CN104003992B - 一种抑制dpp-iv的化合物及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式IA和IB所示的化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途。本发明还提供了上述化合物的中间体及制备方法。本发明化合物能够有效抑制DPP‑4活性，并且具有良好的选择性，这些化合物能够成为潜在的糖尿病新药或与DPP‑4相关疾病的治疗，为临床用药提供了新的选择。

Description

一种抑制DPP-IV的化合物及其中间体
技术领域
本发明涉及一种抑制DPP-IV的化合物及其中间体。
背景技术
糖尿病是一种由遗传因素和环境因素共同作用所导致的代谢紊乱疾病，严重威胁人类健康和生命安全。在我国，随着生活质量的提高以及生活方式的改变，糖尿病的患病率急剧增加。国际糖尿病联盟(IDF)2013年公布的糖尿病流行病学数据显示，中国成人糖尿病患者人数已达9840万人，居全球首位，防控形势严峻。面对巨大的市场需求，新型糖尿病治疗药物的研发一直备受国内外医药企业的关注，二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂则是该领域中的一个重要研究对象。
DPP-IV，又被称为T细胞表面抗原CD26，是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，由766个氨基酸残基组成。DPP-IV在体内广泛分布于多种组织和器官，包括于肾脏、肝脏、肺、小肠、淋巴细胞和血管内皮细胞等（Abbott CA,Baker E,Sutherland GR,McCaughan GW.Genomicorganization,exact localization,and tissue expression of the human CD26(dipeptidyl peptidaseIV)gene.Immunogenetics.1994;40(5):331‐8），部分以可溶性形式存在于血浆中（MentleinR.Dipeptidyl‐peptidase IV(CD26)‐‐role in the inactivation of regulatory peptides.Regul Pept.1999;85(1):9‐24.）。DPP-IV是一种特异性的丝氨酸蛋白酶，其底物为N端倒数第2位存在脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)的多肽，可从这类多肽的N端裂解下二肽。DPP-IV抑制剂的药理作用主要是通过提高体内活性胰高血糖样肽-1（GLP-1）的浓度而实现的。GLP-1由小肠L细胞合成和分泌，是已发现的促胰岛素分泌作用最强的肠肽类激素。食物消化可促进GLP-1分泌并释放入血，与特异的GLP-1受体作用后发挥生理功能。研究表明，GLP-1可从多个方面发挥降糖作用（Gautier JF,Fetita S,Sobngwi E,Salaün‐Martin C.Biologicalactions of the incretins GIP and GLP‐1and therapeutic perspectives in patients with type2diabetes.Diabetes Metab.2005;31(3Pt1):233‐42.）:1)促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，增加组织对葡萄糖的摄取;2)通过促进前胰岛素基因的转录和增强mRNA稳定性使其生物合成增加；3)抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖释放;4)促进胰岛β细胞增殖分化，抑制β细胞凋亡;5)通过抑制胃排空，控制食欲，降低血糖，同时降低体重增加的风险。GLP-1的上述生理功能为2型糖尿病的治疗提供了一个重要靶点。然而，GLP-1在体内极易被DPP-IV从N端的两个氨基酸残基水解进而失活，其血浆半衰期不足2分钟，严重限制了其临床应用。DPP-IV是体内促使GLP-1降解、失活的关键酶之一，选择性抑制DPP-IV可以提高活性GLP-1的血浆水平。因此，DPP-IV抑制剂类药物的研发为治疗糖尿提供了一条新途径。
2006年，默克（Merck）公司开发的西格列汀（Sitagliptin）获得美国食品药品管理局(FDA)批准，成为第一个上市的DPP-IV抑制剂类药物。此外，目前已上市的DPP-Ⅳ抑制剂还包括维格列汀(vildagliptin)，沙格列汀（saxagliptin）、阿格列汀（alogliptin）以及利拉列汀（linagliptin）等四种。由我国药企自主研发新型DPP-Ⅳ抑制剂瑞格列汀（retagliptin）目前正在进行国内Ⅲ期临床研究。临床研究表明，DPP-Ⅳ抑制剂在2型糖尿病患者体内具有良好的降血糖作用（Argyrakopoulou G,Doupis J.DPP4inhibitors:from sitagliptin monotherapy to the new alogliptin‐pioglitazone combination therapy.Adv Ther.2009;26(3):272‐80.），与传统的糖尿病药物相比，具有以下优点[Scheen AJ.DPP‐4inhibitorsin the management of type2diabetes:a critical review of head‐to‐head trials.Diabetes Metab.2012;38(2):89‐101.；Gallwitz B.Emerging DPP‐4inhibitors:focus on linagliptin for type2diabetes.Diabetes Metab Syndr Obes.2013;6:1‐9.]：1）口服给药；2）具有血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用，低血糖症风险小；2）可保护、改善胰岛β细胞功能，阻止β细胞退化，有助于从根本上从根本上遏制2型糖尿病的进程；3）不增加体重体重。因此，DPP-Ⅳ抑制剂在2型糖尿病的治疗中发挥着越来越重要的作用，成为当前新型抗糖尿病药物的研究热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抑制DPP-IV的化合物及其制备方法和用途。本发明的另一目的在于提供该化合物的中间体及其制备方法。
本发明提供了式IA或IB所示的化合物或其药学上可接受的盐，
R1选自取代或未取代的苯基；R2选自C1-5的烷基或取代烷基、1-5个含杂烷基或取代含杂烷基、或1-5个杂原子或取代杂原子；R3选自H、CN、或C1-10烷基或取代烷基；X选自N或CH；Y选自N或CR6，其中，R6选自H、CN、羧基或酯基。
进一步地，R1中，所述取代苯基的取代基为1-5个R4，其中R4选自CN、卤素、C1-6的烷基或卤素取代的烷基、或C1-6的烷氧基或卤素取代的烷氧基；
R2中，所述取代烷基的取代基选自卤素、CN、OH、R5、OR5、NHSO2R5、SO2R5,COOH或CO2R7，取代杂原子或取代含杂烷基的取代基为卤素、CN、OH、R5、OR5、NHSO2R5、SO2R5、COOH或CO2R7；
R3中，所述取代烷基的取代基选自1-5个卤素；
R6中，所述羧基为COOH，所述酯基为CO2R7；
其中，杂原子为N、O或S；R5为C1-6的烷基或取代烷基，其取代基为1-5个卤素、COOH或CO2R7；R7为C1-6烷基。
更进一步地，所述含杂烷基为含有1个杂原子的C1-4的烷基。
更进一步地，R1选自卤素取代的苯基；R2选自含杂烷基、1-2个杂原子或C2-3烷基；R3选自卤素取代的烷基。
进一步优选地，所述卤素为F或Cl。
其中，所述化合物为
进一步地，R1选自卤素取代的苯基；R3选自卤素取代的烷基；R6选自H、CN、羧基或酯基。
更进一步地，R6选自CO2R7。
进一步优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐为：
取代五元芳杂环并四氢吡嗪对DPP4抑制剂的活性和DPP其他成员（DPP2,DPP8,DPP9）的选择性起着主要贡献，而且对其中的四氢吡嗪进行取代可以调节化合物的活性和选择性。但是，增加取代基将会额外产生多个手性异构体，给化合物合成和鉴别增加困难。本发明在研究过程中发现，通过桥接方式引入取代基团，不仅可以减少手性化合物的复杂性和增加手性可控性，同时增加了化合物刚性，可以改变化合物的活性和选择性。然而，在前期合成过程中发现，对取代的五元芳杂环并四氢吡嗪进行桥连，形成桥并联化合物在合成上具有很强的挑战性，需要解决很多技术上的难题，例如手性控制的桥环难以有效形成、桥并环无法直接由相应的并环形成（尤其对桥环较短的情况）、五元芳杂环构建过程会受到桥环张力的影响而无法完成、氨基酸与桥并环的二级氨受位阻影响连接困难、桥并环在形成最终化合物过程中的中间体稳定性差等问题。发明人经过大量的实验探索和分析，最终制订出了较为理想的合成路径，有效地克服了合成过程中存在的难题，成功地合成了桥四氢吡嗪并取代五元芳杂环，而且，经实验验证，这些化合物对DPP4有良好的抑制作用和选择性。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐，在用于制备二肽基肽酶-IV抑制剂中的用途。
进一步地，所述二肽基肽酶-IV抑制剂是治疗或/和预防糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物。
本发明还提供了上所述式IIA或式IIB化合物的制备方法，其特征在于：反应包括以下步骤：
其中，Step1：以(1S,5R)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]庚烷-2-酮（Tetrahedron,1992,23,4985）为原料，与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step2：上一步得到的产物用劳森试剂进行硫代反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step3：将上一步得到的产物，加入强酸溶液反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step4：将Step3得到的产物与R3取代乙酰肼在活化试剂R3取代乙酸钠作用下反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step5：将Step4得到的产物、R1取代的保护β氨基丁酸、缩合试剂反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step6：将Step3得到的产物、R1取代的保护β氨基丁酸、缩合试剂反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step7：将Step6得到的产物与R3取代乙酰肼在活化试剂R3取代乙酸钠作用下反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step8:取Step5或Step7的产物，加入强酸进行脱保护反应，得到式IIA产物；
或者，以(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]庚烷-2-酮为原料并使用相同的合成方法即得化合物IIB;或者使用消旋体原料，按照上述方法合成后，拆分光学异构体，即可获得化合物IIA或IIB。
