CN108473469A - 作为己酮糖激酶抑制剂的被取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷 - Google Patents

作为己酮糖激酶抑制剂的被取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷 Download PDF

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Abstract

本文提供作为己酮糖激酶抑制剂的被取代的3‑氮杂双环[3.1.0]己烷、制备所述化合物的方法，及包括向有需要的哺乳动物给药所述化合物的方法。

Description

作为己酮糖激酶抑制剂的被取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷
技术领域
本文提供作为己酮糖激酶抑制剂的被取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷，制备所述化合物的方法，及包括向有需要的哺乳动物给药所述化合物的方法。
发明背景
糖尿病由于其递增的患病率及相关健康风险是主要的公众健康担忧。该疾病的特征在于由胰岛素分泌、胰岛素作用、或两者的缺陷导致的高水平血糖。糖尿病的两种主要形式经识别为1型及2型。当身体的免疫系统损坏胰腺β细胞(体内制造调节血糖的激素胰岛素的唯一细胞)时，发生1型糖尿病(T1D)。为继续存活，患有1型糖尿病的人必须通过注射或泵送给药胰岛素。2型糖尿病(通常称为T2D)通常开始于胰岛素抗性或当胰岛素的产生不足以维持可接受的葡萄糖水平时。
尽管T2D最常与高血糖症及胰岛素抗性相关，但与T2D相关的其他疾病包括肝胰岛素抗性、葡萄糖耐量减低、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、肥胖、血脂异常、高血压、高胰岛素血症及非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
NAFLD为代谢综合征的肝表现，且为涵盖脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、肝硬化及最终肝细胞癌的肝病况范围。NAFLD及NASH被视为主要的脂肪肝疾病，因为其造成最大比例的个体具有升高的肝脂质。NAFLD/NASH的严重程度是基于脂质的存在、炎性细胞浸润、肝细胞气球样变及纤维化程度。尽管并非所有个体由脂肪变性发展成NASH，但实质性部分确实如此。
最近的人类资料提出果糖食用可促进NAFLD/NASH(Vos,M.B.及Lavine,J.E.(2013,Hepatology57,2525-2531))的发展。与葡萄糖相比，果糖显著提高从头脂质合成(Stanhope,K.L.,Schwarz等人,(2009),J Clin Invest 119,1322-1334)，患有NAFLD的患者的不同特征(Lambert,J.E.等人，(2014),Gastroenterology 146,726-735)。人类研究已证实短期果糖食用导致肝脏甘油三酯增加且果糖食用的消除可逆转肝脏甘油三酯积累(Schwarz,J.M.,Noworolski等人,(2015),J Clin Endocrinol Metab 100,2434-2442)。此外，在患有NAFLD的青少年中，减少50％糖摄入10天，肝脏甘油三酯减少20％(Schwarz,J.M.,Noworolski等人,(2015)PP07-3:Isocaloric Fructose Restriction for 10 DaysReduces Hepatic De Novo Lipogenesis and Liver Fat in Obese Latino and AfricanAmerican Children.http://press.endocrine.org.proxy1.athensams.net/doi/abs/10.1210/endo-meetings.2015.OABA.6.PP07-3)。
T2D、肥胖及NAFLD/NASH及诸如心血管疾病及脑卒中的相关合并症的高患病率已经导致对预防性保健及治疗性干预两者的需求增大。目前用于T2D的药物治疗在策略中改变以包括增加胰岛素分泌、影响胰岛素活动(噻唑烷二酮类(TZD)、双胍类)、改变脂质代谢(TZD's、贝特类(fibrates))、影响中心食用(central-feeding)行为、促进尿葡萄糖排泄(SGLT2抑制剂)及降低营养吸收(脂肪酶抑制剂)的试剂。抑制果糖的KHK代谢向目前的治疗策略提供新的替代方案。
己酮糖激酶(KHK)为果糖代谢中的基本酶且催化果糖转化成果糖-1-磷酸酯(F1P)。KHK表达为由第三外显子的替代性剪接产生的两个替代性mRNA剪接变体(表示为KHKa及KHKc)。KHKc用于果糖磷酸化的亲和力及能力比KHKa大许多，如由很低的Km证明(Ishimoto,Lanaspa等人,PNAS 109,4320-4325,2012)。虽然KHKa广泛表达，但KHKc的表达在肝、肾及肠(体内果糖代谢的主要部位)中最高(Diggle CP等人.(2009)J HistochemCytochem 57:763-774；Ishimoto,Lanaspa等人,PNAS 109,4320-4325,2012)。另外，已报告人类功能突变的缺失在摄入糖之后，除了尿中果糖出现之外无不利影响。
涉及果糖代谢的更严重病况为醛缩酶B(GENE:ALDOB)中的缺陷所导致的遗传性果糖不耐受症(HFI,OMIM#229600)，该醛缩酶B为负责分解F1P的酶且在通路中紧接着KHK步骤下游(Bouteldja N等人,J.Inherit.Metab.Dis.2010年4月；33(2):105-12；Tolan,DR,HumMutat.1995；6(3):210-8；http://www.omim.org/entry/229600)。其为在20,000人中影响估计1人的罕见病症，且突变导致F1P积累、ATP损耗及尿酸增加，其组合造成低血糖症、高尿酸血症及乳酸性酸中毒，以及其他代谢紊乱。HFI损害人体的代谢膳食果糖的能力从而导致急性症状，诸如呕吐、严重低血糖症、腹泻及腹痛，进而导致长期生长缺陷、肝及肾受损及潜在地死亡(Ali M等人,J.Med.Genet.1998年5月:35(5):353-65)。患者在诊断之前通常经历一年生存，且唯一治疗过程为避免饮食中的果糖。此常量营养物在大部分食品中的存在对此提出挑战。除了物理症状，许多患者由于其不寻常的饮食而经历情感及社会孤立，且不断地努力遵守严格的饮食限制(HFI-INFO Discussion Board,http://hfiinfo.proboards.com.2015年12月14日访问)。即使当其呈现非症状时，一些患者罹患NAFLD及肾病，其强调自我强加饮食限制作为唯一治疗选择方案的不足，及对此病况的高度未满足的医学要求。
在高血糖病况中，通过多元醇通路(通过山梨糖醇作为中间体将葡萄糖转化为果糖的通路)出现内源性果糖产生。此通路的活性随高血糖症增加。在这些研究中，作者证实无KHK小鼠被保护免受葡萄糖诱导性体重增加、胰岛素抗性及肝脂肪变性，表明在高血糖病况下，内源性产生的果糖可促成胰岛素抗性及肝脂肪变性(Lanaspa,M.A.等人,NatureComm.4,2434,2013)。因此，预料抑制KHK对其中涉及内源性或摄入果糖中的任一者或两者的改变的许多疾病有益处。
仍需要易于给药的治疗用于包括以下的心血管代谢及相关疾病：糖尿病(T1D和/或T2D)、特发性T1D(1b型)、成人晚发自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性T2D(EOD)、青年发作非典型糖尿病(YOAD)、青年的成年型糖尿病(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、葡萄糖耐量减低、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、肾病(例如，急性肾病、肾小管功能障碍、近端小管的促炎性改变)、糖尿病性视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、肥胖、饮食障碍、过量的糖渴求、血脂异常(包括高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇及低HDL胆固醇)、高胰岛素血症、NAFLD(包括诸如脂肪变性、NASH、纤维化、肝硬化及肝细胞癌的相关疾病)、HFI、冠状动脉疾病、周边血管疾病、高血压、内皮细胞功能障碍、血管顺应性受损、充血性心力衰竭、心肌梗死(例如坏死及细胞凋亡)、脑卒中、出血性脑卒中、缺血性脑卒中、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、膳食后脂血症、代谢性酸中毒、酮中毒、关节炎、骨质疏松症、左心室肥大、周边动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、经前综合征、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢受损、空腹血糖受损病况、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足溃疡、溃疡性结肠炎、超载脂蛋白B脂蛋白血症(hyper apo B lipoproteinemia)、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知功能减弱、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病及肠易激综合征。
附图
图1提供实施例4的结晶游离酸的PXRD图。
图2提供实施例5的结晶钠盐的PXRD图。
图3提供来自表4的实施例的结构。
发明详述
本发明涉及式I化合物
或其药学上的盐，其中
Y为N或C-CN；
Z为N或CH；
X为N或CR3；
条件为Y、Z或X中的至少一个为N；
R1为C3-7环烷基或4元至7元杂环部分，其中所述杂环部分含有独立地选自氮、氧及硫的1至2个原子，且其中所述环烷基或杂环部分具有独立地选自-C1-3烷基及-OH的0至3个取代基，其中-C1-3烷基被0至3个卤素原子取代，且条件为存在不超过一个-OH取代基；或
N(C1-3烷基)2、NH(C1-3烷基)或NH(C3-4环烷基)，其中各C1-3烷基被0至1个OH取代；
R2为-(L)m-CON(RN)2、-(L)m-SO2RS、-L-(CH2)nSO2RS、-L-(CH2)nCO2H、-L-(CH2)nC(O)RC、-L-(CH2)nCONHSO2RS、-L-(CH2)nSO2NHCORS、-L-(CH2)nSO2NHCONH2或-L-(CH2)n四唑-5-基；
m为0或1；
n为0或1；
RN为H或-C1-3烷基；
RS为H或-C1-3烷基；
L为CH2、CHF或CF2；
RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；
R3为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基；及
R4为环丙基、环丁基或如化合价允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基。
另一实施方案涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X、Y及Z提供以下中的任一个：
另一实施方案涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中
Y为N或C-CN；
Z为N或CH；
X为CR3；
条件为Y或Z中的至少一个为N；
R1为C3-7环烷基或4元至7元杂环部分，其中所述杂环部分含有独立地选自氮、氧及硫的1至2个原子，且其中所述环烷基或杂环部分具有独立地选自-C1-3烷基及-OH的0至3个取代基，其中-C1-3烷基被0至3个F原子取代(其中卤素为F)，且条件为存在不超过一个-OH取代基；或
N(C1-3烷基)2、NH(C1-3烷基)或NH(C3-4环烷基)，其中各C1-3烷基被0至1个OH取代；
R2为-(L)m-CON(RN)2、-(L)m-SO2RS、-L-(CH2)nSO2RS、-L-(CH2)nCO2H、-L-(CH2)nC(O)RC、-L-(CH2)nCONHSO2RS、-L-(CH2)nSO2NHCORS、-L-(CH2)nSO2NHCONH2或-L-(CH2)n四唑-5-基；
m为0或1；
n为0或1；
RN为H或-C1-3烷基；
RS为H或-C1-3烷基；
L为CH2、CHF或CF2；
RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；
R3为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基；及
R4为如化合价所允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基。
另一实施方案涉及式I化合物或其药学上的盐，其中
Y为C-CN；
Z为N；
X为CR3；
R1为C3-7环烷基或4元至7元杂环部分，其中所述杂环部分含有独立地选自氮、氧及硫的1至2个原子，且其中所述环烷基或杂环部分具有独立地选自-C1-3烷基及-OH的0至3个取代基，条件为存在不超过一个-OH取代基；
R2为-(L)m-CON(RN)2、-(L)m-SO2RS、-L-(CH2)nSO2RS、-L-(CH2)nCO2H、-L-(CH2)nC(O)RC、-L-(CH2)nCONHSO2RS、-L-(CH2)nSO2NHCORS或-L-(CH2)n四唑-5-基；
m为0或1；
n为0或1；
RN为H或-C1-3烷基；
RS为H或-C1-3烷基；
L为CH2、CHF或CF2；
RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；
R3为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基；及
R4为如化合价所允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基。
另一实施方案涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中
Y为N；
Z为N；
X为CR3；
R1为C3-7环烷基或4元至7元杂环部分，其中所述杂环部分含有独立地选自氮、氧及硫的1至2个原子，且其中所述环烷基或杂环部分具有独立地选自-C1-3烷基及-OH的0至3个取代基，条件为存在不超过一个-OH取代基；
R2为-(L)m-CON(RN)2、-(L)m-SO2RS、-L-(CH2)nSO2RS、-L-(CH2)nCO2H、-L-(CH2)nC(O)RC、-L-(CH2)nCONHSO2RS、-L-(CH2)nSO2NHCORS或-L-(CH2)n四唑-5-基；
m为0或1；
n为0或1；
RN为H或-C1-3烷基；
RS为H或-C1-3烷基；
L为CH2、CHF或CF2；
RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；
R3为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基；及
R4为如化合价所允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基。
另一实施方案涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中
Y为N或C-CN；
Z为N或CH；
X为CR3；
条件为Y或Z中的至少一个为N；
R1为C3-7环烷基或4元至7元杂环部分，其中所述杂环部分含有独立地选自氮、氧及硫的1至2个原子，且其中所述环烷基或杂环部分具有独立地选自-C1-3烷基及-OH的0至3个取代基，条件为存在不超过一个-OH取代基；
R2为-(L)m-CON(RN)2、-(L)m-SO2RS、-L-(CH2)nSO2RS、-L-(CH2)nCO2H、-L-(CH2)nC(O)RC、-L-(CH2)nCONHSO2RS、-L-(CH2)nSO2NHCORS或-L-(CH2)n四唑-5-基；
m为0或1；
n为0或1；
RN为H或-CH3；
RS为H或-CH3；
L为CH2、CHF或CF2；
RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；
R3为H、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-O-CH3、环丙基或CN；及
R4为-CF3、-CHF2或-CF2CH3。
另一实施方案涉及本文所论述的关于式I化合物或其药学上的盐的任何其他实施方案，其中RN为H或-CH3。
另一实施方案涉及本文所论述的关于式I化合物或其药学上的盐的任何其他实施方案，其中RS为H或-CH3。
另一实施方案涉及本文所论述的关于式I化合物或其药学上的盐的任何其他实施方案，其中R2为-CH2CO2H(n为0且L为CH2)。另一实施方案涉及本文所论述的关于式I化合物或其药学上的盐的任何其他实施方案，其中R2为-CH2CO2H、-CH2CO2CH3或-CH2CO2CH2CH3(n为0，Rc为OCH3或OCH2CH3(若存在)，且L为CH2)。另一实施方案涉及本文所论述的关于式I化合物或其药学上的盐的任何其他实施方案，其中R2为-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CO2CH3或-CH2CH2CO2CH2CH3(n为1，Rc为OCH3或OCH2CH3(若存在)，且L为CH2)。
另一实施方案涉及本文所论述的关于式I化合物或其药学上的盐的任何其他实施方案，其中R2为-(L)m-CON(RN)2、-(L)m-SO2RS、-L-(CH2)nSO2RS、-L-(CH2)nCO2H、-L-(CH2)nC(O)RC、-L-(CH2)nCONHSO2RS、-L-(CH2)nSO2NHCORS或-L-(CH2)n四唑-5-基。
另一实施方案涉及本文所论述的关于式I化合物或其药学上的盐的任何其他实施方案，其中R3为H、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-O-CH3、环丙基或CN。
另一实施方案涉及本文所论述的关于式I化合物或其药学上的盐的任何其他实施方案，其中R4为-CF3、-CHF2或-CF2CH3。
另一实施方案涉及本文所论述的关于式I化合物或其药学上的盐的任何其他实施方案，其中R1为具有独立地选自-CH3及-OH的0至3个取代基的环丁基(C4环烷基)，条件为存在不超过一个-OH取代基。
另一实施方案涉及本文所论述的关于式I化合物或其药学上的盐的任何其他实施方案，其中R1为选自具有独立地选自-CH3及-OH的0至3个取代基的氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基及哌啶-1-基(R1为4元至7元杂环部分)的4元至7元杂环部分，条件为存在不超过一个-OH取代基。
优选的实施方案涉及式I化合物或其药学上的盐，其中X、R2、m、n、RN、RS、L、RC、R3及R4具有本文所描述的任何实施方案，其中R1为具有0至2个-CH3取代基且具有0至1个-OH取代基的氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基及哌啶-1-基，且其中Y为C-CN且Z为N，或Y及Z各为N。
另一个优选实施方案涉及式I化合物或其药学上的盐，其中X、R2、m、n、RN、RS、L、RC、R3及R4具有本文所描述的任何实施方案，其中R1为具有1至2个-CH3取代基且具有0至1个-OH取代基的氮杂环丁-1-基，且其中Y为C-CN且Z为N，或Y及Z各为N。
另一实施方案涉及式I化合物或其药学上的盐，其中Y为C-CN且Z为N，或Y及Z各为N。
本发明的另一实施方案涉及式I(a)化合物
或其药学上的盐，其中氮杂双环[3.1.0]己-6-基上的R2取代基与桥连碳处的H原子在同一平面中，且其中X、Y、Z、R2、m、n、RN、RS、L、RC、R3及R4具有本文所描述的任何实施方案。
本发明的另一实施方案涉及式I(b)化合物
或其药学上的盐，其中氮杂双环[3.1.0]己-6-基上的R2取代基与桥连碳处的H原子在同一平面中，且其中X、Y、Z、R2、m、n、RN、RS、L、RC、R3及R4具有本文所描述的任何实施方案。
如本文所使用的术语"烷基"意指式-CnH(2n+1)的直链或支链单价烃基。非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基、1,1-二甲基乙基、戊基及己基。
如本文所使用的术语"环烷基"意指含有至少三个碳原子的式-CnH(2n-1)的环单价烃基。非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
如本文所使用的术语"烷氧基"意指通过氧原子连接的烷基取代基。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
如本文所使用的术语"烷氧基羰基氧基"意指通过羰基(-CO-)连接的烷氧基。非限制性实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基及丙氧基羰基。
如本文所使用的术语"烷基羰基氧基"意指通过羰基氧基(-C(＝O)-O-)连接的烷基。代表性实例包括甲基羰基氧基、乙基羰基氧基及叔丁基羰基氧基。
如本文所使用的术语"烷氧基羰基氧基-烷氧基"意指通过烷氧基连接的烷氧基羰基氧基。
如本文所使用的术语"卤素"是指F、Cl、Br、I。
如本文所使用的术语"杂环部分"是指具有4至7个碳原子的环烷基，其中环亚甲基(-CH2-)中的一或多个已被选自-O-、-S-或-N-的基团替代，其中-N-的化合价要求由H满足或由作为连接点满足。
本文所使用的通用缩写：
ADP为腺苷二磷酸；
ATP为腺苷三磷酸；
CDCl3为氘代氯仿；
CO2Et为羧酸乙酯；
DCM为二氯甲烷；
DIPEA为N,N-二异丙基乙胺；
DMF为二甲基甲酰胺；
DMSO为二甲基亚砜；
EtOAc为乙酸乙酯；
H或h或hr为小时；
HEPES为4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸；
KCl为氯化钾；
Min为分钟；
MgCl2为氯化镁；
NaHCO3为碳酸氢钠；
Na2SO4为硫酸钠
NADH为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(被还原形式)
NAD+为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(被氧化形式)
PEP为磷酸烯醇丙酮酸；
RT或rt为室温；
TCEP为三(2-羧基乙基)磷化氢；
TFA为三氟乙酸；
THF为四氢呋喃。
另一实施方案涉及式I化合物或其药学上的盐，其中各化合物独立地选自本文所提供的任一个或多个实例。
一种实现本发明的方式为以前药的形式给药式(I)化合物。因此，本身可具有很少或不具有药理活性的式(I)化合物的某些衍生物当给药体内或身体上时会(例如)通过水解断裂，特别是酯酶或肽酶促进的水解断裂，转化为具有所需活性的式(I)化合物。这样的衍生物称为‘前药’。关于前药使用的进一步的信息可见于‘Pro-drugs as Novel DeliverySystems’,第14卷,ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)及‘BioreversibleCarriers in Drug Design’,Pergamon Press,1987(E.B.Roche编,AmericanPharmaceutical Association)中。也可参考Nature Reviews/Drug Discovery,2008,7,355及Current Opinion in Drug Discovery and Development,2007,10,550。
根据本发明的前药可(例如)通过例如H.Bundgaard的‘Design of Prodrugs’(Elsevier,1985)中所描述的用本领域技术人员已知为‘前部分’的某些部分替代式(I)化合物中存在的适当官能基来产生。
因此，根据本发明的前药为(a)式(I)化合物中羧酸的酯或酰胺衍生物；(b)式(I)化合物中羟基的酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磷酸酯或醚衍生物；(c)式(I)化合物中氨基的酰胺、亚胺、氨基甲酸酯或胺衍生物；(d)式(I)化合物中硫醇基的硫代酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯或硫醚衍生物；或(e)式(I)化合物中羰基的肟或亚胺衍生物。
根据本发明的前药的一些具体实例包括其中R2为-L-(CH2)nC(O)RC。以下对本发明的前药提供更通常的指导：
(i)在式(I)化合物含有羧酸官能基(-COOH)的情况下，其酯，诸如其中式(I)化合物的羧酸官能基的氢被C1-8烷基(例如乙基)或(C1-8烷基)C(＝O)OCH2-(例如，tBuC(＝O)OCH2-)替代的化合物；
(ii)在式(I)化合物含有醇官能基(-OH)的情况下，其酯，诸如其中式(I)化合物的醇官能基的氢被-CO(C1-8烷基)(例如甲基羰基)替代或醇与氨基酸酯化的化合物；
(iii)在式(I)化合物含有醇官能基(-OH)的情况下，其酯，诸如其中式(I)化合物的醇官能基的氢被(C1-8烷基)C(＝O)OCH2-或-CH2OP(＝O)(OH)2替代的化合物；
(iv)在式(I)化合物含有醇官能基(-OH)的情况下，其磷酸酯，诸如其中式(I)化合物的醇官能基的氢被-P(＝O)(OH)2或-P(＝O)(ONa)2或-P(＝O)(O-)2Ca2+替代的化合物；
(v)在式(I)化合物含有伯胺基或仲胺基官能基(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情况下，其酰胺，例如其中视具体情况，式(I)化合物的氨基官能基的一个或两个氢被(C1-10)烷酰基、-COCH2NH2替代或氨基被氨基酸衍生的化合物；
