CN114539088B - 一种奥司他韦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种反应条件温和、操作简便、步骤少、成本低、收率高的奥司他韦的制备方法，该法以(1S，5R，6S)‑5‑(戊烷‑3‑基氧基)‑7‑氧杂双环[4.1.0]庚‑3‑羧酸乙酯为起始原料，经环氧开环、磺酰化、合环形成氮丙啶化合物，再经脱除保护基、乙酰化、氮丙啶开环，最后脱除保护基制得奥司他韦。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种奥司他韦的制备方法。
背景技术
磷酸奥司他韦是由美国吉利德科学公司和瑞士罗氏制药公司研发的一款高效的、高选择性的神经氨酸酶抑制剂，于1999年在美国和瑞士首次上市，2004年在我国上市，商品名为Tamiflu(达菲)。临床上主要用于预防和治疗甲型、乙型流感等又神经氨酸酶引起的疾病。截至目前，奥司他韦是公认的最有效的抗禽流感药物。因此，它的合成非常重要。
奥司他韦化学名为：(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，结构如下所示：
关于奥司他韦的制备方法有许多的文献和专利报道，但是大多数路线使用了昂贵的试剂，生产成本较高。目前，主流的路线是以(-)-莽草酸为原料制备奥司他韦关键中间体(式Ⅱ化合物)，再由式Ⅱ化合物进行多步反应制备得到奥司他韦。
根据文献和专利报道，由式Ⅱ化合物进行多步骤反应制备得到奥司他韦主要有三条如下的工艺路线:
路线一(专利US5763483、文献Journal of Organic Chemistry 1998，63，4545-4550)为叠氮化钠开环路线，但使用剧毒易爆的叠氮化钠会增加生产危险性，且收率较低。其合成路线如下：
路线二(专利US6403824、文献Journal of Organic Chemistry 2001，66，2044-2051)为烯丙胺开环路线，整条路线使用两次烯丙胺及两次钯碳催化脱烯丙基制备奥司他韦，该方法需要使用昂贵的钯催化剂，成本较高，其合成路线如下：
路线三(文献Organic Process Research&Development 2004，8，86-91)为叔丁胺、双烯丙基胺开环路线，用醋酸钯脱除烯丙基制备奥司他韦，该方法同样使用昂贵的钯催化剂，而且反应条件较为苛刻，生产成本较高，其合成路线如下：
现有的制备奥司他韦工艺路线均存在反应条件苛刻、生产成本较高、安全性较差等各种弊端，因此开发一种简便有效、低成本、高收率、环境友好的奥司他韦合成路线具有重要的科学研究意义和实用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简便、步骤少、成本低、收率高的奥司他韦的制备方法，该法以(1S，5R，6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-羧酸乙酯(式Ⅱ化合物)为起始原料，经环氧开环、磺酰化、合环形成氮丙啶化合物(IV)，再经脱除保护基、乙酰化、氮丙啶开环，最后脱除保护基制得奥司他韦。
奥司他韦的制备方法包括如下步骤：
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种奥司他韦的制备方法，按照如下步骤进行：
步骤A：(1S，5R，6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-羧酸乙酯(式Ⅱ化合物)与对甲氧基苄胺(PMBNH2)在卤化镁和溶剂体系中进行开环反应，得到式Ⅲ化合物；
步骤B：式Ⅲ化合物与取代磺酰氯或三氟甲基磺酸酐在缚酸剂和溶剂体系中合环制得式Ⅳ化合物；式Ⅲ化合物磺酰化后，由于是不稳定的中间体，磺酰基会立马脱掉形成三元环。
步骤C：式Ⅳ化合物与2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌(DDQ)在溶剂中反应脱去对甲氧基苄基，得到式Ⅴ化合物；
步骤D：式Ⅴ化合物与乙酸酐在溶剂体系中进行N-乙酰化反应，得到式Ⅵ化合物；
步骤E：式Ⅵ化合物在酸催化下与对甲氧基苄胺开环得到式Ⅶ化合物；
步骤F：式Ⅶ化合物与2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌(DDQ)反应脱去对甲氧基苄基，得到奥司他韦。
具体来说，本发明提供一种奥司他韦的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤A：将卤化镁和对甲氧基苄胺于有机溶剂A1中搅拌均匀得到混合液A；将化合物(II)((1S，5R，6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-羧酸乙酯)溶于有机溶剂A2后滴加到所述混合液A中，在30～100℃(优选50～60℃)下反应2～10h(优选5～8h)，反应结束后(TLC检测)，所得反应液A经后处理A，得到化合物(III)；
所述的化合物(II)、对甲氧基苄胺与卤化镁的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：0.05～1.0(优选1.0：1.5：0.9)；
