TWI764467B - 具有khk抑制作用的化合物 - Google Patents

具有khk抑制作用的化合物

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TWI764467B TW109145856A TW109145856A TWI764467B TW I764467 B TWI764467 B TW I764467B TW 109145856 A TW109145856 A TW 109145856A TW 109145856 A TW109145856 A TW 109145856A TW I764467 B TWI764467 B TW I764467B
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Abstract

本發明提供了一種具有KHK抑制作用的化合物或其藥學上可接受的鹽,及其在製備KHK激酶異常表現相關疾病的藥物中的應用。具體揭露了式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。

Description

具有KHK抑制作用的化合物
本發明要求申請日為2019年12月24日的中國專利申請201911347364.6的優先權;申請日為2020年1月15日的中國專利申請202010042685.1的優先權;申請日為2020年3月30日的中國專利申請202010237894.1的優先權;申請日為2020年4月30日的中國專利申請202010365981.5的優先權;申請日為2020年5月27日的中國專利申請202010463222.2的優先權;申請日為2020年8月13日的中國專利申請202010813320.4的優先權;申請日為2020年9月29日的中國專利申請202011051594.0的優先權;申請日為2020年12月16日的中國專利申請202011490305.7的優先權。本發明引用上述中國專利申請的全文。
本發明關於一種具有KHK抑制作用的化合物或其藥學上可接受的鹽,及其在製備KHK激酶異常表現相關疾病的藥物中的應用。具體關於式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)在發達國家和地區患病率高,約15%~40%,其中10~20% NAFLD患者會發展為非酒精性脂肪肝炎(NASH),估計世界範圍NASH的發病率在5~7%,在糖尿病人群中發病率會提高至22%,值得注意的是,NASH患者中約有15~25%會發展成為肝硬化。NASH目前是美國肝移植的第二大病因,預計在2020年將會成為美國肝移植的第一大病因,目前尚無任何獲准的治療NASH藥物。
最近的研究發現高果糖飲食是造成NASH的重要原因。果糖進入肝臟後會迅速被果糖激酶Ketohexokinase(KHK)磷酸化成為果糖-1-磷酸。果糖-1-磷酸進入細胞後進一步產生的代謝產物會成為糖異生和脂肪從頭合成(DNL)的底物,導致肝臟脂質合成增加及胰島素抵抗從而增加氧化壓力和炎症,加快NAFLD和NASH的發病過程。KHK是果糖代謝為果糖-1-磷酸的限速酶,是調節果糖代謝的重要靶點。因此抑制KHK可以有效的抑制果糖代謝及其造成的脂質堆積、氧化壓力、炎症和胰島素抵抗,進而用於NASH治療。
本發明提供了下式所示化合物或其藥學上可接受的鹽,其選自:
Figure 02_image001
其中, T1 選自N,T2 選自CRa ,或者T2 選自N,T1 選自CRa ; R1 和Ra 與它們直接相連的碳原子一起成環
Figure 02_image003
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
Figure 02_image013
Figure 02_image015
Figure 02_image017
,所述
Figure 02_image003
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
Figure 02_image013
Figure 02_image015
Figure 02_image017
任選被1個或2個R取代; 優選地,R1 和Ra 與它們直接相連的碳原子一起成環
Figure 02_image003
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
,所述
Figure 02_image003
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
任選被1個或2個R取代; 各E1 和E2 分別獨立地選自N、NH、O、CH、CH2 和S; E3 和E4 分別獨立地選自CH和N; T3 和T4 分別獨立地選自CH和N; 各R分別獨立地選自H、鹵素、CN、NH2 、OH、C1-3 烷基和C1-3 烷氧基,所述C1-3 烷基任選被1、2或3個F取代; 各Rb 分別獨立地選自鹵素、氰基和C1-3 烷基,所述C1-3 烷基任選被1、2或3個F取代; n選自0、1和2; L1 選自單鍵和NH; L2 選自單鍵、-(CH2 )m -、
Figure 02_image019
、-CH=CH-和-O(CH2 )q -,所述的-(CH2 )m -、
Figure 02_image019
、-CH=CH-和-O(CH2 )q -可任選地被1、2或3個R取代; m選自0、1和2; q選自1和2; 環A選自4-8元雜環烷基、C3-6 環烷基、苯基和5-6元雜芳基; 當R1 和Ra 與它們直接相連的碳原子一起成環
Figure 02_image007
時,環A不為
Figure 02_image021
; 所述「4-8元雜環烷基和5-6元雜芳基」包含1、2或3個獨立選自O、S和N的雜原子。
本發明的一些方案中,上述結構單元
Figure 02_image023
選自
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
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Figure 02_image061
,所述
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
Figure 02_image049
Figure 02_image051
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image064
Figure 02_image061
任選被1個或2個R取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述結構單元
Figure 02_image023
選自
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image035
Figure 02_image068
Figure 02_image070
Figure 02_image072
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Figure 02_image061
Figure 02_image089
Figure 02_image090
Figure 02_image092
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述環A選自
Figure 02_image094
Figure 02_image096
Figure 02_image021
Figure 02_image098
Figure 02_image100
Figure 02_image102
Figure 02_image104
Figure 02_image106
Figure 02_image108
Figure 02_image110
Figure 02_image112
Figure 02_image114
Figure 02_image116
Figure 02_image118
、噻唑基,噻吩基,咪唑基和吡唑基,其它變量如本發明所定義。
優選地,上述環A選自
Figure 02_image094
Figure 02_image096
Figure 02_image021
Figure 02_image098
Figure 02_image100
Figure 02_image102
Figure 02_image104
Figure 02_image106
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Figure 02_image110
Figure 02_image112
Figure 02_image114
Figure 02_image116
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述各R分別獨立地選自H、F、Cl、CN、CH3 和CF3 ,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述各Rb 分別獨立地選自F、Cl、氰基、CH3 和CF3 ,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中L2 選自單鍵、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH=CH-和-OCH2 -,其它變量如本發明所定義。
本發明提供了下式所示化合物或其藥學上可接受的鹽,其選自:
Figure 02_image121
其中, T1 選自N,T2 選自CRa ,或者T2 選自N,T1 選自CRa ; R1 和Ra 與它們直接相連的碳原子一起成環
Figure 02_image003
Figure 02_image005
; E1 和E2 分別獨立地選自NH、O、CH和S; L1 選自單鍵和NH; L2 選自-(CH2 )m -; m選自0、1和2; 環A選自
Figure 02_image021
和苯基,所述
Figure 02_image021
和苯基任選被1、2或3個Rb 取代; 各Rb 分別獨立地選自鹵素和甲基。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,結構單元
Figure 02_image023
選自
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,結構單元
Figure 02_image023
選自
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image035
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中環A選自
Figure 02_image021
Figure 02_image108
Figure 02_image110
,所述
Figure 02_image021
Figure 02_image108
Figure 02_image110
任選被1、2或3個Rb 取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中環A選自
Figure 02_image021
Figure 02_image108
Figure 02_image110
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中L2 選自-CH2 -和-CH2 CH2 -,其它變量如本發明所定義。
本發明提供了下式所示化合物或其藥學上可接受的鹽,其選自:
Figure 02_image121
其中, T1 選自N,T2 選自CRa ,或者T2 選自N,T1 選自CRa ; R1 和Ra 與它們直接相連的碳原子一起成環
Figure 02_image003
Figure 02_image005
; E1 和E2 分別獨立地選自N、NH、O、CH和S; L1 選自單鍵和NH; L2 選自-(CH2 )m -; m選自0、1和2; 環A選自
Figure 02_image021
和苯基,所述
Figure 02_image021
和苯基任選被1、2或3個Rb 取代; 各Rb 分別獨立地選自鹵素和甲基。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,結構單元
Figure 02_image023
選自
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,結構單元
Figure 02_image023
選自
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image035
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中環A選自
Figure 02_image021
Figure 02_image108
Figure 02_image110
,所述
Figure 02_image021
Figure 02_image108
Figure 02_image110
任選被1、2或3個Rb 取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中環A選自
Figure 02_image021
Figure 02_image108
Figure 02_image110
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中L2 選自-CH2 -和-CH2 CH2 -,其它變量如本發明所定義。
本發明提供了下式所示化合物或其藥學上可接受的鹽,其選自:
Figure 02_image131
其中, T1 選自N,T2 選自CRa ,或者T2 選自N,T1 選自CRa ; R1 和Ra 與它們直接相連的碳原子一起成環
Figure 02_image003
Figure 02_image005
; E1 和E2 分別獨立地選自N、NH、O、CR和S; R選自H和甲基; 各Rb 分別獨立地選自鹵素、氰基和C1-3 烷基,所述C1-3 烷基任選被1、2或3個F取代; L1 選自單鍵和NH; L2 選自單鍵、-(CH2 )m -和-CH=CH-; m選自0、1和2; n選自0、1和2; 環A選自
Figure 02_image094
Figure 02_image021
和苯基。
本發明的一些方案中,上述結構單元
Figure 02_image023
選自
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image135
Figure 02_image037
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述結構單元
Figure 02_image023
選自
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image035
Figure 02_image135
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述環A選自
Figure 02_image094
Figure 02_image021
Figure 02_image108
Figure 02_image110
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述各R2 分別獨立地選自F、CN、CH3 和CF3 ,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中單鍵、-CH2 -、-CH2 CH2 -和-CH=CH-,其它變量如本發明所定義。
本發明提供了下式所示化合物或其藥學上可接受的鹽,其選自:
Figure 02_image139
其中, T1 選自N,T2 選自CRa ,或者T2 選自N,T1 選自CRa ; R1 和Ra 與它們直接相連的碳原子一起成環
Figure 02_image003
Figure 02_image005
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Figure 02_image011
或苯環,所述
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Figure 02_image005
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Figure 02_image011
或苯環任選被1個或2個R取代; 各E1 和E2 分別獨立地選自N、NH、O、CH和S; 各R分別獨立地選自H、鹵素、CN和甲基,所述甲基任選被1、2或3個F取代; 各Rb 分別獨立地選自鹵素、氰基和C1-3 烷基,所述C1-3 烷基任選被1、2或3個F取代; n選自0、1和2; L1 選自單鍵和NH; L2 選自單鍵、-(CH2 )m -和-CH=CH-; m選自0、1和2; 環A選自4-7元雜環烷基、C3-6 環烷基和苯基; 所述「4-7元雜環烷基」包含1、2或3個獨立選自O、S和N的雜原子。
本發明的一些方案中,上述結構單元
Figure 02_image023
選自
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
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,所述
Figure 02_image025
Figure 02_image027
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Figure 02_image041
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Figure 02_image061
任選被1個或2個R取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述結構單元
Figure 02_image023
選自
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image035
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Figure 02_image090
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述環A選自
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Figure 02_image021
Figure 02_image098
Figure 02_image100
Figure 02_image102
Figure 02_image106
Figure 02_image108
Figure 02_image110
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述各R分別獨立地選自H、F、Cl、CN、CH3 和CF3 ,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述各Rb 分別獨立地選自F、Cl、氰基和CF3 ,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中單鍵、-CH2 -、-CH2 CH2 -和-CH=CH-,其它變量如本發明所定義。
本發明提供了下式所示化合物或其藥學上可接受的鹽,其選自:
Figure 02_image131
其中, T1 選自N,T2 選自CRa ,或者T2 選自N,T1 選自CRa ; R1 和Ra 與它們直接相連的碳原子一起成環
Figure 02_image003
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
或苯環,所述
Figure 02_image003
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
或苯環任選被1個或2個R取代; 各E1 和E2 分別獨立地選自N、NH、O、CH和S; 各R分別獨立地選自H、鹵素、CN和甲基,所述甲基任選被1、2或3個F取代; 各Rb 分別獨立地選自鹵素、氰基和C1-3 烷基,所述C1-3 烷基任選被1、2或3個F取代; n選自0、1和2; L1 選自單鍵和NH; L2 選自單鍵、-(CH2 )m -、-CH=CH-和-O(CH2 )q -; m選自0、1和2; q選自1和2; 環A選自4-7元雜環烷基、C3-6 環烷基、苯基和5-6元雜芳基; 所述「4-7元雜環烷基和5-6元雜芳基」包含1、2或3個獨立選自O、S和N的雜原子。
本發明的一些方案中,上述結構單元
Figure 02_image023
選自
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image061
,所述
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image061
任選被1個或2個R取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述結構單元
Figure 02_image023
選自
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image035
Figure 02_image068
Figure 02_image070
Figure 02_image072
Figure 02_image037
Figure 02_image076
Figure 02_image078
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image080
Figure 02_image090
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述環A選自
Figure 02_image094
Figure 02_image021
Figure 02_image098
Figure 02_image100
Figure 02_image102
Figure 02_image173
Figure 02_image104
Figure 02_image106
Figure 02_image108
Figure 02_image110
Figure 02_image112
