CN103502211A - 亲电子烷基化试剂及其制备和应用 - Google Patents

亲电子烷基化试剂及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供式II的亲电子烷基化试剂及其盐，其中R1是芳基，R2是烷基，R3是取代的苯基，其中取代基数量(n)大于2，且R4是阴离子，还提供式II的亲电子烷基化试剂及其盐的制备方法和使用此类试剂制备烷基化生物活性化合物的方法。

Description

亲电子烷基化试剂及其制备和应用
发明背景
烷基化是烷基由一个分子到另一个分子的转移。烷基基团可以以烷基碳阳离子、自由基、碳阴离子或卡宾（或它们的等同物）的形式转移。烷基化剂广泛用于化学中，因为烷基基团可能是有机分子中遇到的最常见的基团。许多生物活性目标分子或它们的合成前体含有一种或多种具有给定反应性的特异性官能团。使用选择性烷基化或添加到所需官能团，尤其是如果不存在已经含有该烷基基团的常用前体时。烷基化剂根据它们的亲核或亲电子特性来分类[（a）Jerry March,1985,Advanced Organic Chemistry reactions,mechanisms andstructure,第3版；（b）Stefanidakis,G.;Gwyn,J.E.1993,“Alkylating”,In JohnJ.McKetta.Chemical Processing Handbook]。
经典亲电子烷基化试剂伴随着高毒性风险（Bolt,H.M.;Gansewendt,B.Crit.Rev.Toxicol.1993,23,237-253）。甲基碘（以及其它烷基卤化物）是致癌的[（a）Pokier,L.A.;Stoner,G.D.;Shimkin,M.B.Cancer Res.1975,35,1411；（b）Mc Cann,J.;Choi,E.;Yamasaki,E.;Ames,B.N.Proc.Nati.Acad.Sci.U.S.A.1975,72,5135]。硫酸二甲酯尤其危险，是极其危险的液体，其蒸汽会导致肺部和组织的灼伤，如果吸入的话会是致命的。碳酸二甲酯已经显示是环境友好的[（a）Memoli S,Selva M,Tundo P.Chemosphere2001,43,115；（b）Tundo,P.;Selva,M.Acc.Chem.Res.2002,35,706–716]。在碳酸钾和DBU的存在下，其尤其是反应性的，一种用途是烷基化苯酚[Shieh,W.-C.;Dell,S.;Repic,O.J.Org.Chem.2002,67,2188]，但是在NaY八面沸石结构的沸石的存在下可以是对羧酸具化学选择性的。四甲基铵盐是另一类烷基化剂，被认为无致癌性和非挥发性的，但是反应性极低。可以在温和、中性条件下使用的其它类型的烷基化试剂是重氮化合物，如重氮甲烷和三甲基硅烷基重氮甲烷（TMSD）。
甲基化是最常见的烷基化类型，与甲基基团的转移相关。溴甲烷（也称为甲基溴）是用于制备存在于生物活性化合物中的叔胺或季铵盐的甲基化的有利试剂，所述生物活性化合物例如但不限于：地美溴铵、苯维溴铵、芬托溴铵、海特溴铵、溴美喷酯、溴托齐林、维库溴铵、溴丙胺太林、噻哌溴铵、泮库溴铵、喷噻溴铵、哌库溴铵、吡哌喷酯、噻托溴铵、甲溴辛托品、己芴溴铵、异丙托溴铵、珍托溴铵（8-p-phenylbenzyltropinium bromide）、奥封溴铵和不限于溴化物的其它化合物。其还可用于制造类固醇，如：11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-羧酸(10R,13S,17R)-甲酯。我待回跟你说，我有点事得处理
溴甲烷是在大气中具有高混合率的挥发性化合物。溴甲烷容易逸出到大气中，导致臭氧耗竭。其在与臭氧分子（O3）的反应中类似于CFCs起作用。在平流层中，来自太阳的紫外光催化甲基溴的分解，形成单质溴，单质溴与臭氧反应，由此消耗臭氧层。溴甲烷对平流层臭氧的破坏比氯高60倍。因此，其是1987年蒙特利尔破坏臭氧层物质（ODS）管制议定书中被要求淘汰的对象。
1990年的The London Amendment将溴甲烷增加到要淘汰的ODS名单中。2003年，Global Environment Facility给予在中欧和中亚的七个国家中全行业淘汰甲基溴的UNEP-UNDP联合项目拨款，该项目定于2007年完成[（a）MerckIndex,11th Edition,5951；（b）http://www.uneptie.org/ozonaction/information/mmc/lib_detail.asp?r=5315；（c）Pool,R.1989.The elusive replacements for CFCs.Science242:666]。
文献还提到了另一种甲基化试剂，甲基二苯基鋶（式I），其以以下各种盐的形式分离：三氟甲磺酸盐（J.Am.Chem.Soc.1993,115,5819-5820）、高氯酸盐（Hinsberg;Chemische Berichte;第69卷,1936;第494页）、六氟磷酸盐（Beak,Peter;Sulivan,Thomas A.;Journal of the American Chemical Society;第104卷;第16期,1982;第4450-4457页）和四氟硼酸盐，后者是市售的。