步骤B：将步骤A所述的化合物(III)((3R，4S，5R)-5-(4-甲氧基苄胺基)-4-羟基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯羧酸乙酯)溶于有机溶剂B，滴加磺酰化试剂，在-10～10℃(优选0～5℃)下反应1～5h(优选2h)，滴加缚酸剂，继续反应1～5h(优选2～3h)，反应结束后(TLC检测)，所得反应液B经后处理B，得到化合物(Ⅳ)；
所述的化合物(III)、磺酰化试剂与缚酸剂的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：1.0～3.0(优选1.0:1.5：2.0)；
所述磺酰化试剂为磺酰氯或三氟甲基磺酸酐；所述的磺酰氯为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲基磺酰氯、三氟甲基磺酸酐中的一种(优选甲基磺酰氯)；
所述的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、三丁胺、三辛胺、2,6-二甲基吡啶中一种或两种以上的混合物(优选三乙胺)；
步骤C：将步骤B所述的化合物(Ⅳ)((3R，4S，5R)-7-(4-甲氧基苄胺基)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯甲酸乙酯)与2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌C(DDQ)在溶剂C中搅拌，在0～60℃(优选20～30℃)下反应1～6h(优选2～3h)，反应结束后(TLC检测)，所得反应液C经后处理C，得到化合物(Ⅴ)；
所述的化合物(Ⅳ)与所述2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌C的物质的量之比为1.0：1.0～2.0(优选1.0：1.5)；
所述的溶剂C为水与二氯甲烷的混合溶剂，且水与二氯甲烷的体积比为1：5～10；
步骤D：将步骤C所述的化合物(Ⅴ)((1R，5R，6R)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯甲酸乙酯)、乙酸酐、碱性物质混合搅拌，在50～120℃(优选70～90℃)下反应2～8h(优选4～5h)，反应结束后(TLC检测)，所得反应液D经后处理D，得到化合物(Ⅵ)；
所述的化合物(Ⅴ)、乙酸酐与碱性物质的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：1.0～2.0(优选1.0：1.2：1.5)；
所述碱性物质为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶，碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠中一种或两种以上的混合物，优选醋酸钠；
步骤E：将步骤D所述的化合物(Ⅵ)((1R，5R，6R)-7-乙酰基-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯甲酸乙酯)、对甲氧基苄胺、酸催化剂在有机溶剂E中搅拌，在50～200℃(优选110～120℃)下反应6～12h(优选7～8h)，反应结束后(TLC检测)，所得反应液E经后处理E，得到化合物(Ⅶ)；
所述的化合物(Ⅵ)、对甲氧基苄胺与酸催化剂的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：1.0～2.0(优选1.0：1.5：1.5)；
所述的酸催化剂为苯磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐中一种或两种以上的混合物(优选对甲苯磺酸)；
步骤F：将步骤E所述的化合物(Ⅶ)((3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((4-甲氧基苄基)胺)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯甲酸乙酯)与2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌F(DDQ)在溶剂F中搅拌，在0～60℃(优选20～30℃)下反应1～6h(优选2～3h)，反应结束后(TLC检测)，所得反应液F经后处理F，得到化合物(Ⅰ)；
所述的化合物(Ⅶ)与所述2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌F的物质的量之比为1.0：1.0～2.0(优选1.0：1.5)；
所述的溶剂F为水与二氯甲烷的混合溶剂，且水与二氯甲烷的体积比为1：5～10。
进一步，步骤A中所述的卤化镁为氯化镁、溴化镁、碘化镁中一种或两种以上的混合物，优选氯化镁。
进一步，步骤A中所述有机溶剂A1、有机溶剂A2各自独立为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环，优选甲苯。
进一步，步骤A中所述有机溶剂A1的体积以所述对甲氧基苄胺的质量计为5～8mL/g；所述有机溶剂A2的体积以化合物(II)的质量计为2～5mL/g。