Figure 02_image116
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述各R分別獨立地選自H、F、Cl、CN、CH3 和CF3 ,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述各Rb 分別獨立地選自F、Cl、氰基和CF3 ,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中單鍵、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH=CH-和-OCH2 -,其它變量如本發明所定義。
本發明提供了下式所示化合物或其藥學上可接受的鹽,其選自:
Figure 02_image178
其中, T1 選自N,T2 選自CRa ,或者T2 選自N,T1 選自CRa ; R1 和Ra 與它們直接相連的碳原子一起成環
Figure 02_image003
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
或苯環,所述
Figure 02_image003
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
或苯環任選被1個或2個R取代; 各E1 和E2 分別獨立地選自N、NH、O、CH和S; 各R分別獨立地選自H、鹵素、CN和甲基,所述甲基任選被1、2或3個F取代; 各Rb 分別獨立地選自鹵素、氰基和C1-3 烷基,所述C1-3 烷基任選被1、2或3個F取代; n選自0、1和2; L1 選自單鍵和NH; L2 選自單鍵、-(CH2 )m -、-CH=CH-和-O(CH2 )q -; m選自0、1和2; q選自1和2; 環A選自4-7元雜環烷基、C3-6 環烷基、苯基和5-6元雜芳基; 所述「4-7元雜環烷基和5-6元雜芳基」包含1、2或3個獨立選自O、S和N的雜原子。
本發明的一些方案中,上述結構單元
Figure 02_image023
選自
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image061
,所述
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image061
任選被1個或2個R取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述結構單元
Figure 02_image023
選自
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image035
Figure 02_image068
Figure 02_image070
Figure 02_image072
Figure 02_image074
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Figure 02_image078
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image080
Figure 02_image090
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述環A選自
Figure 02_image094
Figure 02_image021
Figure 02_image098
Figure 02_image100
Figure 02_image102
Figure 02_image104
Figure 02_image106
Figure 02_image108
Figure 02_image110
Figure 02_image112
Figure 02_image116
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述各R分別獨立地選自H、F、Cl、CN、CH3 和CF3 ,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述各Rb 分別獨立地選自F、Cl、氰基和CF3 ,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中單鍵、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH=CH-和-OCH2 -,其它變量如本發明所定義。
本發明提供了下式所示化合物或其藥學上可接受的鹽,其選自:
Figure 02_image178
其中, T1 選自N,T2 選自CRa ,或者T2 選自N,T1 選自CRa ; R1 和Ra 與它們直接相連的碳原子一起成環
Figure 02_image003
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
或苯環,所述
Figure 02_image003
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
或苯環任選被1個或2個R取代; 各E1 和E2 分別獨立地選自N、NH、O、CH和S; 各R分別獨立地選自H、鹵素、CN和甲基,所述甲基任選被1、2或3個F取代; 各Rb 分別獨立地選自鹵素、氰基和C1-3 烷基,所述C1-3 烷基任選被1、2或3個F取代; n選自0、1和2; L1 選自單鍵和NH; L2 選自單鍵、-(CH2 )m -、-CH=CH-和-O(CH2 )q -; m選自0、1和2; q選自1和2; 環A選自4-7元雜環烷基、C3-6 環烷基、苯基和5-6元雜芳基; 當R1 和Ra 與它們直接相連的碳原子一起成環
Figure 02_image007
時,環A不為
Figure 02_image021
; 所述「4-7元雜環烷基和5-6元雜芳基」包含1、2或3個獨立選自O、S和N的雜原子。
本發明的一些方案中,上述結構單元
Figure 02_image023
選自
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image061
,所述
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image061
任選被1個或2個R取代,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述結構單元
Figure 02_image023
選自
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image035
Figure 02_image068
Figure 02_image070
Figure 02_image072
Figure 02_image074
Figure 02_image037
Figure 02_image076
Figure 02_image078
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image080
Figure 02_image090
Figure 02_image092
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述環A選自
Figure 02_image094
Figure 02_image096
Figure 02_image021
Figure 02_image098
Figure 02_image100
Figure 02_image102
Figure 02_image104
Figure 02_image106
Figure 02_image108
Figure 02_image110
Figure 02_image112
Figure 02_image114
Figure 02_image116
,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述各R分別獨立地選自H、F、Cl、CN、CH3 和CF3 ,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述各Rb 分別獨立地選自F、Cl、氰基、CH3 和CF3 ,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中L2 選自單鍵、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH=CH-和-OCH2 -,其它變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其選自
Figure 02_image219
Figure 02_image221
Figure 02_image223
Figure 02_image225
Figure 02_image227
Figure 02_image229
其中,R1 、Rb 、T1 、T2 、n和L2 如本發明所定義。
本發明還有一些方案是由上述各變量任意組合而來。
本發明還提供下述化合物或其藥學上可接受的鹽:
Figure 02_image231
Figure 02_image233
Figure 02_image235
Figure 02_image237
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Figure 02_image323
Figure 02_image325
Figure 02_image327
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Figure 02_image333
Figure 02_image335
Figure 02_image337
Figure 02_image339
Figure 02_image341
Figure 02_image343
Figure 02_image345
Figure 02_image347
Figure 02_image349
Figure 02_image351
本發明還提供了上述的化合物或其藥學上可接受的鹽,其選自:
Figure 02_image353
Figure 02_image355
Figure 02_image357
Figure 02_image359
Figure 02_image361
Figure 02_image363
Figure 02_image365
Figure 02_image367
Figure 02_image369
Figure 02_image371
Figure 02_image373
Figure 02_image375
本發明還提供了上述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療KHK抑制劑相關藥物上的應用。
在本發明的一些方案中,上述的應用,其特徵在於,所述KHK抑制劑相關藥物是用於治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的藥物。
作為新型的KHK抑制劑,本發明化合物對人源KHK酶有很強的抑制活性,在肝微粒體中具有優異的代謝穩定性,在大鼠和小鼠中具有較高的肝組織選擇性,對於果糖的體內代謝有很強的抑制作用。
除非另有說明,本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的,而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時,意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語「藥學上可接受的」,是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言,它們在可靠的醫學判斷的範圍之內,適用於與人類和動物的組織接觸使用,而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症,與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的鹽,由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時,可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時,可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽,所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸,碳酸氫根,磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等;以及有機酸鹽,所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸;還包括胺基酸(如精胺酸等)的鹽,以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團,從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下,這樣的鹽的製備方法是:在水或有機溶劑或兩者的混合物中,經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
除非另有規定,術語「C1-3 烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C1-3 烷基包括C1-2 和C2-3 烷基等;其可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)。C1-3 烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n -丙基和異丙基)等。
除非另有規定,「C3-6 環烷基」表示由3至6個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團,其為單環和雙環體系,所述C3-6 環烷基包括C3-5 、C4-5 和C5-6 環烷基等;其可以是一價、二價或者多價。C3-6 環烷基的實例包括,但不限於,環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
Figure 02_image377
等。
除非另有規定,「4-8元雜環烷基」表示由4至8個環原子組成的飽和環狀基團,其包括單環,也包括螺環、並環和橋環等雙環或多環體系。除非另有規定,該環任選地包含1、2或3個獨立選自O、S和N的雜原子。所述4-7元環包括4-6元、4-5元、5-6元、5-7元、6-7元環和7-8元環等。術語「4-7元雜環烷基」包括呱啶基、
Figure 02_image379
Figure 02_image381
Figure 02_image383
Figure 02_image385
Figure 02_image387
Figure 02_image389
Figure 02_image391
等,但不包括苯基。術語「環」還包括含有至少一個環的環系,其中的每一個「環」均獨立地符合上述定義。
除非另有規定,「4-7元雜環烷基」表示由4至7個環原子組成的飽和環狀基團,其包括單環,也包括螺環、並環和橋環等雙環或多環體系。除非另有規定,該環任選地包含1、2或3個獨立選自O、S和N的雜原子。所述4-7元環包括4-6元、4-5元、5-6元、5-7元和6-7元環等。術語「4-7元雜環烷基」包括呱啶基、
Figure 02_image379
Figure 02_image381
Figure 02_image383
Figure 02_image385
Figure 02_image387
Figure 02_image389
等,但不包括苯基。術語「環」還包括含有至少一個環的環系,其中的每一個「環」均獨立地符合上述定義。
除非另有規定,本發明術語「5-6元雜芳環」和「5-6元雜芳基」可以互換使用,術語「5-6元雜芳基」表示由5至6個環原子組成的具有共軛π電子體系的單環基團,其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子,其餘為碳原子。其中氮原子任選地被季銨化,氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p ,p是1或2)。5-6元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5-6元雜芳基包括5元和6元雜芳基。所述5-6元雜芳基的實例包括但不限於吡咯基(包括N -吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N -咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H -1,2,3-三唑基、2H -1,2,3-三唑基、1H -1,2,4-三唑基和4H -1,2,4-三唑基等)、四唑基、異噁唑基(3-異噁唑基、4-異噁唑基和5-異噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有規定,術語「鹵代素」或「鹵素」本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有說明,術語「異構物」意在包括幾何異構物、順反異構物、立體異構物、鏡像異構物、旋光異構物、非鏡像異構物和互變異構物。 本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構物形式。本發明設想所有的這類化合物,包括順式和反式異構物、(-)- 和(+)-鏡像體、(R )- 和(S )-鏡像體、非鏡像異構物、(D )-異構物、(L )-異構物,及其外消旋混合物和其他混合物,例如鏡像異構物或非鏡像體富集的混合物,所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構物以及它們的混合物,均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明,術語「鏡像異構物」或者「旋光異構物」是指互為鏡像關係的立體異構物。
除非另有說明,術語「順反異構物」或者「幾何異構物」系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明,術語「非鏡像異構物」是指分子具有兩個或多個掌性中心,並且分子間為非鏡像的關係的立體異構物。
除非另有說明,「(+)」表示右旋,「(-)」表示左旋,「(±)」表示外消旋。
除非另有說明,用楔形實線鍵(
Figure 02_image393
)和楔形虛線鍵(
Figure 02_image395
)表示一個立體中心的絕對構型,用直形實線鍵(
Figure 02_image397
)和直形虛線鍵(
Figure 02_image399
)表示立體中心為絕對構型,但是不確定具體為楔形實線鍵(
Figure 02_image393
)還是楔形虛線鍵(
Figure 02_image395
),用波浪線(
Figure 02_image401
)表示楔形實線鍵(
Figure 02_image393
)或楔形虛線鍵(
Figure 02_image395
),或用波浪線(
Figure 02_image401
)表示直形實線鍵(
Figure 02_image397
)或直形虛線鍵(
Figure 02_image399
)。
可以通過的掌性合成或掌性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R )-和(S )-異構物以及DL 異構物。如果想得到本發明某化合物的一種鏡像體,可以通過不對稱合成或者具有掌性助劑的衍生作用來製備,其中將所得非鏡像體混合物分離,並且輔助基團裂開以提供純的所需鏡像異構物。或者,當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時,與適當的光學活性的酸或鹼形成非鏡像異構物的鹽,然後通過本領域所公知的常規方法進行非鏡像異構物拆分,然後回收得到純的鏡像體。此外,鏡像異構物和非鏡像異構物的分離通常是通過使用色譜法完成的,所述色譜法採用掌性固定相,並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如,可用放射性同位素標記化合物,比如氚(3 H),碘-125(125 I)或C-14(14 C)。又例如,可用重氫取代氫形成氘代藥物,氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固,相比於未氘化藥物,氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換,無論放射性與否,都包括在本發明的範圍之內。
術語「任選」或「任選地」指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的,並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代,可以包括重氫和氫的變體,只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧(即=O)時,意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代的」是指可以被取代,也可以不被取代,除非另有規定,取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時,其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此,例如,如果一個基團被0-2個R所取代,則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代,並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外,取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時,比如-(CRR)0 -,表示該連接基團為單鍵。
當一個取代基數量為0時,表示該取代基是不存在的,比如-A-(R)0 表示該結構實際上是-A。
當一個取代基為空缺時,表示該取代基是不存在的,比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。