(vi)在式(I)化合物含有伯胺基或仲胺基官能基(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情况下，其胺，例如其中视具体情况，式(I)化合物的氨基官能基的一个或两个氢被-CH2OP(＝O)(OH)2替代的化合物。
某些式(I)化合物本身可充当其他式(I)化合物的前药。两种式(I)化合物也可接合在一起，呈前药形式。在某些情况下，式(I)化合物的前药可通过内部连接式(I)化合物中的两个官能基，例如通过形成内酯而产生。
如本文所使用，术语"式I"可称为"本发明的化合物(compound(s)of theinvention)"、"本发明的化合物(compound(s)of the present invention)"、"本发明"及"式I化合物"。这样的术语可互换地使用。此外，希望本文所论述的关于式I的实施方案也涉及式I(a)或式I(b)化合物。这样的术语也被定义为包括式I化合物的所有形式，包括水合物、溶剂合物、笼合物、异构体、结晶(包括共晶体)及非结晶形式、同形体、多晶型物、互变异构体及其代谢物。举例而言，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以未溶剂化及溶剂化形式存在。当紧密地结合溶剂或水时，络合物会具有独立于湿度的定义明确的化学计量。然而，当微弱地结合溶剂或水时，如在通道溶剂合物及吸湿化合物中，水/溶剂含量将取决于湿度及干燥情况。在这样的情况下，非化学计量会是常态。
目前公认的有机水合物的分类系统为定义独立位点、通道或金属离子配位水合物的系统-参见K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(H.G.Brittain编,Marcel Dekker,1995)。独立位点水合物为其中水分子通过插入有机分子而彼此分离，不直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子处于紧挨着其他水分子的晶格通道中。在金属离子配位水合物中，水分子结合至金属离子。
当紧密地结合溶剂或水时，络合物可具有独立于湿度的定义明确的化学计量。然而当溶剂或水弱结合时(如在通道溶剂合物及吸湿化合物中)，水/溶剂含量可取决于湿度及干燥情况。在这样的情况下，非化学计量会是常态。
本发明的范围内也包括多组分络合物(除盐及溶剂合物外)，其中药物及至少一种其他组分以化学计量或非化学计量的量存在。此类型络合物包括笼合物(药物主体包合物)及共晶体。后者通常定义为通过非共价相互作用结合在一起的中性分子组分的结晶络合物，但也可为中性分子与盐的络合物。共晶体可通过熔融结晶、通过溶剂重结晶或通过将组分物理地研磨在一起来制备-参见O.Almarsson及M.J.Zaworotko(2004)的Chem.Commun,17,1889-1896。对于多组分络合物的一般综述，参见Haleblian的J Pharm Sci,64(8),1269-1288(1975年8月)。
本发明化合物可含有不对称或手性中心，且因此以不同立体异构形式存在。除非另外规定，否则希望本发明的化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物形成本发明的一部分。另外，本发明包含所有几何及位置异构体。举例而言，若本发明的化合物包含双键或稠环，则顺式形式及反式形式以及混合物包含于本发明的范围内。
非对映异构体混合物可基于其物理化学差异通过本领域技术人员熟知的方法(诸如通过色谱和/或分步结晶法)分离成其单独非对映异构体。可通过与适当光活性化合物(例如，手性助剂，诸如手性醇或莫氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反应而将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离该非对映异构体并将单独非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体而分离对映异构体。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱来分离。或者，可通过使用光活性起始材料，通过使用光活性试剂、基质、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转换而将一种立体异构体转化成另一种来合成特定立体异构体。
在本发明的化合物具有一或多个立体异构源中心且在名称或结构中未给出立体化学的情况下，应理解名称或结构意在涵盖该化合物的所有形式，包括外消旋体形式。在本发明的化合物具有两个或更多个立体异构源中心且在名称中给出绝对或相对立体化学的情况下，根据用于各分子的常规IUPAC编号方案，名称R及S分别是指呈升序数值顺序(1、2、3等)的各立体异构源中心。分子的立体异构源中心可由实线及虚线楔形的多个替代组合表示。本文所提供的许多实例可包括具有如IUPAC命名规则或Cahn-Ingold-Prelog定则(在命名实例和中间体中使用)所定义的内消旋立体化学且使用ChemBioDraw Ultra 14.0.0.117和/或ACD/Name Software v12.0的3.1.0环系统。应注意键在表示相同立体化学时可为楔形或虚线，例如实施例1及54，由于在3.1.0部分与核心部分的氮之间的键旋转且其也可存在于来自核心部分与R1的键之间，所以其中核心部分根据X、Y及Z的定义为吡啶基、嘧啶基或三嗪基。
在另一实施方案中，本发明提供与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的药物组合物，其包含如本文所描述的实施方案中的任一个所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供以下的任一个或组合：
治疗在需要这样的治疗的个体内指示KHK的抑制剂的疾病的方法，该方法包括向个体给药治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐；
式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗指示KHK的抑制剂的疾病的药物的用途；
式I化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物；
式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗为KHK抑制剂的适应症的疾病；
包含式I化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的赋形剂的药物组合物；
治疗为KHK抑制剂的适应症的疾病的药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所使用，治疗指示KHK的抑制剂的疾病意指将至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐向有需要的患者给药以治疗或用于制备药物以通过抑制KHK及随后的果糖代谢来治疗有需要的患者，以治疗选自以下中的任一种或多种的疾病、病症、病况或相关合并症(在本文一般称为疾病)：T1D、T2D、特发性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、葡萄糖耐量减低、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、肾病、急性肾病、肾小管功能障碍、近端小管的促炎性改变、糖尿病性视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、肥胖、饮食障碍、过量的糖渴求、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇、低HDL胆固醇、高胰岛素血症、NAFLD、脂肪变性、NASH、纤维化、肝硬化、肝细胞癌、HFI、冠状动脉疾病、周边血管疾病、高血压、内皮细胞功能障碍、血管顺应性受损、充血性心力衰竭、心肌梗死、脑卒中、出血性脑卒中、缺血性脑卒中、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、膳食后脂血症、代谢性酸中毒、酮中毒、关节炎、骨质疏松症、左心室肥大、周边动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、经前综合征、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢受损、空腹血糖受损病况、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足溃疡、溃疡性结肠炎、超载脂蛋白B脂蛋白血症、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知功能减弱、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病及肠易激综合征。
在另一实施方案例中，本发明提供治疗选自以下中的任一种或组合的疾病的方法：T1D、T2D、胰岛素抗性、肾病、急性肾病、肾小管功能障碍、近端小管的促炎性改变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、肥胖、饮食障碍、过量的糖渴求、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇、低HDL胆固醇、NAFLD、脂肪变性、NASH、纤维化、肝硬化、肝细胞癌、HFI、高血压、内皮细胞功能障碍、代谢综合征、高尿酸血症及痛风。
本发明还涉及用于治疗本文所论述的任何一种或多种疾病的药物组合物，其包含如本文所描述的实施方案中的任一个所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的药物组合物，其包含如本文所描述的实施方案中的任一个所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供与本文所描述的至少一种其他治疗剂混合的药物组合物，其包含如本文所描述的实施方案中的任一个所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
短语"治疗有效量"意指(i)治疗或预防特定疾病，(ii)减轻、改善或消除特定疾病的一或多个症状，或(iii)预防或延迟本文所描述的特定疾病的一个或多个症状的发作的本发明的化合物的量。
术语"哺乳动物"是指温血动物，包括人类(雄性或雌性)及伴生动物(例如，狗、猫、马等)，及其他动物，包括豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、牛、山羊、绵羊、猴及黑猩猩。
术语"患者"为哺乳动物的替代参考。
短语"药学上可接受的"指物质或组合物必须与组成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
术语"治疗(treating/treat/treatment)"包含防治性治疗(即预防性)及姑息疗法(减轻、减缓或减慢患者的疾病进展或与疾病相关的任何组织受损)两者。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数，但原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代。
适于本发明化合物包含的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H及3H；碳的同位素，诸如11C、13C及14C；氯的同位素，诸如36Cl；氟的同位素，诸如18F；碘的同位素，诸如123I及125I；氮的同位素，诸如13N及15N；氧的同位素，诸如15O、17O及18O。
某些同位素标记的式I化合物(例如包含放射性同位素的那些式I化合物)适用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即，3H)及碳-14(即，14C)因其易于并入及现成检测手段而尤其适用于此目的。
被诸如氘(即2H)的较重同位素取代可提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，因此可能在某些情况下为优选。
被正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O及13N)的取代可适用于正电子发射断层显像(PET)研究以用于检测底物受体占有率。
同位素标记的式I化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过类似于随附实例及制备中描述的那些方法，使用适当同位素标记的试剂替代先前使用的非标记试剂来制备。
组合剂
本发明的化合物可单独或与其他治疗剂组合使用以治疗各种病况或疾病。本发明的化合物及其他治疗剂可同时给药(在同一剂型中或在分开剂型中)或依序给药。
两种或更多种化合物"组合"给药意指该两种化合物的给药时间足够接近以使得一种化合物的存在改变另一种化合物的生物作用。两种或更多种化合物可同时、并行或依序给药。另外，可通过在给药之前混合化合物或通过在同一时间点但在给药的相同或不同部位作为分开剂型给药化合物而进行同时给药。
在另一实施方案中，本发明的化合物与如本文所描述的任何一种或多种另外的治疗剂共同给药。以治疗本文所描述的疾病的治疗有效量向哺乳动物给药组合剂。
短语"并行给药"、"共同给药"、"同时给药"及"同步给药"意指化合物组合给药。
在本发明的另一实施方案中，式I化合物可与抗肥胖剂共同给药，其中抗肥胖剂选自：肠选择性MTP抑制剂(例如，迪罗哌德(dirlotapide)、米瑞他匹(mitratapide)及英普他派(implitapide)、R56918(CAS第403987号及CAS第913541-47-6号))、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂(例如，PCT公开第WO2005/116034号或美国公开第2005-0267100A1号中所描述的N-苯甲基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]薁-6-基]-N-异丙基-乙酰胺)、5HT2c激动剂(例如，氯卡色林)、MCR4激动剂(例如，US 6,818,658中所描述的化合物)、脂肪酶抑制剂(例如，赛利司他(Cetilistat))、PYY3-36(如本文所使用"PYY3-36"包括类似物，诸如聚乙二醇化PYY3-36，例如美国公开2006/0178501中所描述的那些)、阿片类拮抗剂(例如，纳屈酮(naltrexone))、纳屈酮与丁胺苯丙酮的组合、油酰基-雌酮(CAS第180003-17-2号)、奥尼匹肽(obinepitide)(TM30338)、普兰林肽(pramlintide)泰索酚辛(tesofensine)(NS2330)、瘦素、利拉鲁肽(liraglutide)、溴麦角环肽(bromocriptine)、脂肪酶抑制剂(诸如四氢利普司他汀，即罗氏鲜(orlistat))、艾塞那肽(exenatide)AOD-9604(CAS第221231-10-3号)及诺美婷(sibutramine)。
其他抗肥胖剂包括11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD型1)抑制剂、硬脂酰基-CoA脱饱和酶-1(SCD-1)抑制剂、单胺再摄取抑制剂(诸如诺美婷)、拟交感神经剂、β3肾上腺素激动剂、多巴胺激动剂(诸如溴麦角环肽)、黑色素细胞-刺激激素类似物、黑色素浓集激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白质)、瘦素类似物、瘦素激动剂、甘丙肽拮抗剂、厌食剂(诸如铃蟾肽激动剂)、神经肽-Y拮抗剂(例如，NPY Y5拮抗剂)、拟甲状腺素剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素激动剂或拮抗剂、食欲肽拮抗剂、胰高血糖素样肽-1激动剂、睫状神经营养因子(诸如购自Regeneron Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NY及Procter&Gamble Company,Cincinnati,OH的AxokineTM)、人类刺鼠相关蛋白质(AGRP)抑制剂、食欲刺激激素拮抗剂、组胺3拮抗剂或反向激动剂、神经调节肽U激动剂、MTP/ApoB抑制剂(例如，肠选择性MTP抑制剂)、食欲肽拮抗剂、纳屈酮与丁胺苯丙酮的组合等。
在本发明的另一实施方案中，式I化合物可与抗糖尿病剂共同给药，其中抗糖尿病剂选自：乙酰基-CoA羧化酶-(ACC)抑制剂(例如，WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555及WO2008065508中所描述的那些)、二酰甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂(例如，WO09016462或WO2010086820、AZD7687或LCQ908中所描述的那些)、单酰甘油O-酰基转移酶抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲(例如，醋磺环已脲、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氯磺丙脲(diabinese)、格列本脲、格列吡嗪、格列瑞得、格列美脲、格列齐特、格列太特、格列喹酮、格列索脲、甲磺吖庚脲及甲苯磺丁尿)、美格替耐(meglitinide)、α-淀粉酶抑制剂(例如，淀粉酶抑肽、萃他汀(trestatin)及AL-3688)、α-葡糖苷水解酶抑制剂(例如，阿卡波糖)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，脂解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q及沙波他汀(salbostatin))、PPARγ激动剂(例如，巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊萨列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及罗格列酮(rosiglitazone))、PPARα/γ激动剂(例如，CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB-219994及噻瑞格列他(saroglitazar))、双胍(例如，二甲双胍)、胰高血糖素受体拮抗剂、胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂诸如激动剂(例如，激动肽(exendin)-3、激动肽-4、ZYOG-1及TTP273)、利拉鲁肽阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽阿必鲁肽、利司那肽(lixisenatide)、度拉糖肽(dulaglutide)、司美鲁肽(semaglutide)(NN-9924)、TTP-054、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如，特罗杜明(trodusquemine)、西替欧醛提取物及Zhang,S.等人，Drug Discovery Today,12(9/10),373-381(2007)所公开的化合物)、SIRT-1活化剂(例如，白藜芦醇(resveratrol)、GSK2245840或GSK184072)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如，WO2005116014中的那些、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、多格列汀(dutogliptin)、利格列汀(linagliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰岛素分泌促进剂、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基端激酶(JNK)抑制剂、葡糖激酶活化剂(GKa)(例如，WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482中的那些，TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001)、胰岛素及其胰岛素类似物、胰岛素模拟剂、糖原磷酸化酶抑制剂(例如GSK1362885)、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂(例如，E.C.Chao等人.NatureReviews Drug Discovery 9,551-559(2010年7月)中所描述的那些，包括达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、托格列净(tofogliflozin)(CSG452)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626及LX4211以及WO2010023594中的那些)、胰高血糖素受体调节剂，诸如Demong,D.E.等人.Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008,43,119-137中所描述的那些；GPR119调节剂(例如，特别是激动剂，诸如WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones,R.M.等人.in Medicinal Chemistry 2009,44,149-170中所描述的那些(例如，MBX-2982、GSK1292263、APD597及PSN821)、FGF21衍生物或类似物(例如，Kharitonenkov,A.等人,Current Opinion in Investigational Drugs 2009,10(4)359-364中所描述的那些)、TGR5(也称为GPBAR1)受体调节剂(例如，及INT777及激动剂，诸如Zhong,M.,Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10(4),386-396中所描述的那些)、GPR40激动剂(例如，Medina,J.C.,Annual Reports in Medicinal Chemistry,2008,43,75-85中所描述的那些，包括(但不限于)TAK-875、GPR120调节剂，特别是激动剂、高亲和力烟酸受体(HM74A)活化剂及SGLT1抑制剂，诸如GSK1614235)、抗糖尿病剂清单(例如，WO2011005611，特别是在第28页35行至第30页19行中所发现的那些)、肉碱软脂酰基转移酶的抑制剂或调节剂、果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂、醛醣还原酶的抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、TORC2的抑制剂、CCR2和/或CCR5的抑制剂、PKC异构体的抑制剂(例如，PKCα、PKCβ、PKCγ)、脂肪酸合成酶的抑制剂、丝氨酸软脂酰基转移酶的抑制剂、GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3的调节剂、视黄醇结合蛋白4、糖皮质激素受体、生长抑素受体(例如，SSTR1、SSTR2、SSTR3及SSTR5)、PDHK2或PDHK4的抑制剂或调节剂、MAP4K4的抑制剂、IL1家族(包括IL1β)的调节剂、RXRα的调节剂，合适的抗糖尿病剂包括由Carpino,P.A.,Goodwin,B.Expert Opin.Ther.Pat,2010,20(12),1627-51所列出的机理。
在本发明的另一实施方案中，式I化合物可与以下共同给药：通常对糖尿病使用的那些剂，例如，甲状腺激素(如斯尼若德(Synthroid))、用于糖尿病神经病变的任何剂(例如，加巴喷丁(gabapentin)、阿米曲替林(amitriptyline))或治疗任何类型的抑郁的一种或多种剂(例如，氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕罗西汀(paroxetine)、草酸依西普兰(escitalopram)、西它普兰(citalopram)、度洛西汀(duloxetine)、左旋体米那普仑(levomilnacipran)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、安非他酮(Bupropion)，三环抗抑郁剂，包括丙咪嗪(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline)、阿米曲替林(amitriptyline)、多塞平(doxepin)、曲米帕明(trimipramine)及地昔帕明(desipramine))。
在本发明的另一实施方案中，式I化合物可与胆固醇/脂质调节剂共同给药，其中胆固醇/脂质调节剂选自：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、NK-104(也称为伊伐他汀(itavastatin)或尼伐他汀(nisvastatin)或尼贝伐他汀(nisbastatin))及ZD-4522(也称为罗素他汀(rosuvastatin)或阿伐他汀(atavastatin)或维沙他汀(visastatin))；HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；角鲨烯环氧化酶抑制剂；角鲨烯环化酶抑制剂；组合角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂，或CETP抑制剂；贝特类；烟酸，离子交换树脂，抗氧化剂；胆汁酸螯合剂(诸如消胆胺)；ACAT抑制剂；MTP/APOβ分泌抑制剂；脂氧化酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；胆固醇酯转移蛋白质抑制剂；诸如米泊美生(mipomersen)的试剂；和/或包括PCSK9调节剂的动脉粥样硬化剂。
