KR20240021854A - 벤조옥사지논 유도체 - Google Patents
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Abstract
한 종류의 벤조옥사지논 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이고, 보다 구체적으로, 식 (II)로 표시되는 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Description
본 발명은 하기 우선권을 주장하는 것이다.
CN202110661381.8, 2021년 06월 15일,
CN202111341577.5, 2021년 11월 12일,
CN202210421052.0, 2022년 04월 20일,
CN202210626997.6, 2022년 06월 02일.
본 발명은, 한 종류의 벤조옥사지논 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이고, 보다 구체적으로, 식 (II)로 표시되는 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
알도스테론은 주로 부신 피질의 구상층으로부터 분비되는 광질 코르티코이드며, 체내에서 물과 나트륨의 밸런스를 조절하여, 체내 환경의 안정 상태를 유지하기 위한 중요한 물질이다. 최신 연구에 의하면, 과잉의 알도스테론은 염증을 일으켜, 심근 재생 및 섬유화를 일으킬 수 있고, 또한 직접적으로 신장 조직의 손상을 초래하고, 단백뇨의 증가를 야기할 수 있으며, 만성 신장병, 고혈압, 심부전 등 각종 질환의 발생·진행에 관여한다. 미네랄 코르티코이드 수용체 길항제는 알도스테론과 미네랄 코르티코이드 수용체(MR)의 결합에 길항하고, 알도스테론-MR 복합체의 과잉 활성화를 억제하여, 질환의 진행을 늦춘다. 초기의 임상 시험에 의해, MR 길항제는 심부전 환자의 예후를 개선하여, 생존율을 높이고, 또한 강압 이외에도 신장 보호 작용을 갖는 것은 증명되었지만, 제1 세대의 의약품 스피로노락톤 핵내 수용체는 선택성이 나빠서, 장기적으로 복용하면, 남성의 유선 발육, 발기 부전, 여성의 월경 불순 등의 부작용을 초래하고, 제2 세대의 의약품 에플레레논은 핵내 수용체에의 선택성은 개선되었지만, 활성이 낮아, 합성이 곤란하다. 임상 이용에서는, 스피로노락톤 및 에플레레논은 모두 고칼륨 혈증을 야기할 리스크가 있기 때문에, MR 길항제의 이용이 제한되고 있다.
AZD9977(WO2016001631)은 아스트라제네카사가 연구 개발한 미네랄 코르티코이드 수용체 조절제이다. 연구에 의하면, AZD9977은 미네랄 코르티코이드 수용체에 대하여 부분 안타고니스트 활성을 나타낸다. 이미 종료된 정상인 제I상 임상 시험에서는, AZD9977은 뇨중의 나트륨/칼륨 배설비에 거의 영향이 없고, 혈액 중의 칼륨 농도에도 거의 영향이 없어, 아주 중요한 임상적 고칼륨 혈증을 회피할 수 있을 가능성이 있는 것이 증명되었다. 현시점에서는, 아스트라제네카사는 심부전 및 만성 신장병의 치료에 있어서의 AZD9977과 SGLT-2 저해약 다파글리플로진의 병용에 대하여 제II상 임상 시험을 실시하고 있다.
일측면에 있어서, 본 발명은, 식 (II)로 표시되는 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
(식 중,
R1은 R11 및 R12로부터 선택되고,
R11은 -ORa, -C(=O)NRbRc 및 -S(=O)2C1~4알킬기(단, 상기 C1~4알킬기는 1, 2 또는 3개의 Raa로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
R12는 1, 2 또는 3개의 Rd로 치환되어 있어도 되는 5원 헤테로아릴기로부터 선택되고,
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2, -OH 및 C1~4알킬기로부터 선택되고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, D, F, Cl, Br 및 C1~4알킬기(단, 상기 C1~4알킬기는 1, 2 또는 3개의 Rab로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2, -OH 및 C1~4알킬기로부터 선택되고,
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1~4알킬기 및 C3~4시클로알킬기(단, 상기 C1~4알킬기 및 C3~4시클로알킬기는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
Rd는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2, -OH 및 C1~4알킬기(단, 상기 C1~4알킬기는 1, 2 또는 3개의 Rac로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
Raa, Rab 및 Rac는 각각 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2 및 -OH로부터 선택되고,
R은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, -NH2 및 -OH로부터 선택되고,
상기 5원 헤테로아릴기에 있어서의 「헤테로」란, 1, 2, 3 또는 4개의, 각각 독립적으로 -O-, -NH-, -S- 및 -N-로부터 선택되는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 의미한다.)
일측면에 있어서, 본 발명은, 식 (II)로 표시되는 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
(식 중,
R1은 R11 및 R12로부터 선택되고,
R11은 -ORa, -C(=O)NRbRc 및 -S(=O)2C1~4알킬기(단, 상기 C1~4알킬기는 1, 2 또는 3개의 Raa로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
R12는 1, 2 또는 3개의 Rd로 치환되어 있어도 되는 5원 헤테로아릴기로부터 선택되고,
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2, -OH 및 C1~4알킬기로부터 선택되고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, D, F, Cl, Br 및 C1~4알킬기(단, 상기 C1~4알킬기는 1, 2 또는 3개의 Rab로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2 및 -OH로부터 선택되고,
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1~4알킬기 및 C3~4시클로알킬기(단, 상기 C1~4알킬기 및 C3~4시클로알킬기는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
Rd는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2, -OH 및 C1~4알킬기(단, 상기 C1~4알킬기는 1, 2 또는 3개의 Rac로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
Raa, Rab 및 Rac는 각각 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2 및 -OH로부터 선택되고,
R은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, -NH2 및 -OH로부터 선택되고,
상기 5원 헤테로아릴기에 있어서의 「헤테로」란, 1, 2, 3 또는 4개의, 각각 독립적으로 -N-, -O-, -S- 및 -NH-로부터 선택되는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 의미한다.)
다른 일측면에 있어서, 본 발명은, 식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
(식 중,
R1은 R11 및 R12로부터 선택되고,
R11은 -ORa, -C(=O)NRbRc 및 -S(=O)2C1~4알킬기(단, 상기 C1~4알킬기는 1, 2 또는 3개의 Raa로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
R12는 1, 2 또는 3개의 Rd로 치환되어 있어도 되는 5원 헤테로아릴기로부터 선택되고,
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2, -OH 및 C1~4알킬기로부터 선택되고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 C1~4알킬기(단, 상기 C1~4알킬기는 1, 2 또는 3개의 Rab로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1~4알킬기 및 C3~4시클로알킬기(단, 상기 C1~4알킬기 및 C3~4시클로알킬기는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
Rd는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2, -OH 및 C1~4알킬기(단, 상기 C1~4알킬기는 1, 2 또는 3개의 Rac로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
Raa, Rab 및 Rac는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, -NH2 및 -OH로부터 선택되고,
R은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, -NH2 및 -OH로부터 선택되고,
상기 5원 헤테로아릴기에 있어서의 「헤테로」란, 1, 2, 3 또는 4개의, 각각 독립적으로 -N-, -O-, -S- 및 -NH-로부터 선택되는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 의미한다.)
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 화합물은 식 (II-1) 또는 (II-2)로 표시되는 구조를 갖는다.
또는
(식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 및 R12는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.)
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 화합물은 식 (I-1) 및 (I-2)로 표시되는 구조를 갖는다.
및
(식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R11 및 R12는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.)
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 화합물은 식 (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6)으로 표시되는 구조를 갖는다.
또는
(식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 및 R12는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.)
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 화합물은 식 (I-3), (I-4), (I-5) 또는 (I-6)으로 표시되는 구조를 갖는다.
또는
(식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R11 및 R12는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.)
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 Ra는 H로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3 및
으로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 Rd는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 C1~4알킬기(단, 상기 C1~4알킬기는 1, 2 또는 3개의 Rac 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고, Rac 및 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 Rd는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 -CH3(단, 상기 -CH3는 1, 2 또는 3개의 Rac 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고, Rac 및 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 Rac는 D 및 -OH로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 Rd는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3,
및
으로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 Rd는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 -CH3로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 Rd는 각각 독립적으로 H, -CH3,
및
으로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R11은 -OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3,
및 -S(=O)2CH3로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R11은 -OH, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3,
및 -S(=O)2CH3로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, R12는 5원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 5원 헤테로아릴기에 있어서의 「헤테로」란, 1, 2, 3 또는 4개의, 각각 독립적으로 -N-, -O- 및 -NH-로부터 선택되는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 의미하고, 단, 상기 5원 헤테로아릴기는 1, 2 또는 3개의 Rd로 치환되어 있어도 되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, R12는 5원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 5원 헤테로아릴기에 있어서의 「헤테로」란, 3 또는 4개의, 각각 독립적으로 -N-, -O- 및 -NH-로부터 선택되는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 의미하고, 단, 상기 5원 헤테로아릴기는 1, 2 또는 3개의 Rd로 치환되어 있어도 되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R12는
및
으로부터 선택되고, 단, 상기
및
는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Rd로 치환되어 있어도 되고, Rd 및 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R12는
및
(식 중, n은 1, 2 및 3으로부터 선택된다.)으로부터 선택되고, Rd 및 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R12는
및
(식 중, n은 1, 2 및 3으로부터 선택된다.)으로부터 선택되고, Rd 및 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R12는
및
으로부터 선택되고, Rd 및 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R12는
및
으로부터 선택되고, Rd 및 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R12는
및
으로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R12는
및
으로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R12는
및
으로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R1은 -OH, -C(=O)NH2, --C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3,
,
-S(=O)2CH3,
및
으로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R1은 -OH, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3,
,
-S(=O)2CH3,
및
으로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R1은 -OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3,
,
-S(=O)2CH3,
및
으로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R1은 -OH, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3,
,
-S(=O)2CH3,
및
으로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R1은 -OH, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3,
,
-S(=O)2CH3 및
으로부터 선택되어 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F 및 Cl로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R2는 F로부터 선택되고, R3은 H 및 F로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R2는 F로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R3은 H 및 F로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R4는 H, F, Cl 및 C1~4알킬기로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R4는 H, F, Cl 및 -CH3로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R4는 H로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, D 및 C1~4알킬기(단, 상기 C1~4알킬기는 1, 2 또는 3개의 Rab로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고, Rab 및 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R5는 H, D 및 C1~4알킬기(단, 상기 C1~4알킬기는 1, 2 또는 3개의 Rab로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고, Rab 및 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, D 및 -CH3로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R5는 H, D 및 -CH3로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R6은 H 및 D로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 및 -CH3로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R5는 H 및 -CH3로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R6은 H로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R7은 H 및 F로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R7은 H로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R8은 H, F, Cl 및 C1~4알킬기로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 R8은 H, F, Cl 및 -CH3로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의되어 있는 대로이다.
본 발명에서는, 다른 일부의 실시 형태는 상기 각 변수의 임의의 조합이다.
본 발명은 또한, 하기 식으로 표시되는 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, 하기 식으로 표시되는 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 혹은 상기 의약 조성물의, 미네랄 코르티코이드 수용체 길향약에 관련되는 질환용 의약품의 제조에 있어서의 사용을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 혹은 상기 의약 조성물의, 당뇨병성 신증을 치료하기 위한 의약품 제조에 있어서의 사용을 제공한다.
본 발명은 또한, 필요로 하는 피험자에 대하여 미네랄 코르티코이드 수용체 길향약에 관련되는 질환을 치료하는 방법이며, 피험자에 유효량의 상기 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 혹은 상기 의약 조성물을 제공하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 혹은 상기 의약 조성물의, 미네랄 코르티코이드 수용체 길향약에 관련되는 질환의 치료에 있어서의 사용을 제공한다.
본 발명은 또한, 미네랄 코르티코이드 수용체 길향약에 관련되는 질환을 치료하기 위한 상기 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 혹은 상기 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 일부의 실시 형태에 있어서, 상기 미네랄 코르티코이드 수용체 길향약에 관련되는 질환은, 당뇨병성 신증으로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 상기 화합물의 생물학적 실험의 측정 방법을 제공한다.
[효과]
본 발명의 화합물은 미네랄 코르티코이드 수용체에 대하여 우수한 안타고니스트 활성을 나타낸다. 또한, 화합물은 우수한 약물 동태 특성 및 약력학적 특성을 나타냄과 함께, 양호한 막투과성 및 용해성을 갖는다.
[정의 및 설명]
본 명세서에서는, 특별히 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 하기 기술 용어 및 표현은 하기 의미를 갖는다. 어떤 특정한 기술 용어 또는 표현은, 특별히 정의되어 있지 않은 경우, 불확실 또는 불명확하다고 판단되어서는 안되고, 통상의 의미를 따라서 이해해야 한다. 본 명세서에서 기재되어 있는 상품명은, 이러한 상품 또는 그 유효 성분을 가리킨다.
여기에서 사용하는 용어 「약학적으로 허용되는」이란, 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은, 신뢰할 수 있는 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극성, 알레르기성 반응 또는 다른 문제나 합병증이 없고, 인간이나 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/리스크비에 걸맞은 것을 의미한다.
용어 「약학적으로 허용되는 염」이란, 본 발명에서 알아낸 특정한 치환기를 갖는 화합물과, 비교적 무독성의 산 또는 염기를 사용하여 조제되는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 본 발명의 화합물이, 상대적으로 산성의 관능기를 포함할 때, 순수 용액 또는 적합한 불활성 용매 중에서, 충분량의 염기를 가하는 화합물과 접촉시킴으로써 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가염은, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민, 혹은 마그네슘의 염 또는 유사한 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성의 관능기를 포함할 때, 순수 용액 또는 적합한 불활성 용매 중에서, 충분량의 산을 가하는 화합물과 접촉시킴으로써 산부가염을 얻을 수 있다. 본 발명의 어느 특정한 화합물은, 염기성의 관능기 및 산성의 관능기를 포함하기 때문에, 임의의 염기 부가염 또는 산부가염으로 변환되는 것이 가능하다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염은, 산성 또는 염기성 부분을 포함하는 친 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 수 중 또는 유기 용매 중 또는 이 2종의 혼합물 중에서, 이들 화합물의 유리산 또는 염기의 형태를 화학량론적으로 적량의 염기 또는 산과 반응시켜 제조된다.
본 발명의 화합물은 특정한 기하 또는 입체 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서는, 이러한 화합물의 모두, 예를 들어 시스 및 트랜스 이성체, (-)- 및 (+)-에난티오머, (R)- 및 (S)-거울상 이성체, 디아스테레오머, (D)-이성체, (L)-이성체, 및 그의 라세미 혼합물 그리고 다른 혼합물, 예를 들어 에난티오머 또는 디아스테레오머 리치 혼합물과 같은 혼합물은 모두 본 발명에 포함되는 것으로 한다. 알킬기 등의 치환기에서는, 다른 비대칭 탄소 원자가 존재해도 된다. 이러한 이성체 및 이들의 혼합물은 모두, 본 발명에 포함되는 것으로 한다.
특별히 언급하지 않는 한, 용어 「에난티오머」 또는 「광학 이성체」란, 서로 거울상 관계에 있는 입체 이성체를 가리킨다.
특별히 언급하지 않는 한, 용어 「시스 및 트랜스 이성체」 또는 「기하 이성체」는, 이중 결합 또는 환을 형성하는 탄소 원자의 단결합이 자유롭게 회전할 수 없는 것에 의해 야기된 것이다.
특별히 언급하지 않는 한, 용어 「디아스테레오머」란, 분자가 2개 이상의 키랄 중심을 갖고, 또한 분자간이 거울상 관계가 아닌 입체 이성체를 가리킨다.
특별히 언급하지 않는 한, 「(+)」는 우선성을 나타내고, 「(-)」는 좌선성을 나타내고, 「(±)」는 라세미를 나타낸다.
특별히 언급하지 않는 한, 쐐기형 실선 결합
및 쐐기형 파선 결합
으로 1개의 입체 중심의 절대 배치를 나타내고, 직선 실선 결합
및 직선 파선 결합
으로 입체 중심의 상대 배치를 나타내고, 파선
으로 쐐기형 실선 결합
또는 쐐기형 파선 결합
을 나타내고, 또는 파선
으로 직선 실선 결합
및 직선 파선 결합
을 나타낸다. 예를 들어,
는,
또는
을 나타내고,
는,
또는
을 나타낸다.
