PT1401575E - Hidroxilação de compostos betadicabonílicos com catalisadores de zircónio - Google Patents

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PT1401575E
PT1401575E PT02734686T PT02734686T PT1401575E PT 1401575 E PT1401575 E PT 1401575E PT 02734686 T PT02734686 T PT 02734686T PT 02734686 T PT02734686 T PT 02734686T PT 1401575 E PT1401575 E PT 1401575E
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Albert Loren Casalnuovo
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Description

ΡΕ1401575 1
DESCRIÇÃO "HIDROXILAÇÃO DE COMPOSTOS BETADICARBONÍLICOS COM CATALISADORES DE ZIRCÓNIO" A invenção presente diz respeito a um processo para a hidroxilação de compostos β-dicarbonílicos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Determinados compostos β-dicarbonílicos (isto é, β-cetoésteres e os seus derivados hidroxilados) são úteis como intermediários na preparação de produtos de química fina, farmacêuticos e para a protecção das plantas, tais como as oxadiazinas artropodicidas. As oxadiazinas artro-podicidas são descritas nas Publicações de PCT WO 92/11249 e WO 93/19045. Também se descreveram métodos para preparar estes compostos na WO 95/29171, incluindo um passo preparativo que envolve a hidroxilação de β-cetoésteres. No entanto, são desejáveis métodos preparativos melhorados para estes compostos, para resultados comerciais mais económicos. A invenção presente proporciona portanto um processo melhorado para preparar compostos β-dicarbonílicos hidroxilados, incluindo aqueles que são úteis para a preparação de oxadiazinas artropodicidas. ΡΕ1401575 2
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção presente diz respeito a um processo de se preparar um composto com a Fórmula I que seja não quiral, racémico ou enantiomericamente enriquecido no local da hidroxilação que se indica por um *
O OH V 0 em que R1 seja H; ou alcoxilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, um anel fenílico, um anel fenoxílico, ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada um deles substituído opcionalmente; R2 seja H; ou alquilo, cicloalquilo, um anel fenílico, ou um anel heteroaromáticos, cada um deles substituído opcionalmente; R3 seja H; ou alcoxilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, um anel fenílico, um anel fenoxílico, ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada um deles substituído opcionalmente; ou R2 e R3 possam ser tomados em conjunto para for- 3 ΡΕ1401575 marem uma cadeia de ligação com 3 a 6 membros, substituída opcionalmente, que inclua pelo menos um carbono como membro, incluindo opcionalmente não mais do que dois carbonos membros sob a forma de C(=0), incluindo opcionalmente um membro seleccionado de entre azoto e oxigénio, e sendo opcionalmente fundida a um anel fenilo ou a um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada um destes anéis sendo substituído opcionalmente; ou R1 e R3 possam ser tomados em conjunto para formarem uma cadeia de ligação com 2 a 5 membros, substituída opcionalmente, que inclua pelo menos um carbono como membro, incluindo opcionalmente não mais do que dois carbonos membros sob a forma de C(=0), incluindo opcionalmente um membro seleccionado de entre azoto e oxigénio, e sendo opcionalmente fundida a um anel fenilo ou a um anel heteroaromát ico com 5 ou 6 membros, cada um destes anéis sendo substituído opcionalmente; que inclua:
fazer-se contactar um composto com a Fórmula II
II 4 ΡΕ1401575 em que R1, R2 e R3 sejam tal como se definiram acima, com um complexo de zircónio e um oxidante.
Esta invenção também diz respeito a um complexo quiral de zircónio que inclua zircónio e um liqando quiral com a Fórmula III
em que J seja uma cadeia de liqação de 2 a 4 membros, constituída por pelo menos um membro que seja carbono, e opcionalmente um membro seleccionado de entre azoto e oxigénio, da qual não mais de dois membros sejam substituídos sob a forma de C(=0); a cadeia de ligação seja opcionalmente fundida por intermédio de membros adjacentes dessa cadeia de ligação a 1 ou 2 anéis ou sistemas anelares seleccionados de entre um anel de cicloalquilo C3-C8, um anel heterocíclico não aromático C3-C8, um anel fenílico ou um sistema anelar de 1,2-naftalenilo, cada um destes anéis ou sistemas anelares sendo substituído opcionalmente de entre alquilo Ci_4, haloalquilo Ci_4, alcoxi haloalcoxi
Ci—4, halogéneo e azoto; de tal forma que os átomos de azoto ligados sejam mantidos numa orientação estereoespecífica com respeito a J e um ao outro, tal como ilustrado; ou J é 5 ΡΕ1401575
cada R6 seja seleccionado independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo; NO2; ciano; alco-xicarbonilo C2-C5; N(alquilo Ci-C4)2; CON(alquilo Ci-C4)2; alcoxilo Ci-C4; alquilcarboniloxilo C2-C5; alcoxicarbonilo-xilo C2-C5; fenilcarboniloxilo substituído opcionalmente; (alquil C1-C4)sililo; tri(alquil C1-C4) siloxilo; alquilo C1-C4 substituído opcionalmente com 1-3 anéis fenilo; cicloalquilo C3-C6 substituído opcionalmente com alquilo Ci-C2; adamantilo; um anel fenílico, ou a um anel he-teroaromát ico com 5 ou 6 membros, cada um destes anéis substituído opcionalmente com substituintes independentemente seleccionados de entre alquilo Ci_4, haloalquilo Ci_ 4, alcoxi Ci—4, haloalcoxi C1-4, halogéneo e azoto; e quando se ligarem dois R6 a átomos vizinhos de um anel fenilo, se possam tomar em conjunto os dois R6 referidos com o anel fenilo para formar um sistema anelar de naftaleno substituído opcionalmente em qualquer dos anéis do sistema anelar naftaleno referido com subtituintes independentemente seleccionados de entre alquilo Ci_4, haloalquilo Ci_4, alcoxi Ci-4, haloalcoxi Ci_4, halogéneo e azoto; cada R8 é independentemente seleccionado de entre alquilo 6 ΡΕ1401575
Ci-4f alcoxi Ci-4, halogéneo e azoto; cada n seja independentemente um inteiro de entre 0 até 4; e cada q seja independentemente um inteiro de entre 0 até 3.
Esta invenção também diz respeito a um complexo quiral contendo zircónio e um ligando que seja o enan-tiómero da Fórmula III, sendo designado esse enantiómero por Fórmula ent-III.
Esta invenção também dia respeito a um composto com a Fórmula III tal como se definiu acima, desde que (a) quando J for um anel cicloalquilo em C6 ligado por átomos de carbono adjacentes à parte restante da Fórmula III, então pelo menos um n seja um inteiro de entre 1 e 4; (b) quando J for um anel cicloalquilo em Ce ligado por átomos de carbono adjacentes à parte restante da Fórmula III, num anel fenilico n for 2 e (R6)n for 3-t-butil-5-metilo, então (R6)n no outro anel fenilico seja diferente de 3-t-butil-5-metilo; e (c) quando J for um sistema anelar l,l'-binaf-talenilo ligado pelas posições 2 e 2' ao resto da Fórmula III, então pelo menos um n seja um inteiro de entre 1 e 4.
Esta invenção também diz respeito ao enantiómero do composto com a Fórmula III (designada Fórmula ent-III), desde que (a) quando J for um anel cicloalquilo em C6 ligado por átomos de carbono adjacentes à parte restante da Fórmula ent-III, então pelo menos um n seja um inteiro de 7 ΡΕ1401575 entre 1 e 4; (b) quando J for um anel cicloalquilo em C6 ligado por átomos de carbono adjacentes à parte restante da Fórmula ent—III, num anel fenílico n for 2 e (R6)n for 3-t-butil-5-metilo, então (R6)n no outro anel fenílico seja diferente de 3-t-butil-5-metilo; (c) quando J for um anel cicloalquilo em Ce ligado por átomos de carbono adjacentes à parte restante da Fórmula ent-III, num anel fenílico n for 2 e (R6)n é 3-t-butil-5-t-butilo, então (R6)n no outro anel fenílico seja diferente de 3-t-butil-5-t-butilo; e (d) quando J for um sistema anelar 1,1'-binaftalenilo ligado pelas posições 2 e 2' ao resto da Fórmula ent-III, então pelo menos um n seja um inteiro de entre 1 e 4.
Esta invenção também envolve um método de se preparar um composto de preparar um composto com a Fórmula V,
em que, R1 seja alcoxilo C1-C3; e R4 seja F, Cl ou fluoroalcoxilo C1-C3; usando um composto com a Fórmula Ia ΡΕ1401575
em que as Fórmulas V e Ia sejam racémicas ou enantiomericamente enriquecidas no centro quiral que se indica por *; caracterizado por: se preparar o composto referido com a Fórmula Ia pelo método indicado acima.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Sempre que mencionado neste documento, o termo "alquilo", utilizado por si só ou como parte de vocábulos compostos tais como "alquiltio" ou "haloalquilo", inclui alquilos com cadeia linear ou ramificada, tais como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ou os diversos isómeros de butilo, pentilo ou hexilo. "Alcenilo" inclui alcenos com cadeia linear ou ramificada, tais como etenilo, 1- propenilo, 2-propenilo, e os diferentes isómeros de bute-nilo, pentenilo e hexenilo. Também se incluem em "alcenilo" polienos tais como 1,2-propadienilo e 2,4-hexadienilo. "Alcinilo" inclui alcinos com cadeia linear ou ramificada, tais como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, e os diferentes isómeros de butinilo, pentinilo e hexinilo. Também se podem incluir em "alcinilo" qrupos contendo várias ligações triplas tais como 2,5-hexadi-inilo. Inclui-se em 9 ΡΕ1401575 "alcoxilo", por exemplo, metoxilo, etoxilo, n-propiloxilo, isopropiloxilo e os diferentes isómeros de butoxilo, pento-xilo e hexiloxilo. "alquilamino", "alceniltio", "alcenil-sulfinilo", "alcenilsulfonilo", "alciniltio", "alcinilsul-finilo", "alcinilsulfonilo", e outros semelhantes, são definidos por analogia com os exemplos acima. "Cicloalquilo" inclui, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopen-tilo, e ciclo-hexilo. 0 termo "cicloalcoxilo" inclui os mesmos grupos, ligados por intermédio de um átomo de oxigénio, tais como ciclopentiloxilo e ciclo-hexiloxilo. "Ciclo-hexenilo" inclui grupos tais como ciclopentenilo e ciclo-hexenilo bem como grupos com mais do que uma ligação dupla tais como 1,3- e 1,4-ciclo-hexadienilo. Incluem-se nos exemplos de "alquilcarbonilo" -C(0)CH3, -C(0)CH2CH2CH3 e -C(0)CH(CH3) 2 · Incluem-se nos exemplos de "alcoxicarbonilo" ch3oc(=o), ch3ch2oc(=o) , ch3ch2ch2oc (=0), (ch3) 2choc (=0) e os diferentes isómeros de butoxicarbonilo ou de pentoxi-carbonilo. Podem definir-se outros grupos analogamente. 0 termo "halogéneo", quer por si só quer em vocábulos compostos tais como "haloalquilo", inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. Para além disso, quando utilizado em vocábulos compostos tais como "haloalquilo", o alquilo referido pode ser parcial ou completamente substituído com átomos de halogéneo que podem ser do mesmo halogéneo ou de halogéneos diferentes. Incluem-se nos exemplos de "haloalquilo" F3C,C1CH2, CF3CH2 e CF3CCI2. Os termos "haloalcenilo", "haloalcoxilo" e outros semelhantes, são definidos por analogia com o termo "haloalquilo". Incluem-se nos exemplos 10 ΡΕ1401575 de "haloalcenilo" (Cl) 2C=CHCH2 e CF3CH2CH=CHCH2. Incluem-se nos exemplos de "haloalcoxilo" CF3O, CCl3CH20, HCF2CH2CH20 e cf3ch2o. O número total de átomos de carbono num grupo substituinte pode ser indicado pelo sufixo "Ci-Cj", em que, por exemplo, i e j são números de 1 a 8. Por exemplo, alquilo C1-C3 designa de metilo a propilo. Quando um composto é substituído com um substituinte que tenha um indice que indica que o número dos substituintes referidos pode ser superior a 1, os substituintes referidos (quando houver mais do que 1) são substituídos independentemente de entre o grupo de substituintes que foi definido. O termo "membro", na descrição de uma cadeia ou de um anel, refere-se a um átomo que forma parte da estrutura da do esqueleto da referida cadeia ou anel. Caso se afirme que a referida cadeia ou anel é substituído opcionalmente, os átomos membros são substituídos opcionalmente com um ou mais grupos substituintes, de forma consistente com a valência livre remanescente desse membro, após ligação aos outros átomos membros, para formar a cadeia ou o anel. A expressão "substituído opcionalmente" refere-se a uma cadeia, anel, ou outro grupo que seja não substituído ou que seja substituído com pelo menos uma espécie diferente de hidrogénio, por substituição do hidrogénio referido. 11 ΡΕ1401575 A expressão "anel carbocíclico" denota um anel no qual os átomos que formam a estrutura do anel sejam selec-cionados apenas de carbono. A expressão "anel hetero-cíclico" denota um anel no qual pelo menos um átomo que integra o esqueleto do anel seja um carbono, e pelo menos um outro átomo que integra o esqueleto seja diferente de carbono. 0 termo "arilo" refere-se a um anel aromático, carbocíclico ou heterocíclico que esteja opcionalmente fundido a um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos. Aromático indica que todos os átomos do anel estejam essencialmente no mesmo plano e tenha um orbital p perpendicular ao plano do anel, e em que (4n + 2) electrões π, quando n for 0 ou um inteiro positivo, estejam associados ao anel, para que o anel respeite a regra de Hueckel. Um "sistema anelar" refere-se a dois ou mais anéis fundidos. Incluem-se nos exemplos de sistemas anelares e de anéis aromáticos, benzeno, naftaleno, antraceno, e outros semelhantes. A expressão "anel heteroaromático" significa um anel heterocíclico aromático. Incluem-se nos exemplos de anéis hete-rocíclicos aromáticos, tiofeno, piridina, piridazina, pira-zina, pirimidina, pirrole, triazina, triazole e furano. Um "anel heterocíclico não aromático" é em geral um anel simples com um esqueleto contendo pelo menos um átomo de carbono e entre um e quatro heteroátomos seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por azoto, oxigénio e enxofre, desde que cada anel não contenha mais do que quatro azotos, nem mais do que dois oxigénios, nem mais do que dois enxofres. Os anéis referidos podem ser 12 ΡΕ1401575 heterociclos completamente saturados, bem como parcial ou completamente insaturados, nos quais a regra de Hueckel para a aromaticidade não seja seguida no anel. Incluem-se nos exemplos de anéis heterocíclicos não aromáticos, tetra-hidrofurano, tiolano, pirrolidina, 1,3-dioxolano, 1,3-di-tiolano, 1,3- e 1,4-dioxano, 4,5,6,7-tetra-hidro-l,3-dioxe-pina, e outros semelhantes. Os sistemas anelares heterocíclicos podem estar ligados a outros grupos através de qualquer carbono ou azoto disponível, por substituição de um hidrogénio no referido carbono ou azoto.
Um especialista da técnica entenderá que nem todos os heterociclos contendo azoto podem formar N-óxidos, porque é necessário um par de electrões livres no azoto para se dar a oxidação ao óxido; especialista da técnica entenderá quais os heterociclos azotados que podem originar N-óxidos. Um especialista da técnica entenderá também que as aminas terciárias podem formar N-óxidos. São bem conhecidos na técnica os métodos sintéticos para a preparação de N-óxidos de heterociclos e de aminas terciárias, incluindo a oxidação dos heterociclos e das aminas terciárias com peroxiácidos tais como ácido peracético e ácido m-cloro-perbenzóico (MCPBA), com peróxido de hidrogénio, com hidro-peróxidos de alquilo tais como hidroperóxido de t-butilo, com perborato de sódio, e com dioxiranos tais como dimetil-dioxirano. Estes métodos para a preparação de N-óxidos têm sido extensamente descritos e revistos na literatura, veja-se por exemplo: T. L. Gilchrist, em Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, págs. 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon 13 ΡΕ1401575
Press; M. Tisler e B. Stanovnik, em Comprehensive Hete-rocyclic Chemistry, vol. 3, págs. 18-20, A. J. Boulton e A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett e B. R. T. Keenein, Advances in Heterocyclic Chemistry Vol. 43, págs. 149-161, A. R.Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler e B. Stanovnik, em Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 9, págs. 285-291, A. R.Katritzky e A. J. Boulton, Eds., Academic Press; e G. W. H.Cheeseman e E. S. G. Werstiukin, Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 22, págs. 390-392, A. R.Katritzky e A. J. Boulton, Eds., Academic Press.
As representações de moléculas ilustradas neste documento utilizam convenções padrão para ilustrar a este-reoquimica: Para indicar a configuração estereoquimica, as ligações provenientes do plano e dirigidas para o observador são representadas por cunhas a cheio em que a parte mais larga da cunha se liga ao átomo que está acima do papel e na direcção do observador. As ligações que provêm do plano do desenho e se dirigem para o lado contrário do observador são denotadas por cunhas a tracejado, em que a extremidade mais fina da cunha se liga ao átomo que está a maior distância do observador. As linhas com espessura constante indicam ligações com uma direcção oposta ou neutra em relação às ligações representadas por cunhas a cheio ou a tracejado; as linhas de espessura constante também representam ligações e moléculas ou em partes de moléculas, nas quais não se pretende indicar uma configuração estereoquimica especifica. 14 ΡΕ1401575
Utiliza-se um asterisco (*) para indicar o centro de hidroxilação na Fórmula I, que inclui o grupo hidroxilo introduzido pelo processo desta invenção. Quando dois dos grupos ligados ao centro de hidroxilação são idênticos existe um plano de simetria que passa pelo centro de hidroxilação. Nesta situação, o centro de hidroxilação é aquiral. Caso não exista um plano de simetria que passe através do centro de hidroxilação, o centro de hidroxilação é um centro quiral, resultando em dois enantiómeros possíveis que correspondem às duas configurações possíveis no centro quiral. Quando os enantiómeros estiverem presentes em concentrações iguais, o composto com a Fórmula I é racémico no centro de hidroxilação; no caso contrário um dos enantiómeros está presente em excesso, e o composto com a Fórmula I é descrito como sendo enantiomericamente enriquecido no centro de hidroxilação.