进一步地，其中，Step1所用溶剂为非质子溶剂，所述非质子性溶剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃，反应温度为0℃到30℃，反应时间为2到16小时；
Step2所用溶剂为极性非质子溶剂，所述非质子性溶剂优选为四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚或甲苯，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5-3小时；也可以用甲苯作溶剂，加热反应。
Step3所用酸为质子强酸，所述质子强酸优选为三氟乙酸或盐酸，所用溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到4小时；
Step4所用溶剂为极性质子性溶剂，所述极性质子性溶剂优选为正丁醇，反应温度为110到130℃，优选为118℃，反应时间为2到12小时；
Step5所用溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，所用碱为二异丙基乙胺或者其它有机碱，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑、或者2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所用反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到2小时；
Step6所用溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，所用碱为二异丙基乙胺或者其它有机碱，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑或者2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所用反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到2小时。
Step7所用溶剂为极性质子性溶剂，所述极性质子性溶剂优选为正丁醇，反应温度范围为110到130℃，反应时间为2到12小时；
Step8所用酸为质子强酸，所述质子强酸优选为三氟乙酸或盐酸，所用溶剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯或无，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到4小时。
本发明还提供了上述式IIIA或IIIB化合物的制备方法，反应步骤如下：
其中，Step1：N-Boc-3-氨基-1,2-丙二醇与(S)-1-对硝基苄氧羰基-2-氮丙啶羧酸甲酯在路易斯酸催化的条件下反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step2：将上一步得到产物进行氧化反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step3：将上一步得到的产物进行氢化反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step4：将上一步得到的产物，加入强酸溶液反应脱保护，得到产物留作下一步的反应物；
Step5：将上一步得到的产物，加入强碱性有机溶剂反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step6：上一步得到的产物与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step7：将上一步得到的产物，加入劳森试剂反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step8：将上一步得到的产物，加入强酸性溶液，反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step9：将上一步得到的产物、R1取代的保护β氨基丁酸、缩合试剂反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step10：将上一步得到的产物与R3取代乙酰肼在R3取代的乙酸钠活化作用下反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step11:将上一步得到的产物加入强酸反应，得到式IIIA产物；
或者，更换起始原料为(R)-1-对硝基苄氧羰基-2-氮丙啶羧酸甲酯，按照上述合成方法制备得到化合物IIIB;或者，使用消旋体N-Boc-丝氨酸甲酯，按照上述方法合成后，拆分光学异构体即得化合物IIIA或IIIB。
进一步地，其中，Step1所用溶剂为非极性溶剂，所述非极性溶剂优选为甲苯或二甲苯，路易斯酸优选为三氟化硼乙醚，反应温度为20到30℃，反应时间为0.5到2小时；
Step2所用溶剂为极性非质子溶剂，所述极性非质子溶剂优选为二氯甲烷或四氢呋喃，反应温度为0℃到30℃，反应时间为1到2小时；
Step3所用溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂优选为乙酸乙酯或甲醇，所用催化剂为金属催化剂，所述金属催化剂优选为钯碳，反应温度为20到30℃，反应时间为2到4小时；
Step4所用溶剂为极性非质子溶剂，所述极性非质子性溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙酯，所用酸为强酸，优选为三氟乙酸或盐酸，反应温度为0℃到30℃，反应时间为2到4小时；
Step5所用溶剂为极性质子溶剂，优选为甲醇，所用强碱优选为甲醇钠，反应温度为20到30℃，反应时间为4到16小时；
Step6所述溶剂为极性质子溶剂，优选为甲醇，所述碱优选为三级胺，反应时间为2到10小时；
Step7所用溶剂为极性非质子溶剂，所述非质子性溶剂优选为四氢呋喃、乙醚或二异丙基醚，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到3小时；
Step8所用溶剂为极性非质子溶剂，所述极性非质子性溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙酯，所用酸为强酸，优选为三氟乙酸，反应温度为0℃到30℃，反应时间为2到4小时；
Step9所用溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂优选为二氯甲烷、N，N到二甲基甲酰胺或四氢呋喃，所用碱为二异丙基乙胺或者其它有机碱，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑、或者2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所用反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到2小时；
Step10所用溶剂为极性质子性溶剂，所述极性质子性溶剂优选为正丁醇，反应温度为110到130℃，优选为118℃反应时间为2到12小时；
Step11所用溶剂为极性非质子溶剂，所述极性非质子性溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙酯，所用酸为强酸，优选为三氟乙酸，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到2小时；
本发明还提供了上述式IA和IB化合物的中间体，其结构式如下：
其中，R2’选自C1-5的烷基或取代烷基；R2’’选自1-5个含杂烷基或取代含杂烷基、1-5个杂原子或取代杂原子；R3选自H、CN、或C1-10烷基或取代烷基；X选自N或CH；R6选自H、CN、羧基或酯基。
进一步地，R2’中，所述取代烷基的取代基选自卤素、CN、OH、R5、OR5、NHSO2R5、SO2R5,COOH或CO2R7；R2’’中，所述杂原子选自N、S或O，取代杂原子或取代含杂烷基的取代基为卤素、CN、OH、R5、OR5、NHSO2R5、SO2R5、COOH或CO2R7；
其中，R5为C1-6的烷基或取代烷基，其取代基为1-5个卤素、COOH或CO2R7；R7为C1-6烷基。
更进一步地，所述中间体为：
本发明还提供了上述式IIAA或IIBA化合物的制备方法，反应步骤如下：
其中，包括以下步骤：
Step1：以(1S,5R)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]庚烷-2-酮（Tetrahedron,1992,23,4985）为原料与二碳酸二叔丁酯在碱性溶液中反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step2：将上一步得到的产物，加入劳森试剂反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step3：将上一步得到的产物，加入强酸溶液反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step4：将上一步得到的产物、R3取代乙酰肼和乙酸钠或R3取代乙酸钠反应，得到产物留作下一步的反应物；
或者，更换起始原料为(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]庚烷-2-酮，按照上述方法制备得到化合物IIBA;或者，使用消旋体原料，按照上述方法合成后，拆分光学异构体即得化合物IIAA或IIBA。
进一步地，反应步骤如下：
其中，反应过程包括以下步骤：
Step1：将N-Boc-3-氨基-1,2-丙二醇与(S)-1-对硝基苄氧羰基-2-氮丙啶羧酸甲酯在溶剂中反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step2：将上一步得到产物和戴斯-马丁试剂反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step3：将上一步得到的产物进行氢化反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step4：将上一步得到的产物，加入强酸溶液，反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step5：将上一步得到的产物，加入甲醇钠在溶剂中反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step6：将上一步得到的产物，加入二碳酸二叔丁酯和三级胺反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step7：将上一步得到的产物，加入劳森试剂反应，得到产物留作下一步的反应物；
Step8：将上一步得到的产物，加入强酸溶液，反应，得到产物留作下一步的反应物；
或者，更换起始原料为(R)-1-对硝基苄氧羰基-2-氮丙啶羧酸甲酯，按照上述方法制备得到化合物IIIBA;或者，使用消旋体氨基酸甲酯，按照上述方法合成后，拆分光学异构体即得化合物IIIAA或IIIBA。