특별히 언급하지 않는 한, 용어 「호변 이성체」 또는 「호변 이성체 형태」란, 실온 하에서, 다른 관능기의 이성체가 동적 평형 상태에 있고, 신속히 서로 변환할 수 있는 것을 가리킨다. (예를 들어, 용액 중에서) 호변 이성체가 가능하면, 호변 이성체의 화학적 평형에 달할 수 있다. 예를 들어, 프로톤 호변 이성체(proton tautomer)(프로토트로픽 호변 이성체(prototropic tautomer)라고도 불린다.)는, 예를 들어 케토에놀 이성화 및 이민에나민 이성화 등 프로톤의 이동에 의한 상호 변환체를 포함한다. 원자가 이성체(valence tautomer)는 결합 전자의 재결합에 의한 상호 변환체를 포함한다. 또한, 케토에놀 이성화의 구체예로서, 펜탄-2,4-디온과 4-히드록시펜트-3-엔-2-온의 2개의 호변 이성체간의 호변 이성화를 들 수 있다.
특별히 언급하지 않는 한, 용어 「1개의 이성체 리치」, 「이성체 리치」, 「1개의 에난티오머 리치」 또는 「에난티오머 리치」란, 그 중 하나의 이성체 또는 에난티오머의 함유량이 100％ 미만이고, 또한 당해 이성체 또는 에난티오머의 함유량이 60％ 이상, 또는 70％ 이상, 또는 80％ 이상, 또는 90％ 이상, 또는 95％ 이상, 또는 96％ 이상, 또는 97％ 이상, 또는 98％ 이상, 또는 99％ 이상, 또는 99.5％ 이상, 또는 99.6％ 이상, 또는 99.7％ 이상, 또는 99.8％ 이상, 또는 99.9％ 이상인 것을 말한다.
특별히 언급하지 않는 한, 용어 「이성체 과잉」 또는 「에난티오머 과잉」이란, 2개의 이성체 또는 2개의 에난티오머의 상대 퍼센티지의 차를 가리킨다. 예를 들어, 1개의 이성체 또는 에난티오머의 함유량이 90％이며, 나머지 1개의 이성체 또는 에난티오머의 함유량이 10％인 경우, 이성체 또는 에난티오머 과잉(ee값)이 80％이다.
키랄 합성 또는 키랄제 혹은 다른 종래 기술에 의해 광학 활성인 (R)-과 (S)-이성체 및 D와 L 이성체를 조제할 수 있다. 본 발명의 화합물의 1개의 에난티오머를 얻고자 할 경우, 비대칭 합성 혹은 키랄 보조제의 유도체화에 의해 조제할 수 있다. 여기서, 얻어진 디아스테레오머 혼합물을 분리하고, 또한 보조기가 절단됨으로써, 순수한 에난티오머를 제공할 수 있다. 혹은, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기)가 포함되는 경우, 적당한 광학 활성의 산 또는 염기와 디아스테레오머의 염을 형성한 후, 당업계 공지된 방법에 의해, 디아스테레오머를 분리하고, 순수한 에난티오머를 회수한다. 또한, 에난티오머 및 디아스테레오머의 분리는 통상 크로마토그래피에 의해 행하고, 상기 크로마토그래피는 키랄 고정상을 사용하고, 또한 화학 유도법과 병용해도 된다(예를 들어, 아민으로부터 카르밤산염을 생성한다).
본 발명의 화합물은, 상기 화합물을 구성하는 1개의 또는 다수의 원자에 비천연 존재 비율의 동위 원소 원자를 포함해도 된다. 예를 들어, 방사성 동위 원소, 예를 들어 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)로 화합물을 표지할 수 있다. 또한, 예를 들어 중수소로 수소를 치환하여 중수소화 의약품을 형성할 수 있다. 중수소와 탄소로 구성되는 결합은, 통상의 수소와 탄소로 구성되는 결합보다도 강력하고, 비중수소화 의약품에 비해, 중수소화 의약품은 독성이나 부작용을 저감시켜, 약물 안정성을 향상시키고, 치료 효과를 높이고, 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등의 장점을 갖는다. 본 발명의 화합물 모든 동위 원소 조성의 변화는, 방사성인지 여부에 관계없이, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
「되어 있어도 되는」 또는 「임의로」란, 설명하는 사상 또는 상태가 발생할 가능성은 있지만, 반드시 발생하지는 않는 것을 의미한다. 게다가, 당해 표현에는, 상기 사상 또는 상태가 발생한 경우 및 상기 사상 또는 상태가 발생하지 않은 경우가 포함된다.
용어 「치환되는」이란, 특정한 원자 상의 임의의 1개 또는 다수의 수소 원자가 치환기로 치환된 것을 가리킨다. 치환기는 중수소 및 수소의 변이체를 포함해도 된다. 특정한 원자의 원자가 상태가 정상적이고, 치환된 후의 화합물이 안정되면 된다. 치환기가 산소(즉, =O)일 때, 2개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 산소의 치환은 아릴기에서 발생하지 않는다. 용어 「치환되어 있어도 되는」이란, 치환되어 있어도 되고, 치환되지 않아도 되는 것을 의미한다. 특별히 언급하지 않는 한, 치환기의 종류 및 수는, 화학적으로 실현 가능하면 임의이어도 된다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변수(예를 들어 R)가 1개 이상 포함되는 경우, 각각 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들어 1개의 기가 0 내지 2개의 R로 치환되는 경우, 상기 기는 최대로 2개의 R로 치환되어 있어도 되고, 또한 모든 R이 각각 독립되어 있는 선택지를 갖는다. 또한, 치환기 및/또는 그의 변이체의 조합이, 이러한 조합에 의해 안정된 화합물이 생성되는 경우에 한해 허용된다.
1개의 결합기의 수가 0이며, 예를 들어 -(CRR)0-의 경우, 이 결합기가 단결합인 것을 의미한다.
1개의 변수가 단결합으로부터 선택되는 경우, 그것에 의해 결합되는 2개의 기가 직접적으로 결합되어 있고, 예를 들어 A-L-Z에 있어서, L이 단결합을 나타내는 경우, 이 구조가 실질상 A-Z인 것을 의미한다.
1개의 치환기가 결여되어 있는 경우, 당해 치환기가 존재하지 않고, 예를 들어 A-X에서는, X가 결여되어 있는 경우, 당해 구조가 실질상 A인 것을 의미한다. 예시되어 있는 치환기는 어느 원자에 의해 치환되는 기에 결합될지 명기되어 있지 않은 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자에 의해 결합될 수 있고, 예를 들어 피리딜기는 치환기로서, 피리딘환 상의 임의의 탄소 원자에 의해 치환되는 기에 결합될 수 있다.
예시되어 있는 결합기는 결합 방향이 나타나 있지 않은 경우, 그 결합 방향이 임의의 것을 의미한다. 예를 들어,
에 있어서의 결합기 L이 -M-W-이며, 이 경우, -M-W-는 좌측으로부터 우측으로의 판독한 순번과 동일한 방향을 따라서 환 A와 환 B를 결합하여
을 구성해도 되고, 좌측으로부터 우측으로의 판독한 순번과는 반대의 방향을 따라서 환 A와 환 B를 결합하여
을 구성해도 된다. 상기 결합기, 치환기 및/또는 그의 변이체의 조합이, 이러한 조합에 의해 안정된 화합물이 생성되는 경우에 한해 허용된다.
특별히 언급하지 않는 한, 어떤 기가 1개 또는 복수의 결합 가능한 부위를 갖는 경우, 이 기의 임의 1개 또는 복수의 부위는 화학 결합에 의해 다른 기와 결합할 수 있다. 이 화학 결합의 결합이 비정위이며, 또한 결합 가능한 부위에 H 원자가 존재하고 있는 경우, 화학 결합에 결합하면, 이 부위의 H 원자의 개수가 결합된 화학 결합의 개수에 따라서 감소하고, 대응하는 가수의 기가 된다. 상기 부위를 다른 기에 결합시키는 화학 결합은, 직선 실선 결합
,
직선 파선 결합
또는 파선
으로 나타내질 수 있다. 예를 들어, -OCH3에 있어서의 직선 실선 결합은, 이 기에 있어서의 산소 원자에 의해 다른 기와 결합하는 것을 의미하고,
에 있어서의 직선 파선 결합은, 이 기에 있어서의 질소 원자의 양단에 의해 다른 기와 결합하는 것을 의미하고,
에 있어서의 파선은, 이 페닐기에 있어서의 1위 및 2위의 탄소 원자에 의해 다른 기와 결합하는 것을 의미한다.
은, 이 피페리딜기 상의 임의의 결합 가능한 부위가 1개의 화학 결합에 의해 다른 기와 결합할 수 있는 것을 의미하고, 적어도
,
등의 4개의 결합 형태를 포함하고, -N-에 H 원자가 나타내져 있어도,
는 여전히
과 같은 결합 형태로 결합되는 기를 포함한다. 단, 1개의 화학 결합에 결합할 때, 이 부위의 H가 그에 따라서 1개 감소되고, 대응하는 1가 피페리딜기가 된다.
어떤 치환기의 화학 결합이, 환 상의 2개의 원자를 결합하는 화학 결합과 교차하는 경우, 이 치환기는 환 상의 임의의 원자에 결합해도 되는 것을 의미한다. 어떤 치환기에 결합되는 원자가 명시되어 있지 않은 경우, 이 치환기는 임의의 원자에 결합해도 되는 것을 의미한다. 치환기에 결합되는 원자가 2환식계 또는 3환식계에 위치하는 경우, 이 치환기는 이 계 내의 임의의 환의 임의의 원자에 결합해도 되는 것을 의미한다. 단, 치환기 및/또는 변수의 조합이, 이러한 조합에 의해 안정된 화합물이 생성되는 경우에 한해 허용된다. 예를 들어, 구조 단위
또는
이란, 시클로헥실기 또는 시클로펜틸기가 임의의 위치에 치환되어도 되는 것을 의미한다.
특별히 언급하지 않는 한, 용어 「C1~4알킬기」는 1 내지 4개의 탄소 원자로 구성되는 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 나타내는 것이다. 상기 C1~4알킬기는 C1~2, C1~3 및 C2~3 알킬기 등을 포함하고, 1가(예를 들어, 메틸기), 2가(예를 들어, 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어, 메틴기)여도 된다. C1~4알킬기의 실례로서, 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(n-프로필기 및 이소프로필기를 포함한다.), 부틸기(n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기 및 t-부틸기를 포함한다.) 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
특별히 언급하지 않는 한, 용어 「C3~4시클로알킬기」는 어떠한 안정된 3~4개의 탄소 원자를 포함하는 환상 알킬기를 나타내고, 단환식계이며, 1가, 2가 또는 다가여도 된다. C3~4시클로알킬기의 실례로서, 시클로프로필기, 시클로부틸기를 포함한다.
특별히 언급하지 않는 한, 본 발명에서는, 용어 「5원 헤테로아릴환」과 「5원 헤테로아릴기」는 치환하여 사용될 수 있다. 용어 「5원 헤테로아릴기」는 5개의 환 원자로 구성되는 공액 π 전자계를 갖는 단환식기를 가리키고, 그 중, 1, 2, 3 또는 4개의 환 원자가 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로 원자이며, 나머지가 탄소 원자이다. 또한, 질소 원자는 제4급 암모늄화되어 있어도 되고, 질소 및 황 헤테로 원자는 산화되어 있어도 되는 (즉, NO 및 S(O)p여도 된다. 단, p는 1 또는 2이다.). 5 내지 6원 헤테로아릴기는 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 의해 분자의 다른 부분에 결합될 수 있다. 상기 5원 헤테로아릴기의 실례로서, 피롤릴기(N-피롤릴기, 2-피롤릴기 및 3-피롤릴기 등을 포함한다.), 피라졸릴기(2-피라졸릴기 및 3-피라졸릴기 등을 포함한다.), 이미다졸릴기(N-이미다졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기 및 5-이미다졸릴기 등을 포함한다.), 옥사졸릴기(2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기 및 5-옥사졸릴기 등을 포함한다.), 트리아졸릴기(1H-1,2,3-트리아졸릴기, 2H-1,2,3-트리아졸릴기, 1H-1,2,4-트리아졸릴기 및 4H-1,2,4-트리아졸릴기 등), 테트라졸릴기, 이소옥사졸릴기(3-이소옥사졸릴기, 4-이소옥사졸릴기 및 5-이소옥사졸릴기 등), 티아졸릴기(2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기 및 5-티아졸릴기 등을 포함한다.), 푸릴기(2-푸릴기 및 3-푸릴기 등을 포함한다.), 티에닐기(2-티에닐기 및 3-티에닐기 등을 포함한다.)를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
특별히 언급하지 않는 한, Cn~n+m 또는 Cn 내지 Cn+m은 n 내지 n+m개의 탄소를 갖는 어느 하나의 구체적인 경우를 포함하고, 예를 들어 C1~12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12를 포함하고, n 내지 n+m 중 어느 1개의 범위도 포함하고, 예를 들어 C1~12는 C1~3, C1~6, C1~9, C3~6, C3~9, C3~12, C6~9, C6~12 및 C9~12 등을 포함한다. 마찬가지의 이유에 의해, n원 내지 n+m원은 환 상의 원자의 수가 n 내지 n+m개인 것을 의미하고, 예를 들어 3 내지 12원환은 3원환, 4원환, 5원환, 6원환, 7원환, 8원환, 9원환, 10원환, 11원환 및 12원환을 포함하고, n 내지 n+m 중 어느 1개의 범위도 포함하고, 예를 들어 3 내지 12원환은 3 내지 6원환, 3 내지 9원환, 5 내지 6원환, 5 내지 7원환, 6 내지 7원환, 6 내지 8원환 및 6 내지 10원환 등도 포함한다.
용어 「탈리기」는, 치환 반응(예를 들어, 친핵 치환 반응)에 의해 다른 관능기 또는 원자로 치환할 수 있는 관능기 또는 원자를 가리킨다. 예를 들어, 대표적인 탈리기는 트리플루오로메탄술폰산에스테르, 염소, 브롬, 요오드, 예를 들어 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, p-브로모벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등의 술포네이트기, 예를 들어 아세톡시기, 트리플루오로아세톡시기 등의 아실옥시기를 포함한다.
용어 「보호기」는 「아미노 보호기」, 「히드록시 보호기」 또는 「머캅토 보호기」를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 용어 「아미노 보호기」란, 아미노기의 질소 위치에서의 부반응의 저지에 적용하는 보호기를 가리킨다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀기, 예를 들어 알카노일기(예를 들어 아세틸기, 트리클로로아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기) 등의 아실기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기(Boc) 등의 알콕시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐기(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐기(Fmoc) 등의 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질기(Bn), 트리벤젠메틸기(Tr), 1,1-비스(4'-메톡시페닐)메틸기 등의 아릴메틸기, 예를 들어 트리메틸실릴(TMS), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기(SEM) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS) 등의 실릴기 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 용어 「히드록시 보호기」는 히드록시의 부반응 저지에 적합한 보호기를 가리킨다. 대표적인 히드록시 보호기는, 예를 들어 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기 등의 알킬기, 예를 들어 알카노일기(예를 들어 아세틸기) 등의 아실기, 예를 들어 벤질기(Bn), 파라메톡시벤질기(PMB), 9-플루오레닐메틸기(Fm) 및 디페닐메틸기(디페닐메틸기, DPM) 등의 아릴메틸기, 예를 들어 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS) 등의 실릴기 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 숙지되어 있는 많은 합성 방법에 의해 조제될 수 있고, 이하에 예시되어 있는 구체적인 실시 형태, 그것과 다른 화학 합성 방법을 조합하여 이루어지는 실시 형태, 및 당업자에게 숙지되어 있는 동등한 방법이 포함된다. 바람직한 실시 형태는 본 발명의 실시예를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 숙지되어 있는 종래의 방법에 의해 구조를 확인할 수 있다. 본 발명은 화합물의 절대 배치를 갖는 경우, 이 절대 배치는 당업계의 종래 수단에 의해 동정할 수 있다. 예를 들어, 단결정 X선 회절법(S×RD)에 의해, 배양한 단결정을 Bruker D8venture 회절계로 회절 강도 데이터를 수집하고, 광원으로서 CuKα선원, 주사 방법으로서, φ/주사를 채용하고, 관련 데이터를 수집한 후, 또한 직접법(Shel×s97)에 의해 결정 구조를 해석하면, 절대 배치를 동정할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용매는 시판품이다.
