WO2023061492A1 - 2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物 - Google Patents

2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物 Download PDF

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WO2023061492A1
WO2023061492A1 PCT/CN2022/125431 CN2022125431W WO2023061492A1 WO 2023061492 A1 WO2023061492 A1 WO 2023061492A1 CN 2022125431 W CN2022125431 W CN 2022125431W WO 2023061492 A1 WO2023061492 A1 WO 2023061492A1
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alkyl
halogen
cycloalkyl
haloalkyl
pharmaceutically acceptable
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PCT/CN2022/125431
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陈力
李洪斌
李进
姜佩佩
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华领医药技术（上海）有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to the field of medical technology, and specifically provides a new compound as a ketohexokinase inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, or an isotope label; it relates to a pharmaceutical composition containing the compound, And the application of said compound in the preparation of medicines for treating and/or preventing KHK-mediated diseases.
  • Nonalcoholic fatty liver disease is a clinicopathological syndrome including simple fatty liver (SFL, simple fatty liver), nonalcoholic steatohepatitis (NASH, non-alcoholic steatohepatitis) and other diseases , and may further progress to fibrosis, cirrhosis, liver failure and liver cancer, which seriously threaten human health.
  • NAFLD is closely related to metabolic syndromes such as rapid weight gain, overweight, obesity, hyperlipidemia, hypertension, hyperglycemia, and diabetes.
  • Fructose kinase (also known as ketohexokinase, KHK, ketohexokinase) is the basic enzyme in the metabolism of fructose in the body, which can catalyze the reaction between fructose and ATP, and phosphorylate it into fructose-1-phosphate (FIP, Fructose-1-phosphate) .
  • FIP fructose-1-phosphate
  • the further metabolized products of FIP can be used as substrates to initiate the de novo fat synthesis mechanism in liver cells, generate saturated fatty acids and triglycerides, increase cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol, increase the risk of NAFLD or aggravate NAFLD.
  • fructose metabolism can also increase liver inflammation, accelerate liver cell aging, and lead to decreased insulin sensitivity in the liver.
  • US 20170183328 A1 discloses a compound as a ketohexokinase inhibitor, and discloses its use in the preparation of a medicament for treating a mammal in need of a disease directed at an indication of a KHK inhibitor.
  • inhibiting the conversion of fructose to fructose-1-phosphate by inhibiting KHK activity can be used to treat and/or prevent KHK-mediated diseases, such as obesity or metabolic diseases.
  • the object of the present invention is to provide a compound, a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or an isotope label as a ketohexokinase inhibitor.
  • X is N, CH or C-CN
  • Y is N or CH
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -SC 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -OC 1-6 haloalkyl , -C 3-7 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl;
  • R 2 is selected from H, halogen, -CN, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -SC 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -OC 1-6 haloalkyl , -C 3-7 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl;
  • R and R together with the atoms to which they are attached form -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, which are optionally 1, 2 or 3 R7 substitutions;
  • R 7 is selected from H, halogen, -CN, -NH 2 , -OH, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl and -C 1-6 haloalkyl;
  • R 3 is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein all The -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are optionally replaced by 0 to 5 halogen atoms replace;
  • R is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein all The -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are optionally replaced by 0 to 5 halogen atoms replace;
  • R 5 is selected from -(L) m -CON(R a ) 2 , -(L) m -SO 2 R b , -L-(CH 2 ) n SO 2 R b , -L-(CH 2 ) n CO 2 H, -L-(CH 2 ) n C(O)R c , -L-(CH 2 ) n CONHSO 2 R b , -L-(CH 2 ) n SO 2 NHCOR b , -L-(CH 2 ) n SO 2 NHCONH 2 and -L-(CH 2 ) n tetrazol-5-yl;
  • n is selected from 0 and 1;
  • n is selected from 0 and 1;
  • R a is selected from H and -C 1-6 alkyl
  • R b is selected from H and -C 1-6 alkyl
  • R c is selected from -C 1-6 alkoxy, -C 1-6 alkoxycarbonyloxy-C 1-6 alkoxy and -C 1-6 alkylcarbonyloxy-C 1-6 alkoxy base;
  • L is selected from CH2 , CHF and CF2 ;
  • R6 is selected from:
  • heterocyclyl contains 1 to 2 heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein the cycloalkyl Or heterocyclyl is optionally replaced by 0 to 3 members selected from halogen, -OH, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -OC 1-6 alkyl and -OC 1-6 haloalkyl Substituents substituted by ; or
  • the present invention also provides the compounds, their pharmaceutically acceptable salts, their stereoisomers, or isotope labels, or pharmaceutical compositions used in the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of KHK-mediated diseases use.
  • the medicament for treating KHK-mediated diseases is a medicament for treating and or preventing nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH).
  • NAFLD nonalcoholic fatty liver disease
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • C 1-6 alkyl includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 1-6 , C 1-5 , C 1-4 , C 1-3 , C 1 -2 , C 2-6 , C 2-5 , C 2-4 , C 2-3 , C 3-6 , C 3-5, C 3-4 , C 4-6 , C 4-5 and C 5 -6 alkyl.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. In some embodiments, C 1-3 alkyl is preferred. In some embodiments, C 1-2 alkyl is preferred. Examples of C 1-6 alkyl groups include: methyl (C 1 ), ethyl (C 2 ), n-propyl (C 3 ), isopropyl (C 3 ), n-butyl (C 4 ), t-butyl Base (C 4 ), sec-butyl (C 4 ), isobutyl (C 4 ), n-pentyl (C 5 ), 3-pentyl (C 5 ), pentyl (C 5 ), neopentyl ( C 5 ), 3-methyl-2-butyl (C 5 ), tert-amyl (C 5 ) and n-hexyl (C 6 ).
  • C 1-6 alkyl also includes heteroalkyl groups in which one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (e.g., oxygen (O), sulfur (S), nitrogen (N), boron (B), silicon (Si), phosphorus (P)) instead.
  • An alkyl group may be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • Halo or "halogen” refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) and iodine (I).
  • C 1-6 haloalkyl refers to the above-mentioned “C 1-6 alkyl", which is substituted with one or more halogen groups.
  • C 1-3 haloalkyl is particularly preferred, more preferably C 1-2 haloalkyl.
  • Exemplary haloalkyl groups include, but are not limited to: -CF 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CHFCH 2 F, -CH 2 CHF 2 , -CF 2 CF 3 , -CCl 3 , -CH 2 Cl , -CHCl 2 , 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl, and the like.
  • a haloalkyl group can be substituted at any available point of attachment, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • C 3-7 cycloalkyl refers to a non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 3 to 7 ring carbon atoms and zero heteroatoms. In some embodiments, C 3-6 cycloalkyl is particularly preferred, more preferably C 5-6 cycloalkyl. Cycloalkyl also includes ring systems wherein the aforementioned cycloalkyl ring is fused to one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, and in such cases the number of carbons continues to indicate The number of carbons in the ring system.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to: cyclopropyl (C 3 ), cyclopropenyl (C 3 ), cyclobutyl (C 4 ), cyclobutenyl (C 4 ), cyclopentyl ( C 5 ), cyclopentenyl (C 5 ), cyclohexyl (C 6 ), cyclohexenyl (C 6 ), cyclohexadienyl (C 6 ), cycloheptyl (C 7 ), cycloheptene Cycloheptadienyl (C 7 ), Cycloheptadienyl (C 7 ), Cycloheptatrienyl (C 7 ), and the like. Cycloalkyl groups may be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • 4-7 membered heterocyclyl means a 4 to 7 membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3, preferably 1 to 2, ring heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S.
  • the 4-7 membered heterocyclyl contains 1 to 2 atoms selected from N, O or S.
  • a 5-6 membered heterocyclyl which is a 5 to 6 membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3, preferably 1 to 2, ring heteroatoms selected from N , O and S.
  • the 5-6 membered heterocyclyl contains 1 to 2 atoms selected from N, O or S.
  • Heterocyclyl also includes ring systems wherein the aforementioned heterocyclyl ring is fused to one or more cycloalkyl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, or wherein the aforementioned heterocyclyl ring is fused to one or more aryl or Heteroaryl-fused ring systems wherein the point of attachment is on the heterocyclyl ring; and in such cases, the number of ring members continues to indicate the number of ring members in the heterocyclic ring system.
  • Exemplary 3-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, aziridinyl, oxiranyl, thiranyl.
  • Exemplary 4-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, and thietanyl.
  • Exemplary 5-membered heterocyclic groups containing one heteroatom include, but are not limited to: tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, and pyrrolyl-2, 5-diketone.
  • Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxasulfuranyl Oxazolidin-2-ones.
  • Exemplary 5-membered heterocyclic groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridyl, and thianyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl, dioxanyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazinanyl.
  • Exemplary 7-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azepanyl, oxepanyl, and thiepanyl.
  • Exemplary 5-membered heterocyclyls (also referred to herein as 5,6-bicyclic heterocyclyls) fused to C aryl rings include, but are not limited to: indolinyl, isoindolinyl , dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzoxazolinone, and the like.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyls (also referred to herein as 6,6 -bicyclic heterocyclyls) fused to a C aryl ring include, but are not limited to: tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, etc.
  • heteroatom-containing 7-membered heterocyclyl groups include, but are not limited to: azepanyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepanyl, oxathiepanyl, thio Azepanyl, azepanyl, oxeptatrienyl and thiepanyl.
  • a heterocyclyl group may be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • C 6-10 aryl means a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having shared 6 or 10 ⁇ electrons) groups.
  • an aryl group has six ring carbon atoms ("C aryl”; eg, phenyl).
  • an aryl group has ten ring carbon atoms ("C 10 aryl”; eg, naphthyl, eg, 1-naphthyl and 2-naphthyl).
  • Aryl also includes ring systems wherein the aforementioned aryl ring is fused to one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, and the point of attachment is on said aryl ring, in which case the number of carbon atoms continues to indicate The number of carbon atoms in the aryl ring system.
  • An aryl group may be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • 5-10 membered heteroaryl means a 5-10 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic group having ring carbon atoms and 1-4, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2 ring heteroatoms A ring system, the ring heteroatoms are selected from N, O and S. Preferably, the 5-10 membered heteroaryl contains 1 to 2 atoms selected from N, O or S. In other embodiments, 5-6 membered heteroaryls are particularly preferred, which are 5-6 membered heteroaryls having ring carbon atoms and 1-4, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2 ring heteroatoms.
  • the ring heteroatoms are selected from N, O and S.
  • the 5-6 membered heteroaryl contains 1 to 2 atoms selected from N, O or S.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl, and thienyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolyl, oxadiazolyl (eg, 1,2,4-oxadiazolyl), and thiadiazolyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, but are not limited to, tetrazolyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyridyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, but are not limited to, triazinyl and tetrazinyl, respectively.
  • Exemplary 5,6-bicyclic heteroaryls include, but are not limited to: indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, isobenzothienyl, benzofuryl , Benzisofuryl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzthiadiazolyl, Indenazinyl and Purinyl.
  • Exemplary 6,6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, multiplinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl .
  • a heteroaryl group may be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” means an acid addition salt or a base addition salt of a compound of the present invention which is suitable, within the scope of sound medical judgment, for use in contact with patient tissues without undue toxicity, Irritation, allergic effects, etc., commensurate with a reasonable benefit/risk ratio, are valid for their intended use, including, where possible, zwitterionic forms of the compounds of the invention.
  • salts can be sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, borates, phosphates, monohydrogenphosphates, diphosphates, prepared from inorganic acids. Hydrogen salts, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, etc. Representative salts include: hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, borate, phosphate, and the like.
  • Salts can also be prepared from organic acids, such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedioic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, and the like.
  • organic acids such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedioic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts may include cations based on alkali and alkaline earth metals, such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, etc., as well as non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations, including but not limited to ammonium, tetramethyl Ammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, etc.
  • Salts of amino acids are also contemplated, such as arginine salts, gluconate salts, galacturonate salts, etc. (see for example Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," J.Pharm.Sci., 1977; 66:1- 19, which is incorporated by reference).
  • the present invention also includes isotopically labeled compounds (isotopic variants), which are equivalent to those general formulas or specific compounds described in this application, but one or more atoms are different from the atomic mass or mass number commonly found in nature number of atoms instead.
  • isotopes that may be incorporated into the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine, such as 2 H, 3 H, 13 C, 11 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, and 36 Cl.
  • the compounds of the present invention their prodrugs and pharmaceutically acceptable salts of the compounds or the prodrugs containing the above-mentioned isotopes and/or other isotopes of other atoms all belong to the scope of the present invention.
  • Certain isotopically-labeled compounds of the invention eg, those incorporating radioactive isotopes (eg, 3H and14C ), are useful in drug and/or substrate tissue distribution assays. Tritium, ie3H , and carbon-14, ie14C isotopes are particularly preferred because of their ease of preparation and detection.