Para além disto, R1, R2 e R3 nas Fórmulas I e II podem opcionalmente incluir um ou mais centros quirais adicionais. R6 nas Fórmulas III e IV também pode opcionalmente incluir um ou mais centros quirais. Uma afirmação de que a Fórmula I é quiral, racémica, ou enantiomericamente enriquecida no centro de hidroxilação, indicada por um *, refere-se apenas a esse centro. Por exemplo, um composto com a Fórmula I que seja racémico no centro de hidroxilação, indicado por um *, pode em simultâneo ser enantiomericamente enriquecido em outros centros quirais.
Para uma referência geral no que toca a enan- 15 ΡΕ1401575 tiómeros e a processos enantiosselectivos, veja-se E. L. Eliel, S. H. Wilen e L. N. Mander, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley Interscience, New York, 1994.
Esta invenção diz respeito a um processo de se preparar compostos com a Fórmula I por contacto entre um composto com a Fórmula II, um oxidante, e um complexo de zircónio, opcionalmente na presença de um solvente inerte
em que * indica o centro de hidroxilação, e R1, R2 e R3 sejam tal como foram definidos na Descrição Resumida da Invenção.
Mais em particular neste processo, prepara-se o composto com a Fórmula I proporcionando o contacto de um composto com a Fórmula II com, em geral, entre cerca de 0,9 e 10,0 equivalentes ou mais, de um oxidante, na presença de entre cerca de 0,001 e 1,5 equivalentes de um complexo de zircónio, e opcionalmente de um solvente inerte. Incluem-se nas condições reaccionais típicas, temperaturas reaccionais na gama de entre cerca de -5 e 100°C, e períodos de reacção de entre cerca de 2 horas e 8 dias. Incluem-se nos oxidantes adequados o oxigénio (por exemplo ar), o peróxido de hidrogénio, mono éteres de peróxido de hidrogénio 16 ΡΕ1401575 incluindo hidroperóxido de terc-butilo, hidroperóxido de cumeno, e suas combinações, perácidos tais como ácido pêra-cético ou ácido m-cloroperbenzóico, hipocloritos tais como hipoclorito de sódio, monopersulfatos tais como monoper-sulfato de potássio (por exemplo, Oxone®) , e dioxiranos, tais como dimetildioxirano. Um oxidante especialmente útil para este processo é o peróxido de hidrogénio, ou um mono éter de peróxido de hidrogénio. Um oxidante preferido é o hidroperóxido de terc-butilo. Incluem-se nos solventes adequados os hidrocarbonetos alifáticos tais como ciclo-hexano, os hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, os xilenos, etilbenzeno, mesitileno e cumeno, os hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano e orto-diclorobenzeno, as cetonas tais como a metiletil-cetona, a metilisobutilcetona e a metilisopropilcetona, os ésteres tais como o acetato de metilo, o acetato de etilo, o acetato de isopropilo, os álcoois tais como metanol e 2-metil-2-propanol, ou os éteres tais como éter dietilico e tetra-hidrofurano. Preferem-se como solventes os hidrocarbonetos aromáticos.
Numa concretização deste processo, utiliza-se um catalisador aquiral ou racémico de zircónio para preparar um composto com a Fórmula I sob forma racémica. Incluem-se nos complexos aquirais ou racémicos de zircónio adequados, complexos de alcóxidos de zircónio, tais como isopropóxido de zircónio (IV), butóxido de zircónio (IV), terc-butóxido de zircónio (IV), e propóxido de zircónio (IV), complexos de zircónio (IV) com compostos de β-dicarbonilo tais como 17 ΡΕ1401575 acetilacetonato de zircónio (IV), complexos de zircónio (IV) com ariloxilos, complexos de zircónio (IV) com aminas, ou complexos de zircónio (IV) com amidas. Preferem-se zircónio (IV) alcoxilo C1-C4 e zircónio (IV) acetilacetonato, e são especialmente úteis, o isopropóxido de zircónio (IV) e o acetilacetonato de zircónio (IV). 0 acetilacetonato de zircónio (IV) é o mais preferido porque ele é menos higros-cópico que os complexos de zircónio (IV) com alcoxilos. Para esta concretização racémica, prefere-se como oxidante o hidroperóxido de hidrogénio ou um mono éter de hidro-peróxido de hidrogénio, e o oxidante particularmente preferido é o hidroperóxido de terc-butilo.
Noutra concretização da invenção presente, prepara-se um composto enantiomericamente enriquecido com a Fórmula I por um procedimento enantiosselectivo. "Enantio-mericamente enriquecido" significa que uma amostra a granel do produto contém um excesso quer do enantiómero (+) quer do (-), e inclui todas as misturas com mais do que um rácio de 1 para 1 dos enantiómeros, incluindo 100% do enantiómero puro. Por definição, o excesso enant iomérico (ee) de uma amostra é expresso em percentagem e é dado pela equação
Excesso Enantiomérico =[(Enl-En2)*100%]/(Enl+En2) em que Enl e En2 são as quantidades dos dois enantiómeros. Assim, por exemplo, um composto enriquecido que tenha 25% de enantiómero (-)e 75% de enantiómero (+) é referido como tendo um excesso enantiomérico de 50% do enantiómero ( + ) . 18 ΡΕ1401575
Podem produzir-se compostos enantiomericamente enriquecidos com a Fórmula I, por exemplo, separando fisicamente os enantiómeros de uma mistura racémica usando os métodos habituais. No entanto, esses métodos são difíceis para operações em grande escala e amiúde produzem muito desperdício, porque há que dispor do enantiómero não pretendido, se ele não puder voltar a ser racemizado. "Enantiosse-lectivo" significa que se forma preferencialmente o enantiómero pretendido do produto quiral, embora ele não se forme necessariamente em exclusivo. A "pureza enantio-mérica" é calculada tal como o excesso enantiomérico; um produto com 100% de pureza enantiomérica é constituído por um enantiómero a 100% de excesso, sem presença do outro enantiómero; um produto com 0% de pureza enantiomérica contém quantidades iguais dos enantiómeros, de tal forma que nenhum deles esteja em excesso, e o produto é portanto racémico. São preferidos para a concretização da invenção presente no que toca a um processo para se preparar compostos enantiomericamente enriquecidos com a Fórmula I pelo contacto de um composto com a Fórmula II com um oxidante com um complexo quiral de zircónio, a uma temperatura reac-cional de entre cerca de 20 e 75°C e com hidroperóxido de terc-butilo como oxidante. São descritos em mais pormenor adiante, os complexos quirais de zircónio adequados para este processo, incluindo complexos quirais com zircónio e ligandos com a Fórmula III ou com o seu enantiómero (ent- III) . 19 ΡΕ1401575
sssNOO em que J, R6 e n são tal como definidas no Sumário da Invenção. R1, R2 e R3 nas Fórmulas I e II são apêndices que não estão directamente envolvidos com o centro reaccional da hidroxilação. Uma vez que as condições reaccionais do processo de hidroxilação são muito suaves, são possiveis para R1, R2 e R3 uma larqa qama de estruturas, e só as funcionalidades mais reactivas sob condições oxidativas é que são susceptiveis de serem afectadas. Devem portanto considerar-se os grupos substituintes listados para R1, R2 e R3 na Descrição Resumida da Invenção como descrevendo apenas um conjunto ilustrativo da mais larga gama de aplicabilidades do processo desta invenção. Muitas das espécies listadas na Descrição Resumida da Invenção como valores de R1, R2 e R3 nas Fórmulas I e II são opcionalmente substituídas. É possível uma larga gama de substituintes opcionais; incluem-se nos substituintes opcionais ilustrativos, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, hidroxicarbonilo, formilo, alquilcarbonilo, alcenil-carbonilo, alcinilcarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, alceniloxilo, alciniloxilo, cicloalcoxilo, aril-oxilo, alquiltio, alceniltio, alciniltio, cicloalquiltio, 20 ΡΕ1401575 ariltio, alquilsulfinilo, alcenilsulfinilo, alcinilsul-finilo, cicloalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsul-fonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsulfonilo, cicloalquilsu-lfonilo, arilsulfonilo, amino, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, aminocarbonilo, alquilaminocar-bonilo, alcenilaminocarbonilo, alcinilaminocarbonilo, aril-aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alcenilaminocarbonilo, alcinilaminocarbonilo, arilaminocarboniloxilo, alcoxi-carbonilamino, alceniloxicarbonilamino, alciniloxicarbonil-amino e ariloxicarbonilamino, cada um deles também substituído opcionalmente, e halogéneo, ciano e nitro. Selec-cionam-se os substituintes opcionais adicionais independentemente de entre grupos tal como aqueles que se ilustraram acima, para se obterem grupos tais como haloalquilo, halo-alcenilo e haloalcoxilo. Como exemplo adicional, o alquilamino pode também ser substituído com alquilo, dando dialquilamino. Os substituintes também podem estar ligados uns aos outros, figurativamente pela remoção de um ou dois átomos de hidrogénio de cada dois substituintes ou de um substituinte e da estrutura de suporte subjacente, e juntando as espécies resultantes para se produzirem estruturas policíclicas fundidas ou como apêndices da estrutura molecular de suporte dos substituintes. Por exemplo, ao ligarem-se em conjunto grupos hidroxilo e metoxilo adjacentes ligados a, por exemplo, um anel fenilo, obtém-se uma estrutura de dioxolano fundido contendo o grupo de ligação -O-CH2-O-. Ligando em conjunto um grupo hidroxilo e a estrutura molecular a que ele se liga podem obter-se éteres cíclico, incluindo epóxidos. Inclui-se nos substituintes 21 ΡΕ1401575 ilustrativos o oxigénio, que quando está ligado ao carbono forma uma função carbonilo. Os processos preferidos da invenção são aqueles em que nas Fórmulas I e II, o átomo de carbono de R2 que se liga ao centro indicado por * assume a identidade de uma unidade metilo, metileno ou carbonilo. Quando o carbono de R2 pelo qual se faz a ligação assumir a forma de uma unidade carbonilo, ele forma um sistema tricarbonilico com os dois outros carbonilos da Fórmula II. A maior acidez do sistema tricarbonilico pode facilitar a hidroxilação da Fórmula II para se obter a Fórmula I.
Embora não exista um limite definido para as dimensões das Fórmulas I e II que são adequadas para os processos da invenção, a Fórmula II contém 5-100, mais habitualmente 5-50, e em geral 5-25 átomos de carbono, e 2-25, mais habitualmente 2-15, e em geral 2-10 heteroátomos. Os heteroátomos são em geral seleccionados de entre halogéneo, oxigénio, enxofre, azoto e fósforo, e mais habitualmente de entre halogéneo, oxigénio e azoto. Dois dos heteroátomos da Fórmula II são os átomos de oxigénio do sistema 1,3-dicarbonilo. As quantidades de átomos que em geral estão presentes na Fórmula I são semelhantes às descritas para a Fórmula II, excepto que em resultado da hidroxilação, a Fórmula 1 tem mais um heteroátomo. Para além disto também não há um limite definido para a dimensão dos grupos ilustrativos listados para R1, R2 e R3, mas o alquilo, incluindo os seus derivados tais como alcoxilo, , é habitualmente alquilo Ci-Cê, os alcenilo e alcinilo são 22 ΡΕ1401575 habitualmente C2-C6 e em geral C'Z-Ce, e o cicloalquilo é habitualmente C3-C8.
Um especialista da técnica entenderá que o sulfinilo, e em especial as espécies tio (por exemplo em substituintes alquiltio, alceniltio, alciniltio, cicloal-quiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alcenilsulfinilo, alci-nilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo e arilsulfinilo) são susceptiveis à oxidação. Os substituintes tio e sulfinilo na Fórmula II não impedem a reacção de hidroxilação desta invenção, mas o tio pode ser transformado em sulfinilo ou em sulfonilo, e o sulfinilo transformado em sulfonilo, no produto final com a Fórmula I.
Merecem menção os processos desta invenção nos quais, nas Fórmulas I e II, R2 seja H, alquilo, cicloalquilo, um anel fenilo, ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, sendo estes anéis substituídos opcionalmente; e R1 e R3 não sejam tomados em conjunto. Merecem ser mencionados também os processos desta invenção nos quais, nas Fórmulas I e II, R1 seja H; ou alcoxilo, alquilo, cicloalquilo, um anel fenilo, um anel fenoxilo, ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, sendo estes anéis substituídos opcionalmente; e R3 seja alcoxilo, alquilo, cicloalquilo, um anel fenilo, ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, sendo estes anéis substituídos opcionalmente .
Sao processos preferidos desta invenção, aqueles 23 ΡΕ1401575 em que nas Fórmulas I e II, R1 seja alquilo ou alcoxilo, de preferência alcoxilo, em especial alcoxilo C1-C6, e mais preferivelmente alcoxilo C1-C3, R* seja de preferência alquilo ou alquilcarbonilo (alquilo substituído com oxigénio no carbono de ligação), mais preferivelmente alquilo e em especial alquilo C1-C6, R3 seja fenilo substituído opcionalmente, ou R2 e R3 sejam tomados em conjunto para formarem uma cadeia de ligação com 3 ou 4 carbonos membros, substituída opcionalmente, opcionalmente fundida a um anel fenilo substituído opcionalmente. De preferência os substi-tuintes opcionais no fenilo serão seleccionados de entre halogéneo, ciano e nitro, mas também de entre alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalcilo, cicloalcenilo, arilo, for-milo, alquilcarbonilo, alcenilcarbonilo, alcinilcarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, alceniloxilo, alci-niloxilo, ariloxilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, al-cinilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, alquilamino, alcenil-amino, alcinilamino, arilamino, aminocarbonilo, alquil-aminocarbonilo, alcenilaminocarbonilo, alquinilaminocar-bonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxilo, alce-nilaminocarboniloxilo, alcinilaminocarboniloxilo, arilami-nocarboniloxilo, alcoxicarbonilamino, estando os subs-tituintes mencionados acima opcionalmente ligados uns aos outros, e sendo os substituintes mencionados acima substituídos opcionalmente com halogéneo. Os processos especialmente preferidos da invenção, são aqueles em que a Fórmula I seja a Fórmula Ia e a Fórmula II seja a Fórmula lia - 24 - ΡΕ1401575
em que o * indica o centro de hidroxilação, que é um centro quiral, e a Fórmula Ia seja racémica ou enantiomericamente enriquecida.
As Fórmulas Ia e lia correspondem a subconjuntos, respectivamente, das Fórmulas I e II, nos quais R2 e R3 são tomados em conjunto para formarem uma cadeia de ligação com 3 carbonos membros, fundida a um anel fenilo substituído com R4. Nas Fórmulas Ia e lia, R1 é de preferência alco-xilo, mais especialmente alcoxilo Ci-Cg, e em particular alcoxilo C1-C3; e R4 é de preferência halogéneo ou halo-alcoxilo, especialmente F, Cl ou fluoroalcoxilo C1-C3, e em especial Cl.
Para ilustrar uma combinação dos R1, R2 e R3 preferidos utiliza-se um processo de se preparar um composto com a Fórmula I que seja racémico ou enantiomericamente enriquecido no centro quiral indicado por *, que inclui fazer-se contactar um composto com a Fórmula II com um complexo de zircónio e com um oxidante, em que nas Fórmulas I e II R1 seja alcoxilo; 25 ΡΕ1401575 R2 seja alquilo; R3 seja fenilo substituído opcionalmente, ou r2 e R3 possam ser tomados em conjunto para formarem uma cadeia de ligação com 3 ou 4 carbonos como membros, substituída opcionalmente, opcionalmente fundida a um anel fenilo. Note-se que esta concretização preferida proporciona a hidroxilação de β-cetoésteres.
Um processo mais preferido desta invenção é aquele em que se proporciona o contacto de um composto com a Fórmula lia, em que R1 seja alcoxilo C1-C3 e R4 seja F, Cl, ou f luoroalcoxilo C1-C3, com um oxidante e com um complexo de zircónio, para se preparar um composto com a Fórmula Ia que seja racémico ou enantiomericamente enriquecido no centro quiral indicado por um *. É o mais preferido, um processo no qual se proporciona o contacto de um composto com a Fórmula lia com um oxidante e com um complexo quiral de zircónio, que inclua zircónio e um ligando com a Fórmula III, ou o seu enantiómero. Já foi descrita a preparação dos compostos com a Fórmula Ia a partir dos compostos com a Fórmula lia usando um processo diferente, no WO 95/29171. 0 processo da invenção presente proporciona rendimentos superiores dos compostos com a Fórmula Ia e é mais fácil de levar a cabo, em comparação com o processo anteriormente descrito. 0 processo da invenção presente também permite obter uma 26 ΡΕ1401575 enantiosselectividade melhorada, em relação ao processo enantiosselectivo descrito no WO 95/29171.
Tal como já foi descrito, o processo de hidro-xilação desta invenção é em geral aplicável a uma larga gama de compostos iniciais, com a Fórmula II, os quais podem ser obtidos por metodologias conhecidas na técnica da química orgânica sintética. Por exemplo, podem preparar-se compostos com a Fórmula lia pelos métodos descritos por R. Shapiro et al., "Toward the Manufacture of Indoxacarb", Capítulo 17 (págs.178-185) de Synthesis and Chemistry of Agrochemicals VI (ACS Symposium Series 800), American Chemical Society, Washington, DC, 2002 e em especial da Publicação de PCT WO 96/20151.
Outra concretização desta invenção diz respeito a complexos quirais de zircónio, contendo zircónio e um ligando quiral com a Fórmula III, ou o seu enantiómero (ent-III). os centros quirais dos ligandos quirais na Fórmula III devem proporcionar uma quiralidade global com as configurações dos grupos de ligação NH, tal como ilustrado, estando desta forma excluídos estereoisómeros meso, que não possuem enantiómeros. Os complexos quirais de zircónio são adequados para o processo de se prepararem compostos enantiomericamente enriquecidos com a Fórmula I a partir da Fórmula II. Na Descrição Resumida da Invenção, são descritos anéis (por exemplo fenilo) e sistemas anelares, para J e R6 nas Fórmulas III e ent-III , como sendo substituídos opcionalmente. Uma vez que estes substituintes opcionais estão espacialmente separados da região das 27 ΡΕ1401575 Fórmulas III e ent-III que complexa o zircónio (IV), é possível uma larga gama de subst ituintes, mas ao mesmo tempo, eles em geral não aumentam a utilidade dos complexos de zircónio para o processo de hidroxilação da invenção. Os substituintes opcionais mais fáceis de incluir nas Fórmulas III e ent-III são alquilo, haloalquilo, alcoxilo, halo-lcoxilo, halogéneo e nitro; mais em particular, alquilo Ci-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxilo Ci-C4, haloalcoxilo C4-C4, halogéneo e nitro, e de preferência alquilo Ci-C4, alcoxilo Ci-C4, halogéneo e nitro. De preferência, os substituintes opcionais dos anéis e sistemas anelares descritos para J e R6 são seleccionados e estão posicionados de tal forma que as Fórmulas III e ent-III apresente um eixo de simetria C2. Mais preferivelmente, os anéis e os sistemas anelares de J e R6 não têm substituintes opcionais. São de anotar os compostos com a Fórmulas III e ent-III em que R6 não seja nenhum dos seguintes: adamantilo, cicloalquilo C3-C6 substituído opcionalmente com alquilo C1-C2, alquilcarbo-niloxilo C2-C5, alcoxicarboniloxilo C2-C5, e fenilcarbonilo-xilo substituído opcionalmente.
