TW202309013A - 酮類衍生物 - Google Patents

酮類衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TW202309013A
TW202309013A TW111122099A TW111122099A TW202309013A TW 202309013 A TW202309013 A TW 202309013A TW 111122099 A TW111122099 A TW 111122099A TW 111122099 A TW111122099 A TW 111122099A TW 202309013 A TW202309013 A TW 202309013A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
mmol
compound
reaction solution
stirred
reduced pressure
Prior art date
Application number
TW111122099A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI808786B (zh
Inventor
吳淩云
肖哲明
陳毅
徐雄彬
夏偉
郭唐漾
曹蘭
誌中 陳
李秋
健 黎
曙輝 陳
Original Assignee
大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司
大陸商南京明德新藥研發有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司, 大陸商南京明德新藥研發有限公司 filed Critical 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司
Publication of TW202309013A publication Critical patent/TW202309013A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI808786B publication Critical patent/TWI808786B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

本申請涉及一類苯並㗁𠯤酮類衍生物及其製備方法，具體涉及式（Ⅱ）所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。

Description

苯並㗁𠯤酮類衍生物
本申請涉及一類苯並㗁𠯤酮類衍生物及其製備方法，具體涉及式（Ⅱ）所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
本申請主張如下優先權： CN202110661381.8，2021年06月15日； CN202111341577.5，2021年11月12日； CN202210421052.0，2022年04月20日； CN202210626997.6，2022年06月02日。
醛固酮是是一種主要由腎上腺皮質球狀帶分泌的鹽皮質激素，是體內調節水鈉平衡、維持體內恆定的重要物質。最新研究發現，過多的醛固酮能促進炎症、引起心肌重塑和纖維化，還可以直接導致腎組織的損傷，引起蛋白尿的增加，參與慢性腎病、高血壓、心力衰竭等多種疾病的發生發展過程。鹽皮質激素受體拮抗劑通過拮抗醛固酮和鹽皮質激素受體（MR）的結合，阻止醛固酮-MR複合物的過度激活，從而延緩疾病進展。儘管早期的臨床試驗證明，MR拮抗劑可以改善心衰患者的預後，提高生存率，並且具有降血壓之外的腎臟保護作用，但是一代藥物螺內酯核受體選擇性差，長期服用會導致男性乳腺發育、陽萎、女性月經紊亂等不良反應，二代藥物依普利酮雖然改善了核受體選擇性，但是其活性弱，合成困難。螺內酯和依普利酮在臨床上使用均存在高血鉀風險，因而限制了MR拮抗劑的應用。
AZD9977（WO2016001631）是阿斯利康公司研發的鹽皮質激素受體調節劑。研究表明，AZD9977對鹽皮質激素受體具有部分拮抗活性，在已經完成的健康人I期臨床試驗中證明，AZD9977對尿液中鈉鉀排泄比幾乎沒有影響，對血鉀也幾乎沒有影響，可能可以避免關鍵的臨床高血鉀風險。目前，阿斯利康公司正在開展AZD9977和SGLT-2抑制劑達格列淨聯合用於心力衰竭和慢性腎病治療的II期臨床試驗。
Figure 02_image003
一方面，本申請提供了式（Ⅱ）所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image001
， 其中， R 1選自R 11和R 12； R 11選自-OR a、-C(=O)NR bR c和-S(=O) 2C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R aa所取代； R 12選自5元雜芳基，其中所述5元雜芳基任選被1、2或3個R d所取代； R 2、R 3和R 4分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2、-OH和C 1-4烷基； R 5和R 6分別獨立地選自H、D、F、Cl、Br和C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R ab所取代； R 7和R 8分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2、-OH和C 1-4烷基； R a、R b和R c分別獨立地選自H、C 1-4烷基和C 3-4環烷基，其中所述C 1-4烷基和C 3-4環烷基分別獨立地任選被1、2或3個R所取代； R d分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2、-OH和C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R ac所取代； R aa、R ab和R ac分別獨立地選自D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2和-OH； R分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2和-OH； 所述5元雜芳基中「雜」表示1、2、3或4個分別獨立地選自-O-、-NH-、-S-和-N-的雜原子或雜原子團。
一方面，本申請提供了式（Ⅱ）所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image001
， 其中， R 1選自R 11和R 12； R 11選自-OR a、-C(=O)NR bR c和-S(=O) 2C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R aa所取代； R 12選自5元雜芳基，其中所述5元雜芳基任選被1、2或3個R d所取代； R 2、R 3和R 4分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2、-OH和C 1-4烷基； R 5和R 6分別獨立地選自H、D、F、Cl、Br和C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R ab所取代； R 7和R 8分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2和-OH； R a、R b和R c分別獨立地選自H、C 1-4烷基和C 3-4環烷基，其中所述C 1-4烷基和C 3-4環烷基分別獨立地任選被1、2或3個R所取代； R d分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2、-OH和C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R ac所取代； R aa、R ab和R ac分別獨立地選自D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2和-OH； R分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2和-OH； 所述5元雜芳基中「雜」表示1、2、3或4個分別獨立選自-N-、-O-、-S-和-NH-的雜原子或雜原子團。
另一方面，本申請提供了式（I）所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image005
， 其中， R 1選自R 11和R 12； R 11選自-OR a、-C(=O)NR bR c和-S(=O) 2C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R aa所取代； R 12選自5元雜芳基，其中所述5元雜芳基任選被1、2或3個R d所取代； R 2、R 3和R 4分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2、-OH和C 1-4烷基； R 5和R 6分別獨立地選自H、F、Cl、Br和C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R ab所取代； R a、R b和R c分別獨立地選自H、C 1-4烷基和C 3-4環烷基，其中所述C 1-4烷基和C 3-4環烷基分別獨立地任選被1、2或3個R所取代； R d分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2、-OH和C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R ac所取代； R aa、R ab和R ac分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2和-OH； R分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2和-OH； 所述5元雜芳基中「雜」表示1、2、3或4個分別獨立選自-N-、-O-、-S-和-NH-的雜原子或雜原子團。
本申請的一些方案中，上述化合物具有式（Ⅱ-1）或（Ⅱ-2）所示結構：
Figure 02_image007
或
Figure 02_image009
， 其中，R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 11和R 12如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述化合物具有式（I-1）和（I-2）所示結構：
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
， 其中，R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11和R 12如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述化合物具有式（Ⅱ-3）、（Ⅱ-4）、（Ⅱ-5）或（Ⅱ-6）所示結構：
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
或
Figure 02_image021
， 其中，R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 11和R 12如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述化合物具有式（I-3）、（I-4）、（I-5）或（I-6）所示結構：
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
或
Figure 02_image029
， 其中，R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11和R 12如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R a選自H，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R b和R c分別獨立地選自H、-CH 3、-CH 2CH 3和
Figure 02_image031
，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R d分別獨立地選自H、F、Cl、Br和C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R ac所取代，R ac及其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R d分別獨立地選自H、F、Cl、Br和-CH 3，其中所述-CH 3任選被1、2或3個R ac所取代，R ac及其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R ac選自D和-OH，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R d分別獨立地選自H、F、Cl、Br、-CH 3、
Figure 02_image033
和
Figure 02_image035
，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R d分別獨立地選自H、F、Cl、Br和-CH 3，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R d分別獨立地選自H、-CH 3、
Figure 02_image033
和
Figure 02_image035
，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 11選自-OH、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHCH 3、-C(=O)NHCH 2CH 3、
Figure 02_image037
和-S(=O) 2CH 3，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 11選自-OH、-C(=O)NHCH 3、-C(=O)NHCH 2CH 3、
Figure 02_image037
和-S(=O) 2CH 3，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，R 12選自5元雜芳基，所述5元雜芳基中「雜」表示1、2、3或4個分別獨立地選自-N-、-O-和-NH-的雜原子或雜原子團，其中所述5元雜芳基任選被1、2或3個R d所取代，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，R 12選自5元雜芳基，所述5元雜芳基中「雜」表示3或4個分別獨立地選自-N-、-O-和-NH-的雜原子或雜原子團，其中所述5元雜芳基任選被1、2或3個R d所取代，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 12選自
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
和
Figure 02_image057
，其中所述
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
和
Figure 02_image057
分別獨立地任選被1、2或3個R d所取代，R d及其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 12選自
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
和
Figure 02_image089
，其中，n選自1、2和3，R d及其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 12選自
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
和
Figure 02_image083
，其中，n選自1、2和3，R d及其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 12選自
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image116
和
Figure 02_image089
，R d及其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 12選自
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
和
Figure 02_image114
，R d及其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 12選自
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
和
Figure 02_image166
，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 12選自
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image174
和
Figure 02_image166
，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 12選自
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
和
Figure 02_image152
，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 1選自-OH、-C(=O)NH 2、--C(=O)NHCH 3、-C(=O)NHCH 2CH 3、
Figure 02_image180
、-S(=O) 2CH 3、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
Figure 02_image189
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image174
和
Figure 02_image194
，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 1選自-OH、-C(=O)NHCH 3、-C(=O)NHCH 2CH 3、
Figure 02_image180
、-S(=O) 2CH 3、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
Figure 02_image189
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image174
和
Figure 02_image194
，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 1選自-OH、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHCH 3、-C(=O)NHCH 2CH 3、
Figure 02_image180
、-S(=O) 2CH 3、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
Figure 02_image189
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image174
和
Figure 02_image194
，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 1選自-OH、-C(=O)NHCH 3、-C(=O)NHCH 2CH 3、
Figure 02_image180
、-S(=O) 2CH 3、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
Figure 02_image189
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image174
和
Figure 02_image194
，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 1選自-OH、-C(=O)NHCH 3、-C(=O)NHCH 2CH 3、
Figure 02_image180
、-S(=O) 2CH 3和
Figure 02_image126
，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 2和R 3分別獨立地選自H、F和Cl，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 2選自F，R 3選自H和F，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 2選自F，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 3選自H和F，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 4選自H、F、Cl和C 1-4烷基，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 4選自H、F、Cl和-CH 3，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 4選自H，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 5和R 6分別獨立地選自H、D和C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R ab所取代，R ab及其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 5選自H、D和C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R ab所取代，R ab及其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 5和R 6分別獨立地選自H、D和-CH 3，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 5選自H、D和-CH 3，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 6選自H和D，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 5和R 6分別獨立地選自H和-CH 3，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 5選自H和-CH 3，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 6選自H，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 7選自H和F，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 7選自H，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 8選自H、F、Cl和C 1-4烷基，其他變量如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 8選自H、F、Cl和-CH 3，其他變量如本申請所定義。
本申請還有一些方案是由上述各變量任意組合而來。
本申請還提供了下式化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image210
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image214
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image220
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image224
、
Figure 02_image226
、
Figure 02_image228
、
Figure 02_image230
、
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image274
、
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image290
。
本申請還提供了下式化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image380
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image386
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
、
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
、
Figure 02_image414
、
Figure 02_image416
、
Figure 02_image418
、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
、
Figure 02_image434
、
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
、
Figure 02_image442
、
Figure 02_image444
、
Figure 02_image446
、
Figure 02_image448
、
Figure 02_image450
、
Figure 02_image452
、
Figure 02_image454
、
Figure 02_image456
、
Figure 02_image458
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image466
、
Figure 02_image468
、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
。
本申請還提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的本申請的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
本申請還提供了上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或上述藥物組合物在製備治療與鹽皮質激素受體拮抗劑相關疾病藥物中的應用。
本申請還提供了上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或上述藥物組合物在製備治療糖尿病腎病藥物中的應用。
本申請還提供了一種在需要的受試者中治療與鹽皮質激素受體拮抗劑相關疾病的方法，包括向受試者提供有效劑量的上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或上述藥物組合物。
本申請還提供了上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或上述藥物組合物在治療與鹽皮質激素受體拮抗劑相關疾病中的應用。
本申請還提供了用於治療與鹽皮質激素受體拮抗劑相關疾病的上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或上述藥物組合物。
在本申請的一些方案中，所述與鹽皮質激素受體拮抗劑相關疾病選自糖尿病腎病。
本申請還提供了上述化合物的生物實驗測試方法： 技術效果
本申請化合物對鹽皮質激素受體具有很好的拮抗活性。另外，化合物表現出優良的藥代動力學和藥效動力學性質，同時具有良好的透膜性和溶解性。 定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語「藥學上可接受的」，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本申請化合物的鹽，由本申請發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本申請的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本申請的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。本申請的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本申請的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由遊離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
