JP4504924B2 - 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体 - Google Patents

糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体 Download PDF

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Description

糖尿病とは、複数の原因因子に由来し、絶食状態でのまたは経口糖負荷試験時のグルコース投与後における高レベルの血漿グルコースあるいは高血糖を特徴とする疾患過程を指す。高血糖が持続的であったり未管理であると、増加した早期の罹患や死亡につながる。多くの場合、グルコース恒常性異常が、直接にも間接にも、脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白の代謝の変化ならびに他の代謝および血行動態の疾患に関連している。従ってＩＩ型糖尿病患者は、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経症および網膜症などの巨大血管性および微小血管性の合併症の危険性が特に高い。従って、糖尿病の臨床的管理および治療においては、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的管理が非常に重要である。
糖尿病の一般に認められている形には２種類がある。Ｉ型糖尿病すなわちインシュリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）において患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンを全くあるいはほとんど産生しない。ＩＩ型糖尿病、あるいはインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では患者は多くの場合、非糖尿病者と比較して同等またはそれより高い血漿インシュリンレベルを有する。しかしながらその患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織である主要なインシュリン感受性組織でのグルコースおよび脂質の代謝へのインシュリンの刺激効果に対して耐性を形成しており、血漿インシュリンレベルは高くはなるが、顕著なインシュリン耐性を克服するには不十分である。
インシュリン耐性は、インシュリン受容体数の減少が主因であるのではなく、未だ未解明のインシュリン後受容体結合欠陥によるものである。このインシュリン応答性に対する耐性によって、筋肉でのグルコースの取り込み、酸化および貯蔵のインシュリン活性化不足；脂肪組織での脂肪分解のインシュリン抑制不足；肝臓でのグルコース産生および分泌のインシュリン抑制不足が生じる。
利用可能なＩＩ型糖尿病治療は実質的に長年変わっておらず、限界のあることが認められている。身体運動と食事でのカロリー摂取低減によって糖尿病状態は大幅に改善されるが、すっかり習慣化した座ったままの生活様式および過剰な食品摂取、特に多量の飽和脂肪を含む食品の過剰摂取のため、その治療での遵守程度は非常に低い。膵臓β−細胞を刺激してインシュリン分泌を増加させるスルホニル尿素類（例：トルブタミドおよびグリピジド）またはメグリチニド（meglitinide）の投与、および／またはスルホニル尿素類やメグリチニドが効果がない場合にインシュリン注射によって、インシュリンの血漿レベルを上昇させると、非常にインシュリン耐性が高い組織を刺激するだけの高いインシュリン濃度となり得る。しかしながら、インシュリンまたはインシュリン分泌促進剤（スルホニル尿素類またはメグリチニド）の投与では、血漿グルコースが危険なレベルまで低下する可能性があり、かなり高い血漿インシュリンレベルのために、インシュリン耐性レベルが高くなる場合がある。ビグアニド類はインシュリン感受性を高めることで、高血糖を幾分改善する。しかしながら、フェンホルミンおよびメトホルミンという２種類のビグアニドは、乳酸アシドーシスおよび吐き気／下痢を誘発する場合がある。メトホルミンはフェンホルミンより副作用が少なく、２型糖尿病の治療に処方される場合が多い。
グリタゾン類（glitazone；すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、２型糖尿病の多くの症状を改善する上で効果を有し得るさらに最近報告されている種類の化合物である。この薬剤は、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインシュリン感受性をかなり高めることで、低血糖を起こさずに、グルコースの血漿レベル上昇を部分的または完全に改善する。現在市販されているグリタゾン類は、ペルオキソーム増加因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−γサブタイプの作働薬である。ＰＰＡＲ−γ作働は、グリタゾン類で認められるインシュリン感作の改善を起こすものと一般的に考えられている。ＩＩ型糖尿病の治療に関して試験中のさらに新たなＰＰＡＲ作働薬は、α、γもしくはδサブタイプまたはそれらの組み合わせの作働薬であり、多くの場合、グリタゾン類とは化学的に異なる（すなわち、それらはチアゾリジンジオン類ではない）。トログリタゾンなどの一部のグリタゾン類に、重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）が生じている。
疾患を治療するさらなる方法については、まだ検討中である。最近導入され、現在開発中である新たな生化学的手法には、α−グルコシダーゼ阻害薬（例：アカルボース）および蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬による治療などがある。
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰ−ＩＶ」または「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害薬である化合物も、糖尿病、特に２型糖尿病の治療において有用となり得る薬剤として研究中である。例えば、ＷＯ９７／４０８３２、ＷＯ９８／１９９９８、米国特許第５９３９５６０号、Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1163-1166 (1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett., 6, 2745-2748 (1996)を参照する。２型糖尿病の治療におけるＤＰ−ＩＶ阻害薬の有用性は、ＤＰ−ＩＶがin vivoでグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を容易に失活させることに基づいている。ＧＬＰ−１およびＧＩＰはインクレチン類（incretins）であり、食物が摂取されると産生される。インクレチン類はインシュリンの産生を刺激する。ＤＰ−ＩＶを阻害することでインクレチン失活が減少することで、膵臓によるインシュリン産生の刺激におけるインクレチン類の有効性が高くなる。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害によって血清インシュリンレベルが上昇する。有利な点として、インクレチン類は食物が摂取された場合にのみ身体によって産生されることから、ＤＰ−ＩＶ阻害は、過度に低い血糖（低血糖）を生じ得る食間などの不適切な時点でのインシュリンレベル上昇させるものではないと予想される。従ってＤＰ−ＩＶの阻害は、インシュリン分泌促進剤の使用に関連する危険な副作用である低血糖の危険性を高めることなく、インシュリンを増加させることが期待される。
ＤＰ−ＩＶ阻害薬はまた、本明細書に記載のような他の治療上の用途をも有する。ＤＰ−ＩＶ阻害薬については、特に糖尿病以外の用途に関して、現在までのところあまり研究されてこなかった。糖尿病の治療ならびに可能なものとして他の疾患および状態の治療のため、改良されたＤＰ−ＩＶ阻害薬を見い出せるようにするために、新たな化合物が必要とされている。
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害薬（「ＤＰ−ＩＶ阻害薬」）であり、糖尿病および特に２型糖尿病などのジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療または予防において有用な３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体に関する。本発明はさらに、その化合物を含む医薬組成物ならびにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するそのような疾患の予防または治療におけるその化合物および組成物の使用に関するものでもある。
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害薬として有用な３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体に関するものである。本発明の化合物は、下記構造式Ｉによって記載されるかそれの製薬上許容される塩である。
Figure 0004504924
式中、
各ｎは独立に０、１または２であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ２であり；
Ａｒは、１〜５個のＲ３置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
Ｃ１−１０アルキル［アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ１−１０アルコキシ［アルコキシは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ１−１０アルキルチオ［アルキルチオは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ２−１０アルケニル［アルケニルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５［Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］；
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎ−複素環［複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ１またはＲ２におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；
各Ｒ３は独立に、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、および
未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ６は独立に、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；Ｒ６におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
各Ｒ７は、水素またはＲ６であり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、
水素、
シアノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
Ｃ１−１０アルキル［未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎ−複素環［複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５［Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；
ただし、ＸがＮであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が水素であり；
Ｒ８またはＲ９が、
水素；
シアノ；
Ｃ１−１０アルキル［未置換であるか、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）フェニル（独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）、
（４）ナフチル（独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）、
（５）ＣＯ２Ｈ、
（６）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（７）ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は独立に、水素、テトラゾリル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；アルキルは、独立にハロゲンおよびフェニルから選択される１〜６個の置換基で置換されていても良く；前記フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルはＲ１１またはＲ１２であり；あるいはＣ１−６アルキル上の存在しても良いフェニル置換基は、独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良く；
あるいはＲ１１およびＲ１２が一体となって、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンから選択される環を形成していても良い）
から選択される１〜５個の置換基で置換されている］；
フェニル［未置換であるか独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い］；
ナフチル［未置換であるか独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い］；
ＣＯ２Ｈ；
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；
ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；または
Ｃ３−６シクロアルキル［独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い］であり；そして
ＸがＣＲ２であって、
Ｒ２が、
水素、
シアノ、
未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル［未置換であるか独立にハロゲン、シアノヒドロキシ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２ＨおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており、Ｒ１３は未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルである］；または
５員もしくは６員の複素環［飽和または不飽和であっても良く、独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；前記複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い］
である場合；
いずれの場合もＲ１は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、
（４）（ＣＨ２）ｎ−フェニル［未置換であるか独立にハロゲン、シアノヒドロキシ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２ＨおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；Ｒ１３は未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルである］；および
（５）５員もしくは６員複素環［飽和または不飽和であっても良く、独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；前記複素環は未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い］
ではなく；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−６アルキルである。
本発明の化合物の１実施形態において、＊印を施した炭素原子は、下記式Ｉａに示したようにＲ配置を有する。
Figure 0004504924
式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は本明細書で定義の通りである。
本発明の化合物の第２の実施形態において、Ｘは下記式Ｉｂに示したようにＮである。
Figure 0004504924
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は本明細書で定義の通りである。
この第２の実施形態の１群では、＊印を施した炭素原子は、下記式Ｉｃに示したようにＲ配置を有する。
Figure 0004504924
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は本明細書で定義の通りである。
本発明の化合物のこの第２の実施形態の別の群では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は下記式Ｉｄに示したように水素である。
Figure 0004504924
式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ８は本明細書で定義の通りである。
この群の１小群において、Ｒ８は水素である。
本発明の化合物の第３の実施形態では、Ｘは下記式Ｉｅに示したようにＣＲ２である。
Figure 0004504924
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は本明細書で定義の通りである。
この第３の実施形態の１群では、＊印を施した炭素原子は、下記式Ｉｆに示したようにＲ配置を有する。
Figure 0004504924
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は本明細書で定義の通りである。
本発明の化合物のこの第３の実施形態の別の群では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は下記式Ｉｇに示したように水素である。
Figure 0004504924
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ８は本明細書で定義の通りである。
この群の１小群では、Ｒ８は水素である。
本発明の化合物の第４の実施形態において、Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される。この実施形態の１群では、Ｒ３は水素、フッ素および塩素からなる群から選択される。この群の１小群では、Ｒ３は水素またはフッ素である。
本発明の化合物の第５の実施形態において、Ｒ１は、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル［アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ１−６アルコキシ［アルコキシは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ１−６アルキルチオ［アルキルチオは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ２−６アルケニル［アルケニルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５［Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されており、フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
あるいはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ１またはＲ２におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている。
本発明の化合物のこの実施形態の１群では、Ｒ１は、
水素、
メチル、
エチル、
トリフルオロメチル、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＣＦ２ＣＦ３、
フェニル、
シクロプロピル、
フッ素、
塩素、
臭素、
ビニル、
アミノ、
イソプロピルアミノ、
アセチルアミノ、
２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ、
ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、
エトキシカルボニル、
カルボキシ、
１−ヒドロキシエチル、
メトキシ、
イソプロポキシおよび
メチルチオ
からなる群から選択される。
本発明の化合物の第６の実施形態では、Ｒ２は、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル［アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ２−６アルケニル［アルケニルは、未置換であるか独立ハロゲンまたはヒドロキシにから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５［Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されており、フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ１またはＲ２におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている。
本発明の化合物のこの実施形態の１群では、Ｒ２は、
水素、
トリフルオロメチル、
フェニル、
シクロプロピル、
カルボキシ、
エトキシカルボニル、
ジメチルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、
モルホリン−４−イルカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、
シクロプロピルカルボニル、
テトラゾール−５−イルアミノカルボニル、および
２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ
からなる群から選択される。
本発明の化合物の第７の実施形態において、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立に、
水素、
Ｃ１−６アルキル［未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル［フェニルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−複素環［複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い］
からなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、水素またはメチルである。
本発明の化合物のこの実施形態の１群において、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、
水素、
Ｃ１−３アルキル［未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル［フェニルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い］および
（ＣＨ２）ｎ−複素環［複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い］、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロプロピル
からなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、水素またはメチルである。
この群の１小群では、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、
水素、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ２−シクロプロピル、
ＣＨＦ−シクロプロピル、
ＣＨ（ＯＨ）−シクロプロピル、
ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２（４−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（４−ＣＦ３−Ｐｈ）および
ＣＨ２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル
からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に水素またはメチルである。
この群のさらなる小群では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は水素である。この小群の１下位群では、Ｒ８およびＲ１１は水素である。
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害薬として有用な本発明の化合物の例として、下記のものまたはこれらの製薬上許容される塩があるが、これらに限定されるものではない。
