CN103702562A - 用于制备手性二肽基肽酶-iv抑制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
Description
发明领域
本发明涉及用于制备吡唑并吡咯烷类的新方法,所述吡唑并吡咯烷类是制备用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂的有用中间体。
发明背景
本发明涉及制备药物活性的吡唑并吡咯烷类和药物活性化合物制备中的吡唑并吡咯烷中间体的新合成方法。本发明进一步涉及可用于本公开的方法中的中间体。
吡唑并吡咯烷类的合成先前已经描述于PCT国际专利申请WO 2010/056708中。WO 2010/056708的中间体6中教导的合成法得到式Ia和Ib产品的1:1混合物。
WO 2010/056708教导了通过柱层析法拆分所需产物Ib的额外步骤。
WO 2010/056708中描述的结构式Ib的吡唑并吡咯烷类用于合成有效的DPP-IV抑制剂诸如下式IIb的方法中:
期望产生更大百分比的所需吡唑并吡咯烷位置异构体产物的位置异构体选择性方法。本发明人现在已经发现了有效的位置异构体选择性的方法,其中包括吡唑并吡咯烷类的磺酰化和经磺酰化的吡唑并吡咯烷类的异构化。
发明概述
本发明涉及用于制备结构式I的位置异构体选择性吡唑并吡咯烷类的方法:
其中R2选自:
C1-6 烷基和C3-6 环烷基;和
W选自氢;P,其中P是胺保护基团;和
其中R3是氢或P,其中P是胺保护基团;
该方法包括吡唑并吡咯烷类的磺酰化和经磺酰化的吡唑并吡咯烷类的异构化。取决于反应条件,该方法可以作为单步骤过程或两步骤过程来完成。
在某些实施方案中,磺酰化具体是甲磺酰化。在某些实施方案中(其中该方法是单步骤的,即“一锅”方法),该方法包括吡唑并吡咯烷类的甲磺酰化和经甲磺酰化的吡唑并吡咯烷类的异构化。在其他实施方案中(其中该方法是两步骤过程),第一步是吡唑并吡咯烷类的甲磺酰化,第二步是经甲磺酰化的吡唑并吡咯烷类的异构化。
本文还描述了源自结构式I的吡唑并吡咯烷类的新盐,其中W是H。此类盐可以用于制备结构式II的二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂,如WO 2010/056708中所述。
II
其中Ar是任选被一至五个R1取代基取代的苯基;
每个R1独立地选自:
氟,
氯,
任选被一个至五个氟取代的C1-6烷基,和
任选被一个至五个氟取代的C1-6烷氧基。
此类式II的DPP-IV抑制剂可用于治疗2型糖尿病。该DPP-4抑制剂可通过四氢吡喃-5-酮类的还原胺化和去除伯胺保护基来合成。
发明详述
本发明的方法涉及制备结构式I的化合物:
其中R2选自:
C1-6 烷基和C3-6 环烷基;和
W选自氢;P,其中P是胺保护基团;和
其中R3是氢或P,其中P是胺保护基团;
所述方法包括:
(a) 式III化合物的磺酰化:
(b) 经磺酰化的式III化合物的异构化:
(c) 产生结构式I的化合物:
I。
当用于本文所述化合物的结构式中时,P是胺保护基团。合适的伯胺保护基团的实例包括,但不限于,叔丁基氧基羰基 (Boc)、苄基氧基羰基 (CBz)、9-芴基甲基-氧基羰基 (FMOC)、烯丙基氧基羰基 (Allyloc)、甲氧基羰基、乙氧基羰基乙酰基(ethocycarbonyl acetyl)、甲酰基、邻苯二甲酰基、苯甲酰基、苯基、低级烷基,诸如甲基、乙基或叔丁基和新戊酰基。胺保护基团的一个实施方案是在酸性条件下可被去除的Boc,所述酸性条件诸如含水HCl、硫酸、HBr、HBF4,苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和三氟乙酸在有机溶剂中的溶液。
本文还描述了用于制备结构式Ic的化合物的方法:
其中W选自氢;P,其中P是胺保护基团;和
其中R3是氢或P,其中P是胺保护基团;
所述方法包括:
(a) 式III化合物的甲磺酰化:
(b) 经甲磺酰化的式III的异构化:
(c) 产生结构式Ic的化合物:
Ic。
磺酰化或甲磺酰化和经磺酰化或经甲磺酰化的吡唑并吡咯烷类的异构化,取决于反应条件,可以单步骤方法或两步骤方法来完成。
单步骤方法
在某些实施方案中,本文所述方法是单步骤方法,其中吡唑并吡啶,诸如式III的化合物被磺酰化,且被磺酰化的吡唑并吡啶在单步骤,即“一锅”过程中进一步进行异构化。单步骤包括将吡唑并吡咯烷酮,诸如式III的化合物与磺酰化试剂和至少一种碱在合适溶剂中合并。
在某些实施方案中,所述方法是单步骤方法,其中吡唑并吡啶,诸如式III的化合物被甲磺酰化,且被甲磺酰化的吡唑并吡啶在单步骤,即“一锅”过程中进一步进行异构化。单步骤包括将吡唑并吡咯烷酮,诸如式III的化合物与甲磺酰化试剂和碱在合适溶剂系统中合并。
合适的磺酰化剂包括,但不限于,R2SO2Cl、R2SO2Br和R2SO2-O-SO2R2、
其中R2选自C1-6 烷基和C3-6 环烷基。在其中R2是烷基的情况下,合适的烷基包括,但不限于,甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。在其中R2是环烷基的情况下,合适的环烷基包括,但不限于,环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
合适的甲磺酰化剂包括,但不限于,MsCl、MsBr、Ms-O-Ms、
用于单步骤方法的特别合适的甲磺酰化剂是MsCl。
合适的碱包括,但不限于,TMG、LDA、Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、K2CO3、iPrMgCl、TEA、DABCO、DMAP、DBU、KOtBu、Hunig氏碱(iPr2NEt)、NaHMDS、Cs2CO3。用于单步骤方法的特别合适的碱是TEA或NaHMDS。
合适的溶剂包括,但不限于,EtOAc、IPAc、NMP、DMF、DMAc、IPA、MeCN、MeOH、MTBE、PhMe、THF、MeTHF和它们的组合。特别合适的溶剂包括MeTHF、THF和DMAc。用于单步骤方法的特别合适的溶剂是THF和DMAc或它们的组合。
在某些实施方案中(其中该方法是单步骤方法,其包括吡唑并吡咯烷诸如式III的化合物的磺酰化或甲磺酰化,和经磺酰化或经甲磺酰化的吡唑并吡咯烷的异构化),单步骤包括将吡唑并吡咯烷诸如式III的化合物与磺酰化或甲磺酰化试剂和碱在合适的有机溶剂中合并,使得大于70%的吡唑并吡咯烷,诸如式III的化合物被转化为所需的磺酰化或甲磺酰化的异构体,诸如式I。在另一个实施方案中,大于75%的吡唑并吡咯烷,诸如式III的化合物被转化为所需的磺酰化或甲磺酰化的异构体,诸如式I。在另一个实施方案中,大于80%的吡唑并吡咯烷,诸如式III的化合物被转化为所需的磺酰化或甲磺酰化的异构体,诸如式I。在另一个实施方案中,大于85%的吡唑并吡咯烷,诸如式III的化合物被转化为所需的磺酰化或甲磺酰化的异构体,诸如式I。在另一个实施方案中,大于90%的吡唑并吡咯烷,诸如式III的化合物被转化为所需的磺酰化或甲磺酰化的异构体,诸如式I。在另一个实施方案中,大于91%的吡唑并吡咯烷,诸如式III的化合物被转化为所需的磺酰化或甲磺酰化的异构体,诸如式I。在另一个实施方案中,大于92%的吡唑并吡咯烷,诸如式III的化合物被转化为所需的磺酰化或甲磺酰化的异构体,诸如式I。在另一个实施方案中,大于93%的吡唑并吡咯烷,诸如式III的化合物被转化为所需的磺酰化或甲磺酰化的异构体,诸如式I。在另一个实施方案中,大于94%的吡唑并吡咯烷,诸如式III的化合物被转化为所需的磺酰化或甲磺酰化的异构体,诸如式I。在另一个实施方案中,大于95%的吡唑并吡咯烷,诸如式III的化合物被转化为所需的磺酰化或甲磺酰化的异构体,诸如式I。