  • isotopically labeled compounds of the present invention and their prodrugs can generally be prepared by substituting readily available isotopically labeled reagents for non-isotopically labeled reagents when carrying out the processes disclosed in the following Schemes and/or Examples and Preparations.
  • the compounds of the present invention include one or more asymmetric centers and thus may exist in various stereoisomeric forms, eg, enantiomeric and/or diastereomeric forms.
  • the compounds of the invention may be individual enantiomers, diastereoisomers or geometric isomers (eg cis and trans isomers), or may be in the form of a mixture of stereoisomers, Racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomers are included.
  • Isomers can be separated from mixtures by methods known to those skilled in the art, including: chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) and formation and crystallization of chiral salts; or preferred isomers can be obtained by prepared by asymmetric synthesis.
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • patient includes mammals and non-mammals.
  • mammals include, but are not limited to, any member of the class Mammalia: humans, non-human primates such as chimpanzees and other apes and monkeys; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, pigs; domestic animals such as rabbits, Dogs and cats; laboratory animals, including rodents such as rats, mice, and guinea pigs, and including unborn (in utero) mammals.
  • non-mammals include, but are not limited to, birds, fish, and the like.
  • patient includes confirmed patients, but said "patient” does not need to have any particular identity to a hospital, clinic, or research facility (eg, as a confirmed patient, research participant, etc.).
  • the present invention relates to compounds represented by formula (I), formula (I-1) or formula (I-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels:
  • X is N, CH or C-CN
  • Y is N or CH
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -SC 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -OC 1-6 haloalkyl , -C 3-7 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl;
  • R 2 is selected from H, halogen, -CN, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -SC 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -OC 1-6 haloalkyl , -C 3-7 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl;
  • R and R together with the atoms to which they are attached form -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, which are optionally 1, 2 or 3 R7 substitutions;
  • R 7 is selected from H, halogen, -CN, -NH 2 , -OH, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl and -C 1-6 haloalkyl;
  • R 3 is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein all The -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are optionally replaced by 0 to 5 halogen atoms replace;
  • R is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein all The -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are optionally replaced by 0 to 5 halogen atoms replace;
  • R 5 is selected from -(L) m -CON(R a ) 2 , -(L) m -SO 2 R b , -L-(CH 2 ) n SO 2 R b , -L-(CH 2 ) n CO 2 H, -L-(CH 2 ) n C(O)R c , -L-(CH 2 ) n CONHSO 2 R b , -L-(CH 2 ) n SO 2 NHCOR b , -L-(CH 2 ) n SO 2 NHCONH 2 and -L-(CH 2 ) n tetrazol-5-yl;
  • n is selected from 0 and 1;
  • n is selected from 0 and 1;
  • R a is selected from H and -C 1-6 alkyl
  • R b is selected from H and -C 1-6 alkyl
  • R c is selected from -C 1-6 alkoxy, -C 1-6 alkoxycarbonyloxy-C 1-6 alkoxy and -C 1-6 alkylcarbonyloxy-C 1-6 alkoxy base;
  • L is selected from CH2 , CHF and CF2 ;
  • R6 is selected from:
  • heterocyclyl contains 1 to 2 heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein the cycloalkyl Or heterocyclyl is optionally replaced by 0 to 3 members selected from halogen, -OH, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -OC 1-6 alkyl and -OC 1-6 haloalkyl Substituents substituted by ; or
  • Another scheme relates to formula (I), formula (I-1) or formula (I-2) compound, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, or isotopic label, wherein R is selected from aza Cyclobut-1-yl, pyrrolidin-1-yl and piperidin-1-yl, which are optionally replaced by 0 to 3 selected from halogen, -OH, -C 1-3 alkyl and -C 1-3 Substituents of haloalkyl groups are substituted.
  • Another scheme relates to the compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, or isotopic label, which has the structure of formula (II), formula (II-1) or formula (II-2) :
  • X is N, CH or C-CN
  • Y is N or CH
  • R' is selected from H and halogen
  • R" is selected from H and halogen
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -SC 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -OC 1-6 haloalkyl , -C 3-7 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl;
  • R 2 is selected from H, halogen, -CN, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -SC 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -OC 1-6 haloalkyl , -C 3-7 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl;
  • R and R together with the atoms to which they are attached form -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, which are optionally 1, 2 or 3 R7 substitutions;
  • R 7 is selected from H, halogen, -CN, -NH 2 , -OH, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl and -C 1-6 haloalkyl;
  • R 3 is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein all The -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are optionally replaced by 0 to 5 halogen atoms replace;
  • R is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein all The -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are optionally replaced by 0 to 5 halogen atoms replace;
  • R 5 is selected from -(L) m -CON(R a ) 2 , -(L) m -SO 2 R b , -L-(CH 2 ) n SO 2 R b , -L-(CH 2 ) n CO 2 H, -L-(CH 2 ) n C(O)R c , -L-(CH 2 ) n CONHSO 2 R b , -L-(CH 2 ) n SO 2 NHCOR b , -L-(CH 2 ) n SO 2 NHCONH 2 and -L-(CH 2 ) n tetrazol-5-yl;
  • n is selected from 0 and 1;
  • R b is selected from H and -C 1-6 alkyl
  • R c is selected from -C 1-6 alkoxy, -C 1-6 alkoxycarbonyloxy-C 1-6 alkoxy and -C 1-6 alkylcarbonyloxy-C 1-6 alkoxy base;
  • L is selected from CH2 , CHF and CF2 .
  • the present invention relates to compounds of formula (II), formula (II-1) or formula (II-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • X is N, CH or C-CN
  • Y is N or CH
  • R' is H
  • R" is selected from H and halogen
  • R 1 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, -OC 1-6 alkyl, -SC 1-6 alkyl, -OC 1-6 haloalkyl and C 1-3 alkane substituted by 1 to 3 halogen atoms base;
  • R 3 is selected from H, halogen and -C 1-6 alkyl
  • R 4 is selected from H, halogen and -C 1-6 alkyl
  • R b is selected from H and -CH 3 .
  • the present invention relates to compounds of formula (II), formula (II-1) or formula (II-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • R' is H
  • R" is selected from H and halogen
  • R and R together with the atoms to which they are attached form -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, which are optionally replaced by 1 , 2 or 3 R 7 substitutions;
  • R 7 is selected from H, halogen, -CN, -NH 2 , -OH, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl and -C 1-6 haloalkyl.
  • the present invention relates to compounds of formula (II), formula (II-1) or formula (II-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • R' is H
  • R 5 is selected from -CH 2 CO 2 H, -CH 2 CO 2 CH 3 and -CH 2 CO 2 CH 2 CH 3 .
  • X is N, CH or C-CN
  • Y is N or CH
  • R' is selected from H and halogen
  • R" is selected from H and halogen
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -SC 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -OC 1-6 haloalkyl , -C 3-7 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl;
  • R 2 is selected from H, halogen, -CN, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -SC 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -OC 1-6 haloalkyl , -C 3-7 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl;
  • R 3 is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein all The -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are optionally replaced by 0 to 5 halogen atoms replace;
  • R is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein all The -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are optionally replaced by 0 to 5 halogen atoms replace.
  • the present invention relates to compounds of formula (III), formula (III-1) or formula (III-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • X is N or CH
  • Y is N
  • R' is H
  • R" is selected from H and halogen
  • R 1 is selected from H, halogen, -C 1-3 haloalkyl, -OC 1-3 haloalkyl and -SC 1-3 alkyl;
  • R 2 is selected from H, halogen, -C 1-3 haloalkyl, -OC 1-3 haloalkyl and -SC 1-3 alkyl;
  • R 3 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl
  • R 4 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl.
  • the present invention relates to compounds of formula (III), formula (III-1) or formula (III-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • R' is H
  • R" is selected from H, F, Cl and Br;
  • R 1 is selected from -CF 3 , -CHF 2 , -CF 2 CH 3 , -OCF 3 , -OCHF 2 and -SCH 3 ;
  • R 2 is selected from H, halogen, -CF 3 , -CHF 2 , -CF 2 CH 3 , -OCF 3 , -OCHF 2 and -SCH 3 ;
  • R 3 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl
  • R 4 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl.
  • the present invention relates to compounds of formula (III), formula (III-1) or formula (III-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • R' is H
  • R" is selected from H and F
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, -CF 3 , -CHF 2 , -CF 2 CH 3 , -OCF 3 , -OCHF 2 and -SCH 3 ;
  • R3 is H
  • R4 is H.
  • the present invention relates to compounds of formula (III), formula (III-1) or formula (III-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • R' is H
  • R" is selected from H and F
  • R 1 is selected from -CF 3 , -CHF 2 and -CF 2 CH 3 ;
  • R is selected from H, F, Cl and Br;
  • R3 is H
  • R4 is H.
  • the present invention relates to compounds of formula (III), formula (III-1) or formula (III-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • R' is H
  • R" is selected from H and F
  • R 1 is -CF 3 ;
  • R2 is H
  • R4 is H.
  • B is a 5-6 membered heterocyclic group, a 5-6 membered heteroaryl group or a phenyl group, which is optionally substituted by 1, 2 or 3 R 7 ;
  • R 7 is selected from H, halogen, -CN, -NH 2 , -OH, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl and -C 1-6 haloalkyl;
  • R 3 is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein all The -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are optionally replaced by 0 to 5 halogen atoms replace;
  • R is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein all The -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are optionally replaced by 0 to 5 halogen atoms replace.
  • the present invention relates to compounds of formula (IV), formula (IV-1) or formula (IV-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • B is selected from thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, thiolanyl , Oxolyl, Azacyclopentyl, Thiazolyl, Thioxolyl, Oxazolyl, Phenyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridine Azidinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxanyl, azacyclohexyl, thiacyclohexyl, thiazepanyl, thioxanyl, and oxazepine Cyclohexyl.
  • Another scheme relates to the compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, or isotopic label, which has the structure of formula (V), formula (V-1) or formula (V-2) :
  • Z is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl and -C 1-6 haloalkyl;
  • Z 2 is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl and -C 1-6 haloalkyl;
  • R 3 is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein all The -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are substituted by 0 to 5 halogen atoms;
  • R is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein all The -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are optionally replaced by 0 to 5 halogen atoms replace.
  • the present invention relates to compounds of formula (V), formula (V-1) or formula (V-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • Z is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl
  • Z 2 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl
  • R 3 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl
  • R 4 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl.
  • the present invention relates to compounds of formula (V), formula (V-1) or formula (V-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • Z is selected from H, F, Cl, Br and -C 1-3 alkyl
  • Z is selected from H, F, Cl, Br and -C 1-3 alkyl
  • R 3 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl
  • R 4 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl.
  • the present invention relates to compounds of formula (V), formula (V-1) or formula (V-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • Z 1 is selected from H, F, Cl, Br and -CH 3 ;
  • Z 2 is selected from H, F, Cl, Br and -CH 3 ;
  • R3 is H
  • R4 is H.
  • the present invention relates to compounds of formula (V), formula (V-1) or formula (V-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • Z is selected from H and halogen
  • Z is selected from H and halogen
  • R 3 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl
  • R 4 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl.
  • the present invention relates to compounds of formula (V), formula (V-1) or formula (V-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • Z is selected from H, F, Cl and Br;
  • Z is selected from H, F, Cl and Br;
  • R 3 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl
  • R 4 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl.
  • the present invention relates to compounds of formula (V), formula (V-1) or formula (V-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • Z is selected from H, F, Cl and Br;
  • Z is selected from H, F, Cl and Br;
  • R3 is H
  • R4 is H.
  • the present invention relates to compounds of formula (V), formula (V-1) or formula (V-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • Z1 is selected from H
  • Z is selected from H and halogen
  • R 3 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl
  • R 4 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl.
  • the present invention relates to compounds of formula (V), formula (V-1) or formula (V-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • Z1 is selected from H
  • Z is selected from H, F, Cl and Br;
  • R is selected from H and halogen
  • R4 is selected from H and halogen.
  • Z 1 is H
  • Z is selected from H, F and Cl
  • R3 is H
  • R4 is H.
  • Another scheme relates to the compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, or isotopic label, which has the structure of formula (VI), formula (VI-1) or formula (VI-2) :
  • Z is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl and -C 1-6 haloalkyl;
  • Z 3 is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl and -C 1-6 haloalkyl;
  • R 3 is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein all The -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are substituted by 0 to 5 halogen atoms;
  • R is selected from H, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, wherein all The -C 1-6 alkyl, -C 3-7 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are substituted by 0 to 5 halogen atoms.
  • Z is selected from H, F, Cl, Br and -C 1-3 alkyl
  • Z is selected from H, F, Cl, Br and -C 1-3 alkyl
  • R 3 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl
  • R 4 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl.
  • the present invention relates to compounds of formula (VI), formula (VI-1) or formula (VI-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • Z 1 is selected from H, F, Cl, Br and -CH 3 ;
  • Z 3 is selected from H, F, Cl, Br and -CH 3 ;
  • R3 is H
  • R4 is H.