在另一实施方案中，式I化合物可与用于治疗NASH和/或NAFLD的剂共同给药，诸如奥贝胆酸(OCA，Intercept)、GFT505(埃拉发瑞纳(elafibranor))、胱天蛋白酶抑制剂(例如恩利卡生(emricasan))、谷胱甘肽转移酶诱导剂(例如奥替普拉(oltipraz))、腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂(例如SAMe)、脂肪酸/胆汁酸缀合物(FABAC)(诸如阿瑞克(aramchol))、包括长效聚乙二醇化FGF-21(BMS-986036)的FGF21类似物、CCR2/CCR5双受体拮抗剂(例如森克瑞可(cenicriviroc)或TAK652)、半乳凝素-3抑制剂(例如GR-MD-02)、细胞凋亡刺激激酶-1抑制剂(例如GS-4997)、5-脂肪氧化酶抑制剂(例如泰鲁斯特(tipelukast))、siRNA抗HSP 47(例如ND-L02-s0201)、罗氏鲜、TZD及其他胰岛素敏感剂、二甲双胍、ω-3-酸乙基酯(例如乐哇泽(Lovaza))、贝特类、HMG CoA-还原酶抑制剂、依泽替米贝(Ezetimibe)、普罗布可(Probucol)、熊脱氧胆酸、TGR5激动剂、FXR激动剂、维生素E、甜菜碱、己酮可可碱、CB1拮抗剂、肉碱、N-乙酰半胱氨酸、还原型谷胱甘肽、氯卡色林、纳屈酮与丁胺苯丙酮的组合、SGLT2抑制剂、苯丁胺、托吡酯、肠降血糖素(GLP及GIP)类似物及血管紧张素受体阻滞药。
另外的治疗剂包括抗凝剂或凝固抑制剂、抗血小板或血小板抑制剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂或纤维蛋白溶解剂、抗心律失常剂、抗高血压剂、钙离子通道阻滞剂(L-型及T-型)、强心苷类、利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、诸如有机硝酸酯的NO供给剂、诸如磷酸二酯酶抑制剂的NO促进剂、胆固醇/脂质降低剂及脂质特征治疗剂、抗炎剂(类固醇及非类固醇)、抗骨质疏松剂、激素替代治疗剂、口服避孕药、抗焦虑剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗溃疡及胃食管反流病剂、生长激素和/或生长激素促分泌剂、甲状腺模拟物(包括甲状腺激素受体拮抗剂)、抗感染剂、抗病毒剂、抗菌剂及抗真菌剂。
包括ICU情况中所用的剂，例如多巴酚丁胺(dobutamine)、多巴胺(dopamine)、肾上腺素(epinephrine)、硝化甘油(nitroglycerin)、硝普盐(nitroprusside)等。
适用于治疗血管炎的组合剂包括例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯(mycophenolate,mofetil)、利妥昔单抗(rituximab)等。
在另一实施方案中，本发明提供组合，其中第二剂为选自Xa因子抑制剂、抗凝剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂及纤维蛋白溶解剂的至少一种剂。示例性Xa因子抑制剂包括阿派沙班(apixaban)及利伐沙班(rivaroxaban)。与本发明的化合物组合使用的合适抗凝剂的实例包括华法林(warfarin)、合成五碳醣及肝素(例如，未分级且低分子量肝素，诸如依诺肝素(enoxaparin)及达肝素(dalteparin))。
如本文中所使用，术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)表示例如通过抑制血小板的聚集、黏着或颗粒状分泌来抑制血小板功能的剂。剂包括(但不限于)各种已知的非类固醇消炎药(NSAIDS)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸、屈恶昔康、双氯芬酸、苯磺唑酮、吡罗昔康及其药学上可接受的盐或前药。在NSAIDS中，阿司匹灵(乙酰水杨酸或ASA)及COX-2抑制剂(诸如CELEBREX或吡罗昔康)为优选。其他合适的血小板抑制剂包括IIb/IIIa拮抗剂(例如，替罗非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)及阿昔单抗)、血栓素-A2-受体拮抗剂(例如伊非曲班(ifetroban))、血栓素-A2-合成酶抑制剂、PDE-III抑制剂(例如，西洛他唑(cilostazol)、双嘧达莫(dipyridamole))，及其药学上可接受的盐或前药。
如本文所使用，术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)意在包括ADP受体拮抗剂，优选嘌呤受体P2Y1及P2Y12的拮抗剂，P2Y12的拮抗剂甚至更优选。优选的P2Y12受体拮抗剂包括替卡格雷(ticagrelor)、普拉格雷(prasugrel)、噻氯匹定(ticlopidine)及克罗匹多(clopidogrel)，包括其药学上可接受的盐或前药。克罗匹多为甚至更优选的剂。噻氯匹定及克罗匹多也为优选的化合物，因为已知其在使用时对胃肠道为温和的。
如本文中所使用，术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)表示丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，破坏各种凝血酶介导过程，诸如凝血酶介导的血小板活化(即，例如血小板聚集和/或纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂-1和/或血清素的颗粒状分泌)和/或纤维蛋白形成。多种凝血酶抑制剂已为本领域技术人员所知，且涵盖这些抑制剂与本发明化合物组合使用。这样的抑制剂包括(但不限于)阿加曲班(argatroban)、硼精氨酸衍生物、硼肽、达比加群(dabigatran)、肝素(未分级且分别低分子量)、水蛭素、阿加曲班及美拉加群(melagatran)，包括其药学上可接受的盐及前药。硼精氨酸衍生物及硼肽包括硼酸的N-乙酰基及肽衍生物，诸如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应的异硫脲鎓类似物的C端α-氨基硼酸衍生物。如本文所用的术语水蛭素包括水蛭素的合适衍生物或类似物，在本文中称为水蛭肽，诸如二硫酸水蛭素。如本文中所使用，术语溶血栓剂或纤维蛋白溶解剂(或溶血栓剂或纤维蛋白溶解剂)表示溶解血液结块(血栓)的剂。这样的剂包括组织纤维蛋白溶酶原活化剂(天然或重组)及其经修饰的形式、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶、链激酶、替奈普酶(tenecteplase；TNK)、兰替普酶(lanoteplase；nPA)、VIIa因子抑制剂、PAI-1抑制剂(即，组织纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂的灭活剂)、α2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂及茴香酰化纤维蛋白溶酶原链激酶活化剂复合物，包括其药学上可接受的盐或前药。如本文中所使用，术语阿尼普酶是指茴香酰化纤维蛋白溶酶原链激酶活化剂复合物，如例如EP 028,489中所描述，其公开内容在此援引加入本文。如本文所用，术语尿激酶意在表示双链尿激酶与单链尿激酶，后者在本文中也称作尿激酶原。
适合抗心律失常剂的非限制性实例包括：I类剂(诸如普罗帕酮(propafenone))；II类剂(诸如美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、卡伐醇(carvadiol)及普萘洛尔(propranolol))；III类剂(诸如索他洛尔(sotalol)、多非利特(dofetilide)、胺碘酮(amiodarone)、阿齐利特(azimilide)及伊布利特(ibutilide))；IV类剂(诸如地尔硫卓(diltiazem)及维拉帕米(verapamil))；K+通道开放剂，诸如IAch抑制剂及IKur抑制剂(例如WO01/40231中公开的那些化合物)。
本发明的化合物可与抗高血压剂组合使用且这样的抗高血压活性易于通过本领域技术人员根据标准试验(例如，血压测量)来测定。合适的抗高血压剂的实例包括：α肾上腺素阻滞剂；β肾上腺素阻滞剂；钙通道阻滞剂(例如，地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)及氨氯地平(amlodipine))；血管扩张剂(例如，肼酞嗪(hydralazine))；利尿剂(例如，氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸三库来那芬、氯噻酮、托西迈(torsemide)、呋喃苯胺酸、姆索利胺(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、胺苯喋啶、胺氯吡脒、螺内酯)；肾素抑制剂；ACE抑制剂(例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、西那普利(ceranopril)、西唑普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril))；AT-1受体拮抗剂(例如，洛沙坦(losartan)、依贝沙坦(irbesartan)、缬沙坦(valsartan))；ET受体拮抗剂(例如，西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrasentan)及美国专利第5,612,359及6,043,265号中所公开的化合物)；双ET/AII拮抗剂(例如，WO 00/01389中所公开的化合物)；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双NEP-ACE抑制剂)(例如，吉莫曲拉(gemopatrilat)及硝酸酯)。示例性抗心绞痛剂为伊伐布雷定(ivabradine)。
合适的钙通道阻滞剂(L型或T型)的实例包括地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平及氨氯地平及米贝地尔(mybefradil)。
合适的强心苷类的实例包括毛地黄(digitalis)及哇巴因(ouabain)。
在另一实施方案中，式I化合物可与一种或多种利尿剂共同给药。合适的利尿剂的实例包括(a)髓袢利尿剂(loop diuretics)，诸如呋喃苯胺酸(诸如LASIXTM)、托西迈(诸如DEMADEXTM)、布美他尼(诸如BUMEXTM)及依他尼酸(诸如EDECRINTM)；(b)噻嗪型利尿剂，诸如氯噻嗪(诸如DIURILTM、ESIDRIXTM或HYDRODIURILTM)、氢氯噻嗪(诸如MICROZIDETM或ORETICTM)、苄噻嗪、氢氟噻嗪(诸如SALURONTM)、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、多噻嗪、三氯甲噻嗪，及吲达帕胺(诸如LOZOLTM)；(c)苄甲内酰胺型利尿剂，诸如氯噻酮(诸如HYGROTONTM)及美托拉宗(诸如ZAROXOLYNTM)；(d)喹唑啉型利尿剂，诸如喹乙唑酮；以及(e)保钾利尿剂，诸如胺苯喋啶(诸如DYRENIUMTM)及胺氯吡脒(诸如MIDAMORTM或MODURETICTM)。
在另一实施方案中，式I化合物可与髓袢利尿剂共同给药。在又一实施方案中，髓袢利尿剂选自呋喃苯胺酸及托西迈。在又一实施方案中，一种或多种式I化合物可与呋喃苯胺酸共同给药。在又一实施方案中，一种或多种式I化合物可与托西迈共同给药，托西迈可任选地为托西迈的受控或缓释形式。
在另一实施方案中，式I化合物可与噻嗪型利尿剂共同给药。在又一实施方案中，噻嗪型利尿剂选自氯噻嗪及氢氯噻嗪。在又一实施方案中，一种或多种式I化合物可与氯噻嗪共同给药。在又一实施方案中，一种或多种式I化合物可与氢氯噻嗪共同给药。
在另一实施方案中，一种或多种式I化合物可与苄甲内酰胺型利尿剂共同给药。在又一实施方案中，苄甲内酰胺型利尿剂为氯噻酮。
合适的盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括螺内酯及依普利酮。
合适的磷酸二酯酶抑制剂的实例包括：PDE III抑制剂(诸如西洛他唑(cilostazol))；及PDE V抑制剂(诸如西地那非(sildenafil))。
本领域技术人员会认识到，本发明的化合物还可与其他心血管或脑血管治疗(包括PCI、支架术、药物洗脱支架、干细胞疗法)，及医疗器械(诸如植入起搏器、除颤器)或心脏再同步疗法结合使用。
在另一实施方案中，本发明提供组合疗法，其中本发明的化合物还可与其他用于治疗本文中所描述的疾病、病状和/或病症的药剂结合使用。因此，还提供包括给药本发明的化合物与其他药剂的组合的治疗方法。
施用及给药
通常地，本发明的化合物以有效治疗如本文所述的疾病的量给药。本发明的化合物通过任何适合途径以适用于这样的途径的药物组合物形式且以有效用于所想要的治疗的剂量给药。治疗疾病的进展所需的化合物的治疗有效剂量容易由本领域技术人员使用医药技术中所熟悉的临床前及临床方法确定。
本发明的化合物可经口服给药。经口服给药可包括吞咽，从而使得化合物进入胃肠道，或可使用含服或舌下给药使化合物直接自口腔进入血流中。
在另一实施方案中，本发明的化合物还可直接给药至血流、至肌肉或至内部器官中。肠胃外给药的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内及皮下。用于肠胃外给药的合适的器械包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输注技术。
在另一实施方案中，本发明的化合物还可局部给药至皮肤或黏膜，即经皮(dermally)或透皮(transdermally)。在另一个实施方案中，本发明的化合物还可经鼻内或通过吸入给药。在另一实施方案中，本发明的化合物还可经直肠或经阴道给药。在另一实施方案中，本发明的化合物还可直接给药至眼或耳。
化合物和/或含有该化合物的组合物的给药方案基于多种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别及医学病况；病况的严重度；给药途径；及所采用特定化合物的活性。因此，给药方案可广泛变化。每天每公斤体重约0.01mg至约100mg的剂量水平适用于治疗上文指示的病状。在一个实施方案中，本发明的化合物的总日剂量(以单次剂量或分次剂量给药)通常为约0.01mg/kg至约100mg/kg。在另一实施方案中，本发明的化合物的总日剂量为约0.1mg/kg至约50mg/kg，且在另一实施方案中，为约0.5mg/kg至约30mg/kg(即，毫克本发明的化合物/千克体重)。在一个实施方案中，剂量为0.01mg/kg/天至10mg/kg/天。在另一实施方案中，剂量为0.1mg/kg/天至1.0mg/kg/天。剂量单位组合物可含有构成日剂量的这样的量或其约数。在许多情况下，一天会重复给药化合物多次(通常不超过4次)。必要时，通常可每天使用多次剂量来增加总每日剂量。
对于口服给药，该组合物可以含有0.01毫克、0.05毫克、0.1毫克、0.5毫克、1.0毫克、2.5毫克、5.0毫克、10.0毫克、15.0毫克、25.0毫克、50.0毫克、75.0毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克、200毫克、250毫克及500毫克活性成份的片剂形式提供以根据症状调整用于患者的剂量。药物通常含有约0.01mg至约500mg活性成份，或在另一实施方案中，含有约1mg至约100mg活性成份。在静脉内给药的情况下，在恒定速率输注期间，剂量可为约0.01mg/kg/分钟至约10mg/kg/分钟。
根据本发明的合适个体包括哺乳动物个体。根据本发明的哺乳动物包括犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿动物、兔类动物、灵长类等，且包含未出生(in utero)的哺乳动物。在一个实施方案中，人类为合适的个体。人类个体可为任一性别且处于发育的任何阶段。
药物组合物
为了治疗本文中所提及疾病，本发明的化合物可以化合物本身的形式给药。或者，药学上可接受的盐适于医学应用，因为其相对于母体化合物可具有较大的水溶解度。
在另一实施方案中，本发明包含药物组合物。这样的药物组合物包含与药学上可接受的载体一起递送的本发明的化合物。载体可为固体、液体或两者，且可与化合物一起配制为单位剂量组合物，例如片剂，其可含有0.05重量％至95重量％的活性化合物。本发明的化合物可与作为靶向药物载体的合适的聚合物偶联。也可存在其他药理学活性物质。
本发明的化合物可通过任何合适的途径，优选以适于这样的途径的药物组合物形式且以有效用于所想要的治疗的剂量给药。活性化合物及组合物(例如)可口服、直肠、肠胃外或局部给药。
固体剂型的口服给药可(例如)以不连续单元形式递送，诸如硬或软胶囊、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，各自含有预定量的至少一种本发明的化合物。在另一实施方案中，口服给药可以粉末或颗粒形式进行。在另一实施方案中，口服剂型为舌下剂型，如锭剂。在这样的固体剂型中，式I化合物一般与一种或多种辅剂组合。这样的胶囊或片剂可含有控制释放制剂。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂或可制备有肠溶衣。
在另一实施方案中，口服给药可以液体剂型进行。用于口服给药的液体剂型包括(例如)药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂及含有本领域中常用的惰性稀释剂的酏剂(即，水)。这样的组合物还可包含辅剂，诸如湿润剂、乳化剂、助悬剂、调味剂(例如，甜味剂)和/或芳香剂。
在另一实施方案中，本发明包含肠胃外剂型。"肠胃外给药"包括(例如)皮下注射、静脉注射、腹膜内注射、肌内注射、胸骨内注射及输注。可注射制剂(即，无菌可注射含水或含油混悬剂)可根据已知技术使用合适的分散剂、湿润剂和/或助悬剂配制。
在另一实施方案中，本发明包含局部用剂型。"局部给药"包括例如透皮给药，诸如通过透皮贴片或离子导入疗法装置；眼内给药；或鼻内或吸入给药。用于局部给药的组合物还包括(例如)局部凝胶剂、喷雾剂、软膏剂及霜剂。局部制剂可包括增强活性成分穿过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。当本发明的化合物通过透皮装置给药时，给药会使用储集器及多孔膜类型的贴片或固体基质种类的贴片实现。用于此目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、霜剂、软膏剂、敷粉、敷料、泡沫剂、膜、皮肤贴片、粉片、植入物、海绵体、纤维、绷带及微乳剂。还可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可包含渗透增强剂-参见(例如)B.C.Finnin及T.M.Morgan,J.Pharm.Sci.,第88卷，第955-958页,1999。
适用于局部给药至眼的制剂包括(例如)滴眼剂，其中本发明的化合物溶解或悬浮于合适的载体中。适合于眼部或耳部给药的典型制剂可以等渗、pH值经调节的、无菌生理盐水中的微粒化混悬剂或溶液剂的滴剂的形式。适合于眼部及耳部给药的其他制剂包括软膏剂、生物降解的(即，可吸收凝胶海绵体、胶原蛋白)及不可生物降解的(即，硅酮)植入物、粉片、晶体及颗粒或囊泡系统，诸如囊泡或脂质体。诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多醣聚合物(例如结冷胶)的聚合物可与诸如苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)的防腐剂一起并入。这样的制剂还可通过离子导入疗法递送。
对于鼻内给药或通过吸入给药，本发明的活性化合物方便地以来自由患者挤压或泵吸的泵喷雾容器的溶液剂或混悬剂形式递送，或以来自加压容器或使用适合抛射剂的喷雾器的气溶胶喷雾呈现形式递送。适合于鼻内给药的制剂通常以来自干粉吸入器的干粉形式(单独，或作为混合物，例如以与乳糖的干燥混合物，或作为混合组分颗粒，例如与磷脂(诸如磷脂酰胆碱)混合)，或以来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选为使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或使用或不使用合适的抛射剂(诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的喷雾器的气溶胶喷雾形式给药。对于鼻内使用，粉末可包含生物黏着剂，例如壳聚糖或环糊精。
在另一实施方案中，本发明包含经直肠剂型。这样的直肠剂型可以(例如)栓剂的形式。可可脂为传统的栓剂基质，但适当时可使用各种替代物。
也可使用医药领域中已知的其他载体材料及给药模式。本发明的药物组合物可通过任一种公知的药学技术制备，诸如有效的配制及给药程序。以上关于有效制剂及给药程序的考虑在本领域中是公知的且描述于标准教科书中。药物的制剂论述于(例如)Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman等人编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Kibbe等人编,Handbook of Pharmaceutical Excipients (第3版),American Pharmaceutical Association,Washington,1999中。
制备
在制备式I化合物中，应注意本文所描述的制备方法中的一些可能需要保护远距离官能基(例如，式I前体中的伯胺、仲胺、羧基)。这样的保护的需要会取决于远距离官能基的性质及制备方法的条件而变化。本领域技术人员可容易地确定对这样的保护的需要。这样的保护/脱保护方法的使用也在本领域技术范围内。关于保护基团的一般描述及其用途，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,NewYork,1991。
举例而言，某些化合物含有伯胺或羧酸官能基，若无保护，则其会干扰分子的其他位点上的反应。因此，这样的官能基可被适当保护基团保护，保护基团在后续步骤中可被移除。用于胺及羧酸保护的合适的保护基团包括常用于肽合成的那些保护基团(诸如用于胺及低级烷基的N-叔丁氧羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)及9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，或用于羧酸的苯甲酯)，其一般在所描述的反应条件下不发生化学反应，且通常可被移除而不会化学改变式I化合物中的其他官能基。
下文所描述的反应路线意在提供用于制备本发明的化合物的方法论的一般描述。一些本发明的化合物含有单个手性中心，立体化学名称为(R)。本领域技术人员会显而易见，所有合成转化可以类似的方式进行，无论物质为对映体富集的(enantioenriched)或外消旋的。另外，对所需光活性物质的拆分可在顺序中的任何所需位置，使用诸如本文中所描述及化学文献中的公知方法进行。
在以下反应路线中，除非另外指出，否则变量X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、RC、RN、RS、L、m及n如本文所描述用于式(I)化合物。对于以下提供的路线，一些离去基团被识别为LG1或LG2，其中的每一个可独立地为卤素、SO2-烷基、SO2-芳基、S-烷基、S-芳基、S(O)-烷基、S(O)-芳基或与含磷部分键合的氧。各LG3可独立地为离去基团，诸如任何烷基或芳基磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，或可被胺替代的卤素或任何其他基团。各"烷基"独立于其他烷基且通常含有1至6个碳原子。芳基通常为苯基。当保护基团识别为PG1时，其可为烷基胺保护基团，诸如苯甲基、二苯甲基等；氨基甲酸酯保护基团，诸如Boc、Cbz等；或酰胺保护基团，诸如三氟乙酰胺。
可如路线1中所论述制备嘧啶基及氰基吡啶基环。式6的中间体可购买或通常通过路线1中所示的缩合反应来合成。酯1(其中R3可为F、Cl、Br、烷基等)可通过碱(诸如t-丁醇钾、二异丙基胺基锂、氢化钠等)的作用去质子化并与酯2反应以获得β-酮酸酯3。或者，通式7的酮类可经类似碱处理并与氯甲酸酯8反应以获得类似β-酮酸酯3。
然后酯3可与如脲的试剂在加热或不加热的情况下或替代地在酸或碱催化的情况下缩合以形成嘧啶5。羟基活化为离去基团可通过试剂(诸如卤氧化磷、五卤化磷、烷基或芳基-硫醇及其盐(随后氧化或不氧化)、BOP、PyBOP或其他类似活化试剂)来实现以获得通式6的化合物。
路线1
通式11的化合物可购买或以可与氰基乙酰胺9反应得到通式10的化合物的β-酮酸酯3为起始物质合成。这些可以类似于5至6的转化方式转化为通式11的化合物。
路线2
可如路线2中所示合成中间体18。以β酮酸酯12为起始物质，在包括加热或不加热的多种条件下或替代地用酸或碱催化的情况下经氨源(诸如乙酸铵、氯化铵、氢氧化铵、溶剂溶液中的氨等)处理以获得通式13的化合物。用酸氯化物14处理可然后产生通式15的化合物。用碱处理可环化成吡啶且所得羟基的烷基化可产生吡啶16。在加热或不加热的情况下用酸(诸如氟化氢、氯化氢、溴化氢、碘化氢或各种路易斯酸(Lewis Acids))处理可产生通式17的化合物。羟基官能基活化为离去基团形成通式18的中间体可以类似于对路线1中5至6的转化所描述的条件的方式进行。或者，吡啶可通过使式16化合物在各种亲电芳香取代条件(诸如氯气、溴、selectFluorTM、N-氟代双苯磺酰胺、N-卤代琥珀酰亚胺，或任何其他已知亲电卤化物的源，或铝催化剂存在下的烷基卤化物)的反应以获得通式19的化合物而使用取代(其中R3为F、Cl、Br，及可通过诸如夫里得-凯拉夫特烷基化(Friedel-Craftsalkylations)的方法通过亲电芳香取代引入的烷基)来制备。然后此可通过如对16至18的转化所描述的类似方法转化成通式21的中间体。