Se a cadeia de ligação de J for fundida para formar um anel heterocíclico não aromático C3-C8, esse anel heterocíclico não aromático será de preferência completamente saturado; também de preferência, o anel referido estará ligado através de átomos de carbono do anel referido, aos grupos aminometilo que se ligam ao resto das Fórmulas III e ent-III. Incluem-se nos exemplos ilustrativos de J: 28 ΡΕ1401575
em que cada R7 seja seleccionado independentemente de entre alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 e halogéneo; cada R8 seja seleccionado independentemente de entre alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, halogéneo e nitro; 29 ΡΕ1401575 p seja um inteiro de entre 0 e 4; e cada q seja independentemente um inteiro de entre 0 e 3.
De preferência os q são todos iquais, e cada R7 e cada R8 é seleccionado e posicionado de tal forma que J tenha um eixo de simetria C2. Mais preferivelmente, p e q são ambos 0.
A frase " anel cicloalquilo C6 ligado através de átomos de carbono adjacentes à parte remanescente da Fórmula III (ou a ent-III)" utilizada neste documento, refere-se a J-l (ou a J-2) nos quais o p utilizado é 0 . A frase "sistema anelar de 1,1-binaftalenilo ligado pelas posições 2 e 2' à parte remanescente da Fórmula III (ou a ent-III)" utilizada neste documento, refere-se a J-9 (ou a J-10), nos quais q é 0.
Para esta concretização da invenção, o complexo quiral de zircónio é constituído portanto por um complexo preparado a partir de um ligando quiral com a Fórmula III ou do seu enantiómero, e de um complexo de zircónio. Um especialista da técnica entenderá que a enantiosselec-tividade da reacção de hidroxilação diminuirá em geral quando diminui a pureza enantiomérica do ligando quiral. pelo mesmo raciocínio, um especialista da técnica também entenderá que a utilização de um ligando quiral com uma pureza enantiomérica superior a 0% (isto é, de um ligando quiral que seja enantiomericamente enriquecido) pode originar um produto de hidroxilação enantiomericamente enrique- 30 ΡΕ1401575 eido. A pureza enantiomérica do ligando quiral será de pelos menos cerca de 50%, mais preferivelmente pelo menos 90%, ainda mais preferivelmente de pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente pelo menos 98%, e de preferência pelo menos 99%.
Pode preparar-se o complexo quiral de zircónio fazendo contactar o complexo de zircónio com 0,1 a 5 equivalentes de um composto com a Fórmula III ou ent-III, opcionalmente na presença de um solvente. Incluem-se nas condições reaccionais típicas, temperaturas na gama de entre cerca de -5 e 100°C, e períodos reaccionais de entre cerca de 30 minutos e 3 dias. Incluem-se nos complexos quirais de zircónio preferidos, os que contêm ligandos quirais que têm um eixo de simetria C2. Uma vez que um substituinte adjacente à função -OH em cada anel fenílico da Fórmula III (e da ent-III) pode promover a estereosse-lectividade do processo, são preferidos complexos quirais de zircónio contendo ligandos com a Fórmula III ou a ent-III, em que cada anel fenílico tenha um substituinte R6 em orto em relação à função -OH. São mais preferidos os complexos quirais de zircónio que incluem ligandos com a Fórmula III ou a ent-III, em que cada substituinte R6 em orto em relação à função -OH seja terc-butilo. Incluem-se nos ligandos especialmente adequados coma a Fórmula III ou a ent-III, estruturas em que o grupo HN-J-NH seja o grupo divalente proveniente de (IS,2S)~ ou de (IR, 2R)-1,2-ciclo-hexanodiamina, de (IS,2S)~ ou de (IR,2R)-1,2-difenil-1,2-etanodiamina (também conhecidos como (S,S)~ ou {R,R)~1, 2- 31 ΡΕ1401575 difeniletilenodiamina) , de (1S) - ou (IP)-[1,1'-binafta-leno]-2,2'-diamina (também conhecidas como (S)- ou (R)-1, 1'-binaftil-2,2'-diamina), e de (2S,3S)- ou (2 R, 3 R)-2,3-di-hidroxibutanodiamida (também denominadas diamida do ácido (S,S)~ ou (R,R)-tartático). São preferidos os complexos quirais de zircónio que incluam ligandos contendo um grupo divalente seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído por (S, S) - ou (R,R)-1,2-ciclo-hexano-diamina e (S,S)~ ou (P,R)-1, 2-difeniletilenodiamina.
Incluem-se nos complexos de zircónio adequados para a preparação de complexos quirais de zircónio com ligandos com a Fórmula III ou ent—III, complexos de zircónio com alcóxidos, tais como isopropóxido de zircónio (IV), butóxido de zircónio (IV), terc-butóxido de zircónio (IV), e propóxido de zircónio (IV), complexos de zircónio com β-dicarbonilos tais como acetilacetonato de zircónio (IV), complexos de zircónio (IV) com ariloxilos, complexos de zircónio (IV) com aminas, ou complexos amido de zircónio (IV) . Preferem-se o isopropóxido de zircónio (IV) e o acetilacetonato de zircónio (IV). Os solventes adequados para se preparar o complexo quiral de zircónio incluem hidrocarbonetos alifáticos tais como ciclo-hexano, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xilenos, etilbenzeno, mesitileno e cumeno, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano e orto-diclorobenzeno, cetonas tais como metiletilcetona, metil-isobutilcetona e metilisopropilcetona, ésteres tais como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, 32 ΡΕ1401575 e éteres tais como éter dietílico ou tetra-hidrofurano. São preferidos os hidrocarbonetos aromáticos.
Um especialista da técnica entenderá que o processo desta invenção pode envolver diversos complexos quirais diferentes que incluam zircónio e um ligando quiral com a Fórmula III ou ent-III, incluindo aqueles que contenham também ligandos adicionais tais como, mas sem que se limitem a, o oxidante, compostos com a Fórmula II e compostos com a Fórmula I. Todos estes complexos envolvidos no processo desta invenção estão incluídos nesta concretização da invenção.
Um complexo especialmente preferido é um complexo contendo zircónio e um ligando com a Fórmula Illa
em que todos os R6 sejam idênticos e seleccio-nados de entre H e C(CH3)3. 0 composto com a Fórmula Illa no qual R6 é 0(0¾) 3 é denominado 2,2'-[(IS, 2S)-1,2-ciclo-hexanodi-ilbis(imino-metileno)]bis[4,6-bis(1,1-dimetiletil)fenol] , e o ligando 33 ΡΕ1401575 com a Fórmula Illa em que R6 é H denomina-se 2,2'-[(IS, 2S) -1,2-ciclo-hexanodi-ilbis(iminometileno)]bis[6-(1,1-dimetil-etil)fenol].
Um segundo complexo especialmente preferido é um complexo constituído por zircónio e por um ligando com a Fórmula Illb
em que todos os R6 sao idênticos e são selec-cionados de entre H e C(CH3)3.
Denomina-se o ligando com a Fórmula Illb em que R6 é H, 2,2'-[[(IS,2S)-1,2-difenil-l,2-etanodi-il]bis(iminometileno) ] bis [6- ( 1, 1-dimetiletil) fenol] , e denomina-se o ligando com a Fórmula Illb na qual R6 é C(CH3)3, 2, 2' — [[(IS, 2S) -1,2-difenil-l,2-etanodi-il]bis(iminometileno) ]bis[4,6-bis(1,1-dimetiletil)fenol].
Outros complexos preferidos são complexos constituídos por zircónio e por um ligando que tenha a Fórmula ent-IIIa (que é o enantiómero da Fórmula Illa) 34 ΡΕ1401575
em que todos os R6 sejam idênticos e sejam seleccionados de entre H e 0((¾) 3. 0 ligando com a Fórmula ent-IIIa em que R6 é C(CH3) 3 denomina-se 2,2'-[(IR,2R)-1,2-ciclo-hexanodi-il-bis(iminometileno)]bis[4,6-bis(1,1-dimetiletil)fenol) , e o ligando com a Fórmula ent-IIIa em que R6 é H denomina-se 2,2'-[(IR, 2R) -1,2-ciclo-hexanodi-ilbis(iminometileno)]-bis[6-(1,1-dimetileteil)fenol].
Outros complexos preferidos são complexos contendo zircónio e um ligando que tem a Fórmula ent-IIIb (que o enantiómero da Fórmula Illb)
eeí-UIh 35 ΡΕ1401575 em que todos os R6 sao semelhantes, e são seleccionados de entre H e C(CH3)3. 0 ligando com a Fórmula ent-IIIb em que R6 é H, é denominado 2,2-[[(IR,2R)-1,2-di'fenil-1,2-etanodi-il]bis(i-minometileno)]bis[6-(1,1-dimetiletil)fenol], e o ligando com a Fórmula Illb em que R6 é (3(0¾) 3 denomina-se 2,2'-[[(IR,2R)-1,2-difenil-1,2-etanodi-il]bis(iminometileno) ]bis[4,6-bis(1,1-dimetiletil)fenol].
Outra concretização desta invenção diz respeito ao ligando com a Fórmula III ou ao seu enantiómero ent—III. São ligandos preferidos das Fórmulas III ou ent—III, aqueles que existem nos complexos quirais de zircónio preferidos. São especialmente preferidos os ligandos com as Fórmulas Illa, ent-IIIa, Illb e ent-IIIb. Os mais preferidos são os ligandos com as Fórmulas Illa e Illb, uma vez que a reacção de hidroxilação da invenção envolvendo um complexo de zircónio que inclui um ligando seleccionado de entre as Fórmulas Illa e Illb é especialmente útil para a preparação enantiosselectiva da configuração mais eficaz, S, das oxadiazinas artropodicidas com a Fórmula V (ilustradas adiante).
Podem preparar-se os ligandos com as Fórmulas III ou ent-III por métodos gerais que são conhecidos na técnica, tais como os que estão representados no Esquema 1. Note-se que a Fórmula III se encontra ilustrada no Esquema 1; pode conseguir-se a preparação de ent-III usando o 36 ΡΕ1401575 enantiómero dos compostos com a Fórmula 1 nas sínteses ilustradas.
Esquema 1
I
X é Cl, Br, I, OS(0)2Z Z é CH3, CF3 ou p-C6H4CH3 0 primeiro método envolve a condensação de uma diamina quiral com a Fórmula 1, em que J seja definido tal como acima para a Fórmula III, com dois equivalentes de um derivado de salicilaldeído adequadamente substituído com a Fórmula 2, para se formar o composto de adição que é uma base de Schiff (imina), com a Fórmula 3, ilustrado no 37 ΡΕ1401575
Esquema 1. podem utilizar-se quantidades em excesso dos compostos com a Fórmula 2 para facilitar esta condensação. Por redução subsequente da base de Schiff com reagentes tais como boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, ou por hidrogenação catalítica, obtêm-se os ligandos pretendidos com a Fórmula III. Leva-se a cabo a redução que recorre a cianoboro-hidreto de sódio na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico, num solvente adequado, tal como uma mistura de metanol e tolueno.
Pode levar-se a cabo a hidrogenação catalítica dos compostos com a Fórmula III usando catalisadores de metais preciosos sobre suportes. São preferidos os catalisadores baseados em paládio e em platina, sendo de platina os mais preferidos. Os suportes típicos de catalisadores incluem carbono, alumina e carbonato de cálcio. São preferidos suportes em carbono amorfo, como por exemplo carvão. Pode utilizar-se qualquer solvente compatível com as condições reaccionais, e de preferência o solvente é aprótico. Incluem-se nos solventes especialmente adequados os solventes que são hidrocarbonetos aromáticos, tal como o tolueno. Pode promover-se a reacção pela adição de um ácido carbo-xílico (por exemplo ácido acético) ou de um ácido mineral (por exemplo ácido sulfúrico) . É especialmente útil o ácido acético por causa de ser pouco corrosive e de ser fácil de retirar da solução de produto obtêm-se os melhores resultados quando a mistura reaccional for essencialmente isenta de água, que de outra forma provocaria a hidrólise da 38 ΡΕ1401575 matéria-prima que é uma base de Schiff. Por essa razão, tanto o solvente como o catalisador devem ser anidros.
Os derivados de salicilaldeido com a Fórmula 2, ou estão disponíveis comercialmente, ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica. Outro método para a preparação de um ligando com a Fórmula III envolve a reacção de uma diamina quiral com a Fórmula 1 com dois equivalentes de um halogeneto de benzilo ou um sulfonato de benzilo com a Fórmula 4. Pode utilizar-se opcionalmente para facilitar esta reacção uma base adicional, tal como bases orgânicas d tipo da trietilamina, ou bases inorgânicas tais como o carbonato de sódio ou de potássio, ou o hidróxido de sódio ou de potássio. Também se podem utilizar para facilitar esta reacção, quantidades em excesso dos compostos com a Fórmula 4.
Podem também preparar-se os ligandos com a Fórmula III a partir de compostos com a Fórmula IV, por redução da espécie C(=0)NH, usando agentes redutores apropriados tais como hidreto de alumínio e lítio (Esquema 2). Podem preparar-se enantiómeros da Fórmula III por redução dos enantiómeros da Fórmula IV. As reduções das amidas a aminas são bem conhecidas na técnica; veja-se, por exemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry : Reactions, Mecha-nisms and Structure, 3a Ed., 1985, Wiley, New York, pág. 1099; e R. C. Larock, Comprehensive Organic Transforma-tions: A Guide to Functional Group Transformations, 1989, 39 ΡΕ1401575 VCH Publishers, Inc., págs. 432-434, e as referências a que se faz citação nestes documentos.
em que J, n e R6 sao tal como se definiram para a Fórmula III na Descrição Resumida da Invenção.
Descreve-se no Exemplo 1 uma síntese do ligando com a Fórmula Illa em que R6 é C(CH3)3, e descrevem-se nos exemplos 2 e 3 sínteses do ligando com a Fórmula Illb em que R6 é H.
Tal como se ilustra no Esquema 3, podem preparar-se compostos com a Fórmula IV pela condensação de uma diamina quiral com a Fórmula 1 com os ácidos carboxilicos, ou os derivados de ácidos carboxilicos, que forem apropriados, tais como cloretos de acilo e amidas (Fórmula 5) ou nitrilos (Fórmula 6), usando métodos que são conhecidos dos especialistas da técnica, veja-se, por exemplo, Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 1989, VCH Publishers, Inc., págs. 963-994, e as referências citadas neste documento. ΡΕ1401575 40
Esquema 3
IV X é halogeneto, hidroxilo, ou amino
Ilustra-se no Exemplo 4 a preparação de um composto com a Fórmula IV.
Também se podem preparar os compostos que são carboxamidas, com a Fórmula IV, pela oxidação dos compostos correspondentes que são aminas, com a Fórmula III usando métodos que são conhecidos dos especialistas da técnica; veja-se, por exemplo, a DE 871755, Ruhrchemie A. G. , 1950; A. A. Frimer, et ai., J. Org. Chem. 1983, 48 (10), 1700; K. Tanaka, et ai., Chem. Pharm. Buli. 1987, 35 (1), 364; e G. Bettoni, et ai., Tetrahedron 1981, 37 (24), 4159.
Devem ser mencionados os complexos constituídos por zircónio e ligandos com a Fórmula IV, bem como os respectivos enantiómeros. Devem ser mencionados especifi- 41 ΡΕ1401575 camente os compostos com a Fórmula IVa e IVb e os seus enantiómeros, e os complexos que os contenham.
em que n e R6 sejam tal como foram definidos para a Fórmula III na Descrição Resumida da Invenção. É digna de menção a utilização dos compostos com a Fórmula III ou ent-III em outros processos enantiosselec-tivos, incluindo as oxidações de sulfuretos a sulfóxidos quirais, as oxidações de alcenos a epóxidos quirais, a compostos di-hidroxilados ou a compostos aminoalcoxilo, e oxidações de álcoois alilicos a epoxiálcoois. Também se podem utilizar complexos incluindo compostos com a Fórmula III ou ent-III em hidrogenações ou reduções enantiosse-lectivas.
Um especialista da técnica também entenderá que os compostos com a Fórmula III e os intermediários descritos neste documento podem ser submetidos a diversas reac-ções electrofilicas, nucleofílicas, radicalares, organome-tálicas, de oxidação, e de redução, para adicionar substi-tuintes ou para modificar substituintes existentes. 42 ΡΕ1401575
Sabe-se que alguns reagentes e algumas condições reaccionais descritas acima para se prepararem compostos com a Fórmula III podem não ser compatíveis com determinadas funcionalidades presentes nos intermediários. Nestes casos, a incorporação de sequências de protecção/despro-tecção ou de interconversão de grupos funcionais na síntese, poderá ajudar a obterem-se os produtos pretendidos. A utilização e a escolha dos grupos protectores tornar-se-á aparente a um especialista em síntese química (veja-se, por exemplo, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Ed.; Wiley: New York, 1991). Um especialista da técnica entenderá que, em alguns casos, depois da introdução de um dado reagente tal como se encontra representado em qualquer esquema individual, pode ser necessário levar a cabo passos sintéticos de rotina que não se encontram descritos em pormenor, para se completarem as sínteses dos compostos com a Fórmula III. um especialista da técnica também entenderá que pode ser necessário levar-se a cabo uma combinação de passos ilustrada nos esquemas acima, por uma ordem diferente da figurada na sequência específica que se apresenta para se preparem os compostos com a Fórmula III. 0 método de hidroxilação da invenção é útil para a preparação de oxadiazinas artopodicidas com a Fórmula V, envolvendo como intermediário processual os compostos com a Fórmula Ia preparado pelo método de hidroxilação referido 43 ΡΕ1401575
em que as Fórmulas V e Ia são racémicas ou são enantio-mericamente enriquecidas no centro quiral indicado por um *, R1 é alcoxilo C1-C3, e R4 é F, Cl ou fluoroalcoxilo C1-C3. A preparação mencionada acima do produto com a Fórmula V em que R1 é OCH3 e R4 é Cl é preferida atenta a eficácia artropodicida excelente da oxadiazina resultante. Uma vez que o enantiómero com a Fórmula V que tem configuração S apresenta uma eficácia artropodicida muito superior ao seu antípoda que tem a configuração R, prefere-se a preparação na qual as Fórmulas V e Ia são enantiomericamente enriquecidos no isómero S obtido por hidroxilação usando um catalisador quiral de zircónio.