Figure BDA0000389787740000021
但是，这种化合物使用被称为危险品或ODS的甲基化试剂制备。因此，通常需要进行甲基化及其它烷基化的替代试剂。
我们已经发现，当将烷基基团引入式I的分子中时获得稳定的化合物，并且为了制备这些新化合物无需使用上述类型的危险试剂。令人惊讶地，这些新试剂是稳定的，并可用于进行烷基化。
本发明提供了新的亲电子烷基化试剂，其可以转化为几种盐，并通过离子变化成功地季铵化胺，生成它们的四氟硼酸盐或三氟甲磺酸盐或最终生成溴化物或其它盐。这些试剂还可用于氧、硫和磷原子的烷基化。本发明的化合物有利地为固体，并对臭氧层无害。
发明描述
本发明的目的在于通过提供在其使用中问题较少的替代试剂进行烷基化反应以避免使用消耗臭氧层或是危险的试剂。
因此，在本发明的第一实施方案中，提供了式II的化合物或其盐，
Figure BDA0000389787740000031
其中：
R1是芳基；
R2是烷基；
R3是取代苯基，其中取代基的数量（n）大于2；和
R4是阴离子；优选四氟硼酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磷酸根或碳酸根。
优选地，R1是任选取代的C6-12芳基，更优选R1是任选取代的苯基，如被一个或多个C1-4烷基取代的苯基。最优选地，R1是苯基或对甲苯基。
优选地，R2是直链或支链C1-8烷基，更优选直链或支链C1-6烷基，最优选直链或支链C1-4烷基。R2的优选实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。R2的更优选实例包括甲基和乙基。
优选地，R3是被两个或更多个烷基、优选两个或更多个直链或支链C1-6烷基、更优选两个或更多个直链或支链C1-4烷基取代的苯基。优选的烷基取代基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。最优选的烷基取代基包括甲基和乙基，特别是甲基。
优选地，(n)为2、3、4或5。更优选地，(n)为2、3或4。最优选地，(n)为4。
最优选地，R4是四氟硼酸根、三氟甲磺酸根或六氟磷酸根。
在本发明的进一步优选的实施方案中，提供了式II的化合物的子集，式III的化合物或其盐，
Figure BDA0000389787740000041
其中：
R1是烷基或H；
R2是烷基；
R3、R4、R5、R6和R7，其可以相同或不同，各自独立地选自烷基或H；和
R8是阴离子；优选四氟硼酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磷酸根或碳酸根。
当R1为烷基时，其优选为直链或支链C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，最优选甲基。在替代的优选实施方案中，R1为H。
优选地，R2是直链或支链C1-8烷基、更优选直链或支链C1-6烷基、最优选直链或支链C1-4烷基。R2的优选实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。R2的更优选实例包括甲基和乙基。
优选地，R3、R4、R5、R6和R7的一个或两个为氢，剩下的取代基，其可以相同或不同，各自为烷基，优选直链或支链C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，特别是甲基。
在特别优选的实施方案中，R4、R5和R6，其可以相同或不同，各自为烷基，优选直链或支链C1-4烷基，并且R3和R7中的一个为H，另一个为烷基，优选直链或支链C1-4烷基，特别是甲基。
在进一步优选的实施方案中，R3、R4、R5和R6各自为烷基，优选直链或支链C1-4烷基，特别是甲基，并且R7为H。
最优选地，R8为四氟硼酸根、三氟甲磺酸根或六氟磷酸根。
本发明的特别优选的化合物包括：
三氟甲磺酸S-甲基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶；
四氟硼酸S-甲基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶；
六氟磷酸S-甲基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶；
六氟磷酸S-甲基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶；
三氟甲磺酸甲基(2,3,4,5-四甲基苯基)(对甲苯基)鋶；
四氟硼酸甲基(2,3,4,5-四甲基苯基)(对甲苯基)鋶；
三氟甲磺酸S-乙基-S-(4-甲基)苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶；
四氟硼酸S-乙基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶；和
六氟磷酸S-乙基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶。