在一个实施方案中,将式III的化合物与MsCl和NaHMDS在THF和DMAc中合并,直到大于70%的式III被转化为式Ic。在一个实施方案中,将式III的化合物与MsCl和NaHMDS在THF和DMAc中合并,直到大于75%的式III被转化为式Ic。在一个实施方案中,将式III的化合物与MsCl和NaHMDS在THF和DMAc中合并,直到大于80%的式III被转化为式Ic。在一个实施方案中,将式III的化合物与MsCl和NaHMDS在THF和DMAc中合并,直到大于85%的式III被转化为式Ic。在一个实施方案中,将式III的化合物与MsCl和NaHMDS在THF和DMAc中合并,直到大于90%的式III被转化为式Ic。在一个实施方案中,将式III的化合物与MsCl和NaHMDS在THF和DMAc中合并,直到大于91%的式III被转化为式Ic。在一个实施方案中,将式III的化合物与MsCl和NaHMDS在THF和DMAc中合并,直到大于92%的式III被转化为式Ic。在一个实施方案中,将式III的化合物与MsCl和NaHMDS在THF和DMAc中合并,直到大于93%的式III被转化为式Ic。在一个实施方案中,将式III的化合物与MsCl和NaHMDS在THF和DMAc中合并,直到大于94%的式III被转化为式Ic。在一个实施方案中,将式III的化合物与MsCl和NaHMDS在THF和DMAc中合并,直到大于95%的式III被转化为式Ic。
两步骤过程
在其他实施方案中,所述方法是两步骤方法,其中第一个步骤包括吡唑并吡咯烷酮诸如式III的化合物的磺酰化。磺酰化步骤包括将吡唑并吡咯烷酮与磺酰化剂和第一碱在合适的第一有机溶剂中合并。第二个步骤是经磺酰化的吡唑并吡咯烷类的异构化,其包括将经磺酰化的吡唑并吡咯烷与第二碱在合适的第二有机溶剂中合并。
在其他实施方案中,该方法是两步骤方法,其中本发明方法中的第一个步骤是吡唑并吡咯烷诸如式III的化合物的甲磺酰化。在一个实施方案中,本发明方法中的第一个步骤是吡唑并吡咯烷的甲磺酰化,诸如将式III的化合物与甲磺酰化试剂和第一碱在合适的第一有机溶剂中合并。
合适的磺酰化剂包括,但不限于,R2SO2Cl、R2SO2Br和R2SO2Cl-O- R2SO2Cl、
其中R2选自C1-6 烷基;和C3-6 环烷基。在其中R2是烷基的情况下,合适的烷基包括,但不限于,甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。在其中R2是环烷基的情况下,合适的环烷基包括,但不限于,环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
合适的甲磺酰化剂包括,但不限于,MsCl、MsBr、Ms-O-Ms、
用于两步骤方法的特别合适的甲磺酰化剂是MsCl。
合适的第一碱包括,但不限于,TMG、LDA、Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、K2CO3、iPrMgCl、TEA、DABCO、DMAP、DBU、KOtBu、Hunig氏碱、NaHMDS、Cs2CO3。用于磺酰化步骤的特别合适的第一碱是TEA、KOtBu或NaHMDS。用于甲磺酰化步骤的特别合适的第一碱是TEA、KOtBu或NaHMDS。用于两步骤方法的特别合适的第一碱是KOtBu。
合适的第一溶剂包括,但不限于,EtOAc、IPAc、NMP、DMF、DMAc、IPA、MeCN、MeOH、MTBE、PhMe、THF、MeTHF和它们的组合。特别合适的第一溶剂包括MeTHF、THF和DMAc。用于两步骤方法的特别合适的第一溶剂是MeTHF。
在其中该方法是两步骤方法的实施方案中,本发明方法中的第一个步骤是通过将式III与磺酰化或甲磺酰化试剂和第一碱在合适的第一有机溶剂中合并而使吡唑并吡咯烷诸如式III的化合物磺酰化或甲磺酰化,使得大于90%的吡唑并吡咯烷,诸如式III的化合物被转化为经磺酰化或经甲磺酰化的化合物,诸如化合物I' 和I 或I'c 和Ic的那些。在另一个实施方案中,大于91%的吡唑并吡咯烷被转化为经磺酰化或经甲磺酰化的化合物。在另一个实施方案中,大于92%的吡唑并吡咯烷被转化为经磺酰化或经甲磺酰化的化合物。在另一个实施方案中,大于93%的吡唑并吡咯烷被转化为经磺酰化或经甲磺酰化的化合物。在另一个实施方案中,大于94%的吡唑并吡咯烷被转化为经磺酰化或经甲磺酰化的化合物。在另一个实施方案中,大于95%的吡唑并吡咯烷被转化为经磺酰化或经甲磺酰化的化合物。在另一个实施方案中,大于96%的吡唑并吡咯烷被转化为经磺酰化或经甲磺酰化的化合物。在另一个实施方案中,大于97%的吡唑并吡咯烷被转化为经磺酰化或经甲磺酰化的化合物。在另一个实施方案中,大于98%的吡唑并吡咯烷被转化为经磺酰化或经甲磺酰化的化合物。在另一个实施方案中,大于99%的吡唑并吡咯烷被转化为经磺酰化或经甲磺酰化的化合物。
在其中所述方法是两步骤方法的一个实施方案中,第一个步骤是通过将MsCl添加至式III和三乙胺在MeTHF中的混合物中而使式III甲磺酰化,直到获得大于90%转化为化合物Ic'和Ic。在另一个实施方案中,将式III添加至MsCl和三乙胺在MeTHF中的混合物中,直到获得大于91%转化为化合物Ic'和Ic。在另一个实施方案中,将式III添加至MsCl和三乙胺在MeTHF中的混合物中,直到获得大于92%转化为化合物Ic'和Ic。在另一个实施方案中,将式III添加至MsCl和三乙胺在MeTHF中的混合物中,直到获得大于93%转化为化合物Ic'和Ic。在另一个实施方案中,将式III添加至MsCl和三乙胺在MeTHF中的混合物中,直到获得大于94%转化为化合物Ic'和Ic。在另一个实施方案中,将式III添加至MsCl和三乙胺在MeTHF中的混合物中,直到获得大于95%转化为化合物Ic'和Ic。
在另一个实施方案中,将式III添加至MsCl和三乙胺在MeTHF中的混合物中,直到获得大于96%转化为化合物Ic'和Ic。在另一个实施方案中,将式III添加至MsCl和三乙胺在MeTHF中的混合物中,直到获得大于97%转化为化合物Ic'和Ic。在另一个实施方案中,将式III添加至MsCl和三乙胺在MeTHF中的混合物中,直到获得大于98%转化为化合物Ic'和Ic。在另一个实施方案中,将式III添加至MsCl和三乙胺在MeTHF中的混合物中,直到获得大于99%转化为化合物Ic'和Ic。
在其中所述方法是两步骤方法的一个实施方案中,第二个步骤是经磺酰化的吡唑并吡咯烷类,诸如将式I'和I的化合物与合适的第二碱在合适的第二有机溶剂中的异构化。在一个实施方案中,本发明方法中的第二个步骤是经甲磺酰化的吡唑并吡咯烷,诸如将式I'c和Ic的化合物与合适的第二碱在合适的第二有机溶剂中的异构化。
用于异构化步骤的合适的第二碱包括,但不限于,TMG、LDA、Cs2CO3、LDA、K3PO4、NaHMDS、Na2CO3、K2CO3、iPrMgCl、TEA、DABCO、DMAP、DBU、NaOtBu、KOtBu、Bu4N+OH-、Hunig氏碱、NaOH。用于异构化步骤的特别合适的第二碱是NaHMDS或KOtBu。
合适的第二溶剂包括,但不限于,EtOAc、IPAc、NMP、DMF、DMAc、IPA、MeCN、MeOH、MTBE、PhMe、THF、MeTHF和它们的组合。特别合适的第二溶剂是DMAc。
在一个实施方案中,将合适的第二碱添加至I'和I和第二种溶剂的混合物中,直到获得I'和I大于70%转化为I。在一个实施方案中,将I'和I的混合物添加至合适的第二碱和第二溶剂中,直到获得I'和I大于75%转化为I。在一个实施方案中,将合适的第二碱添加至I'和I和第二溶剂的混合物中,直到获得I'和I大于80%转化为I。在一个实施方案中,将I'和I的混合物添加至合适的第二碱和第二溶剂中,直到获得I'和I大于85%转化为I。在一个实施方案中,将I'和I的混合物添加至合适的第二碱和第二溶剂中,直到获得I'和I大于90%转化为I。在一个实施方案中,将I'和I的混合物添加至合适的第二碱和第二溶剂中,直到获得I'和I大于95%转化为I。在一个实施方案中,将I'和I的混合物添加至合适的第二碱和第二溶剂中,直到获得I'和I大于96%转化为I。在一个实施方案中,将I'和I的混合物添加至合适的第二碱和第二溶剂中,直到获得I'和I大于96%转化为I。在一个实施方案中,将I'和I的混合物添加至合适的第二碱和第二溶剂中,直到获得I'和I大于97%转化为I。在一个实施方案中,将I'和I的混合物添加至合适的第二碱和第二溶剂中,直到获得I'和I大于98%转化为I。在一个实施方案中,将I'和I的混合物添加至合适的第二碱和第二溶剂中,直到获得I'和I大于99%转化为I。