本文中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义。除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语。对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca-b)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，(C1–4)烷基是指包含1-4个碳原子的烷基。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐（内盐），还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当（例如等当量）进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明的一种实施方式中，本发明包括了同位素标记的式（IA）或者（IB）化合物，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入式（IA）或者（IB）化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的式（IA）或者（IB）的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化，所使用的方式是有机化学中常用的分离和纯化方法且所述方法的实例包括过滤、萃取、干燥、旋干和各种类型的色谱。可选择地，可以使中间体不经纯化即进行下一步反应。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明化合物能够有效抑制DPP-IV活性，并且对DPP家族的成员DPP2、DPP8、DPP9具有合理的选择性。这些化合物能够用于对糖尿病等多种与DPP-4相关疾病的治疗，为临床用药提供了新的选择。
具体实施方式
实施例1 （R）-3-氨基-1-（（6R,9S）-3-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吖庚因-10-烷基）-4-(2,4,5-三氟苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐（化合物1）的制备
步骤1：L-焦谷氨酸甲酯（化合物1b）
在冰浴中将二氯亚砜（65mL,900mmol）逐滴加入100mL甲醇中，然后加入L-焦谷氨酸1a(58g,449mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h后减压抽干溶剂。加入乙酸乙酯（200mL）,碳酸钠（50g）和水（100mL）并搅拌1小时。分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相（100mL×3）。合并有机相，无水硫酸钠干燥，并浓缩得到化合物1b,无色液体51g,收率79%。
MS(ESI)m/z:144(M+1);1HNMR(400mHz,CDCl3):δ2.20-2.60(m,4H),3.78(s,3H),4.23-4.30(m,1H),6.23(br,1H)。
步骤2：N-苄基-L-焦谷氨酸甲酯（化合物1c）
将化合物1b（20g,140mmol）溶于80mL干燥的DMF中，在冰浴搅拌下缓慢加入氢化钠（4g,170mmol），加完搅拌1小时后，加入溴苄（28.7g,168mmol）。撤除冰浴，室温搅拌过夜。用二氯甲烷（300mL）萃取，并用饱和碳酸氢钠（100mL×3）洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩至干。粗品经过柱层析（硅胶，乙酸乙酯/石油醚洗脱）后得到化合物1c，白色固体18g，收率55%。
MS(ESI)m/z:234(M+1);1HNMR(400mHz,CDCl3):δ2.00-2.63(m,4H),3.67(s,3H),3.96-4.04(m,2H),5.02(d,J=14Hz,1H),7.18-7.36(m,5H)。
步骤3：（S）-N-苄基-5-硫代吡咯烷酮-2-甲酸甲酯（化合物1d）
将化合物1c溶于80mL干燥四氢呋喃，在剧烈搅拌下加入劳森试剂（12.5g,30mmol）。3小时后减压抽干四氢呋喃，并以乙酸乙酯（150mL）溶解剩余物，再分别用饱和碳酸氢钠(50mL×3)和饱和氯化钠（50mL）洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩。粗品通过柱层析（硅胶，乙酸乙酯/石油醚）纯化得到化合物1d，白色固体11g,收率86%。
MS(ESI)m/z:250(M+1);1HNMR(400mHz,CDCl3):δ2.17(m,1H),2.27(m,1H),3.15(m,2H),3.69(s,3H),4.30(dd,1H),4.37(d,1H),5.73(d,1H),7.32(m,5H)。
步骤4：(S)-1-苄基-2-（甲氧羰基）-5-（甲硫基）-3,4-二氢-2H-吡咯-1-碘化鎓（化合物1e）
将化合物1d（11g,44mmol）溶于40mL碘甲烷，室温搅拌过夜，减压浓缩得到化合物1e，黄色固体16g,收率93%。
MS(ESI)m/z:264(M+1);1HNMR(400mHz,CDCl3):δ2.24(m,1H),3.04(s,3H),3.16(m,1H),3.25(m,1H),3.63(s,3H),4.29(dd,1H),4.72(d,1H),4.89(dd,1H),5.14(d,1H),7.43(m,3H),7.51(m,2H)。
步骤5：反式-(S)-1-苄基-（硝基甲烯基）-吡咯烷-2-甲酸甲酯（化合物1f）
化合物1e（8g,20.5mmol）溶于50mL干燥DMF,并加入硝基甲烷（7.5g,123mmol）和三乙胺（4mL,29mmol），室温搅拌过夜。然后在60℃下反应5小时。减压抽干溶剂，然后经柱层析（硅胶，乙酸乙酯/石油醚洗脱）后得到化合物1f，黄色液体4.8g，收率85%。
MS(ESI)m/z:277(M+1);1HNMR(400mHz,CDCl3):2.22(m,1H),2.34(m,1H),3.39(5,1H),3.74(dd,1H),3.72(s,3H),4.24(dd,1H),4.30(d,1H),4.51(d,1H),6.87(s,1H),7.16(dd,2H),7.35(m,3H)。
步骤6：(1S,5R)-3,8-氮二杂二环[3.2.1]辛烷-2-酮（化合物1g）
在10%钯碳催化作用下，将化合物1f(2.1g,7.6mmol)在乙酸乙酯和醋酸混合溶液（10mL+10mL）中氢化4小时。用硅藻土将钯碳催化剂过滤掉，然后浓缩至干。将残余物（1.8g,7.3mmol）溶于15mL甲醇，加入甲酸铵（4.57g,72.5mmol）和10%钯碳（1.5g），并回流4小时。用硅藻土将钯碳催化剂过滤掉，然后浓缩至干得到化合物1g，白色固体0.9g,收率94%。
MS(ESI)m/z:127(M+1);1HNMR(400mHz,CDCl3):δ1.75(m,1H),2.05(m,3H),2.45(bs,1H),3.0(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),3.48(dd,J=4.0,9.0Hz,1H),3.74(m,2H),6.35(s,1H)。
步骤7：(1S,5R)-8-叔丁氧羰基-3,8-氮二杂二环[3.2.1]辛烷-2-酮（化合物1h）
在冰浴下向化合物1g（2g,15.9mmol）的40mL二氯甲烷溶液中加入二碳酸二叔丁酯（5.19g，23.8mmol）和三乙胺（0.66mL，4.8mmol），并允许升至室温反应过夜。减压蒸馏除去溶剂后，将残余物进行柱层析（硅胶，乙酸乙酯/石油醚洗脱）得到化合物1h，白色固体2.8g,收率78%。
MS(ESI)m/z:227(M+1);1HNMR(400mHz,CDCl3):δ1.45(s,9H)1.77-1.84(m,1H),2.10-2.16(m,2H),2.18-2.26(m,1H),3.03(dd,J=2.4,10.8Hz,1H),4.42(s,1H),4.48(s,1H),5.73(s,1H)。
步骤8：(1S,5R)-8-叔丁氧羰基-3,8-氮二杂二环[3.2.1]辛烷-2-硫代酮（化合物1i）
将化合物1h（40mg，0.18mmol）溶于5mL四氢呋喃，并在剧烈搅拌下加入劳森试剂（43mg，0.1mmol）。反应液搅拌3小时后，将反应液蒸干并重新溶解到20mL乙酸乙酯中。有机相经饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压整理至干。粗品经过柱层析（硅胶，乙酸乙酯/石油醚洗脱）后得到化合物1i，白色固体35mg，收率86%。MS(ESI)m/z:243(M+1)。
步骤9：(1S,5R)-3,8-氮二杂二环[3.2.1]辛烷-2-硫代酮（化合物1j）
将化合物1i（40mg,0.16mmol）溶于0.2mL甲醇，然后加入4N盐酸乙酸乙酯溶液（4mL），并在室温下搅拌过夜。将过量的盐酸和溶剂加压蒸馏后得到化合物1j，白色固体23mg,收率98%）。MS(ESI)m/z:143(M+1)。
步骤10：(6R,9S)-3-（三氟甲基）-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吖庚因（化合物1k）
将化合物1j（37mg,0.262mmol）、2，2，2-三氟乙酰肼（101mg,0.787mmol）和醋酸钠（65mg,0.79mmol）溶于10mL正丁醇，并回流过夜后将溶剂蒸干。粗品经过制备型高效液相色谱后得到化合物1k，黄色油状物7.4mg，收率13%。MS(ESI)m/z:219(M+1)。
步骤11：（（2R）-4-氧-4-(6R,9S)-3-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吖庚因-10-烷基）-1-（2,4,5-三氟苯基）丁-2-烷基）甲酸叔丁酯（化合物1l）
将化合物1k（35mg，0.162mmol）和（R）-3-叔丁氧羰氨基-4-（2，4，5-三氟苯基）丁酸（53.9mg,0.2mmol）溶于2mL二氯甲烷，并在冰浴下依次加入1-羟基苯并三唑（26mg,0.2mmol）和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐（47mg，0.24mmol）。反应4小时后，加入15mL二氯甲烷并用饱和碳酸氢纳（5mL）和饱和食盐水（5mL）洗涤。有机相经过干燥后浓缩至干。粗品经过制备型高效液相色谱后得到化合物1l，黄色油状物53mg，收率72%。MS(ESI)m/z:534(M+1)。
步骤12:（R）-3-氨基-1-（（6R,9S）-3-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吖庚因-10-烷基）-4-(2,4,5-三氟苯基）-1-丁酮（化合物1）
在室温搅拌下向化合物1l（18mg，34mmol）中加入三氟乙酸（5mL）。2小时后，过量的三氟乙酸被减压抽干。粗品经过制备型高效液相色谱后得到化合物1，白色固10mg,收率68%。
MS(ESI)m/z:434(M+1);1HNMR(400mHz,DMSO-d6):δ1.92-2.35(m,4H),2.74-2.76(m,1H),2.84-2.97(m,2H),3.71(s,1H),4.13-4.22(m,1.4H),4.28-4.40(m,0.6H),4.80(t,J=4.0,0.6H),4.95(t,J=8.0,0.4H),5.60-5.66(m,2H),7.45-7.58(m,2H)。
（R）-3-氨基-1-（（6S,9R）-3-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吖庚因-10-烷基）-4-(2,4,5-三氟苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐（化合物1’）的制备
化合物1’的制备使用相反手性的化合物1a和与化合物1完全相同的制备方法获得.