Figure 0004504924
Figure 0004504924
Figure 0004504924
Figure 0004504924
本明細書で使用される場合、下記の定義が適用しうる。
「アルキル」ならびにアルコキシおよびアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、炭素鎖が別途定義されていない限りにおいて、直鎖または分岐およびそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。例えばＣ３−１０のような所定数の炭素原子が許容される場合、アルキルという用語は、シクロアルキル基ならびにシクロアルキル構造と組み合わせた直鎖もしくは分岐アルキル鎖の組合せをも含む。炭素原子数に指定がない場合、Ｃ１−６が意図されている。
「シクロアルキル」とは、アルキルの１小集合であり、指定数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがある。別段の断りがない限り、シクロアルキル基は通常は単環式である。別段の定義がない限り、シクロアルキル基は飽和である。
「アルコキシ」という用語は、所定炭素原子数の（例：Ｃ１−１０アルコキシ）あるいはこの範囲内のいずれかの数の炭素原子数の直鎖または分岐のアルコキシド鎖［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］を指す。
「アルキルチオ」という用語は、所定炭素原子数の（例：Ｃ１−１０アルキルチオ）あるいはこの範囲内のいずれかの数の炭素原子数の直鎖または分岐のアルキルスルフィド鎖［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］を指す。
「アルキルアミノ」という用語は、所定炭素原子数の（例：Ｃ１−６アルキルアミノ）あるいはこの範囲内のいずれかの数の炭素原子数の直鎖または分岐アルキルアミン［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、t−ブチルアミノなど］を指す。
「アルキルスルホニルという用語は、所定炭素原子数の（例：Ｃ１−６アルキルスルホニル）あるいはこの範囲内のいずれかの数の炭素原子数の直鎖または分岐のアルキルスルホン鎖［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］を指す。
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、所定炭素原子数の（例：Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）あるいはこの範囲内のいずれかの数の炭素原子数の直鎖または分岐の本発明のカルボン酸誘導体エステル鎖［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニルまたはブチルオキシカルボニルなど］を指す。
「アリール」は、炭素環原子を有する単環式または多環式の芳香環系を意味する。好ましいアリールは、単環式または二環式の６〜１０員芳香環系である。
フェニルおよびナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
「複素環」および「複素環式」とは、Ｏ、ＳおよびＮさらに酸化型の硫黄、すなわちＳＯおよびＳＯ２を含めたものから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の非芳香族環または環系を指す。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどがある。
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する芳香族または部分芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキルおよび芳香族ではない複素環などの他の種類の環に縮合したヘテロアリールも含まれる。
ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキザリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリニル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどがある。複素環基およびヘテロアリール基の場合、３〜１５個の原子を有する環および環系が含まれ、１〜３個の環を形成している。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。通常は、塩素およびフッ素が好ましい。アルキル基またはアルコキシ基上でハロゲンが置換されている場合には、フッ素が最も好ましい（例：ＣＦ３ＯおよびＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
本発明の化合物は１以上の不斉中心を有する場合があることから、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明の化合物は、式Ｉａで＊印を施した炭素原子で１個の不斉中心を有する。分子上の各種置換基の性質に応じて、別の不斉中心が存在し得る。そのような各不斉中心は独立に、２個の光学異性体を生じ、全ての可能な光学異性体およびジアステレオマーの混合物ならびに純粋もしくは部分的に純粋な化合物が本発明の範囲に包含される。本発明は、これら化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。
本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン性二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を包含するものである。
本明細書に記載の化合物の一部は、１以上の二重結合移動を伴う水素の異なる結合点を有する互変異体として存在し得る。例えば、ケトンおよびそれのエノール型はケト−エノール互変異体である。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、本発明の化合物に包含される。
式Ｉには、好ましい立体化学を持たない種類の化合物の構造を示してある。式Ｉａには、その化合物が製造されるβ−アミノ酸のアミノ基が結合する炭素原子での好ましい立体化学を示してある。
これらジアステレオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法に従って行うことができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。
所望に応じて、前記化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。その分離は当業界で公知の方法によって行うことができ、それには例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、次に個々のジアステレオマーを分別結晶およびクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって分離するというものがある。そのカップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。次に、ジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。この化合物のラセミ混合物は、当業界では公知の方法であるキラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。
あるいは、化合物のいずれかのエナンチオマーを、当業界で公知の方法によって光学的に純粋な原料もしくは既知の立体配置を有する試薬を用いる立体選択的合成によって得ることができる。
本明細書で使用される場合、構造式Ｉの化合物に言及する際は、製薬上許容される塩も含むものであり、遊離化合物もしくはそれの製薬上許容される塩への前駆体としてあるいは他の合成手順で用いられる場合に製薬上許容されるものではない塩をも含むことは明らかであろう。
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形態で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性塩基または酸から製造される塩を指す。「製薬上許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、通常は遊離塩基を好適な有機もしくは無機酸と反応させることで製造される本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭素化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩素化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ素化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な製薬上許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの有機塩基から誘導される塩などがあるが、それらに限定されるものではない。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩等がある。
さらに、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、製薬上許容されるメチル、エチルまたはピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体のエステルあるいは酢酸またはマレイン酸などのアルコールのアシル誘導体を用いることができる。徐放製剤またはプロドラッグ製剤として使用するべく溶解度および加水分解特性を変えるための当業界で公知のエステル基およびアシル基も含まれる。
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特には水和物も本発明に含まれる。
本発明の例として、実施例および本明細書に開示された化合物の使用がある。
本発明の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害を必要とする哺乳動物などの患者でのその酵素の阻害方法であって、有効量の当該化合物を投与することを含む方法において有用である。
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害薬としての、本明細書に開示の化合物の使用に関するものである。
ヒトなどの霊長類に加えて、各種の他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットその他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、齧歯類またはマウス類など（これらに限定されるものではない）の哺乳動物を治療することができる。しかしながら当該方法は、トリ類（例：ニワトリ）などの他の種で行うこともできる。
本発明はまた、ヒトおよび動物でのジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害するための医薬の製造方法であって、本発明の化合物と医薬として許容できる担体または希釈剤とを組み合わせることを含む方法に関するものでもある。
本発明の方法で治療される患者は、一般的には、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害が望まれる哺乳動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する当該化合物の量を意味する。
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定の量で特定の成分を含む製造物、ならびに所定量で特定の成分を組み合わせることで直接または間接に得られる製造物を包含するものである。医薬組成物に関係するそのような用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む製造物、ならびに前記成分のいずれか２種類以上の組み合わせ、複合体形成または凝集、あるいは前記成分の１種類以上の解離、あるいは前記成分の１種類以上の他の種類の反応または相互作用によって直接または間接に得られる製造物を包含するものである。
従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と製薬上許容される担体を混合することで得られる組成物を包含するものである。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であって、被投与者に対して有害性を持たないものでなければならないことを意味する。
化合物の「投与」および／または化合物を「投与する」という用語は、治療を必要とする個体に対して、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味するものと理解すべきである。
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性阻害薬としての本発明による化合物の用途は、当業界で公知の方法によって示すことができる。阻害定数は、下記のように求める。ＤＰ−ＩＶによって開裂して蛍光性ＡＭＣ脱離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用いて、連続蛍光分析アッセイを行う。この反応を説明する速度論的パラメータは、Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５×１０６Ｍ−１ｓ−１である。代表的な反応では、総反応容量１００μＬ中に約５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣおよび緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ）が含まれる。励起波長３６０ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍを用いる９６ウェルプレート蛍光計で、ＡＭＣの放出を連続的にモニタリングする。これらの条件下で、約０．８μＭのＡＭＣが、２５℃で３０分間で産生される。これらの試験で使用される酵素は、バキュロウィルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）で産生される可溶性（膜横断領域および細胞質拡張部を除く）ヒト蛋白とした。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣおよびＧＬＰ−１の加水分解についての速度定数は、自然酵素についての文献値と一致していることが認められた。化合物の解離定数を測定するため、阻害薬のＤＭＳＯ溶液を、酵素および基質を含む反応液に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は１％）。実験はいずれも、上記の標準的な反応条件を用いて室温で行った。解離定数（Ｋｉ）を求めるため、反応速度を競争的阻害に関するミカエリスーメンテン（Ｍｅｎｔｏｎ）式に対して非線形回帰によって適合させた。解離定数の再現における誤差は、代表的には２倍未満である。
詳細には、下記の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する上で活性を有しており、概して約１μＭ未満のＩＣ５０を有していた。そのような結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害薬として使用した場合にそれら化合物が固有の活性を有することを示すものである。
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰ−ＩＶ）は、非常に多様な生体機能において示唆されている細胞表面蛋白である。それは広い組織分布（小腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ球および骨髄球、血清）ならびに明瞭な組織および細胞型発現レベルを有している。ＤＰ−ＩＶはＴ細胞活性マーカーＣＤ２６と同一であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏで多くの免疫調節ペプチド、内分泌ペプチドおよび神経ペプチドを開裂させることができる。それは、ヒトその他の動物での多様な疾患過程においてそのペプチダーゼが何らかの役割を果たす可能性を示唆するものであった。
従って当該化合物は、下記の疾患、障害および状態の予防または治療方法において有用である。
ＩＩ型糖尿病および関連障害
インクレチンであるＧＬＰ−１およびＧＩＰがＤＰ−ＩＶによってｉｎ ｖｉｖｏで急速に失活することが明らかになっている。ＤＰ−ＩＶ（−／−）−欠乏マウスを用いた試験および予備臨床試験から、ＤＰ−ＩＶ阻害によってＧＬＰ−１およびＧＩＰの定常状態濃度が高くなり、その結果耐糖能が改善されることがわかる。ＧＬＰ−１およびＧＩＰと同様に、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチドもＤＰ−ＩＶによって失活する可能性が高い（例：ＰＡＣＡＰ、グルカゴン）。これらペプチドのＤＰ−ＩＶによる失活も、グルコース恒常性において何らかの役割を果たし得る。
従って本発明のＤＰ−ＩＶ阻害薬は、ＩＩ型糖尿病の治療ならびに代謝症候群Ｘ、反応性低血糖症および糖尿病性異常脂血症などのＩＩ型糖尿病を伴う場合が多い多くの状態の治療および予防において有用である。下記で説明する肥満は、本発明の化合物による治療に応答し得るＩＩ型糖尿病とともに認められる場合が多い別の状態である。
下記の疾患、障害および状態が２型糖尿病に関係することから、本発明の化合物を用いた処置で、治療、管理または場合によって予防することができる。それには（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インシュリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経症、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）ならびにインシュリン耐性が一つの要素である他の障害がある。
肥満
ＤＰ−ＩＶ阻害薬は、肥満の治療において有用となり得る。それは、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２について認められた食物摂取および胃排出に対する阻害効果に基づいたものである。ヒトにおけるＧＬＰ−１の外性投与によって、有意に食物摂取が低下し、胃排出が遅くなる（Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２７７， Ｒ９１０−Ｒ９１６ （１９９９））。ラットおよびマウスでのＧＬＰ−１のＩＣＶ投与も、飼料摂取に対して大きい効果を有する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２， １２５４−１２５８ （１９９６））。この摂食阻害はＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは認められず、それはそれらの効果に脳ＧＬＰ−１受容体が介在していることを示している。ＧＬＰ−１と同様に、ＧＬＰ−２もＤＰ−ＩＶによって調節されると考えられる。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１で認められる効果と同様に、摂食を阻害する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６， ８０２−８０７ （２０００））。さらに、ＤＰ−ＩＶ欠乏マウスを用いた試験で、この動物が飼料誘発肥満および関連する病気（例：高インシュリン血症）に対して抵抗性であることが示唆される。
成長ホルモン欠乏症
下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を促進するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）がｉｎ ｖｉｖｏでＤＰ−ＩＶ酵素によって開裂されるという仮説（ＷＯ ００／５６２９７）によれば、ＤＰ−ＩＶ阻害は成長ホルモン欠乏症の治療において有用となり得る。下記のデータはＧＲＦが内因性基質であることを示す証拠を提供するものである。（１）ＧＲＦはｉｎ ｖｉｔｒｏで効果的に開裂して、不活性な生成物ＧＲＦ［３−４４］を生じる（ＢＢＡ １１２２， １４７−１５３ （１９９２））。（２）ＧＲＦは血漿中で急速に分解してＧＲＦ［３−４４］となり、それはＤＰ−ＩＶ阻害薬ジプロチン（ｄｉｐｒｏｔｉｎ）Ａによって防止される。（３）ＧＲＦ［３−４４］はヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿において認められる（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ８３， １５３３−１５４０ （１９８９））。そこでＤＰ−ＩＶ阻害薬は、成長ホルモン分泌促進剤の場合に考慮されていたものと同じ適応症スペクトルで有用となり得る。
腸障害
腸障害の治療でのＤＰ−ＩＶ阻害薬使用の可能性が、ＤＰ−ＩＶの内因性基質と考えられるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）が腸上皮に対する栄養効果を示し得ることを示す試験の結果から示唆される（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ９０， ２７−３２ （２０００））。ＧＬＰ−２を投与することで、齧歯類において小腸量が増加し、大腸炎および腸炎の齧歯類モデルにおける腸障害を弱くする。
免疫抑制
Ｔ細胞活性化およびケモカイン処理におけるＤＰ−ＩＶ酵素ならびに疾患のｉｎ ｖｉｖｏモデルでのＤＰ−ＩＶ阻害薬の効力を示唆する試験によれば、ＤＰ−ＩＶ阻害は、免疫応答の調節において有用となり得る。ＤＰ−ＩＶは、活性化免疫細胞における細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが明らかになっている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化および活性化状況によって調節される。ＣＤ２６がＴ細胞活性化のｉｎ ｖｔｉｒｏモデルで共刺激分子として機能することが一般に認められている。多くのケモカイン類が末端から二番目の位置にプロリンを有することで、恐らくそれが非特異的アミノペプチダーゼによって分解されないように保護している。これらの多くが、ＤＰ−ＩＶによってｉｎ ｖｉｔｒｏで処理されることが明らかになっている。いくつかの場合で（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−β、ＭＤＣ、エオタキシン（ｅｏｔａｘｉｎ）、ＳＤＦ−１α）、開裂によって走化性および信号伝達アッセイにおいて活性に変化が生じる。一部の場合で、受容体選択性も調節されるように思われる（ＲＡＮＴＥＳ）。ＤＰ−ＩＶ加水分解の予想される生成物などの多くのケモカインの複数のＮ末端切断型が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養系で確認されている。
移植および関節炎の動物モデルにおいて、ＤＰ−ＩＶ阻害薬が有効な免疫抑制剤であることが明らかになっている。ＤＰ−ＩＶの不可逆的阻害薬であるプロジピン（Ｐｒｏｄｉｐｉｎｅ：Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル−ホスホネート）が、ラットにおける心臓同種異型移植の生存を７日から１４日と倍化することが明らかになった（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ６３， １４９５−１５００ （１９９７））。ＤＰ−ＩＶ阻害薬についてラットにおけるコラーゲンおよびアルキルジアミン誘発関節炎で試験を行ったところ、このモデルでの後足腫脹において統計的に有意な減弱が示された（Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９， １５−２４ （１９９７）， Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４０， ２１−２６ （１９９８））。慢性関節リウマチ、多発性硬化症、グレーブス病および橋本甲状腺炎などの多くの自己免疫疾患において、ＤＰ−ＩＶが上方制御される（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２０， ３６７−３７５ （１９９９））。
ＨＩＶ感染
ＨＩＶ細胞侵入を阻害する多くのケモカインがＤＰ−ＩＶの基質である可能性があることから、ＤＰ−ＩＶ阻害はＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療または予防において有用となり得る（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２０， ３６７−３７５ （１９９９））。ＳＤＦ−１αの場合、開裂によって抗ウィルス活性が低下する（ＰＮＡＳ ９５， ６３３１−６ （１９９８））。そこで、ＤＰ−ＩＶ阻害によるＳＤＦ−１αの安定化は、ＨＩＶ感染性を低下させることが期待されるものと考えられる。
造血
ＤＰ−ＩＶは造血に関与し得ることから、ＤＰ−ＩＶ阻害が造血の治療または予防において有用となり得る。ＤＰ−ＩＶ阻害薬であるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏは、シクロホスファミド誘発好中球減少のマウスモデルで造血を刺激した（ＷＯ ９９／５６７５３）。
