TW201726659A - 作為己酮糖激酶抑制劑之經取代3-氮雜雙環[3.1.0]己烷 - Google Patents

作為己酮糖激酶抑制劑之經取代3-氮雜雙環[3.1.0]己烷 Download PDF

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Abstract

本發明提供作為己酮糖激酶抑制劑之經取代3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、製造該等化合物之方法，及包含向有需要之哺乳動物投與該等化合物之方法。

Description

作為己酮糖激酶抑制劑之經取代3-氮雜雙環[3.1.0]己烷
本發明提供作為己酮糖激酶抑制劑之經取代3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、製造該等化合物之方法，及包含向有需要之哺乳動物投與該等化合物之方法。
糖尿病由於其遞增發生率及相關健康風險而成為主要的公眾健康問題。該疾病之特徵在於由胰島素分泌、胰島素作用，或兩者之缺陷引起之高濃度血糖。糖尿病之兩種主要形式經識別為1型及2型。在身體之免疫系統損壞胰腺β細胞(體內製造調節血糖之荷爾蒙胰島素的唯一細胞)時，產生1型糖尿病(T1D)。為繼續存活，患有1型糖尿病之人類必須藉由注射或泵送投與胰島素。2型糖尿病(通常稱為T2D)通常開始於胰島素抗性或在胰島素之產生不足以維持可接受之葡萄糖含量時。 儘管T2D最常與高血糖症及胰島素抗性相關，但與T2D相關之其他疾病包括肝胰島素抗性、葡萄糖耐量異常、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、肥胖、血脂異常、高血壓、高胰島素血症及非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。 NAFLD為代謝症候群之肝表現，且為涵蓋脂肪變性、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、纖維化、肝硬化及最終肝細胞癌之肝病況範圍。NAFLD及NASH被視為主要的脂肪肝疾病，此係因為其造成最大比例之個體具有升高之肝脂質。 NAFLD/NASH之嚴重程度係基於脂質之存在、發炎性細胞浸潤、肝細胞膨脹及纖維化程度。儘管並非所有個體由脂肪變性發展成NASH，但實質性部分確實如此。 最新人類資料提出果糖消耗可促進NAFLD/NASH(Vos, M. B.及Lavine, J. E. (2013,Hepatology 57, 2525-2531))之發展。與葡萄糖相比，果糖顯著提高重生脂質合成(Stanhope, K. L., Schwarz等人, (2009),J Clin Invest 119, 1322-1334)，患有NAFLD之患者的不同特徵(Lambert, J. E.等人， (2014),Gastroenterology 146, 726-735)。人類研究已證實短期果糖饋入引起肝臟三酸甘油酯增加且果糖消耗之消除可逆轉肝臟三酸甘油酯積聚(Schwarz, J. M., Noworolski等人, (2015),J Clin Endocrinol Metab 100, 2434-2442)。此外，在患有NAFLD之青少年中，減少50%糖攝入10天，肝臟三酸甘油酯減少20% (Schwarz, J. M., Noworolski等人, (2015) PP07-3: Isocaloric Fructose Restriction for 10 Days Reduces Hepatic De Novo Lipogenesis and Liver Fat in Obese Latino and African American Children. http://press.endocrine.org.proxy1.athensams.net/doi /abs/10.1210/endo-meetings.2015.OABA.6.PP07-3)。 T2D、肥胖及NAFLD/NASH及諸如心血管疾病及中風之相關併發症的高發生率已經導致對預防性保健及治療性干預兩者之需求增大。目前用於T2D之藥物治療在策略中改變以包括增加胰島素分泌、影響胰島素活動(噻唑啶二酮(TZD)、雙胍)、改變脂質代謝(TZD's、貝特類(fibrates))、影響中心饋入行為、促進泌尿系統葡萄糖分泌(SGLT2抑制劑)及降低養分吸收(脂肪酶抑制劑)之試劑。抑制果糖之KHK代謝向目前之治療策略提供新穎的替代方案。 己酮糖激酶(KHK)為果糖代謝中之基本酶且催化果糖轉化成果糖-1-磷酸酯(F1P)。KHK表現為由第三外顯子之替代性剪接產生的兩個替代性mRNA剪接變異體(表示為KHKa及KHKc)。KHKc用於果糖磷酸化之親和力及能力比KHKa大許多，如由很低之Km證明(Ishimoto, Lanaspa等人,PNAS 109, 4320-4325, 2012)。雖然KHKa廣泛表現，但KHKc之表現在肝臟、腎臟及腸(體內果糖代謝之主要部位)中最高(Diggle CP等人. (2009)J Histochem Cytochem 57:763-774；Ishimoto, Lanaspa等人,PNAS 109, 4320-4325, 2012)。另外，已報告人類，功能突變體之缺失在攝入糖之後，除了尿液中之果糖形態之外無不利影響。 涉及果糖代謝之更嚴重病況為醛縮酶B (GENE:ALDOB)中之缺陷所引起的遺傳性果糖不耐症(HFI, OMIM #229600)，該醛縮酶B為負責分解F1P之酶且在路徑中緊接著KHK步驟之後階段(Bouteldja N等人, J. Inherit.Metab . Dis . 2010年4月;33(2):105-12；Tolan, DR,Hum Mutat . 1995;6(3):210-8；http://www.omim.org/entry/229600)。其為在20,000人中影響估計1人的罕見病症，且突變體導致F1P積聚、ATP損耗，及尿酸增加，其之組合造成低血糖、高尿酸血症及乳酸中毒，以及其他代謝紊亂。HFI損害人體之代謝膳食果糖之能力從而導致急性症狀，諸如嘔吐、嚴重低血糖、腹瀉及腹部窘迫，進而導致長期生長缺陷、肝臟及腎臟受損及潛在地死亡(Ali M等人,J . Med . Genet . 1998年5月:35(5):353-65)。患者在診斷之前大體上經歷一年生存期，且唯一治療過程為避免飲食中之果糖。此巨量營養素在大部分食品中之存在對此提出挑戰。除了物理症狀，許多患者由於其不尋常的飲食而經歷情感及社會孤立，且一直努力遵守嚴格的飲食限制(HFI-INFO Discussion Board, http://hfiinfo.proboards.com. Accessed 14 December 2015)。即使在其呈現非症狀性時，一些患者罹患NAFLD及腎病，其強調自我強加飲食限制作為唯一治療選擇方案之不足，及對此病況之高度未滿足之醫學要求。 在高血糖病況中，經由多元醇路徑(藉由山梨糖醇作為中間物將葡萄糖轉化為果糖之路徑)出現內源性果糖產生。此路徑之活性隨高血糖症增加。在此等研究中，作者證實預防無KHK小鼠經葡萄糖誘導性體重增加、胰島素抗性及肝臟脂肪變性表明在高血糖病況下，內源性產生之果糖可促成胰島素抗性及肝臟脂肪變性(Lanaspa, M.A.等人,Nature Comm . 4, 2434, 2013)。因此，經預料抑制KHK對其中涉及內源性或攝入果糖中之任一者或兩者之變異的許多疾病有益處。 仍需要易於投與之治療用於包括以下各者之心血管代謝及相關疾病：糖尿病(T1D及/或T2D)、特發性T1D (1b型)、成年人潛在自體免疫性糖尿病(LADA)、早期發作T2D (EOD)、青年發作非典型性糖尿病(YOAD)、青少年發病的成人型糖尿病(MODY)、營養不良相關性糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝胰島素抗性、葡萄糖耐量異常、糖尿病神經病變、糖尿病性腎病、腎病(例如，急性腎病、腎小管功能障礙、近端小管之促炎性改變)、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沈積、肥胖、飲食障礙、過量的糖渴求、血脂異常(包括高脂質血症、高三酸甘油酯血症、膽固醇總量增加、高LDL膽固醇，及低HDL膽固醇)、高胰島素血症、NAFLD (包括諸如脂肪變性、NASH、纖維化肝硬化及肝細胞癌之相關性疾病)、HFI、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、高血壓、內皮細胞功能不良、血管順應性受損、充血性心臟衰竭、心肌梗塞(例如壞死及細胞凋亡)、中風、出血性中風、缺血性中風、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、膳食後脂血症、代謝性酸中毒、丙酮血、關節炎、骨質疏鬆、左心室肥大、周邊動脈疾病、黃斑變性、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、經前症候群、心絞痛、血塞、動脈粥樣硬化、暫態局部缺血性發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝減弱、空腹血漿葡萄糖減弱病況、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、潰瘍性結腸炎、超B脂蛋白血症、阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease)、精神分裂症、認知功能減弱、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)及大腸急躁症。
本發明係關於式I化合物或其醫藥學上之鹽，其中 Y為N或C-CN； Z為N或CH； X為N或CR3 ； 其限制條件為Y、Z或X中之至少一者為N； R1 為C3 - 7 環烷基或4員至7員雜環部分，其中該雜環部分含有獨立地選自氮、氧及硫之1至2個原子，且其中該環烷基或雜環部分具有獨立地選自-C1 - 3 烷基及-OH之0至3個取代基，其中-C1 - 3 烷基經0至3個鹵素原子取代，且其限制條件為不超過一個-OH取代基；或 N(C1 - 3 烷基)2 、NH(C1 - 3 烷基)或NH(C3 - 4 環烷基)，其中各C1 - 3 烷基經0至1個OH取代； R2 為-(L)m -CON(RN )2 、-(L)m -SO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 RS 、-L-(CH2 )n CO2 H、-L-(CH2 )n C(O)RC 、-L-(CH2 )n CONHSO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 NHCORS 、-L-(CH2 )n SO2 NHCONH2 ，或-L-(CH2 )n 四唑-5-基； m為0或1； n為0或1； RN 為H或-C1 - 3 烷基； RS 為H或-C1 - 3 烷基； L為CH2 、CHF或CF2 ； RC 為-C1 - 4 烷氧基、-C1 - 4 烷氧基羰氧基-C1 - 4 烷氧基，或-C1 - 4 烷基羰氧基-C1 - 4 烷氧基； R3 為H、鹵基、-CN、-C1 - 3 烷基、-OC1 - 3 烷基、經1至3個鹵素原子取代之-C1 - 3 烷基，或-C3 - 4 環烷基；及 R4 為環丙基、環丁基或如化合價允許經0至5個鹵素原子取代之-C1 - 3 烷基。 另一實施例係關於式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、Y及Z提供以下各者中之任一者：另一實施例係關於式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y為N或C-CN； Z為N或CH； X為CR3 ； 其限制條件為Y或Z中之至少一者為N； R1 為C3 - 7 環烷基或4員至7員雜環部分，其中該雜環部分含有獨立地選自氮、氧及硫之1至2個原子，且其中該環烷基或雜環部分具有獨立地選自-C1 - 3 烷基及-OH之0至3個取代基，其中-C1 - 3 烷基經0至3個F原子取代(其中鹵素為F)，且其限制條件為不超過一個-OH取代基；或 N(C1 - 3 烷基)2 、NH(C1 - 3 烷基)或NH(C3 - 4 環烷基)，其中各C1 - 3 烷基經0至1個OH取代； R2 為-(L)m -CON(RN )2 、-(L)m -SO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 RS 、-L-(CH2 )n CO2 H、-L-(CH2 )n C(O)RC 、-L-(CH2 )n CONHSO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 NHCORS 、-L-(CH2 )n SO2 NHCONH2 或-L-(CH2 )n 四唑-5-基； m為0或1； n為0或1； RN 為H或-C1 - 3 烷基； RS 為H或-C1 - 3 烷基； L為CH2 、CHF或CF2 ； RC 為-C1 - 4 烷氧基、-C1 - 4 烷氧基羰氧基-C1 - 4 烷氧基，或-C1 - 4 烷基羰氧基-C1 - 4 烷氧基； R3 為H、鹵基、-CN、-C1 - 3 烷基、-OC1 - 3 烷基、經1至3個鹵素原子取代之-C1 - 3 烷基，或-C3 - 4 環烷基；及 R4 為如化合價所允許經0至5個鹵素原子取代之-C1 - 3 烷基。 另一實施例係關於式I化合物，或其醫藥學上之鹽，其中 Y為C-CN； Z為N； X為CR3 ； R1 為C3 - 7 環烷基或4員至7員雜環部分，其中該雜環部分含有獨立地選自氮、氧及硫之1至2個原子，且其中該環烷基或雜環部分具有獨立地選自-C1 - 3 烷基及-OH之0至3個取代基，其限制條件為不超過一個-OH取代基； R2 為-(L)m -CON(RN )2 、-(L)m -SO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 RS 、-L-(CH2 )n CO2 H、-L-(CH2 )n C(O)RC 、-L-(CH2 )n CONHSO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 NHCORS 或-L-(CH2 )n 四唑-5-基； m為0或1； n為0或1； RN 為H或-C1 - 3 烷基； RS 為H或-C1 - 3 烷基； L為CH2 、CHF或CF2 ； RC 為-C1 - 4 烷氧基、-C1 - 4 烷氧基羰氧基-C1 - 4 烷氧基或-C1 - 4 烷基羰氧基-C1 - 4 烷氧基； R3 為H、鹵基、-CN、-C1 - 3 烷基、-OC1 - 3 烷基、經1至3個鹵素原子取代之-C1 - 3 烷基，或-C3 - 4 環烷基；及 R4 為如化合價所允許經0至5個鹵素原子取代之-C1 - 3 烷基。 另一實施例係關於式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y為N； Z為N； X為CR3 ； R1 為C3 - 7 環烷基或4員至7員雜環部分，其中該雜環部分含有獨立地選自氮、氧及硫之1至2個原子，且其中該環烷基或雜環部分具有獨立地選自-C1 - 3 烷基及-OH之0至3個取代基，其限制條件為不超過一個-OH取代基； R2 為-(L)m -CON(RN )2 、-(L)m -SO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 RS 、-L-(CH2 )n CO2 H、-L-(CH2 )n C(O)RC 、-L-(CH2 )n CONHSO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 NHCORS 或-L-(CH2 )n 四唑-5-基； m為0或1； n為0或1； RN 為H或-C1 - 3 烷基； RS 為H或-C1 - 3 烷基； L為CH2 、CHF或CF2 ； RC 為-C1 - 4 烷氧基、-C1 - 4 烷氧基羰氧基-C1 - 4 烷氧基或-C1 - 4 烷基羰氧基-C1 - 4 烷氧基； R3 為H、鹵基、-CN、-C1 - 3 烷基、-OC1 - 3 烷基、經1至3個鹵素原子取代之-C1 - 3 烷基或-C3 - 4 環烷基；及 R4 為如化合價所允許經0至5個鹵素原子取代之-C1 - 3 烷基。 另一實施例係關於式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y為N或C-CN； Z為N或CH； X為CR3 ； 其限制條件為Y或Z中之至少一者為N； R1 為C3 - 7 環烷基或4員至7員雜環部分，其中該雜環部分含有獨立地選自氮、氧及硫之1至2個原子，且其中該環烷基或雜環部分具有獨立地選自-C1 - 3 烷基及-OH之0至3個取代基，其限制條件為不超過一個-OH取代基； R2 為-(L)m -CON(RN )2 、-(L)m -SO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 RS 、-L-(CH2 )n CO2 H、-L-(CH2 )n C(O)RC 、-L-(CH2 )n CONHSO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 NHCORS 或-L-(CH2 )n 四唑-5-基； m為0或1； n為0或1； RN 為H或-CH3 ； RS 為H或-CH3 ； L為CH2 、CHF或CF2 ； RC 為-C1 - 4 烷氧基、-C1 - 4 烷氧基羰氧基-C1 - 4 烷氧基或-C1 - 4 烷基羰氧基-C1 - 4 烷氧基； R3 為H、-Cl、-CH3 、-CH2 CH3 、-O-CH3 、環丙基或CN；及 R4 為-CF3 、-CHF2 或-CF2 CH3 。 另一實施例係關於本文所論述之關於式I化合物或其醫藥學上之鹽的任何其他實施例，其中RN 為H或-CH3 。 另一實施例係關於本文所論述之關於式I化合物或其醫藥學上之鹽的任何其他實施例，其中RS 為H或-CH3 。 另一實施例係關於本文所論述之關於式I化合物或其醫藥學上之鹽的任何其他實施例，其中R2 為-CH2 CO2 H (n為0且L為CH2 )。另一實施例係關於本文所論述之關於式I化合物或其醫藥學上之鹽的任何其他實施例，其中R2 為-CH2 CO2 H、-CH2 CO2 CH3 或-CH2 CO2 CH2 CH3 (n為0，Rc 為OCH3 或OCH2 CH3 (若存在)，且L為CH2 )。另一實施例係關於本文所論述之關於式I化合物或其醫藥學上之鹽的任何其他實施例，其中R2 為-CH2 CH2 CO2 H、-CH2 CH2 CO2 CH3 或-CH2 CH2 CO2 CH2 CH3 (n為1，Rc 為OCH3 或OCH2 CH3 (若存在)，且L為CH2 )。 另一實施例係關於本文所論述之關於式I化合物或其醫藥學上之鹽的任何其他實施例，其中R2 為-(L)m -CON(RN )2 、-(L)m-SO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 RS 、-L-(CH2 )n CO2 H、-L-(CH2 )n C(O)RC 、-L-(CH2 )n CONHSO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 NHCORS ，或-L-(CH2 )n 四唑-5-基。 另一實施例係關於本文所論述之關於式I化合物或其醫藥學上之鹽的任何其他實施例，其中R3 為H、-Cl、-CH3 、-CH2 CH3 、-O-CH3 、環丙基，或CN。 另一實施例係關於本文所論述之關於式I化合物或其醫藥學上之鹽的任何其他實施例，其中R4 為-CF3 、-CHF2 或-CF2 CH3 。 另一實施例係關於本文所論述之關於式I化合物或其醫藥學上之鹽的任何其他實施例，其中R1 為具有獨立地選自-CH3 及-OH之0至3個取代基的環丁基(C4 環烷基)，其限制條件為不超過一個-OH取代基。 另一實施例係關於本文所論述之關於式I化合物或其醫藥學上之鹽的任何其他實施例，其中R1 為選自具有獨立地選自-CH3 及-OH之0至3個取代基之氮雜環丁-1-基、吡咯啶-1-基及哌啶-1-基(R1 為4員至7員雜環部分)的4員至7員雜環部分，其限制條件為不超過一個-OH取代基。 較佳的實施例係關於式I化合物或其醫藥學上之鹽，其中X、R2 、m、n、RN 、RS 、L、RC 、R3 及R4 具有本文所描述之任何實施例，其中R1 為具有0至2個-CH3 取代基且具有0至1個-OH取代基的氮雜環丁-1-基、吡咯啶-1-基及哌啶-1-基，且其中Y為C-CN且Z為N，或Y及Z各為N。 另一個較佳實施例係關於式I化合物或其醫藥學上之鹽，其中X、R2 、m、n、RN 、RS 、L、RC 、R3 及R4 具有本文所描述之任何實施例，其中R1 為具有1至2個-CH3 取代基且具有0至1個-OH取代基之氮雜環丁-1-基，且其中Y為C-CN且Z為N，或Y及Z各為N。 另一實施例係關於式I化合物或其醫藥學上之鹽，其中Y為C-CN且Z為N，或Y及Z各為N。 本發明之另一實施例係關於式I(a)化合物或其醫藥學上之鹽，其中氮雜雙環[3.1.0]己-6-基上之R2 取代基與橋連碳處之H原子在同一平面，且其中X、Y、Z、R2 、m、n、RN 、RS 、L、RC 、R3 及R4 具有本文所描述之任何實施例。 本發明之另一實施例係關於式I(b)化合物或其醫藥學上之鹽，其中氮雜雙環[3.1.0]己-6-基上之R2 取代基與橋連碳處之H原子在同一平面，且其中X、Y、Z、R2 、m、n、RN 、RS 、L、RC 、R3 及R4 具有本文所描述之任何實施例。 如本文所使用之術語「烷基」意謂式-Cn H( 2n + 1 ) 之直鏈或分支鏈單價烴基。非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基、1,1-二甲基乙基、戊基及己基。 如本文所使用之術語「環烷基」意謂含有至少三個碳原子之式-Cn H( 2n - 1 ) 的環單價烴基。非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 如本文所使用之術語「烷氧基」意謂經由氧原子連接之烷基取代基。非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。 如本文所使用之術語「烷氧基羰氧基」意謂經由羰基(-CO-)連接之烷氧基。非限制性實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基及丙氧基羰基。 如本文所使用之術語「烷基羰氧基」意謂經由羰氧基(-C(=O)-O-)連接之烷基。代表性實例包括甲基羰氧基、乙基羰氧基及第三丁基羰氧基。 如本文所使用之術語「烷氧基羰氧基-烷氧基」意謂經由烷氧基連接之烷氧基羰氧基。 如本文所使用之術語「鹵素」係指F、Cl、Br及I。 如本文所使用之術語「雜環部分」係指具有4至7個碳原子之環烷基，其中環亞甲基(-CH2 -)中之一或多者已經選自-O-、-S-或-N-之基團替代，其中-N-之價數要求滿足H或為連接點。 本文所使用之通用縮寫： ADP為二磷酸腺苷； ATP為三磷酸腺苷； CDCl3 為氘代氯仿； CO2 Et為羧酸乙酯； DCM為二氯甲烷； DIPEA為N,N-二異丙基乙胺； DMF為二甲基甲醯胺； DMSO為二甲基亞碸； EtOAc為乙酸乙酯； H或h或hr為小時； HEPES為4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸； KCl為氯化鉀； Min為分鐘； MgCl2 為氯化鎂； NaHCO3 為碳酸氫鈉； Na2 SO4 為硫酸鈉 NADH為菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(縮寫形式) NAD+ 為菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(經氧化形式) PEP為磷酸烯醇丙酮酸； RT或rt為室溫； TCEP為參(2-羧基乙基)磷化氫； TFA為三氟乙酸； THF為四氫呋喃。 另一實施例係關於式I化合物或其醫藥學上之鹽，其中各化合物獨立地選自本文所提供之任一個或更多個實例。 一種實現本發明之方式為投與式(I)化合物，其呈前藥形式。因此，本身可具有極少或不具有藥理學活性之式(I)化合物之某些衍生物在投與體內或身體上時可(例如)藉由水解分裂，尤其酯酶或肽酶促進之水解分裂，轉化為具有所需活性之式(I)化合物。此等衍生物稱為『前藥』。關於前藥使用的其他資訊可見於『Pro-drugs as Novel Delivery Systems』, 第14卷, ACS Symposium Series(T. Higuchi and W. Stella)及『Bioreversible Carriers in Drug Design』, Pergamon Press, 1987(E. B. Roche編, American Pharmaceutical Association)中。亦可參考Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355及Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550。 根據本發明之前藥可(例如)藉由例如H. Bundgaard之『Design of Prodrugs』(Elsevier, 1985)中所描述之用熟習此項技術者已知為『前部分』的某些部分替代式(I)化合物中存在的適當官能基來產生。 因此，根據本發明之前藥為(a)式(I)化合物中羧酸之酯或醯胺衍生物；(b)式(I)化合物中羥基之酯、碳酸酯、胺基甲酸酯、磷酸酯或醚衍生物；(c)式(I)化合物中胺基之醯胺、亞胺、胺基甲酸酯或胺衍生物；(d)式(I)化合物中硫醇基之硫酯、硫代碳酸酯、硫代胺基甲酸酯或硫醚衍生物；或(e)式(I)化合物中羰基之肟或亞胺衍生物。 根據本發明之前藥之一些特定實例包括其中R2 為-L-(CH2 )n C(O)RC 。以下對本發明之前藥提供更一般的引導： (i)    在式(I)化合物含有羧酸官能基(-COOH)之情況下，其酯，諸如其中式(I)化合物之羧酸官能基之氫經C1-8 烷基(例如乙基)或(C1 - 8 烷基)C(=O)OCH2 -(例如，tBuC(=O)OCH2 -)替代的化合物； (ii)   在式(I)化合物含有醇官能基(-OH)之情況下，其酯，諸如其中式(I)化合物之醇官能基之氫經-CO(C1-8 烷基) (例如甲基羰基)替代或醇與胺基酸酯化的化合物； (iii)  在式(I)化合物含有醇官能基(-OH)之情況下，其酯，諸如其中式(I)化合物之醇官能基之氫經(C1 - 8 烷基)C(=O)OCH2 -或-CH2 OP(=O)(OH)2 替代的化合物； (iv)   在式(I)化合物含有醇官能基(-OH)之情況下，其磷酸酯，諸如其中式(I)化合物之醇官能基之氫經-P(=O)(OH)2 或-P(=O)(ONa)2 或-P(=O)(O-)2 Ca2 + 替代的化合物； (v)    在式(I)化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH2 或-NHR，其中R ≠ H)之情況下，其醯胺，例如其中視具體情況，式(I)化合物之胺基官能基之一個或兩個氫經(C1 - 10 )烷醯基、-COCH2 NH2 替代或胺基經胺基酸衍生的化合物； (vi)   在式(I)化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH2 或-NHR，其中R ≠ H)之情況下，其胺，例如其中視具體情況，式(I)化合物之胺基官能基之一個或兩個氫經-CH2 OP(=O)(OH)2 替代的化合物。 