本申請的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本申請設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)- 和 (+)-對映體、( R)- 和 ( S)-對映體、非對映異構體、( D)-異構體、( L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本申請的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本申請的範圍之內。
除非另有說明，術語「對映異構體」或者「旋光異構體」是指互為鏡像關係的立體異構體。
除非另有說明，術語「順反異構體」或者「幾何異構體」系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明，術語「非對映異構體」是指分子具有兩個或多個手性中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
除非另有說明，「(+)」表示右旋，「(-)」表示左旋，「(±)」表示外消旋。
除非另有說明，用楔形實線鍵（
Figure 02_image492
）和楔形虛線鍵（
Figure 02_image493
）表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵（
Figure 02_image494
）和直形虛線鍵（
Figure 02_image495
）表示立體中心的相對構型，用波浪線（
Figure 02_image496
）表示楔形實線鍵（
Figure 02_image492
）或楔形虛線鍵（
Figure 02_image493
），或用波浪線（
Figure 02_image496
）表示直形實線鍵（
Figure 02_image494
）和直形虛線鍵（
Figure 02_image495
）。例如
Figure 02_image497
表示
Figure 02_image499
或
Figure 02_image501
；
Figure 02_image503
表示
Figure 02_image505
或
Figure 02_image507
。
除非另有說明，術語「互變異構體」或「互變異構體形式」是指在室溫下，不同官能團異構體處於動態平衡，並能很快的相互轉化。若互變異構體是可能的 (如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體 (proton tautomer) (也稱質子轉移互變異構體 (prototropic tautomer)) 包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構體 (valence tautomer) 包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構體之間的互變。
除非另有說明，術語「富含一種異構體」、「異構體富集」、「富含一種對映體」或者「對映體富集」指其中一種異構體或對映體的含量小於100%，並且，該異構體或對映體的含量大於等於60%，或者大於等於70%，或者大於等於80%，或者大於等於90%，或者大於等於95%，或者大於等於96%，或者大於等於97%，或者大於等於98%，或者大於等於99%，或者大於等於99.5%，或者大於等於99.6%，或者大於等於99.7%，或者大於等於99.8%，或者大於等於99.9%。
除非另有說明，術語「異構體過量」或「對映體過量」指兩種異構體或兩種對映體相對百分數之間的差值。例如，其中一種異構體或對映體的含量為90%，另一種異構體或對映體的含量為10%，則異構體或對映體過量（ee值）為80%。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的( R)-和( S)-異構體以及 D和 L異構體。如果想得到本申請某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團（如氨基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成氨基甲酸鹽）。
本申請的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（ 3H），碘-125（ 125I）或C-14（ 14C）。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本申請的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本申請的範圍之內。
術語「任選」或「任選地」指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，取代基可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代的」是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CRR) 0-，表示該連接基團為單鍵。
當其中一個變量選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基為空缺時，表示該取代基是不存在的，比如A-×中×為空缺時表示該結構實際上是A。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合，例如，吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如，
Figure 02_image508
中連接基團L為-M-W-，此時-M-W-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環A和環B構成
Figure 02_image510
，也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接環A和環B構成
Figure 02_image512
。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定，當某一基團具有一個或多個可連接位點時，該基團的任意一個或多個位點可以通過化學鍵與其他基團相連。當該化學鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點存在H原子時，則連接化學鍵時，該位點的H原子的個數會隨所連接化學鍵的個數而對應減少變成相應價數的基團。所述位點與其他基團連接的化學鍵可以用直形實線鍵 (
Figure 02_image514
)、直形虛線鍵 (
Figure 02_image516
)、或波浪線 (
Figure 02_image518
) 表示。例如-OCH 3中的直形實線鍵表示通過該基團中的氧原子與其他基團相連；
Figure 02_image520
中的直形虛線鍵表示通過該基團中的氮原子的兩端與其他基團相連；
Figure 02_image522
中的波浪線表示通過該苯基基團中的1和2位碳原子與其他基團相連。
Figure 02_image524
表示該哌啶基上的任意可連接位點可以通過1個化學鍵與其他基團相連，至少包括
Figure 02_image526
、
Figure 02_image528
、
Figure 02_image530
、
Figure 02_image532
這4種連接方式，即使-N-上畫出了H原子，但是
Figure 02_image524
仍包括
Figure 02_image526
這種連接方式的基團，只是在連接1個化學鍵時，該位點的H會對應減少1個變成相應的一價哌啶基。
當某取代基的化學鍵與連接環上兩原子的化學鍵相交時，說明該取代基可與環上任意原子成鍵。當某取代基連接的原子並沒有指明的時候，該取代基可以與任意原子成鍵，如果取代基連接的原子在雙環或者三環體系中，則說明該取代基可與該體系中任意環的任意原子成鍵。取代基及/或變量的組合只有在該組合產生穩定的化合物時才被允許。例如，結構單元
Figure 02_image535
或
Figure 02_image537
表示其可在環己基或者環戊基上的任意一個位置發生取代。
除非另有規定，術語「C 1-4烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至4個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C 1-4烷基包括C 1-2、C 1-3和C 2-3烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C 1-4烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括 n-丙基和異丙基)、丁基 (包括 n-丁基，異丁基， s-丁基和 t-丁基)等。
除非另有規定，術語「C 3-4環烷基」用於表示任何穩定的包含3至4個碳原子的環狀烷基，其為單環體系，可以是一價、二價或者多價。C 3-4環烷基的實例包括環丙基和環丁基。
除非另有規定，術語「5元雜芳環」和「5元雜芳基」可以互換使用，術語「5元雜芳基」表示由5個環原子組成的具有共軛π電子體系的單環基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子。其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化（即NO和S(O) p，p是1或2）。5-6元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5元雜芳基的實例包括但不限於吡咯基 (包括 N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基 (包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基 (包括 N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、㗁唑基 (包括2-㗁唑基、4-㗁唑基和5-㗁唑基等)、三唑基 (1 H-1,2,3-三唑基、2 H-1,2,3-三唑基、1 H-1,2,4-三唑基和4 H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、異㗁唑基 (3-異㗁唑基、4-異㗁唑基和5-異㗁唑基等)、噻唑基 (包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基 (包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基 (包括2-噻吩基和3-噻吩基等)。
除非另有規定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m個碳的任何一種具體情況，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如C 1-12包括C 1-3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示環上原子數為n至n+m個，例如3-12元環包括3元環、4元環、5元環、6元環、7元環、8元環、9元環、10元環、11元環、和12元環，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如3-12元環包括3-6元環、3-9元環、5-6元環、5-7元環、6-7元環、6-8元環、和6-10元環等。
術語「離去基團」是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應（例如親和取代反應）所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語「保護基」包括但不限於「氨基保護基」、「羥基保護基」或「巰基保護基」。術語「氨基保護基」是指適合用於阻止氨基氮位上副反應的保護基團。代表性的氨基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基）；烷氧基羰基，如三級丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基（Bn）、三苯甲基(Tr)、1,1-二-（4'-甲氧基苯基）甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基（TMS），2-（三甲基矽）乙氧基甲基（SEM）和三級丁基二甲基甲矽烷基（TBS）等等。術語「羥基保護基」是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和三級丁基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基）；芳基甲基，如苄基（Bn），對甲氧基苄基（PMB）、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基（二苯甲基，DPM）；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基（TMS）和三級丁基二甲基甲矽烷基（TBS）等等。
本申請的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本申請的實施例。
本申請的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的常規方法來確認結構，如果本申請涉及化合物的絕對構型，則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶×射線繞射法（S×RD），把培養出的單晶用Bruker D8 venture繞射儀收集繞射強度數據，光源為CuKα輻射，掃描方式：φ/ɷ掃描，收集相關數據後，進一步採用直接法(Shel×s97)解析晶體結構，便可以確證絕對構型。
本申請所使用的溶劑可經市售獲得。
本申請採用下述縮略詞：MR代表鹽皮質激素受體；ACEI代表血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB代表血管緊張素受體阻滯劑；UACR代表尿白蛋白/肌酐比值；RAAS代表腎素-血管緊張素-醛固酮系統。g代表克；mg代表毫克；µL代表微升；mL代表毫升；mol代表莫耳；mmol代表毫莫耳；µmol代表微莫耳；M代表莫耳/升；mM代表毫莫耳/升；µM代表微莫耳/升；nM代表奈莫耳/升。Me代表甲基；Boc代表三級丁氧羰基；DMSO- d 6代表氘代二甲亞碸；CD 3OD代表氘代甲醇；CDCl 3代表氘代氯仿；DEA代表二乙醇胺；SFC代表超臨界流體色譜法。
下面通過實施例對本申請進行詳細描述，但並不意味著對本申請任何不利限制。本文已經詳細地描述了本申請，其中也公開了其具體實施例方式，對本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，在不脫離本申請精神和範圍的情況下針對本申請具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
中間體A
合成路線：
Figure 02_image539
第一步
將化合物A-1 (50.0 g, 318 mmol) 溶於甲醇 (500 mL)，在氮氣保護下，向反應液中加入鈀/碳 (6.00 g, 10%純度)，反應混合物置換氫氣數次，在50psi氫氣氛圍，20攝氏度下攪拌24小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品化合物A-2。MS-ESI 計算值[M+H] +128，實測值128。
第二步
將4-氯乙醯乙酸乙酯 (47.0 g, 286 mmol) 溶於四氫呋喃 (340 mL) 中，向反應液中加入化合物A-2 (33.0 g, 260 mmol)，將反應混合物加熱到50攝氏度。在50攝氏度下，向反應液中加入 N,N-二異丙基乙胺 (33.6 g, 260 mmol)，反應混合物在50攝氏度下攪拌12小時。反應液加入水 (200 mL) 稀釋，用乙酸乙酯(300 mL × 3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (200 mL × 2) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得粗產物經過矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 20/1~10/1, V/V) 分離得到化合物A-3。 MS-ESI 計算值[M+H] +238，實測值238。
第三步
將化合物A-3 (15.0 g, 63.2 mmol)溶於乙醇 (200 mL) 中，在氮氣保護下，向反應液中加入鈀/碳 (2.00 g, 10%純度)，反應混合物置換氫氣數次，在50 psi氫氣氛圍下，20攝氏度攪拌12小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經過矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 50/1~2/1, V/V) 分離得到化合物A-4。MS-ESI 計算值[M+H] +240，實測值240。
第四步
將化合物A-4 (12.0 g, 50.2 mmol)溶於乙醇 (50 mL)中，向反應液中加入甲胺的乙醇溶液 (35.5 g, 343 mmol)，反應混合物在25攝氏度下攪拌12小時。反應液加入水 (100 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (200 mL × 3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (200 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到中間體A。MS-ESI 計算值[M+H] +225，實測值225。
中間體B
合成路線：
Figure 02_image541
第一步
將化合物B-1 (25.0 g, 160 mmol) 溶於冰醋酸 (200 mL)，在0攝氏度下，向反應液中緩慢滴加60%的硝酸溶液 (22.5 g, 232 mmol)。反應混合物在25攝氏度下攪拌5小時。向反應液加入400 mL的冰水，將混合液過濾，收集濾餅乾燥，得到粗品化合物B-2。
第二步
將化合物B-2 (17.1 g, 84.8 mmol) 溶於甲醇 (150 mL) 中，在0攝氏度下，向反應液中緩慢分批次加入硼氫化鈉 (6.42 g, 170 mmol)。反應混合物在25攝氏度下攪拌1小時。向反應液加入水 (200 mL)，將混合液用12 M的鹽酸調節至pH=4，攪拌1小時，用乙酸乙酯 (200 mL × 5) 萃取。合併的有機相用飽和食鹽水 (200 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品化合物B-3。
第三步
將化合物B-3 (22.0 g, 108 mmol)，溴乙酸甲酯 (19.8 g, 130 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (200 mL) 中，向反應液中加入碳酸鉀 (22.0 g, 162 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌1.5小時。反應液加入水 (500 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (200 mL × 3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (300 mL × 3) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品化合物B-4。MS-ESI 計算值[M+H] +276，實測值276。
第四步
將化合物B-4 (22.1 g, 80.2 mmol)溶於無水二氯甲烷 (200 mL) 中，在0攝氏度下向反應液中緩慢滴加三溴化磷 (32.6 g, 120 mmol)，反應混合物在25攝氏度下攪拌2小時。反應液加入冰水 (500 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (400 mL × 3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品通過矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 3/1, V/V) 分離得到中間體B。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.79 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.83 (s, 3H) ppm。
中間體C
合成路線：
Figure 02_image543
第一步
將化合物C-1 (0.5 g, 2.96 mmol)，溴乙酸甲酯 (543 mg, 3.55 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (7.5 mL) 中，向反應液中加入碳酸鉀 (613 mg, 4.43 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌0.5小時。反應液加入水(10 mL)，用乙酸乙酯 (10 mL × 3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品化合物C-2。
第二步
將化合物C-2 (0.72 g, 2.99 mmol) 溶於無水二氯甲烷 (11 mL) 中，在0攝氏度下向反應液中緩慢滴加三溴化磷 (889 mg, 3.28 mmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌1小時。反應液緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液 (20 mL) 中，用二氯甲烷 (10 mL × 2) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗品經矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 5/1, V/V) 分離純化得到中間體C。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.82 (s, 3H) ppm。
中間體D
合成路線：
Figure 02_image545
第一步
將化合物A-3 (30.0 g, 126 mmol) 和 (+)-1,2-雙(( 2S,5S)-2,5-二苯基膦基乙烷)乙烷(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I) (2.24 g, 2.78 mmol) 溶於乙醇 (300 mL) 中，在氮氣保護下向反應液中加入三氟甲磺酸鋅 (4.60 g, 12.7 mmol)，反應混合物置換氫氣數次，在50psi氫氣氛圍下，60攝氏度攪拌16小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經過矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 200/1~2/1, V/V) 分離得到中間體D。MS-ESI 計算值[M+H] +240，實測值240。
中間體E
合成路線：
Figure 02_image547
第一步
將( S)-環氧丙醇 (10.6 g, 143 mmol, 9.47 mL) 溶於四氫呋喃 (150 mL)，加入三苯基膦 (37.6 g, 143 mmol) 和化合物A-1 (15.0 g, 95.5 mmol)，降低到0攝氏度，緩慢加入偶氮二甲酸二乙酯 (24.9 g, 143 mmol, 26.0 mL)，20攝氏度下攪拌14個小時。將反應液減壓濃縮。濃縮所得粗品經過矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯, 5/1~1/1, V/V) 分離純化得到化合物E-1。
第二步
將E-1 (5.00 g, 23.5 mmol) 溶於乙醇 (920 mL)、水 (154 mL) 和冰醋酸 (12.7 g, 211 mmol, 12.1 mL)中，加入鐵粉 (7.86 g, 141 mmol)，反應液在80攝氏度下攪拌反應14個小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮。濃縮所得粗品加入飽和碳酸鈉水溶液 (100 mL)，加入乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。合併有機相，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮所得粗品經過矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇, 100/0~20/1, V/V) 分離純化得到化合物E-2。MS-ESI 計算值[M+H] +184，實測值184。
第三步
將E-2 (25.0 g, 136 mmol)、咪唑 (16.7 g, 24.6 mmol) 和三苯基膦 (50.1 g, 191 mmol) 溶於二氯甲烷 (250 mL) 中，在0攝氏度下向反應液中加入碘 (52.0 g, 205 mmol)。反應混合物在20攝氏度攪拌0.5小時。反應液加入亞硫酸鈉飽和溶液 (300 mL)，用二氯甲烷 (500 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗產物用甲基三級丁基醚 (1 L) 攪拌，過濾，收集的濾餅再經過矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 10/1~10/1, V/V) 分離得到化合物中間體E-3。
第四步
將化合物中間體E-3 (20 g, 68.2 mmol) 和 1H-1,2,3-三氮唑 (18.9 g, 273 mmol) 溶於乙腈 (400 mL) 中，向反應液中加入碳酸鉀 (18.9 g, 136 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌18小時。反應液被過濾，濾液減壓濃縮。濃縮所得粗品經過矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 15/1~8/1, V/V) 分離得到中間體E。MS-ESI 計算值[M+H] +235，實測值235。
中間體F
合成路線：
Figure 02_image549
第一步
將中間體D (20 g, 83.6 mmol) 溶於甲醇 (200 mL) 中，將一水合氫氧化鋰 (17.5 g, 418 mmol) 溶於水 (50 mL) 加入反應液中，反應混合物在20攝氏度下攪拌12小時。反應液用12 M鹽酸調節pH約為4，加入水 (200 mL)，用乙酸乙酯 (200 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (300 mL) 洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮得到粗品化合物F-1。MS-ESI 計算值[M+H] +212，實測值212。
第二步
將化合物F-1 (17.5 g, 82.9 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (200 mL) 中，向反應液中加入1,1’-羰基二咪唑 (16.1 g, 99.4 mmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌1小時。向反應液中加入 N-羥基乙脒 (7.37 g, 99.4 μmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌1小時。之後反應混合物在80攝氏度下攪拌24小時。反應液加入水 (500 mL)，用乙酸乙酯 (500 mL × 3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (500 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮所得粗品經矽膠柱層析法 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，20/1~3/1, V/V) 分離得到中間體F。MS-ESI計算值[M+H] +250，實測值250。
中間體G
合成路線：
Figure 02_image551
第一步
將F-1 (3.00 g, 14.2 mmol)，溶於 N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，向反應液中加入1, 1’-羰基二咪唑(3.46 g, 21.3 mmol)，反應混合物在25攝氏度下攪拌0.5小時。之後向反應液加入氯化銨(2.28 g，42.6 mmol)， N, N-二異丙基乙胺(5.51 g, 42.6 mmol)，反應混合物在25攝氏度下攪拌12小時。反應液加入水 (200 mL) 稀釋，用乙酸乙酯（150 mL × 2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物G-1。MS-ESI 計算值[M+H] +211，實測值211。
第二步
往化合物G-1（2.50 g，1.13 mmol）的乙腈（10 mL）和水（10 mL）的混合溶液中加入二氯化鈀（1.05 g, 5.95 mmol），反應液在50攝氏度下攪拌反應12個小時。反應液加入水（100 mL）稀釋，用乙酸乙酯（100 mL × 2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產品經過矽膠柱層析法（石油醚/乙酸乙酯，3:1~3:1, V/V）分離得到化合物G-2。MS-ESI 計算值[M+H] +193，實測值193。