神経障害
各種の神経プロセスで示唆される多くのペプチドがＤＰ−ＩＶによって、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて開裂されることから、ＤＰ−ＩＶ阻害は各種の神経障害または精神障害の治療または予防において有用となり得る。そこでＤＰ−ＩＶ阻害薬は、神経障害の治療において治療上有効であり得る。エンドモルフィン−２、β−カソモルフィンおよびサブスタンスＰはいずれも、ＤＰ−ＩＶに対するｉｎ ｖｉｔｒｏ基質であることが明らかになっている。いずれの場合も、ｉｎ ｖｉｔｒｏ開裂が非常に効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍが約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットにおける無痛症の電気ショック跳躍試験モデルで、ＤＰ−ＩＶ阻害薬は外因性エンドモルフィン−２の存在に依存しない有意な効果を示した（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８１５， ２７８−２８６ （１９９９））。ＤＰ−ＩＶ阻害薬の神経保護効果および神経再生効果は、その阻害薬が興奮毒素性細胞死から運動ニューロンを保護する能力、同時にＭＰＴＰを投与した場合のドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配を保護する能力、そしてＭＴＰＴ投与後に治療的に与えた場合の線条体神経支配密度の回復を促進する能力によっても明らかになっている（Ｙｏｎｇ−Ｏ， Ｗｕ， ｅｔ ａｌ．， ″Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ，″ Ｉｎｔ． Ｃｏｎｆ． Ｏｎ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ： Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２６−２９， ２００２ （Ｂｅｒｌｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）参照）。
腫瘍浸潤および転移
ＤＰ−ＩＶを含むいくつかのエクトペプチダーゼ（ｅｃｔｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）の発現における増加または低下が正常細胞から悪性表現型への転換時に認められていることから（Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １９０， ３０１−３０５ （１９９９））、ＤＰ−ＩＶ阻害は腫瘍の浸潤および転移の治療または予防において有用となり得る。これら蛋白の上方制御または下方制御は、組織および細胞型特異的であるように思われる。例えばＣＤ２６／ＤＰ−ＩＶ発現の上昇が、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌および乳癌について認められている。そこでＤＰ−ＩＶ阻害薬はそのような癌の治療において有用となり得る。
良性前立腺肥大
ＢＰＨ患者からの前立腺組織においてＤＰ−ＩＶ活性上昇が認められたことから（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ ３０， ３３３−３３８ （１９９２））、ＤＰ−ＩＶ阻害は良性前立腺肥大の治療において有用となり得る。
精子運動能／男性避妊
精液において、精子運動能において重要な前立腺由来オルガネラであるプロスタトソーム（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｏｍｅｓ）が非常に高いレベルのＤＰ−ＩＶ活性を有することから（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ ３０， ３３３−３３８ （１９９２））、ＤＰ−ＩＶ阻害が精子運動能を変化させ、男性避妊を行う上で有用である可能性がある。
歯肉炎
歯肉溝液においてＤＰ−ＩＶ活性が認められ、一部の研究でそれが歯周病の重度と相関していたことから（Ａｒｃｈ． Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ． ３７， １６７−１７３ （１９９２））、ＤＰ−ＩＶ阻害は歯肉炎の治療において有用となり得る。
骨粗鬆症
骨芽細胞にＧＩＰ受容体が存在することから、ＤＰ−ＩＶ阻害は骨粗鬆症の治療または予防において有用となり得る。
本発明の化合物は、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インシュリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経症、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）ＩＩ型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少症、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗鬆症、その他ＤＰ−ＩＶの阻害によって治療または予防が可能な状態などの１以上の状態または疾患の治療または予防において有用である。
当該化合物はさらに、他薬剤との併用で、上記の疾患、障害および状態の予防または治療方法において有用である。
本発明の化合物は、式Ｉの化合物または他の薬剤が有用となり得る疾患または状態の治療、予防、抑制または緩和において１以上の他薬剤と併用することができ、その場合に薬剤を併用した方がいずれかの薬剤単独の場合より安全または有効である。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および式Ｉの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ましい。しかしながら前記併用療法は、式Ｉの化合物と１以上の他薬剤を、重複する異なった投与計画で投与する療法も含むものである。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが含まれる。
式Ｉの化合物と併用投与可能であって、別個にあるいは同じ医薬組成物で投与される他の有効成分の例としては、
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）など）などのＰＰＡＲγ作働薬ならびにＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬およびフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）などのＰＰＡＲα作働薬などの他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；および（ｉｉｉ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬などのインシュリン増感剤；
（ｃ）インシュリンまたはインシュリン様薬；
（ｄ）トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドおよびレパグリニドなどのメグリチニド類などのスルホニル尿素類および他のインシュリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースおよびミグリトールなど）；
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８およびＷＯ００／６９８１０に開示のものなどのグルカゴン受容体拮抗薬；
（ｇ）ＷＯ００／４２０２６およびＷＯ００／５９８８７に開示のものなどのＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１様薬およびＧＬＰ−１受容体作働薬；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示のものなどのＧＩＰおよびＧＩＰ様薬、ならびにＧＩＰ受容体作働薬；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ様薬、ならびにＷＯ０１／２３４２０に開示のものなどのＰＡＣＡＰ受容体作働薬；
（ｊ）以下のようなコレステロール低下剤（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチンおよびロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ならびに他のスタチン類）、（ｉｉ）捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）などのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬、（ｖｉ）β−シトステロールおよびエゼチミベなどのコレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）アバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬ならびに（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｌ）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェンテラミン（ｐｈｅｎｔｅｒａｍｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、神経ペプチドＹ５阻害薬、カンナビノイド−１（ＣＢ−１）受容体拮抗薬／逆作働薬、メラノコルチン−４受容体作働薬、およびβ３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アズルフィジン（ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）および選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などの炎症状態用の薬剤；ならびに
（ｏ）ＡＣＥ阻害薬（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル（ｔａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン）、β−遮断薬およびカルシウムチャンネル遮断薬などの抗高血圧薬；
などがあるが、これらに限定されるものではない。
上記の併用には、１種類の他の活性化合物との併用だけでなく、２種類以上の他の活性化合物と本発明の化合物の併用が含まれる。例を挙げると、ビグアニド類、スルホニル尿素類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＰＰＡＲ作働薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、他のＤＰ−ＩＶ阻害薬および抗肥満化合物から選択される２種類以上の活性化合物と式Ｉの構造を有する化合物との併用などがあるが、それに限定されるものではない。
同様に本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制もしくは緩和において使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、本発明の化合物と同時または順次に、それが使用される通常の経路および量で投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加え、そのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って本発明の医薬組成物には、本発明の化合物以外に１以上の他の有効成分も含むものが含まれる。
本発明の化合物の第２の有効成分に対する重量比は変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物の他薬剤に対する重量比は通常、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせも上記の範囲内であるが、各場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
そのような併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別個にまたは一緒に投与することができる。さらに、一つの構成要素の投与を、他薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例：筋肉投与、腹腔内投与、静脈投与、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射または移植）、吸入噴霧投与、経鼻投与、膣投与、直腸投与、舌下投与もしくは局所投与することができ、単独または組み合わせて、各投与経路に適した従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む適する単位製剤に製剤化することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒトでの使用において有効である。
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。いずれの方法にも、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを組み合わせる段階がある。医薬組成物は通常、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混和し、必要に応じて、得られた物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物には、対象の活性化合物を、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するだけの量で含有させる。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有する製品、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られる製品を含むものである。
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができ、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それにはさらに、米国特許第４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングを施して、徐放用の浸透圧性治療用錠剤を製剤化することができる。
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの水系もしくは油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤化することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などのさらなる添加剤を存在させることもできる。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤化することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。
医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤化することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。この目的に関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性添加剤と該薬剤とを混和することで製剤化することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコール類がある。
局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。
本発明の医薬組成物および方法にはさらに、上記の病的状態の治療に通常用いられる前述のような他の治療上活性な化合物を含ませることができる。
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害が必要な状態の治療または予防では、適切な用量レベルは通常、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、それは単回または複数回で投与することができる。好ましくは、用量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、用量を０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、好ましくは、有効成分を１．０〜１０００ｍｇ含む錠剤、特には有効成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇ含む錠剤の形で組成物を提供して、治療を受ける患者への用量を症状に応じて調節する。その化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回もしくは２回の投与法で投与することができる。
糖尿病および／または高脂血症もしくは高トリグリセリド血症その他の本発明の化合物が適応である疾患を治療または予防する場合、本発明の化合物を約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物体重ｋｇの１日用量で投与する場合に一般的に満足な結果が得られ、好ましくは１日１回投与または１日２〜６回の分割で投与するか、あるいは徐放剤として投与する。最も大型の哺乳動物では、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は一般的に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与法を調整して、至適な治療応答を得ることができる。
しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用期間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、治療を受けている宿主などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。
本発明の化合物を製造するための方法のいくつかを以下の図式と実施例において説明する。出発原料は、当業者に公知の手順に従い、あるいは本明細書で説明されるように作られる。
本発明の化合物は、標準的なペプチドカップリング条件を用い、次に脱保護を行うことで、下記式ＩＩのものなどのβ−アミノ酸中間体および下記式ＩＩＩのものなどの置換複素環中間体から製造することができる。これら中間体の製造について、下記の図式に記載している。
Figure 0004504924
式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は上記で定義の通りであり、Ｐはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメトキシカルボニルなどの好適な窒素保護基である。
Figure 0004504924
式ＩＩの化合物は市販されているか、文献で公知であるか、あるいは当業者が習熟している各種方法によって簡便に製造することができる。一つの一般的な経路を図式１に示してある。市販されているか、あるいは例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｐ＝ＢＯＣの場合）、カルボベンジルオキシクロライド（Ｐ＝Ｃｂｚの場合）またはＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（Ｐ＝Ｆｍｏｃの場合）を用いた保護によって相当するアミノ酸から容易に製造可能な保護α−アミノ酸１を、クロルギ酸イソブチルおよびトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの塩基で処理し、次にジアゾメタンで処理する。得られたジアゾケトンを、メタノールまたはジオキサン水溶液などの溶媒中にて安息香酸銀で処理して（セワルトらの報告（Sewald et al., Synthesis, 837 (1997)）の手順に従って超音波処理することができる）、β−アミノ酸ＩＩを得る。当業者には明らかなように、エナンチオマー的に純粋なβ−アミノ酸ＩＩを製造するのに、エナンチオマー的に純粋なα−アミノ酸１を用いることができる。保護β−アミノ酸中間体を得るための別経路が、総説に記載されている（E. Juaristi, Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, Ed., Wiley-VCH, New York: 1997；Juaristi et al., Aldrichchimica Acta, 27: 3 (1994)およびCole et al., Tetrahedron, 32: 9517 (1994)）。
Figure 0004504924
化合物ＩＩＩは市販されているか、文献で公知であるか、あるいは当業者が習熟している各種方法によって簡便に製造することができる。一つの一般的な経路を図式１に示してある。Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が水素である化合物ＩＩＩａのある簡便な製造方法を図式２に示した。例えばメタノールまたはエタノールなどの溶媒中で水素ガスおよびパラジウム／炭素または酸化白金などの触媒によって処理することで、不飽和誘導体３を還元して、化合物ＩＩＩａを得る。
Figure 0004504924
図式２からの中間体３は、それ自体市販されているか、文献で公知であるか、あるいは当業者が習熟している各種方法によって簡便に製造することができる。ＸがＣＲ２であり、Ｒ９およびＲ１０がＨである場合のそのような方法の一つを図式３に示した。アミノピラジン４をメタノールまたはエタノールなどの溶媒中にて２−ブロモケトン５などの２−ハロケトンで処理して、中間体７を得る。あるいは、Ｒ２がＨである中間体７の製造の場合、２−ブロモ−ジメチルアセタール６および触媒量の塩酸などの酸を、中間体５に代えて用いることができる。２段階で行うこともできる、最初に、４および適切なブロマイド５を、簡便にはジオキサンなどの溶媒中５０℃で１６時間加熱する。次に、溶媒を除去し、残留物をイソプロパノールで処理し、混合物を約２時間加熱還流する。文献（J. Org. Chem., 52: 3847 (1987)）に詳細に記載の文献法に従って臭化銅の存在下にグリニャール試薬で処理することで、あるいはボロン酸とのパラジウム触媒スズキカップリングによって、中間体７を３ａに変換する。
Figure 0004504924
ＸがＣＲ２であり、Ｒ８およびＲ１０がＨである中間体３ｂは、図式４に示したようにアミノピラジン８Ａを原料として、図式３について前述の方法に従って製造することができる。
Figure 0004504924
ＸがＣＲ２であり、Ｒ８およびＲ９がＨである中間体３ｃは、図式４Ａに記載のようにアミノピラジン８Ｂを原料として図式３について前述の方法に従って製造することができる。
Figure 0004504924
ＸがＮであり、Ｒ９およびＲ１０がＨである化合物３ｄの製造における別経路を図式５に示した。ジクロロピラジン１０をヒドラジンで処理して、ヒドラジノクロロピラジン１１を得る。ポリリン酸（ＰＰＡ）中高温で、化合物１１をトリエチルオルトエステル１２などのオルトエステルまたはカルボン酸１３と縮合させて１４を得ることができる。あるいは、ヒドラジン１１を、例えばトリエチルアミンなどの塩基存在下に酸塩化物または酸無水物で処理することでアシル化し、得られたヒドラジドをポリリン酸中で加熱することで環化して１４とすることができる。上記のようなグリニャール試薬を用いたハライドの置き換えまたはスズキカップリングによって３ｄを得る。
Figure 0004504924
ＸがＮであり、Ｒ８およびＲ１０がＨである中間体３ｅは、図式６に示したようにジクロロピラジン１５Ａを原料として図式５について前述した方法に従って製造することができる。
Figure 0004504924
ＸがＮであり、Ｒ８およびＲ９がＨである中間体３ｆは、図式６Ａに示したように、ジクロロピラジン１５Ｂを原料として図示５について前述した方法に従って製造することができる。
Figure 0004504924
ＸがＮである中間体３ｇは、図式７に示した方法に従ってクロロピラジン１８から製造することができる。市販されているか、文献で公知であるか、あるいは当業者は習熟している各種方法によって簡便に製造することができるクロロピラジン１８を、ヒドラジンで処理してヒドラジノピラジン１９を得る。ポリリン酸中高温で、中間体１９をトリエチルオルトエステル１２などのオルトエステルまたはカルボン酸１３と縮合させることで３ｇを得ることができる。あるいはヒドラジン１９を、例えばトリエチルアミンなどの塩基存在下に酸塩化物または酸無水物で処理することでアシル化し、得られたヒドラジドをポリリン酸中で加熱することで環化させて３ｇとすることができる。
Figure 0004504924
ＸがＣＲ２である中間体３ｈは、図式８に示した方法に従っても製造することができる。市販されているか、文献で公知であるか、あるいは当業者は習熟している各種方法によって簡便に製造することができるアミノピラジン２０を、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中で２−ブロモケトン５などの２−ハロケトンで処理して中間体３ｈを得る。あるいは、Ｒ２がＨである中間体３ｈを製造する場合、２−ブロモ−ジメチルアセタール６および触媒量の塩酸などの酸を、中間体５に代えて用いることができる。２０の３ｈへの変換は、２段階でも行うことができる。最初に、アミノピラジン２０および適切なブロマイド５を、簡便にはジオキサンなどの溶媒中にて５０℃で１６時間加熱する。次に、溶媒を除去し、残留物をイソプロパノールで処理し、混合物を約２時間加熱還流して３ｈを得る。
