JP4359500B2 - ジルコニウム触媒によるβ−ジカルボニルのヒドロキシル化 - Google Patents

ジルコニウム触媒によるβ−ジカルボニルのヒドロキシル化 Download PDF

Info

Publication number
JP4359500B2
JP4359500B2 JP2003508481A JP2003508481A JP4359500B2 JP 4359500 B2 JP4359500 B2 JP 4359500B2 JP 2003508481 A JP2003508481 A JP 2003508481A JP 2003508481 A JP2003508481 A JP 2003508481A JP 4359500 B2 JP4359500 B2 JP 4359500B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ring
formula
optionally
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2003508481A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2004535443A (ja
JP2004535443A5 (ja
Inventor
カサルヌオボ，アルバート・ロレン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EIDP Inc
Original Assignee
EI Du Pont de Nemours and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EI Du Pont de Nemours and Co filed Critical EI Du Pont de Nemours and Co
Publication of JP2004535443A publication Critical patent/JP2004535443A/ja
Publication of JP2004535443A5 publication Critical patent/JP2004535443A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4359500B2 publication Critical patent/JP4359500B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
    • B01J31/2208—Oxygen, e.g. acetylacetonates
    • B01J31/2226—Anionic ligands, i.e. the overall ligand carries at least one formal negative charge
    • B01J31/2243—At least one oxygen and one nitrogen atom present as complexing atoms in an at least bidentate or bridging ligand
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
    • B01J31/2208—Oxygen, e.g. acetylacetonates
    • B01J31/2226—Anionic ligands, i.e. the overall ligand carries at least one formal negative charge
    • B01J31/223—At least two oxygen atoms present in one at least bidentate or bridging ligand
    • B01J31/2234—Beta-dicarbonyl ligands, e.g. acetylacetonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/185—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/413—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a seven- to twelve-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/523—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/70—Oxidation reactions, e.g. epoxidation, (di)hydroxylation, dehydrogenation and analogues
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0238—Complexes comprising multidentate ligands, i.e. more than 2 ionic or coordinative bonds from the central metal to the ligand, the latter having at least two donor atoms, e.g. N, O, S, P
    • B01J2531/0241—Rigid ligands, e.g. extended sp2-carbon frameworks or geminal di- or trisubstitution
    • B01J2531/0252—Salen ligands or analogues, e.g. derived from ethylenediamine and salicylaldehyde
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0261—Complexes comprising ligands with non-tetrahedral chirality
    • B01J2531/0266—Axially chiral or atropisomeric ligands, e.g. bulky biaryls such as donor-substituted binaphthalenes, e.g. "BINAP" or "BINOL"
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/40—Complexes comprising metals of Group IV (IVA or IVB) as the central metal
    • B01J2531/48—Zirconium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、β−ジカルボニル化合物のヒドロキシル化方法に関する。
ある種のβ−ジカルボニル化合物（すなわち、β−ケトエステルおよびそれらのヒドロキシル化誘導体）は、精密化学製品、医薬品および殺節足動物性オキサジアジンのような植物保護製品の製造のための中間体として有用である。殺節足動物性オキサジアジンについては、ＰＣＴ公報（特許文献１および特許文献２）に開示されている。またβ−ケトエステルのヒドロキシル化に関与する製造工程を含む、これらの化合物を製造する方法については、特許文献３に報告されている。しかしながら、より経済的な商業的業務を行うために、これらの化合物を製造する方法の改善が望まれている。従って、本発明は、殺節足動物性オキサジアジンの製造において有用であるものを含むヒドロキシル化β−ジカルボニル化合物を製造するための改善方法を提供する。
ＷＯ ９２／１１２４９号パンフレット ＷＯ ９３／１９０４５号パンフレット ＷＯ ９５／２９１７１号パンフレット
本発明は、＊により示されるヒドロキシル化中心においてアキラル、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている、式Ｉ
Figure 0004359500
（式中、
Ｒ１はＨ；あるいはそれぞれ場合により置換されていてもよいアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、フェニル環、フェノキシ環または５員もしくは６員芳香族複素環であり、
Ｒ２はＨ；あるいはそれぞれ場合により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、フェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環であり、
Ｒ３はＨ；あるいはそれぞれ場合により置換されていてもよいアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、フェニル環、フェノキシ環または５員もしくは６員芳香族複素環であるか、あるいは
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、炭素員を少なくとも１員含み、場合により２員以下の炭素員をＣ（＝Ｏ）として含んでいてもよく、場合により窒素および酸素から選択される１員を含んでいてもよく、かつそれぞれ場合により置換されていてもよい場合によりフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環に縮合されていてもよい、場合により置換されていてもよい３員〜６員の連結鎖を形成することができるか、あるいは
Ｒ１およびＲ３は一緒になって、炭素員を少なくとも１員含み、場合により１員以下の炭素員をＣ（＝Ｏ）として含んでいてもよく、かつそれぞれ場合により置換されていてもよい場合によりフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環に縮合されていてもよい、場合により置換されていてもよい２員〜５員の連結鎖を形成することができる）
の化合物を製造する方法であって、
式ＩＩ
Figure 0004359500
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義された通りである）
の化合物をジルコニウム錯体および酸化剤と接触させることを含んでなる方法に関する。
また本発明は、ジルコニウムと式ＩＩＩ
Figure 0004359500
（式中、
Ｊは炭素原子員を少なくとも１員ならびに場合により窒素および酸素から選択されてもよい１員からなり、そのうち２員以下の炭素原子員がＣ（＝Ｏ）として置換されている、場合により置換されていてもよい２員〜４員の連結鎖であり；該連結鎖は、隣接連結鎖員を通して、各環または環系が場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル環、Ｃ３〜Ｃ８非芳香族複素環式環、フェニル環または１，２−ナフタレニル環系からなる群より選択される１つもしくは２つの環または環系に場合により縮合されていてもよく；結合された窒素原子は、示された通り、Ｊおよび互いに関して立体特異的配向で保持されており；
各Ｒ６は独立してハロゲン；ＮＯ２；シアノ；Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ５アルキルカルボニルオキシ；Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ；場合により置換されていてもよいフェニルカルボニルオキシ；（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル；トリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シロキシ；場合により１つ〜３つのフェニル環により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；場合によりＣ１〜Ｃ２アルキルにより置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；アダマンチル；各環が場合により置換されていてもよいフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環からなる群より選択され、そして
２つのＲ６が隣接フェニル環炭素原子に結合している場合、該２つのＲ６は、フェニル環と一緒になって、場合によりナフタレン環系のいずれかの環において置換されていてもよい該ナフタレン環系を形成することができ、そして
各ｎは独立して０〜４の整数である）
のキラル配位子とを含んでなるキラルジルコニウム錯体にも関する。
また本発明は、ジルコニウムと式ＩＩＩの鏡像異性体である配位子とを含んでなるキラルジルコニウム錯体にも関し、前記鏡像異性体は式ｅｎｔ−ＩＩＩと示される。
また本発明は、（ａ）Ｊが隣接炭素原子を介して式ＩＩＩの残りの部分に連結しているＣ６シクロアルキル環である場合、少なくとも１つのｎは１〜４の整数であり；（ｂ）Ｊが隣接炭素原子を介して式ＩＩＩの残りの部分に連結しているＣ６シクロアルキル環である場合、１つのフェニル環上において、ｎは２であり、かつ（Ｒ６）ｎは３−ｔ−ブチル−５−メチルであり、他のフェニル環上における（Ｒ６）ｎは３−ｔ−ブチル−５−メチル以外であり；そして（ｃ）Ｊが２位および２’位を介して式ＩＩＩの残りの部分に連結している１，１’−ビナフタレニル環系である場合、少なくとも１つのｎは１〜４の整数であるという条件で、前記で定義された式ＩＩＩの化合物にも関する。
また本発明は、（ａ）Ｊが隣接炭素原子を介して式ｅｎｔ−ＩＩＩの残りの部分に連結しているＣ６シクロアルキル環である場合、少なくとも１つのｎは１〜４の整数であり；（ｂ）Ｊが隣接炭素原子を介して式ｅｎｔ−ＩＩＩの残りの部分に連結しているＣ６シクロアルキル環である場合、１つのフェニル環上において、ｎは２であり、かつ（Ｒ６）ｎは３−ｔ−ブチル−５−メチルであり、他のフェニル環上における（Ｒ６）ｎは３−ｔ−ブチル−５−メチル以外であり；（ｃ）Ｊが隣接炭素原子を介して式ｅｎｔ−ＩＩＩの残りの部分に連結しているＣ６シクロアルキル環である場合、１つのフェニル環において、ｎは２であり、かつ（Ｒ６）ｎは３−ｔ−ブチル−５−ｔ−ブチルであり、他のフェニル環における（Ｒ６）ｎは３−ｔ−ブチル−５−ｔ−ブチル以外であり；そして（ｄ）Ｊが、２位および２’位を介して式ｅｎｔ−ＩＩＩの残りの部分に連結している１，１’−ビナフタレニル環系である場合、少なくとも１つのｎは１〜４の整数であるという条件で、式ＩＩＩの化合物の鏡像異性体（式ｅｎｔ−ＩＩＩと示される）にも関する。
また本発明は、式Ｉａ
Figure 0004359500
の化合物を使用して、式Ｖ
Figure 0004359500
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、そして
Ｒ４はＦ、ＣｌまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルコキシである）
の化合物を製造する方法であって、
式ＶおよびＩａは、＊により示されるキラル中心においてラセミまたは鏡像異性的に濃縮されており、
前記方法によって前記式Ｉａの化合物を製造することを特徴とする方法にも関する。
発明の詳細な記述
本明細書における記述において、単独または「アルキルチオ」もしくは「ハロアルキル」のような組み合わせられた単語のいずれかで使用される用語「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたは種々のブチル、ペンチルもしくはヘキシル異性体のような直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられる。「アルケニル」としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、ならびに種々のブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル異性体のような直鎖または分枝鎖アルケンが挙げられる。「アルケニル」としては、１，２−プロパジエニルおよび２，４−ヘキサジエニルのようなポリエンも挙げられる。「アルキニル」としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ならびに種々のブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル異性体のような直鎖または分枝鎖アルキンが挙げられる。「アルキニル」としては、２，５−ヘキサジイニルのような複数の三重結合から構成される部分も挙げることができる。「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ならびに種々のブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ異性体が挙げられる。「アルキルアミノ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルスルフィニル」、「アルケニルスルホニル」、「アルキニルチオ」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」等は、前記例と同様に定義される。「シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。用語「シクロアルコキシ」としては、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシのような、酸素原子を通して連結した同一の基が挙げられる。「シクロアルケニル」としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルのような基、ならびに１，３−および１，４−シクロヘキサジエニルのような１より多い二重結合を有する基が挙げられる。「アルキルカルボニル」の例としては、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３およびＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。「アルコキシカルボニル」の例としては、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ３）２ＣＨＯＣ（＝Ｏ）および種々のブトキシ−またはペントキシカルボニル異性体が挙げられる。他の基は同様に定義される。
用語「ハロゲン」としては、単独または「ハロアルキル」のような組み合わせられた単語のいずれかで、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。更に「ハロアルキル」のような組み合わせられた単語で使用される場合、前記アルキルは、同一であっても、または異なっていてもよいハロゲン原子により部分的または完全に置換されていてよい。「ハロアルキル」の例としては、Ｆ３Ｃ、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２およびＣＦ３ＣＣｌ２が挙げられる。用語「ハロアルケニル」、「ハロアルコキシ」等は、用語「ハロアルキル」と同様に定義される。「ハロアルケニル」の例としては、（Ｃｌ）２Ｃ＝ＣＨＣＨ２およびＣＦ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２が挙げられる。「ハロアルコキシ」の例としては、ＣＦ３Ｏ、ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ、ＨＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＣＦ３ＣＨ２Ｏが挙げられる。
置換基中の全炭素原子数を接頭辞「Ｃｉ〜Ｃｊ」で示すことができ、ここで、例えば、ｉおよびｊは１〜８の数である。例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、メチルからプロピルまでを示す。置換基の数が１超であり得ることを示す下付き文字を有する置換基により化合物が置換されている場合、前記置換基は（１超である場合）、定義された置換基の群より独立して選択される。
鎖または環の説明における用語「員」は、前記鎖または環の骨格構造の一部を形成する原子を指す。前記鎖または環が場合により置換されていてもよいと記載される場合、原子員は、鎖または環を形成するための原子員の結合後に残る原子員の自由原子価と調和して、場合により１以上の置換基により置換されていてもよい。
用語「場合により置換されていてもよい」は、未置換であるか、または少なくとも１つの水素以外の部分により、前記水素と交換することにより置換された鎖、環または他の基を指す。
用語「炭素環」は、環骨格を形成する原子が炭素からのみ選択される環を示す。用語「複素環式環」は、環骨格を形成する少なくとも１つの原子が炭素であり、かつ環骨格を形成する少なくとも１つの他の原子が炭素以外である環を示す。用語「アリール」は、１以上の芳香族または非芳香族環が場合により縮合していてもよい芳香族炭素環または複素環式環を指す。芳香族は、環原子のそれぞれが本質的に同一平面に存在し、かつ環平面に対して垂直なｐ−軌道を有し、かつ（４ｎ＋２）π電子は、ｎが０または正の整数である場合、環に関連してヒュッケル則に従うことを表す。「環系」は、２以上の縮合環を指す。芳香族炭素環および環系の例としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン等が挙げられる。用語「芳香族複素環」は、芳香族複素環式環を意味する。芳香族複素環式環の例としては、チオフェン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、チアジン、チアゾールおよびフランが挙げられる。「非芳香族複素環式環」は一般的に、少なくとも１つの炭素原子、ならびに窒素、酸素およびイオウの群から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する骨格を有するが、ただし各環が４以下の窒素、２以下の酸素および２以下のイオウを含有する単環である。前記環は、環によって芳香族性に関するヒュッケル則が満たされない、完全飽和のヘテロ環ならびに部分的不飽和または完全不飽和のヘテロ環であることが可能である。非芳香族複素環式環の例としては、テトラヒドロフラン、チオラン、ピロリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−および１，４−ジオキサン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ジオキセピン等が挙げられる。いずれかの利用可能な炭素または窒素を通して、前記炭素または窒素上の水素を置換することにより、複素環式環系を他の基に結合させることができる。
当業者は、窒素がオキシドへの酸化に利用可能な孤立電子対を必要とすることから、全ての窒素含有複素環がＮ−オキシドを形成できないことを認識するだろう。すなわち、当業者は、Ｎ−オキシドを形成できるそれらの窒素含有複素環を認識するだろう。当業者は、第三級アミンがＮ−オキシドを形成できることも認識するだろう。複素環および第三級アミンのＮ−オキシドの製造に関する合成法は当業者に周知であり、過酢酸およびｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）のようなペルオキシ酸、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドのようなアルキルヒドロペルオキシド、過ホウ酸ナトリウム、ならびにジメチジオキシランのようなジオキシランによる複素環および第三級アミンの酸化が挙げられる。これらのＮ−オキシドを製造する方法は文献に広く記載され、概説されている。例えば、Ｔ．Ｌ．ギルクリスト（Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ）著、総合有機合成（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第７巻、第７４８〜７５０頁、Ｓ．Ｖ．レイ（Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙ）編、ペルガモン・プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）；Ｍ．ティスラー（Ｍ．Ｔｉｓｌｅｒ）およびＢ．スタノウニコ（Ｂ．Ｓｔａｎｏｖｎｉｋ）著、総合複素環化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３巻、第１８〜２０頁、Ａ．Ｊ．ボウルトン（Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ）およびＡ．マクキロップ（Ａ．ＭｃＫｉｌｌｏｐ）編、ペルガモン・プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）；Ｍ．Ｒ．グリムメット（Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ）およびＢ．Ｒ．Ｔ．ケーン（Ｂ．Ｒ．Ｔ．Ｋｅｅｎｅ）著、複素環化学の進展（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４３巻、第１４９〜１６１頁、Ａ．Ｒ．カトリッキー（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）編、アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）；Ｍ．ティスラー（Ｍ．Ｔｉｓｌｅｒ）およびＢ．スタノウニコ（Ｂ．Ｓｔａｎｏｖｎｉｋ）著、複素環化学の進展（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第９巻、第２８５〜２９１頁、Ａ．Ｒ．カトリッキー（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）およびＡ．Ｊ．ボウルトン（Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ）編、アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）；ならびにＧ．Ｗ．Ｈ．チーズマン（Ｇ．Ｗ．Ｈ．Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ）およびＥ．Ｓ．Ｇ．ウェルスティク（Ｅ．Ｓ．Ｇ．Ｗｅｒｓｔｉｕｋ）著、複素環化学の進展（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２２巻、第３９０〜３９２頁、Ａ．Ｒ．カトリッキー（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）およびＡ．Ｊ．ボウルトン（Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ）編、アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）を参照のこと。
