe”表示甲氧基，“OEt”表示乙氧基，“SMe”表示甲硫基，“SEt”表示乙硫基，“CN”表示氰基，“NO2”表示硝基，“TMS”表示三甲基甲硅烷基，“S(O)Me”表示甲基亚磺酰基，和“S(O)2Me”表示甲磺酰基。为清楚起见，式III化合物(或其对映体)实例列于表2A和2B中，式IV化合物(或其对映体)的实例列于表3A和3B中，其中L(具体描述为L-1至L-12)中包含的J与含氮连接基之间的立体化学关系见表1。与L的含氮连接基连接的式III或式IV或它们的对映体的部分表示为A1和A2。
表1
L的实例
Figure A0281306500551
表2A
其中A1和A2都为
L      (R6)n                           L     (R6)n
L-1    3，5-二-t-Bu (IIIa，R6为         L-7    3，5-二-t-Bu
                     C(CH3)3)
L-2    3，5-二-t-Bu (ent-IIIa，R6为     L-8    3，5-二-t-Bu
                     C(CH3)3)
L-1    H                                 L-7    H
L-2    H                                 L-8    H
L-1    3-t-Bu       (IIIa，R6为H)       L-7    3，5-二-Me
L-2    3-t-Bu       (ent-IIIa，R6为H)   L-8    3，5-二-Me
L-1    5-NO2                            L-7    3，5-二-TMS
L-2    5-NO2                            L-8    3，5-二-TMS
L-1    3-Br                              L-7    3，5-二-Cl
L-2    3-Br                              L-8    3，5-二-Cl
L-1    3-Br，5-Cl                        L-9    3，5-二-t-Bu
L-2    3-Br，5-Cl                        L-10   3，5-二-t-Bu
L-1    3-t-Bu，5-Cl                      L-9    H
L-2    3-t-Bu，5-Cl                      L-10   H
L-1    3-t-Bu，5-Br                      L-9    3，5-二-Me
L-2    3-t-Bu，5-Br                      L-10   3，5-二-Me
L-1    3-t-Bu，5-Me                      L-9    3，5-二-TMS
L      (R6)n                           L       (R6)n
L-2    3-t-Bu，5-Me                       L-10    3，5-二-TMS
L-1    3-t-Bu，5-OSi(i-Pr)3              L-9     3，5-二-Cl
L-2    3-t-Bu，5-OSi(i-Pr)3              L-10    3，5-二-Cl
L-1    3-t-Bu，5-OMe                      L-11    3，5-二-TMS
L-2    3-t-Bu，5-OMe                      L-12    3，5-二-TMS
L-1    3，5-二-Me                         L-11    H
L-2    3，5-二-Me                         L-12    H
L-1    3，5-二-TMS                        L-11    3，5-二-Me
L-2    3，5-二-TMS                        L-12    3，5-二-Me
L-1    3，5-二-Cl                         L-11    3，5-二-TMS
L-2    3，5-二-Cl                         L-12    3，5-二-TMS
L-3    3，5-二-t-Bu                       L-11    3，5-二-Cl
L-4    3，5-二-t-Bu                       L-12    3，5-二-Cl