Figure 0004504924
ＸがＣ−Ｒ２である中間体ＩＩＩｂの別途製造方法を図式９に示した。市販されているか、文献で公知であるか、あるいは当業者は習熟している各種方法によって簡便に製造することができるエポキシド２１を、ＤＭＦ中塩化アンモニウムの存在下にアジド、簡便にはアジ化ナトリウムを用いて開環することで、アジドアルコール２２を得る。そのアルコールを相当するトリフレートに変換し、Ｎ−ベンジルα−アミノ酸エステル（例：エチルエステル）で処理して、アミノエステル２３を得る。アザ−ウィティッヒ反応によって、イミノエーテル２４を得る。マフランドらの報告（Maffrand et al., Eur. J. Med. Chem., 10: 528 (1975)）の手順に従って２４を３−アミノプロピンで処理することで、Ｒ１がＭｅであり、Ｒ２がＨであるテトラヒドロイミダゾピラジン２５を得て、それをパラジウム触媒の存在下にギ酸アンモニウムを用いて脱保護することで、中間体ＩＩＩｂを得ることができる。
Figure 0004504924
ＸがＮである中間体ＩＩＩｃの別途製造経路を図式１０に示した。図式９からのイミノエーテル２４を、例えばエタノール中６０℃でヒドラジドで処理し、次にトルエン中にて加熱還流することで、トリアゾロピペラジン２６を得る。例えばパラジウム触媒存在下でのギ酸アンモニウムを用いる脱保護によって、中間体ＩＩＩｃを得る。
Figure 0004504924
化合物ＩＩＩは、図式１１に示したようにＲ８がＨである中間体ＩＩＩｄから製造することができる。中間体ＩＩＩｄを、窒素保護基、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理することでＢＯＣ基で保護する。Ｎ−ＢＯＣ誘導体２７をＴＭＥＤＡの存在下にｎ−ブチルリチウムなどの強塩基で脱プロトン化し、アルキルハライドなどのアルキル化剤で処理する。酸性条件下での脱保護によって、化合物ＩＩＩを得る。
Figure 0004504924
Ｒ８およびＲ１１が水素である化合物ＩＩＩｅは、図式１２に示した方法に従って製造することができる。ジアミン２８を、簡便には０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下にメタノールなどの溶媒中でオキサジアゾール２９で処理する。メタノールを除去した後、中間体混合物をスーパーリン酸中で加熱して、所望の化合物ＩＩＩｅを得ることができる。
Figure 0004504924
図式１３に示した方法に従い、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または塩化メチレンなどの溶媒中室温で３〜４８時間にわたって、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよび１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＡＴＵ／ＨＯＡＴ）を用いる標準的なペプチドカップリング条件下で中間体ＩＩおよびＩＩＩをカップリングさせることで、中間体３０を得る。場合により、中間体ＩＩＩは塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などの塩であることができ、その場合にはカップリング反応に塩基（通常はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を加えると有利である。次に、例えばＢｏｃの場合にはトリフルオロ酢酸またはメタノール性塩化水素で保護基を脱離させて所望のアミンＩを得る。必要に応じて再結晶、磨砕、分取薄層クロマトグラフィー、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ（Biotage；登録商標）装置などを使用）またはＨＰＬＣによって、生成物を望ましくない副生成物から精製する。ＨＰＬＣによって精製される化合物は、相当する塩として単離することができる。中間体の精製は、同様にして行われる。
場合によって、図式１３に記載の方法に従って製造した生成物Ｉを、例えばＡｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８〜Ｒ１３上の置換基を操作することでさらに修飾することができる。それらの操作には、当業者には一般に公知の還元反応、酸化反応、アルキル化反応、アシル化反応および加水分解反応などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
場合により、上記図式に記載の中間体を修飾してから、例えばＡｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８〜Ｒ１３上の置換基を操作することで手順を完了させることができる。それらの操作には、当業者には一般に公知の還元反応、酸化反応、アルキル化反応、アシル化反応および加水分解反応などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
場合により、前記反応図式を実施する順序を変えて、その反応を行いやすくしたり、望ましくない反応生成物を回避することができる。下記の実施例は、本発明についての理解をさらに深めることを目的として提供されるものである。これら実施例は専ら説明のためのものであって、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。
中間体１
Figure 0004504924
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸
段階Ａ：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジフルオロフェニルアラニン
２，５−ジフルオロ−ＤＬ−フェニルアラニン０．５ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍＬおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート５４３ｍｇをその順に加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ塩酸およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：２：１塩化メチレン：メタノール：酢酸）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３０２（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：（Ｒ，Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ジアゾ−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）ブタン−２−オン
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジフルオロフェニルアラニン２．２３ｇ（７．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン１．３７ｍＬ（８．１ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸イソブチル０．９３１ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）をこの順序で加え、反応液をその温度で１５分間攪拌した。冷却したジアゾメタンのエーテル溶液を黄色が消えなくなるまで加え、攪拌をさらに１６時間続けた。過剰のジアゾメタンを酢酸滴下によって分解し、反応液を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、ジアゾケトンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０３〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９５〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｂｓ、１Ｈ）、５．１８（ｂｓ、１Ｈ）、４．４５（ｂｓ、１Ｈ）、３．１９〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９７〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｃ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸
メタノール１００ｍＬに溶かした（Ｒ，Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−１−ジアゾ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン−２−オン２．１４ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に−３０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．３ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）および安息香酸銀３０２ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。反応液を９０分間攪拌してから、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、エナンチオマーを分取キラルＨＰＬＣ（キラルパック（Chiralpak）ＡＤカラム、５％エタノール／ヘキサン）で分離して、所望の（Ｒ）−エナンチオマーを最初の溶離物として得た。この取得物をテトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム水溶液（３：１：１）の混合物５０ｍＬに溶かし、５０℃で４時間攪拌した。反応液を冷却し、５％希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色泡状固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｂｓ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
中間体２
Figure 0004504924
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブタン酸
段階Ａ：（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（２′−フルオロ−４′−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−イソプロピルピラジン
市販の（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン３．３２ｇ（１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に−７０℃で、１．６Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液１２ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）を加えた。その温度で２０分間攪拌後、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルブロマイド５ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、攪拌を３時間続けてから、反応液を昇温させて室温とした。水で反応停止し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３３〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、４．３５〜４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、３．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６、１３．５Ｈｚ）、３．０３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７，１３．５Ｈｚ）、２．２５〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．６６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアラニンメチルエステル
（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（２′−フルオロ−４′−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−イソプロピルピラジン５．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル：塩化メチレン混合物（１０：１）（５０ｍＬ）中溶液に、１Ｎトリフルオロ酢酸水溶液８０ｍＬを加えた。反応液を６時間攪拌し、有機溶媒を減圧下に除去した。溶液が塩基性（＞ｐＨ８）となるまで炭酸ナトリウムを加え、反応液をテトラヒドロフラン１００ｍＬで希釈し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１０ｇ（４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを１６時間攪拌し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、５．１０（ｂｄ、１Ｈ）、４．６５〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．３２〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１３〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアラニン
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアラニンメチルエステル５．１ｇ（１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム水溶液の混合物（３：１：１）（３５０ｍＬ）溶液を、５０℃で４時間攪拌した。反応液を冷却し、５％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、４．４４〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６、１３．５Ｈｚ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｄ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ブタン酸
段階Ｃからの生成物３．４ｇ（９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．３ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸イソブチル１．７ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）をその順序で加え、反応液をその温度で３０分間攪拌した。冷却したジアゾメタンのエーテル溶液を、黄色が消えなく成るまで加え、攪拌をさらに１６時間続けた。過剰のジアゾメタンを酢酸の滴下によって分解し、反応液を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、９：１ヘキサン：酢酸エチル）によって、ジアゾケトン０．５ｇを得た。前記ジアゾケトン０．５ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶かした溶液に０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．７ｍＬ（４ｍｍｏｌ）および安息香酸銀３２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。反応液を２時間攪拌してから、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、テトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム水溶液混合物（３：１：１）５０ｍＬに溶かし、５０℃で３時間攪拌した。反応液を冷却し、５％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色泡状固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４７〜７．３３（ｍ、３Ｈ）、４．８８（ｂｓ、１Ｈ）、４．２６〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．５８〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。
中間体３
Figure 0004504924
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸
段階Ａ：（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピル−５−（２′，４′，５′−トリフルオロベンジル）−ピラジン
中間体２段階Ａについて記載の手順を用いて、（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン３．４２ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリフルオロベンジルブロマイド５ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）から標題化合物（３．８１ｇ）を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、０．６２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステル
（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピル−５−（２′，４′，５′−トリフルオロベンジル）ピラジン３．８１ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸２０ｍＬを加えた。反応液を７２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン３０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１０ｍＬ（７２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート９．６８ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸およびブラインの順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニン
中間体２段階Ｃについて記載の手順を用い、標題化合物を（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステル２．４１ｇ（７．５ｍｍｏｌ）から製造した。
ＬＣ−ＭＳ２２０．９（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
段階Ｄ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン酸
（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニン０．３７ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に−２０℃で、トリエチルアミン０．１９３ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸イソブチル０．１８ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）をその順序で加え、反応液をその温度で１５分間攪拌した。冷却したジアゾメタンのエーテル溶液を、黄色が消えなくなるまで加え、攪拌をさらに１時間続けた。過剰のジアゾメタンを酢酸の滴下によって分解し、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、３：１ヘキサン：酢酸エチル）によって、ジアゾケトン０．３６ｇを得た。そのジアゾケトン０．３５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン：水（５：１）１２ｍＬに溶かした溶液に、安息香酸銀２６ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間超音波処理してから、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、９７：２：１塩化メチレン：メタノール：酢酸）によって、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｂｓ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
中間体４
Figure 0004504924
（３Ｒ）−４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ブタン酸
２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸［ブライシュらの報告（Braish et al., Syn. Comm., 3067-3074 (1992)の手順に従って製造］２．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール２．４３ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３．５時間加熱還流し、冷却して室温とし、水素化ホウ素ナトリウム０．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の水溶液（水１５ｍＬ）を加えた。反応液を１０分間攪拌し、酢酸エチルと１０％重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を温水で２回とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、４：１ヘキサン：酢酸エチル）によって、２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルアルコール１．９ｇを得た。２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルアルコール１．９ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃で、四臭化炭素３．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン２．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をその温度で２時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテル１００ｍＬとともに攪拌した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、四臭化炭素を不純物として含む２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルブロマイド２．９ｇを得た。それをそれ以上精製せずに用いた。中間体１〜３の製造について説明した手順を用い、ベンジルブロマイド誘導体を標題化合物に変換した。
ＬＣ／ＭＳ３９４および３９６（Ｍ＋１）。
中間体１〜４の製造について記載の手順にほぼ従って、表１における中間体を製造した。
Figure 0004504924
Figure 0004504924
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
２−アミノピラジン（１．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−２−ケトプロピオン酸エチル（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで２回洗浄した。固体を、イソプロパノール３５ｍＬ中にて還流温度で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。クロマトグラフィー（バイオテージシステム、シリカゲル、酢酸エチルと次に１０％メタノール／酢酸エチル）による精製によって、標題化合物を固体として得た。