路线3A
通式26的胺可购买或通常如路线3A至3D中所示合成。以受保护的[3.1.0]氮杂双环己烷22(购买或以类似于Berliner,M.A.等人.Org.Process Res.Dev.2011,15,1052-1062的方式合成)为起始物质，可使用标准操作将羟基部分转化成LG3且羟基部分经已知含碳同系化试剂(诸如氰化钠或氰化钾)取代以获得腈24。然后腈部分可在各种酸或碱催化的标准条件下水解为酯25(或羧酸)，其中PG2为烷基(例如，C1-6烷基)或苯甲基。可以文献中所描述的许多方式实现PG1的移除以获得胺基酯26。
路线3B
或者，如在路线3B中，22的羟基部分可被氧化为醛27并使用维蒂希反应(Wittigreaction)同系化并水解以获得同系化醛29。使用各种氧化剂(诸如亚氯酸钠、漂白剂、高锰酸钾或其他)的进一步氧化会然后获得羧酸30或酯26。
路线3C
或者，如在路线3C中，可使用各种条件(诸如吉伯-瑟夫(Gilbert-Seyferth)、欧瑞-贝司曼(Ohira-Bestman)试剂、CBr4及PPh3，或其他)将醛27转化成炔烃31。然后可使用布朗斯特或路易斯酸，或用金属催化(诸如金催化)将炔烃转化成羧酸30。或者，羟基可被氧化成酸32并被阿恩特-艾斯特尔特同系化(Arndt-Eistert homologation)(32至33至34至30)条件处理以获得同系化酸30。或者，可通过在文献(参见，例如WO2010116328)中所描述的各种条件下将醇22官能化以合成用于中间体35A的通式的化合物。
路线3D
式35D、35F、35H、35K、35N的胺可如文献中所描述合成或如路线3D至3F中所描述合成。以30为起始物质，用通过氯化物(诸如氯氧化磷、草酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯，及其他氯化物，存在或不存在DMF)取代羟基的试剂处理可产生酸氯化物35B。随后在存在任何碱(诸如DIPEA、TEA、DBU、K2CO3、NaHCO3或任何其他碱)的情况下，用胺HN(RN)2处理可产生酰胺35C。或者，可使用任何酰胺偶联剂使30直接与胺偶联以活化羧酸(诸如EDC、HATU、T3P、COMU、DCC，及文献中所描述的许多其他羧酸)而获得35C。可用磺胺H2NS(O)2RS处理酸氯化物35B以获得酰基磺胺35E。或者，可使用磺胺H2NS(O)2RS，及类似于对30至35C的转化所描述的条件使30转化为35E。
路线3E
可通过在存在热量情况下添加叠氮化物(诸如叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化三甲基硅烷基、叠氮化三丁基锡或其他叠氮化物)，或通过添加催化剂以加快反应将中间体24转化成四唑35G。然后使用标准操作以移除PG1而获得四唑35H。
路线3F
可通过各种方法(诸如在中性或碱性条件下离去基团被亚磺酸或亚磺酸钠、亚磺酸钾，或亚磺酸的其他盐HOS(O)RS替代)将中间体23转化成砜35J。或者，可在以下方法中将中间体23转化成35J：中间体23中的离去基团被硫醇或硫醇的钠盐、钾盐或其他盐替代以获得硫醚，然后可使用氧化剂(诸如间氯过苯甲酸、过氧化氢、高锰酸钾或许多其他氧化剂)使该硫醚被氧化成砜。或者，可通过用硫脲然后漂白；或通过金属-卤素与试剂(诸如镁或丁基锂)交换，接着用二氧化硫或诸如DABCO-SO2的二氧化硫源处理，并随后使用NCS、亚硫酰氯、氯氧化磷或其他氯化试剂氯化；或文献中已知的其他方法将中间体23转化成磺酰基氯化物35L。可通过用烷基化试剂(诸如烷基锂、卤化烷基镁、三烷基铝或烷基的任何其他亲核源)处理将中间体35L转化成35J。可通过用酰胺H2NC(O)RS在碱(诸如氢化钠、二异丙基氨基锂、碳酸钾、DBU或其他碱)存在的情况下处理将中间体35L转化成酰基磺胺35M。可使用酸性、碱性、氢解或文献中已知的其他条件实现35C、35E、35G、35J及35M的保护基团的移除以移除给定保护基团而分别获得35D、35F、35H、35K及35N。
路线4A
氮杂环丁烷40(其中G可为H或任何C1-3烷基)可购买、如文献(诸如J.Med.Chem.1994,37,4195)中所描述来合成，或如路线4A至4C中所描述来合成。中间体二醇36可通过用甲磺酰氯或酐、三氟甲磺酸酐及其他磺酸酯形成试剂活化转化成中间体37，或通过亚硫酰氯、四溴化碳及三苯基膦、碘及三苯基膦或咪唑，或各种其他试剂转化成卤化物离去基团。用胺38处理37可产生氮杂环丁烷39。标准脱保护方法得到最终变为式(I)化合物的R1的通式40的中间体，因此在R1未被取代时R1Sub为H或R1Sub为如式(I)化合物的任何实施方案中定义的用于取代R1的-C1-3烷基及-OH。
路线4B
或者，如在路线4B中，在J为氢时，可进行氧化以获得酮44(其中G可为H或任何C1-3烷基)。用任何已知金属氢化物(J-M，其中J为氢且M为金属反荷离子，诸如锂、镁、锌、铝、硼或其他)源处理可产生用于R1的氮杂环丁基中间体40，通过试剂选择影响所需的立体化学结果。或者，酮44可经金属烷基化剂(J-M，其中J为任何C1-3烷基，且M为金属反荷离子，诸如锂、镁、锌、铝、硼或其他)(诸如烷基镁卤化物、烷基锂或许多其他亲核烷基源)处理以获得通式39的化合物(其中J为烷基)。可将这些物质转化为如先前所描述的氮杂环丁烷40。或者，可通过用碱及亲电卤素源处理使酮41用离去基团(LG3)活化以获得酮42。然后可以类似于44至39的转化方式进行衍生化以获得化合物43。这些物质可暴露于碱性条件下以形成氮杂环丁烷39，其中J为烷基或氢，可将其转化为如先前所描述的中间体40。或者，酯45可通过包含离去基团与试剂(诸如氯乙酸或二卤素甲烷)同时在强碱存在下或用硫叶立德及如文献中所描述的许多其他试剂的同系化反应转化为酮42。然后中间体42可转化为如先前所描述的40。
路线4C
或者，可用各种氧化剂(诸如m-CPBA(间-氯过苯甲酸)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢、夏普利斯环氧化条件(Sharpless epoxidation conditions)、史环氧化条件(Shiepoxidation conditions)，或文献中已知的许多其他条件)处理烯烃46或48(其中J可为任何烷基或氢；G可为H或任何C1-3烷基)以分别获得环氧化物47或49。可以类似于37至39的转化方式用胺处理环氧化物47或49以获得氮杂环丁烷39，其可转化为中间体40。
路线5
通常可如路线5中所示合成式56及57的中间体。以通式50的双羟基杂芳基(购买，文献中已知，或先前路线中所描述)为起始物质，可以与路线1中对中间体5至6的转化所描述的方法类似的方式进行转化为通式51的中间体。通式52的胺(购买，文献中存在，或诸如30或25的先前路线中所描述，其首先必须在酸性、碱性、氢解作用或如文献中对于给定保护基所描述的其他条件下脱保护)可在碱性或酸性条件下通过在碱(诸如钠、钾或铯碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、乙酸盐)或有机胺碱(诸如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU等)存在下的SNAr反应或在具有各种钯源、配体及碱的钯催化下与51偶联以获得中间体53。然后可以与先前步骤类似的方式使这些物质接着与通式54的胺(购买，文献中存在或诸如40的先前路线中所描述)偶联，但通常在较高温度下以产生中间体56。或者，在钯催化下通过烷基-金属或半金属络合物55(诸如烷基锌、烷基硼酸、硼酸酯、三氟硼酸盐等)处理化合物53可获得中间体56。当R2含有酯时(参见路线3A)，可使用如文献中存在的各种条件显现羧酸以获得中间体57。
路线6A
或者，可以类似于如路线5中所示的分别对中间体53、56及57所描述的方法的方式合成中间体60、61及62(路线6A)。
路线6B
可以类似于路线2中对中间体16至19的转化所描述的方法的方式使中间体60、61及62经亲电芳香取代反应以分别产生中间体63、64及65，其中R3＝可通过诸如夫里得凯拉夫特(Friedel-Crafts)烷基化的方法通过亲电芳香取代而引入的F、Cl、Br、I或烷基。然后可通过类似于已描述的那些方法将中间体63及64转化为式65化合物。
路线6C
或者，如路线6C中所示，化合物63a、64a及65a(其中R3a＝卤素)可以类似于53与55的偶联为化合物56所描述的方式(路线5)通过用R3M(试剂66，其中M可为金属或半金属，诸如钠、钾、锌、锡、硼、铝、镁或其他)及钯或铜催化处理而分别转化为通式67、68及69的化合物(其中R3＝Me、Et、iPr、cPr及OMe)。
示例性中间体
2,4-二氯-6-(二氟甲基)嘧啶
将二氟乙酸乙酯(250g，2.01mol)及EtOAc(1070g，12.10mol)的溶液加热至70℃且用乙醇钠(151g，2.22mol)于无水乙醇(2500mL)中的溶液处理经2小时。在70℃下搅拌所得黄色混合物14小时。用4M HCl于EtOAc中的溶液使经冷却的反应混合物酸化至pH＝2-3，得到固体沉淀。混合物通过的衬垫过滤，且用EtOAc(4×30mL)洗涤滤过饼状物。浓缩滤液以得到呈黄色油状的粗4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(200g，59.8％)，其用于下一步骤中而不经进一步纯化。
向4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(100g，602mmol)于无水甲苯(1000mL)中的溶液中逐滴添加脲(43.4g，722mmol)及含2M乙醇钠的乙醇(81.7g，1.20mol)。在室温下搅拌所得黄色溶液30分钟，且接着在120℃下搅拌16小时。接着在130℃下搅拌黄色悬浮液额外16小时。使黄色悬浮液冷却至室温且浓缩以得到呈黄色固体状的6-(二氟甲基)嘧啶-2,4-二醇(100g，定量的)，其直接用于下一步骤中而不经进一步纯化。
在两个单独批次中，使6-(二氟甲基)嘧啶-2,4-二醇(97.6g，602mmol)及N,N-二甲基苯胺(67.8g，560mmol)于乙腈(1000mL)中的褐色悬浮液冷却至0℃且逐滴添加氯氧化磷(231mL，2.48mol)。添加完成之后，使所得混合物加热至95℃持续16小时。接着使反应冷却至25℃，用冰水(1000mL)淬灭，且用甲基叔丁基醚(8×500mL)萃取。合并的有机层经盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到棕色油状物(100g)。合并两个批次且使用柱色谱法(100:0至98:2石油醚/EtOAc)纯化以得到呈淡黄色油状的2,4-二氯-6-(二氟甲基)嘧啶(92.0g)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.87(s,1H),6.72(t,1H)。
2,4-二氯-6-(二氟甲基)-5-甲基嘧啶
用氢化钠(60％于矿物油中，78.3g，1.96mol)分部分处理丙酸乙酯(200g，1.96mol)于THF(1250mL)中的溶液。接着用二氟乙酸乙酯(486g，3.92mol)逐滴处理所得浆液经2小时。在50℃下加热浆液19小时。接着用10％硫酸(600mL)处理经冷却的反应混合物且用EtOAc(4×500mL)萃取。经合并的有机层经盐水(1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。使用柱色谱法用石油醚/EtOAc(100:0至5:1)洗脱来纯化粗产物以得到呈红色油状的4,4-二氟-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(260g，74％)，其直接用于下一步骤中。
在两个单独批次中，向4,4-二氟-2-甲基-3-氧代丁酸酯(130g，722mmol)于无水甲苯(1.44L)中的溶液中逐滴添加脲(52.0g，866mmol)及含2M乙醇钠的乙醇(98.2g，1.44mol)。在室温下搅拌所得黄色溶液30分钟，且接着在130℃下搅拌16小时。合并经冷却的反应混合物且浓缩以得到呈淡黄色固体状的6-(二氟甲基)-5-甲基嘧啶-2,4-二醇(254g)，其直接用于下一步骤中。
在140℃下搅拌6-(二氟甲基)-5-甲基嘧啶-2,4-二醇(84.7g，481mmol)及五氯化磷(401g，1.92mol)的混合物16小时。将经冷却的反应混合物倒入冰水(5000mL)中且用甲基叔丁基醚(8×1000mL)萃取。有机相经盐水(3000mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到深褐色油状物(300g，粗物质)。将粗产物划分成三个批次且使用柱色谱法用石油醚/EtOAc(100:0至98:2)洗脱来纯化以得到呈红色油状的2,4-二氯-6-(二氟甲基)-5-甲基嘧啶(92g，30％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.83(t,1H),2.49(s,3H)。
2,4-二氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶
在25℃下向丙酸乙酯(35.0g，340mmol)于THF(350mL)中的溶液中添加氢化钠(60％于矿物油中，13.7g，343mmol)。使灰色浆液加热至50℃且将三氟乙酸乙酯(97.4g，685mmol)逐滴添加至混合物经15分钟。在50℃下搅拌反应16小时。在0℃下将经冷却的反应混合物缓慢添加至10％的硫酸中。用EtOAc(3×500mL)萃取所得黄色混合物且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到4,4,4-三氟-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(60g)，其直接用于下一步骤中。
向4,4,4-三氟-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(60.0g，303mmol)于无水甲苯(500mL)中的溶液中分部分添加脲(21.8g，363mmol)及新制备的含2M乙醇钠的乙醇(41.2g，606mmol)。在室温下搅拌所得黄色溶液15分钟，且接着加热至130℃持续48小时。浓缩反应混合物且移除溶剂以得到呈胶状的粗物质5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二醇(60g)，其用于下一步骤中而不经进一步纯化。
在0℃下将5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二醇(120g，480mmol)添加至氯氧化磷(371.0g，2.420mmol)中且用N,N-二甲基苯胺(54.6g，451mmol)逐滴处理。将所得混合物加热至100℃持续16小时。将深色反应混合物冷却至室温且倒入至冰水中。用甲基叔丁基醚(3×1000mL)萃取水层且合并的有机层经Na2SO4干燥且浓缩以得到深黄色油状物(80g)。将粗产物溶解于正己烷中且通过过滤移除所形成的一些不溶物质。在减压下浓缩滤液以得到具有残余正己烷存在的呈黄色油状的2,4-二氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶(40g，36％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.53(s,3H)。
2，4-二氯-6-(1，1-二氟乙基)嘧啶
步骤1：6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2,4-二醇
在氩气氛围下使双(三甲基硅基)氨基锂(217ml，1M溶液于THF中，217mmol)于无水THF(400mL)中的溶液冷却至-78℃且用EtOAc(19.1g，217mmol)逐滴处理。在-78℃下搅拌反应混合物1小时，接着用2,2-二氟丙酸乙酯(15.0g，110mmol)逐滴处理。在-78℃下继续搅拌4小时。逐滴添加氯化铵饱和溶液(150ml)。使混合物升温至室温，通过1M HCI(150ml)酸化且静置2小时。分离各相，用EtOAc萃取水相，且合并的有机相经1M HCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。使用柱色谱法用石油醚/EtOAc(100:0至7:3)洗脱来纯化粗产物以得到呈黄色油状的4,4-二氟-3-氧代戊酸乙酯(27g)，其直接用于下一步骤中。
在室温下向4,4-二氟-3-氧代戊酸乙酯(20.0g，111mmol)及脲(8.00mg，133mmol)于无水甲苯(400mL)及乙醇(30mL)中的溶液中添加固体乙醇钠(30200mg，222mmol)。接着使混合物在装配有迪安-斯塔克分离器(Dean-Stark trap)的回流冷凝器下加热至125℃。使反应混合物冷却至室温且在减压下移除溶剂。通过含4N HCl的EtOAc使残余物酸化至pH＝4且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液以得到呈黄色油状物的粗产物(20.0g)使用EtOH:石油醚(1:1)纯化粗产物以允许收集呈固体状的标题化合物(11.6g，59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.71(s,1H),1.93(t,3H)。
步骤2
向6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2,4-二醇(9.60g，54.5mmol)于乙腈(120mL)中的溶液中添加氯氧化磷(41.8g，273mmol)，接着添加N,N-二异丙胺(704mg，5.45mmol)。在80℃下搅拌混合物16小时。使反应混合物冷却至室温且倒入冰水(60mL)中。通过饱和碳酸钠水溶液使混合物碱化至pH＝7至8且用EtOAc(3×30mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以获得棕色油状物。使用柱色谱法用DCM/石油醚洗脱来纯化粗产物以得到呈透明油状的2,4-二氯-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶(6.5g，56％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.85(s,1H),1.97(t,3H)。
2,4-二氯-6-(1,1-二氟乙基)-5-甲基嘧啶
步骤1：4,4-二氟-2-甲基-3-氧代戊酸乙酯
向丙酸乙酯(15.0g，147mmol)于THF(70mL)中的溶液中分部分添加氢化钠(60％于矿物油中，5.87g，147mmol)。接着用2,2-二氟丙酸乙酯(24.3g，176mmol)逐滴处理所得灰色浆液经15分钟。使浆液加热至50℃持续4小时，接着在16℃下搅拌60小时。将混合物缓慢倒入至10％硫酸(60mL)中且用EtOAc(2×50mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱法用EtOAc:石油醚(1:10)洗脱来纯化粗产物以得到呈棕色油状的标题化合物(18g)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.76(q,2H),3.52(q,1H),1.32(t,3H),0.98(d,3H),0.83(t,3H)。
步骤2
向4,4-二氟-2-甲基-3-氧代戊酸乙酯(18g，93mmol)及脲(6.68g，111mmol)于甲苯(270mL)中的溶液中添加乙醇钠(12.6g，185mmol)于乙醇(90mL)中的溶液。在130℃下搅拌溶液16小时。浓缩经冷却的反应混合物以得到呈灰色固体状的6-(1,1-二氟乙基)-5-甲基嘧啶-2,4-二醇(19g)，其用于下一步骤中而不经进一步纯化。
在100℃下搅拌6-(1,1-二氟乙基)-5-甲基嘧啶-2,4-二醇(7.5g，39mmol)于氯氧化磷(50mL)及DMF(8mL)中的混合物5小时。谨慎地将经冷却的反应混合物倒入至冰水(150mL)中且用EtOAc(3×80mL)萃取。经合并的有机层经盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用柱色谱法纯化粗产物以得到呈黄色油状的2,4-二氯-6-(1,1-二氟乙基)-5-甲基嘧啶(6.0g，67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.59(s,3H),2.01(t,3H)。
(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-鎓[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐
步骤1：(2R)-2-[(1R)-1-溴乙基]环氧乙烷
在三个单独反应容器中，在0℃下用溴(2.15kg，13.4mol)处理(2E)-丁-2-烯-1-醇(967g，13.4mol)于氯仿(10L)中的溶液经2小时的时程。在15℃下搅拌混合物30分钟。在15℃下用饱和硫代硫酸钠溶液(500mL)淬灭混合物。合并三种反应混合物且用DCM(3×5L)萃取。在真空中浓缩合并的有机相以得到呈黄色油状物的反-2,3-二溴丁-1-醇(10.5kg，定量的)，其用于下一步骤中而不经进一步纯化。在三个单独反应容器中，在15℃下将KOH(711g，12.7mol)于水(6L)中的溶液添加至反-2,3-二溴丁-1-醇(3.33kg，12.7mol)于THF(9L)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。合并三种反应混合物且分离有机层。用EtOAc(3×5L)萃取水相。合并的有机层经(5L×3)盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩以得到呈黄色油状的标题化合物(6.5kg，定量的)，其用于下一步骤中而不经进一步纯化。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:3.86(quin.,1H),3.19-3.22(m,1H),2.94(t,1H),2.76-2.78(m,1H),1.73(d,3H)。
步骤2：(2S,3R)-1-(二苯甲基)-2-甲基氮杂环丁-3-醇
在两个单独反应容器中，用NaHCO3(2.07kg，24.34mol)处理(2R)-2-[(1R)-1-溴乙基]环氧乙烷(3.28kg，16.2mol)及二苯甲胺(2.97kg，16.2mol)于无水乙醇(5.41L)中的溶液且在室温下搅拌混合物80小时。接着在65℃下搅拌混合物额外24小时。使两种反应混合物冷却至室温，合并且过滤。浓缩滤液。将残余物溶解于DCM(10L)中，用饱和氯化铵水溶液(2×5L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱法用石油醚/EtOAc(50:1至1:1)洗脱来纯化粗产物以得到呈黄色油状物的标题化合物(3.18kg，约80％纯度，36.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.16-7.46(m,10H),4.34(s,1H),3.93(q,1H),3.66(t,1H),3.03(q,1H),2.58(t,1H),0.76(d,3H)。
步骤3：(2S,3R)-1-(二苯甲基)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁二烯[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐
向[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(2.7kg，12mol)于乙醇(8L)中的溶液中添加(2S,3R)-1-(二苯甲基)-2-甲基氮杂环丁-3-醇(3.18kg，11.7mol)于乙醇(2L)中的溶液。蒸发所得溶液以移除EtOH。用甲基叔丁基醚(5L)处理残余物且蒸发直至剩余约1L溶剂。用额外甲基叔丁基醚(5L)处理残余物且过滤。在真空中干燥滤饼以得到白色固体(3.5kg)，将该固体溶解于DCM(7.6L)中且添加EtOAc(10.9L)。在室温下搅拌混合物30分钟，产生白色固体沉淀，通过过滤采集该固体。将滤饼悬浮于DCM(10.6L)中，在室温下搅拌10分钟，且接着将EtOAc(10.6L)添加至溶液中。在室温下搅拌混合物30分钟且通过过滤采集所得白色沉淀物。将滤饼溶解于DCM(10.6L)中，在室温下搅拌10分钟，接着添加EtOAc(10.6L)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，且通过过滤采集沉淀固体以得到白色固体(1.3kg，根据手性SFC，ee＝95.2％)。将此物质溶解于DCM(7L)中且加热至回流持续40分钟。添加EtOAc(3.5L)且在40℃下搅拌混合物额外20分钟且沉淀白色固体。通过过滤采集固体。在真空中干燥滤饼以得到呈白色固体的标题化合物(1.1kg，根据手性SFC的98.2％ee，62.9％手性拆分产率)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:7.44-7.59(m,10H),5.66(s,1H),4.35-4.41(m,1H),4.25-4.30(m,2H),3.73-3.78(m,1H),3.37(d,1H),2.80(d,1H),2.68-2.74(m,1H),2.36(dt,1H),2.02-2.09(m,2H),1.91(d,1H),1.60-1.66(m,1H),1.40-1.45(m,1H),1.16(s,3H),1.09(d,3H),0.88(s,3H)。
步骤4