當其中一個變量選自單鍵時,表示其連接的兩個基團直接相連,比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩一個以上原子時,這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合,例如,結構單元
Figure 02_image403
Figure 02_image405
表示其取代基R可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時,這種取代基可以通過其任何原子相鍵合,例如,吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向,其連接方向是任意的,例如,
Figure 02_image407
中連接基團L為-M-W-,此時-M-W-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環A和環B構成
Figure 02_image409
,也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接環A和環B構成
Figure 02_image411
。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定,當某一基團具有一個或多個可連接位點時,該基團的任意一個或多個位點可以通過化學鍵與其他基團相連。當該化學鍵的連接方式是不定位的,且可連接位點存在H原子時,則連接化學鍵時,該位點的H原子的個數會隨所連接化學鍵的個數而對應減少變成相應價數的基團。所述位點與其他基團連接的化學鍵可以用直形實線鍵(
Figure 02_image413
)、直形虛線鍵(
Figure 02_image415
)、或波浪線(
Figure 02_image417
)表示。例如-OCH3 中的直形實線鍵表示通過該基團中的氧原子與其他基團相連;
Figure 02_image419
中的直形虛線鍵表示通過該基團中的氮原子的兩端與其他基團相連;
Figure 02_image421
中的波浪線表示通過該苯基基團中的1和2位碳原子與其他基團相連;
Figure 02_image423
表示該呱啶基上的任意可連接位點可以通過1個化學鍵與其他基團相連,至少包括
Figure 02_image425
Figure 02_image427
Figure 02_image429
Figure 02_image431
這4種連接方式,即使-N-上畫出了H原子,但是
Figure 02_image423
仍包括
Figure 02_image425
這種連接方式的基團,只是在連接1個化學鍵時,該位點的的H會對應減少1個變成相應的一價呱啶基。
除非另有規定,環上原子的數目通常被定義為環的元數,例如,「5-7元環」是指環繞排列5-7個原子的「環」。
術語「保護基」包括但不限於「胺基保護基」、「羥基保護基」或「巰基保護基」。術語「胺基保護基」是指適合用於阻止胺基氮位上副反應的保護基團。代表性的胺基保護基包括但不限於:甲醯基;醯基,例如鏈烷醯基(如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基);烷氧基羰基,如叔丁氧基羰基(Boc);芳基甲氧羰基,如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc);芳基甲基,如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基;甲矽烷基,如三甲基甲矽烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。術語「羥基保護基」是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於:烷基,如甲基、乙基和叔丁基;醯基,例如鏈烷醯基(如乙醯基);芳基甲基,如苄基(Bn),對甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基,DPM);甲矽烷基,如三甲基甲矽烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知的多種合成方法來製備,包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知的等同替換方式,優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知的常規方法來確認結構,如果本發明涉及化合物的絕對構型,則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶X射線繞射法(SXRD),把培養出的單晶用Bruker D8 venture繞射儀收集繞射強度數據,光源為CuKα輻射,掃描方式:φ/ω掃描,收集相關數據後,進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構,便可以確證絕對構型。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。
本發明採用下述縮寫:aq代表水;HATU代表O-(7-氮雜苯並三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦鹽;eq代表當量、等量;DCM代表二氯甲烷;PE代表石油醚;DMSO代表二甲亞碸;EtOAc代表乙酸乙酯;EtOH代表乙醇;MeOH代表甲醇;Cbz代表苄氧羰基,是一種胺保護基團;Boc代表叔丁氧羰基是一種胺保護基團;r.t.代表室溫;min代表分鐘;O/N代表過夜;THF代表四氫呋喃;Boc2 O代表二叔丁基二碳酸酯;TFA代表三氟乙酸;DIPEA代表二異丙基乙基胺;iPrOH代表2-丙醇;DMA 代表N,N-二甲基甲醯胺;DIBALH代表二異丁基鋁氫的四氫呋喃溶液;FA代表甲酸;ACN代表乙腈;NCS代表N-氯代丁二醯亞胺;mp代表熔點;Prep-HPLC代表製備高效液相色譜;TLC代表薄層層析法。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟體命名,市售化合物採用供應商目錄名稱。化合物B-8根據文獻報導(Org. Lett., Vol. 13, No. 4, 2011)方法得到,化合物G-1根據專利報導(WO2012131588)方法得到。
具體實施方式
下面通過實施例對本發明進行詳細描述,但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明,其中也公開了其具體實施例方式,對本發明所屬技術領域中具通常知識者而言,在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
中間體A-1
Figure 02_image433
合成路線:
Figure 02_image435
步驟1:化合物A-1_2的合成
-40℃下將化合物A-1_1(600.0 mg, 5.30 mmol)加入叔丁醇鉀(655.19 mg, 5.84 mmol)的四氫呋喃(15.0 mL)溶液中,然後再緩慢滴加A-1_1a(730.47 mg, 5.57 mmol),反應在0℃下攪拌1.5小時。反應結束後於 0℃下緩慢加入醋酸3 mL,攪拌20分鐘。加入80 mL水,用EtOAc(50 mL)萃取混合液2次,有機相乾燥後旋乾移除溶劑,得到粗品,粗品經過自動過柱機(100~200目,洗脫劑為PE:EtOAc=100:1~100:50)過柱純化得到化合物A-1_2。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ = 10.07(br s, 1H), 8.31(s, 1H), 4.46(q,J =7.2 Hz, 2H), 4.33(q,J =7.2 Hz, 2H), 1.46(t,J =7.2 Hz, 3H), 1.36(t,J =7.2 Hz, 3H)。
步驟2:化合物A-1_3的合成
將化合物A-1_2(826.0 mg, 3.38 mmol)加入到EtOH(0.8 mL)中,40℃攪拌20分鐘此時固體完全溶解,加入H2 O(2.0 mL)攪拌10分鐘。再加入30%的胺水(5.92 g, 50.63 mmol),升溫到80℃攪拌2小時,過濾,濾餅用(1×5 mL)乙醇洗滌,濾餅真空乾燥得到化合物A-1_3,直接用於投下一步。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ = 11.00 - 10.33(m, 1H), 8.58(s, 1H), 7.99 - 7.66(m, 2H), 4.23(q,J =7.2 Hz, 2H), 1.26(t,J =7.2 Hz, 3H)。
步驟3:化合物A-1_4的合成
將化合物A-1_3(400.0 mg, 1.86 mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(5.0 mL)中,加入叔丁醇鉀(625.63 mg, 5.58 mmol),混合物在110℃下攪拌1小時。反應體系是淺粉色懸濁液。反應結束後加入4 mL醋酸和20 mL水,室溫攪拌1小時。過濾,濾餅乾燥得到化合物A-1_4。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ = 12.64 - 11.52(m, 1H), 11.27(br s, 1H), 8.70(s, 1H)。
步驟4:化合物A-1的合成
將化合物A-1_4(229.0 mg, 1.35 mmol)加入到三氯氧磷(4.3 mL)中,加入DIPEA(2 g, 15.47 mmol),反應在110℃下攪拌30小時。反應結束後將反應液冷卻到室溫,旋蒸移除溶劑得到粗品,粗品經過自動過柱機(100~200目,洗脫劑為PE:EtOAc=100:1~100:50)過柱純化得到化合物A-1。
中間體A-8
合成路線:
Figure 02_image437
步驟1:化合物A-8_2的合成
向化合物A-8_1(2.05 g, 10.00 mmol)的MeOH(50 mL)溶液中加入甲醇鈉(3.24 g, 59.98 mmol),混合物在0℃下攪拌反應12小時。TLC(PE:EtOAc=3:1)顯示反應完成,LCMS顯示反應較乾淨,檢測到目標產物MS。反應液直接旋蒸至乾殘留物中加入100 mL二氯甲烷,室溫下打漿半小時,過濾,濾餅用二氯甲烷洗滌(20 mL×2),濾液旋蒸至乾得到A-8_2。
步驟2:化合物A-8_3的合成
-70℃,N2 保護下,中向化合物A-8_2(1.0 g, 5.10 mmol)的THF(10 mL)溶液中滴加正丁基鋰(2.5 M, 3.06 mL),混合物攪拌1 hr,然後再滴加N-氟代雙苯磺醯胺(NFSI)(3.21 g, 10.19 mmol)的THF(30 mL)溶液,混合物繼續攪拌反應15 min,然後升溫至25℃攪拌30 min。TLC(PE : EtOAc = 3:1)顯示反應完成,LCMS檢測到目標產物MS。反應液小心用水(50 mL)淬滅,乙酸乙酯(30 mL×3)萃取後,有機相合併,旋蒸至乾得到粗品。粗品使用快速柱(ISCO®; 24 g SepaFlash® 矽膠柱, 洗脫劑0~18% EtOAc/PE,流速 30 mL/min)純化,得到化合物A-8_3。
步驟3:化合物A-8_4的合成
向化合物A-8_3(600 mg, 2.60 mmol)的THF(3 mL)溶液中加入濃鹽酸(12 M, 10 mL),混合物在90℃下攪拌反應12 hr。LCMS顯示反應完成,檢測到目標產物MS。反應液過濾收集析出的固體,濾餅用少量乙酸乙酯(0.5 mL×2)洗滌,儘量抽乾水分,然後將固體懸浮於50 mL乙酸乙酯中,旋蒸至乾,得到化合物A-8_4。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ = 11.86(s, 1H), 11.27(s, 1H), 11.32 - 11.23(m, 1H), 7.20(s, 1H)。
步驟4:化合物A-8的合成
向化合物A-8_4(400 mg,1.97 mmol)的POCl3 (16.50 g,107.61 mmol)懸濁液中滴加DIPEA(765.44 mg, 5.92 mmol),混合物變為紅褐色澄清液,混合物在110℃下攪拌反應12 小時。TLC(PE:EtOAc=3:1)顯示反應完成。反應液冷卻至室溫,然後減壓濃縮,除去過量的POCl3 ,殘留物用乙酸乙酯(50 mL)溶解,用50 mL水洗滌,水相在用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取,有機相合併後,飽和食鹽水(10 mL)洗滌,有機相旋蒸至乾,得到產物粗品A-8直接用於下一步合成。
中間體A-9
合成路線:
Figure 02_image439
步驟1:化合物A-9_2的合成
向化合物A-8_2(1 g, 5.10 mmol)的THF(15 mL)溶液中加入NCS(1.02 g, 7.64 mmol),混合物在80℃下攪拌反應16hr。TLC(PE:EtOAc=3:1)顯示原料未完全消耗,剩餘一半左右,LCMS也顯示一半原料剩餘,補加 NCS(0.5 g, 0.75 eq),混合物繼續在 80℃下攪拌反應6小時。TLC(PE:EtOAc=3:1)顯示反應幾乎完成。反應液直接旋蒸至乾。粗品使用快速柱(ISCO®; 24 g SepaFlash® 矽膠柱,洗脫劑0~18% EtOAc/PE,流速20 mL/min)純化得到化合物A-9_2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ= 7.11(s, 1H), 4.11(s, 3H), 4.06(s, 3H)。
其餘兩步合成操作參照中間體A-8步驟3和4的方法,所得粗品中間體A-9可直接用於下一步合成,無需進一步純化。
中間體A-10
合成路線:
Figure 02_image441
步驟1:化合物A-10_2的合成
向化合物A-8_2(1 g, 5.10 mmol)的THF(15 mL)溶液中加入NBS(1.36 g, 7.64 mmol),混合物在80℃下攪拌反應12 hr。反應液旋蒸至乾。粗品使用快速柱(ISCO®; 40 g SepaFlash®矽膠柱, 洗脫劑:0~18% EtOAc/PE,流速:30 mL/min)純化得到化合物A-10_2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ = 7.19(d, J=0.8 Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 3.96(s, 3H)。
步驟2:化合物A-10_3的合成
-70℃,N2 保護下,向化合物A-10_2(0.2 g, 726.95 μmol)的THF(2.5 mL)溶液中滴加正丁基鋰(2.5 M, 450 μL),-70℃下攪拌1 hr,然後再滴加N-氟代雙苯磺醯(NFSI)(460 mg, 1.46 mmol)的THF(5 mL)溶液,混合物繼續在-70℃下攪拌反應15 min,然後升溫至25℃攪拌30 min。TLC(PE:EtOAc=3:1)顯示反應完成。反應液小心用水(50 mL)淬滅,乙酸乙酯(30 mL×3)萃取後,有機相合併,旋蒸至乾得到粗品。粗品使用快速柱(ISCO®; 12 g SepaFlash® 矽膠柱, 洗脫劑:0~18% EtOAc/PE,流速20 mL/min)純化得化合物A-10_3。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ = 6.53(br s, 1H), 4.01(br s, 3H), 3.95(br s, 3H)。
其餘兩步合成操作參照中間體A-8步驟3和4的方法,所得粗品中間體A-10可直接用於下一步合成,無需進一步純化。
中間體A-11
合成路線:
Figure 02_image443
步驟1:化合物A-11_2的合成
向將A-11_1(50 g, 264.49 mmol), NaOMe(100 g, 1.85 mol, )溶於MeOH(500 mL)中,在氮氣保護下反應在80℃下攪拌12小時。 LC-MS顯示原料訊號消失,有產物訊號生成,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示有新點生成。將反應液直接旋乾,加入水(500 mL),並用EtOAc(400 mL)萃取,將有機相旋乾,得到A-11_2。
步驟2:化合物A-11_3的合成
將A-11_2(90 g, 499.44 mmol),CHCl3 (1000 mL)加入到3000 mL三口瓶中,加入間氯過氧苯甲酸 287.23 g, 1.41 mmol, 85%純度),在氮氣保護下反應在30℃下攪拌12小時。LCMS顯示原料訊號未消失,有產物訊號生成,TLC(二氯甲烷:甲醇=10:1)顯示有新點生成。將反應液過濾,並用二氯甲烷(500 mL)洗滌濾餅,濾液慢慢加入到飽和亞硫酸鈉溶液中(500 g亞硫酸鈉配成約2.5L),攪拌一小時淬滅氧化劑,分液,用1000 mL二氯甲烷洗滌水相,合併有機相,旋乾,加入1000 mL甲基叔丁基醚,並用飽和碳酸鈉溶液(500 mL×3)洗滌有機相,水相合併,再用500 ml甲基叔丁基醚洗滌水相,(碳酸鈉溶液)水相合併,用氯仿(2 L×4)萃取,氯仿有機相合併,旋乾,得到A-11_3。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ = 4.24 - 4.11(m, 3H), 4.06 - 3.95(m, 3H),3.20(t, J=7.8 Hz, 2H), 2.86(t, J=7.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.15(m, 2H)。
步驟3:化合物A-11_4的合成
將A-11_3(59 g, 300.71 mmol)加入到1000 mL單口瓶 中,加入乙酸酐(250 mL),在氮氣保護下反應在80℃下攪拌5小時。LCMS顯示原料訊號消失,有產物訊號生成,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示有新點生成。將反應液慢慢加入到水(500 mL)中,並用乙酸乙酯(300 mL×2)萃取,將有機相直接旋乾,得到粗品。粗品用快速矽膠柱(ISCO餅,330 g SepaFlash 矽膠柱,洗脫劑:0~10% EtOAc/PE,流速100 mL/min )純化,得到A-11_4。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ = 6.12 - 5.90(m, 1H), 4.02(d, J=7.0 Hz, 6H), 2.95 - 2.82(m, 1H), 2.78 - 2.57(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.08 - 1.96(m, 1H)。
步驟4:化合物A-11_5的合成
將A-11_4(40 g, 167.9 mmol),THF(400 mL)/H2 O(100 mL)加入到1000mL單口瓶中,加入LiOH.H2 O(14 g, 335.8 mmol),在氮氣保護下反應在20℃下攪拌12小時。LCMS顯示原料訊號消失,有產物訊號生成,。將反應液直接旋乾。粗品用快速矽膠柱(ISCO 330 g SepaFlash矽膠柱, 洗脫劑:0~20% EtOAc/PE,流速35mL/min)純化,得到A-11_5。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ= 5.10(t, J=7.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.96(m, 6H), 2.88(ddd, J=2.8, 8.9, 15.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.48(m, 2H), 2.12 - 1.94(m, 1H)。
步驟5:化合物A-11_6的合成
將A-11_5(150 g, 764.52 mmol),  DCM(1500 mL)加入到5 L三口瓶中,加入戴斯-馬丁氧化劑(660 g, 1.56 mol),在氮氣保護下反應在20℃下攪拌12小時。LCMS顯示原料訊號消失,有產物訊號生成,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示有新點生成。將反應液直接過濾,並用乙酸乙酯(200 mL)洗滌濾餅,將濾液直接旋乾。用快速矽膠柱(ISCO餅,330 g SepaFlash用快矽膠柱, 洗脫劑:0~10% EtOAc/PE,流速100 mL/min)純化,得到A-11_6。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ = 4.02(d, J=8.3 Hz, 6H), 2.92 - 2.82(m, 2H), 2.71 - 2.62(m, 2H)。
步驟6:化合物A-11_7的合成
將A-11_6(50 g, 257.48 mmol), DCM(500 mL)加入到1000 mL單口瓶中,加入DAST(122 g, 756.88 mmol, 100 mL),在氮氣保護下反應在30℃下攪拌20小時。將反應液慢慢加入到冰水(2000 mL)淬滅,並用二氯甲烷(2000 mL)洗滌濾餅,將濾液直接旋乾。用快速矽膠柱(ISCO餅,330 g SepaFlash 矽膠柱, 洗脫劑:0~10% EtOAc/PE,流速100 mL/min)純化,得到A-11_7。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ = 3.98(d, J=5.1 Hz, 6H), 2.83 - 2.70(m, 2H), 2.62 - 2.41(m, 2H)。
步驟7:化合物A-11_8的合成
將A-11_7(50 g, 231.28 mmol), THF(100 mL)加入到1000 mL單口瓶中,加入濃鹽酸(500 mL),在氮氣保護下反應在80℃下攪拌12小時。將反應液慢慢冷卻到室溫,將渾濁液過濾,並用乙酸乙酯(50 mL)洗滌濾餅,得到A-11_8。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ = 11.85(br s, 1H), 11.36 - 11.12(m, 1H), 2.61 - 2.52(m, 4H)。
步驟8:化合物A-11的合成