  • the present invention relates to compounds of formula (VI), formula (VI-1) or formula (VI-2), pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, or isotope labels, wherein,
  • Z 1 is H
  • Z 2 is H
  • Z is selected from F, Cl and Br
  • R3 is H
  • R4 is H.
  • Another scheme relates to a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, or an isotopic label, which has a structure of formula (VII):
  • R' is H
  • R" is selected from H and halogen
  • R 1 is selected from H, halogen, -C 1-3 haloalkyl, -OC 1-3 haloalkyl and -SC 1-3 alkyl;
  • R 2 is selected from H, halogen, -C 1-3 haloalkyl, -OC 1-3 haloalkyl and -SC 1-3 alkyl;
  • R 3 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl
  • R 4 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl.
  • the present invention relates to a compound of formula (VII), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, or an isotope label, wherein,
  • R' is H
  • R" is selected from H, F, Cl and Br;
  • R 1 is selected from -CF 3 , -CHF 2 , -CF 2 CH 3 , -OCF 3 , -OCHF 2 and -SCH 3 ;
  • R 2 is selected from H, halogen, -CF 3 , -CHF 2 , -CF 2 CH 3 , -OCF 3 , -OCHF 2 and -SCH 3 ;
  • R 3 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl
  • R 4 is selected from H, halogen and -C 1-3 alkyl.
  • the present invention relates to a compound of formula (VII), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, or an isotope label, wherein,
  • R' is H
  • R" is selected from H and F
  • R 1 is selected from -CF 3 , -CHF 2 , -CF 2 CH 3 , -OCF 3 , -OCHF 2 and -SCH 3 ;
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, -CF 3 , -CHF 2 , -CF 2 CH 3 , -OCF 3 , -OCHF 2 and -SCH 3 ;
  • R3 is H
  • R4 is H.
  • the present invention relates to a compound of formula (VII), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, or an isotope label, wherein,
  • R' is H
  • R" is selected from H and F
  • R 1 is selected from -CF 3 , -CHF 2 and -CF 2 CH 3 ;
  • R is selected from H, F, Cl and Br;
  • R3 is H
  • R4 is H.
  • the present invention relates to a compound of formula (VII), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, or an isotope label, wherein,
  • R" is selected from H and F
  • R 1 is -CF 3 ;
  • R2 is H
  • R3 is H
  • R4 is H.
  • the present invention relates to a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, or an isotope label, wherein the compound is selected from:
  • the compounds of the invention are intended for use in the treatment of any one or more diseases, disorders, conditions or associated comorbidities (generally referred to herein as diseases) selected from the group consisting of: T1D, T2D, idiopathic T1D, LADA, EOD, YOAD , MODY, malnutrition-related diabetes, gestational diabetes, hyperglycemia, insulin resistance, hepatic insulin resistance, impaired glucose tolerance, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, nephropathy, acute kidney disease, renal tubular dysfunction, proximal tubular Proinflammatory changes, diabetic retinopathy, adipocyte dysfunction, visceral fat deposition, obesity, eating disorders, excess sugar craving, dyslipidemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, increased total cholesterol, elevated LDL Cholesterol, low HDL cholesterol, hyperinsulinemia, NAFLD, steatosis, NASH, fibrosis, cirrhosis, hepatocellular carcinoma, HFI, coronary
  • the compounds of the invention are intended for use in the treatment of diseases selected from any one or combination of: type I diabetes, type II diabetes, impaired glucose tolerance, abnormal fasting blood glucose, hyperglycemia, postprandial hyperglycemia Glycemia, insulin resistance, metabolic syndrome, and diabetic neuropathy; nephropathy, acute kidney disease, diabetic nephropathy, renal tubular dysfunction, proinflammatory changes in proximal tubules; adipocyte dysfunction, visceral fat deposition, overweight, obesity, Eating disorders, excess sugar cravings, dyslipidemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, increased total cholesterol, high LDL cholesterol, low HDL cholesterol, NAFLD, steatosis, NASH, fibrosis, cirrhosis, hepatocellular Cancer, HFI, hypertension, endothelial cell dysfunction, hyperuricemia and gout.
  • diseases selected from any one or combination of: type I diabetes, type II diabetes, impaired glucose tolerance, abnormal fasting blood glucose, hyperglycemia,
  • the compounds of the present invention are useful for the treatment of diseases selected from any one or combination of: type I diabetes, type II diabetes, impaired glucose tolerance, abnormal fasting blood glucose, hyperglycemia, postprandial hyperglycemia disease, insulin resistance and metabolic syndrome, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic foot; overweight, obesity; hypertension; NAFLD, steatosis, NASH, fibrosis, liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma.
  • diseases selected from any one or combination of: type I diabetes, type II diabetes, impaired glucose tolerance, abnormal fasting blood glucose, hyperglycemia, postprandial hyperglycemia disease, insulin resistance and metabolic syndrome, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic foot; overweight, obesity; hypertension; NAFLD, steatosis, NASH, fibrosis, liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma.
  • the mammal is a human, and the human individual can be of either sex and at any stage of development.
  • the compounds of the present invention may be used alone or in combination with other therapeutic agents to treat various conditions or diseases.
  • the compounds of the invention and the other therapeutic agents can be administered simultaneously (in the same dosage form or in separate dosage forms) or sequentially.
  • Administration of two or more compounds "in combination" means that the two compounds are administered in close enough time that the presence of one compound modifies the biological effect of the other compound.
  • Two or more compounds may be administered simultaneously, concurrently or sequentially. Additionally, simultaneous administration can be carried out by mixing the compounds prior to administration or by administering the compounds as separate dosage forms at the same point in time but at the same or different sites of administration.
  • the compounds of the invention are co-administered with any one or more additional therapeutic agents as described herein.
  • the combination is administered to the patient in a therapeutically effective amount.
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of a compound of the invention sufficient to provide a desired biological result. The result may be reduction and/or alleviation, amelioration or elimination of one or more signs, symptoms or causes of a disease, or any other desired change in a biological system.
  • a “therapeutically effective amount” for therapeutic use refers to the amount required for a clinically significant reduction in disease in a composition comprising a compound of the present invention as an active ingredient.
  • An appropriate “therapeutically effective amount” in any individual case can be determined by one of ordinary skill in the art using routine experimentation.
  • the expression “therapeutically effective amount” usually refers to the amount of active substance which has a therapeutic effect.
  • the compound of the present invention can be co-administered with hypoglycemic drugs, wherein the hypoglycemic drugs are selected from: biguanides, K-ATP channel inhibitors, SGLT-2 inhibitors, DPP-IV inhibitors , ⁇ -glucosidase inhibitors or PPAR receptor activators, insulin or insulin analogs, insulin sensitizers, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), GLP-1 analogs or GLP-1 receptors body agonists, glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), GIP analogs or GIP-receptor agonists, etc.
  • the hypoglycemic drugs are selected from: biguanides, K-ATP channel inhibitors, SGLT-2 inhibitors, DPP-IV inhibitors , ⁇ -glucosidase inhibitors or PPAR receptor activators, insulin or insulin analogs, insulin sensitizers, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), GLP-1 analogs or GLP-1 receptors body
  • the compounds of the present invention may be co-administered with anti-obesity drugs.
  • the compounds of the present invention may be co-administered with cholesterol/lipid modulating agents.
  • the compounds of the present invention may be co-administered with drugs for the treatment of NASH and/or NAFLD, such as obeticholic acid, vitamin E and other antioxidant, anti-inflammatory, anti-fibrotic drugs, caspase inhibitors (eg, emricasan), TZDs, and other insulin-sensitizing agents; metformin, SGLT-2 inhibitors, incretin (GLP and GIP) analogs; angiotensin receptor blockers, peroxidase Proliferator-activated receptor (PPAR) ⁇ and PPAR ⁇ agonists regulate glucose and lipid metabolism.
  • drugs for the treatment of NASH and/or NAFLD such as obeticholic acid, vitamin E and other antioxidant, anti-inflammatory, anti-fibrotic drugs, caspase inhibitors (eg, emricasan), TZDs, and other insulin-sensitizing agents; metformin, SGLT-2 inhibitors, incretin (GLP and GIP) analogs; angio
  • the compounds of the present invention may be combined with antihypertensive drugs.
  • the compounds of the invention may be co-administered with diuretic drugs.
  • the present invention provides combination therapy, wherein the compounds of the present invention are also used in combination with other agents useful in the treatment of the diseases, conditions and/or disorders described herein. Accordingly, methods of treatment comprising administering a compound of the invention in combination with other drugs are also provided.
  • the compounds of the invention are administered in an amount effective to treat the diseases as described herein.
  • the compounds of the invention are administered by any suitable route in the form of pharmaceutical compositions suitable for such route and in dosages effective for the desired treatment.
  • Therapeutically effective doses of compounds required to treat the progression of a disease are readily determined by those skilled in the art using preclinical and clinical methods familiar to the art of medicine.
  • the compounds of the present invention can be administered orally, including swallowing for absorption from the gastrointestinal tract, or buccal or sublingual.
  • the compounds of the invention may also be administered parenterally, ie directly into the bloodstream, into a muscle or into an internal organ.
  • suitable means for parenteral administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular and subcutaneous.
  • the compounds of the invention may also be administered topically to the skin or mucous membranes, intranasally or by inhalation, rectally or vaginally, directly to the eye or ear.
  • the dosing regimen of the compound and/or pharmaceutical composition varies widely depending on the type, age, body weight, sex, medical condition, severity of the condition, route of administration, and the activity of the particular compound used, etc. of the patient. Variety.
  • the medicament will generally contain from about 0.01 mg to about 500 mg of active ingredient.
  • the compounds of the present invention may be administered in the form of the compounds themselves, or in the form of pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, or isotope labels thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, or an isotope label; and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is in solid dosage form and is administered orally. These include tablets, capsules, pills, sachets, or lozenges.
  • compositions of the present invention can be prepared by any known formulation method.
  • compounds of formula (I) in the present invention may be derivatized at functional groups to provide derivatives which can be converted back to the parent compound in vivo. Also within the scope of the invention are physiologically acceptable and metabolically labile derivatives of the parent compound of formula (I) which are capable of being produced in vivo.
  • the compounds of the present invention can be prepared starting from commercially available starting materials and using general synthetic techniques and procedures known to those skilled in the art.
  • XI can be obtained by S N Ar reactions in the presence of bases (such as DIPEA, NaH) or by palladium-catalyzed coupling reactions with various palladium sources, ligands, and bases. , and finally react with commercially available R 6 H or R 6 H (HCl) under basic conditions (such as DIPEA, NaH) for S N Ar to obtain the compound of formula (I).
  • bases such as DIPEA, NaH
  • R 6 H or R 6 H (HCl) under basic conditions such as DIPEA, NaH
  • R5 contains an ester
  • the carboxylic acid can be obtained using various methods of ester hydrolysis that exist in the literature.
  • buffer solution including: 40mM Tris-HCl, pH 7.5; 20mM MgCl 2 ; 0.1mg/ml BSA; 50 ⁇ M DTT.
  • a DMSO stock solution of the compound to be tested was prepared at a concentration of 3 mM. Prepare 3-fold serial dilutions of DMSO solutions to 12 concentrations, and then dilute 20-fold with buffer solution to obtain 5x (the highest test final concentration is 30 ⁇ M) concentration compound working solution containing 5% DMSO.
  • kinase detection reagent from the kit
  • 10 ⁇ l/well 10 ⁇ l/well; centrifuge, and incubate at room temperature for 30 minutes.