进一步，步骤A中所述后处理A的方法为：将所述反应液A降至室温后，加入10wt％柠檬酸水溶液搅拌，静置分液，得到有机相和水相，水相用甲苯萃取，合并有机相，水洗，浓缩有机相，得黄色油状物，以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(III)。
进一步，步骤B中所述的有机溶剂B为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈或1，4-二氧六环，优选甲苯。
进一步，步骤B中所述的有机溶剂B的体积以式(III)化合物的质量计为2～5mL/g。
进一步，步骤B中所述后处理B的方法为：将所述反应液B抽滤，用水洗涤后，浓缩有机相，得黄色油状物，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅳ)。
进一步，步骤C中所述的溶剂C的体积以化合物(Ⅳ)的质量计为2～5mL/g。
进一步，步骤C中所述后处理C的方法为：向所述反应液C中加入饱和硫代硫酸钠溶液搅拌，静置分液，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，浓缩，得橙色油状物，以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅴ)。
步骤D中所述后处理D的方法为：将所述反应液D降至室温后，加入甲苯和20wt％氢氧化钠溶液搅拌，静置分液，所得有机相水洗后浓缩，得棕色油状物，以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅵ)。
进一步，步骤E中所述的有机溶剂E为1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈或1，4-二氧六环，优选甲苯。
进一步，步骤E中所述的有机溶剂E的体积以化合物(Ⅵ)的质量计为2～5mL/g。
进一步，步骤E中所述后处理E的方法为：将所述反应液E降至室温后，加入10wt％氢氧化钠溶液搅拌，静置分液，所得有机相水洗，浓缩，得棕色油状物，以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅵ)。
进一步，步骤F中所述溶剂F的体积以式(Ⅶ)化合物的质量计为2～5mL/g。
进一步，步骤F中所述后处理F的方法为：反应结束后，向所述反应液F加入饱和硫代硫酸钠溶液搅拌，静置分液，所得有机相饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，得橙色油状物，以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅰ)。
以上字母A1、A2、B-F只是为了为了区分不同阶段的各原料或物质，方便描述，无其它特殊含义。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明提供的奥司他韦合成路线具有反应条件温和、操作简便、步骤少、成本低、收率高等优点，同时避免使用昂贵的钯催化剂，不仅降低了制备成本，而且避免了重金属污染，适合于奥司他韦的工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实例1(3R，4S，5R)-5-(4-甲氧基苄胺基)-4-羟基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯羧酸乙酯(Ⅲ)的合成
向1000mL四口瓶中加入100mL甲苯，6.7g(70.8mmol)无水氯化镁和16g(118mmol)对甲氧基苄胺，在室温搅拌3小时。向体系滴加式Ⅱ化合物的甲苯溶液(20g(78.6mmol)式Ⅱ化合物溶解在60mL甲苯中)，升温至50℃～60℃反应5小时后，降至室温，体系加入200mL10wt％柠檬酸水溶液，搅拌30分钟，静置分液。甲苯相再用100mL水洗涤一次，分液后，甲苯相浓缩至无馏分得黄色油状物，柱层析分离，以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅲ)(29g，收率95％，液相纯度为98.1％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝8.6Hz,2H),6.89-6.82(m,3H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),4.12(t,J＝4.3Hz,1H),3.89(d,J＝12.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.68(d,J＝12.7Hz,1H),3.62(q,J＝9.1,4.4Hz,1H),3.43(q,J＝5.8Hz,1H),3.04-2.97(m,1H),
2.94-2.85(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.59-1.46(m,4H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),0.89(dt,J＝11.8,7.4Hz,6H)。
实例2(3R，4S，5R)-5-(4-甲氧基苄胺基)-4-羟基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯羧酸乙酯(Ⅲ)的合成