可以通过有机底物与式II的化合物或优选式III的化合物之间的烷基化反应获得有机生物活性化合物。“有机生物活性化合物”指的是在广义上具有医药或治疗用途的有机化合物。通常，该有机生物活性化合物是药物活性化合物。
式II和式III的本发明的烷基化试剂可以通过分离各中间体或合并反应并仅分离一部分中间体以一锅反应方便地制备。
因此，在本发明的进一步的方面中，提供制备式II的化合物或其盐的方法。
Figure BDA0000389787740000051
其中
R1是芳基；
R2是烷基；
R3是取代苯基，其中取代基的数量（n）大于2；和
R4是阴离子；优选四氟硼酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磷酸根或碳酸根；该方法包括（i）使式IV的化合物与合适的取代的苯基衍生物反应：
R1-S(=O)-R2
（IV）
其中R1和R2如在式II中所定义；（ii）使由此形成的化合物与合适的阴离子源反应；和任选此后（iii）将式II的一种化合物转化为另一种。
式IV的合适的化合物的实例包括甲基苯基亚砜和乙基苯基亚砜。式IV的化合物是市售的，或可以使用本领域已知的常规方法（如本文中实施例1和7的方法所例示的）由它们相应的硫化物前体（如甲基-或乙基苯基硫醚）制备。
合适的取代的苯基衍生物的实例包括1,2,3,4-四甲基苯、1,2,3-三甲基苯和1,2,4,5-四甲基苯。此类化合物是市售的，或可以使用本领域已知的常规方法制备。
合适的阴离子源的实例包括三氟甲磺酸酐、四氟硼酸钠和六氟磷酸。此类化合物是市售的，或可以使用本领域已知的常规方法制备。
制备式II和III的化合物的反应优选由表1中所述类型的有机化合物开始进行。
表1-起始材料
Figure BDA0000389787740000061
Figure BDA0000389787740000071
式V、VI和VII的化合物是市售的，或可以通过本领域已知的常规方法制备。
因此，在本发明的进一步的方面中，提供了制备式II或式III的化合物的方法，该方法包括制备式V、VI或VII的化合物的步骤，
Figure BDA0000389787740000072
其中，
R1、R2、R3、R4和R5，其可以相同或不同，独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基和卤素；
R6是烷基；和
R12是H、任选取代的萘或聚合物树脂。
对式V、VI和VII的化合物所用术语“烷基”和“芳基”具有与前文中对于式II的化合物所定义的相同含义。
术语“烷氧基”优选指的是直链或支链C1-8烷氧基，更优选指的是直链或支链C1-6烷氧基，最优选指的是直链或支链C1-4烷氧基。烷氧基的优选实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I，优选Cl或Br。
当R12代表取代的萘时，优选实例包括1-甲基萘和2-甲基萘。
当R12代表树脂时，优选实例包括聚(苯乙烯-共-二乙烯基苯)和其它苯树脂。
制备式II和III的化合物的反应可以在大约-70℃至大约70℃、优选大约-10℃至大约25℃的温度下进行。
制备式II和III的化合物的反应通常在合适的有机溶剂的存在下进行。合适的溶剂的实例包括但不限于二乙醚、二氯甲烷和乙腈。
该反应还可以在有机或无机催化剂的存在下进行。合适的催化剂的实例包括但不限于金属催化剂，优选过渡金属和过渡金属络合物。
该反应可以在其它化学化合物的存在下进行，如：氧化剂（如氧过氧化物）、还原剂（如氢）、有机或无机碱和/或卤化剂（如亚硫酰二氯和五氯化磷）。该试剂还可以以盐的形式制备。
式II和III的化合物可以通过以下方法分离：由反应混合物中直接结晶；添加反溶剂，其可以是有机溶剂或水，或含有酸的水，或含有碱的水（或向反应混合物中添加水，或含有酸的水或含有碱的水）；用有机溶剂萃取和/或浓缩（有机层可以用水和/或碱和/或酸和/或还原剂洗涤，和/或可以使用干燥剂干燥）；在有机溶剂中重结晶；和/或柱色谱法。树脂和/或活性炭可以在后处理过程中用于提纯该烷基化试剂最终产品。
起始材料可以如上所述使用（例如以“游离形式”）或可以结合到合适的固相载体如树脂上。当该试剂结合到固相载体上时，这通常促进了从反应混合物中除去副产物。
本发明的一个方面涉及使用上述烷基化试剂和/或其盐制备烷基化有机生物活性化合物的方法。
由此，在一个实施方案中，本发明提供式II或式III的化合物或其盐作为烷基化剂的用途，优选用于有机生物活性化合物如药物活性化合物的烷基化。
在替代实施方案中，提供式II或式III的化合物或其盐用于制备有机生物活性化合物如药物活性化合物的用途。
在进一步的替代实施方案中，提供制造有机生物活性化合物的方法，包括至少一个烷基化步骤，其中烷基化试剂是式II的化合物或其盐。
该烷基化有机生物活性化合物可以通过该烷基化试剂（式II和III的烷基化试剂）与合适的底物的反应来制备。合适的底物的实例包括但不限于N-去甲噻托铵[二(2-噻吩基)羟乙酸东莨菪酯]或(10R,13S,17R)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-甲酸。
制备烷基化有机生物活性化合物的反应可以在大约-70℃至大约70℃、优选大约-10℃至大约25℃的温度下进行。