L-3    H                                  L-13    3，5-二-t-Bu
L-4    H                                  L-14    3，5-二-t-Bu
L-3    3，5-二-Me                         L-13    H
L-4    3，5-二-Me                         L-14    H
L-3    3，5-二-TMS                        L-13    3，5-二-Me
L-4    3，5-二-TMS                        L-14    3，5-二-Me
L-3    3，5-二-Cl                         L-13    3，5-二-TMS
L-4    3，5-二-Cl                         L-14    3，5-二-TMS
L-5    3，5-二-t-Bu      (IIIb，R6为     L-13    3，5-二-Cl
                         C(CH3)3)
L-6    3，5-二-t-Bu      (ent-IIIb，R6为 L-14    3，5-di-Cl
                         C(CH3)3)
L-5    H                                  L-5    3，5-二-Cl
L-6    H                                  L-6    3，5-二-Cl
L-5    3，5-二-Me                         L-5    3-t-Bu         (IIIb，R6为H)
L-6    3，5-二-Me                         L-6    3-t-Bu         (ent-IIIb，R6为H)
L-5    3，5-二-TMS                        L-1    3-t-Bu，5-Me
L-6    3，5-二-TMS                        L-2    3-t-Bu，5-Me
L-5    3-t-Bu，5-Me
L-6    3-t-Bu，5-Me
表2B
其中A1为
Figure A0281306500582
和A2为
Figure A0281306500583
L      (R6a)na      (R6b)nb        L      (R6a)na     (R6b)nb
L-1    3，5-二-t-Bu    3-t-Bu           L-1    3，5-二-TMS    3-t-Bu
L-2    3，5-二-t-Bu    3-t-Bu           L-2    3，5-二-TMS    3-t-Bu
L-5    3-t-Bu          3，5-二-t-Bu     L-5    3，5-二-TMS    3-t-Bu
L-6    3-t-Bu          3，5-二-t-Bu     L-6    3，5-二-TMS    3-t-Bu
表3A
其中A1和A2均为
L      (R6)n         L     (R6)n         L      (R6)n
L-1    3，5-二-t-Bu    L-4    3，5-二-t-Bu    L-10    3，5-二-TMS
L-2    3，5-二-t-Bu    L-3    H               L-9     3，5-二-Cl
L-1    H               L-4    H               L-10    3，5-二-Cl
L-2    H               L-3    3，5-二-Me      L-11    3，5-二-t-Bu
L-1    3-t-Bu          L-4    3，5-二-Me      L-12    3，5-二-t-Bu
L-2    3-t-Bu          L-3    3，5-二-TMS     L-11    H
L-1    5-NO2          L-4    3，5-二-TMS     L-12    H
L-2    5-NO2          L-3    3，5-二-Cl      L-11    3，5-二-Me
L-1    3-Br            L-4    3，5-二-Cl      L-12    3，5-二-Me
L-2    3-Br            L-5    3，5-二-t-Bu    L-11    3，5-二-TMS
L-1    3-Br，5-Cl      L-6    3，5-二-t-Bu    L-12    3，5-二-TMS