向100mL三口瓶中加入10mL甲苯，1.3g(7.1mmol)无水溴化镁和1.6g(11.8mmol)对甲氧基苄胺，在室温搅拌3小时。向体系滴加式Ⅱ化合物的甲苯溶液(2g(7.9mmol)式Ⅱ化合物溶解在5mL甲苯中)，升温至50℃～60℃反应5小时后，降至室温，体系加入20mL 10wt％柠檬酸水溶液，搅拌30分钟，静置分液。甲苯相再用10mL水洗涤一次，分液后，甲苯相浓缩至无馏分得黄色油状物，柱层析分离，以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅲ)(2.9g，收率95％，液相纯度为97.6％)。
实例3(3R，4S，5R)-5-(4-甲氧基苄胺基)-4-羟基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯羧酸乙酯(Ⅲ)的合成
向100mL三口瓶中加入10mL甲苯，2.0g(7.1mmol)无水碘化镁和1.6g(11.8mmol)对甲氧基苄胺，在室温搅拌3小时。向体系滴加式Ⅱ化合物的甲苯溶液(2g(7.9mmol)式Ⅱ化合物溶解在5mL甲苯中)，升温至50℃～60℃反应5小时后，降至室温，体系加入20mL 10wt％柠檬酸水溶液，搅拌30分钟，静置分液。甲苯相再用10mL水洗涤一次，分液后，甲苯相浓缩至无馏分得黄色油状物，柱层析分离，以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅲ)(2.9g，收率94％，液相纯度为98.3％)。
实例4(3R，4S，5R)-7-(4-甲氧基苄胺基)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯甲酸乙酯(Ⅳ)的合成
向1000mL四口瓶中加入200mL甲苯，60g(151mmol)式Ⅲ化合物搅拌溶解，降温至0℃～5℃，在半个小时内慢慢滴加25.9g(226mmol)甲磺酰氯，体系继续搅拌反应2小时后，慢慢滴加31g(306mmol)三乙胺，滴加完毕后，再搅拌反应3小时。将反应液抽滤，滤液使用100mL水洗涤，分液后，甲苯相浓缩至无馏分得黄色油状物，柱层析分离，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅳ)(53g，收率92％，液相纯度为98.6％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.26-7.22(m,2H),6.90-6.84(m,2H),6.81-6.75(m,1H),4.25-4.21(m,1H),4.22-4.11(m,2H),3.81(s,3H),3.57-3.47(m,2H),3.34(q,J＝5.8Hz,1H),2.80-2.72(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.93(d,J＝6.2Hz,1H),1.60-1.46(m,4H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(dt,J＝22.7,7.4Hz,6H)。
实例5(3R，4S，5R)-7-(4-甲氧基苄胺基)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯甲酸乙酯(Ⅳ)的合成
向100mL三口瓶中加入20mL甲苯，6g(15mmol)式Ⅲ化合物搅拌溶解，降温至0℃～5℃，在半个小时内慢慢滴加4.4g(23mmol)对甲苯磺酰氯，体系继续搅拌反应2小时后，慢慢滴加3.0g(30mmol)三乙胺，滴加完毕后，再搅拌反应3小时。将反应液抽滤，滤液使用10mL水洗涤，分液后，甲苯相浓缩至无馏分得黄色油状物，柱层析分离，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅳ)(4.8g，收率83％，液相纯度为98.2％)。
实例6(3R，4S，5R)-7-(4-甲氧基苄胺基)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯甲酸乙酯(Ⅳ)的合成
向100mL三口瓶中加入20mL甲苯，6g(15mmol)式Ⅲ化合物搅拌溶解，降温至0℃～5℃，在半个小时内慢慢滴加4.2g(23mmol)苯磺酰氯，体系继续搅拌反应2小时后，慢慢滴加3.0g(30mmol)三乙胺，滴加完毕后，再搅拌反应3小时。将反应液抽滤，滤液使用10mL水洗涤，分液后，甲苯相浓缩至无馏分得黄色油状物，柱层析分离，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅳ)(5.0g，收率86％，液相纯度为97.5％)。
实例7(3R，4S，5R)-7-(4-甲氧基苄胺基)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯甲酸乙酯(Ⅳ)的合成
向100mL三口瓶中加入20mL甲苯，6g(15mmol)式Ⅲ化合物搅拌溶解，降温至0℃～5℃，在半个小时内慢慢滴加6.5g(23mmol)三氟甲基磺酸酐，体系继续搅拌反应2小时后，慢慢滴加3.0g(30mmol)三乙胺，滴加完毕后，再搅拌反应3小时。将反应液抽滤，滤液使用10mL水洗涤，分液后，甲苯相浓缩至无馏分得黄色油状物，柱层析分离，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅳ)(4.5g，收率78％，液相纯度为97.2％)。