某些式(I)化合物本身可充當其他式(I)化合物之前藥。兩種式(I)化合物亦可接合在一起，呈前藥形式。在某些情況下，式(I)化合物之前藥可藉由內部鍵合式(I)化合物中之兩個官能基，例如藉由形成內酯而產生。 如本文所使用，術語「式I」可稱為「本發明之化合物(compound(s) of the invention)」、「本發明之化合物(compound(s) of the present invention)」、「本發明」及「式I化合物」。此類術語可互換地使用。此外，希望本文所論述之關於式I之實施例亦係關於式I(a)或式I(b)化合物。此類術語亦經定義為包括式I化合物之所有形式，包括水合物、溶劑合物、晶籠化合物、異構體、結晶(包括共晶體)及非晶型形式、同晶型體、多晶型物、互變異構體及其代謝物。舉例而言，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以非溶劑化及溶劑化形式存在。當緊密地結合溶劑或水時，複合物將具有獨立於濕度之定義明確的化學計量。然而，當微弱地結合溶劑或水時，如在通道溶劑合物及吸濕化合物中，水/溶劑含量將視濕度及乾燥條件而定。在該等情況下，非化學計量將為標準。 目前公認的有機水合物之分類系統為定義經分離位點、通道型或金屬離子配位水合物之系統-參見K. R. Morris之Polymorphism in Pharmaceutical Solids (H. G. Brittain編, Marcel Dekker, 1995)。分離之位點水合物為其中水分子藉由插入有機分子而彼此分離，不直接接觸之水合物。在通道型水合物中，水分子處於緊挨著其他水分子之晶格通道中。在金屬離子配位水合物中，水分子黏結於金屬離子。 當緊密地結合溶劑或水時，複合物可具有獨立於濕度之定義明確的化學計量。然而當溶劑或水弱結合時(如在通道型溶劑合物及吸濕化合物中)，水/溶劑含量將視濕度及乾燥條件而定。在該等情況下，非化學計量將為標準。 本發明之範圍內亦包括多組分複合物(除鹽及溶劑合物外)，其中藥物及至少一種其他組分以化學計量或非化學計量之量存在。此類型複合物包括晶籠化合物(藥物宿主包含複合物)及共晶體。後者通常定義為經由非共價相互作用結合在一起之中性分子成分的結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑再結晶或藉由將組分物理地研磨在一起來製備，參見O. Almarsson及M.J. Zaworotko (2004)之Chem . Commun , 17, 1889-1896。對於多組分複合物之一般審查，參見Haleblian之J Pharm Sci , 64 (8), 1269-1288 (1975年8月)。 本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。除非另外規定，否則希望本發明之化合物之所有立體異構形式以及其混合物，包括外消旋混合物形成本發明之一部分。另外，本發明包涵所有幾何及位置異構體。舉例而言，若本發明之化合物併有雙鍵或稠合環，則順式形式及反式形式以及混合物涵蓋於本發明之範疇內。 非對映異構體混合物可基於其物理化學差異藉由熟習此項技術者熟知之方法(諸如藉由層析及/或分步結晶法)分離成其個別非對映異構體。可藉由與適當光活性化合物(例如，對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應而將對映異構體混合物轉化成非對映異構體混合物，分離該非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如，水解)成相應的純對映異構體而分離對映異構體。對映異構體亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。或者，可藉由使用光活性起始材料，藉由使用光活性試劑、基質、催化劑或溶劑之不對稱合成，或藉由不對稱轉換而將一種立體異構體轉化成另一種來合成特定立體異構體。 當本發明之化合物具有一或多個立體對稱中心且在名稱或結構中未給定立體化學時，應理解名稱或結構意欲涵蓋該化合物之所有形式，包括外消旋體形式。當本發明之化合物具有兩個或多於兩個立體對稱中心且在名稱中給定絕對或相對立體化學時，根據用於各分子之習知IUPAC編號流程，名稱R及S分別係指呈遞升數值順序(1、2、3等)之各立體對稱中心。分子之立體對稱中心可由實線及虛線楔形之多個替代性組合表示。本發明所提供之許多實例可包括具有如IUPAC命名法則或Cahn-Ingold-Prelog定則所定義之內消旋立體化學且使用ChemBioDraw Ultra 14.0.0.117及/或ACD/Name Software v12.0的3.1.0環系統。應注意鍵在表示相同立體化學時可為楔形或虛線，例如比較實例1及54，由於在3.1.0部分與核心部分之氮之間的鍵旋轉且其亦可存在於來自核心部分與R1 之鍵之間，所以其中核心部分根據X、Y及Z之定義為吡啶基、嘧啶基或三嗪基。 在另一實施例中，本發明提供一種與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑混雜之醫藥組合物，其包含如本文所描述之實施例中之任一者所定義的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供以下各者之任一者或組合： 一種治療在需要此類治療之個體內指示KHK之抑制劑的疾病的方法，該方法包含向個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備治療指示KHK之抑制劑之疾病的藥物的用途； 式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽用作試劑； 式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療指示KHK之抑制劑的疾病； 一種包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物； 一種治療指示KHK之抑制劑之疾病的醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 如本文所使用，治療指示KHK之抑制劑的疾病意指向有需要之患者投與至少一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以治療或用於製備試劑以藉由抑制KHK及果糖之後續代謝來治療有需要之患者，以治療選自以下各者中之任一者或更多者的疾病、病症、病況或相關併發症(在本文大體上稱為疾病)：T1D、T2D、特發性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、營養不良相關性糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝胰島素抗性、葡萄糖耐量異常、糖尿病神經病變、糖尿病性腎病、腎病、急性腎病、腎小管功能障礙、近端小管促炎性改變、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能不全、內臟脂肪沈積、肥胖、飲食障礙、過量的糖渴求、血脂異常、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、膽固醇總量增大、高LDL膽固醇、低HDL膽固醇、高胰島素血症、NAFLD、脂肪變性、NASH、纖維化、肝硬化、肝細胞癌、HFI、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、高血壓、內皮細胞功能不良、血管順應性受損、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、膳食後脂血症、代謝性酸中毒、丙酮血、關節炎、骨質疏鬆、左心室肥大、周邊動脈疾病、黃斑變性、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、經前症候群、心絞痛、血塞、動脈粥樣硬化、暫態局部缺血性發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝減弱、空腹血漿葡萄糖減弱病況、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、潰瘍性結腸炎、超B脂蛋白血症、阿茲海默氏症、精神分裂症、認知功能減弱、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及大腸急躁症。 在另一實施例中，本發明提供治療選自以下各者中之任一者或組合的疾病的方法：T1D、T2D、胰島素抗性、腎病、急性腎病、腎小管功能障礙、近端小管促炎性改變、脂肪細胞功能不全、內臟脂肪沈積、肥胖、飲食障礙、過量的糖渴求、血脂異常、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、膽固醇總量增大、高LDL膽固醇、低HDL膽固醇、NAFLD、脂肪變性、NASH、纖維化、肝硬化、肝細胞癌、HFI、高血壓、內皮細胞功能不良、代謝症候群、高尿酸血症及痛風。 本發明亦係關於一種用於治療本文所論述之任何一或多種疾病的醫藥組合物，其包含如本文所描述之實施例中之任一者所定義的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑混雜之醫藥組合物，其包含如本文所描述之實施例中之任一者所定義的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種與本文所描述之至少一種其他治療劑混雜之醫藥組合物，其包含如本文所描述之實施例中之任一者所定義的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 片語「治療有效量」意謂(i)治療或預防特定疾病、(ii)減輕、改善或消除特定疾病之一或多個症狀，或(iii)預防或延緩本文所描述之特定疾病之一或多個症狀之發作的本發明之化合物的量。 術語「哺乳動物」係指溫血動物，包括人類(雄性或雌性)及伴生動物(例如，狗、貓、馬等)，及其他動物，包括天竺鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、牛、山羊、綿羊、猴及黑猩猩。 術語「患者」為哺乳動物之替代性參考。 片語「醫藥學上可接受」指示物質或組合物必須與構成調配物之其他成分及/或正用其治療之哺乳動物化學上及/或毒理學上相容。 術語「治療(treating/treat/treatment)」包含防治性(亦即預防性)及緩解性治療(減輕、減緩或減慢患者之疾病進展或與疾病相關之任何組織受損)兩者。 本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之式I化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數，但原子質量或質量數不同於在自然界中通常發現之原子質量或質量數之原子替代。 適於本發明化合物之包含物中之同位素之實例包括氫之同位素，諸如2 H及3 H；碳，諸如11 C、13 C及14 C；氯，諸如36 Cl；氟，諸如18 F；碘，諸如123 I及125 I；氮，諸如13 N及15 N；氧，諸如15 O、17 O及18 O。 某些經同位素標記之式I化合物(例如結合放射性同位素之彼等式I化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即，3 H)及碳-14(亦即，14 C)因其易於結合及現成偵測手段而尤其適用於此目的。 經諸如氘(亦即2 H)之較重同位素取代可提供由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，因此可能在某些情況下為較佳。 經正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)之取代可適用於正電子發射斷層攝影法(PET)研究以用於檢查受質受體佔有率。 經同位素標記之式I化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由類似於隨附實例及製備中描述之彼等方法，使用適當經同位素標記之試劑替代先前使用之非標記試劑來製備。組合劑 本發明之化合物可單獨或與其他治療劑組合使用於治療各種病況或疾病。本發明之化合物及其他治療劑可同時投與(於同一劑型中或於各別劑型中)或依序投與。 兩種或更多種化合物「組合」投與意謂該兩種化合物的投與時間足夠接近以使得一種化合物的存在可改變另一種化合物之生物作用。兩種或多於兩種化合物可同時、並行或依序投與。另外，可藉由在投與之前混合化合物或藉由在同一時間點但在投與之相同或不同部位作為個別劑型投與化合物而進行同時投與。 在另一實施例中，本發明之化合物與如本文所描述之任何一或多種額外治療劑共同投與。以治療本文所描述之疾病的治療有效量向哺乳動物投與組合劑。 片語「並行投與」、「共同投與」、「同時投與」及「同步投與」意謂化合物組合投與。 在本發明之另一實施例中，式I化合物可與抗肥胖試劑共同投與，其中抗肥胖試劑係選自由以下組成之群：腸選擇性MTP抑制劑(例如，迪羅哌德(dirlotapide)、米瑞他匹(mitratapide)及英普他派(implitapide)、R56918 (CAS第403987號及CAS第913541-47-6號))、膽囊收縮素-A (CCK-A)促效劑(例如，PCT公開案第WO 2005/116034號或美國公開案第2005-0267100 A1號中所描述之N - 苯甲基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮雜-苯并[e]薁-6-基]-N -異丙基-乙醯胺)、5HT2c促效劑(例如，氯卡色林)、MCR4促效劑(例如，US 6,818,658中所描述之化合物)、脂肪酶抑制劑(例如，賽利司他(Cetilistat))、PYY3 - 36 (如本文所使用「PYY3 - 36 」包括類似物，諸如聚乙二醇化PYY3 - 36 ，例如美國公開案2006/0178501中所描述之彼等)、類鴉片拮抗劑(例如，納曲酮(naltrexone))、納曲酮與丁胺苯丙酮之組合、油醯基-雌酮(CAS第180003-17-2號)、奧尼匹肽(obinepitide) (TM30338)、普蘭林肽(pramlintide) (Symlin®)、泰索酚辛(tesofensine) (NS2330)、瘦素、利拉魯肽(liraglutide)、溴麥角環肽(bromocriptine)、脂肪酶抑制劑(諸如四氫利普司他汀，亦即羅氏鮮(orlistat))、艾塞那肽(exenatide) (Byetta®)、AOD-9604 (CAS第221231-10-3號)及諾美婷(sibutramine)。 其他抗肥胖劑包括11b-羥基類固醇去氫酶-1 (11b-HSD型1)抑制劑、十八醯基-CoA去飽和酶-1 (SCD-1)抑制劑、單胺再攝取抑制劑(諸如諾美婷)、擬交感神經試劑、b3 腎上腺素促效劑、多巴胺促效劑(諸如溴麥角環肽(bromocriptine))、黑色素細胞-刺激激素類似物、黑色素集中激素拮抗劑、瘦素(OB蛋白質)、瘦素類似物、瘦素促效劑、甘丙胺素拮抗劑、厭食劑(諸如鈴蟾素促效劑)、神經肽-Y拮抗劑(例如，NPY Y5拮抗劑)、擬甲狀腺素劑、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質激素促效劑或拮抗劑、食慾激素受體拮抗劑、升糖素樣肽-1促效劑、睫神經營養因子(諸如購自Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY及Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH之Axokine™)、人類野鼠色相關蛋白質(AGRP)抑制劑、胃內激素拮抗劑、組胺3拮抗劑或反量促效劑、神經介肽U促效劑、MTP/ApoB抑制劑(例如，腸選擇性MTP抑制劑)、食慾激素受體拮抗劑、納曲酮與丁胺苯丙酮之組合及類似者。 在本發明之另一實施例中，式I化合物可與抗糖尿病試劑共同投與，其中抗糖尿病試劑係選自由以下組成之群：乙醯基-CoA羧化酶-(ACC)抑制劑(例如，WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555及WO2008065508中所描述之彼等抑制劑)、二醯甘油O - 醯基轉移酶1 (DGAT-1)抑制劑(例如，WO09016462或WO2010086820、AZD7687或LCQ908中所描述之彼等抑制劑)、單醯甘油O-醯基轉移酶抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、AMPK活化劑、磺醯脲(例如，醋磺環已脲、氯磺丙脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列瑞得、格列美脲、格列齊特、格列太特、格列喹酮、格列索脲、甲磺吖庚脲及甲苯磺丁尿)、美格替耐(meglitinide)、α-澱粉酵素抑制劑(例如，澱粉酶抑肽、萃他汀(trestatin)及AL-3688)、α-葡糖苷水解酶抑制劑(例如，阿卡波糖)、α-葡糖苷酶抑制劑(例如，脂解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q及沙波他汀(salbostatin))、PPARγ促效劑(例如，巴拉列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊薩列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone))、PPAR α/γ促效劑(例如，CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB-219994及噻瑞格列他(saroglitazar))、二胍(例如，二甲雙胍)、升糖素受體拮抗劑、類升糖素肽1 (GLP-1)調節劑諸如促效劑(例如，腸促胰島素類似物-3、腸促胰島素類似物-4、ZYOG-1及TTP273)、利拉魯肽(Victoza®)、阿必魯肽(albiglutide)、艾塞那肽(Byetta®、Bydureon®)、阿必魯肽(albiglutide)、利司那肽(lixisenatide)、度拉糖肽(dulaglutide)、司美魯肽(semaglutide) (NN-9924)、TTP-054、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制劑(例如，特羅杜明(trodusquemine)、西替歐醛提取物及Zhang, S.等人，Drug Discovery Today , 12(9/10), 373-381 (2007)所揭示之化合物)、SIRT-1活化劑(例如，白藜蘆醇(resveratrol)、GSK2245840或GSK184072)、二肽基肽酶IV (DPP-IV )抑制劑(例如，WO2005116014中之彼等抑制劑、西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、多格列汀(dutogliptin)、利格列汀(linagliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰島素促泌素、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基端激酶(JNK)抑制劑、葡糖激酶活化劑(GKa) (例如，WO2010103437、WO2010103438、、WO2010013161、WO2007122482中之彼等抑制劑，TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001)、胰島素及其胰島素類似物、胰島素模擬劑、肝糖磷酸化酶抑制劑(例如GSK1362885)、VPAC2受體促效劑、SGLT2抑制劑(例如，E.C. Chao等人.Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (2010年7月)中所描述之彼等抑制劑，包括達格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、依帕列淨(empagliflozin)、托格列淨(tofogliflozin) (CSG452)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626及LX4211以及WO2010023594中之彼等抑制劑)、升糖素受體調節劑，諸如Demong, D.E.等人.Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137中所描述之彼等；GPR119調節劑(例如，尤其促效劑，諸如WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones, R.M.等人.in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170中所描述之彼等促效劑(例如，MBX-2982、GSK1292263、APD597及PSN821)、FGF21衍生物或類似物(例如，Kharitonenkov, A. 等人,Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364中所描述之彼等物質)、TGR5(亦稱為GPBAR1)受體調節劑(例如，及INT777及促效劑，諸如Zhong, M.,Current Topics in Medicinal Chemistry , 2010, 10(4), 386-396中所描述之彼等物質)、 GPR40促效劑(例如，Medina, J.C.,Annual Reports in Medicinal Chemistry , 2008, 43, 75-85中所描述之彼等促效劑，包括(但不限於)TAK-875、GPR120調節劑，尤其促效劑、高親和力菸鹼酸受體(HM74A)活化劑及SGLT1抑制劑，諸如GSK1614235)、抗糖尿病試劑清單(例如，WO2011005611，特別是在第28頁35行至第30頁19行中所發現之彼等試劑)、肉鹼軟脂醯基轉移酶之抑制劑或調節劑、果糖1,6-二磷酸酶之抑制劑、醛醣還原酶之抑制劑、鹽皮質激素受體抑制劑、TORC2之抑制劑、CCR2及/或CCR5之抑制劑、PKC同功異構物之抑制劑(例如，PKCα、PKCβ、PKCγ)、脂肪酸合成酶之抑制劑、絲胺酸軟脂醯基轉移酶之抑制劑、GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3之調節劑、視黃醇結合蛋白4、糖皮質激素受體、生長抑素受體(例如，SSTR1、SSTR2、SSTR3及SSTR5)、PDHK2或PDHK4之抑制劑或調節劑、MAP4K4之抑制劑、IL1族(包括IL1β)之調節劑、RXRα之調節劑，合適之抗糖尿病試劑包括由Carpino, P.A., Goodwin, B.Expert Opin . Ther . Pat , 2010, 20(12), 1627-51所列出之機理。 在本發明之另一實施例中，式I化合物可與以下共同投與：通常對糖尿病使用之彼等試劑，例如，甲狀腺激素(如斯尼若德(Synthroid))、用於糖尿病神經病變之任何試劑(例如，加巴噴丁(gabapentin)、阿米曲替林(amitriptyline))或治療任何類型之憂鬱症的一或多種試劑(例如，氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、草酸依西普蘭(escitalopram)、西它普蘭(citalopram)、度洛西汀(duloxetine)、左旋體米那普侖(levomilnacipran)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、安非他酮(Bupropion)，三環抗抑鬱劑，包括丙咪嗪(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、阿米曲替林(amitriptyline)、多塞平(doxepin)、曲米帕明(trimipramine)及地昔帕明(desipramine))。 在本發明之另一實施例中，式I化合物可與膽固醇/脂質調節劑共同投與，其中膽固醇/脂質調節劑係選自由以下組成之群：HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、NK-104(亦稱為伊伐他汀(itavastatin)或尼伐他汀(nisvastatin)或尼貝伐他汀(nisbastatin))及ZD-4522 (亦稱為羅素他汀(rosuvastatin)或阿伐他汀(atavastatin)或維沙他汀(visastatin))；HMG-CoA還原酶基因表達抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑；角鯊烯環氧酶抑制劑；角鯊烯環化酶抑制劑；組合角鯊烯環氧酶/角鯊烯環化酶抑制劑，或CETP抑制劑；纖維酸酯；菸酸，離子交換樹脂，抗氧化劑；膽酸螯合劑(諸如降膽敏)；ACAT抑制劑；MTP/APO β分泌抑制劑；脂加氧酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑；膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑；諸如米泊美生(mipomersen)之試劑；及/或包括PCSK9調節劑之動脈粥樣硬化劑。 在另一實施例中，式I化合物可與用於治療NASH及/或NAFLD之試劑共同投與，諸如奧貝膽酸(OCA，截取)、GFT505 (艾拉發瑞納(elafibranor))、卡斯蛋白酶抑制劑(例如恩利卡生(emricasan))、谷胱甘肽轉移酶誘導劑(例如奧替普拉(oltipraz))、腺苷甲硫氨酸去羧酶抑制劑(例如SAMe)、脂肪酸/膽液酸共軛物(FABAC)(諸如阿瑞克(aramchol))、包括長效聚乙二醇化FGF-21 (BMS-986036)之FGF21類似物、CCR2/CCR5雙受體拮抗劑(例如森克瑞可(cenicriviroc)或TAK652)、半乳糖凝集素-3抑制劑(例如GR-MD-02)、細胞凋亡刺激激酶-1抑制劑(例如GS-4997)、5-脂肪加氧酶抑制劑(例如泰魯斯特(tipelukast))、siRNA抗HSP 47 (例如ND-L02-s0201)、羅氏鮮(Orlistat)、TZD及其他胰島素敏感劑、二甲雙胍、ω-3-酸乙酯(例如樂哇澤(Lovaza))、纖維酸酯、HMG CoA-還原酶抑制劑、依澤替米貝(Ezetimibe)、普羅布可(Probucol)、熊去氧膽酸、TGR5促效劑、FXR促效劑、維生素E、甜菜鹼、己酮可可鹼、CB1拮抗劑、肉鹼、N - 乙醯半胱胺酸、降低之谷胱甘肽、氯卡色林、納曲酮與丁胺苯丙酮之組合、SGLT2抑制劑、苯丁胺、托吡酯、腸促胰島素(GLP及GIP)類似物及血管收縮素受體阻擋劑。 額外治療劑包括抗凝劑或凝固抑制劑、抗血小板或血小板抑制劑、凝血酶抑制劑、溶栓劑或纖維蛋白溶解劑、抗心律不整劑、抗高血壓劑、鈣離子通道阻斷劑(L-型及T-型)、強心苷、利尿劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、諸如有機硝酸酯之NO供給劑、諸如磷酸二酯酶抑制劑之NO促進劑、膽固醇/脂質降低劑及脂質特徵治療劑、抗炎性劑(類固醇及非類固醇)、抗骨質疏鬆劑、激素替代治療劑、口服避孕藥、抗焦慮劑、抗增生劑、抗腫瘤劑、抗潰瘍及胃食道逆流病劑、生長激素及/或生長激素促分泌劑、甲狀腺模擬物(包括甲狀腺激素受體拮抗劑)、抗感染劑、抗病毒劑、抗細菌劑及抗真菌劑。 