將A-11_8(34 g, 180.72 mmol)加入到1000 mL單口瓶中,加入POCl3 (206 mL),在氮氣保護下反應在120℃下攪拌12小時。將反應液旋乾,用二氯甲烷(500 mL)稀釋後慢慢加入到水(1500 mL)中淬滅,再用二氯甲烷(1000 mL×3)萃取有機相合併旋乾,得到A-11。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ = 3.16 - 3.01(m, 2H), 2.85 - 2.65(m, 2H)。
中間體B-5
合成路線:
Figure 02_image445
步驟1:化合物B-5的鹽酸鹽合成
將化合物B-5_1(2 g, 8.72 mmol)和HCl/MeOH(4 M, 2.18 mL)加到MeOH(20 mL)中,反應在70℃攪拌1 hr,LCMS顯示反應完成。反應液旋乾得到化合物B-5的鹽酸鹽粗品,可直接用於下一步合成,無需進一步純化。
中間體B-6
合成路線:
Figure 02_image447
步驟1:化合物B-6_2的合成
在50 mL圓底瓶中將化合物B-6_1(1.2 g, 4.36 mmol)溶解在HCl/MeOH(20 mL),反應瓶在70℃下攪拌1h,TLC(PE:EtOAc=1:1)顯示反應結束。反應液減壓後得到化合物B-6_2。
步驟2:化合物B-6的合成
在100 mL圓底瓶中,將化合物B-6_2(600 mg, 2.07 mmol)溶解在MeOH(10 mL)中,用氮氣排除瓶內空氣,然後加入Pd/C(220.69 mg, 207.38 μmol),用氫氣球置換瓶內空氣三次,在氫氣球(15 psi)氛圍下,10℃攪拌10min,TLC(PE:EtOAc=1:1)顯示反應結束,原料點消失。反應液用矽藻土過濾,MeOH(50 mL)洗滌濾餅,收集的濾液減壓濃縮。濃縮後得到化合物B-6。1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ = 3.72(d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.51 - 3.39(m, 3H), 3.27(br d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.21 - 1.97(m, 3H), 1.41 - 1.27(m, 2H)。
中間體G-2
合成路線:
Figure 02_image449
步驟1:化合物G-2的合成
在100 mL圓底瓶中,將化合物G-2_1(500 mg, 2.87 mmol),碳酸鉀(1.19 g, 8.61 mmol)溶解在THF(5 mL)中,然後加入溴乙酸乙酯(958 mg, 5.74 mmol, 634.44 μL),反應在60℃攪拌12小時。TLC(PE:EtOAc=1:1)顯示反應結束,原料點消失。反應結束後旋乾移除溶劑得到粗品,粗品經過自動過柱機(100~200目,洗脫劑為PE:EtOAc=100:1~100:50)過柱純化得到G-2。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ 8.35(s, 1H), 8.27(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.39(t, J=2.1 Hz, 1H), 4.67(s, 2H), 4.30(q, J=7.3 Hz, 2H), 1.34 - 1.30(m, 3H)。
中間體H-1
合成路線:
Figure 02_image451
步驟1:化合物H-1_1的合成
向將A-3(5 g, 24.38 mmol), NaOH(4.88 g, 121.91 mmol)溶於THF(25 mL)/H2 O(25 mL)中,在氮氣保護下反應在20℃下攪拌12小時。LC-MS顯示原料訊號消失,有產物訊號生成,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示有新點生成。 將反應液用稀鹽酸(2 M)調節pH到2.3,加入水(20 mL),並用EtOAc(60 mL)萃取,將有機相旋乾,得到H-1_1。
步驟2:化合物H-1_2的合成
將H-1_1(4.5 g, 24.11 mmol),乙腈(100 mL)加入到250 mL三口瓶中,加入C-1(9.51 g, 31.35 mmol)和碳酸鉀(10.00 g, 72.34 mmol),在氮氣保護下反應在80℃下攪拌12小時。LCMS顯示原料訊號未消失,有產物訊號生成,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示有新點生成。將反應液直接過濾,並用乙酸乙酯(30 mL)洗滌濾餅,將濾液直接旋乾。得到H-1_2,1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ 11.01(br s, 1H), 7.24(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.80(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.58(m, 1H), 4.32(dt, J=5.3, 8.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.02(m, 1H), 2.70 - 2.49(m, 1H), 2.15 - 2.01(m, 1H), 1.58(d, J=6.5 Hz, 3H)。
步驟3:化合物H-1的合成
將H-1_2(5 g, 22.60 mmol)加入到250 mL三口瓶 中,用二氯甲烷(50 mL)溶解,在0℃下慢慢滴加三氟乙酸酐(6.86 g, 67.79 mmol, 9.44 mL),在氮氣保護下反應在20℃下攪拌12小時。LCMS顯示原料訊號消失,有產物訊號生成,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示有新點生成。將反應液慢慢加入到冰水(200 mL)中,用飽和碳酸氫鈉溶解調節pH到7-8,再用乙酸乙酯(200 mL×2)萃取,將有機相直接旋乾,得到粗品。粗品用快速矽膠柱(洗脫劑:0~20% EtOAc/PE,流速35 mL/min)純化,得到化合物H-1。H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ 7.06 - 6.91(m, 2H), 4.55 - 4.42(m, 1H), 4.12 - 3.93(m, 2H), 2.55 - 2.37(m, 1H), 2.06 - 1.89(m, 1H), 1.48(d, J=6.0 Hz, 3H)。
中間體B-10
Figure 02_image453
步驟1:化合物B-10_2的合成
將B-10_1(3 g, 9.76 mmol)溶於DCM(50 mL)中,反應溫度降低到-70℃,在-70℃下再將DIBALH(1 M, 19.52 mL)慢慢加入到反應液中,反應在-70℃下攪拌1小時。LCMS顯示原料訊號消失,有產物訊號生成。在-70℃下慢慢滴加甲醇(20 mL)淬滅反應,緩慢恢復到室溫後,加入甲醇(100 mL)攪拌,過濾,並用20 mL甲醇洗滌濾餅,有機相旋乾。粗品經過自動過柱機(100~200目,洗脫劑PE: EtOAc= 100:1~100:40)過柱純化,得到化合物B-10_2。 1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ 7.35(d, J=7.0 Hz, 4H), 7.24 - 7.17(m, 4H), 7.15 - 7.07(m, 2H), 4.46(s, 1H), 3.48(dd, J=6.3, 11.3 Hz, 1H), 3.33 - 3.17(m, 5H), 1.15 - 1.03(m, 1H), 0.68(dd, J=5.5, 8.5 Hz, 1H), 0.31(t, J=5.5 Hz, 1H)。
步驟2:化合物B-10_3的合成
將B-10_2(1 g, 3.58 mmol),TEA(543.30 mg, 5.37 mmol, 747.32 μL)溶於DCM(5 mL)中,將反應液慢慢降低到0℃,在0℃下慢慢滴加MsCl(0.62 g, 5.41 mmol, 418.92 μL),反應在20℃下攪拌1小時。TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示原料訊號消失,有新點生成。將反應液慢慢加入到冰水(40 mL)中淬滅,並加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節反應液pH為7左右,用DCM(50 mL×2)萃取,有機相旋乾。 得到化合物B-10_3。
步驟3:化合物B-10_4的合成
將B-10_3(1.1 g, 1.54 mmol, 50%純度)溶解到DMSO(12 mL)中,再慢慢加入NaCN(247.50 mg, 5.05 mmol),反應在80℃下攪拌12小時。 LCMS顯示原料訊號消失,有產物訊號生成。TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示原料訊號消失,有新點生成。 將反應液慢慢加入到冰水(30 mL)中,並用乙酸乙酯(40 mL×2)萃取,有機相合併用飽和食鹽水(40 mL)洗滌,有機相旋乾。水相慢慢加入到鹼性次氯酸鈉溶液中淬滅。粗品用快速矽膠柱(ISCO®; 20 g SepaFlash® 矽膠柱,洗脫劑:0~20%乙酸乙酯/石油醚,流速:35 mL/min)純化。得到化合物B-10_4。
步驟4:化合物B-10_5的合成
將B-10_4(0.6 g, 2.19 mmol)加入到50 mL單口瓶中,慢慢加入HCl/MeOH(4 M, 6.00 mL),反應在80℃下攪拌12小時。LCMS顯示原料訊號消失,有產物訊號生成。將反應液直接旋乾, 得到化合物B-10_5。
步驟5:化合物B-10的合成
將B-10_5(0.4 g, 1.24 mmol)溶於MeOH(10 mL)中,在氮氣保護下加入Pd/C(0.05 g, 1.24 mmol, 10%鈀含量),反應架設到氫化室,在置換氫氣三次後在50℃下攪拌12小時,保持H2 (2.51 mg, 1.24 mmol)壓力為45 psi。LCMS顯示原料訊號消失。TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示原料訊號消失,有新點生成。用矽藻土過濾反應液,並用甲醇(30 mL)洗滌濾餅。濾液旋乾,得到化合物B-10。1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 4.28 - 4.11(m, 4H), 3.74(s, 3H), 2.54 - 2.42(m, 1H), 2.29 - 2.16(m, 1H), 1.35 - 1.26(m, 1H), 0.67 - 0.56(m, 1H), 0.69 - 0.54(m, 1H)。
實施例1
Figure 02_image455
合成路線:
Figure 02_image457
步驟1:化合物WX001_1的合成
將化合物B-1(中間體B-1通過專利WO2017115205A1在第53頁報導的合成methyl(1R,5S,6S)-3-azabicyclo[3. 1.0]hex-6-ylacetate hydrochloride的方法合成得到)(3.7 g, 23.84 mmol)溶解在DCM(200.0 mL)中,降溫至-65℃緩慢滴加化合物A-1(4.9 g, 23.78 mmol)的DCM(100.0 mL)溶液,然後緩慢滴加DIPEA(7.68 g, 59.45 mmol)。反應在-65℃下攪拌1小時,再升至25℃攪拌2小時。反應結束後旋乾移除溶劑得到粗品,粗品經過自動過柱機(100~200目,洗脫劑為PE:EtOAc=100:1~100:50)過柱純化得到WX001_1。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ = 8.68(s, 1H), 4.78(m, 1H), 4.26(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.71(s, 3H), 2.42 - 2.27(m, 2H), 1.69(m, 1H), 1.65 - 1.50(m, 1H), 0.96(m, 1H)。
步驟2:化合物WX001_2的合成
將化合物WX001_1(3.9 g, 12.01 mmol)分批加入C-1的鹽酸鹽(1.5 g, 21.09 mmol)的THF(100.0 mL)溶液中,然後再滴加DIPEA(3.10 g, 24.02 mmol),反應在65℃下攪拌12小時。反應結束後旋蒸移除溶劑得到粗品,粗品經過自動過柱機(100~200目,洗脫劑為PE:EtOAc=100:1~100:50)過柱純化得到化合物WX001_2。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ = 8.27(s, 1H), 4.71(m, 1H), 4.51 - 4.40(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.08 - 3.85(m, 3H), 3.80 - 3.60(m, 4H), 2.42 - 2.26(m, 3H), 1.96(m, 1H), 1.64(m, 2H), 1.54(d,J =6.3 Hz, 3H), 1.02 - 0.93(m, 1H)。
步驟3:化合物WX001的合成
將化合物WX001_2(4.0 g, 11.13 mmol)溶解在THF(100.0 mL)和H2 O(100.0 mL)中,加入一水合氫氧化鋰(1.40 g, 33.38 mmol),反應在20℃下攪拌4小時。反應結束後加入200 mL水,加入1N鹽酸調pH到4~5。旋蒸移除溶劑,加入25 mLDMSO將產物溶解,不溶的無機鹽過濾除去。粗品的DMSO溶液經過Prep-HPLC(分離方法: Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm; 流動相: [水(0.225%FA)-ACN]; B(ACN)%: 45%-75%, 8分鐘)進行純化,得到化合物WX001。
實施例35, 42, 43
Figure 02_image459
合成路線:
Figure 02_image461
步驟1:化合物WX035_1的合成
將化合物B-3(40 g, 129.28 mmol)溶解在DCM(300.0 mL)中,降溫至0℃緩慢滴加化合物A-11(27 g, 119.99 mmol)的DCM(200.0 mL)溶液,然後緩慢滴加DIPEA(46.52 g, 359.97 mmol)。反應在0℃下攪拌3小時。反應結束後旋乾移除溶劑得到粗品,粗品經過自動過柱機(100~200目,洗脫劑為PE:EtOAc=100:1~100:50)過柱純化得到WX035_1。1 H NMR(400MHz, CDCl3 ) δ = 4.73 - 4.23(m, 4H), 3.72(d, J=5.5 Hz, 3H), 3.07 - 2.90(m, 2H), 2.67 - 2.48(m, 2H), 1.93(br d, J=9.5 Hz, 1H), 1.72 - 1.51(m, 1H), 1.75 - 1.49(m, 1H)。
步驟2:化合物WX035_2的合成
將化合物WX035_1(35 g, 106.15 mmol)分批加入C-1的鹽酸鹽(38.65 g, 127.38 mmol)的乙腈(350.0 mL)溶液中,然後再滴加K2 CO3 (44 g, 318.44 mmol),反應在80℃下攪拌12小時。反應結束後直接過濾,濾液旋乾,得到WX035_2。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ = 4.49 - 4.35(m, 2H), 4.33 - 4.17(m, 3H), 4.07(dt, J=5.0, 8.8 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 2.87 - 2.77(m, 2H), 2.53 - 2.36(m, 3H), 1.97 - 1.86(m, 2H), 1.50(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.39(t, J=5.5 Hz, 1H), 1.32 - 1.26(m, 1H), 1.30 - 1.24(m, 1H)。
步驟3:化合物WX035的合成
將化合物WX035_2(36 g,98.8 mmol)溶解在THF(350.0 mL)和H2 O(70.0 mL)中,加入一水合氫氧化鋰(8.29 g, 197.59 mmol),反應在20℃下攪拌12小時。反應結束後加入200 mL水,加入1N鹽酸調pH到5~6。用乙酸乙酯(300 mL)萃取。旋蒸移除溶劑,加入25 mLMeOH將產物溶解,不溶的無機鹽過濾除去。粗品的MeOH溶液經過Prep-HPLC(分離方法:柱型:Phenomenex Luna C8 250*50mm*10μm;流動相: [H2 O(0.1%TFA)-MeOH];B%:5%-60%,25分鐘)進行純化,得到化合物WX035。
步驟3:化合物WX042&043的合成
將化合物WX035(35 g,99.9 mmol)送SFC(柱型:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10μm);流動相:B:[0.1%NH3 H2 O MeOH];B%:40%-40%,8 min)分離,得到化合物WX042(ee%為99.58%,RT=3.061 min)及WX043(ee%為98.76%,RT=3.922)。
參照實施例1中的合成方法(在第一步中分別用母核片段A替代化合物A-1,用片段B替代化合物B-1)合成下表中各實施例。
實施例 母核片段A 片段B 目標化合物結構 化合物編號
2
Figure 02_image463
A-2
Figure 02_image465
B-1
Figure 02_image467
WX002
3
Figure 02_image469
A-1
Figure 02_image471
B-2
Figure 02_image473
WX003
4
Figure 02_image475
A-3
Figure 02_image477
B-1
Figure 02_image479
WX004
6
Figure 02_image475
A-3
Figure 02_image471
B-2
Figure 02_image481
WX006
7
Figure 02_image483
A-4
Figure 02_image471
B-2
Figure 02_image243
WX007
8
Figure 02_image483
A-4
Figure 02_image477
B-1
Figure 02_image245
WX008
9
Figure 02_image475
A-3
Figure 02_image486
B-3
Figure 02_image247
WX009
18
Figure 02_image475
A-3
Figure 02_image488
B-4
Figure 02_image490
WX018
21
Figure 02_image491
A-5
Figure 02_image477
B-1
Figure 02_image493
WX021
24
Figure 02_image495
A-6
Figure 02_image477
B-1
Figure 02_image498
WX024
25
Figure 02_image475
A-3
Figure 02_image500
B-5的鹽酸鹽
Figure 02_image502
WX025
26
Figure 02_image504
A-7
Figure 02_image477
B-1
Figure 02_image506
WX026
27
Figure 02_image475
A-3
Figure 02_image508
B-6
Figure 02_image510
WX027
28
Figure 02_image512
A-8
Figure 02_image477
B-1
Figure 02_image514
WX028
29
Figure 02_image516
A-9
Figure 02_image477
B-1
Figure 02_image518
WX029
30
Figure 02_image520
A-10
Figure 02_image477
B-1
Figure 02_image522
WX030
32
Figure 02_image475
A-3
Figure 02_image524
B-7
Figure 02_image526
WX032
34
Figure 02_image495
A-6
Figure 02_image486
B-3
Figure 02_image528
WX034
36
Figure 02_image530
A-9
Figure 02_image486
B-3
Figure 02_image531
WX036
37
Figure 02_image533
A-10
Figure 02_image486
B-3
Figure 02_image535
WX037
38
Figure 02_image537
A-9
Figure 02_image539
B-8
Figure 02_image541
WX038
46
Figure 02_image543
A-12
Figure 02_image477
B-1
Figure 02_image303
WX046
49
Figure 02_image537
A-9
Figure 02_image546
B-9
Figure 02_image311
WX049
50
Figure 02_image548
A-12
Figure 02_image486
B-3
Figure 02_image309
WX050
51
Figure 02_image537
A-9
Figure 02_image550
B-11
Figure 02_image313
WX051
52
Figure 02_image475
A-3
Figure 02_image553
B-10
Figure 02_image315
WX052
53
Figure 02_image537
A-9
Figure 02_image553
B-10
Figure 02_image317
WX053
下表中所示化合物由消旋化合物經過SFC拆分得到:
消旋化合物 SFC拆分條件 實施例 化合物結構 化合物編號 保留時間 (min)
WX009 柱型: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10μm);流動相:A:CO2 ,B: [0.1%NH3 H2 O MeOH]; B%: 45%-45%,8 min 19