L-2    3-Br，5-Cl      L-5    H               L-11    3，5-二-Cl
L-1    3-t-Bu，5-Cl    L-6    H               L-12    3，5-二-Cl
L-2    3-t-Bu，5-Cl    L-5    3，5-二-Me      L-13    3，5-二-t-Bu
L-1    3-t-Bu，5-Br    L-8    3，5-二-Me      L-14    3，5-二-t-Bu
L-2    3-t-Bu，5-Br    L-7    3，5-二-TMS     L-13    H
L-1    3-t-Bu，5-Me    L-8    3，5-二-TMS     L-14    H
L      (R6)n                 L     (R6)n        L      (R6)n
L-2    3-t-Bu，5-Me            L-7    3，5-二-Cl     L-13    3，5-二-Me
L-1    3-t-Bu，5-OSi(i-Pr)3   L-8    3，5-二-Cl     L-14    3，5-二-Me
L-2    3-t-Bu，5-OSi(i-Pr)3   L-9    3，5-二-t-Bu   L-13    3，5-二-TMS
L-1    3-t-Bu，5-OMe           L-10   3，5-二-t-Bu   L-14    3，5-二-TMS
L-2    3-t-Bu，5-OMe           L-9    H              L-13    3，5-二-Cl
L-1    3，5-二-Me              L-10   H              L-14    3，5-二-Cl
L-2    3，5-二-Me              L-9    3，5-二-Me     L-5     3-t-Bu
L-1    3，5-二-TMS             L-10   3，5-二-Me     L-6     3-t-Bu
L-2    3，5-二-TMS             L-6    3，5-二-Me     L-5     3，5-二-Cl
L-1    3，5-二-Cl              L-5    3，5-二-TMS    L-6     3，5-二-Cl
L-2    3，5-二-Cl              L-6    3，5-二-TMS
L-3    3，5-二-t-Bu            L-9    3，5-二-TMS
                            表3B
其中A1为 和A2为
L      (R6a)na        (R6b)nb     L      (R6a)na     (R6b)nb
L-1    3，5-di-t-Bu      3-t-Bu        L-1    3，5-二-TMS    3-t-Bu
L-2    3，5-di-t-Bu      3-t-Bu        L-2    3，5-二-TMS    3-t-Bu
L-5    3-t-Bu            3，5-二-t-Bu  L-5    3，5-二-TMS    3-t-Bu
L-6    3-t-Bu            3，5-二-t-Bu  L-6    3，5-二-TMS    3-t-Bu
表4
按照本发明方法可由相应的式IIβ-二羰基化合物制备的式I羟基化化合物的实例(*表示羟基化中心包括按照本发明方法引入的羟基。当分子不具有通过羟基化中心的对称镜面时，所述羟基化中心是手性中心。)
Figure A0281306500594
Figure A0281306500621
Figure A0281306500631

Claims (38)

1.制备式I化合物的方法，该化合物在*标示的羟基化中心处是非手性、外消旋或对映体富集的：
其中
R1为H；或烷氧基，烷基，环烷基，环烷氧基，苯环，苯氧基环或5-或6-元杂芳环，它们各自任选被取代；
R2为H；或烷基，环烷基，苯环，或5-或6-元杂芳环，它们各自任选被取代；
R3为H；或烷氧基，烷基，环烷基，环烷氧基，苯环，苯氧基环或5-或6-元杂芳环，它们各自任选被取代；或者
R2和R3可以一起形成任选取代的由3-6个成员组成的连接链，其中包括至少一个碳原子成员，任选包括不超过两个以C(＝O)形式存在的碳成员，任选包括一个选自氮和氧的成员，并且任选与苯环或5-或6-元杂芳环稠合，各环任选被取代；或者
R1和R3可以一起形成任选取代的由2-5个成员组成的连接链，其中包括至少一个碳成员，任选包括不超过两个以C(＝O)形式存在的碳成员，并且任选与苯环或5-或6-元杂芳环稠合，各环任选被取代；
该方法包括：