MS(ESI)m/z:434(M+1);1HNMR(400mHz,DMSO-d6):δ1.92-2.35(m,4H),2.74-2.76(m,1H),2.84-2.97(m,2H),3.71(s,1H),4.13-4.22(m,1.4H),4.28-4.40(m,0.6H),4.80(t,J=4.0,0.6H),4.95(t,J=8.0,0.4H),5.60-5.66(m,2H),7.45-7.58(m,2H)。
实施例2:(3R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-6,7,9,10-四氢-5H-6,10-环亚胺[1,2,4]三唑并[3,4-d][1,5]恶唑星-11-烷基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-丁酮三氟乙酸盐（化合物2）
步骤1：(2S)-3-(3-叔丁氧羰酰氨基-2-羟丙氧基)-2-对硝基苄氧羰酰氨基-丙酸甲酯（化合物2b）
室温下向化合物2l(6.82g，35.7mmol)和化合物2a(5g,17.8mmol)的甲苯（80mL）溶液中滴加三氟化硼乙醚(0.3mL,48%)。室温下搅拌2h后浓缩除去溶剂后经柱层析（硅胶，石油醚:乙酸乙酯=2:1）得到产物2b，黄色油状物4.8g,收率57%。
MS(ESI)m/z:472(M+1),416(M-56+1);1HNMR(400mHz,CDCl3):δ8.22(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),5.08–5.13(m,1H),5.19-5.26(m,2H),4.42–4.58(m,1H),3.91–3.94(m,1H),3.78(s,3H),3.73-3.83(m,2H),3.54–3.62(m,2H),3.42–3.50(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤2：(3S)-3-(3-叔丁氧羰酰氨基-2-羰基丙氧基)-2-对硝基苄氧羰酰氨基-丙酸甲酯（化合物2c）
冰浴下向化合物2b(4.7g,10mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入分批加入戴斯-马汀试剂(6.34g,15.0mmol)。反应1h后,往反应液中加入Na2S2O3溶液（2N，120mL）淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷(100mL×2）萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液（350mL）,饱和食盐水洗(350mL)。有机相经干燥、过滤、浓缩再经柱层析（硅胶，乙酸乙酯:石油醚=1:1）得到产物2c，黄色油状物2.15g,收率45.9%。
MS(ESI)m/z:470(M+1),414(M-56+1);1HNMR(400mHz,CDCl3):δ8.22(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),5.17-5.28(m,3H),4.18(s,2H),4.04(d,J=8.4Hz,1H),4.00(dd,J=5.6Hz,2.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.75-3.80(m,1H),1.45(s,9H)。
步骤3：(3S,5S)-5-叔丁氧羰酰氨基甲基-吗啉-3-甲酸甲酯（化合物2d）
钯碳(0.5g，10%)加入到化合物2c(2.0g,4.26mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液，在氢气中搅拌2h.反应液经过滤、浓缩再经快速柱分离得到产物2d，无色油状物0.6g,收率51.3%。
MS(ESI)m/z:275,219(M-56+1);1H-NMR(400mHz,CDCl3):δ4.97(s,1H),4.11(dd,J=11.2Hz,3.6Hz,1H),3.82(dd,J=11.2Hz,3.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.71(dd,J=10.4Hz,3.6Hz,1H),3.39(t,J=10.8Hz,1H),3.16-3.22(m,1H),3.16(t,J=10.8Hz,1H),3.00-3.11(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤4：(3S,5S)-5-氨基甲基-吗啉-3-甲酸甲酯（化合物2e）
在冰浴下，向化合物2d(500mg,1.82mmol)的二氯甲烷（10mL）溶液中滴加三氟乙酸(10mL)，室温搅拌2小时后将反应液浓缩得到化合物2e，白色固体0.73g，收率100%。
MS(ESI)m/z:175(M+1)。
步骤5：3-氧代-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-6-酮（化合物2f）
化合物2e(317mg,1.82mmol)和甲醇钠(491mg,9.1mmol)溶于meOH(20mL)搅拌过夜，过滤，滤液（化合物2f溶液）直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z:143(M+1)。
步骤6：6-羰基-3-氧代-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯（化合物2g）
冰浴下向化合物2f(259mg,1.82mmol)的甲醇(20mL)溶液中先后加入N,N-二异丙基乙胺(470mg,3.64mmol)和二碳酸二叔丁酯(476mg,2.2mmol)。室温下反应2h后，将溶剂浓缩除去，残余物溶于乙酸乙酯(20mL),依次用饱和碳酸氢钠溶液（20mL）,饱和食盐水洗(20mL)。有机相经干燥、过滤、浓缩再经柱层析（硅胶，乙酸乙酯:石油醚=1:1）得到产物2g，白色固体0.22g,收率50%。
MS(ESI)m/z:243(M+1);1HNMR(400mHz,CDCl3):δ6.00(s,1H),4.42(s,1H),4.28(s,1H),4.03(d,J=10.8,1H),3.94(d,J=11.6Hz,1H),3.79(d,J=12.0Hz,2H),3.66(d,J=10.8Hz,1H),3.41(dd,J=12.0Hz,2.8Hz,1H),1.48(s,9H)。
步骤7：6-硫羰基-3-氧代-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯（化合物2h）
劳森试剂(367mg,0.91mmol)加入到化合物2g(220mg,0.91mmol)的无水四氢呋喃(10mL)中搅拌3h.然后浓缩除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(20mL),依次用饱和碳酸氢钠溶液（20mL）,饱和食盐水洗(20mL)。有机相经干燥、过滤、浓缩再经柱层析（硅胶，乙酸乙酯:石油醚=1:1）得到产物2h，白色固体0.12g,收率50%。
MS(ESI)m/z:259(M+1);1HNMR(400mHz,CDCl3):δ4.87(s,1H),4.18(d,J=10.8Hz,1H),3.94(d,J=11.6Hz,1H),3.79(d,J=11.6Hz,2H),3.70-3.75(m,3H),3.42(dd,J=13.6Hz,2.8Hz,1H),1.48(s,9H)。
步骤8：3-氧代-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-6-硫酮（化合物2i）
在冰浴下，向化合物2h(117mg,0.45mmol)的二氯甲烷（3mL）溶液中滴加三氟乙酸(3mL)，室温搅拌2小时后将反应液浓缩得到化合物9，白色固体123mg,收率100%。
MS(ESI)m/z:159(M+1)。
步骤9：((2R)-4-羰基-4-(6-硫羰基-3-氧代-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-烷基)-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烷基)氨基甲酸苄酯（化合物2j）
冰浴下向化合物2i(71mg,0.45mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(117mg,0.91mmol),2m(209mg,0.54mmol)。反应两小时后，反应液依次用饱和碳酸氢钠(8mL),饱和食盐水（8mL）洗。有机相经干燥、过滤、浓缩再经柱层析（硅胶，乙酸乙酯:石油醚=1:1）得到产物2j，白色固体0.132g,收率57.4%。
MS(ESI)m/z:508(M+1);1HNMR(400mHz,CDCl3):δ7.29-7.35(m,5H),7.06(dd,J=17.6Hz,9.2Hz,1H),6.86(dd,J=14.4Hz,8.4Hz,1H),5.46-5.54(m,1H),3.85-3.94(m,1H),4.51(d,J=12.0,1H),4.16-4.25(m,1H),3.85-3.94(m,1H),3.74-3.77(m,1H),3.60-3.64(m,1H),3.37-3.49(m,2H),3.13-3.20(m,1H),2.87-2.95(m,1H),2.78-2.83(m,1H),2.53-2.59(m,1H).