段階Ｂ：５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（段階Ａ）１．９ｇおよび１０％パラジウム／炭素２８０ｍｇの混合物を、水素雰囲気下に終夜攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、濾液を濃縮した。バイオテージ（登録商標）システムでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル、１０％メタノール／酢酸エチルおよび８０：１５：１クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離）によって、標題化合物を得た。
段階Ｃ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（段階Ｂ）１５０ｍｇ（０．７６８ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（中間体１）２４２ｍｇ（０．７６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ１２５ｍｇ（０．９２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ１７７ｍｇ（０．９２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１４時間攪拌し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。バイオテージ（登録商標）システムでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル、および１０％メタノール／酢酸エチルで溶離）によって、標題化合物を得た。
段階Ｄ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル２８ｍｇの塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。濃縮によって、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ３９３（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（実施例１、段階Ｃ）１６５ｍｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（２４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。それを濃縮し、酢酸エチルと２Ｎ塩酸水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回洗浄した。水相を濃縮して標題化合物を得て、それをＨＰＬＣ（ＹＭＣプロ（YMC Pro）−Ｃ１８カラム、勾配溶離：０．１％ＴＦＡ含有５％から９５％アセトニトリル／水）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３６５（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
段階Ａ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（実施例１、段階Ｃ）２９５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム５７．７ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した。それを濃縮して容量を約４ｍＬとした。酢酸（０．１７３ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで３回順次抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
段階Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（段階Ａ）５０ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）および２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液０．１０８ｍＬのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ１７．５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ２４．９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、濃縮した。クロマトグラフィー（バイオテージシステム、シリカゲル、酢酸エチル、１０％メタノール／酢酸エチル、および１０％メタノール／塩化メチレンの順で溶離）による精製によって、標題化合物を白色固体として得た。
段階Ｃ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド（段階Ｂ）２２ｍｇの飽和メタノール性塩化水素溶液を室温で１時間攪拌した。濃縮によって、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ３９２（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（実施例１、段階Ｃ）１００ｍｇの濃水酸化アンモニウム（３．５ｍＬ）溶液を、封管中１００℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（バイオテージシステム、シリカゲル、１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｂ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド（段階Ａ）２６ｍｇの塩化メチレン（０．４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸０．４ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を泡状固体として得た。
Figure 0004504924
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロアセチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン・トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：４−メチル−Ｎ［（２Ｅ）−ピラジン−２（１Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド
２−アミノピラジン（５．００ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロライド（１１．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で８０分間攪拌した。ピリジンを減圧下に留去した後、水０．５リットルを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を濾過し、固体を水で１回およびジエチルエーテルで２回この順序で洗浄した。固体を真空乾燥して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。ＬＣ／ＭＳ２５０（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：２−［（２Ｅ）−２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］イミノ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
４−メチル−Ｎ−［（２Ｅ）−ピラジン−２（１Ｈ）−リデン］ベンゼンスルホンアミド（段階Ａ）４．５０ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン３．４６ｍＬ（１９．９ｍｍｏｌ）およびヨードアセトアミド３．６７ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２８時間攪拌した後、混合物を水２０ｍＬに投入し、１００分間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体を水２００ｍＬおよびジエチルエーテル１００ｍＬの順で洗浄して、標題化合物を固体として得た。
段階Ｃ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルアセトアミド
２−［（２Ｅ）−２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］イミノ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド（段階Ｂ）１．０ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸６ｍＬを加えた。反応液を６時間還流した後、溶媒を留去し、酢酸エチル３０ｍＬを加えた。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）。
段階Ｄ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アセトアミド
実施例１段階Ｂのものと同様の手順を用いて、標題化合物を２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルアセトアミド（段階Ｃ）から製造した。
段階Ｅ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロアセチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例１段階Ｃのものと同様の手順を用いて、標題化合物を２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アセトアミド（段階Ｄ）および（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（中間体３）から製造した。ＬＣ／ＭＳ５５０（Ｍ＋１）。
段階Ｆ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロアセチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン・トリフルオロ酢酸塩
実施例１段階Ｄのものと同様の手順を用いて、標題化合物を７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロアセチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（段階Ｅから）から製造した。ＬＣ／ＭＳ４５０（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
３−アミノ−７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン・トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：２−シクロプロピル−Ｎ−（１−イソプロピル−３，３−ジメチルブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−アミン
２−アミノピラジン（１．１３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）および塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液に、１，１，３，３−テトラメチルブチルイソシアニド（２．５０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびトリフ酸スカンジウム（２９２ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％塩化メチレンと次に１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ２８７（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：２−シクロプロピル−Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−アミン
実施例１段階Ｂのものと同様の手順を用いて、標題化合物を２−シクロプロピル−Ｎ（１−イソプロピル−３，３−ジメチルブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−アミン（段階Ａ）から製造した。ＬＣ／ＭＳ２９１（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−シクロプロピル−３−［（１，１，３，３−テトラメチルブチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例１段階Ｃのものと同様の手順を用いて、標題化合物を２−シクロプロピル−Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−アミン（段階Ｂ）および（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（中間体３）から製造した。ＬＣ／ＭＳ６０６（Ｍ＋１）。
段階Ｄ：３−アミノ−７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン・トリフルオロ酢酸塩
７−［（３Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−シクロプロピル−３−［（１，１，３，３−テトラメチルブチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（段階Ｃ）３５．０ｍｇの塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣプロ−Ｃ１８カラム、勾配溶離、０．１％ＴＦＡ含有１０％から３０％アセトニトリル／水）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ３９４（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン・トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−アミン
２−シクロプロピル−Ｎ（１−イソプロピル−３，３−ジメチルブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−アミン（実施例６、段階Ａ）１．５０ｇ（８．０６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸４ｍＬを加え、反応液を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を粘稠油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ１７５（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：Ｎ−（２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−アミン（段階Ａ）３５０ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に０℃で、ピリジン（０．６２８ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ無水酢酸（０．５１３ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下に０℃で濃縮した後、氷冷水１ｍＬを加えた。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣプロ−Ｃ１８カラム、勾配溶離、０．１％ＴＦＡ含有１０％から９０％アセトニトリル／水）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ２７１（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：Ｎ−（２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例１段階Ｂのものと同様の手順を用いて、標題化合物をＮ−（２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（段階Ｂ）から製造した。
段階Ｄ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例１段階Ｃのものと同様の手順を用いて、標題化合物をＮ−（２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（段階Ｃ）および（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（中間体３）から製造した。ＬＣ／ＭＳ５９０（Ｍ＋１）。
段階Ｅ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン・トリフルオロ酢酸塩
実施例１段階Ｄのものと同様の手順を用いて、標題化合物を７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（段階Ｄから）から製造した。ＬＣ／ＭＳ４９０（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
段階Ａ：オキソ（２−ピラジン−２−イルヒドラジノ）酢酸エチル
２−ヒドラジノピラジン２．３８ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．４１ｇ（３．３２ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物に、クロロ（オキソ）酢酸エチル３．２５ｇ（２．６６ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ２１１（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチル
段階Ａからのオキソ（２−ピラジン−２−イルヒドラジノ）酢酸エチル５２１ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸２０ｍｇを加えた。混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ１９２．９（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチル
段階Ｂからの［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチル３８０ｍｇおよび１０％パラジウム／炭素５０ｍｇの酢酸エチル（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下に１８時間攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ１６９（Ｍ＋１）。
段階Ｄ：７−［（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチル
段階Ｃからの５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルのうち２６４ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）分を、実質的に実施例１段階Ｃに記載の手順に従って（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（中間体３）にカップリングさせた。バイオテージシステムでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレンで溶離）によって標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ４５６（Ｍ＋１−ｔＢｕ）。
段階Ｅ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
段階Ｄからの７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチル１０ｍｇ分を、実質的に実施例３段階Ｃに従って脱保護して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ４１２（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド塩酸塩
段階Ａ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド
実施例８段階Ｂからの［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチル１７０ｍｇおよびｔｅｒｔ−ブチルアミン３ｍＬの混合物を、封管中８時間にわたって加熱還流した。濃縮とそれに続くフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチルおよび１０％メタノール／塩化メチレンの順で溶離）によって、標題化合物を粘稠油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ２１９．９（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド
段階ＡからのＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド１６７ｍｇおよび１０％パラジウム／炭素２０ｍｇのエタノール（３ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下に１８時間攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２２（１Ｈ、ｓ）、４．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ、ｓ）、３．２７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．０５（１Ｈ、ｂｒ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）。
段階Ｃ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド
段階ＢからのＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド３２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）分を、実質的に実施例１段階Ｃに記載の手順に従って（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（中間体３）にカップリングさせた。分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０％メタノール／塩化メチレン）による精製によって標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ４８３．１（Ｍ＋１−ｔＢｕ）。
段階Ｄ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド塩酸塩
段階ＣからのＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド６３ｍｇ分を、実質的に実施例３段階Ｃに記載の手順に従って脱保護して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ４３９（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（実施例１段階Ｂ、２３．８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４００ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２９．３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、勾配溶離、７０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルそして次に１０％メタノール／酢酸エチル）によって、標題化合物を得た。
段階Ｂ：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
段階Ａからの７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（４．２８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（２．３２５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。反応液を１時間還流攪拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、濾過し、固体を塩化メチレン２５ｍＬずつで２回洗浄した。溶媒を減圧下に濃縮した。バイオテージ（登録商標）システムでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、勾配、５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル）によって、標題化合物を得た。
段階Ｃ：３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