본 발명에서는, 이하의 약어를 사용한다. 즉, MR은 미네랄 코르티코이드 수용체를 나타내고, ACEI는 안지오텐신 변환 효소 저해약을 나타내고, ARB는 안기오텐신 수용체 길향약을 나타내고, UACR는 오줌 알부민/크레아티닌비를 나타내고, RAAS는 레닌-안지오텐신-알도스테론계를 나타낸다. g는 그램을 나타내고, mg는 밀리그램을 나타내고, μL은 마이크로리터를 나타내고, mL은 밀리리터를 나타내고, mol은 몰을 나타내고, mmol은 밀리몰을 나타내고, ㎛ol은 마이크로몰을 나타내고, M은 몰/리터를 나타내고, mM은 밀리몰/리터를 나타내고, μM은 마이크로몰/리터를 나타내고, nM은 나노몰/리터를 나타낸다. Me는 메틸기를 나타내고, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, DMSO-d6은 중수소화디메틸술폭시드를 나타내고, CD3OD는 중수소화메탄올을 나타내고, CDCl3은 중수소화클로로포름을 나타내고, DEA는 디에탄올아민을 나타내고, SFC는 초임계 유체 크로마토그래피를 나타낸다.
이하, 실시예를 참조하면서, 본 발명에 대하여 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 있어서 본 발명을 상세하게 설명하고 있으며, 그 구체적인 실시 형태도 공개하고 있다. 당업자가 보면, 본 발명의 요지 및 범위를 일탈하지 않는 한, 본 발명의 구체적인 실시 형태에 대하여 변경 및 개량을 행하는 것은 자명하다.
중간체 A
합성 반응식
제1 스텝
화합물 A-1(50.0g, 318mmol)을 메탄올(500mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하, 반응액에 팔라듐/탄소(6.00g, 10％ 순도)를 첨가하여, 반응 혼합물을 수소 가스로 수회 치환하고, 50psi 수소 가스 분위기 하에 20℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 조화합물 A-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 128, 실측값이 128이었다.
제2 스텝
4-클로로아세토아세트산에틸(47.0g, 286mmol)을 테트라히드로푸란(340mL)에 용해시키고, 반응액에 화합물 A-2(33.0g, 260mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 50℃에서, 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민(33.6g, 260mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(200mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(300mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(200mL×2)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 20/1 내지 10/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 A-3을 얻었다.
MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 238, 실측값이 238이었다.
제3 스텝
화합물 A-3(15.0g, 63.2mmol)을 에탄올(200mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하, 반응액에 팔라듐/탄소(2.00g, 10％ 순도)를 첨가하여, 반응 혼합물을 수소 가스로 수회 치환하고, 50psi 수소 가스 분위기 하에 20℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 50/1 내지 2/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 A-4를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 240, 실측값이 240이었다.
제4 스텝
화합물 A-4(12.0g, 50.2mmol)를 에탄올(50mL)에 용해시키고, 반응액에 메틸아민의 에탄올 용액(35.5g, 343mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(100mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(200mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 중간체 A를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 225, 실측값이 225였다.
중간체 B
합성 반응식
제1 스텝
화합물 B-1(25.0g, 160mmol)을 빙초산(200mL)에 용해시키고, 0℃에서, 반응액에 60％의 질산 용액(22.5g, 232mmol)을 천천히 적하하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 교반하였다. 반응액에 400mL의 빙수를 첨가하여, 혼합액을 여과하고, 케이크를 수집하여 건조시키고, 조화합물 B-2를 얻었다.
제2 스텝
화합물 B-2(17.1g, 84.8mmol)를 메탄올(150mL)에 용해시키고, 0℃에서, 반응액에 수소화붕소나트륨(6.42g, 170mmol)을 수회로 나누어 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(200mL)을 첨가하여, 혼합액을 12M의 염산으로 pH=4로 조정하고, 1시간 교반하고, 아세트산에틸(200mL×5)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조화합물 B-3을 얻었다.
제3 스텝
화합물 B-3(22.0g, 108mmol), 브로모아세트산메틸(19.8g, 130mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(200mL)에 용해시키고, 반응액에 탄산칼륨(22.0g, 162mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물(500mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(200mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(300mL×3)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 조화합물 B-4를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 276, 실측값이 276이었다.
제4 스텝
화합물 B-4(22.1g, 80.2mmol)를 디클로로메탄(무수)(200mL)에 용해시키고, 0℃에서 반응액에 3브롬화인(32., 6g, 120mmol)을 천천히 적하하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 빙수(500mL)를 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(400mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 3/1, V/V)에 의해 분리하여, 중간체 B를 얻었다. 1HNMR(400MHz, CDCl3)δ7.79(d, J=2.4Hz, 1H), 7.68(d, J=2.4Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 4.43(s, 2H), 3.83(s, 3H)ppm.
중간체 C
합성 반응식
제1 스텝
화합물 C-1(0.5g, 2.96mmol), 브로모아세트산메틸(543mg, 3.55mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(7.5mL)에 용해시키고, 반응액에 탄산칼륨(613mg, 4.43mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(10mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 조화합물 C-2를 얻었다.
제2 스텝
화합물 C-2(0.72g, 2.99mmol)를 디클로로메탄(무수)(11mL)에 용해시키고, 0℃에서 반응액에 3브롬화인(889mg, 3.28mmol)을 천천히 적하하고, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20mL)에 천천히 투입하여, 디클로로메탄(10mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 5/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 중간체 C를 얻었다. 1HNMR(400MHz, CDCl3)δ7.93(d, J=2.4Hz, 1H), 7.60-7.54(m, 1H), 6.96(d, J=8.8Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.82(s, 3H)ppm.
중간체 D
합성 반응식
제1 스텝
화합물 A-3(30.0g, 126mmol) 및 (+)-1,2-비스((2S, 5S)-2,5-디페닐포스포라노)에탄(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트(2.24g, 2.78mmol)를 에탄올(300mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하, 반응액에 트리플루오로메탄술폰산아연(4.60g, 12.7mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 수소 가스로 수회 치환하고, 50psi 수소 가스 분위기 하에 60℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 200/1 내지 2/1, V/V)에 의해 분리하여, 중간체 D를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 240, 실측값이 240이었다.
중간체 E
합성 반응식
제1 스텝
(S)-글리시돌(10.6g, 143mmol, 9.47mL)을 테트라히드로푸란(150mL)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(37.6g, 143mmol) 및 화합물 A-1(15.0g, 95.5mmol)을 첨가하여, 0℃로 낮추고, 아조디카르복실산디에틸(24.9g, 143mmol, 26.0mL)을 천천히 첨가하여, 20℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 농축하여 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸, 5/1 내지 1/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 E-1을 얻었다.
제2 스텝
E-1(5.00g, 23.5mmol)을 에탄올(920mL), 물(154mL) 및 빙초산(12.7g, 211mmol, 12.1mL)에 용해시키고, 철분(7.86g, 141mmol)을 첨가하고, 반응액을 80℃에서 교반하여 14시간 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 농축하여 얻어진 조품에 포화 탄산나트륨 수용액(100mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(100mL×3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합병하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 농축하여 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100/0 내지 20/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 E-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 184, 실측값이 184였다.
제3 스텝
E-2(25.0g, 136mmol), 이미다졸(16.7g, 24.6mmol) 및 트리페닐포스핀(50.1g, 191mmol)을 디클로로메탄(250mL)에 용해시키고, 0℃에서 반응액에 요오드(52.0g, 205mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응액에 아황산나트륨 포화 용액(300mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(500mL×2)으로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 조생성물을 메틸-tert-부틸에테르(1L)에서 교반하여, 여과하고, 수집한 케이크를 또한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 10/1 내지 10/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 중간체 E-3을 얻었다.
제4 스텝
화합물 중간체 E-3(20g, 68.2mmol) 및 1H-1,2,3-트리아졸(18.9g, 273mmol)을 아세토니트릴(400mL)에 용해시키고, 반응액에 탄산칼륨(18.9g, 136mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 농축하여 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 15/1 내지 8/1, V/V)에 의해 분리하여, 중간체 E를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 235, 실측값이 235였다.
중간체 F
합성 반응식
제1 스텝
중간체 D(20g, 83.6mmol)를 메탄올(200mL)에 용해시키고, 수산화리튬1수화물(17.5g, 418mmol)을 물(50mL)에 용해시켜 반응액에 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 12M의 염산으로 pH가 약 4가 되도록 조정하고, 물(200mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(200mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(300mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 농축하여 조화합물 F-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 212, 실측값이 212였다.
제2 스텝
화합물 F-1(17.5g, 82.9mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(200mL)에 용해시키고, 반응액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(16.1g, 99.4mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 아세트아미드옥심(7.37g, 99.4㎛ol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물(500mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(500mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(500mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 농축하여 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 20/1 내지 3/1, V/V)에 의해 분리하여, 중간체 F를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 250, 실측값이 250이었다.
중간체 G
합성 반응식
제1 스텝
F-1(3.00g, 14.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시키고, 반응액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(3.46g, 21.3mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 교반하였다. 그 후, 반응액에 염화암모늄(2.28g, 42.6mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(5.51g, 42.6mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(200mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(150mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 화합물 G-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 211, 실측값이 211이었다.
제2 스텝
화합물 G-1(2.50g, 1.13mmol)의 아세토니트릴(10mL)과 물(10mL)의 혼합 용액에 염화팔라듐(II)(1.05g, 5.95mmol)을 첨가하여, 반응액을 50℃에서 교반하여 12시간 반응시켰다. 반응액에 물(100mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(100mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸, 3:1 내지 3:1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 G-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 193, 실측값이 193이었다.
제3 스텝
화합물 G-2(1.30g, 6.76mmol), 아지드트리메틸실란(3.28g, 27.1mmol, 3.75mL) 및 산화디부틸주석(1.04g, 4.19mmol)을 톨루엔(5mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 분위기 하에 100℃에서 교반하여 2.5시간 반응시켰다. 반응액에 먼저 포화 KF 수용액(100mL)을 첨가하여, 적어도 1시간 교반하고, 또한 포화 탄산수소나트륨 용액(100mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(100mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 화합물 G-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 236, 실측값이 236이었다.
제4 스텝
화합물 G-3(200mg, 505㎛ol)을 테트라히드로푸란(3mL) 및 메탄올(10mL)에 용해시키고, 반응액에 트리메틸실릴디아조메탄(2M, 11.1mmol, 5.53mL)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 교반하여 1.5시간 반응시켰다. 반응액에 물(100mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(100mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸, 5:1 내지 1:1, V/V)에 의해 분리하여, 중간체 G를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 250, 실측값이 250이었다. 1HNMR(400MHz, CDCl3)δppm6.66-6.44(m, 3H), 4.41-4.22(m, 5H), 4.09-3.98(m, 1H), 3.89-3.79(m, 1H), 3.20-2.99(m, 2H).
중간체 H
합성 반응식
제1 스텝
화합물 H-1(25g, 203mmol) 및 탄산칼륨(84.2g, 609mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(200mL)에 용해시키고, 0℃에서 클로로아세틸클로라이드(17.0mL, 213mmol)를 첨가하여, 20℃에서 2시간 반응시켰다. 반응액에 물(1.5L)을 첨가하여, 20분간 교반한 후에 여과하고, 케이크를 건조시켜 화합물 H-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 164, 실측값이 164였다.
제2 스텝
화합물 H-2(25.6g, 157mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(250mL)에 용해시키고, N-브로모숙신산이미드(30.7g, 173mmol)를 첨가하여, 20℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응액에 물(1500mL)을 첨가하여 30분간 교반하여 여과하고, 케이크를 감압 건조시켜 화합물 H-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 242, 244, 실측값이 242, 244였다.
제3 스텝
화합물 H-3(1g, 4.13mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)(302mg, 413㎛ol)을 메탄올(20mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.25g, 12.4mmol, 1.72mL)을 첨가하여, 일산화탄소 분위기(50psi) 하에 80℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 5/1 내지 1/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 H-4를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 222, 실측값이 222였다.
제4 스텝
화합물 H-4(500mg, 2.26mmol)를 메탄올(5mL) 및 테트라히드로푸란(5mL)에 용해시키고, 수산화리튬1수화물(948mg, 22.6mmol)을 물(2mL)에 용해시켜 반응액에 첨가하여, 반응액을 65℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하고, 농염산으로 pH가 약 5가 되도록 조정하여 여과하고, 케이크를 건조시켜 조화합물 H-5를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 208, 실측값이 208이었다.
제5 스텝
화합물 H-5(400mg, 1.93mmol)를 아세토니트릴(15mL)에 용해시키고, 반응액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(626mg, 3.86mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 교반하였다. 수소화붕소나트륨(361mg, 9.54mmol)을 물(5mL)에 용해시켜 반응액에 첨가하여, 반응액을 20℃에서 0.5시간 교반하였다. 2M 염산으로 pH가 2가 되도록 조정하고, 물(20mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(30mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 중간체 H를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 194, 실측값이 194였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δppm10.25-10.06(m, 1H), 7.02-6.85(m, 1H), 6.83-6.70(m, 1H), 5.06-4.88(m, 1H), 4.50-4.33(m, 4H), 2.22-2.06(m, 3H).
중간체 I
합성 반응식
제1 스텝
화합물 I-1(3g, 20.9mmol) 및 탄산칼륨(8.66g, 62.69mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(540mL)에 용해시키고, 0℃에서 클로로아세틸클로라이드(2mL, 25.15mmol)를 첨가하여, 반응액을 50℃에서 16시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(50mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(50mL×2)로 세정하여 여과하고, 케이크를 감압 건조시켜 화합물 I-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 184, 실측값이 184였다.
제2 스텝
화합물 I-2(3.7g, 20.15mmol)를 아세토니트릴(80mL)에 용해시키고, N-브로모숙신산이미드(3.95g, 20.17mmol)를 첨가하여, 30℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 케이크를 감압 건조시켜 화합물 I-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 262, 264, 실측값이 262, 264였다.
제3 스텝
화합물 I-3(4g, 15.24mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)(1.12g, 1.53mmol)을 메탄올(120mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(4.65g, 45.98mmol, 6.4mL)을 첨가하여, 일산화탄소 분위기(50psi) 하에 80℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 화합물 I-4를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 242, 실측값이 242였다.
제4 스텝
수소화리튬알루미늄(314.16mg, 8.28mmol)을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해시키고, 화합물 I-4(800mg, 3.31mmol)를 테트라히드로푸란(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 질소 분위기 하에 반응액에 첨가하여, 반응액을 20℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 물(10mL) 및 수산화나트륨 수용액(1M, 4mL)을 순차 가하여 반응을 정지시키고, 농염산으로 pH가 약 5가 되도록 조정하여 여과하고, 케이크를 건조시켜 조화합물 I-5를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 214, 실측값이 214였다.
제5 스텝
화합물 I-5(50mg, 234.06㎛ol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 반응액에 의해 3브롬화인(76.03mg, 280.88㎛ol)을 적하하고, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(5mL), 포화 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH가 8이 되도록 조정하고, 아세트산에틸(30mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(20mL×2)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품 중간체 I을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 276, 278, 실측값이 276, 278이었다.