实例8(1R，5R，6R)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯甲酸乙酯(Ⅴ)的合成：
向1000mL四口瓶中加入150mL二氯甲烷，30mL水，50g(134mmol)式Ⅳ化合物，45.6(201mmol)2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)，室温搅拌反应3小时。体系加入100mL饱和硫代硫酸钠溶液搅拌15分钟，静置分液。二氯甲烷相再用100mL饱和氯化钠洗涤一次，分液后，二氯甲烷相浓缩至无馏分得橙色油状物，柱层析分离，以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅴ)(34g，85％，液相纯度为97.5％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.81-6.76(m,1H),4.36-4.28(m,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.40(q,J＝5.8Hz,1H),2.83-2.79(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.52-2.46(m,1H),2.45-2.41(m,1H),1.62-1.48(m,4H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.91(t,J
＝7.4Hz,3H)。
实例9(1R，5R，6R)-7-乙酰基-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯甲酸乙酯(Ⅵ)的合成：
向1000mL四口瓶中加入40g(158mmol)式Ⅴ化合物，19g(189mmol)乙酸酐和19g(235mmol)醋酸钠搅拌，升温至80℃保温反应5小时。体系降至室温，加入300mL甲苯，滴加100mL 20wt％氢氧化钠溶液搅拌，静置分液。用100mL水洗有机相两次，浓缩甲苯相得到棕色油状物，经柱层析分离，以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅵ)(45g，96％，液相纯度为97.8％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.86-6.80(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),3.46-3.36(m,1H),3.01-2.88(m,3H),2.70-2.61(m,1H),2.14(s,3H),1.65-1.52(m,4H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例10(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((4-甲氧基苄基)胺)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯甲酸乙酯(Ⅶ)的合成
向1000mL四口瓶加入150mL甲苯，60g(203mmol)式Ⅵ化合物和42g(306mmol)对甲氧基苄胺，分批加入53g(306mmol)对甲苯磺酸。升温至115℃～120℃保温搅拌8小时后，降至室温，滴加90mL 10wt％氢氧化钠溶液搅拌，静置分液。有机相用90mL水洗涤两次，浓缩甲苯相得到棕色油状物，经柱层析分离，以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅶ)(83g，95％，液相纯度为98.2％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),6.63(s,1H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),4.02(d,J＝7.7Hz,1H),3.79-3.71(m,4H),3.70(d,J＝6.1Hz,1H),3.60(d,J＝13.0Hz,1H),3.36(q,J＝5.4Hz,1H),2.76-2.65(m,1H),2.62-2.70(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.86(s,3H),1.79(s,1H),1.51-1.37(m,4H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H),0.84(dt,J＝14.5,7.4Hz,6H)。
实例11(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((4-甲氧基苄基)胺)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯甲酸乙酯(Ⅶ)的合成