段階Ｂからの７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル１８０ｍｇの塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。濃縮によって標題化合物を得た。
段階Ｄ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩（１８５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．１８８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、ＨＯＡＴ（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＰＳＡ樹脂層（２００ｍｇ；Varian MEGA BOND ELUT, PSA）で濾過し、樹脂を１０％メタノール／塩化メチレン溶液１０ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣプロ−Ｃ１８カラム、勾配溶離、０．１％ＴＦＡ含有１０％から９０％アセトニトリル／水）による精製によって、標題化合物を白色泡状物として得た。
段階Ｅ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（６７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、減圧下に濃縮した。ＨＰＬＣ（ＹＭＣプロ−Ｃ１８カラム、勾配溶離、０．１％ＴＦＡ含有１０％から９０％アセトニトリル／水）による精製によって、標題化合物を白色泡状物として得た。ＭＳ４４５．２（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−［（ＲまたはＳ）−１−ヒドロキシエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩および７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−［（ＳまたはＲ）−１−ヒドロキシエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン２−カルボン酸エチル
実施例１０段階Ａからの７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（１８．４ｇ、９４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５０ｍＬ）溶液に、臭素（４５ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。重亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、生成物を塩化メチレン１００ｍＬずつで２回抽出した。合わせた有機抽出液を重炭酸ナトリウムおよびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離、５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｂ：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−エトキシビニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
段階Ａからのブロマイド（８．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（８．７ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．９８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリ−２−フリルホスフィン（０．９９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２００ｍＬ）中にて窒素下に１１０℃で６時間攪拌した。冷却して室温とした後、フッ化カリウム（３．０ｇ）の水溶液２００ｍＬを加え、得られた混合物を酢酸エチル２００ｍＬずつで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｃ：３−アセチル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン２−カルボン酸エチル
段階Ｂからのエノールエーテル（５．７８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の（２００ｍＬ）ＴＨＦ／水１０：１混合物中溶液に、パラ−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、酢酸エチル４００ｍＬで処理した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液４００ｍＬずつで２回、ブライン４００ｍＬで１回その順序で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
段階Ｄ：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル
段階Ｃからのケトン（５．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。水素化ホウ素ナトリウム（６．３ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル４００ｍＬで処理し、ブライン（４００ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。バイオテージ（登録商標）システムでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、勾配溶離、７０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル）によって、標題化合物をラセミ混合物として得た。そのラセミ混合物をキラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ（４．６×２５０ｍｍ）１０ミクロンカラム、１５％エタノール／ヘキサン）によって分割して、２種類のエナンチオマーを得た。
段階Ｅ：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［（ＲまたはＳ）−１−ヒドロキシエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
段階Ｄからの先に溶出したエナンチオマー（エナンチオマーＡ）（２２３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の（１５ｍＬ）テトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム水溶液３：１：１混合物中溶液を室温で４時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下に留去した。反応混合物を５％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。ＨＰＬＣ（ＹＭＣプロ−Ｃ１８カラム、勾配溶離、０．１％ＴＦＡ含有１０％〜９０％アセトニトリル／水）による精製によって、標題化合物を得た。
同じ手順を用いて、段階Ｄからの多く溶出したエナンチオマー（エナンチオマーＢ）の酸を得た。
段階Ｆ：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［３′，４′：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３（１Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩
段階ＥからのエナンチオマーＡ（１７３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）含有アセトニトリル（２ｍＬ）溶液を、Ｎ−メチルクロロピリジニウムヨージド（５６８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の還流アセトニトリル（８ｍＬ）溶液に５分間かけて滴下した。反応混合物を冷却して室温とし、塩化メチレン５０ｍＬを加え、有機溶液を水５０ｍＬおよびブライン５０ｍＬの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。ＨＰＬＣ（ＹＭＣプロ−Ｃ１８カラム、勾配溶離、０．１％ＴＦＡ含有１０％から９０％アセトニトリル／水）による精製によって、標題化合物を得た。
同じ手順を用いて、エナンチオマーＢのラクトンを得た。
段階Ｇ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−［（ＲまたはＳ）−１−ヒドロキシエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
段階ＦからのエナンチオマーＡを４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液８ｍＬで処理した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮して粗ＨＣｌ塩を得た。異性体ＡのＨＣｌ塩（７２．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、中間体３）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、ＨＯＡＴ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＰＳＡ樹脂（樹脂２００ｍｇ；Varian MEGA BOND ELUT PSA）層で濾過し、樹脂を１０％メタノール／塩化メチレン溶液７ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。ＨＰＬＣ（ＹＭＣプロ−Ｃ１８カラム、勾配溶離、０．１％ＴＦＡ含有１０％から９０％アセトニトリル／水）による精製によって、標題化合物を得た。
同じ手順を用いて、段階ＦのエナンチオマーＢから７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−［（ＳまたはＲ）−１−ヒドロキシエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（ジアステレオ異性体Ｂ）を得た。
段階Ｈ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−［（ＲまたはＳ）−１−ヒドロキシエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル）−３−［（ＲまたはＳ）−１−ヒドロキシエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、減圧下に濃縮した。による精製ＨＰＬＣ（ＹＭＣプロ−Ｃ１８カラム、勾配溶離、０．１％ＴＦＡ含有１０％から９０％アセトニトリル／水）によって、標題化合物を白色泡状物として得た。ＭＳ４２７．１（Ｍ＋１）。
同じ手順を用いて、段階Ｇのジアステレオ異性体Ｂから７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−［（ＳまたはＲ）−１−ヒドロキシエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を得た。
Figure 0004504924
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン・２塩酸塩
段階Ａ：３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
２−アミノピラジン１．００ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、活性化モレキュラーシーブス２００ｍｇを加えた。混合物にヘキサフルオロアセトンガスを３分間吹き込み、密閉し、昇温させて室温として１６時間経過させた。反応溶液を開け、窒素を３分間吹き込んだ。得られた溶液を濾過し、室温で減圧下に濃縮した。残留物をキシレン４０ｍＬに溶かし、塩化スズ（ＩＩ）１．９９ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液で処理し、１２０℃で３３時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して最小容量とした。得られたスラリーをエタノール３０ｍＬに懸濁させ、その混合物にフッ化カリウム３．００ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で３０分後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、室温で減圧下に濃縮して総容量を５ｍＬとした。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％から６５％の勾配ジエチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ２０６（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン９２．４ｍｇ（０．４５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム１４２ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）および酢酸０．２０ｍＬを加えた。混合物を加熱して７０℃として１時間経過させ、冷却して室温とした。溶液を１Ｎ塩酸水溶液５０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８．５とし、固体塩化ナトリウムで飽和するまで処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ２１０．０（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン５４．７ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（中間体３）９５．９ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２３３ｍＬ（１．３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）３９．２ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ試薬１０９ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、反応液を０．５Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、４０％から５５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ５４７（Ｍ＋Ｎａ）。
段階Ｄ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン・２塩酸塩
７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン８２．０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸０．２ｍＬを加えた。室温で２時間後、反応液を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル１０ｍＬに懸濁させ、１Ｎ塩化水素／ジエチルエーテル溶液０．５ｍＬで処理した。得られた懸濁液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ４２５（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩
段階Ａ：２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１２−ａ］ピラジン
実施例１段階ＡおよびＢのものと同様の手順を用いて、標題化合物を２−アミノピラジンから製造した。
段階Ｂ：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（段階Ａ）１．０ｇ（５．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９１０ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で５分間攪拌した後、反応液を昇温させて室温とし、攪拌を４時間続けた。反応混合物を酢酸エチルと０．５Ｎ塩酸との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をバイオテージ（登録商標）システムを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ２３６（Ｍ＋１−５６）。
段階Ｃ：３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（段階Ｂ）１．６５ｇ（５．６７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に０℃で、無希釈の臭素をゆっくり加え、反応液を０℃で０．５時間攪拌した。反応液を昇温させて室温とし、１時間攪拌した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をバイオテージシステム（登録商標）でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を固体として得た。
段階Ｄ：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（段階Ｃ）４００ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スズ６８６ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２０ｍｇを加えた。反応液を還流温度で２時間加熱した後、混合物を冷却して室温とし、塩化メチレンと水との間で分配した。水相を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を固体として得た。
段階Ｅ：２−（トリフルオロメチル）−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（段階Ｄ）４０．０ｍｇに、飽和メタノール性塩化水素１ｍＬを加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、濃縮して、標題化合物２３．０ｍｇを粘稠油状物として得た。
段階Ｆ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例１段階Ｃのものと同様の手順を用いて、標題化合物を２−（トリフルオロメチル）−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（段階Ｅ）および（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（中間体１）から製造した。ＬＣ／ＭＳ５１５（Ｍ＋１）。
段階Ｇ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩
７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−３−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（段階Ｆ）１３．０ｍｇ（０．０２５３ｍｍｏｌ）に、飽和メタノール性塩化水素１ｍＬを加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ４１５（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
［７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］（シクロプロピル）メタノン・ビス−トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチル（実施例１０、段階１）３．４０ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、２Ｎメトキシ（メチル）アミン８．６４ｍＬ（１７．３ｍｍｏｌ）を加え、次にトリメチルアルミニウム１．３５ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。反応液を室温で１４時間攪拌した。水でゆっくり反応停止し、混合物を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機層を１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をバイオテージ（登録商標）システムでのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチルと次に１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を固体として得た。
段階Ｂ：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（シクロプロピルカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（段階Ａ）１３１ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）溶液に−４０℃で、０．７９ＭシクロプロピルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液１．６ｍＬを滴下した。反応液を−４０℃で４０分間攪拌した後、反応混合物を冷０．５Ｎ塩酸１．５ｍＬで反応停止した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を粘稠油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ２９２（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：シクロプロピル（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メタノン
実施例１３段階Ｅのものと同様の手順を用いて、標題化合物を７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（シクロプロピルカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（段階Ｂ）から製造した。
段階Ｄ：［７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］（シクロプロピル）メタノン
実施例１段階Ｃのものと同様の手順を用いて、標題化合物をシクロプロピル（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メタノン（段階Ｃ）および（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（中間体３）から製造した。ＬＣ／ＭＳ５０７（Ｍ＋１）。
段階Ｅ：［７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］（シクロプロピル）メタノン・ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例１段階Ｄのものと同様の手順を用いて、標題化合物を［７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］（シクロプロピル）メタノン（段階Ｄ）から製造した。ＬＣ／ＭＳ４０７（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
段階Ａ：［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
２−ヒドラジノピラジン１５．０ｇ（１３６ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチル（１００ｍＬ）溶液を１００℃で１．５時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲル層に乗せ、１５：８５メタノール：酢酸エチルで溶離した。得られた溶液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ１２１．０（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン９．１５ｇ（７６．２ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、１０％パラジウム／炭素１．８０ｇを加え、系を十分に脱気した。それにメタノール４００ｍＬを加え、系を排気し、水素（１気圧）で３回パージし、陽圧水素雰囲気下に室温で１日間攪拌した。粗反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ１２５．０（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン９．７０ｇ（７６．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１．８ｇ（９１．４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１８．３ｇ（８３．８ｍｍｏｌ）をこの順序で加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンと共沸させ、得られた固体をヘキサン／酢酸エチル混合液（９５：５）で磨砕して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ２２５．１（Ｍ＋１）。