制备DPP-IV抑制剂的方法
本发明进一步涉及式IIa的DPP IV抑制剂的制备
其中Ar是任选被一至五个R1取代基取代的苯基;
每个R1独立地选自:
氟,
氯,
任选被一个至五个氟取代的C1-6烷基,和
任选被一个至五个氟取代的C1-6烷氧基;
R2选自:
C1-6烷基;和
C3-6环烷基,
当W是H时,所述方法包括形成式I的盐的步骤;和
R2选自:
C1-6 烷基和C3-6 环烷基;
通过式Ih和式IV的酮的还原胺化形成式II的化合物;和去除式II的保护基团以形成式IIa 的化合物。
当用于本文所述化合物的结构式中时,R2选自C1-6 烷基和C3-6环烷基。在一个实施方案中,R2是C1-6 烷基。合适的烷基包括,但不限于,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基和己基。在另一个实施方案中,R2是C3-6环烷基。合适的环烷基包括,但不限于,环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
第一个步骤是使式I的化合物脱保护,并且形成式I的化合物的盐。第二个步骤是使用式I化合物的盐形式和合适的酮以通过还原胺化过程形成式II的化合物。最终步骤是去除式II化合物的保护基团以形成式IIa的化合物。
在某些实施方案中,本文所述的化合物具有胺保护基团。合适的伯胺保护基团的实例包括,但不限于,叔丁基氧基羰基 (Boc)、苄基氧基羰基 (CBz)、9-芴基甲基-氧基羰基 (FMOC)、乙酰基、甲酰基、邻苯二甲酰基、苯甲酰基、苯基、低级烷基,诸如甲基、乙基或叔丁基和新戊酰基。取决于使用何种保护基团,本领域中已知的方法可用于去除保护基团。一旦去除保护基团,可以使用本领域中已知的方法来形成盐。 在一个实施方案中,第一个步骤是去除保护基团和形成盐。胺保护基团的一个实施方案是在酸性条件下可被去除的Boc,所述酸性条件诸如HCl水溶液、BSA、TSA、硫酸水溶液、和三氟乙酸在有机溶剂中的溶液。从酸开始能够获得更大的操作简便性。
合适的酸包括但不限于,硫酸、三氟乙酸、HBr、HCl、R5SO3H,其中R5是氢、C1-6烷基、C1-6环烷基或芳基。合适的磺酸包括,但不限于,甲磺酸、对甲苯磺酸(TSA)和苯磺酸(BSA)。优选的盐是BSA。
合适的溶剂包括,但不限于,EtOAc、IPAc、NMP、DMF、DMAc、i-PrAc、MeCN、MeOH、MTBE、PhMe、THF、MeTHF和它们的组合。优选的溶剂为i-PrAc (对于式1h,其中X = PhSO3)。
在一个实施方案中,优选的盐是BSA且溶剂为i-PrAc,导致产生吡唑BSA盐。
然后将吡唑盐与合适的酮合并以通过还原胺化过程形成式II的化合物。介导还原胺化的合适的还原剂包括,但不限于,三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠和癸硼烷。然后使所得化合物脱保护以形成式IIa的化合物。可以进一步纯化式IIa的化合物。优选的纯化方法是将式IIa重结晶。纯化步骤去除有机杂质和无机杂质两者,并且在配制之前设置最终的形式和颗粒属性。重结晶可以在任何合适的溶剂体系中完成,合适的溶剂包括,但不限于,EtOAc、i-PrAc、NMP、DMF、DMAc、MeCN、MeOH、MTBE、PhMe、THF、庚烷、己烷类、MeTHF或它们的组合。在一个实施方案中,在THF/庚烷溶剂体系中进行通过粒径控制将式II化合物从(形式II)纯化至(形式I)。
利用该新方法的代表性实验步骤如下所述。为了示例的目的,以下实施方案涉及2-(甲基磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑的制备。然而,本发明并不限于下述实施例中的特定反应物和反应条件。
缩写:
Ar = 芳基
Boc = 叔丁基氧基羰基
Bs = 苯磺酰基
CDI = 1,1'-羰基二咪唑
CH2Cl2 = 二氯甲烷
Cp = 环戊二烯基
Cs2CO3 = 碳酸铯
d = 天
DABCO = 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DBU = 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DMAC = N,N-二甲基乙酰胺
DMAP = 4-二甲基氨基吡啶
DMF = N,N-二甲基甲酰胺
DMS = 二甲基硫醚
Et = 乙基
EtOAc = 乙酸乙酯
h = 小时
HPLC = 高效液相色谱
i-PrAc = 乙酸异丙酯
iPr = 异丙基
iPrMgCl = 异丙基氯化镁
L = 升
K3PO4 = 磷酸钾
K2CO3 = 碳酸钾
KOtBu = 叔丁醇钾
LDA = 二异丙基氨基化锂
MeCN = 乙腈
Me = 甲基
MeOH = 甲醇
MeTHF = 甲基
min = 分钟
mL = 毫升
Ms = 甲磺酰基
MTBE = 甲基叔丁基醚
Na2CO3 = 碳酸钠
NMP = N-甲基-2-吡咯烷酮
Ph = 苯基
PhMe = 苯基甲基
rt = 室温
t-amylOH = 叔戊醇
TEA = 三乙胺
THF = 四氢呋喃
TMG = 1,1,3,3-四甲基胍。
某些起始原料和试剂可商购获得,或者在化学科学或专利文献中是已知的。纯化方法包括,例如,蒸馏、结晶、和正相或反相高效液相色谱。
方案I
将式III的化合物添加至碱和溶剂中。添加磺酰化剂,伴随冷却。添加完成之后移开浴。转化完成之后停止反应。
方案II
将式III的化合物添加至碱和溶剂中。添加磺酰化剂,伴随冷却。添加完成之后移开浴。转化完成之后停止反应。获得I'和I的所得混合物,并且添加第二碱和溶剂。
实施例1
将2.09 g式IIIa的吡唑和21 ml DMF装入100 mL烧瓶中。将所得溶液冷却,添加16.5 mL NaHMDS溶液(在THF中1.0M),使得Ti < -12℃。然后将溶液冷却至Ti = -20 ℃。然后经4 h添加1.718 g MsCl。将所得溶液在Ti = -20℃陈化16 h,导致95%转化率和22:1选择性。
用水(40 mL)猝灭反应。将所得溶液转移至分液漏斗并用i-PrAc (30 mL)萃取。分离各相之后,用i-PrAc (10 mL)萃取水/DMF相。分析合并的i-PrAc相的2.5 g总产物(83% AY)。
用10% LiCl (2 x 5 mL)、然后用盐水(5 mL)洗涤i-PrAc溶液。将有机相在MgSO4上干燥,过滤并浓缩至7 mL总体积。将其连同1 mL i-PrAc转移至50 mL烧瓶中。引晶诱导结晶。经2 h添加正庚烷(14 mL)。将所得浆料陈化14 h。通过过滤分离产物。LC-MS: 288.25 (M+1)。
实施例2
步骤1
将IIIa (2.09g)、MeTHF (16 mL)和Et3N (1.21g)装入50mL烧瓶中,并且将所得溶液在冰浴中冷却。缓慢添加MsCl (1.26g)。当添加完成时,将溶液陈化10 min,得到>99%转化率。
将反应用水(6 mL)猝灭,并弃去水相。用饱和盐水(4 mL)洗涤有机相。将有机相在MgSO4上干燥,然后过滤并将溶剂换成DMAc。LC-MS: 288.25 (M+1)。
步骤2
将DMAc (12 mL)溶液加入50 ml夹套容器中,将其冷却至Ti = -10℃。添加NaHMDS溶液(在THF中的0.5 mL)。将所得溶液在Ti = -10℃陈化16h。然后Ie:Id的比例为96:4。用1 mL 15%柠檬酸猝灭反应,随后缓慢添加H2O (16 mL)。2h之后,通过过滤分离结晶产物Ie。将滤饼用6:4 H2O:DMAc (10 mL)、然后用H2O (10 mL)置换洗涤(displacement wash)。干燥得到2.15 g Ie。LC-MS: 288.25 (M+1)。
实施例3
步骤1
如实施例2中所述,用MsCl和Et3N在MeTHF中实施步骤1。完成之后,通过在恒定体积/共沸条件下与MeTHF蒸馏来使溶液变干至(15 mL)的最终体积,并向前进行步骤2。LC-MS:288.25 (M+1)。