使式II化合物与锆配合物和氧化剂接触：
其中R1，R2和R3如上定义。
2.权利要求1的方法，其中，在式I和II中，
R1为烷氧基；
R2为烷基；
R3为任选取代的苯基，或者
R2和R3可以一起形成任选取代的由3-4碳成员组成的连接链，其任选与任选取代的苯环稠合。
3.权利要求2的方法，其中式II化合物为式IIa化合物：
其中R1为C1-C3烷氧基；和R4为F，Cl或C1-C3氟代烷氧基；
并且式I化合物为式Ia化合物：
Figure A028130650003C2
并且该化合物在*所示的手性中心处是外消旋或对映体富集的。
4.权利要求1的方法，其中氧化剂选自过氧化氢或过氧化氢的单醚。
5.权利要求4的方法，其中氧化剂为叔丁基过氧化氢。
6.权利要求1的方法，其中锆配合物选自锆(IV)的C1-C4醇盐或乙酰丙酮锆(IV)。
7.权利要求6的方法，其中锆配合物为乙酰丙酮锆(IV)。
8.权利要求1的方法，其中的锆配合物包括锆和式III的配体：
Figure A028130650003C3
其中
J为任选取代的由至少一个碳原子成员和任选的一个选自氮和氧的成员组成的2-4个成员的连接链，其中不超过两个的碳原子成员被取代成C(＝O)形式；该连接链任选通过相邻的连接链成员与选自下列的1或2环或环系稠合：C3-C8环烷基环、C3-C8非芳香性杂环、苯环或1，2-萘基环系，各环或环系任选被取代；使得所连接的氮原子相对于J保持立体专一的取向，彼此如结构式所示；
各R6独立地选自卤素；NO2；氰基；C2-C5烷氧基羰基；N(C1-C4烷基)2；CON(C1-C4烷基)2；C1-C4烷氧基；C2-C5烷基羰氧基；C2-C5烷氧基羰氧基；任选取代的苯基羰氧基；(C1-C4烷基)甲硅烷基；三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基；任选被1-3个苯环取代的C1-C4烷基；任选被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基；金刚烷基；苯环，或5-或6-元杂芳环，各环任选被取代；和
当两个R6连接在相邻的苯环碳原子上时，这两个R6可以与苯环一起形成萘环系，其中所述萘环系的每个环任选被取代；和
各n独立地为整数0-4。
9.权利要求8的方法，其中式III中的每个苯环具有相邻于-OH官能团的R6取代基。
10.权利要求9的方法，其中式III配体为式IIIa配体：
Figure A028130650004C1
其中各R6是相同的，并且选自H和C(CH3)3。
11.权利要求9的方法，其中式III配体为式IIIb配体：
Figure A028130650005C1
其中各R6是相同的，并且选自H和C(CH3)3。
12.权利要求1的方法，其中锆配合物包括锆和式ent-III的配体：
Figure A028130650005C2
其中
J为任选取代的由至少一个碳原子成员和任选的一个选自氮和氧的成员组成的2-4个成员的连接链，其中不超过两个的碳原子成员被取代成C(＝O)形式；该连接链任选通过相邻的连接链成员与选自下列的1或2环或环系稠合：C3-C8环烷基环、C3-C8非芳香性杂环、苯环或1，2-萘基环系，各环或环系任选被取代；使得所连接的氮原子相对于J保持立体专一的取向，彼此如结构式所示；
各R6独立地选自卤素；NO2；氰基；C2-C5烷氧基羰基；N(C1-C4烷基)2；CON(C1-C4烷基)2；C1-C4烷氧基；C2-C5烷基羰氧基；C2-C5烷氧基羰氧基；任选取代的苯基羰氧基；(C1-C4烷基)甲硅烷基；三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基；任选被1-3个苯环取代的C1-C4烷基；任选被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基；金刚烷基；苯环，或5-或6-元杂芳环，各环任选被取代；和
当两个R6连接在相邻的苯环碳原子上时，这两个R6可以与苯环一起形成萘环系，其中所述萘环系的每个环任选被取代；和
各n独立地为整数0-4。
13.权利要求12的方法，其中式ent-III中的每个苯环具有相邻于-OH官能团的R6取代基。
14.权利要求13的方法，其中式ent-III配体为式ent-IIIa配体：
其中各R6是相同的，并且选自H和C(CH3)3。
15.权利要求13的方法，其中式ent-III配体为式ent-IIIb配体：
Figure A028130650006C2
其中各R6是相同的，并且选自H和C(CH3)3。
16.包括锆和式III配体的锆配合物：
Figure A028130650006C3
其中
J为任选取代的由至少一个碳原子成员和任选的一个选自氮和氧的成员组成的2-4个成员的连接链，其中不超过两个的碳原子成员被取代成C(＝O)形式；该连接链任选通过相邻的连接链成员与选自下列的1或2环或环系稠合：C3-C8环烷基环、C3-C8非芳香性杂环、苯环或1，2-萘基环系，各环或环系任选被取代；使得所连接的氮原子相对于J保持立体专一的取向，彼此如结构式所示；