Tal como já se descreveu, pode preparar-se o composto com a Fórmula Ia a partir do correspondente composto com a Fórmula lia usando o método de hidroxilação da invenção. Os passos suplementares levando à preparação do composto com a Fórmula V a partir da Fórmula Ia estão descritos por R. Shapiro et al., "Toward the Manufacture of Indoxacarb", Capítulo 17 (págs. 178-185) em Synthesis and Chemistry of Agrochemicals VI (ACS Symposium Series 800), American Chemical Society, Washington, DC, 2002 e nas Publicações de PCX WO 92/11249, WO 95/29171, WO 96/31467 e 44 ΡΕ1401575 WO 98/05656, e estão ilustrados nos Esquemas 4 e 5. Os passos reaccionais nestes Esquemas prosseguem substancialmente com retenção de configuração no centro quiral que se indica por um *.
Na via sintética ilustrada no Esquema 4, o composto com a Fórmula Ia é levado ao contacto com um composto de hidrazina protegida com a Fórmula 7 para se obter a hidrazona com a Fórmula 8. Esta hidrazona é então posta em contacto com um composto equivalente a formaldeido (Fórmula 9) para se formar o composto ciclizado com a Fórmula 10. Retira-se o grupo protector do composto com a Fórmula 10 para se obter o composto com a Fórmula 11, que se leva ao contacto com um agente acilante com a Fórmula 12 para se obter o composto com a Fórmula V.
Esquema 4
45 ΡΕ1401575 em que R1 e R4 são tal como foram definidos previamente, R9 é um grupo protector, e X1 é um grupo de saida. 0 derivado de hidrazina com a Fórmula 7 tem uma extremidade protegida com o grupo protector R9. É conhecida uma série de grupos protectores de amina (veja-se T. W. Greene e P. G. M. Wuts, , 2a Ed.; Wiley: New York, 1991). Um grupo protector que é especialmente conveniente nesta preparação é o benziloxicarbonilo (R9 é C(0)0CH2<|>). Em geral utiliza-se pelo menos um equivalente molar da hidrazina com a Fórmula 7 em relação á cetona com a Fórmula Ia. a condensação da hidrazina com a Fórmula 7 com a cetona com Fórmula Ia é muito facilitada pela presença de um catalisador. Os catalisadores úteis nesta condensação têm propriedades ácidas. Incluem-se nesses catalisadores os zeólitos tais como os peneiros moleculares, bem como ácidos de Lewis e, mais habitualmente, ácidos próticos. Incluem-se nos ácidos próticos úteis, por exemplo, os ácidos tolue-nossulfónicos mistos, o ácido p-toluenossulfónico, o ácido sulfúrico ou o ácido acético. Com ácidos próticos fortes tais como os ácidos toluenossulfónicos, mesmo só com 10-12 mol % de ácido pode permitir obterem-se graus de transformação elevados. Como os ácidos fortes conseguem protonar o derivado hidrazínico com a Fórmula 7, de um modo geral a quantidade molar de Fórmula 7 deve ser pelo menos igual à soma da quantidade molar de Fórmula Ia mais os equivalentes molares do catalisador ácido. Pode-se levar a cabo a condensação sem solvente ou na presença de um solvente 46 ΡΕ1401575 inerte, tal como metanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, diclorometano, 1,2-diclorometano, tolueno e outros semelhantes. Incluem-se nas condições reaccionais típicas temperaturas de entre cerca de 40 e 120°C, de preferência entre cerca de 65 e 85°C durante entre cerca de 0,5 e 25 horas. Pode-se recuperar a hidrazona com a Fórmula 8 pelos métodos habituais tais como a filtração, opcionalmente depois de se diluir a mistura reaccional com água. Em alternativa, pode utilizar-se directamente a mistura reaccional que contém a hidrazona com a Fórmula 8 no passo reaccional seguinte, ou pode extrair-se a hidrazona com a Fórmula 8 com um solvente e usar-se o extracto no solvente no passo reaccional seguinte.
No passo seguinte cicliza-se a hidrazona com a Fórmula 8 usando um equivalente a formaldeído (9) para se obter o composto com a Fórmula 10. Inclui-se nos equivalentes a formaldeído o próprio formaldeído, mas como ele polimeriza com facilidade é inconveniente utilizá-lo. In-cluem-se nos outros equivalentes a formaldeído os éteres halometilalquílicos. Os equivalentes a formaldeído mais convenientes são os dialcoximetanos, de preferência di(al-coxilo Ci-C3)metano, como por exemplo o dimetoximetano ou o dietoximetano. utiliza-se o dialcoximetano de preferência num excesso molar em relação à Fórmula 8, e também pode servir como solvente. Leva-se a reacção a cabo opcionalmente usando como co-solvente um solvente inerte tal como diclorometano, triclorometano, 1,2-dicloroetano, tetra-hi-drofurano, clorobenzeno, trifluorotolueno, tolueno, hepta- - 47 - ΡΕ1401575 no, xilenos, acetonitrilo e outros semelhantes. Quando o equivalente a formaldeído é um dialcoximetano, leva-se a cabo a reacção na presença de um ácido de Lewis, ou prótico. Incluem-se nos ácidos de Lewis úteis o pentóxido de fósforo, o trifluoreto de boro ou o trióxido de enxofre, de que são em geral necessários 0,9 a 4,0 equivalentes molares (em relação a 8),para se obterem os melhores resultados. Incluem-se noutros ácidos de Lewis úteis os trifluorometanossulfonatos de metais (em especial de escân-dio, itérbio, itrio e zinco), de que se podem utilizar quantidades de entre 0,1 e 0,5 equivalentes molares, em relação ao composto com a Fórmula 8. Os ácidos de Lewis que são mais preferidos para este passo, são o pentóxido difosfórico e o trióxido de enxofre; o trióxido de enxofre pode estar sob a forma de um complexo tal como S03*DMF (DMF é N,N-dimetilformamida) , e habitualmente também está presente um captador de ácidos próticos, tal como um complexo de amina (por exemplo, S03*piridina) . Pode adicionar-se às misturas reaccionais que recorrem a pentóxido difosfórico, com vantagem, um adjuvante de filtração tal como Celite (terra de diatomáceas). Quando se utiliza um ácido de Lewis, os solventes mais adequados são halogenados. In-cluem-se nos ácidos próticos úteis os ácidos minerais tais como os ácidos sulfúrico e os sulfónicos, tais como os ácidos sulfónicos aromáticos, alifáticos e poliméricos; incluem-se nos ácidos próticos preferidos o ácido p-to-luenossulfónico, misturas dos ácidos toluenossulfónicos isoméricos, ácido benzenossulfónico, ácido naftalenossul-fónico, ácidos xilenossulfónicos, ácido metanossulfónico, 48 ΡΕ1401575 ácido sulfúrico, e ácidos canforossulfónicos; os mais preferidos são o ácido p-toluenossulfónico e as misturas dos ácidos toluenossulfónicos isoméricos. Se por um lado se podem utilizar quantidades estequiométricas, ou superiores, de ácidos próticos, não é necessária mais dos que uma quantidade catalítica. De preferência a quantidade de um ácido prótico é cerca de 0,01 a 0,20, mais preferivelmente entre cerca de 0,05 e 0,10, equivalentes molares, em relação ao composto com a Fórmula 8.
Para o passo de ciclização, as condições reac-cionais típicas incluem temperaturas de entre cerca de 0 e 150°C, de preferência entre cerca de 40 a 70°C, mais preferivelmente entre cerca de 50 e 60°C com ácidos de Lewis, e quando se utilizam ácidos próticos tais como ácido toluenossulfónico, de preferência entre cerca de 100 e 130°C, mais preferivelmente entre cerca de 110 e 115°C, e pressões de entre cerca da pressão ambiente e cerca de 600 kPa acima da pressão ambiente, de preferência entre a pressão ambiente e 200 kPa acima da pressão ambiente, e mais convenientemente a uma pressão próxima da ambiente, durante entre cerca de 0,5 e 48 h. Remove-se de preferência por destilação durante a reacção, o álcool que se forma como co-produto durante a reacção, quando se emprega um ácido de Lewis não sacrificado, tal como um trifluorome-tanossulfonato terras raras, ou um ácido prótico. Pode recuperar-se o produto ciclizado com a Fórmula 10 pelos métodos habituais, tais como por concentração, opcionalmente após o termo da reacção adicionando solução aquosa de 49 ΡΕ1401575 uma base e a extracção do material orgânico, e uma cristallização a partir de um solvente adequado para as reacções envolvendo ácidos próticos ou ácidos de Lewis gasosos tais como trióxido de enxofre, ou em alternativa uma filtração, uma lavagem com solução aquosa de uma base, uma concentração e uma cristalização para as reacções com pentóxido difosfórico. Pode também filtrar-se a mistura reaccional, e utilizar-se sem purificação adicional no passo reaccional seguinte. Quando se empregarem trifluoro-metanossulfonatos de metais como ácidos de Lewis, pode recuperar-se o produto ciclizado concentrando a massa reaccional, opcionalmente diluindo com um solvente inerte, imiscível com a água, tal como o acetato de etilo, lavando com água para se removerem os trifluorometanossulfonatos metálicos, concentrando a fase orgânica e induzindo a cristalização do produto com a Fórmula 10, opcionalmente pela adição de um solvente adequado tal como metanol aquoso, etanol, ou hexano.
No passo seguinte, retira-se o grupo protector R9 do composto com a Fórmula 10 para se obter o composto com a Fórmula 11. São bem conhecidas as condições para se clivarem grupos protectores de amina (veja-se T.W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed.; Wiley: New York, 1991) . 0 grupo protector preferido, benziloxicarbonilo, é clivado de preferência por hid-rogenólise. A reacção envolve levar-se ao contacto um composto com a Fórmula 11 em que R9 seja 0(0)00Η2φ com hidrogénio, proveniente de uma fonte de hidrogénio ou de 50 ΡΕ1401575 preferência hidrogénio molecular ele próprio, na presença de um catalisador de hidrogenólise que seja um catalisador metálico tal com paládio, de preferência sobre um suporte que seja uma substância tal como carvão, num solvente inerte tal como acetato de metilo, acetato de etilo, tolueno ou dietoximetano. As condições reaccionais típicas incluem temperaturas de entre cerca de 0°C e o ponto de ebulição do solvente, de preferência entre cerca de 15 e 55°C, mais preferivelmente entre cerca de 20 e 40°C, e pressões desde valores próximos dos da ambiente até 350 kPa acima da pressão ambiente, embora também seja possível utilizar pressões mais elevadas. Pode-se levar a cabo a hidrogenólise, de forma conveniente, a valores de pressão próximos dos da ambiente. O período reaccional necessário para a transformação se completar depende dos parâmetros habituais de temperatura, pressão de hidrogénio, concentração de catalisador e do reagente, e leva tipicamente entre 0,5 e 25 horas. Pode-se seguir o progresso da reacção por análise das alíquotas, ou pelo consume de hidrogénio, tal como se pode determinar, por exemplo, pelas alterações na pressão. Pode recuperar-se o produto com a Fórmula 11 a partir da solução pelos métodos habituais, tais como a filtração e a separação do catalisador metálicos para ser reciclado em fabricos subsequentes, separando a fase orgânica, concentrando por remoção do solvente, e induzindo a cristalização da Fórmula 11, opcionalmente pela adição de uma mistura de água com um álcool C1-C3, de acetonitrilo ou de um hidrocarboneto alifático tal como hexano. De preferência utiliza-se o composto com a Fórmula 11 no passo seguinte sem o isolar da fase que é uma solução orgânica. 51 ΡΕ1401575
No último passo do Esquema 4, faz-se contactar o composto com a Fórmula 11 com cerca de um equivalente molar do aqente acilante com a Fórmula 12 para se obter a oxadiazina com a Fórmula V. Selecciona-se o grupo X1 de entre os grupos úteis como grupos de saída nas reacções de substituição nucleófila. Levando em conta a facilidade de síntese e o custo, X1 é de preferência um halogeneto, e de preferência Cl. A reacção do composto com a Fórmula 11 com o agente acilante com a Fórmula 12 é levada a cabo preferência na presença de entre cerca de 1,0 e equivalentes molares (relativamente à Fórmula 11) i de agente de captação de ácido, tal como uma trialquilamina (por exemplo, trietilamina), N,N-dimetilanilina, piridina ou, de preferência, solução aquosa de carbonato ou de bicarbonato de sódio, num solvente inerte tal como tolueno, xileno, acetato de metilo, acetato de etilo, diclorometano, triclorometano, 1,2-dicloroetano, dietoximetano e outros semelhantes. No entanto a reacção ocorre facilmente e pode ser levada a cabo numa larga gama de temperaturas, por exemplo, a entre cerca de -10 e 60°C. Incluem-se nas condições reaccionais típicas temperaturas de entre cerca de 0 e 30°C. Por conveniência, pode-se levar a cabo a reacção à temperatura ambiente (por exemplo, a entre cerca de 15 e 35°C). A reacção completa-se habitualmente em algumas horas, levando tipicamente 1 a 3 h. Pode recuperar-se o produto com a Fórmula V pelos métodos habituais, tais como por lavagem com uma solução aquosa de ácido ou com solução aquosa de cloreto de sódio, concentrando a fase 52 ΡΕ1401575 orgânica e induzindo a cristalização de V, opcionalmente pela adição de um álcool C1-C3, água, misturas de álcool com água ou um hidrocarboneto alifático tal como o hexano.
Os dois últimos passos do Esquema 4 podem ser combinados num único reactor, adicionando o agente acilante com a Fórmula 12 e o captador de ácidos opcional durante a hidrogenólise do composto com a Fórmula 10. Desta forma, acila-se o composto com a Fórmula 11 assim que ele se forma, para se obter o produto com a Fórmula V. São solventes típicos para os passos combinados acetato de metilo, acetato de etilo, tolueno, xileno, diclorometano, 1,2-dicloroetano e outros semelhantes. Os captadores de ácido podem ser uma amina terciária, tal como tripropilamina, tributilamina, di-isopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, e outras semelhantes, ou um composto iónico sólido tal como bicarbonato de sódio, óxido de cálcio, pirofosfato de sódio ou sal tri-sódico de ácido cítrico.
Pode também levar-se a cabo a sequência de passos de condensação e acilação para se transformar o composto com a Fórmula Ia no composto com a Fórmula V por ordem diferente, tal como se ilustra no Esquema 5 adiante. Nesta via alternativa, faz-se contactar o composto com a Fórmula Ia com hidrazina (13) para se obter a hidrazona com a Fórmula 14. Proporciona-se em seguida o contacto desta hidrazona com um agente acilante com a Fórmula 12 para se obter o composto com a Fórmula 15, que se leva em seguida 53 ΡΕ1401575 ao contacto com um equivalente a formaldeído (9) para se obter o composto com a Fórmula V.
Esquema 5
em que os substituintes são tal como se definiram para o Esquema 4.
Para se preparar a hidrazona com a Fórmula 14, faz-se contactar a cetona com a Fórmula Ia com, de preferência, um excesso de equivalentes (por exemplo, entre 1,1 e 10 equivalentes em relação a Ia) de hidrazina, mono-hidrato de hidrazina, acetato de hidrazina ou cloridrato de hidrazina. Leva-se a cabo a reacção num solvente que tipicamente contenha metanol, etanol, n-propanol, isopro-panol e outros semelhantes, ou ácido acético, e auqce-se a mistura reaccional tipicamente até à temperatura de refluxo do solvente. A reacção completa-se em geral em 24 horas. O passo B do Exemplo 2 do WO 92/11249 descreve um exemplo deste passo. 54 ΡΕ1401575
Leva-se então ao contacto a hidrazona com a Fórmula 14 com um agente acilante com a Fórmula 12. Leva-se a cabo este passo usando condições reaccionais análogas às que já foram descritas para a transformação do composto com a Fórmula 11 no composto com a Fórmula V no Esquema 4. Isola-se o produto com a Fórmula 15 pelos métodos habituais, tal como uma purificação em fase aquosa, uma concentração e uma cristalização a partir de um solvente adequado. No Exemplo 1 do WO 96/31467 está descrito um exemplo deste passo.
No passo final do Esquema 5, trata-se o composto com a Fórmula 15 com um equivalente a formaldeido com a Fórmula 9. Leva-se a cabo este passo usando condições reaccionais análogas às que já se descreveram para a transformação do composto com a Fórmula 8 no composto com a Fórmula 10 no Esquema 4. 0 exemplo 2 do WO 96/31467 contém um exemplo deste passo.
Podem preparar-se os agentes acilantes com a Fórmula 12 proporcionando contacto entre [4-(trifluoro-metoxi) fenil] carbamato de metilo com uma base tal como hidreto de sódio ou metóxido de sódio num solvente que inclua solventes aromáticos tais como benzeno ou tolueno, e um solvente etéreo tal como 1,2-dimetoxietano, para se formar o sal correspondente. Trata-se então o sal com o composto adequado com a fórmula X^ÍOJX1 para se formar a 55 ΡΕ1401575 Fórmula 12. Para o agente acilante preferido com a Fórmula 12 em que X1 é Cl, o composto apropriado é o fosgénio (C1C(0)C1) ou um substituto de fosgénio tal como trifos-génio (também denominado carbonato de bis(triclorometilo)). Usa-se de preferência um excesso de fosgénio. As temperaturas adequadas para esta reacção estão na gama de entre cerca de -10 e 100°C, de preferência entre cerca de -10 e 30°C. A reacção completa-se normalmente no decurso de algumas horas. Podem fabricar-se os agentes acilantes com a Fórmula 12 em que X1 não seja Cl, a partir da Fórmula 12 em que X1 seja Cl, por substituição nucleófila. Por exemplo, um tratamento com fluoreto de prata permite obter a Fórmula 12 em que X1 é F, e um tratamento com iodeto de sódio pode permitir obter a Fórmula 12 em que X+l é I. Pode fabricar-se o [4-(trifluorometoxi)fenil]carbamato de metilo a partir da 4-(trifluorometoxi)benzenamina, pelos métodos habituais, tais como pelo contacto de 4-(trifluorometoxi)benzenamina com cloroformato de metilo na presença de um agente de captação de ácido tal como N,N-dietilanilina, trietilamina ou solução aquosa de carbonato de potássio, opcionalmente num solvente tal como éter dietilico ou diclorometano. As temperaturas adequadas para esta reacção estão tipicamente na gama de entre cerca de 0 e 100°C, sendo preferidas temperaturas na gama de entre cerca de 20 e 70°C. A reacção completa-se habitualmente em algumas horas. No Exemplo 1 do WO 96/31467 encontra-se um exemplo de preparação do agente acilante preferido com a Fórmula 12, em que X1 é Cl. 56 ΡΕ1401575
Sem argumentos adicionais, crê-se que um especialista da técnica que recorra à descrição acima pode utilizar a invenção presente em toda a sua extensão. Os Exemplos que se seguem são, portanto, para serem interpretados como meramente ilustrativos, não limitando a especificação de qualquer maneira. As percentagens são poderais excepto para misturas de solventes cromatográficos ou quando se indicar algo em contrário. As partes e percentagens para misturas de solventes cromatográficos são em volume a não ser que se indique localmente algo em contrário. Os espectros de RMN de 1H são descritos em ppm para campos mais baixos do que o tetramet ilsilano; "s" significa singleto, "d" significa dobleto, "t" significa tripleto, "q" significa quarteto, "m" significa multipleto, "dd" significa dobleto de dobletos, "dt" significa dobleto de tripletos, "s lg" significa singleto largo, e "m lg" significa multipleto largo. A quimiosselectividade é a percentagem do reagente limitante consumida (isto é, de lia nos Exemplos 5-11), que é transformada no produto.