Figure 02_image555
WX019 1.656
20
Figure 02_image557
WX020 1.924
WX034 柱型: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10μm);流動相: A: CO2 B:乙醇(0.05% DEA);B%:5%-40%, 5.5min; 5%, 1.5 min) 40
Figure 02_image559
WX040 3.308
41
Figure 02_image561
WX041 3.558
WX036 柱型: DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10μm); 流動相: A: CO2 B:乙醇(0.05% DEA);B%:5%- 40%, 4 min; 40%, 2.5 min; 5%, 1.5 min) 44
Figure 02_image563
WX044 2.536
45
Figure 02_image565
WX045 2.878
WX052 柱型: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm,5μm);流動相:A:CO2 ,B:0.1%NH3 H2 O MeOH];B%:55%,8 min 54
Figure 02_image567
WX054 3.305
55
Figure 02_image569
WX055 4.503
WX053 柱型:(s,s)WHELK-O1(250mm*30mm,5μm);流動相: A:CO2 ,B:[0.1%NH3 H2 O EtOH];B%:55%-55%,8 min 56
Figure 02_image571
WX056 4.700
57
Figure 02_image573
WX057 5.047
實施例23
Figure 02_image575
WX023
合成路線:
Figure 02_image577
步驟1:化合物WX023_2的合成
將化合物A-12(10 g, 48.77 mmol)、NaOMe(21.08 g, 390.12 mmol)溶於MeOH(200 mL)中,在氮氣保護下反應在80℃下攪拌12小時,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示有新點生成。將反應液直接旋乾,加入水(60 mL),用乙酸乙酯(80 mL×2)萃取,有機相合併旋乾,得到WX023_2。
步驟2:化合物WX023_3的合成
將化合物WX023_2(1 g, 5.10 mmol)、Br2 (1.22 g, 7.64 mmol, 394.07 μL)溶於HOAc(20 mL)中,在氮氣保護下反應在120℃下攪拌12小時,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示有新點生成。將反應液冷卻到室溫,反應液直接旋乾,並加入水(20 mL)攪拌30分鐘,將混合物過濾,再用水(10 mL)洗滌濾餅,收集濾餅,得到化合物WX023_3。
步驟3:化合物WX023_4的合成
將化合物WX023_3(900.00 mg, 3.64 mmol)、DIPEA(1.41 g, 10.93 mmol)加入到50 mL單口瓶中,加入POCl3 (14.85 g, 96.85 mmol),在氮氣保護下反應在120℃下攪拌12小時,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示有新點生成。將反應液慢慢加入到水(50 mL)中,並用二氯甲烷(50 mL×3)萃取,將濾液直接旋乾。粗品用快速矽膠柱(ISCO®; 40 g SepaFlash® 矽膠柱,洗脫劑:0~15% EtOAc/PE,流速35 mL/min)純化,得到化合物WX023_4。
步驟4:化合物WX023_5的合成
將化合物WX023_4(0.2 g, 704.32 μmol)、中間體B-1(131.17 mg, 845.19 μmol), DIPEA(273.08 mg, 2.11 mmol)溶於DCM(2 mL)中,在氮氣保護下反應在40℃下攪拌12小時,TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示有新點生成。將反應液直接過濾,並用乙酸乙酯(20 mL)洗滌濾餅,將濾液直接旋乾,得到化合物WX023_5。
步驟5:化合物WX023_6的合成
將化合物WX023_5(0.2 g, 496.66 μmol)、中間體C-1(166.00 mg, 547.10 μmol), K2 CO3 (204.00 mg, 1.48 mmol)溶於乙腈(3 mL)中,在氮氣保護下反應在90℃下攪拌12小時,LCMS顯示原料訊號消失,有產物訊號生成。將反應液過濾,濾餅用乙酸乙酯(20 mL)洗滌,濾液旋乾後,得到化合物WX023_6。
步驟6:化合物WX023_7的合成
將化合物WX023_6(0.2 g, 457.30 μmol)、Zn(CN)2 (161.09 mg, 1.37 mmol, 87.08 μL)溶於DMA(2 mL)中,在氮氣保護下加入三叔丁基膦鈀(233.70 mg, 457.30 μmol) ,在氮氣保護下反應在130℃下攪拌12小時。LCMS顯示原料訊號消失,有產物訊號生成。將反應液過濾,濾餅用乙酸乙酯(20 mL)洗滌,濾液旋乾,用快速矽膠柱(ISCO®; 12 g SepaFlash® 矽膠柱,洗脫劑:0~20% EtOAc/PE,流速35 mL/min)純化,得到化合物WX023_7。
步驟7:化合物WX023的合成
將化合物WX023_7(120 mg, 312.93 μmol)、LiOH.H2 O(39.40 mg, 938.80 μmol)溶於THF(2 mL)/H2 O(2 mL)中,在氮氣保護下反應在20℃下攪拌12小時,LCMS顯示原料訊號消失,有產物訊號生成。用1M的稀鹽酸調節反應pH為7-8,並用乙酸乙(20 mL)萃取,有機相旋乾。殘餘物用HPLC(柱型: Welch Xtimate C18 100mm*25mm*3μm;流動相: [水(0.225%FA)-ACN];B(ACN)%: 6%-46%,8min)純化,得到化合物WX023。
實施例5
Figure 02_image579
合成路線:
Figure 02_image581
步驟1:化合物WX005_2的合成
在25℃將A-2(100 mg, 485.31 μmol)溶於DCM(20 mL)中,然後降溫到-78℃,並緩慢加入(15分鐘內)C-1的鹽酸鹽(51.93 mg, 485.31 μmol)和DIPEA(188.17 mg, 1.46 mmol, 253.59 mL),反應恢復到25℃並攪拌2小時。 通過TLC(PE:EtOAc=10:1)監測發現反應完成。溶劑直接減壓濃縮得到粗產品,粗品經過自動過柱機(100~200目,洗脫劑為PE:EtOAc=100:1~100:50)過柱純化得到化合物得到WX005_1。LCMS(5-95/1.5 min): 0.930 min, [M+H]+ = 240.9。
步驟2:化合物WX005_2的合成
在25℃將WX005_1(100 mg, 415.43 μmol)溶於THF(15 mL),加入B-1(64.47 mg, 415.43 μmol)和DIPEA(161.08 mg, 1.25 mmol, 217.08 mL),反應在70℃下攪拌24 hr。通過TLC(PE:EtOAc =10:1)監測發現反應完成。溶劑直接減壓濃縮得到粗產品,粗品經過自動過柱機(100~200目,洗脫劑為PE:EtOAc=100:1~100:50)過柱純化得到化合物WX005_2。LCMS(10-80/7 min):2.516 min,[M+H]+ =360.2。
步驟3:化合物WX005的合成
在25℃將化合物WX005_2(30 mg, 83.46 μmol)溶於H2 O(5 mL)和THF(5 mL)中,加入LiOH.H2 O(10.51 mg, 250.39 μmol),反應在25℃下攪拌0.5小時。通過TLC(PE:EtOAc=10:1)監測發現反應完成。溶劑直接減壓濃縮得到粗產品,粗品經Prep-HPLC(分離方法:Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm;流動相: [水(0.225%FA)-ACN];B(ACN)%: 45%-75%, 8分鐘)進行純化,得到化合物WX005。
實施例10
Figure 02_image583
合成路線:
Figure 02_image585
步驟1:化合物WX010_1的合成
將A-3(5 g, 24.38 mmol)、胺基甲酸叔丁酯(4.28 g, 36.57 mmol)加入到10 mL拇指瓶中,用THF(50 mL)溶解,置換氮氣,加入Cs2 CO3 (23.83 g, 73.15 mmol),Pd(dba)2 (701.01 mg, 1.22 mmol)和Xantphos(705.41 mg, 1.22 mmol, 0.05 eq),置換氮氣,反應在80℃下攪拌12小時。將反應加入60 mL水中,用DCM(60 mL×2)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(60 mL)洗滌,有機相旋乾得到粗產品,粗品經過自動過柱機(100~200目,洗脫劑為PE:EtOAc=100:1~100:50)過柱純化得到WX010_1。
1 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ = 10.74(s, 1H), 7.82(d, J=6.3 Hz, 1H), 7.74(d, J=6.0 Hz, 1H), 1.52(s, 9H)。
步驟2:化合物WX010_2的合成
在100 mL茄形瓶中加入WX010_1(5 g, 17.50 mmol),用DCM(50 mL)溶解,再慢慢加入TFA(71.76 g, 629.32 mmol),反應在20℃下攪拌12 hr。將反應液直接旋乾。加入乙酸乙酯(50 mL)並用飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL×2)洗滌,將有機相旋乾得到WX010_2。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ= 8.02(br s, 2H), 7.62 – 7.52(m, 2H)。
步驟3:化合物WX010_3的合成
將WX010_2(3 g, 16.16 mmol)、C-1(1.24 g, 24.24 mmol)加入到10 mL拇指瓶中,用DMF(30 mL)溶解,降低溫度到0℃,加入DIPEA(6.27 g, 48.48 mmol),反應在80℃下攪拌12小時。將反應液加入到20 mL水中,用DCM(20 mL×2)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(20 mL)洗滌。有機相旋乾得到粗品並經自動過柱機(100~200目,洗脫劑為PE:EtOAc=100:1~100:50)過柱純化得到WX010_3。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ= 6.96(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.82(d, J=6.0 Hz, 1H), 5.36 – 4.97(m, 2H), 4.59 – 4.42(m, 1H), 4.17 – 3.91(m, 2H), 2.42(dtd, J=4.9, 8.6, 10.8 Hz, 1H), 1.97(tdd, J=6.7, 8.9, 10.7 Hz, 1H), 1.55(d, J=6.3 Hz, 3H)。
步驟4: 化合物WX010_4的合成
N2 保護下在10 mL拇指瓶中,將化合物WX010_3(220 mg, 1.01 mmol)、D-1(245 mg, 1.01 mmol)、碳酸銫(989.60 mg, 3.04 mmol)加入到 THF(5 mL)中,再加入Pd2 (dba)3 (46.35 mg, 50.62 μmol)和Xantphos(29.29 mg, 50.62 μmol),反應在70℃下攪拌12小時,LCMS顯示反應完成。將反應液過濾,並用EtOAc(20 mL)洗滌,濾液用水(20 mL)洗滌後,將有機相直接旋乾。粗品經過自動過柱機(100~200目,洗脫劑PE: EtOAc= 100:1~100:40)過柱純化,得到化合物WX010_4。
步驟5: 化合物WX010的合成
將化合物WX010_4(68 mg, 183.56 μmol)加入到10 mL拇指瓶中,用THF(2 mL)及H2 O(2 mL)溶解,再加入LiOH.H2 O(7.70 mg, 183.56 μmol),反應在20℃下攪拌1小時,LCMS顯示反應完成。將反應液直接旋乾,加入3 mL的MeOH溶解並過濾,濾液使用Prep-HPLC(分離方法:Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm;流動相: [水(0.225%FA)-ACN]; B(ACN)%: 45%-75%, 8分鐘)進行純化,得到化合物WX010。
參照實施例10中的合成方法(在第一步中用片段D替代化合物D-1)合成下表中各實施例。
實施例 片段D 目標化合物結構 化合物編號
11
Figure 02_image587
D-2
Figure 02_image251
WX011
12
Figure 02_image589
D-3
Figure 02_image253
WX012
13
Figure 02_image591
D-4
Figure 02_image255
WX013
14
Figure 02_image593
D-5
Figure 02_image257
WX014
15
Figure 02_image595
D-6
Figure 02_image259
WX015
實施例16
Figure 02_image597
合成路線:
Figure 02_image599
步驟1:化合物WX016_1的合成
將E-1(0.8 g, 3.29 mmol)、F-1(1.25 g, 4.94 mmol)加入到50 mL反應瓶中,用二氧六環(10 mL)溶解,加入醋酸鉀(968.90 mg, 9.87 mmol),Pd(dppf)Cl2 (134.37 mg, 183.64 μmol),反應在90℃下攪拌12小時。LCMS檢測顯示反應完成,向反應液中加入20 mL的水,使用EtOAc(20 mL× 2)萃取,合併有機相,用飽和食鹽水(20 mL)洗滌後,旋蒸至乾。粗品經過自動過柱機(100~200目,洗脫劑PE: EtOAc= 100:1~100:10)過柱純化,得到化合物WX016_1。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ 7.61 – 7.55(m, 2H), 7.25 – 7.21(m, 2H), 3.60(s, 3H), 2.89(t, J=8.0 Hz, 2H), 2.62 – 2.51(m, 2H), 1.27(s, 12H)。
步驟2:化合物WX016_2的合成
將化合物WX016_1(0.2 g, 689.27 μmol)和A-3(0.19 g, 921.76 μmol)加入到50 mL反應瓶中,用甲苯(1 mL)/EtOH(0.5 mL)/H2 O(0.5 mL)溶解,加入K2 CO3 (254.79 mg, 1.84 mmol, 2 eq),Pd(PPh3 )4 (53.26 mg, 46.09 μmol),反應在90℃下攪拌9小時。LCMS檢測到產物MS。將反應加入20 mL水中,用EtOAc(20 mL×2)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(20 mL)洗滌,有機相旋乾。粗品經過自動過柱機(100~200目,洗脫劑PE: EtOAc= 100:1~100:40)過柱純化,得到化合物WX016_2。
步驟3:化合物WX016_3的合成
將化合物WX016_2(115 mg, 348.11 μmol)和C-1的鹽酸鹽(74.47 mg, 696.23 μmol)加入到10 mL拇指瓶中,用THF(1 mL)溶解,再加入DIPEA(121.27 mL, 696.23 μmol),反應在70℃下攪拌9小時,LCMS檢測顯示反應完成。將反應液直接旋乾得到粗品WX016-3。粗品直接用於下一步反應。
步驟4:化合物WX016的合成
將化合物WX016_3(115 mg, 316.31 μmol)加入到10 mL拇指瓶中,用THF(2 mL)及H2 O(2 mL)溶解,再加入LiOH.H2 O(13.27 mg, 316.31 μmol),反應在20℃下攪拌12小時,LCMS檢測顯示反應完成。將反應液直接旋乾,加入MeOH(3 mL)溶解並過濾,濾液用Prep-HPLC(分離方法:Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm;流動相: [水(0.225%FA)-ACN]; B(ACN)%: 45%-75%, 8分鐘)進行純化,得到化合物WX016。
參照實施例16中的合成方法(在第一步中用片段E替代化合物E-1)合成下表中各實施例。
實施例 片段E 目標化合物結構 化合物編號
17
Figure 02_image601
E-2
Figure 02_image263
WX017
22
Figure 02_image603
E-3
Figure 02_image605
WX022
實施例33
Figure 02_image606
合成路線:
Figure 02_image608
步驟1:化合物WX033_1的合成
將G-1(200 mg, 819.39μmol)、F-1(312.11 mg, 1.23 mmol)加入到50 mL反應瓶中,用二氧六環(10 mL)溶解,加入醋酸鉀(160.83 mg, 1.64 mmol),Pd(dppf)Cl2 (59.96 mg, 81.94 μmol),反應在90℃下攪拌12小時。 LCMS檢測顯示反應完成,向反應液中加入20 mL的水,使用EtOAc(20 mL×2)萃取,合併有機相,用飽和食鹽水(20 mL)洗滌後,旋蒸至乾。粗品未純化,得到化合物WX033_1,直接用於下一步。
步驟2:化合物WX033_2的合成
將化合物WX033_1(197.62 mg, 416.03 μmol)和H-1(140 mg, 396.22 μmol)加入到50 mL反應瓶中,用二氧六環(8 mL)溶解,加入K3 PO4 (2 M, 396.22 μL),Pd(dppf)Cl2 (28.99 mg, 39.62 μmol),反應在90℃下攪拌4小時。 LCMS檢測到產物MS。將反應加入20 mL水中,用EtOAc(20 mL×2)萃取,有機相合併,用飽和食鹽水(20 mL)洗滌,有機相旋乾。粗品經過自動過柱機(100~200目,洗脫劑PE: EtOAc= 100:1~100:50)過柱純化,得到化合物WX033_2。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ 8.70(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.67(m, 1H), 7.63 - 7.61(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.07(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.58(m, 1H), 4.25 - 4.15(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.25(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89(t, J = 7.6Hz, 2H), 2.54 - 2.49(m, 1H), 2.04 - 2.00(m, 1H), 1.62(d, J = 6.4 Hz, 3H)。
步驟3:化合物WX033的合成
將化合物WX033_2(150 mg, 272.76 μmol)加入到10 mL拇指瓶中,用THF(2 mL)及H2 O(2 mL)溶解,再加入氫氧化鈉(2 M, 681.91 μL),反應在20℃下攪拌12小時,LCMS檢測顯示反應完成。將反應液直接旋乾,加入MeOH(3 mL)溶解並過濾,濾液用Prep-HPLC(分離方法:Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm;流動相: [水(0.225%FA)-ACN]; B(ACN)%: 45%-75%, 8分鐘)進行純化,得到化合物WX033。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 )δ 8.69 - 8.60(m, 1H), 7.88 - 7.79(m, 1H), 7.77 - 7.69(m, 1H), 7.48 - 7.39(m, 1H), 7.32 - 7.23(m, 1H), 4.68 - 4.55(m, 1H), 4.24 - 4.04(m, 2H), 3.22(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.48(m, 1H), 2.14 - 2.03(m, 1H), 1.61(d, J = 6.4 Hz, 3H)。
參照實施例33中的合成方法(在第一步中用片段G替代化合物G-1)合成下表中各實施例。
實施例 片段G 目標化合物結構 化合物編號
39
Figure 02_image610
G-2
Figure 02_image612
WX039
47
Figure 02_image614
G-3
Figure 02_image305
WX047
48
Figure 02_image616
G-4
Figure 02_image307
WX048
各實施例的1 H NMR和MS數據如表1所示: 表1:1 H NMR和MS數據
實施例 化合物編號 1 H NMR MSm/z : 計算值(M)/檢測值(M+H)
1 WX001 1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 8.45(s, 1H), 4.76 - 4.53(m, 2H), 4.49 - 4.40(m, 1H), 4.14(m, 1H), 4.02 - 3.90(m, 2H), 3.60(m, 1H), 2.46 - 2.35(m, 1H), 2.21(m, 2H), 2.02 - 1.90(m, 1H), 1.57(m, 2H), 1.52(d,J =6.0 Hz, 3H), 0.89(m, 1H) 345.1/346.3