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Abstract

提供式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物；含有式(I)化合物的药物组合物；以及式(I)化合物或其药物组合物在治疗KHK介导的疾病中的用途。

Description

2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物
优先权要求
本申请要求申请日为2021年10月14日的中国专利申请CN202111199404.4和申请日为2022年10月12日的中国专利申请CN202211249535.3的优先权，两篇中国专利申请的全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体提供了作为己酮糖激酶抑制剂的新化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物；涉及包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备治疗和/或预防KHK介导的疾病的药物中的用途。
背景技术
非酒精性脂肪肝病(NAFLD,Nonalcoholic fatty liver disease)是一类包含单纯性脂肪肝(SFL,simple fatty liver)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH,non-alcoholic steatohepatitis)等疾病的临床病理综合征，并可能进一步进展为纤维化、肝硬化、肝衰竭和肝癌，严重威胁人类健康。NAFLD与体重增长过快、超重、肥胖、高血脂、高血压、高血糖、糖尿病等代谢综合征密切相关。
大量的研究表明，NAFLD的发生与人体内过量的果糖有密切的联系(Xiaosen Ouyang,et al.Journal of Hepatology 48(2008)993–999；Kaiyin He,et al.Br J Nutr.2020；124(1):1-13.)。果糖广泛存在于水果、蜂蜜、各种含糖饮料中，大量外源性果糖的摄入导致人体果糖过量。而在高血糖患者中，可通过山梨糖醇作为中间体将葡萄糖转化为果糖，从而产生内源性果糖。体内过多的果糖需要经过肝脏代谢。果糖激酶(又称己酮糖激酶，KHK,ketohexokinase)为果糖在体内代谢中的基本酶，其可催化果糖与ATP反应，磷酸化为果糖-1-磷酸酯(FIP,Fructose-1-phosphate)，FIP进一步代谢的产物可作为底物启动肝细胞内的脂肪从头合成机制，生成饱和脂肪酸和甘油三酯，增加胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，增加患NAFLD的风险或加剧NAFLD。另外，果糖代谢还会增加肝脏炎症反应、加速肝细胞衰老、导致肝脏胰岛素敏感性降低。
US 20170183328 A1公开了作为己酮糖激酶抑制剂的化合物，并公开了其在制备用于治疗有需要的哺乳动物针对KHK抑制剂的适应症的疾病的药物中的用途。
因此，通过抑制KHK活性从而抑制果糖转化为果糖-1-磷酸酯，可以用于治疗和/或预防KHK介导的疾病，例如肥胖或代谢疾病。
发明概述
本发明的目的在于提供作为己酮糖激酶抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物。
本发明的技术方案如下：
式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物：
Figure PCTCN2022125431-appb-000001
其中，
X为N、CH或C-CN；
Y为N或CH；
R 1选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6卤代烷基、-C 3-7环烷基和4-7元杂环基；
R 2选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6卤代烷基、-C 3-7环烷基和4-7元杂环基；
或者R 1和R 2与它们连接的原子一起形成-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R 7取代；
其中R 7选自H、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基；
R 3选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代；
R 4选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代；
R 5选自-(L) m-CON(R a) 2、-(L) m-SO 2R b、-L-(CH 2) nSO 2R b、-L-(CH 2) nCO 2H、-L-(CH 2) nC(O)R c、-L-(CH 2) nCONHSO 2R b、-L-(CH 2) nSO 2NHCOR b、-L-(CH 2) n SO 2NHCONH 2和-L-(CH 2) n四唑-5-基；
m选自0和1；
n选自0和1；
R a选自H和-C 1-6烷基；
R b选自H和-C 1-6烷基；
R c选自-C 1-6烷氧基、-C 1-6烷氧基羰基氧基-C 1-6烷氧基和-C 1-6烷基羰基氧基-C 1-6烷氧基；
L选自CH 2、CHF和CF 2；
R 6选自：
(1)-C 3-7环烷基和4-7元杂环基，其中所述杂环基含有1至2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基或杂环基任选地被0至3个选自卤素、-OH、-C 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6烷基和-O-C 1-6卤代烷基的取代基取代；或
(2)-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 1-6烷基)和-NH(C 3-7环烷基)，其中C 1-6烷基被0至1个-OH取代。
本发明还提供了所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，或药物组合物在制备用于治疗和/或预防KHK介导的疾病的药物中的用途。
在本发明的优选方案中，所述用于治疗KHK介导的疾病的药物是用于治疗和或预防非酒精性脂 肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的药物。
发明详述
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C 1-6烷基”包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1-6、C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-5、C 2-4、C 2-3、C 3-6、C 3-5、C 3-4、C 4-6、C 4-5和C 5-6烷基。
“C 1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，C 1-3烷基是优选的。在一些实施方案中，C 1-2烷基是优选的。C 1-6烷基的例子包括：甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、异丙基(C 3)、正丁基(C 4)、叔丁基(C 4)、仲丁基(C 4)、异丁基(C 4)、正戊基(C 5)、3-戊基(C 5)、戊基(C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2-丁基(C 5)、叔戊基(C 5)和正己基(C 6)。术语“C 1-6烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧(O)、硫(S)、氮(N)、硼(B)、硅(Si)、磷(P))替代。烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：Me(-CH 3)、Et(-CH 2CH 3)、iPr(-CH(CH 3) 2)、nPr(-CH 2CH 2CH 3)、n-Bu(-CH 2CH 2CH 2CH 3)或i-Bu(-CH 2CH(CH 3) 2)。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
因此，“C 1-6卤代烷基”是指上述“C 1-6烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C 1-3卤代烷基是特别优选的，更优选C 1-2卤代烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF 3、-CH 2F、-CHF 2、-CHFCH 2F、-CH 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CCl 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C 3-7环烷基”是指具有3至7个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，C 3-6环烷基是特别优选的，更优选C 5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C 3)、环丙烯基(C 3)、环丁基(C 4)、环丁烯基(C 4)、环戊基(C 5)、环戊烯基(C 5)、环己基(C 6)、环己烯基(C 6)、环已二烯基(C 6)、环庚基(C 7)、环庚烯基(C 7)、环庚二烯基(C 7)、环庚三烯基(C 7)，等等。环烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“4-7元杂环基”是指具有环碳原子和1至3个、优选1至2个环杂原子的4至7元非芳香环系，所述环杂原子选自N、O和S。优选地，4-7元杂环基含有1至2个选自N、O或S的原子。更优选地为5-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个、优选1至2个环杂原子的5至6元非芳香环系，所述环杂原子选自N、O和S。优选地，5-6元杂环基含有1至2个选自N、O或S的原子。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，或其中上述 杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与C 6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C 6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。示例性的含有杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂环庚基、氧硫杂环庚基、硫氮杂环庚基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。杂环基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C 6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C 6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C 10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“5-10元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个、优选1至3个、更优选1至2个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系，所述环杂原子选自N、O和S。优选地，5-10元杂芳基含有1至2个选自N、O或S的原子。在另一些实施方案中，5-6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个、优选1至3个、更优选1至2个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系，所述环杂原子选自N、O和S。优选地，5-6元杂芳基含有1至2个选自N、O或S的原子。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示 例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。杂芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。
药学上可接受的盐可以是从无机酸制备的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、硼酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物等。代表性盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、硼酸盐和磷酸盐等。盐也可以是从有机酸制备的，例如脂肪族一元与二元羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族与芳香族磺酸等。代表性盐包括乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、萘甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙磺酸盐等。药学上可接受的盐可以包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还涵盖氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等(例如参见Berge S.M.et al.，"Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.，1977；66:1-19，引入此作为参考)。
本发明还包括同位素标记的化合物(同位素变体)，它们等同于本申请所述的那些通式或具体化合物，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如 3H和 14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即 3H和碳-14、即 14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。另外，被较重的同位素例如氘(即 2H)取代，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下是优选的。同位素标记的本发明化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
本发明化合物包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一 种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
术语“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人、非人灵长类如黑猩猩及其它猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物如大鼠、小鼠和豚鼠等，且包含未出生(in utero)的哺乳动物。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。
术语“患者”包括确诊患者，但所述“患者”并不需要对医院、诊所或研究设备具有任何特殊的身份(如作为确诊的病人、研究参与者等)。
具体实施方案
本发明涉及式(I)、式(I-1)或式(I-2)所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物：
Figure PCTCN2022125431-appb-000002
其中，
X为N、CH或C-CN；
Y为N或CH；
R 1选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6卤代烷基、-C 3-7环烷基和4-7元杂环基；
R 2选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6卤代烷基、-C 3-7环烷基和4-7元杂环基；
或者R 1和R 2与它们连接的原子一起形成-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R 7取代；
其中R 7选自H、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基；
R 3选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代；
R 4选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述 -C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代；
R 5选自-(L) m-CON(R a) 2、-(L) m-SO 2R b、-L-(CH 2) nSO 2R b、-L-(CH 2) nCO 2H、-L-(CH 2) nC(O)R c、-L-(CH 2) nCONHSO 2R b、-L-(CH 2) nSO 2NHCOR b、-L-(CH 2) nSO 2NHCONH 2和-L-(CH 2) n四唑-5-基；
m选自0和1；
n选自0和1；
R a选自H和-C 1-6烷基；
R b选自H和-C 1-6烷基；
R c选自-C 1-6烷氧基、-C 1-6烷氧基羰基氧基-C 1-6烷氧基和-C 1-6烷基羰基氧基-C 1-6烷氧基；
L选自CH 2、CHF和CF 2；
R 6选自：
(1)-C 3-7环烷基和4-7元杂环基，其中所述杂环基含有1至2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基或杂环基任选地被0至3个选自卤素、-OH、-C 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6烷基和-O-C 1-6卤代烷基的取代基取代；或
(2)-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 1-6烷基)和-NH(C 3-7环烷基)，其中C 1-6烷基被0至1个-OH取代。
另一方案涉及式(I)、式(I-1)或式(I-2)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中R 6选自氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基和哌啶-1-基，其任选地被0至3个选自卤素、-OH、-C 1-3烷基和-C 1-3卤代烷基的取代基取代。
另一方案涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(II)、式(II-1)或式(II-2)结构：
Figure PCTCN2022125431-appb-000003
其中，
X为N、CH或C-CN；
Y为N或CH；
R’选自H和卤素；
R”选自H和卤素；
R 1选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6卤代烷基、-C 3-7环烷基和4-7元杂环基；