包括ICU背景中所用之試劑，例如多巴酚丁胺(dobutamine)、多巴胺(dopamine)、腎上腺素(epinephrine)、硝化甘油(nitroglycerin)、硝普鹽(nitroprusside)等。 適用於治療血管炎之組合試劑包括例如硫唑嘌呤、環磷醯胺、黴酚酸酯、嗎乙(mofetil)、利妥昔單抗(rituximab)等。 在另一實施例中，本發明提供一種組合，其中第二試劑為選自Xa因子抑制劑、抗凝劑、抗血小板劑、凝血酶抑制劑、溶栓劑及纖維蛋白溶解劑的至少一種試劑。例示性Xa因子抑制劑包括阿派沙班(apixaban)及利伐沙班(rivaroxaban)。與本發明之化合物組合使用之合適抗凝劑之實例包括華法林(warfarin)、合成五碳醣及肝素(例如，未分級且低分子量肝素，諸如依諾肝素(enoxaparin)及達肝素(dalteparin))。 如本文中所使用，術語抗血小板劑(或血小板抑制劑)表示例如藉由抑制血小板之聚集、黏著或顆粒狀分泌來抑制血小板功能之試劑。試劑包括(但不限於)各種已知的非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸、屈噁昔康、雙氯芬酸、苯磺唑酮、吡羅昔康及其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在NSAIDS中，阿司匹靈(乙醯水楊酸或ASA)及COX-2抑制劑(諸如CELEBREX或吡羅昔康)為較佳。其他合適之血小板抑制劑包括IIb/IIIa拮抗劑(例如，替羅非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)及阿昔單抗)、血栓素-A2-受體拮抗劑(例如伊非曲班(ifetroban))、血栓素-A2-合成酶抑制劑、PDE-III抑制劑(例如，西洛他唑(cilostazol)、雙嘧達莫(dipyridamole))，及其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 如本文所使用，術語抗血小板劑(或血小板抑制劑)亦意欲包括ADP受體拮抗劑，較佳嘌呤受體P2Y1及P2Y12之拮抗劑，P2Y12之拮抗劑甚至更佳。較佳P2Y12受體拮抗劑包括替卡格雷(ticagrelor)、普拉格雷(prasugrel)、噻氯匹定(ticlopidine)及克羅匹多(clopidogrel)，包括其醫藥學上可接受之鹽或前藥。克羅匹多為甚至更佳的試劑。噻氯匹定及克羅匹多亦為較佳化合物，因為已知其在使用時對胃腸道為溫和的。 如本文中所使用，術語凝血酶抑制劑(或抗凝血酶劑)表示絲胺酸蛋白酶凝血酶之抑制劑。藉由抑制凝血酶，破壞各種凝血酶介導過程，諸如凝血酶介導之血小板活化(亦即，例如血小板凝集及/或纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1及/或血清素之顆粒狀分泌)及/或纖維蛋白形成。多種凝血酶抑制劑已為熟習此項技術者所知，且預期此等抑制劑與本發明化合物組合使用。此類抑制劑包括(但不限於)阿加曲班(argatroban)、硼精胺酸衍生物、硼肽、達比加群(dabigatran)、肝素(未經分級且個別低分子量)、水蛭素、阿加曲班及美拉加群(melagatran)，包括其醫藥學上可接受之鹽及前藥。硼精胺酸衍生物及硼肽包括硼酸之N-乙醯基及肽衍生物，諸如離胺酸、鳥胺酸、精胺酸、高精胺酸及其相應的異硫脲鎓類似物之C端α-胺基硼酸衍生物。如本文所用之術語水蛭素包括水蛭素之適合衍生物或類似物，在本文中稱為水蛭肽，諸如二硫酸水蛭素。如本文中所使用，術語溶血栓劑或纖維蛋白溶解劑(或溶血栓劑或血纖維蛋白溶解劑)表示溶解血液結塊(血栓)之試劑。此類試劑包括組織纖維蛋白溶酶原活化劑(天然或重組型)及其經修飾之形式、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶、鏈激酶、替奈普酶(tenecteplase；TNK)、蘭替普酶(lanoteplase；nPA)、VIIa因子抑制劑、PAI-1抑制劑(亦即，組織纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑之滅活劑)、α2-抗纖維蛋白溶酶抑制劑及茴香醯化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物，包括其醫藥學上可接受之鹽或前藥。如本文中所使用，術語阿尼普酶係指茴香醯化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物，如例如EP 028,489中所描述，其揭示內容以引用的方式併入本文中。如本文所用，術語尿激酶意欲表示雙鏈尿激酶與單鏈尿激酶，後者在本文中亦稱作尿激酶原。 適合抗心律不整劑之非限制性實例包括：I級試劑(諸如普羅帕酮(propafenone))；II級試劑(諸如美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、卡伐醇(carvadiol)及普萘洛爾(propranolol))；III級試劑(諸如索他洛爾(sotalol)、多非利特(dofetilide)、胺碘酮(amiodarone)、阿齊利特(azimilide)及伊布利特(ibutilide))；IV級試劑(諸如地爾硫卓(diltiazem)及維拉帕米(verapamil))；K+ 通道開放劑，諸如IAch抑制劑及IKur抑制劑(例如WO01/40231中揭示之彼等化合物)。 本發明之化合物可與抗高血壓劑組合使用且此抗高血壓活性易於藉由熟習此項技術者根據標準分析法(例如，血壓量測)來測定。合適之抗高血壓劑之實例包括：α腎上腺素阻擋劑；β腎上腺素阻擋劑；鈣離子通道阻斷劑(例如，地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)及氨氯地平(amlodipine))；血管擴張劑(例如，肼酞嗪(hydralazine))；利尿劑(例如，氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、苄氟甲噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸酸三庫來那芬、氯噻酮、托西邁(torsemide)、呋喃苯胺酸、姆索利胺(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、胺苯喋啶、胺氯吡脒、螺內酯)；腎素抑制劑；ACE抑制劑(例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、西那普利(ceranopril)、西唑普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、噴托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、賴諾普利(lisinopril))；AT-1受體拮抗劑(例如，洛沙坦(losartan)、依貝沙坦(irbesartan)、纈沙坦(valsartan))；ET受體拮抗劑(例如，西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrasentan)及美國專利第5,612,359及6,043,265號中所揭示之化合物)；雙ET/AII拮抗劑(例如，WO 00/01389中所揭示之化合物)；中性內肽酶(NEP)抑制劑；血管肽酶抑制劑(雙NEP-ACE抑制劑) (例如，吉莫曲拉(gemopatrilat)及硝酸酯)。例示性抗心絞痛劑為伊伐布雷定(ivabradine)。 適合鈣離子通道阻斷劑(L型或T型)之實例包括地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平及胺氯地平及米貝地爾(mybefradil)。 適合強心苷之實例包括毛地黃(digitalis)及哇巴因(ouabain)。 在另一實施例中，式I化合物可與一或多種利尿劑共同投與。合適之利尿劑之實例包括(a)髓袢利尿劑(loop diuretics)，諸如呋喃苯胺酸(諸如LASIX™)、托西邁(諸如DEMADEX™)、布美他尼迴路(諸如BUMEX™)及依他尼酸(諸如EDECRIN™)；(b)噻嗪型利尿劑，諸如氯噻嗪(諸如DIURIL™、ESIDRIX™或HYDRODIURIL™)、氫氯噻嗪(諸如MICROZIDE™或ORETIC™)、苄噻嗪、氫氟噻嗪(諸如SALURON™)、苄氟甲噻嗪、甲基氯噻嗪、多噻嗪、三氯甲噻嗪，及吲達帕胺(諸如LOZOL™)；(c)苄甲內醯胺型利尿劑，諸如氯噻酮(諸如HYGROTON™)及美托拉宗(諸如ZAROXOLYN™)；(d)喹唑啉型利尿劑，諸如喹乙唑酮；以及(e)留鉀利尿劑，諸如胺苯喋啶(諸如DYRENIUM™)及胺氯吡脒(諸如MIDAMOR™或MODURETIC™)。 在另一實施例中，式I化合物可與髓袢環利尿劑共同投與。在又一實施例中，髓袢環利尿劑係選自呋喃苯胺酸及托西邁。在又一實施例中，一或多種式I化合物可與呋喃苯胺酸共同投與。在又一實施例中，一或多種式I化合物可與托西邁共同投與，該托西邁可視情況為托西邁之受控或緩釋形式。 在另一實施例中，式I化合物可與噻嗪型環利尿劑共同投與。在又一實施例中，噻嗪型利尿劑係選自由氯噻嗪及氫氯噻嗪組成之群。在又一實施例中，一或多種式I化合物可與氯噻嗪共同投與。在又一實施例中，一或多種式I化合物可與氫氯噻嗪共同投與。 在另一實施例中，一或多種式I化合物可與苄甲內醯胺型利尿劑共同投與。在又一實施例中，苄甲內醯胺型利尿劑為氯噻酮。 適合鹽皮質激素受體拮抗劑之實例包括螺內酯及依普利酮。 適合磷酸二酯酶抑制劑之實例包括：PDE III抑制劑(諸如西洛他唑(cilostazol))；及PDE V抑制劑(諸如西地那非(sildenafil))。 熟習此項技術者將認識到，本發明之化合物亦可與其他心臟血管或腦血管治療(包括PCI、支架術、藥物溶離血管內支架、幹細胞療法)，及醫療裝置(諸如植入起搏器、電震發生器)或心臟再同步療法結合使用。 在另一實施例中，本發明提供組合療法，其中本發明之化合物亦可與其他用於治療本文中所描述之疾病、病狀及/或病症之試劑結合使用。因此，亦提供包括投與本發明之化合物與其他試劑之組合的治療方法。投與及給藥 通常地，本發明之化合物係以有效治療如本文所述之疾病的量投與。本發明之化合物係藉由任何適合途徑以適用於此類途徑之醫藥組合物形式且以有效達成所欲治療之劑量投與。治療疾病之進展所需之化合物之治療有效劑量容易由一般熟悉此項技術者使用醫藥技術中所熟悉之臨床前及臨床方法確定。 本發明之化合物可經口投與。經口投與可包括吞咽，從而使得化合物進入胃腸道，或使用空腔內或舌下投與使化合物直接自口腔進入血流中。 在另一實施例中，本發明之化合物亦可直接投與至血流、至肌肉或至內部器官中。非經腸投與之合適方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內及皮下。用於非經腸投與之適合裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。 在另一實施例中，本發明之化合物亦可局部投與至皮膚或黏膜，亦即經皮(dermally)或透皮(transdermally)。在另一個實施例中，本發明之化合物亦可經鼻內或藉由吸入投與。在另一實施例中，本發明之化合物亦可經直腸或經陰道投與。在另一實施例中，本發明之化合物亦可直接投與至眼或耳。 化合物及/或含有該等化合物之組合物的給藥方案係基於多種因素，包括患者之類型、年齡、體重、性別及醫學病況；病況之嚴重度；投與途徑；及所採用特定化合物之活性。因此，給藥方案可廣泛變化。每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg之劑量水準適用於治療上文指示之病狀。在一個實施例中，本發明之化合物之總日劑量(以單次劑量或分次劑量投與)通常為約0.01 mg/kg至約100 mg/kg。在另一實施例中，本發明之化合物之總日劑量為約0.1 mg/kg至約50 mg/kg，且在另一實施例中，為約0.5 mg/kg至約30 mg/kg(亦即，毫克本發明之化合物/公斤體重)。在一個實施例中，劑量為0.01毫克/公斤/天至10毫克/公斤/天。在另一實施例中，劑量為0.1毫克/公斤/天至1.0毫克/公斤/天。劑量單位組合物可含有構成日劑量的此類量或其次倍量。在許多情況下，一天重複投與化合物多次(通常不超過4次)。必要時，通常可每天使用多次劑量來增加總每日劑量。 對於經口投與，該等組合物可以含有0.01毫克、0.05毫克、0.1毫克、0.5毫克、1.0毫克、2.5毫克、5.0毫克、10.0毫克、15.0毫克、25.0毫克、50.0毫克、75.0毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克、200毫克、250毫克及500毫克活性成份之錠劑形式提供以根據症狀調整用於患者之劑量。試劑通常含有約0.01 mg至約500 mg活性成份，或在另一實施例中，含有約1 mg至約100 mg活性成份。在靜脈內投與之情況下，在恆定速率輸注期間，劑量可在約0.01毫克/公斤/分鐘至約10毫克/公斤/分鐘範圍內。 根據本發明之合適個體包括哺乳個體。根據本發明之哺乳動物包括犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、嚙齒動物、兔類動物、靈長類及類似者，且包含未出生之哺乳動物。在一個實施例中，人類為合適之個體。人類個體可為任一性別且處於研發之任何階段。醫藥組合物 為了治療本文中所提及疾病，本發明之化合物可以化合物本身的形式投與。替代地，醫藥學上可接受之鹽適於醫學應用，因為其相對於母體化合物可具有較大的水溶解度。 在另一實施例中，本發明包含醫藥組合物。該等醫藥組合物包含與醫藥學上可接受之載劑一起呈遞之本發明之化合物。載劑可為固體、液體或兩者，且可與化合物一起調配為單位劑量組合物，例如錠劑，其可含有0.05重量%至95重量%之活性化合物。本發明之化合物可與作為靶向藥物載劑之適合聚合物偶合。亦可存在其他藥理學活性物質。 本發明之化合物可藉由任何適合途徑，較佳以適於此途徑之醫藥組合物形式且以有效達成所欲治療之劑量投與。活性化合物及組合物(例如)可經口、經直腸、非經腸或局部投與。 固體劑型之經口投與可(例如)以不連續單元形式呈遞，諸如硬或軟膠囊、丸劑、扁囊劑或錠劑，各自含有預定量之至少一種本發明之化合物。在另一實施例中，經口投與可以粉末或顆粒形式進行。在另一實施例中，口服劑型為舌下劑型，諸如口含錠。在此類固體劑型中，式I化合物通常與一或多種佐劑組合。該等膠囊或錠劑可含有控制釋放調配物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑或可製備有腸溶衣。 在另一實施例中，經口投與可以液體劑型進行。用於經口投與之液體劑型包括(例如)醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿劑及含有此項技術中常用之惰性稀釋劑的酏劑(亦即，水)。此類組合物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如，甜味劑)及/或芳香劑。 在另一實施例中，本發明包含非經腸劑型。「非經腸投與」包括(例如)皮下注射、靜脈內注射、腹膜內注射、肌肉內注射、胸骨內注射及輸注。可注射製劑(亦即，無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術使用適合的分散劑、濕潤劑及/或懸浮劑調配。 在另一實施例中，本發明包含局部劑型。「局部投與」包括例如經皮投與，諸如經由經皮貼片或離子導入療法裝置；眼內投與；或鼻內或吸入投與。用於局部投與之組合物亦包括(例如)局部凝膠劑、噴霧劑、軟膏及乳膏。局部調配物可包括增強活性成份穿過皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透的化合物。當本發明之化合物藉由經皮裝置投與時，投與將使用儲集器及多孔膜類型之貼片或固體基質種類之貼片實現。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷粉、敷料、泡沫劑、膜、皮膚貼片、粉片、植入物、海綿體、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併有滲透增強劑，參見(例如) B. C. Finnin及T. M. Morgan, J. Pharm. Sci., 第88卷, 第955-958頁, 1999。 適用於局部投與至眼之調配物包括(例如)滴眼劑，其中本發明之化合物溶解或懸浮於適合載劑中。適合於眼部或耳部投與之典型調配物可呈於pH值經調節之等滲無菌生理鹽水中的微米化懸浮液或溶液之滴劑的形式。適合於眼部及耳部投與之其他調配物包括軟膏、可生物降解(亦即，可吸收凝膠海綿體、膠原蛋白)及不可生物降解(亦即，聚矽氧)植入物、粉片、晶體及顆粒或囊泡系統，諸如類脂質體或脂質體。諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如結冷膠)之聚合物可與諸如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)之防腐劑一起併入。該等調配物亦可藉由離子導入療法傳遞。 對於鼻內投與或藉由吸入投與，本發明之活性化合物宜以來自由患者擠壓或泵吸之泵噴霧容器的溶液或懸浮液形式傳遞，或以來自加壓容器或使用適合推進劑之噴霧器的氣溶膠噴霧呈現形式傳遞。適合於鼻內投與之調配物通常以來自乾粉吸入器之乾粉形式(單獨，或作為混合物，例如呈與乳糖之乾式摻合物，或作為混合組分粒子，例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合)，或以來自加壓容器、泵、噴灑器、霧化器(較佳為使用電流體動力學產生細霧之霧化器)或使用或不使用適合推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之噴霧器的氣溶膠噴霧形式投與。對於鼻內使用，粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。 在另一實施例中，本發明包含經直腸劑型。此經直腸劑型可呈(例如)栓劑之形式。可可脂為傳統的栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。 亦可使用醫藥技術中已知之其他載劑材料及投與模式。本發明之醫藥組合物可藉由任一種所熟知的藥學技術製備，諸如有效的調配及投與程序。以上關於有效調配及投與程序之考量在此項技術中為人所熟知且描述於標準教科書中。藥物之調配論述於(例如)Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975；Liberman等人編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Kibbe等人編, Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999中。製備 在製備式I化合物中，應注意本文所描述之製備方法中之一些可需要保護遠端官能基(例如，式I前驅體中之一級胺、二級胺、羧基)。該等保護之需要將視遠端官能基之性質及製備方法之條件而變化。熟習此項技術者可輕易地判定對此類保護之需要。此保護/去保護方法之使用亦在此項技術範圍內。關於保護基團之一般描述及其用途，參見T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley和Sons, New York, 1991。 舉例而言，某些化合物含有一級胺或羧酸官能基，若無保護，則其會干擾分子之其他位點上的反應。因此，該等官能基可經適當保護基團加以保護，該等保護基團在後續步驟中可經移除。用於胺及羧酸保護之適合保護基團包括常用於肽合成之彼等保護基團(諸如用於胺及低碳數烷基之N-第三丁氧羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)及9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)，或用於羧酸之苯甲酯)，其一般在所描述之反應條件下不具有化學反應性的，且通常可經移除而不會化學改變式I化合物中之其他官能基。 下文所描述之反應流程意欲提供用於製備本發明之化合物之方法論之一般描述。一些本發明之化合物含有單個對掌性中心，立體化學名稱為(R)。熟習此項技術者將顯而易見，所有合成轉化可以類似之方式執行，無論物質為對映體增濃的或外消旋的。另外，對所需光活性物質之解析可在序列中之任何所需位置，使用諸如本文中所描述及化學文獻中之熟知方法進行。 在以下反應流程中，除非另外指出，否則變量X、Y、Z、R1 、R2 、R3 、R4 、RC 、RN 、RS 、L、m及n如本文所描述用於式(I)化合物。對於以下提供之流程，一些脫離基經識別為LG1 或LG2 ，其中之每一者可獨立地為鹵基、SO2 -烷基、SO2 -芳基、S-烷基、S-芳基、S(O)-烷基、S(O)-芳基或與含有部分之磷鍵合之氧。各LG3 可獨立地為脫離基，諸如任何烷基或芳基磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，或可藉由胺替代之鹵素或任何其他基團。各「烷基」獨立於其他烷基且大體上含有1至6個碳原子。芳基大體上為苯基。當保護基團識別為PG1 時，其可為烷基胺保護基團，諸如苯甲基、二苯甲基或類似者；胺基甲酸酯保護基團，諸如Boc、Cbz或類似者；或醯胺保護基，諸如三氟乙醯胺。 可如流程1中所論述製備嘧啶基及氰基吡啶基環。式6 之中間物可購買或藉由流程1中所展示之縮合反應來大體上合成。酯1 (其中R3 可為F、Cl、Br、烷基及類似者)可藉由鹼(諸如t-丁醇鉀、二異丙基胺基鋰、氫化鈉及類似者)之作用去質子化且與酯2 反應以獲得β-酮酸酯3 。 替代地，通式7 之酮類可經類似鹼處理且與氯甲酸酯8 反應以獲得類似β-酮酸酯3 。 酯3 接著可與如脲之試劑在加熱或不加熱的情況下或替代地在酸或鹼催化劑之情況下稠合以形成嘧啶5 。 羥基成脫離基之活化可藉由試劑(諸如鹵氧化磷、五鹵化磷、烷基或芳基-硫醇及其鹽(氧化或不氧化)、BOP、PyBOP或其他類似活化試劑)來實現以獲得通式6 之化合物。流程1 通式11 之化合物可購買或以可與氰基乙醯胺9 反應得到通式10 之化合物的β-酮酸酯3 為起始物質合成。此等物質可以類似於5 至6 之轉化方式轉化為通式11 之化合物。 流程 2 可如流程2中所示合成中間物18 。以β酮酸酯12 為起始物質，在包括加熱或不加熱之不同條件下或替代地具備酸或鹼催化劑之情況下經氨源(諸如乙酸銨、氯化銨、氫氧化銨、含氨之溶劑溶液及其類似物)處理以獲得通式13 之化合物。用酸氯化物14 處理可接著產生通式15 之化合物。用鹼處理可環化成吡啶且所得羥基之烷基化可產生吡啶16 。 在加熱或不加熱之情況下用酸(諸如氟化氫、氯化物、溴化物、碘化物或各種路易士酸(Lewis Acids))處理可產生通式17 之化合物。羥基官能基脫離基團形成通式18 之中間物的活化可以類似於對流程1中5 至6 之轉化所描述之條件的方式進行。替代地，吡啶可藉由使式16 化合物在各種親電子芳族取代條件(諸如氯氣、溴、selectFluor™、N-氟苯磺醯亞胺、N-鹵代琥珀醯亞胺，或任何其他親電子鹵化物之已知源，或鋁催化劑存在下之烷基鹵化物)之反應以獲得通式19 之化合物而使用取代(其中R3 為F、Cl、Br，及可經由諸如夫里得-凱拉夫特烷基化(Friedel-Crafts alkylations)之方法經由親電子芳族取代引入之烷基)來製備。此可接著藉由如對16 至18 之轉化所描述之類似方法轉化成通式21 之中間物。 流程 3 A 通式26 之胺可購買或大體上如流程3A至3D中所示合成。以受保護之[3.1.0]氮雜雙環己烷22 (購買或以類似於Berliner, M. A.等人.Org . Process Res . Dev . 2011, 15, 1052-1062之方式合成)為起始物質，可使用標準程序將羥基部分轉化成LG3 且羥基部分經已知含碳同系化試劑(諸如氰化鈉或氰化鉀)取代以獲得腈化物24 。腈部分可接著在各種酸或鹼催化劑之標準條件下水解至酯25 (或羧酸)，其中PG2 為烷基(例如，C1 - 6 烷基)或苯甲基。可以文獻中所描述之許多方式實現PG1 之移除以獲得胺基酯26 。 流程 3B 替代地，如在流程3B中，22 之羥基部分可經氧化至醛27 且使用維蒂希反應(Wittig reaction)同系化且水解以獲得同系化醛29 。使用各種氧化劑(諸如亞氯酸鈉、漂白劑、高錳酸鉀或其他)之進一步氧化將接著獲得羧酸30 或酯26 。 流程 3C 替代地，如在流程3C中，可使用各種條件(諸如吉伯-瑟夫(Gilbert-Seyferth)、歐瑞-貝司曼(Ohira-Bestman)試劑、CBr4 及PPh3 ，或其他)將醛27 轉化成炔烴31 。可接著使用布朗斯特(Brönsted)或路易士酸，或藉由金屬催化劑(諸如金催化劑)將炔烴轉化成羧酸30 。替代地，羥基可經氧化成酸32 且經阿恩特-艾斯特爾特同系化(Arndt-Eistert homologation)(32 至33 至34 至30 ) 條件處理以獲得同系化酸30 。可藉由在文獻(參見，例如WO2010116328)中所描述之各種條件下將醇22 官能化以合成用於中間產物35A 之通式之替代性化合物。 流程 3D 式35D 、 35F 、 35H 、 35K 、 35N 之胺可如文獻中所描述合成或如流程3D 至3F 中所描述合成。以30 為起始物質，用藉由氯化物(諸如氧氯化磷、乙二醯氯、五氯化磷、亞硫醯二氯、硫醯氯，及存在或不存在DMF情況下之其他氯化物)取代羥基之試劑處理可產生酸氯化物35B 。隨後在存在任何鹼(諸如DIPEA、TEA、DBU、K2 CO3 、NaHCO3 或任何其他鹼)之情況下，用胺HN(RN )2 處理可產生醯胺35C 。替代地，可使用任何醯胺偶合劑使30 直接與胺耦合以活化羧酸(諸如EDC、HATU、T3P、COMU、DCC，及文獻中所描述之許多其他羧酸)而獲得35C 。可用磺醯胺H2 NS(O)2 RS 處理酸氯化物35B 以獲得醯基磺醯胺35E 。替代地，可使用磺醯胺H2 NS(O)2 RS ，及類似於對30 至35C 之轉化所描述之彼等條件的條件使30 轉化為35E 。 流程 3E 可藉由在存在熱量情況下添加疊氮化物(諸如疊氮化鈉、疊氮化鉀、三甲基矽烷基疊氮化物、三丁基錫疊氮化物或其他疊氮化物)，或藉由添加催化劑以促進反應將中間產物24 轉化成四唑35G 。接著使用標準程序以移除PG1 而獲得四唑35H 。 流程 3F 可藉由各種方法(諸如在中性或鹼性條件下脫離基經亞磺酸或鈉、鉀，或亞磺酸之其他鹽HOS(O)RS 之替代)將中間產物23 轉化成碸35J 。替代地，可在由中間產物23 中之脫離基經硫醇或硫醇之鈉鹽、鉀鹽或其他鹽替代以獲得硫醚，可接著使用氧化劑(諸如間氯過苯甲酸、過氧化氫、高錳酸鉀或許多其他氧化劑)使該硫醚經氧化成碸組成之方法中將中間產物23 轉化成35J 。替代地，可藉由用硫脲然後漂白劑進行處理；或藉由金屬-鹵素與試劑(諸如鎂或丁基鋰)交換，接著用二氧化硫或諸如DABCO-SO2 之二氧化硫源處理，且隨後使用NCS、亞硫醯二氯、氧氯化磷或其他氯化試劑氯化；或文獻中已知之其他方法將中間產物23 轉化成磺醯基氯化物35L 。可藉由用烷基化劑(諸如烷基鋰、鹵化烷基鎂、三烷基鋁或烷基之任何其他親核源)處理將中間產物35L 轉化成35J 。可藉由用醯胺H2 NC(O)RS 在鹼(諸如氫化鈉、二異丙基胺基鋰、碳酸鉀、DBU或其他鹼)存在之情況下處理將中間產物35L 轉化成醯基磺醯胺35M 。可使用酸性、鹼性、氫解或文獻中已知之其他條件實現35C 、 35E 、 35G 、 35J 及35M 之保護基團之移除以移除給定保護基團而分別獲得35D 、 35F 、 35H 、 35K 及35N 。 