第三步
將化合物G-2（1.30 g, 6.76 mmol）和疊氮基三甲基矽烷（3.28 g, 27.1 mmol, 3.75 mL）和二丁基氧化錫（1.04 g, 4。19 mmol）溶於甲苯（5 mL）中，反應液在氮氣環境100攝氏度下攪拌反應2.5小時。反應液先加入飽和KF水溶液（100 mL），攪拌至少一個小時，再加入飽和碳酸氫鈉溶液（100 mL），用乙酸乙酯萃取（100 mL × 2），合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物G-3。MS-ESI 計算值[M+H] +236，實測值236。
第四步
將化合物G-3（200 mg, 505 μmol）溶於四氫呋喃（3 mL）和甲醇（10 mL）中，向反應液中加入三甲基矽烷化重氮甲烷（2 M, 11.1 mmol, 5.53 mL）反應液在25攝氏度下攪拌反應1.5個小時。將反應液加入水（100 mL）稀釋，用乙酸乙酯（100 mL × 2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗品經過矽膠柱層析法（石油醚/乙酸乙酯，5:1~1:1, V/V）分離得到中間體G。MS-ESI 計算值[M+H] +250，實測值250。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.66 - 6.44 (m, 3H), 4.41 - 4.22 (m, 5H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.20 - 2.99 (m, 2H)。
中間體H
合成路線：
Figure 02_image553
第一步
將化合物H-1（25 g, 203 mmol）和碳酸鉀（84.2 g, 609 mmol）溶於 N,N-二甲基甲醯胺（200 mL），0攝氏度下加入氯乙醯氯（17.0 mL, 213 mmol），20攝氏度下反應2小時。向反應液中加入水（1.5 L），攪拌20分鐘後過濾，濾餅乾燥得化合物H-2。MS-ESI計算值[M+H] +164, 實測值164。
第二步
將化合物H-2（25.6 g, 157 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（250 mL），加入 N-溴代丁二醯亞胺（30.7 g, 173 mmol），在20攝氏度攪拌0.5小時。反應液加入水（1500 mL）攪拌30分鐘，過濾，濾餅減壓乾燥得到化合物H-3。MS-ESI計算值[M+H] +242，244，實測值242，244。
第三步
將化合物H-3（1 g, 4.13 mmol），1, 1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀（302 mg, 413 μmol）溶於甲醇（20 mL）和N,N-二甲基甲醯胺（10 mL），加入三乙胺（1.25 g, 12.4 mmol, 1.72mL），一氧化碳氛圍（50 psi）下80攝氏度攪拌16小時。反應液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱層析色譜（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，5/1~1/1, V/V）分離純化得到化合物H-4。MS-ESI計算值[M+H] +222，實測值222。
第四步
將化合物H-4（500 mg, 2.26 mmol）溶於甲醇（5 mL）和四氫呋喃（5 mL）中，將一水合氫氧化鋰（948 mg, 22.6 mmol）溶於水（2 mL）加入反應液中，反應液在65攝氏度下攪拌1小時。反應液加入水（20 mL）, 用濃鹽酸調pH到約為5，過濾，濾餅乾燥得粗品化合物H-5。MS-ESI計算值[M+H] +208，實測值208。
第五步
將化合物H-5（400 mg, 1.93 mmol）溶於乙腈（15 mL）中，向反應液中加入1, 1’-羰基二咪唑（626 mg, 3.86 mmol），反應混合物在20攝氏度下攪拌1小時。將硼氫化鈉（361 mg, 9.54 mmol）溶於水（5 mL）加到反應液中，反應液在20攝氏度下攪拌0.5小時。2M鹽酸調pH到2，加入水（20 mL），乙酸乙酯（30 mL × 2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得中間體H。MS-ESI計算值[M+H] +194, 實測值194。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 10.25 - 10.06 (m, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 1H), 5.06 - 4.88 (m, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 4H), 2.22 - 2.06 (m, 3H)。
中間體I
合成路線：
Figure 02_image555
第一步
將化合物I-1（3 g, 20.9 mmol）和碳酸鉀（8.66 g, 62.69 mmol）溶於 N,N-二甲基甲醯胺（540 mL），0攝氏度下加入氯乙醯氯（2 mL, 25.15 mmol），反應液在50攝氏度下反應16小時。反應液減壓濃縮，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL），乙酸乙酯（50 mL × 2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌（50 mL × 2），過濾，濾餅減壓乾燥得到化合物I-2。MS-ESI計算值[M+H] +184, 實測值184。
第二步
將化合物I-2（3.7 g, 20.15 mmol）溶於乙腈（80 mL），加入 N-溴代丁二醯亞胺（3.95g, 20.17 mmol），在30攝氏度攪拌14小時。反應液過濾，濾餅減壓乾燥得到化合物I-3。MS-ESI計算值[M+H] +262，264，實測值262，264。
第三步
將化合物I-3（4 g, 15.24 mmol），1, 1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀（1.12 g, 1.53 mmol）溶於甲醇（120 mL），加入三乙胺（4.65 g, 45.98 mmol, 6.4 mL），一氧化碳氛圍（50 psi）下80攝氏度攪拌16小時。反應液減壓濃縮得到化合物I-4。MS-ESI計算值[M+H] +242，實測值242。
第四步
將四氫鋁鋰（314.16 mg, 8.28 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，將化合物I-4（800 mg, 3.31 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）在0攝氏度氮氣氛圍下加入反應液中，反應液在20攝氏度下攪拌2小時。反應液降溫至0攝氏度，先後加入水（10 mL）和氫氧化鈉水溶液（1M, 4 mL）淬滅反應，用濃鹽酸調pH到約為5，過濾，濾餅乾燥得粗品化合物I-5。MS-ESI計算值[M+H] +214，實測值214
第五步
將化合物I-5（50 mg, 234.06 μmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，在0攝氏度下向反應液中滴加入三溴化磷（76.03 mg, 280.88 μmol），反應混合物在20攝氏度下攪拌1小時。向反應液中加入水（5 mL），飽和碳酸氫鈉調pH到8，乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌（20 mL × 2），經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品中間體I。MS-ESI計算值[M+H] +276，278, 實測值276，278。
中間體J
合成路線：
Figure 02_image557
第一步
將四氫鋁鋰（7.14 g, 188.09 mmol），分散在四氫呋喃（200 mL）中，冰水浴下將中間體D（30 g, 125.40 mmol）溶解於100 mL四氫呋喃中並滴加到四氫鋁鋰的分散體系中。加料完畢後，升溫到25攝氏度，反應混合物在25攝氏度下攪拌2小時。反應液加入水（7 mL），15%的氫氧化鈉水溶液（7 mL），並用水（21 mL）稀釋。過濾，濾液減壓濃縮得到化合物J-1。MS-ESI計算值[M+H] +198，實測值198。
第二步
往化合物J-1（72 g, 365.10 mmol）的 N, N-二甲基甲醯胺（500 mL）溶液中加入二甲基三級丁基氯矽烷（82.54 g, 547.65 mmol）和咪唑（49.71 g, 730.20 mmol）。反應液在25攝氏度下攪拌反應3個小時。反應液用水（5000 mL）稀釋，用乙酸乙酯 （800 mL × 3） 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產品經過矽膠柱層析法（石油醚/乙酸乙酯, 100/0~100/5, V/V）分離得到化合物J-2。MS-ESI計算值[M+H] +312，實測值312。
第三步
將化合物J-2（50 g, 160.53 mmol）和Boc酸酐（210.21 g, 963.19 mmol）溶於四氫呋喃（300 mL）中，加入4-二甲氨基吡啶（58.84 g, 481.59 mmol），反應液在氮氣環境70攝氏度下攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，所得粗品經過矽膠柱層析法石油醚/乙酸乙酯，100/0~100/3, V/V）分離得到化合物J-3。MS-ESI計算值[M-56+H] +356，實測值[M-56+H] +356。
第四步
將化合物J-3（60g, 145.78 mmol）溶於四氫呋喃（700 mL）中，向反應液中加入四丁基氟化銨（1 M 的四氫呋喃溶液, 145.78 mmol, 145.78 mL），反應液在25攝氏度下攪拌反應1個小時。將反應液減壓濃縮，所得粗品經矽膠柱層析法（石油醚/乙酸乙酯, 100/0~5/1, V/V）分離得到化合物J-4。MS-ESI計算值[M-56+H] +242，實測值[M-56+H] +242。
第五步
將化合物J-4（40 g, 134.53 mmol）溶於二氯甲烷（450 mL）中，分批加入戴斯-馬丁試劑（74.18 g, 174.90 mmol）。反應液在25攝氏度下攪拌反應1個小時。反應液用飽和亞硫酸鈉溶液（450 mL）淬滅，並用飽和碳酸氫鈉溶液（300 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（200 mL × 3）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得化合物J-5。MS-ESI計算值[M-56+H] +240，實測值[M-56+H] +240。
第六步
將化合物J-5（33g, 111.75 mmol）溶於甲醇（85 mL）中，加入（1-重氮基-2-氧代丙基）膦酸二甲酯（42.94 g, 223.50 mmol）和碳酸鉀（46.33 g, 335.25 mmol），反應液在25攝氏度下反應1小時。反應液用水（100 mL）稀釋，用乙酸乙酯（80 mL × 3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產品經過矽膠柱層析法（石油醚/乙酸乙酯，100/0~10/1, V/V）分離得到化合物J-6。MS-ESI 計算值[M-56+H] +236，實測值[M-56+H] +236。
第七步
將化合物J-6（37 g, 127.01 mmol）溶於二氯甲烷（370 mL），滴加三氟乙酸（113.96 g, 999.44 mmol, 74.00 mL），反應液在25攝氏度下反應2小時。反應液用飽和碳酸氫鈉（300 mL）淬滅，並用水（500 mL）稀釋。用乙酸乙酯（80 mL × 3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得中間體J。MS-ESI 計算值[M+H] +192，實測值192。
實施例1
合成路線：
Figure 02_image559
第一步
將化合物1-1 (1.00 g, 5.98 mmol)，溴乙酸甲酯 (1.10 g, 7.18 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，向反應液中加入碳酸鉀 (1.24 g, 8.97 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌2小時。反應液加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品化合物1-2。MS-ESI 計算值[M+H] +240，實測值240。
第二步
將化合物1-2 (250 mg, 1.05 mmol)，中間體A (260 mg, 1.10 mmol) 溶於1,2-二氯乙烷 (3 mL) 中，向反應液中加入醋酸 (126 mg, 2.10 mmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌0.5小時，之後向反應液中加入醋酸硼氫化鈉 (267 mg, 1.26 mmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌12小時。反應液加入水 (50 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌 (50 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮所得粗品經薄層層析法 (展開劑: 二氯甲烷/甲醇, 15/1, V/V) 分離得到化合物1-3。MS-ESI 計算值[M+H] +448，實測值448。
第三步
將化合物1-3 (120 mg, 0.268 mmol) 溶於醋酸 (3 mL) 中，向反應液中加入鐵粉 (74.9 mg, 1.34 mmol)。反應混合物在80攝氏度下攪拌1小時。反應液加入水 (10 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL) ，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮所得粗品經製備高效液相色譜法 (色譜柱: Waters Xbridge 150 × 25 mm × 10 μm; 流動相: 0.225%甲酸水溶液-乙腈; 梯度: 乙腈27%-57%, 10 min) 分離得到化合物1。MS-ESI 計算值[M+H] +386，實測值386。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.62 (s, 1H), 7.99-7.81 (m, 1H), 6.94-6.76 (m, 3H), 6.70-6.62 (m, 1H), 6.60-6.51 (m, 1H), 6.51-6.38 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.39 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H) , 4.09-3.91 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 2.56 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.41-2.22 (m, 2H) ppm。
實施例2
合成路線：
Figure 02_image561
第一步
將化合物2-1 (4.00 g, 24.1 mmol) 溶於醋酸 (40 mL) 中，在0攝氏度下向反應液中加入硝酸 (2.36 g, 37.5 mmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌2小時。反應液加入水 (400 mL)，過濾，收集濾餅乾燥得到粗品化合物2-2。MS-ESI 計算值[M+H] +212，實測值212。
第二步
將化合物2-2 (2.20 g, 10.4 mmol) 溶於二氯甲烷 (30 mL)，在零下65攝氏度下，向反應液中緩慢加入二異丁基氫化鋁的甲苯溶液 (1 M, 31.3 mL)，反應混合物在零下65至20攝氏度下攪拌5小時。往反應液加入1 M鹽酸 (100 mL)，用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗產物經過矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 100/1~10/1, V/V) 分離得到化合物2-3。
第三步
將化合物2-3 (2.50 g, 13.7 mmol)，溴乙酸甲酯 (2.51 g, 16.4 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (25 mL) 中，向反應液中加入碳酸鉀 (2.45 g, 17.7 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌1小時。反應液加入水 (100 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (100 mL×2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌一次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品化合物2-4。MS-ESI 計算值[M+H] +256，實測值256。
第四步
將化合物2-4 (3.10 g, 12.2 mmol) 溶於二氯甲烷 (30 mL) 中，在0攝氏度下向反應液中加入三溴化磷(3.62 g, 13.4 mmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌1小時。反應液用碳酸氫鈉飽和溶液調節pH為7，用二氯甲烷 (100 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品化合物2-5。MS-ESI 計算值[M+H] +318，320，實測值318，320。
第五步
將中間體A (1.20 g, 5.35 mmol)，化合物2-5 (2.04 g, 6.42 mmol) 溶於乙腈 (12 mL) 中，向反應液中加入碘化鈉 (802 mg, 5.35 mmol) 和碳酸鉀 (2.22 g, 16.1 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產物經過矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 10/1~1/2, V/V) 分離得到化合物2-6。MS-ESI 計算值[M+H] +462，實測值462。
第六步
將化合物2-6 (1.80 g, 3.90 mmol) 溶於醋酸 (18 mL) 中，向反應液中加入鐵粉 (1.09 g, 19.50 mmol)。反應混合物在80攝氏度下攪拌2小時。反應液加入水 (200 mL) 和碳酸氫鈉 (100 mL) 飽和溶液，用乙酸乙酯 (200 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得粗產物經過矽膠柱層析法 (洗脫劑:乙酸乙酯) 分離得到化合物2。MS-ESI 計算值[M+H] +400，實測值400。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 6.51 - 6.42 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 2.56 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.13 (s, 3H) ppm。
實施例3
合成路線：
Figure 02_image563
第一步
反應瓶中加入化合物3-1 (5.60 g, 40 mmol)，醋酸 (65 mL)，抽換氮氣三次，在攪拌下緩慢滴加硝酸 (8.09 g, 128 mmol, 5.78 mL)，反應液在20攝氏度下攪拌反應1個小時。將反應液倒入冰水 (30 mL) 中，過濾，濾餅用水 (50 mL) 洗滌，收集濾餅得到粗品化合物3-2。
第二步
反應瓶中加入化合物3-2 (2.00 g, 10.8 mmol)、溴乙酸甲酯 (1.98 g, 13.0 mmol, 1.22 mL)、碳酸鉀 (2.24 g, 16.2 mmol) 和 N, N-二甲基甲醯胺 (20 mL)，緩慢升溫至80攝氏度，攪拌反應1個小時。將反應液緩慢倒入水 (20 mL) 中，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品化合物3-3。
第三步
將3-3 (0.8 g, 3.11 mmol) 溶於乙腈 (1 mL) 中，抽換氮氣三次，降溫至零下78攝氏度，加入硼氫化鈉 (235 mg, 6.22 mmol)，在零下78攝氏度下反應2個小時。將反應緩慢倒入飽和氯化銨溶液(20 mL)中，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物3-4。
第四步
反應瓶中加入3-4 (0.75 g, 2.89 mmol) 和二氯甲烷 (11.5 mL)，抽換氮氣三次，降溫至0攝氏度，加入三溴化磷 (3.15 g, 11.64 mmol)，升溫至20攝氏度攪拌反應1個小時。將反應液緩慢倒入飽和碳酸氫鈉溶液 (20 mL) 中，用二氯甲烷 (20 mL × 3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得粗產物經過矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 1/1, V/V) 得到化合物3-5。
第五步
反應瓶中加入中間體A (50.0 mg, 223 μmol)，化合物3-5 (108 mg, 335 μmol)，碘化鈉 (33.4 mg, 223 μmol)，碳酸鉀 (92.5 mg, 669 μmol) 和乙腈 (1.5 mL)，抽換氮氣三次，升溫至80攝氏度攪拌反應1個小時。反應液減壓濃縮得到粗品化合物3-6。
第六步
反應瓶中加入3-6 (350 mg, 752 μmol)、還原鐵粉 (420 mg, 7.52 mmol) 和冰醋酸 (8 mL)，抽換氮氣三次，升溫至80 攝氏度攪拌反應1個小時。反應液經矽藻土過濾，用甲醇 (20 mL) 洗滌濾餅，濾液減壓濃縮。將減壓濃縮所得粗品溶於乙酸乙酯 (50 mL)，用水 (30 mL) 洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮所得粗品經製備高效液相色譜 (色譜柱: Phenomenex Gemini-NX C18 75 × 30 mm × 3 μm;流動相: [10 mM的碳酸氫銨水溶液-乙腈];梯度:乙腈20%-45%, 6分鐘) 分離純化得到化合物3。MS-ESI 計算值[M+H] +404，實測值404。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.80 (s, 1 H), 7.89 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.90-6.78 (m, 1 H), 6.71-6.62 (m, 2 H), 6.62-6.51 (m, 1 H), 6.49-6.41 (m, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.38-4.27 (m, 2 H), 4.23-4.17 (m, 1 H), 4.10-4.02 (m, 1 H), 3.84-3.77 (m, 1 H), 2.56 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 2.40-2.25 (m, 2 H) ppm。
實施例4
合成路線：
Figure 02_image565
第一步
將中間體A (0.700 g, 3.12 mmol), 中間體B (2.05 g, 6.06 mmol) 溶於乙腈 (10 mL) 中，向反應液中加入碘化鈉 (468 mg, 3.12 mmol) 和碳酸鉀 (1.29 g, 9.36 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到化合物4-1。MS-ESI 計算值[M+H] +482，實測值482。
第二步
將化合物4-1 (1.30 g, 2.70 mmol) 溶於乙酸 (10 mL) 中，向反應液中加入鐵粉 (1.51 g, 27.0 mmol)。反應混合物在80攝氏度下攪拌0.5小時。反應液加入水 (100 mL) 和碳酸氫鈉 (100 mL) 飽和溶液淬滅，用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌一次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗產物經過矽膠柱層析法 (洗脫劑:乙酸乙酯) 分離，再經製備高效液相色譜法(色譜柱: Phenomenex Luna C18 250 × 50 mm × 10 μm; 流動相: 0.225%的甲酸水溶液-乙腈; 梯度: 乙腈35%-65%, , 14 分鐘) 分離得到化合物4。MS-ESI 計算值[M+H] +420，實測值420。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.79 (s, 1H), 7.93-7.83 (m, 1H), 6.97 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 6.49-6.43 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.41-4.26 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.81 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 2.56 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.46-2.25 (m, 2H) ppm。
實施例5
合成路線：
Figure 02_image567
第一步
將化合物5-1 (1.00 g, 5.71 mmol) 溶於乙醇 (5 mL) 中，加入鈀/碳 (100 mg, 10%純度)，反應混合物在氫氣氛圍 (15 psi) 和20攝氏度下攪拌4小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到化合物5-2。MS-ESI 計算值[M+H] +146，實測值146。
第二步
將化合物5-2 (820 mg, 5.65 mmol)，4-氯乙醯乙酸乙酯 (1.12 g, 6.78 mmol) 溶於四氫呋喃 (10 mL) 中，加熱至50攝氏度，向反應液中添加三乙胺 (787 μL, 5.65 mmol)，50攝氏度下攪拌4小時。反應完成後，反應液加入乙酸乙酯 (50 mL) 萃取，有機相用水 (50 mL) 洗滌，用飽和食鹽水(50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得粗品經柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 100/1~10/1, V/V)分離純化得到化合物5-3。MS-ESI 計算值[M+H] +256，實測值256。
第三步
將化合物5-3 (500 mg, 1.96 mmol) 溶於乙醇 (5 mL) 中，向反應液中添加鈀/碳 (100 mg, 10%純度)，反應混合物在氫氣氛圍 (15 psi) 和20攝氏度下攪拌14小時。將反應液過濾，減壓濃縮後所得粗品再溶於乙醇 (10 mL) 中，添加鈀/碳 (200 mg, 10%純度)，反應混合物在氫氣氛圍 (15 psi) 和20攝氏度下繼續攪拌14小時，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到化合物5-4。MS-ESI 計算值[M+H] +258，實測值258。
第四步
將化合物5-4 (400 mg, 1.56 mmol) 溶於乙醇 (10 mL)，向反應液加入甲胺 (4.78 g, 46.2 mmol) 的乙醇溶液，反應混合物在20攝氏度下攪拌14小時。反應液加入水 (20 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物5-5。MS-ESI 計算值[M+H] +243，實測值243。
第五步
將化合物5-5 (150 mg, 619 μmol)，中間體C (188 mg, 619 μmol) 溶於乙腈 (5 mL) 中，向反應液中加入碘化鈉 (93 mg, 619 μmol)，碳酸鉀 (257 mg, 1.86 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮。所得粗品經柱層析法 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇, 200/1~20/1, V/V) 分離得到化合物5-6。MS-ESI 計算值[M+H] +466，實測值466。
第六步