在不锈钢反应容器中用10％碳上氢氧化钯(1.11g)处理(2S,3R)-1-(二苯甲基)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁二烯[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐(18.96g，39.04mmol)于甲醇(60mL)中的部分溶液。通过氮气冲洗反应容器，接着充满氢气(60psi)。在室温下搅拌反应混合物17小时，接着通过氢气(55psi)再加压。在额外24小时之后，通过氮气冲洗反应混合物且通过的栓塞过滤，用甲醇(4×80mL)洗脱。蒸发合并的滤液以得到白色油性半固体。将此物质悬浮于庚烷(100mL)中，通过称量勺刮烧瓶侧边，且倾析庚烷。重复此过程两次，且将固体悬浮于庚烷(200mL)中且在室温下搅拌2.5小时。通过过滤采集固体，悬浮于庚烷(100mL)中且在室温下搅拌1小时。通过过滤采集固体，悬浮于庚烷(120mL)中且剧烈搅拌24小时。通过过滤采集固体以得到呈白色固体状的(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-鎓[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐(11.8g，95％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:4.27-4.34(m,2H),4.04-4.09(m,1H),3.76-3.80(m,1H),3.31(d,1H),2.80(d,1H),2.62-2.69(m,1H),2.34-2.39(m,1H),2.04-2.09(m,2H),1.92(d,1H),1.63-1.68(m,1H),1.54(d,3H),1.41-1.47(m,1H),1.13(s,3H),0.88(s,3H)。
(2S,3R)-3-羟基-2,3-二甲基氮杂环丁二烯[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐
步骤1：[(2S)-4-氯-3-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将镁屑(120g，4.90mol)及碘(50mg)合并于配备有回流冷凝器的三颈250ml圆底烧瓶中。添加叔丁基氯化物(22.5g，245mmol)于THF(80mL)中的溶液，接着添加乙基溴化物(5mL)。使反应加热至60℃，且观测到剧烈鼓泡。通过加料漏斗以保持平缓回流的此速率逐滴添加含额外叔丁基氯化物(428g，4.65mol)的THF(1.52L)。添加完成之后，在60℃下加热具有Mg屑的深色溶液30分钟，接着冷却至0℃。向经冷却的格林纳溶液(Grignardsolution)中添加三乙胺(120g，1.19mol)及固体氯乙酸钠(139g，1.19mol)。接着逐滴添加Boc-L-丙氨酸甲酯(157g，0.77mol)于甲苯(900mL)中的溶液。使反应物升温至室温并且搅拌16小时。接着使反应物冷却至0℃，且逐滴添加含乙酸(320g，5.50mol)的水(640mL)。添加水相2M HCl(70mL)以将水层调整至pH＝约4至5。在室温下搅拌反应物45分钟直至停止气体释放。分离各层且用EtOAc(500mL)萃取水层。用NaHCO3饱和水溶液(60mL)及盐水(30mL)洗涤合并的有机层。有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩以得到黄色油状物。将庚烷(300mL)添加至油状物中且在室温下搅拌30分钟。所得固体经过滤且经庚烷洗涤以得到呈白色固体的标题化合物(105g，61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.08(br.s,1H),4.50-4.57(m,1H),4.23-4.32(m,2H),1.44(s,9H),1.36(d,3H)。
步骤2：[(2S,3S)-4-氯-3-羟基-3-甲基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯
向冷却至-70℃的[(2S)-4-氯-3-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(90g，0.40mol)于DCM(2.0L)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(460mL，1.38mol，3M于乙醚中)。在-70℃下搅拌混合物1小时，且接着升温至约-5℃且搅拌5小时。用饱和氯化铵水溶液(500mL)以使得内部温度不升高超过10℃的速率逐滴淬灭反应混合物。灰色悬浮液变成乳白色，且接着通过2NHCl水溶液将pH调整至约2。分离有机层，且用DCM(3×800mL)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。将粗产物溶解于己烷/EtOAc(10/1，200mL)中。使黄色混合物升温至50℃，搅拌10分钟且接着缓慢冷却至0℃。过滤所形成的固体以得到呈白色固体的标题化合物(45g，47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.72(br.s,1H),3.77-3.87(m,1H),3.60(d,1H),3.52(d,1H),1.46(s,9H),1.30(s,3H),1.21(d,3H)。
步骤3
在0℃下向[(2S,3S)-4-氯-3-羟基-3-甲基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(55g，0.23mmol)于DCM(20mL)及甲醇(100mL)中的溶液中添加含4N HCl的二恶烷(150mL)。将褐色混合物升温至20℃且搅拌2.5小时。浓缩褐色混合物以得到棕色油状物(40g，100％)，将该物质溶解于CH3CN(300mL)中且用固体NaHCO3(146g，1.74mol)处理。在70℃下搅拌白色悬浮液4小时，接着冷却至室温，通过过滤且用乙腈洗涤。在真空中浓缩黄色滤液以得到呈棕色油状的(2S,3R)-2,3-二甲基氮杂环丁-3-醇(22g，75％)。化合物用于后续步骤中而不经进一步纯化。
将(2S,3R)-2,3-二甲基氮杂环丁-3-醇(23.4g，0.23mol)于乙腈(130mL)中的黄色溶液添加至[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(48g，0.21mol)中且在15℃下搅拌4小时。通过过滤采集所形成的沉淀以得到呈白色固体状的(2S,3R)-3-羟基-2,3-二甲基氮杂环丁二烯[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐(50g，65％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:4.36(q,1H),3.89(d,1H),3.76(d,1H),3.32(d,1H),2.80(d,1H),2.63-2.72(m,1H),2.36(dt,1H),2.02-2.10(m,2H),1.93(d,1H),1.60-1.68(m,1H),1.42-1.48(m,7H),1.16(s,3H),0.88(s,3H)。
(2S)-2-甲基氮杂环丁二烯[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐
步骤1：(2S)-1-(二苯甲基)-2-甲基氮杂环丁二烯[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐
使R-(-)-1,3-丁二醇(20.0g，222mmol)及DIPEA(101.5mL，585.0mmol)于乙腈(444mL)中的溶液冷却至-30℃且通过加料漏斗用三氟甲磺酸酐(81.2mL，480mmol)逐滴处理经90分钟，保持内部反应温度在-30℃与-35℃之间。添加完成之后，在-30℃下搅拌反应混合物10分钟且接着用额外三氟甲磺酸酐(1.5mL)逐滴处理且在-30℃下搅拌额外15分钟。接着用额外DIPEA(101.5mL，585.0mmol)处理反应混合物经15分钟时程，同时保持内部温度在-30℃。在-30℃下额外10分钟之后，通过加料漏斗用二苯甲胺(38mL)于乙腈(40mL)中的溶液逐滴处理反应混合物经30分钟，保持内部反应温度低于-30℃。在-30℃下搅拌反应混合物20分钟，接着置于冰水浴中30分钟。接着在室温下搅拌反应物30分钟，接着在45℃下加热30分钟。反应混合物冷却至室温，倒入至去离子水(900mL)中且用甲苯(1L)萃取。用甲苯(300mL)反萃取水相且用水(2×250mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗产物溶解于DCM(300mL)中且装载至硅胶塞上(300mL SiO2，通过1:1庚烷/EtOAc再冲洗)。通过1:1庚烷/EtOAc(1.2L)冲洗栓塞且蒸发滤液以得到红色油状物(50.2g)。将粗产物溶解于甲醇(200mL)中，置于10℃的水浴中，且分批用[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(49g)处理经5分钟。在室温下搅拌溶液2小时，蒸发溶剂且在高真空下干燥固体15小时以得到固体(99.2g)。将固体溶解于DCM(100mL)中且在室温下搅拌10分钟以得到深色溶液。在搅拌下缓慢添加EtOAc(850mL)且在约5分钟之后自溶液沉淀固体。在室温下搅拌悬浮液2小时，且通过过滤采集固体且用EtOAc(50mL)洗涤。将固体溶解于DCM(100mL)中且添加EtOAc(700mL)。在室温下搅拌混合物且即刻自溶液沉淀固体。在室温下搅拌悬浮液15小时，接着通过过滤采集固体，用EtOAc(50mL)洗涤且在减压下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(66.7g，65％产率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:7.54-7.59(m,4H),7.43-7.53(m,6H),5.67(s,1H),4.69-4.76(m,1H),3.97-4.02(m,2H),3.36(d,1H),2.81(d,1H),2.70-2.75(m,1H),2.58-2.64(m,1H),2.31-2.39(m,2H),2.03-2.09(m,2H),1.91(d,1H),1.62-1.66(m,1H),1.41-1.47(m,1H),1.16(s,3H),1.11(d,3H),0.88(s,3H)；元素分析：C27H35NO4S的计算值：C＝69.05％，H＝7.51％，N＝2.98％；实验值：C＝68.90％，H＝7.59％，N＝2.91％。
步骤2
将300mL不锈钢反应器装有(2S)-1-(二苯甲基)-2-甲基氮杂环丁二烯[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐(29.4g，62.6mmol)于甲醇(125mL)中的溶液及20％Pd(OH)2/C(1.78g)。通过氮冲洗反应器三次且接着氢冲洗三次且接着加压至60psi氢且在室温下搅拌16小时。释放氢气且通过氮气冲洗反应器。反应混合物通过的衬垫过滤，用甲醇(100mL)洗脱，且在真空中浓缩滤液以得到白色固体。将白色固体悬浮于EtOAc/甲基叔丁基醚(1:1，200mL)的混合物中且在60℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，搅拌浆液额外一小时且通过过滤采集固体。将所得固体悬浮于甲基叔丁基醚(100mL)中且在室温下搅拌16小时。通过过滤采集固体，用甲基叔丁基醚(25mL)洗涤且在减压下干燥以得到呈白色固体状的(2S)-2-甲基氮杂环丁二烯[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐(18.1g，95％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:4.59-4.66(m,1H),4.05(q,1H),3.92(td,1H),3.32(m,1H),2.80(d,1H),2.59-2.70(m,2H),2.36(dt,1H),2.25-2.32(m,1H),2.03-2.10(m,2H),1.92(d,1H),1.62-1.68(m,1H),1.57(d,3H),1.41-1.47(m,1H),1.15(s,3H),0.89(s,3H)；元素分析：C14H25NO4S的计算值：C＝55.42％，H＝8.31％，N＝4.62％；实验值：C＝55.59％，H＝8.41％，N＝4.49％。
(2S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐
步骤1：(2R)-4-[(甲磺酰基)氧基]丁-2-基甲磺酸酯
使(3R)-丁-1,3-二醇(3g，30mmol)及三乙胺(10.1g，99.9mmol)于DCM(60mL)中的溶液冷却至0℃且在0℃下用甲磺酰氯(11.4g，99.9mmol)以逐滴方式处理。在15分钟之后，移除冰水且在室温下搅拌混合物2小时。用饱和氯化铵水溶液(80mL)稀释混合物且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩以得到残余物。使用柱色谱法用EtOAc/石油醚(1:4至3:2)洗脱来纯化残余物以得到呈无色油状的标题化合物(7.3g，89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.00(s,1H),4.35(t,2H),3.07(s,3H),3.06(s,3H),2.05-2.12(m,2H),1.50(d,3H)。
步骤2
将(2R)-4-[(甲磺酰基)氧基]丁-2-基甲磺酸酯(7.20g，29.2mmol)溶解于苯甲胺(19.2mL，175mmol)中且在45℃下搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温且添加环己烷/甲基叔丁基醚(1:1)的混合物，引起白色固体沉淀。通过过滤移除沉淀物且在减压下蒸发滤液且使用柱色谱法用DCM及1％氢氧化铵/甲醇(100:0至99.5:0.5)洗脱来纯化，得到淡黄色油状物(2.5g，53％)。将此黄色油状物(2.28g，14.1mmol)溶解于甲醇(50mL)中且用10％碳上氢氧化钯(500mg)处理。在氢气(30PSI)的氛围下使所得悬浮液加热至50℃持续20小时，接着加热至60℃且在氢气(30PSI)下搅拌额外40小时。过滤经冷却的反应混合物且过滤并用含4N HCl的EtOAc(15mL)处理且在室温下搅拌30分钟。浓缩混合物以得到呈白色胶状的(2S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(1.47g，96.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.50-4.60(m,1H),3.97-4.04(m,1H),3.75-3.90(m,1H),2.58-2.65(m,1H),2.26-2.35(m,1H),1.54(d,3H)。
(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯
步骤1：[(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基甲磺酸酯
[(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲醇的制备描述于Berliner,M.A.等人.Org.Process Res.Dev.2011,15,1052-1062中。
在0℃下向[(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲醇(95.0g，396mmol)于无水THF(1230mL)及DMF(95mL)中的溶液中添加三乙胺(241g，2.38mol)。在0℃下搅拌混合物5分钟且用甲磺酰氯(82.22g，717.8mmol)逐滴处理经5分钟。在10℃下搅拌混合物16小时。通过添加饱和NaHCO3(1000mL)淬灭反应且接着用甲基叔丁基醚(5×500mL)萃取混合物。在真空中浓缩有机相以得到呈棕色油状的标题化合物(99g，89％)。
MS(ES+):281.9(M+H)。
步骤2：[(1R,5S,6s)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙腈
在20℃下向[(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基甲磺酸酯(99g，352mmol)于DMF(700mL)中的溶液中添加氰化钠(18.49g，377.3mmol)。在20℃下搅拌混合物16小时。将NaHCO3饱和水溶液添加至反应物(200mL)中且用甲基叔丁基醚(2×150mL)萃取混合物。有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到棕色油状物(50g)。通过硅胶柱色谱法用石油醚/EtOAc(10:1至5:1)洗脱来纯化棕色油状物以得到呈黄色油状的标题化合物(37g，50％)。
MS(APCI):213.1(M+H)。
步骤3：[(1R,5S,6s)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯
在0℃下向乙醇(215mL)中添加浓缩的硫酸(108mL)。在10℃下搅拌混合物5分钟，接着再冷却至0℃。在0℃下将[(1R,5S,6s)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙腈(37g，170mmol)于EtOH(95mL)中的溶液添加至EtOH及硫酸的混合物中。在80℃下搅拌混合物16小时。在0℃下通过5M NaOH将混合物调整至pH＝9，且用EtOAc(5×500mL)萃取产物。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到黄色油状物(45g)。通过硅胶柱色谱法用石油醚/EtOAc(10:1至5:1)洗脱来纯化黄色油状物以得到呈黄色油状的标题化合物(37g，82％)。
MS(APCI):260.1(M+H)。
步骤4：(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯
向[(1R,5S,6s)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯(37g，140mmol)于EtOH(1500mL)中的溶液中添加10％碳上氢氧化钯(5g，4mmol)。使混合物脱气且通过氮气再填充三次且脱气，且接着通过氢气再填充三次。在50℃下在氢气氛围(50PSI)下搅拌混合物16小时。经冷却反应混合物经氮气冲洗，过滤且用MeOH(500mL)洗涤滤饼。在真空中浓缩滤液以得到呈黄色油状的(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯(22g，91％)。
MS(ES+):170.1(M+H)。
(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯三氟乙酸盐
步骤1：(1R,5S,6s)-6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
在室温下向[(1R,5S,6s)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸(400mg，1.66mmol，MFCD12198681)于DCM(12mL)中的溶液中添加乙醇(0.4mL)、4-二甲氨基吡啶(203mg，1.66mmol)及N,N'-二环己基碳化二亚胺(342mg，1.66mmol)。在室温下搅拌所得无色悬浮液16小时。用水(15mL)及氯化铵水溶液(10mL)稀释混合物。用DCM(3×25mL)萃取产物。合并的有机层经盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩以得到呈白色固体状的残余物(650mg)，通过急骤柱色谱法用洗脱EtOAc/石油醚(1％至11％EtOAc)将该残余物纯化，得到呈无色油状的标题化合物(350mg，78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.15(q,2H),3.53-3.64(m,2H),3.29-3.37(m,2H),2.17-2.32(m,2H),1.44(s,9H),1.35-1.38(m,2H),1.27(t,3H),0.88-0.92(m,1H)。
步骤2
向(1R,5S,6s)-6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(340mg，1.26mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。在室温下搅拌混合物1小时。使混合物浓缩至干燥以得到呈褐色液体状的(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯三氟乙酸盐(400mg，99％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.13(q,2H),3.37-3.45(m,4H),2.35(d,2H),1.72-1.77(m,2H),1.25(t,3H),1.06-1.12(m,1H)。
(1R，5S，6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯盐酸盐
步骤1：(1R,5S,6r)-6-(溴甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
在5℃下向(1R,5S,6r)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(5.1g，23.91mmol，MFCD14525755)于DCM(180mL)中的溶液中添加四溴化碳(11.9g，35.9mmol)及三苯基膦(9.41g，35.9mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌12小时。使反应混合物蒸发至干燥且使用柱色谱法用石油醚/EtOAc(100:1至10:1)洗脱来纯化以得到呈黄色油状的标题化合物(5.6g，85％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.54(d,2H),3.32-3.43(m,4H),1.61-1.64(m,2H),1.46(s,9H),1.03-1.05(m,1H)。
步骤2：(1R,5S,6s)-6-(氰基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
在室温下向(1R,5S,6r)-6-(溴甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(6000mg，21.73mmol)于DMF(150mL)中的溶液中添加氰化钠(1600mg，32.6mmol)且在室温下搅拌反应混合物16小时。黄色混合物经EtOAc(100mL)稀释，经盐水(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4脱水，过滤且蒸发以得到黄色油状物，使用柱色谱法用石油醚/EtOAc(100:1至5:1)洗脱来纯化该油状物以得到呈黄色油状的标题化合物(4.0g，83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.58(dd,2H),3.30-3.35(m,2H),2.45-2.51(m,1H),2.31-2.36(m,1H),1.49-1.52(m,2H),1.41(s,9H),0.88-0.91(m,1H)。
步骤3
在0℃下将乙酰氯(300mg，3.82mmol)添加至无水乙醇(2.5mL)中且在室温下在密封烧瓶中搅拌1小时。将(1R,5S,6s)-6-(氰基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(85mg，0.38mmol)添加至溶液中且在70℃下搅拌混合物68小时。使溶液冷却至室温且浓缩以得到呈白色固体状的(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯盐酸盐(80mg，>99％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.15-4.18(m,2H),3.44-3.47(m,4H),2.36-2.38(m,2H),1.74-1.78(m,2H),1.25-1.30(m,3H),1.14-1.17(m,1H)。
(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基乙酸甲酯盐酸盐
步骤1：(1R,5S,6r)-3-苯甲基-6-(氯甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
[(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲醇的制备描述于Berliner,M.A.等人.Org.Process Res.Dev.2011,15,1052-1062中。
在10℃下历经45分钟时段向[(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲醇(620g，3.05mol)于甲醇(600mL)中的搅拌溶液中添加含4M HCl的甲醇(6.2L)且搅拌混合物15分钟。使反应混合物缓慢加热至25℃至30℃，持续2小时。在减压下蒸发溶剂以得到粗产物。用醚(1.5L)湿磨粗产物以得到呈浅褐色固体状的[(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲醇盐酸盐(703g，96％产率)，其直接用于下一步骤中。