2 WX002 1 H NMR(400 MHz, CD3 OD)δ 8.47(s, 1H), 4.61(br s, 1H), 4.40 - 4.52(m, 1H), 4.21(br s, 1H), 3.87 - 4.06(m, 3H), 3.63(br s, 1 H), 2.36 - 2.53(m, 1H), 2.22(br s, 2H), 1.93 - 2.04(m, 1H), 1.58(br s, 2H), 1.54(d, J=6.27 Hz, 3H), 0.91(dt, J=6.78, 3.64 Hz, 1H) 345.1/346.3
3 WX003 1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 8.65(s, 1H), 7.80(br d,J =8.3 Hz, 2H), 7.32(br d,J =8.3 Hz, 2H), 4.60 - 4.48(m, 1H), 4.12 - 3.96(m, 2H), 3.60(s, 2H), )2.57 - 2.42(m, 1H), 2.07 - 1.98(m, 1H), 1.57(br d,J =6.3 Hz, 3H) 355.1/356.4
4 WX004 1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 12.10(br s, 1H), 7.39(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.98(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.27(m, 1H), 4.03 - 3.93(m, 2H), 3.90 - 3.80(m, 2H), 3.80 - 3.65(m, 2H), 2.36 - 2.29(m, 1H), 2.26(br d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90(quin, J = 8.4 Hz, 1H), 1.62(br s, 2H), 1.45(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.75(td, J = 3.6, 6.8 Hz, 1H) 344.1/344.9
5 WX005 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.65(s, 1 H), 4.67(br s, 1 H), 4.02 - 4.49(m, 3 H), 3.71 - 3.87(m, 2 H), 3.39 - 3.45(m, 2 H), 2.23(br s, 2 H), 1.99(br s, 1 H), 1.55(br d, J=6.13 Hz, 3 H), 1.49(br s, 2 H), 0.72(dt, J=6.72, 3.46 Hz, 1 H) 345.1/346.3
6 WX006 1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ7.81(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.49(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.27(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.01(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.42(m, 1H), 4.11 - 3.92(m, 2H), 3.59(s, 2H), 2.55 - 2.39(m, 1H), 2.07 - 1.97(m, 1H), 1.54(d, J=6.0 Hz, 3H) 345.1/355.2
7 WX007 1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ7.60(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.37(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.97(s, 1H), 4.67 - 4.55(m, 1H), 4.26 - 4.10(m, 2H), 3.66(s, 2H), 2.72(s, 3H), 2.66 - 2.54(m, 1H), 2.15 - 2.03(m, 1H), 1.45(d, J=6.3 Hz, 3H) 368.1/369.0
8 WX008 1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ6.97(s, 1H), 4.79 - 4.68(m, 1H), 4.46(br d, J=11.8 Hz, 1H), 4.37(br d, J=11.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.12(m, 2H), 3.93 - 3.80(m, 2H), 2.71 - 2.61(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.36 - 2.26(m, 2H), 2.19 - 2.08(m, 1H), 1.61(d, J=6.3 Hz, 5H), 0.63(tt, J=3.4, 7.0 Hz, 1H) 358.1/359.0
9 WX009 1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ7.12(d, J=5.8 Hz, 1H), 6.92(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.28(m, 5H), 4.03 - 3.88(m, 2H), 2.47 - 2.33(m, 1H), 2.01 - 1.91(m, 1H), 1.86 - 1.75(m, 1H), 1.50(dd, J=2.1, 6.1 Hz, 3H), 1.31(t, J=5.0 Hz, 1H), 1.16(dd, J=4.8, 8.3 Hz, 1H) 330.1/331.1
10 WX010 1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ7.96(dd, J=1.8, 12.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.41(m, 2H), 7.24(t, J=8.5 Hz, 1H), 7.05(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.46(m, 1H), 4.19 - 3.93(m, 2H), 3.64(s, 2H), 2.57 - 2.39(m, 1H), 2.07 - 1.94(m, 1H), 1.56(d, J=6.3 Hz, 3H) 372.1/373.2
11 WX011 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.90(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.13 - 7.99(m, 2H), 7.68(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.21(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.40(m, 1H), 4.03 - 3.92(m, 2H), 2.45 - 2.38(m, 1H), 2.02 - 1.90(m, 1H), 1.52(br d, J=6.0 Hz, 3H) 365.1/366.1
12 WX012 1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ8.05 - 7.96(m, 4H), 7.57(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.11(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.53(m, 1H), 4.21 - 4.01(m, 2H), 2.63 - 2.43(m, 1H), 2.14 - 1.97(m, 1H), 1.58(d, J=6.0 Hz, 3H) 340.1/341.2
13 WX013 1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ8.68(s, 1H), 8.04(dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.08(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.47(m, 1H), 4.21 - 3.95(m, 2H), 2.61 - 2.45(m, 1H), 2.11 - 1.94(m, 1H), 1.55(d, J=6.3 Hz, 3H) 408.1/109.2
14 WX014 1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ7.65(br d, J=10.0 Hz, 2H), 7.47(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.03(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.40(m, 1H), 4.16 - 3.91(m, 2H), 3.64(s, 1H), 3.75 - 3.58(m, 1H), 3.38 - 3.28(m, 1H), 3.26(br s, 1H), 2.56 - 2.41(m, 1H), 2.04 - 1.93(m, 1H), 1.56(d, J=6.3 Hz, 3H) 390.1/391.2
15 WX015 1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ7.77(d, J=11.3 Hz, 2H), 7.54(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.11(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.53(m, 1H), 4.66 - 4.53(m, 1H), 4.17 - 4.12(m, 1H), 4.10 - 4.02(m, 1H), 2.60 - 2.50(m, 1H), 2.10 - 2.03(m, 1H), 1.61(d, J=6.3 Hz, 3H) 376.1/377.0
16 WX016 1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 7.78 - 7.72(m, 2H), 7.50 - 7.42(m, 2H), 7.37(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.20(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.56(m, 1H), 4.19 - 4.12(m, 1H), 4.12 - 4.05(m, 1H), 3.05(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.70(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52(dtd, J = 5.2, 8.8, 10.8 Hz, 1H), 2.11 - 2.04(m, 1H), 1.61(d, J = 6.4 Hz, 3H) 353.1/354.1
17 WX017 1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 8.10(s, 1H), 7.95(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.74(m, 2H), 7.67 - 7.59(m, 1H), 7.38(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.25(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.59(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.57(m, 1H), 4.22 - 4.08(m, 2H), 2.60 - 2.47(m, 1H), 2.12 - 2.05(m, 1H), 1.62(d, J = 6.4 Hz, 3H) 351.1/352.1
18 WX018 1H NMR(400 MHz, CD3 OD δ 7.13(d, J=6.02 Hz, 1H), 6.94(d, J=6.02 Hz, 1H), 4.31 - 4.62(m, 3H), 3.85 - 4.13(m, 4H), 2.97 - 3.21(m, 1H), 2.74(d, J=7.78 Hz, 2H), 2.43(dtd, J=10.85, 8.56, 8.56, 4.89 Hz, 1H), 1.90 - 2.08(m, 1H), 1.52(d, J=6.27 Hz, 3H) 318.1/319.0
19 WX019 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 7.12(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.93(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.31(m, 5H), 4.10 - 3.86(m, 2H), 2.43(dtd, J=4.8, 8.5, 10.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.89(m, 2H), 1.52(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.34(d, J=7.3 Hz, 2H) 330.1/331.1
20 WX020 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 7.11(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.93(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.31(m, 5H), 4.10 - 3.84(m, 2H), 2.52 - 2.35(m, 1H), 2.08 - 1.85(m, 2H), 1.52(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.34(d, J=7.5 Hz, 2H) 330.1/331.1
21 WX021 1H NMR(400 MHz, CD3 OD)δ 4.52 - 4.63(m, 1H), 4.38(t, J=2.76 Hz, 2H), 3.98 - 4.15(m, 6H), 3.69 - 3.84(m, 2H), 2.64 - 2.82(m, 1H), 2.49 - 2.61(m, 1H), 2.33(d, J=7.03 Hz, 2H), 1.99 - 2.14(m, 2H), 1.50 - 1.56(m, 3H), 1.35 - 1.47(m, 1H) 346.1/347.2
22 WX022 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.67(s, 1H), 7.56(br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43(s, 2H), 7.35(br d, J=9.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.46(m, 1H), 4.10 - 3.97(m, 2H), 3.78(s, 2H), 2.48 - 2.39(m, 1H), 2.06 - 1.94(m, 1H), 1.54(d, J=6.3 Hz, 3H) 357.1/358.2
23 WX023 1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ 8.13(s, 1H), 4.58 - 4.41(m, 1H), 4.15(t, J=11.0 Hz, 2H), 4.10 - 3.96(m, 2H), 3.80(br t, J=9.5 Hz, 2H), 2.46 - 2.33(m, 3H), 2.03 - 1.93(m, 1H), 1.68(br s, 2H), 1.56(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.03(tt, J=3.5, 7.0 Hz, 1H) 369.1/370.1
24 WX024 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 7.94(br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.41(m, 1H), 7.23 - 7.15(m, 1H), 4.72 - 4.62(m, 1H), 4.40 - 4.30(m, 2H), 4.30 - 4.20(m, 1H), 4.28 - 4.08(m, 1H), 4.01(br t, J=10.2 Hz, 2H), 2.60 - 2.49(m, 1H), 2.28(br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.10 - 2.00(m, 1H), 1.71(br s, 2H), 1.58(d, J=6.3 Hz, 3H), 0.81(td, J=3.4, 6.6 Hz, 1H) 356.1/357.1
25 WX025 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 7.39(d, J=6.1 Hz, 1H), 6.92(d, J=6.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.43(m, 1H), 4.12 - 4.01(m, 2H), 3.94(td, J=8.4, 16.4 Hz, 2H), 3.76(br d, J=7.3 Hz, 1H), 3.43(br t, J=9.4 Hz, 1H), 2.68(td, J=7.4, 14.8 Hz, 1H), 2.51(d, J=7.3 Hz, 2H), 2.47 - 2.39(m, 1H), 2.26(br d, J=4.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.93(m, 1H), 1.82 - 1.70(m, 1H), 1.54(d, J=6.1 Hz, 3H) 332.1/333.0
26 WX026 1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ 4.43 - 4.25(m, 1H), 4.03 - 3.90(m, 2H), 3.90 - 3.82(m, 2H), 3.62 - 3.36(m, 2H), 3.36 - 3.21(m, 2H), 3.14(br t, J=7.8 Hz, 2H), 2.31(br d, J=4.9 Hz, 1H), 2.26(br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.99 - 1.78(m, 1H), 1.44(br s, 2H), 1.40(d, J=6.1 Hz, 3H), 0.89(td, J=3.6, 6.8 Hz, 1H) 346.1/347.1
27 WX027 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 7.38(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.90(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.46(sxt, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.87(m, 5H), 3.85 - 3.68(m, 1H), 2.49 - 2.32(m, 1H), 2.30 - 1.88(m, 4H), 1.53(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.37 - 1.33(m, 1H), 1.27(br s, 1H) 344.1/345.1
28 WX028 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 7.21(d, J=3.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.64(m, 1H), 4.29 - 3.78(m, 6H), 2.69 - 2.58(m, 1H), 2.37(d, J=7.0 Hz, 2H), 2.17 - 2.07(m, 1H), 1.77(br s, 1H), 1.87 - 1.62(m, 1H), 1.60(d, J=6.3 Hz, 3H), 0.88(tt, J=3.5, 7.1 Hz, 1H) 362.1/363.0
29 WX029 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 7.53(s, 1H), 4.74 - 4.63(m, 1H), 4.29 - 3.74(m, 3H), 4.29 - 3.74(m, 1H), 4.29 - 3.74(m, 1H), 4.29 - 3.74(m, 1H), 2.67 - 2.57(m, 1H), 2.37(d, J=7.0 Hz, 2H), 2.17 - 2.07(m, 1H), 1.77(br s, 2H), 1.59(d, J=6.3 Hz, 3H), 0.88(tt, J=3.5, 7.0 Hz, 1H) 378.1/379.0