段階Ｄ：３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン９．０１ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム６．７２ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）を加えた。系を冷却して０℃とし、Ｎ−ブロモコハク酸イミド７．１１ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１５分間、室温で１６時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をバイオテージ（登録商標）システムでのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３０３．０および３０５．０（Ｍ＋１）。
段階Ｅ：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン０．１７３ｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、２５重量％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液０．３９ｍＬを加えた。反応液を６５℃で１日間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をバイオテージ（登録商標）システムでのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ２５５．１（Ｍ＋１）。
段階Ｆ：３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン・トリフルオロ酢酸塩
１：９ ＴＦＡ／塩化メチレン溶液を７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン０．０６９ｇ（０．２７１ｍｍｏｌ）に０℃で加え、反応液を０℃で６０分間攪拌し、次に室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ１５５．０（Ｍ＋１）。
段階Ｇ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン・トリフルオロ酢酸塩０．０７２７ｇ（０．２７１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、反応混合物のｐＨが９となるまでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。その後、３（Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（中間体３）０．０９０２ｇ（０．２７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ０．０３７０ｇ（０．２７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ０．１００ｇ（０．２７１ｍｍｏｌ）をこの順序で加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、０．５Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をバイオテージ（登録商標）システムでのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ４７０．１（Ｍ＋１）。
段階Ｈ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
１：９ＴＦＡ／塩化メチレン（３ｍＬ）を、７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン０．０６４０ｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応液を０℃で１５分間攪拌し、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３７０．１（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
段階Ａ：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（実施例１５、段階Ｄ）０．０９０ｇ（０．２９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ナトリウムチオメトキシド０．０６３０ｇ（０．８９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１日間加熱した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ２７１．１（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
段階Ａからの７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを用い、実質的に実施例１５段階Ｅ〜Ｈに記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ３８６．３（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩
段階Ａ：２−ヒドラジノ−６−メチルピラジン
ヒドラジン水和物１５ｍＬに室温で、２−クロロ−６−メチルピラジン２．９ｇを滴下した。得られた混合物を予め加熱した約５０℃の油浴に入れ、３０分間かけて１００℃まで加熱した。混合物を放冷して室温とし、冷蔵庫中で１時間冷却した。少量のヒドラジン水和物を固化した混合物に加え、固体を濾過によって回収した。濾液を冷蔵庫で２時間冷却し、第２の生成物塊を回収した。それら取得物を合わせ、それ以上精製せずに用いた。ＭＳ１２４．９（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
段階Ａからの生成物２．３２ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）に、冷却して０℃としておいた無水トリフルオロ酢酸５０ｍＬを加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。得られた粘稠取得物に、ポリリン酸約５０ｍＬを加え、得られた混合物を１２０℃で１８時間加熱した。混合物を水酸化アンモニウムで塩基性とし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％および１００％酢酸エチル／ヘキサンの順で溶離）によって精製して標題化合物を得た。ＭＳ２０３（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
段階Ｂからの生成物７２０ｍｇ（３．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／活性炭６０ｍｇを加え、混合物を１気圧の水素下に室温で１８時間攪拌した。溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をバイオテージ（登録商標）フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルおよび１０％メタノール／塩化メチレンの順で溶離）によって精製して、標題化合物を無色粘稠油状物として得た。ＭＳ２０７（Ｍ＋１）。
段階Ｄ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩
段階Ｃからの生成物２８１ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸４５４ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ３１４ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌後、混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％および１００％酢酸エチル／ヘキサンの順で溶離）によって精製して、Ｎ−ＢＯＣ−保護化合物をジアステレオマーの混合物として得た。キラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＤカラム、１０％エタノール／ヘキサン）によって個々のジアステレオマーを得て、そのそれぞれを室温で１時間にわたりメタノール性塩化水素で処理した。濃縮によって、標題化合物の個々のジアステレオマーを得た。先に溶出するジアステレオマー：ＭＳ４２２（Ｍ＋１）；遅く溶出するジアステレオマー：ＭＳ４２２（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
（５Ｓ，８Ｓ）−および（５Ｒ，８Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩
段階Ａ：（５Ｓ，８Ｓ）−および（５Ｒ，８Ｒ）−５，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
実質的に実施例１７段階Ａ、ＢおよびＣに記載の手順に従って、２−クロロ−３，６−ジメチルピラジンから標題化合物をシスジアステレオマーの混合物として製造した。ＭＳ２２１（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：（５Ｓ，８Ｓ）−および（５Ｒ，８Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
段階Ａからの生成物１．０ｇ（４．６ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（中間体３）１．６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ７４０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ試薬２．１ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で７２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、０％から１０％メタノール／塩化メチレンの勾配溶離）によって純度の低い生成物を得た。それについて再度フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離）を行って、Ｎ−ＢＯＣ化合物をジアステレオマー混合物として得た。キラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＤカラム、１０％エタノール／ヘキサン）によって個々のジアステレオマーを得て、そのそれぞれを室温で３０分間にわたりメタノール性塩化水素で処理した。濃縮によって、標題化合物の個々のジアステレオマーを得た。先に溶出するジアステレオマー：ＭＳ４３６（Ｍ＋１）；遅く溶出するジアステレオマー：ＭＳ４３６（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
（５Ｓ，８Ｒ）−および（５Ｒ，８Ｓ）−７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩
段階Ａ：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
実施例１７段階Ｃからの５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン１．０３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．０９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ３０７（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
段階Ａからの化合物１．０ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１４ｍＬ）溶液に−７８℃で、テトラメチルエチレンジアミン０．５５ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）と次にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）２．５ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた褐色溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、ヨウ化メチル０．２３ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、冷却浴を外した。混合物を室温で２時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、５０％酢酸エチル）による精製によって標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。ＭＳ３２１（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：５，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩
段階Ｂからの生成物のメタノール（１ｍＬ）溶液に、飽和メタノール性塩化水素溶液１ｍＬを加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。濃縮によって標題化合物を得た。ＭＳ２２０．９（Ｍ＋１）。
段階Ｄ：（５Ｓ，８Ｒ）−および（５Ｒ，８Ｓ）−７−［（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
段階Ｃからの生成物３５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（中間体３）４５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０２８ｍＬ（０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ２２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ試薬６２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後、反応混合物を濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）による精製によって、標題化合物を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。キラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＤカラム、７％エタノール／ヘキサン）によって個々のジアステレオマーを得て、そのうち最も先に溶出するものおよび最も遅く溶出するものが所望のトランス異性体であった。最も先に溶出したジアステレオマー：ＭＳ５３６（Ｍ＋１）；最も遅く溶出したジアステレオマー：ＭＳ５３６（Ｍ＋１）。
段階Ｅ：（５Ｓ，８Ｒ）−および（５Ｒ，８Ｓ）−７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩
段階Ｄからの個々のジアステレオマーを別個に、室温で１時間にわたりメタノール性塩化水素で処理した。濃縮によって標題化合物を得た。最も先に溶出したジアステレオマーから：ＭＳ４３６（Ｍ＋１）；最も遅く溶出したジアステレオマーから：ＭＳ４３６（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩
段階Ａ：３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
粗生成物を１０％メタノール／塩化メチレンに抽出し、濾過し、濾液を濃縮し、１００％酢酸エチルと次に１０％メタノール／塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した以外は、文献（P. J. Nelson and K. T. Potts, J. Org. Chem., 1962, 27, 3243）に記載の手順と同様にして２−クロロピラジンおよびヒドラジンから製造した２−ヒドラジノピラジン（８２０ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．５５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１０ｍＬ）の混合物を、１４０℃で加熱しながら１８時間攪拌した。溶液を氷に加え、水酸化アンモニウムを加えることで中和した。水溶液を酢酸エチルで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濃縮とそれに続くフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル、次に１００％酢酸エチル）によって、標題化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７〜８．２０（ｍ、２Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）１８９。
段階Ｂ：３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
エタノール（１０ｍＬ）中触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を用い、室温で１８時間にわたり大気圧の水素下に、３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５４０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、段階Ａから）を水素化した。セライト濾過とそれに続く濃縮によって、暗色油状物を得た。塩化メチレンをその油状物に加え、不溶黒色沈殿を濾去した。濾液を濃縮することで、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．２１（ｂｒ、１Ｈ）、３．２９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．０９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）１９３。
段階Ｃ：７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
実質的に実施例１９段階Ａに記載の手順に従って、段階Ｂからの生成物を標題化合物に変換した。
段階Ｄ：７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
実質的に実施例１９段階Ｂに記載の手順に従って、段階Ｃからの生成物をヨウ化メチルでアルキル化した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、２０％および５０％酢酸エチル／ヘキサンの順で溶離）によって標題化合物を得た。ＭＳ３０７（Ｍ＋１）。
段階Ｅ：７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
実質的に実施例１９段階Ｂに記載の手順に従って、段階Ｄからの生成物を再度ヨウ化メチルでアルキル化した。バイオテージ（登録商標）フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって標題化合物を得た。ＭＳ３２１（Ｍ＋１）。
段階Ｆ：８，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
段階Ｅからの生成物２２４ｍｇのメタノール（２ｍＬ）溶液に、飽和メタノール性塩化水素溶液２ｍＬを加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、８０：１５：１塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）による精製によって標題化合物を得た。ＭＳ２２０．９（Ｍ＋１）。
段階Ｇ：７−［（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
反応混合物を１８時間攪拌してから後処理をして、実質的に実施例１８段階Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）による精製によって、標題化合物を得た。ＭＳ４８０（Ｍ＋１−ｔＢｕ）、５３６（Ｍ＋１）。
段階Ｈ：７−［（３Ｒ）−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩
段階Ｇからの生成物１０ｍｇのメタノール（０．５ｍＬ）および飽和メタノール性塩化水素（０．５ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。濃縮によって標題化合物を得た。ＭＳ４３６（Ｍ＋１）。
Figure 0004504924
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩
段階Ａ：５，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール２．１７ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に０℃で、２−メチルプロパン−１，２−ジアミン１．２３ｍＬ（１１．７ｍｍｏｌ）と次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．０４ｍＬ（１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温で２時間攪拌した。白色沈殿が生成した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して粘稠油状物を得た。それをスーパーリン酸に溶かし、１１０℃で１８時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷に投入し、水酸化アンモニウムを加えることで塩基性とした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。バイオテージ（登録商標）フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール／塩化メチレンおよび８０：１５：１塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムの順で溶離）による精製によって、標題化合物を半固体として得た。ＭＳ２２０．９（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩
実質的に実施例１７段階Ｄに記載の手順に従って、段階Ａからの生成物を（３Ｒ）−３−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸にカップリングさせた。分取ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）によるＮ−ＢＯＣ中間体の精製とそれに続くメタノール性塩化水素による脱保護によって、標題化合物を得た。ＭＳ４３６（Ｍ＋１）。
実質的に実施例１〜２１について記載の手順に従って、表２に挙げた化合物を製造した。
Figure 0004504924
Figure 0004504924
医薬製剤の例
経口医薬組成物の具体的な実施形態として、１００ｍｇ効力の錠剤を、本発明のいずれかの化合物１００ｍｇ、微結晶セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成する。最初に、有効成分、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースを混合する。混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑し、圧縮して錠剤とする。
以上、本発明について、そのある種の特定の実施形態を参照しながら説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順および手法についての各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または追加を行い得ることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物によっていずれかの適応症について治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記で記載したような特定の用量以外の有効な用量を適用できる場合がある。観察される具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬用担体の有無、ならびに製剤の種類および用いる投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動もしくは差は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。