在5℃至10℃下历经30分钟时段向[(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲醇盐酸盐(699g，2.91mol)于甲苯(1.4L)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(693g，5.83摩尔)且搅拌15分钟。使反应混合物温度缓慢升温至45℃且搅拌30分钟。使反应混合物冷却至室温，且在减压下浓缩。将粗产物溶解于EtOAc(5L)及饱和NaHCO3溶液(3L，pH＝约8)中且搅拌1小时，接着分离各层。进一步用EtOAc(2×2L)萃取水层。合并的有机层经盐水洗涤溶液(2.0L)，经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发以得到呈褐色液体状的标题化合物(611g，95％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.30(t,2H),7.20-7.25(m,3H),3.51-3.56(m,4H),2.87(d,2H),2.29(d,2H),1.54-1.57(m,1H),1.43(s,2H)。
步骤2：[(1R,5S,6s)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙腈
在室温下向(1R,5S,6r)-3-苯甲基-6-(氯甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(664g，2.99mol)于DMF(2.9L)中的搅拌溶液中添加氰化钠(191g，3.89mol)且使混合物缓慢加热至50℃持续48小时。使反应混合物冷却至室温，用水(10L)稀释且用EtOAc(3×4L)萃取。合并的有机层经水(5L)、盐水(3L)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发。使用柱色谱法用20％EtOAc/石油醚洗脱来纯化粗产物以得到呈褐色液体状的标题化合物(593g，93.2％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.32(m,2H),7.19-7.26(m,3H),3.54(s,2H),2.87(d,2H),2.45(d,2H),2.28(d,2H),1.33-1.41(m,3H)。
步骤3：[(1R,5S,6s)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸甲酯
在0℃下历经1小时时段将乙酰氯(2.21kg，28.3mol)添加至甲醇(3.77L)中。使反应温度缓慢加热至45℃持续30分钟。使反应混合物再次冷却至0℃且在0℃下经2小时的时段添加[(1R,5S,6s)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙腈(400g，1.88mol)于甲醇(700mL)中的溶液。使所得溶液缓慢加热至65℃持续4小时。使反应混合物冷却至室温，且在减压下浓缩。将粗物质溶解于EtOAc(6L)及饱和NaHCO3溶液(4L，pH约8)中且搅拌1小时。分离各层且用EtOAc(2×1L)进一步萃取水层。合并的有机层经盐水溶液(2.0L)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发以得到呈褐色液体状的标题化合物(377g，82％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.19-7.31(m,5H),3.67(s,3H),3.56(s,2H),2.99(d,2H),2.34(d,2H),2.18(d,2H),1.50-1.54(m,1H),1.23(s,2H)。
步骤4
在10℃下经30分钟的时段向[(1R,5S,6s)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸甲酯(542g，2.21mol)于甲醇(550mL)中的溶液中添加含4M HCl的甲醇(5.4L)。使反应混合物升温至室温且搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂。用醚(1.5L)湿磨粗产物以得到灰白色固体(545g，87.7％产率)，其直接用于下一步骤中。在高压釜中将粗产物(420g，149摩尔)溶解于甲醇(4L)中且在氮气下用10％Pd(OH)2/C(41.4g，50％湿润)处理，通过氮气抽空高压釜两次且置于氢气(100psi)氛围下且加热至70℃持续8小时。使反应混合物冷却至室温且搅拌4小时。反应混合物通过的床过滤，通过甲醇(2×1L)冲洗。在减压下蒸发滤液。用醚(1L)湿磨粗产物且通过过滤采集固体以得到呈灰白色固体状的(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基乙酸甲酯盐酸盐(345g，99％产率)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.25-9.80(br.s,2H),4.05-4.44(br.s,1H),3.2-3.4(br.s,1H),3.21(s,3H),3.15(s,2H),2.30(d,2H),1.60(s,2H),1.20-1.27(m,1H)。
2,6-二氯-4-(1,1-二氟乙基)-5-氟吡啶-3-甲腈
步骤1：4-(1,1-二氟乙基)-5-氟-2,6-二羟基吡啶-3-甲腈
向2,2-二氟丙酸乙酯(10.0g，72.4mmol)于THF(10.0mL中)的溶液中添加氢化钠(60％于矿物油中，3.19g，79.6mmol)且使混合物加热至50℃。逐滴添加氟乙酸乙酯(15.4g，145mmol)经1分钟且在50℃搅拌反应物2小时。在0℃下将溶液倒入至氯化铵水溶液(100mL)中。混合物经EtOAc(3×150mL)萃取，经盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到黄色油状物(13g)。将粗产物溶解于乙醇(200mL)中且用2-氰基乙酰胺(5.52g，65.6mmol)及哌啶(5.59g，65.6mmol)处理。在50℃下搅拌所得无色溶液16小时。自溶液沉淀出产物且通过过滤采集以得到呈白色固体状的标题化合物(10g，70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.20(br.s,2H),1.89(t,3H)。
步骤2
在130℃下搅拌4-(1,1-二氟乙基)-5-氟-2,6-二羟基吡啶-3-甲腈(10.0g，45.8mmol)及五氯化磷(95.5g，458mmol)的混合物32小时。使反应混合物冷却至室温且在0℃下倒入至NaHCO3水溶液(750mL)中。用EtOAc(3×150mL)萃取产物，用盐水(150mL)洗涤。经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到黄色油状物。通过柱色谱法(EtOAc/石油醚自0:100至3:97)纯化粗产物以得到呈黄色油状的2,6-二氯-4-(1,1-二氟乙基)-5-氟吡啶-3-甲腈(6.0g，51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.10(t,3H)。
2，4-二氯-6-(1，1-二氟乙基)吡啶
步骤1：6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2,4-二醇
在100℃下搅拌6-(1,1-二氟乙基)-2,4-二羟基吡啶-3-甲酸乙酯(10.5g，42.5mmol)于6N HCl(100mL)中的悬浮液16小时。使反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发以得到呈白色固体状的标题化合物(8.0g，90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.9-8.6(m,2H),6.62(s,1H),6.27(s,1H),1.95(t,3H)。
步骤2：2,4-二氯-6-(1,1-二氟乙基)吡啶
在125℃下搅拌6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2,4-二醇(7.0g，33mmol)及五氯化磷(34.4g，165mmol)的混合物20小时。将混合物用冰水(200mL)淬灭，且用EtOAc(2×100mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用柱色谱法用石油醚洗脱来纯化粗产物以得到呈淡黄色油状的2,4-二氯-6-(1,1-二氟乙基)吡啶(2.5g，36％产率)。
MS(ES+):211.6(M+H)。
实施例
实施例1：[(1R,5S,6R)-3-{5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸
步骤1：{(1R,5S,6s)-3-[6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}乙酸乙酯
在室温下搅拌2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(2.4g，9.8mmol)、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯(1.7g，9.8mmol)及NaHCO3(2.6g，31mmol)于乙醇(25mL)中的悬浮液隔夜。浓缩反应混合物，用NaHCO3饱和水溶液稀释且用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机物经水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(10％至35％EtOAc于正庚烷中)纯化粗物质以得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.2g，57％)。
MS(ES+):374.2(M+H),1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:6.90(s,1H),4.07(q,2H),3.79(m,2H),3.67-3.53(m,2H),2.43-2.21(m,2H),1.75-1.57(m,2H),1.19(t,3H),0.81(dt,1H)。
步骤2：[(1R,5S,6R)-3-{5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯
将{(1R,5S,6s)-3-[6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}乙酸乙酯(2.1g，5.7mmol)、(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-鎓[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐(2.0g，6.2mmol)、NaHCO3(1.7g，20mmol)悬浮于乙醇中且在80℃下搅拌18小时。反应物经饱和NaHCO3(200mL)稀释且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。所得白色固体不经纯化即用于下一步骤中。
MS(ES+):447.0(M+Na)。
步骤3
将氢氧化钠(40mL，1M水溶液)添加至[(1R,5S,6R)-3-{5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯(2.5g，5.9mmol)于乙醇(80mL)中的悬浮液中且在室温下搅拌反应物1小时。反应物经浓缩，用水(25mL)稀释，通过1N HCl酸化至pH＝2且用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到白色固体。使用相同条件将白色固体与来自其他制备的产物组合以得到纯化的1.1g。使白色固体在MTBE/正庚烷中在回流下浆化3小时且接着在室温下保持5天。接着过滤浆液且用正庚烷洗涤滤饼以得到呈白色固体状的实施例1(2.4g，73％)。(MP＝193.2℃至195.8℃)。接着将固体溶解于回流EtOAc中且经热过滤。浓缩滤液且由乙酸乙酯/正庚烷重结晶。通过真空过滤收集固体且在50℃下在真空烘箱中干燥2小时以得到呈白色固体的实施例1(1.4g，44％)。
MP＝189.9-196.8℃.MS(ES+):397.1(M+H)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:12.10(br.s,1H),6.22(s,1H),5.63(br.s,1H),4.54(t,1H),4.20(quin,1H),4.06(br.s,1H),3.94-3.60(m,3H),3.51(br.s,2H),2.24(d,2H),1.60(br.d,2H),1.40(d,3H),0.74(br.s,1H)。
实施例2：[(1R,5S,6R)-3-{3-氯-5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸
步骤1
[(1R,5S,6R)-3-{3-氯-5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯
在室温下使含[(1R,5S,6R)-3-{5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯(60mg，0.14mmol)的DMF(2.5mL)经N-氯丁二酰亚胺(28.3mg，0.212mmol)处理且在25℃下搅拌混合物16小时。混合物经(15mL)水及饱和氯化铵水溶液(5mL)稀释，接着用EtOAc(15mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩以得到呈灰黄色固体的标题化合物(80mg，定量的)，其直接用于下一步骤中。
步骤2
实施例2通过与实施例1步骤3类似的方式，使用[(1R,5S,6R)-3-{3-氯-5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯来制备，且通过制备型反相HPLC纯化以得到呈白色固体状的实施例2(30mg，49％)。
MS(ES+):431.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.70(dd,1H),4.39-4.25(m,2H),4.24-4.08(m,2H),3.86-3.67(m,3H),2.30(d,2H),1.59(br.s,2H),1.48(d,3H),0.90-0.74(m,1H)。
实施例3：[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸甲酯
步骤1：{(1R,5S,6s)-3-[2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}乙酸甲酯
在-72℃下向(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基乙酸甲酯盐酸盐(120.2g，627.2mmol)于DCM(1250mL)中的溶液中逐滴添加含2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(145.7g，671.5mmol)的DCM(50mL)；用DCM(50mL)洗涤加料漏斗且将洗液添加至反应瓶中。在反应温度保持于-70℃至-60℃之间历经10分钟添加DIPEA(273mL，1570mmol)。在-65℃至-63℃下搅拌混合物1小时且接着升温至25℃经3小时。所得澄清溶液经浓缩至约1/5的初始体积。为获得浓浆液，添加MTBE(700mL)及庚烷(700mL)且在25℃下搅拌所得浆液10分钟，接着过滤出固体且用MTBE-庚烷(4:1)洗涤。使合并的母液在真空中浓缩至油状物，其与庚烷(1200mL)合并。在25℃下搅拌所获得的异质混合物2.5天。形成白色固体。倾析液体且用庚烷(200mL)洗涤固体且在氮气流动下干燥。所获得的标题产物未经另外纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.47(s,1H),4.07(d,1H),3.71(s,3H),3.53-3.68(m,3H),2.36-2.49(m,1H),2.21-2.34(m,1H),1.60-1.73(m,2H),0.88-0.97(m,1H)。
步骤2
将来自步骤1的{(1R,5S,6s)-3-[2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}乙酸甲酯溶解于乙腈(1500mL)中且添加(2S)-2-甲基氮杂环丁二烯[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐(223.0g，735mmol)。在60℃下搅拌混合物且在3小时期间添加DIPEA(77.0mL，442mmol)。搅拌混合物3小时且接着历经3小时添加DIPEA(180mL，1.03mol)且在60℃下搅拌混合物18小时。添加额外(2S)-2-甲基氮杂环丁二烯[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐(18.0g，59mmol)且在60℃下搅拌混合物另外18小时。使混合物浓缩至约1/4的初始体积且将所得黄色油状物分配于500mL水、400mL庚烷及400mL MTBE之间。分离水相且通过MTBE-庚烷(1:1)混合物(2×150mL)再次萃取。经合并的有机萃取物用120mL饱和NaHCO3(120mL)洗涤，且接着通过SiO2(70g)及无水MgSO4(70g)搅拌。过滤出固体且使澄清溶液浓缩以得到216.6g呈无色油状的实施例3。
MS(ES+):371.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.91(s,1H),4.37-4.48(m,1H),3.87-4.05(m,3H),3.70(s,3H),3.50-3.64(m,1H),3.41-3.50(m,2H),2.33-2.42(m,1H),2.31(d,2H),1.88-1.99(m,1H),1.52-1.59(m,2H),1.49(d,3H),0.88-0.96(m,1H)。
实施例4：[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸
在5℃至15℃下在搅拌下以小份向未纯化的[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸甲酯于甲醇(650mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(35.1g，877mmol)于水(70mL)中的溶液。使混合物在30分钟内变得澄清。在室温下搅拌澄清溶液3小时，接着浓缩至约1/3的初始体积且残余物用水(750mL)及盐水(250mL)稀释，接着用MTBE(260mL)及庚烷(130mL)的混合物洗涤。舍弃有机洗液。用MTBE-庚烷(2:1)混合物(2×300mL)洗涤水相且舍弃有机层。接着使水层与MTBE(250mL)及庚烷(250mL)合并且冷却至0℃。在0℃至4℃下在搅拌下缓慢添加6M HCl水溶液(130mL)，接着添加1M KHSO4水溶液(150mL)，且搅拌所得混合物15分钟。分离有机相且用MTBE(170mL)及庚烷(170mL)的混合物进一步萃取水相。经合并的有机萃取物用水-盐水(1:1)混合物(150mL)洗涤，经无水MgSO4(60g)及SiO2(60g)干燥，过滤，且浓缩以得到无色油状物。使其与另一批(使用相同条件以相同比例制备)合并(呈浓缩溶液于MTBE中)。在真空中浓缩合并的MTBE溶液，接着添加庚烷(2000mL)且在逐渐增强的真空下再次浓缩悬浮液以得到所期望的产物(406.0g)。在60℃至63℃下将此物质的部分(196g)溶解于MTBE(220mL)中，缓慢搅拌且在55℃至60℃下添加庚烷(1500mL)。使混合物接种结晶标题化合物(50mg)。在60℃下搅拌混合物30分钟，接着在20分钟期间添加额外庚烷(1700mL)。在60℃下搅拌异质混合物2小时且接着缓慢冷却至25℃且搅拌20小时。少量固体黏住烧瓶壁，通过称量勺容易地移动到液相种且在25℃下进一步搅拌混合物24小时。过滤出固体，用含5％MTBE的庚烷洗涤，在50℃下在真空中干燥48小时以得到呈白色结晶固体状的实施例4(178.2g，超过3步骤73％)。还使用无需接种的类似纯化条件获得实施例4的结晶固体。
MP:122-123℃，[α]D+86.3o(CDCl3,c＝1.37)。MS(ES+):357.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.84(br.s,1H),5.92(s,1H),4.38-4.51(m,1H),3.89-4.10(m,3H),3.53-3.66(m,1H),3.41-3.53(m,2H),2.30-2.46(m,3H),1.94(ddt,1H),1.55-1.63(m,2H),1.50(d,3H),0.94(m,1H)。
使用配备有Cu辐射源的Bruker AXS D4Endeavor衍射仪来进行粉末X射线衍射分析。发散狭缝设定在0.6mm下，同时二级光学器件使用可变狭缝。通过PSD-Lynx Eye检测器检测衍射辐射。将X射线管电压及电流分别设定为40kV及40mA。使用0.020度步长及0.3秒步时，在Cu波长的3.0度至40.0度2-θ处，在θ-2θ测角计中收集数据。通过将其放入硅低含量背景样本固持器中且在收集期间旋转来制备样本。使用Bruker DIFFRAC Plus软件收集数据，且通过EVA diffract plus软件执行分析。
在峰值搜索之前不处理PXRD数据文件。使用EVA软件中的峰值搜索算法，使用经阈值为1且宽度值为0.3所选择的峰值来进行初步峰归属。视觉检查自动化归属的输出以确保有效性，且必要时进行人工调节。通常选择相对强度≥3％的峰。还舍弃未解析出或与噪声一致的峰。USP及JP中所陈述的与PXRD的峰值位点相关的典型误差为至多+/-0.2°。
用于实施例4的结晶游离酸的特征峰包括约9.0°、10.4°、15.0°及21.4°+/-0.2°的角2θ(°)值。实施例4的结晶游离酸的又一实施方案为其中特征峰包括约9.0°、15.0°、19.6°、21.4°及26.5°+/-0.2°的角2θ(°)值。实施例4的结晶游离酸的又一实施方案为其中特征峰包括约9.0°、10.4°、11.5°、15.0°、16.5°、19.6°、21.4°及26.5°+/-0.2°的角2θ(°)值。实施例4的结晶游离酸的又一实施方案为其中特征峰包括约10.4°、11.5°、15.0°19.6°及26.5°+/-0.2°的角2θ(°)值。表1提供实施例4的结晶游离酸的PXRD峰列表，+/-0.2°应用于所述峰值。图1提供实施例4的结晶游离酸的PXRD图。
表1：实施例4的结晶游离酸的PXRD峰列表
角2θ(°)* 强度(％) 角2θ(°)* 强度(％) 角2θ(°)* 强度(％)
9.0 37 18.3 85 25.9 20
10.4 17 18.8 17 26.5 30
11.5 16 18.9 7 27.1 9
13.5 10 19.6 100 27.6 5
13.9 5 21.4 36 28.1 9
15.0 45 22.8 22 29.1 6
16.5 23 22.9 15 30.1 10
17.3 4 23.3 55 30.5 6
17.7 14 23.7 6 31.6 4
18.1 40 25.7 7
实施例5：[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸
步骤1：[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸甲酯
在60℃下加热{(1R,5S,6s)-3-[2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}乙酸甲酯(1.55g，4.60mmol)、(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-鎓[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐(1.62g，5.10mmol)、三乙胺(1.6mL，12.0mmol)及乙腈(15.4mL)的溶液16小时。使反应物冷却至室温且浓缩。添加水(15mL)且用EtOAc(10mL×3)萃取反应物。合并的有机层经浓缩且通过硅胶柱快速色谱(EtOAc/庚烷，0％至100％)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物(1.3g，73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.98(s,1H),4.31(ddd,1H),4.23(t,1H),4.21-4.11(m,1H),4.09-3.89(m,1H),3.76(dd,1H),3.72(s,3H),3.67-3.54(m,1H),3.53-3.41(m,2H),2.34(d,2H),1.61-1.58(m,2H),1.54(d,3H),0.98-0.88(m,1H)。
步骤2
向[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸甲酯(1.30g，3.36mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加2M NaOH水溶液(4.2mL，8.4mmol)。在室温下3小时之后，用1M硫酸氢钾水溶液(10mL)淬灭反应，用叔丁基甲基醚(10mL×3)萃取且浓缩以得到实施例5(1.2g，96％)。通过混合实施例5(500mg，1.34mmol)与1M NaOH(1.34mL，1.34mmol)制得结晶钠盐形式。在室温下搅拌溶液5分钟接着在减压下干燥以得到白色固体。添加EtOAc(3mL)、庚烷(0.5mL)及水(0.1mL)且在室温下搅拌悬浮液16小时。分离所得白色固体且干燥以得到呈结晶钠盐形式的实施例5。