本明細書において描写される分子描写は、立体化学を描写するための標準的な規則に従う。立体配置を示すために、図平面から観察者のほうに上昇する結合は、実線のくさび型により示され、ここではくさび型の線の幅広い末端が、図平面から観察者のほうに上昇する原子に結合している。観察者から図平面の下のほうに向かう結合は、破線のくさび型により示され、ここではくさび型の線の狭い末端が、観察者から離れる原子に結合している。一定幅の線は、実線または破線のくさび型により示される結合と関連して、反対側または中立の方向との結合を示し、すなわち、一定幅の線は、特定の立体配置が明示されるように意図されていない分子または分子の一部における結合も描写する。
本発明の方法により導入されたヒドロキシ基を含んでなる式Ｉのヒドロキシル化中心を示すために、星印（＊）を使用する。ヒドロキシル化中心に結合した２つの基が同一である場合、ヒドロキシル化中心を通って対称鏡面が存在する。この状態で、ヒドロキシル化中心はアキラルである。対称鏡面がヒドロキシル化中心を通って存在しない場合、ヒドロキシル化中心はキラル中心であり、キラル中心における２つの可能な配置に相当して２つの可能な鏡像異性体が得られる。鏡像異性体が当量で存在する場合、式Ｉの化合物はヒドロキシル化中心においてラセミであり、あるいは、１つの鏡像異性体が過剰量で存在する場合、式Ｉの化合物はヒドロキシル化中心において鏡像異性的に濃縮されているものとして記載される。
更に式ＩおよびＩＩのＲ１、Ｒ２およびＲ３は、１以上の追加のキラル中心を場合により含んでなっていてもよい。式ＩＩＩおよびＩＶのＲ６も、１以上の追加のキラル中心を場合により含んでなっていてもよい。式Ｉは、＊により示されるヒドロキシル化中心においてアキラル、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮されているという記載は、その中心のみに関連する。例えば、＊により示されるキラル中心においてラセミである式Ｉの化合物は、同時に、他のキラル中心において鏡像異性的に濃縮されていることが可能である。
鏡像異性体および鏡像選択的方法に関する一般的な参照のために、Ｅ．Ｌ．エリエール（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）、Ｓ．Ｈ．ウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）およびＬ．Ｎ．マンダー（Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ）著、有機化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、ウィリー−インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９９４を参照のこと。
本発明は、場合により不活性溶媒の存在下で、式ＩＩの化合物を酸化剤およびジルコニウム錯体と接触させることによる、式Ｉの化合物を製造する方法に関する。
Figure 0004359500
（式中、＊はヒドロキシル化中心を示し、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３は発明の概要において定義された通りである）
この方法において、特に、約０．００１当量から１．５当量のジルコニウム錯体および場合により不活性溶媒の存在下で、式ＩＩの化合物を一般的に約０．９当量から１０．０当量またはそれ以上の酸化剤と接触させることにより、式Ｉの化合物を製造する。典型的な反応条件としては、約−５℃〜１００℃の範囲の反応温度と約２時間〜８日の反応時間が挙げられる。適切な酸化剤としては、酸素（例えば、空気）、過酸化水素、第三級ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシドおよびそれらの組み合わせのような過酸化水素のモノエーテル、過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸のような過酸、次亜塩素酸ナトリウムのような次亜塩素酸塩、モノ過硫酸カリウム（例えば、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標））のようなモノ過硫酸塩、ならびにジメチルジオキシランのようなジオキシランが挙げられる。この方法のために特に有用な酸化剤は、過酸化水素または過酸化水素のモノエーテルである。好ましい酸化剤は、第三級ブチルヒドロペルオキシドである。適切な溶媒としては、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレンおよびクメンのような芳香族炭化水素、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびオルト−ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびメチルイソプロピルケトンのようなケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル、メタノールおよび２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール、またはジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランのようなエーテルが挙げられる。芳香族炭化水素溶媒が好ましい。
本発明の１つの実施形態において、アキラルまたはラセミジルコニウム触媒を使用して、ラセミ形態の式Ｉの化合物を製造する。適切なアキラルまたはラセミジルコニウム錯体としては、ジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、ジルコニウム（ＩＶ）ブトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）第三級−ブトキシドおよびジルコニウム（ＩＶ）プロポキシドのようなジルコニウムアルコキシド錯体、ジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトネートのようなジルコニウム（ＩＶ）β−ジカルボニル錯体、ジルコニウム（ＩＶ）アリールオキシド錯体、ジルコニウム（ＩＶ）アミン錯体、またはジルコニウム（ＩＶ）アミド錯体が挙げられる。ジルコニウム（ＩＶ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシドおよびジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトネートが好ましく、ジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシドおよびジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトネートが特に有用である。ジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトネートはジルコニウム（ＩＶ）アルコキシド錯体より吸湿性が低いため、最も好ましい。このラセミの実施形態に関して、過酸化水素または過酸化水素のモノエーテルが酸化剤として好ましく、そして水酸化第三級ブチルが酸化剤として特に好ましい。
本発明のもう１つの実施形態において、鏡像選択的手順により、鏡像異性的に濃縮された式Ｉの化合物を製造する。「鏡像異性的に濃縮された」とは、化合物の大部分の試料が、（＋）または（−）鏡像異性体のいずれかの過剰量を含有し、そして鏡像異性体の１対１（ラセミ）より多い混合物はいずれも含まれることを意味し、これには、１００％純粋な鏡像異性体も含まれる。定義により、試料の鏡像体過剰率（ｅｅ）を百分率で表し、これは次の等式により与えられる。
鏡像体過剰率（ｅｅ）＝［（Ｅｎ１−Ｅｎ２）・１００％］／（Ｅｎ１＋Ｅｎ２）
式中、Ｅｎ１およびＥｎ２は２つの鏡像異性体の量である。従って、例えば、２５％（−）鏡像異性体と７５％（＋）鏡像異性体とを有する濃縮された化合物は、（＋）鏡像異性体の５０％鏡像体過剰率を有するものとして称される。例えば、標準的方法に従って、ラセミ混合物の鏡像異性体を物理的に分離することにより、式Ｉの鏡像異性的に濃縮された化合物を製造することができる。しかしながら、かかる方法は、大規模に操作することが困難であり、望ましくない鏡像異性体をラセミ化できない場合、それを処分しなければならないため、しばしば不経済である。「鏡像選択」とは、排他的に必ずというわけではないが、キラル生成物の所望の鏡像異性体が好ましく形成されることを意味する。「鏡像体純度」は鏡像体過剰率と同一の方法により計算され、１００％鏡像体純度の生成物は、１つの鏡像異性体を１００％過剰率で有し、かつ他の鏡像異性体を含まず、０％鏡像体純度の生成物は、いずれも過剰量ではないように当量の鏡像異性体を有し、従って生成物はラセミである。
式ＩＩの化合物を酸化剤およびキラルジルコニウム錯体と接触させることによる、鏡像異性的に濃縮された式Ｉの化合物を製造する方法に関する本発明の実施形態に関して、約２０℃〜７５℃の反応温度および酸化剤としての第三級ブチルヒドロペルオキシドが好ましい。ジルコニウムと、式ＩＩＩの配位子またはその鏡像異性体（ｅｎｔ−ＩＩＩ）とを含んでなる好ましいキラル錯体を含む、この方法に適切なキラルジルコニウム錯体を、以下に更に詳細に記載する。
Figure 0004359500
（式中、Ｊ、Ｒ６およびｎは発明の概要において定義された通りである）
式ＩおよびＩＩのＲ１、Ｒ２およびＲ３は、ヒドロキシル化反応中心に直接的に関与しない付加物である。本発明のヒドロキシル化方法の反応条件は非常に穏和であるため、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３に関して広範囲の分子構造特徴が可能であり、酸化条件に最も反応性である官能基のみが影響を受ける可能性がある。従って、発明の概要においてＲ１、Ｒ２およびＲ３に関して列挙された置換基は、本発明の方法の広範囲の適用性の実例となる亜属をただ記載するものとしてみなされるべきである。式ＩおよびＩＩのＲ１、Ｒ２およびＲ３に関して発明の概要において明示された基の多くは、場合により置換されていてもよい。広範囲の任意の置換基が可能であり、実例となる任意の置換基としては、それぞれ更に場合により置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノおよびアリールオキシカルボニルアミノ、ならびにハロゲン、シアノおよびニトロが挙げられる。任意の更なる置換基は、前記において説明されたもののような群から独立して選択されて、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルコキシのような基が得られる。更なる例として、アルキルによりアルキルアミノを更に置換することができ、ジアルキルアミノが得られる。また、２つの置換基のそれぞれまたは１つの置換基、および支持分子構造から、１または２の水素原子を比喩的に除去し、基を連結して、置換基を支持する分子構造に縮合または付加された環式または多環式構造を製造することによって、置換基を一緒に結合することもできる。例えば、フェニル環に結合している隣接ヒドロキシ基およびメトキシ基を結合することにより、連結基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する縮合ジオキソラン構造が得られる。ヒドロキシ基と、ヒドロキシル基が結合された分子構造とを一緒に結合することにより、エポキシドを含む環式エーテルを得ることができる。実例となる置換基は酸素も含み、これは、炭素に結合された場合、カルボニル官能性を形成する。本発明の好ましい方法は、式ＩおよびＩＩにおいて、＊により示される中心に連結されたＲ２の炭素原子は、メチル、メチレンまたはカルボニル単位の形態である。カルボニル単位の形態でＲ２の炭素を連結した場合、それは式ＩＩの他の２つのカルボニルと一緒にトリカルボニル系を形成する。トリカルボニル系の高められた酸性度は、式Ｉを与えるための式ＩＩのヒドロキシル化を容易にすることができる。
本発明の方法に適切な式ＩおよびＩＩの大きさに関して明確な制限はないが、典型的に式ＩＩは、５〜１００、より一般的に５〜５０、そして最も一般的に５〜２５の炭素原子、および２〜２５、より一般的に２〜１５、そして最も一般的に２〜１０のヘテロ原子を含んでなる。複素原子は一般的に、ハロゲン、酸素、イオウ、窒素およびリンから、より一般的にはハロゲン、酸素および窒素から選択される。式ＩＩの２つのヘテロ原子は、β−ジカルボニル酸素原子である。式Ｉにおいて一般的である原子数は、ヒドロキシル化の結果として、式Ｉが１以上のヘテロ原子を有することを除いて、式ＩＩにより記載されるものと同一である。また、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３に関して列挙された実例となる基の大きさに関して明確な制限はないが、アルコキシのような誘導体を含むアルキルは、一般的にＣ１〜Ｃ６であり、アルケニルおよびアルキニルは一般的にＣ２〜Ｃ６、そしてより一般的にはＣ２〜Ｃ６であり、かつシクロアルキルは一般的にＣ３〜Ｃ８である。
当業者は、スルフィニルおよび特にチオ部分（例えば、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルおよびアリールスルフィニル置換基において）は、酸化を受けやすい。式ＩＩのチオ−およびスルフィニル−含有置換基は、本発明のヒドロキシル化反応を妨害しないが、式Ｉの生成物において、チオはスルフィニルおよびスルホニルに変換され得、そしてスルフィニルはスルホニルに変換され得る。
注目すべきは、式ＩおよびＩＩにおいて、Ｒ２がＨ、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環であり、かつＲ１およびＲ３が一緒になっていない本発明の方法である。式ＩおよびＩＩにおいて、Ｒ１がＨ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル環、フェノキシ環または５員もしくは６員芳香族複素環であり、かつＲ３がアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環である本発明の方法も注目すべきである。
本発明の好ましい方法は、式ＩおよびＩＩにおいて、Ｒ１はアルキルまたはアルコキシ、好ましくはアルコキシ、より詳細にはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、そしてより好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、Ｒ２は好ましくはアルキルまたはアルキルカルボニル（連結炭素において酸素により置換されたアルキル）、より好ましくはアルキル、そしてより詳細にはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が場合により置換されていてもよいフェニルであるか、またはＲ２およびＲ３が一緒になって、場合により置換されていてもよい場合によりフェニル環に縮合されていてもよい、場合により置換されていてもよい３員〜４員の炭素員の連結鎖を形成することができるものである。好ましくは、フェニル上の任意の置換基は、ハロゲン、シアノおよびニトロ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルケニルアミノカルボニルオキシ、アルキニルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノからも選択され、前記置換基は、場合により一緒に結合してもよく、前記置換基は、場合によりハロゲンにより置換されていてもよい。本発明の特に好ましい方法は、式Ｉが式Ｉａであり、かつ式ＩＩが式ＩＩａであるものである。
Figure 0004359500
（式中、＊は、キラル中心であるヒドロキシル化中心を示し、そして式Ｉａはラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている）
式ＩａおよびＩＩａは、それぞれ式ＩおよびＩＩのサブセットであり、式中、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｒ４により置換されたフェニル環に縮合された３員の炭素員の連結鎖を形成する。式ＩａおよびＩＩａにおいて、Ｒ１は好ましくはアルコキシ、より詳細にはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、そしてより好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、Ｒ４は好ましくはハロゲンまたはハロアルコキシ、より詳細にはＦ、ＣｌまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、そして最も特にＣｌである。
好ましいＲ１、Ｒ２およびＲ３の組み合わせの説明は、＊により示されるキラル中心においてラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている式Ｉの化合物を製造する方法であって、式ＩＩの化合物をジルコニウム錯体および酸化剤と接触させることを含んでなり、式Ｉおよび式ＩＩにおいて、
Ｒ１がアルコキシであり、
Ｒ２がアルキルであり、
Ｒ３が場合により置換されていてもよいフェニルであるか、または
Ｒ２およびＲ３が一緒になって、場合により置換されていてもよい場合によりフェニル環に縮合されていてもよい、場合により置換されていてもよい３員〜４員の炭素員の連結鎖を形成することができる方法である。
この好ましい実施形態がβ−ケトエステルのヒドロキシル化を提供することに注目すべきである。
本発明のより好ましい方法は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、そしてＲ４がＦ、ＣｌまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルコキシである式ＩＩａの化合物を酸化剤およびジルコニウム錯体と接触させて、＊により示されるキラル中心においてラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている式Ｉａの化合物を製造するものである。
最も好ましくは、式ＩＩａの化合物を、酸化剤、およびジルコニウムと、式ＩＩＩの配位子またはその鏡像異性体とを含んでなるジルコニウム錯体と接触させる方法である。式ＩＩａの化合物からの式Ｉａの化合物の製造については、以前に、様々な方法を使用してＷＯ ９５／２９１７１号に報告されている。本発明の方法は、以前に報告された方法と比較して、より高い収率の式Ｉａを提供し、都合良く実行される。また本発明の方法は、ＷＯ ９５／２９１７１号に報告された鏡像選択的方法以上に、改善された鏡像選択性を提供する。
すでに記載された通り、本発明のヒドロキシル化方法は、一般的に、合成有機化学の分野において既知の方法論を通して得ることができる広範囲の式ＩＩの出発化合物に適用可能である。例えば、Ｒ．シャピロ（Ｒ．Ｓｈａｐｉｒｏ）ら、「インドキサカルボの製造に向けて（Ｔｏｗａｒｄ ｔｈｅ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｉｎｄｏｘａｃａｒｂ）」、第１７章（シンテシス・アンド・ケミストリー・オブ・アグロケミカルズ ＶＩ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｇｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＶＩ）（ＡＣＳ シンポジウム・シリーズ８００（ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ８００））の第１７８〜１８５頁）、アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、ワシントン，ＤＣ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ）、２００２、および特に、ＰＣＴ公報ＷＯ ９６／２０１５１号により記載された方法により、式ＩＩａの化合物を製造することができる。
本発明のもう１つの実施形態は、ジルコニウムと、式ＩＩＩまたはその鏡像異性体（ｅｎｔ−ＩＩＩ）のキラル配位子とを含んでなるキラルジルコニウム錯体に関する。式ＩＩＩのキラル配位子のキラル中心は、記載されたＮＨ連結基の配置による全体的掌性を提供しなければならず、それによって、鏡像異性体を形成しないメソ配置は排除される。キラルジルコニウム錯体は、式ＩＩから式Ｉの鏡像異性的に濃縮された化合物を製造する方法に適切である。発明の概要において、環（例えば、フェニル）および環系は、式ＩＩＩおよびｅｎｔ−ＩＩＩにおいて場合により置換されていてもよいＪおよびＲ６に関して記載される。ジルコニウム（ＩＶ）に錯体形成している式ＩＩＩおよびｅｎｔ−ＩＩＩの領域から、これらの任意の置換基が空間的に分離している場合、広範囲の置換基が可能であるが、同時に、本発明のヒドロキシル化方法のためのジルコニウム錯体の有用性は一般的に増加しない。式ＩＩＩおよびｅｎｔ−ＩＩＩに最も容易に含まれる任意の置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲンおよびニトロであり、より詳細には、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲンおよびニトロであり、そしてより好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲンおよびニトロである。好ましくは、ＪおよびＲ６に関して記載される環および環系の任意の置換基は、式ＩＩＩおよびｅｎｔ−ＩＩＩがＣ２軸対称を有するように選択されて配置される。より好ましくは、ＪおよびＲ６における環および環系は任意の置換基を有さない。注目すべきは、Ｒ６が、アダマンチル、場合によりＣ１〜Ｃ２アルキルにより置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニルオキシおよび場合により置換されていてもよいフェニルカルボニルオキシ以外である式ＩＩＩおよびｅｎｔ−ＩＩＩの化合物である。
Ｊの連結鎖が縮合してＣ３〜Ｃ８非芳香族複素環式環を形成する場合、好ましくは、前記非芳香族複素環式環は完全飽和であり、また好ましくは、前記環は、前記環の炭素原子を通して、式ＩＩＩおよびｅｎｔ−ＩＩＩの残りの部分に連結しているアミノメチル部分に連結している。Ｊの実例としては以下のものが挙げられる。
Figure 0004359500
（式中、
各Ｒ７は独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびハロゲンから選択され、
各Ｒ８は独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択され、
ｐは０〜４の整数であり、そして
各ｑは独立して、０〜３の整数である）
好ましくは、各ｑは同一であり、各Ｒ７および各Ｒ８は、ＪがＣ２軸対称を有するように選択されて配置される。より好ましくは、ｐおよびｑはそれぞれ０である。
本明細書で使用される表現「隣接炭素原子を介して式ＩＩＩ（またはｅｎｔ−ＩＩＩ）の残りの部分に連結しているＣ６シクロアルキル環」は、ｐが０であるＪ−１（またはＪ−２）を指す。本明細書で使用される表現「２位および２’位を介して式ＩＩＩ（またはｅｎｔ−ＩＩＩ）の残りの部分に連結している１，１’−ビナフタレニル環系」は、ｑが０であるＪ−９（またはＪ−１０）を指す。
従って、本発明のこの実施形態に関して、キラルジルコニウム錯体は、式ＩＩＩのキラル配位子またはその鏡像異性体およびジルコニウム錯体から製造された錯体を含んでなる。キラル配位子の鏡像異性的純度が減少するほど、一般的に、ヒドロキシル化反応の鏡像選択性が減少するであろうことを、当業者は認識するだろう。同じ理由により、当業者は、０％より高い鏡像異性的純度を有するキラル配位子（すなわち、鏡像異性的に濃縮されたキラル配位子）を使用することにより、鏡像異性的に濃縮されたヒドロキシル化生成物が製造されることも認識するだろう。好ましくは、キラル配位子の鏡像異性的純度は、少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも９０％、更により好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、そして最も好ましくは少なくとも９９％である。