各R6独立地选自卤素；NO2；氰基；C2-C5烷氧基羰基；N(C1-C4烷基)2；CON(C1-C4烷基)2；C1-C4烷氧基；C2-C5烷基羰氧基；C2-C5烷氧基羰氧基；任选取代的苯基羰氧基；(C1-C4烷基)甲硅烷基；三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基；任选被1-3个苯环取代的C1-C4烷基；任选被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基；金刚烷基；苯环，或5-或6-元杂芳环，各环任选被取代；和
当两个R6连接在相邻的苯环碳原子上时，这两个R6可以与苯环一起形成萘环系，其中所述萘环系的每个环任选被取代；和
各n独立地为整数0-4。
17.权利要求16的锆配合物，其中式III中的每个苯环具有相邻于-OH官能团的R6取代基。
18.权利要求17的锆配合物，其中式III配体为式IIIa配体：
Figure A028130650007C1
其中各R6是相同的，并且选自H和C(CH3)3。
19.权利要求17的锆配合物，其中式III配体为式IIIb配体：
Figure A028130650008C1
其中各R6是相同的，并且选自H和C(CH3)3。
20.包括锆和式ent-III配体的锆配合物：
其中
J为任选取代的由至少一个碳原子成员和任选的一个选自氮和氧的成员组成的2-4个成员的连接链，其中不超过两个的碳原子成员被取代成C(＝O)形式；该连接链任选通过相邻的连接链成员与选自下列的1或2环或环系稠合：C3-C8环烷基环、C3-C8非芳香性杂环、苯环或1，2-萘基环系，各环或环系任选被取代；使得所连接的氮原子相对于J保持立体专一的取向，彼此如结构式所示；
各R6独立地选自卤素；NO2；氰基；C2-C5烷氧基羰基；N(C1-C4烷基)2；CON(C1-C4烷基)2；C1-C4烷氧基；C2-C5烷基羰氧基；C2-C5烷氧基羰氧基；任选取代的苯基羰氧基；(C1-C4烷基)甲硅烷基；三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基；任选被1-3个苯环取代的C1-C4烷基；任选被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基；金刚烷基；苯环，或5-或6-元杂芳环，各环任选被取代；和
当两个R6连接在相邻的苯环碳原子上时，这两个R6可以与苯环一起形成萘环系，其中所述萘环系的每个环任选被取代；和
各n独立地为整数0-4。
21.权利要求20的锆配合物，其中式ent-III中的每个苯环具有相邻于-OH官能团的R6取代基。
22.权利要求21的锆配合物，其中式ent-III配体为式ent-IIIa配体：
Figure A028130650009C1
其中各R6是相同的，并且选自H和C(CH3)3。
23.权利要求17的锆配合物，其中式ent-III配体为式ent-IIIb配体：
其中各R6是相同的，并且选自H和C(CH3)3。
24.式III化合物
Figure A028130650009C3
其中
J为任选取代的由至少一个碳原子成员和任选的一个选自氮和氧的成员组成的2-4个成员的连接链，其中不超过两个的碳原子成员被取代成C(＝O)形式；该连接链任选通过相邻的连接链成员与选自下列的1或2环或环系稠合：C3-C8环烷基环、C3-C8非芳香性杂环、苯环或1，2-萘基环系，各环或环系任选被取代；使得所连接的氮原子相对于J保持立体专一的取向，彼此如结构式所示；
各R6独立地选自卤素；NO2；氰基；C2-C5烷氧基羰基；N(C1-C4烷基)2；CON(C1-C4烷基)2；C1-C4烷氧基；C2-C5烷基羰氧基；C2-C5烷氧基羰氧基；任选取代的苯基羰氧基；(C1-C4烷基)甲硅烷基；三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基；任选被1-3个苯环取代的C1-C4烷基；任选被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基；金刚烷基；苯环，或5-或6-元杂芳环，各环任选被取代；和
当两个R6连接在相邻的苯环碳原子上时，这两个R6可以与苯环一起形成萘环系，其中所述萘环系的每个环任选被取代；和
各n独立地为整数0-4；
条件是(a)当J为经相邻碳原子与式III的剩余部分连接的C6环烷基环时，则至少一个n为整数1-4；(b)当J为经相邻碳原子与式III的剩余部分连接的C6环烷基环，一个苯环上的n为2和(R6)n为3-叔丁基-5-甲基时，则另一个苯环上的(R6)n不能为3-叔丁基-5-甲基；和(c)当J为经由2和2’位与式III的剩余部分连接的1，1’-联萘基环系时，则至少一个n为整数1-4。
25.权利要求24的化合物，该化合物为式IIIa化合物：