流程 4A 氮雜環丁烷40 (其中G可為H或任何C1 - 3 烷基)可購買、如文獻(諸如J . Med . Chem . 1994, 37, 4195)中所描述來合成，或如流程4A至4C中所描述來合成。中間物二醇36 可經由與甲磺醯氯或酐、三氟甲磺酐及其他磺酸酯形成劑活化轉化成中間物37 ， 或藉由亞硫醯二氯、四溴化碳及三苯基膦、碘及三苯基膦或咪唑，或各種其他試劑轉化成鹵化物脫離基。37 與胺38 之處理可產生氮雜環丁烷39 。標準去保護方法得到最終變為式(I)化合物之R1 的通式40 之中間物，因此在R1 未經取代時此R1Sub 為H或R1Sub 為-如式(I)化合物之任何實施例中定義之用於取代R1 之C1 - 3 烷基及-OH。 流程 4B 替代地，如在流程4B中，在J為氫時，可進行氧化以獲得酮44 (其中G可為H或任何C1 - 3 烷基)用任何已知金屬氫化物(J-M，其中J為氫且M為金屬相對離子，諸如鋰、鎂、鋅、鋁、硼或其他)源處理可產生用於R1 之氮雜環丁基中間物40 ，經由試劑甄選影響所需之立體化學結果。替代地，酮44 可經金屬烷基化劑(J-M，其中J為任何C1 - 3 烷基，且M為金屬相對離子，諸如鋰、鎂、鋅、鋁、硼或其他) (諸如烷基鎂鹵化物、烷基鋰或許多其他親核烷基源)處理以獲得通式39 之化合物(其中J為烷基)。可將此等物質轉化至如先前所描述之氮雜環丁烷40 。替代地，可藉由用鹼及親電子鹵素源處理使酮41 與脫離基(LG3 )活化以獲得酮42 。接著可以類似於44 至39 之轉化方式進行衍生化以獲得化合物43 。此等物質可暴露於鹼性條件下以形成氮雜環丁烷39 ，其中J為烷基或氫，可將其轉化至如先前所描述之中間物40 。替代地，酯45 可經由脫離基與試劑(諸如氯乙酸或二鹵基甲烷)在強鹼存在下或與亞烷基鋶及如文獻中所描述之許多其他試劑兩者中之合併的同系化反應轉化成酮42 。中間物42 接著可轉化至如先前所描述之40 。 流程 4C 替代地，可用各種氧化劑(諸如間CPBA(間-氯過苯甲酸)、過氧化氫、第三丁基過氧化氫、夏普利斯環氧化條件(Sharpless epoxidation conditions)、史環氧化條件(Shi epoxidation conditions)，或文獻中已知之許多其他條件)處理烯烴46 或48 (其中J可為任何烷基或氫；G可為H或任何C1 - 3 烷基)以分別獲得環氧化物47 或49 。可以類似於37 至39 之轉化方式用胺處理環氧化物47 或49 以獲得氮雜環丁烷39 ，其可轉化至中間物40 。 流程 5 可如流程5中所示大體上合成式56 及57 之中間物。以通式50 之雙羥基芳香基(購買，文獻中已知，或先前流程中所描述)為起始物質，可以與流程1中對中間物5 至6 之轉化所描述之方法類似的方式進行轉化成通式51 之中間物。通式52 之胺(購買，文獻中已知，諸如30 或25 之先前流程中所描述，其首先在酸性、鹼性、氫解作用或如文獻中對於給定保護基所描述之其他條件下去保護)可在鹼性或酸性條件下經由在鹼(諸如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、碳酸氫根、氫氧化物、乙酸)或有機胺鹼(諸如三乙胺、二異丙基乙胺、DBU及類似者)存在下之SN Ar反應或在具有各種鈀源之鈀催化劑、配位體及鹼下與51 耦合以獲得中間物53 。接著可以與先前步驟類似的方式使此等物質接著與通式54 之胺(購買，文獻中已知或諸如40 之 先前流程中所描述)耦合，但通常在較高溫度下產生中間物56 。替代地，在鈀催化劑下藉由烷基-金屬或類金屬錯合物55 (諸如烷基鋅、烷基硼酸、硼酸酯、三氟硼酸酯及類似者)處理化合物53 可獲得中間物56 。當R2 含有酯時(參見流程3A)，可使用如文獻中存在之各種條件揭露羧酸以獲得中間物57 。 流程 6A 替代地，可以類似於如流程5中所示之分別對中間物53 、 56 及57 所描述之方式合成中間物60 、 61 及 62 (流程6A)。 流程 6B 可以類似於流程2中對中間產物16 至19 之轉化所描述之方式使中間物60 、 61 及62 歷經親電子芳族取代反應以分別產生中間物63 、 64 及65 ，其中R3 =可經由諸如夫里得凱拉夫特(Friedel-Crafts)烷基化之方法經由親電子芳族取代而引入之F、Cl、Br、I或烷基。接著可經由類似於已描述之彼等方式將中間物63 及64 轉化至式65 化合物。 流程 6C 替代地，如流程 6C 中所示，化合物63a 、 64a 及65a (其中R3a =鹵素)可以類似於53 與55 之耦合至化合物56 所描述之方式(流程5)藉由用R3 M (試劑66，其中M可為金屬或類金屬，諸如鈉、鉀、鋅、錫、硼、鋁、鎂或其他)及鈀或銅催化劑處理而分別轉化成通式67 、68 及69 之化合物(其中R3 = Me、Et、iPr、cPr及OMe)。例示性中間物 2,4-二氯-6-(二氟甲基)嘧啶將二氟乙酸乙酯(250 g，2.01 mol)及EtOAc (1070 g，12.10 mol)之溶液加熱至70℃且用乙醇鈉(151 g，2.22 mol)於無水乙醇(2500 mL)中之溶液處理超過2小時。在70℃下攪拌所得黃色混合物14小時。藉由4M HCl於EtOAc中之溶液使經冷卻之反應混合物酸化至pH = 2-3，引起固體沈積。混合物經由Celite® 之襯墊過濾，且用EtOAc (4×30 mL)洗滌濾過餅狀物。濃縮濾過物以得到呈黃色油狀之粗4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯(200 g，59.8%)，其用於下一步驟中而不經進一步純化。 向4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯(100 g，602 mmol)於無水甲苯(1000 mL)中之溶液中逐滴添加脲(43.4 g，722 mmol)及含2M乙醇鈉之乙醇(81.7 g，1.20 mol)。在室溫下攪拌所得黃色溶液30分鐘，且接著在120℃下攪拌16小時。接著在130℃下攪拌黃色懸浮液額外16小時。使黃色懸浮液冷卻至室溫且濃縮以得到呈黃色固體狀之6-(二氟甲基)嘧啶-2,4-二醇(100 g，定量的)，其直接用於下一步驟中而不經進一步純化。 在兩個單獨批次中，使6-(二氟甲基)嘧啶-2,4-二醇(97.6 g，602 mmol)及N,N-二甲基苯胺(67.8 g，560 mmol)於乙腈(1000 mL)中之褐色懸浮液冷卻至0℃且逐滴添加氧氯化磷(231 mL，2.48 mol)。添加完成之後，使所得混合物加熱至95℃持續16小時。接著使反應冷卻至25℃，用冰水(1000 mL)淬滅，且用甲基第三丁基醚(8 × 500 mL)萃取。合併之有機層經鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到棕色油狀物(100 g)。合併兩個批次且使用管柱層析法(100:0至98:2石油醚/EtOAc)純化以得到呈淡黃色油狀之2,4-二氯-6-(二氟甲基)嘧啶(92.0 g)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 7.87 (s, 1H), 6.72 (t, 1H)。 2,4-二氯-6-(二氟甲基)-5-甲基嘧啶用氫化鈉(60%於礦物油中，78.3 g，1.96 mol)分部分處理丙酸乙酯(200 g，1.96 mol)於THF (1250 mL)中之溶液。接著用二氟乙酸乙酯(486 g，3.92 mol)逐滴處理所得漿液超過2小時。在50℃下加熱漿液19小時。接著用10% 硫酸(600 mL)處理經冷卻之反應混合物且用EtOAc (4 × 500 mL)萃取。經合併之有機層經鹽水(1000 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。使用管柱層析法用石油醚/EtOAc (100:0至5:1)溶離來純化粗產物以得到呈紅色油狀之4,4-二氟-2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯(260 g，74%)，其直接用於下一步驟中。 在兩個單獨批次中，向4,4-二氟-2-甲基-3-側氧基丁酸酯(130 g，722 mmol)於無水甲苯(1.44 L)中之溶液中逐滴添加脲(52.0 g，866 mmol)及含2M乙醇鈉之乙醇(98.2 g，1.44 mol)。在室溫下攪拌所得黃色溶液30分鐘，且接著在130℃下攪拌16小時。合併經冷卻之反應混合物且濃縮以得到呈淡黃色固體狀之6-(二氟甲基)-5-甲基嘧啶-2,4-二醇(254 g)，其直接用於下一步驟中。 在140℃下攪拌6-(二氟甲基)-5-甲基嘧啶-2,4-二醇(84.7 g，481 mmol)及五氯化磷(401 g，1.92 mol)之混合物16小時。將經冷卻之反應混合物倒入冰水(5000 mL)中且用甲基第三丁基醚(8 × 1000 mL)萃取。有機相經鹽水(3000 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到深褐色油狀物(300 g，粗物質)。將粗產物劃分成三個批次且使用管柱層析法用石油醚/EtOAc (100:0至98:2)溶離來純化以得到呈紅色油狀之2,4-二氯-6-(二氟甲基)-5-甲基嘧啶(92 g，30%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 6.83 (t, 1H), 2.49 (s, 3H)。 2,4-二氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶在25℃下向丙酸乙酯(35.0 g，340 mmol)於THF (350 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，13.7 g，343 mmol)。使灰色漿液加熱至50℃且將三氟乙酸乙酯(97.4 g，685 mmol)逐滴添加至混合物超過15分鐘。在50℃下攪拌反應16小時。在0℃下將經冷卻之反應混合物緩慢添加至10%的硫酸中。用EtOAc (3×500 mL)萃取所得黃色混合物且合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到4,4,4-三氟-2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯(60 g)，其直接用於下一步驟中。 向4,4,4-三氟-2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯(60.0 g，303 mmol)於無水甲苯(500 mL)中之溶液中分部分添加脲(21.8 g，363 mmol)及新製備之含2M乙醇鈉之乙醇(41.2 g，606 mmol)。在室溫下攪拌所得黃色溶液15分鐘，且接著加熱至130℃持續48小時。濃縮反應混合物且移除溶劑以得到呈膠狀之粗物質5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二醇(60 g)，其用於下一步驟中而不經進一步純化。 在0 ℃下將5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二醇(120 g，480 mmol)添加至氧氯化磷(371.0 g，2.420 mmol)中且用N,N-二甲基苯胺(54.6 g，451 mmol)逐滴處理。將所得混合物加熱至100℃持續16小時。將深色反應混合物冷卻至室溫且倒入至冰水中。用甲基第三丁基醚(3 × 1000 mL)萃取水層且合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮以得到深黃色油狀物(80 g)。將粗產物溶解於正己烷中且藉由過濾移除所形成之一些不溶物質。在減壓下濃縮濾過物以得到具有殘餘正己烷存在之呈黃色油狀之2,4-二氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶(40 g，36%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 2.53 (s, 3H)。 2,4-二氯-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶步驟1：6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2,4-二醇 在氬氣氛圍下使雙(三甲基矽烷)胺基鋰(217 ml，1 M溶液於THF中，217 mmol)於無水THF(400 mL)中之溶液冷卻至-78℃且用EtOAc(19.1 g，217 mmol)逐滴處理。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，接著用2,2-二氟丙酸乙酯(15.0 g，110 mmol)逐滴處理。在-78℃下繼續攪拌4小時。逐滴添加氯化銨飽和溶液(150 ml)。使混合物升溫至室溫，藉由1 M HCI (150 ml)酸化且靜置豎立2小時。分離各相，用EtOAc萃取水相，且合併之有機相經1 M HCl、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。使用管柱層析法用石油醚/EtOAc (100:0至7:3)溶離來純化粗產物以得到呈黃色油狀之4,4-二氟-3-側氧基戊酸乙酯(27 g)，其直接用於下一步驟中。 在室溫下向4,4-二氟-3-側氧基戊酸乙酯(20.0 g，111 mmol)及脲(8.00 mg，133 mmol)於無水甲苯(400 mL)及乙醇(30 mL)中之溶液中添加固體乙醇鈉(30200 mg，222 mmol)。接著使混合物在裝配有迪安-斯塔克分離器(Dean-Stark trap)之回流冷凝器下加熱至125℃。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。藉由含4N HCl之EtOAc使殘餘物酸化至pH = 4且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮濾液以得到呈黃色油狀物之粗產物(20.0 g)使用EtOH:石油醚(1:1)純化粗產物以允許收集呈固體狀之標題化合物(11.6 g，59%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 5.71 (s, 1H), 1.93 (t, 3H)。 步驟2 向6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2,4-二醇(9.60 g，54.5 mmol)於乙腈(120 mL)中之溶液中添加氧氯化磷(41.8 g，273 mmol)，接著添加N,N-二異丙胺(704 mg，5.45 mmol)。在80℃下攪拌混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫且倒入冰水(60 mL)中。藉由飽和碳酸鈉水溶液使混合物鹼化至pH=7至8且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以獲得棕色油狀物。使用管柱層析法用DCM/石油醚溶離來純化粗產物以得到呈透明油狀之2,4-二氯-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶(6.5 g，56%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 7.85 (s, 1H), 1.97 (t, 3H)。 2,4-二氯-6-(1,1-二氟乙基)-5-甲基嘧啶步驟1：4,4-二氟-2-甲基-3-側氧基戊酸乙酯 向丙酸乙酯(15.0 g，147 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中分部分添加氫化鈉(60%於礦物油中，5.87 g，147 mmol)。接著用2,2-二氟丙酸乙酯(24.3 g，176 mmol)逐滴處理所得灰色漿液超過15分鐘。使漿液加熱至50℃持續4小時，接著在16℃下攪拌60小時。將混合物緩慢倒入至10% 硫酸(60 mL)中且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法用EtOAc:石油醚(1:10)溶離來純化粗產物以得到呈棕色油狀之標題化合物(18 g)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 3.76 (q, 2H), 3.52 (q, 1H), 1.32 (t, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.83 (t, 3H)。 步驟2 向4,4-二氟-2-甲基-3-側氧基戊酸乙酯(18 g，93 mmol)及脲(6.68 g，111 mmol)於甲苯(270 mL)中之溶液中添加乙醇鈉(12.6 g，185 mmol)於乙醇(90 mL)中之溶液。在130℃下攪拌溶液16小時。濃縮經冷卻之反應混合物以得到呈灰色固體狀之6-(1,1-二氟乙基)-5-甲基嘧啶-2,4-二醇(19 g)，其用於下一步驟中而不經進一步純化。 在100℃下攪拌6-(1,1-二氟乙基)-5-甲基嘧啶-2,4-二醇(7.5 g，39 mmol)於氧氯化磷(50 mL)及DMF (8 mL)中之混合物5小時。謹慎地將經冷卻之反應混合物倒入至冰水(150 mL)中且用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。經合併之有機層經鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用管柱層析法純化粗產物以得到呈黃色油狀之2,4-二氯-6-(1,1-二氟乙基)-5-甲基嘧啶(6.0 g，67%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 2.59 (s, 3H), 2.01 (t, 3H)。 (2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-鎓[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸酯步驟1：(2R)-2-[(1R)-1-溴乙基]環氧乙烷 在三個單獨反應容器中，在0℃下用溴(2.15 kg，13.4 mol)處理(2E)-丁-2-烯-1-醇(967 g，13.4 mol)於氯仿(10 L)中之溶液超過2小時之時程。在15℃下攪拌混合物30分鐘。在15℃下用飽和硫代硫酸鈉溶液(500 mL)淬滅混合物。合併三種反應混合物且用DCM (3 × 5 L)萃取。在真空中濃縮合併之有機相以得到呈黃色油狀物之反-2,3-二溴丁-1-醇(10.5 kg，定量的)，其用於下一步驟中而不經進一步純化。在三個單獨反應容器中，在15℃下將KOH (711 g，12.7 mol)於水(6 L)中之溶液添加至反-2,3-二溴丁-1-醇(3.33 kg，12.7 mol)於THF (9 L)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。合併三種反應混合物且分離有機層。用EtOAc (3 × 5 L)萃取水相。合併之有機層經(5 L× 3)鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈黃色油狀之標題化合物(6.5 kg，定量的)，其用於下一步驟中而不經進一步純化。1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) δ: 3.86 (quin., 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 2.94 (t, 1H), 2.76-2.78 (m, 1H), 1.73 (d, 3H)。 步驟2：(2S,3R)-1-(二苯甲基)-2-甲基氮雜環丁-3-醇 在兩個單獨反應容器中，用NaHCO3 (2.07 kg，24.34 mol)處理(2R)-2-[(1R)-1-溴乙基]環氧乙烷(3.28 kg，16.2 mol)及二苯甲胺(2.97 kg，16.2 mol)於無水乙醇(5.41 L)中之溶液且在室溫下攪拌混合物80小時。接著在65℃下攪拌混合物額外24小時。使兩種反應混合物冷卻至室溫，合併且過濾。濃縮濾過物。將殘餘物溶解於DCM (10 L)中，用飽和氯化銨水溶液(2 × 5 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc (50:1至1:1)溶離來純化粗產物以得到呈黃色油狀物之標題化合物(3.18 kg，約80%純度，36.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 7.16-7.46 (m, 10H), 4.34 (s, 1H), 3.93 (q, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.03 (q, 1H), 2.58 (t, 1H), 0.76 (d, 3H)。 步驟3：[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(2S,3R)-1-(二苯甲基)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁二烯酯 向[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(2.7 kg，12 mol)於乙醇(8 L)中之溶液中添加(2S,3R)-1-(二苯甲基)-2-甲基氮雜環丁-3-醇(3.18 kg，11.7 mol)於乙醇(2 L)中之溶液。蒸發所得溶液以移除EtOH。用甲基第三丁基醚(5 L)處理殘餘物且蒸發直至剩餘約1 L溶劑。用額外甲基第三丁基醚(5 L)處理殘餘物且過濾。在真空中乾燥濾餅以得到白色固體(3.5 kg)，將該固體溶解於DCM (7.6 L)中且添加EtOAc (10.9 L)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，產生白色固體沈澱，藉由過濾採集該固體。將濾餅懸浮於DCM (10.6 L)中，在室溫下攪拌10分鐘，且接著將EtOAc (10.6 L)添加至溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘且藉由過濾採集所得白色沈澱物。將濾餅溶解於DCM (10.6 L)中，在室溫下攪拌10分鐘，接著添加EtOAc (10.6 L)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，且藉由過濾採集沈澱固體以得到白色固體(1.3 kg，根據對掌性SFC，ee = 95.2%)。將此物質溶解於DCM (7 L)中且加熱至回流持續40分鐘。添加EtOAc (3.5 L)且在40℃下攪拌混合物額外20分鐘且沈澱白色固體。藉由過濾採集固體。在真空中乾燥濾餅以得到呈白色固體之標題化合物(1.1 kg，根據對掌性SFC之98.2% ee，62.9%對掌性離析產率)。1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) δ: 7.44-7.59 (m, 10H), 5.66 (s, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.37 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.36 (dt, 1H), 2.02-2.09 (m, 2H), 1.91 (d, 1H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.40-1.45 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.88 (s, 3H)。 步驟4 在不鏽鋼反應容器中用10%碳上氫氧化鈀(1.11 g)處理[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(2S,3R)-1-(二苯甲基)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁二烯酯(18.96 g，39.04 mmol)於甲醇(60 mL)中之部分溶液。藉由氮氣沖洗反應容器，接著充滿氫氣(60 psi)。在室溫下攪拌反應混合物17小時，接著藉由氫氣(55 psi)再加壓。在額外24小時之後，藉由氮氣沖洗反應混合物且經由Celite® 之栓塞過濾，用甲醇(4 × 80 mL)溶離。蒸發合併之濾過物以得到白色油性半固體。將此物質懸浮於庚烷(100 mL)中，藉由鏟將燒瓶側邊廢棄，且傾析庚烷。重複此過程兩次，且將固體懸浮於庚烷(200 mL)中且在室溫下攪拌2.5小時。藉由過濾採集固體，懸浮於庚烷(100 mL)中且在室溫下攪拌1小時。藉由過濾採集固體，懸浮於庚烷(120 mL)中且劇烈攪拌24小時。藉由過濾採集固體以得到呈白色固體狀之 [(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-鎓酯(11.8 g，95%)。1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) δ: 4.27-4.34 (m, 2H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.31 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.34-2.39 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 2H), 1.92 (d, 1H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.54 (d, 3H), 1.41-1.47 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。 [(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(2S,3R)-3-羥基-2,3-二甲基氮雜環丁二烯酯步驟1：[(2S)-4-氯-3-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯 將鎂屑(120 g，4.90 mol)及碘(50 mg)合併於配備有回流冷凝器之三頸250 ml圓底燒瓶中。添加第三丁基氯化物(22.5 g，245 mmol)於THF (80 mL)中之溶液，接著添加乙基溴化物(5 mL)。使反應加熱至60℃，且觀測到劇烈鼓泡。經由加料漏斗以保持平緩回流之此速率逐滴添加含額外第三丁基氯化物(428 g，4.65 mol)之THF (1.52 L)。添加完成之後，在60℃下加熱具有Mg屑之深色溶液30分鐘，接著冷卻至0℃。向經冷卻之格林納溶液(Grignard solution)中添加三乙胺(120 g，1.19 mol)及固體氯乙酸鈉(139 g，1.19 mol)。接著逐滴添加Boc-L-丙胺酸甲酯(157 g，0.77 mol)於甲苯(900 mL)中之溶液。使反應物升溫至室溫並且攪拌16小時。接著使反應物冷卻至0℃，且逐滴添加含乙酸(320 g，5.50 mol)之水(640 mL)。添加水相2 M HCl (70 mL)以將水層調整至pH=約4至5。在室溫下攪拌反應物45分鐘直至停止氣體釋放。分離各層且用EtOAc (500 mL)萃取水層。