R 2选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6卤代烷基、-C 3-7环烷基和4-7元杂环基；
或者R 1和R 2与它们连接的原子一起形成-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R 7取代；
其中R 7选自H、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基；
R 3选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代；
R 4选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代；
R 5选自-(L) m-CON(R a) 2、-(L) m-SO 2R b、-L-(CH 2) nSO 2R b、-L-(CH 2) nCO 2H、-L-(CH 2) nC(O)R c、-L-(CH 2) nCONHSO 2R b、-L-(CH 2) nSO 2NHCOR b、-L-(CH 2) nSO 2NHCONH 2和-L-(CH 2) n四唑-5-基；
m选自0和1；
n选自0和1；
R a选自H和-C 1-6烷基；
R b选自H和-C 1-6烷基；
R c选自-C 1-6烷氧基、-C 1-6烷氧基羰基氧基-C 1-6烷氧基和-C 1-6烷基羰基氧基-C 1-6烷氧基；
L选自CH 2、CHF和CF 2。
特别优选的，本发明涉及具有式(II)、式(II-1)或式(II-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
X为N、CH或C-CN；
Y为N或CH；
R’为H；
R”选自H和卤素；
R 1选自环丙基、环丁基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-O-C 1-6卤代烷基和被1至3个卤素原子取代的C 1-3烷基；
R 2选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6卤代烷基、-C 3-7环烷基和4-7元杂环基；
R 3选自H、卤素和-C 1-6烷基；
R 4选自H、卤素和-C 1-6烷基；
R b选自H和-CH 3。
特别优选的，本发明涉及具有式(II)、式(II-1)或式(II-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H和卤素；
R 1和R 2与它们连接的原子一起形成-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R 7取代；
其中R 7选自H、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基。
特别优选的，本发明涉及具有式(II)、式(II-1)或式(II-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H和F；
R 5选自-CH 2CO 2H、-CH 2CO 2CH 3和-CH 2CO 2CH 2CH 3。
另一方案涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)结构：
Figure PCTCN2022125431-appb-000004
其中，
X为N、CH或C-CN；
Y为N或CH；
R’选自H和卤素；
R”选自H和卤素；
R 1选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6卤代烷基、-C 3-7环烷基和4-7元杂环基；
R 2选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6卤代烷基、-C 3-7环烷基和4-7元杂环基；
R 3选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代；
R 4选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述 -C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代。
特别优选的，本发明涉及具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
X为N或CH；
Y为N；
R’为H；
R”选自H和卤素；
R 1选自H、卤素、-C 1-3卤代烷基、-O-C 1-3卤代烷基和-SC 1-3烷基；
R 2选自H、卤素、-C 1-3卤代烷基、-O-C 1-3卤代烷基和-SC 1-3烷基；
R 3选自H、卤素和-C 1-3烷基；
R 4选自H、卤素和-C 1-3烷基。
特别优选的，本发明涉及具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H、F、Cl和Br；
R 1选自-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2和-SCH 3；
R 2选自H、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2和-SCH 3；
R 3选自H、卤素和-C 1-3烷基；
R 4选自H、卤素和-C 1-3烷基。
特别优选的，本发明涉及具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H和F；
R 1选自-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2和-SCH 3；
R 2选自H、F、Cl、Br、-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2和-SCH 3；
R 3为H；
R 4为H。
特别优选的，本发明涉及具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H和F；
R 1选自-CF 3、-CHF 2和-CF 2CH 3；
R 2选自H、F、Cl和Br；
R 3为H；
R 4为H。
特别优选的，本发明涉及具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H和F；
R 1为-CF 3；
R 2为H；
R 3为H；
R 4为H。
另一方案涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)结构：
Figure PCTCN2022125431-appb-000005
其中，
B为5-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基，其任选地被1、2或3个R 7取代；
其中R 7选自H、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基；
R 3选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代；
R 4选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代。
特别优选的，本发明涉及具有式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
B选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、硫杂环戊烷基、氧杂环戊烷基、氮杂环戊烷基、硫氮杂环戊烷基、硫氧杂环戊烷基、氧氮杂环戊烷基、苯基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、氧杂环己烷基、氮杂环己烷基、硫杂环己烷基、硫氮杂环己烷基、硫氧杂环己烷基和氧氮杂环己烷基。
另一方案涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)结构：
Figure PCTCN2022125431-appb-000006
其中，
Z 1选自H、卤素、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基；
Z 2选自H、卤素、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基；
R 3选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基被0至5个卤素原子取代；
R 4选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代。
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z 1选自H、卤素和-C 1-3烷基；
Z 2选自H、卤素和-C 1-3烷基；
R 3选自H、卤素和-C 1-3烷基；
R 4选自H、卤素和-C 1-3烷基。
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z 1选自H、F、Cl、Br和-C 1-3烷基；
Z 2选自H、F、Cl、Br和-C 1-3烷基；
R 3选自H、卤素和-C 1-3烷基；
R 4选自H、卤素和-C 1-3烷基。
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z 1选自H、F、Cl、Br和-CH 3；
Z 2选自H、F、Cl、Br和-CH 3；
R 3为H；
R 4为H。
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体 异构体、或同位素标记物，其中，
Z 1选自H和卤素；
Z 2选自H和卤素；
R 3选自H、卤素和-C 1-3烷基；
R 4选自H、卤素和-C 1-3烷基。
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z 1选自H、F、Cl和Br；
Z 2选自H、F、Cl和Br；
R 3选自H、卤素和-C 1-3烷基；
R 4选自H、卤素和-C 1-3烷基。
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z 1选自H、F、Cl和Br；
Z 2选自H、F、Cl和Br；
R 3为H；
R 4为H。
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z 1选自H；
Z 2选自H和卤素；
R 3选自H、卤素和-C 1-3烷基；
R 4选自H、卤素和-C 1-3烷基。
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z 1选自H；
Z 2选自H、F、Cl和Br；
R 3选自H和卤素；
R 4选自H和卤素。
特别优选的，本发明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z 1为H；
Z 2选自H、F和Cl；
R 3为H；
R 4为H。
另一方案涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(VI)、式(VI-1)或式(VI-2)结构：
Figure PCTCN2022125431-appb-000007
其中，
Z 1选自H、卤素、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基；
Z 2选自H、卤素、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基；
Z 3选自H、卤素、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基；
R 3选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基被0至5个卤素原子取代；
R 4选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基被0至5个卤素原子取代。
特别优选的，本发明涉及具有式(VI)、式(VI-1)或式(VI-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z 1选自H、F、Cl、Br和-C 1-3烷基；
Z 2选自H、F、Cl、Br和-C 1-3烷基；
Z 3选自H、F、Cl、Br和-C 1-3烷基；
R 3选自H、卤素和-C 1-3烷基；
R 4选自H、卤素和-C 1-3烷基。
特别优选的，本发明涉及具有式(VI)、式(VI-1)或式(VI-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z 1选自H、F、Cl、Br和-CH 3；
Z 2选自H、F、Cl、Br和-CH 3；
Z 3选自H、F、Cl、Br和-CH 3；
R 3为H；
R 4为H。
特别优选的，本发明涉及具有式(VI)、式(VI-1)或式(VI-2)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
Z 1为H；
Z 2为H；
Z 3选自F、Cl和Br；
R 3为H；
R 4为H。
另一方案涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(VII)结构：
Figure PCTCN2022125431-appb-000008
R’为H；
R”选自H和卤素；
R 1选自H、卤素、-C 1-3卤代烷基、-O-C 1-3卤代烷基和-SC 1-3烷基；
R 2选自H、卤素、-C 1-3卤代烷基、-O-C 1-3卤代烷基和-SC 1-3烷基；
R 3选自H、卤素和-C 1-3烷基；
R 4选自H、卤素和-C 1-3烷基。
特别优选的，本发明涉及具有式(VII)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
其中，
R’为H；
R”选自H、F、Cl和Br；
R 1选自-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2和-SCH 3；
R 2选自H、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2和-SCH 3；
R 3选自H、卤素和-C 1-3烷基；
R 4选自H、卤素和-C 1-3烷基。
特别优选的，本发明涉及具有式(VII)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H和F；
R 1选自-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2和-SCH 3；
R 2选自H、F、Cl、Br、-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2和-SCH 3；
R 3为H；
R 4为H。
特别优选的，本发明涉及具有式(VII)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H和F；
R 1选自-CF 3、-CHF 2和-CF 2CH 3；
R 2选自H、F、Cl和Br；
R 3为H；
R 4为H。
特别优选的，本发明涉及具有式(VII)的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
R’为H；
R”选自H和F；
R 1为-CF 3；
R 2为H；
R 3为H；
R 4为H。
特别优选的，本发明涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中所述化合物选自：
Figure PCTCN2022125431-appb-000009
治疗和组合治疗
本发明化合物既定用于治疗选自以下中的任一种或多种疾病、病症、病况或相关合并症(在本文一般称为疾病)：T1D、T2D、特发性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、葡萄糖耐量减低、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、肾病、急性肾病、肾小管功能障碍、近端小管的促炎性改变、糖尿病性视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、肥胖、饮食障碍、过量的糖渴求、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇、低HDL胆固醇、高胰岛素血症、NAFLD、脂肪变性、NASH、纤维化、肝硬化、肝细胞癌、HFI、冠状动脉疾病、周边血管疾病、高血压、内皮细胞功能障碍、血管顺应性受损、充血性心力衰竭、心肌梗死、脑卒中、出血性脑卒中、缺血性脑卒中、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、膳食后脂血症、代谢性酸中毒、酮中毒、关节炎、骨质疏松症、左心室肥大、周边动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、经前综合征、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢受损、空腹血糖受损病况、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足溃疡、溃疡性结肠 炎、超载脂蛋白B脂蛋白血症、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知功能减弱、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病及肠易激综合征。
在另一实施方案中，本发明化合物既定用于治疗选自以下中的任一种或组合的疾病：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、胰岛素抵抗、代谢综合征和糖尿病神经病变；肾病、急性肾病、糖尿病肾病、肾小管功能障碍、近端小管的促炎性改变；脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、超重、肥胖症、饮食障碍、过量的糖渴求、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇、低HDL胆固醇、NAFLD、脂肪变性、NASH、纤维化、肝硬化、肝细胞癌、HFI、高血压症、内皮细胞功能障碍、高尿酸血症及痛风。
在另一实施方案中，本发明化合物可用于治疗选自以下中的任一种或组合的疾病：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、胰岛素抵抗和代谢综合征、糖尿病肾病、糖尿病眼底病变、糖尿病足；超重、肥胖症；高血压症；NAFLD、脂肪变性、NASH、纤维化、肝硬化、肝细胞癌。
在本发明一个实施方案中，哺乳动物为人，人类个体可为任一性别且处于发育的任何阶段。
本发明的化合物可单独或与其他治疗药物组合使用以治疗各种病况或疾病。本发明的化合物及其他治疗药物可同时给药(在同一剂型中或在分开剂型中)或依序给药。
两种或更多种化合物"组合"给药意指该两种化合物的给药时间足够接近以使得一种化合物的存在改变另一种化合物的生物作用。两种或更多种化合物可同时、并行或依序给药。另外，可通过在给药之前混合化合物或通过在同一时间点但在给药的相同或不同部位作为分开剂型给药化合物而进行同时给药。
在另一实施方案中，本发明的化合物与如本文所描述的任何一种或多种另外的治疗药物共同给药。以治疗有效量向患者给药组合药物。
术语“治疗有效量”是指足以提供希望的生物结果的本发明的化合物的量。该结果可为一个或多个疾病的征兆、症状或原因的减少和/或减轻、改善或消除，或任何其它希望的生物系统的变化。例如，治疗用途的“治疗有效量”是指包含作为本发明活性成分的化合物的临床上显著减少疾病所需要的组合物的量。在任何个案中，适当的“治疗有效量”可由本领域普通技术人员使用常规实验来测定。因此，表达方式“治疗有效量”通常是指活性物质具有治疗效果时的量。