將化合物5-6 (75.0 mg, 161 μmol) 溶於醋酸 (2 mL) 中，向反應液中加入鐵粉 (90.0 mg, 1.61 mmol)。反應混合物在80攝氏度下攪拌14小時。將反應液減壓濃縮，濃縮所得粗品經製備高效液相色譜 (色譜柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 μm；流動相：10 mM的碳酸氫銨水溶液-乙腈；梯度: 乙腈: 26%-56%, 9分鐘) 得到化合物5。MS-ESI 計算值[M+H] +404，實測值404。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.68 (s, 1H), 7.69 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.52-2.50 (m, 3H), 2.16 - 1.92 (m, 2H) ppm。
實施例6
合成路線：
Figure 02_image569
第一步
將化合物6-1 (2.23 g, 12.3 mmol)，溴乙酸甲酯 (1.88 g, 12.3 mmol) 溶於乙腈 (10 mL) 中，向反應液中加入碳酸鉀 (1.70 g, 12.3 mmol)，反應液在80攝氏度下攪拌4小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物6-2。MS-ESI 計算值[M+H] +254，實測值254。
第二步
將化合物6-2 (2.70g, 10.7 mmol) 溶於甲醇 (30 mL) 中，在零下20攝氏度下，向反應液中緩慢加入硼氫化鈉 (448 mg, 11.9 mmol)，反應混合物在零下20攝氏度下攪拌2小時。反應完成後，向反應液加入飽和氯化銨水溶液 (150 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (60 mL × 3) 萃取，合併有機相並減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 10/1~1/1, V/V) 分離純化得到化合物6-3。MS-ESI 計算值[M-H] -254，實測值254。
第三步
將化合物6-3 (428 mg, 1.68 mmol)，中間體A (220 mg, 932 μmol) 溶於甲苯 (5 mL) 中，向反應液中加入溴化亞鐵 (10.1 mg, 46.6 μmol)，硫酸氫鉀 (127 mg, 932 μmol)，反應混合物在120攝氏度下攪拌16小時。反應完成後，反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經矽膠柱層析色譜 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇, 200/1~20/1, V/V) 分離純化得到化合物6-4。MS-ESI 計算值[M+H] +462，實測值462。
第四步
將化合物6-4 (150 mg, 325 μmol) 溶於乙醇 (3 mL) 和水 (3 mL) 中，向反應液中加入鐵粉 (182 mg, 3.25 mmol)，氯化銨 (348 mg, 6.50 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌2小時。將反應液濃縮，所得剩餘物在甲醇/乙酸乙酯混合液 (1/10, 50 mL, V/V) 中25攝氏度下攪拌0.5小時，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮所得粗品經製備高效液相色譜 (色譜柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 μm；流動相：[10 mM的碳酸氫銨水溶液-乙腈]；梯度: 乙腈: 26%-56%) 分離得到化合物6。MS-ESI 計算值[M+H] +400，實測值400。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 7.98-7.52 (m, 1H), 6.99-6.78 (m, 4H), 6.70-6.58 (m, 2H), 4.98-4.81 (m, 1H), 4.61-4.48 (m, 2H), 4.15-3.98 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 1.5H), 3.38-3.35 (m, 0.5H), 2.60-2.52 (m, 3H), 2.36-2.10 (m, 1.5H), 1.96 - 1.85 (m, 0.5H), 1.52-1.37 (m, 3H) ppm。
實施例7
合成路線：
Figure 02_image571
第一步
將環氧丙醇 (2.59 g, 35.0 mmol) 溶於四氫呋喃 (50 mL) 中，加入三苯基膦 (8.35 g, 31.8 mmol) 和化合物A-1 (5.00 g, 31.8 mmol)，溫度降至0攝氏度，緩慢加入偶氮二甲酸二乙酯 (5.54 g, 31.8 mmol)，在15攝氏度下攪拌2小時。加入飽和氯化銨水溶液 (20 mL)，用乙酸乙酯 (50 mL) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗產品經矽膠柱層析色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 1/1, V/V) 分離純化得到化合物7-1。MS-ESI 計算值[M+H] +214，實測值214。
第二步
將化合物7-1 (4 g, 18.8 mmol) 溶於乙醇 (20 mL) 和水 (40 mL)，氮氣氛圍下加入鐵粉 (5.24 g, 93.8 mmol) 和醋酸 (20 mL)，反應混合物在80攝氏度下攪拌16小時。將反應液過濾，往濾液中加入水 (20 ml) 和乙酸乙酯 (30 mL) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗產品經矽膠柱層析色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 1/1, V/V) 分離純化得到化合物7-2。MS-ESI 計算值[M+H] +184，實測值184。
第三步
將化合物7-2 (1.40 g, 7.64 mmol) 溶於二氯甲烷 (15 mL) 中，加入三乙胺 (2.13 mL, 15.3 mmol) 和甲烷磺醯氯 (887 μL, 11.5 mmol)，在25攝氏度下攪拌16小時。加入飽和氯化銨水溶液 (10 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (10 mL) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮所得粗產品經矽膠柱層析色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 1/1, V/V) 分離純化得到化合物7-3。MS-ESI 計算值[M+H] +202，實測值202。
第四步
將碘化鉀 (395 mg, 2.38 mmol) 和甲基亞磺醯鈉鹽 (486 mg, 4.76 mmol) 加入到化合物7-3 (0.48 g, 2.38 mmol)的 N,N-二甲基甲醯胺 (4 mL) 溶液中，在100攝氏度下微波反應1小時。加入飽和氯化銨 (10 mL) 淬滅，再加入水 (10 mL) 和乙酸乙酯 (10 mL) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮所得粗產品經矽膠柱層析色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 1/1, V/V) 分離純化得到化合物7-4。MS-ESI 計算值[M+H] +246，實測值246。
第五步
反應瓶中加入化合物7-4 (0.2 g, 815 μmol)，中間體C (372 mg, 1.22 mmol)，碘化鈉 (122 mg, 815 μmol)，碳酸鉀 (338 mg, 2.45 mmol) 和乙腈 (3 mL)，抽換氮氣三次，升溫至80 攝氏度攪拌反應16小時。將反應液直接減壓濃縮得到化合物7-5。
第六步
往反應瓶中加入7-5 (0.50 g, 1.07 mmol)，還原鐵粉 (596 mg, 10.7 mmol) 和冰醋酸 (5 mL)，抽換氮氣三次，升溫至80攝氏度攪拌反應1小時。反應液經矽藻土過濾，用乙酸乙酯 (20 mL) 洗滌濾餅，濾液減壓濃縮，所得粗品溶於乙酸乙酯 (10mL)，用水 (10 mL × 3) 洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮所得粗品用製備高效液相色譜 (色譜柱: Phenomenex Gemini-NX C18 75 × 30 mm × 3 μm;流動相: [10 mM的碳酸氫銨水溶液-乙腈];梯度: 乙腈: 25%-45%, 6分鐘) 分離純化得到化合物7。MS-ESI計算值[M + H] +407，實測值407。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.61 (s, 1 H), 6.92-6.88 (m, 1 H), 6.88-6.85 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.70 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 6.63-6.58 (m, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 4.52-4.46 (m, 1 H), 4.44-4.38 (m, 1 H), 4.32-4.24 (m, 1 H), 4.10-4.05 (m, 1 H), 4.04-3.97 (m, 1 H), 3.40-3.36 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H) ppm。
實施例8
合成路線：
Figure 02_image573
第一步
將化合物2-5 (0.220 g, 0.692 mmol)，化合物5-5 (0.168 g, 0.692 mmol) 溶於乙腈 (10 mL) 中，向反應液中加入碘化鈉 (149 mg, 0.691 mmol) 和無水碳酸鉀 (286 mg, 2.07 mmol)。反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，濃縮所得粗品通過矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 1:1, V/V)分離得到化合物8-1。計算值[M+H] +480，實測值480。
第二步
將化合物8-1 (250 mg, 2.70 mmol) 溶於醋酸 (6 mL) 中，向反應液中加入鐵粉 (582 mg, 10.4 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌14小時。反應液過濾濃縮，加入水 (100 mL) 和碳酸氫鈉 (100 mL) 飽和溶液淬滅，用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經製備高效液相色譜法 (色譜柱: Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 μm; 流動相: 10 mM的碳酸氫銨水溶液-乙腈; 梯度: 乙腈: 33%-63%, 10分鐘) 純化得化合物，再經過SFC (色譜柱: DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm × 30 mm × 10 μm); 流動相: [超臨界CO 2-甲醇]; 梯度: 甲醇60%-60%, 4.1分鐘, 30分鐘) 分離得到化合物8a（第一主峰）與8b（第二主峰）。化合物經SFC (色譜柱: Chiralpak AS-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 μm; 流動相: 超臨界CO 2-0.05%二乙胺的甲醇溶液; 梯度: 0.05%二乙胺的甲醇溶液: 5% - 40%; 流速: 3mL/min; 檢測器: DAD; 柱溫: 35攝氏度; 背壓: 100 Bar) 測e.e.%值。
化合物8a: MS-ESI 計算值[M+H] +418，實測值418。 e.e.% = 100%, RT = 1.477 min。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.83 - 6.81 (m, 1H), 6.80 - 6.78 (m, 1H), 6.61 - 6.51 (m, 1H), 6.49 - 6.42 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.16 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.77 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (d, J= 7.6 Hz, 2H) ppm。
化合物8b: MS-ESI 計算值[M+H] +418, 實測值418。e.e.% = 100%, RT = 2.443 min。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.88 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 6.63 - 6.56 (m, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.20 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.81 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (d, J= 7.6 Hz, 2H) ppm。
實施例9
合成路線：
Figure 02_image575
第一步
將中間體D (0.50 g, 2.09 mmol) 溶於甲醇 (3 mL) 中，向反應液加入乙胺 (471 mg, 10.5 mmol)，反應混合物在25攝氏度下攪拌12小時。向反應液中加入水 (100 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌 (200 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品化合物9-1。 MS-ESI 計算值[M+H] +239，實測值239。
第二步
將化合物9-1 (200 mg, 839 μmol) 和中間體C (306 mg, 1.01 mmol)溶於乙腈 (5 mL) 中，向反應液中加入碘化鈉 (126 mg, 839 μmol) 和碳酸鉀 (348 mg, 2.52 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到化合物9-2。MS-ESI 計算值[M+H] +462，實測值462。
第三步
將化合物9-2 (300 mg, 650 μmol) 溶於醋酸 (3 mL) 中，向反應液中加入鐵粉 (363 mg, 6.50 mmol)。反應混合物在80攝氏度下攪拌2小時。反應液加入水 (10 mL) 和碳酸氫鈉 (20 mL) 飽和溶液淬滅，用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌一次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮所得粗品經高效液相色譜 (色譜柱: Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 μm; 流動相: 10 mM的碳酸氫銨水溶液-乙腈;梯度: 乙腈: 32%-62%, 10分鐘) 分離純化得到化合物9。MS-ESI 計算值[M+H] +400，實測值400。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.62 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 1H), 6.97-6.76 (m, 3H), 6.72-6.62 (m, 1H), 6.61-6.51 (m, 1H), 6.51-6.41 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.45-4.25 (m, 2H), 4.19 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.15-2.96 (m, 2H), 2.42-2.20 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ppm。
實施例10
合成路線：
Figure 02_image577
第一步
將中間體D (500 mg, 2.09 mmol)，中間體B (920 mg, 2.72 mmol) 溶於乙腈 (10 mL) 中，向反應液中加入碘化鈉 (313 mg, 2.09 mmol) 和碳酸鉀 (867 mg, 6.27 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。反應液被過濾，濾液減壓濃縮，粗產物經過矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 200/1~8/1, V/V) 分離得到化合物10-1。MS-ESI 計算值[M+H] +497，實測值497。
第二步
將化合物10-1 (900 mg, 1.81 mmol) 溶於醋酸 (10 mL) 中，向反應液中加入鐵粉 (1.01 g, 18.1 mmol)。反應混合物在80攝氏度下攪拌0.5小時。反應液經矽藻土過濾，濾液用乙酸乙酯 (250 mL) 稀釋，用碳酸氫鈉 (250 mL × 2) 飽和溶液和飽和食鹽水 (250 mL) 洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品化合物10-2。MS-ESI 計算值[M+H] +435，實測值435。
第三步
將化合物10-2 (0.500 g, 1.15 mmol) 溶於甲醇 (5 mL) 中，將一水合氫氧化鋰 (386 mg, 9.20 mmol) 溶於水 (1 mL) 加入反應液中，反應混合物在20攝氏度下攪拌12小時。反應液加入水 (20 mL)，用1 M鹽酸調節pH為4，用乙酸乙酯 (20 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品化合物10-3。MS-ESI 計算值[M+H] +407，實測值407。
第四步
將化合物10-3 (60.0 mg, 0.148 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中，向反應液中加入1,1’-羰基二咪唑 (28.7 mg, 0.177 mmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌0.5小時。之後向反應液加入 N-羥基乙脒 (32.3 mg, 0.442 mmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌0.5小時後，反應液在80攝氏度下攪拌11小時。反應液加入水 (20 mL)稀釋，用乙酸乙酯 (20 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經薄層層析法 (展開劑: 石油醚/乙酸乙酯/乙醇, 4/3/1, V/V/V)，分離得到化合物10。MS-ESI 計算值[M+H] +445，實測值445。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.89 (s, 1H), 6.74 -6.64 (m, 2H), 6.63-6.52 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.34 - 4.17 (m, 3H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.05 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H) ppm。
實施例11
合成路線：
Figure 02_image579
第一步
反應瓶中加入7-2 (0.2 g, 1.09 mmol)、中間體C (498 mg, 1.64 mmol)、碘化鈉 (164 mg, 1.09 mmol)、碳酸鉀 (453 mg, 3.28 mmol) 和乙腈 (3 mL)，抽換氮氣三次，氮氣氛圍下，升溫至80攝氏度攪拌反應16個小時。將反應液倒入水 (10 mL) 中，用乙酸乙酯 (10 mL × 3) 萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品化合物11-1。MS-ESI 計算值[M+H] +407，實測值407。
第二步
反應瓶中加入化合物11-1 (0.5 g, 1.23 mmol)、鐵粉 (68.7 mg, 1.23 mmol)和乙酸 (5 mL)，抽換氮氣三次，氮氣氛圍下，升溫至80攝氏度攪拌反應1個小時。將反應液經矽藻土過濾，用乙酸乙酯 (20 mL) 洗滌濾餅，濾液減壓濃縮，所得剩餘物溶於乙酸乙酯 (10 mL) 中，用水 (10 mL × 3) 洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經高效液相色譜(色譜柱: Phenomenex Gemini-NX C18 75 × 30 mm × 3 μm; 流動相: 10 mM的碳酸氫銨水溶液-乙腈;梯度: 乙腈: 25%-50%, 6分鐘) 分離純化得到化合物11。MS-ESI計算值[M + H] +344，實測值344。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.61 (s, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 2H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.54-6.46 (m, 1H), 6.42-6.34 (m, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.47-4.34 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H) ppm。
實施例12
合成路線：
Figure 02_image581
第一步
反應瓶中加入中間體D (720 mg, 3.01 mmol)、中間體C (763 mg, 2.51 mmol)、碳酸鉀 (1.04 g, 7.52 mmol)、碘化鈉 (376 mg, 2.51 mmol) 和乙腈 (10 mL)，升溫至80攝氏度反應5個小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 20/1~2/1, V/V) 分離得到化合物12-1。MS-ESI 計算值[M+H] +463，實測值463。
第二步
反應瓶中加入化合物12-1 (1 g, 2.16 mmol)、鐵粉 (1.09 g, 19.5 mmol) 和乙酸 (10 mL)，抽換氮氣三次，升溫至80攝氏度攪拌反應16個小時。將反應液減壓過濾，過濾減壓濃縮。往所得殘渣中加入乙酸乙酯(25 mL)，攪拌0.5 h，用飽和碳酸鈉溶液 (15 mL) 洗滌。有機相減壓濃縮得粗品化合物12-2。MS-ESI 計算值[M+H] +401，實測值401。
第三步
將化合物12-2 (920 mg, 2.30 mmol) 溶於四氫呋喃 (6 mL) 和水 (6 mL) 中，加入氫氧化鋰 (275 mg, 11.5 mmol)，反應液在20攝氏度下攪拌反應2個小時。加入水 (30 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (20 mL × 2) 萃取，水相加入1 M鹽酸水溶液調節pH至約為4，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取。合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物12-3。
第四步
將化合物12-3 (250 mg, 671 μmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (2.5 mL) 中，加入1,1’-羰基二咪唑 (131 mg, 806 μmol)，反應液在20攝氏度下攪拌反應1個小時。向反應液中加入12-4 (149 mg, 2.01 mmol)，反應液在20攝氏度下攪拌反應1個小時。將反應液升溫至80攝氏度繼續攪拌反應14個小時。向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，再經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯, 2/1~1/1, V/V) 分離純化得到化合物12。MS-ESI 計算值[M+H] +411，實測值411。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 6.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.64-6.59 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.41 - 4.21 (m, 3H), 4.04 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.07 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H) ppm。
實施例13
合成路線：
Figure 02_image583
將化合物12-3 (50 mg, 134 μmol) 溶於二氯甲烷 (1 mL) 中，加入1,1’-羰基二咪唑 (65 mg, 403 μmol)，反應液在25攝氏度下攪拌反應0.5個小時。向反應液中加入環丙胺 (31 mg, 571 μmol)，反應液繼續攪拌反應1.5個小時。向反應液中加入水 (20 mL) 淬滅，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水 (20 mL) 洗滌，再經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經製備高效液相色譜法 (色譜柱: Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 μm; 流動相: 10 mM的碳酸氫銨水溶液-乙腈;梯度: 乙腈: 28%-58%, 8分鐘) 分離純化得到化合物13。MS-ESI 計算值[M+H] +412，實測值412。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.01 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.64 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, 1H), 6.59 - 6.51 (m, 1H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 4.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 1.8, 10.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 0.63 - 0.55 (m, 2H), 0.39 - 0.30 (m, 2H) ppm。
實施例14
合成路線：
Figure 02_image585
第一步
將化合物E-2 (3.00 g, 16.4 mmol) 和中間體C (5.48 g, 18.0 mmol) 溶於乙腈 (40 mL) 中，加入碘化鈉 (2.45 g, 16.4 mmol) 和碳酸鉀 (6.79 g, 49.1 mmol)，反應液在80攝氏度下攪拌反應12個小時。將反應液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯, 8/1~1/2, V/V) 分離純化得到化合物14-1。MS-ESI 計算值[M+H] +407，實測值407。
第二步
將化合物14-1 (6.4 g, 15.8 mmol) 和三苯基膦 (6.2 g, 23.6 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (64 mL) 中，在20攝氏度下加入 N-溴代丁二醯亞胺 (4.20 g, 23.6 mmol)。反應液在50攝氏度下攪拌反應1個小時。向反應液中加入水 (600 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (200 mL × 2) 萃取。合併的有機相用飽和食鹽水 (200 mL × 2) 洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯, 8/1~4/1, V/V) 分離純化得到化合物14-2。MS-ESI 計算值[M+H] +469，471，實測值469，471。
第三步