用NaHCO3 飽和水溶液(60 mL)及鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮以得到黃色油狀物。將庚烷(300 mL)添加至油狀物中且在室溫下攪拌30分鐘。所得固體經過濾且經庚烷洗滌以得到呈白色固體之標題化合物(105 g，61%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 5.08 (br. s, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 4.23-4.32 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (d, 3H)。 步驟2：[(2S,3S)-4-氯-3-羥基-3-甲基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯 向冷卻至-70℃之[(2S)-4-氯-3-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(90 g，0.40 mol)於DCM (2.0 L)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(460 mL，1.38 mol，3 M於乙醚中)。在-70℃下攪拌混合物1小時，且接著升溫至約-5℃且攪拌5小時。用飽和氯化銨水溶液(500 mL)以使得內部溫度不升高超過10℃之速率逐滴淬滅反應混合物。灰色懸浮液變成乳白色，且接著藉由2N HCl水溶液將pH調整至約2。分離有機層，且用DCM (3 × 800 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。將粗產物溶解於己烷/EtOAc (10/1，200 mL)中。使黃色混合物升溫至50℃，攪拌10分鐘且接著緩慢冷卻至0℃。過濾所形成之固體以得到呈白色固體之標題化合物(45 g，47%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 4.72 (br. s, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.21 (d, 3H)。 步驟3 在0℃下向[(2S,3S)-4-氯-3-羥基-3-甲基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(55 g，0.23 mmol)於DCM (20 mL)及甲醇(100 mL)中之溶液中添加含4N HCl之二噁烷(150 mL)。將褐色混合物升溫至20℃且攪拌2.5小時。濃縮褐色混合物以得到棕色油狀物(40 g，100%)，將該物質溶解於CH3 CN (300 mL)中且用固體NaHCO3 (146 g，1.74 mol)處理。在70℃下攪拌白色懸浮液4小時，接著冷卻至室溫，經由Celite® 過濾且用乙腈洗滌。在真空中濃縮黃色濾液以得到呈棕色油狀之(2S,3R)-2,3-二甲基氮雜環丁-3-醇(22 g，75%)。化合物用於後續步驟中而不經進一步純化。 將(2S,3R)-2,3-二甲基氮雜環丁-3-醇(23.4 g，0.23 mol)於乙腈(130 mL)中之黃色溶液添加至[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(48 g，0.21 mol)中且在15℃下攪拌4小時。藉由過濾採集所形成之沈澱以得到呈白色固體狀之[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(2S,3R)-3-羥基-2,3-二甲基氮雜環丁二烯酯(50 g，65%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 4.36 (q, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.32 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.36 (dt, 1H), 2.02-2.10 (m, 2H), 1.93 (d, 1H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.42-1.48 (m, 7H), 1.16 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。 [(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基氮雜環丁二烯酯步驟1：[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(2S)-1-(二苯甲基)-2-甲基氮雜環丁二烯酯 使R -(-)-1,3-丁二醇(20.0 g，222 mmol)及DIPEA (101.5 mL，585.0 mmol)於乙腈(444 mL)中之溶液冷卻至-30℃且經由加料漏斗用三氟甲磺酸酐(81.2 mL，480 mmol)逐滴處理超過90分鐘，保持內部反應溫度在    -30℃與-35℃之間。添加完成之後，在-30℃下攪拌反應混合物10分鐘且接著用額外三氟甲磺酸酐(1.5 mL)逐滴處理且在-30℃下攪拌額外15分鐘。接著用額外DIPEA (101.5 mL，585.0 mmol)處理反應混合物超過15分鐘時程，同時保持內部溫度在-30℃。在-30℃下額外10分鐘之後，經由加料漏斗用二苯甲胺(38 mL)於乙腈(40 mL)中之溶液逐滴處理反應混合物超過30分鐘，保持內部反應溫度低於-30℃。在-30℃下攪拌反應混合物20分鐘，接著置放於冰水浴中30分鐘。接著在室溫下攪拌反應物30分鐘，接著在45℃下加熱30分鐘。反應混合物冷卻至室溫，倒入至去離子水(900 mL)中且用甲苯(1 L)萃取。用甲苯(300 mL)反萃取水相且用水(2 × 250 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。將粗產物溶解於DCM (300 mL)中且裝載至矽膠塞上(300 mL SiO2 ， 藉由1:1 庚烷/EtOAc再沖洗)。藉由1:1 庚烷/EtOAc(1.2 L)沖洗栓塞且蒸發濾過物以得到紅色油狀物(50.2 g)。將粗產物溶解於甲醇(200 mL)中，置放於10℃之水浴中，且分批用[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(49 g)處理超過5分鐘。在室溫下攪拌溶液2小時，蒸發溶劑且在高真空下乾燥固體15小時以得到固體(99.2 g)。將固體溶解於DCM (100 mL)中且在室溫下攪拌10分鐘以得到深色溶液。在攪拌下緩慢添加EtOAc (850 mL)且在約5分鐘之後自溶液沈澱固體。在室溫下攪拌懸浮液2小時，且藉由過濾採集固體且用EtOAc (50 mL)洗滌。將固體溶解於DCM (100 mL)中且添加EtOAc (700 mL)。在室溫下攪拌混合物且即刻自溶液沈澱固體。在室溫下攪拌懸浮液15小時，接著藉由過濾採集固體，用EtOAc (50 mL)洗滌且在減壓下乾燥以得到呈白色固體之標題化合物(66.7 g，65%產率)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ: 7.54-7.59 (m, 4H), 7.43-7.53 (m, 6H), 5.67 (s, 1H), 4.69-4.76 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 2H), 3.36 (d, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.03-2.09 (m, 2H), 1.91 (d, 1H), 1.62-1.66 (m, 1H), 1.41-1.47 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.11 (d, 3H), 0.88 (s, 3H)；基本分析：C27 H35 NO4 S之計算值：C = 69.05%，H = 7.51%，N = 2.98%；實驗值：C = 68.90%，H = 7.59%，N = 2.91%。 步驟2 將300 mL不鏽鋼反應器裝有[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(2S)-1-(二苯甲基)-2-甲基氮雜環丁二烯酯(29.4 g，62.6 mmol)於甲醇(125 mL)中之溶液及20% Pd(OH)2 /C (1.78 g)。藉由氮沖洗反應器三次且接著氫沖洗三次且接著加壓至60 psi氫且在室溫下攪拌16小時。釋放氫氣且藉由氮氣沖洗反應器。反應混合物經由Celite® 之襯墊過濾，用甲醇(100 mL)溶離，且在真空中濃縮濾液以得到白色固體。 將白色固體懸浮於EtOAc/甲基第三丁基醚(1:1，200 mL)之混合物中且在60℃下攪拌1小時。在冷卻至室溫後，攪拌漿液額外一小時且藉由過濾採集固體。將所得固體懸浮於甲基第三丁基醚(100 mL)中且在室溫下攪拌16小時。藉由過濾採集固體，用甲基第三丁基醚(25 mL)洗滌且在減壓下乾燥以得到呈白色固體狀之[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基氮雜環丁二烯酯(18.1 g，95%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ: 4.59-4.66 (m, 1H), 4.05 (q, 1H), 3.92 (td, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.59-2.70 (m, 2H), 2.36 (dt, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 2H), 1.92 (d, 1H), 1.62 - 1.68 (m, 1H), 1.57 (d, 3H), 1.41-1.47 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)；基本分析：C14 H25 NO4 S之計算值：C = 55.42%，H = 8.31%，N = 4.62%；實驗值：C = 55.59%，H = 8.41%，N = 4.49%。 (2S)-2-甲基氮雜環丁烷氫氯化物步驟1：甲磺酸(2R)-4-[(甲磺醯基)氧基]丁-2-基酯 使(3R)-丁-1,3-二醇(3 g，30 mmol)及三乙胺(10.1 g，99.9 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液冷卻至0℃且在0℃下用甲磺醯氯(11.4 g，99.9 mmol)以逐滴方式處理。在15分鐘之後，移除冰水且在室溫下攪拌混合物2小時。用飽和氯化銨水溶液(80 mL)稀釋混合物且用DCM (3 × 50 mL)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以得到殘餘物。使用管柱層析法用EtOAc/石油醚(1:4至3:2)溶離來純化殘餘物以得到呈無色油狀之標題化合物(7.3 g，89%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 5.00 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.50 (d, 3H)。 步驟2 將甲磺酸(2R)-4-[(甲磺醯基)氧基]丁-2-基酯(7.20 g，29.2 mmol)溶解於苯甲胺(19.2 mL，175 mmol)中且在45℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫且添加環己烷/甲基第三丁基醚(1:1)之混合物，引起白色固體沈澱。藉由過濾移除沈澱物且在減壓下蒸發濾過物且使用管柱層析法用DCM及1%氫氧化銨/甲醇(100:0至99.5:0.5)溶離來純化，得到淡黃色油狀物(2.5 g，53%)。將此黃色油狀物(2.28 g，14.1 mmol)溶解於甲醇(50 mL)中且用10%碳上氫氧化鈀(500 mg)處理。在氫氣(30 PSI)之氛圍下使所得懸浮液加熱至50℃持續20小時，接著加熱至60℃且在氫氣(30 PSI)下攪拌額外40小時。過濾經冷卻之反應混合物且過濾並用含4N HCl之EtOAc (15 mL)處理且在室溫下攪拌30分鐘。濃縮混合物以得到呈白色膠狀之(2S)-2-甲基氮雜環丁烷氫氯化物(1.47 g，96.6%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 4.50-4.60 (m, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.26-2.35 (m, 1H), 1.54 (d, 3H)。 (1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯步驟1：甲烷磺酸[(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]甲酯  [(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]甲醇之製備描述於Berliner, M. A.等人.Org . Process Res . Dev .2011 , 15, 1052-1062中。 在0℃下向[(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]甲醇(95.0 g，396 mmol)於無水THF(1230 mL)及DMF (95 mL)中之溶液中添加三乙胺(241 g，2.38 mol)。在0℃下攪拌混合物5分鐘且用甲磺醯氯(82.22 g，717.8 mmol)逐滴處理超過5分鐘。在10℃下攪拌混合物16小時。藉由添加飽和NaHCO3 (1000 mL)淬滅反應且接著用甲基第三丁基醚(5 × 500 mL)萃取混合物。 在真空中濃縮有機相以得到呈棕色油狀之標題化合物(99 g，89%)。 MS(ES+): 281.9 (M+H)。 步驟2：[(1R,5S,6s)-3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙腈 在20℃下向甲烷磺酸[(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]甲酯(99 g，352 mmol)於DMF (700 mL)中之溶液中添加氰化鈉(18.49 g，377.3 mmol)。在20℃下攪拌混合物16小時。將NaHCO3 飽和水溶液添加至反應物(200 mL)中且用甲基第三丁基醚(2 × 150 mL)萃取混合物。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到棕色油狀物(50 g)。藉由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc (10:1至5:1)溶離來純化棕色油狀物以得到呈黃色油狀之標題化合物(37 g，50%)。 MS(APCI): 213.1 (M+H)。 步驟3：[(1R,5S,6s)-3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯 在0℃下向乙醇(215 mL)中添加濃縮之硫酸(108 mL)。在10℃下攪拌混合物5分鐘，接著再冷卻至0℃。在0℃下將[(1R,5S,6s)-3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙腈(37 g，170 mmol)於EtOH(95 mL)中之溶液添加至EtOH及硫酸之混合物中。在80℃下攪拌混合物16小時。在0℃下藉由5M NaOH將混合物調整至pH = 9，且用EtOAc (5 × 500 mL)萃取產物。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到黃色油狀物(45 g)。藉由矽膠管柱層析法用石油醚/EtOAc (10:1至5:1)溶離來純化黃色油狀物以得到呈黃色油狀之標題化合物(37 g，82%)。 MS(APCI): 260.1 (M+H)。 步驟4：(1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯 向[(1R,5S,6s)-3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯(37 g，140 mmol)於EtOH (1500 mL)中之溶液中添加10%碳上氫氧化鈀(5 g，4 mmol)。使混合物脫氣且藉由氮氣再填充三次且脫氣，且接著藉由氫氣再填充三次。在50℃下在氫氣氛圍(50 PSI)下攪拌混合物16小時。經冷卻反應混合物經氮氣沖洗，過濾且用MeOH (500 mL)洗滌濾餅。在真空中濃縮濾過物以得到呈黃色油狀之(1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯(22 g，91%)。 MS(ES+): 170.1 (M+H)。 (1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯三氟乙酸鹽步驟1：(1R,5S,6s)-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯 在室溫下向[(1R,5S,6s)-3-(第三丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸(400 mg，1.66 mmol，MFCD12198681)於DCM (12 mL)中之溶液中添加乙醇(0.4 mL)、4-二甲胺基吡啶(203 mg，1.66 mmol)及N,N'-二環己基碳化二亞胺(342 mg，1.66 mmol)。在室溫下攪拌所得無色懸浮液16小時。用水(15 mL)及氯化銨水溶液(10 mL)稀釋混合物。用DCM(3 × 25 mL)萃取產物。合併之有機層經鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以得到呈白色固體狀之殘餘物(650 mg)，藉由急驟管柱層析法用溶離EtOAc/石油醚(1%至11%EtOAc)將該殘餘物純化，得到呈無色油狀之標題化合物(350 mg，78%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.15 (q, 2H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 2.17-2.32 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35-1.38 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 0.88-0.92 (m, 1H)。 步驟2 向(1R,5S,6s)-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(340 mg，1.26 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。使混合物濃縮至乾以得到呈褐色液體狀之(1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯三氟乙酸鹽(400 mg，99%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 4.13 (q, 2H), 3.37-3.45 (m, 4H), 2.35 (d, 2H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.06-1.12 (m, 1H)。 (1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯氫氯化物步驟1：(1R,5S,6r)-6-(溴甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯 在5℃下向(1R,5S,6r)-6-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(5.1 g，23.91 mmol，MFCD14525755)於DCM (180 mL)中之溶液中添加四溴化碳(11.9 g，35.9 mmol)及三苯膦(9.41 g，35.9 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌12小時。使反應混合物蒸發至乾且使用管柱層析法用石油醚/EtOAc (100:1至10:1)溶離來純化以得到呈黃色油狀之標題化合物(5.6 g，85%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 3.54 (d, 2H), 3.32-3.43 (m, 4H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.03-1.05 (m, 1H)。 步驟2：(1R,5S,6s)-6-(氰基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯 在室溫下向(1R,5S,6r)-6-(溴甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(6000 mg，21.73 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液中添加氰化鈉(1600 mg，32.6 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。黃色混合物經EtOAc (100 mL)稀釋，經鹽水(100 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 脫水，過濾且蒸發以得到黃色油狀物，使用管柱層析法用石油醚/EtOAc (100:1至5:1)溶離來純化該油狀物以得到呈黃色油狀之標題化合物(4.0 g，83%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.58 (dd, 2H), 3.30-3.35 (m, 2H), 2.45-2.51 (m, 1H), 2.31-2.36 (m, 1H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.88-0.91 (m, 1H)。 步驟3 在0℃下將氯化乙醯基(300 mg，3.82 mmol)添加至無水乙醇(2.5 mL)中且在室溫下在密封燒瓶中攪拌1小時。將(1R,5S,6s)-6-(氰基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(85 mg，0.38 mmol)添加至溶液中且在70℃下攪拌混合物68小時。使溶液冷卻至室溫且濃縮以得到呈白色固體狀之(1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯氫氯化物(80 mg，＞99%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 4.15-4.18 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 4H), 2.36-2.38 (m, 2H), 1.74-1.78 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 3H), 1.14-1.17 (m, 1H)。 (1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基乙酸甲酯氫氯化物步驟1：(1R,5S,6r)-3-苯甲基-6-(氯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷 [(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]甲醇之製備描述於Berliner, M. A.等人.Org . Process Res . Dev .2011 , 15, 1052-1062中。 在10℃下歷經45分鐘時段向[(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]甲醇(620 g，3.05 mol)於甲醇(600 mL)中之攪拌溶液中添加含4M HCl之甲醇(6.2 L)且攪拌混合物15分鐘。使反應混合物緩慢加熱至25℃至30℃，持續2小時。在減壓下蒸發溶劑以得到粗產物。 用醚(1.5 L)濕磨粗產物以得到呈淺褐色固體狀之[(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]甲醇氫氯化物(703 g，96%產率)，其直接用於下一步驟中。 在5℃至10℃下歷經30分鐘時段向[(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]甲醇氫氯化物(699 g，2.91 mol)於甲苯(1.4 L)中之攪拌溶液中添加亞硫醯二氯(693 g，5.83 莫耳)且攪拌15分鐘。使反應混合物溫度緩慢升溫至45℃且攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於EtOAc (5 L)及飽和NaHCO3 溶液(3 L，pH =約8)中且攪拌1小時，接著分離各層。進一步用EtOAc (2 × 2 L)萃取水層。合併之有機層經鹽水洗滌溶液(2.0 L)，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發以得到呈褐色液體狀之標題化合物(611 g，95%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.30 (t, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 3.51-3.56 (m, 4H), 2.87 (d, 2H), 2.29 (d, 2H), 1.54-1.57 (m, 1H), 1.43 (s, 2H)。 步驟2：[(1R,5S,6s)-3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙腈 在室溫下向(1R,5S,6r)-3-苯甲基-6-(氯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(664 g，2.99 mol)於DMF (2.9 L)中之攪拌溶液中添加氰化鈉(191 g，3.89 mol)且使混合物緩慢加熱至50℃持續48小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水(10 L)稀釋且用EtOAc (3 × 4 L)萃取。合併之有機層經水(5 L)、鹽水(3 L)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發。使用管柱層析法用20% EtOAc/石油醚溶離來純化粗產物以得到呈褐色液體狀之標題化合物(593 g，93.2%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.27-7.32 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.45 (d, 2H), 2.28 (d, 2H), 1.33-1.41 (m, 3H)。 