場合により溶媒の存在下で、ジルコニウム錯体を０．１当量から５当量の式ＩＩＩまたはｅｎｔ−ＩＩＩの化合物と接触させることにより、キラルジルコニウム錯体を製造することができる。典型的な反応条件としては、−５℃〜１００℃の範囲の反応温度と、約３０分〜３日間の反応時間が挙げられる。好ましいキラルジルコニウム錯体は、Ｃ２軸対称を有するキラル配位子を含んでなる。式ＩＩＩ（およびｅｎｔ−ＩＩＩ）の各フェニル環上の−ＯＨ官能基に隣接する置換基は方法の立体選択性を促進することができるので、各フェニル環が−ＯＨ官能基のオルト位のＲ６置換基を有する式ＩＩＩまたはｅｎｔ−ＩＩＩの配位子を含んでなるキラルジルコニウム錯体が好ましい。−ＯＨ官能基のオルト位の各Ｒ６置換基が第三級ブチルである式ＩＩＩまたはｅｎｔ−ＩＩＩの配位子を含んでなるキラルジルコニウム錯体がより好ましい。特に適切な式ＩＩＩまたはｅｎｔ−ＩＩＩの配位子としては、ＨＮ−Ｊ−ＮＨ基が（１Ｓ，２Ｓ）−または（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−または（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン（（Ｓ，Ｓ）−または（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンとしても既知）、（１Ｓ）−または（１Ｒ）−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジアミン（（Ｓ）−または（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジアミンとしても既知）、および（２Ｓ，３Ｓ）−または（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジアミド（（Ｓ，Ｓ）−または（Ｒ，Ｒ）−酒石酸ジアミドとしても既知）のジラジカルである構造が挙げられる。（Ｓ，Ｓ）−または（Ｒ，Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン、および（Ｓ，Ｓ）−または（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンからなる群より独立して選択されるジラジカルを含んでなる配位子を含んでなるキラルジルコニウム錯体が好ましい。
ジルコニウムと、式ＩＩＩまたはｅｎｔ−ＩＩＩの配位子とを含んでなるキラルジルコニウム錯体の製造のために適切なジルコニウム錯体としては、ジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、ジルコニウム（ＩＶ）ブトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）第三級ブトキシドおよびジルコニウム（ＩＶ）プロポキシドのようなジルコニウムアルコキシド錯体、ジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトネートのようなジルコニウム（ＩＶ）β−ジカルボニル錯体、ジルコニウム（ＩＶ）アリールオキシド錯体、ジルコニウム（ＩＶ）アミン錯体、またはジルコニウム（ＩＶ）アミド錯体が挙げられる。ジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシドおよびジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトネートが好ましい。キラルジルコニウム錯体を製造するために適切な溶媒としては、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレンおよびクメンのような芳香族炭化水素、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびオルト−ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびメチルイソプロピルケトンのようなケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル、およびジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのようなエーテルが挙げられる。芳香族炭化水素溶媒が好ましい。
当業者は、本発明の方法が、制限されないが、酸化剤、式ＩＩの化合物および式Ｉの化合物のような追加の配位子を含んでなるものを含む、ジルコニウムと、式ＩＩＩまたはｅｎｔ−ＩＩＩのキラル配位子とを含んでなる幾つかの異なるキラル錯体に関与することを認識するだろう。本発明の方法に関与するかかる錯体の全ては、本発明のこの実施形態により包括される。
特に好ましい錯体は、ジルコニウムと式ＩＩＩａ
Figure 0004359500
（式中、各Ｒ６は同一であり、かつＨおよびＣ（ＣＨ３）３から選択される）
の配位子とを含んでなる錯体である。
Ｒ６がＣ（ＣＨ３）３である式ＩＩＩａの化合物は、２，２’−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス（イミノメチレン）］ビス［４，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール］と称され、そしてＲ６がＨである式ＩＩＩａの配位子は、２，２’−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス（イミノメチレン）］ビス［６−（１，１−ジメチルエチル）フェノール］と称される。
第２の特に好ましい錯体は、ジルコニウムと式ＩＩＩｂ
Figure 0004359500
（式中、各Ｒ６は同一であり、かつＨおよびＣ（ＣＨ３）３から選択される）
の配位子とを含んでなる錯体である。
Ｒ６がＨである式ＩＩＩｂの配位子は、２，２’−［［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジイル］ビス（イミノメチレン）］ビス［６−（１，１−ジメチルエチル）フェノール］と称され、そしてＲ６がＣ（ＣＨ３）３である式ＩＩＩｂの配位子は、２，２’−［［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジイル］ビス（イミノメチレン）］ビス［４，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール］と称される。
他の好ましい錯体は、ジルコニウムと式ｅｎｔ−ＩＩＩａ（式ＩＩＩａの鏡像異性体である）
Figure 0004359500
（式中、各Ｒ６は同一であり、かつＨおよびＣ（ＣＨ３）３から選択される）
の配位子とを含んでなる錯体である。
Ｒ６がＣ（ＣＨ３）３である式ｅｎｔ−ＩＩＩａの配位子は、２，２’−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス（イミノメチレン）］ビス［４，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール］と称され、そしてＲ６がＨである式ｅｎｔ−ＩＩＩａの配位子は、２，２’−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス（イミノメチレン）］ビス［６−（１，１−ジメチルエチル）フェノール］と称される。
他の好ましい錯体は、ジルコニウムと式ｅｎｔ−ＩＩＩｂ（式ＩＩＩｂの鏡像異性体である）
Figure 0004359500
（式中、各Ｒ６は同一であり、かつＨおよびＣ（ＣＨ３）３から選択される）
の配位子とを含んでなる錯体である。
Ｒ６がＨである式ｅｎｔ−ＩＩＩｂの配位子は、２，２’−［［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジイル］ビス（イミノメチレン）］ビス［６−（１，１−ジメチルエチル）フェノール］と称され、そしてＲ６がＣ（ＣＨ３）３である式ＩＩＩｂの配位子は、２，２’−［［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジイル］ビス（イミノメチレン）］ビス［４，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール］と称される。
本発明のもう１つの実施形態は、式ＩＩＩの配位子またはその鏡像異性体ｅｎｔ−ＩＩＩに関する。式ＩＩＩまたは式ｅｎｔ−ＩＩＩの好ましい配位子は、好ましいキラルジルコニウム錯体のものである。特に好ましくは、式ＩＩＩａ、ｅｎｔ−ＩＩＩａ、ＩＩＩｂおよびｅｎｔ−ＩＩＩｂの配位子である。より有効な、式Ｖ（以下に記載される）の殺節足動物性オキサジアミンのＳ配置を鏡像選択的に製造するために、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂから選択される配位子を含んでなるジルコニウム錯体に関与する本発明のヒドロキシル化反応が特に有用であるため、最も好ましくは、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの配位子である。
スキーム１に記載されるもののような当該分野において既知の一般的方法により、式ＩＩＩまたはｅｎｔ−ＩＩＩの配位子を製造することができる。スキーム１においては、式ＩＩＩが図示されているが、図示された合成において、式１の化合物の鏡像異性体を使用することにより、ｅｎｔ−ＩＩＩの製造を達成することができることに注目すべきである。
Figure 0004359500
第１の方法は、スキーム１に示される、Ｊが式ＩＩＩに関して前記の通り定義されている式１のキラルジアミンと、２当量の式２の適切に置換されたサリチルアルデヒド誘導体との縮合に関与し、これにより式３のシッフ塩基（イミン）付加物を生成せしめる。過剰量の式２の化合物を使用して、この縮合を促進することができる。水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような試薬によるか、あるいは触媒水素化によるシッフ塩基のその後の還元により、式ＩＩＩの所望の配位子が得られる。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元は、塩酸のような酸の存在下で、エタノールとトルエンとの混合物のような適切な溶媒中で行われる。
相当する式ＩＩＩの配位子を得るための式３の化合物の触媒水素化は、支持貴金属触媒を使用して実行することができる。パラジウムおよびプラチナをベースとする触媒が好ましく、プラチナが最も好ましい。典型的な触媒支持体としては、炭素、アルミナおよび炭酸カルシウムが挙げられる。チャコールのような非晶質炭素支持体が好ましい。反応条件と適合性を有するいずれの溶媒も使用することができ、好ましくは、溶媒は非プロトン性である。特に適切な溶媒としては、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒が挙げられる。カルボン酸（例えば、酢酸）または鉱酸（例えば、硫酸）の添加によって、反応を促進することができる。その低い腐食性および生成物溶液からの除去の容易さのため、酢酸が特に有用である。反応混合物が本質的に水を含まない場合に最良の結果が得られ、さもなければシッフ塩基の開始材料の加水分解が引き起こされ得るだろう。従って、溶媒および触媒は両方とも無水であるべきである。
式２のサリチルアルデヒド誘導体は市販品として入手可能であるか、または当該分野で周知の方法によって製造することができる。式ＩＩＩの配位子のもう１つの製造方法は、式１のキラルジアミンと、２当量の式４のベンジルハライドまたはベンジルスルホネートとの反応に関与する。場合により、トリエチルアミンのような有機塩基、あるいは炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような無機塩基のような追加の塩基を使用して、この反応を促進してもよい。また、過剰量の式４の化合物を使用して、この反応を促進することもできる。
また、式ＩＩＩの配位子は、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を使用するＣ（＝Ｏ）ＮＨ部分の還元によって、式ＩＶの化合物から製造することもできる（スキーム２）。式ＩＶの鏡像異性体の還元によって、式ＩＩＩの鏡像異性体を製造することができる。アミンへのアミドの還元は当該分野で周知であり、例えば、Ｊ．マーチ（Ｊ．Ｍａｒｃｈ）、先端有機化学；反応、機構および構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）、第三版、１９８５、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨーク、第１０９９頁；およびＲ．Ｃ．ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）、包括有機変換：官能基変換へのガイド（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、１９８９、ＶＣＨ パブリッシャーズ・インコーポレイテッド（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．）、第４３２〜４３４頁、ならびにそれらで引用された参考文献を参照のこと。
Figure 0004359500
（式中、Ｊ、ｎおよびＲ６は発明の概要において式ＩＩＩに関して定義された通りである）
Ｒ６がＣ（ＣＨ３）３である式ＩＩＩａの配位子の合成については実施例１に記載されており、そしてＲ６がＨである式ＩＩＩｂの配位子の合成については実施例２および３に記載されている。
スキーム３に示されるように、当業者に既知の方法を使用して、式１のキラルジアミンを、適切なカルボン酸、または酸塩化物およびアミド（式５）もしくはニトリル（式６）のようなカルボン酸誘導体と縮合することによって、式ＩＶの化合物を製造することができる。例えば、リチャード Ｃ．ラロック（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）、包括有機変換：官能基変換へのガイド（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、１９８９、ＶＣＨ パブリッシャーズ・インコーポレイテッド（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．）、第９６３〜９９４頁、およびそこで引用された参考文献を参照のこと。
Figure 0004359500
式ＩＶの化合物の製造については、実施例４に説明する。
当業者に既知の方法に従って、式ＩＩＩの相当するアミン化合物を酸化することにより、式ＩＶのカルボキサミド化合物を製造することもできる。例えば、ＤＥ ８７１７５５号、ルーアヒェミー Ａ．Ｇ．（Ｒｕｈｒｃｈｅｍｉｅ Ａ．Ｇ．）、１９５０；Ａ．Ａ．フライマー（Ａ．Ａ．Ｆｒｉｍｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９８３，４８（１０），１７００；Ｋ．タナカら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）１９８７，３５（１），３６４；およびＧ．ベットニー（Ｇ．Ｂｅｔｔｏｎｉ）ら、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）１９８１，３７（２４），４１５９を参照のこと。
注目すべきは、ジルコニウムと、式ＩＶの配位子およびそれらの鏡像異性体とを含んでなる錯体である。特に注目すべきは、式ＩＶａおよびＩＶｂの化合物ならびにそれらの鏡像異性体、ならびにそれらを含んでなる錯体である。
Figure 0004359500
（式中、ｎおよびＲ６は発明の概要において式ＩＩＩに関して定義された通りである）
注目すべきは、スルフィドからキラルスルホキシドへの酸化、オレフィンからキラルエポキシド、ジヒドロキシ化合物またはアミノアルコキシ化合物への酸化、およびアリル系アルコールからエポキシアルコールへの酸化を含む、他の鏡像選択的方法における式ＩＩＩまたはｅｎｔ−ＩＩＩの化合物の使用である。また、式ＩＩＩまたはｅｎｔ−ＩＩＩの化合物を含んでなる錯体を、鏡像選択的水素化または還元において使用してもよい。
また、当業者は、本明細書に記載の式ＩＩＩの化合物およびその中間体に様々な求電子、求核、ラジカル、有機金属系、酸化および還元反応を受けさせて、置換基を付加するか、または存在する置換基を変性することができることも認識するだろう。
式ＩＩＩの化合物の製造に関する前記いくつかの試薬および反応条件が、中間体に存在するある種の官能性と適合性がないだろうことが認識される。これらの例において、合成物への保護／脱保護配列または官能基相互転換の組み入れによって、所望の生成物を得ることが助けられる。保護基の使用および選択は、化学合成の当業者に明白であろう（例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）；Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第二版；ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）：ニューヨーク、１９９１を参照のこと）。当業者は、いくつかの場合には、いずれかの個々のスキームに記載されるように、与えられた試薬の導入後、式ＩＩＩの化合物の合成を完了するために、詳細には記載されていない追加の慣例の合成工程を実行することが必須であることを認識するであろう。また当業者は、式ＩＩＩの化合物を製造するために提供される特性の配列により含まれるもの以外、順番で前記スキームに図示された工程の組み合わせを実行することが必須であることも認識するだろう。
本発明のヒドロキシル化方法は、プロセス中間体として、前記ヒドロキシル化方法によって製造された式Ｉａの化合物に関与する、式Ｖの殺節足動物性オキサジアジンの製造のために有用である。
Figure 0004359500
（式中、式ＶおよびＩａは＊により示されるキラル中心において、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮されており、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、そしてＲ４はＦ、ＣｌまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルコキシである）式Ｖのオキサジアジン生成物の優れた殺節足動物有効性のため、Ｒ１がＯＣＨ３であり、そしてＲ４がＣｌである前記製造が好ましい。Ｓ配置を有する式Ｖの鏡像異性体は、Ｒ配置を有する鏡像体よりも大きい殺節足動物有効性を有するため、式ＶおよびＩａが、キラルジルコニウム触媒を使用するヒドロキシル化により得られるＳ異性体で鏡像異性的に濃縮されている製造が好ましい。
すでに論じられた通り、本発明のヒドロキシル化方法を使用して、相当する式ＩＩａの化合物から式Ｉａの化合物を製造することができる。式Ｉａから式Ｖの化合物の製造へと導く更なる工程については、Ｒ．シャピロ（Ｒ．Ｓｈａｐｉｒｏ）ら、「インドキサカルボの製造に向けて（Ｔｏｗａｒｄ ｔｈｅ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｉｎｄｏｘａｃａｒｂ）」、第１７章（シンテシス・アンド・ケミストリー・オブ・アグロケミカルズ ＶＩ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｇｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＶＩ）（ＡＣＳ シンポジウム・シリーズ８００（ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ８００））の第１７８〜１８５頁）、アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、ワシントン，ＤＣ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ）、２００２、ならびにＰＣＴ公報ＷＯ ９２／１１２４９号、ＷＯ ９５／２９１７１号、ＷＯ ９６／３１４６７号およびＷＯ ９８／０５６５６号に開示されており、スキーム４および５に示される。これらのスキームの反応工程は、＊により示されるキラル中心における配置の保持により実質的に進行する。
スキーム４に示される合成ルートにおいて、式Ｉａの化合物を式７の保護されたヒドラジン化合物と接触させ、式８のヒドラゾンを得る。次いで、このヒドラゾンをホルムアルデヒド当量（式９）と接触させ、式１０の環化化合物を生成せしめる。式１０の化合物から保護基を除去して式１１の化合物を得、それを式１２のアシル化剤と接触させて、式Ｖの化合物を得る。
Figure 0004359500
（式中、Ｒ１およびＲ４は前記で定義された通りであり、Ｒ９は保護基であり、そしてＸ１は脱離基である）
式７のヒドラジン誘導体は、保護基Ｒ９により保護された一端を有する。様々なアミノ保護基が既知である（Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第二版；ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）：ニューヨーク、１９９１を参照のこと）。この製造において特に都合が良い保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｒ９はＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈである）である。一般的に、式Ｉａのケトンに関して、少なくともモル当量の式７のヒドラジンを使用する。式７のヒドラジンと式Ｉａのケトンとの縮合は、触媒の存在によって著しく促進される。この縮合に関して有用な触媒は、酸性の性質を有する。かかる触媒としては、分子篩のようなゼオライト、ならびにルイス酸、および最も一般的にはプロトン性酸が挙げられる。例えば、有用なプロトン性酸としては、混合されたトルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸または酢酸が挙げられる。約１０〜１２モル％程度の低さのトルエンスルホン酸のような強プロトン性酸により、高転化を提供することができる。式７のヒドラジン誘導体を強酸によってプロトン化することができるので、一般的に、式７のモル量は、式Ｉａのモル量と酸触媒のモル当量との合計に少なくとも等しくならなければならない。溶媒を用いずに、またはメタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロメタン、トルエン等のような不活性溶媒の存在下で、縮合を行うことができる。典型的な反応条件としては、約０．５時間〜２５時間で、約４０℃〜１２０℃、好ましくは約６５℃〜８５℃の温度が挙げられる。場合により水による反応混合物の希釈後に、濾過のような標準方法によって、式８のヒドラゾンを回収していもよい。あるいは、次の反応工程で式８のヒドラゾンを含有する反応混合物を直接的に使用することができるか、または次の反応工程で使用される溶媒および溶媒抽出物により、式８のヒドラゾンを抽出することができる。
次の工程において、ホルムアルデヒド当量（９）を使用して式８のヒドラゾンを環化し、式１０の化合物を得る。ホルムアルデヒド当量はホルムアルデヒド自体を含むが、それは容易に重合し、かつ使用するためには不都合である。他のホルムアルデヒド当量は、ハロメチルアルキルエーテルを含む。最も都合が良いホルムアルデヒド当量は、ジアルコキシメタン、好ましくは、ジメトキシメタンまたはジエトキシメタンのようなジ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）メタンである。ジアルコキシメタンは、好ましくは、式８と比較してモル過剰で使用され、そして溶媒としても役立つことができる。助溶媒として、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、クロロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン、トルエン、ヘプタン、キシレン、アセトニトリル等のような不活性溶媒を使用して、場合により反応を実行してもよい。ホルムアルデヒド当量がジアルコキシメタンである場合、反応はルイス酸またはプロトン性酸の存在下で実行される。有用なルイス酸としては、五酸化リン、三フッ化ホウ素または三酸化硫黄が挙げられ、最良の結果のために、その０．９〜４．０モル当量（８と比較して）が一般的に要求される。他の有用なルイス酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸の金属（特に、スカンジウム、イッテルビウム、イットリウムおよび亜鉛）塩が挙げられ、式８の化合物と比較して、それを０．１〜０．５モル当量の量で使用することができる。この工程に関して最も好ましいルイス酸は、五酸化リンおよび三酸化硫黄であり、三酸化硫黄はＳＯ３・ＤＭＦ（ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである）のような錯体の形態であり得、そして通常、アミン錯体（例えばＳＯ３・ピリジン）のようなプロトン性酸捕捉剤も存在する。五酸化リンを利用する反応に、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）（珪藻土）のような濾過助剤を有利に添加することができる。ルイス酸が使用される場合、ハロゲン化溶媒が最も適切である。有用なプロトン性酸としては、硫酸のような鉱酸、ならびに芳香族、脂肪族および重合スルホン酸のようなスルホン酸が挙げられ、好ましいプロトン性酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、その異性体スルホン酸の混合物、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、キシレンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸およびカンファースルホン酸が挙げられ、最も好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸およびその異性体トルエンスルホン酸の混合物である。プロトン性酸の化学量論的量以上を使用することができるが、触媒量以下が必要とされる。好ましくは、式８の化合物と比較して、プロトン性酸の量は、約０．０１モル当量から０．２０モル当量、より好ましくは約０．０５モル当量と０．１０モル当量との間である。