步骤2
将干燥的MeTHF (12 mL)溶液加入50 ml夹套容器中,将其冷却至Ti= -10℃。添加作为固体的KOtBu (0.056 g)。
3 h之后,将溶液用15 wt%柠檬酸水溶液(2.5 mL)猝灭,然后温热至室温。分离各相,并且用MeTHF (2 mL)萃取水相。将合并的有机相用半饱和(half-brine)盐水(4 mL)洗涤,然后在MgSO4上干燥并过滤。测定所得溶液:2.43 g所需产物1e (85%收率)。LC-MS: 288.25 (M+1)。
实施例4
将吡唑IIIb (33.9g, 81.0 mmol)和DMF (362 mL)装入1L反应容器中。将所得溶液冷却至T i = -15℃,并经30分钟添加NaHMDS溶液(133 mL,在THF中1.0 M)。NaHMDS添加完成之后,将溶液在T i = -15℃搅拌20分钟。经5小时添加甲磺酰氯(10.04 mL, 129 mmol)。将反应物陈化额外12 h。将反应温度调节至Ti = 0℃,然后经1 h添加水(108 mL)。过滤固体。将滤饼用1:1 DMF:水(125 mL)进行置换洗涤,随后用水(108 mL)置换洗涤。
真空干燥之后,从过滤器锅收集产物。收率为31.9 g的If(79%收率)。LC-MS: 499.10 (M+1)。
实施例5
步骤1
将吡唑IIIb (10.0 g, 22.6 mmol)和DCM (180 mL)装入1L反应容器中。将得到溶液在环境温度下进行机械搅拌。然后添加三乙胺(3.43 g, 33.9 mmol)。将溶液在环境温度下搅拌20分钟,并随后冷却至T i = 0℃。经15分钟添加甲磺酰氯(3.36 g, 29.4 mmol)。添加完成后,将反应在环境温度下陈化并搅拌20分钟。
将反应用1N HCl (180 mL)猝灭,并转移至分液漏斗。分离各相之后,用水(180 mL)洗涤有机DCM层。通过旋转蒸发去除DCM,并且将产物混合物溶剂换成THF (300 mL总体积)。将Ig和If (If:Ig = 1:9)在THF中的多相混合物进行至步骤2。LC-MS: 499.10 (M+1)。
步骤2
将Ig/If浆料装入500 mL容器中。然后添加KOtBu在THF中的溶液(9.5 mL 1M溶液, 9.5 mmol)。将所得溶液搅拌16h,导致If:Ig = 99:1的比例。然后经30分钟将庚烷(80 mL)添加至反应浆料。
过滤固体。将滤饼用9:1 THF:庚烷(10 mL)进行置换洗涤,随后用庚烷(10 mL)置换洗涤。真空干燥之后,从过滤器锅收集产物。收率为8.4 g的If(75%收率)。最终产物显示If:Ig = 1637:1的比例。LC-MS: 499.10 (M+1)。
实施例6
盐的形成
将16.18 g Boc保护的经甲磺酰的吡唑和i-PrAc (110 mL)装入300 mL烧瓶中。添加作为在i-PrAc (40 mL)中的溶液的苯磺酸。添加完成之后,将溶液加热至Ti = 30℃持续2 h。然后将反应逐渐冷却至环境温度并搅拌14 h。过滤浆料。用i-PrAc (40 mL)洗涤滤饼。然后将滤饼干燥6 h。收集到19.5 g白色固体。
实施例7
步骤I:还原胺化:
将8.25 g酮、9.8 g实施例4的吡唑盐、和124 mL DMAc装入500 mL三颈烧瓶(配备顶置式搅拌、N2入口和热电偶)中,并且将所得均相溶液冷却至Ti = -10℃。分批添加作为固体的6.94 g NaBH(OAc)3。反应在Ti = -10℃陈化,直至酮消耗符合≥ 98 %的要求。经由缓慢添加用NH4OH (8.3 mL)和H2O (16.5 mL)的混合物将反应浆料猝灭。将所得浆料加热至Ti = 50℃,然后冷却至Ti = 22℃。
过滤浆料。将滤饼用5:1 DMAc:H2O (65 mL)进行置换洗涤,随后用H2O (65 mL)置换洗涤。将滤饼干燥,直至残留H2O的量为≤ 10 %。回收10.6 g灰白色固体(93.5%纯度)。LC-MS: 499.10 (M+1)。
步骤II:Boc-脱保护:
将还原胺化产物(10.35 g)和DMAc (31 mL)和水(41.4 mL)装入200 mL三颈夹套烧瓶(配备顶置式搅拌、N2入口和热电偶)中,并且将所得浆料在Ti = 20 ℃搅拌。经3.5小时缓慢添加H2SO4 (12.2 mL; 12当量)和H2O (20.7 mL)的溶液。将所得浆料陈化15 小时。然后将溶液冷却至Ti= 0-5 ℃。添加NH4OH,直至上清液的pH为10.2。冷却并过滤浆料。将湿滤饼用冷H2O (17.5 mL)进行置换洗涤,随后用H2O (17.5 mL)洗涤浆料。将回收的固体干燥,得到6.73 g (98.8%纯度,88.6%收率)固体。
实施例8
重结晶:将THF (300 mL)和38.8g实施例7的化合物装入反应容器中。将溶液加热至Ti= 55 ℃并过滤。将所得溶液引晶并在T i =45℃陈化1小时,然后逐渐冷却至环境温度。将浆料浓缩至约200 mL,并且缓慢添加正庚烷(380 mL)。通过过滤收集固体,用2:1正庚烷:THF (120 mL)进行置换洗涤,随后用正庚烷(80 mL)置换洗涤。干燥得到34.8 g产物(形式I)。
实施例9
步骤A:
制备4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(30.0 kg, 143 mol)在2-甲基四氢呋喃 (384 kg)中的溶液。添加三乙胺 (25.0 g, 0.247 mol)并将批料冷却至-10℃-5 ℃。然后,经2h缓慢添加甲磺酰氯(21.4 kg,187mol)。在室温下搅拌1h后,在5℃-15℃下逐滴添加水(150 kg)。随后添加1N HCl溶液直至pH为7。分离所得层并用2-甲基四氢呋喃 (106 kg)萃取水层。用饱和盐水(2 x 150 kg)洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,过滤,并浓缩至60L-90L。
将所得粗产物溶解于2-甲基四氢呋喃 (381 kg)中并加入在THF中的叔丁醇钾(805 g,在6.6 kg THF中)溶液。在室温和氮气下搅拌1h后,添加更多的在THF中的叔丁醇钾(329 g,在3.0 kg THF中)并搅拌1h。解析分析表明2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-甲酸叔丁酯是主要的位置异构体,因此然后添加饱和盐水(154 kg)。简单搅动后,分离各层并用饱和盐水(2 x 155 kg)洗涤有机相。然后用2-甲基四氢呋喃 (103 kg)萃取合并的废水层。用活性碳(8.75 kg)处理合并的有机相,过滤并用Na2SO4干燥。然后将该部分过滤并浓缩至60L-90L。然后在40℃-50℃下加热该浆料以溶解固体并添加正庚烷(34 kg)。冷却至室温持续2h-4h后,添加正庚烷(156 kg)并然后在0℃-5℃下将浆料陈化2h-4h。过滤浆料并用正庚烷洗涤滤饼。在真空和45℃-55℃下干燥固体以获得2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-甲酸叔丁酯。
步骤B:
向在乙酸异丙酯(289 kg)中的2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-甲酸叔丁酯 (32.1 kg, 111 mol)的溶液中添加苯磺酸(35.35 kg, 223 mol)。在室温下将反应液搅拌3天且然后冷却至0℃-10℃并再搅拌1h。过滤所得浆料并用乙酸异丙酯洗涤滤饼。在真空和室温下过夜干燥固体以获得2-(甲基磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-鎓苯磺酸盐。
步骤C:
向容器中装入N,N-二甲基乙酰胺 (520.6 kg)、2-(甲基磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-鎓苯磺酸盐 (30.0 kg, 86.8 mol)、和[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯 (131.2 kg, 95.3 mol)。在室温下溶解后,将溶液冷却至0℃-10℃并分四等份每40min添加三乙酰氧基硼氢化钠(24 kg,113 mol)。然后将反应液温热至室温并再搅拌5h。然后将溶液冷却至5℃-15℃并经1h-2h添加水(672 kg)。过滤所得浆料并依次用N,N -二甲基乙酰胺、水(两次)且然后正庚烷洗涤滤饼。干燥固体以获得{(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯。
步骤D:
在氮气下将苯磺酸(32.95 kg,271 mol)溶解于二氯甲烷(1020 kg)中。然后,添加880g水以使得溶液KF为0.2%。接下来,经30 min分三等份添加{(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯 (38.4 kg, 100 mol)。然后在室温下过夜陈化反应液。接下来,经1h添加水(733 kg)并将反应液快速搅拌1h。然后分离各层,丢弃所得有机层。向水层中加入二氯甲烷(510 kg),随后加入三乙胺(22.4 kg, 592 mol)。搅动后,分离各层并用二氯甲烷(510 g)萃取水层。用7% NaHCO3水溶液(2 x 410 kg)和5%盐水(386 kg)洗涤合并的有机相。然后用Na2SO4干燥有机相,过滤并用活性碳(6.2 kg C-941)处理。过滤掉碳并在真空下将滤液浓缩至154L-193L。然后将该溶液温热至30℃-35℃。接下来,添加乙酸异丙酯(338 kg)并在室温下将溶液搅拌1.5h。然后,将正庚烷(159 kg)逐滴加入容器中并搅拌3h。然后过滤该浆料并用正庚烷洗涤滤饼。然后通过以下方式再次将该湿滤饼重结晶:将其溶解于二氯甲烷中并如前所述添加乙酸异丙酯和正庚烷,过滤并用正庚烷洗涤。在真空下干燥固体以获得晶体(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺,用冷2:1 EtOAc/己烷洗涤以获得作为固体的标题化合物。
Claims (15)
2.权利要求1的方法,其中所述方法作为单步骤方法进行。
3.权利要求2的方法,其中式III化合物的磺酰化和经磺酰化的化合物I和I' III的中间体混合物的异构化包括将式III化合物、磺酰化试剂和合适的碱在合适的溶剂中合并。
4.权利要求3的方法,其中所述磺酰化试剂是MsCl,所述碱是NaHMDS,并且所述溶剂包括THF和DMF的混合物。
5.权利要求1的方法,其中所述方法作为两步骤方法进行。
6.权利要求5的方法,其中所述第一个步骤是式III化合物的磺酰化,其包括将式III化合物、磺酰化试剂和第一碱在合适的第一溶剂中混合。
7.权利要求6的方法,其中所述磺酰化试剂是MsCl,所述第一碱是TEA,并且所述第一溶剂是MeTHF。
8.权利要求5的方法,其中所述第二个步骤是式I和式I'化合物的混合物的异构化,其包括将经甲磺酰化的式III化合物、第二碱在合适的第二溶剂中混合。
9.权利要求8的方法,其中所述第二碱是KOtBu或NaHMDS,并且所述第二溶剂是MeTHF或DMAc。
10.权利要求1的方法,其导致大于70%转化为式I。
13.权利要求12的方法,进一步包括去除式II的保护基团的步骤。
14.权利要求13的方法,进一步包括使脱保护的式II重结晶的步骤。
15.权利要求12-14中任一项的方法,其中Ar是2,5-二氟苯基且R2是甲基,并且其中式I化合物的盐是BSA盐。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105037367A (zh) * | 2014-04-18 | 2015-11-11 | 四川海思科制药有限公司 | 氨基六元环类衍生物及其在医药上的应用 |
WO2015172732A1 (zh) * | 2014-05-15 | 2015-11-19 | 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 | 作为二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基四氢吡喃衍生物 |
CN105130995A (zh) * | 2015-09-09 | 2015-12-09 | 杭州成邦医药科技有限公司 | 吡咯酮类化合物及其制备方法和应用 |
CN105348286A (zh) * | 2015-11-25 | 2016-02-24 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种2-甲酰氯-2,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑苯磺酸盐的制备方法 |
CN105399744A (zh) * | 2015-12-17 | 2016-03-16 | 黄燕鸽 | 一种奥格列汀的合成方法 |
CN107652291A (zh) * | 2016-07-26 | 2018-02-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种制备手性四氢吡喃衍生物的方法 |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2726075A4 (en) | 2011-06-29 | 2014-11-19 | Merck Sharp & Dohme | NEW CRYSTALLINE FORMS OF A DIPEPTIDYL-PEPTIDASE IV HEMMER |
EP2814485A4 (en) | 2012-02-17 | 2015-08-26 | Merck Sharp & Dohme | DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
US9156848B2 (en) | 2012-07-23 | 2015-10-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
WO2014018350A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
TWI500613B (zh) | 2012-10-17 | 2015-09-21 | Cadila Healthcare Ltd | 新穎之雜環化合物 |
WO2015031228A1 (en) * | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oral pharmaceutical formulation of omarigliptin |
EP2997008B1 (en) * | 2014-03-20 | 2016-06-29 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for the preparation of key intermediates of omarigliptin |
US9862725B2 (en) * | 2014-07-21 | 2018-01-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
CN106660981B (zh) * | 2014-07-29 | 2019-06-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 2,3-二取代-5-氧代吡喃化合物的制备方法 |
CN106316888B (zh) * | 2015-06-29 | 2018-05-18 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种手性氨基吡喃酮类化合物的合成方法 |
WO2017032705A1 (en) | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Sandoz Ag | Crystalline form of omarigliptin |