중간체 J
합성 반응식
제1 스텝
수소화리튬알루미늄(7.14g, 188.09mmol)을 테트라히드로푸란(200mL)에 분산시키고, 빙욕 하에서 중간체 D(30g, 125.40mmol)를 100mL 테트라히드로푸란에 용해시키고, 또한 수소화리튬알루미늄의 분산계에 적하하였다. 투입 종료 후에, 25℃까지 승온시키고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(7mL), 15％의 수산화나트륨 수용액(7mL)을 첨가하여, 또한 물(21mL)로 희석하였다. 여과하고, 여액을 감압 농축하여 화합물 J-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 198, 실측값이 198이었다.
제2 스텝
화합물 J-1(72g, 365.10mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(500mL) 용액에 tert-부틸디메틸클로로실란(82.54g, 547.65mmol) 및 이미다졸(49.71g, 730.20mmol)을 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 교반하여 3시간 반응시켰다. 반응액을 물(5000mL)로 희석하고, 아세트산에틸(800mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸, 100/0 내지 100/5, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 J-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 312, 실측값이 312였다.
제3 스텝
화합물 J-2(50g, 160.53mmol) 및 2탄산디-tert-부틸(210.21g, 963.19mmol)을 테트라히드로푸란(300mL)에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘(58.84g, 481.59mmol)을 첨가하고, 반응액을 질소 분위기 하에 70℃에서 교반하여 4시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸, 100/0 내지 100/3, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 J-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M-56+H]+ 356, 실측값이 [M-56+H]+ 356이었다.
제4 스텝
화합물 J-3(60g, 145.78mmol)을 테트라히드로푸란(700mL)에 용해시키고, 반응액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M의 테트라히드로푸란 용액, 145.78mmol, 145.78mL)를 첨가하고, 반응액을 25℃에서 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸, 100/0 내지 5/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 J-4를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M-56+H]+ 242, 실측값이 [M-56+H]+ 242였다.
제5 스텝
화합물 J-4(40g, 134.53mmol)를 디클로로메탄(450mL)에 용해시키고, 데스마틴 시약(74.18g, 174.90mmol)을 수회로 나누어 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액을 포화 아황산나트륨 용액(450mL)로 반응을 정지시키고, 또한 포화 탄산수소나트륨 용액(300mL)로 희석하고, 또한 아세트산에틸(200mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 화합물 J-5를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M-56+H]+ 240, 실측값이 [M-56+H]+ 240이었다.
제6 스텝
화합물 J-5(33g, 111.75mmol)를 메탄올(85mL)에 용해시키고, (1-디아조-2-옥소프로필)포스폰산디메틸(42.94g, 223.50mmol) 및 탄산칼륨(46.33g, 335.25mmol)을 첨가하여, 반응액을 25℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 물(100mL)로 희석하고, 아세트산에틸(80mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸, 100/0 내지 10/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 J-6을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M-56+H]+ 236, 실측값이 [M-56+H]+ 236이었다.
제7 스텝
화합물 J-6(37g, 127.01mmol)을 디클로로메탄(370mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(113.96g, 999.44mmol, 74.00mL)을 적하하고, 반응액을 25℃에서 2시간 반응시켰다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨(300mL)로 반응을 정지시키고, 또한 물(500mL)로 희석하였다. 아세트산에틸(80mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 중간체 J를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 192, 실측값이 192였다.
실시예 1
합성 반응식
제1 스텝
화합물 1-1(1.00g, 5.98mmol), 브로모아세트산메틸(1.10g, 7.18mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 반응액에 탄산칼륨(1.24g, 8.97mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(100mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(100mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조화합물 1-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 240, 실측값이 240이었다.
제2 스텝
화합물 1-2(250mg, 1.05mmol), 중간체 A(260mg, 1.10mmol)를 1,2-디클로로에탄(3mL)에 용해시키고, 반응액에 아세트산(126mg, 2.10mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 교반하고, 그 후, 반응액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(267mg, 1.26mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(50mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 농축하여 얻어진 조품을 박층 크로마토그래피(전개 용매: 디클로로메탄/메탄올, 15/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 1-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 448, 실측값이 448이었다.
제3 스텝
화합물 1-3(120mg, 0.268mmol)을 아세트산(3mL)에 용해시키고, 반응액에 철분(74.9mg, 1.34mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(10mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(20mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 농축하여 얻어진 조품을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Waters Xbridge 150×25mm×10㎛, 이동상: 0.225％ 포름산 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴 27％-57％, 10min)에 의해 분리하여, 화합물 1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 386, 실측값이 386이었다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.62(s, 1H), 7.99-7.81(m, 1H), 6.94-6.76(m, 3H), 6.70-6.62(m, 1H), 6.60-6.51(m, 1H), 6.51-6.38(m, 1H), 4.53(s, 2H), 4.39(d, J=16.4Hz, 1H), 4.28(d, J=16.4Hz, 1H), 4.23-4.14(m, 1H), 4.09-3.91(m, 1H), 3.86-3.75(m, 1H), 2.56(d, J=4.4Hz, 3H), 2.41-2.22(m, 2H)ppm.
실시예 2
합성 반응식
제1 스텝
화합물 2-1(4.00g, 24.1mmol)을 아세트산(40mL)에 용해시키고, 0℃에서 반응액에 질산(2.36g, 37.5mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(400mL)을 첨가하여 여과하고, 케이크를 수집하여 건조시켜 조화합물 2-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 212, 실측값이 212였다.
제2 스텝
화합물 2-2(2.20g, 10.4mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시키고, -65℃에서, 반응액에 수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액(1M, 31.3mL)을 천천히 첨가하여, 반응 혼합물을 -65℃ 내지 20℃에서 5시간 교반하였다. 반응액에 1M 염산(100mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(100mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 100/1 내지 10/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 2-3을 얻었다.
제3 스텝
화합물 2-3(2.50g, 13.7mmol), 브로모아세트산메틸(2.51g, 16.4mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(25mL)에 용해시키고, 반응액에 탄산칼륨(2.45g, 17.7mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(100mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(100mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 1회 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조화합물 2-4를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 256, 실측값이 256이었다.
제4 스텝
화합물 2-4(3.10g, 12.2mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시키고, 0℃에서 반응액에 3브롬화인(3.62g, 13.4mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 pH가 7이 되도록 조정하고, 디클로로메탄(100mL×2)으로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 조화합물 2-5를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 318, 320, 실측값이 318, 320이었다.
제5 스텝
중간체 A(1.20g, 5.35mmol), 화합물 2-5(2.04g, 6.42mmol)를 아세토니트릴(12mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(802mg, 5.35mmol) 및 탄산칼륨(2.22g, 16.1mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 10/1 내지 1/2, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 2-6을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 462, 실측값이 462였다.
제6 스텝
화합물 2-6(1.80g, 3.90mmol)을 아세트산(18mL)에 용해시키고, 반응액에 철분(1.09g, 19.50mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(200mL) 및 탄산수소나트륨(100mL) 포화 용액을 첨가하여, 아세트산에틸(200mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 아세트산에틸)에 의해 분리하여, 화합물 2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 400, 실측값이 400이었다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.53(s, 1H), 7.93-7.84(m, 1H), 6.73(s, 1H), 6.69-6.60(m, 2H), 6.60-6.52(m, 1H), 6.51-6.42(m, 1H), 4.54(s, 2H), 4.39-4.30(m, 1H), 4.29-4.15(m, 2H), 4.15-4.01(m, 1H), 3.86-3.74(m, 1H), 2.56(d, J=4.4Hz, 3H), 2.40-2.33(m, 1H), 2.32-2.25(m, 1H), 2.13(s, 3H)ppm.
실시예 3
합성 반응식
제1 스텝
반응 용기에 화합물 3-1(5.60g, 40mmol), 아세트산(65mL)을 첨가하여, 질소 퍼지를 3회 행하고, 교반하면서 질산(8.09g, 128mmol, 5.78mL)을 천천히 적하하고, 반응액을 20℃에서 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액을 빙수(30mL)에 투입하여 여과하고, 케이크를 물(50mL)로 세정하고, 케이크를 수집하여 조화합물 3-2를 얻었다.
제2 스텝
반응 용기에 화합물 3-2(2.00g, 10.8mmol), 브로모아세트산메틸(1.98g, 13.0mmol, 1.22mL), 탄산칼륨(2.24g, 16.2mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(20mL)를 첨가하여, 천천히 80℃까지 승온시키고, 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액을 물(20mL)에 천천히 투입하여, 아세트산에틸(20mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조화합물 3-3을 얻었다.
제3 스텝
3-3(0.8g, 3.11mmol)을 아세토니트릴(1mL)에 용해시키고, 질소 퍼지를 3회 행하고, -78℃까지 낮추고, 수소화붕소나트륨(235mg, 6.22mmol)을 첨가하여, -78℃에서 2시간 반응시켰다. 반응액을 포화 염화암모늄 용액(20mL)에 천천히 투입하여, 아세트산에틸(20mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 화합물 3-4를 얻었다.
제4 스텝
반응 용기에 3-4(0.75g, 2.89mmol) 및 디클로로메탄(11.5mL)을 첨가하여, 질소 퍼지를 3회 행하고, 0℃까지 낮추고, 3브롬화인(3.15g, 11.64mmol)을 첨가하여, 20℃까지 승온시키고, 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액(20mL)에 천천히 투입하여, 디클로로메탄(20mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 1/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 3-5를 얻었다.
제5 스텝
반응 용기에 중간체 A(50.0mg, 223㎛ol), 화합물 3-5(108mg, 335㎛ol), 요오드화나트륨(33.4mg, 223㎛ol), 탄산칼륨(92.5mg, 669㎛ol) 및 아세토니트릴(1.5mL)을 첨가하여, 질소 퍼지를 3회 행하고, 80℃까지 승온시키고, 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 조화합물 3-6을 얻었다.
제6 스텝
반응 용기에 3-6(350mg, 752㎛ol), 환원 철분(420mg, 7.52mmol) 및 빙초산(8mL)을 첨가하여, 질소 퍼지를 3회 행하고, 80℃까지 승온시키고, 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액을 규조토로 여과하고, 메탄올(20mL)로 케이크를 세정하고, 여액을 감압 농축하였다. 감압 농축하여 얻어진 조품을 아세트산에틸(50mL)에 용해시키고, 물(30mL)로 세정하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 농축하여 얻어진 조품을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C1875×30mm×3㎛, 이동상: [10mM의 탄산수소암모늄 수용액-아세토니트릴], 구배: 아세토니트릴 20％-45％, 6분간)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 404, 실측값이 404였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.80(s, 1H), 7.89(d, J=4.4Hz, 1H), 6.90-6.78(m, 1H), 6.71-6.62(m, 2H), 6.62-6.51(m, 1H), 6.49-6.41(m, 1H), 4.63(s, 2H), 4.38-4.27(m, 2H), 4.23-4.17(m, 1H), 4.10-4.02(m, 1H), 3.84-3.77(m, 1H), 2.56(d, J=4.4Hz, 3H), 2.40-2.25(m, 2H)ppm.
실시예 4
합성 반응식
제1 스텝
중간체 A(0.700g, 3.12mmol), 중간체 B(2.05g, 6.06mmol)를 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(468mg, 3.12mmol) 및 탄산칼륨(1.29g, 9.36mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 화합물 4-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 482, 실측값이 482였다.
제2 스텝
화합물 4-1(1.30g, 2.70mmol)을 아세트산(10mL)에 용해시키고, 반응액에 철분(1.51g, 27.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응액에 물(100mL) 및 탄산수소나트륨(100mL) 포화 용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸(100mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 1회 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 아세트산에틸)에 의해 분리하고, 또한 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Phenomenex Luna C18250×50mm×10㎛, 이동상: 0.225％의 포름산 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴 35％-65％, 14분간)에 의해 분리하여, 화합물 4를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 420, 실측값이 420이었다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.79(s, 1H), 7.93-7.83(m, 1H), 6.97(d, J=1.6Hz, 1H), 6.77(d, J=1.6Hz, 1H), 6.69-6.63(m, 1H), 6.60-6.54(m, 1H), 6.49-6.43(m, 1H), 4.66(s, 2H), 4.41-4.26(m, 2H), 4.23-4.16(m, 1H), 4.11-4.01(m, 1H), 3.81(d, J=1.6Hz, 1H), 2.56(d, J=4.4Hz, 3H), 2.46-2.25(m, 2H)ppm.
실시예 5
합성 반응식
제1 스텝
화합물 5-1(1.00g, 5.71mmol)을 에탄올(5mL)에 용해시키고, 팔라듐/탄소(100mg, 10％ 순도)를 첨가하여, 반응 혼합물을 수소 가스 분위기(15psi) 하에 20℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 화합물 5-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 146, 실측값이 146이었다.
제2 스텝
화합물 5-2(820mg, 5.65mmol), 4-클로로아세토아세트산에틸(1.12g, 6.78mmol)을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시켜, 50℃로 가열하고, 반응액에 트리에틸아민(787μL, 5.65mmol)을 첨가하여, 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후에, 반응액에 아세트산에틸(50mL)을 첨가하여 추출하고, 유기상을 물(50mL)로 세정하고, 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조품을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 100/1 내지 10/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 5-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 256, 실측값이 256이었다.
제3 스텝
화합물 5-3(500mg, 1.96mmol)을 에탄올(5mL)에 용해시키고, 반응액에 팔라듐/탄소(100mg, 10％ 순도)를 첨가하여, 반응 혼합물을 수소 가스 분위기(15psi) 하에 20℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 조품을 또한 에탄올(10mL)에 용해시키고, 팔라듐/탄소(200mg, 10％ 순도)를 첨가하여, 반응 혼합물을 수소 가스 분위기(15psi) 하에 20℃에서 14시간 계속 교반하고, 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 화합물 5-4를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 258, 실측값이 258이었다.
제4 스텝
화합물 5-4(400mg, 1.56mmol)를 에탄올(10mL)에 용해시키고, 반응액에 메틸아민(4.78g, 46.2mmol)의 에탄올 용액을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 14시간 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(20mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 화합물 5-5를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 243, 실측값이 243이었다.
제5 스텝
화합물 5-5(150mg, 619㎛ol), 중간체 C(188mg, 619㎛ol)를 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(93mg, 619㎛ol), 탄산칼륨(257mg, 1.86mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 조품을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 200/1 내지 20/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 5-6을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 466, 실측값이 466이었다.
제6 스텝
화합물 5-6(75.0mg, 161㎛ol)을 아세트산(2mL)에 용해시키고, 반응액에 철분(90.0mg, 1.61mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 농축하여 얻어진 조품을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Waters Xbridge 150×25mm×5㎛, 이동상: 10mM의 탄산수소암모늄 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴: 26％-56％, 9분간)에 의해 분리하여, 화합물 5를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 404, 실측값이 404였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.68(s, 1H), 7.69(d, J=4.4Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.90(s, 2H), 6.87-6.79(m, 1H), 6.69-6.61(m, 1H), 4.55(s, 2H), 4.15-4.01(m, 2H), 3.97-3.78(m, 2H), 3.51-3.48(m, 1H), 2.52-2.50(m, 3H), 2.16-1.92(m, 2H)ppm.
실시예 6
합성 반응식
제1 스텝
화합물 6-1(2.23g, 12.3mmol), 브로모아세트산메틸(1.88g, 12.3mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 반응액에 탄산칼륨(1.70g, 12.3mmol)을 첨가하여, 반응액을 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 화합물 6-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 254, 실측값이 254였다.
제2 스텝
화합물 6-2(2.70g, 10.7mmol)를 메탄올(30mL)에 용해시키고, -20℃에서 반응액에 수소화붕소나트륨(448mg, 11.9mmol)을 천천히 첨가하여, 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후에, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(150mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸(60mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하여 감압 농축하였다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 10/1 내지 1/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 6-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M-H]- 254, 실측값이 254였다.
제3 스텝
화합물 6-3(428mg, 1.68mmol), 중간체 A(220mg, 932㎛ol)를 톨루엔(5mL)에 용해시키고, 반응액에 브롬화철(II)(10.1mg, 46.6㎛ol), 황산수소칼륨(127mg, 932㎛ol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후에, 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 200/1 내지 20/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 6-4를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 462, 실측값이 462였다.