Nos Exemplos, utilizou-se uma análise quantitativa por HPLC para medir as quantidades de 5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-lfí-indeno-2-carboxilato de metilo e de 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lil-indeno-2-carboxilato de metilo presentes na mistura reaccional. Nos exemplos em que se utilizou um complexo quiral de zircónio, utilizou-se um método quiral de HPLC para determinar o excesso enan-tiomérico de 5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-l.fi-indeno-2-carboxilato de metilo. 57 ΡΕ1401575
As análises por HPLC quantitativo foram levadas a cabo utilizando uma coluna da Supelco (595 North Harrison Road, Bellefonte, PA 16823-0048 USA), Discovery C8 (octil-silano ligado sobre sílica) (25 cm x 4,6 mm, 5 μπι) e um caudal de 1,5 mL/min a 40°C. O solvente para a eluição era uma mistura de água (pH 6,5) com acetonitrilo, aumentando a concentração em acetonitrilo de 32% até 75% ao longo de 30 minutos para se obter um gradiente de solvente. Utilizou-se na detecção a absorção de luz a 260 nm. calibrou-se o detector usando um padrão externo com curvas de calibração de três pontos para 5-cloro-l,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-2ií-indeno-2-carboxilato de metilo e para 5-cloro-l-oxo-2,3-di-hidroindeno-2-carboxilato de metilo.
Levaram-se a cabo as análises por HPLC quiral usando uma coluna Astec (Advanced Separation Technologies, Inc., 37 Leslie Court, Whippany, NJ 07981, EUA), Chiro-biotic T™ (glicopéptido de teicoplanina ligado covalen-temente a silicagel de 5 μιη) , e um caudal de 1,0 mL/min a 40°C. O solvente de eluição foi uma mistura isocrática a 80:20, de hexanos e etanol. Para detecção utilizou-se a absorção de luz a 254 e a 230 nm. Não foi necessária uma calibração, pois se compararam directamente as áreas dos picos dos dois enantiómeros e a sensibilidade do detector não difere entre enantiómeros. 58 ΡΕ1401575 EXEMPLO 1
Preparação do 2,2'-[(15,25)-1,2-ciclo-hexanodi-ilbis(iminometileno)]bis[4,6-bis(1,1-dimetiletill)fenol] (Fórmula Illa em que R- é C(CH3)3)
Preparou-se uma solução de ácido clorídrico em etanol dissolvendo ácido clorídrico concentrado comercial (1,596 g, a 37% em peso, 16,2 mmol) em etanol (15 mL) .
Adicionaram-se cianoboro- -hidreto de sódio sólido (1,850 g, 29,4 mmo1) e a solução etanólica de ácido clorídrico em porções, ao longo de 1,5 horas, a uma suspensão de 2,2' — [(15, 2 5)-1,2-ciclo-hexanedi-ilbis(nitrilometilidino)]-bis[4,6-bis(1,1-dimetiletil)fenol] (também conhecido como (15, 2S)-(+)-l,2-ciclo-hexanodiamino-N,N'-bis(3,5-di-t-bu-tilsalicilideno) (Strem, 4,026 g, 7,362 mmol) em etanol (50 mL) e tolueno (15 mL) , a 65°C. A mistura reaccional passa de uma suspensão amarela enevoada para uma solução turva branca durante este periodo. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 30 minutos a 65°C e depois verteu-se por sobre uma mistura de acetato de metilo e solução aquosa de bicarbonato de sódio. Separou-se a fase aquosa e extraiu-se com mais acetato de etilo. Secou-se o conjunto dos extractos orgânicos (MgS04) , filtrou-se, e evaporou-se em vazio. Purificou-se o produto remanescente em bruto por cromatografia rápida sobre silicagel (hexanos-acetato de etilo a 90:10) . Depois de secar em vazio, obteve-se o produto purificado sob a forma de um sólido branco (3,262 59 ΡΕ1401575 g, rendimento de 80%) fundindo a 128-132°C. RMN de 1H (CDC13) δ 1,279 (s, 18H, sobreposto a ressonâncias largas a 1,20-1,30 ppm, aproximadamente 6H por integração), 1,42 (m, 2 H), 1,375 (s, 18H), 1,70 (mlg, 2H), 2,46 (mlg, 2H), 2,17 (m lg, 2H) , 3,898 (d de uma figura AB, J = 13,3 Hz, 2H) , 4,039 (d de uma figura AB, J = 13,3 Hz, 2H), 6,863 (d, J = 2,3 Hz, 2H) , 7,208 (d, J = 2,5 Hz, 2H) . LC/MS PA+: 8,33 min, 551 (M++1);PA~: 8,35 min, 549 (M+-l). EXEMPLO 2
Preparação de 2,2'-[[(15, 25)-1,2-difenil-1,2-etanodi-il]bis(iminometileno)]bis[6-(1,1-dimetiletil)fenol](Illb em que R- é H) usando cianoboro-hidreto de sódio
Aqueceram-se ao refluxo (15,25)-1,2-difenil-l,2-etanodiamina (também conhecida como (15, 25) - (-)-1,2-dife-niletilenodiamina) (2,04 g, 9,40 mmol) e 3-(1,1-dimetiletil ) -2-hidroxibenzaldeido (também conhecido como 3-terc-butil-2-hidroxi-benzaldeído) (3,36 g, 18,8 mmol, 2 equiva lentes) em metanol (50 mL) durante 1 hora. Arrefeceu-se então a mistura até 65°C, e adicionaram-se-lhe em porções ao longo de 10-15 minutos, cianoboro-hidreto de sódio (1,50 g, 23,9 mmol, 2,5 mole por mole da diamina de que se partiu) e ácido clorídrico concentrado (a 36,5%, 2,07 g, 20,7 mmol, 2,2 mole por mole da diamina de que se partiu) dissolvido em etanol (10 mL). Terminada a adição, manteve-se a mistura a 65°C durante 30 minutos. Arrefeceu-se então 60 ΡΕ1401575 a mistura, verteu-se por sobre uma mistura de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (40 mL) e acetato de etilo (50 mL) . Adicionaram-se cerca de 40 mL de água para dissolver o sal. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (3 x 50 mL). Secou-se o conjunto de fases orgânicas (MgS04) , e evaporou-se o solvente para se obter um residuo vítreo, que se triturou com etanol absoluto para se obter uma primeira colheita do composto em título (2,98 g). Por concentração do filtrado obteve-se uma segunda colheita (0,45 g) , para um total de produto em título de 3,43 g (rendimento de 68,6%) fundindo a 143-145°C. RMN de ΤΗ (CDC13) δ 1,35 (s, 18H) , 2,2 (m lg, 2H), 3,52 (d, J= 13,5 Hz, 2H), 3,76 (d, J= 13,5 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,5 (m, 4H) , 6,8 (m, 4H) , 7,0-7,2 (m, 8H) , 10,4 (s lg, 2H). EXEMPLO 3
Preparação de 2,2'-[[(15,25)-1,2-difenil-1,2-etanodi-il]bis(iminometileno)]bis[6-(1,1-dimetiletil)fenol] (Illb em que R- é H) usando hidrogenação
Passo A Preparação de 2,2'-[[(IS,25)-1,2-dife-nil-1,2-etanodi-il]bis(nitrometilidino)]bis[6-(1,1-dimetil-etil)fenol]
Aqueceu-se em metanol (150 mL) uma mistura de (15,25)-1,2-difenil-1,2-etanodiamina (também conhecida como 61 ΡΕ1401575 (IS,2S)-(-)-1,2-difeniletilenodiaminap) (20,8 g, 98 mmol) com 3-(1,1-dimetiletil)-2-hidroxibenzaldeído (também conhecido como 3-terc-butil-2-hidroxi-benzaldeído) (35,0 g, 196 mmol, 2 equivalentes). Quando a mistura estava quase à temperatura de refluxo, separou-se uma goma. Adicionaram-se metanol (50 g) e heptano (10 g) e quebraram-se os sólidos formados com uma espátula. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante duas horas e depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Separou-se o produto por filtração e lavou-se com metanol para se obter o produto em título sob a forma de um sólido amarelo brilhante. Por concentração do filtrado obteve-se uma segunda colheita (8,20 g).
Passo B. Preparação de 2,2'-[[(15,25)-1,2-dife-nil-1,2-etanodi-il]bis(iminometileno)]bis[6-(1,1-dimetile-til)fenol]
Colocaram-se num autoclave em aço inoxidável 2,2'—[[(lS,2S)-l,2-difenil-l,2-etanodi-iyl]bis(nitrilometi-lidino)]bis[6-(1,1-dimetiletil)fenol] (isto é, o produto do Passo A, 5,0 g) , catalisador de platina sobre carbono (Engelhard Corporation CP97 Lote # 6729-36-02, 3 % em peso, 2,5 g), tolueno (45,0 g) , e ácido acético glacial (1,0 g) . Depois de se lavar com azoto, levou-se a pressão no autoclave a 100 psig (690 kPa) acima da pressão ambiente com hidrogénio e aqueceu-se a 75°C. Depois de se atingirem os 75°C, levou-se a pressão do hidrogénio a cerca de 400 psig (2760 kPa) e manteve-se a mistura reaccional a 75°C e cerca de 400 psig (2760 kPa) durante 5 h. Arrefeceu-se a 62 ΡΕ1401575 mistura até 20°C, e retirou-se o hidrogénio, operação de que resultou alguma perda de produto. Separou-se o catalisador por filtração, e lavaram-se o reactor e o catalisador com tolueno (300 gramas). Lavou-se a solução do produto sucessivamente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 mL) e com água (150 mL) e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida para se obter um óleo escuro (5,0 g). Por adição de metanol (12 g) dissolveu-se o óleo e induziu-se a cristalização. Separaram-se os cristais, lavou-se com metanol (5 g) e secou-se numa estufa de vazio a 45°C para se obter o produto em titulo (3,0 g) fundindo a 143-144°C. EXEMPLO 4
Preparação de N,N'-(15,25)-1,2-ciclo-hexanodi-il-bis[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-2-hidroxi-benzenocarboxamida (IVa em que (R-)n é 3, 5-di-terc-butilo)
Adicionou-se cloreto de tionilo (5,95 g, 50 mmol) a uma mistura de ácido 3,5-bis(1,1-dimetiletil)-2-hidroxi-benzóico (denominado alternativamente ácido 3,5-di-terc-bu-tilsalicílico) (2,50 g, 10 mmol) e N,N-dimetillformamida (10 gotas) em tolueno seco (50 mL) a 60°C. Depois de 1 hora a 60°C, evaporou-se a solução amarela clara em vazio para se obter um óleo espesso que se diluiu com tetra-hidrofurano seco (THF) (40 mL) . Depois de se aquecer a 50°C, adicionou-se-lhe uma solução de (15,25)-(+)-1,2- 63 ΡΕ1401575 ciclo-hexanodiamina (0,560, 4,90 mmol) em 10 mL de THF seco e em seguida trietilamina (1,01 g, 10 mmol). Passada lha 50°C, terminou-se a reacção adicionando água (25 mL) e depois verteu-se sobre acetato de etilo/água. Separou-se a fase orgânica, e extraiu-se a fase aquosa com mais acetato de etilo (35 mL) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas mais uma vez com água e depois evaporou-se por sobre silicagel. Uma purificação por cromatografia rápida (hexanos-acetato de etilo, 0 a 20% de acetato de etilo ao longo de 1 hora) e a evaporação do solvente cromatográfico em vazio permitiu obter o produto sob a forma de um sólido espumoso branco sujo (1,18 g) . Purificou-se adicionalmente o produto por agitação do sólido branco em metanol (5 mL) e depois decantando as águas-mães para as separar de uma pequena quantidade de sólidos insolúveis, gomosos. Por evaporação das águas-mães metanólicas obteve-se o produto em titulo sob a forma de um sólido branco sujo d, 15 g) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ 1,29 (s, 18H), 1,38 (s, 18H) , 1, 82 (s, 2H) , 2,22 (s lg, 2 H), 3,96 (s lg, 2H) , 6, 95 (s lg r 2H) , \—1 (d, J = 2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 2H) , 12, 70 (s, 2H). MS ESI Positivo: 579 (M+l), ESI Negativo: 577 (M-l). EXEMPLO 5
Preparação de 5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-lH-indeno-2-carboxilato de metilo racémico (Fórmula Ia em que R- é OCH3 e R- é Cl) A uma solução de 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lfí- ΡΕ1401575 — 6 4 — indeno-2-carboxilato de metilo (também conhecido por 5-cloro-l-oxo-2,3-di-hidroindeno-2-carboxilato de metilo) (0,500 g, 2,23 mmol) (Fórmula lia em que R1 é OCH3 e R4 é Cl) e isopropóxido de zircónio (IV) (0,0086 g, 0,022 mmol) em tolueno (1,34 g, 1,56 mL) a 30°C, uma solução aquosa de hidroperóxido de terc-butilo (a 70%, 0,316 g, 2,46 mmol).