MS(AP+):373.4(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.96(s,1H),4.34-4.25(m,1H),4.25-4.17(m,1H),4.17-4.10(m,1H),4.06-3.88(m,1H),3.74(dd,1H),3.65-3.53(s,1H),3.53-3.43(m,2H),2.45-2.27(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.52(d,3H),0.97-0.87(m,1H)。
使用配备有Cu辐射源的Bruker AXS D4Endeavor衍射仪来进行粉末X射线衍射分析。发散狭缝设定在0.6mm下，同时二级光学器件使用可变狭缝。通过PSD-Lynx Eye检测器检测衍射辐射。将X射线管电压及电流分别设定为40kV及40mA。使用0.020度步长及0.3秒步时，在Cu波长的3.0度至40.0度2-θ处，在θ-2θ测角计中收集数据。通过将其放入硅低含量背景样本固持器中且在收集期间旋转来制备样本。使用Bruker DIFFRAC Plus软件收集数据，且通过EVA diffract plus软件执行分析。
在峰值搜索之前不处理PXRD数据文件。使用EVA软件中的峰值搜索算法，使用经阈值为1且宽度值为0.3所选择的峰值来进行初步峰归属。视觉检查自动化归属的输出以确保有效性，且必要时进行人工调节。通常选择相对强度≥3％的峰。还舍弃未解析出或与噪声一致的峰。USP及JP中所陈述的与PXRD的峰值位点相关的典型误差为至多+/-0.2°。
实施例5的结晶钠盐的特征峰包括约5.9°、11.5°、11.8°、13.3°、21.5°+/-0.2°的角2θ(°)值。实施例5的结晶钠盐的又一实施方案为其中特征峰包括约5.9°、10.3°、11.5°、11.8°、13.3°、16.5°、21.5°及22.6°+/-0.2°的角2θ(°)值。实施例5的结晶钠盐的又一实施方案为其中特征峰包括约5.9°、10.3°、11.8°、16.5°及21.5°+/-0.2°的角2θ(°)值。表2提供实施例5的结晶钠盐的PXRD峰列表，+/-0.2°应用于所述峰值。图2提供实施例5的结晶钠盐的PXRD图。
表2：实施例5的结晶钠盐的PXRD峰列表
实施例6：{(1R,5S,6s)-3-[2-环丁基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}乙酸
步骤1：{(1R,5S,6s)-3-[2-环丁基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}乙酸乙酯
向{(1R,5S,6s)-3-[2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}乙酸乙酯(50mg，0.14mmol；以与实施例3的步骤1中获得的化合物类似的方式制备)于无水DMF(3mL)中的溶液中添加(tBu3P)2Pd(7.3mg，0.014mmol)。用氮气净化混合物且添加溴化环丁基锌于THF(0.86mL，0.43mmol)中的0.5M溶液。通过氮气冲洗所得灰色悬浮液且接着在100℃下在封盖小瓶中搅拌1小时。将混合物倒入至饱和NH4Cl水溶液(15mL)中且用EtOAc(3×15mL)萃取。将经合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过制备型TLC纯化，用混合物EtOAc-石油醚(1:5)洗脱以得到呈无色胶状的标题化合物(45mg，85％产率)。
MS(ES+):369.9(M+H)。
步骤2
以与实施例1步骤3类似的方式，使用{(1R,5S,6s)-3-[2-环丁基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}乙酸乙酯合成实施例6，且通过反相制备型HPLC纯化以获得呈白色固体的15mg(36％产率)。
MS(ES+):342.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.57(s,1H),4.04-4.18(m,1H),3.46-3.76(m,4H),2.20-2.50(m,6H),1.98-2.14(m,1H),1.85-1.96(m,1H),1.57-1.76(m,2H),0.79-0.94(m,1H)。
实施例7：[(1R,5S,6R)-3-{5-环丙基-2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸
步骤1：[(1R,5S,6R)-3-{5-环丙基-2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯
向[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯(100mg，0.250mmol；以与实施例5的步骤1中获得化合物类似的方式合成)中添加环丙基三氟硼酸钾(185mg，1.25mmol)、AgNO3(8.5mg，0.050mmol)、K2S2O8(338mg，1.25mmol)、DCE(5.0mL)及水(5.0mL)。接着添加TFA(57mg，0.50mmol)。使反应瓶封盖且在50℃下搅拌反应混合物16小时。用氯化铵水溶液(10mL)稀释反应混合物，用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩以得到呈黄色油状的粗产物，通过制备型TLC用含10％MeOH的DCM将其纯化以得到呈无色油状的标题化合物(30mg，27％)。
MS(ES+):441.1(M+H)。
步骤2
以与实施例1步骤3类似的方式，使用[(1R,5S,6R)-3-{5-环丙基-2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯合成实施例7，且通过反相制备型HPLC纯化以获得呈白色固体的10mg(36％产率)。
MS(ES+):413.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:4.30-4.19(m,3H),4.15-4.07(m,2H),3.70-3.56(m,3H),2.31(d,2H),1.90-1.81(m,1H),1.58-1.53(m,2H),1.47(d,3H),1.02-0.95(m,2H),0.93-0.84(m,1H),0.49-0.41(m,2H)。
实施例8：[(1R,5S,6R)-3-{5-乙基-2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸
步骤1：[(1R,5S,6R)-3-{5-溴-2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯
向0℃的[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯(100mg，0.259mmol；以与含[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸甲酯类似的方式制得)于无水乙腈(10mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(60mg，0.29mmol，85％纯度)且在0℃下搅拌反应物1小时。混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取且合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到粗物质，通过硅胶色谱(含EtOAc的石油醚，0％至40％)将该粗物质纯化呈淡黄色固体状的标题化合物(110mg，91％产率)。
步骤2：[(1R,5S,6R)-3-{5-乙烯基-2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯
向[(1R,5S,6R)-3-{5-溴-2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)、三丁基乙烯基锡(51mg，0.16mmol)及含Pd(PPh3)2Cl2(11mg，0.015mmol)的无水二恶烷(5.0mL)的混合物中添加四丁基溴化铵(35mg，0.11mmol)。在50℃下搅拌红色反应混合物16小时。用NH4Cl水溶液稀释黑色反应混合物，用EtOAc(20mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液以得到呈红色油状的粗产物。残余物通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝1:1)纯化以得到粗产物，且在相同条件下通过制备型TLC(石油醚:EtOAc＝1:1)再纯化以得到呈白色固体状的标题化合物(15mg)。MS(ES+):427.1(M+H)。
步骤3：[(1R,5S,6R)-3-{5-乙烯基-2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯
向[(1R,5S,6R)-3-{5-乙烯基-2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯(50mg，0.020mmol，17％纯度)于无水乙醇(10.0mL)中的混合物中添加Pd/C(2.1mg，0.0020mmol)。在25℃下在氢气氛围(30Psi)下搅拌黑色悬浮液16.0小时。过滤催化剂且浓缩滤液，得到呈白色固体状的所需产物35mg。
步骤4
以与实施例1步骤3类似的方式使用[(1R,5S,6R)-3-{5-乙烯基-2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯合成实施例8且通过制备型反相色谱法纯化以得到呈白色固体的6mg。
MS(ES+):401.0(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.22(dd,1H),4.16-4.08(m,2H),4.03(t,2H),3.75-3.64(m,2H),3.45-3.48(m,1H),2.73(q,2H),2.36-2.29(d,2H),1.63-1.59(br.m 2H),1.49(d,3H),1.03(t,3H),0.91-0.83(m,1H)。
实施例9：(2S,3R)-2,3-二甲基-1-[4-{(1R,5S,6S)-6-[(甲磺酰基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氮杂环丁-3-醇
步骤1：(1R,5S,6r)-3-苯甲基-6-(碘甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
将[(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基甲磺酸盐(600mg，2.13mmol)及NaI(639mg，4.26mmol)悬浮于MeCN(5mL)中且搅拌16小时。用NH4Cl(20mL)稀释白色悬浮液且用EtOAc(30ml×3)萃取。合并的有机相经浓缩以得到红色油状物，通过硅胶柱快速色谱(石油醚/EtOAc 0至40％)将该物质纯化以分离得到呈黄色油状的标题化合物(500mg，75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.18(m,5H),3.57(s,2H),3.12(d,2H),2.98(d,2H),2.37-2.24(m,2H),1.87-1.76(m,1H),1.36-1.29(m,2H)。
步骤2：(1R,5S,6r)-3-苯甲基-6-[(甲磺酰基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
将(1R,5S,6r)-3-苯甲基-6-(碘甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(500mg，1.60mmol)溶解于EtOH(10mL)中。逐份添加甲烷亚磺酸钠(489mg，4.79mmol)。在80℃下搅拌黄色溶液16小时，接着在室温下搅拌48小时。反应物用水(50mL)稀释且用EtOAc(30ml×3)萃取。合并的有机相经浓缩以得到无色油状物，通过硅胶柱快速色谱(石油醚/EtOAc 50％至80％)将其纯化以分离呈黄色固体的标题化合物(310mg，73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.10(m,5H),3.59(s,2H),3.04(d,2H),2.96-2.86(m,5H),2.44-2.33(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.53-1.41(m,2H)。
步骤3：(1R,5S,6r)-6-[(甲磺酰基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
将(1R,5S,6r)-3-苯甲基-6-[(甲磺酰基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(310mg，1.17mmol)溶解于EtOH(10mL)中且添加10wt％Pd/C(249mg，0.234mmol)。在50psi的H2下搅拌悬浮液48小时。反应物经过滤且浓缩滤液以得到白色固体(200mg，98％)且不经纯化即直接用于下一步骤中。
步骤4
以类似于实施例1步骤1至2，以(1R,5S,6r)-6-[(甲磺酰基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(40mg，0.11mmol)为起始物制备实施例9。完成后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应且用EtOAc萃取。有机相经浓缩且通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18 250*50 10μm含26％MeCN的水(0.225％甲酸)至含46％MeCN的水(0.225％甲酸))纯化以分离呈白色固体的实施例9(30mg，超过两个步骤25％产率)。
MS(ES+):420.9(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.13(s,1H),4.16(q,1H),4.09-3.87(m,1H),3.87-3.75(m,2H),3.75-3.62(m,1H),3.61-3.46(m,2H),3.16(d,2H),2.99(s,3H),1.87(s,2H),1.42(d,3H),1.39(s,3H),0.98(tt,1H)。
实施例10：2-[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺
将[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸(75mg，0.21mmol)溶解于DCM(6mL)中。添加羰基二咪唑(34mg，0.21mmol)。在2小时之后，添加甲磺酰胺(22mg，0.23mmol)及1,8-二氮杂双环十一-7-烯(38mg，0.25mmol)。在搅拌16小时之后，用NH4Cl溶液(15mL)稀释且用DCM(15ml×3)萃取。浓缩合并的有机相且通过制备型HPLC(Agela Durashell C18 150*25 5u移动相：含43％MeCN的水(0.225％甲酸)至含63％MeCN的水(0.225％FA))纯化粗物质以分离呈白色固体的实施例10(32mg，35％)。
MS(ES+):434.0(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.05(s,1H),4.50-4.35(m,1H),4.04-3.83(m,3H),3.71-3.40(m,3H),3.24(s,3H),2.45-2.36(m,1H),2.34(d,2H),2.00-1.86(m,1H),1.69-1.57(m,2H),1.48(d,3H),0.90-0.79(m,1H)。
实施例11：(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-6-(1H-四唑-5-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
步骤1：(1R,5S,6s)-6-(1H-四唑-5-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将(1R,5S,6s)-6-(氰基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(50mg，0.22mmol)溶解于甲苯(2mL)中且添加叠氮化三丁基锡(224mg，0.675mmol)。使反应物回流16小时且随后冷却至室温。用饱和Na2CO3水溶液(5mL)及水(5mL)稀释反应物且用DCM(15mL×2)洗涤。接着使水层酸化至pH＝5且用10:1CH2Cl2:MeOH(15mL×3)萃取。合并的有机相经浓缩以得到呈无色油状的标题化合物(50mg，84％)。可使用此化合物而不经进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.60-3.48(m,2H),3.46-3.29(m,2H),3.08(dd,1H),2.90(dd,1H),1.65-1.50(m,2H),1.43(s,9H),1.13-1.02(m,1H)。
步骤2：(1R,5S,6s)-6-(1H-四唑-5-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷三氟乙酸盐
将(1R,5S,6s)-6-(1H-四唑-5-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(45mg，0.10mmol)溶解于DCM(3mL)中且添加TFA(1.5mL)。在室温下2小时之后，使反应物浓缩至干燥以得到标题化合物，使用该化合物而不经进一步纯化。
步骤3
类似于实施例1步骤1至2自(1R,5S,6s)-6-(1H-四唑-5-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(三氟乙酸盐，70mg，0.12mmol)制得实施例11。完成后，用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应，酸化至pH＝5，且用EtOAc(20mL×3)萃取。有机物经浓缩且通过制备型HPLC(Daiso 150*25 5μm，含36％MeCN的水(0.225％甲酸)至含66％MeCN的水(0.225％甲酸))纯化以分离呈白色固体的实施例11(9mg，19％)。
MS(ES+):381.0(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.07(s,1H),4.50-4.35(m,1H),4.09-3.84(m,3H),3.72-3.56(m,1H),3.56-3.44(m,2H),3.00(d,2H),2.46-2.34(m,1H),2.02-1.86(m,1H),1.82-1.67(m,2H),1.49(d,3H),1.04-0.94(m,1H)。
实施例12：[(1R,5S,6R)-3-{3-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]吡啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸
步骤1：乙基-3-氨基-4,4-二氟戊-2-烯酸酯
分两个单独批次，将EtOAc(6.0g，70mmol)于THF(50mL)中的溶液分部分添加至氢化钠(60％于矿物油中，2.72g，68.1mmol)。完成添加后，历经15分钟以逐滴方式添加2,2-二氟丙酸乙酯(11.3g，81.7mmol)。在50℃下加热反应混合物4小时，接着在室温下搅拌16h小时。将反应混合物倒入至10％硫酸(50mL)中且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗产物经合并且使用柱色谱法用EtOAc/石油醚(1:5)洗脱来纯化以得到黄色油状物。将产物溶解于乙醇(150mL)中且用乙酸铵(42.8g，555mmol)处理。在80℃下加热混合物16小时。在减压下移除溶剂且残余物用NaHCO3水溶液(100mL)稀释且用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(22.5g，90.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.89(s,1H),4.16(q,2H),1.81(t,3H),1.28(t,3H)。
步骤2：乙基-3-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]-4,4-二氟戊-2-烯酸酯
在0℃下向乙基-3-氨基-4,4-二氟戊-2-烯酸酯(22.5g，126mmol)及吡啶(11.9g，151mmol)于DCM(250mL)中的溶液中逐滴添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(18.9g，126mmol)。在室温下搅拌溶液16小时。反应混合物用1N HCl(250mL)及NaHCO3饱和水溶液(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用柱色谱法用EtOAc/石油醚(1:10)洗脱来纯化粗产物以得到呈淡黄色油状的标题化合物(18.9g，51.3％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.53(br.s,1H),5.77(s,1H),4.18-4.28(m,4H),3.45(s,2H),1.99(t,3H),1.23-1.39(m,6H)。
步骤3：6-(1,1-二氟乙基)-2,4-二羟基吡啶-3-甲酸乙酯
在80℃搅拌乙基-3-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]-4,4-二氟戊-2-烯酸酯(18.9g，64.4mmol)及叔丁醇钾(8.68g，77.3mmol)于EtOH(100mL)中的悬浮液4小时，接着在10℃下搅拌16小时。在减压下移除溶剂且将残余物倒入至冰水(150mL)中。用2N HCl水溶液将所得溶液酸化至pH＝2。用EtOAc(2×200mL)萃取产物。合并的有机层经过滤，且收集白色饼状物(13.0g)。使滤液浓缩至干燥且用MeOH洗涤以得到额外白色固体(1.5g)，使其与过滤固体组合以得到呈白色固体的标题化合物(14.5g，91％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.82(br.s,2H),6.30(s,1H),4.23(q,2H),1.92(t,3H),1.28(t,3H)。
步骤4：6-(1,1-二氟乙基)-2,4-二乙氧基吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃下向6-(1,1-二氟乙基)-2,4-二羟基吡啶-3-甲酸乙酯(2.00g，8.09mmol)及固体碳酸钾(2.80g，20.2mmol)于DMF(35mL)中的混合物中逐滴添加碘乙烷(2.52g，16.2mmol)。在30℃下搅拌混合物16小时。反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(3×35mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的粗产物(2.51g，>100％)，其直接用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.87(s,1H),4.36-4.44(m,4H),4.15(q,2H),1.94(t,3H),1.41(t,3H),1.33-1.39(m,6H)。
步骤5：5-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2,4-二乙氧基吡啶-3-甲酸乙酯
向6-(1,1-二氟乙基)-2,4-二羟基吡啶-3-甲酸乙酯(2.50g，8.24mmol)于乙腈(30mL)中的溶液中添加N-氯丁二酰亚胺(2.20g，16.5mmol)。在100℃下搅拌无色反应混合物16小时。用水(120mL)及饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释反应混合物。将产物用EtOAc(3×40mL)萃取。将经合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱法用EtOAc/石油醚(0:100至96:4)洗脱来纯化粗产物以得到呈淡黄色油状的标题化合物(2.1g，75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.33-4.34(m,4H),4.21(q,2H),2.02(t,3H),1.35-1.46(m,9H)。
步骤6：5-氯-6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2,4-二醇
在110℃搅拌5-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2,4-二乙氧基吡啶-3-甲酸乙酯(2.10g，6.21mmol)于48％氢溴酸水溶液(25mL)中的溶液48小时。反应混合物经浓缩且用氢氧化铵(6mL)处理。浓缩反应混合物以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(3.1g，>100％，30％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.36(s,1H),1.93(t,3H)。