제4 스텝
화합물 6-4(150mg, 325㎛ol)를 에탄올(3mL) 및 물(3mL)에 용해시키고, 반응액에 철분(182mg, 3.25mmol), 염화암모늄(348mg, 6.50mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔류물 메탄올/아세트산에틸 혼합액(1/10, 50mL, V/V) 중에 25℃에서 0.5시간 교반하여 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 농축하여 얻어진 조품을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Waters Xbridge 150×25mm×5㎛, 이동상: [10mM의 탄산수소암모늄 수용액-아세토니트릴], 구배: 아세토니트릴: 26％-56％)에 의해 분리하여, 화합물 6을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 400, 실측값이 400이었다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.59(s, 1H), 7.98-7.52(m, 1H), 6.99-6.78(m, 4H), 6.70-6.58(m, 2H), 4.98-4.81(m, 1H), 4.61-4.48(m, 2H), 4.15-3.98(m, 1H), 3.81-3.72(m, 1.5H), 3.38-3.35(m, 0.5H), 2.60-2.52(m, 3H), 2.36-2.10(m, 1.5H), 1.96-1.85(m, 0.5H), 1.52-1.37(m, 3H)ppm.
실시예 7
합성 반응식
제1 스텝
글리시돌(2.59g, 35.0mmol)을 테트라히드로푸란(50mL)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(8.35g, 31.8mmol) 및 화합물 A-1(5.00g, 31.8mmol)을 첨가하여, 온도를 0℃로 낮추고, 아조디카르복실산디에틸(5.54g, 31.8mmol)을 천천히 첨가하여, 15℃에서 2시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(20mL)을 첨가하여, 아세트산에틸로 50mL) 추출하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 1/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 7-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 214, 실측값이 214였다.
제2 스텝
화합물 7-1(4g, 18.8mmol)을 에탄올(20mL) 및 물(40mL)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 철분(5.24g, 93.8mmol) 및 아세트산(20mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액에 물(20mL) 및 아세트산에틸(30mL)을 첨가하여 추출하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 1/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 7-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 184, 실측값이 184였다.
제3 스텝
화합물 7-2(1.40g, 7.64mmol)를 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(2.13mL, 15.3mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(887μL, 11.5mmol)를 첨가하여, 25℃에서 16시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 디클로로메탄(10mL)으로 추출하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 농축하여 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 1/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 7-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 202, 실측값이 202였다.
제4 스텝
요오드화칼륨(395mg, 2.38mmol) 및 메탄 술핀산나트륨(486mg, 4.76mmol)을 화합물 7-3(0.48g, 2.38mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(4mL) 용액에 첨가하여, 100℃에서 마이크로파를 조사하여 1시간 반응시켰다. 포화 염화암모늄(10mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 또한 물(10mL) 및 아세트산에틸(10mL)을 첨가하여 추출하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 농축하여 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 1/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 7-4를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 246, 실측값이 246이었다.
제5 스텝
반응 용기에 화합물 7-4(0.2g, 815㎛ol), 중간체 C(372mg, 1.22mmol), 요오드화나트륨(122mg, 815㎛ol), 탄산칼륨(338mg, 2.45mmol) 및 아세토니트릴(3mL)을 첨가하여, 질소 퍼지를 3회 행하고, 80℃까지 승온시키고, 교반하여 16시간 반응시켰다. 반응액을 그대로 감압 농축하여 화합물 7-5를 얻었다.
제6 스텝
반응 용기에 7-5(0.50g, 1.07mmol), 환원 철분(596mg, 10.7mmol) 및 빙초산(5mL)을 첨가하여, 질소 퍼지를 3회 행하고, 80℃까지 승온시키고, 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액을 규조토로 여과하고, 아세트산에틸(20mL)로 케이크를 세정하고, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 조품을 아세트산에틸(10mL)에 용해시키고, 물(10mL×3)로 세정하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 농축하여 얻어진 조품을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C1875×30mm×3㎛, 이동상: [10mM의 탄산수소암모늄 수용액-아세토니트릴], 구배: 아세토니트릴: 25％-45％, 6분간)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 7을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 407, 실측값이 407이었다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.61(s, 1H), 6.92-6.88(m, 1H), 6.88-6.85(m, 1H), 6.84(s, 1H), 6.70(d, J=9.2Hz, 1H), 6.63-6.58(m, 2H), 4.53(s, 2H), 4.52-4.46(m, 1H), 4.44-4.38(m, 1H), 4.32-4.24(m, 1H), 4.10-4.05(m, 1H), 4.04-3.97(m, 1H), 3.40-3.36(m, 2H), 3.05(s, 3H)ppm.
실시예 8
합성 반응식
제1 스텝
화합물 2-5(0.220g, 0.692mmol), 화합물 5-5(0.168g, 0.692mmol)를 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(149mg, 0.691mmol) 및 탄산칼륨(무수)(286mg, 2.07mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 농축하여 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 8-1을 얻었다. 계산값 [M+H]+ 480, 실측값이 480이었다.
제2 스텝
화합물 8-1(250mg, 2.70mmol)을 아세트산(6mL)에 용해시키고, 반응액에 철분(582mg, 10.4mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 여과하여 농축하고, 물(100mL) 및 탄산수소나트륨(100mL) 포화 용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸(100mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Waters Xbridge 150×25mm×5㎛, 이동상: 10mM의 탄산수소암모늄 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴: 33％-63％, 10분간)에 의해 정제하여, 화합물을 얻고, 또한 SFC(칼럼: DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×30mm×10㎛), 이동상: [초임계 CO2-메탄올], 구배: 메탄올 60％-60％, 4.1분간, 30분간)에 의해 분리하여, 화합물 8a(제1 주피크) 및 8b(제2 주피크)를 얻었다. 화합물을 SFC(칼럼: Chiralpak AS-350×4.6mmI.D., 3㎛, 이동상: 초임계 CO2-0.05％ 디에틸아민의 메탄올 용액, 구배: 0.05％ 디에틸아민의 메탄올 용액: 5％-40％, 유속: 3mL/min, 검출기: DAD, 칼럼 온도: 35℃, 배압: 100Bar)에 의해 e.e.％값을 측정하였다.
화합물 8a: MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 418, 실측값이 418이었다. e.e.％=100％, RT=1.477min. 1HNMR(400MHz, CD3OD)δ6.83-6.81(m, 1H), 6.80-6.78(m, 1H), 6.61-6.51(m, 1H), 6.49-6.42(m, 1H), 4.54(s, 2H), 4.16(d, J=14.4Hz, 1H), 4.09-4.02(m, 1H), 3.87-3.80(m, 1H), 3.77(d, J=14.4Hz, 1H), 3.49-3.42(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.09(d, J=7.6Hz, 2H)ppm.
화합물 8b: MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 418, 실측값이 418이었다. e.e.％=100％, RT=2.443min. 1HNMR(400MHz, CD3OD)δ6.88-6.85(m, 1H), 6.84-6.81(m, 1H), 6.63-6.56(m, 1H), 6.52-6.46(m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.20(d, J=14.4Hz, 1H), 4.13-4.06(m, 1H), 3.91-3.84(m, 1H), 3.81(d, J=14.4Hz, 1H), 3.52-3.46(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.13(d, J=7.6Hz, 2H)ppm.
실시예 9
합성 반응식
제1 스텝
중간체 D(0.50g, 2.09mmol)를 메탄올(3mL)에 용해시키고, 반응액에 에틸아민(471mg, 10.5mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(100mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(100mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조화합물 9-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 239, 실측값이 239였다.
제2 스텝
화합물 9-1(200mg, 839㎛ol) 및 중간체 C(306mg, 1.01mmol)를 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(126mg, 839㎛ol) 및 탄산칼륨(348mg, 2.52mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 화합물 9-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 462, 실측값이 462였다.
제3 스텝
화합물 9-2(300mg, 650㎛ol)를 아세트산(3mL)에 용해시키고, 반응액에 철분(363mg, 6.50mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(10mL) 및 탄산수소나트륨(20mL) 포화 용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 1회 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 농축하여 얻어진 조품을 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Waters Xbridge 150×25mm×5㎛, 이동상: 10mM의 탄산수소암모늄 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴: 32％-62％, 10분간)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 9를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 400, 실측값이 400이었다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.62(s, 1H), 8.02-7.93(m, 1H), 6.97-6.76(m, 3H), 6.72-6.62(m, 1H), 6.61-6.51(m, 1H), 6.51-6.41(m, 1H), 4.53(s, 2H), 4.45-4.25(m, 2H), 4.19(d, J=9.8Hz, 1H), 4.11-3.97(m, 1H), 3.87-3.74(m, 1H), 3.15-2.96(m, 2H), 2.42-2.20(m, 2H), 0.99(t, J=7.2Hz, 3H)ppm.
실시예 10
합성 반응식
제1 스텝
중간체 D(500mg, 2.09mmol), 중간체 B(920mg, 2.72mmol)를 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(313mg, 2.09mmol) 및 탄산칼륨(867mg, 6.27mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 200/1 내지 8/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 10-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 497, 실측값이 497이었다.
제2 스텝
화합물 10-1(900mg, 1.81mmol)을 아세트산(10mL)에 용해시키고, 반응액에 철분(1.01g, 18.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여액을 아세트산에틸(250mL)로 희석하고, 탄산수소나트륨(250mL×2) 포화 용액 및 포화 식염수(250mL)로 세정하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 조화합물 10-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 435, 실측값이 435였다.
제3 스텝
화합물 10-2(0.500g, 1.15mmol)를 메탄올(5mL)에 용해시키고, 수산화리튬1수화물(386mg, 9.20mmol)을 물(1mL)에 용해시켜 반응액에 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여, 1M 염산으로 pH가 4가 되도록 조정하고, 아세트산에틸(20mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조화합물 10-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 407, 실측값이 407이었다.
제4 스텝
화합물 10-3(60.0mg, 0.148mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, 반응액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(28.7mg, 0.177mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 교반하였다. 그 후, 반응액에 아세트아미드옥심(32.3mg, 0.442mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 교반한 후, 반응액을 80℃에서 11시간 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(20mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 박층 크로마토그래피(전개 용매: 석유 에테르/아세트산에틸/에탄올, 4/3/1, V/V/V)에 의해 분리하여, 화합물 10을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 445, 실측값이 445였다. 1HNMR(400MHz, CD3OD)δ6.89(s, 1H), 6.74-6.64(m, 2H), 6.63-6.52(m, 2H), 4.63(s, 2H), 4.34-4.17(m, 3H), 4.11-4.02(m, 1H), 3.92-3.82(m, 1H), 3.05(d, J=6.8Hz, 2H), 2.27(s, 3H)ppm.
실시예 11
합성 반응식
제1 스텝
반응 용기에 7-2(0.2g, 1.09mmol), 중간체 C(498mg, 1.64mmol), 요오드화나트륨(164mg, 1.09mmol), 탄산칼륨(453mg, 3.28mmol) 및 아세토니트릴(3mL)을 첨가하여, 질소 퍼지를 3회 행하고, 질소 분위기 하에 80℃까지 승온시키고, 교반하여 16시간 반응시켰다. 반응액을 물(10mL)에 투입하여, 아세트산에틸(10mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 조화합물 11-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 407, 실측값이 407이었다.
제2 스텝
반응 용기에 화합물 11-1(0.5g, 1.23mmol), 철분(68.7mg, 1.23mmol) 및 아세트산(5mL)을 첨가하여, 질소 퍼지를 3회 행하고, 질소 분위기 하에 80℃까지 승온시키고, 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액을 규조토로 여과하고, 아세트산에틸(20mL)로 케이크를 세정하고, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸(10mL)에 용해시키고, 물(10mL×3)로 세정하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C1875×30mm×3㎛, 이동상: 10mM의 탄산수소암모늄 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴: 25％-50％, 6분간)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 11을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 344, 실측값이 344였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.61(s, 1H), 6.94-6.87(m, 1H), 6.86-6.79(m, 2H), 6.65-6.59(m, 1H), 6.54-6.46(m, 1H), 6.42-6.34(m, 1H), 4.94-4.91(m, 1H), 4.53(s, 2H), 4.47-4.34(m, 2H), 3.97-3.92(m, 1H), 3.50-3.43(m, 1H), 3.40-3.30(m, 2H)ppm.
실시예 12
합성 반응식
제1 스텝
반응 용기에 중간체 D(720mg, 3.01mmol), 중간체 C(763mg, 2.51mmol), 탄산칼륨(1.04g, 7.52mmol), 요오드화나트륨(376mg, 2.51mmol) 및 아세토니트릴(10mL)을 첨가하여, 80℃까지 승온시켜 5시간 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 20/1 내지 2/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 12-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 463, 실측값이 463이었다.
제2 스텝
반응 용기에 화합물 12-1(1g, 2.16mmol), 철분(1.09g, 19.5mmol) 및 아세트산(10mL)을 첨가하여, 질소 퍼지를 3회 행하고, 80℃까지 승온시키고, 교반하여 16시간 반응시켰다. 반응액을 감압 여과하고, 여과 후에 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸(25mL)을 첨가하여, 0.5시간 교반하고, 포화 탄산나트륨 용액(15mL)으로 세정하였다. 유기상을 감압 농축하여 조화합물 12-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 401, 실측값이 401이었다.
제3 스텝
화합물 12-2(920mg, 2.30mmol)를 테트라히드로푸란(6mL) 및 물(6mL)에 용해시키고, 수산화리튬(275mg, 11.5mmol)을 첨가하여, 반응액을 20℃에서 교반하여 2시간 반응시켰다. 물(30mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸(20mL×2)로 추출하고, 수상을 첨가하여 1M 염산수 용액으로 pH가 약 4가 되도록 조정하고, 아세트산에틸(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조화합물 12-3을 얻었다.
제4 스텝
화합물 12-3(250mg, 671㎛ol)을 N,N-디메틸포름아미드(2.5mL)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(131mg, 806㎛ol)을 첨가하여, 반응액을 20℃에서 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액에 12-4(149mg, 2.01mmol)를 첨가하여, 반응액을 20℃에서 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액을 80℃까지 승온시켜 14시간 교반하여 계속 반응시켰다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸(20mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 또한 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸, 2/1 내지 1/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 12를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 411, 실측값이 411이었다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.59(s, 1H), 6.91-6.83(m, 1H), 6.82-6.74(m, 2H), 6.70(d, J=8.8Hz, 1H), 6.64-6.59(m, 2H), 4.53(s, 2H), 4.41-4.21(m, 3H), 4.04(d, J=10.8Hz, 1H), 3.92(t, J=6.8Hz, 1H), 3.07(d, J=6.8Hz, 2H), 2.27(s, 3H)ppm.
실시예 13
합성 반응식
화합물 12-3(50mg, 134㎛ol)을 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(65mg, 403㎛ol)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 교반하여 0.5시간 반응시켰다. 반응액에 시클로프로필아민(31mg, 571㎛ol)을 첨가하고, 반응액을 계속 교반하여 1.5시간 반응시켰다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 또한 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Waters Xbridge 150×25mm×5㎛, 이동상: 10mM의 탄산수소암모늄 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴: 28％-58％, 8분간)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 13을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 412, 실측값이 412였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.60(s, 1H), 8.01(d, J=4.0Hz, 1H), 6.91-6.86(m, 1H), 6.85-6.79(m, 2H), 6.64(dd, J=2.8, 9.6Hz, 1H), 6.59-6.51(m, 1H), 6.48-6.42(m, 1H), 4.53(s, 2H), 4.42-4.24(m, 2H), 4.18(d, J=9.6Hz, 1H), 4.03(dd, J=1.8, 10.8Hz, 1H), 2.64-2.53(m, 2H), 2.37-2.21(m, 2H), 0.63-0.55(m, 2H), 0.39-0.30(m, 2H)ppm.
실시예 14
합성 반응식
제1 스텝
화합물 E-2(3.00g, 16.4mmol) 및 중간체 C(5.48g, 18.0mmol)를 아세토니트릴(40mL)에 용해시키고, 요오드화나트륨(2.45g, 16.4mmol) 및 탄산칼륨(6.79g, 49.1mmol)을 첨가하고, 반응액을 80℃에서 교반하여 12시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸, 8/1 내지 1/2, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 14-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 407, 실측값이 407이었다.