Agitou-se a mistura reaccional durante 24 horas a 30°C e depois diluiu-se com acetonitrilo (cerca de 6 mL). Uma análise quantitativa por HPLC demonstrou uma conversão de 92% do 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lH-indeno-2-carboxilato de metilo, formando-se 5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-li7-indeno-2-carboxilato de metilo racémico com um rendimento de 89% (quimiosselectividade de 97%). EXEMPLO 6
Preparação de 5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-lH-indeno-2-carboxilato de metilo racémico (Fórmula Ia em que R- é OCH3 e R- é Cl)
Levou-se a cabo a reacção descrita no Exemplo 1 usando acetilacetonato de zircónio (IV) (0,0544 g, 0,112 mmol) . Uma análise quantitativa por HPLC demonstrou uma conversão de 97% do 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lfí-indeno-2-carboxilato de metilo, formando-se 5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-li7-indeno-2-carboxilato de metilo racémico com um rendimento de 93% (quimiosselectividade de 96%). ΡΕ1401575 65 EXEMPLO 7
Preparação de 5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-lff-indeno-2-carboxilato de metilo racémico (Fórmula Ia em que R- é OCH3 e R- é Cl)
Levou-se a cabo a reacção descrita no Exemplo 5 usando terc-butóxido de zircónio (IV) (0,0428 g, 0,112 mmol) . Uma análise quantitativa por HPLC demonstrou uma transformação de 94% do 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lH-inde-no-2-carboxilato de metilo, formando-se 5-cloro-2,3-di-hi-dro-2-hidroxi-l-oxo-líí-indeno-2-carboxilato de metilo racémico com um rendimento de 82% (quimiosselectividade de 87%) . EXEMPLO 8
Preparação de (25)-5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-lH-indeno-2-carboxilato de metilo (também designado (+)-5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-lff-indeno-2-carboxilato de metilo) (Fórmula Ia em que R- é OCH3 e R- é Cl)
Preparou-se um complexo quiral de zircónio agitando isopropóxido de zircónio (IV) (0,0345 g, 0,089 mmol) com 2,2'-[(IS, 2S) -1,2-ciclo-hexanodi-ilbis(iminometileno)]-bis[4,6-bis(1,1-dimetiletil)fenol] (Fórmula Illa em que R6 é C(CH3)3, 0,0613 g, 0,11 mmol) em tolueno (2 mL) à tempe- 66 ΡΕ1401575 ratura ambiente. Depois de se agitar de um dia para o outro, evaporou-se a solução homogénea à secura em vazio, e voltou a dissolver-se o resíduo em tolueno (1,34 g). Adicionou-se 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-li7-indeno-2-carbo-xilato de metilo (0,250 g, 1,11 mmol) (Fórmula lia em que R1 é OCH3 e R4 é Cl) à solução toluénica, aqueceu-se a solução a 55°C, e depois uma solução aquosa de hidro-peróxido de terc-butilo (a 70%, 0,316 g, 2,46 mmol). Pas sadas 2 horas a 55°C, diluiu-se a solução com acetonitrilo (11,5 mL) . Uma análise quantitativa e quiral por HPLC demonstrou uma transformação de 100% do 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lfí-indeno-2-carboxilato de metilo, formando-se 5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-lií-indeno-2-carboxi-lato com um rendimento de 84% (quimiosselectividade de 84%) e 84% de excesso enantiomérico do enantiómero S. EXEMPLO 9
Preparação de (25)-5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-lH-indeno-2-carboxilato de metilo (Fórmula Ia em que R- é OCH3 e R- é Cl)
Levou-se a cabo a reacção descrita no Exemplo 8 usando 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lfí-indeno-2-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,445 mmol) (Fórmula lia em que R1 é OCH3 e R4 é Cl). Uma análise quantitativa e quiral por HPLC demonstrou uma transformação de 100% do 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lH-indeno-2-carboxilato de metilo, formando-se 67 ΡΕ1401575 5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-lií-indeno-2-carboxi-lato de metilo com um rendimento de 66% (quimiosselecti-vidade de 66%) com 90% de excesso enantiomérico do enanti-ómero S. EXEMPLO 10
Preparação de (2S)-5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-lií-indeno-2-carboxilato de metilo (Fórmula Ia em que R- é OCH3 e R1 e Cl)
Preparou-se um complexo quiral de zircónio agitando isopropóxido de zircónio (IV) (0,560 g, 1,44 mmol) com 2,2-[(lS,2S)-l,2-ciclo-hexanodi-ilbis(iminometileno)]-bis[4,6-bis(1,1-dimetiletil)fenol] (Fórmula Illa em que R6 é C(CH3) 3, 1,00 g, 1,82 mmol) durante 30 minutos em tolueno (25 mL) à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução homogénea à secura em vazio, e voltou a dissolver-se o resíduo em tolueno (8,70 g, 10 mL). Adicionou-se à solução tolué-nica do complexo quiral de zircónio uma solução de 5-cloro-2, 3-di-hidro-l-oxo-lií-indeno-2-carboxilato de metilo (1,53 g de uma solução em tolueno a 21,55% em peso, 1,47 mmol, de 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-li7-indeno-2-carboxilato de metilo), e aqueceu-se a mistura reaccional a 55°C. Ao longo dos 47 minutos seguintes, adicionou-se a solução toluénica de 5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-lH-indeno-2-carboxi-lato de metilo (36,71 g de uma solução a 21,55% em peso, 35,2 mmol de 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-li7-indeno-2- 68 ΡΕ1401575 carboxilato de metilo) e, em simultâneo, uma solução aquosa de hidroperóxido de terc-butilo (a 70%, 4,69 g, 36,4 mmol), à mistura reaccional a 55°C. Terminada a adição das duas soluções, aqueceu-se a mistura reaccional a 55°C durante mais 6 horas, arrefeceu-se até 25°C, e depois filtrou-se. Depois de secar, obtiveram-se 4,64 g (52,5%) do enantiómero S do 5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-lií-indeno-2-carboxilato de metilo sob a forma de um sólido branco, com um excesso enantiomérico > 98%. Uma análise quantitativa por HPLC do filtrado e dos sólidos demonstrou que a reacção global havia prosseguido com uma transformação de 85% do 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lií-indeno-2-carboxilato de metilo, formando-se 5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-lH-indeno-2-carboxilato de metilo com um rendimento de 74% (qui-miosselectividade de 87%) e com um excesso enantiomérico de 75% do isómero S. EXEMPLO 11
Preparação de (25)-5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-lH-indeno-2-carboxilato de metilo (Fórmula Ia em que R- é OCH3 e Rá é Cl)
Preparou-se um catalisador quiral de zircónio agitando rapidamente (formando um vortex) uma mistura de acetilacetonato de zircónio (IV) (43,5 mg, 0,089 mmol) e 2,2 * — [[(lS,2S)-l,2-difenil-l,2-etanodi-il]bis(iminometi-leno)]bis[6-(1,1-dimetiletil)-fenol] (Fórmula Illb em que 69 ΡΕ1401575 R6 é H, 0, 096 g, 0,18 mmol) em tolueno (1,00 mL) , a 50°C durante uma hora. Evaporou-se a solução resultante à secura em vazio, e depois adicionou-se-lhe uma solução de 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lH-indeno-2-carboxilato de metilo (0,500 g, 2,23 mmol) (Fórmula lia em que R1 é OCH3 e R4 é Cl) em tolueno (2,00 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional a 65°C, e depois adicionou-se-lhe uma solução aquosa de hidroperóxido de terc-butilo (a 70%, 0,316 g, 0,340 mL, 2,46 mmol). Passadas 3,5 horas a 65°C, terminou-se a reacção adicionando uma solução em acetonitrilo (7,00 mL) contendo bifenilo (0,125 g) a titulo de padrão interno para HPLC, e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Uma análise qualitativa e quiral por HPLC demonstrou 100% de transformação do 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-líí-indeno-2-carboxilato de metilo, formando-se 5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-lfí-indeno-2-carboxilato de metilo com um rendimento de 85% (quimiosselectividade de 85%) e um excesso enantiomérico de 94% do enantiómero S. EXEMPLO 12
Preparação de (25)-5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-lH-indeno-2-carboxilato de metilo (Fórmula Ia em que R- é OCH3 e R- é Cl) com reciclagem do catalisador
Preparou-se um complexo quiral de zircónio agitando acetilacetonato de zircónio (IV) (0,73 g, 1,5 70 ΡΕ1401575 mmol) com Illb em que R6 é H (1,61 g, 3,0 mmol) em tolueno (5 mL) durante 1 hora a 50°C. Adicionou-se à solução resultante 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lfí-indeno-2-carboxilato de metilo (4,5 g, 20 mmol) e mais tolueno (4 mL) . Aumentou-se a temperatura para 65°C, e depois adicionaram-se à mistura reaccional em simultâneo, duas soluções separadas, uma de 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lfí-indeno-2-carboxilato de metilo (17,96 g, 80 mmol em 53 g de tolueno) e outra a 70% em peso de hidroperóxido de terc-butilo em água (11,59 g, 90 mmol) . Controlaram-se as velocidades de adição de modo a completar a adição do hidroperóxido de terc-butilo em 30 minutos, e adição do 5-cloro-2,3-di-hidro-oxo-lfí-indeno-2-carboxilato de metilo em 2,25 horas. Completadas ambas as adições, agitou-se a mistura reaccional durante mais 2 horas a 65°C, arrefeceu-se a 10°C, e filtrou-se. Lavou-se o produto sólido que se isolou, com a Fórmula Ia, com tolueno (2 x 8 g) e depois secou-se em vazio a 45°C.
Evaporou-se em vazio o filtrado da reacção anterior, a 30°C, e diluiu-se com tolueno (cerca de 7 g) para se obter um peso total de 20 g. Adicionou-se a esta solução 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lfí-indeno-2-carboxilato de metilo (2,25 g, 10 mmol) e tolueno (6,65 g) e aqueceu-se a 65°C, e adicionaram-se-lhe em conjunto, tal como se descreveu acima, as soluções de 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-líí-indeno-2-carboxilato de metilo (20,21 g, 90 mmol, em 55,35 g de tolueno) e hidroperóxido de terc-butilo (12,88 g, 100 mmol). Terminadas ambas as adições, agitou-se a 71 ΡΕ1401575 mistura reaccional durante mais 1,5 horas a 65°C, arrefeceu-se a 10°C, e filtrou-se. Lavou-se o produto sólido isolado com a Fórmula Ia e secou-se, tal como acima.
Usando o filtrado da reacção anterior, repetiu-se o processo de reciclagem uma segunda vez, tal como se descreveu no parágrafo anterior, excepto que se utilizaram 13,52 g (105 mmol) de hidroperóxido de terc-butilo.
Repetiu-se o processo de reciclagem uma terceira vez como anteriormente, excepto que se utilizaram 19,31 g (150 mmol) de hidroperóxido de terc-butilo e que a mistura reaccional foi mantida durante 3 horas a 65°C após se terem completado as adições de ambas as soluções.
Os resultados destas reacções, listados na Tabela E12 adiante, foram determinados por análise por HPLC tanto dos sólidos isolados como dos filtrados de cada reacção. O excesso enantiomérico (ee) da reacção global refere-se ao excesso enantiomérico liquido de Ia produzido em cada reacção e é uma média ponderada dos excessos enantioméricos de Ia nas fases sólida e do filtrado. O excesso enantiomérico no sólido Ia isolado pode ser superior ao excesso enantiomérico da reacção, porque a cristalização de Ia da mistura reaccional pode enriquecer o sólido no enantiómero predominante. ΡΕ1401575 72 TABELA EI2
Resultados da Reciclagem do Catalisador Illb em que R6 é H lia Ia Ia Peso Ia Isolado ee (%) da Reacção Conversão (%) Peso Isolado (g) Isolado (%)a ee (%)b Reacção Inicial 83 17, 52 73 >98 95,1 Ia Reciclagem 86 19, 89 82 >98 92,3 2a Reciclagem 87 17, 93 74 82,1 71, 7 3a Reciclagem 91 24, 05 99 62,6 62,9 a Rendimentos baseados na quantidade de lia adicionado no passo a que se refere. b Valores positivos do excesso enantiomérico (ee) indicam excesso de enantiómero S. EXEMPLO 13
Preparação de (25)-5-cloro-2,3-di-hidro-2-hidroxi-l-oxo-lif-indeno-2-carboxilato de metilo (Fórmula Ia em que R- é OCH3 e R- é Cl) com reciclagem e compensação do catalisador
Preparou-se um complexo quiral de zircónio agitando acetilacetonato de zircónio (IV) (0,73 g, 1,5 mmol) com Illb em que R6 é H (1,61 g, 3,0 mmol) em tolueno (4,7 g), durante 40 minutos a 65°C. Adicionou-se à solução resultante 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lfí-indeno-2-carboxi-lato de metilo (4,55 g, 20 mmol) e mais tolueno (8,7 g) . Adicionaram-se em simultâneo à mistura reaccional duas soluções em separado, de 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-l H-indeno-2-carboxilato de metilo (18,38 g, 82 mmol em 54 g de tolueno) , e uma solução aquosa a 70% em peso de 73 ΡΕ1401575 hidroperóxido de terc-butilo (18,02 g, 140 mmol), enquanto se mantinha a temperatura a 65°C. Controlaram-se as taxas de adição de tal forma que se completou a adição do hidroperóxido de terc-butilo em 30 minutos e a do 5-cloro2,3-di-hidro-l-oxo-lfí-indeno-2-carboxilato de metilo em 2,5 horas. Completadas ambas as adições, agitou-se a mistura reaccional durante mais 2 horas a 65°C, arrefeceu-se até 10°C, e filtrou-se. Lavou-se o Ia sólido isolado com tolueno (2 x 8 g) e depois secou-se em vazio a 45°C. Lavou-se o filtrado (filtrado reaccional e lavagens com tolueno) com solução aquosa de bissulfito de sódio (pH ajustado a 8,8 com carbonato de sódio), separou-se da fase aquosa, e depois concentrou-se em vazio a 30°C para se obter um liquido que pesava 10,4 g.
Preparou-se uma solução de compensação de catalisador aquecendo Illb em que R6 é H (1,07 g, 2 mmo1) e acetilacetonato de zircónio (IV) (0, 19 5 g, 0,4 mmo 1) em tolueno (2,73 g) a O o O LO durante 1 hora. Colocou-se 0 filtrado concentrado proveniente da reacção anterior e 1,0 g da solução de compensação do catalisador (0,5 mmol de Illb em que R6 é H, 0,1 mmol de acetilacetonato de zircónio (IV)). Depois de se aquecer a mistura a 65°C, adicio-nou-se-lhe 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lií-indeno-2-carboxi-lato de metilo (2,29 g, 10 mmol), e em seguida, em simultâneo, as soluções de 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lfí-indeno-2-carboxilato de metilo (20,64 g, 92 mmol em 61 g de tolueno) e de hidroperóxido de terc-butilo (18,02 g, 140 mmol), tal como se descreveu acima. Completadas ambas as adições, agitou-se a mistura reaccional durante mais 1 hora 74 ΡΕ1401575 a 65°C e arrefeceu-se a 10°C. Depois de se lhe adicionar água (10 mL) à mistura reaccional, filtrou-se e secou-se o sólido isolado tal como descrito acima. Lavou-se o filtrado, separou-se, e concentrou-se tal como anteriormente para se obter um liquido que pesava 9,85 g.
Usando o filtrado concentrado da reacção anterior, repetiu-se uma segunda vez o processo de reciclagem (incluindo a compensação de catalisador), tal como se descreveu no parágrafo precedente excepto que a alimentação do hidroperóxido de terc-butilo foi feita ao longo de 1,75 horas e a do 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lfí-indeno-2-carbo-xilato de metilo ao longo de 3 horas. Trataram-se os sólidos e o filtrado como anteriormente. Concentrou-se o filtrado para se obter um líquido que pesava 10,77 g.
Usando o filtrado concentrado da reacção anterior, repetiu-se uma terceira vez o processo de reciclagem (incluindo a compensação de catalisador), tal como se descreveu no parágrafo precedente excepto que a alimentação do peróxido de terc-butilo foi feita ao longo de 2 horas. Trataram-se os sólidos e o filtrado como anteriormente.
Os resultados destas reacções, listados na Tabela E13 adiante, foram determinados por análise por HPLC, tanto dos Ia sólidos isolados como dos filtrados de cada reacção. O excesso enantiomérico (ee) da reacção global refere-se ao excesso enantiomérico líquido de Ia produzido em cada reacção e é uma média ponderada dos excessos enantioméricos de Ia nas fases sólida e do filtrado. 0 excesso 75 ΡΕ1401575 enantiomérico no sólido Ia isolado pode ser superior ao excesso enantiomérico da reacção, porque a cristalização de Ia da mistura reaccional pode enriquecer o sólido no enantiómero predominante. TABELA E13
Resultados da Reciclagem do Catalisador Illb em que R6 é H, com compensação do catalisador lia Ia Ia Peso Ia Isolado ee (%) da Conversão Peso Isolado Isolado (%)a ee (%)b Reacção Reacção (%) (q) Inicial 100 20, 65 85,3 100 95,2 Ia Reciclagem 100 23, 03 94,6 100 91,5 2a Reciclagem 99, 6 22, 45 92,1 98, 6 85,6 3a Reciclagem 99, 6 20, 21 83,2 98, 2 75,2 Rendimentos baseados na quantidade de lia adicionado no passe > a que se refere. 97,6b ττ η Valores positivos do excesso enantiomérico (ee) indicam excesso de enantiómero S. EXEMPLO 14 Preparação de (25)-5 -cloro-2,3 -di-hidro -2-hidroxi-l- -oxo-lR- indeno-2-carboxilato de metilo (Fórmula Ia em que R- é 0CH3 e
R- é Cl), usando outros ligandos com as Fórmulas III ou IV
Listam-se nas Tabelas E14A e E14B as condições reaccionais, os reagentes, e as quantidades de reagente para os exemplos seguinte. A transformação de lia (R1 é 76 ΡΕ1401575 OCH3, R4 é Cl) e o rendimento em Ia (R1 é OCH3, R4 é Cl) são baseados na quantidade do reagente limitante lia que se utilizou nestas reacções.
Procedimento geral: Prepara-se um complexo quiral de zircónio agitando quer isopropóxido de zircónio (IV), quer acetilacetonato de zircónio (IV) com um ligando quiral em tolueno (1-2 mL) , a 50°C durante 1 hora. Evapora-se a mistura reaccional à secura em vazio e depois adiciona-se-lhe uma solução em tolueno (2,00 mL) de 5-cloro-2, 3-di-hidro-l-oxo-lH-indeno-2-carboxilato de metilo (a 0,250 g/mL; 0,500 g, 2,23 mmol de 5-cloro-2,3-di-hidro-l-oxo-lH-indeno-2-carboxilato de metilo). Aqueceu-se a mistura reaccional resultante até à temperatura indicada nas Tabelas E14A e E14B, e depois adiciona-se-lhe uma solução aquosa a 70% em peso de hidroperóxido de terc-butilo em água (0,316 g, 0,340 mL, 2,46 mmol (1,10 equivalentes), ou 0,359 g, 0,386 mL, 2,79 mmol (1,25 equivalentes)). Findo o período indicado, dilui-se a mistura reaccional com acetonitrilo (7,0 mL) . Listam-se os resultados da análise quantitativa e quiral por HPLC nas Tabelas E14A e E14B. Os (Rs)n especificados nas Tabelas E14A e E14B são idênticos em cada anel fenílico.
(J é J-l e p é 0) ΡΕ1401575 77
TABELA E14A
Rendimento e ee (excesso enantiomérico) Ia (R1 é OCH3, R4 é
Cl) obtido com ligandos com a Fórmula III (J é J-l e p é 0) . Equi- Complexo Equi- Tempe- Tempo Conver- Rendi- ee de valen- de Zr valen- ratura (h) são de mento Iac (R6)„ tes de Matéria- tes de (°C) lia (%) em Ia Ligando3 Primab t-BuOOH (%> H (n é 0) 0,050 Zr(OiPr)4 1, 10 30 30 95 76 0, 5 3-terc-butilo 0,080 Zr(acac)4 1, 10 65 3,5 94 76 87, 6 5-nitro 0,050 Zr(OiPr)4 1, 10 30 20 18 8 7, 7 5-bromo 0,050 Zr(OiPr)4 1, 10 30 20 90 78 -0,2 3-bromo-5-cloro 0,050 Zr(OiPr)4 1, 10 30 20 92 81 -0,3 4,6-dicloro 0,060 Zr(acac)4 1, 10 65 3,5 92 72 0, 0 3-metoxi 0,060 Zr(acac)4 1, 10 65 3,5 92 67 -1,3 3-metoxi-5-bromo 0,060 Zr(acac)4 1, 10 65 3,5 91 73 -0,9 3,5-dibromo 0,060 Zr(acac)4 1, 10 65 3,5 88 70 0, 2 3,5-dicloro 0,060 Zr(acac)4 1, 10 65 3,5 90 73 -1,1 3,4-dimetoxi 0,060 Zr(acac)4 1, 10 65 3,5 88 70 1, 1 5-metoxi 0,060 Zr(acac)4 1, 10 65 3,5 94 72 75 3-terc-butil-5-bromo 0,048 Zr(acac)4 1, 25 65 3,5 94 84 78 3-terc-butil-5-cloro 0,048 Zr(acac)4 1, 25 65 3,5 89 81 71 3-terc-butil-5-metil 0,048 Zr(acac)4 1, 25 65 3,5 97 85 74 3-terc-butil-5-metoxi 0,048 Zr(acac)4 1, 25 65 3,5 98 73 64 3-terc-butil-5-02CC(CH3) 3 0,048 Zr(acac)4 1, 25 65 3,5 95 87 49 3-terc-butil-5-OSi(iso-Pr)3 0,048 Zr(acac)4 1, 25 65 3,5 95 85 71 3-terc-butil-5-02CC6H4(4’- -0CH3) 0,048 Zr(acac)4 1, 25 65 3,5 94 86 60 3-terc-butil-5-02CC6H4(4’- -no2) 0,048 Zr(acac)4 1, 25 65 3,5 97 73 66 3-(1'-adamantil)-5-metil 0,048 Zr(acac)4 1, 25 65 3,5 95 86 36 a 0 número de equivalentes relativamente à quantidade de lia utilizado.