將化合物14-2 (200 mg, 426 μmol) 和14-3 (108 mg, 1.28 mmol) 溶於乙腈 (4 mL) 中，加入碳酸鈉 (70.8 mg, 852 μmol)，反應液在70攝氏度下攪拌反應12個小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯, 1/1, V/V) 分離純化得到化合物14-4。MS-ESI 計算值[M+H] +473，實測值473。
第四步
將化合物14-4 (50 mg, 106 μmol) 溶於冰醋酸 (2 mL) 中，加入鐵粉 (59 mg, 1.06 mmol)，反應液在80攝氏度下攪拌反應1個小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經薄層層析法 (展開劑: 二氯甲烷/甲醇, 20/1, V/V) 分離純化得到化合物14。MS-ESI 計算值[M+H] +411，實測值411。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.88 - 6.83 (m, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 3H), 6.67 - 6.56 (m, 2H), 4.66 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.31 - 4.14 (m, 3H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 2.42 (s, 3H) ppm。
實施例15
合成路線：
Figure 02_image587
第一步
將化合物12-3 (680 mg, 1.83 mmol)溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)中，向反應液中加入1,1’-羰基二咪唑(355 mg, 2.19 mmol)， 反應混合物在20攝氏度下攪拌1小時後，加入化合物15-1 (723 mg, 5.48 mmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌1小時後，將溫度升至80攝氏度攪拌14小時。反應液加入水(20 mL)，用乙酸乙酯 (20 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。濃縮所得粗產物經過矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯, 5/1~1/1, V/V)分離純化得到化合物15-2。MS-ESI 計算值[M+H] +469，實測值469。
第二步
將化合物15-2 (600 mg, 1.28 mmol)溶於四氫呋喃(3 mL)和無水乙醇(15 mL)中，向反應液中分批加入硼氫化鈉(97.0 mg, 2.56 mmol)，反應混合物在25攝氏度下攪拌2小時後，反應液加入飽和氯化銨溶液(100 mL)，用乙酸乙酯 (60 mL × 3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌 (50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經製備高效液相色譜 (色譜柱: Phenomenex Gemini-NX C18  75 × 30 mm × 3 μm;流動相：0.225%的甲酸水溶液-乙腈;梯度:乙腈40%-50%, 7 min) 分離純化得到化合物15。MS-ESI 計算值[M+H] +427，實測值427。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 6.73 - 6.68 (m, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 2H), 5.71 - 5.57 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.49 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.12 (d, J= 6.8 Hz, 2H) ppm。
實施例16
合成路線：
Figure 02_image589
第一步
將化合物10-3 (200 mg, 492 mmol) 和乙醯肼 (182 mg, 2.46 mmol) 溶於乙酸乙酯 (5 mL) 中，向反應液中加入三正丙基環磷酸酐50%乙酸乙酯溶液 (1.56 g, 2.46 mmol) 和三乙胺 (249 mg, 2.46 mmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌0.5小時。反應液加入水 (20 mL)，用乙酸乙酯 (20 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得到粗品化合物16-1。MS-ESI 計算值[M+H] +463，實測值463。
第二步
將化合物16-1 (200 mg, 432 μmol)溶於乙腈 (3 mL)中，向反應液中加入 N,N-二異丙基乙胺 (168 mg, 1.30 mmol)，對甲苯磺醯氯(165 mg, 864 μmol)，反應混合物在60攝氏度下攪拌12小時。反應液加入水(20 mL)，用乙酸乙酯 (20 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得粗品，粗品經製備高效液相色譜法 (色譜柱: Waters Xbridge 150 × 25 mm × 10 μm; 流動相: 0.225%甲酸水溶液-乙腈; 梯度: 乙腈38%-38%, 2 min) 分離得到化合物16。MS-ESI 計算值[M+H] +445，實測值445。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.84 - 10.72 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 6.67 - 6.55 (m, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 2H), 4.40 - 4.21 (m, 3H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.08 - 2.92 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 3H) ppm。
實施例17
合成路線：
Figure 02_image591
第一步
將四氫鋰鋁 (209 mg, 5.52 mmol) 溶於四氫呋喃 (10 mL) 中，將化合物10-2 (2.00 g, 4.60 mmol) 溶於四氫呋喃 (5 mL) 在0攝氏度氮氣保護下加入反應液中，反應混合物在20攝氏度下攪拌12小時。反應液加入水 (100 mL)，用2 M鹽酸調節pH為2，用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 2/1~1/2, V/V) 分離得到化合物17-1。MS-ESI 計算值[M+H] +393，實測值393。
第二步
將化合物17-1 (200 mg, 489 μmol) 溶於二氯甲烷 (2 mL) 中，向反應液中加入戴斯-馬丁氧化劑 (311 mg, 733 μmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌12小時。反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液 (30 mL) 和飽和亞硫酸鈉溶液 (30 mL)，用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 5/1~1/1, V/V)分離得到化合物17-2。MS-ESI 計算值[M+H] +391，實測值391。
第三步
將化合物17-2 (260 mg, 665 μmol)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯 (256 mg, 1.33 mmol)，溶於甲醇 (5 mL) 中，向反應液中加入碳酸鉀 (276 mg, 2.00 mmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌12小時。反應液加入水 (20 mL)，用乙酸乙酯 (20 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (20 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得粗品，粗品經薄層層析法 (展開劑: 石油醚/乙酸乙酯, 1/1, V/V) 分離得到化合物17-3。MS-ESI 計算值[M+H] +387，實測值387。
第四步
將化合物17-3 (200 mg, 517 μmol)、無水硫酸銅 (82.5 mg, 517 mmol) 和抗壞血酸鈉 (205 mg, 1.03 mmol)溶於三級丁醇 (15 mL) 和水 (5 mL) 中，在20攝氏度下向反應液中加入疊氮三甲基矽烷 (179 mg, 1.55 mmol)，反應混合物在90攝氏度下攪拌12小時。反應液加入水 (100 mL)，用碳酸氫鈉飽和溶液調節pH為8，用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得粗品，粗品經薄層層析法 (展開劑: 二氯甲烷/甲醇, 10/1, V/V) 分離得到化合物17。MS-ESI 計算值[M+H] +430，實測值430。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 7.48 (m, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 1H), 6.67 - 6.46 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 2H) ppm。
實施例18
合成路線：
Figure 02_image593
第一步
將化合物3-5 (300 mg, 1.25 mmol)和中間體D (444 mg, 2.72 mmol) 溶於乙腈 (3 mL) 中，向反應液中加入碘化鈉 (188 mg, 1.25 mmol) 和碳酸鉀 (520 mg, 3.76 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌2小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到化合物18-1。MS-ESI 計算值[M+H] +481，實測值481。
第二步
將化合物18-1 (500 mg , 1.04 mmol) 溶於醋酸 (5 mL) 中，向反應液中加入鐵粉 (581 mg, 10.4 mmol)。反應混合物在80攝氏度下攪拌3小時。反應液經過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經薄層層析法 (展開劑: 石油醚/乙酸乙酯, 1/1, V/V) 分離得到化合物18-2。MS-ESI 計算值[M+H] +419，實測值419。
第三步
將化合物18-2 (370 mg, 884 μmol) 溶於甲醇 (3 mL) 中，將一水合氫氧化鋰 (297 mg, 7.07 mmol) 溶於水 (0.5 mL) 加入反應液中，反應混合物在25攝氏度下攪拌1小時。反應液加入水 (20 mL)，用1 M鹽酸調節pH約為3，用乙酸乙酯 (20 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品化合物18-3。MS-ESI 計算值[M+H] +391，實測值391。
第四步
將化合物18-3 (300 mg, 769 μmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中，向反應液中加入1,1’-羰基二咪唑 (150 mg, 922 μmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌0.5小時。向反應液中加入 N-羥基乙脒 (114 mg, 1.54 mmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌0.5小時。之後反應混合物在80攝氏度下攪拌11小時。反應液加入水 (20 mL)，用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮得粗品，粗品經製備高效液相色譜法 (色譜柱: Waters Xbridge 150 × 25 mm × 10 μm; 流動相: 0.225%甲酸水溶液-乙腈; 梯度: 乙腈42%-72%, 10 min) 分離得到化合物18。MS-ESI 計算值[M+H] +429，實測值429。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.94 - 10.65 (m, 1H), 6.81 - 6.67 (m, 2H), 6.67 - 6.54 (m, 3H), 4.68 - 4.57 (m, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 3H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 3H) ppm。
實施例19
合成路線：
Figure 02_image595
第一步
將化合物19-1 (3.00 g, 21.4 mmol) 溶於硫酸 (25 mL)，在零下20攝氏度下，將65%的硝酸溶液 (4.7 g, 48.5 mmol) 溶於硫酸 (5 mL) 加入反應液中。反應混合物在零下20攝氏度下攪拌2小時。向反應液加入300 mL的冰水，將混合液過濾，收集濾餅乾燥得到粗品化合物19-2。
第二步
將化合物19-2 (2.10 g, 11.3 mmol) 溶於四氫呋喃 (15 mL) 中，在20攝氏度下，將硼氫化鈉 (1.00 g, 26.4 mmol) 溶於水 (5 mL) 加入反應液中。反應混合物在20攝氏度下攪拌1小時。反應液用2 M的鹽酸調節至pH約為3，加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取。合併的有機相用飽和食鹽水 (50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品化合物19-3。
第三步
將化合物19-3 (1.90 g, 10.2 mmol)，溴乙酸甲酯(2.33 g, 15.2 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 中，向反應液中加入碳酸鉀 (2.11 g, 15.2 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌0.5小時。反應液加入水 (100 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品化合物19-4。
第四步
將化合物19-4 (2.70 g, 10.4 mmol) 溶於二氯甲烷 (30 mL) 中，在0攝氏度下向反應液中緩慢滴加三溴化磷 (3.10 g, 11.5 mmol)，反應混合物在20攝氏度下攪0.5小時。反應液加入水 (100 mL) 稀釋，用飽和的碳酸氫鈉溶液調節至pH約為7，用二氯甲烷 (100 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 20/1~10/1, V/V) 分離得到化合物19-5。MS-ESI 計算值[M+H] +322，324，實測值322，324。
第五步
將中間體D (150 mg, 627 μmol)，化合物19-5 (242 mg, 752 μmol) 溶於乙腈 (3 mL) 中，向反應液中加入碘化鈉 (94.0 mg, 627 μmol) 和碳酸鉀 (260 mg, 1.88 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌1小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到化合物19-6。MS-ESI 計算值[M+H] +481，實測值481。
第六步
將化合物19-6 (400 mg , 833 μmol) 溶於醋酸 (5 mL) 中，向反應液中加入鐵粉 (465 mg, 8.33 mmol)。反應混合物在80攝氏度下攪拌1小時。反應液墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，粗產物加入水 (20 mL) 和碳酸氫鈉飽和溶液 (20 mL)，用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經薄層層析法 (展開劑: 石油醚/乙酸乙酯, 2/1, V.V) 分離得到化合物19-7。MS-ESI 計算值[M+H] +419，實測值419。
第七步
將化合物19-7 (250 mg, 598 μmol) 溶於甲醇 (3 mL) 中，將一水合氫氧化鋰 (201 mg, 4.78 mmol) 溶於水 (0.5 mL) 加入反應液中，反應混合物在25攝氏度下攪拌1小時。反應液加入水 (20 mL)，用2 M鹽酸調節pH約為4，將反應液過濾，濾餅減壓濃縮得到粗品化合物19-8。MS-ESI 計算值[M+H] +391，實測值391。
第八步
將化合物19-8 (160 mg, 410 μmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中，向反應液中加入1,1’-羰基二咪唑 (79.8 mg, 492 μmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌0.5小時。向反應液中加入 N-羥基乙脒 (60.7 mg, 820 μmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌0.5小時。反應混合物在80攝氏度下攪拌11小時。反應液加入水 (20 mL)，用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經薄層層析法 (展開劑: 石油醚/乙酸乙酯, 1/1, V/V) 分離得到化合物19。MS-ESI 計算值[M+H] +429，實測值429。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.68 - 10.42 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 6.70 - 6.58 (m, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 4.46 - 4.24 (m, 3H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 3H) ppm。
實施例20
合成路線：
Figure 02_image597
第一步
將化合物19-4 (50.0 g , 833 μmol) 和鐵粉 (86.2 g, 1.54 mmol) 溶於乙醇 (500 mL) 中，將氯化銨(82.6 g, 1.54 mmol)溶於水，(150 mL)，加入反應液中。反應混合物在80攝氏度下攪拌3小時。反應液墊矽藻土過濾，濾液加入水 (1 L)，用乙酸乙酯 (1 L × 3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品化合物20-1。MS-ESI 計算值[M+H] +198, 實測值198。
第二步
將化合物20-1 (35.0 g, 178 mmol)，溶於二氯甲烷 (400 mL) 中，在0攝氏度下向反應液中緩慢滴加三溴化磷 (57.7 g, 213 mmol)，反應混合物在20攝氏度下攪0.5小時。反應液加入水 (400 mL) 稀釋，用二氯甲烷 (300 mL × 4) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品加入乙酸乙酯 (600 mL)，25攝氏度下攪拌30分鐘，過濾，濾餅乾燥得到化合物20-2。MS-ESI 計算值[M+H] +260, 262, 實測值260, 262。
第三步
將化合物20-2 (18.3 g, 70.4 mmol)和中間體E (11.0 g, 47.0 mmol) 溶於乙腈 (220 mL) 中，向反應液中加入碘化鈉 (7.04 g, 47.0 mmol) 和碳酸氫鈉 (7.89 g, 93.9 mmol)，反應混合物在75攝氏度下攪拌12小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 10/1~1/1, V/V) 分離得到化合物20。MS-ESI 計算值[M+H] +414，實測值414。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.60 - 10.43 (m, 1H), 7.89 - 7.72 (m, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 6.69 - 6.59 (m, 1H), 6.58 - 6.47 (m, 1H), 4.64 - 4.44 (m, 4H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H) ppm。
實施例21
合成路線：
Figure 02_image599
第一步
將化合物14-2 (750 mg , 1.60 mmol) 溶於醋酸 (8 mL) 中，向反應液中加入鐵粉 (893 mg, 16.0 mmol)。反應混合物在80攝氏度下攪拌1小時。反應液墊矽藻土過濾，用乙酸乙酯 (50 mL) 洗滌濾餅。濾液加碳酸氫鈉飽和溶液 (50 mL × 2) 洗滌，飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 20/1~5/1, V/V) 分離得到化合物21-1。MS-ESI 計算值[M+H] +407, 409, 實測值407, 409。
第二步
將化合物21-1 (200 mg, 491 μmol) 和1H-1,2,3-三氮唑 (170 mg, 18.0 mmol) 溶於乙腈 (2 mL) 中，向反應液中加入碘化鈉 (73.6 mg, 491 μmol) 和碳酸鉀 (204 mg, 1.47 mmol)。反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，濃縮所得粗品經薄層層析法 (展開劑: 石油醚/乙酸乙酯, 1/1, V/V) 分離得到化合物21。MS-ESI 計算值[M+H] +396, 實測值396。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.66 - 10.48 (m, 1H), 7.90 - 7.71 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 3H), 6.66 - 6.57 (m, 1H), 6.57 - 6.49 (m, 1H), 4.63 - 4.43 (m, 4H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 1H) ppm。
實施例22
合成路線：
Figure 02_image601
第一步
將化合物22-1 (25.0 g, 147 mmol) 溶於乙酸 (400 mL) 中，液溴 (8.33 mL, 162 mmol) 溶於乙酸 (40 mL) 混合後加入反應液，反應液在20攝氏度下攪拌12小時。將反應液倒入水 (2.5 L)，過濾，所得濾餅乾燥後得粗品化合物22-2。MS-ESI 計算值[M+H] +249，251，實測值249，251。
第二步
將化合物22-2 (22.5 g, 90.4 mmol) 溶於乙酸 (160 mL) 和三氟乙酸 (80 mL) 中，再加入硝酸(8.36 mL, 121 mmol, 65%純度)，20攝氏度下反應2小時。向反應液加入水 (500 mL)，過濾，濾餅乾燥得粗品化合物22-3。MS-ESI 計算值[M-H] -292，294，實測值292，294。
第三步
將化合物22-3 (86 g, 292 mmol) 溶於乙醇 (800 mL)，加入濕鈀/碳 (15 g, 57.5 mmol, 10%含量)，氫氣氛圍 (50 psi) 下25攝氏度攪拌16小時。反應液過濾，濾液濃縮得粗品化合物22-4。MS-ESI 計算值[M+H] +186，實測值186。
第四步
將化合物22-4 (54 g, 292 mmol) 和碳酸鉀 (121 g, 875 mmol)溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (600 mL)，0攝氏度下加入氯乙醯氯 (25.5 mL, 321 mmol)，20攝氏度下反應5小時。向反應液中加入水 (1.5 L)，攪拌10分鐘後過濾，濾餅乾燥得粗品化合物22-5。MS-ESI 計算值[M+H] +226，實測值226。
第五步
將化合物22-5 (40 g, 178 mmol) 溶於甲醇 (350 mL) 中，將一水合氫氧化鋰 (29.8 g, 711 mmol) 溶於水 (150 mL) 混合後加入反應液中，反應液在20攝氏度下攪拌4小時。反應液加入水(1.5 L)，用濃鹽酸調pH到約為1，過濾，濾餅乾燥得粗品化合物22-6。MS-ESI 計算值[M+H] +212，實測值212。
第六步
將化合物22-6 (16 g, 75.8 mmol) 溶於乙腈 (400 mL) 中，向反應液中加入1,1’-羰基二咪唑 (24.6 g, 152 mmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌1小時。將硼氫化鈉 (5.76 g, 152 mmol) 溶於水 (130 mL) 緩慢滴加到反應液中，反應液在20攝氏度下攪拌2小時。濃鹽酸調pH到2~3，加入水 (500 mL)，乙酸乙酯 (400 +300 mL) 萃取，有機相合併，濃縮得剩餘物。將剩餘物溶於氫氧化鈉溶液 (1M, 100 mL)，鹽酸調pH至約為7，過濾，濾餅乾燥得粗品化合物22-7。MS-ESI計算值[M+H] +198，實測值198。
第七步
將化合物22-7 (15 g, 70.0 mmol) 溶於二氯甲烷 (400 mL) 中，0攝氏度下向反應液中加入三溴化磷 (22.7 g, 84.0 mmol)，反應液在20攝氏度下攪拌1小時。向反應液加入水(200 mL)，過濾，濾液分液後將有機相濃縮得剩餘物，與濾餅合併後乾燥後得粗品化合物22-8。MS-ESI計算值[M+H] +260，262，實測值260，262。
第八步
將中間體F (10 g, 40.1 mmol) 溶於乙腈 (200 mL)中，向反應液中加入碳酸鉀 (11.1 g, 80.2 mmol)，碘化鈉 (6.01 g, 40.1 mmol)，然後加入化合物22-8 (13.6 g, 52.2 mmol)，反應液在70攝氏度下攪拌1小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析法 (洗脫劑: 石油醚/二氯甲烷， 3/1~0/1, V/V) 分離得油狀物，用乙酸乙酯/正庚烷 (2V /15V）攪拌30分鐘，過濾，濾餅乾燥得到化合物22。MS-ESI 計算值[M+H] +429, 實測值429。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.87-6.82 (m, 2H), 6.73-6.70 (m, 1H), 6.62-6.58 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.37-4.26 (m, 3H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.01 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H)。
實施例23
合成路線：
Figure 02_image603
第一步
將化合物23-1 (1 g, 4.83 mmol) 溶於四氫呋喃 (10 mL)、水 (10 mL) 和甲醇 (10 mL) 的混合溶液中，向反應液中加入氫氧化鋰 (1.16 g, 48.3 mmol)，反應混合物在25攝氏度下攪拌1小時。向反應液加入水 (50 mL) 後用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取，將水相用1 M的鹽酸溶液調節pH約為4，用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品化合物23-2。MS-ESI 計算值[M+H] +194，實測值194。
第二步
將化合物23-2 (500 mg, 2.59 mmol) 溶於乙腈 (10 mL) 中，向反應液中加入1,1’-羰基二咪唑 (839 mg, 5.18 mmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌0.5小時，再向反應液中加入溶於水 (5 mL) 的硼氘化鈉(195 mg, 5.18 mmol)，在20攝氏度下攪拌1小時。向反應液加入水 (50 mL)，將反應液用1 M的鹽酸溶液調節pH約為4，用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品化合物23-3。MS-ESI 計算值[M+H] +182，實測值182。
第三步