제2 스텝
화합물 14-1(6.4g, 15.8mmol) 및 트리페닐포스핀(6.2g, 23.6mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(64mL)에 용해시키고, 20℃에서 N-브로모숙신산이미드(4.20g, 23.6mmol)를 첨가하였다. 반응액을 50℃에서 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액에 물(600mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸(200mL×2)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수(200mL×2)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸, 8/1 내지 4/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 14-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 469, 471, 실측값이 469, 471이었다.
제3 스텝
화합물 14-2(200mg, 426㎛ol) 및 14-3(108mg, 1.28mmol)을 아세토니트릴(4mL)에 용해시키고, 탄산나트륨(70.8mg, 852㎛ol)을 첨가하고, 반응액을 70℃에서 교반하여 12시간 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸, 1/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 14-4를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 473, 실측값이 473이었다.
제4 스텝
화합물 14-4(50mg, 106㎛ol)를 빙초산(2mL)에 용해시키고, 철분(59mg, 1.06mmol)을 첨가하고, 반응액을 80℃에서 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 박층 크로마토그래피(전개 용매: 디클로로메탄/메탄올, 20/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 14를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 411, 실측값이 411이었다. 1HNMR(400MHz, CDCl3)δ6.88-6.83(m, 1H), 6.80-6.69(m, 3H), 6.67-6.56(m, 2H), 4.66(d, J=7.2Hz, 2H), 4.55(s, 2H), 4.31-4.14(m, 3H), 4.07-3.95(m, 2H), 2.42(s, 3H)ppm.
실시예 15
합성 반응식
제1 스텝
화합물 12-3(680mg, 1.83mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 반응액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(355mg, 2.19mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 교반한 후, 화합물 15-1(723mg, 5.48mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 교반한 후, 온도를 80℃까지 승온시켜 14시간 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(20mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸, 5/1 내지 1/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 15-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 469, 실측값이 469였다.
제2 스텝
화합물 15-2(600mg, 1.28mmol)를 테트라히드로푸란(3mL) 및 무수에탄올(15mL)에 용해시키고, 반응액에 수소화붕소나트륨(97.0mg, 2.56mmol)을 수회로 나누어 첨가하여, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 교반한 후, 반응액에 포화 염화암모늄 용액(100mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(60mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C1875×30mm×3㎛, 이동상: 0.225％의 포름산 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴 40％-50％, 7min)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 15를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 427, 실측값이 427이었다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.58(s, 1H), 6.89-6.85(m, 1H), 6.81-6.76(m, 2H), 6.73-6.68(m, 1H), 6.64-6.59(m, 2H), 5.71-5.57(m, 1H), 4.53(s, 2H), 4.49(d, J=4.4Hz, 2H), 4.41-4.34(m, 1H), 4.33-4.21(m, 2H), 4.08-4.02(m, 1H), 3.95(s, 1H), 3.12(d, J=6.8Hz, 2H)ppm.
실시예 16
합성 반응식
제1 스텝
화합물 10-3(200mg, 492mmol) 및 아세트 히드라지드(182mg, 2.46mmol)를 아세트산에틸(5mL)에 용해시키고, 반응액에 프로필포스폰산무수물 50％ 아세트산에틸 용액(1.56g, 2.46mmol) 및 트리에틸아민(249mg, 2.46mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(20mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후에 감압 농축하여 조화합물 16-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 463, 실측값이 463이었다.
제2 스텝
화합물 16-1(200mg, 432㎛ol)을 아세토니트릴(3mL)에 용해시키고, 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민(168mg, 1.30mmol), p-톨루엔술포닐클로라이드(165mg, 864㎛ol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(20mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후에 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Waters Xbridge 150×25mm×10㎛, 이동상: 0.225％ 포름산 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴 38％-38％, 2min)에 의해 분리하여, 화합물 16을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 445, 실측값이 445였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.84-10.72(m, 1H), 6.99-6.89(m, 1H), 6.79-6.67(m, 2H), 6.67-6.55(m, 2H), 4.70-4.62(m, 2H), 4.40-4.21(m, 3H), 4.14-4.02(m, 1H), 3.94-3.84(m, 1H), 3.08-2.92(m, 2H), 2.42-2.36(m, 3H)ppm.
실시예 17
합성 반응식
제1 스텝
수소화알루미늄리튬(209mg, 5.52mmol)을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시키고, 화합물 10-2(2.00g, 4.60mmol)를 테트라히드로푸란(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 질소 보호 하에 반응액에 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(100mL)을 첨가하여, 2M 염산으로 pH 2가 되도록 조정하고, 아세트산에틸(100mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후에 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 2/1 내지 1/2, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 17-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 393, 실측값이 393이었다.
제2 스텝
화합물 17-1(200mg, 489㎛ol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 반응액에 데스마틴 산화제(311mg, 733㎛ol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액(30mL) 및 포화 아황산나트륨 용액(30mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후에 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 5/1 내지 1/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 17-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 391, 실측값이 391이었다.
제3 스텝
화합물 17-2(260mg, 665㎛ol), (1-디아조-2-옥소프로필)포스폰산디메틸(256mg, 1.33mmol)을 메탄올(5mL)에 용해시키고, 반응액에 탄산칼륨(276mg, 2.00mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(20mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후에 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 박층 크로마토그래피(전개 용매: 석유 에테르/아세트산에틸, 1/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 17-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 387, 실측값이 387이었다.
제4 스텝
화합물 17-3(200mg, 517㎛ol), 무수황산구리(82.5mg, 517mmol) 및 L-아스코르브산나트륨(205mg, 1.03mmol)을 tert-부탄올(15mL) 및 물(5mL)에 용해시키고, 20℃에서 반응액에 아지드트리메틸실란(179mg, 1.55mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(100mL)을 첨가하여, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 pH가 8이 되도록 조정하고, 아세트산에틸(100mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 박층 크로마토그래피(전개 용매: 디클로로메탄/메탄올, 10/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 17을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 430, 실측값이 430이었다. 1HNMR(400MHz, CD3OD)δ7.64-7.48(m, 1H), 7.03-6.88(m, 1H), 6.83-6.70(m, 1H), 6.67-6.46(m, 3H), 4.64(s, 2H), 4.28(s, 2H), 4.21-4.13(m, 1H), 4.09-4.01(m, 1H), 3.71-3.61(m, 1H), 3.02-2.88(m, 2H)ppm.
실시예 18
합성 반응식
제1 스텝
화합물 3-5(300mg, 1.25mmol) 및 중간체 D(444mg, 2.72mmol)를 아세토니트릴(3mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(188mg, 1.25mmol) 및 탄산칼륨(520mg, 3.76mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 화합물 18-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 481, 실측값이 481이었다.
제2 스텝
화합물 18-1(500mg, 1.04mmol)을 아세트산(5mL)에 용해시키고, 반응액에 철분(581mg, 10.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 박층 크로마토그래피(전개 용매: 석유 에테르/아세트산에틸, 1/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 18-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 419, 실측값이 419였다.
제3 스텝
화합물 18-2(370mg, 884㎛ol)를 메탄올(3mL)에 용해시키고, 수산화리튬1수화물(297mg, 7.07mmol)을 물(0.5mL)에 용해시켜 반응액에 첨가하여, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여, 1M 염산으로 pH가 약 3이 되도록 조정하고, 아세트산에틸(20mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조화합물 18-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 391, 실측값이 391이었다.
제4 스텝
화합물 18-3(300mg, 769㎛ol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 반응액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(150mg, 922㎛ol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응액에 아세트아미드옥심(114mg, 1.54mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 80℃에서 11시간 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Waters Xbridge 150×25mm×10㎛, 이동상: 0.225％ 포름산 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴 42％-72％, 10min)에 의해 분리하여, 화합물 18을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 429, 실측값이 429였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.94-10.65(m, 1H), 6.81-6.67(m, 2H), 6.67-6.54(m, 3H), 4.68-4.57(m, 2H), 4.37-4.21(m, 3H), 4.13-4.03(m, 1H), 3.97-3.89(m, 1H), 3.13-3.01(m, 2H), 2.31-2.22(m, 3H)ppm.
실시예 19
합성 반응식
제1 스텝
화합물 19-1(3.00g, 21.4mmol)을 황산(25mL)에 용해시키고, -20℃에서 65％의 질산 용액(4.7g, 48.5mmol)을 황산(5mL)에 용해시켜 반응액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 300mL의 빙수를 첨가하여, 혼합액을 여과하고, 케이크를 수집하여 건조시켜 조화합물 19-2를 얻었다.
제2 스텝
화합물 19-2(2.10g, 11.3mmol)를 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시키고, 20℃에서 수소화붕소나트륨(1.00g, 26.4mmol)을 물(5mL)에 용해시켜 반응액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 2M의 염산으로 pH가 약 3이 되도록 조정하고, 물(50mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조화합물 19-3을 얻었다.
제3 스텝
화합물 19-3(1.90g, 10.2mmol), 브로모아세트산메틸(2.33g, 15.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 반응액에 탄산칼륨(2.11g, 15.2mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응액에 물(100mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(100mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 조화합물 19-4를 얻었다.
제4 스텝
화합물 19-4(2.70g, 10.4mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시키고, 0℃에서 반응액에 3브롬화인(3.10g, 11.5mmol)을 천천히 적하하고, 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응액에 물(100mL)을 첨가하여 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH가 약 7이 되도록 조정하고, 디클로로메탄(100mL×2)으로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 20/1 내지 10/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 19-5를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 322, 324, 실측값이 322, 324였다.
제5 스텝
중간체 D(150mg, 627㎛ol), 화합물 19-5(242mg, 752㎛ol)를 아세토니트릴(3mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(94.0mg, 627㎛ol) 및 탄산칼륨(260mg, 1.88mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 화합물 19-6을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 481, 실측값이 481이었다.
제6 스텝
화합물 19-6(400mg, 833㎛ol)을 아세트산(5mL)에 용해시키고, 반응액에 철분(465mg, 8.33mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 규조토에 통과하여 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 조생성물에 물(20mL) 및 탄산수소나트륨 포화 용액(20mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 박층 크로마토그래피(전개 용매: 석유 에테르/아세트산에틸, 2/1, V.V)에 의해 분리하여, 화합물 19-7을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 419, 실측값이 419였다.
제7 스텝
화합물 19-7(250mg, 598㎛ol)을 메탄올(3mL)에 용해시키고, 수산화리튬1수화물(201mg, 4.78mmol)을 물(0.5mL)에 용해시켜 반응액에 첨가하여, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여, 2M 염산으로 pH가 약 4가 되도록 조정하고, 반응액을 여과하고, 케이크를 감압 농축하여 조화합물 19-8을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 391, 실측값이 391이었다.
제8 스텝
화합물 19-8(160mg, 410㎛ol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 반응액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(79.8mg, 492㎛ol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응액에 아세트아미드옥심(60.7mg, 820㎛ol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 11시간 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 박층 크로마토그래피(전개 용매: 석유 에테르/아세트산에틸, 1/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 19를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 429, 실측값이 429였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.68-10.42(m, 1H), 6.93-6.84(m, 1H), 6.80-6.70(m, 2H), 6.70-6.58(m, 2H), 4.60-4.52(m, 2H), 4.46-4.24(m, 3H), 4.08-3.99(m, 1H), 3.98-3.90(m, 1H), 3.14-3.03(m, 2H), 2.33-2.19(m, 3H)ppm.
실시예 20
합성 반응식
제1 스텝
화합물 19-4(50.0g, 833㎛ol) 및 철분(86.2g, 1.54mmol)을 에탄올(500mL)에 용해시키고, 염화암모늄(82.6g, 1.54mmol)을 물(150mL)에 용해시켜 반응액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 규조토에 통과하여 여과하고, 여액에 물(1L)을 첨가하여, 아세트산에틸로(1L×3) 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조화합물 20-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 198, 실측값이 198이었다.
제2 스텝
화합물 20-1(35.0g, 178mmol)을 디클로로메탄(400mL)에 용해시키고, 0℃에서 반응액에 3브롬화인(57.7g, 213mmol)을 천천히 적하하고, 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응액에 물(400mL)을 첨가하여 희석하고, 디클로로메탄(300mL×4)으로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품에 아세트산에틸(600mL)을 첨가하여, 25℃에서 30분간 교반하여 여과하고, 케이크를 건조시켜 화합물 20-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 260, 262, 실측값이 260, 262였다.
제3 스텝
화합물 20-2(18.3g, 70.4mmol) 및 중간체 E(11.0g, 47.0mmol)를 아세토니트릴(220mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(7.04g, 47.0mmol) 및 탄산수소나트륨(7.89g, 93.9mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 75℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 10/1 내지 1/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 20을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 414, 실측값이 414였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.60-10.43(m, 1H), 7.89-7.72(m, 2H), 6.92-6.82(m, 1H), 6.80-6.69(m, 2H), 6.69-6.59(m, 1H), 6.58-6.47(m, 1H), 4.64-4.44(m, 4H), 4.38-4.26(m, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 4.06-3.95(m, 2H), 3.90-3.79(m, 1H)ppm.
실시예 21
합성 반응식
제1 스텝
화합물 14-2(750mg, 1.60mmol)를 아세트산(8mL)에 용해시키고, 반응액에 철분(893mg, 16.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 규조토에 통과하여 여과하고, 아세트산에틸(50mL)로 케이크를 세정하였다. 여액에 탄산수소나트륨 포화 용액(50mL×2)을 첨가하여 세정하고, 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후에 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 20/1 내지 5/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 21-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 407, 409, 실측값이 407, 409였다.
제2 스텝
화합물 21-1(200mg, 491㎛ol) 및 1H-1,2,3-트리아졸(170mg, 18.0mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(73.6mg, 491㎛ol) 및 탄산칼륨(204mg, 1.47mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 농축하여 얻어진 조품을 박층 크로마토그래피(전개 용매: 석유 에테르/아세트산에틸, 1/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 21을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 396, 실측값이 396이었다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.66-10.48(m, 1H), 7.90-7.71(m, 2H), 6.90-6.81(m, 1H), 6.78-6.68(m, 3H), 6.66-6.57(m, 1H), 6.57-6.49(m, 1H), 4.63-4.43(m, 4H), 4.31-4.21(m, 1H), 4.20-4.11(m, 1H), 4.07-3.93(m, 2H), 3.92-3.79(m, 1H)ppm.
실시예 22
합성 반응식
제1 스텝
화합물 22-1(25.0g, 147mmol)을 아세트산(400mL)에 용해시키고, 액체 브롬(8.33mL, 162mmol)을 아세트산(40mL)에 용해시켜 혼합한 후에, 반응액에 첨가하여, 반응액을 20℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 물(2.5L)에 투입하여 여과하고, 얻어진 케이크를 건조시킨 후에 조화합물 22-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 249, 251, 실측값이 249, 251이었다.
제2 스텝
화합물 22-2(22.5g, 90.4mmol)를 아세트산(160mL) 및 트리플루오로아세트산(80mL)에 용해시키고, 또한 질산(8.36mL, 121mmol, 65％ 순도)을 첨가하여, 20℃에서 2시간 반응시켰다. 반응액에 물(500mL)을 첨가하여 여과하고, 케이크를 건조시켜 조화합물 22-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M-H]- 292, 294, 실측값이 292, 294였다.
제3 스텝
화합물 22-3(86g, 292mmol)을 에탄올(800mL)에 용해시키고, 젖은 팔라듐/탄소(15g, 57.5mmol, 10％ 함유량)를 첨가하여, 수소 가스 분위기(50psi) 하에 25℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축하여 조화합물 22-4를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 186, 실측값이 186이었다.
제4 스텝
화합물 22-4(54g, 292mmol) 및 탄산칼륨(121g, 875mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(600mL)에 용해시키고, 0℃에서 클로로아세틸클로라이드(25.5mL, 321mmol)를 첨가하여, 20℃에서 5시간 반응시켰다. 반응액에 물(1.5L)을 첨가하여, 10분간 교반한 후에 여과하고, 케이크를 건조시켜 조화합물 22-5를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 226, 실측값이 226이었다.