药物组合
在本发明的另一实施方案中，本发明化合物可与降血糖药物共同给药，其中降血糖药物选自：双胍类、K-ATP通道抑制剂、SGLT-2抑制剂、DPP-IV抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂或PPAR受体激活剂、胰岛素或胰岛素类似物、胰岛素增敏剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、GIP类似物或GIP-受体激动剂等。
在本发明的另一实施方案中，本发明化合物可与抗肥胖药物共同给药。
在本发明的另一实施方案中，本发明化合物可与胆固醇/脂质调节剂共同给药。
在另一实施方案中，本发明化合物可与用于治疗NASH和/或NAFLD的药物共同给药，诸如奥 贝胆酸、维生素E等抗氧化、抗炎、抗纤维化药物、胱天蛋白酶抑制剂(例如恩利卡生(emricasan))、TZD及其他胰岛素敏感剂；二甲双胍、SGLT-2抑制剂、肠降血糖素(GLP及GIP)类似物；血管紧张素受体阻滞药、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α和PPARγ激动剂等调节糖脂代谢等。
本发明的化合物可与抗高血压药物组合。
在另一实施方案中，本发明化合物可与利尿药物共同给药。
在另一实施方案中，本发明提供组合疗法，其中本发明的化合物还可与其他用于治疗本文中所描述的疾病、病状和/或病症的药物结合使用。因此，还提供包括给药本发明的化合物与其他药物的组合的治疗方法。
施用及给药
通常地，本发明的化合物以有效治疗如本文所述的疾病的量给药。本发明的化合物通过任何适合途径以适用于这样的途径的药物组合物形式且以有效用于所想要的治疗的剂量给药。治疗疾病的进展所需的化合物的治疗有效剂量容易由本领域技术人员使用医药技术中所熟悉的临床前及临床方法确定。
本发明的化合物可经口服给药，包括吞咽给药经胃肠道吸收，或经含服给药或舌下给药。
在另一实施方案中，本发明的化合物还可经肠胃外给药，即直接给药至血流、至肌肉或至内部器官中。肠胃外给药的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内及皮下。
在另一些实施方案中，本发明的化合物还可局部给药至皮肤或黏膜、可经鼻内或通过吸入给药、经直肠或经阴道给药、直接给药至眼或耳。
化合物和/或药物组合物的给药方案因患者的类型、年龄、体重、性别、医学病况、病况的严重度、给药途径，及所采用特定化合物的活性等的不同，给药方案可广泛变化。
对于口服给药，药物通常含有约0.01mg至约500mg活性成份。
药物组合物
为了治疗本文中所提及疾病，本发明的化合物可以以化合物本身的形式给药，或者其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物形式给药。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物，包含本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物；和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物为固体剂型，采用口服给药。包括片剂、胶囊、丸剂、囊剂或锭剂。
可使用医药领域中已知的赋形剂及给药模式。本发明的药物组合物可通过任一种公知的制剂方法制备。
应理解，本发明中式(I)的化合物可在官能团上进行衍生，以提供能够在体内转化回到母体化合物 的衍生物。能够在体内产生式(I)的母体化合物的生理可接受且代谢不稳定的衍生物也在本发明范围内。
合成方案
本发明的化合物可通过商业可得的起始材料开始并利用本领域技术人员已知的通用合成技术和步骤来制备。
式(I)的化合物可通过下面的通用反应方案制备，以下路线中，除非另外说明，否则R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如本文所描述的适用于式(I)的范围。离去基团标识为LG 1或LG 2，其可选自卤素原子。
Figure PCTCN2022125431-appb-000010
如路线中所示，以商购的VII化合物为起始物，在碱性条件下(如DIPEA、NaH)与式VIII化合物发生S NAr(芳香亲核取代反应)反应得到IX，然后在强氧化剂和催化剂(如NaIO 4和RuCl 3)存在下发生氧化反应得到XI，最后与商购的R 6H或R 6H(HCl)在碱性条件下(如DIPEA、NaH)发生S NAr反应得到式I化合物。
或者，以商购的VII化合物为起始物，通过在碱(如DIPEA、NaH)存在下的S NAr反应或通过具有各种钯源、配体及碱的钯催化的偶联反应得到XI，最后与商购的R 6H或R 6H(HCl)在碱性条件下(如DIPEA、NaH)发生S NAr反应得到式(I)化合物。
当R 5含有酯时，可使用文献中存在的各种酯水解方法获得羧酸。
实施例
以下实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的实施方案。但本发明并不局限于实施例，在本发明的技术基础上做出的若干修改和替换均属于本发明的保护范围。
本文所用的材料或试剂为可购买到的或由本领域通常已知的合成方法制备。
以下实施例中，可采用表1所示缩写含义
表1、缩写含义表
缩写 含义
BINAP 1,1'-联萘-2,2'-二芳基膦
(Boc) 2O 二碳酸二叔丁酯
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EA 乙酸乙酯
LCMS 液相色谱-质谱
LiOH·H 2O 氢氧化锂一水合物
MeOH 甲醇
MTBE 甲基叔丁基醚
NaIO 4 高碘酸钠
Na 2CO 3 碳酸钠
NaH 氢化钠
NCS N-氯琥珀酰亚胺
n-hep 正庚烷
Pd 2(dba) 3 三(二亚苄基丙酮)二钯
PE 石油醚
RuCl 3 三氯化钌
TFA 三氟甲酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
以下反应路线例示了本发明化合物方法的实施。
实施例
化合物1的合成
Figure PCTCN2022125431-appb-000011
步骤1：化合物B的合成
在100mL单口瓶中，将2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(0.500g,2.304mmol,1eq)和化合物A(441.650mg,2.304mmol,1eq)溶于DCM(10mL)中，0～10℃下加入DIPEA(893.477mg,6.913mmol,3eq)。将 反应体系在15℃搅拌16小时，TLC显示反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，加入DCM(20mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干。粗品用n-hep/EA＝10/1～2/1过柱纯化。得到化合物B(0.500g,1.489mmol,产率64.632％)，为淡黄色固体。
步骤2:化合物1的合成
在50mL单口瓶中，将化合物B(0.500g,1.489mmol,1eq)溶于乙腈(3mL)、EA(3mL)和H 2O(5mL)中，加入RuCl 3(18.537mg,89.363μmol,0.06eq)，0～10℃下分批加入NaIO 4(637.132mg,2.979mmol,2eq)。将反应体系在15℃搅拌16小时，TLC显示反应完全。0～10℃下向反应液中滴加饱和亚硫酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，淀粉碘化钾试纸显色不变蓝。加入EA(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干。得到化合物1粗品(0.450g,1.287mmol,产率86.401％)，为淡黄色油状物。将其直接用于下一步反应，无需纯化。
化合物2的合成
Figure PCTCN2022125431-appb-000012
步骤1：化合物C的合成
在250mL四口瓶中，将化合物A(10.00g,52.177mmol,1eq)溶于THF(80mL)和H 2O(40mL)中，加入Na 2CO 3(13.826g,130.443mmol,2.5eq)，并在0～10℃下滴加(Boc) 2O(11.957g,54.786mmol,1.05eq)，反应体系在15℃下搅拌16小时，TLC显示反应完全。向反应液中加入水(200mL)，加入EA(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干。所得粗品用n-hep/EA＝100/1～10/1过柱纯化。得到化合物C(11.00g,43.085mmol,产率82.574％)，为淡黄色固体。
步骤2：化合物D的合成
将化合物C(2.00g,7.834mmol,1eq)溶于乙腈(10mL)、EA(10mL)和H 2O(15mL)中，加入RuCl 3(97.495mg,470.018μmol,0.06eq)，并在0～10℃下分批加入NaIO 4(3.351g,15.667mmol,2eq)，反应体系在18℃搅拌2小时，TLC显示反应完全。在0～10℃下向反应液中滴加饱和亚硫酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，淀粉碘化钾试纸显色不变蓝。然后加入EA(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干。将所得粗品用n-hep/EA＝10/1～2/1过柱纯化。得到化合物D(1.80g,6.684mmol,产率85.327％)，为无色油状物。
步骤3：化合物2的合成
在50mL单口瓶中，将化合物D(2.00g,7.427mmol,1eq)溶于DCM(20mL)中，滴加TFA(4.234g,37.134mmol,5eq)，反应体系在18℃下搅拌2小时，TLC显示反应完全。向反应液中加入DCM(30mL)，所得有机相依次用饱和碳酸钠溶液(30mL)洗，饱和氯化钠(30mL)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压旋干得到化合物2粗品(0.900g,5.320mmol,产率71.630％)，为淡黄色液体产物。将其直接用于下一步反应，无需纯化。
实施例1化合物
2-[3-{2-[(2S)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
Figure PCTCN2022125431-appb-000013
步骤1：化合物4的合成
在100mL单口瓶中，将化合物1(0.450g,1.287mmol,1eq)溶于乙腈(15mL)中，加入DIPEA(498.943mg,3.861mmol,3eq)和化合物3(138.441mg,1.287mmol,1eq)。将反应体系在80℃搅拌16小时，TLC显示反应完全。将反应液旋干，加水(20mL)，用EA(20mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干。粗品用n-hep/EA＝30/1～5/1过柱纯化。得到化合物4(0.270g,702.481μmol,产率54.589％)，为淡黄色油状物。
步骤2：实施例1化合物的合成
在50mL单口瓶中，将化合物4(0.200g,520.356μmol,1eq)溶于THF(8mL)中，加入H 2O(4mL)和LiOH·H 2O(43.672mg,1.041mmol,2eq)。将反应体系在0～10℃下搅拌1小时，TLC显示反应完全。向反应液中加入MTBE(10mL)，分液，水相加入MTBE(10mL)萃取，水相用3N盐酸(0.5mL)调节至pH＝5～6，固体析出。过滤，收集滤饼旋干得到实施例1化合物(90.07mg,243.218μmol,46.741％)，为白色固体。
MS:370.99[M+H +]；
1HNMR(400MHZ,DMSO_d 6):12.33(brs,1H),7.70(s,1H),4.41～4.47(m,1H),3.36～3.99(m,4H),2.35～2.45(m,3H),1.90～2.09(m,3H),1.41～1.49(m,4H)。
实施例1-1和实施例1-2化合物
Figure PCTCN2022125431-appb-000014
化合物4-1和4-2的制备
将按照上述合成步骤得到的化合物4拆分，得到化合物4-1和4-2。
拆分方法：
仪器：Waters UPC2 analytical SFC(QC-R-LCMS-06)，沃特世公司；
柱子:ChiralPak AD,150×4.6mm I.D.,3μm；
流动相:A,CO 2B,甲醇(0.1％NH 3H 2O)；
梯度:B 5-40％；
流率:2.0mL/min；
背压:100bar；
柱温:37℃；
波长:210nm。
实施例1-1化合物的合成
将化合物4-1(0.200g,520.356μmol,1eq)溶于THF(8mL)置于50mL单口瓶中，加入H 2O(4mL)和LiOH.H 2O(43.672mg,1.041mmol,2eq)，反应体系在0～10℃下搅拌1hr。TLC显示反应完全。向反应液中加入MTBE(10mL)，分液，水相加入MTBE(10mL)萃取，水相用3N盐酸(0.4mL)调节pH＝5～6，加入EA(10mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干。粗品用n-hep/EA＝5/1(12mL)在15℃下打浆0.5hr，过滤，滤饼抽干。得到实施例1-1化合物(75.28mg,203.281μmol,39.066％)白色固体产物。
1HNMR(400MHZ,DMSO_d6):12.33(brs,1H),7.71(s,1H),4.41～4.46(m,1H),3.89～3.99(m,4H),2.34～2. 47(m,3H),1.92～2.09(m,3H),1.45～1.47(m,4H).
MS:370.99.
进一步鉴定实施例1-1化合物绝对构型如下：
Figure PCTCN2022125431-appb-000015
实施例1-1化合物。
实施例1-2化合物的合成
将化合物4-2(0.200g,520.356μmol,1eq)溶于THF(8mL)置于50mL单口瓶中，加入H 2O(4mL)和LiOH.H 2O(43.672mg,1.041mmol,2eq)，反应体系在0～10℃下搅拌1hr。TLC显示反应完全。向反应液中加入MTBE(10mL)，分液，水相加入MTBE(10mL)萃取，水相用3N盐酸(0.4mL)调节pH＝5～6，加入EA(10mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干。粗品用制备HPLC纯化。得到实施例1-2化合物(36.25mg,97.887μmol,18.812％)类白色固体产物。
1HNMR(400MHZ,DMSO_d 6):12.27(s,1H),7.71(s,1H),4.42～4.47(m,1H),3.88～4.00(m,4H),2.35～2.47(m,3H),1.90～2.09(m,3H),1.41～1.49(m,4H).
MS：371.09.
进一步鉴定实施例1-2化合物绝对构型如下：
Figure PCTCN2022125431-appb-000016
实施例1-2化合物。
实施例2化合物
2-[3-{2-[(2S,3S)-3-氟-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
Figure PCTCN2022125431-appb-000017
步骤1：化合物6的合成
在50mL单口瓶中，将化合物1(0.250g,714.914μmol,1eq)溶于乙腈(10mL)中，然后加入DIPEA(0.277g,2.143mmol,2.998eq)和化合物5(0.108g,860.064μmol,1.203eq)。反应体系在80℃下搅拌16小时，LCMS显示反应完全。将反应液旋干，粗品用n-hep/EA＝20/1～2/1柱层析纯化。得到化合物6(0.260g,646.215μmol,产率90.391％)，为淡黄色油状物。
步骤2：实施例2化合物的合成
在50mL单口瓶中，将化合物6(0.260g,646.215μmol,1eq)溶于THF(8mL)中，然后加入H 2O(4mL)和LiOH·H 2O(0.054g,1.287mmol,1.991eq)。反应体系在0～10℃下搅拌1小时，TLC显示反应完全。向反应液中加入H 2O(10mL)，用3N盐酸(0.45mL)调节至pH＝5～6，加入EA(10mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液旋干。所得粗品用制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化。得到实施例2化合物(56.3mg,144.985μmol,产率22.436％)，为白色固体。
MS:389.1[M+H +]；
1HNMR(400MHZ,DMSO_d 6):7.77(s,1H),5.31～5.48(m,1H),4.59～4.69(m,1H)，4.28～4.36(m,1H),3.93～4.08(m,3H),2.33～2.35(m,2H),2.05～2.09(m,2H),1.41～1.43(m,4H)。
实施例3化合物
2-[3-{2-[(2R)-3,3-二氟-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
Figure PCTCN2022125431-appb-000018
步骤1：化合物8的合成
在50mL单口瓶中，将化合物1(0.250g,714.914μmol,1eq)溶于乙腈(10mL)中，然后加入DIPEA(0.277g,2.143mmol,2.998eq)和化合物7(0.123g,856.770μmol,1.198eq)。反应体系在80℃下搅拌16小时，LCMS显示反应完全。将反应液旋干，粗品用n-hep/EA＝20/1～2/1柱层析纯化。得到化合物 8(0.260g,618.557μmol,产率86.522％)，为淡黄色油状物。
步骤2：实施例3化合物的合成
在50mL单口瓶中，将化合物8(0.260g,618.557μmol,1eq)溶于THF(8mL)中，然后加入H 2O(4mL)和LiOH·H 2O(0.052g,1.239mmol,2.003eq)。反应体系在0～10℃下搅拌1小时，TLC显示反应完全。向反应液中加入H 2O(10mL)，用3N盐酸(0.45mL)调节pH至5～6，然后加入EA(10mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液旋干，所得粗品用制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到实施例3化合物(0.091g,223.969μmol,产率36.208％)，为白色固体。
MS:407.1[M+H +]；
1HNMR(400MHZ,DMSO_d 6):7.88(s,1H),4.72～4.82(m,1H),4.38～4.45(m,2H),3.94～4.04(m,2H),2.34～2.37(m,2H),2.07～2.13(m,2H),1.43～1.48(m,4H)。
实施例4化合物
2-[3-{8-氟-2-[(2S)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]喹唑啉-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
Figure PCTCN2022125431-appb-000019
步骤1：化合物10的合成