其中各R6是相同的，并且选自H和C(CH3)3。
26.权利要求24的化合物，该化合物为IIIb化合物：
Figure A028130650011C1
其中各R6是相同的，并且选自H和C(CH3)3。
27.式ent-III的化合物
其中
J为任选取代的由至少一个碳原子成员和任选的一个选自氮和氧的成员组成的2-4个成员的连接链，其中不超过两个的碳原子成员被取代成C(＝O)形式；该连接链任选通过相邻的连接链成员与选自下列的1或2环或环系稠合：C3-C8环烷基环、C3-C8非芳香性杂环、苯环或1，2-萘基环系，各环或环系任选被取代；使得所连接的氮原子相对于J保持立体专一的取向，彼此如结构式所示；
各R6独立地选自卤素；NO2；氰基；C2-C5烷氧基羰基；N(C1-C4烷基)2；CON(C1-C4烷基)2；C1-C4烷氧基；C2-C5烷基羰氧基；C2-C5烷氧基羰氧基；任选取代的苯基羰氧基；(C1-C4烷基)甲硅烷基；三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基；任选被1-3个苯环取代的C1-C4烷基；任选被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基；金刚烷基；苯环，或5-或6-元杂芳环，各环任选被取代；和
当两个R6连接在相邻的苯环碳原子上时，这两个R6可以与苯环一起形成萘环系，其中所述萘环系的每个环任选被取代；和
各n独立地为整数0-4；
但条件是(a)当J为经相邻碳原子与式ent-III的剩余部分连接的C6环烷基环时，则至少一个n为整数1-4；(b)当J为经相邻碳原子与式ent-III的剩余部分连接的C6环烷基环，一个苯环上的n为2和(R6)n为3-叔丁基-5-甲基时，则另一个苯环上的(R6)n不能为3-叔丁基-5-甲基；和(c)当J为经相邻碳原子与式ent-III的剩余部分连接的C6环烷基环，一个苯环上的n为2和(R6)n为3-叔丁基-5-叔丁基时，则另一个苯环上的(R6)n不能是3-叔丁基-5-叔丁基；和(d)当J为经由2和2’位与式ent-III的剩余部分连接的1，1’-联萘基环系时，则至少一个n为整数1-4。
28.权利要求27的化合物，该化合物为式ent-IIIa化合物：
其中R6为H。
29.权利要求27的化合物，该化合物为IIIb化合物：
其中各R6是相同的，并且选自H和C(CH3)3。
30.使用式Ia化合物制备式V化合物的方法：
其中
R1为C1-C3烷氧基；和
R4为F，Cl或C1-C3氟代烷氧基；
其中式V和Ia在*标示的手性中心处是外消旋或对映体富集的；其特征在于：
用权利要求3的方法制备所述的式Ia化合物。
31.权利要求30的方法，其中R1为OCH3；和R4为Cl。
32.权利要求30的方法，其中式V和Ia是S-异构体对映体富集的。
33.制备式V化合物的方法：
其中
R1为C1-C3烷氧基；
R4为F，Cl或C1-C3氟代烷氧基；和
式V在*标示的手性中心处是外消旋或对映体富集的；
该方法包括步骤：
(a)使式IIa化合物：
Figure A028130650014C1
其中R1为C1-C3烷氧基，和R4为F，Cl或C1-C3氟代烷氧基；
与锆配合物和氧化剂接触，制备式Ia化合物：
Figure A028130650014C2
该化合物在*标示的手性中心处是外消旋或对映体富集的；
(b)使式Ia化合物与其中R9为保护基的H2NNHR9接触，生成式8的化合物
Figure A028130650014C3
(c)使式8化合物与甲醛等价物接触，生成式10化合物：
(d)从式10化合物中除去保护基，生成式11的化合物；和
(e)使式11化合物与式12化合物接触：
其中X1为离去基团；
生成式V的化合物。
34.权利要求33的方法，其中R1为OCH3和R4为Cl。
35.权利要求33的方法，其中式V和Ia是S-异构体对映体富集的。
36.制备式V化合物的方法：
其中
R1为C1-C3烷氧基；
R4为F，Cl或C1-C3氟代烷氧基；和
式V在*标示的手性中心处是外消旋或对映体富集的；
该方法包括步骤：
(a)使式IIa化合物：
其中R1为C1-C3烷氧基，和R4为F，Cl或C1-C3氟代烷氧基；
与锆配合物和氧化剂接触，制备式Ia化合物：
Figure A028130650016C1
该化合物在*标示的手性中心处是外消旋或对映体富集的；
(b)使式Ia化合物与H2NNH2接触，生成式14的化合物
(c)使式14化合物与式12的化合物接触：
Figure A028130650016C3
其中X1为离去基团，
生成式15化合物；和
Figure A028130650016C4
(d)使式15化合物与甲醛等价物接触，生成式V的化合物。
37.权利要求36的方法，其中R1为OCH3和R4为Cl。
38.权利要求36的方法，其中式V和Ia是S-异构体对映体富集的。
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