제5 스텝
화합물 22-5(40g, 178mmol)를 메탄올(350mL)에 용해시키고, 수산화리튬1수화물(29.8g, 711mmol)을 물(150mL)에 용해시켜 혼합한 후에, 반응액에 첨가하여, 반응액을 20℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물(1.5L)을 첨가하여, 농염산으로 pH가 약 1이 되도록 조정하여 여과하고, 케이크를 건조시켜 조화합물 22-6을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 212, 실측값이 212였다.
제6 스텝
화합물 22-6(16g, 75.8mmol)을 아세토니트릴(400mL)에 용해시키고, 반응액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(24.6g, 152mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 교반하였다. 수소화붕소나트륨(5.76g, 152mmol)을 물(130mL)에 용해시켜 반응액에 천천히 적하하고, 반응액을 20℃에서 2시간 교반하였다. 농염산으로 pH가 2 내지 3이 되도록 조정하고, 물(500mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(400+300mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 수산화나트륨 용액(1M, 100mL)에 용해시키고, 염산으로 pH가 약 7이 되도록 조정하여 여과하고, 케이크를 건조시켜 조화합물 22-7을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 198, 실측값이 198이었다.
제7 스텝
화합물 22-7(15g, 70.0mmol)을 디클로로메탄(400mL)에 용해시키고, 0℃에서 반응액에 3브롬화인(22.7g, 84.0mmol)을 첨가하여, 반응액을 20℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(200mL)을 첨가하여 여과하고, 여액에 대하여 액체를 분리한 후, 유기상을 농축하여 잔류물을 얻고, 케이크와 합병하여 건조시킨 후에, 조화합물 22-8을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 260, 262, 실측값이 260, 262였다.
제8 스텝
중간체 F(10g, 40.1mmol)를 아세토니트릴(200mL)에 용해시키고, 반응액에 탄산칼륨(11.1g, 80.2mmol), 요오드화나트륨(6.01g, 40.1mmol)을 첨가하고, 이어서 화합물 22-8(13.6g, 52.2mmol)을 첨가하여, 반응액을 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/디클로로메탄, 3/1 내지 0/1, V/V)에 의해 분리하여 유상물을 얻고, 아세트산에틸/n-헵탄(2V/15V)으로 30분간 교반하여 여과하고, 케이크를 건조시켜 화합물 22를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 429, 실측값이 429였다. 1HNMR(400MHz, CD3OD)δ6.87-6.82(m, 2H), 6.73-6.70(m, 1H), 6.62-6.58(m, 2H), 4.60(s, 2H), 4.37-4.26(m, 3H), 4.03-3.99(m, 1H), 3.88-3.84(m, 1H), 3.01(d, J=7.2Hz, 2H), 2.27(s, 3H).
실시예 23
합성 반응식
제1 스텝
화합물 23-1(1g, 4.83mmol)을 테트라히드로푸란(10mL), 물(10mL) 및 메탄올(10mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 반응액에 수산화리튬(1.16g, 48.3mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(50mL)을 첨가한 후, 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하고, 수상을 1M의 염산 용액으로 pH가 약 4가 되도록 조정하고, 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 조화합물 23-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 194, 실측값이 194였다.
제2 스텝
화합물 23-2(500mg, 2.59mmol)를 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 반응액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(839mg, 5.18mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 교반하고, 또한 반응액에 물(5mL)에 용해된 중수소화붕소나트륨(195mg, 5.18mmol)을 첨가하여, 20℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(50mL)을 첨가하여, 반응액을 1M의 염산 용액으로 pH가 약 4가 되도록 조정하고, 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 조화합물 23-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 182, 실측값이 182였다.
제3 스텝
화합물 23-3(100mg, 0.55mmol)을 디클로로메탄(무수)(3mL)에 용해시키고, 0℃에서 반응액에 3브롬화인 용액(164mg, 0.60mmol)을 천천히 적하하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 빙수(50mL)를 첨가하여, 아세트산에틸(40mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 조화합물 23-4를 얻었다.
제4 스텝
화합물 23-4(102mg, 0.42mmol) 및 중간체 F(69mg, 0.28mmol)를 아세토니트릴(1.5mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(42mg, 0.42mmol) 및 탄산칼륨(무수)(115mg, 0.84mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과한 후에 감압 농축하고, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸, 20/1 내지 2/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 23을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 413, 실측값이 413이었다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.59(s, 1H), 6.91-6.85(m, 1H), 6.82-6.75(m, 2H), 6.70(d, J=8.8Hz, 1H), 6.65-6.58(m, 2H), 4.53(s, 2H), 4.36-4.24(m, 1H), 4.11-3.97(m, 1H), 3.96-3.86(m, 1H), 3.07(d, J=6.8Hz, 2H), 2.27(s, 3H)ppm.
실시예 24
합성 반응식
제1 스텝
화합물 E-2(0.40mg, 2.18mmol) 및 화합물 20-2(0.68g, 2.62mmol)를 아세토니트릴(15mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(327mg, 2.18mmol) 및 무수탄산나트륨(0.91g, 6.55mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸, 20/1 내지 2/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 24-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 363, 실측값이 363이었다.
제2 스텝
화합물 24-1(1.06g, 2.31mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 반응액에 트리페닐포스핀(0.91g, 3.47mmol)을 첨가한 후, 0℃의 조건 하에서 N-브로모숙신산이미드(0.62g, 3.47mmol)를 수회로 나누어 첨가하여, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(100mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(100mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸, 200/1 내지 5/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 24-2를 얻었다.
제3 스텝
화합물 24-2(100mg, 0.24mmol) 및 화합물 14-3(59.3mg, 0.71mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 용해시키고, 반응액에 무수탄산나트륨(39.0mg, 0.47mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(30mL)을 첨가한 후에 아세트산에틸(20mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후에 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸, 5/1 내지 1/1, V/V)에 제공하여, 화합물 24를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 429, 실측값이 429였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.55(s, 1H), 6.87(d, J=10.6Hz, 1H), 6.79-6.74(m, 1H), 6.72-6.62(m, 3H), 4.71(d, J=6.0Hz, 1H), 4.66-4.59(m, 1H), 4.56(s, 2H), 4.37-4.26(m, 2H), 4.10-3.97(m, 3H), 2.40(s, 3H)ppm.
실시예 25
합성 반응식
제1 스텝
화합물 10-3(830mg, 2.04mmol) 및 4-메틸모르폴린(289mg, 2.86mmol, 314μL)을 테트라히드로푸란(8mL)에 용해시키고, 클로로포름산이소부틸(334mg, 2.45mmol, 322μL)을 첨가하고, 또한 암모니아수(511mg, 4.08mmol, 561μL, 28％ 순도)를 첨가하고, 반응액을 0℃에서 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100:1 내지 20:1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 25-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 406, 실측값이 406이었다.
제2 스텝
화합물 25-1(460mg, 1.13mmol)의 아세토니트릴(5mL)과 물(5mL)의 혼합 용액에 염화팔라듐(II)(60.3mg, 340㎛ol)을 첨가하고, 반응액을 50℃에서 교반하여 5시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100:1 내지 20:1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 25-2를 얻었다.
제3 스텝
화합물 25-2(440mg, 1.13mmol) 및 염산히드록실아민(315mg, 4.54mmol)을 에탄올(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(689mg, 6.81mmol, 948μL)을 첨가하고, 반응액을 80℃에서 교반하여 3시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100:1 내지 10:1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 25-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 421, 실측값이 421이었다.
제4 스텝
화합물 25-3(120mg, 285㎛ol) 및 아세트산에틸(75.4mg, 855㎛ol, 83.8μL)을 디메틸술폭시드(2mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(34.2mg, 855㎛ol)을 첨가하고, 반응액을 15℃에서 교반하여 2시간 반응시켰다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(10mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 또한 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C1875×30mm×3㎛, 이동상: 10mM의 탄산수소암모늄 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴 32％-62％, 8min)에 의해 분리하여, 화합물 25를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 445, 실측값이 445였다. 1HNMR(400MHz, CD3OD)δ6.95-6.91(m, 1H), 6.77-6.73(m, 1H), 6.68-6.52(m, 3H), 4.65(s, 2H), 4.36-4.21(m, 3H), 4.07(dd, J=2.0, 11.0Hz, 1H), 3.83-3.74(m, 1H), 2.96-2.82(m, 2H), 2.50(s, 3H)ppm.
실시예 26
합성 반응식
제1 스텝
화합물 25-2(200mg, 516㎛ol), 아지드트리메틸실란(238mg, 2.06mmol, 271μL) 및 산화디부틸주석(20mg, 80.3㎛ol)을 톨루엔(3mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 분위기 하에 10℃에서 14시간 교반하여 반응시켰다. 반응액에 먼저 포화 KF 수용액(20mL)을 첨가하고, 적어도 1시간 교반하고, 또한 포화 탄산수소나트륨(50mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸(2:1) 내지 디클로로메탄/메탄올(20:1), V/V)에 의해 분리하여, 화합물 26-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 431, 실측값이 431이었다.
제2 스텝
화합물 26-1(50mg, 116㎛ol), 요오드메탄(165mg, 1.16mmol, 72.3μL) 및 트리에틸아민(58.7mg, 580㎛ol, 80.8μL)을 아세토니트릴(1mL)에 용해시키고, 반응액을 85℃에서 교반하여 0.5시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 박층 크로마토그래피(전개 용매: 디클로로메탄/메탄올, 10/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 26을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 445, 실측값이 445였다. 1HNMR(400MHz, CDCl3)δ9.51(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.69-6.59(m, 2H), 6.56-6.45(m, 2H), 4.69(s, 2H), 4.32-4.21(m, 6H), 4.09(dd, J=2.0, 11.0Hz, 1H), 3.84-3.71(m, 1H), 3.18-3.05(m, 2H)ppm.
실시예 27
합성 반응식
제1 스텝
화합물 12-3(220mg, 591㎛ol) 및 4-메틸모르폴린(83.7mg, 827mmol, 91.0μL)을 테트라히드로푸란(6mL)에 용해시키고, 클로로포름산이소부틸(96.8mg, 709㎛ol, 93.1μL)을 첨가하고, 또한 암모니아수(148mg, 1.18mmol, 163μL, 28％ 순도)를 첨가하고, 반응액을 0℃에서 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100:1 내지 20:1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 27-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 372, 실측값이 372였다.
제2 스텝
화합물 27-1(260mg, 1.13mmol)의 아세토니트릴(5mL)과 물(5mL)의 혼합 용액에 염화팔라듐(II)(37.2mg, 210㎛ol)을 첨가하고, 반응액을 50℃에서 교반하여 11시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100:1 내지 20:1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 27-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 354, 실측값 354였다.
제3 스텝
화합물 27-2(230mg, 651㎛ol), 아지드트리메틸실란(300mg, 2.60mmol, 342μL) 및 산화디부틸주석(110mg, 442㎛ol)을 톨루엔(5mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 분위기 하에 80℃에서 교반하여 30시간 반응시켰다. 반응액에 먼저 포화 KF 수용액(20mL)을 첨가하여, 적어도 1시간 교반하고, 또한 포화 탄산수소나트륨 용액(50mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸(2:1) 내지 디클로로메탄/메탄올(20:1), V/V)에 의해 분리하여, 화합물 27-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 397, 실측값이 397이었다.
제4 스텝
화합물 27-3(200mg, 505㎛ol) 및 트리메틸실릴디아조메탄(2M, 706㎛ol, 353μL)을 테트라히드로푸란(2mL) 및 메탄올(0.5mL)에 용해시키고, 반응액을 10℃에서 교반하여 0.5시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 박층 크로마토그래피(전개 용매: 디클로로메탄/메탄올, 10/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 27을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 411, 실측값이 411이었다. 1HNMR(400MHz, CDCl3)δ8.04(s, 1H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.88-6.82(m, 1H), 6.73-6.60(m, 2H), 6.60-6.48(m, 2H), 4.61(s, 2H), 4.36-4.24(m, 6H), 4.17-3.98(m, 1H), 3.92-3.70(m, 1H), 3.22-3.08(m, 2H)ppm.
실시예 28
합성 반응식
제1 스텝
염산히드록실아민(500mg, 7.20mmol)의 메탄올(5mL) 용액에 나트륨메톡시드(400mg, 7.41mmol)를 첨가하여, 반응액을 0℃에서 1시간 교반하고, 또한 화합물 28-1(430mg, 9.77mmol, 0.51mL)을 첨가하여, 반응액을 15℃까지 승온시키고 교반하여 15시간 반응시키고, 또한 40℃까지 승온시키고 교반하여 4시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품에 아세트산에틸(50mL×3)을 첨가하여, 유기상을 합병하고, 유기상을 감압 농축하여 조화합물 28-2를 얻었다.
제2 스텝
화합물 12-3(300mg, 806㎛ol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(157mg, 967㎛ol)을 첨가하고, 반응액을 15℃에서 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액에 28-2(182mg, 2.36mmol)을 첨가하고, 반응액을 15℃에서 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액을 90℃까지 승온시켜 계속 교반하여 64시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 박층 크로마토그래피(전개 용매: 석유 에테르/아세트산에틸, 1/2, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 28을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 414, 실측값이 414였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.59(s, 1H), 6.92-6.83(m, 1H), 6.83-6.75(m, 2H), 6.74-6.67(m, 1H), 6.65-6.57(m, 2H), 4.53(s, 2H), 4.40-4.21(m, 3H), 4.04(dd, J=2.2, 11.0Hz, 1H), 3.98-3.86(m, 1H), 3.08(d, J=6.8Hz, 2H)ppm.
실시예 29
합성 반응식
제1 스텝
화합물 19-8(95mg, 243㎛ol)을 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해시키고, 1,1'-디카르보닐이미다졸(48mg, 296㎛ol)을 첨가하고, 반응액을 15℃에서 교반하여 1시간 반응시켰다. 또한 화합물 28-2(60mg, 778㎛ol)를 첨가하고, 반응액을 15℃에서 교반하여 1시간 반응시키고, 또한 90℃까지 승온시켜 12시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸, 1:2, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 29를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 432, 실측값이 432였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.54(s, 1H), 6.88(d, J=10.8Hz, 1H), 6.79-6.69(m, 2H), 6.69-6.51(m, 2H), 4.56(s, 2H), 4.46-4.37(m, 1H), 4.37-4.24(m, 2H), 4.02(dd, J=2.0, 11.0Hz, 1H), 3.98-3.71(m, 1H), 3.18-2.99(m, 2H)ppm.
실시예 30
합성 반응식
제1 스텝
화합물 19-8(250mg, 640㎛ol) 및 4-메틸모르폴린(129mg, 1.27mmol, 140μL)을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해시키고, 클로로포름산이소부틸(130mg, 952㎛ol, 125μL)을 첨가하고, 또한 암모니아수(241mg, 1.93mmol, 265μL, 28％ 순도)를 첨가하고, 반응액을 0℃에서 교반하여 2시간 반응시켰다. 반응액에 아세트산에틸(20mL)을 첨가하여 희석하고, 유기상을 10％의 시트르산 수용액(10mL), 10％ 탄산수소나트륨 용액(10mL) 및 포화 식염수(10mL)로 순차 세정하고, 감압 농축하여 조화합물 30-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M-H]- 388, 실측값이 388이었다.
제2 스텝
화합물 30-1(200mg, 514㎛ol)의 아세토니트릴(0.5mL)과 물(0.5mL)의 혼합 용액에 염화팔라듐(II)(45.5mg, 257㎛ol)을 첨가하고, 반응액을 50℃에서 교반하여 1시간 반응시켰다. 반응액을 아세트산에틸(20mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 또한 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100:1 내지 20:1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 30-2를 얻었다.