在50mL单口瓶中，将化合物9(0.100g,460.772μmol,1eq)溶于DMF(3mL)中并在0～10℃下加入NaH(27.644mg,691.158μmol,纯度60％,1.5eq)，随后滴加化合物2(93.543mg,552.926μmol,1.2eq)的DMF(1mL)溶液。反应体系在20℃下搅拌2小时，LCMS显示有产物生成。将反应液倒入饱和氯化铵(15mL)中，加入EA(15mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(15mL)洗，饱和食盐水(15mL)洗，并用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得到化合物10粗品(0.150g,428.886μmol,产率93.080％)，为淡黄色油状物。将其直接用于下一步反应，无需纯化。
步骤2：化合物11的合成
在50mL单口瓶中，将化合物11(150.000mg,428.886μmol,1eq)和化合物3(55.368mg,514.663μmol,1.2eq)溶于乙腈(5mL)中，加入DIPEA(166.290mg,1.287mmol,3.0eq)。反应体系在80℃下搅拌16小时，LCMS显示有产物生成。将反应液旋干，加入水(20mL)，用EA(20mL×2)萃取，所得 有机相用饱和食盐水(20mL)洗，并用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干。粗品用n-hep/EA＝20/1～3/1过柱纯化得到化合物11(0.060g,156.086μmol,产率36.393％)，为淡黄色固体。
步骤3：实施例4化合物的合成
在50mL单口瓶中，将化合物11(0.060g,156.086μmol,1eq)溶于THF(3mL)中，在0～10℃下加入H 2O(1.5mL)和LiOH·H 2O(13.100mg,312.172μmol,2eq)。反应体系在0～10℃下搅拌1小时，TLC显示反应完全。0～10℃下用3N盐酸(0.12mL)调节至pH＝6～7。加入水(10mL)，用EA(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15mL)洗，并用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干。所得粗品用制备型HPLC纯化得到实施例4化合物(8.82mg,23.814μmol,产率15.257％)，为淡黄色固体。
MS：371.09[M+H +]；
1HNMR(400MHZ,DMSO_d 6):7.49～7.54(m,1H),7.30～7.32(m,1H),7.09～7.11(m,1H),4.42～4.51(m,2H),4.02(brs,2H),3.74～3.76(m,1H),2.39～2.41(m,3H),2.17(brs,1H),1.98～2.08(m,2H),1.70(brs,1H),1.51(brs,3H)。
实施例5化合物
2-[3-{7-甲基-2-[(2S)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
Figure PCTCN2022125431-appb-000020
步骤1：化合物13的合成
50毫升反应瓶中，加入化合物12(0.129mg,0.591mmol,1eq.)、化合物2(0.1g,0.591mmol,1eq.)、Pd 2(dba) 3(0.054g,0.059mmol,0.1eq)、BINAP(0.074g,0.118mmol,0.2eq.)和Cs 2CO 3(0.231mg,0.708mmol,1.2eq.)，最后加入甲苯(10mL)，氮气置换三次。升温至105℃，反应2小时，TLC显示反应完毕。反应液过滤以除去不溶物，旋干滤液得化合物13(0.207g，588.386μmol)，为棕色油状物。将其直接用于下一步反应，无需纯化。
步骤2:化合物14的合成
向化合物13(0.207g,0.588mmol,1eq.)的10毫升乙腈溶液中加入化合物3(0.126g,1.17mmol,2eq.)和DIPEA(0.227g,1.76mmol,3eq.)，升温至85℃，反应16h，TLC显示反应完毕。反应液旋干，粗品过柱纯化(PE:EA＝10:1-1:1)，得到化合物14(0.130g)，为淡黄色油状物。
步骤3：实施例5化合物的合成
将化合物14(0.130g,)溶解于THF(5mL)中，加入5毫升水。降温至0℃，加入LiOH·H 2O(0.022g,0.524mmol,1.56eq.)，于0℃反应1小时，TLC显示反应完毕。反应液用醋酸调节pH至7.0，加入EA(20mL×3)萃取，合并有机相，旋干，得粗品。粗品过柱纯化(PE:EA＝1:1-0:1)，得实施例5化合物(0.010g,产率8％)，为淡黄色固体。
MS:373[M+H +]；
1HNMR(400MHz,DMSO_dc):12.28(S,1H),7.72～7.23(d,1H),4.35～4.39(t,1H),4.20～4.27(m,1H), 3.82～3.94(m,3H),2.51(s,1H),2.36～2.38(d,3H),2.22(s,3H),2.06～2.09(t,2H),1.91～1.99(m,1H),1.48～1.50(d,3H)。
实施例6化合物
2-[3-{2-[(2S)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
Figure PCTCN2022125431-appb-000021
步骤1:化合物16的合成
50毫升反应瓶中，将化合物15(0.3g,1.463mmol,1eq.)、化合物2(0.250g,1.478mmol,1.01eq.)、Pd 2(dba) 3(0.134mg,0.146mmol,0.1eq.)、BINAP(0.182g,0.292mmol,0.2eq.)、碳酸钾(0.222mg,1.609mmol,1.1eq.)加入到甲苯(10mL)中，氮气置换三次。升温至80℃，反应16小时，TLC显示反应完毕。反应液过滤，除去不溶物。旋干滤液得化合物16的粗品，直接用于下一步反应。
步骤2：化合物17的合成
向上一步化合物16的粗品中加入乙腈(10mL)，然后加入DIPEA(0.566g,4.389mmol,3eq.)和化合物3(0.315g,2.93mmol,2eq.)，升温至90℃，反应8小时，TLC显示反应完毕。反应液旋干得粗品。将该粗品过柱纯化(PE:EA＝10:1-2:1)，得化合物17(0.180g，步骤1和2两步产率33.03％)，为黄色油状物。
步骤3：实施例6化合物的合成
50毫升反应瓶中，加入化合物17(0.180g,0.483mmol,1eq.)，然后加入THF(10mL)和水(1mL)，降温至0℃。接着加入LiOH·H 2O(0.030g,0.715mmol,1.48eq.)，于0℃反应2小时，TLC显示反应完毕。反应液中加入水(10mL)，调节pH至7.0，然后加入EA(20mL×3)萃取。将合并的有机相旋干，得实施例6化合物(0.040g，产率23％)，为淡黄色固体。
MS:359[M+H +]；
1HNMR(400MHz,MeOD)：7.94～7.96(d,1H),7.13～7.14(d,1H),4.32～4.51(m,2H),3.96～4.08(m,3H), 3.72～3.76(m,1H),2.41～2.48(m,3H),2.00～2.14(m,3H),1.55～1.57(d,4H)。
实施例7化合物
2-[3-{7-氯-2-[(2S)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
Figure PCTCN2022125431-appb-000022
步骤1：化合物18的合成
50毫升反应瓶中，加入化合物15(1.5g,7.32mmol,1eq.)，加入醋酸(15mL),然后加入NCS(4.88g,36.55mmol,5eq.)，升温至70℃，反应16小时，TLC显示新点生成。反应液旋干以去除溶剂，加入三乙胺淬灭多余的醋酸至不再冒烟为止。过滤除去不溶物，旋干滤液得粗品。粗品过柱纯化(PE:EA＝10:1)得化合物18(0.160g，产率9.1％)，为白色固体。
步骤2:化合物19的合成
50毫升反应瓶中，将化合物18(0.160g,0.668mmol,1eq.)、化合物2(0.158g,0.801mmol,1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(0.061mg,0.067mmol,0.1eq.)、BINAP(0.083g,0.133mmol,0.2eq.)、碳酸钾(0.102mg,0.738mmol,1.1eq.)加入到甲苯(5mL)中，氮气置换三次。然后升温至90℃，反应2小时，TLC显示反应完毕。反应液过滤除去无机盐，旋干滤液得化合物19的粗品。
步骤3：化合物20的合成
向步骤2化合物19的粗品中，加入乙腈(5mL)、DIPEA(0.258g，2.00mmol，3eq.)和化合物3(0.144g,1.339mmol,2eq.)，升温至90℃，反应16小时，TLC显示反应完毕。将反应液旋干得粗品，粗品过柱纯化(PE:EA＝10:1-2:1)得化合物20(0.130g，步骤2和3两步产率47.83％)，为黄色油状物。
步骤4：实施例7化合物的合成
50毫升反应瓶中，加入化合物20(0.130g，0.319mmol，1eq.)，加入THF(10mL)和水(1mL)，降温至0℃。然后加入LiOH·H 2O(0.020g，0.476mmol，1.49eq.)，0℃反应2小时。TLC显示反应完毕，将反应液调节pH至中性。加入EA(20mL)萃取，分液，旋干有机层得实施例7化合物(0.025g，产率20％)，为淡黄色固体。
MS:393/395[M+H +]；
1HNMR(400MHz,MeOD):7.87(s,1H),4.94～4.54(m,1H),4.29～4.36(m,1H),3.99～4.12(m,3H), 3.56～3.68(m,1H),2.42～2.48(m,3H),2.03～2.14(m,3H),1.56～1.589(d,3H)。
实施例8化合物
2-[3-{6-甲基-2-[(2S)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
Figure PCTCN2022125431-appb-000023
步骤1：化合物22的合成
将化合物21(0.534g，2.437mmol，1eq.)置于50毫升反应瓶中，然后向瓶中加入化合物2(0.412g，2.435mmol，1eq.)、Pd 2(dba) 3(0.224g，0.244mmol，0.1eq.)、BINAP(0.303g，0.486mmol,0.2eq.)和碳酸钾(0.404g，2.922mmol，1.2eq.)，接着加入甲苯(10毫升)，氮气置换三次。升温至80℃，反应16小时。TLC显示新点，反应液过滤除去无机盐，旋干滤液得粗品。向粗品中加入乙腈(10mL)，溶解，然后加入DIPEA(0.943g，7.307mmol，3eq.)和化合物3(0.525g，4.880mmol，2eq.)，升温至80℃，反应16小时。TLC显示反应完毕，反应液旋干得粗品。粗品过柱纯化(PE:EA＝10:1-2:1)得化合物22(0.200g)，为黄色油状物。
步骤2：实施例8化合物的合成
化合物22(0.2g，0.517mmo，1eq.)加入至50毫升反应瓶中，加入THF(5mL)和水(1mL)，降温至0℃。然后加入LiOH·H 2O(0.033g，0.779mmol，1.5eq.)，在0℃反应2小时。TLC显示反应完毕，反应液用醋酸调节pH至中性，加入EA(20mL)，水(10mL)，分液，有机相旋干得粗品。粗品过柱纯化，PE:EA＝1:1-0:1，得实施例8化合物(0.03g，产率15.5％)，为黄色固体。
MS:373[M+H +]；
1HNMR(400MHz,DMSO_d 6):6.86(S,1H),4.44～4.51(m,1H),4.49～4.39(m,2H),3.93～4.09(m,3H),2.52(s,3H),2.45～2.47(t,2H),2.01～2.14(m,3H),1.53～1.55(d,4H)。
实施例9化合物
2-[3-{6-溴-2-[(2S)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙酸
Figure PCTCN2022125431-appb-000024
步骤1:化合物24的合成
在50毫升反应瓶中，加入化合物23(0.5g，1.761mmol，1eq.)和化合物A(0.35g，1.854mmol，1.05eq.)，降温至-70℃，然后滴加DIPEA(0.681g，5.282mmol，3eq.)。滴加完毕后，升温至20℃，反应2小时。TLC显示反应完毕，反应液旋干，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液，有机相旋干得化合物24(0.530g)，为白色固体产品。
步骤2：化合物25的合成
在50毫升反应瓶中，加入化合物24(0.530g，1.316mmol，1eq.)、EA(5mL)、水(5mL)和RuCl 3(0.055g，0.263mmol，0.2eq.)，然后缓慢分批加入NaIO 4(1.126g，5.265mmol，4eq.)，在20℃反应4小时。TLC显示反应完毕，反应过滤除去不溶物，分液，有机相干燥旋干。粗品过柱纯化(PE:EA＝10:1-3:1)得化合物25(0.430g)，为白色固体。
步骤3：化合物26的合成
在50毫升反应瓶中，加入化合物25(0.430g，1.032mmol，1eq.)、化合物3(0.222g，2.064mmol，2eq.)、DIPEA(0.4g，3.101mmol，3eq.)和乙腈(10毫升)，升温至85℃，反应2小时。TLC显示反应完毕，反应液旋干，得粗品化合物26(0.465g)。
步骤4：实施例9化合物的合成
将化合物26(0.465g，1.030mmol，1eq.)置于50毫升反应瓶中，加入四氢呋喃(10mL)、水(1mL)和LiOH·H 2O(0.064g，1.525mmol，1.48eq.)，在0℃反应1小时。TLC显示反应完毕，反应液旋干，粗品过柱纯化(PE:EA＝1:1-1:1)得实施例9化合物(0.020g，产率4.4％)，为棕色固体。
MS:437.439[M+H +]；
1HNMR(400M，DMSO_d 6):7.34～7.36(d,1H),4.35～4.39(t,1H),3.88～3.94(m,2H),3.59～3.61(d,1H),3.12-3.15(m,2H),2.68～2.70(d,1H),2.61～2.63(d,1H),2.36～2.37(d,2H),1.91～1.95(d,1H),1.76(s,1H),1.45～1.50(m,3H)
KHK抑制剂体外活性试验
(一)、试验材料
ADP-Glo TM激酶检测试剂盒，厂家Promega(普洛麦格(北京)生物技术有限公司)，货号V9101；
果糖(D-Fructose)，厂家麦克林，货号D809612；
果糖激酶(KHK)；
384孔反应板(nunc 264706)，一次性枪头；
Tecan Spark酶标仪。
(二)、试验方法
(A)激酶反应
1、配制缓冲液，包含：40mM Tris-HCl，pH 7.5；20mM MgCl 2；0.1mg/ml BSA；50μM DTT。
2、配制化合物工作液
配置待测试化合物的DMSO母液，浓度为3mM。配制3倍梯度稀释DMSO溶液至12个浓度，再分别用缓冲液稀释20倍，得到含5％DMSO的5x(最高测试终浓度分别为30μM)浓度的化合物工作液。
3、配制工作液
使用缓冲液配制2.5x(终浓度50nM)的果糖激酶工作液；
使用缓冲液配制5x(终浓度1mM)的果糖工作液；
使用缓冲液配制5x(终浓度50μM)的ATP工作液。
4、加样
384孔反应板中加入2μl/孔果糖激酶工作液、1μl/孔化合物工作液、1μl/孔果糖工作液和ATP工作液。激酶反应离心后在室温孵育60min。
同一反应板上设置阴阳性对照双复孔。阳性对照：即加入相同体积的缓冲液来代替化合物和果糖激酶；阴性对照：即加入相同体积的缓冲液来代替化合物。
(B)ADP-Glo检测
1、加ADP-Glo TM试剂(来自试剂盒)，5μl/孔；离心，室温孵育40min；
2、加激酶检测试剂(来自试剂盒)，10μl/孔；离心，室温孵育30min。
3、使用Tecan Spark检测化学发光信号值。
KHK抑制剂体外活性试验结果如表3所示。
表3、KHK抑制剂体外活性数据
Figure PCTCN2022125431-appb-000025
Figure PCTCN2022125431-appb-000026
Figure PCTCN2022125431-appb-000027
从表中数据可知，本发明制备的化合物均能够有效抑制KHK活性，是有效的KHK抑制剂。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (31)

  1. 式(I)、式(I-1)或式(I-2)所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物：
    Figure PCTCN2022125431-appb-100001
    其中，
    X为N、CH或C-CN；
    Y为N或CH；
    R 1选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6卤代烷基、-C 3-7环烷基和4-7元杂环基；
    R 2选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6卤代烷基、-C 3-7环烷基和4-7元杂环基；
    或者R 1和R 2与它们连接的原子一起形成-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R 7取代；
    其中R 7选自H、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基；
    R 3选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代；
    R 4选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代；
    R 5选自-(L) m-CON(R a) 2、-(L) m-SO 2R b、-L-(CH 2) nSO 2R b、-L-(CH 2) nCO 2H、-L-(CH 2) nC(O)R c、-L-(CH 2) nCONHSO 2R b、-L-(CH 2) nSO 2NHCOR b、-L-(CH 2) nSO 2NHCONH 2和-L-(CH 2) n四唑-5-基；
    m选自0和1；
    n选自0和1；
    R a选自H和-C 1-6烷基；
    R b选自H和-C 1-6烷基；
    R c选自-C 1-6烷氧基、-C 1-6烷氧基羰基氧基-C 1-6烷氧基和-C 1-6烷基羰基氧基-C 1-6烷氧基；
    L选自CH 2、CHF和CF 2；
    R 6选自：
    (1)-C 3-7环烷基和4-7元杂环基，其中所述杂环基含有1至2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基或杂环基任选地被0至3个选自卤素、-OH、-C 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6烷基和-O-C 1-6卤代烷基的取代基取代；或
    (2)-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 1-6烷基)和-NH(C 3-7环烷基)，其中C 1-6烷基被0至1个-OH取代。
  2. 根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中R 6选自氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基和哌啶-1-基，其任选地被0至3个选自卤素、-OH、-C 1-3烷基和-C 1-3卤代烷基的取代基取代。