此类反应通常在合适的有机溶剂的存在下进行。合适的溶剂的实例包括但不限于乙腈、庚烷、己烷、环己烷、甲基叔丁基醚（MTBE）、二甲基甲酰胺（DMF）、甲苯、1,2-二氯甲烷、α,α,α-三氟甲苯、四氢呋喃（THF）、甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷及其混合物。
该反应还可以在有机或无机催化剂，如优选过渡金属和过渡金属络合物的存在下进行。
该反应可以在其它化学化合物的存在下进行，该化学化合物例如：氧化剂（如氧过氧化物）、还原剂（如氢）、有机或无机碱（如弱碱，特别是碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾和/或其混合物）和/或卤化剂（如亚硫酰二氯和五氯化磷）。
获得的烷基化有机生物活性化合物可以通过由反应混合物中结晶或向反应混合物中添加反溶剂来分离。该反溶剂可以是有机溶剂或水、含有酸的水或含有碱的水。该烷基化有机生物活性化合物还可以通过向反应混合物中添加水（或含有酸的水或含有碱的水）来分离。它们还可以通过用有机溶剂萃取和/或浓缩来分离。当烷基化有机生物活性化合物通过萃取分离时，有机层可以用水和/或碱和/或酸和/或还原剂溶液洗涤。在洗涤后或在洗涤过程中，有机层可以用干燥剂干燥。树脂和/或活性炭可以在后处理过程中使用以提纯有机萃取液。如上所述由该反应分离的烷基化有机生物活性化合物可以通过重结晶或通过柱色谱法提纯，并通过喷雾干燥或冻干法以干燥粉末形式分离。
可以使用式II和III的烷基化试剂制备的烷基化有机生物活性化合物的实例包括但不限于：地美溴铵、苯维溴铵、芬托溴铵、海特溴铵、溴美喷酯、溴托齐林、维库溴铵、溴丙胺太林、噻哌溴铵、泮库溴铵、喷噻溴铵、哌库溴铵、吡哌喷酯、噻托溴铵、甲溴辛托品、己芴溴铵、异丙托溴铵、珍托溴铵（8-p-phenylbenzyltropinium bromide）、奥封溴铵等等。
优选地，使用式II和III的烷基化试剂制备的化合物包括：噻托溴铵、甲溴辛托品、苯维溴铵、芬托溴铵、己芴溴铵、异丙托溴铵、珍托溴铵，最优选噻托溴铵和异丙托溴铵。
该烷基化反应尤其适于低级烷基化反应，获得的有机生物活性化合物是例如甲基化或乙基化的化合物。
本发明的烷基化反应不仅限于氮原子的烷基化，还可用于在其它杂原子如硫原子和氧原子处的化合物的烷基化。可以以此方式制造的生物活性化合物的实例包括但不限于
Figure BDA0000389787740000101
（硫酞乙酯）和（表甲雌三醇）。
获得的烷基化有机生物活性化合物可用作活性药物成分、如已知那样配制并用于治疗多种医学症状。
下面给出下列实施例，其仅作为本发明的示例而不欲以任何方式限制本发明的范围。
使用下列设备表征/分析这些实施例中获得的产品：
·1H NMR光谱记录在Bruker Avance II400MHz光谱仪上。
·IR光谱记录在Mattson Research Series FTIR光谱仪上。
·熔点在Buchi Melting Point B-540中测得。
·HPLC记录在Water600控制器；注射器waters717加自动取样器；检测器waters996（PAD）。
·DSC曲线在TA Instruments,DSC Q200中测得。
·MS记录在具有PDA检测器Waters996的LC-Waters Alliance2690；MS：Micromass,Quattro LC中，或记录在具有PDA检测器Waters2996的LC-Waters Alliance2695；MS：Micromass,Quattro micro中。
实施例
实施例1
制备甲基苯基亚砜
Figure BDA0000389787740000111
甲基苯基硫醚（18.9毫升，159.42毫摩尔）溶解在二氯甲烷（120毫升）中，溶液冷却到5℃至0℃的温度。将甲醇（200毫升）和水（20毫升）的混合物加入到前述溶液中。NBS（28.7克，1.01当量）以小部分添加，保持相同的温度范围。反应混合物在相同温度范围内搅拌，直到反应完全。随后，通过添加Na2SO3溶液（10%，150毫升）使反应混合物骤冷。用饱和NaHCO3溶液将反应混合物的pH调节为7至8的值。所得混合物用二氯甲烷（2×100毫升）萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。添加庚烷（30毫升）并再次浓缩该溶液。获得19.7克无色液体形式的所需产物。
实施例2
制备三氟甲磺酸S-甲基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶
Figure BDA0000389787740000112