環化工程に関して、典型的な反応条件としては、約０．５時間〜４８時間で、ルイス酸による場合、約０℃〜１５０℃、好ましくは約４０℃〜７０℃、より好ましくは約５０℃〜６０℃、トルエンスルホン酸のようなプロトン性酸による場合、好ましくは約１００℃〜１３０℃、より好ましくは約１１０℃〜１１５℃の温度、およびほぼ周囲圧力から周囲圧力より６００ｋＰａ上の圧力、好ましくは周囲圧力から周囲圧力より２００ｋＰａ上の圧力、そして最も都合良くは周囲圧力付近の圧力が挙げられる。トリフルオロメタンスルホン酸の希土類塩のような非犠牲的ルイス酸またはプロトン性酸を利用する場合、反応の間、好ましくは蒸留によって副生物アルコールを除去する。水性塩基によるクエンチングおよび有機材料の抽出、ならびにプロトン性酸または液体状もしくは気体状ルイス酸、例えば三酸化イオウに関与する反応物のためのエタノールのような適切な溶媒からの結晶化、あるいは濾過、水性塩基による洗浄、五酸化リン反応物のための濃縮および結晶化を場合により先に実行して、濃縮のような標準方法によって、式１０の環化生成物を回収してもよい。また、次の反応工程で更なる精製を行わずに、反応混合物を濾過することができ、かつ使用することができる。ルイス酸としてトリフルオロメタンスルホン酸の金属塩を利用する場合、反応物質を濃縮し、場合により酢酸エチルのような不活性非混合性溶媒によって希釈し、水で洗浄してトリフルオロメタンスルホン酸の金属塩を除去し、有機相を濃縮し、水性メタノール、エタノール、ヘキサン等のような適切な溶媒を場合により添加して式１０の生成物の結晶化を誘導することにより、環化生成物を回収してもよい。
次の工程において、式１０の化合物から保護基Ｒ９を除去し、式１１の化合物を得る。アミノ保護基を開裂する条件は周知である（Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第二版；ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）：ニューヨーク、１９９１を参照のこと）。好ましいベンジルオキシカルボニル保護基は、水素化分解によって最も都合良く開裂する。この反応は、好ましくはチャコールのような物質上に支持されたパラジウムのような水素化分解金属触媒の存在下で、酢酸メチル、酢酸エチル、トルエンまたはジエトキシメタンのような不活性溶媒において、Ｒ９がＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈである式１１の化合物を、水素源からの水素または好ましくは分子水素自体と接触させることに関与する。典型的な反応条件としては、約０℃から溶媒沸点、好ましくは約１５℃〜５５℃、より好ましくは約２０℃〜４０℃、および周囲圧力付近から周囲圧力より３５０ｋＰａ上の圧力が挙げられるが、より高い圧力も実施可能である。水素化分解は、周囲圧力付近で都合良く実施することができる。完全な転化のために必要とされる反応時間は、温度、水素圧、触媒そして反応物濃度の通常のパラメータ次第であり、そして典型的に０．５時間〜２５時間を必要とする。アリコートの分析によって、または水素の消費によって反応の進行をモニターすることができ、例えば、圧力変化によって決定することができる。次のバッチへの再生のための金属触媒の濾過および収集、有機相の分離、溶媒除去による濃縮、および水性Ｃ１〜Ｃ３アルコール、アセトニトリルまたはヘキサンのような脂肪族炭化水素を場合により添加することによる式１１の結晶化の誘導のような標準方法によって、式１１の生成物を溶液から回収していもよい。好ましくは、有機相溶液から単離せずに、次の工程で式１１の化合物を使用する。
スキーム４の最後の工程において、式１１の化合物を式１２のアシル化剤の約１モル当量と接触させて、式Ｖのオキサジアジンを得る。求核置換反応における脱離基として有用な基から、基Ｘ１を選択する。合成の容易さおよびコストを考慮して、Ｘ１は、好ましくはハライドであり、そして最も好ましくはＣｌである。式１１の化合物と式１２のアシル化剤との反応は、好ましくは、（式１１と比較して）１．０当量から１．５モル当量のトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、または好ましくは水性炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムのような酸捕捉剤の存在下で、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエトキシメタン等のような不活性溶媒中で行われる。この反応は容易であり、そして広範囲の温度、例えば、約−１０℃〜６０℃で実行することができる。典型的な反応条件としては、約０℃〜３０℃の温度が挙げられる。都合が良いように、周囲温度（例えば、約１５℃〜３５℃）で反応を実行することができる。反応は通常、数時間以内で完了し、そして１時間〜２時間が典型的である。水性酸または水性塩化ナトリウムによる反応混合物の洗浄、有機相の濃縮、およびＣ１〜Ｃ３アルコール、水、アルコール−水混合物またはヘキサンのような脂肪族炭化水素を場合により添加することによる式Ｖの結晶化の誘導のような標準方法によって、式Ｖの生成物を回収してもよい。
式１０の化合物の水素化分解の間、単一反応ポットにおいて式１２のアシル化剤と任意の酸捕捉剤とを添加することにより、スキーム４の最後の２工程を組み合わせることができる。この方法において、式１１の化合物は生成されると直ちにアシル化されて、式Ｖの生成物が得られる。組み合わされた工程のための典型的な溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等である。酸捕捉剤は、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のような第三級アミン、または重炭酸ナトリウム、酸化カルシウム、ピロリン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム塩等のような固体イオンの化合物であり得る。
以下のスキーム５により図示されるように、式Ｉａの化合物を式Ｖの化合物に転化する縮合およびアシル化工程の連続を、他の順序で行うこともできる。この代替経路においては、式Ｉａの化合物をヒドラジン（１３）と接触させて、式１４のヒドラゾンを得る。次いで、このヒドラゾンを式１２のアシル化剤と接触させて、式１５の化合物を得、次いでこれをホルムアルデヒド当量（９）と接触させて、式Ｖの化合物を得る。
Figure 0004359500
（式中、置換基はスキーム４に関して定義された通りである）
式１４のヒドラゾンを製造するために、式Ｉａのケトンを、好ましくは過剰な当量のヒドラジン、ヒドラジン一水和物、酢酸ヒドラジン、塩酸ヒドラジン等（例えば、Ｉａと比較して１．１当量から１０当量）と接触させる。一般的にメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等または酢酸を含んでなる溶媒中でこの反応を実行し、そして一般的に反応混合物を溶媒の還流温度まで加熱する。反応は、一般的に２４時間以内で完了する。ＷＯ ９２／１１２４９号の実施例２の工程Ｂは、この工程の例を記載する。
次いで、式１４のヒドラゾンを式１２のアシル化剤と接触させる。式Ｖの化合物への式１１の化合物の転化に関してスキーム４にすでに記載されたものと類似の反応条件を使用して、この工程を実行する。水性仕上げ、濃縮および適切な溶媒からの結晶化のような標準方法によって、式１５の生成物を単離する。ＷＯ ９６／３１４６７号の実施例１は、この工程の例を提供する。
スキーム５の最終工程において、式９のホルムアルデヒド当量によって式１５の化合物を処理する。式１０の化合物への式８の化合物の転化に関してスキーム４にすでに記載されたものと類似の反応条件を使用して、この工程を実行する。ＷＯ ９６／３１４６７号の実施例２は、この工程の例を提供する。
ベンゼン、トルエン等および１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル性溶媒のような芳香族溶媒を含んでなる溶媒中で、カルバミン酸メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］を水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等のような塩基と接触させて、相当する塩を生成せしめることにより、式１２のアシル化剤を製造することができる。次いで、式Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｘ１を有する適切な化合物で塩を処理して、式１２を生成せしめる。Ｘ１がＣｌである式１２の好ましいアシル化剤のために、適切な化合物はホスゲン（ＣｌＣ（Ｏ）Ｃｌ）であるか、またはトリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カルボネートとも称される）のようなホスゲン置換である。最も都合良くは、過剰量のホスゲンが使用される。この反応のための適切な温度は、約−１０℃〜１００℃、好ましくは約−１０℃〜３０℃の範囲である。通常、反応は数時間以内で完了する。求核置換により、Ｘ１がＣｌである式１２からＸ１がＣｌ以外である式１２のアシル化剤を製造することができる。例えば、フッ化銀による処理により、Ｘ１がＦである式１２を得ることができ、そしてヨウ化ナトリウムによる処理により、Ｘ１がＩである式１２を得ることができる。Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリエチルアミン、水性炭酸カリウム等のような酸捕捉剤の存在下で、場合によりジエチルエーテル、ジクロロメタン等のような溶媒中で、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミンをクロロ炭酸メチルと接触させることのような標準方法により、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミンからカルバミン酸メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］を製造することができる。この反応のための適切な温度は典型的に約０℃〜１００℃の範囲内であり、約２０℃〜７０℃の温度が好ましい。通常、反応は数時間以内で完了する。ＷＯ ９６／３１４６７号の実施例１は、Ｘ１がＣｌである式１２の好ましいアシル化剤の製造の例を提供する。
更なる詳細がなくても、前記されたものを使用する当業者は、本発明をその最も十分な範囲まで利用することができると考えられる。従って、以下の実施例は単なる実例として解釈され、かついずれかの様式に本開示を制限するものではない。クロマトグラフィー溶媒混合物を除いて、または特記されない限り、パーセントは重量によるものである。特記されない限り、クロマトグラフィー溶媒混合物に関する部およびパーセントは体積によるものである。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場で報告される。「ｓ」は一重項を意味し、「ｄ」は二重項であり、「ｔ」は三重項を意味し、「ｑ」は四重項を意味し、「ｍ」は多重項を意味し、「ｄｄ」は二重項の二重項を意味し、「ｄｔ」は三重項の二重項を意味し、「ｂｒ ｓ」は広域一重項を意味し、そして「ｂｒ ｍ」は広域多重項を意味する。化学選択性は、生成物に転換される、消費された制限試薬（すなわち、実施例５〜１１のＩＩａ）のパーセントである。
実施例において、定量ＨＰＬＣ分析を使用して、反応混合物に存在するメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートおよびメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートの量を測定した。キラルジルコニウム錯体が使用された実施例においては、キラルＨＰＬＣ法を使用して、メチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートの鏡像異性的過剰を決定した。
スペルコ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）（米国、１６８２３−００４８ ペンシルバニア州、ベルフォンテ、ノースハリソンロード５９５（５９５ Ｎｏｒｔｈ Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｏａｄ，Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，ＰＡ １６８２３−００４８ ＵＳＡ））ディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）Ｃ８（シリカに結合したオクチルシラン）カラム（２５ｃｍ×４．６ｍｍ，５μｍ）を使用し、かつ１．５ｍＬ／分の流速で、４０℃で定量ＨＰＬＣ分析を実行した。溶出溶媒は、３０分で３２％〜７５％にアセトニトリル濃度が増加して溶媒勾配が生じる、水とアセトニトリルとの混合物（ｐＨ６．５）であった。２６０ｎｍで光吸収を利用して検出を行った。メチル５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−２Ｈ−インデン−２−カルボキシレートおよびメチル５−クロロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボキシレートに関する３点検量線による外部標準を使用して、検出器をキャリブレーションした。
アステック（Ａｓｔｅｃ）（米国、０７９８１ ニュージャージ州、ウィッパニー、レスライ コート ３７のアドバンスド・セパレーション・テクノロジーズ・インコーポレイテッド（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，３７ Ｌｅｓｌｉｅ Ｃｏｕｒｔ，Ｗｈｉｐｐａｎｙ，ＮＪ ０７９８１ ＵＳＡ））キロバイオチック（Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ）Ｔ（商標）（５μｍシリカゲルに共有結合されたタイコプラニングリコペプチド）カラムを使用し、かつ１．０ｍＬ／分の流速で、４０℃でキラルＨＰＬＣ分析を実行した。溶出溶媒は、ヘキサンおよびエタノールのアイソクラチック８０：２０の混合物であった。２５４ｎｍおよび２３０ｎｍで光吸収を利用して検出を行った。２つの鏡像異性体のピーク領域を直接的に比較して、検出器感度が鏡像異性体の間で異ならないため、キャリブレーションは不必要であった。
実施例１
２，２’−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス（イミノメチレン）］ビス［４，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール］（Ｒ６がＣ（ＣＨ３）３である式ＩＩＩａ）の製造
エタノール（１５ｍＬ）に市販の濃塩酸（１．５９６ｇ、３７重量％、１６．２ｍｍｏｌ）を溶解することによって、エタノール系塩酸溶液を製造した。６５℃で、固体のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．８５０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびエタノール系塩酸を、エタノール（５０ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）中の２，２’−［［１Ｓ，２Ｓ］−１，２−シクロヘキサンジイルビス（ニトリロメチリジン）］ビス［４，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール］（（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデンとしても既知）（ストレム（Ｓｔｒｅｍ）、４．０２６ｇ、７．３６２ｍｍｏｌ）のスラリーに１．５時間かけて数部分にわけて添加した。この間に、反応混合物は濁黄色懸濁液から白濁溶液へと変化した。６５℃で更に３０分間、反応混合物を撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液の混合物中に注入した。水層を分離し、そして更なる酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下でエバポレーションした。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（９０：１０のヘキサン−酢酸エチル）によって、残りの粗生成物を精製した。真空乾燥後、１２８〜１３２℃で融解する白色固体（３．２６２ｇ、収率８０％）として、精製された生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７９（ｓ，１８Ｈ、広域共鳴１．２０−１．３０ｐｐｍと重複、ほぼ６Ｈ積分）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３７５（ｓ，１８Ｈ）、１．７０（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．８９８（ＡＢパターンのｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３９（ＡＢパターンのｄ）、Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＡＰ＋：８．３３分、５５１（Ｍ＋ ＋１）；ＡＰ−：８．３５分、５４９（Ｍ＋−１）。
実施例２
シアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する２，２’−［［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジイル］ビス（イミノメチレン）］ビス［６−（１，１−ジメチルエチル）フェノール］（Ｒ６がＨであるＩＩＩｂ）の製造
メタノール（５０ｍｌ）中、還流下で１時間、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン（（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンとしても既知）（２．０４ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）および３−（１，１−ジメチルエチル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３−第三級ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドとしても既知）（３．３６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、２当量）を加熱した。次いで、混合物を６５℃まで冷却し、そしてエタノール（１０ｍＬ）に溶解されたシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、出発原料ジアミン１モルにつき２．５モル）および濃塩酸（３６．５％、２．０７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、出発原料ジアミン１モルにつき２．２モル）を１０〜１５分かけて数部分にわけて添加した。添加後、混合物を３０分間、６５℃で保持した。次いで、混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物上へ注入した。塩を溶解するために、約４０ｍＬの水を添加した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒をエバポレーションしてガラス質残渣を得、これを無水エタノールで倍散させて、第１の生成物として表題の化合物を得た（２．９８ｇ）。濾液の濃縮により第２の生成物（０．４５ｇ）を得た。表題の生成物の総量は３．４３ｇ（収率６８．６％）であり、これは１４３〜１４５℃で融解する。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ，１８Ｈ）、２．２（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、６．５（ｍ，４Ｈ）、６．８（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，８Ｈ）、１０．４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
実施例３
水素化を使用する２，２’−［［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジイル］ビス（イミノメチレン）］ビス［６−（１，１−ジメチルエチル）フェノール］（Ｒ６がＨであるＩＩＩｂ）の製造
工程Ａ ２，２’−［［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジイル］ビス（ニトリロメチリジン）］ビス［６−（１，１−ジメチルエチル）フェノール］の製造
メタノール（１５０ｍＬ）中で（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン（（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンとしても既知）（２０．８ｇ、９８ｍｍｏｌ）および３−（１，１−ジメチルエチル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３−第三級ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドとしても既知）（３５．０ｇ、１９６ｍｍｏｌ、２当量）を加熱した。混合物が還流温度に近づいた時、ガムが分離した。メタノール（５０ｇ）およびヘプタン（１０ｇ）を添加し、スパチュラによりゴム状固体を粉砕した。還流下で２時間にわたって混合物を加熱し、次いで、室温まで冷却した。濾過によって生成物を回収し、そしてメタノールで洗浄して、明黄色固体として表題の生成物を得た。濾液の濃縮により、第２の生成物（８．２０ｇ）を提供した。
工程Ｂ ２，２’−［［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジイル］ビス（イミノメチレン）］ビス［６−（１，１−ジメチルエチル）フェノール］の製造
１００ｍＬのステンレス鋼オートクレーブに、２，２’−［［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジイル］ビス（ニトリロメチリジン）］ビス［６−（１，１−ジメチルエチル）フェノール］（すなわち工程Ａの生成物、５．０ｇ）、炭素上プラチナ触媒（エンゲルハード・コーポレイション（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）ＣＰ９７ Ｌｏｔ＃６７２９−３６−０２、３重量％、２．５ｇ）、トルエン（４５．０ｇ）および氷酢酸（１．０ｇ）を充填した。窒素によるフラッシング後、水素により容器を周囲より１００ｐｓｉｇ（６９０ｋＰａ）上まで加圧し、７５℃まで加熱した。７５℃に到達後、水素圧を約４００ｐｓｉｇ（２７６０ｋＰａ）に調整し、反応混合物を５時間、７５℃および約４００ｐｓｉｇ（２７６０ｋＰａ）に保持した。混合物を２０℃まで冷却し、水素を排気し、生成物のいくらかの損失が生じた。濾過によって触媒を除去し、反応物および触媒をトルエン（３００グラム）で洗浄した。飽和水性重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で連続して生成物溶液を洗浄し、これを無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で有機相を濃縮すると、暗色油（５．０ｇ）が残った。メタノール（１２ｇ）を添加して、油を溶解し、そして結晶化を誘導した。結晶物を回収し、メタノール（５ｇ）で洗浄し、４５℃で真空オーブンにおいて乾燥させて１４３〜１４４℃で融解する表題の生成物（３．０ｇ）を得た。
実施例４
Ｎ，Ｎ’−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２−ヒドロキシベンゼンカルボキサミド（（Ｒ６）ｎが３，５−ジ−第三級ブチルであるＩＶａ）の製造
６０℃で、乾燥トルエン（５０ｍＬ）中３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２−ヒドロキシ安息香酸（あるいは、３，５−ジ−第三級ブチルサリチル酸と称される）（２．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０滴）の混合物に、塩化チオニル（５．９５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１時間後、明黄色溶液を真空下でエバポレーションすると濃厚油が残り、次いで乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）で希釈した。５０℃まで加熱後、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．５６０、４．９０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ乾燥ＴＨＦ中溶液を添加し、続いてトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１時間後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で急冷し、次いで酢酸エチル／水中に注入した。有機相を分離し、追加の酢酸エチル（３５ｍＬ）で水相を抽出した。組み合わせられた有機相を水でもう一度洗浄し、次いでシリカゲル上へエバポレーションした。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル（１時間かけて０〜２０％酢酸エチル））および真空下でのクロマトグラフィー溶媒のエバポレーションによる精製により、発泡体オフホワイト固体（１．１８ｇ）として生成物を得た。メタノール（５ｍＬ）中で白色固体を撹拌し、次いで少量の不溶性ゴム状固体から母液をデカントすることによって、生成物をさらに精製した。メタノール母液のエバポレーションにより、オフホワイト固体（１．１５ｇ）として表題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｓ，１８Ｈ）、１．３８（ｓ，１８Ｈ）、１．８２（ｓ，２Ｈ）、２．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）、１２．７０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩポジティブ：５７９（Ｍ＋１）、ＥＳＩネガティブ：５７７（Ｍ−１）。
実施例５
ラセミメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（Ｒ１がＯＣＨ３であり、そしてＲ４がＣｌである式Ｉａ）の製造
３０℃で、トルエン（１．３４ｇ、１．５６ｍＬ）中メチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（メチル５−クロロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボキシレート）（０．５００ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）（Ｒ１がＯＣＨ３であり、そしてＲ４がＣｌである式ＩＩａ）およびジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（０．００８６ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に、第三級ブチルヒドロペルオキシド（７０％、０．３１６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。反応混合物を２４時間３０℃で撹拌し、次いでアセトニトリル（約６ｍＬ）で希釈した。定量ＨＰＬＣ分析によりメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートの９２％転化が示され、収率８９％でラセミメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートが生成された（化学選択性９７％）。
実施例６
ラセミメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（Ｒ１がＯＣＨ３であり、そしてＲ４がＣｌである式Ｉａ）の製造
ジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトネート（０．０５４４ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に記載の反応を実行した。定量ＨＰＬＣ分析によりメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートの９７％転化が示され、収率９３％でラセミメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートが生成された（化学選択性９６％）。
実施例７
ラセミメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（Ｒ１がＯＣＨ３であり、そしてＲ４がＣｌである式Ｉａ）の製造
ジルコニウム（ＩＶ）第三級ブトキシド（０．０４２８ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５に記載の反応を実行した。定量ＨＰＬＣ分析によりメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートの９４％転化が示され、収率８２％でラセミメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートが生成された（化学選択性８７％）。
実施例８
メチル（２Ｓ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（（＋）−メチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートとしても既知）（Ｒ１がＯＣＨ３であり、そしてＲ４がＣｌである式Ｉａ）の製造
周囲温度でトルエン（２ｍＬ）において、ジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０３４５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を２，２’−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス（イミノメチレン）］ビス［４，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール］（Ｒ６がＣ（ＣＨ３）３である式ＩＩＩａ、０．０６１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と撹拌することによって、キラルジルコニウム錯体を製造した。一晩撹拌後、均一溶液を真空下でエバポレーションして乾燥させ、そして残渣をトルエン（１．３４ｇ）に再溶解した。メチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（０．２５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）（Ｒ１がＯＣＨ３であり、そしてＲ４がＣｌである式ＩＩａ）をトルエン溶液に添加し、溶液を５５℃まで加熱し、次いで第三級ブチルヒドロペルオキシド（７０％、０．３１６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。５５℃で２時間後、溶液をアセトニトリル（１１．５ｍＬ）で希釈した。定量およびキラルＨＰＬＣ分析によりメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートの１００％転化が示され、収率８４％でメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートが生成され（化学選択性８４％）、Ｓ鏡像異性体の８４％鏡像体過剰率であった。
実施例９
メチル（２Ｓ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（Ｒ１がＯＣＨ３であり、そしてＲ４がＣｌである式Ｉａ）の製造
メチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）（Ｒ１がＯＣＨ３であり、そしてＲ４がＣｌである式ＩＩａ）を使用して、実施例８に記載の反応を実行した。定量およびキラルＨＰＬＣ分析によりメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートの１００％転化が示され、収率６６％でメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートが生成され（化学選択性６６％）、Ｓ鏡像異性体の９０％鏡像体過剰率であった。
実施例１０
メチル（２Ｓ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（Ｒ１がＯＣＨ３であり、そしてＲ４がＣｌである式Ｉａ）の製造
周囲温度でトルエン（２５ｍＬ）において３０分間、ジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（０．５６０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を２，２’−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス（イミノメチレン）］ビス［４，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール］（Ｒ６がＣ（ＣＨ３）３である式ＩＩＩａ、１．００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と撹拌することによって、キラルジルコニウム錯体を製造した。均一溶液を真空下でエバポレーションして乾燥させ、そして残渣をトルエン（８．７０ｇ、１０ｍＬ）に再溶解した。メチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートのトルエン溶液（２１．５５重量％のトルエン溶液１．５３ｇ、１．４７ｍｍｏｌのメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート）をキラルジルコニウム錯体のトルエン溶液に添加し、反応混合物を５５℃まで加熱した。次いで４７分にわたって、５５℃で、メチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートのトルエン溶液（２１．５５重量％のトルエン溶液３６．７１ｇ、３５．２ｍｍｏｌのメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート）および、同時に、第三級ブチルヒドロペルオキシド（７０％、４．６９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の水溶液を反応混合物に供給した。２つの溶液を添加した後、反応混合物を５５℃で追加の６時間加熱し、２５℃まで冷却し、次いで濾過した。乾燥後、白色固体として、９８％以上の鏡像体過剰率でメチル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートのＳ鏡像異性体４．６４ｇ（５２．５％）を得た。濾液および固体の定量ＨＰＬＣ分析によりメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートの８５％転化により全反応が進行することが示され、収率７４％でメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートが生成され（化学選択性８７％）、Ｓ鏡像異性体の７５％鏡像体過剰率であった。
実施例１１
メチル（２Ｓ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（Ｒ１がＯＣＨ３であり、そしてＲ４がＣｌである式Ｉａ）の製造
５０℃でトルエン（１．００ｍＬ）において１時間、ジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトネート（４３．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および２，２’−［［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジイル］ビス（イミノメチレン）］ビス［６−（１，１−ジメチルエチル）フェノール］（Ｒ６がＨである式ＩＩＩｂ、０．０９６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を迅速に撹拌する（渦流を形成すること）ことによって、キラルジルコニウム錯体を製造した。次いで、得られた溶液を真空下でエバポレーションして乾燥させ、次いで、メチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）（Ｒ１がＯＣＨ３およびＲ４はＣｌである式ＩＩａ）のトルエン溶液（２．００ｍＬ）を添加した。反応混合物を６５℃まで加熱後、次いで、第三級ブチルヒドロペルオキシド（７０％、０．３１６ｇ、０．３４０ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。６５℃で３．５時間後、ＨＰＬＣ内部標準としてビフェニル（０．１２５ｇ）を含有するアセトニトリル溶液（７．００ｍＬ）を添加することによって反応を急冷し、周囲温度まで冷却した。定量およびキラルＨＰＬＣ分析によりメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートの１００％転化が示され、収率８５％でメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートが生成され（化学選択性８５％）、Ｓ鏡像異性体の９４％鏡像体過剰率であった。
実施例１２
触媒の再利用を伴うメチル（２Ｓ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（Ｒ１がＯＣＨ３であり、そしてＲ４がＣｌである式Ｉａ）の製造
５０℃でトルエン（５ｍＬ）において１時間、ジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトネート（０．７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＲ６がＨである式ＩＩＩｂ（１．６１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を撹拌することによって、キラルジルコニウム錯体を製造した。得られた溶液に、メチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）および追加のトルエン（４ｍＬ）を添加した。温度は６５℃まで増加し、次いで、メチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（１７．９６ｇ、トルエン５３ｇ中８０ｍｍｏｌ）および第三級ブチルヒドロペルオキシドの７０重量％水溶液（１１．５９ｇ、９０ｍｍｏｌ）の２つの別々の溶液を同時に反応混合物に供給した。第三級ブチルヒドロペルオキシドの供給が３０分で完了し、メチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートの供給が２．２５時間で完了するように、添加速度を制御した。両供給の完了後に、反応混合物を６５℃で追加の２時間撹拌し、１０℃まで冷却し、そして濾過した。式Ｉａの単離固体生成物をトルエン（２×８ｇ）で洗浄し、次いで真空下４５℃で乾燥させた。
前記反応からの濾液を真空下３０℃でエバポレーションし、そしてトルエン（約７ｇ）で希釈して総重量２０ｇを得た。この溶液にメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトルエン（６．６５ｇ）を充填して６５℃まで加熱し、そして前記の通り、メチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（２０．２１ｇ、９０ｍｍｏｌ、トルエン５５．３５ｇ中）および第三級ブチルヒドロペルオキシド（１２．８８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を同時供給した。両供給の完了後に、反応混合物を６５℃で追加の１．５時間撹拌し、１０℃まで冷却し、そして濾過した。式Ｉａの単離固体生成物を前記の通り洗浄し、乾燥させた。
前実行からの濾液を使用して、１３．５２ｇ（１０５ｍｍｏｌ）の第三級ブチルヒドロペルオキシドを使用したことを除き前段落に記載の通り、２回目の再利用プロセスを繰り返した。
１９．３１ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の第三級ブチルヒドロペルオキシドを使用し、両供給を完了後、反応混合物を６５℃で３時間保持したことを除き前段落に記載の通り、３回目の再利用プロセスを繰り返した。
以下の表Ｅ１２に報告されるこれらの反応からの結果を、各反応からの単離固体および濾液のＨＰＬＣ分析によって決定した。全体的な反応鏡像体過剰率（ｅｅ）は、実行の間に生じたＩａの正味の鏡像体過剰率を指し、そして固体および濾液相におけるＩａの鏡像体過剰率の加重平均である。反応混合物からのＩａの結晶化により優勢な鏡像異性体を有する固体を濃縮することができるため、固体の単離Ｉａの鏡像体過剰率は反応鏡像体過剰率より高くてもよい。
Figure 0004359500
実施例１３
触媒の再利用および補充を伴うメチル（２Ｓ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（Ｒ１がＯＣＨ３であり、そしてＲ４がＣｌである式Ｉａ）の製造
６５℃でトルエン（４．７ｇ）において４０分間、ジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトネート（０．７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＲ６がＨである式ＩＩＩｂ（１．６１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と撹拌することによって、キラルジルコニウム錯体を製造した。得られた溶液に、メチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（４．５５ｇ、２０ｍｍｏｌ）および追加のトルエン（８．７ｇ）を添加した。反応温度を６５℃に保持しながら、メチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（１８．３８ｇ、トルエン５４ｇ中８２ｍｍｏｌ）および第三級ブチルヒドロペルオキシドの７０重量％水溶液（１８．０２ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の２つの別々の溶液を同時に反応混合物に供給した。第三級ブチルヒドロペルオキシドの供給が３０分で完了し、メチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートの供給が２．５時間で完了するように、添加速度を制御した。両供給の完了後に、反応混合物を６５℃で追加の２時間撹拌し、１０℃まで冷却し、そして濾過した。得られた式Ｉａの単離固体生成物をトルエン（２×８ｇ）で洗浄し、次いで真空下４５℃で乾燥させた。濾液（反応濾液およびトルエン洗浄）を水性亜硫酸水素ナトリウム（炭酸ナトリウムによりｐＨを８．８まで調整したもの）で洗浄し、水相から分離し、次いで真空下３０℃で濃縮して、重量１０．４ｇの液体を提供した。
５０℃でトルエン（２．７３ｇ）において１時間、Ｒ６がＨである式ＩＩＩｂ（１．０７ｇ、２ｍｍｏｌ）およびジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトネート（０．１９５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加熱することによって、触媒補充溶液を製造した。前記実行からの濃縮された濾液に、１．０ｇの触媒補充溶液（０．５ｍｍｏｌのＲ６がＨである式ＩＩＩｂ、０．１ｍｍｏｌのジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトネート）を充填した。混合物を６５℃まで加熱後、メチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、前記の通りメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（２０．６４ｇ、トルエン６１ｇ中９２ｍｍｏｌ）および第三級ブチルヒドロペルオキシド（１８．０２ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液を同時供給した。両供給の完了後に、反応混合物を６５℃で追加の１時間撹拌し、１０℃まで冷却した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加後、これを前記の通り濾過し、そして単離固体を乾燥させた。濾液を前記の通り洗浄、分離し、そして濃縮して、重量９．８５ｇの液体を提供した。
前実行からの濃縮濾液を使用して、第三級ブチルヒドロペルオキシドを１．７５時間かけて供給し、そしてメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートを３時間かけて供給したことを除き前段落に記載の通り、２回目の再利用プロセス（触媒補充を含む）を繰り返した。固体および濾液を前記の通り処理した。濾液を濃縮して、重量１０．７７ｇの液体を提供した。
前実行からの濃縮濾液を使用して、第三級ブチルヒドロペルオキシドを２時間かけて供給したことを除き前段落に記載の通り、３回目の再利用プロセス（触媒補充を含む）を繰り返した。固体および濾液を前記の通り処理した。
以下の表Ｅ１３に報告されるこれらの反応からの結果を、各反応からのＩａの単離固体および濾液の両方のＨＰＬＣ分析によって決定した。全体的な反応鏡像体過剰率（ｅｅ）は、実行の間に生じたＩａの正味の鏡像体過剰率を指し、そして固体および濾液相におけるＩａの鏡像体過剰率の加重平均である。反応混合物からのＩａの結晶化により優勢な鏡像異性体を有する固体を濃縮することができるため、固体の単離Ｉａの鏡像体過剰率は反応鏡像体過剰率より高くてもよい。
Figure 0004359500
実施例１４
式ＩＩＩまたはＩＶの他の配位子を使用するメチル（２Ｓ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（Ｒ１がＯＣＨ３であり、そしてＲ４がＣｌである式Ｉａ）の製造
以下の実施例の反応条件、試薬、および試薬量を表Ｅ１４ＡおよびＥ１４Ｂに示す。ＩＩａ（Ｒ１はＯＣＨ３であり、Ｒ４はＣｌである）の転化およびＩａ（Ｒ１はＯＣＨ３であり、Ｒ４はＣｌである）の収率は、これらの反応に使用された制限試薬ＩＩａの量を基準とする。
一般的手順：５０℃でトルエン（１〜２ｍＬ）において１時間、ジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシドまたはジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトネートのいずれかをキラル配位子と撹拌することにより、キラルジルコニウム錯体を製造した。反応混合物を真空下でエバポレーションして乾燥させ、次いでメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート（０．２５０ｇ／ｍＬ；０．５００ｇ、２．２３ｍｍｏｌのメチル５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート）のトルエン溶液（２．００ｍＬ）に添加した。得られた反応混合物を表Ｅ１４ＡおよびＥ１４Ｂに示される温度まで加熱し、次いで、第三級ブチルヒドロペルオキシドの７０重量％水溶液（０．３１６ｇ、０．３４０ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ（１．１０当量）または０．３５９ｇ、０．３８６ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ（１．２５当量））を添加した。示された時間後、反応混合物をアセトニトリル（７．０ｍＬ）で希釈した。定量およびキラルＨＰＬＣ分析の結果を表Ｅ１４ＡおよびＥ１４Ｂに示す。表Ｅ１４ＡおよびＥ１４Ｂで指定される（Ｒ６）ｎは、各フェニル環上で同一である。
Figure 0004359500
Figure 0004359500
Figure 0004359500
Figure 0004359500
当該分野で既知の方法とともに本明細書に記載の手順により、表１−３に確認される配位子およびそれらのジルコニウム錯体を製造することができる。本発明の方法に従って、式ＩＩの相当するβ−ジカルボニル化合物から製造可能な式Ｉのヒドロキシル化化合物の例を表４に示す。以下の表において、以下の略号を使用する：「ｔ」は第三級を意味し、「ｓ」は第二級を意味し、「ｎ」は第一級を意味し、「ｉ」はイソを意味し、「ｃ」はシクロを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｐｒ」はプロピルを意味し、「ｉ−Ｐｒ」はイソプロピルを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「ＯＭｅ」はメトキシを意味し、「ＯＥｔ」はエトキシを意味し、「ＳＭｅ」はメチルチオを意味し、「ＳＥｔ」はエチルチオを意味し、「ＣＮ」はシアノを意味し、「ＮＯ２」はニトロを意味し、「ＴＭＳ」はトリメチルシリルを意味し、「Ｓ（Ｏ）Ｍｅ」はメチルスルフィニルを意味し、そして「Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ」はメチルスルホニルを意味する。明瞭にするために、式ＩＩＩの化合物（またはそれらの鏡像異性体）の例を表２Ａおよび２Ｂに示し、そして式ＩＶの化合物（またはそれらの鏡像異性体）の例を表３Ａおよび３Ｂに示す。Ｌ−１からＬ−１２として具体的に記載されるＬに含まれるＪと、連結している窒素含有連結との間の立体化学的関係を表１に示す。Ｌの窒素含有連結に接続している式ＩＩＩまたは式ＩＶあるいはそれらの鏡像異性体の部分は、開示されたＡ１およびＡ２である。
Figure 0004359500
Figure 0004359500
Figure 0004359500
Figure 0004359500
Figure 0004359500
Figure 0004359500
表４
本発明の方法に従って、式ＩＩの相当するβ−ジカルボニル化合物から製造可能な式Ｉのヒドロキシル化化合物の実例（＊は、本発明の方法により導入されたヒドロキシ基を含んでなるヒドロキシル化中心を示す。分子がヒドロキシル化中心を通して対称鏡面を持たない場合、ヒドロキシル化中心はキラル中心である。）
Figure 0004359500
Figure 0004359500
Figure 0004359500
Figure 0004359500
Figure 0004359500
 なお、本発明の主たる特徴及び態様を述べれば以下のとおりである。
１． ＊により示されるヒドロキシル化中心においてアキラル、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている式Ｉ
Figure 0004359500
 ［式中、
Ｒ1はＨ；あるいはそれぞれ場合により置換されていてもよいアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、フェニル環、フェノキシ環または５員もしくは６員芳香族複素環であり、
Ｒ2はＨ；あるいはそれぞれ場合により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、フェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環であり、
Ｒ3はＨ；あるいはそれぞれ場合により置換されていてもよいアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、フェニル環、フェノキシ環または５員もしくは６員芳香族複素環であるか、あるいは
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、炭素員を少なくとも１員含み、場合により２員以下の炭素員をＣ（＝Ｏ）として含んでいてもよく、場合により窒素および酸素から選択される１員を含んでいてもよく、かつそれぞれ場合により置換されていてもよい場合によりフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環に縮合されていてもよい、場合により置換されていてもよい３員〜６員の連結鎖を形成することができるか、あるいは