將化合物23-3 (100 mg, 0.55 mmol) 溶於無水二氯甲烷 (3 mL) 中，在0攝氏度下向反應液中緩慢滴加三溴化磷溶液 (164 mg, 0.60 mmol)，反應混合物在25攝氏度下攪拌2小時。反應液加入冰水 (50 mL)，用乙酸乙酯 (40 mL × 3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌 無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品化合物23-4。
第四步
將化合物23-4 (102 mg, 0.42 mmol) 與中間體F (69 mg, 0.28 mmol) 溶於乙腈 (1.5 mL) 中，向反應液中加入碘化鈉 (42 mg, 0.42 mmol) 與無水碳酸鉀 (115 mg, 0.84 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌16小時。將反應液用矽藻土過濾減壓濃縮，粗產物經過矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯, 20/1~2/1, V/V) 分離得到化合物23。MS-ESI 計算值[M+H] +413，實測值413。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 6.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.07 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H) ppm。
實施例24
合成路線：
Figure 02_image605
第一步
將化合物E-2 (0.40 mg, 2.18 mmol) 與化合物20-2 (0.68 g, 2.62 mmol) 溶於乙腈 (15 mL) 中，向反應液中加入碘化鈉 (327 mg, 2.18 mmol)與無水碳酸鈉(0.91 g, 6.55 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌16小時。將反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗產物經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯, 20/1~2/1, V/V) 分離得到化合物24-1。MS-ESI 計算值[M+H] +363，實測值363。
第二步
將化合物24-1 (1.06 g, 2.31 mmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 中，向反應液中加入三苯基膦(0.91 g, 3.47 mmol) 後，在0攝氏度的條件下分批加入 N-溴代丁二醯亞胺 (0.62 g, 3.47 mmol)，反應混合物在50攝氏度下攪拌1小時。反應液加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌 (200 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯, 200/1~5/1, V/V) 分離得到化合物24-2。
第三步
將化合物24-2 (100 mg, 0.24 mmol) 與化合物14-3 (59.3 mg, 0.71mmol) 溶於乙腈 (3 mL)，向反應液中加入無水碳酸鈉 (39.0 mg, 0.47 mmol)，反應混合物在20攝氏度下攪拌2小時。向反應液加入水 (30 mL)後用乙酸乙酯 (20 mL × 2) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯, 5/1~1/1, V/V)，得到化合物24。MS-ESI 計算值[M+H] +429，實測值429。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 6.87 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 3H), 4.71 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 3H), 2.40 (s, 3H) ppm。
實施例25
合成路線：
Figure 02_image607
第一步
將化合物10-3 (830 mg, 2.04 mmol) 和4-甲基嗎福林 (289 mg, 2.86 mmol, 314 μL) 溶於四氫呋喃 (8 mL) 中，加入氯甲酸異丁酯 (334 mg, 2.45 mmol, 322 μL)，再加入氨水 (511 mg, 4.08 mmol, 561 μL, 28%純度)，反應液在0攝氏度下攪拌反應1個小時。將反應液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇, 100:1~20:1, V/V) 分離得到化合物25-1。MS-ESI 計算值[M+H] +406，實測值406。
第二步
向化合物25-1 (460 mg, 1.13 mmol) 的乙腈 (5 mL) 和水 (5 mL) 的混合溶液中加入二氯化鈀 (60.3 mg, 340 μmol)，反應液在50攝氏度下攪拌反應5個小時。將反應液減壓濃縮，所得粗產品經過矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇, 100:1~20:1, V/V) 分離得到化合物25-2。
第三步
將化合物25-2 (440 mg, 1.13 mmol) 和鹽酸羥胺 (315 mg, 4.54 mmol) 溶於乙醇 (10 mL) 中加入三乙胺 (689 mg, 6.81 mmol, 948 μL)，反應液在80攝氏度下攪拌反應3個小時。將反應液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇, 100:1~10:1, V/V) 分離得到化合物25-3。MS-ESI 計算值[M+H] +421，實測值421。
第四步
將化合物25-3 (120 mg, 285 μmol) 和乙酸乙酯 (75.4 mg, 855 μmol, 83.8 μL) 溶於二甲基亞碸 (2 mL) 中，加入氫氧化鈉 (34.2 mg, 855 μmol)，反應液在15攝氏度下攪拌反應2個小時。反應液加入水 (20 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (10 mL × 3) 萃取，合併的有機相經過飽和食鹽水 (20 mL) 洗滌，再經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Gemini-NX C18 75 × 30 mm × 3 μm; 流動相: 10 mM的碳酸氫銨水溶液-乙腈; 梯度: 乙腈32%-62%, 8 min) 分離得到化合物25。MS-ESI 計算值[M+H] +445，實測值445。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 1H), 6.68 - 6.52 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.36 - 4.21 (m, 3H), 4.07 (dd, J= 2.0, 11.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.50 (s, 3H) ppm。
實施例26
合成路線：
Figure 02_image609
第一步
將化合物25-2 (200 mg, 516 μmol) 和疊氮基三甲基矽烷 (238 mg, 2.06 mmol, 271 μL) 和二丁基氧化錫 (20 mg, 80.3 μmol) 溶於甲苯 (3 mL) 中，反應液在氮氣環境10攝氏度下攪拌反應14個小時。反應液先加入飽和KF水溶液 (20 mL)，攪拌至少一個小時，再加入飽和碳酸氫鈉 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)，合併有機相減壓濃縮得粗品。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯(2:1) ~ 二氯甲烷/甲醇(20:1), V/V)分離得到化合物26-1。MS-ESI 計算值[M+H] +431，實測值431。
第二步
將化合物26-1 (50 mg, 116 μmol)、碘甲烷(165 mg, 1.16 mmol, 72.3 μL) 和三乙胺 (58.7 mg, 580 μmol, 80.8 μL)溶於乙腈 (1 mL) 中，反應液在85攝氏度下攪拌反應0.5個小時。將反應液減壓濃縮得粗品，粗品經薄層層析法 (展開劑: 二氯甲烷/甲醇, 10/1, V/V) 分離得到化合物26。MS-ESI 計算值[M+H] +445，實測值445。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.51 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.69 - 6.59 (m, 2H), 6.56 - 6.45 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 6H), 4.09 (dd, J= 2.0, 11.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 2H) ppm。
實施例27
合成路線：
Figure 02_image611
第一步
將化合物12-3 (220 mg, 591 μmol) 和4-甲基嗎福林 (83.7 mg, 827 mmol, 91.0 μL) 溶於四氫呋喃 (6 mL) 中，加入氯甲酸異丁酯 (96.8 mg, 709 μmol, 93.1 μL)，再加入氨水(148 mg, 1.18 mmol, 163 μL, 28%純度)，反應液在0攝氏度下攪拌反應1個小時。將反應液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇, 100:1~20:1, V/V) 分離得到化合物27-1。MS-ESI 計算值[M+H] +372，實測值372。
第二步
向化合物27-1 (260 mg, 1.13 mmol) 的乙腈 (5 mL) 和水 (5 mL) 的混合溶液中加入二氯化鈀 (37.2 mg, 210 μmol)，反應液在50攝氏度下攪拌反應11個小時。將反應液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇, 100:1~20:1, V/V) 分離得到化合物27-2。MS-ESI 計算值[M+H] +354，實測值354。
第三步
將化合物27-2 (230 mg, 651 μmol) 和疊氮基三甲基矽烷 (300 mg, 2.60 mmol, 342 μL) 和二丁基氧化錫 (110 mg, 442 μmol) 溶於甲苯 (5 mL) 中，反應液在氮氣環境80攝氏度下攪拌反應30個小時。反應液先加入飽和KF水溶液 (20 mL)，攪拌至少一個小時，再加入飽和碳酸氫鈉溶液 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)，合併有機相減壓濃縮得粗品。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯(2:1) ~ 二氯甲烷/甲醇(20:1), V/V) 分離得到化合物27-3。MS-ESI 計算值[M+H] +397，實測值397。
第四步
將化合物27-3 (200 mg, 505 μmol) 和三甲基矽烷化重氮甲烷 (2 M, 706 μmol, 353 μL) 溶於四氫呋喃 (2 mL) 和甲醇 (0.5 mL) 中，反應液在10攝氏度下攪拌反應0.5個小時。將反應液減壓濃縮得粗品，粗品經薄層層析法 (展開劑: 二氯甲烷/甲醇, 10/1, V/V) 分離得到化合物27。MS-ESI 計算值[M+H] +411，實測值411。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.04 (s, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.73 - 6.60 (m, 2H), 6.60 - 6.48 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 6H), 4.17 - 3.98 (m, 1H), 3.92 - 3.70 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 2H) ppm。
實施例28
合成路線：
Figure 02_image613
第一步
向鹽酸羥胺 (500 mg, 7.20 mmol) 的甲醇 (5 mL) 溶液中加入甲醇鈉 (400 mg, 7.41 mmol)，反應液在0攝氏度下攪拌一個小時，再加入化合物28-1 (430 mg, 9.77 mmol, 0.51 mL)，反應液升溫至15攝氏度攪拌反應15個小時，再升溫至40攝氏度攪拌反應4個小時。反應液減壓濃縮得粗品，粗品中加入乙酸乙酯 (50 mL × 3)，合併有機相，有機相減壓濃縮得粗品化合物28-2。
第二步
將化合物12-3 (300 mg, 806 μmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中，加入1,1’-羰基二咪唑(157 mg, 967 μmol)，反應液在15攝氏度下攪拌反應1個小時。向反應液中加入28-2 (182 mg, 2.36 mmol)，反應液在15攝氏度下攪拌反應1個小時。將反應液升溫至90攝氏度繼續攪拌反應64個小時。將反應液減壓濃縮得粗品，粗品經薄層層析法 (展開劑: 石油醚/乙酸乙酯, 1/2, V/V) 分離純化得到化合物28。MS-ESI 計算值[M+H] +414，實測值414。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.74 – 6.67 (m, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.40 - 4.21 (m, 3H), 4.04 (dd, J= 2.2, 11.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.08 (d, J= 6.8 Hz, 2H) ppm。
實施例29
合成路線：
Figure 02_image615
第一步
將化合物19-8 (95 mg, 243 μmol) 溶於 N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中，加入1,1’-二羰基咪唑 (48 mg, 296 μmol)，反應液在15攝氏度下攪拌反應1個小時。再加入化合物28-2 (60 mg, 778 μmol)，反應液在15攝氏度下攪拌反應1個小時，再升溫至90攝氏度反應12個小時。反應液減壓濃縮得粗品，粗品經過矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯, 1:2, V/V) 分離得到化合物29。MS-ESI 計算值[M+H] +432，實測值432。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 6.88 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 2H), 6.69 - 6.51 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 2H), 4.02 (dd, J= 2.0, 11.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.71 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 2H) ppm。
實施例30
合成路線：
Figure 02_image617
第一步
將化合物19-8 (250 mg, 640 μmol) 和4-甲基嗎福林 (129 mg, 1.27 mmol, 140 μL) 溶於四氫呋喃 (5 mL) 中，加入氯甲酸異丁酯 (130 mg, 952 μmol, 125 μL)，再加入氨水 (241 mg, 1.93 mmol, 265 μL, 28%純度)，反應液在0攝氏度下攪拌反應2個小時。向反應液中加入乙酸乙酯 (20 mL) 稀釋，有機相依次用10%的檸檬酸水溶液 (10 mL)、10%碳酸氫鈉溶液 (10 mL) 和飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，減壓濃縮得到粗品化合物30-1。MS-ESI 計算值[M-H] -388，實測值388。
第二步
向化合物30-1 (200 mg, 514 μmol)的乙腈 (0.5 mL) 和水 (0.5 mL) 的混合溶液中加入二氯化鈀 (45.5 mg, 257 μmol)，反應液在50攝氏度下攪拌反應1個小時。反應液用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取，合併的有機相用飽和食鹽水 (20 mL) 洗滌，再經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇, 100:1~20:1, V/V) 分離得到化合物30-2。
第三步
將化合物30-2 (200 mg, 539 μmol) 和疊氮基三甲基矽烷 (263 mg, 2.17 mmol, 300 μL) 和二丁基氧化錫 (20 mg, 80.3 μmol) 溶於甲苯 (5 mL) 中，反應液在氮氣環境100攝氏度下攪拌反應14個小時。反應液先加入飽和KF水溶液 (20 mL)，攪拌至少一個小時，再加入飽和碳酸氫鈉 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)，合併有機相減壓濃縮得粗品。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇, 100:1~20:1, V/V) 分離得到化合物30-3。MS-ESI 計算值[M+H] +415，實測值415。
第四步
將化合物30-3 (180 mg, 434 μmol) 和三甲基矽烷化重氮甲烷 (2 M, 608 μmol, 304 μL) 溶於四氫呋喃 (4 mL)和甲醇 (1 mL) 中，反應液在10攝氏度下攪拌反應2個小時。反應液加入水 (20 mL) 淬滅，用乙酸乙酯(20 mL × 2) 萃取，合併的有機相經過飽和食鹽水 (30 mL) 洗滌，再經過無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得粗品，粗品經薄層層析法 (展開劑: 二氯甲烷/甲醇, 10/1, V/V) 分離得到化合物30。MS-ESI 計算值[M+H] +429，實測值429。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.23 - 8.93 (m, 1H), 6.73 - 6.67 (m, 2H), 6.64 - 6.59 (m, 1H), 6.56 - 6.51 (m, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.42 - 4.21 (m, 6H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 2H) ppm。
實施例31
合成路線：
Figure 02_image619
第一步
將化合物5-4（1.00 g, 3.89 mmol），化合物中間體C（1.42 g, 4.67 mmol）溶於乙腈（20 mL）中，向反應液中加入碘化鈉（583 mg, 3.89 mmol）和碳酸鉀（1.61 g, 11.66 mmol），反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。反應液被過濾，濾液減壓濃縮得到化合物31-1。MS-ESI計算值[M+H] +481，實測值481。
第二步
將化合物31-1（2.00 g , 4.16 mmol）溶於醋酸（20 mL）中，向反應液中加入鐵粉（2.33 g, 41.63 mmol），反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。反應液墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，粗產物通過矽膠柱層析法（洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，6/1~2/1）分離得到化合物31-2。MS-ESI計算值[M+H] +419，實測值419。
第三步
將化合物31-2（900 mg, 2.15 mmol）溶於甲醇（10 mL）中，將一水合氫氧化鋰（903 mg, 21.51 mmol）溶於水（2 mL）加入反應液中，反應混合物在25攝氏度下攪拌12小時。反應液用12M鹽酸調節pH為2，加入水（50 mL），用乙酸乙酯（50 mL × 2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（200 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮，得到化合物31-3。MS-ESI計算值[M+H] +391，實測值391。
第四步
將化合物31-3（400 mg, 1.02 mmol）溶於 N, N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，向反應液中加入1, 1-羰基二咪唑（199 mg, 1.23 mmol），反應混合物在20攝氏度下攪拌0.5小時。向反應液中加入N-羥基乙脒（152 mg, 2.05 mmol），反應混合物在20攝氏度下攪拌0.5小時。之後反應混合物在80攝氏度下攪拌15小時。反應液加入水（50 mL），用乙酸乙酯（50 mL × 2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（200 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得粗品，粗品經製備高效液相色譜法（色譜柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 10 µm; 流動相：0.225%甲酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈42%-72%）分離得到化合物31-4。MS-ESI計算值[M+H] +429，實測值429。
第五步
化合物31-4經SFC（分離柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm × 30 mm × 10 μm；流動相：超臨界CO 2-0.1%氨水的異丙醇溶液；梯度：0.1%氨水的異丙醇溶液25%-25%）分離得到化合物31b（第一主峰）和31a（第二主峰）。化合物後經SFC（色譜柱：Chiralcel AD-3 50 mm × 4.6 mm × 3 μm；流動相：超臨界CO 2-0.05%二乙胺的乙醇溶液；梯度：0.05%二乙胺的乙醇溶液：5% - 40%）測e.e.值。
化合物31a：e.e.% = 98%, RT = 1.569 min。MS-ESI計算值[M+H] +429，實測值429； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.63 (s, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 2H), 4.54 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 4.29 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.16 - 3.94 (m, 2H), 3.71 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.19 (s, 3H)。
化合物31b：e.e.% = 100%, RT = 1.336 min。MS-ESI計算值[M+H] +429，實測值429； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.63 (s, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 2H), 4.54 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 4.29 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.16 - 3.94 (m, 2H), 3.71 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.19 (s, 3H)。
實施例32
合成路線：
Figure 02_image621
第一步
將中間體D（3 g, 12.54 mmol），化合物22-8（3.59 g, 13.79 mmol）溶於乙腈（50 mL）中，向反應液中加入碘化鈉（1.88 g, 12.54 mmol）和碳酸鉀（5.20 g, 37.62 mmol），反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。反應液通過減壓濃縮之後加入水（50 mL）稀釋，用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（30 mL × 3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，產品經矽膠柱層析法（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，1/0 ~ 3/1）分離得到化合物32-1。MS-ESI計算值[M+H] +419，實測值419。
第二步
將四氫鋁鋰（68.58 mg , 1.81 mmol）溶於無水四氫呋喃（5 mL）中，在0攝氏度氮氣氛圍下向反應液中加入化合物32-1（0.63 g, 1.51 mmol）的無水四氫呋喃（5 mL）溶液。反應混合物在20攝氏度下攪拌1小時。反應結束後，加入飽和的氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，再加入水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯（50 Ml × 3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌（30 mL × 3），無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得到化合物32-2。MS-ESI計算值[M+H] +377，實測值377。
第三步
將化合物32-2（550 mg, 1.46 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，向反應液中加入DMP（929.76 mg, 2.19 mmol），反應混合物在20攝氏度下攪拌1小時。反應結束後像反應液中加入飽和亞硫酸鈉水溶液（20 mL）淬滅反應，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至8，加入水（30 mL）稀釋，用二氯甲烷（50 mL × 3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌（30 mL × 3），無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得到化合物32-3。MS-ESI計算值[M+H] +375，實測值375。
第四步
將化合物32-3（460 mg, 1.23 mmol），化合物32-4溶於甲醇（10 mL）中，向反應液中加入碳酸鉀（509.5 mg, 3.69 mmol）。反應混合物在20攝氏度下攪拌1小時。反應完成後，向反應液中加入水（20 mL），用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌（30 mL × 3），無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，粗產物通過矽膠柱層析法（洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，1/0~3/1）分離得到化合物32-5。MS-ESI計算值[M+H] +371，實測值371。
第五步