Usou-se sempre como matéria-prima 0,04 equivalentes de complexo de Zr, em relação à quantidade de lia utilizado. c Valores positivos do excesso enantiomérico (ee) indicam um excesso do enantiómero 5; valores negativos indicam um excesso do enantiómero R. ΡΕ1401575 78
TABELA E14B
Rendimento e ee (excesso enantiomérico) de Ia (R1 é OCH3, R4 é Cl) obtido com ligando com a Fórmula III (J é J-5 ou J-9, cada q é 0) e IVa (R6)„ Ligando Equivalentes de Ligando3 Complexo de Zr Matéria-Prima13 Equivalentes de Zra Conversão de lia (%) Rendimento em Ia ee de Iab Tempe ratura ("C) Tempo (h) 5-terc-butilo III (J é J 5) 0,08 Zr (acac)4 0,04 59 38 12,2 65 3, 5 3,5-di-terc-butilo III (J é J-5) 0,08 Zr (acac)4 0,04 96 77 88, 7 65 2, 5 3,5-di-terc-butilo III (J é J-) 0,08 Zr (acac)4 0,04 87 67 1,0 65 2, 5 3,5-di-terc-butilo IVa 0,08 Zr (acac)4 0,04 92 71 -6, 7 65 3, 5 a O número de equivalentes relativamente à quantidade de lia utilizado.
Valores positivos do excesso enantiomérico (ee) indicam um excesso do enantiómero 5; valores negativos indicam um excesso do enantiómero R. 79 ΡΕ1401575
Pelos procedimentos descritos neste documento, em conjunto com métodos conhecidos na técnica, podem preparar-se os ligandos identificados nas Tabelas 1-3 e os seus complexos de zircónio. A Tabela 4 ilustra exemplos de compostos hidroxilados com a Fórmula I preparáveis a partir dos correspondentes compostos β-dicarbonílicos com a Fórmula II de acordo com o processo da invenção. Nas Tabelas seguintes utilizam-se as seguintes abreviaturas "t" significa terciário, "s" significa secundário, " n" significa normal, "i" significa iso, "c" significa ciclo, "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, "Pr" significa propilo, "i-Pr" significa isopropilo, "Bu" significa butilo, "φ" significa fenilo, "OMe" significa metoxilo, "OEt" significa etoxilo, "SMe" significa metiltio, "SEt" significa etiltio, "CN" significa ciano, "NO2" significa nitro, "TMS" significa tetrametilsililo, "S(0)Me" significa metilsulfinilo, e "S(0)2Me" significa metilsulfonilo. Para clareza, exemplificam-se compostos com a Fórmula III (ou os seus enantiómeros) nas Tabelas 2A e 2B, e exemplificam-se compostos com a Fórmula IV (ou os seus enant iómeros) nas Tabelas 3A e 3B, ilustrando-se a relação estereoquimica entre J e as ligações contendo os azotos que fazem a ligação e estão contidos em L especificamente ilustradas sob a forma de L-l a L-12, na Tabela 1. As partes com a Fórmula III ou com a Fórmula IV, ou com os seus enantiómeros, ligados às ligações que contêm os azotos de L são denotadas A1 e A2. ΡΕ1401575 80 TABELA 1
Exemplos Ilustrativos de L
TABELA 2A em que ambas as A1 e A2
81 ΡΕ1401575 L (RG)n L (RG)n L —1 3,5-di-t-Bu (Illa, R6 é C(CH3)3 L-7 3,5-di-t-Bu L-2 3,5-di-t-Bu (ent-IIIa, R6 é C(CH3)3 L-8 3,5-di-t-Bu L —1 H L-7 H CM 1 H L-8 H L-l 3-t-Bu (Illa, R6 é H) L-7 3,5-di-Me L-2 3-t-Bu (ent-IIIa, R6 é H) L-8 3,5-di-Me L-l 5-N02 L-7 3,5-di-TMS L-2 5-N02 L-8 3,5-di-TMS L-l 3-Br L-7 3,5-di-Cl L-2 3-Br L-8 3,5-di-Cl L-l 3-Br, 5-C1 L-9 3,5-di-t-Bu L-2 3-Br, 5-C1 L-10 3,5-di-t-Bu L-l 3-t-Bu, 5-C1 L-9 H L-2 3-t-Bu, 5-C1 L-10 H L-l 3-t-Bu, 5-Br L-9 3,5-di-Me L-2 3-t-Bu, 5-Br L-10 3,5-di-Me L-l 3-t-Bu, 5-Me L-9 3,5-di-TMS L-2 3-t-Bu, 5-Me L-10 3,5-di-TMS L-l 3-t-Bu, 5-OS i(i-P r ) 3 L-9 3,5-di-Cl L-2 3-t-Bu, 5-0Si(i-Pr) 3 L-10 3,5-di-Cl L-l 3-t-Bu, 5-OMe L-ll 3,5-di-TMS L-2 3-t-Bu, 5-OMe L-12 3,5-di-TMS L-l 3,5-di-Me L-ll H L-2 3, 5-di-Me L-12 H L-l 3,5-di-TMS L-13 3,5-di-Me L-2 3,5-di-TMS L-14 3,5-di-Me L-l 3,5-di-Cl L-13 3,5-di-TMS L-2 3,5-di-Cl L-14 3,5-di-TMS L—3 3,5-di-t-Bu L-13 3,5-di-Cl L —4 3,5-di-t-Bu L-14 3,5-di-Cl 82 ΡΕ1401575 L (R6)n L (R6)n L—3 H L-13 3,5-di-t-Bu L-4 H L-14 3,5-di-t-Bu L—3 3, 5-di-Me L-13 H L-4 3,5-di-Me L-14 H L-3 3,5-di-TMS L-13 3,5-di-Me L-4 3,5-di-TMS L-14 3,5-di-Me L-3 3,5-di-Cl L-13 3,5-di-TMS L-4 3,5-di-Cl L-14 3,5-di-TMS L —5 3,5-di-i-Bu (Illb, R6 é L-13 3,5-di-Cl C(CH3)3) L-6 3,5-di-i-Bu (ent-IIIb, R6 é L-14 3,5-di-Cl C(CH3)3) LO I H L-5 3,5-di-Cl L-6 H L-6 3,5-di-Cl L —5 3, 5-di-Me L-5 3-i-Bu (Illb, R6 é C(CH3)3) L-6 3,5-di-Me L-6 3-i-Bu (ent-IIIb, R6 é C(CH3)3) L —5 3,5-di-TMS L-l 3-i-Bu, 5-Me L-6 3,5-di-TMS L-2 3-i-Bu, 5-Me L —5 3-i-Bu, 5-Me L-6 3-i-Bu, 5-Me
TABELA 2B
L (R6)na (R6)na (R6) na (R6) na ( R6 ) na L-l 3,5-di-i-Bu 3-t-Bu L-7 3,5-di-TMS 3-i-Bu L-2 3,5-di-i-Bu 3-t-Bu L-8 3,5-di-TMS 3-t-Bu L-5 3-t-Bu 3,5-di-t-Bu L-7 3,5-di-TMS 3-t-Bu L-6 3-t-Bu 3,5-di-t-Bu L-8 3,5-di-TMS 3-t-Bu ΡΕ1401575 83
TABELA 3A
em que A1 e A2 sao ambos
L (R6)n L (R6)n L (R6)n L-l 3,5-di-t-Bu L-4 3,5-di-t-Bu L-l 0 3,5-di-TMS L-2 3,5-di-t-Bu L-3 H L-9 3,5-di-Cl L-l H L-4 H L-l 0 3,5-di-Cl L (R6)n L (R6)n L (R6)n L-2 H L-3 3,5-di-Me L-l 1 3,5-di-t-Bu L-l 3-t-Bu L-4 3,5-di-Me L-12 3,5-di-t-Bu L-2 3-t-Bu L-3 3,5-di-TMS L-l 1 H L-l 5-N02 L-4 3,5-di-TMS L-12 H L-2 5-N02 L-3 3,5-di-Cl L-l 1 3,5-di-Me L-l 3-Br L-4 3,5-di-Cl L-12 3,5-di-Me L-2 3-Br L-5 3,5-di-t-Bu L-l 1 3,5-di-TMS L-l 3-Br, 5-C1 L-6 3,5-di-t-Bu L-12 3,5-di-TMS L-2 3-Br, 5-C1 L-5 H L-l 1 3,5-di-Cl L-l 3-t-Bu, 5-C1 L-6 H L-12 3,5-di-Cl L-2 3-t-Bu, 5-C1 L-5 3,5-di-Me L-13 3,5-di-t-Bu L-l 3-t-Bu, 5-Br L-8 3,5-di-Me L-l 4 3,5-di-t-Bu L-2 3-t-Bu, 5-Br L-7 3,5-di-TMS L-13 H L-l 3-t-Bu, 5-Me L-8 3,5-di-TMS L-l 4 H L-2 3-t-Bu, 5-Me L-7 3,5-di-Cl L-13 3,5-di-Me L-l 3-t-Bu, 5-OSi(i-Pr3) 3 L-8 3,5-di-Cl L-l 4 3,5-di-Me L-2 3-t-Bu, 5-OSi(i-Pr3) 3 L-9 3,5-di-t-Bu L-13 3,5-di-TMS L-l 3-t-Bu, 5-OMe L-l 0 3,5-di-t-Bu L-l 4 3,5-di-TMS L-2 3-t-Bu, 5-OMe L-9 H L-13 3,5-di-Cl L-l 3,5-di-Me L-l 0 H L-l 4 3,5-di-Cl L-2 3,5-di-Me L-9 3,5-di-Me L-5 3,5-di-t-Bu L-l 3,5-di-TMS L-l 0 3,5-di-Me L-6 3,5-di-t-Bu L-2 3,5-di-TMS L-6 3,5-di-Me L-5 3,5-di-Cl L-l 3,5-di-Cl L-5 3,5-di-TMS L-6 3,5-di-Cl L-2 3,5-di-Cl L-6 3,5-di-TMS L-3 3,5-di-t-Bu L-9 3,5-di-TMS ΡΕ1401575 84
TABELA 3B
L (R6)na (R6)na (R6) na (R6) na (R6) na L—1 3,5-di-t-Bu 3-t-Bu L-7 3,5-di-TMS 3-t-Bu L—2 3,5-di-t-Bu 3-t-Bu L-8 3,5-di-TMS 3-t-Bu L—5 3-t-Bu 3,5-di-t-Bu L-7 3,5-di-TMS 3-t-Bu L-6 3-t-Bu 3,5-di-t-Bu L-8 3,5-di-TMS 3-t-Bu TABELA 4
Exemplos ilustrativos de compostos hidroxilados com a Fórmula I preparáveis a partir dos compostos β-dicarbonílicos correspondentes com a Fórmula II de acordo com o processo da invenção. (* indica um centro de hidro-xilação que inclui o grupo hidroxilo introduzido pelo processo da invenção. Quando uma molécula não dispões de um plano de simetria através do centro de hidroxilação, o centro de hidroxilação é um centro quiral.)
ΡΕ1401575
Lisboa, 5 de Fevereiro de 2007

Claims (10)

  1. 00¾ em que X1 seja um grupo de saida, para se formar o composto com a Fórmula 15; 32 ΡΕ1401575
    d) se proporcionar o contacto do composto com a Fórmula 15 com um equivalente de formaldeido para se formar o compostos com a Fórmula V. 41 . 0 método da Reivindicação 40 em que R1 seja OCH3 e R4 seja Cl • 42 . 0 método da Reivindicação 40, em que as Fórmulas V e Ia sejam enantiomericamente enriquecidas no isómero S. Lisboa, 5 de Fevereiro de 2007
    ΡΕ1401575 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para se preparar um composto com a Fórmula 1 que seja aquiral, racémico ou enantiome-ricamente enriquecido no centro de hidroxilação definido por um *
    em que R1 seja H; ou alcoxilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, um anel fenílico, um anel fenoxilico, ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada um deles substituído opcionalmente; R2 seja H; ou alquilo, cicloalquilo, um anel fenílico, ou um anel heteroaromáticos, cada um deles substituído opcionalmente; R3 seja H; ou alcoxilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, um anel fenílico, um anel fenoxilico, ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada um deles substituído opcionalmente; ou R2 e R3 possam ser tomados em conjunto para formarem uma cadeia de ligação com 3 a 6 membros,
  2. 2 ΡΕ1401575 substituída opcionalmente, que inclua pelo menos um carbono como membro, incluindo opcionalmente não mais do que dois carbonos membros sob a forma de C(=0), incluindo opcionalmente um membro seleccionado de entre azoto e oxigénio, e sendo opcionalmente fundida a um anel fenilo ou a um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada um destes anéis sendo substituído opcionalmente; ou R1 e R3 possam ser tomados em conjunto para formarem uma cadeia de ligação com 2 a 5 membros, substituída opcionalmente, que inclua pelo menos um carbono como membro, incluindo opcionalmente não mais do que dois carbonos membros sob a forma de C(=0), incluindo opcionalmente um membro seleccionado de entre azoto e oxigénio, e sendo opcionalmente fundida a um anel fenilo ou a um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada um destes anéis sendo substituído opcionalmente; que inclua: fazer-se contactar um composto com a Fórmula II
    R1, R2 e R3 sejam tal como se definiram acima, com um complexo de zircónio e um oxidante. ΡΕ1401575 3 2. 0 processo da Reivindicação 1 em que, nas Fórmulas I e II, R1 seja alcoxilo; R2 seja alquilo; R3 seja fenilo substituído opcionalmente, ou R2 e R3 possam ser tomados em conjunto para formarem uma cadeia de ligação com 3 a 4 carbonos membros, fundida a um anel fenilo substituído opcionalmente.
  3. 3. 0 processo da Reivindicação 2, em que o composto com a Fórmula II seja um composto com a Fórmula lia
    3 RÍ .Ua R1 seja alcoxilo C1-C3, e R4 seja F, Cl, ou fluoroacoxilo C1-C3; e o composto com a Fórmula I seja um composto com a Fórmula Ia
  4. 4 ΡΕ1401575
    que seja racémico ou enantiomericamente enriquecido no centro de hidroxilação indicado por um *. 4. 0 processo da Reivindicação 1 em que o oxidante seja seleccionado de entre peróxido de hidrogénio ou um mono éter de peróxido de hidrogénio.
  5. 5. 0 processo da Reivindicação 4 em que o oxidante seja hidroperóxido de terc-butilo.
  6. 6. 0 processo da Reivindicação 1 em que o complexo de zircónio seja seleccionado de entre um alcóxido Ci-C4 de zircónio (IV) e acetilacetonato de zircónio (IV) .
  7. 7. 0 processo da Reivindicação 6 em que o complexo de zircónio seja acetilacetonato de zircónio (IV).
  8. 8. 0 processo da Reivindicação 1 em que o complexo de zircónio inclua zircónio e um ligando com a Fórmula III
    m 5 ΡΕ1401575 em que J seja uma cadeia de ligação substituída opcionalmente e com 2 a 4 membros, constituída por pelo menos um membro que seja carbono, e opcionalmente um membro selec-cionado de entre azoto e oxigénio, da qual não mais de dois membros sejam substituídos sob a forma de C(=0); a cadeia de ligação seja opcionalmente fundida por intermédio de membros adjacentes dessa cadeia de ligação a 1 ou 2 anéis ou sistemas anelares seleccionados de entre um anel de cicloalquilo C3-C8, um anel heterocíclico não aromático C3-C8, um anel fenílico ou um sistema anelar de 1,2-naf-talenilo, cada um destes anéis ou sistemas anelares sendo substituído opcionalmente; de tal forma que os átomos de azoto ligados sejam mantidos numa orientação estereoes-pecífica com respeito a J e um ao outro, tal como ilustrado; cada R seja seleccionado independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo; NO2; ciano; alço-xicarbonilo C2-C5; N (alquilo Ci-C4)2; CON (alquilo Ci-C4)2; alcoxilo Ci-C4; alquilcarboniloxilo C2-C5; alcoxicar-boniloxilo C2-C5; fenilcarboniloxilo substituído opcionalmente; (alquil C1-C4) sililo; tri(alquil C1-C4) siloxilo; alquilo Ci-C4 substituído opcionalmente com 1-3 anéis fenilo; cicloalquilo C3-C6 substituído opcionalmente com alquilo C1-C2; adamantilo; um anel fenílico, ou a um anel heteroa-romático com 5 ou 6 membros, cada um destes anéis substituído opcionalmente; e 6 ΡΕ1401575 quando se ligarem dois R6 a átomos vizinhos de um anel fenilo, se possam tomar em conjunto os dois R6 referidos com o anel fenilo para formar um sistema anelar de naftaleno substituído opcionalmente em qualquer dos anéis do sistema anelar naftaleno referido; e cada n seja independentemente um inteiro de entre 0 e 4.
  9. 9. 0 processo da Reivindicação 8 em que cada anel fenilo na Fórmula III tenha um substituinte R6 em orto em relação à função -OH.
    10. O processo da Reivindicação 9 em que o ligando com a Fórmula III seja um ligando com a Fórmula ma
    em que todos os R6 sejam idênticos e seleccionados de entre H e C(CH3)3.
    11. O processo da Reivindicação 9 em que o ligando com a Fórmula III seja um ligando com a Fórmula Illb 7 ΡΕ1401575
    iílh em que todos os R6 sejam idênticos e seleccionados de entre H e C(CH3)3. 12. 0 processo da Reivindicação 1 em que o complexo de zircónio inclua zircónio e um ligando com a Fórmula ent-III
    em que J seja uma cadeia de ligação substituída opcionalmente e com 2 a 4 membros, constituída por pelo menos um membro que seja carbono, e opcionalmente um membro selec-cionado de entre azoto e oxigénio, da qual não mais de dois membros sejam substituídos sob a forma de C(=0); a cadeia de ligação seja opcionalmente fundida por intermédio de membros adjacentes dessa cadeia de ligação a 1 ou 2 anéis ou sistemas anelares seleccionados de entre um anel de ΡΕ1401575 cicloalquilo C3-C8, um anel heterocíclico não aromático C3-C8, um anel fenílico ou um sistema anelar de 1,2-naf-talenilo, cada um destes anéis ou sistemas anelares sendo substituído opcionalmente; de tal forma que os átomos de azoto ligados sejam mantidos numa orientação estereoes-pecífica com respeito a J e um ao outro, tal como ilustrado; cada R seja seleccionado independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo; NO2; ciano; alco-xicarbonilo C2-C5; N (alquilo 01-04)2; CON(alquilo Ci-C4)2; alcoxilo Ci-C4; alquilcarboniloxilo C2-C5; alcoxicarboni-loxilo C2-C5; fenilcarboniloxilo substituído opcionalmente; (alquil C1-C4) sililo; tri(alquil C1-C4) siloxilo; alquilo C1-C4 substituído opcionalmente com 1-3 anéis fenilo; cicloalquilo C3-C6 substituído opcionalmente com alquilo Ci-C2; adamantilo; um anel fenílico, ou a um anel hete-roaromático com 5 ou 6 membros, cada um destes anéis substituído opcionalmente; e quando se ligarem dois R6 a átomos vizinhos de um anel fenilo, se possam tomar em conjunto os dois R6 referidos com o anel fenilo para formar um sistema anelar de naftaleno substituído opcionalmente em qualquer dos anéis do sistema anelar naftaleno referido; e cada n seja independentemente um inteiro de entre 0 e 4. 9 ΡΕ1401575 13. 0 processo da Reivindicação 12 em que cada anel fenilo na Fórmula ent-III tenha um substituinte R6 em orto em relação à função -OH. 14. 0 processo da Reivindicação 13 em que o ligando com a Fórmula ent-III seja um ligando com a Fórmula ent-IIIa
    em que todos os R6 sejam idênticos e seleccionados de entre H e C(CH3)3. 15. 0 processo da Reivindicação 13 em que o ligando com a Fórmula ent-III seja um ligando com a Fórmula ent-IIIb
    em que todos os R6 sejam idênticos e seleccionados de entre H e C(CH3)3.