30 WX030 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 7.21(d, J=3.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.64(m, 1H), 4.26 - 3.74(m, 6H), 2.70 - 2.58(m, 1H), 2.37(d, J=7.3 Hz, 2H), 2.19 - 2.07(m, 1H), 1.77(br s, 2H), 1.60(d, J=6.3 Hz, 3H), 0.88(tt, J=3.5, 7.0 Hz, 1H) 362.1/363.0
32 WX032 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 7.30(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.93(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.77(m, 1H), 4.54 - 4.41(m, 1H), 4.08 - 3.88(m, 2H), 3.19 - 3.03(m, 1H), 2.79 - 2.62(m, 2H), 2.51 - 2.36(m, 3H), 2.03 - 1.90(m, 1H), 1.56(d, J=6.3 Hz, 3H) 318.1/319.1
33 WX033 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 8.69 - 8.60(m, 1H), 7.88 - 7.79(m, 1H), 7.77 - 7.69(m, 1H), 7.48 - 7.39(m, 1H), 7.32 - 7.23(m, 1H), 4.68 - 4.55(m, 1H), 4.24 - 4.04(m, 2H), 3.22(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.48(m, 1H), 2.14 - 2.03(m, 1H), 1.61(d, J = 6.4 Hz, 3H) 354.1/354.8
34 WX034 1H NMR(400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.58(d, J=8.28 Hz, 1H), 7.48(dd, J=10.79, 8.03 Hz, 1H), 7.22(td, J=8.03, 5.02 Hz, 1H), 4.43 - 4.80(m, 5H), 4.27(td, J=9.16, 5.52 Hz, 1H), 4.08 - 4.19(m, 1H), 2.49 - 2.65(m, 1H), 1.91 - 2.15(m, 2H), 1.57(dd, J=6.27, 2.51 Hz, 3H), 1.27 - 1.40(m, 2 H) 342.1/343.2
35 WX035 H NMR(400 MHz, CD3 OD)δ ppm 4.22 - 4.50(m, 5H), 3.86 - 4.12(m, 2H), 2.88(br d,J =3.76 Hz, 2H), 2.32 - 2.55(m, 3H), 1.84 - 2.04(m, 2H), 1.49(dd,J =6.02, 1.51 Hz, 3H), 1.22 - 1.37(m, 2H) 350.1/351.1
36 WX036 1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ 6.84(s, 1H), 4.70(br d, J=6.0 Hz, 2H), 4.48 - 4.18(m, 4H), 2.61(br d, J=8.3 Hz, 1H), 2.06(br s, 2H), 1.56(dd, J=2.9, 6.1 Hz, 3H), 1.51(br d, J=3.8 Hz, 1H), 1.46 - 1.39(m, 1H), 1.46 - 1.39(m, 1H) 364.1/365.0
37 WX037 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 6.60(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.19(m, 5H), 4.01 - 3.85(m, 2H), 2.49 - 2.35(m, 1H), 2.03 - 1.89(m, 2H), 1.50(dd, J = 1.6, 6.0 Hz, 3H), 1.37 - 1.32(m, 2H) 348.1/348.9
38 WX038 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ 6.84(d,J =2.5 Hz, 1H), 4.73 - 4.41(m, 3H), 4.37 - 4.09(m, 4H), 3.40 - 3.30(m, 1H), 2.63 - 2.50(m, 1H), 2.37 - 2.22(m, 3H), 2.15 - 1.97(m, 2H), 1.55(dd,J =4.3, 6.0 Hz, 3H) 378.1/379.0
39 WX039 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 8.70(s, 1H), 8.45(d,J =2.5 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.40(d,J =6.1 Hz, 1H), 7.29(d,J =6.1 Hz, 1H), 4.81 - 4.94(m, 2H),4.62(br dd,J =6.6, 13.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.07(m, 2H), 2.59 - 2.50(m, 1H), 2.14 - 2.05(m, 1H), 1.62(d,J =6.1 Hz, 3H) 356.1/357.2
40 WX040 1H NMR(400 MHz, CD3 OD)δ 7.63(br d, J=8.78 Hz, 1H), 7.36 - 7.52(m, 1H), 7.17(br d, J=5.02 Hz, 1H), 4.47 - 4.79(m, 5H), 4.03 - 4.32(m, 2H), 2.52(br s, 1H), 1.84 - 2.10(m, 2H), 1.57(d, J=6.02 Hz, 3H), 1.18 - 1.41(m, 2 H) 342.1/343.2
41 WX041 H NMR(400 MHz, CD3 OD)δ 7.57(br d, J=8.28 Hz, 1H), 7.40(dd, J=10.92, 7.91 Hz, 1H), 7.03 - 7.25(m, 1 H), 4.34 - 4.78(m, 5 H), 4.01 - 4.26(m, 2 H), 2.44 - 2.59(m, 1 H), 1.77 - 2.09(m, 2 H), 1.54(d, J=6.27 Hz, 3 H), 1.05 - 1.36(m, 2 H) 342.1/343.2
42 WX042 H NMR(400 MHz, CD3 OD)δ 4.20 - 4.67(m, 5 H), 3.84 - 4.06(m, 2 H), 2.88(br s, 2 H), 2.31 - 2.59(m, 3 H), 1.80 - 2.02(m, 2 H), 1.48(d, J=6.27 Hz, 3 H), 1.21 - 1.33(m, 2 H) 350.1/351.1
43 WX043 H NMR(400 MHz, CD3 OD)δ 4.23 - 4.67(m, 5 H), 3.84 - 4.07(m, 2 H), 2.88(br s, 2 H), 2.31 - 2.57(m, 3 H), 1.79 - 2.01(m, 2 H), 1.48(d, J=6.27 Hz, 3 H), 1.13 - 1.35(m, 2 H) 350.1/351.1
44 WX044 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ 6.71(s, 1H), 4.48 - 4.35(m, 3H), 4.28(q, J=8.7 Hz, 2H), 4.08 - 3.90(m, 2H), 2.42 - 2.29(m, 1H), 1.95 - 1.83(m, 2H), 1.43(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.39(t, J=5.5 Hz, 1H), 1.28(dd, J=5.5, 8.8 Hz, 1H) 364.1/365.0
45 WX045 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ 6.73(s, 1H), 4.37 - 4.19(m, 5H), 4.00 - 3.83(m, 2H), 2.37 - 2.23(m, 1H), 1.91 - 1.79(m, 2H), 1.42(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.40 - 1.36(m, 1H), 1.28(dd, J=5.4, 8.7 Hz, 1H) 364.1/365.0
46 WX046 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.96(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.10(d, J = 5.6 Hz, 1H),4.37 - 4.23(m, 1H), 4.01(br t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.87 - 3.78(m, 2H), 3.74(br d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.32(br d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.27(br d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.85(m, 1H), 1.63(br s, 2H), 1.46(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 - 0.76(m, 1H) 344.1/345.1
47 WX047 1H NMR(400MHz, CDCl3 )δ 8.23(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.12(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.79(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.31(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.05(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.59(m, 1H), 4.27 - 4.10(m, 2H), 3.30 - 3.20(m, 2H), 2.96(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.50(dtd, J=5.0, 8.6, 10.9 Hz, 1H), 2.11 - 2.02(m, 1H), 1.64(d, J=6.3 Hz, 3H) 354.1/355.1
48 WX048 1H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 8.91(s,1H)8.62(s,1H), 8.27(s,1 H), 7.40(d, J=6.13 Hz, 1H), 7.28(d, J=6.00 Hz, 1H), 4.51 - 4.78(m, 1H), 4.04 - 4.23(m, 2H), 3.01 - 3.21(m, 2H), 2.76(t, J=7.19 Hz, 2H), 2.47 - 2.68(m, 1H), 2.02 - 2.16(m, 1H), 1.62(d, J=6.25 Hz, 3H) 354.1/355.1
49 WX049 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 6.87(s, 1H), 4.39 - 4.18(m, 4H), 4.12(br s, 1H), 3.88(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 3.80(q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.23(m, 1H), 1.92 - 1.79(m, 1H), 1.46(d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.39(dd, J =1.2, 6.0 Hz, 3H), 1.18(s, 3H), 0.91(d, J = 5.2 Hz, 1H) 378.1/379.1
50 WX050 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 7.75-7.61(m, 2H), 7.10(t, J=7.8 Hz, 1H), 4.62(br d, J=6.0 Hz, 4H), 4.29 - 4.00(m, 2H), 2.52(dtd, J=5.3, 8.7, 10.9 Hz, 1H), 2.12 - 1.91(m, 2H), 1.57(dd, J=1.8, 6.3 Hz, 3H), 1.40 - 1.30(m, 2H), 1.26 - 1.22(m, 1H) 358.1/359.1
51 WX051 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 7.27 - 7.21(m, 1H), 4.80 - 4.60(m, 1H), 4.47 - 4.38(m, 1H), 4.09 - 3.87(m, 2H), 2.64 - 2.36(m, 5H), 2.10 - 1.88(m, 1H), 1.73 - 1.59(m, 1H), 1.58 - 1.45(m, 3H), 1.28 - 1.01(m, 2H) 378.1/379.1
54 WX054 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 7.15(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.92(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.26(m, 5H), 4.09 - 3.87(m, 2H), 2.49 - 2.33(m, 2H), 2.28 - 2.16(m, 1H), 2.05 - 1.91(m, 1H), 1.52(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.31(quin, J=7.3 Hz, 1H), 1.01(dd, J=6.0, 9.0 Hz, 1H), 0.57(t, J=5.8 Hz, 1H) 344.1/345.1
55 WX055 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 7.16(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.93(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.27(m, 5H), 4.10 - 3.87(m, 2H), 2.49 - 2.33(m, 2H), 2.28 - 2.17(m, 1H), 2.06 - 1.91(m, 1H), 1.52(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.37 - 1.26(m, 1H), 1.01(dd, J=6.0, 9.0 Hz, 1H), 0.57(t, J=5.8 Hz, 1H) 344.1/345.1
56 WX056 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 7.03(s, 1H), 4.53 - 4.19(m, 5H), 4.10 - 3.84(m, 2H), 2.49 - 2.33(m, 2H), 2.29 - 2.17(m, 1H), 1.97(tdd, J=7.0, 8.8, 10.9 Hz, 1H), 1.51(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.37 - 1.23(m, 1H), 1.01(dd, J=5.5, 9.0 Hz, 1H), 0.57(t, J=5.8 Hz, 1H) 378.1/379.1
57 WX057 1H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 7.04(s, 1H), 4.55 - 4.18(m, 5H), 4.08 - 3.87(m, 2H), 2.51 - 2.35(m, 2H), 2.28 - 2.18(m, 1H), 2.04 - 1.90(m, 1H), 1.51(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.36 - 1.23(m, 1H), 1.01(dd, J=5.8, 8.8 Hz, 1H), 0.57(t, J=5.8 Hz, 1H) 378.1/379.1
生物測試數據
實驗例1:果糖激酶實驗(KHK assay)
A. 主要材料 1.     EnVision酶標儀,珀金埃爾默; 2.     OptiPlate 384微孔板,珀金埃爾默,貨號:6007290; 3.     重組人果糖激酶(KHK),R&D_貨號:8177-HK-020,批次號:DDFK0117092; 4.     果糖(D(-)-Fructose),國藥_貨號:36003034; 5.     ADP-Glo試劑盒,Promega_貨號:V9101。
B. 方法
a) 激酶反應
1. 配製緩衝液:包含50 mM羥乙基呱嗪乙硫磺酸(Hepes),140 mM KCl,3.5 mM MgCl2 ,0.01%牛血清白蛋白(BSA),pH值為7.4。
2. 用緩衝液配製2.5倍濃度的果糖激酶工作液,其中果糖激酶是50nM,果糖是12.5mM。
3.用緩衝液配製2.5倍濃度的三磷酸腺苷(ATP)工作液,濃度為250 μM。
4. 稀釋化合物從500µM的濃度開始,3倍稀釋9個濃度點,化合物在反應體系的終濃度從10µM開始,二甲基亞碸(DMSO)的終濃度為2%。
5. 準備一塊96孔板作為反應板,加入每孔6μL的2.5倍濃度的果糖激酶工作液,再加入每孔3μL的化合物工作液之後,在室溫下孵育5分鐘。
6. 每行第一個孔為化合物的陽性對照,即加入相同體積的緩衝液來替代化合物和果糖激酶;最後一個孔為化合物的陰性對照,即加入相同體積的緩衝液來替代化合物。
7. 在96孔反應板中每孔加入6μL的ATP工作液之後啟動激酶反應。激酶反應在28℃恆溫加熱器孵育1小時。
b) ADP-Glo檢測
1. 準備一塊384板作為檢測板,先加入5 μL的ADP-Glo試劑。
2. 每孔加入5μL反應板中的激酶反應混合物,在28℃恆溫加熱器孵育30分鐘。
3. 每孔加入10μL激酶檢測試劑,在28℃恆溫加熱器孵育30分鐘。
4. 將檢測板放入EnVision酶標儀中讀化學發光訊號。
C. 實驗結果: 表2:KHK體外活性測試結果
化合物編號 KHK IC50 化合物編號 KHK IC50
WX001 180 nM WX028 50 nM
WX002 190 nM WX029 28 nM
WX003 110 nM WX030 31 nM
WX004 49 nM WX032 150 nM
WX005 650 nM WX033 71 nM
WX006 25 nM WX034 110 nM
WX007 16 nM WX035 36 nM
WX008 210 nM WX036 69 nM
WX009 100 nM WX037 150 nM
WX010 15 nM WX038 480 nM
WX011 17 nM WX039 36 nM
WX012 9.4 nM WX040 320 nM
WX013 17 nM WX041 52 nM
WX014 14 nM WX042 21 nM
WX015 6.7 nM WX043 28 nM
WX016 32 nM WX044 81 nM
WX017 20 nM WX045 30 nM
WX018 390 nM WX046 700 nM
WX019 110 nM WX047 630 nM
WX020 130 nM WX048 92 nM
WX021 160 nM WX049 210 nM
WX022 200 nM WX050 260 nM
WX023 210 nM WX051 69 nM
WX024 61 nM WX054 1000 nM
WX025 240 nM WX055 650 nM
WX026 91 nM WX056 360 nM
WX027 250 nM WX057 200 nM
結論:本發明化合物對人源KHK酶具有很強的抑制活性。
實驗例2:hERG 鉀離子通道的抑制試驗
A. 主要材料 1.     CHO-hERG細胞系(穩定表現hERG通道的中國倉鼠卵巢細胞),中國科學院上海藥物研究所內部構建; 2.     陽性對照化合物: 西沙比利,西格瑪奧德裡奇,貨號:C4740-10 mg; 3.     膜片鉗放大器Axopatch 200B,泰瑟國際公司。
B. 方法
a) 細胞培養
穩定表現hERG 的CHO 細胞培養於直徑35 mm 的細胞培養皿中,置於37℃,5% CO2 的培養箱培養,每48小時按1:5比例進行傳代,培養基配方:90% F12(Invitrogen),10%胎牛血清(Gibco),100 μg/mL G418(Invitrogen)和100 μg/mL Hygromycin B(Invitrogen)。試驗當天,吸走細胞培養液,用細胞外液淋洗一遍後加入0.25% Trypsin-EDTA(Invitrogen)溶液,在室溫下消化3 - 5分鐘。吸走消化液,用細胞外液重懸後將細胞轉移到用於電生理記錄的實驗皿中備用。