向100mL单口瓶加入15mL甲苯，6g(20.3mmol)式Ⅵ化合物和4.2g(30.6mmol)对甲氧基苄胺，分批加入4.8g(30.3mmol)苯磺酸搅拌。升温至115℃～120℃保温搅拌8小时后，降至室温，滴加10mL 10wt％氢氧化钠溶液搅拌，静置分液。有机相用10mL水洗涤两次，浓缩甲苯相得到棕色油状物，柱层析分离，以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅶ)(8.1g，93％，液相纯度为97.8％。)
实例12(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((4-甲氧基苄基)胺)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯甲酸乙酯(Ⅶ)的合成
向100mL单口瓶加入15mL甲苯，6g(20.3mmol)式Ⅵ化合物和4.2g(30.6mmol)对甲氧基苄胺，分批加入7.7g(30.5mmol)对甲苯磺酸吡啶盐。升温至110℃～120℃保温搅拌8小时后，降至室温，滴加5mL 10wt％氢氧化钠溶液搅拌，静置分液。有机相用10mL水洗涤两次，浓缩甲苯相得到棕色油状物，柱层析分离，以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅶ)(7.7g，88％，液相纯度为98.3％)。
实例13(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯甲酸乙酯(Ⅰ)的合成：
向1000mL四口瓶中加入150mL二氯甲烷，30mL水，50g(115mmol)式Ⅶ化合物，39g(173mmol)2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)，室温搅拌反应3小时。体系加入100mL饱和硫代硫酸钠溶液搅拌15分钟，静置分液。二氯甲烷相用100mL饱和氯化钠洗涤，分液浓缩，得橙色油状物，柱层析分离，以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到奥司他韦白色固体(31g，85％，液相纯度为99.2％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.77(s,1H),6.36(d,J＝6.5Hz,1H),4.23-4.14(m,3H),3.60(q,J＝8.7Hz,1H),3.34(q,J＝5.7Hz,1H),3.32-3.22(m,1H),2.88(s,2H),2.78(dd,J＝17.6,4.7Hz,1H),2.27-2.14(m,1H),2.04(s,3H),1.55-1.44(m,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),0.88(dt,J＝8.8,7.4Hz,6H)。
Claims (10)
1.一种奥司他韦的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
步骤A：将卤化镁和对甲氧基苄胺于有机溶剂A1中搅拌均匀得到混合液A；将化合物(II)溶于有机溶剂A2后滴加到所述混合液A中，在30～100℃下反应2～10h，反应结束后，所得反应液A经后处理A，得到化合物(III)；
所述的化合物(II)、对甲氧基苄胺与卤化镁的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：0.05～1.0；
步骤B：将步骤A所述的化合物(III)溶于有机溶剂B，滴加磺酰化试剂，在-10～10℃下反应1～5h，滴加缚酸剂，继续反应1～5h，反应结束后，所得反应液B经后处理B，得到化合物(Ⅳ)；
所述的化合物(III)、磺酰化试剂与缚酸剂的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：1.0～3.0；所述磺酰化试剂为磺酰氯或三氟甲基磺酸酐；所述的磺酰氯为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲基磺酰氯中的一种；所述的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、三丁胺、三辛胺、2,6-二甲基吡啶中一种或两种以上的混合物；
步骤C：将步骤B所述的化合物(Ⅳ)与2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌C(DDQ)在溶剂C中搅拌，在0～60℃下反应1～6h，反应结束后，所得反应液C经后处理C，得到化合物(Ⅴ)；
所述的化合物(Ⅳ)与所述2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌C的物质的量之比为1.0：1.0～2.0；所述的溶剂C为水与二氯甲烷的混合溶剂，且水与二氯甲烷的体积比为1：5～10；
步骤D：将步骤C所述的化合物(Ⅴ)、乙酸酐、碱性物质混合搅拌，在50～120℃下反应2～8h，反应结束后，所得反应液D经后处理D，得到化合物(Ⅵ)；
所述的化合物(Ⅴ)、乙酸酐与碱性物质的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：1.0～2.0；所述碱性物质为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠中一种或两种以上的混合物；