步骤10：((2R)-4-羰基-4-(3-三氟甲基-6,7,9,10-四氢-5H-6,10-环亚胺[1,2,4]三唑并[3,4-d][1,5]恶唑星-11-烷基)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁基)氨基甲酸苄酯（化合物2k）
化合物2j（132mg,0.26mmol)，三氟乙酰肼(100mg,0.78mmol)和醋酸钠(64mg,0.78mmol)溶于正丁醇(5mL)后，加热回流过夜。反应混合物浓缩后经柱层析（硅胶，乙酸乙酯:石油醚=2:1）得到产物2k，白色固体60mg,收率39%。
MS(ESI)m/z:584(M+1);1HNMR(400mHz,CDCl3):δ7.29-7.35(m,5H),7.01(dd,J=17.2Hz,9.6Hz,1H),6.71(dd,J=12.0Hz,7.6Hz,1H),5.78(d,J=9.2Hz,1H),5.35(s,1H),5.01(d,J=4.0Hz,1H),4.34-4.44(m,1H),4.25-4.30(m,1H),4.17-4.19(m,1H),3.97-4.01(m,1H),3.87(d,J=10.8Hz,1H),3.80(d,J=12.6Hz,1H),2.87-3.05(m,2H),2.77-2.82(m,1H),2.54-2.63(m,1H)。
步骤11：(3R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-6,7,9,10-四氢-5H-6,10-环亚胺[1,2,4]三唑并[3,4-d][1,5]恶唑星-11-烷基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-丁酮三氟乙酸盐（化合物2）
将钯碳(32mg，10%)加入到化合物2k(30mg,0.089mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液，在氢气中搅拌2h.反应液经过滤、浓缩后经HPLC制备得到产物2，白色固体15mg,收率24%。
MS(ESI)m/z:450(M+1);1H-NMR(400mHz,CDCl3):δ7.20(dd,J=16.8Hz,8.8Hz,1H),6.97-7.08(m,1H),5.91(s,0.51H),5.40(s,0.46H),4.92(s,0.55H),4.44(s,1H),4.40(s,0.48H),4.33-4.36(m,1H),4.04(t,J=9.2Hz,1H),3.72-3.84(m,4H),2.94(t,J=7.6,1H),2.87(dd,J=17.6,3.2Hz,0.51H),2.77(d,J=10.0Hz,1H),2.51(dd,J=17.2Hz,8.0Hz,0.46H)。
实施例3（R）-3-氨基-1-（（6R,9S）-3-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吖庚因-10-烷基）-4-(2,4,5-三氟苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐（化合物3）的制备
步骤1：((R)-4-羰基-4-((1S,5R)-2-硫羰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-8-辛烷基)-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁基)氨基甲酸叔丁酯（化合物3a）
依次向（R）-3-叔丁氧羰氨基-4-（2，4，5-三氟苯基）丁酸(347mg,1.04mmol)的10mL二氯甲烷中加入二异丙基乙胺(593mg,4.6mmol),1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(265mg,1.38mmol),1-羟基苯并三唑(186mg,1.38mmol)，室温下搅拌1小时。然后将化合物1j（150mg）加入反应体系，室温搅拌过夜。将反应液用饱和食盐水洗涤后，干燥、浓缩。粗品经硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇=80：1）后得到化合物3a，白色固体170mg，收率42%。MS(ESI)M/Z:458(M+H),358[(M+H)-Boc]。
步骤2：((R)-4-((6R,9S)-3-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三唑并[4,3-a]吖庚因-10-yl)-4-羰基-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁基)氨基甲酸叔丁酯（化合物3b）
在化合物3a(120mg,0.372mmol)的15mL正丁醇溶液中，依次加入乙酰肼(82mg,1.11mmol)和乙酸钠(152mg,1.86mmol)，然后回流18小时。将正丁醇减压整除后，残余物溶于10mL二氯甲烷，并用饱和食盐水洗涤。有机相干燥后，浓缩得到粗品，用硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇=80：1）后得到化合物3b，白色固体80mg，收率60%。
MSm/z(ESI):480(M+H)+,380[(M+H)+-Boc]。
Step3（R）-3-氨基-1-（（6R,9S）-3-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吖庚因-10-烷基）-4-(2,4,5-三氟苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐（化合物3）
冰浴下，向化合物3b(80mg,0.15mmol)中加入3mL三氟乙酸，然后升至室温搅拌30分钟。减压蒸馏将三氟乙酸除去后，残余物用液相色谱纯化得到化合物3，白色固体，30mg收率40%。
MS(ESI)m/z:380(M+H);1HNMR(400m,CD3OD):δ7.36-7.29(m,1H),7.25-7.16(m,1H),5.82(d,0.5H),5.52(d,0.5H),5.16-5.14(m,0.5H),4.32-4.27(m,1H),4.14-4.07(m,1H),3.91-3.86(m,1H),3.09-3.02(m,2H),2.91-2.89(m,1H),2.69-2.56(m,4H),2.52-2.50(m,0.5H),2.47-2.26(m,1.5H),2.17-1.95(m,2H)。
实施例4（R）-3-氨基-1-（（6R,9S）-3-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吖庚因-10-烷基）-4-(2-甲基苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐（化合物4）的制备
步骤1：((R)-4-羰基-4-((1S,5R)-2-硫羰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-8-辛烷基)-1-(2-甲基苯基)-2-丁基)氨基甲酸叔丁酯（化合物4a）
依次向（R）-3-叔丁氧羰氨基-4-（2，4，5-三氟苯基）丁酸(74.22mg,0.25mmol)的5mL二氯甲烷中加入二异丙基乙胺(89mg,0.69mmol),1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(65.90mg,0.35mmol),1-羟基苯并三唑(37.26mg,0.28mmol)，室温下搅拌0.5小时。然后将化合物1j（32.71mg,0.23mmol）加入反应体系，室温搅拌过夜。将反应液中加入10mL饱和食盐水，用二氯甲烷（15mL×3）萃取，合并干燥、浓缩得粗品。粗品经硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇=100：1）后得到化合物4a，白色固体60mg，收率62.%)。
MS(ESI)M/Z:418(M+H),362(M-tBu)。
步骤2：((R)-4-((6R,9S)-3-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三唑并[4,3-a]吖庚因-10-yl)-4-羰基-1-(2-甲基苯基)-2-丁基)氨基甲酸叔丁酯（化合物4b）
在化合物4a(60mg,0.14mmol)的3mL正丁醇溶液中，依次加入2，2，2-三氟乙酰肼(55.20mg,0.43mmol)和乙酸钠（35mg,0.43mol），然后回流过夜。将正丁醇减压整除后，残余物加入5mL水，用二氯甲烷（15mL×3）萃取，并将合并后的有机相用饱和食盐水洗涤。有机相干燥后，浓缩得到粗品，用硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇=100：1）后得到化合物4b，白色固体23mg，收率30%）。MS(ESI)M/Z:494(M+H),438(M-tBu)。
步骤3：（R）-3-氨基-1-（（6R,9S）-3-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吖庚因-10-烷基）-4-(2-甲基苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐（化合物4）
冰浴下，向化合物4b(23mg,0.046mmol)中加入3mL三氟乙酸，然后升至室温搅拌30分钟。减压蒸馏将三氟乙酸除去后，残余物用液相色谱纯化得到化合物4，无色油状物10mg，收率55%)。
MS(ESI)M/Z:394(M+H);1HNMR(400Hz,CD3OD):δ7.21-7.10(m,4H),5.86-5.84(d,0.5H),5.50-5.48(d,0.5H),5.11(s,0.5H),4.80(s,0.5H),4.40-4.22(d,1H),4.22-4.16(t,1H),3.87(s,1H),3.33-3.31(m,3.6H),2.82-2.76(m,1H),2.53-2.51(d,4H),2.39-2.34(m,0.5H),2.12(s,3H),2.07-2.05(m,1H)。
实施例5（R）-3-氨基-1-（（6R,9S）-3-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吖庚因-10-烷基）-4-(2-氟苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐（化合物5）的制备