步驟3：[(1R,5S,6s)-3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸甲酯 在0℃下歷經1小時時段將氯化乙醯基(2.21 kg，28.3 mol)添加至甲醇(3.77 L)中。使反應溫度緩慢加熱至45℃持續30分鐘。使反應混合物再次冷卻至0℃且在0℃下經2小時之時段添加[(1R,5S,6s)-3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙腈(400 g，1.88 mol)於甲醇(700 mL)中之溶液。使所得溶液緩慢加熱至65℃持續4小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於EtOAc (6 L)及飽和NaHCO3 溶液(4 L，pH 約8)中且攪拌1小時。分離各層且用EtOAc (2  × 1 L)進一步萃取水層。合併之有機層經鹽水溶液(2.0 L)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發以得到呈褐色液體狀之標題化合物(377 g，82%)。1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 7.19-7.31 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.34 (d, 2H), 2.18 (d, 2H), 1.50-1.54 (m, 1H), 1.23 (s, 2H)。 步驟4 在10℃下經30分鐘之時段向[(1R,5S,6s)-3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸甲酯(542 g，2.21 mol)於甲醇(550 mL)中之溶液中添加含4M HCl之甲醇(5.4 L)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑。用醚(1.5 L)濕磨粗產物以得到灰白色固體(545 g，87.7%產率)，其直接用於下一步驟中。在高壓釜中將粗產物(420 g，149 莫耳)溶解於甲醇(4 L)中且在氮氣下用10% Pd(OH)2 /C (41.4 g，50%濕潤)處理，藉由氮氣抽空高壓釜兩次且置放在氫氣(100 psi)氛圍下且加熱至70℃持續8小時。使反應混合物冷卻至室溫且攪拌4小時。反應混合物經由Celite® 之床過濾，藉由甲醇(2 × 1 L)沖洗。在減壓下蒸發濾液。用醚(1 L)濕磨粗產物且藉由過濾採集固體以得到呈灰白色固體狀之(1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基乙酸甲酯氫氯化物(345 g，99%產率)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.25-9.80 (br. s, 2H), 4.05-4.44 (br. s, 1H), 3.2-3.4 (br. s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.30 (d, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.20-1.27 (m, 1H)。 2,6-二氯-4-(1,1-二氟乙基)-5-氟吡啶-3-甲腈步驟1：4-(1,1-二氟乙基)-5-氟基-2,6-二羥基吡啶-3-甲腈 向2,2-二氟丙酸乙酯(10.0 g，72.4 mmol)於THF (10.0 mL中)之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，3.19 g，79.6 mmol)且使混合物加熱至50℃。逐滴添加氟乙酸乙酯(15.4 g，145 mmol)超過1分鐘且在50℃攪拌反應物2小時。在0 ℃下將溶液倒入至氯化銨水溶液(100 mL)中。混合物經EtOAc (3 × 150 mL)萃取，經鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物(13 g)。將粗產物溶解於乙醇(200 mL)中且用2-氰基乙醯胺(5.52 g，65.6 mmol)及哌啶(5.59 g，65.6 mmol)處理。在50℃下攪拌所得無色溶液16小時。自溶液沈澱出產物且藉由過濾採集以得到呈白色固體狀之標題化合物(10 g，70%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.20 (br. s, 2H), 1.89 (t, 3H)。 步驟2 在130℃下攪拌4-(1,1-二氟乙基)-5-氟基-2,6-二羥基吡啶-3-甲腈(10.0 g，45.8 mmol)及五氯化磷(95.5 g，458 mmol)之混合物32小時。使反應混合物冷卻至室溫且在0 ℃下倒入至NaHCO3 水溶液(750 mL)中。用EtOAc (3 × 150 mL)萃取產物，用鹽水(150 mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到黃色油狀物。藉由管柱層析法(EtOAc/石油醚自0:100至3:97)純化粗產物以得到呈黃色油狀之2,6-二氯-4-(1,1-二氟乙基)-5-氟吡啶-3-甲腈(6.0 g，51%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.10 (t, 3H)。 2,4-二氯-6-(1,1-二氟乙基)吡啶步驟1：6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2,4-二醇 在100℃下攪拌6-(1,1-二氟乙基)-2,4-二羥基吡啶-3-甲酸乙酯(10.5 g，42.5 mmol)於6N HCl (100 mL)中之懸浮液16小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發以得到呈白色固體狀之標題化合物(8.0 g，90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.9-8.6 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 1.95 (t, 3H)。 步驟2：2,4-二氯-6-(1,1-二氟乙基)吡啶 在125℃下攪拌6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2,4-二醇(7.0 g，33 mmol)及五氯化磷(34.4 g，165 mmol)之混合物20小時。將混合物用冰水(200 mL)淬滅，且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用管柱層析法用石油醚溶離來純化粗產物以得到呈淡黃色油狀之2,4-二氯-6-(1,1-二氟乙基)吡啶(2.5 g，36%產率)。 MS(ES+): 211.6 (M+H)。實例 實例 1 ： [(1R,5S,6R)-3-{5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸步驟1：{(1R,5S,6s)-3-[6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}乙酸乙酯 在室溫下攪拌2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(2.4 g，9.8 mmol)、(1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯(1.7 g，9.8 mmol)及NaHCO3 (2.6 g，31 mmol)於乙醇(25 mL)中之懸浮液隔夜。濃縮反應混合物，用NaHCO3 飽和水溶液稀釋且用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。合併之有機物經水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(10%至35% EtOAc於正庚烷中)純化粗物質以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.2 g，57%)。 MS (ES+): 374.2 (M+H),1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ: 6.90 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.67-3.53 (m, 2H), 2.43-2.21 (m, 2H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.19 (t, 3H), 0.81 (dt, 1H)。 步驟2：[(1R,5S,6R)-3-{5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯 將{(1R,5S,6s)-3-[6-氯-5-氰基-4-(三氟甲基吡啶)-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}乙酸乙酯(2.1 g，5.7 mmol)、(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-鎓[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸酯(2.0 g，6.2 mmol)、NaHCO3 (1.7 g，20 mmol)懸浮於乙醇中且在80℃下攪拌18小時。反應物經飽和NaHCO3 (200 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得白色固體不經純化即用於下一步驟中。 MS (ES+): 447.0 (M+Na)。 步驟3 將氫氧化鈉(40 mL，1 M水溶液)添加至[(1R,5S,6R)-3-{5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯(2.5 g，5.9 mmol)於乙醇(80 mL)中之懸浮液中且在室溫下攪拌反應物1小時。反應物經濃縮，用水(25 mL)稀釋，藉由1 N HCl酸化至pH = 2且用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到白色固體。。使用相同條件將白色固體與來自其他製備之產物組合以得到純化之1.1 g。使白色固體在MTBE/正庚烷中在回流下漿化3小時且接著在室溫下保持5天。接著過濾漿液且用正庚烷洗滌濾餅以得到呈白色固體狀之實例1 (2.4 g，73%)。(MP = 193.2℃至195.8℃)。接著將固體溶解於回流EtOAc中且經熱過濾。濃縮濾過物且由乙酸乙酯/正庚烷再結晶。藉由真空過濾收集固體且在50℃下在真空烘箱中乾燥2小時以得到呈白色固體之實例1 (1.4 g，44%)。 MP = 189.9-196.8 ℃. MS (ES+): 397.1 (M+H)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ: 12.10 (br. s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.63 (br. s, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.20 (quin, 1H), 4.06 (br. s, 1H), 3.94-3.60 (m, 3H), 3.51 (br. s, 2H), 2.24 (d, 2H), 1.60 (br. d, 2H), 1.40 (d, 3H), 0.74 (br. s, 1H)。實例 2 ： [(1R,5S,6R)-3-{3-氯-5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸步驟1 [(1R,5S,6R)-3-{3-氯-5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯 在室溫下使含[(1R,5S,6R)-3-{5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯(60 mg，0.14 mmol)之DMF (2.5 mL)經N-氯丁二醯亞胺(28.3 mg，0.212 mmol)處理且在25℃下攪拌混合物16小時。混合物經(15 mL)水及飽和氯化銨水溶液(5 mL)稀釋，接著用EtOAc (15 mL × 3)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮以得到呈灰黃色固體之標題化合物(80 mg，定量的)，其直接用於下一步驟中。 步驟2 實例2藉由與實例1步驟3類似的方式，使用[(1R,5S,6R)-3-{3-氯-5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯來製備，且經由製備型逆相HPLC純化以得到呈白色固體狀之實例2 (30 mg，49%)。 MS (ES+): 431.1 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 4.70 (dd, 1H), 4.39-4.25 (m, 2H), 4.24-4.08 (m, 2H), 3.86-3.67 (m, 3H), 2.30 (d, 2H), 1.59 (br. s, 2H), 1.48 (d, 3H), 0.90-0.74 (m, 1H)。實例 3 ： [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸甲酯步驟1：{(1R,5S,6s)-3-[2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}乙酸甲酯 在-72℃下向(1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基乙酸甲酯氫氯化物(120.2 g，627.2 mmol)於DCM (1250 mL)中之溶液中逐滴添加含2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(145.7 g，671.5 mmol)之DCM (50 mL)；用DCM (50 mL)洗滌加料漏斗且將洗液添加至反應瓶中。在反應溫度保持於-70℃至-60℃之間歷經10分鐘添加DIPEA (273 mL，1570 mmol)。在-65℃至  -63℃下攪拌混合物1小時且接著升溫至25℃超過3小時。所得澄清溶液經濃縮至約1/5之初始體積。為獲得濃漿液，添加MTBE (700 mL)及庚烷(700 mL)且在25℃下攪拌所得漿液10分鐘，接著過濾出固體且用MTBE-庚烷(4:1)洗滌。使合併之母液在真空中濃縮至油狀物，其與庚烷(1200 mL)合併。在25℃下攪拌所獲得之異質混合物2.5天。形成白色固體。傾析液體且用庚烷(200 mL)洗滌固體且在氮氣流動下乾燥。所獲得之標題產物未經另外純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 6.47 (s, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.53-3.68 (m, 3H), 2.36-2.49 (m, 1H), 2.21-2.34 (m, 1H), 1.60-1.73 (m, 2H), 0.88-0.97 (m, 1H)。 步驟2 將來自步驟1之{(1R,5S,6s)-3-[2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}乙酸甲酯溶解於乙腈(1500 mL)中且添加[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基氮雜環丁二烯酯(223.0 g，735 mmol)。在60℃下攪拌混合物且在3小時期間添加DIPEA (77.0 mL，442 mmol)。攪拌混合物3小時且接著歷經3小時添加DIPEA (180 mL，1.03 mol)且在60℃下攪拌混合物18小時。 添加額外[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基氮雜環丁二烯酯(18.0 g，59 mmol)且在60℃下攪拌混合物另外18小時。使混合物濃縮至約1/4之初始體積且將所得黃色油狀物分配於500 mL水、400 mL庚烷及400 mL MTBE之間。分離水相且藉由MTBE-庚烷(1:1)混合物(2 × 150 mL)再次萃取。經合併之有機萃取物用120 mL飽和NaHCO3 (120 mL)洗滌，且接著藉由SiO2 (70 g)及無水MgSO4 (70 g)攪拌。過濾出固體且使澄清溶液濃縮以得到216.6 g呈無色油狀之實例3。 MS(ES+): 371.1 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 5.91 (s, 1H), 4.37-4.48 (m, 1H), 3.87-4.05 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 1H),3.41-3.50 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.31 (d, 2H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 0.88-0.96 (m, 1H)。實例 4 ： [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸在5℃至15℃下在攪拌下以小份向未純化之[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸甲酯於甲醇(650 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉(35.1 g，877 mmol)於水(70 mL)中之溶液。使混合物在30分鐘內變得澄清。 在室溫下攪拌澄清溶液3小時，接著濃縮至約1/3之初始體積且殘餘物用水(750 mL)及鹽水(250 mL)稀釋，接著用MTBE(260 mL)及庚烷(130 mL)之混合物洗滌。捨棄有機洗液。用MTBE-庚烷(2:1)混合物(2 × 300 mL)洗滌水相且捨棄有機層。接著使水層與MTBE (250 mL)及庚烷(250 mL)合併且冷卻至0℃。在0℃至4℃下在攪拌下緩慢添加6 M HCl水溶液(130 mL)，接著添加1 M KHSO4 水溶液(150 mL)，且攪拌所得混合物15分鐘。分離有機相且用MTBE(170 mL)及庚烷(170 mL)之混合物進一步萃取水相。經合併之有機萃取物用水-鹽水(1:1)混合物(150 mL)洗滌，經無水MgSO4 (60 g)及SiO2 (60 g)乾燥，過濾，且濃縮以得到無色油狀物。使其與另一批(使用相同條件以相同比例製備)合併(呈濃縮溶液於MTBE中)。在真空中濃縮合併之MTBE溶液，接著添加庚烷(2000 mL)且在逐漸增強之真空下再次濃縮懸浮液以得到所期望之產物(406.0 g)。在60℃至63℃下將此物質之部分(196 g)溶解於MTBE(220 mL)中，緩慢攪拌且在55℃至60℃下添加庚烷(1500 mL)。使混合物接種結晶標題化合物(50 mg)。在60℃下攪拌混合物30分鐘，接著在20分鐘期間添加額外庚烷(1700 mL)。在60℃下攪拌異質混合物2小時且接著緩慢冷卻至25℃且攪拌20小時。使少量固體黏住燒瓶壁且藉由鏟輕易地移動液相且在25℃下進一步攪拌混合物24小時。過濾出固體，用含5% MTBE之庚烷洗滌，在50℃下在真空中乾燥48小時以得到呈白色結晶固體狀之實例4(178.2 g，超過3步驟73%)。亦使用無需接種之類似純化條件獲得實例4之結晶固體。 MP: 122-123℃，[α]D +86.3o (CDCl3, c = 1.37)。MS(ES+): 357.3 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.84 (br. s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.38-4.51 (m, 1H), 3.89-4.10 (m, 3H), 3.53-3.66 (m, 1H), 3.41-3.53 (m, 2H), 2.30-2.46 (m, 3H), 1.94 (ddt, 1H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 0.94 (m, 1H)。 使用配備有Cu輻射源之Bruker AXS D4 Endeavor繞射儀來進行粉末X射線繞射分析。發散狹縫設定在0.6 mm下，同時二級光學器件使用可變狹縫。藉由PSD-Lynx Eye偵測器偵測繞射輻射。將X射線管電壓及電流分別設定為40 kV及40 mA。使用0.020度步長及0.3秒步時，在Cu波長Kα1 = 1.54056 Å之3.0度至40.0度2-θ處，在θ-2θ測角計中收集資料。藉由將其放入矽低含量背景樣本固持器中且在收集期間旋轉來製備樣本。使用Bruker DIFFRAC Plus軟體收集資料，且藉由EVA diffract plus軟體執行分析。 在峰值搜索之前不處理PXRD資料檔案。使用EVA軟體中之峰值搜索算法，使用經臨限值為1且寬度值為0.3所選擇之峰值來進行初步峰賦值。視覺檢查自動化賦值之輸出以確保有效性，且必要時進行人工調節。通常選擇相對強度≥ 3%之峰。亦捨棄未解析出或與雜訊一致之峰。USP及JP中所陳述之與PXRD之峰值位點相關的典型誤差為至多+/- 0.2°。 用於實例4之結晶游離酸的特徵峰包括約9.0°、10.4°、15.0°及21.4°+/- 0.2°之角2Ɵ (°)值。實例4之結晶游離酸之又一實施例為其中特徵峰包括約9.0°、15.0°、19.6°、21.4°及26.5°+/- 0.2°之角2Ɵ (°)值。實例4之結晶游離酸之又一實施例為其中特徵峰包括約9.0°、10.4°、11.5°、15.0°、16.5°、19.6°、21.4°及26.5°+/- 0.2°之角2Ɵ (°)值。實例4之結晶游離酸之又一實施例為其中特徵峰包括約10.4°、11.5°、15.0°19.6°及26.5°+/- 0.2°之角2Ɵ (°)值。表1提供實例4之結晶游離酸的PXRD峰值清單，+/- 0.2°應用於該等峰值。圖 1 提供實例4之結晶游離酸之PXRD圖案。表 1 ： 實例4之結晶游離酸之PXRD峰值清單 實例 5 ： [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸步驟1：[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸甲酯 在60℃下加熱{(1R,5S,6s)-3-[2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}乙酸甲酯(1.55 g，4.60 mmol)、(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-鎓[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸酯(1.62 g，5.10 mmol)、三乙胺(1.6 mL，12.0 mmol)及乙腈(15.4 mL)之溶液16小時。使反應物冷卻至室溫且濃縮。添加水(15 mL)且用EtOAc (10 mL × 3)萃取反應物。合併之有機層經濃縮且藉由矽膠管柱急驟層析(EtOAc/庚烷，0%至100%)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(1.3 g，73%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 5.98 (s, 1H), 4.31 (ddd, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 4.09-3.89 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.34 (d, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.54 (d, 3H), 0.98-0.88 (m, 1H)。 步驟2 向[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸甲酯(1.30 g，3.36 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加2 M NaOH水溶液(4.2 mL，8.4 mmol)。在室溫下3小時之後，用1 M硫酸氫鉀水溶液(10 mL)淬滅反應，用第三丁基甲基醚(10 mL × 3)萃取且濃縮以得到實例5 (1.2 g，96%)。藉由混合實例5 (500 mg，1.34 mmol)與1 M NaOH (1.34 mL，1.34 mmol)製得結晶鈉鹽形式。在室溫下攪拌溶液5分鐘接著在減壓下乾燥以得到白色固體。添加EtOAc (3 mL)、庚烷(0.5 mL)及水(0.1 mL)且在室溫下攪拌懸浮液16小時。分離所得白色固體且乾燥以得到呈結晶鈉鹽形式之實例5。 MS(AP+): 373.4 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ:5.96 (s, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.06-3.88 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.65-3.53 (s, 1H), 3.53-3.43 (m,  2H), 2.45-2.27 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 0.97-0.87 (m, 1H)。 使用配備有Cu輻射源之Bruker AXS D4 Endeavor繞射儀來進行粉末X射線繞射分析。發散狹縫設定在0.6 mm下，同時二級光學器件使用可變狹縫。藉由PSD-Lynx Eye偵測器偵測繞射輻射。將X射線管電壓及電流分別設定為40 kV及40 mA。使用0.020度步長及0.3秒步時，在Cu波長Kα1 = 1.54056 Å之3.0度至40.0度2-θ處，在θ-2θ測角計中收集資料。藉由將其放入矽低含量背景樣本固持器中且在收集期間旋轉來製備樣本。使用Bruker DIFFRAC Plus軟體收集資料，且藉由EVA diffract plus軟體執行分析。 在峰值搜索之前不處理PXRD資料檔案。使用EVA軟體中之峰值搜索算法，使用經臨限值為1且寬度值為0.3所選擇之峰值來進行初步峰賦值。視覺檢查自動化賦值之輸出以確保有效性，且必要時進行人工調節。通常選擇相對強度≥ 3%之峰。亦捨棄未解析出或與雜訊一致之峰。USP及JP中所陳述之與PXRD之峰值位點相關的典型誤差為至多+/- 0.2°。 實例5之結晶鈉鹽之特徵峰包括約5.9°、11.5°、11.8°、13.3°、21.5° +/- 0.2°之角2Ɵ (°)值。