b) 細胞內外液的配製
細胞外液需每個月配製一次。細胞內液須分裝凍存在-20℃。細胞內外液成分見表3。 表3:細胞內外液成分
組成成分 細胞外液(mM) 細胞內液(mM)
NaCl 145 -
KCl 4 120
KOH - 31.25
CaCl2 2 5.374
MgCl2 1 1.75
Glucose 10 -
Na2 ATP - 4
HEPES 10 10
EGTA - 10
pH 7.4 with NaOH 7.2 with KOH
滲透壓 295mOsm 285mOsm
c) 化合物準備
化合物用DMSO溶解成20 mM母液,測試當天,將化合物母液用DMSO進行3倍連續稀釋,即取10 μL的化合物母液加入到20 μL DMSO中,依次得到6個經DMSO連續稀釋的化合物中間濃度,依次分別為20、6.66、2.22、0.74、0.24 和0.082 mM。然後再取10 μL的化合物中間濃度加入到4990 μL細胞外液中,500倍稀釋得到需要測試的最終濃度,最高測試濃度為40 μM,依次分別為40、13.3、4.44、1.48、0.49 和0.16 μM。陽性對照化合物cisapride準備:取150 μM 的cisapride母液用100% DMSO進行3倍連續稀釋,即取10 μL150 μM 的cisapride母液加入20 μL DMSO,依次得到5個經DMSO連續稀釋的cisapride中間濃度,依次分別為 150、50、16.7、5.56和1.85μM。然後再取10 μL的cisapride中間濃度加入到4990 μL細胞外液中,500倍稀釋得到需要測試的最終濃度,最高測試濃度為300 nM,依次分別為300、100、33.3、11.1和3.70 nM共5個濃度。最終測試濃度中DMSO的含量不超過0.2%,此濃度的DMSO對hERG鉀通道沒有影響。
d) 電生理記錄過程
穩定表現hERG 鉀通道的CHO(Chinese Hamster Ovary)細胞,在室溫下用全細胞膜片鉗技術記錄hERG 鉀通道電流。玻璃微電極由玻璃電極毛胚(BF150-86-10,Sutter)經拉制儀拉制而成,灌注電極內液後的尖端電阻為2-5 MΩ左右,將玻璃微電極插入放大器探頭即可連接至Axopatch 200B(Molecular Devices)膜片鉗放大器。鉗制電壓和數據記錄由pClamp 10軟件通過電腦控制和記錄,採樣頻率為10 kHz,濾波頻率為2 kHz。在得到全細胞記錄後,細胞鉗制在-80 mV,誘發hERG 鉀電流(I hERG)的步階電壓從 -80 mV 給予一個2 s的去極化電壓到+20 mV,再複極化到-50 mV,持續1 s後回到 -80 mV。每10 s給予此電壓刺激,確定hERG鉀電流穩定後(1分鐘)開始給藥過程。化合物濃度從低測試濃度開始連續給藥,每個測試濃度至少給予1分鐘。化合物每個濃度至少測試3個細胞(n ≥ 3),陽性化合物每個濃度至少測試2個細胞(n ≥ 2)。
e) 數據分析
在每一個完整電流記錄中,基於峰值電流在陰性對照中所占的百分比,可以計算出每一化合物作用濃度的抑制百分比。利用標準希式方程式擬合得到量效關係曲線,具體方程式如下: I(C) = Ib +(Ifr -Ib )*cn /(IC50 n +cn ) C為化合物測試濃度,n為斜率。
曲線擬合和抑制率計算均由Qpatch分析軟體分析完成,若最低濃度下抑制率超過半數抑制或最高濃度下抑制率未達到半數抑制,則該化合物相應的IC50 低於最低濃度或IC50 值大於最高濃度。
結論:化合物未顯示hERG抑制活性。
實驗例3 : 細胞色素P450同工酶抑制性
A. 實驗目的
測定受試化合物對對人肝微粒體細胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的抑制作用。
B. 實驗操作
首先將受試化合物(10mM)進行梯度,製備工作液(100×最終濃度),工作液濃度分別為:5,1.5,0.5,0.15,0.05,0.015,0.005mM,同時準備P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)各陽性抑制劑及其特異性底物混合物的工作液;將冷凍於–80℃冰箱的人肝微粒體置於冰上解凍,待人肝微粒體全部溶解,用PB(磷酸緩衝液)進行稀釋,製備一定濃度工作液(0.253mg/mL);並將20 μL底物混合液加至反應板中(Blank孔中加入20 μL PB)同時將158 μL人肝微粒體工作液加入反應板中,將反應板置於冰上,待用;此時將2 μL各個濃度的受試化合物(N=1)及特異性抑制劑(N=2)加入對應孔中,無抑制劑(受試化合物或陽性抑制劑)組加入對應的有機溶劑,作為對照組樣品(受試化合物對照樣品為1:1 DMSO:MeOH,陽性對照樣品為1:9DMSO:MeOH);在37℃水浴預孵育10min後,將20 μL輔酶因子(NADPH)溶液加入反應板中,置於37℃水浴孵育10min;加入400 μL冷的乙腈溶液(內標為200ng/mL Tolbutamide和Labetalol)終止反應;將反應板置於搖床,振盪10min;4,000rpm離心20min;取200 μL上清加至100 μL水中,進行樣品稀釋;最後封板,振盪,搖勻,進行LC/MS/MS檢測。
C. 實驗結果
實驗結果如表4所示。 表4:受試化合物對對人肝微粒體細胞色素P450同工酶活性的抑制作用結果
化合物編號 IC50 (μM)
CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
WX001 >50 >50 >50 >50 >50
WX004 >50 >50 >50 >50 >50
WX006 >50 >50 >50 >50 >50
WX042 >50 >50 >50 >50 >50
WX043 >50 >50 >50 >50 >50
結論:本發明化合物未顯示CYP抑制活性。
實驗例4:化合物在人、CD-1小鼠、比格犬和食蟹猴肝微粒體中的代謝穩定性
A. 實驗目的
評定受試化合物分別在人、CD-1小鼠、比格犬和食蟹猴肝微粒體中的代謝穩定性。
B. 實驗操作
首先將受試化合物(10 mM)進行兩步稀釋,中間濃度為100%甲醇稀釋到100μM,工作液濃度為磷酸鉀鹽緩衝液稀釋到10μM;準備8塊96孔孵育板,分別命名為T0、T5、T10、T20、T30、T60、Blank和NCF60;前6塊孵育板對應的反應時間點分別為0、5、10、20、30和60分鐘,空白板中不加入受試化合物或對照化合物,NCF60板中用磷酸鉀鹽緩衝液代替NADPH再生體系溶液進行孵育60分鐘;在T0、T5、T10、T20、T30、T60和NCF60板上分別加入10 μL受試化合物工作液和80 μL微粒體工作液(肝微粒體蛋白濃度為0.625 mg/mL),在空白板中只添加微粒體工作液,然後將上述孵育板放置于37℃水浴鍋中預孵育大約10分鐘;預孵育結束後,除NCF60板和T0板外,每個樣品孔內添加10 μL NADPH再生體系工作液以啟動反應,在NCF60板上每孔添加10 μL磷酸鉀鹽緩衝液;因此,在受試化合物或對照化合物的樣品中,化合物、睾酮、雙氯芬酸和普羅帕酮的反應終濃度為1 μM,肝微粒體的濃度為0.5mg/mL,DMSO和乙腈在反應體系中的終濃度分別為0.01%(v/v)和0.99%(v/v);孵育適當時間(如5、10、20、30和60分鐘)後,分別在每個樣品孔中加入300 μL的終止液(含100ng/mL甲苯磺丁脲和100ng/mL拉貝洛爾的乙腈溶液)以終止反應;在T0板中先加入300 μL終止液然後再加入10 μL NADPH工作液;所有樣品板搖勻並在離心機(3220×g)離心20分鐘,然後每孔取100 μL上清液稀釋到300 μL純水中用於液相色譜串聯質譜分析。
結論:本發明化合物在肝微粒體中具有優異的代謝穩定性。
實驗例5:化合物藥代動力學評價
A. 實驗目的
測試化合物在SD大鼠體內藥代動力學
B. 實驗操作
以標準方案測試化合物靜脈注射及口服給藥後的齧齒類動物藥代特徵,實驗中候選化合物配成澄清溶液或均一混懸液,給予大鼠單次靜脈注射(IV, 1 mpk)及口服給藥(PO, 3 mpk)。靜注溶媒為一定比例的PEG400水溶液,口服溶媒為一定比例的甲基纖維素及吐溫80水溶液。收集全血,製備得到血漿,以LC-MS/MS方法分析藥物濃度,並用Phoenix WinNonlin軟體計算藥代參數。
C. 實驗結果
實驗結果如表5所示。 表5:藥代動力學測試結果
化合物編號 清除率 (mL/min/kg) 半衰期 T1/2 (h) PO濃度積分 AUC (nM.hr) 生物利用度 F (%)
WX001 1.04 3.12 163046 158
WX004 1.21 2.96 64484 80
WX006 1.05 2.63 39489 44
WX042 8.13 2.27 20515 176
WX043 5.37 5.83 11966 70
結論:本發明化合物具有很高的生物利用度。
實驗例6:化合物大鼠中肝血比評價
A. 實驗目的
測試化合物在SD大鼠中的組織分佈
B. 實驗操作
以實驗中候選化合物配成澄清溶液,給予大鼠單次口服給藥(PO, 1 mpk)。口服溶媒為一定比例的甲基纖維素及吐溫80水溶液。收集一定時間的全血,製備得到血漿,收集相應時間的組織,製備得組織均漿液,以LC-MS/MS方法分析藥物濃度,並用Phoenix WinNonlin軟體計算藥代參數。
C. 實驗結果
實驗結果如表6所示。 表6:藥代動力學測試結果
時間點 測試組織濃度(nM) 測試組織濃度(nM)及比值
WX001 WX004 WX006 WX012 WX042 WX043
0.5 h 血漿 4880 4670 2010 810 3314 2025
肝臟組織 2443 4420 2415 2100 19900 38250
肝血比 0.491 0.943 1.20 2.62 9.53 20.0
腦組織 72.8 105 NA NA 76.2 30.6
腦血比 0.015 0.022 NA NA 0.0375 0.016
2.0 h 血漿 9090 7755 3100 273 3045 916
肝臟組織 4273 6365 2865 618 20600 27800
肝血比 0.469 0.821 0.92 2.32 6.78 30.0
腦組織 162 148 NA NA 62.2 13.1
腦血比 0.017 0.019 NA NA 0.0211 0.014
6.0 h 血漿 3318 3665 1780 145 259 246
肝臟組織 1790 3900 2180 634 6710 19800
肝血比 0.549 1.22 1.25 4.39 26.2 81.5
腦組織 91.5 71 NA NA ND ND
腦血比 0.020 0.023 NA NA ND ND
ND表示化合物濃度過低未達到最低檢測限,NA表示未進行該項測試。
結論:本發明化合物在小鼠中具有較高的肝組織選擇性。
實驗例7:化合物在小鼠中肝血比評價
A. 實驗目的
測試化合物在C57BL/6小鼠中的組織分佈
B. 實驗操作
以實驗中候選化合物配成澄清溶液,給予小鼠單次口服給藥(PO, 1 mpk)。口服溶媒為一定比例的甲基纖維素及吐溫80水溶液。收集一定時間的全血,製備得到血漿,收集相應時間的組織,製備得組織均漿液,以LC-MS/MS方法分析藥物濃度,並用Phoenix WinNonlin軟體計算藥代參數。
結論:本發明化合物在小鼠中具有較高的肝組織選擇性。
實驗例8:小鼠急性果糖餵養實驗-體內藥效評價
A. 實驗目的
研究受試化合物對於高果糖攝入的小鼠體內果糖含量的影響
B. 實驗操作
所有動物在動物房適應一週,普通飼料餵養,給果糖前禁食16小時。
1) 實驗於-0.5小時開始,給予對照組一定體積的溶媒(一定比例的甲基纖維素及吐溫80水溶液),實驗組一定劑量的化合物溶液(給藥體積與溶媒保持一致)。
2) 0.5小時後,給予果糖溶液前,採集0 hr的血樣,然後口服給予1 g/kg的果糖水溶液。
3) 給予果糖後,分別採小鼠隱靜脈0.25、0.5、1、2、3、8 hr的血樣,以LC-MS/MS方法分析果糖濃度。
C. 實驗結果
實驗結果如表7所示。 表7:小鼠急性果糖餵養實驗結果
  WX004,10 mpk WX024, 30 mpk WX019, 30 mpk WX020, 30 mpk WX026, 30 mpk WX029, 30 mpk WX030, 30 mpk WX041, 30 mpk WX042, 30 mpk WX043, 30 mpk
對照組果糖濃度積分 AUC (nM.hr) 440.3 139 139 139 112 112 112 263 263 263
給藥組果糖濃度積分 AUC (nM.hr) 2194 1858 849 1180 993 1687 1029 1704 3400 3504
給藥組果糖濃度積分 AUC / 對照組果糖濃度積分 AUC 5.0 13.4 6.1 8.5 8.9 15.1 9.2 6.5 12.9 13.3
結論:本發明化合物對於果糖在小鼠體內的代謝有很強的抑制作用。
實驗例9:大鼠急性果糖餵養實驗-體內藥效評價
A. 實驗目的
研究受試化合物對於高果糖攝入的大鼠體內果糖含量的影響
B. 實驗操作
所有動物在動物房適應至少三天,普通飼料餵養,給果糖前16小時禁食。
1. 實驗於-1小時開始,給予對照組定體積的溶媒,實驗組一定劑量的化合物溶液(一定比例的甲基纖維素及吐溫80水溶液)。
2. 1小時後,給予果糖溶液前,採集0 hr的血樣,然後口服給予2 g/kg的果糖水溶液。
3. 給予果糖後,分別採大鼠頸部靜脈0.5, 1, 2, 3, 8 hr的血樣。以LC-MS/MS方法分析果糖濃度。
結論:本發明化合物對於果糖在大鼠體內的代謝有很強的抑制作用。
Figure 109145856-A0101-11-0002-3

Claims (12)

  1. 一種式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽,
    Figure 109145856-A0305-02-0091-1
    其中,T1選自N,T2選自CRa,或者T2選自N,T1選自CRa; R1和Ra與它們直接相連的碳原子一起成環
    Figure 109145856-A0305-02-0091-21
    Figure 109145856-A0305-02-0091-29
    Figure 109145856-A0305-02-0091-23
    Figure 109145856-A0305-02-0091-27
    Figure 109145856-A0305-02-0091-25
    Figure 109145856-A0305-02-0091-9
    Figure 109145856-A0305-02-0091-10
    Figure 109145856-A0305-02-0091-12
    ,所述
    Figure 109145856-A0305-02-0091-13
    Figure 109145856-A0305-02-0091-14
    Figure 109145856-A0305-02-0091-28
    Figure 109145856-A0305-02-0091-18
    Figure 109145856-A0305-02-0091-19
    Figure 109145856-A0305-02-0091-20
    Figure 109145856-A0305-02-0091-6
    Figure 109145856-A0305-02-0091-8
    任選被1個或2個R取代; 各E1和E2分別獨立地選自N、NH、O、CH、CH2和S;E3和E4分別獨立地選自CH和N;T3和T4分別獨立地選自N和CH;各R分別獨立地選自H、鹵素、CN、NH2、OH、C1-3烷基和C1-3烷氧基,所述C1-3烷基任選被1、2或3個F取代;各Rb分別獨立地選自鹵素、氰基和C1-3烷基,所述C1-3烷基任選被1、2或3個F取代;n選自0、1和2;L1選自單鍵和NH; L2選自單鍵、-(CH2)m-、
    Figure 109145856-A0305-02-0091-2
    、-CH=CH-和-O(CH2)q-,所述的-(CH2)m-、
    Figure 109145856-A0305-02-0091-4
    、 -CH=CH-和-O(CH2)q-可任選地被1、2或3個R取代; m選自0、1和2;q選自1和2;環A選自4-8元雜環烷基、C3-6環烷基、苯基和5-6元雜芳基; 當R1和Ra與它們直接相連的碳原子一起成環
    Figure 109145856-A0305-02-0092-41
    時,環A不為
    Figure 109145856-A0305-02-0092-43
    ; 所述「4-8元雜環烷基和5-6元雜芳基」包含1、2或3個獨立選自O、S和N的雜原子。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中結構單元
    Figure 109145856-A0305-02-0092-71
    選自
    Figure 109145856-A0305-02-0092-72
    Figure 109145856-A0305-02-0092-73
    Figure 109145856-A0305-02-0092-74
    Figure 109145856-A0305-02-0092-75
    Figure 109145856-A0305-02-0092-77
    Figure 109145856-A0305-02-0092-69
    所述
    Figure 109145856-A0305-02-0092-86
    Figure 109145856-A0305-02-0092-85
    Figure 109145856-A0305-02-0092-83
    Figure 109145856-A0305-02-0092-81
    Figure 109145856-A0305-02-0092-80
    Figure 109145856-A0305-02-0092-78
    Figure 109145856-A0305-02-0092-70
    Figure 109145856-A0305-02-0093-45
    Figure 109145856-A0305-02-0093-46
    Figure 109145856-A0305-02-0093-47
    Figure 109145856-A0305-02-0093-48
    Figure 109145856-A0305-02-0093-49
    Figure 109145856-A0305-02-0093-51
    任選被1個或2 個R取代。
  3. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中結構單元
    Figure 109145856-A0305-02-0093-52
    選自
    Figure 109145856-A0305-02-0093-55
    Figure 109145856-A0305-02-0093-57
    Figure 109145856-A0305-02-0093-58
    Figure 109145856-A0305-02-0093-60
    Figure 109145856-A0305-02-0093-61
    Figure 109145856-A0305-02-0093-62
    Figure 109145856-A0305-02-0093-31
  4. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中環A選自
    Figure 109145856-A0305-02-0093-33
    Figure 109145856-A0305-02-0093-63
    Figure 109145856-A0305-02-0093-64
    Figure 109145856-A0305-02-0093-66
    Figure 109145856-A0305-02-0093-67
    Figure 109145856-A0305-02-0093-68
    、噻唑基、噻吩基、咪唑基和吡唑基。
  5. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中各R分別獨立地選自H、F、Cl、CN、CH3和CF3
  6. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中各Rb分別獨立地選自F、Cl、氰基、CH3和CF3
  7. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中L2選自單鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-和-OCH2-。
  8. 如請求項1-7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其選自
    Figure 109145856-A0305-02-0094-34
    其中,R1、Rb、T1、T2、n和L2如請求項1-7中任一項所定義。
  9. 一種下式所列之化合物或其藥學上可接受的鹽:
    Figure 109145856-A0305-02-0094-35
    Figure 109145856-A0305-02-0095-36
    Figure 109145856-A0305-02-0096-37
    Figure 109145856-A0305-02-0097-38
  10. 如請求項9所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其選自:
    Figure 109145856-A0305-02-0097-39
    Figure 109145856-A0305-02-0098-40
  11. 一種如請求項1-10中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療KHK抑制劑相關藥物上的應用。
  12. 如請求項11所述的應用,其中所述KHK抑制劑相關藥物是用於治療非酒精性脂肪肝疾病和非酒精性脂肪肝炎的藥物。
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