步骤1：((R)-4-((6R,9S)-3-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三唑并[4,3-a]吖庚因-10-yl)-4-羰基-1-(2-氟苯基)-2-丁基)氨基甲酸叔丁酯（化合物5a）
依次向（R）-3-叔丁氧羰氨基-4-（2，4，5-三氟苯基）丁酸(50.97mg,0.17mmol)的5mL二氯甲烷中加入二异丙基乙胺(60.31mg,0.47mmol),1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(44.65mg,0.23mmol),1-羟基苯并三唑(25.25mg,0.18mmol)，室温下搅拌0.5小时。然后将化合物1k（34.00mg,0.15mmol）加入反应体系，室温搅拌过夜。将反应液中加入10mL饱和食盐水，用二氯甲烷（15mL×3）萃取，合并干燥、浓缩得粗品。粗品经硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇=100：1）后得到化合物5a，白色固体32mg,收率41.28%。
MS(ESI)M/Z:498(M+H),442(M-tBu)。
步骤2：（R）-3-氨基-1-（（6R,9S）-3-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吖庚因-10-烷基）-4-(2-氟苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐（化合物5）
冰浴下，向化合物5a(32.00mg,0.064mmol)中加入3mL三氟乙酸，然后升至室温搅拌30分钟。减压蒸馏将三氟乙酸除去后，残余物用液相色谱纯化得到化合物5，无色油状物10mg,收率40%。
MS(ESI)m/z:398(M+H);1HNMR(400Hz,CD3OD):δ7.38-7.24(m,2H),7.20-7.11(m,1H),7.04-6.95(t,1H),5.84-5.82(d,0.5H),5.51-5.48(d,0.5H),4.42-4.36(t,1H),4.22-4.16(t,1H),3.90-3.80(d,1H),3.16-2.98(m,2H),2.97-2.78(m,1.5H),2.50-2.34(m,2.5H),2.18-2.10(m,1H),2.07-1.92(m,1H)。
实施例6（R）-3-氨基-1-（（6R,9S）-3-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吖庚因-10-烷基）-4-(3-氯苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐（化合物6）的制备
步骤1：((R)-4-羰基-4-((1S,5R)-2-硫羰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-8-辛烷基)-1-(3-氯苯基)-2-丁基)氨基甲酸叔丁酯（化合物6a）
依次向（R）-3-叔丁氧羰氨基-4-（2，4，5-三氟苯基）丁酸(69.03mg,0.22mmol)的5mL二氯甲烷中加入二异丙基乙胺(85.14mg,0.66mmol),1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(63.03mg,0.33mmol),1-羟基苯并三唑(44.55mg,0.33mmol)，室温下搅拌0.5小时。然后将化合物1j（31.29mg,0.22mmol）加入反应体系，室温搅拌过夜。将反应液中加入10mL饱和食盐水，用二氯甲烷（15mL×3）萃取，合并干燥、浓缩得粗品。粗品经硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇=100：1）后得到化合物6a，白色固体50mg，收率52%。
MS(ESI)M/Z:438(M+H),382(M-tBu)。
步骤2：((R)-4-((6R,9S)-3-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三唑并[4,3-a]吖庚因-10-yl)-4-羰基-1-(3-氯苯基)-2-丁基)氨基甲酸叔丁酯（化合物6b）
在化合物6a(50mg,0.11mmol)的5mL正丁醇溶液中，依次加入2，2，2-三氟乙酰肼(55.20mg,0.43mmol)和乙酸钠（28mg,0.34mol），然后回流过夜。将正丁醇减压整除后，残余物加入5mL水，用二氯甲烷（15mL×3）萃取，并将合并后的有机相用饱和食盐水洗涤。有机相干燥后，浓缩得到粗品，用硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇=100：1）后得到化合物6b，白色固体12mg，收率25%）。MS(ESI)M/Z:514(M+H),458(M-tBu+1)。
步骤3：（R）-3-氨基-1-（（6R,9S）-3-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吖庚因-10-烷基）-4-(3-氯苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐（化合物6）
冰浴下，向化合物6b(12mg,0.023mmol)中加入3mL三氟乙酸，然后升至室温搅拌30分钟。减压蒸馏将三氟乙酸除去后，残余物用液相色谱纯化得到化合物6，无色油状物8mg，收率83%。
MS(ESI)m/z:414(M+H);NMR(400Hz,CD3OD)δ7.37-7.19(d,4H),5.88-5.86(d,0.5H),5.55-5.54(d,0.5H),5.13(s,0.5H),4.82(s,0.5H),4.44-4.36(t,1H),4.22-4.19(m,1H),3.90(s,1H),3.14-2.98(m,3.5H),2.56-2.18(m,1.5H),2.14-2.0(m,2.5H),1.96-1.94(m,1H)。
实施例7（R）-3-氨基-1-（（6R,9S）-3-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吖庚因-10-烷基）-4-(2，5-二氟苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐（化合物7）的制备
步骤1：((R)-4-羰基-4-((1S,5R)-2-硫羰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-8-辛烷基)-1-(2，5-二氟苯基)-2-丁基)氨基甲酸叔丁酯（化合物7a）
依次向（R）-3-叔丁氧羰氨基-4-（2，4，5-三氟苯基）丁酸(290mg,0.92mmol)的10mL二氯甲烷中加入二异丙基乙胺(593mg,4.6mmol),1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(265mg,1.38mmol),1-羟基苯并三唑(186mg,1.38mmol)，室温下搅拌1小时。然后将化合物1j（150mg,1.06mmol）加入反应体系，室温搅拌过夜。将反应液中加入20mL饱和食盐水，用二氯甲烷（15mL×3）萃取，合并干燥、浓缩得粗品。粗品经硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇=80：1）后得到化合物7a，无色油状物170mg，收率36.4%。
MS(ESI)m/z:440(M+H)+,340[(M+H)+-Boc]。
步骤2：((R)-4-((6R,9S)-3-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三唑并[4,3-a]吖庚因-10-yl)-4-羰基-1-(2,5-二氟苯基)-2-丁基)氨基甲酸叔丁酯（化合物7b）
在化合物7a(170mg,0.387mmol)的15mL正丁醇溶液中，依次加入1M的2，2，2-三氟乙酰肼(1.16mL，1.16mmol)和乙酸钠（159mg,1.94mmol)），然后回流18小时。将正丁醇减压整除后，残余物加入10mL二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤后，有机相干燥、浓缩得到粗品，用硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇=120：1）后得到化合物7b白色固体80mg，收率40%。MS(ESI)m/z:516(M+H),416[(M+H)-BOC]。
步骤3：（R）-3-氨基-1-（（6R,9S）-3-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吖庚因-10-烷基）-4-(2，5-二氟苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐（化合物7）
冰浴下，向化合物7b(80mg,0.15mmol)中加入3mL三氟乙酸，然后升至室温搅拌30分钟。减压蒸馏将三氟乙酸除去后，残余物用液相色谱纯化得到化合物7，白色固体30mg，收率48%。
MS(ESI)m/z:416(M+H)+;1H-NMR(400m,CD3OD):δ3.16-7.06(m,3H),5.87-5.84(m,0.5H),5.53-5.51(d,0.5H),5.14-5.11(m,0.5H),4.85-4.83(m,0.5H),4.43-4.30(m,1H),4.26-4.17(m,1H),3.95-3.82(m,1H),3.14-3.07(m,1.5H),3.04-2.99(m,1H),2.89-2.81(m,0.5H),2.79-2.65(m,0.5H),2.54-2.35(m,2H),2.28-2.15(m,1H),2.12-1.95(m,0.5H)。
（R）-3-氨基-1-（（6R,9S）-3-三氟甲基-6,7,8,9-四氢-5H-6,9-环亚胺[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吖庚因-10-烷基）-4-(2,4,5-三氟苯基）-1-丁酮各种盐（化合物8a-f）的制备
化合物8a
在自由氨基的化合物1(10mg,0.023mmol)的1mL甲醇溶液中，加入0.11M的氢溴酸（0.209ml）水和甲醇溶液(甲醇：水=4:1)，搅拌30分钟，浓缩至干得到化合物8a，白色固体11.8mg，收率100%。