實例5之結晶鈉鹽之又一實施例為其中特徵峰包括約5.9°、10.3°、11.5°、11.8°、13.3°、16.5°、21.5°及22.6°+/- 0.2°之角2Ɵ (°)值。實例5之結晶鈉鹽之又一實施例為其中特徵峰包括約5.9°、10.3°、11.8°、16.5°及21.5° +/- 0.2°之角2Ɵ (°)值。表 2 提供實例5之結晶鈉鹽之PXRD峰值清單，+/- 0.2°應用於該等峰值。圖 2 提供實例5之結晶鈉鹽之PXRD圖案。表 2 ：實例5之結晶鈉鹽之PXRD峰值清單 實例 6 ：{(1R,5S,6s)-3-[2-環丁基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}乙酸步驟1：{(1R,5S,6s)-3-[2-環丁基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}乙酸乙酯 向{(1R,5S,6s)-3-[2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}乙酸乙酯(50 mg，0.14 mmol；以與實例3之步驟1中獲得之化合物類似的方式製備)於無水DMF(3 mL)中之溶液中添加(t Bu3 P)2 Pd (7.3 mg，0.014 mmol)。用氮氣淨化混合物且添加溴化環丁基鋅於THF (0.86 mL，0.43 mmol)中之0.5 M溶液。藉由氮氣沖洗所得灰色懸浮液且接著在100℃下在封端小瓶中攪拌1小時。將混合物倒入至飽和NH4 Cl水溶液(15 mL)中且用EtOAc(3 × 15 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，用混合物EtOAc-石油醚(1:5)溶離以得到呈無色膠狀之標題化合物(45 mg，85%產率)。 MS(ES+):  369.9 (M+H)。 步驟2 以與實例1步驟3類似的方式，使用{(1R,5S,6s)-3-[2-環丁基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}乙酸乙酯合成實例6，且藉由逆相製備型HPLC純化以獲得呈白色固體之15 mg (36%產率)。 MS(ES+):  342.1 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 6.57 (s, 1H), 4.04-4.18 (m, 1H), 3.46-3.76 (m, 4H), 2.20-2.50 (m, 6H), 1.98-2.14 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 1.57-1.76 (m, 2H), 0.79-0.94 (m, 1H)。實例 7 ：[(1R,5S,6R)-3-{5-環丙基-2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸步驟1：[(1R,5S,6R)-3-{5-環丙基-2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯 向[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯(100 mg，0.250 mmol；以與實例5之步驟1中獲得化合物類似的方式合成)中添加環丙基三氟硼酸鉀(185 mg，1.25 mmol)、AgNO3 (8.5 mg，0.050 mmol)、K2 S2 O8 (338 mg，1.25 mmol)、DCE (5.0 mL)及水(5.0 mL)。接著添加TFA (57 mg，0.50 mmol)。使反應瓶封蓋且在50℃下攪拌反應混合物16小時。用氯化銨水溶液(10 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮以得到呈黃色油狀之粗產物，藉由製備型TLC用含10% MeOH之DCM將其純化以得到呈無色油狀之標題化合物(30 mg，27%)。 MS(ES+): 441.1 (M+H)。 步驟2 以與實例1步驟3類似的方式，使用[(1R,5S,6R)-3-{5-環丙基-2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯合成實例7，且藉由逆相製備型HPLC純化以獲得呈白色固體之10 mg (36%產率)。 MS(ES+): 413.1 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 4.30-4.19 (m, 3H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 3H), 2.31 (d, 2H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 2H)。實例 8 ：[(1R,5S,6R)-3-{5-乙基-2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸步驟1：[(1R,5S,6R)-3-{5-溴基-2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯 向0℃之[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯(100 mg，0.259 mmol；以與含[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸甲酯類似的方式製得)於無水乙腈(10 mL)中之溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(60 mg，0.29 mmol，85%純度)且在0℃下攪拌反應物1小時。混合物用碳酸氫鈉水溶液稀釋，用EtOAc (30 mL × 3)萃取且合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到粗物質，藉由矽膠層析(含EtOAc之石油醚，0%至40%)將該粗物質純化呈淡黃色固體狀之標題化合物(110 mg，91%產率)。 步驟2：[(1R,5S,6R)-3-{5-乙烯基-2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯 向[(1R,5S,6R)-3-{5-溴基-2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯(50 mg，0.11 mmol)、三丁基乙烯基錫(51 mg，0.16 mmol)及含Pd(PPh3 )2 Cl2 (11 mg，0.015 mmol)之無水二噁烷(5.0 mL)之混合物中添加四丁基溴化銨(35 mg，0.11 mmol)。在50℃下攪拌紅色反應混合物16小時。用NH4 Cl水溶液稀釋黑色反應混合物，用EtOAc (20 mL)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮濾液以得到呈紅色油狀之粗產物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc = 1:1)純化以得到粗產物，且在相同條件下藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc = 1:1)再純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(15 mg)。MS (ES+): 427.1 (M+H)。 步驟3：[(1R,5S,6R)-3-{5-乙烯基-2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯 向[(1R,5S,6R)-3-{5-乙烯基-2-[-(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯(50 mg，0.020 mmol，17%純度)於無水乙醇(10.0 mL)中之混合物中添加Pd/C (2.1 mg，0.0020 mmol)。在25℃下在氫氣氛圍(30 Psi)下攪拌黑色懸浮液16.0小時。過濾催化劑且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之所需產物35 mg。 步驟4 以與實例1步驟3類似的方式使用[(1R,5S,6R)-3-{5-乙烯基-2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯合成實例8且經由製備型逆相層析法純化以得到呈白色固體之6 mg。 MS (ES+): 401.0 (M+H)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 4.22 (dd, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.45-3.48 (m, 1H), 2.73 (q, 2H), 2.36 - 2.29 (d, 2H), 1.63-1.59 (br. m 2H), 1.49 (d, 3H), 1.03 (t, 3H), 0.91-0.83 (m, 1H)。實例 9 ：(2S,3R)-2,3-二甲基-1-[4-{(1R,5S,6S)-6-[(甲磺醯基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氮雜環丁-3-醇步驟1：(1R,5S,6r)-3-苯甲基-6-(碘甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷 將甲烷磺酸[(1R,5S,6r)-3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]甲酯(600 mg，2.13 mmol)及NaI (639 mg，4.26 mmol)懸浮於MeCN (5 mL)中且攪拌16小時。用NH4 Cl(20 mL)稀釋白色懸浮液且用EtOAc (30 ml × 3)萃取。合併之有機相經濃縮以得到紅色油狀物，藉由矽膠管柱急驟層析(石油醚/EtOAc 0至40%)將該物質純化以分離得到呈黃色油狀之標題化合物(500 mg，75%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.36 - 7.18 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 2H)。 步驟2：(1R,5S,6r)-3-苯甲基-6-[(甲磺醯基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷 將(1R,5S,6r)-3-苯甲基-6-(碘甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(500 mg，1.60 mmol)溶解於EtOH (10 mL)中。逐份添加甲烷亞磺酸鈉(489 mg，4.79 mmol)。在80℃下攪拌黃色溶液16小時，接著在室溫下攪拌48小時。反應物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (30 ml × 3)萃取。合併之有機相經濃縮以得到無色油狀物，藉由矽膠管柱急驟層析(石油醚/EtOAc 50%至80%)將其純化以分離呈黃色固體之標題化合物(310 mg，73%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41 - 7.10 (m, 5H), 3.59 (s, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 5H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 2H)。 步驟3：(1R,5S,6r)-6-[(甲磺醯基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷 將(1R,5S,6r)-3-苯甲基-6-[(甲磺醯基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(310 mg，1.17 mmol)溶解於EtOH (10 mL)中且添加10 wt% Pd/C (249 mg，0.234 mmol)。在50 psi之H2 下攪拌懸浮液48小時。反應物經過濾且濃縮濾液以得到白色固體(200 mg，98%)且不經純化即直接用於下一步驟中。 步驟4 以類似於實例1步驟1至2，以(1R,5S,6r)-6-[(甲磺醯基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(40 mg，0.11 mmol)為起始物製備實例9。完成後，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應且用EtOAc萃取。有機相經濃縮且藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18 250*50 10µm含26% MeCN之水(0.225%甲酸)至含46% MeCN之水(0.225%甲酸))純化以分離呈白色固體之實例9 (30 mg，超過兩個步驟25%產率)。 MS(ES+): 420.9 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.13 (s, 1H), 4.16 (q, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.16 (d, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.42 (d, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.98 (tt, 1H)。實例 10 ：2-[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-N-(甲磺醯基)乙醯胺將[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸(75 mg，0.21 mmol)溶解於DCM (6 mL)中.添加羰基二咪唑(34 mg，0.21 mmol)。在2小時之後，添加甲磺醯胺(22 mg，0.23 mmol)及1,8-二氮雜雙環十一-7-烯(38 mg，0.25 mmol)。在攪拌16小時之後，用NH4 Cl溶液(15 mL)稀釋且用DCM (15 ml × 3)萃取。濃縮合併之有機相且藉由製備型HPLC (Agela Durashell C18 150*25 5u移動相：含43% MeCN之水(0.225%甲酸)至含63% MeCN之水(0.225% FA))純化粗物質以分離呈白色固體之實例10 (32 mg，35%)。 MS(ES+): 434.0 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.05 (s, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 4.04 - 3.83 (m, 3H), 3.71 - 3.40 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.34 (d, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (d, 3H), 0.90 - 0.79 (m, 1H)。實例 11 ：(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-6-(1H-四唑-5-基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷步驟1：(1R,5S,6s)-6-(1H-四唑-5-基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯 將(1R,5S,6s)-6-(氰基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(50 mg，0.22 mmol)溶解於甲苯(2 mL)中且添加疊氮化三丁基錫(224 mg，0.675 mmol)。使反應物回流16小時且隨後冷卻至室溫。用飽和Na2 CO3 水溶液(5 mL)及水(5 mL)稀釋反應物且用DCM (15 mL × 2)洗滌。接著使水層酸化至pH = 5且用10:1 CH2 Cl2 :MeOH (15 mL × 3)萃取。合併之有機相經濃縮以得到呈無色油狀之標題化合物(50 mg，84%)。可使用此化合物而不經進一步純化。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.29 (m, 2H), 3.08 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.13 - 1.02 (m, 1H)。 步驟2：(1R,5S,6s)-6-(1H-四唑-5-基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷三氟乙酸鹽 將(1R,5S,6s)-6-(1H-四唑-5-基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(45 mg，0.10 mmol)溶解於DCM (3 mL)中且添加TFA (1.5 mL)。在室溫下2小時之後，使反應物濃縮至乾以得到標題化合物，使用該化合物而不經進一步純化。 步驟3 類似於實例1步驟1至2自(1R,5S,6s)-6-(1H-四唑-5-基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(三氟乙酸鹽，70 mg，0.12 mmol)製得實例11。完成後，用飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應，酸化至pH = 5，且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。有機物經濃縮且藉由製備型HPLC (Daiso 150*25 5µm，含36% MeCN之水(0.225%甲酸)至含66% MeCN之水(0.225%甲酸))純化以分離呈白色固體之實例11 (9 mg，19%)。 MS(ES+): 381.0 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.07 (s, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 4.09 - 3.84 (m, 3H), 3.72 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 1H)。實例 12 ： [(1R,5S,6R)-3-{3-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]吡啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸步驟1：乙基-3-胺基-4,4-二氟戊-2-烯酸酯 分兩個單獨批次，將EtOAc (6.0 g，70 mmol)於THF (50 mL)中之溶液分部分添加至氫化鈉(60%於礦物油中，2.72 g，68.1 mmol)。完成添加後，歷經15分鐘以逐滴方式添加2,2-二氟丙酸乙酯(11.3 g，81.7 mmol)。在50℃下加熱反應混合物4小時，接著在室溫下攪拌16 h小時。將反應混合物倒入至10%硫酸(50 mL)中且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物經合併且使用管柱層析法用EtOAc/石油醚(1:5)溶離來純化以得到黃色油狀物。將產物溶解於乙醇(150 mL)中且用乙酸銨(42.8 g，555 mmol)處理。在80℃下加熱混合物16小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物用NaHCO3 水溶液(100 mL)稀釋且用DCM (2 × 100 mL)萃取。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(22.5 g，90.5%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 4.89 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 1.81 (t, 3H), 1.28 (t, 3H)。 步驟2：乙基-3-[(3-乙氧基-3-氧代丙醯基)胺基]-4,4-二氟戊-2-烯酸酯 在0℃下向乙基-3-胺基-4,4-二氟戊-2-烯酸酯(22.5 g，126 mmol)及吡啶(11.9 g，151 mmol)於DCM (250 mL)中之溶液中逐滴添加3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(18.9 g，126 mmol)。在室溫下攪拌溶液16小時。反應混合物用1N HCl (250 mL)及NaHCO3 飽和水溶液(250 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。 使用管柱層析法用EtOAc/石油醚(1:10)溶離來純化粗產物以得到呈淡黃色油狀之標題化合物(18.9 g，51.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 10.53 (br. s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.18-4.28 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 1.99 (t, 3H), 1.23-1.39 (m, 6H)。 步驟3：6-(1,1-二氟乙基)-2,4-二羥基吡啶-3-甲酸乙酯 在80℃攪拌乙基-3-[(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)胺基]-4,4-二氟戊-2-烯酸酯(18.9 g，64.4 mmol)及第三丁醇鉀(8.68 g，77.3 mmol)於EtOH (100 mL)中之懸浮液4小時，接著在10℃下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑且將殘餘物倒入至冰水(150 mL)中。用2N HCl水溶液將所得溶液酸化至pH = 2。用EtOAc (2×200 mL)萃取產物。合併之有機層經過濾，且收集白色餅狀物(13.0 g)。使濾液濃縮至乾燥且用MeOH洗滌以得到額外白色固體(1.5 g)，使其與過濾固體組合以得到呈白色固體之標題化合物(14.5 g，91%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.82 (br. s, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.23 (q, 2H), 1.92 (t, 3H), 1.28 (t, 3H)。 步驟4：6-(1,1-二氟乙基)-2,4-二乙氧基吡啶-3-甲酸乙酯 在0℃下向6-(1,1-二氟乙基)-2,4-二羥基吡啶-3-甲酸乙酯(2.00 g，8.09 mmol)及固體碳酸鉀(2.80 g，20.2 mmol)於DMF (35 mL)中之混合物中逐滴添加碘乙烷(2.52 g，16.2 mmol)。在30℃下攪拌混合物16小時。反應混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 35 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物(2.51 g，＞ 100%)，其直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 6.87 (s, 1H), 4.36-4.44 (m, 4H), 4.15 (q, 2H), 1.94 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 1.33-1.39 (m, 6H)。 步驟5：5-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2,4-二乙氧基吡啶-3-甲酸乙酯 向6-(1,1-二氟乙基)-2,4-二羥基吡啶-3-甲酸乙酯(2.50 g，8.24 mmol)於乙腈(30 mL)中之溶液中添加N-氯丁二醯亞胺(2.20 g，16.5 mmol)。在100℃下攪拌無色反應混合物16小時。用水(120 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)稀釋反應混合物。將產物用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法用EtOAc/石油醚(0:100至96:4)溶離來純化粗產物以得到呈淡黃色油狀之標題化合物(2.1 g，75%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 4.33-4.34 (m, 4H), 4.21 (q, 2H), 2.02 (t, 3H), 1.35-1.46 (m, 9H)。 步驟6：5-氯-6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2,4-二醇 在110℃攪拌5-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2,4-二乙氧基吡啶-3-甲酸乙酯(2.10 g，6.21 mmol)於48%氫溴酸水溶液(25 mL)中之溶液48小時。反應混合物經濃縮且用氫氧化銨(6 mL)處理。濃縮反應混合物以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(3.1 g，＞ 100%，30%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 6.36 (s, 1H), 1.93 (t, 3H)。 步驟7：3,4,6-三氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶 在100℃下攪拌5-氯-6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2,4-二醇(1.80 g，2.6 mmol，30%純度)於氧氯化磷(18 mL)及DMF (4.5 mL)中之混合物16小時。將反應混合物倒入至冰水(80 mL)中，且用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。合併之有機層經鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用管柱層析法用EtOAc/石油醚(0:100至0.5:99.5)溶離來純化粗產物以得到呈白色固體狀之標題化合物(540 mg，85%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 7.56 (s, 1H), 2.08 (t, 3H)。 