WO2017081590A1 (en) * | 2015-11-09 | 2017-05-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of omarigliptin |
EP3271344B1 (en) | 2015-12-03 | 2020-08-26 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for preparing aminotetrahydropyrans |
EP3181565A1 (en) | 2015-12-18 | 2017-06-21 | Sandoz Ag | Crystalline omarigliptin salts |
CN107849051B (zh) * | 2015-12-25 | 2020-11-13 | 四川海思科制药有限公司 | 取代的氨基吡喃衍生物的晶型 |
CN106928228B (zh) * | 2015-12-29 | 2019-08-30 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 奥格列汀盐及其晶型、它们的制备方法和药物组合物 |
RU2753335C9 (ru) * | 2016-08-12 | 2021-09-20 | Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. | Кристалл ингибитора DPP-IV длительного действия и его соли |
CN107793389B (zh) * | 2016-09-05 | 2021-06-29 | 中国科学院上海药物研究所 | 手性四氢吡喃衍生物及其制备与用途 |
KR102599958B1 (ko) * | 2016-09-28 | 2023-11-09 | (주)아모레퍼시픽 | (r)-n-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 제조방법 |
CN106674227B (zh) * | 2016-12-06 | 2019-03-19 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种奥格列汀及其中间体的制备方法 |
EP3335703A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-20 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising omarigliptin |
EP3335704A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-20 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising omarigliptin |
EP3335701A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-20 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising omarigliptin |
RS60209B1 (sr) | 2017-03-20 | 2020-06-30 | Forma Therapeutics Inc | Kompozicije pirolopirola kao aktivatori piruvat kinaze (pkr) |
US20230055923A1 (en) | 2018-09-19 | 2023-02-23 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase r |
US10675274B2 (en) | 2018-09-19 | 2020-06-09 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase R |
CN113831266B (zh) * | 2019-01-22 | 2024-04-05 | 河南医学高等专科学校 | 1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸烷基酯的合成 |
CN110453177A (zh) * | 2019-08-06 | 2019-11-15 | 太仓碧奇新材料研发有限公司 | 一种柔性有机整流器的制备方法 |
CN111793071B (zh) * | 2020-07-06 | 2021-06-04 | 四川凯科医药科技有限公司 | 奥格列汀的合成工艺 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1251100A (zh) * | 1997-03-21 | 2000-04-19 | 杜邦药品公司 | 芳氨基三唑并吡啶的制备方法 |
CN1429805A (zh) * | 2001-12-31 | 2003-07-16 | 中国科学院新疆化学研究所 | 使用混合溶剂合成共轭亚油酸的方法 |
CN1438211A (zh) * | 2000-09-14 | 2003-08-27 | 国家海洋局第一海洋研究所 | 共轭亚油酸的制造方法 |
CN101031300A (zh) * | 2004-10-01 | 2007-09-05 | 默克公司 | 用于治疗或预防糖尿病的作为二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基哌啶化合物 |
WO2010056708A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2011028455A1 (en) * | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2011037793A1 (en) * | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5041442A (en) * | 1990-07-31 | 1991-08-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion |
PA8474101A1 (es) * | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
ATE395912T1 (de) | 2001-03-27 | 2008-06-15 | Merck & Co Inc | Dipeptidylpeptidase-hemmer für die behandlung oder prävention von diabetes |
JP2005500308A (ja) | 2001-06-20 | 2005-01-06 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
AU2002344820B2 (en) | 2001-06-20 | 2006-12-14 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
EP1490335B1 (en) | 2002-03-25 | 2007-09-19 | Merck & Co., Inc. | Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
DE60330485D1 (de) | 2002-07-15 | 2010-01-21 | Merck & Co Inc | Zur behandlung von diabetes |
AU2003275404A1 (en) | 2002-10-07 | 2004-05-04 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors |
DE60320008T2 (de) | 2002-10-18 | 2009-06-18 | Merck & Co., Inc. | Heterozyklische beta-aminoverbindungen als inhibitoren des dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prevention von diabetes |
MXPA05004890A (es) | 2002-11-07 | 2005-07-22 | Merck & Co Inc | Derivados de fenilalanina como inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento o prevencion de diabetes. |
CA2508487A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Merck & Co., Inc. | Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
JP4504924B2 (ja) | 2002-12-20 | 2010-07-14 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての3−アミノ−4−フェニルブタン酸誘導体 |
US7265128B2 (en) | 2003-01-17 | 2007-09-04 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
CA2513684A1 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
EP1609290B1 (en) * | 2003-04-03 | 2009-09-02 | Nokia Corporation | Managing context-related information with a mobile station |
CA2524531A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Merck And Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
CA2526770A1 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Merck & Co., Inc. | Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US7456204B2 (en) | 2003-06-17 | 2008-11-25 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
JO2625B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
ATE417832T1 (de) | 2003-07-31 | 2009-01-15 | Merck & Co Inc | Hexahydrodiazepinone als inhibitoren des dipeptidylpeptidase-iv zur behandlung bzw. prävention von diabetes |
WO2005044195A2 (en) | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Merck & Co., Inc. | Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US7687492B2 (en) | 2004-05-04 | 2010-03-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 1,2,4-Oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
CN1960990A (zh) | 2004-05-18 | 2007-05-09 | 默克公司 | 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的环己基丙氨酸衍生物 |
CA2570807C (en) | 2004-06-21 | 2011-12-06 | Merck & Co., Inc. | Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
AU2005277283A1 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
AU2006283062B2 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2006065826A2 (en) | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Merck & Co., Inc. | Process to chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation |
JP5094412B2 (ja) | 2005-01-19 | 2012-12-12 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 糖尿病治療用又は予防用のジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤としての二環系ピリミジン |
US20090124601A1 (en) | 2005-03-29 | 2009-05-14 | Song Zhiguo J | Tartaric Acid Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor |
JP2008540426A (ja) | 2005-05-02 | 2008-11-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病及び肥満の治療のためのジペプチジルペプチダーゼiv阻害薬及びカンナビノイドcb1受容体拮抗薬の組み合わせ |
CN101500573A (zh) | 2005-05-25 | 2009-08-05 | 默克公司 | 用于糖尿病治疗或者预防的作为二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基环己烷 |
US20090221592A1 (en) | 2005-07-25 | 2009-09-03 | Ellison Martha E | Dodecylsulfate Salt Of A Dipeptidyl Peptidase-Iv Inhibitor |
CA2631737C (en) | 2005-12-14 | 2013-03-26 | Merck & Co., Inc. | Fused aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
CN101365432B (zh) | 2005-12-16 | 2011-06-22 | 默沙东公司 | 二肽基肽酶-4抑制剂与二甲双胍的组合的药物组合物 |
WO2007087231A2 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Merck & Co., Inc. | Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US7910596B2 (en) | 2006-02-15 | 2011-03-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