MS(ESI)m/z:434.13(M+H);1HNMR(400Hz,CD3OD)δ7.39-7.09(m,2H),5.87(d,0.5H),5.59(d,0.5H),5.12-4.98(s,0.5H),4.51-4.40(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.09-2.92(m,4H),2.60-2.54(m,1H),2.54(m,1.5H),2.17-2.12(m,2H)。
化合物8b
在自由氨基的化合物1(10mg,0.023mmol)的1mL甲醇溶液中，加入0.11M的乙酸（0.209ml）水和甲醇溶液(甲醇：水=4:1)，搅拌30分钟，浓缩至干得到化合物8b，白色固体11.3mg，收率100%。
MS(ESI)m/z:434.13(M+H);1HNMR(400Hz,CD3OD)δ7.30-7.06(m,2H),5.83(d,0.5H),5.54(d,0.5H),5.09(s,0.5H),4.40-4.36(m,1H),4.22-4.16(t,1H),3.61-3.60(m,1H),2.93-2.70(m,4H),2.47-2.36(m,2.5H),2.14-2.04(m,2H),1.91(s,3H)。
化合物8c
在自由氨基的化合物1(10mg,0.023mmol)的1mL甲醇溶液中，加入（2.67mg，0.023mmol）马来酸，搅拌30分钟，浓缩至干得到化合物8c，白色固体13mg，收率100%。
MS(ESI)m/z:434.13(M+H);1HNMR(400Hz,CD3OD):δ7.23-7.00(m,2H),6.17(s,2H),5.75(s,0.5H),5.43(s,0.5H),5.00(s,0.5H),4.76(m,0.5H),4.35-4.20(m,1H),4.12-4.09(m,1H),3.75-3.71(m,1H),2.97-2.78(m,3H),2.44-2.27(m,2.5H),2.12-2.04(m,1H),2.00-1.82(m,1.5H)。
化合物8d
在自由氨基的化合物1(10mg,0.023mmol)的1mL甲醇溶液中，加入（2.67mg，0.023mmol）丁二酸，搅拌30分钟，浓缩至干得到化合物8d，白色固体12.6mg，收率100%）。
MS(ESI)m/z:434.13(M+H)+;1HNMR(400Hz,CD3OD):δ7.35-7.10(m,2H),5.86(s,0.5H),5.55(s,0.5H),5.12-5.05(m,1H),4.46-4.39(m,1H),4.24-4.20(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.04-2.92(m,2.5H),2.84-2.81(m,1H),2.53-2.48(m,6H),2.43-2.39(m,1H),2.28-2.22(m,1H),2.19-2.02(m,1H),1.95-1.91(m,0.5H)。
化合物8e
在自由氨基的化合物1(10mg,0.023mmol)的1mL甲醇溶液中，加入（3.08mg，0.023mmol）苹果酸，搅拌30分钟，浓缩至干得到化合物8e，白色固体13mg，收率100%。
MS(ESI)m/z:434.13(M+H);1HNMR(400Hz,CD3OD):δ7.25-7.21(m,1H),7.11-7.09(m,0.5H),7.01-6.98(m,0.5H),5.74(d,0.5H),5.43(d,0.5H),5.01-4.99(m,0.5H),4.32-4.24(m,1H),4.22-4.19(m,1H),4.11-4.08(m,1H),3.75-3.72(m,1H),3.25(s,0.5H),2.96-2.85(m,2.5H),2.76-2.66(m,2H),2.48-2.38(m,2H),2.31-2.24(m,1H),2.15-2..03(m,1.5H),1.96-1.85(m,1.5H)。
化合物8f
在自由氨基的化合物1(10mg,0.023mmol)的1mL甲醇溶液中，加入（3.45mg，0.023mmol）酒石酸，搅拌30分钟，浓缩至干得到化合物8f，白色固体14mg，收率100%。
MS(ESI)m/z:434.13(M+H);1HNMR(400Hz,CD3OD)δ7.15-7.05(m,2H),5.82(d,0.5H),5.53(d,0.5H),5.09(s,0.5H),4.45-4.37(m,2.5H),4.21-4.17(m,1H),3.82(s,1H),3.34(m,1H),3.07-2.85(m,4H),2.58-2.52(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.35-1.92(m,3H)。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1
DPP-4、DPP-2、DPP-8、DPP-9均是DPP家族的成员，研究发现，若抑制除DPP-4外的其他酶，则会对身体产生副作用，如抑制DPP-8、DPP-9酶活时，将引起休眠T细胞死亡，肠胃毒性及机体免疫功能等一系列毒副作用，因此，目前对DPP-4（即DPP-IV）酶抑制剂的开发中，要求提高抑制剂对DPP-4的选择性，同时降低对DPP其他家族的选择性，从而降低抑制剂的毒副作用。
本发明通过如下试验来测定本发明化合物对DPP家族的抑制效果。
DPP-4、DPP-2、DPP-8、DPP-9体外活性检测
将待测化合物溶解于二甲亚砜，然后用缓冲溶液（DPP4：100mM HEPES，pH7.5，0.1mg/mL BSA;DPP2：100mM HEPES，pH5.5，0.1mg/mL BSA;DPP8:50mM Tris-HCl，pH7.5，0.1mg/mL BSA；DPP9:25mM Tris-HCl，pH7.5，0.1mg/mL BSA）将其稀释成一系列的工作溶液。将重组人DPP-4（最终浓度约为180ng/mL）或DPP-2（最终浓度约为100ng/mL）或DPP-8（最终浓度约为200ng/mL）或DPP-9（最终浓度约为50ng/mL）与上述一系列的化合物工作溶液混合，然后加入Gly-Pro-AMC(最终浓度DPP4为50μM,DPP2/8/9为20μM)（总反应体积为100μL），立刻连续检测释放的AMC（激发波长360nm，发射波长460nm）15分钟。用SigmaPlot软件计算半数抑制浓度IC50，结果参见下表。
表1化合物对DPP-4抑制性
表2化合物对DPP家族的抑制活性
上述结果表明，本发明化合物能够有效抑制DPP-IV活性，并且对DPP家族的成员DPP-2、DPP-8、DPP-9具有很好的选择性。这些化合物能够用于对糖尿病等多种与DPP-4相关疾病的治疗，为临床用药提供了新的选择。

Claims (44)

1.如式IA或式IB所示的化合物或其药学上可接受的盐，
R1选自取代或未取代的苯基；R2选自C1-5的烷基或C1-5含杂烷基；R3选自H、CN或C1-10烷基或C1-10取代烷基；X选自N或CH；Y选自N或CR6，其中，R6选自H；
R1中，所述取代苯基的取代基为1-5个R4，其中R4选自CN、卤素、C1-6的烷基；
R3中，所述取代烷基的取代基选自1-5个卤素；
其中，杂原子为N、O或S。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自卤素取代的苯基；R2选自C1-3的烷基或C1-5含杂烷基；R3选自卤素取代的C1-10烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述含杂烷基为含有1个杂原子的C1-4的烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述卤素为F或Cl。
5.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物为
其中，R1选自卤素取代的苯基；R3选自卤素取代的C1-10烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物或其药学上可接受的盐为：
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
8.权利要求1-7任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐在用于制备二肽基肽酶-IV抑制剂类药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的制备二肽基肽酶-IV抑制剂类药物中的用途，其特征在于：所述二肽基肽酶-IV抑制剂是治疗或/和预防糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物。
10.权利要求5所述式IIA或式IIB化合物的制备方法，其特征在于：反应包括以下步骤：
其中，S1：以(1S,5R)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]庚烷-2-酮为原料，与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应，得到产物留作下一步的反应物；
S2：上一步得到的产物用劳森试剂进行硫代反应，得到产物留作下一步的反应物；
S3：将上一步得到的产物，加入强酸溶液反应，得到产物留作下一步的反应物；
S4：将S3得到的产物与R3取代甲酰肼在活化试剂R3取代甲酸钠作用下反应，得到产物留作下一步的反应物；
S5：将S4得到的产物、R1取代的保护β氨基丁酸、缩合试剂反应，得到产物留作下一步的反应物；
S6：将S3得到的产物、R1取代的保护β氨基丁酸、缩合试剂反应，得到产物留作下一步的反应物；
S7：将S6得到的产物与R3取代甲酰肼在活化试剂R3取代甲酸钠作用下反应，得到产物留作下一步的反应物；
S8:取S5或S7的产物，加入强酸进行脱保护反应，得到式IIA产物；
或者，以(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]庚烷-2-酮为原料并使用相同的合成方法即得化合物IIB；或者使用消旋体原料，按照上述方法合成后，拆分光学异构体，即可获得化合物IIA或IIB。
11.根据权利要求10所述制备化合物IIA或者式IIB的制备方法，其特征在于：其中，
S1所用溶剂为非质子溶剂，反应温度为0℃到30℃，反应时间为2到18小时；