步驟8：{(1R,5S,6s)-3-[3,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}乙酸乙酯 在60℃下攪拌3,4,6-三氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶(50 mg，0.2 mmol)、(1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基乙酸乙酯(34 mg，0.20 mmol)及三乙胺(62 mg，0.61 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物16小時。混合物用水(15 mL)及氯化銨水溶液(10 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用管柱層析法用EtOAc/石油醚(0:100至7:93)溶離來純化粗產物以得到呈黃色固體之標題化合物(70 mg)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 6.84 (s, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.02-4.08 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H), 2.33 (d, 2H), 1.97 (t, 3H), 1.57-1.62 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 0.99-1.06 (m, 1H)。 步驟9 在氮氣下向{(1R,5S,6s)-3-[3,6-二氯-2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}乙酸乙酯(70 mg，0.18 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-鎓[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸酯(64.3 mg，0.200 mmol)、第三丁醇鈉(71.0 mg，0.738 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II) (6.73 mg，0.00923 mmol)及2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯(4.31 mg，0.00923 mmol)。在70℃攪拌反應混合物16小時，接著在80℃下攪拌40小時。經冷卻之反應混合物用水稀釋，藉由2N HCl酸化至pH = 5，且用EtOAc (3 × 25 mL)萃取，合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使用製備型薄層層析純化粗產物且接著使用製備型HPLC純化以得到呈白色固體之實例12 (10.5 mg，14%)。 MS(ES+): 401.9 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 5.78 (s, 1H), 4.09-4.15 (m, 2H), 3.88-3.96 (m, 3H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 2H), 2.26 (d, 2H), 1.92 (t, 3H), 1.49-1.51 (m, 2H), 1.46 (d, 3H), 1.14-1.18 (m, 1H)。實例 13 ： [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-5-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸向[(1R,5S,6R)-3-{5-溴基-2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸乙酯(50 mg，0.13 mmol)於甲醇(5.0 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(16.9 mg，0.313 mmol)及溴化銅(I) (2.2 mg，0.016 mmol)且加熱至60℃持續16小時。添加額外溴化銅(I) (2.2 mg，0.016 mmol)且在60℃下加熱反應16小時。用氯化銨水溶液稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物，藉由逆相製備型HPLC純化該粗產物以得到呈白色固體狀之20 mg實例13 (48%產率)。 MS (ES+): 403.0 (M+H)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 4.19-3.97 (m, 5H), 3.64-3.57 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.30 (br. d, 2H), 1.57 (br. s, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.91-0.81 (m, 1H)。生物資料 研發篩選分析用於涉及使用KHK反應之產物以驅動動力學模式中之吸光信號的耦合酶系統的KHK。KHK獲取果糖及ATP且將其轉化成F1P及ADP。接著將ADP用作將PEP轉化成丙酮酸酯之丙酮酸激酶的基質，該丙酮酸酯接著在NADH伴隨氧化成NAD+的情況下藉由乳酸脫氫酶還原成乳酸酯。藉由在340 nm處量測吸收率監測產生之NADH損耗。 重組型人類KHK-C及KHK-A在大腸桿菌中表現為His-標記之融合蛋白質且使用Ni-NTA層析純化。cDNA基於NCBI refseq NP_006479.1以及N端His-標記及凝血酶裂解位點之序列合成且選殖至pET28a (+)載體中。蛋白質使用IPTG誘導在BL-21 (DE3)中表現且使用Ni-NTA管柱純化接著由Superdex 75純化。用凝血酶處理經純化之KHK-C及KHK-A以移除His-標記，且使用Ni-NTA/鏈黴親和素親和純化進行最終清除。蛋白質製備型在SDS-PAGE上為約95%純度且藉由質量波譜測定法確認分子量為32663 Da (期望值32667 Da)。 在一種分析(被稱作分析A)中，使用384孔型Corning 3653分析盤，且在室溫下藉由UV-Vis波譜學以連續模式進行監測。在DMSO中製備化合物作為4 mM儲備液，在Biomek FX (Beckman Coulter)上使用11點半方案稀釋對數，且在室溫下與含有50 mM HEPES、pH 7.4、140 mM KCl、3.5 mM MgCl2 、0.8 mM果糖、2 mM TCEP、0.8 mM PEP、0.7 mM NADH、0.01% Triton X-100、30 U/mL丙酮酸激酶-乳酸脫氫酶及10 nM純化KHK-C之反應混合物一起培育30分鐘。各孔中之化合物濃度範圍介於1 nM至100 µM。藉由添加0.2 mM ATP引發反應。在添加ATP之後，用SpectraMax讀取器(分子器件)量測吸收率30分鐘。所提供之濃度係基於40 µL之最終混合物體積(被稱作最終濃度)。 對照：將2 µM最終濃度之N8-(環丙基甲基)-N4-(2-(甲硫基)苯基)-2-(六氫吡口并-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4,8-二胺用作高百分比作用(HPE)對照，且將所有反應孔中存在之2.5% DMSO用作零百分比作用(ZPE)對照。300秒至1800秒時間窗口獲得以1000*AU/min (每分鐘吸收率單位)之單位的反應速率，且分別計算各16孔之ZPE及HPE對照的平均值，AveZPE及AveHPE。 使用此等式計算各孔之抑制百分比(%抑制)： 100 - 100 × (化合物吸收速率值- AveHPE )(AveZPE - AveHPE ) 接著使用格拉夫帕德稜鏡(GraphPad Prism)對照化合物濃度之對數繪製%抑制，且使用非線性回歸分析資料擬合等式「對數[化合物]對比反應--可變斜率」以得到IC50 值。對於所測試之各化合物，所得到之IC50 為基於在個別天所進行之至少兩個獨立分析的平均值。 在第二KHK分析(被稱作分析B)中檢測具有IC50 值小於20 nM之化合物，使用少10倍之酶且量測吸收率3小時以得到比分析A之下限低10 nM之IC50 值。在DMSO中製備化合物為4 µM儲備液，在跨越97 pM至100 nM之濃度範圍的Biomek FX上使用11點2倍稀釋方案稀釋，且與以如同分析A但含有1 nM KHK-C之類似方式所製備的反應混合物一起培育。藉由添加0.2 mM ATP引發反應，且在340 nm處監測吸收率3小時。如上文所描述計算反應速率及IC50 值。 在高果糖及ATP濃度、將與KHK酶之天然基質之生理濃度更一致的條件下進行第三KHK分析(被稱作分析C)。除使用8 mM果糖及2 mM ATP，及使用半對數稀釋方案之10 pM至1 µM或50 pM至5 µM之化合物濃度範圍外，如上文對於分析B所描述進行分析C。 使用人類KHK-A進行第四分析(被稱作分析D)以評定化合物在抑制此酶之活性中的效能。在DMSO中製備化合物作為4 µM儲備液，在跨越0.25 nM至250 nM之最終濃度範圍的Biomek FX上使用11點2倍稀釋方案稀釋，且與以如同分析A但含有8 mM果糖及1 nM KHK-A之類似方式所製備的反應混合物一起培育。藉由添加0.2 mM ATP引發反應，且在340 nm處監測吸收率3小時。如上文所描述計算反應速率及IC50 值。表 3 . 分析 A 、 B 、 C 及 D + 之 生物資料 + 基於(#)每一實例操作數的平均IC50 。 使用類似於識別為「Ref. Ex. #」之列中所列出之參考實例的條件，作出非決定性、常規改變來製備在表 4 中所呈現之以下實例。表 4 亦含有對於此等實例之來自分析A的生物資料。在圖 3 中可見來自表4之此等實例的結構。表 4 . 分析 A 之 實例及生物資料 + 基於(#)每一實例操作數的平均IC50 。 *實例37及38使用方法1：管柱：Xbridge C18 2.1×50 mm 5μm。溫度：40℃。移動相A：含0.0375% TFA之H2 O。移動相B：含0.01875% TFA之乙腈。初始條件：B：1%，A：99%。梯度：B:1%，A:99%至B:5%，A:95%自t = 0.00 min至0.60 min，接著自t= 0.60 min至4.00 min為B:100%，接著B:1%，自t = 4.00 min至4.30 min為A:99%，保持直至t = 4.70 min。流速= 0.8 mL/min，2 µL注射劑體積。 **實例39及51使用方法2：管柱：Xbridge C18 2.1×50 mm 5 μm。溫度：40℃。移動相A：含0.0375% TFA之H2 O。移動相B：含0.01875% TFA之乙腈。初始條件：B：10%，A：90%。自t = 0.00 min保持至0.50 min。梯度：自t = 0.50 min至4.00 min為B：10%，A：90%至B：100%，A：0%，接著自t= 4.00 min至4.30 min為B：10%，A：90%，保持直至t= 4.70 min。流速= 0.8 mL/min，2 µL注射體積。 ***實例53及54使用方法3：管柱：OJ -H 4.6×100 mm，5 µm；移動相A：甲醇(v/v)；移動相B：CO2 (v/v)。梯度：80.0% CO2 /20.0%甲醇等濃度超過5 min。流動：1.5 mL/min。反壓力：100 Bar。
圖1提供實例4之結晶游離酸之PXRD圖案。 圖2提供實例5之結晶鈉鹽之PXRD圖案。 圖3提供來自表4之實例之結構。

Claims (24)

  1. 一種式I化合物或其醫藥學上之鹽，其中 Y為N或C-CN； Z為N或CH； X為N或CR3 ； 其限制條件為Y、Z或X中之至少一者為N； R1 為C3 - 7 環烷基或4員至7員雜環部分，其中該雜環部分含有獨立地選自氮、氧及硫之1至2個原子，且其中該環烷基或雜環部分具有獨立地選自-C1 - 3 烷基及-OH之0至3個取代基，其限制條件為不超過一個-OH取代基；或 N(C1 - 3 烷基)2 、NH(C1 - 3 烷基)或NH(C3 - 4 環烷基)，其中各C1 - 3 烷基經0至1個OH取代； R2 為-(L)m -CON(RN )2 、-(L)m -SO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 RS 、-L-(CH2 )n CO2 H、-L-(CH2 )n C(O)RC 、-L-(CH2 )n CONHSO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 NHCORS 、-L-(CH2 )n SO2 NHCONH2 ，或-L-(CH2 )n 四唑-5-基； m為0或1； n為0或1； RN 為H或-C1 - 3 烷基； RS 為H或-C1 - 3 烷基； L為CH2 、CHF或CF2 ； RC 為-C1 - 4 烷氧基、-C1 - 4 烷氧基羰氧基-C1 - 4 烷氧基，或-C1 - 4 烷基羰氧基-C1 - 4 烷氧基； R3 為H、鹵基、-CN、-C1 - 3 烷基、-OC1 - 3 烷基、經1至3個鹵素原子取代之-C1 - 3 烷基，或-C3 - 4 環烷基；及 R4 為環丙基、環丁基或如化合價允許經0至5個鹵素原子取代之-C1 - 3 烷基。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y為N或C-CN； Z為N或CH； X為CR3 ； 其限制條件為Y或Z中之至少一者為N； R1 為C3 - 7 環烷基或4員至7員雜環部分，其中該雜環部分含有獨立地選自氮、氧及硫之1至2個原子，且其中該環烷基或雜環部分具有獨立地選自-C1 - 3 烷基及-OH之0至3個取代基，其限制條件為不超過一個-OH取代基；或 N(C1 - 3 烷基)2 、NH(C1 - 3 烷基)或NH(C3 - 4 環烷基)，其中各C1 - 3 烷基經0至1個OH取代； R2 為-(L)m -CON(RN )2 、-(L)m -SO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 RS 、-L-(CH2 )n CO2 H、-L-(CH2 )n C(O)RC 、-L-(CH2 )n CONHSO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 NHCORS 、-L-(CH2 )n SO2 NHCONH2 ，或-L-(CH2 )n 四唑-5-基； m為0或1； n為0或1； RN 為H或-C1 - 3 烷基； RS 為H或-C1 - 3 烷基； L為CH2 、CHF或CF2 ； RC 為-C1 - 4 烷氧基、-C1 - 4 烷氧基羰氧基-C1 - 4 烷氧基，或-C1 - 4 烷基羰氧基-C1 - 4 烷氧基； R3 為H、鹵基、-CN、-C1 - 3 烷基、-OC1 - 3 烷基、經1至3個鹵素原子取代之-C1 - 3 烷基，或-C3 - 4 環烷基；及 R4 為如化合價所允許經0至5個鹵素原子取代之-C1 - 3 烷基。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，或其醫藥學上之鹽，其中 Y為C-CN； Z為N； X為CR3 ； R1 為C3 - 7 環烷基或4員至7員雜環部分，其中該雜環部分含有獨立地選自氮、氧及硫之1至2個原子，且其中該環烷基或雜環部分具有獨立地選自-C1 - 3 烷基及-OH之0至3個取代基，其限制條件為不超過一個-OH取代基； R2 為-(L)m -CON(RN )2 、-(L)m -SO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 RS 、-L-(CH2 )n CO2 H、-L-(CH2 )n C(O)RC 、-L-(CH2 )n CONHSO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 NHCORS ，或-L-(CH2 )n 四唑-5-基； m為0或1； n為0或1； RN 為H或-C1 - 3 烷基； RS 為H或-C1 - 3 烷基； L為CH2 、CHF或CF2 ； RC 為-C1 - 4 烷氧基、-C1 - 4 烷氧基羰氧基-C1 - 4 烷氧基，或-C1 - 4 烷基羰氧基-C1 - 4 烷氧基； R3 為H、鹵基、-CN、-C1 - 3 烷基、-OC1 - 3 烷基、經1至3個鹵素原子取代之-C1 - 3 烷基，或-C3 - 4 環烷基；及 R4 為如化合價所允許經0至5個鹵素原子取代之-C1 - 3 烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y為N； Z為N； X為CR3 ； R1 為C3 - 7 環烷基或4員至7員雜環部分，其中該雜環部分含有獨立地選自氮、氧及硫之1至2個原子，且其中該環烷基或雜環部分具有獨立地選自-C1 - 3 烷基及-OH之0至3個取代基，其限制條件為不超過一個-OH取代基； R2 為-(L)m -CON(RN )2 、-(L)m -SO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 RS 、-L-(CH2 )n CO2 H、-L-(CH2 )n C(O)RC 、-L-(CH2 )n CONHSO2 RS 、-L-(CH2 )n SO2 NHCORS ，或-L-(CH2 )n 四唑-5-基； m為0或1； n為0或1； RN 為H或-C1 - 3 烷基； RS 為H或-C1 - 3 烷基； L為CH2 、CHF或CF2 ； RC 為-C1 - 4 烷氧基、-C1 - 4 烷氧基羰氧基-C1 - 4 烷氧基，或-C1 - 4 烷基羰氧基-C1 - 4 烷氧基； R3 為H、鹵基、-CN、-C1 - 3 烷基、-OC1 - 3 烷基、經1至3個鹵素原子取代之-C1 - 3 烷基，或-C3 - 4 環烷基；及 R4 為如化合價所允許經0至5個鹵素原子取代之-C1 - 3 烷基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RS 為H或-CH3 。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-CH2 CO2 H、-CH2 CO2 CH3 或-CH2 CO2 CH2 CH3 。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為H、-Cl、-CH3 、-CH2 CH3 、-O-CH3 、環丙基或CN。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-CF3 、-CHF2 或-CF2 CH3 。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上之鹽，其中R1 為選自氮雜環丁-1-基、吡咯啶-1-基及哌啶-1-基之4員至7員雜環部分，該部分具有獨立地選自-CH3 及-OH之0至3個取代基，其限制條件為不超過一個-OH取代基。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上之鹽，其中R1 為具有1至2個-CH3 取代基且具有0至1個-OH取代基之氮雜環丁-1-基，且其中Y為C-CN且Z為N，或Y及Z各為N。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上之鹽，其中R1 為具有獨立地選自-CH3 及-OH之0至3個取代基的環丁基，其限制條件為不超過一個-OH取代基。
  12. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自 [(1R,5S,6R)-3-{5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸； [(1R,5S,6R)-3-{3-氯-5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸； [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸甲酯； [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸； [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸； [(1R,5S,6R)-3-{5-環丙基-2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸； [(1R,5S,6R)-3-{5-乙基-2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸； [(1R,5S,6R)-3-{3-氯-2-(1,1-二氟乙基)-6-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]吡啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸；及 [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-5-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸。
  13. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自
  14. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自 (2S,3R)-2,3-二甲基-1-[4-{(1R,5S,6S)-6-[(甲磺醯基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氮雜環丁-3-醇； 2-[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-N-(甲磺醯基)乙醯胺；及 (1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-6-(1H-四唑-5-基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。
  15. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自 [(1R,5S,6R)-3-{5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸； [(1R,5S,6R)-3-{3-氯-5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸； [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸； [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸； [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸；及 [(1R,5S,6R)-3-{5-氰基-4-(1,1-二氟乙基)-3-氟基-6-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]吡啶-2-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸。
  16. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸。
  17. 如請求項16之化合物，其中該化合物為[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸之結晶形態。
  18. 如請求項17之化合物，其中該結晶形態基本上係經選自以下就2Ɵ而言銅輻射所量測表現之主要粉末x射線繞射圖峰表徵：9.0、10.4、15.0及21.4+/-0.2°。
  19. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸。
  20. 如請求項19之化合物，其中該化合物為[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸之結晶鈉鹽形態。
  21. 如請求項20之化合物，其中該結晶形態基本上係經選自以下就2Ɵ而言銅輻射所量測表現之主要粉末X射線繞射圖峰表徵：5.9、11.5、11.8、13.3及21.5+/-0.2°。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至21中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  23. 一種如請求項1至21中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備治療指示KHK之抑制劑的疾病之藥物。
  24. 如請求項23之用途，其中該疾病係選自以下中之任一者或組合：T1D、T2D、特發性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、營養不良相關性糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝胰島素抗性、葡萄糖耐量異常、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病、腎病、急性腎臟病症、腎小管功能障礙、近端小管促炎性改變、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能不全、內臟脂肪沈積、肥胖、飲食障礙、過量的糖渴求、血脂異常、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、膽固醇總量增加、高LDL膽固醇、低HDL膽固醇、高胰島素血症、NAFLD、脂肪變性、NASH、纖維化、肝硬化、肝細胞癌、HFI、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、高血壓、內皮細胞功能不全、血管順應性受損、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、膳食後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、骨質疏鬆、左心室肥大、周邊動脈疾病、黃斑變性、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、經前症候群、心絞痛、血栓症、動脈粥樣硬化、暫態局部缺血性發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝減弱、空腹血漿葡萄糖減弱病況、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、潰瘍性結腸炎、高apo B脂蛋白血症、阿茲海默氏症（Alzheimer's Disease）、精神分裂症、認知功能受損、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病（Crohn's disease）及大腸急躁症。
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