在氮气气氛下将甲基苯基亚砜（9.45克，67.40毫摩尔）溶解在干燥的二乙醚（50毫升）中。将1,2,3,4-四甲基苯（10.1毫升，1.0当量）添加到前述溶液中，随后将混合物冷却到5℃至0℃的温度。在稳定温度后，缓慢添加三氟甲磺酸酐（11.36毫升，1.0当量），保持相同的温度。混合物搅拌直到反应完全。沉淀的三氟甲磺酸盐通过过滤分离，用二乙醚在0℃下洗涤，干燥。获得白色固体形式的22.26克所需产物（产率：93.67%）；m.p.：136-137℃；1H NMR(溶剂CDCl3,400MHz):δ7.78-7.77(2H,m),7.65-7.59(3H,m),7.50(1H,s),3.61(3H,s),2.48(3H,s),2.39(3H,s),2.27(3H,s),2.26(3H,s)。13C NMR(CDCl3,100MHz):δ143.1,138.8,138.5,136.1,133.8,131.3,129.4,126.7,126.1,119.9,28.5,20.9,17.3,16.8,16.7。FT-IR(KBr):3014,2931,1477,1448,1265,1224,1149,1031cm-1。
实施例3
制备四氟硼酸S-甲基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶
Figure BDA0000389787740000121
将实施例1的三氟甲磺酸S-甲基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶（10克）溶解在二氯甲烷（60毫升）中。溶液用四氟硼酸钠水溶液（1N）洗涤6次。所得有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。获得7.12克白色固体形式的所需产物。（产率：72.89%）；m.p.：209-211℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.76-7.74(2H,m),7.64-7.59(3H,m),7.47(1H,s),3.56(3H,s),2.47(3H,s),2.40(3H,s),2.27(3H,s),2.26(3H,s)。13C NMR(溶剂CDCl3,100MHz):δ143.1,138.7,138.5,136.1,133.8,131.3,129.3,126.7,126.0,119.8,28.2,20.9,17.2,16.8,16.7.FT-IR(KBr):3043,3023,2942,1583,1477,1448,1384,1288,1220,1172,1051cm-1。
实施例4
制备六氟磷酸S-甲基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶
Figure BDA0000389787740000122
将实施例1的三氟甲磺酸S-甲基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶（0.200克，0.49毫摩尔）溶解在CH2Cl2（5毫升）中。将该溶液添加到HPF6溶液[通过在5毫升H2O中稀释0.221毫升HPF6（65重量%在H2O中，2当量）来制备]中。混合物强烈搅拌3小时，发生相分离，水相用CH2Cl2(3×5毫升）萃取，用无水MgSO4干燥并浓缩以获得0.198克（100%）白色固体形式的所需产物。Mp=232-234℃。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):d7.95-7.93(2H,m),7.75-7.68(4H,m),3.76(3H,s),2.49(3H,s),2.35(3H,s),2.25(6H,s),2.21(3H,s)。13C NMR(DMSO-d6,100MHz):d141.7,137.9,137.0,135.8,133.4,133.0,129.5,127.9,122.2,26.5,20.3,17.0,16.38,16.32。31P NMR(DMSO-d6,161.978MHz):d-144.1(hept,J=711.7Hz).FT-IR(KBr):3033,2950,1583,1477,1450,1419,1388,995,838cm-1。
实施例5
制备三氟甲磺酸甲基(2,3,4,5-四甲基苯基)(对甲苯基)鋶
Figure BDA0000389787740000131
在氮气气氛下将甲基对甲苯基亚砜（1克；6.48毫摩尔）溶解在干燥的二乙醚（15毫升）中。将1,2,3,4-四甲基苯（0.92毫升，1当量）添加到前述溶液中，随后将反应混合物冷却到-5℃至-10℃的温度。在稳定温度后，缓慢添加三氟甲磺酸酐（1.3毫升，1.2当量），保持相同的温度。混合物搅拌直到反应完全。沉淀的三氟甲磺酸盐通过过滤分离，用二乙醚在0℃下洗涤，并在真空下干燥。获得2.09克白色固体形式的所需产物；（产率：76.8%）；m.p.：104-105℃；1H NMR(溶剂CDCl3,400MHz):δ7.67(2H,d,J=8.3Hz),7.48(1H,s),7.40(2H,d,J=8.3Hz),3.57(3H,s),2.47(3H,s),2.40(3H,s),2.38(3H,s),2.26(3H,s),2.25(3H,s)。13C NMR(CDCl3,100MHz):δ145.3,142.9,138.7,138.3,135.8,132.0,129.4,125.8,122.9,120.4,28.5,28.4,21.5,20.8,17.2,16.75,16.73.FT-IR(KBr):3039,2937,1427,1263,1224,1172,1153,1029,991cm-1。
实施例6
制备四氟硼酸甲基(2,3,4,5-四甲基苯基)(对甲苯基)鋶