步骤E：将步骤D所述的化合物(Ⅵ)、对甲氧基苄胺、酸催化剂在有机溶剂E中搅拌，在50～200℃下反应6～12h，反应结束后，所得反应液E经后处理E，得到化合物(Ⅶ)；
所述的化合物(Ⅵ)、对甲氧基苄胺与酸催化剂的物质的量之比为1.0：1.0～2.0：1.0～2.0；所述的酸催化剂为苯磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐中一种或两种以上的混合物；
步骤F：将步骤E所述的化合物(Ⅶ)与2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌在溶剂F中搅拌，在0～60℃下反应1～6h，反应结束后，所得反应液F经后处理F，得到化合物(Ⅰ)；
所述的化合物(Ⅶ)与所述2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌的物质的量之比为1.0：1.0～2.0；所述的溶剂F为水与二氯甲烷的混合溶剂，且水与二氯甲烷的体积比为1：5～10。
2.如权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤A中所述有机溶剂A1、有机溶剂A2各自独立为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环。
3.如权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤A中所述有机溶剂A1的体积以所述对甲氧基苄胺的质量计为5～8mL/g；所述有机溶剂A2的体积以化合物(II)的质量计为2～5mL/g。
4.如权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤A中所述后处理A的方法为：将所述反应液A降至室温后，加入10wt％柠檬酸水溶液搅拌，静置分液，得到有机相和水相，水相用甲苯萃取，合并有机相，水洗，浓缩有机相，得黄色油状物，以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(III)。
5.如权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤B中所述的有机溶剂B为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈或1，4-二氧六环；所述的有机溶剂B的体积以式(III)化合物的质量计为2～5mL/g。
6.如权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤B中所述后处理B的方法为：将所述反应液B抽滤，用水洗涤后，浓缩有机相，得黄色油状物，以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅳ)。
7.如权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤C中所述的溶剂C的体积以化合物(Ⅳ)的质量计为2～5mL/g；
步骤C中所述后处理C的方法为：向所述反应液C中加入饱和硫代硫酸钠溶液搅拌，静置分液，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，浓缩，得橙色油状物，以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅴ)。
8.如权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤D中所述后处理D的方法为：将所述反应液D降至室温后，加入甲苯和20wt％氢氧化钠溶液搅拌，静置分液，所得有机相水洗后浓缩，得棕色油状物，以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅵ)。
9.如权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤E中所述的有机溶剂E为1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈或1，4-二氧六环；
步骤E中所述的有机溶剂E的体积以化合物(Ⅵ)的质量计为2～5mL/g；
步骤E中所述后处理E的方法为：将所述反应液E降至室温后，加入10wt％氢氧化钠溶液搅拌，静置分液，所得有机相水洗，浓缩，得棕色油状物，以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅵ)。
10.如权利要求1所述的奥司他韦的制备方法，其特征在于：步骤F中所述溶剂F的体积以式(Ⅶ)化合物的质量计为2～5mL/g；
步骤F中所述后处理F的方法为：反应结束后，向所述反应液F加入饱和硫代硫酸钠溶液搅拌，静置分液，所得有机相饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，得橙色油状物，以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到化合物(Ⅰ)。
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