Ｒ1およびＲ3は一緒になって、炭素員を少なくとも１員含み、場合により１員以下の炭素員をＣ（＝Ｏ）として含んでいてもよく、かつ場合により置換されていてもよい場合によりフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環に縮合されていてもよい、場合により置換されていてもよい２員〜５員の連結鎖を形成することができる］
の化合物を製造する方法であって、
式ＩＩ
Figure 0004359500
 ［式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記に定義された通りである］
の化合物をジルコニウム錯体および酸化剤と接触させることを含んでなる方法。
２． 式Ｉおよび式ＩＩにおいて、
Ｒ1がアルコキシであり、
Ｒ2がアルキルであり、
Ｒ3が場合により置換されていてもよいフェニルであるか、または
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、場合により置換されていてもよい場合によりフェニル環に縮合されていてもよい、場合により置換されていてもよい３員〜４員の炭素員の連結鎖を形成することができる
上記１に記載の方法。
３． 式ＩＩの化合物が式ＩＩａ
Figure 0004359500
 ［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、そしてＲ4はＦ、ＣｌまたはＣ1〜Ｃ3フルオロアルコキシである］
の化合物であり、
そして式Ｉの化合物が＊により示されるヒドロキシル化中心においてラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている式Ｉａ
Figure 0004359500
 の化合物である上記２に記載の方法。
４． 酸化剤が過酸化水素または過酸化水素のモノエーテルから選択される上記１に記載の方法。
５． 酸化剤が第三級ブチルヒドロペルオキシドである上記４に記載の方法。
６． ジルコニウム錯体がジルコニウム（ＩＶ）Ｃ1〜Ｃ4アルコキシドまたはジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトネートから選択される上記１に記載の方法。
７． ジルコニウム錯体がジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトネートである上記６に記載の方法。
８． ジルコニウム錯体がジルコニウムと式ＩＩＩ
Figure 0004359500
 ［式中、
Ｊは炭素原子員を少なくとも１員ならびに場合により窒素および酸素から選択されてもよい１員からなり、そのうち２員以下の炭素原子員がＣ（＝Ｏ）として置換されている、場合により置換されていてもよい２員〜４員の連結鎖であり；該連結鎖は、隣接連結鎖員を通して、各環または環系が場合により置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ8非芳香族複素環式環、フェニル環または１，２−ナフタレニル環系からなる群より選択される１つもしくは２つの環または環系に場合により縮合されていてもよく；結合された窒素原子は、示された通り、Ｊおよび互いに関して立体特異的配向で保持されており、
各Ｒ6は独立してハロゲン；ＮＯ2；シアノ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル；Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルキルカルボニルオキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニルオキシ；場合により置換されていてもよいフェニルカルボニルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シリル；トリ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シロキシ；場合により１つ〜３つのフェニル環により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル；場合によりＣ1〜Ｃ2アルキルにより置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル；アダマンチル；各環が場合により置換されていてもよいフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環からなる群より選択され、そして
２つのＲ6が隣接フェニル環炭素原子に結合している場合、該２つのＲ6は、フェニル環と一緒になって、場合によりナフタレン環系のいずれかの環において置換されていてもよい該ナフタレン環系を形成することができ、そして
各ｎは独立して０〜４の整数である］
のキラル配位子とを含んでなる上記１に記載の方法。
９． 式ＩＩＩにおける各フェニル環が−ＯＨ官能基に対してオルト位であるＲ6置換基を有する上記８に記載の方法。
１０． 式ＩＩＩのキラル配位子が式ＩＩＩａ
Figure 0004359500
 ［式中、各Ｒ6は同一でありかつＨおよびＣ（ＣＨ3）3から選択される］
の配位子である上記９に記載の方法。
１１． 式ＩＩＩのキラル配位子が式ＩＩＩｂ
Figure 0004359500
 ［式中、各Ｒ6は同一でありかつＨおよびＣ（ＣＨ3）3から選択される］
の配位子である上記９に記載の方法。
１２． ジルコニウム錯体がジルコニウムと式ｅｎｔ−ＩＩＩ
Figure 0004359500
 ［式中、
Ｊは炭素原子員を少なくとも１員ならびに場合により窒素および酸素から選択されてもよい１員からなり、そのうち２員以下の炭素原子員がＣ（＝Ｏ）として置換されている、場合により置換されていてもよい２員〜４員の連結鎖であり；該連結鎖は、隣接連結鎖員を通して、各環または環系が場合により置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ8非芳香族複素環式環、フェニル環または１，２−ナフタレニル環系からなる群より選択される１つもしくは２つの環または環系に場合により縮合されていてもよく；結合された窒素原子は、示された通り、Ｊおよび互いに関して立体特異的配向で保持されており、
各Ｒ6は独立してハロゲン；ＮＯ2；シアノ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル；Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルキルカルボニルオキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニルオキシ；場合により置換されていてもよいフェニルカルボニルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シリル；トリ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シロキシ；場合により１つ〜３つのフェニル環により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル；場合によりＣ1〜Ｃ2アルキルにより置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル；アダマンチル；各環が場合により置換されていてもよいフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環からなる群より選択され、そして
２つのＲ6が隣接フェニル環炭素原子に結合している場合、該２つのＲ6は、フェニル環と一緒になって、場合によりナフタレン環系のいずれかの環において置換されていてもよい該ナフタレン環系を形成することができ、そして
各ｎは独立して０〜４の整数である］
のキラル配位子とを含んでなる上記１に記載の方法。
１３． 式ｅｎｔ−ＩＩＩにおける各フェニル環が−ＯＨ官能基に対してオルト位であるＲ6置換基を有する上記１２に記載の方法。
１４． 式ｅｎｔ−ＩＩＩのキラル配位子が式ｅｎｔ−ＩＩＩａ
Figure 0004359500
 ［式中、各Ｒ6は同一でありかつＨおよびＣ（ＣＨ3）3から選択される］
の配位子である上記１３に記載の方法。
１５． 式ｅｎｔ−ＩＩＩのキラル配位子が式ｅｎｔ−ＩＩＩｂ
Figure 0004359500
 ［式中、各Ｒ6は同一でありかつＨおよびＣ（ＣＨ3）3から選択される］
の配位子である上記１３に記載の方法。
１６． ジルコニウムと式ＩＩＩ
Figure 0004359500
 ［式中、
Ｊは炭素原子員を少なくとも１員ならびに場合により窒素および酸素から選択されてもよい１員からなり、そのうち２員以下の炭素原子員がＣ（＝Ｏ）として置換されている、場合により置換されていてもよい２員〜４員の連結鎖であり；該連結鎖は、隣接連結鎖員を通して、各環または環系が場合により置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ8非芳香族複素環式環、フェニル環または１，２−ナフタレニル環系からなる群より選択される１つもしくは２つの環または環系に場合により縮合されていてもよく；結合された窒素原子は、示された通り、Ｊおよび互いに関して立体特異的配向で保持されており、
各Ｒ6は独立してハロゲン；ＮＯ2；シアノ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル；Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルキルカルボニルオキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニルオキシ；場合により置換されていてもよいフェニルカルボニルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シリル；トリ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シロキシ；場合により１つ〜３つのフェニル環により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル；場合によりＣ1〜Ｃ2アルキルにより置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル；アダマンチル；各環が場合により置換されていてもよいフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環からなる群より選択され、そして
２つのＲ6が隣接フェニル環炭素原子に結合している場合、該２つのＲ6は、フェニル環と一緒になって、場合によりナフタレン環系のいずれかの環において置換されていてもよい該ナフタレン環系を形成することができ、そして
各ｎは独立して０〜４の整数である］
のキラル配位子とを含んでなるジルコニウム錯体。
１７． 式ＩＩＩにおける各フェニル環が−ＯＨ官能基に対してオルト位であるＲ6置換基を有する上記１６に記載のジルコニウム錯体。
１８． 式ＩＩＩのキラル配位子が式ＩＩＩａ
Figure 0004359500
 ［式中、各Ｒ6は同一でありかつＨおよびＣ（ＣＨ3）3から選択される］
の配位子である上記１７に記載のジルコニウム錯体。
１９． 式ＩＩＩのキラル配位子が式ＩＩＩｂ
Figure 0004359500
 ［式中、各Ｒ6は同一でありかつＨおよびＣ（ＣＨ3）3から選択される］
の配位子である上記１７に記載のジルコニウム錯体。
２０． ジルコニウムと式ｅｎｔ−ＩＩＩ
Figure 0004359500
 ［式中、
Ｊは炭素原子員を少なくとも１員ならびに場合により窒素および酸素から選択されてもよい１員からなり、そのうち２員以下の炭素原子員がＣ（＝Ｏ）として置換されている、場合により置換されていてもよい２員〜４員の連結鎖であり；該連結鎖は、隣接連結鎖員を通して、各環または環系が場合により置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ8非芳香族複素環式環、フェニル環または１，２−ナフタレニル環系からなる群より選択される１つもしくは２つの環または環系に場合により縮合されていてもよく；結合された窒素原子は、示された通り、Ｊおよび互いに関して立体特異的配向で保持されており、
各Ｒ6は独立してハロゲン；ＮＯ2；シアノ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル；Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルキルカルボニルオキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニルオキシ；場合により置換されていてもよいフェニルカルボニルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シリル；トリ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シロキシ；場合により１つ〜３つのフェニル環により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル；場合によりＣ1〜Ｃ2アルキルにより置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル；アダマンチル；各環が場合により置換されていてもよいフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環からなる群より選択され、そして
２つのＲ6が隣接フェニル環炭素原子に結合している場合、該２つのＲ6は、フェニル環と一緒になって、場合によりナフタレン環系のいずれかの環において置換されていてもよい該ナフタレン環系を形成することができ、そして
各ｎは独立して０〜４の整数である］
のキラル配位子とを含んでなるジルコニウム錯体。
２１． 式ｅｎｔ−ＩＩＩにおける各フェニル環が−ＯＨ官能基に対してオルト位であるＲ6置換基を有する上記２０に記載のジルコニウム錯体。
２２． 式ｅｎｔ−ＩＩＩのキラル配位子が式ｅｎｔ−ＩＩＩａ
Figure 0004359500
 ［式中、各Ｒ6は同一でありかつＨおよびＣ（ＣＨ3）3から選択される］
の配位子である上記２１に記載のジルコニウム錯体。
２３． 式ｅｎｔ−ＩＩＩのキラル配位子が式ｅｎｔ−ＩＩＩｂ
Figure 0004359500
 ［式中、各Ｒ6は同一でありかつＨおよびＣ（ＣＨ3）3から選択される］
の配位子である上記２１に記載のジルコニウム錯体。
２４． 式ＩＩＩ
Figure 0004359500
 ［式中、
Ｊは炭素原子員を少なくとも１員ならびに場合により窒素および酸素から選択されてもよい１員からなり、そのうち２員以下の炭素原子員がＣ（＝Ｏ）として置換されている、場合により置換されていてもよい２員〜４員の連結鎖であり；該連結鎖は、隣接連結鎖員を通して、各環または環系が場合により置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ8非芳香族複素環式環、フェニル環または１，２−ナフタレニル環系からなる群より選択される１つもしくは２つの環または環系に場合により縮合されていてもよく；結合された窒素原子は、示された通り、Ｊおよび互いに関して立体特異的配向で保持されており、
各Ｒ6は独立してハロゲン；ＮＯ2；シアノ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル；Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルキルカルボニルオキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニルオキシ；場合により置換されていてもよいフェニルカルボニルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シリル；トリ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シロキシ；場合により１つ〜３つのフェニル環により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル；場合によりＣ1〜Ｃ2アルキルにより置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル；アダマンチル；各環が場合により置換されていてもよいフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環からなる群より選択され、そして
２つのＲ6が隣接フェニル環炭素原子に結合している場合、該２つのＲ6は、フェニル環と一緒になって、場合によりナフタレン環系のいずれかの環において置換されていてもよい該ナフタレン環系を形成することができ、そして
各ｎは独立して０〜４の整数であり、
ただし、（ａ）Ｊが隣接炭素原子を介して式ＩＩＩの残りの部分に連結しているＣ6シクロアルキル環である場合、少なくとも１つのｎは１〜４の整数であり；（ｂ）Ｊが隣接炭素原子を介して式ＩＩＩの残りの部分に連結しているＣ6シクロアルキル環である場合、１つのフェニル環上において、ｎは２であり、かつ（Ｒ6）nは３−ｔ−ブチル−５−メチルであり、他のフェニル環上における（Ｒ6）nは３−ｔ−ブチル−５−メチル以外であり；そして（ｃ）Ｊが２位および２'位を介して式ＩＩＩの残りの部分に連結している１，１'−ビナフタレニル環系である場合、少なくとも１つのｎは１〜４の整数である］
のキラル化合物。
２５． 式ＩＩＩａ
Figure 0004359500
 ［式中、各Ｒ6は同一でありかつＨおよびＣ（ＣＨ3）3から選択される］
である上記２４に記載のキラル化合物。
２６． 式ＩＩＩｂ
Figure 0004359500
 ［式中、各Ｒ6は同一でありかつＨおよびＣ（ＣＨ3）3から選択される］
である上記２４に記載のキラル化合物。
２７． 式ｅｎｔ−ＩＩＩ
Figure 0004359500
 ［式中、
Ｊは炭素原子員を少なくとも１員ならびに場合により窒素および酸素から選択されてもよい１員からなり、そのうち２員以下の炭素原子員がＣ（＝Ｏ）として置換されている、場合により置換されていてもよい２員〜４員の連結鎖であり；該連結鎖は、隣接連結鎖員を通して、各環または環系が場合により置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ8非芳香族複素環式環、フェニル環または１，２−ナフタレニル環系からなる群より選択される１つもしくは２つの環または環系に場合により縮合されていてもよく；結合された窒素原子は、示された通り、Ｊおよび互いに関して立体特異的配向で保持されており、
各Ｒ6は独立してハロゲン；ＮＯ2；シアノ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル；Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルキルカルボニルオキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニルオキシ；場合により置換されていてもよいフェニルカルボニルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シリル；トリ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シロキシ；場合により１つ〜３つのフェニル環により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル；場合によりＣ1〜Ｃ2アルキルにより置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル；アダマンチル；各環が場合により置換されていてもよいフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環からなる群より選択され、そして
２つのＲ6が隣接フェニル環炭素原子に結合している場合、該２つのＲ6は、フェニル環と一緒になって、ナフタレン環系のいずれかの環において場合により置換されていてもよい該ナフタレン環系を形成することができ、そして
各ｎは独立して０〜４の整数であり、
ただし、（ａ）Ｊが隣接炭素原子を介して式ｅｎｔ−ＩＩＩの残りの部分に連結しているＣ6シクロアルキル環である場合、少なくとも１つのｎは１〜４の整数であり；（ｂ）Ｊが隣接炭素原子を介して式ｅｎｔ−ＩＩＩの残りの部分に連結しているＣ6シクロアルキル環である場合、１つのフェニル環上において、ｎは２であり、かつ（Ｒ6）nは３−ｔ−ブチル−５−メチルであり、他のフェニル環上における（Ｒ6）nは３−ｔ−ブチル−５−メチル以外であり；（ｃ）Ｊが隣接炭素原子を介して式ｅｎｔ−ＩＩＩの残りの部分に連結しているＣ6シクロアルキル環である場合、１つのフェニル環上において、ｎは２であり、かつ（Ｒ6）nは３−ｔ−ブチル−５−ｔ−ブチルであり、他のフェニル環上における（Ｒ6）nは３−ｔ−ブチル−５−ｔ−ブチル以外であり；そして（ｄ）Ｊが、２位および２'位を介して式ｅｎｔ−ＩＩＩの残りの部分に連結している１，１'−ビナフタレニル環系である場合、少なくとも１つのｎは１〜４の整数である］
のキラル化合物。
２８． 式ｅｎｔ−ＩＩＩａ
Figure 0004359500
 ［式中、Ｒ6はＨである］
である上記２７に記載のキラル化合物。
２９． 式ｅｎｔ−ＩＩＩｂ
Figure 0004359500
 ［式中、各Ｒ6は同一でありかつＨおよびＣ（ＣＨ3）3から選択される］
である上記２７に記載のキラル化合物。
３０． 式Ｉａ
Figure 0004359500
 の化合物を使用して、式Ｖ
Figure 0004359500
 ［式中、
Ｒ1はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、そして
Ｒ4はＦ、ＣｌまたはＣ1〜Ｃ3フルオロアルコキシである］
ここで、式ＶおよびＩａは＊により示されるキラル中心においてラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている、
の化合物を製造する方法であって、
上記３に記載の方法によって前記式Ｉａの化合物を製造することを特徴とする方法。
３１． Ｒ1がＯＣＨ3であり；そしてＲ4がＣｌである上記３０に記載の方法。
３２． 式ＶおよびＩａがＳ異性体で鏡像異性的に濃縮されている上記３０に記載の方法。
３３． 式Ｖ
Figure 0004359500
 ［式中、
Ｒ1はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、
Ｒ4はＦ、ＣｌまたはＣ1〜Ｃ3フルオロアルコキシであり、そして
式Ｖは＊により示されるキラル中心においてラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている］
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩａ
Figure 0004359500
 ［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、そしてＲ4はＦ、ＣｌまたはＣ1〜Ｃ3フルオロアルコキシである］
の化合物をジルコニウム錯体および酸化剤と接触させて、＊により示されるキラル中心においてラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている式Ｉａ
Figure 0004359500
 の化合物を製造し、
（ｂ）式Ｉａの化合物をＨ2ＮＮＨＲ9（式中、Ｒ9は保護基である）と接触させて、式８
Figure 0004359500
 の化合物を生成せしめ、
（ｃ）式８の化合物をホルムアルデヒド当量と接触させて、式１０
Figure 0004359500
 の化合物を生成せしめ、
（ｄ）式１０の化合物から保護基を除去して、式１１
Figure 0004359500
 の化合物を生成せしめ、
（ｅ）式１１の化合物を式１２
Figure 0004359500
 ［式中、Ｘ1は脱離基である］
の化合物と接触させて、式Ｖの化合物を生成せしめる
工程を含んでなる方法。
３４． Ｒ1がＯＣＨ3であり、そしてＲ4がＣｌである上記３３に記載の方法。
３５． 式ＶおよびＩａがＳ異性体で鏡像異性的に濃縮されている上記３３に記載の方法。
３６． 式Ｖ
Figure 0004359500
 ［式中、
Ｒ1はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、
Ｒ4はＦ、ＣｌまたはＣ1〜Ｃ3フルオロアルコキシであり、そして
式Ｖは＊により示されるキラル中心においてラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている］
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩａ
Figure 0004359500
 ［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、そしてＲ4はＦ、ＣｌまたはＣ1〜Ｃ3フルオロアルコキシである］
の化合物をジルコニウム錯体および酸化剤と接触させて、＊により示されるキラル中心においてラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている式Ｉａ
Figure 0004359500
 の化合物を製造し、
（ｂ）式Ｉａの化合物をＨ2ＮＮＨ2と接触させて、式１４
Figure 0004359500
 の化合物を生成せしめ、
（ｃ）式１４の化合物を式１２
Figure 0004359500
 ［式中、Ｘ1は脱離基である］
の化合物と接触させて、式１５
Figure 0004359500
 の化合物を生成せしめ、
（ｄ）式１５の化合物をホルムアルデヒド当量と接触させて、式Ｖの化合物を生成せしめる
工程を含んでなる方法。
３７． Ｒ1がＯＣＨ3であり、そしてＲ4がＣｌである上記３６に記載の方法。
３８． 式ＶおよびＩａがＳ異性体で鏡像異性的に濃縮されている上記３６に記載の方法。