Figure BDA0000389787740000132
将实施例4的三氟甲磺酸甲基(2,3,4,5-四甲基苯基)(对甲苯基)鋶（1.2克）溶解在二氯甲烷（30毫升）中。溶液用四氟硼酸钠溶液（1N）洗涤6次。所得有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。获得0.83克白色固体形式的所需产物。（产率：69.1%）；m.p.：136-137℃；m.p.：171-172℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.68(2H,d,J=8.4Hz),7.51(1H,s),7.40(2H,d,J=8.3Hz),3.51(3H,s),2.46(3H,s),2.39(6H,s),2.25(3H,s),2.24(3H,s)。13C NMR(溶剂CDCl3,100MHz):δ145.1,142.6,138.5,138.2,135.7,131.8,129.3,125.7,122.9,120.4,27.8,21.3,20.6,17.0,16.62,16.60。FT-IR(KBr):3041,3023,2940,1592,1492,1446,1398,1286,1124,1052,970cm-1。
实施例7
制备乙基苯基亚砜
乙基苯基硫醚（17.5毫升，128.77毫摩尔）溶解在二氯甲烷（333毫升）中，溶液冷却到5℃至0℃的温度。将甲醇（193毫升）和水（19.3毫升）的混合物加入到前述溶液中。NBS（34.5克，1.5当量）以小部分添加，保持相同的温度范围。反应混合物在相同温度范围内搅拌，直到反应完全。随后，通过添加Na2SO3溶液（10%，500毫升）使反应混合物骤冷。用饱和NaHCO3溶液将反应混合物的pH调节为7至8的值。所得混合物用二氯甲烷（2×100毫升）萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。添加庚烷（30毫升）并再次浓缩该溶液。粗产物通过柱色谱法（乙酸乙酯/己烷8:4）提纯以获得无色液体形式的所需产物。
实施例8
制备三氟甲磺酸S-乙基-S-(4-甲基)苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶
Figure BDA0000389787740000151
在氮气气氛下将实施例7的乙基苯基亚砜（1.3毫升，9.21毫摩尔）溶解在干燥的二乙醚（15毫升）中。添加1,2,3,4-四甲基苯（1.37毫升，1.0当量）。反应混合物在20℃至25℃的温度下搅拌。缓慢添加三氟甲磺酸酐（1.68毫升，9.95毫摩尔），保持相同的温度范围。混合物在相同的温度范围下搅拌直到反应完全。沉淀的三氟甲磺酸盐通过过滤分离，用冷的二乙醚洗涤两次并在真空下干燥。获得2.41克白色固体形式的所需产物；（产率：62.2%）；m.p.：105-106℃；1H NMR(溶剂CDCl3,400MHz):δ7.86-7.84(2H,m),7.67-7.62(4H,m),4.31-4.25(1H,m),4.12-4.07(1H,m),2.50(3H,s),2.41(3H,s),2.27(3H,s),2.26(3H,s),1.47(3H,t,J=7.2Hz)。13C NMR(CDCl3,100MHz):δ143.2,138.8,138.7,136.9,134.0,131.3,130.1,126.7,125.3,118.6,39.9,20.8,17.4,16.84,16.81,9.6.FT-IR(KBr):3073,3014,2992,2948,1479,1448,1388,1259,1222,1147,1033cm-1。
实施例9
制备四氟硼酸S-乙基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶
Figure BDA0000389787740000152
将实施例8的三氟甲磺酸S-乙基-S-(4-甲基)苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶（1.2克）溶解在二氯甲烷（30毫升）中。溶液用四氟硼酸钠水溶液（1N）洗涤6次。所得有机层用硫酸钠干燥并浓缩至干燥。获得0.83克白色固体形式的所需产物。（产率：68.1%）；m.p.：148-150℃；1H NMR(溶剂CDCl3,400MHz):δ7.84-7.82(2H,m),7.66-7.59(4H,m),4.19-4.13(1H,m),4.06-4.01(1H,m),2.50(3H,s),2.40(3H,s),2.27(3H,s),2.26(3H,s),1.47(3H,t,J=7.2Hz)。13CNMR(CDCl3,100MHz):δ143.1,138.8,138.6,136.9,134.0,131.3,130.1,126.5,125.2,118.6,39.7,20.8,17.3,16.8,16.7,9.6.FT-IR(KBr):2983,2954,2931,1585,1448,1384,1268,1222,1047cm-1。
实施例10
制备六氟磷酸S-乙基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶
Figure BDA0000389787740000161
将实施例8的三氟甲磺酸S-乙基-S-(4-甲基)苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶（0.200克，0.48毫摩尔）溶解在CH2Cl2（5毫升）中。将该溶液添加到HPF6溶液[通过在5毫升H2O中稀释0.214毫升HPF6（65重量%在H2O中，2当量）来制备]中。混合物强烈搅拌3小时，发生相分离，水相用CH2Cl2(3×5毫升）萃取，用无水MgSO4干燥并浓缩以获得0.198克（92%）白色固体形式的所需产物。Mp=172-174℃。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):d8.00-7.79(2H,m),7.77-7.71(4H,m),3.76(3H,s),4.37-4.31(1H,m),4.24-4.19(1H,m),2.48(3H,s),2.36(3H,s),2.25(6H,s)。13C NMR(DMSO-d6,100MHz):d142.1,138.2,137.3,136.7,133.9,131.0,130.2,126.4,125.8,120.3,38.3,20.3,17.0,16.4,16.3,9.1。31PNMR(DMSO-d6,161.978MHz):d-144.1(hept,J=711.7Hz).FT-IR(KBr):3031,2989,2956,2929,1585,1477,1452,1425,1386,1218,1079,1024,1002cm-1。
实施例11
制备噻托溴铵[三环[3.3.1.02,4]壬烷溴化(1α,2β,4β,7β)-7-[(羟基-2-噻吩基乙酰基)氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子]
Figure BDA0000389787740000171
将N-去甲噻托铵[二(2-噻吩基)羟乙酸东莨菪酯]（250毫克，662.29微摩尔）溶解在乙腈（5毫升）中，并添加实施例2的三氟甲磺酸S-甲基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶（536.17毫克，1.0当量）。所得混合物在室温下搅拌直到反应完全。产物通过添加2-甲基-THF结晶。悬浮液在室温下搅拌。固体通过过滤分离，用甲基-THF洗涤，并在真空下干燥。获得202毫克的白色固体；（产率：64,56%）。
在室温下将LiBr（0.036克，2当量）添加到三氟甲磺酸噻托铵（0.114克，0.21毫摩尔）在MeCN（10毫升）中的悬浮液中。反应混合物搅拌1小时30分钟。生成的固体通过过滤分离，并用二氯甲烷洗涤以获得0.077克（78%）白色固体形式的噻托溴铵；Mp=235℃。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):d7.54-7.52(2H,m),7.41(1H,s),7.15-7.13(2H,m),7.03-7.01(2H,m),5.14(1H,t,J=5.9Hz),4.16(2H,d,J=2.8Hz),3.52(2H,s),3.34(1H,s),3.27(3H,s),3.07(3H,s),2.72-2.65(2H,m),1.91(2H,d,J=17.3Hz)。13C NMR(DMSO-d6,100MHz):d169.7,146.6,126.7,126.1,125.7,76.2,64.4,63.6,55.5,53.6,47.1,28.2。FT-IR(KBr):3139,3095,3054,1729,1664,1635,1434,1411,1355,1336,1321,1253,1224,1203,1172,1159,1068,1037cm-1。
实施例12
制备11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-甲酸(10R,13S,17R)-甲酯
Figure BDA0000389787740000172
将(10R,13S,17R)-11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-甲酸（0.5克，1.44毫摩尔）悬浮在二氯甲烷（5毫升）中。添加碳酸铯（587毫克，1.0当量）和实施例2的三氟甲磺酸甲基(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)鋶（587毫克，1当量）。所得悬浮液在室温下搅拌直到反应完全。加入庚烷（15毫升），悬浮液搅拌2小时。固体通过过滤分离并在真空下在低于50℃的温度下干燥。固体由丙酮与水的混合物重结晶。在重结晶过程中净化(purged)该盐。
对本领域技术人员显而易见的是，本发明不限于前述实施例，并且可以以其它具体形式体现而不离开本发明的范围。由此，参照权利要求，该实施例应看作是说明性的而非限制性的，所有在权利要求的等效含义与范围内进行的变化包含在其中。

Claims (18)

1.式II的化合物或其盐，
Figure FDA0000389787730000011
其中：
R1是芳基，优选是任选取代的C6-12芳基；