Claims (29)

  1. 下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 0004504924
     ［式中、
    各ｎは独立に０、１または２であり；
    Ｘは、ＮまたはＣＲ２であり；
    Ａｒは、１〜５個のＲ３置換基で置換されたフェニルであり；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、
    水素、
    ハロゲン、
    ヒドロキシ、
    シアノ、
    Ｃ１−１０アルキル［アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
    Ｃ１−１０アルコキシ［アルコキシは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
    Ｃ１−１０アルキルチオ［アルキルチオは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
    Ｃ２−１０アルケニル［アルケニルは、未置換であるか独立ハロゲンまたはヒドロキシにから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
    （ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
    （ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
    （ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５［Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）、フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
    またはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］；
    （ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
    （ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
    （ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
    （ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
    （ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
    （ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
    （ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、
    （ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
    （ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、
    （ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
    （ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
    （ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
    （ＣＨ２）ｎ−複素環［複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］
    からなる群から選択され；
    Ｒ１またはＲ２におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；
    各Ｒ３は独立に、
    水素、
    ハロゲン、
    シアノ、
    ヒドロキシ、
    未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、および
    未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ
    からなる群から選択され；
    Ｒ６は独立に、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；Ｒ６におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
    各Ｒ７は、水素またはＲ６であり；
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、
    水素、
    シアノ、
    カルボキシ、
    Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
    Ｃ１−１０アルキル［未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
    （ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
    （ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
    （ＣＨ２）ｎ−複素環［複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］
    （ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
    （ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５［Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
    またはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］
    からなる群から選択され；
    Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；
    Ｒ １１ 、Ｒ １２ およびＲ １３ はそれぞれ独立に、水素またはＣ １−６ アルキルであり；
    ただし、ＸがＮであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が水素であり；
    Ｒ８またはＲ９が、
    水素；
    シアノ；
    Ｃ１−１０アルキル［未置換であるか、
    （１）ハロゲン、
    （２）ヒドロキシ、
    （３）フェニル（独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）、
    （４）ナフチル（独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）、
    （５）ＣＯ２Ｈ、
    （６）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
    （７）ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は独立に、水素、テトラゾリル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；アルキルは、独立にハロゲンおよびフェニルから選択される１〜６個の置換基で置換されていても良く；前記フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルはＲ１１またはＲ１２であり；あるいはＣ１−６アルキル上の存在しても良いフェニル置換基は、独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良く；
    あるいはＲ１１およびＲ１２が一体となって、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンから選択される環を形成していても良い）
    から選択される１〜５個の置換基で置換されている］；
    フェニル［未置換であるか独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い］；
    ナフチル［未置換であるか独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い］；
    ＣＯ２Ｈ；
    Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；
    ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；または
    Ｃ３−６シクロアルキル［独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い］であり；そして
    ＸがＣＲ２であって、
    Ｒ２が、
    水素、
    シアノ、
    未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、
    （ＣＨ２）ｎ−フェニル［未置換であるか独立にハロゲン、シアノヒドロキシ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２ＨおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており、Ｒ１３は未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルである］；または
    ５員もしくは６員の複素環［飽和または不飽和であっても良く、独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；前記複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い］
    である場合；
    いずれの場合もＲ１は、
    （１）水素、
    （２）シアノ、
    （３）未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、
    （４）（ＣＨ２）ｎ−フェニル［未置換であるか独立にハロゲン、シアノヒドロキシ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＮＨＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２ＨおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；Ｒ１３は未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルである］；および
    （５）５員もしくは６員複素環［飽和または不飽和であっても良く、独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；前記複素環は未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い］
    ではない。］
  2. ＊印を施した炭素原子がＳ配置を有する下記構造式Ｉａの請求項１に記載の化合物。
    Figure 0004504924
  3. 下記構造式Ｉｂの請求項１に記載の化合物。
    Figure 0004504924
  4. ＊印を施した炭素原子がＲ配置を有する下記構造式Ｉｃの請求項３に記載の化合物。
    Figure 0004504924
  5. 下記構造式Ｉｄの請求項３に記載の化合物。
    Figure 0004504924
  6. Ｒ８が水素である請求項５に記載の化合物。
  7. 下記構造式Ｉｅの請求項１に記載の化合物。
    Figure 0004504924
  8. ＊印を施した炭素原子がＲ配置を有する下記構造式Ｉｆの請求項７に記載の化合物。
    Figure 0004504924
  9. 下記構造式Ｉｇの請求項７に記載の化合物。
    Figure 0004504924
  10. Ｒ８が水素である請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ３が水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ３が水素、フッ素および塩素からなる群から選択される請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、
    水素、
    ハロゲン、
    Ｃ１−６アルキル［アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
    Ｃ１−６アルコキシ［アルコキシは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
    Ｃ１−６アルキルチオ［アルキルチオは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
    Ｃ２−６アルケニル［アルケニルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
    （ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
    （ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
    （ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５［Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されており、フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
    あるいはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
    （ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
    （ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、
    （ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
    （ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］
    からなる群から選択され；
    Ｒ１またはＲ２におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、
    水素、
    メチル、
    エチル、
    トリフルオロメチル、
    ＣＨ２ＣＦ３、
    ＣＦ２ＣＦ３、
    フェニル、
    シクロプロピル、
    フッ素、
    塩素、
    臭素、
    ビニル、
    アミノ、
    イソプロピルアミノ、
    アセチルアミノ、
    ２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ、
    ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、
    エトキシカルボニル、
    カルボキシ、
    １−ヒドロキシエチル、
    メトキシ、
    イソプロポキシおよび
    メチルチオ
    からなる群から選択される請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２が、
    水素、
    ハロゲン、
    Ｃ１−６アルキル［アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
    Ｃ２−６アルケニル［アルケニルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
    （ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
    （ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
    （ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５［Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されており、フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
    またはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
    （ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
    （ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、
    （ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、
    （ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
    （ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］
    からなる群から選択され；
    Ｒ１またはＲ２におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、
    水素、
    トリフルオロメチル、
    フェニル、
    シクロプロピル、
    カルボキシ、
    エトキシカルボニル、
    ジメチルアミノカルボニル、
    アミノカルボニル、
    モルホリン−４−イルカルボニル、
    ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、
    シクロプロピルカルボニル、
    テトラゾール−５−イルアミノカルボニル、および
    ２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ
    からなる群から選択される請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ独立に、
    水素、
    Ｃ１−６アルキル［未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
    （ＣＨ２）ｎ−フェニル［フェニルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
    （ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
    （ＣＨ２）ｎ−複素環［複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
    （ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い］
    からなる群から選択され；
    Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；
    Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、水素またはメチルである請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ独立に、
    水素、
    Ｃ１−３アルキル［未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
    （ＣＨ２）ｎ−フェニル［フェニルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
    （ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い］および
    （ＣＨ２）ｎ−複素環［複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキルおよびアルコキシは１〜５個のハロゲンで置換されていても良い］、
    （ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロプロピル
    からなる群から選択され；
    Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；
    Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれ独立に、水素またはメチルである請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ独立に、
    水素、
    ＣＨ３、
    ＣＨ２ＣＨ３、
    ＣＨ２−シクロプロピル、
    ＣＨＦ−シクロプロピル、
    ＣＨ（ＯＨ）−シクロプロピル、
    ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、
    ＣＨ２（４−Ｆ−Ｐｈ）、
    ＣＨ２（４−ＣＦ３−Ｐｈ）および
    ＣＨ２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル
    からなる群から選択され；
    Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に水素またはメチルである請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３が水素である請求項１８に記載の化合物。
  21. Ｒ８およびＲ１１が水素である請求項２０に記載の化合物。
  22. 下記のものから選択される請求項２１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 0004504924
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    Figure 0004504924
  23. 請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  24. 哺乳動物におけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害するための、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  25. 哺乳動物における糖尿病を治療するための、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  26. 哺乳動物におけるインシュリン非伝存型（２型）糖尿病を治療するための、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  27. 哺乳動物における高血糖を治療するための、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  28. （ａ）第２のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬；
    （ｂ）ＰＰＡＲγ作働薬、ＰＰＡＲα／γ二重作働薬、ＰＰＡＲα作働薬、ビグアニドおよびタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬からなる群から選択されるインシュリン増感剤；
    （ｃ）インシュリンまたはインシュリン模倣薬；
    （ｄ）スルホニル尿素類その他のインシュリン分泌促進剤；
    （ｅ）α−グルコシダーゼ阻害薬；
    （ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；
    （ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬またはＧＬＰ−１受容体作働薬；
    （ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬またはＧＩＰ受容体作働薬；
    （ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬またはＰＡＣＡＰ受容体作働薬；
    （ｊ）コレステロール低下剤；
    （ｋ）ＰＰＡＲδ作働薬；
    （ｌ）抗肥満化合物；
    （ｍ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；
    （ｎ）抗炎症薬；および
    （ｏ）抗高血圧薬
    からなる群から選択される１以上のさらなる有効成分をさらに含む請求項２３に記載の医薬組成物。
  29. 前記コレステロール低下剤が（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｉｉ）捕捉剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作働薬、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬および（ｖｉｉｉ）抗酸化剤から選択される請求項２８に記載の医薬組成物。
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