  10. 10 ΡΕ1401575
    16. Um complexo de zircónio constituído por zircónio e um ligando com a Fórmula III
    em que J seja uma cadeia de ligaçao substituída opcio nalmente e com 2 a 4 membros, constituída por pelo menos um membro que seja carbono, e opcionalmente um membro selec-cionado de entre azoto e oxigénio, da qual não mais de dois membros sejam substituídos sob a forma de C(=0); a cadeia de ligação seja opcionalmente fundida por intermédio de membros adjacentes dessa cadeia de ligação a 1 ou 2 anéis ou sistemas anelares seleccionados de entre um anel de cicloalquilo C3-C8, um anel heterocíclico não aromático C3-C8, um anel fenílico ou um sistema anelar de 1,2-naf-talenilo, cada um destes anéis ou sistemas anelares sendo substituído opcionalmente; de tal forma que os átomos de azoto ligados sejam mantidos numa orientação estereo-específica com respeito a J e um ao outro, tal como ilustrado; ou J seja
    11 ΡΕ1401575 cada R6 seja seleccionado independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo; NO2; ciano; alcoxicar-bonilo C2-C5; N (alquilo Ci-C4)2; CON (alquilo Ci-C4)2; alco-xilo Ci-C4; alquilcarboniloxilo C2-C5; alcoxicarboniloxilo C2-C5; fenilcarboniloxilo substituído opcionalmente; (al-quil C1-C4) sililo; tri(alquil Ci-C4) siloxilo; alquilo C1-C4 substituído opcionalmente com 1-3 anéis fenilo; cicloal-quilo C3-C6 substituído opcionalmente com alquilo C1-C2; adamantilo; um anel fenílico, ou a um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada um destes anéis substituído opcionalmente; e quando se ligarem dois R6 a átomos vizinhos de um anel fenilo, se possam tomar em conjunto os dois R6 referidos com o anel fenilo para formar um sistema anelar de naftaleno substituído opcionalmente em qualquer dos anéis do sistema anelar naftaleno referido, com substi-tuintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, haloalquilo Ci_4, alcoxilo Ci_4, haloalcoxilo Ci_4, halogéneo e nitro; cada R8 seja seleccionado independentemente de entre alquilo C1-C4, alcoxilo Ci-C4, halogéneo e nitro; cada n seja um inteiro de entre 0 e 4; e cada q seja independentemente um inteiro de entre 0 e 3. 12 ΡΕ1401575 17. 0 complexo de zircónio da Reivindicação 16 em que cada anel fenilo na Fórmula III tenha um substi-tuinte R6 em orto em relação à função -OH. 18. 0 complexo de zircónio da Reivindicação 17 em que o ligando com a Fórmula III seja um ligando com a Fórmula Illa
    em que todos os R6 sejam idênticos e seleccionados de entre H e C(CH3)3. 19. 0 complexo de zircónio da Reivindicação 17 em que o ligando com a Fórmula III seja um ligando com a Fórmula Illb
    em que todos os R6 sejam idênticos e seleccionados de entre H e C(CH3)3. 13 ΡΕ1401575
    20. O complexo de zircónio da Reivindicação 16, em que J seja
    cada R7 seja seleccionado independentemente de entre alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 e halogéneo; e p seja um inteiro de entre 0 e 4.
    21. Um complexo de zircónio constituído por zircónio e um ligando quiral com a Fórmula ent-III ΡΕ1401575 14
    em que J seja uma cadeia de ligação substituída opcio nalmente e com 2 a 4 membros, constituída por pelo menos um membro que seja carbono, e opcionalmente um membro selec-cionado de entre azoto e oxigénio, da qual não mais de dois membros sejam substituídos sob a forma de C(=0); a cadeia de ligação seja opcionalmente fundida por intermédio de membros adjacentes dessa cadeia de ligação a 1 ou 2 anéis ou sistemas anelares seleccionados de entre um anel de cicloalquilo C3-C8, um anel heterocíclico não aromático C3-C8, um anel fenílico ou um sistema anelar de 1,2-naf-talenilo, cada um destes anéis ou sistemas anelares sendo substituído opcionalmente; de tal forma que os átomos de azoto ligados sejam mantidos numa orientação estereo-específica com respeito a J e um ao outro, tal como ilustrado; ou J seja
    cada R6 seja seleccionado independentemente de entre o 15 ΡΕ1401575 grupo constituído por halogéneo; NO2; ciano; alcoxi-carbonilo C2-C5; N (alquilo 01-04)2; CON (alquilo Ci-C4)2; alcoxilo C1-C4; alquilcarboniloxilo C2-C5; alcoxicarbonil-oxilo C2-C5; fenilcarboniloxilo substituído opcionalmente; (alquil C1-C4) sililo; tri(alquil C1-C4)siloxilo; alquilo C1-C4 substituído opcionalmente com 1-3 anéis fenilo; ci-cloalquilo C3-Ce substituído opcionalmente com alquilo Ci-C2; adamantilo; um anel fenílico, ou a um anel hete-roaromático com 5 ou 6 membros, cada um destes anéis substituído opcionalmente; e quando se ligarem dois R6 a átomos vizinhos de um anel fenilo, se possam tomar em conjunto os dois R6 referidos com o anel fenilo para formar um sistema anelar de naftaleno substituído opcionalmente em qualquer dos anéis do sistema anelar naftaleno referido; e quando se ligarem dois R6 a átomos vizinhos de um anel fenilo, se possam tomar em conjunto os dois R6 referidos com o anel fenilo para formar um sistema anelar de naftaleno substituído opcionalmente em qualquer dos anéis do sistema anelar naftaleno referido, com substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, haloalquilo Ci-4, alcoxilo Ci_4, haloalcoxilo C1-4, halogéneo e nitro; cada R seja seleccionado independentemente de entre alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, halogéneo e nitro; cada n seja um inteiro de entre 0 e 4; e 16 ΡΕ1401575 cada q seja independentemente um inteiro de entre 0 e 3. 22. 0 complexo de zircónio da Reivindicação 21, em que cada anel fenilo na Fórmula ent-III tenha um subs-tituinte R6 em orto em relação à função -OH. 23. 0 complexo de zircónio da Reivindicação 22, em que o ligando com a Fórmula ent-III seja um ligando com a Fórmula ent—Illa
    em que todos os R sejam idênticos e seleccionados de entre H e C(CH3)3. 24. 0 complexo de zircónio da Reivindicação 22, em que o ligando com a Fórmula ent-III seja um ligando com a Fórmula ent-IIIb
    est-Hll} 17 ΡΕ1401575 em que todos os R6 sejam idênticos e seleccionados de entre H e C(CH3)3. 25. 0 complexo de zircónio da Reivindicação 21, em que J seja
    em que cada R7 seja seleccionado independentemente de entre alquilo Ci-C4, alcoxilo Ci-C4 e halogéneo; e p seja um inteiro de entre 0 e 4.
    26. Um composto quiral com a Fórmula III
    18 ΡΕ1401575 em que J seja uma cadeia de ligação substituída opcionalmente e com 2 a 4 membros, constituída por pelo menos um membro que seja carbono, e opcionalmente um membro seleccionado de entre azoto e oxigénio, da qual não mais de dois membros sejam substituídos sob a forma de C(=0); a cadeia de ligação seja opcionalmente fundida por intermédio de membros adjacentes dessa cadeia de ligação a 1 ou 2 anéis ou sistemas anelares seleccionados de entre um anel de cicloalquilo C3-C8, um anel heterocíclico não aromático C3-C8, um anel fenílico ou um sistema anelar de 1,2-naftalenilo, cada um destes anéis ou sistemas anelares sendo substituído opcionalmente; de tal forma que os átomos de azoto ligados sejam mantidos numa orientação estereo-específica com respeito a J e um ao outro, tal como ilustrado; ou J seja
    cada R6 seja seleccionado independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo; NO2; ciano; alcoxi-carbonilo C2-C5; N(alquilo C^-C^) 2} CON (alquilo 01-04)2; alcoxilo Ci-C4; alquilcarboniloxilo C2-C5; alcoxicarbonilo-xilo C2-C5; fenilcarboniloxilo substituído opcionalmente; 19 ΡΕ1401575 (alquil Ci-C4)sililo; tri(alquil C1-C4) siloxilo; alquilo C1-C4 substituído opcionalmente com 1-3 anéis fenilo; ci-cloalquilo C3-C6 substituído opcionalmente com alquilo C1-C2; adamantilo; um anel fenílico, ou a um anel hete-roaromático com 5 ou 6 membros, cada um destes anéis substituído opcionalmente; e quando se ligarem dois R6 a átomos vizinhos de um anel fenilo, se possam tomar em conjunto os dois R6 referidos com o anel fenilo para formar um sistema anelar de naftaleno substituído opcionalmente em qualquer dos anéis do sistema anelar naftaleno referido; e quando se ligarem dois R6 a átomos vizinhos de um anel fenilo, se possam tomar em conjunto os dois R6 referidos com o anel fenilo para formar um sistema anelar de naftaleno substituído opcionalmente em qualquer dos anéis do sistema anelar naftaleno referido, com substituintes se-leccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, haloalcoxilo C1-4, halogéneo e nitro; cada R seja seleccionado independentemente de entre alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, halogéneo e nitro; cada n seja um inteiro de entre 0 e 4; e cada q seja independentemente um inteiro de entre 0 e 3; desde que (a) quando J for um anel cicloalquilo em C6 ligado por átomos de carbono adjacentes à parte res- 20 ΡΕ1401575 tante da Fórmula III, então pelo menos um n seja um inteiro de entre 1 e 4; (b) quando J for um anel cicloalquilo em C6 ligado por átomos de carbono adjacentes à parte restante da Fórmula III, num anel fenilico n for 2 e (R6)n for co 1 Γ+ 1 butil-5-metilo , então (R6) n no outro anel fenilico seja diferente de 3-t-butil -5-metilo; e (c ) quando J for um sistema anelar 1,1'-binaftalenilo ligado pelas posições 2 e 2' ao resto da Fórmula III, então pelo menos um n seja um inteiro de entre 1 e 4.
    27. O composto quiral da Reivindicação 26 que seja a Fórmula Illa
    em que todos os R6 sejam idênticos e seleccionados de entre H e C(CH3)3.
    28. O composto quiral da Reivindicação 26 que seja a Fórmula Illb
    21 ΡΕ1401575 em que todos os R6 sejam idênticos e seleccionados de entre H e C(CH3)3. 29. 0 composto quiral com a Fórmula ent-III
    em que cada R7 seja seleccionado independentemente de entre alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 e halogéneo; e p seja um inteiro de entre 0 e 4.
    30. Um composto quiral com a Fórmula ent-III
    mi-III 22 ΡΕ1401575 em que J seja uma cadeia de ligação substituída opcionalmente e com 2 a 4 membros, constituída por pelo menos um membro que seja carbono, e opcionalmente um membro selec-cionado de entre azoto e oxigénio, da qual não mais de dois membros sejam substituídos sob a forma de C(=0); a cadeia de ligação seja opcionalmente fundida por intermédio de membros adjacentes dessa cadeia de ligação a 1 ou 2 anéis ou sistemas anelares seleccionados de entre um anel de cicloalquilo C3-C8, um anel heterocíclico não aromático C3-C8, um anel fenílico ou um sistema anelar de 1,2-naf-talenilo, cada um destes anéis ou sistemas anelares sendo substituído opcionalmente; de tal forma que os átomos de azoto ligados sejam mantidos numa orientação estereoes-pecífica com respeito a J e um ao outro, tal como ilustrado; ou J seja
    cada R6 seja seleccionado independentemente de entre o grupo constituído por halogéneo; NO2; ciano; alcoxicar-bonilo C2-C5; N (alquilo Ci-C4)2; CON (alquilo Ci-C4)2,' alco-xilo C1-C4; alquilcarboniloxilo C2-C5; alcoxicarboniloxilo C2-C5; fenilcarboniloxilo substituído opcionalmente; (al- 23 ΡΕ1401575 quil C1-C4) sililo; tri(alquil C1-C4) siloxilo; alquilo C1-C4 substituído opcionalmente com 1-3 anéis fenilo; cicloal-quilo C3-C6 substituído opcionalmente com alquilo Ci-C2; adamantilo; um anel fenílico, ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 membros, cada um destes anéis substituído opcionalmente com substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci_4, haloalquilo Ci_4, alcoxilo Ci_4, halo-alcoxilo Ci-4, halogéneo e nitro; e quando se ligarem dois R6 a átomos vizinhos de um anel fenilo, se possam tomar em conjunto os dois R6 referidos com o anel fenilo para formar um sistema anelar de naftaleno substituído opcionalmente em qualquer dos anéis do sistema anelar naftaleno referido, com substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci-4, haloalquilo C i-4, alcoxilo C i-4, haloalcoxilo Ci-4, halogéneo e nitro; cada R seja seleccionado independentemente de entre alquilo Ci-C4, alcoxilo C4-C4, halogéneo e nitro; cada n seja um inteiro de entre 0 e 4; e cada q seja independentemente um inteiro de entre 0 e 3. desde que (a) quando J for um anel cicloalquilo em Ce ligado por átomos de carbono adjacentes à parte 24 ΡΕ1401575 restante da Fórmula ent-III, então pelo menos um n seja um inteiro de entre 1 e 4; (b) quando J for um anel ciclo-alquilo em C6 ligado por átomos de carbono adjacentes à parte restante da Fórmula ent-III, num anel fenílico n for 2 e (R6) n for 3-t-butil-5-metilo, então (R6)n no outro anel fenílico seja diferente de 3-t-butil-5-metilo; (c) quando J for um anel de cicloalquilo Ce ligado por intermédio de átomos de carbono adjacentes à parte restante da Fórmula ent-III, num anel fenílico n seja 2 e (R6)n seja 3-t-butil-5-t-butilo, então no outro anel fenílico (R6)n seja diferente de 3-t-butil-5-t-butilo ; e (d) quando J for um sistema anelar 1,1'-binaftalenilo ligado pelas posições 2 e 2' ao resto da Fórmula ent-III, então pelo menos um n seja um inteiro de entre 1 e 4. 31. 0 composto quiral da Reivindicação 30 com a Fórmula ent-IIIa
    «aMÍIía em que R6 seja H.
    32. O composto quiral da Reivindicação 30 com a Fórmula ent-IIIb 25 ΡΕ1401575
    em que R6 seja H. 33. 0 composto quiral da reivindicação 30, em que J seja
    em que cada R7 seja seleccionado independentemente de entre alquilo Ci-C4, alcoxilo Ci-C4 e halogéneo; e p seja um inteiro de entre 0 e 4. ΡΕ1401575 26
    34. Um método para se preparar um compost o com a Fórmula V
    em que R1 seja alcoxilo C1-C3; e R4 seja F, Cl ou fluoroalcoxilo C1-C3; usando um composto com a Fórmula Ia
    em que as Fórmulas V e Ia sejam racémicas ou enantiomericamente enriquecidas no centro de hidroxilação indicado por um *; caracterizado por: se preparar o referido composto com a Fórmula Ia pelo método da reivindicação 3. 35. 0 método da reivindicação 34, em que R1 seja 27 ΡΕ1401575 OCH3; e R4 seja Cl. 36. 0 método da reivindicação 34, em que as Fórmulas V e Ia sejam enantiomericamente enriquecidas no isómero S.
    37. Um método de se preparar um composto com a Fórmula V
    em que R1 seja alcoxilo C1-C3; R4 seja F, Cl ou fluoroalcoxilo C1-C3; e a Fórmula V seja racémica ou enantiomericamente enriquecida no centro quiral indicado por um *, que inclua os passos de: (a) se levar ao contacto um composto com a Fórmula lia
    m 28 ΡΕ1401575 em que R1 seja alcoxilo C1-C3, e R4 seja F, Cl, ou fluoroalcoxilo C1-C3; com um complexo de zircónio e um oxidante para se preparar um composto com a Fórmula Ia
    que seja racémico ou enriquecido enantiomericamente no centro quiral indicado por um *; (b) se proporcionar o contacto entre o composto com a Fórmula Ia e H2NNHR9, em que R9 seja um grupo protector, para se formar um composto com a Fórmula 8
    (c) se proporcionar o contacto entre o composto com a Fórmula 8 e um equivalente a formaldeido para se formar um composto com a Fórmula 10;
    29 ΡΕ1401575 (d) se retirar o grupo protector do composto com a Fórmula 10 para se formar um composto com a Fórmula 11; e
    (e) se proporcionar o contacto do composto com a Fórmula 11 com um composto com a Fórmula 12
    em que X1 seja um grupo de saída; para se formar o composto com a Fórmula V.
    38. O método da Reivindicação 37 em que R1 seja 0CH3 e R4 seja Cl.
    39. O método da Reivindicação 37 em que as Fórmulas V e Ia sejam enantiomericamente enriquecidas no isómero S. 30 ΡΕ1401575
    40. Um método de se preparar um composto com a Fórmula V
    em que R1 seja alcoxilo C1-C3; R4 seja F, Cl ou fluoroalcoxilo Ci-C3; e a Fórmula V seja racémica ou enantiomericamente enriquecida no centro quiral indicado por um *, que inclua os passos de: (a) se levar ao contacto um composto com a Fórmula lia
    em que R1 seja alcoxilo C1-C3, e R4 seja F, Cl, ou fluoroalcoxilo Ci-C3; com um complexo de zircónio e um oxidante para se preparar um composto com a Fórmula Ia 31 ΡΕ1401575
    que seja racémico ou enriquecido enantiomeri-camente no centro quiral indicado por um *; (b) se proporcionar o contacto entre o composto com a Fórmula Ia e H2NNH2, para se formar um composto com a Fórmula 14
    14 .0 s (c) se proporcionar o contacto entre o composto com a Fórmula 14 e um equivalente a formaldeido para se formar um composto com a Fórmula 12;
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