Claims (23)

  1. ＊により示されるヒドロキシル化中心においてアキラル、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている式Ｉ
    Figure 0004359500
    ［式中、
    Ｒ1はＨ；あるいはそれぞれ場合により置換されていてもよいアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、フェニル環、フェノキシ環または５員もしくは６員芳香族複素環であり、
    Ｒ2はＨ；あるいはそれぞれ場合により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、フェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環であり、
    Ｒ3はＨ；あるいはそれぞれ場合により置換されていてもよいアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、フェニル環、フェノキシ環または５員もしくは６員芳香族複素環であるか、あるいは
    Ｒ2およびＲ3は一緒になって、炭素員を少なくとも１員含み、場合により２員以下の炭素員をＣ（＝Ｏ）として含んでいてもよく、場合により窒素および酸素から選択される１員を含んでいてもよく、かつそれぞれ場合により置換されていてもよい場合によりフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環に縮合されていてもよい、場合により置換されていてもよい３員〜６員の連結鎖を形成することができるか、あるいは
    Ｒ1およびＲ3は一緒になって、炭素員を少なくとも１員含み、場合により１員以下の炭素員をＣ（＝Ｏ）として含んでいてもよく、かつ場合により置換されていてもよい場合によりフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環に縮合されていてもよい、場合により置換されていてもよい２員〜５員の連結鎖を形成することができる］
    の化合物を製造する方法であって、
    式ＩＩ
    Figure 0004359500
    ［式中、
    Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記に定義された通りである］
    の化合物をアキラル、ラセミまたはキラルジルコニウム錯体および酸化剤と接触させることを含んでなる方法。
  2. 式ＩＩの化合物が式ＩＩａ
    Figure 0004359500
    ［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、そしてＲ4はＦ、ＣｌまたはＣ1〜Ｃ3フルオロアルコキシである］
    の化合物であり、
    そして式Ｉの化合物が＊により示されるヒドロキシル化中心においてラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている式Ｉａ
    Figure 0004359500
    の化合物である請求項１に記載の方法。
  3. ジルコニウム錯体がジルコニウムと式ＩＩＩ
    Figure 0004359500
    ［式中、
    Ｊは炭素原子員を少なくとも１員ならびに場合により窒素および酸素から選択されてもよい１員からなり、そのうち２員以下の炭素原子員がＣ（＝Ｏ）として置換されている、場合により置換されていてもよい２員〜４員の連結鎖であり；該連結鎖は、隣接する連結鎖員を通して、各環が場合により置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ8非芳香族複素環式環、フェニル環または１，２−ナフタレニル環からなる群より選択される１つもしくは２つの環に場合により縮合されていてもよく；結合された窒素原子は、示された通り、Ｊおよび互いに関して立体特異的配向で保持されており、
    各Ｒ6は独立してハロゲン；ＮＯ2；シアノ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル；Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルキルカルボニルオキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニルオキシ；場合により置換されていてもよいフェニルカルボニルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シリル；トリ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シロキシ；場合により１つ〜３つのフェニル環により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル；場合によりＣ1〜Ｃ2アルキルにより置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル；アダマンチル；各環が場合により置換されていてもよいフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環からなる群より選択され、そして
    ２つのＲ6が隣接フェニル環炭素原子に結合している場合、該２つのＲ6は、フェニル環と一緒になって、場合によりナフタレン環のいずれかの環において置換されていてもよい該ナフタレン環を形成することができ、そして
    各ｎは独立して０〜４の整数である］
    のキラル配位子とを含んでなる請求項１に記載の方法。
  4. 式ＩＩＩのキラル配位子が式ＩＩＩａ
    Figure 0004359500
    ［式中、各Ｒ6は同一でありかつＨおよびＣ（ＣＨ3）3から選択される］
    の配位子である請求項３に記載の方法。
  5. 式ＩＩＩのキラル配位子が式ＩＩＩｂ
    Figure 0004359500
    ［式中、各Ｒ6は同一でありかつＨおよびＣ（ＣＨ3）3から選択される］
    の配位子である請求項３に記載の方法。
  6. ジルコニウム錯体がジルコニウムと式ｅｎｔ−ＩＩＩ
    Figure 0004359500
    ［式中、
    Ｊは炭素原子員を少なくとも１員ならびに場合により窒素および酸素から選択されてもよい１員からなり、そのうち２員以下の炭素原子員がＣ（＝Ｏ）として置換されている、場合により置換されていてもよい２員〜４員の連結鎖であり；該連結鎖は、隣接する連結鎖員を通して、各環が場合により置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ8非芳香族複素環式環、フェニル環または１，２−ナフタレニル環からなる群より選択される１つもしくは２つの環に場合により縮合されていてもよく；結合された窒素原子は、示された通り、Ｊおよび互いに関して立体特異的配向で保持されており、
    各Ｒ6は独立してハロゲン；ＮＯ2；シアノ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル；Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルキルカルボニルオキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニルオキシ；場合により置換されていてもよいフェニルカルボニルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シリル；トリ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シロキシ；場合により１つ〜３つのフェニル環により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル；場合によりＣ1〜Ｃ2アルキルにより置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル；アダマンチル；各環が場合により置換されていてもよいフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環からなる群より選択され、そして
    ２つのＲ6が隣接フェニル環炭素原子に結合している場合、該２つのＲ6は、フェニル環と一緒になって、場合によりナフタレン環のいずれかの環において置換されていてもよい該ナフタレン環を形成することができ、そして
    各ｎは独立して０〜４の整数である］
    のキラル配位子とを含んでなる請求項１に記載の方法。
  7. ジルコニウムと式ＩＩＩ
    Figure 0004359500
    ［式中、
    Ｊは炭素原子員を少なくとも１員ならびに場合により窒素および酸素から選択されてもよい１員からなり、そのうち２員以下の炭素原子員がＣ（＝Ｏ）として置換されている、場合により置換されていてもよい２員〜４員の連結鎖であり；該連結鎖は、隣接する連結鎖員を通して、各環が場合により置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ8非芳香族複素環式環、フェニル環または１，２−ナフタレニル環からなる群より選択される１つもしくは２つの環に場合により縮合されていてもよく；結合された窒素原子は、示された通り、Ｊおよび互いに関して立体特異的配向で保持されており、
    各Ｒ6は独立してハロゲン；ＮＯ2；シアノ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル；Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルキルカルボニルオキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニルオキシ；場合により置換されていてもよいフェニルカルボニルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シリル；トリ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シロキシ；場合により１つ〜３つのフェニル環により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル；場合によりＣ1〜Ｃ2アルキルにより置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル；アダマンチル；各環が場合により置換されていてもよいフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環からなる群より選択され、そして
    ２つのＲ6が隣接フェニル環炭素原子に結合している場合、該２つのＲ6は、フェニル環と一緒になって、場合によりナフタレン環のいずれかの環において置換されていてもよい該ナフタレン環を形成することができ、そして
    各ｎは独立して０〜４の整数である］
    のキラル配位子とを含んでなるジルコニウム錯体。
  8. 式ＩＩＩのキラル配位子が式ＩＩＩａ
    Figure 0004359500
    ［式中、各Ｒ6は同一でありかつＨおよびＣ（ＣＨ3）3から選択される］
    の配位子である請求項７に記載のジルコニウム錯体。
  9. 式ＩＩＩのキラル配位子が式ＩＩＩｂ
    Figure 0004359500
    ［式中、各Ｒ6は同一でありかつＨおよびＣ（ＣＨ3）3から選択される］
    の配位子である請求項７に記載のジルコニウム錯体。
  10. ジルコニウムと式ｅｎｔ−ＩＩＩ
    Figure 0004359500
    ［式中、
    Ｊは炭素原子員を少なくとも１員ならびに場合により窒素および酸素から選択されてもよい１員からなり、そのうち２員以下の炭素原子員がＣ（＝Ｏ）として置換されている、場合により置換されていてもよい２員〜４員の連結鎖であり；該連結鎖は、隣接する連結鎖員を通して、各環が場合により置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ8非芳香族複素環式環、フェニル環または１，２−ナフタレニル環からなる群より選択される１つもしくは２つの環に場合により縮合されていてもよく；結合された窒素原子は、示された通り、Ｊおよび互いに関して立体特異的配向で保持されており、
    各Ｒ6は独立してハロゲン；ＮＯ2；シアノ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル；Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルキルカルボニルオキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニルオキシ；場合により置換されていてもよいフェニルカルボニルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シリル；トリ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シロキシ；場合により１つ〜３つのフェニル環により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル；場合によりＣ1〜Ｃ2アルキルにより置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル；アダマンチル；各環が場合により置換されていてもよいフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環からなる群より選択され、そして
    ２つのＲ6が隣接フェニル環炭素原子に結合している場合、該２つのＲ6は、フェニル環と一緒になって、場合によりナフタレン環のいずれかの環において置換されていてもよい該ナフタレン環を形成することができ、そして
    各ｎは独立して０〜４の整数である］
    のキラル配位子とを含んでなるジルコニウム錯体。
  11. 式ＩＩＩ
    Figure 0004359500
    ［式中、
    Ｊは炭素原子員を少なくとも１員ならびに場合により窒素および酸素から選択されてもよい１員からなり、そのうち２員以下の炭素原子員がＣ（＝Ｏ）として置換されている、場合により置換されていてもよい２員〜４員の連結鎖であり；該連結鎖は、隣接する連結鎖員を通して、各環が場合により置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ8非芳香族複素環式環、フェニル環または１，２−ナフタレニル環からなる群より選択される１つもしくは２つの環に場合により縮合されていてもよく；結合された窒素原子は、示された通り、Ｊおよび互いに関して立体特異的配向で保持されており、
    各Ｒ6は独立してハロゲン；ＮＯ2；シアノ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル；Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルキルカルボニルオキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニルオキシ；場合により置換されていてもよいフェニルカルボニルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シリル；トリ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シロキシ；場合により１つ〜３つのフェニル環により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル；場合によりＣ1〜Ｃ2アルキルにより置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル；アダマンチル；各環が場合により置換されていてもよいフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環からなる群より選択され、そして
    ２つのＲ6が隣接フェニル環炭素原子に結合している場合、該２つのＲ6は、フェニル環と一緒になって、場合によりナフタレン環のいずれかの環において置換されていてもよい該ナフタレン環を形成することができ、そして
    各ｎは独立して０〜４の整数であり、
    ただし、（ａ）Ｊが隣接炭素原子を介して式ＩＩＩの残りの部分に連結しているＣ6シクロアルキル環である場合、少なくとも１つのｎは１〜４の整数であり；（ｂ）Ｊが隣接炭素原子を介して式ＩＩＩの残りの部分に連結しているＣ6シクロアルキル環である場合、１つのフェニル環上において、ｎは２であり、かつ（Ｒ6）nは３−ｔ−ブチル−５−メチルであり、他のフェニル環上における（Ｒ6）nは３−ｔ−ブチル−５−メチル以外であり；そして（ｃ）Ｊが２位および２'位を介して式ＩＩＩの残りの部分に連結している１，１'−ビナフタレニル環である場合、少なくとも１つのｎは１〜４の整数である］
    のキラル化合物。
  12. 式ＩＩＩａ
    Figure 0004359500
    ［式中、各Ｒ6は同一でありかつＨおよびＣ（ＣＨ3）3から選択される］
    である請求項１１に記載のキラル化合物。
  13. 式ＩＩＩｂ
    Figure 0004359500
    ［式中、各Ｒ6は同一でありかつＨおよびＣ（ＣＨ3）3から選択される］
    である請求項１１に記載のキラル化合物。
  14. 式ｅｎｔ−ＩＩＩ
    Figure 0004359500
    ［式中、
    Ｊは炭素原子員を少なくとも１員ならびに場合により窒素および酸素から選択されてもよい１員からなり、そのうち２員以下の炭素原子員がＣ（＝Ｏ）として置換されている、場合により置換されていてもよい２員〜４員の連結鎖であり；該連結鎖は、隣接する連結鎖員を通して、各環が場合により置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ8非芳香族複素環式環、フェニル環または１，２−ナフタレニル環からなる群より選択される１つもしくは２つの環に場合により縮合されていてもよく；結合された窒素原子は、示された通り、Ｊおよび互いに関して立体特異的配向で保持されており、
    各Ｒ6は独立してハロゲン；ＮＯ2；シアノ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル；Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルキルカルボニルオキシ；Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニルオキシ；場合により置換されていてもよいフェニルカルボニルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シリル；トリ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）シロキシ；場合により１つ〜３つのフェニル環により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル；場合によりＣ1〜Ｃ2アルキルにより置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル；アダマンチル；各環が場合により置換されていてもよいフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環からなる群より選択され、そして
    ２つのＲ6が隣接フェニル環炭素原子に結合している場合、該２つのＲ6は、フェニル環と一緒になって、ナフタレン環のいずれかの環において場合により置換されていてもよい該ナフタレン環を形成することができ、そして
    各ｎは独立して０〜４の整数であり、
    ただし、（ａ）Ｊが隣接炭素原子を介して式ｅｎｔ−ＩＩＩの残りの部分に連結しているＣ6シクロアルキル環である場合、少なくとも１つのｎは１〜４の整数であり；（ｂ）Ｊが隣接炭素原子を介して式ｅｎｔ−ＩＩＩの残りの部分に連結しているＣ6シクロアルキル環である場合、１つのフェニル環上において、ｎは２であり、かつ（Ｒ6）nは３−ｔ−ブチル−５−メチルであり、他のフェニル環上における（Ｒ6）nは３−ｔ−ブチル−５−メチル以外であり；（ｃ）Ｊが隣接炭素原子を介して式ｅｎｔ−ＩＩＩの残りの部分に連結しているＣ6シクロアルキル環である場合、１つのフェニル環上において、ｎは２であり、かつ（Ｒ6）nは３−ｔ−ブチル−５−ｔ−ブチルであり、他のフェニル環上における（Ｒ6）nは３−ｔ−ブチル−５−ｔ−ブチル以外であり；そして（ｄ）Ｊが、２位および２'位を介して式ｅｎｔ−ＩＩＩの残りの部分に連結している１，１'−ビナフタレニル環である場合、少なくとも１つのｎは１〜４の整数である］
    のキラル化合物。
  15. 請求項３に記載の方法によって前記式Ｉａの化合物を製造することを特徴とする、式Ｉａ
    Figure 0004359500
    の化合物を使用して式Ｖ
    Figure 0004359500
    ［式中、
    Ｒ1はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、そして
    Ｒ4はＦ、ＣｌまたはＣ1〜Ｃ3フルオロアルコキシである］
    ここで、式ＶおよびＩａは＊により示されるキラル中心においてラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている、
    の化合物の製造方法。
  16. Ｒ1がＯＣＨ3であり、そしてＲ4がＣｌである請求項１５に記載の方法。
  17. 式ＶおよびＩａがＳ異性体で鏡像異性的に濃縮されている請求項１５に記載の方法。
  18. 式Ｖ
    Figure 0004359500
    ［式中、
    Ｒ1はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、
    Ｒ4はＦ、ＣｌまたはＣ1〜Ｃ3フルオロアルコキシであり、そして
    式Ｖは＊により示されるキラル中心においてラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている］
    の化合物を製造する方法であって、
    （ａ）式ＩＩａ
    Figure 0004359500
    ［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、そしてＲ4はＦ、ＣｌまたはＣ1〜Ｃ3フルオロアルコキシである］
    の化合物をジルコニウム錯体および酸化剤と接触させて、＊により示されるキラル中心においてラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている式Ｉａ
    Figure 0004359500
    の化合物を製造し、
    （ｂ）式Ｉａの化合物をＨ2ＮＮＨＲ9［式中、Ｒ9は保護基である］と接触させて、式８
    Figure 0004359500
    の化合物を生成せしめ、
    （ｃ）式８の化合物をホルムアルデヒド当量と接触させて、式１０
    Figure 0004359500
    の化合物を生成せしめ、
    （ｄ）式１０の化合物から保護基を除去して、式１１
    Figure 0004359500
    の化合物を生成せしめ、
    （ｅ）式１１の化合物を式１２
    Figure 0004359500
    ［式中、Ｘ1は脱離基である］
    の化合物と接触させて、式Ｖの化合物を生成せしめる工程を含んでなる方法。
  19. Ｒ1がＯＣＨ3であり、そしてＲ4がＣｌである請求項１８に記載の方法。
  20. 式ＶおよびＩａがＳ異性体で鏡像異性的に濃縮されている請求項１８に記載の方法。
  21. 式Ｖ
    Figure 0004359500
    ［式中、
    Ｒ1はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、
    Ｒ4はＦ、ＣｌまたはＣ1〜Ｃ3フルオロアルコキシであり、そして
    式Ｖは＊により示されるキラル中心においてラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている］
    の化合物を製造する方法であって、
    （ａ）式ＩＩａ
    Figure 0004359500
    ［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、そしてＲ4はＦ、ＣｌまたはＣ1〜Ｃ3フルオロアルコキシである］
    の化合物をジルコニウム錯体および酸化剤と接触させて、＊により示されるキラル中心においてラセミまたは鏡像異性的に濃縮されている式Ｉａ
    Figure 0004359500
    の化合物を製造し、
    （ｂ）式Ｉａの化合物をＨ2ＮＮＨ2と接触させて、式１４
    Figure 0004359500
    の化合物を生成せしめ、
    （ｃ）式１４の化合物を式１２
    Figure 0004359500
    ［式中、Ｘ1は脱離基である］
    の化合物と接触させて、式１５
    Figure 0004359500
    の化合物を生成せしめ、
    （ｄ）式１５の化合物をホルムアルデヒド当量と接触させて、式Ｖの化合物を生成せしめる
    工程を含んでなる方法。
  22. Ｒ1がＯＣＨ3であり、そしてＲ4がＣｌである請求項２１に記載の方法。
  23. 式ＶおよびＩａがＳ異性体で鏡像異性的に濃縮されている請求項２１に記載の方法。
JP2003508481A 2001-06-29 2002-06-06 ジルコニウム触媒によるβ−ジカルボニルのヒドロキシル化 Expired - Lifetime JP4359500B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30214801P 2001-06-29 2001-06-29
US33622901P 2001-10-29 2001-10-29
PCT/US2002/017755 WO2003002255A1 (en) 2001-06-29 2002-06-06 Hydroxylation of beta-dicarbonyls with zirconium catalysts