R2是烷基，优选是直链或支链C1-8烷基；
R3是取代苯基，其中取代基的数量（n）大于2；和
R4是阴离子；优选四氟硼酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磷酸根或碳酸根。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是任选取代的苯基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1是苯基或对甲苯基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R2是甲基或乙基。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是被两个或更多个烷基取代的苯基。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述取代基的数量（n）为2、3、4或5。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述取代基的数量（n）为4。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是四氟硼酸根、三氟甲磺酸根或六氟磷酸根。
10.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物由如下式III表示，
Figure FDA0000389787730000021
其中：
R1是烷基或H；
R2是烷基；
R3、R4、R5、R6和R7，其可以相同或不同，各自独立地选自烷基或H；且
R8是阴离子；优选四氟硼酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磷酸根或碳酸根。
11.如权利要求1所述的化合物，其选自：
三氟甲磺酸S-甲基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶；
四氟硼酸S-甲基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶；
六氟磷酸S-甲基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶；
六氟磷酸S-甲基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶；
三氟甲磺酸甲基(2,3,4,5-四甲基苯基)(对甲苯基)鋶；
四氟硼酸甲基(2,3,4,5-四甲基苯基)(对甲苯基)鋶；
三氟甲磺酸S-乙基-S-(4-甲基)苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶；
四氟硼酸S-乙基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶；和
六氟磷酸S-乙基-S-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基鋶。
12.制备如权利要求1所述的式II的化合物或其盐的方法，所述方法包括（i）使式IV的化合物与合适的取代的苯基衍生物反应：
R1-S(=O)-R2
（IV）
其中R1和R2如权利要求1中所定义；（ii）使由此形成的化合物与合适的阴离子源反应；和任选然后（iii）将式II的一种化合物转化为另一种。
13.制备如权利要求1所述的式II的化合物或其盐的方法，所述方法包括制备式V、VI或VII的化合物的步骤，
Figure FDA0000389787730000031
其中，
R1、R2、R3、R4和R5，其可以相同或不同，独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基和卤素；
R6是烷基；和
R12是H、任选取代的萘或聚合物树脂。
14.权利要求1至11中任一项所述的化合物作为烷基化剂的用途。
15.包括至少一个烷基化步骤的制造有机生物活性化合物的方法，其中该烷基化试剂是权利要求1至11中任一项所述的化合物。
16.权利要求1至11中任一项所述的化合物用于制备有机生物活性化合物的用途。
17.如权利要求15所述的方法或如权利要求16所述的用途，其中所述有机生物活性化合物选自：地美溴铵、苯维溴铵、芬托溴铵、海特溴铵、溴美喷酯、溴托齐林、维库溴铵、溴丙胺太林、噻哌溴铵、泮库溴铵、喷噻溴铵、哌库溴铵、吡哌喷酯、噻托溴铵、甲溴辛托品、己芴溴铵、异丙托溴铵、珍托溴铵、奥封溴铵和11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-甲酸(10R,13S,17R)-甲酯。
18.如权利要求15所述的方法或如权利要求16所述的用途，其中所述有机生物活性化合物是噻托溴铵、异丙托溴铵或11,17-二羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-甲酸(10R,13S,17R)-甲酯。
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