將化合物32-5（150 mg , 405.02 μmol），無水硫酸銅（64.65 mg, 405.02 μmol）和抗壞血酸鈉（160.48 mg, 810.05 μmol）溶於三級丁醇（10 mL）和水（4 mL）中，混合液氮氣置換三次，在20攝氏度氮氣氛圍下加入三甲矽基重氮甲烷（139.99 mg, 1.22 mmol）。反應混合物在90攝氏度下攪拌12小時。反應結束後，在25攝氏度下加入氨水（2 mL），混合液在25攝氏度下繼續攪拌30分鐘，然後加入水（20 mL），用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌（30 mL × 2），無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經高效液相色譜法（色譜柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150 × 25 mm × 3 μm; 流動相：0.225%的甲酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈26%-56%）分離得到化合物32。MS-ESI 計算值[M+H] +414，實測值414。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.62 - 11.35 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 6.80 - 6.89 (m, 1 H), 6.74 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 6.66 - 6.71 (m, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.41 - 4.50 (m, 1 H), 4.27 - 4.34 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.66 - 3.73 (m, 1 H), 2.79 - 2.92 (m, 2 H)。
實施例33
合成路線：
Figure 02_image623
將中間體G（200 mg, 802 μmol），化合物22-8（313 mg, 1.20 mmol）溶於乙腈（4 mL）中，向反應液中加入碘化鈉（120 mg, 802 μmol）和碳酸鉀（333 mg, 2.41 mmol），反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。反應液被過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經薄層層析法（展開劑：石油醚/乙酸乙酯，1/1, V/V）分離得到化合物經過製備高效液相色譜法（色譜柱：Phenomenex Luna C18 150 × 25 mm × 10 μm; 流動相：0.225%的甲酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈34%-64%）分離得到化合物33。MS-ESI計算值[M+H] +429，實測值429。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.88 - 6.65 (m, 3H), 6.64 - 6.46 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 4H), 4.08 - 3.92 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.01 (m, 2H)。
實施例34
合成路線：
Figure 02_image625
第一步
將化合物G-2（750 mg, 3.90 mmol）溶於乙腈（20 mL）中，向反應液中加入碘化鈉（585 mg, 3.90 mmol）和碳酸氫鈉（983 mg, 11.71 mmol），中間體C（1.78 g, 5.85 mmol），反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。反應液被過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析法（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，5/1~1/1, V/V）分離得到化合物34-1。MS-ESI計算值[M+Na] +438，實測值438。
第二步
將化合物34-1（1.20 g, 2.89 mmol）和二丁基氧化錫（321 mg, 1.29 mmol）溶於甲苯（15 mL）中，在氮氣環境25攝氏度下，向反應液中加入疊氮基三甲基矽烷（1.40 g, 11.56 mmol, 1.60 mL），反應液在氮氣環境100攝氏度下攪拌反應12個小時。反應液先加入飽和氟化鉀水溶液（50 mL），攪拌至少一個小時，再加入飽和碳酸氫鈉溶液（30 mL），用乙酸乙酯萃取（50 mL×3），合併有機相減壓濃縮得粗品。粗品經矽膠柱層析法（洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，10/1~1/2, V/V）分離得到化合物34-2。MS-ESI計算值[M+H] +459，實測值459。
第三步
將化合物34-2（450 mg, 982 μmol）和碳酸鉀（204 mg, 1.47 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，向反應液中加入氘代碘甲烷（209 mg, 1.47 mmol），反應液在25攝氏度下攪拌反應12個小時。將反應液加入水（50 mL）稀釋，用乙酸乙酯（50 mL × 2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物34-3。MS-ESI計算值[M+H] +476，實測值476。
第四步
將化合物34-3（400 mg , 841 μmol）溶於醋酸（5 mL）中，向反應液中加入鐵粉（376 mg, 6.73 mmol）。反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。反應液墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經製備高效液相色譜法（色譜柱：Phenomenex Luna 150 × 25 mm × 10 μm; 流動相：0.225%的甲酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈33%-63%）分離得到化合物34。MS-ESI計算值[M+H] +414，實測值414。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.19 (s, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 6.56 - 6.48 (m, 2H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.35 - 4.21 (m, 3H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 2H)。
實施例35
合成路線：
Figure 02_image627
第一步
將化合物6-3 (3 g, 11.14 mmol) 溶於乙醇 (10 mL) 和水（5 mL）中，向反應液中加入還原鐵粉 (4.98 g, 89.14 mmol) 和氯化銨（4.77 g, 89.14 mmol），反應混合物在零下80攝氏度下攪拌3小時。反應完成後，過濾，向濾液中加入水(30 mL)，用乙酸乙酯 (30 mL × 2) 萃取，用飽和食鹽水洗滌（30 mL），合併有機相並減壓濃縮得粗品。粗品經矽膠柱層析色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯, 100/1~1/1, V/V) 分離純化得到35-1。MS-ESI 計算值[M-H] -192，實測值192。
第二步
將化合物35-1（1.00 g, 4.01 mmol），中間體F（1.16 g, 6.02 mmol）溶於1, 2-二氯乙烷（20 mL）中，向反應液中加入次亞磷酸（52.2 mg, 802 μmol），反應混合物在80攝氏度下攪拌16小時。反應液被過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經製備高效液相色譜法（色譜柱: Phenomenex luna 250 × 50 mm × 10 μm; 流動相: 0.1%氨水溶液-乙醇; 梯度: 35%-65%, 20 min）分離得到的化合物，再經SFC（分離柱：Agela Innoval ODS-2 250 mm × 100 mm × 10 μm；流動相：超臨界CO 2-0.1%氨水的乙醇溶液；梯度：0.1%氨水的乙醇溶液30%-30%）分離得到化合物35a（第一主峰）和35b（第二主峰）。化合物後經SFC（色譜柱：Chiralcel OD-3 50 mm × 4.6 mm ×3 μm; 流動相：超臨界CO 2-0.05%二乙胺的乙醇溶液；梯度：0.05%二乙胺的乙醇溶液: 5% - 40%）測e.e.值。
化合物35a: e.e.% = 98%, RT = 1.344 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.55 (s, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 6.86 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.62 (m, 4H), 4.93 - 4.75 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.09 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +425，實測值425。
化合物35b: e.e.% = 98%, RT = 1.515 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.58 (s, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 3H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 5.03 - 4.89 (m, 1H), 4.65 - 4.45 (m, 2H), 4.23 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.67 (m, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.34 (m, 3H)。MS-ESI 計算值[M+H] +425，實測值425。
實施例36
合成路線：
Figure 02_image629
將中間體H（200 mg, 1.04 mmol），中間體F（387 mg, 1.55 mmol）溶於1, 2-二氯乙烷（5 mL）中，向反應液中加入次亞磷酸（67.3 mg, 1.04 mmol），反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。反應液減壓濃縮得到粗品，粗品經薄層層析法（展開劑: 二氯甲烷/甲醇, 15/1, V/V），分離得到化合物，經製備高效液相色譜法（色譜柱：Phenomenex luna 150 × 25 mm × 10 μm; 流動相：0.225%的甲酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈42%-72%, 10 min）分離得到化合物36。MS-ESI計算值[M+H] +425，實測值425。 1HNMR（400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.24 (s, 1H), 6.84 - 6.57 (m, 5H), 4.49 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.14 (m, 3H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
實施例37
合成路線：
Figure 02_image631
將中間體H（200 mg, 802 μmol），中間體G（233 mg, 1.20 mmol）溶於1, 2-二氯乙烷（5 mL）中，向反應液中加入次亞磷酸（52.2 mg, 802 μmol），反應混合物在80攝氏度下攪拌24小時。反應液減壓濃縮得粗品，粗品經薄層層析法（展開劑: 石油醚/乙酸乙酯，1/1, V/V），分離得到化合物，再經製備高效液相色譜法（色譜柱：Phenomenex luna 150 × 25 mm × 10 μm；流動相：0.225%的甲酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈38%-68%）分離得到化合物37。MS-ESI計算值[M+H] +425，實測值425。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.25 (s, 1H), 6.82 - 6.66 (m, 3H), 6.66 - 6.55 (m, 2H), 4.49 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 4.36 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.13 - 2.88 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 3H)。
實施例38
合成路線：
Figure 02_image633
將中間體I（50.0 mg, 181 μmol），中間體G（54.1 mg, 217 μmol）溶於乙腈（3 mL）中，向反應液中加入碘化鈉（27.1 mg, 181 μmol）和碳酸鉀（75.0 mg, 542 μmol），反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。反應液被過濾，濾液減壓濃縮，粗產物經薄層層析法（展開劑: 石油醚/乙酸乙酯，1/1, V/V），分離得到化合物，經製備高效液相色譜法（色譜柱：Phenomenex luna 150 × 25 mm × 10 μm; 流動相：0.225%的甲酸水溶液-乙腈; 梯度: 乙腈39%-69%，10 min）分離得到化合物38。MS-ESI計算值[M+H] +445, 實測值445。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.49 (s, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 1H), 6.66 - 6.54 (m, 1H), 6.53 - 6.42 (m, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 2H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 5H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.14 - 2.94 (m, 2H)。
實施例39
合成路線：
Figure 02_image635
第一步
將中間體H（500 mg, 2.59 mmol），中間體J（594 mg, 3.11 mmol）溶於1,2-二氯乙烷（20 mL）中，向反應液中加入次亞磷酸（168 mg, 2.59 mmol），反應混合物在80攝氏度下攪拌24小時。反應液減壓濃縮得粗品經矽膠柱層析法（洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 10/1~2/1, V/V）分離純化得到化合物39-1。MS-ESI 計算值[M+H] +367，實測值367。
第二步
將化合物39-1（270 mg, 737 μmol），抗壞血酸鈉（292 mg, 1.47 mmol），無水硫酸銅（118 mg, 737 μmol）溶於三級丁醇（20 mL）和水（8 mL）中，在氮氣保護20攝氏度下，向反應液中加入疊氮三甲基矽烷（255 mg, 2.21 mmol），反應混合物在90攝氏度下攪拌12小時。反應液加入水（50 mL）和氨水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯（50 mL × 2）萃取，合併的有機相用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品經製備經高效液相色譜法（色譜柱：Phenomenex luna 150 × 25 mm × 10 μm; 流動相：0.225%的甲酸水溶液-乙腈；梯度：乙腈29% - 59%）分離得到化合物39。MS-ESI計算值[M+H] +410，實測值410。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.31 - 10.12 (m, 1H), 7.66 - 7.47 (m, 1H), 6.72 (br s, 2H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 6.63 - 6.55 (m, 1H), 6.54 - 6.45 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 2.98 - 2.74 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 3H)。
實施例40
合成路線：
Figure 02_image637
第一步
將化合物5-4（5.5 g, 21.38 mmol）溶於甲醇（60 mL）中，向反應液加入一水和氫氧化鋰（1.35 g, 32.07 mmol）溶於水（15 mL）的溶液，反應混合物在20攝氏度攪拌12小時，反應完成後，減壓濃縮出去甲醇，加入水（50 mL）稀釋，用鹽酸水溶液（2 M）調至pH = 4，用乙酸乙酯（50 mL × 2）萃取。合併有機相用飽和氯化鈉溶液（30 mL）洗滌無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得化合物40-1。MS-ESI 計算值[M+H] +230，實測值230。
第二步
將化合物40-1（4.66 g, 20.33 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（50 mL）中，向反應液中加入1, 1’-羰基二咪唑（4.95 g, 30.05 mol），反應混合物在25攝氏度下攪拌30分鐘。然後再向反應液中加入氯化銨（3.26 g, 61 mmol）和DIPEA（7.88 g, 61 mmol），反應混合物在25攝氏度下攪拌12小時。反應完成後，加入水（250 mL）稀釋，乙酸乙酯（200 mL × 2）萃取。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮反應液得粗品，粗品經矽膠柱層析法（洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇，5/1~20/1, V/V）分離得到化合物，分離得到化合物40-2。MS-ESI 計算值[M+H] +229，實測值229。
第三步
將化合物40-2（6.58 g, 28.83 mmol）溶於乙腈（70 mL）和水（70 mL）中，向反應液中加入二氯化鈀（2.56 g, 14.42 mmol），反應混合物在50攝氏度下攪拌12小時。反應完成後，加入水（150 mL）稀釋，乙酸乙酯（150 mL × 2）萃取。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮反應液得粗品，粗品經矽膠柱層析法（洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，10/1~3/1, V/V）分離得到化合物，分離得到化合物40-3。MS-ESI 計算值[M+H] +211，實測值211。
第四步
將化合物40-3（0.73 g, 3.47 mmol）溶於甲苯（20 mL）中，向反應液加入疊氮基三甲基矽烷（1.60 g, 13.89mmol），二丁基氧化錫（899.20 毫g, 3.61 mmol）反應混合物置換氣體在氮氣保護下，在100攝氏度攪拌2.5小時，反應完成後，加入氟化鉀水溶液（100 mL），攪拌1小時，再加入乙酸乙酯（50 mL），水（20 mL）萃取。合併有機相用飽和氯化鈉溶液（50 mL）洗滌無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得化合物40-4。MS-ESI 計算值[M+H] +254，實測值254。
第五步
將化合物40-4（1.4g, 5.53 mmol）溶於甲醇（16 mL），四氫呋喃（3 mL）中，向反應液加入三甲基矽烷化重氮甲烷（2 M, 8.85 mL），反應混合物在5攝氏度攪拌12小時，反應完成後，加入乙酸乙酯（30 mL），水（30 mL）萃取。合併有機相用飽和氯化鈉溶液（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯：10/1~2/1, V/V）得化合物40-5。MS-ESI計算值[M+H] +268，實測值268。
第六步
將化合物40-5（300 mg, 1.12 mmol），中間體C（682.76 mg, 2.25 mmol）溶於乙腈（10 mL）中，向反應液中加入碘化鈉（336.54 mg, 2.25 mmol）和碳酸氫鈉（282.93 mg, 3.37 mmol）反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到化合物40-6。MS-ESI計算值[M+H] +491，實測值491。
第七步
將化合物40-6（1 g, 2.04 mmol）溶於乙酸（15 mL）中，向反應液中加入鐵粉（1.51 g, 27.0 mmol）。反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。對反應混合物進行過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經製備高效液相色譜法(色譜柱: Phenomenex Luna C18 250 × 50 mm × 10 μm; 流動相: 0.225%的甲酸水溶液-乙腈; 梯度: 乙腈35%-65%, 20 分鐘）分離得到化合物40。MS-ESI 計算值[M+H] +429,實測值429。 1H NMR (400 MHz, CD 3Cl) δ = 8.48 (s, 1H), 6.89 - 6.75 (m, 2H), 6.67 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.56 - 6.43 (m, 2H), 4.63 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.59 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.40 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 2H)。
實施例41
合成路線：
Figure 02_image639
將化合物40-5 (280 mg, 1.05 mmol)，化合物22-8 (817.45 mg, 3.14 mmol) 溶於乙腈 (10 mL) 中，向反應液中加入碘化鈉（314.10 mg, 2.10 mmol）和碳酸氫鈉（264.07 mg, 3.14 mmol），反應混合物在80攝氏度下攪拌12小時。反應液被過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Synergi Max-RP 250×0mm*10 μm；流動相：0.225%的甲酸水溶液-乙腈；梯度：40%-65%, 21 min) 分離得到的化合物41a（第一主峰）和41b（第二主峰）。化合物經SFC (色譜柱：Chiralpak AS-3 50×4.6mm I.D., 3μm；流動相：超臨界CO 2-0.05%DEA的甲醇溶液；梯度：0.05%DEA的甲醇溶液：5% - 40%) 測e.e.值。
化合物41a：e.e.% = 100%, RT = 1.214 min. 1H NMR (400 MHz, CD 3Cl) δ = 8.30 (br s, 1H),  6.88 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.44 (m, 2H), 4.66 (d, J= 0.8, 2H), 4.28 - 4.09 (m, 5H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.47 (br t, J= 7.6Hz, 1H), 2.97 - 2.75 (m, 2H)。MS-ESI 計算值[M+H] +447, 實測值447。
化合物41b：e.e.% = 100%, RT = 1.517 min. 1H NMR (400 MHz, CD 3Cl) δ = 8.30 (br s, 1H), 6.88 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.44 (m, 2H), 4.66 (d, J= 0.8, 2H), 4.28 - 4.09 (m, 5H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.47 (br t, J= 7.6Hz, 1H), 2.97 - 2.75 (m, 2H)。MS-ESI 計算值[M+H] +447, 實測值447。
實施例42
合成路線：
Figure 02_image641
第一步
將中間體H（14 g, 72.46 mmol）溶於甲苯（200 mL）中，反應液在45攝氏度下攪拌0.5小時。將三溴化磷（33.35 g, 123.19 mmol）緩慢滴加到反應液中，反應液在100攝氏度下攪拌1小時。將反應液加入水（1000 mL）攪拌30分鐘，過濾，濾餅乾燥得到化合物42-1。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)。
第二步
將化合物42-1 (8.42 g, 32.87 mmol) 和化合物40-2 (7.5 g, 32.87 mmol) 溶於乙腈 (90 mL) 中，向反應液中加入碘化鈉 (4.93 g, 32.87 mmol) 和碳酸鉀 (13.63 g, 98.60 mmol)，反應混合物在80攝氏度下攪拌3小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，濃縮所得粗品。粗品加入甲醇和水(甲醇/水, 1/1, V/V, 65 mL)，室溫攪拌10分鐘，過濾得到濾餅，濾餅乾燥得到化合物，經SFC (色譜柱：DAICEL CHIRALPAKIG (250 mm × 50 mm × 10 um)；流動相：超臨界 CO 2- 0.1%氨水乙醇溶液; 梯度：50%-50%) 分離得到42a（第一主峰）和42b（第二主峰）。化合物經SFC (色譜柱：Chiralpak AS-3 50×4.6mm I.D., 3μm；流動相：超臨界CO 2-0.05%DEA的乙醇溶液；梯度：0.05%DEA的乙醇溶液：5% - 40%) 測e.e.值。
化合物42a：e.e.% = 100%, RT = 0.800 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.21 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.75 (m, 3H), 6.72 - 6.60 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.23 - 3.90 (m, 4H), 3.38 - 3.26 (m, 3H), 2.24 (s, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +404，實測值404。
化合物42b：e.e.% = 100%, RT = 1.129 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.21 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.75 (m, 3H), 6.72 - 6.60 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.23 - 3.90 (m, 4H), 3.38 - 3.26 (m, 3H), 2.24 (s, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +404，實測值404。
實施例43
合成路線：
Figure 02_image643
將化合物40-2（204.25 mg, 895.07 µmol），中間體I（275 mg, 994.52 µmol）溶於乙腈（10 mL）中，向反應液中加入碳酸鉀（412.35 mg, 2.98 mmol）和碘化鈉（149.07 mg, 994.52 µmol），反應混合物在85攝氏度下攪拌2小時。反應液被過濾，濾液萃取，減壓濃縮得到粗品經製備高效液相色譜法（色譜柱: Phenomenex luna C18 150 × 25 mm × 10 μm; 流動相: 0.225%的甲酸水溶液-乙腈; 梯度：乙腈34%-64%, 10 min）分離得到的化合物，再經SFC（分離柱：DAICEL CHIRALPAK AY-H 250 mm × 30 mm × 10 μm; 流動相：超臨界CO 2-0.1%氨水的乙醇溶液；梯度：0.1%氨水的乙醇溶液60%-60%）分離得到化合物43a（第一主峰）和43b（第二主峰）。化合物經SFC（色譜柱：Chiralpak AY-3 50 mm × 4.6 mm × 3 μm; 流動相：超臨界CO 2-0.05%二乙醇胺的異丙醇和乙腈溶液；梯度：40%的0.05%二乙胺的異丙醇和乙腈溶液）測e.e.值。
化合物43a: e.e.% = 100%, RT = 0.497 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.45 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 6.67 (d, J= 10.0 Hz,1H), 4.61 (s, 2H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +424，實測值424。