步骤7：3,4,6-三氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶
在100℃下搅拌5-氯-6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2,4-二醇(1.80g，2.6mmol，30％纯度)于氯氧化磷(18mL)及DMF(4.5mL)中的混合物16小时。将反应混合物倒入至冰水(80mL)中，且用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机层经盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用柱色谱法用EtOAc/石油醚(0:100至0.5:99.5)洗脱来纯化粗产物以得到呈白色固体状的标题化合物(540mg，85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.56(s,1H),2.08(t,3H)。
步骤8：{(1R,5S,6s)-3-[3,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}乙酸乙酯
在60℃下搅拌3,4,6-三氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶(50mg，0.2mmol)、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯(34mg，0.20mmol)及三乙胺(62mg，0.61mmol)于DMF(2mL)中的混合物16小时。混合物用水(15mL)及氯化铵水溶液(10mL)稀释且用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用柱色谱法用EtOAc/石油醚(0:100至7:93)洗脱来纯化粗产物以得到呈黄色固体的标题化合物(70mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.84(s,1H),4.13(q,2H),4.02-4.08(m,2H),3.45-3.54(m,2H),2.33(d,2H),1.97(t,3H),1.57-1.62(m,2H),1.25(t,3H),0.99-1.06(m,1H)。
步骤9
在氮气下向{(1R,5S,6s)-3-[3,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}乙酸乙酯(70mg，0.18mmol)于二恶烷(5mL)中的溶液中添加(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-鎓[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐(64.3mg，0.200mmol)、叔丁醇钠(71.0mg，0.738mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)(6.73mg，0.00923mmol)及2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯(4.31mg，0.00923mmol)。在70℃搅拌反应混合物16小时，接着在80℃下搅拌40小时。经冷却的反应混合物用水稀释，通过2N HCl酸化至pH＝5，且用EtOAc(3×25mL)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。使用制备型薄层色谱纯化粗产物且接着使用制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的实施例12(10.5mg，14％)。
MS(ES+):401.9(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:5.78(s,1H),4.09-4.15(m,2H),3.88-3.96(m,3H),3.41-3.47(m,1H),3.18-3.24(m,2H),2.26(d,2H),1.92(t,3H),1.49-1.51(m,2H),1.46(d,3H),1.14-1.18(m,1H)。
实施例13：[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-5-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸
向[(1R,5S,6R)-3-{5-溴-2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯(50mg，0.13mmol)于甲醇(5.0mL)中的溶液中添加甲醇钠(16.9mg，0.313mmol)及溴化铜(I)(2.2mg，0.016mmol)且加热至60℃持续16小时。添加额外溴化铜(I)(2.2mg，0.016mmol)且在60℃下加热反应16小时。用氯化铵水溶液稀释反应混合物且用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到粗产物，通过反相制备型HPLC纯化该粗产物以得到呈白色固体状的20mg实施例13(48％产率)。
MS(ES+):403.0(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:4.19-3.97(m,5H),3.64-3.57(m,3H),3.57(s,3H),2.30(br.d,2H),1.57(br.s,2H),1.46(s,3H),0.91-0.81(m,1H)。
生物数据
开发针对KHK的筛选试验，其涉及偶联酶系统，所述偶联酶系统使用KHK反应的产物以动力学模式驱动吸光度信号。KHK获取果糖及ATP并将其转化成F1P及ADP。然后ADP用作将PEP转化成丙酮酸酯的丙酮酸激酶的底物，然后该丙酮酸酯被乳酸脱氢酶还原成乳酸酯，伴随NADH氧化成NAD+。通过在340nm处测量吸光度监测产生的NADH损耗。
重组人KHK-C及KHK-A在大肠杆菌中表达为His-标记的融合蛋白并使用Ni-NTA色谱纯化。cDNA基于NCBI refseq NP_006479.1以及N端His-标记及凝血酶切割位点的序列合成且克隆至pET28a(+)载体中。蛋白质使用IPTG诱导在BL-21(DE3)中表达并使用Ni-NTA柱纯化接着由Superdex 75纯化。用凝血酶处理纯化的KHK-C及KHK-A以移除His-标记，并使用Ni-NTA/链霉亲和素亲和纯化进行最终清除。蛋白质制备型在SDS-PAGE上为约95％纯度且通过质谱法确认分子量为32663Da(期望值32667Da)。
在一种试验(被称作试验A)中，使用384孔型Corning 3653试验板，并在室温下通过UV-Vis光谱以连续模式进行监测。在DMSO中制备化合物作为4mM储备液，在Biomek FX(Beckman Coulter)上使用11点半对数(11-point half-log)方案稀释，并在室温下与含有50mM HEPES、pH 7.4、140mM KCl、3.5mM MgCl2、0.8mM果糖、2mM TCEP、0.8mM PEP、0.7mMNADH、0.01％Triton X-100、30U/mL丙酮酸激酶-乳酸脱氢酶及10nM纯化的KHK-C的反应混合物一起培育30分钟。各孔中的化合物浓度为1nM至100μM。通过添加0.2mM ATP开始反应。在添加ATP之后，用SpectraMax读取器(分子器件)测量吸光度30分钟。所提供的浓度是基于40μL的最终混合物体积(被称作最终浓度)。
对照：将2μM最终浓度的N8-(环丙基甲基)-N4-(2-(甲硫基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4,8-二胺用作高百分比作用(HPE)对照，且将所有反应孔中存在的2.5％DMSO用作零百分比作用(ZPE)对照。300秒至1800秒时间窗口获得以1000*AU/min(每分钟吸光度单位)的单位的反应速率，并分别计算各16孔的ZPE及HPE对照的平均值，AveZPE及AveHPE。
使用此等式计算各孔的抑制百分比(％抑制)：
然后使用格拉夫帕德棱镜(GraphPad Prism)对化合物浓度的对数绘制％抑制，并使用非线性回归分析将数据拟合等式"对数[化合物]对反应--可变斜率"以得到IC50值。对于所测试的各化合物，所得到的IC50为基于在分开的天所进行的至少两个分开的试验的平均值。
在第二KHK试验(被称作试验B)中检测具有IC50值小于20nM的化合物，使用少10倍的酶测量吸光度3小时以得到比试验A的下限低10nM的IC50值。在DMSO中制备化合物为4μM储备液，在跨度97pM至100nM的浓度范围的Biomek FX上使用11点2倍(11-point 2-fold)稀释方案稀释，且与以如同试验A的类似方式但含有1nM KHK-C所制备的反应混合物一起培育。通过添加0.2mM ATP开始反应，并在340nm处监测吸光度3小时。如上文所描述计算反应速率及IC50值。
在高果糖及ATP浓度、会与KHK酶的天然底物的生理浓度更一致的条件下进行第三KHK试验(被称作试验C)。除使用8mM果糖及2mM ATP，及使用半对数稀释方案的10pM至1μM或50pM至5μM的化合物浓度范围外，如上文对于试验B所描述的进行试验C。
使用人KHK-A进行第四试验(被称作试验D)以评估化合物在抑制此酶的活性中的效能。在DMSO中制备化合物作为4μM储备液，在跨度0.25nM至250nM的最终浓度范围的Biomek FX上使用11点2倍稀释方案稀释，且与以如同试验A的类似方式但含有8mM果糖及1nM KHK-A所制备的反应混合物一起培育。通过添加0.2mM ATP开始反应，且在340nm处监测吸光度3小时。如上文所描述计算反应速率及IC50值。
表3.试验A、B、C及D+的生物数据
+基于(#)每个实施例操作数的平均IC50。
使用类似于识别为"Ref.Ex.#"的列中所列出的参考例的条件，作出非决定性、常规改变来制备在表4中所呈现的以下实施例。表4还含有对于这些实施例的来自试验A的生物数据。在图3中可见来自表4的这些实施例的结构。
表4.试验A的实施例及生物数据
+基于(#)每个实施例操作数的平均IC50。
*实施例37及38使用方法1：柱：Xbridge C18 2.1×50mm 5μm。温度：40℃。流动相A：含0.0375％TFA的H2O。流动相B：含0.01875％TFA的乙腈。初始条件：B：1％，A：99％。梯度：B:1％，A:99％至B:5％，A:95％自t＝0.00min至0.60min，然后自t＝0.60min至4.00min为B:100％，然后自t＝4.00min至4.30min为B:1％，A:99％，保持直至t＝4.70min。流速＝0.8mL/min，2μL注射体积。
**实施例39及51使用方法2：柱：Xbridge C18 2.1×50mm 5μm。温度：40℃。流动相A：含0.0375％TFA的H2O。流动相B：含0.01875％TFA的乙腈。初始条件：B：10％，A：90％。自t＝0.00min保持至0.50min。梯度：自t＝0.50min至4.00min为B：10％，A：90％至B：100％，A：0％，然后自t＝4.00min至4.30min为B：10％，A：90％，保持直至t＝4.70min。流速＝0.8mL/min，2μL注射体积。
***实施例53及54使用方法3：柱：OJ-H 4.6×100mm，5μm；流动相A：甲醇(v/v)；流动相B：CO2(v/v)。梯度：80.0％CO2/20.0％甲醇等度经5min。流动：1.5mL/min。反压力：100Bar。

Claims (24)

1.式I化合物
或其药学上的盐，其中
Y为N或C-CN；
Z为N或CH；
X为N或CR3；
条件为Y、Z或X中的至少一个为N；
R1为C3-7环烷基或4元至7元杂环部分，其中所述杂环部分含有独立地选自氮、氧及硫的1至2个原子，且其中所述环烷基或杂环部分具有独立地选自-C1-3烷基及-OH的0至3个取代基，条件为存在不超过一个-OH取代基；或
N(C1-3烷基)2、NH(C1-3烷基)或NH(C3-4环烷基)，其中各C1-3烷基被0至1个OH取代；
R2为-(L)m-CON(RN)2、-(L)m-SO2RS、-L-(CH2)nSO2RS、-L-(CH2)nCO2H、-L-(CH2)nC(O)RC、-L-(CH2)nCONHSO2RS、-L-(CH2)nSO2NHCORS、-L-(CH2)nSO2NHCONH2或-L-(CH2)n四唑-5-基；
m为0或1；
n为0或1；
RN为H或-C1-3烷基；
RS为H或-C1-3烷基；
L为CH2、CHF或CF2；
RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；
R3为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基；及
R4为环丙基、环丁基或如化合价允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基。
2.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Y为N或C-CN；
Z为N或CH；
X为CR3；
条件为Y或Z中的至少一个为N；
R1为C3-7环烷基或4元至7元杂环部分，其中所述杂环部分含有独立地选自氮、氧及硫的1至2个原子，且其中所述环烷基或杂环部分具有独立地选自-C1-3烷基及-OH的0至3个取代基，条件为存在不超过一个-OH取代基；或
N(C1-3烷基)2、NH(C1-3烷基)或NH(C3-4环烷基)，其中各C1-3烷基被0至1个OH取代；
R2为-(L)m-CON(RN)2、-(L)m-SO2RS、-L-(CH2)nSO2RS、-L-(CH2)nCO2H、-L-(CH2)nC(O)RC、-L-(CH2)nCONHSO2RS、-L-(CH2)nSO2NHCORS、-L-(CH2)nSO2NHCONH2或-L-(CH2)n四唑-5-基；
m为0或1；
n为0或1；
RN为H或-C1-3烷基；
RS为H或-C1-3烷基；
L为CH2、CHF或CF2；
RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；
R3为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基；及
R4为如化合价所允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基。
3.如权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上的盐，其中
Y为C-CN；
Z为N；
X为CR3；
R1为C3-7环烷基或4元至7元杂环部分，其中所述杂环部分含有独立地选自氮、氧及硫的1至2个原子，且其中所述环烷基或杂环部分具有独立地选自-C1-3烷基及-OH的0至3个取代基，条件为存在不超过一个-OH取代基；
R2为-(L)m-CON(RN)2、-(L)m-SO2RS、-L-(CH2)nSO2RS、-L-(CH2)nCO2H、-L-(CH2)nC(O)RC、-L-(CH2)nCONHSO2RS、-L-(CH2)nSO2NHCORS或-L-(CH2)n四唑-5-基；
m为0或1；
n为0或1；
RN为H或-C1-3烷基；
RS为H或-C1-3烷基；
L为CH2、CHF或CF2；
RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；
R3为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基；及
R4为如化合价所允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基。
4.如权利要求1至2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Y为N；
Z为N；
X为CR3；
R1为C3-7环烷基或4元至7元杂环部分，其中所述杂环部分含有独立地选自氮、氧及硫的1至2个原子，且其中所述环烷基或杂环部分具有独立地选自-C1-3烷基及-OH的0至3个取代基，条件为存在不超过一个-OH取代基；
R2为-(L)m-CON(RN)2、-(L)m-SO2RS、-L-(CH2)nSO2RS、-L-(CH2)nCO2H、-L-(CH2)nC(O)RC、-L-(CH2)nCONHSO2RS、-L-(CH2)nSO2NHCORS或-L-(CH2)n四唑-5-基；
m为0或1；
n为0或1；
RN为H或-C1-3烷基；
RS为H或-C1-3烷基；
L为CH2、CHF或CF2；
RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；
R3为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基；及
R4为如化合价所允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中RS为H或-CH3。
6.如权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-CH2CO2H、-CH2CO2CH3或-CH2CO2CH2CH3。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-O-CH3、环丙基或CN。
8.如权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-CF3、-CHF2或-CF2CH3。
9.如权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上的盐，其中R1为选自氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基及哌啶-1-基的4元至7元杂环部分，其具有独立地选自-CH3及-OH的0至3个取代基，条件为存在不超过一个-OH取代基。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物或其药学上的盐，其中R1为具有1至2个-CH3取代基且具有0至1个-OH取代基的氮杂环丁-1-基，且其中Y为C-CN且Z为N，或Y及Z各为N。
11.如权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上的盐，其中R1为具有独立地选自-CH3及-OH的0至3个取代基的环丁基，条件为存在不超过一个-OH取代基。
12.式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自
[(1R,5S,6R)-3-{5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸；
[(1R,5S,6R)-3-{3-氯-5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸；
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸甲酯；
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸；
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸；
[(1R,5S,6R)-3-{5-环丙基-2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸；
[(1R,5S,6R)-3-{5-乙基-2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸；
[(1R,5S,6R)-3-{3-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]吡啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸；及
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-5-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸。
13.式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自
14.式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自
(2S,3R)-2,3-二甲基-1-[4-{(1R,5S,6S)-6-[(甲磺酰基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氮杂环丁-3-醇；
2-[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；及
(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-6-(1H-四唑-5-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
15.式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自
[(1R,5S,6R)-3-{5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸；
[(1R,5S,6R)-3-{3-氯-5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸；
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸；
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸；
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸；及
[(1R,5S,6R)-3-{5-氰基-4-(1,1-二氟乙基)-3-氟-6-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸。
16.式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸。
17.如权利要求16的化合物，其中所述化合物为[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸的结晶形式。
18.如权利要求17的化合物，其中所述结晶形式基本上由选自以下的用铜辐射所测量的以2θ表示的主要粉末x射线衍射图峰表征：9.0、10.4、15.0及21.4+/-0.2°。
19.式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸。
20.如权利要求19的化合物，其中所述化合物为[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸的结晶钠盐形式。
21.如权利要求20的化合物，其中所述结晶形式基本上由选自以下的用铜辐射所测量的以2θ表示的主要粉末x射线衍射图峰表征：5.9、11.5、11.8、13.3及21.5+/-0.2°。
22.药物组合物，其包含如权利要求1至21中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的赋形剂。
23.治疗为KHK抑制剂的适应症的疾病的方法，所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的如权利要求1至21中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求23的方法，其中所述疾病选自以下中的任一种或组合：T1D、T2D、特发性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、葡萄糖耐量减低、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、肾病、急性肾病、肾小管功能障碍、近端小管的促炎性改变、糖尿病性视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、肥胖、饮食障碍、过量的糖渴求、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇、低HDL胆固醇、高胰岛素血症、NAFLD、脂肪变性、NASH、纤维化、肝硬化、肝细胞癌、HFI、冠状动脉疾病、周边血管疾病、高血压、内皮细胞功能障碍、血管顺应性受损、充血性心力衰竭、心肌梗死、脑卒中、出血性脑卒中、缺血性脑卒中、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、膳食后脂血症、代谢性酸中毒、酮中毒、关节炎、骨质疏松症、左心室肥大、周边动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、经前综合征、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢受损、空腹血糖受损病况、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足溃疡、溃疡性结肠炎、超载脂蛋白B脂蛋白血症、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知功能减弱、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病及肠易激综合征。
CN201680077234.3A 2015-12-29 2016-12-16 作为己酮糖激酶抑制剂的被取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷 Active CN108473469B (zh)

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