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2004535443A JP2004535443A (ja) 2004-11-25
JP2004535443A5 JP2004535443A5 (ja) 2006-06-08
JP4359500B2 true JP4359500B2 (ja) 2009-11-04

Family

ID=26972791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003508481A Expired - Lifetime JP4359500B2 (ja) 2001-06-29 2002-06-06 ジルコニウム触媒によるβ−ジカルボニルのヒドロキシル化

Country Status (16)

Country Link
US (4) US7414157B2 (ja)
EP (1) EP1401575B1 (ja)
JP (1) JP4359500B2 (ja)
KR (1) KR100902998B1 (ja)
CN (1) CN100337751C (ja)
AU (1) AU2002305832B2 (ja)
BR (1) BR0211303B1 (ja)
CA (1) CA2449555C (ja)
CY (1) CY1107589T1 (ja)
DE (1) DE60217675T2 (ja)
DK (1) DK1401575T3 (ja)
ES (1) ES2280541T3 (ja)
IL (2) IL158659A0 (ja)
MX (1) MX254786B (ja)
PT (1) PT1401575E (ja)
WO (1) WO2003002255A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4825224A (en) * 1986-09-02 1989-04-25 Eyring Research Institute, Inc. Broad band impedance matching system and method for low-profile antennas
KR100785053B1 (ko) * 2007-02-23 2007-12-12 한국과학기술연구원 입상 지르코늄 나노 메조구조체의 재생 및 인의 회수방법
CN101503358B (zh) * 2009-03-10 2012-01-25 大连理工大学 高乌甲素作为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法
CN106928062B (zh) * 2015-12-31 2020-05-12 江苏扬农化工股份有限公司 一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法
CN109485568B (zh) * 2018-06-08 2019-12-13 京博农化科技有限公司 一种高光学茚虫威中间体的制备方法
CN109701655B (zh) * 2018-06-08 2019-11-19 京博农化科技有限公司 一种s体茚虫威的制备方法
CN109776338A (zh) * 2019-03-11 2019-05-21 济南大学 Salan配体、金属-Salan配合物及制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的方法
CN112345663B (zh) * 2020-10-22 2022-10-21 京博农化科技有限公司 一种5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮酯含量的分析方法
CN113121338B (zh) * 2021-03-31 2022-10-28 浙江工业大学 一种α-羟基-β-酮酸酯类化合物的合成方法
CN114082446B (zh) * 2021-11-17 2023-12-22 南开沧州渤海新区绿色化工研究有限公司 用于制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的手性锆催化剂及其制备方法
CN114249679B (zh) * 2022-01-05 2023-12-01 东北师范大学 一种制备α,α-偕二氟羰基类化合物的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5462938A (en) 1990-12-21 1995-10-31 Annus; Gary D. Arthropodicidal oxadiazinyl, thiadiazinyl and triazinyl carboxanilides
WO1993019045A1 (en) 1992-03-26 1993-09-30 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal amides
DE69535654T2 (de) * 1994-04-20 2008-10-30 E.I. Du Pont De Nemours And Co., Wilmington Herstellung von arthropodiziden Oxadiazinen
US5536797A (en) * 1994-10-03 1996-07-16 The Dow Chemical Company Syndiotactic prochiral olefin polymerization process
US5510505A (en) 1995-04-06 1996-04-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthopodicidal oxadiazine intermediate
USH1950H1 (en) 1996-08-05 2001-03-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Processes for preparing indeno[1,2-E][1,3,4]oxadiazine-dicarboxylates

Also Published As

Publication number Publication date
US7939685B2 (en) 2011-05-10
JP2004535443A (ja) 2004-11-25
ES2280541T3 (es) 2007-09-16
CA2449555C (en) 2011-01-11
US20080306259A1 (en) 2008-12-11
AU2002305832B2 (en) 2003-03-03
EP1401575B1 (en) 2007-01-17
KR20040014596A (ko) 2004-02-14
US20100185014A1 (en) 2010-07-22
EP1401575A1 (en) 2004-03-31
IL158659A0 (en) 2004-05-12
WO2003002255A1 (en) 2003-01-09
CY1107589T1 (el) 2013-03-13
PT1401575E (pt) 2007-02-28
IL158659A (en) 2007-09-20
BR0211303B1 (pt) 2012-08-07
BR0211303A (pt) 2004-09-14
MXPA03011411A (es) 2004-04-05
US7718818B2 (en) 2010-05-18
DK1401575T3 (da) 2007-03-19
KR100902998B1 (ko) 2009-06-15
US20110196175A1 (en) 2011-08-11
CN100337751C (zh) 2007-09-19
DE60217675D1 (de) 2007-03-08
US8258345B2 (en) 2012-09-04
US20040143123A1 (en) 2004-07-22
US7414157B2 (en) 2008-08-19
DE60217675T2 (de) 2007-10-11
CA2449555A1 (en) 2003-01-09
MX254786B (es) 2008-02-15
CN1630555A (zh) 2005-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7939685B2 (en) Hydroxylation of β-dicarbonyls with zirconium catalysts
Fujita et al. Total synthesis of (12 R)-and (12 S)-12-hydroxymonocerins: Stereoselective oxylactonization using a chiral hypervalent iodine (III) species
US20120095218A1 (en) Optically active quaternary ammonium salt having axial asymmetry, and method for producing alpha-amino acid and derivative thereof by using the same
AU2002305832A1 (en) Hydroxylation of beta-dicaardonyls with zirconium catalysts
Banwell et al. An enantioselective total synthesis of the stilbenolignan (−)-aiphanol and the determination of its absolute stereochemistry
WO2003040083A1 (en) Enantioselective hydroxylation of beta-dicarbonyls catalyzed by cinchona alkaloid derivatives
CA3132365A1 (en) Novel synthetic options towards the manufacture of (6r,10s)-10- {4-[5-chloro-2-(4-chloro-1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-6-oxo-1(6h)- pyrimidinyl}- 1-(difluoromethyl)-6-methyl-1,4,7 8,9,10-hexahydro-11,15-(metheno)pyrazolo [4,3-b][1,7]diazacyclotetradecin-5(6h)-one
Klein et al. 2-Substituted-2, 4-endo-dimethyl-8-oxabicyclo [3.2. 1] octan-3-ones as catalysts for the asymmetric epoxidation of some alkenes with Oxone®
EP3039017B1 (en) Formation of chromanes and chromenes by using silver(i) or gold(i) salts or complexes
CN114450272A (zh) 用于β-C-H官能化的配体激活β-C(sp3)-H内酯化
EP1731509B1 (en) Process for producing nitrogenous 5-membered cyclic compound
WO2005077875A1 (en) A process for the preparation of optically active cyclohexenones
JP5751422B2 (ja) 光学活性エポキシ化合物の製造方法
Hodačová et al. Synthesis of 2, 2'-bipyridines with axially chiral 1, 1'-binaphthalene units
US8822696B2 (en) Ligand for asymmetric synthesis catalyst, and process for production of alpha-alkenyl cyclic compound using the same
WO2002072505A1 (fr) Systeme de resolution optique et procede de resolution optique d'alcool utilisant celui-ci
JPH1017515A (ja) ビナフチル化合物及びその製造法
Aggarwal et al. Synthesis and evaluation of a broad range of chiral sulfides for asymmetric sulfur ylide epoxidation of aldehydes
KR20010086010A (ko) (ｐ-클로로페닐)프로판올 유도체의 제조법
KR101519011B1 (ko) 비스무트 촉매를 이용한 피라노쿠마린 유도체의 제조방법
JP5233675B2 (ja) 光学活性２−（２’−ピペリジニル）酢酸エステルの製法
JP5787980B2 (ja) イソセリン誘導体の調製方法
RU2346947C1 (ru) Способ получения фурилгетарилметанов, содержащих тиено[2,3-b]пиридиновый фрагмент
WO2005014508A1 (ja) 水酸基保護試薬およびそれを用いた水酸基の保護方法
JPH09510229A (ja) エポキシドの転位

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20041020

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20041020

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060411

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20071022

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20071106

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20080206

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20080206

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20080206

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080208

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20080229

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20080405

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080428

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20090804

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20090810

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120814

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4359500

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120814

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130814

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term