S2所用溶剂为极性非质子溶剂，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5-3小时；
S3所用强酸为质子强酸，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到4小时；
S4所用溶剂为极性质子性溶剂，反应温度为110到130℃，反应时间为2到12小时；
S5所用溶剂为非质子溶剂，所用碱为有机碱，所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑、或者2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所用反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到2小时；
S6所用溶剂为非质子溶剂，所用碱为二异丙基乙胺，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑或者2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所用反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到2小时；
S7所用溶剂为极性质子性溶剂，反应温度范围为110到130℃，反应时间为2-12小时；
S8所用酸为质子强酸，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到4小时。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：S1所述非质子性溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：S2所述非质子性溶剂为四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚或甲苯。
14.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：S3所述质子强酸为三氟乙酸或盐酸。
15.根据权利要求11或14所述的制备方法，其特征在于：S3所用溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
16.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：S4所述极性质子性溶剂为正丁醇。
17.根据权利要求11或16所述的制备方法，其特征在于：S4所述反应温度为118℃。
18.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：S5所述非质子溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
19.根据权利要求11或18所述的制备方法，其特征在于：S5所述有机碱为二异丙基乙胺。
20.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：S6所述非质子溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
21.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：S7所述极性质子性溶剂为正丁醇。
22.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：S8所述质子强酸优选为三氟乙酸或盐酸。
23.根据权利要求11或22所述的制备方法，其特征在于：S8所用溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
24.权利要求5所述式IIIA或IIIB化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤如下：
其中，S1：N-Boc-3-氨基-1,2-丙二醇与(S)-1-对硝基苄氧羰基-2-氮丙啶羧酸甲酯在路易斯酸催化的条件下反应，得到产物留作下一步的反应物；
S2：将上一步得到产物进行氧化反应，得到产物留作下一步的反应物；
S3：将上一步得到的产物进行氢化反应，得到产物留作下一步的反应物；
S4：将上一步得到的产物，加入强酸溶液反应脱保护，得到产物留作下一步的反应物；
S5：将上一步得到的产物，加入强碱性有机溶剂反应，得到产物留作下一步的反应物；
S6：上一步得到的产物与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应，得到产物留作下一步的反应物；
S7：将上一步得到的产物，加入劳森试剂，反应，得到产物留作下一步的反应物；
S8：将上一步得到的产物，加入强酸性溶液，反应，得到产物留作下一步的反应物；
S9：将上一步得到的产物、R1取代的保护β氨基丁酸、缩合试剂反应，得到产物留作下一步的反应物；
S10：将上一步得到的产物与R3取代甲酰肼在R3取代的甲酸钠活化作用下反应，得到产物留作下一步的反应物；
S11:将上一步得到的产物加入强酸反应，得到式IIIA产物；
或者，更换起始原料为(R)-1-对硝基苄氧羰基-2-氮丙啶羧酸甲酯，按照上述合成方法制备得到化合物IIIB；或者，使用消旋体N-Boc-丝氨酸甲酯，按照上述方法合成后，拆分光学异构体即得化合物IIIA或IIIB。
25.根据权利要求24所述制备化合物IIIA或者式IIIB的制备方法，其特征在于：其中，
S1所用溶剂为非极性溶剂，反应温度为20到30℃，反应时间为0.5到2小时；
S2所用溶剂为极性非质子溶剂，反应温度为0℃到30℃，反应时间为1到2小时；
S3所用溶剂为极性溶剂，所用催化剂为金属催化剂，反应温度为20到30℃，反应时间为2到4小时；
S4所用溶剂为极性非质子溶剂，所用酸为强酸，反应温度为0℃到30℃，反应时间为2到4小时；
S5所用溶剂为极性质子溶剂，反应温度为20到30℃，反应时间为4到16小时；
S6所述溶剂为极性质子溶剂，反应时间为2到10小时；
S7所用溶剂为极性非质子溶剂，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5-3小时；
S8所用溶剂为极性非质子溶剂，所用酸为强酸，反应温度为0℃到30℃，反应时间为2到4小时；
S9所用溶剂为非质子溶剂，所用碱为二异丙基乙胺，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑、或者2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所用反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到2小时；
S10所用溶剂为极性质子性溶剂，反应温度为110到130℃，反应时间为2到12小时；
S11所用溶剂为极性非质子溶剂，所用酸为强酸，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到2小时。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于：S1所述非极性溶剂为甲苯或二甲苯。
27.根据权利要求25或26所述的制备方法，其特征在于：S1所述路易斯酸为三氟化硼乙醚。
28.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于：S2所述极性非质子溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
29.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于：S3所述极性溶剂为乙酸乙酯或甲醇。
30.根据权利要求25或29所述的制备方法，其特征在于：S3所述金属催化剂为钯碳催化剂。
31.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于：S4所述极性非质子性溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
32.根据权利要求25或31所述的制备方法，其特征在于：S4所述酸为三氟乙酸或盐酸。
33.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于：S5所述极性质子溶剂为甲醇。
34.根据权利要求25或33所述的制备方法，其特征在于：S5所用强碱为甲醇钠。
35.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于：S6所述极性质子溶剂为甲醇。
36.根据权利要求25或35所述的制备方法，其特征在于：S6所述的碱性条件中，所用碱为三级胺。
37.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于：S7所述非质子性溶剂为四氢呋喃、乙醚或二异丙基醚。
38.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于：S8所述极性非质子性溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
39.根据权利要求25或38所述的制备方法，其特征在于：S8所述酸为三氟乙酸。
40.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于：S9所述非质子溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
41.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于：S10所述极性质子性溶剂为正丁醇。
42.根据权利要求25或41所述的制备方法，其特征在于：S10所述反应温度为118℃。
43.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于：S11所述极性非质子性溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
44.根据权利要求25或43所述的制备方法，其特征在于：S11所述酸为三氟乙酸。
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