化合物43b: e.e.% = 99.74%, RT = 1.555 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.45 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 6.68 - 6.66 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 2H), 3.92 - 3.89 (m, 1H), 3.41 - 3.40 (m, 1H), 2.15 - 2.11 (m, 2H)。MS-ESI 計算值[M+H] +424，實測值424。
活性測試
實驗例1 體外評價MR拮抗活性
實驗目的：測試化合物的MR拮抗活性
實驗材料：
DMEM培養基購自BI；胎牛血清購自Biosera； HEK293/Gal4/MR細胞系由武漢合研生物醫藥科技有限公司提供。Bright Glo購自Promega；EnVision多標記分析儀(PerkinElmer)。
實驗方法：
將MR細胞種於白色96孔板中，每80毫升細胞懸液中40000個細胞每孔。細胞板置於二氧化碳培養箱中過夜培養。
待測化合物用排槍進行稀釋8個濃度點，5倍梯度稀釋，化合物濃度為2毫莫耳至0.026微莫耳。向中間板加入38微升培養基，再按照對應位置，取2微升每孔化合物加入中間板，混勻後轉移10微升每孔化合物溶液到細胞板中，細胞板置於二氧化碳培養箱中孵育1小時。使用培養基將醛固酮（Aldosterone）稀釋到10納莫耳，即20微升濃度為1微莫耳醛固酮加入1980微升培養基，混勻後取10微升醛固酮溶液加入到細胞板除了陽性對照孔的各孔中。細胞板置於二氧化碳培養箱中孵育24小時。化合物終濃度為10微莫耳至0.128納莫耳，醛固酮終濃度為1納莫耳。
結束孵育後，棄掉細胞上清，向細胞板中加入100微升每孔Bright Glo試劑，立即在EnVision多標記分析儀上讀數。
數據分析：
利用方程式% Inhibition=( (RFU Cmpd-AVER(RFU Neg.Ctrl))/( (AVER(RFU Pos.Ctrl)-AVER(RFU Neg.Ctrl))×100%將原始數據換算成抑制率，化合物曲線通過Graphpad Prism 5的log（inhibitor）vs.response-Variable slope進行擬合。IC 50值由該軟件通過公式Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))計算得出。
實驗結果：見表1。 表1 MR拮抗活性測試結果
化合物 對MR的IC 50(nM)
2 372
4 289
5 325
6 273
7 519
8a 130
9 403
10 15
12 27
14 78
15 107
18 62
19 66
20 27
21 50
22 9
23 29
24 32
25 72
26 32
27 80
28 35
29 22
30 68
31a 80
32 50.8
33 11
34 130
35a 251.1
35b 76.6
36 13.7
37 43.9
38 22.6
42a 29.14
43a 18.03
實驗結論：本申請化合物對鹽皮質激素受體具有很好的拮抗活性。
實驗例2：藥代動力學評價
實驗材料： SD大鼠 (雄性，7~9周齡，北京維通利華)
實驗操作：
以標準方案測試化合物靜脈注射（IV）及口服給藥（PO）後的齧齒類動物藥代特徵，實驗中給予大鼠單次靜脈注射及口服給藥。靜注溶媒為水。靜注溶媒為80%聚乙二醇400/20%水的澄清溶液，口服溶媒為99.9%（0.5%HPMC:Solutol HS15=95:5）/0.1%吐溫80的均一混懸液。該項目使用四隻雄性SD大鼠，兩隻大鼠進行靜脈注射給藥，收集0 h（給藥前）和給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24 小時的血漿樣品，另外兩隻大鼠口服灌胃給藥，收集0 h（給藥前）和給藥後0.25、0.5、1、2、4、8、24 小時的血漿樣品，收集24小時內的全血樣品。所有血樣立即轉移至貼有標簽的含K2-EDTA的商品化離心管中。血樣採集後，在4℃，3200g離心10分鐘吸取上清血漿，迅速至於乾冰中，然後保存在-60℃或更低溫度，用於LC-MS/MS分析。採用非房室模型，使用WinNonlin軟件包（Version 6.3及以上版本）對血藥濃度-時間數據進行分析並計算藥代參數，如達峰濃度 (C max)，清除率 (CL)，組織分佈 (Vdss)，藥時曲線下面積 (AUC 0-last)，生物利用度 (F) 等。
實驗結果如表2所示： 表2 本申請實施例化合物在大鼠體內的藥代動力學評價結果
化合物 給藥劑量 生物利用度F (%) 達峰濃度 C max(nM) 組織分佈 Vdss (L/kg) 清除率 CL (mL/min/kg) 藥時曲線下面積 AUC 0-lastPO (nM·hr)
化合物36 IV (1 mg/kg)，PO (100 mg/kg) 64.9 5625 6.96 82.6 29875
化合物37 IV (1 mg/kg)，PO (100 mg/kg) 141.8 18900 4.75 47.9 115969
化合物42a IV (1 mg/kg)，PO (10 mg/kg) 34.6 2740 1.57 24.4 5933
實驗結論：本申請化合物具有較好的藥代動力學性質。
實驗例3：大鼠單側腎切除鼠體內藥效試驗
實驗材料： SD大鼠 (雄性，北京維通利華實驗動物技術有限公司)
實驗操作： SD雄性大鼠適應性飼養2-3天後進行右側腎臟切除，此時飼餵普通飼料和飲用水。恢復一周後根據體重進行分組，分組後皮下植入滲透泵，注射醛固酮，濃度是3 mg/mL（溶於0.15% DMSO/以無菌水配置）（源葉生物S30644-5mg），流速0.75 μg/hr（Alzet型號2004），同時飼餵6%NaCl高鹽飼料（北京科澳協力飼料有限公司定制），0.3%KCl飲水（源葉生物S24120）。皮下植入滲透泵的同時，進行口服給藥，劑量詳見分組，對照組口服溶媒（0.5%羥丙基甲基纖維素，聚乙二醇硬脂酸酯15 = 95:5 (v/v, 含0.1%吐溫80)），每天一次，連續給藥4周。每天測量並記錄體重。
實驗結論：本申請化合物對腎臟有顯著保護作用，能夠有效降低大鼠尿液中白蛋白比肌酐的比值。

Claims (16)

  1. 一種式（Ⅱ）所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image645
    ， 其中， R 1選自R 11和R 12； R 11選自-OR a、-C(=O)NR bR c和-S(=O) 2C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R aa所取代； R 12選自5元雜芳基，其中所述5元雜芳基任選被1、2或3個R d所取代； R 2、R 3和R 4分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2、-OH和C 1-4烷基； R 5和R 6分別獨立地選自H、D、F、Cl、Br和C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R ab所取代； R 7和R 8分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2、-OH和C 1-4烷基； R a、R b和R c分別獨立地選自H、C 1-4烷基和C 3-4環烷基，其中所述C 1-4烷基和C 3-4環烷基分別獨立地任選被1、2或3個R所取代； R d分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2、-OH和C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R ac所取代； R aa、R ab和R ac分別獨立地選自D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2和-OH； R分別獨立地選自F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2和-OH； 所述5元雜芳基中「雜」表示1、2、3或4個分別獨立地選自-O-、-NH-、-S-和-N-的雜原子或雜原子團。
  2. 根據請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其所述化合物具有式（Ⅱ-1）、（Ⅱ-2）、式（Ⅱ-3）、（Ⅱ-4）、（Ⅱ-5）或（Ⅱ-6）所示結構：
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    或
    Figure 03_image021
    ， 其中，R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 11和R 12如請求項1所定義。
  3. 根據請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R a選自H。
  4. 根據請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R b和R c分別獨立地選自H、-CH 3、-CH 2CH 3和
    Figure 03_image031
    。
  5. 根據請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R d分別獨立地選自H、F、Cl、Br和C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R ac所取代； 或者，R d分別獨立地選自H、F、Cl、Br和-CH 3，其中所述-CH 3任選被1、2或3個R ac所取代； 或者，R d分別獨立地選自H、F、Cl、Br、-CH 3、
    Figure 03_image033
    和
    Figure 03_image035
    。
  6. 根據請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R 11選自-OH、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHCH 3、-C(=O)NHCH 2CH 3、
    Figure 03_image037
    和-S(=O) 2CH 3。
  7. 根據請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R 12選自
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    和
    Figure 03_image089
    ，其中，n選自1、2和3； 或者，R 12選自
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image110
    、
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image116
    和
    Figure 03_image089
    ； 或者，R 12選自
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image662
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    、
    Figure 03_image142
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    和
    Figure 03_image166
    。
  8. 根據請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1選自-OH、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHCH 3、-C(=O)NHCH 2CH 3、
    Figure 03_image180
    、-S(=O) 2CH 3、
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image185
    、
    Figure 03_image187
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image174
    和
    Figure 03_image194
    。
  9. 根據請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R 2和R 3分別獨立地選自H、F和Cl。
  10. 根據請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R 4選自H、F、Cl和C 1-4烷基； 或者，R 4選自H、F、Cl和-CH 3。
  11. 根據請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R 5和R 6分別獨立地選自H、D和C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R ab所取代； 或者，R 5和R 6分別獨立地選自H、D和-CH 3。
  12. 根據請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R 7選自H和F。
  13. 根據請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R 8選自H、F、Cl和C 1-4烷基； 或者，R 8選自H、F、Cl和-CH 3。
  14. 一種下式化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image671
    、
    Figure 03_image673
    、
    Figure 03_image675
    、
    Figure 03_image677
    、
    Figure 03_image679
    、
    Figure 03_image681
    、
    Figure 03_image683
    、
    Figure 03_image685
    、
    Figure 03_image687
    、
    Figure 03_image689
    、
    Figure 03_image691
    、
    Figure 03_image693
    、
    Figure 03_image695
    、
    Figure 03_image697
    、
    Figure 03_image699
    、
    Figure 03_image701
    、
    Figure 03_image703
    、
    Figure 03_image705
    、
    Figure 03_image707
    、
    Figure 03_image709
    、
    Figure 03_image711
    、
    Figure 03_image713
    、
    Figure 03_image715
    、
    Figure 03_image717
    、
    Figure 03_image719
    、
    Figure 03_image721
    、
    Figure 03_image723
    、
    Figure 03_image725
    、
    Figure 03_image727
    、
    Figure 03_image729
    、
    Figure 03_image731
    、
    Figure 03_image733
    、
    Figure 03_image735
    、
    Figure 03_image737
    、
    Figure 03_image739
    、
    Figure 03_image741
    、
    Figure 03_image743
    、
    Figure 03_image745
    、
    Figure 03_image747
    、
    Figure 03_image749
    、
    Figure 03_image751
    、
    Figure 03_image753
    、
    Figure 03_image755
    、
    Figure 03_image757
    、
    Figure 03_image759
    、
    Figure 03_image761
    ；
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image296
    、
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image302
    、
    Figure 03_image304
    、
    Figure 03_image306
    、
    Figure 03_image308
    、
    Figure 03_image310
    、
    Figure 03_image766
    、
    Figure 03_image314
    、
    Figure 03_image316
    、
    Figure 03_image318
    、
    Figure 03_image320
    、
    Figure 03_image322
    、
    Figure 03_image324
    、
    Figure 03_image326
    、
    Figure 03_image328
    、
    Figure 03_image330
    、
    Figure 03_image332
    、
    Figure 03_image334
    、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image338
    、
    Figure 03_image340
    、
    Figure 03_image342
    、
    Figure 03_image344
    、
    Figure 03_image346
    、
    Figure 03_image348
    、
    Figure 03_image350
    、
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image354
    、
    Figure 03_image356
    、
    Figure 03_image358
    、
    Figure 03_image360
    、
    Figure 03_image362
    、
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image372
    、
    Figure 03_image374
    、
    Figure 03_image376
    、
    Figure 03_image378
    、
    Figure 03_image380
    、
    Figure 03_image382
    、
    Figure 03_image384
    、
    Figure 03_image386
    、
    Figure 03_image388
    、
    Figure 03_image390
    、
    Figure 03_image392
    、
    Figure 03_image394
    、
    Figure 03_image396
    、
    Figure 03_image398
    、
    Figure 03_image400
    、
    Figure 03_image402
    、
    Figure 03_image404
    、
    Figure 03_image406
    、
    Figure 03_image408
    、
    Figure 03_image410
    、
    Figure 03_image412
    、
    Figure 03_image414
    、
    Figure 03_image416
    、
    Figure 03_image418
    、
    Figure 03_image420
    、
    Figure 03_image422
    、
    Figure 03_image424
    、
    Figure 03_image426
    、
    Figure 03_image428
    、
    Figure 03_image430
    、
    Figure 03_image432
    、
    Figure 03_image434
    、
    Figure 03_image436
    、
    Figure 03_image438
    、
    Figure 03_image440
    、
    Figure 03_image442
    、
    Figure 03_image444
    、
    Figure 03_image446
    、
    Figure 03_image448
    、
    Figure 03_image450
    、
    Figure 03_image452
    、
    Figure 03_image454
    、
    Figure 03_image456
    、
    Figure 03_image458
    、
    Figure 03_image460
    、
    Figure 03_image462
    、
    Figure 03_image464
    、
    Figure 03_image466
    、
    Figure 03_image468
    、
    Figure 03_image470
    、
    Figure 03_image472
    、
    Figure 03_image474
    、
    Figure 03_image476
    、
    Figure 03_image478
    、
    Figure 03_image480
    、
    Figure 03_image482
    、
    Figure 03_image484
    、
    Figure 03_image486
    、
    Figure 03_image488
    、
    Figure 03_image490
    。
  15. 一種藥物組合物，其含有治療有效量的根據請求項1~14任意一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
  16. 根據請求項1~14任意一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或根據請求項15所述的藥物組合物在製備與鹽皮質激素受體拮抗劑相關疾病藥物中的應用；優選的，所述與鹽皮質激素受體拮抗劑相關疾病選自糖尿病腎病。
TW111122099A 2021-06-15 2022-06-14 酮類衍生物 TWI808786B (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110661381 2021-06-15
CN202110661381.8 2021-06-15
CN202111341577.5 2021-11-12
CN202111341577 2021-11-12
CN202210421052 2022-04-20
CN202210421052.0 2022-04-20
CN202210626997 2022-06-02
CN202210626997.6 2022-06-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202309013A true TW202309013A (zh) 2023-03-01
TWI808786B TWI808786B (zh) 2023-07-11

Family

ID=84525966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111122099A TWI808786B (zh) 2021-06-15 2022-06-14 酮類衍生物

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4357336A1 (zh)
KR (1) KR20240021854A (zh)
CN (1) CN117377661A (zh)
AU (1) AU2022292685A1 (zh)
BR (1) BR112023025793A2 (zh)
CA (1) CA3222502A1 (zh)
TW (1) TWI808786B (zh)
WO (1) WO2022262736A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070046150A (ko) * 2004-07-28 2007-05-02 아이알엠 엘엘씨 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 조절제로서의 화합물 및조성물
CN101379048B (zh) * 2006-02-02 2012-03-21 田边三菱制药株式会社 可用作盐皮质激素受体调节试剂的苯并*嗪和相关的含氮杂双环化合物
DK3160948T3 (en) 2014-06-30 2019-02-18 Astrazeneca Ab BENZOXAZINONAMIDES AS MODULATORS OF MINERALOCORTICOID RECEPTORS

Also Published As

Publication number Publication date
EP4357336A1 (en) 2024-04-24
CA3222502A1 (en) 2022-12-22
CN117377661A (zh) 2024-01-09
AU2022292685A1 (en) 2024-01-18
TWI808786B (zh) 2023-07-11
KR20240021854A (ko) 2024-02-19
BR112023025793A2 (pt) 2024-02-27
WO2022262736A1 (zh) 2022-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011228237B2 (en) Cycloalkyl-substituted imidazole derivative
WO2022166890A1 (zh) 取代的哒嗪苯酚类衍生物
CN104619702B (zh) Ccr2的稠合环戊基拮抗剂
CN114846009B (zh) 具有khk抑制作用的化合物
CN116234551A (zh) 一类1,7-萘啶类化合物及其应用
JP7165270B2 (ja) 網膜疾患用化合物
TWI807697B (zh) 呋喃稠環取代的戊二醯亞胺類化合物
JP7292588B2 (ja) Ｃｃｒ２／ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのヘテロシクロアルキル系化合物
JP2023526490A (ja) フルオロピロロピリジン系化合物及びその使用
TWI808786B (zh) 酮類衍生物
JP2022511381A (ja) 選択的Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体
WO2022166721A1 (zh) 含1，4-氧杂氮杂环庚烷的并环类衍生物
WO2023016528A1 (zh) 一类苯并吗啉类化合物及其制备方法和用途
JP7296017B2 (ja) ベンゾスルタムを含む化合物
CN115667247B (zh) 吡啶类衍生物及其应用
JP7237169B2 (ja) Ｐｄ－ｌ１免疫調整剤であるフルオロビニルベンズアミド化合物
CN113811530B (zh) 作为糜酶抑制剂的嘧啶酮类化合物及其应用
WO2022199635A1 (zh) 苄氨基喹唑啉类衍生物
CA3196035A1 (en) Fused tricyclic derivative and pharmaceutical application thereof
CN113825750B (zh) 作为sglt1抑制剂的葡糖苷类衍生物及其应用
JP2023538645A (ja) ボロン酸化合物
TWI795129B (zh) 吡啶并嘧啶酮類化合物
RU2789450C1 (ru) Фторвинилбензамидное соединение в качестве иммуномодулятора PD-L1
JP2024510647A (ja) オキサジアゾール置換スピロ環系化合物とその使用
EP4317147A1 (en) Piperazine derivatives and application thereof