  3. 根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(II)、式(II-1)或式(II-2)结构：
    Figure PCTCN2022125431-appb-100002
    其中，
    X为N、CH或C-CN；
    Y为N或CH；
    R’选自H和卤素；
    R”选自H和卤素；
    R 1选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6卤代烷基、-C 3-7环烷基和4-7元杂环基；
    R 2选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6卤代烷基、-C 3-7环烷基和4-7元杂环基；
    或者R 1和R 2与它们连接的原子一起形成-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R 7取代；
    其中R 7选自H、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基；
    R 3选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代；
    R 4选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述 -C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代；
    R 5选自-(L) m-CON(R a) 2、-(L) m-SO 2R b、-L-(CH 2) nSO 2R b、-L-(CH 2) nCO 2H、-L-(CH 2) nC(O)R c、-L-(CH 2) nCONHSO 2R b、-L-(CH 2) nSO 2NHCOR b、-L-(CH 2) nSO 2NHCONH 2和-L-(CH 2) n四唑-5-基；
    m选自0和1；
    n选自0和1；
    R a选自H和-C 1-6烷基；
    R b选自H和-C 1-6烷基；
    R c选自-C 1-6烷氧基、-C 1-6烷氧基羰基氧基-C 1-6烷氧基和-C 1-6烷基羰基氧基-C 1-6烷氧基；
    L选自CH 2、CHF和CF 2。
  4. 根据权利要求3所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    X为N、CH或C-CN；
    Y为N或CH；
    R’为H；
    R”选自H和卤素；
    R 1选自环丙基、环丁基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-O-C 1-6卤代烷基和被1至3个卤素原子取代的C 1-3烷基；
    R 2选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6卤代烷基、-C 3-7环烷基和4-7元杂环基；
    R 3选自H、卤素和-C 1-6烷基；
    R 4选自H、卤素和-C 1-6烷基；
    R b选自H和-CH 3。
  5. 根据权利要求3所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    R’为H；
    R”选自H和卤素；
    R 1和R 2与它们连接的原子一起形成-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R 7取代；
    其中R 7选自H、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基。
  6. 根据权利要求3所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    R’为H；
    R”选自H和F；
    R 5选自-CH 2CO 2H、-CH 2CO 2CH 3和-CH 2CO 2CH 2CH 3。
  7. 根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)结构：
    Figure PCTCN2022125431-appb-100003
    其中，
    X为N、CH或C-CN；
    Y为N或CH；
    R’选自H和卤素；
    R”选自H和卤素；
    R 1选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6卤代烷基、-C 3-7环烷基和4-7元杂环基；
    R 2选自H、卤素、-CN、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6卤代烷基、-O-C 1-6卤代烷基、-C 3-7环烷基和4-7元杂环基；
    R 3选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代；
    R 4选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代。
  8. 根据权利要求7所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    X为N或CH；
    Y为N；
    R’为H；
    R”选自H和卤素；
    R 1选自H、卤素、-C 1-3卤代烷基、-O-C 1-3卤代烷基和-SC 1-3烷基；
    R 2选自H、卤素、-C 1-3卤代烷基、-O-C 1-3卤代烷基和-SC 1-3烷基；
    R 3选自H、卤素和-C 1-3烷基；
    R 4选自H、卤素和-C 1-3烷基。
  9. 根据权利要求7所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    R’为H；
    R”选自H、F、Cl和Br；
    R 1选自-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2和-SCH 3；
    R 2选自H、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2和-SCH 3；
    R 3选自H、卤素和-C 1-3烷基；
    R 4选自H、卤素和-C 1-3烷基。
  10. 根据权利要求7所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    R’为H；
    R”选自H和F；
    R 1选自-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2和-SCH 3；
    R 2选自H、F、Cl、Br、-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2和-SCH 3；R 3为H；
    R 4为H。
  11. 根据权利要求7所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    R’为H；
    R”选自H和F；
    R 1选自-CF 3、-CHF 2和-CF 2CH 3；
    R 2选自H、F、Cl和Br；
    R 3为H；
    R 4为H。
  12. 根据权利要求7所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    R’为H；
    R”选自H和F；
    R 1为-CF 3；
    R 2为H；
    R 3为H；
    R 4为H。
  13. 根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)结构：
    Figure PCTCN2022125431-appb-100004
    Figure PCTCN2022125431-appb-100005
    其中，
    B为5-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基，其任选地被1、2或3个R 7取代；
    其中R 7选自H、卤素、-CN、-NH 2、-OH、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基；
    R 3选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代；
    R 4选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代。
  14. 根据权利要求13所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    B选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、硫杂环戊烷基、氧杂环戊烷基、氮杂环戊烷基、硫氮杂环戊烷基、硫氧杂环戊烷基、氧氮杂环戊烷基、苯基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、氧杂环己烷基、氮杂环己烷基、硫杂环己烷基、硫氮杂环己烷基、硫氧杂环己烷基和氧氮杂环己烷基。
  15. 根据权利要求13所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)结构：
    Figure PCTCN2022125431-appb-100006
    其中，
    Z 1选自H、卤素、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基；
    Z 2选自H、卤素、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基；
    R 3选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基被0至5个卤素原子取代；
    R 4选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被0至5个卤素原子取代。
  16. 根据权利要求15所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    Z 1选自H、卤素和-C 1-3烷基；
    Z 2选自H、卤素和-C 1-3烷基；
    R 3选自H、卤素和-C 1-3烷基；
    R 4选自H、卤素和-C 1-3烷基。
  17. 根据权利要求15所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    Z 1选自H、F、Cl、Br和-C 1-3烷基；
    Z 2选自H、F、Cl、Br和-C 1-3烷基；
    R 3选自H、卤素和-C 1-3烷基；
    R 4选自H、卤素和-C 1-3烷基。
  18. 根据权利要求15所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    Z 1选自H、F、Cl、Br和-CH 3；
    Z 2选自H、F、Cl、Br和-CH 3；
    R 3为H；
    R 4为H。
  19. 根据权利要求13所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(VI)、式(VI-1)或式(VI-2)结构：
    Figure PCTCN2022125431-appb-100007
    其中，
    Z 1选自H、卤素、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基；
    Z 2选自H、卤素、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基；
    Z 3选自H、卤素、-C 1-6烷基、-OC 1-6烷基和-C 1-6卤代烷基；
    R 3选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基被0至5个卤素原子取代；
    R 4选自H、卤素、-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 3-7环烷基、4-7元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基被0至5个卤素原子取代。
  20. 根据权利要求19所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    Z 1选自H、F、Cl、Br和-C 1-3烷基；
    Z 2选自H、F、Cl、Br和-C 1-3烷基；
    Z 3选自H、F、Cl、Br和-C 1-3烷基；
    R 3选自H、卤素和-C 1-3烷基；
    R 4选自H、卤素和-C 1-3烷基。
  21. 根据权利要求19所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    Z 1选自H、F、Cl、Br和-CH 3；
    Z 2选自H、F、Cl、Br和-CH 3；
    Z 3选自H、F、Cl、Br和-CH 3；
    R 3为H；
    R 4为H。
  22. 根据权利要求19所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    Z 1为H；
    Z 2为H；
    Z 3选自F、Cl和Br；
    R 3为H；
    R 4为H。
  23. 根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其具有式(VII)结构：
    Figure PCTCN2022125431-appb-100008
    R’为H；
    R”选自H和卤素；
    R 1选自H、卤素、-C 1-3卤代烷基、-O-C 1-3卤代烷基和-SC 1-3烷基；
    R 2选自H、卤素、-C 1-3卤代烷基、-O-C 1-3卤代烷基和-SC 1-3烷基；
    R 3选自H、卤素和-C 1-3烷基；
    R 4选自H、卤素和-C 1-3烷基。
  24. 根据权利要求23所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    R’为H；
    R”选自H、F、Cl和Br；
    R 1选自-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2和-SCH 3；
    R 2选自H、卤素、-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2和-SCH 3；
    R 3选自H、卤素和-C 1-3烷基；
    R 4选自H、卤素和-C 1-3烷基。
  25. 根据权利要求23所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    R’为H；
    R”选自H和F；
    R 1选自-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2和-SCH 3；
    R 2选自H、F、Cl、Br、-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2和-SCH 3；
    R 3为H；
    R 4为H。
  26. 根据权利要求23所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    R’为H；
    R”选自H和F；
    R 1选自-CF 3、-CHF 2和-CF 2CH 3；
    R 2选自H、F、Cl和Br；
    R 3为H；
    R 4为H。
  27. 根据权利要求23所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中，
    R’为H；
    R”选自H和F；
    R 1为-CF 3；
    R 2为H；
    R 3为H；
    R 4为H。
  28. 根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2022125431-appb-100009
  29. 药物组合物，包含权利要求1-28中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物；和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。
  30. 权利要求1-28中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或同位素标记物，或权利要求29所述的药物组合物，在制备用于治疗或预防KHK介导的疾病的药物中的用途。
  31. 权利要求30所述的用途，其中所述KHK介导的疾病选自I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病(1b型)、成人晚发自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性II型糖尿病(EOD)、青年发作非典型 糖尿病(YOAD)、青年的成年型糖尿病(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、葡萄糖耐量减低、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、肾病(例如，急性肾病、肾小管功能障碍、近端小管的促炎性改变)、糖尿病性视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、肥胖、饮食障碍、过量的糖渴求、血脂异常(包括高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇及低HDL胆固醇)、高胰岛素血症、非酒精性脂肪肝病(包括诸如脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化及肝细胞癌的相关疾病)、遗传性果糖不耐受症、冠状动脉疾病、周边血管疾病、高血压、内皮细胞功能障碍、血管顺应性受损、充血性心力衰竭、心肌梗死(例如坏死及细胞凋亡)、脑卒中、出血性脑卒中、缺血性脑卒中、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、膳食后脂血症、代谢性酸中毒、酮中毒、关节炎、骨质疏松症、左心室肥大、周边动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、经前综合征、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢受损、空腹血糖受损病况、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足溃疡、溃疡性结肠炎、超载脂蛋白B脂蛋白血症、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知功能减弱、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病及肠易激综合征。
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