TW200806669A (en) | 2006-03-28 | 2008-02-01 | Merck & Co Inc | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
AU2007254357B2 (en) | 2006-05-16 | 2011-07-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
JP5232160B2 (ja) | 2006-11-14 | 2013-07-10 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼivインヒビターとしての三環式芳香族複素環化合物 |
EP2190428A4 (en) | 2007-08-21 | 2012-02-29 | Merck Sharp & Dohme | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
EP2228366B1 (de) * | 2009-03-12 | 2011-12-28 | Archimica GmbH | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-(halogenalkyl)pyridin-Derivaten durch Cyclisierung geeigneter Nitril-Vorstufen mit Stickstoff-Verbindungen |
EP2571876B1 (en) | 2010-05-21 | 2016-09-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
US8691832B2 (en) | 2010-12-06 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
WO2012118945A2 (en) | 2011-03-03 | 2012-09-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused bicyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
EP2726075A4 (en) * | 2011-06-29 | 2014-11-19 | Merck Sharp & Dohme | NEW CRYSTALLINE FORMS OF A DIPEPTIDYL-PEPTIDASE IV HEMMER |
EP2729468A4 (en) | 2011-07-05 | 2015-03-18 | Merck Sharp & Dohme | TRICYCLIC HETEROCYCLES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS |
JP6480788B2 (ja) * | 2015-04-07 | 2019-03-13 | 株式会社マキタ | 打撃工具 |
-
2012
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- 2012-06-25 WO PCT/US2012/043924 patent/WO2013003250A1/en active Application Filing
- 2012-06-25 JP JP2014518879A patent/JP2014518266A/ja active Pending
- 2012-06-25 CN CN201280032105.4A patent/CN103702562A/zh active Pending
- 2012-06-28 AR ARP120102322A patent/AR089554A1/es unknown
-
2014
- 2014-10-06 US US14/507,001 patent/US9181262B2/en active Active
-
2015
- 2015-10-02 US US14/873,641 patent/US9527855B2/en active Active
-
2016
- 2016-10-07 JP JP2016198829A patent/JP2017039752A/ja active Pending
-
2018
- 2018-03-23 JP JP2018055962A patent/JP2018115191A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1251100A (zh) * | 1997-03-21 | 2000-04-19 | 杜邦药品公司 | 芳氨基三唑并吡啶的制备方法 |
CN1438211A (zh) * | 2000-09-14 | 2003-08-27 | 国家海洋局第一海洋研究所 | 共轭亚油酸的制造方法 |
CN1429805A (zh) * | 2001-12-31 | 2003-07-16 | 中国科学院新疆化学研究所 | 使用混合溶剂合成共轭亚油酸的方法 |
CN101031300A (zh) * | 2004-10-01 | 2007-09-05 | 默克公司 | 用于治疗或预防糖尿病的作为二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基哌啶化合物 |
WO2010056708A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2011028455A1 (en) * | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2011037793A1 (en) * | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105037367A (zh) * | 2014-04-18 | 2015-11-11 | 四川海思科制药有限公司 | 氨基六元环类衍生物及其在医药上的应用 |
WO2015172732A1 (zh) * | 2014-05-15 | 2015-11-19 | 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 | 作为二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基四氢吡喃衍生物 |
CN105130995A (zh) * | 2015-09-09 | 2015-12-09 | 杭州成邦医药科技有限公司 | 吡咯酮类化合物及其制备方法和应用 |
CN105348286A (zh) * | 2015-11-25 | 2016-02-24 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种2-甲酰氯-2,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑苯磺酸盐的制备方法 |
CN105399744A (zh) * | 2015-12-17 | 2016-03-16 | 黄燕鸽 | 一种奥格列汀的合成方法 |
CN107652291A (zh) * | 2016-07-26 | 2018-02-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种制备手性四氢吡喃衍生物的方法 |
CN107652291B (zh) * | 2016-07-26 | 2020-07-14 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种制备手性四氢吡喃衍生物的方法 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140402 |