제3 스텝
화합물 30-2(200mg, 539㎛ol), 아지드트리메틸실란(263mg, 2.17mmol, 300μL) 및 산화디부틸주석(20mg, 80.3㎛ol)을 톨루엔(5mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 분위기 하에 100℃에서 14시간 교반하여 반응시켰다. 반응액에 먼저 포화 KF 수용액(20mL)을 첨가하여, 적어도 1시간 교반하고, 또한 포화 탄산수소나트륨(50mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100:1 내지 20:1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 30-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 415, 실측값이 415였다.
제4 스텝
화합물 30-3(180mg, 434㎛ol) 및 트리메틸실릴디아조메탄(2M, 608㎛ol, 304μL)을 테트라히드로푸란(4mL) 및 메탄올(1mL)에 용해시키고, 반응액을 10℃에서 교반하여 2시간 반응시켰다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸(20mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세정하고, 또한 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 박층 크로마토그래피(전개 용매: 디클로로메탄/메탄올, 10/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 30을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 429, 실측값이 429였다. 1HNMR(400MHz, CDCl3)δ9.23-8.93(m, 1H), 6.73-6.67(m, 2H), 6.64-6.59(m, 1H), 6.56-6.51(m, 2H), 4.60-4.54(m, 2H), 4.42-4.21(m, 6H), 4.11-4.00(m, 1H), 3.85-3.74(m, 1H), 3.16-3.09(m, 2H)ppm.
실시예 31
합성 반응식
제1 스텝
화합물 5-4(1.00g, 3.89mmol), 화합물 중간체 C(1.42g, 4.67mmol)를 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(583mg, 3.89mmol) 및 탄산칼륨(1.61g, 11.66mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 화합물 31-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 481, 실측값이 481이었다.
제2 스텝
화합물 31-1(2.00g, 4.16mmol)을 아세트산(20mL)에 용해시키고, 반응액에 철분(2.33g, 41.63mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 규조토에 통과하여 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 6/1 내지 2/1)에 의해 분리하여, 화합물 31-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 419, 실측값이 419였다.
제3 스텝
화합물 31-2(900mg, 2.15mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시키고, 수산화리튬1수화물(903mg, 21.51mmol)을 물(2mL)에 용해시켜 반응액에 첨가하여, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 12M 염산으로 pH가 2가 되도록 조정하고, 물(50mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후에 감압 농축하여, 화합물 31-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 391, 실측값이 391이었다.
제4 스텝
화합물 31-3(400mg, 1.02mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, 반응액에 1,1-카르보닐디이미다졸(199mg, 1.23mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응액에 아세트아미드옥심(152mg, 2.05mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물(50mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후에 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Waters Xbridge 150×25mm×10㎛, 이동상: 0.225％ 포름산 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴 42％-72％)에 의해 분리하여, 화합물 31-4를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 429, 실측값이 429였다.
제5 스텝
화합물 31-4를 SFC(분리 칼럼: DAICEL CHIRALPAK AD 250mm×30mm×10㎛, 이동상: 초임계 CO2-0.1％ 암모니아수의 이소프로판올 용액, 구배: 0.1％ 암모니아수의 이소프로판올 용액 25％-25％)에 의해 분리하여, 화합물 31b(제1 주피크) 및 31a(제2 주피크)를 얻었다. 화합물을 또한 SFC(칼럼: ChiralcelAD-350mm×4.6mm×3㎛, 이동상: 초임계 CO2-0.05％ 디에틸아민의 에탄올 용액, 구배: 0.05％ 디에틸아민의 에탄올 용액: 5％-40％)에 의해 e.e.값을 측정하였다.
화합물 31a: e.e.％=98％, RT=1.569min. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 429, 실측값이 429였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.63(s, 1H), 6.96-6.85(m, 1H), 6.84-6.79(m, 1H), 6.76(s, 1H), 6.74-6.68(m, 2H), 4.54(d, J=3.2Hz, 2H), 4.29(d, J=10.8Hz, 1H), 4.16-3.94(m, 2H), 3.71(d, J=14.4Hz, 1H), 3.52-3.41(m, 1H), 2.93-2.81(m, 1H), 2.69-2.60(m, 1H), 2.19(s, 3H).
화합물 31b: e.e.％=100％, RT=1.336min. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 429, 실측값이 429였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.63(s, 1H), 6.96-6.85(m, 1H), 6.84-6.79(m, 1H), 6.76(s, 1H), 6.74-6.68(m, 2H), 4.54(d, J=3.2Hz, 2H), 4.29(d, J=10.8Hz, 1H), 4.16-3.94(m, 2H), 3.71(d, J=14.4Hz, 1H), 3.52-3.41(m, 1H), 2.93-2.81(m, 1H), 2.69-2.60(m, 1H), 2.19(s, 3H).
실시예 32
합성 반응식
제1 스텝
중간체 D(3g, 12.54mmol), 화합물 22-8(3.59g, 13.79mmol)을 아세토니트릴(50mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(1.88g, 12.54mmol) 및 탄산칼륨(5.20g, 37.62mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후에, 물(50mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(50mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(30mL×3)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 1/0 내지 3/1)에 의해 분리하여, 화합물 32-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 419, 실측값이 419였다.
제2 스텝
수소화리튬알루미늄(68.58mg, 1.81mmol)을 무수테트라히드로푸란(5mL)에 용해시키고, 0℃의 질소 분위기 하에 반응액에 화합물 32-1(0.63g, 1.51mmol)의 무수테트라히드로푸란(5mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후에, 포화 염화암모늄 수용액(20mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 또한 물(30mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(50Ml×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(30mL×3)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후에 감압 농축하여 화합물 32-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 377, 실측값이 377이었다.
제3 스텝
화합물 32-2(550mg, 1.46mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 반응액에 DMP(929.76mg, 2.19mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후에 반응액에 포화 아황산나트륨 수용액(20mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 또한 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 8로 조정하고, 물(30mL)을 첨가하여 희석하고, 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(30mL×3)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후에 감압 농축하여 화합물 32-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 375, 실측값이 375였다.
제4 스텝
화합물 32-3(460mg, 1.23mmol), 화합물 32-4를 메탄올(10mL)에 용해시키고, 반응액에 탄산칼륨(509.5mg, 3.69mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후에, 반응액에 물(20mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(50mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(30mL×3)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압 농축하고, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 1/0 내지 3/1)에 의해 분리하여, 화합물 32-5를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 371, 실측값이 371이었다.
제5 스텝
화합물 32-5(150mg, 405.02㎛ol), 무수황산구리(64.65mg, 405.02㎛ol) 및 L-아스코르브산나트륨(160.48mg, 810.05㎛ol)을 tert-부탄올(10mL) 및 물(4mL)에 용해시키고, 혼합액을 질소 퍼지를 3회 행하고, 20℃의 질소 분위기 하에 트리메틸실릴디아조메탄(139.99mg, 1.22mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후에, 25℃에서 암모니아수(2mL)를 첨가하여, 혼합액을 25℃에서 30분간 계속 교반하였다. 이어서, 물(20mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(50mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(30mL×2)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150×25mm×3㎛, 이동상: 0.225％의 포름산 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴 26％-56％)에 의해 분리하여, 화합물 32를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 414, 실측값이 414였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.62-11.35(m, 1H), 7.62(s, 1H), 6.80-6.89(m, 1H), 6.74(d, J=8.6Hz, 1H), 6.66-6.71(m, 1H), 6.57-6.63(m, 2H), 4.59(s, 2H), 4.41-4.50(m, 1H), 4.27-4.34(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.66-3.73(m, 1H), 2.79-2.92(m, 2H).
실시예 33
합성 반응식
중간체 G(200mg, 802㎛ol), 화합물 22-8(313mg, 1.20mmol)을 아세토니트릴(4mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(120mg, 802㎛ol) 및 탄산칼륨(333mg, 2.41mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 박층 크로마토그래피(전개 용매: 석유 에테르/아세트산에틸, 1/1, V/V)에 의해 분리하고, 얻어진 화합물을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Phenomenex Luna C18150×25mm×10㎛, 이동상: 0.225％의 포름산 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴 34％-64％)에 의해 분리하여, 화합물 33을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 429, 실측값이 429였다. 1HNMR(400MHz, CD3OD)δ6.88-6.65(m, 3H), 6.64-6.46(m, 2H), 4.60(s, 2H), 4.32(s, 2H), 4.29-4.17(m, 4H), 4.08-3.92(m, 1H), 3.85-3.73(m, 1H), 3.01(m, 2H).
실시예 34
합성 반응식
제1 스텝
화합물 G-2(750mg, 3.90mmol)를 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(585mg, 3.90mmol) 및 탄산수소나트륨(983mg, 11.71mmol), 중간체 C(1.78g, 5.85mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 5/1 내지 1/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 34-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+Na]+ 438, 실측값이 438이었다.
제2 스텝
화합물 34-1(1.20g, 2.89mmol) 및 산화디부틸주석(321mg, 1.29mmol)을 톨루엔(15mL)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 25℃에서, 반응액에 아지드트리메틸실란(1.40g, 11.56mmol, 1.60mL)을 첨가하고, 반응액을 질소 분위기 하에 100℃에서 교반하여 12시간 반응시켰다. 반응액에 먼저 포화 불화칼륨 수용액(50mL)을 첨가하여, 적어도 1시간 교반하고, 또한 포화 탄산수소나트륨 용액(30mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하고 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 10/1 내지 1/2, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 34-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 459, 실측값이 459였다.
제3 스텝
화합물 34-2(450mg, 982㎛ol) 및 탄산칼륨(204mg, 1.47mmol)을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해시키고, 반응액에 중수소화요오드메탄(209mg, 1.47mmol)을 첨가하고, 반응액을 25℃에서 교반하여 12시간 반응시켰다. 반응액에 물(50mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 화합물 34-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 476, 실측값이 476이었다.
제4 스텝
화합물 34-3(400mg, 841㎛ol)을 아세트산(5mL)에 용해시키고, 반응액에 철분(376mg, 6.73mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 규조토에 통과하여 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Phenomenex Luna 150×25mm×10㎛, 이동상: 0.225％의 포름산 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴 33％-63％)에 의해 분리하여, 화합물 34를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 414, 실측값이 414였다. 1HNMR(400MHz, CDCl3)δ8.19(s, 1H), 6.96-6.88(m, 1H), 6.88-6.82(m, 1H), 6.73-6.62(m, 2H), 6.56-6.48(m, 2H), 4.65-4.55(m, 2H), 4.35-4.21(m, 3H), 4.11-4.03(m, 1H), 3.82-3.70(m, 1H), 3.20-3.06(m, 2H).
실시예 35
합성 반응식
제1 스텝
화합물 6-3(3g, 11.14mmol)을 에탄올(10mL) 및 물(5mL)에 용해시키고, 반응액에 환원 철분(4.98g, 89.14mmol) 및 염화암모늄(4.77g, 89.14mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 -80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후에, 여과하고, 여액에 물(30mL)을 첨가하여, 아세트산에틸(30mL×2)로 추출하고, 포화 식염수(30mL)로 세정하고, 유기상을 합병하고 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 100/1 내지 1/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 35-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M-H]- 192, 실측값이 192였다.
제2 스텝
화합물 35-1(1.00g, 4.01mmol), 중간체 F(1.16g, 6.02mmol)를 1,2-디클로로에탄(20mL)에 용해시키고, 반응액에 차아인산(52.2mg, 802㎛ol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Phenomenexluna 250×50mm×10㎛, 이동상: 0.1％ 암모니아 수용액-에탄올, 구배: 35％-65％, 20min)에 의해 분리하고, 얻어진 화합물을 또한 SFC(분리 칼럼: Agela Innoval ODS-2250mm×100mm×10㎛, 이동상: 초임계 CO2-0.1％ 암모니아수의 에탄올 용액, 구배: 0.1％ 암모니아수의 에탄올 용액 30％-30％)에 의해 분리하여, 화합물 35a(제1 주피크) 및 35b(제2 주피크)를 얻었다. 화합물을 이어서 SFC(칼럼: Chiralcel OD-350mm×4.6mm×3㎛, 이동상: 초임계 CO2-0.05％ 디에틸아민의 에탄올 용액, 구배: 0.05％ 디에틸아민의 에탄올 용액: 5％-40％)에 의해 e.e.값을 측정하였다.
화합물 35a: e.e.％=98％, RT=1.344min. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.55(s, 1H), 6.99-6.89(m, 1H), 6.86(d, J=8.2Hz, 1H), 6.80-6.62(m, 4H), 4.93-4.75(m, 1H), 4.53(s, 2H), 4.09(d, J=10.4Hz, 1H), 3.88(m, 1H), 3.29-3.21(m, 1H), 3.08-2.97(m, 1H), 2.94-2.83(m, 1H), 2.31(s, 3H), 1.32(d, J=7.0Hz, 3H). MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 425, 실측값이 425였다.
화합물 35b: e.e.％=98％, RT=1.515min. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.58(s, 1H), 7.23-7.08(m, 1H), 6.97-6.82(m, 3H), 6.80-6.68(m, 2H), 5.03-4.89(m, 1H), 4.65-4.45(m, 2H), 4.23(d, J=10.6Hz, 1H), 3.93-3.67(m, 2H), 2.92-2.74(m, 1H), 2.59-2.53(m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.34(m, 3H). MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 425, 실측값이 425였다.
실시예 36
합성 반응식
중간체 H(200mg, 1.04mmol), 중간체 F(387mg, 1.55mmol)를 1,2-디클로로에탄(5mL)에 용해시키고, 반응액에 차아인산(67.3mg, 1.04mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 박층 크로마토그래피(전개 용매: 디클로로메탄/메탄올, 15/1, V/V)에 의해 분리하여 화합물을 얻고, 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Phenomenex Luna 150×25mm×10㎛, 이동상: 0.225％의 포름산 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴 42％-72％, 10min)에 의해 분리하여, 화합물 36을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 425, 실측값이 425였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.24(s, 1H), 6.84-6.57(m, 5H), 4.49(d, J=1.8Hz, 2H), 4.37-4.14(m, 3H), 4.12-3.99(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.09-2.96(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.12(s, 3H).
실시예 37
합성 반응식
중간체 H(200mg, 802㎛ol), 중간체 G(233mg, 1.20mmol)를 1,2-디클로로에탄(5mL)에 용해시키고, 반응액에 차아인산(52.2mg, 802㎛ol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 박층 크로마토그래피(전개 용매: 석유 에테르/아세트산에틸, 1/1, V/V)에 의해 분리하여 화합물을 얻고, 또한 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Phenomenex Luna 150×25mm×10㎛, 이동상: 0.225％의 포름산 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴 38％-68％)에 의해 분리하여, 화합물 37을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 425, 실측값이 425였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.25(s, 1H), 6.82-6.66(m, 3H), 6.66-6.55(m, 2H), 4.49(d, J=1.2Hz, 2H), 4.36(d, J=15.6Hz, 1H), 4.26(s, 3H), 4.22-4.12(m, 2H), 4.07-3.97(m, 1H), 3.70-3.58(m, 1H), 3.13-2.88(m, 2H), 2.16-2.04(m, 3H).
실시예 38
합성 반응식
중간체 I(50.0mg, 181㎛ol), 중간체 G(54.1mg, 217㎛ol)를 아세토니트릴(3mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(27.1mg, 181㎛ol) 및 탄산칼륨(75.0mg, 542㎛ol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 조생성물을 박층 크로마토그래피(전개 용매: 석유 에테르/아세트산에틸, 1/1, V/V)에 의해 분리하여 화합물을 얻고, 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Phenomenex Luna 150×25mm×10㎛, 이동상: 0.225％의 포름산 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴 39％-69％, 10min)에 의해 분리하여, 화합물 38을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 445, 실측값이 445였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.49(s, 1H), 6.93-6.87(m, 1H), 6.87-6.78(m, 1H), 6.76-6.66(m, 1H), 6.66-6.54(m, 1H), 6.53-6.42(m, 1H), 4.67-4.55(m, 2H), 4.46-4.33(m, 1H), 4.31-4.20(m, 5H), 4.14-4.06(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.14-2.94(m, 2H).
실시예 39
합성 반응식
제1 스텝
중간체 H(500mg, 2.59mmol), 중간체 J(594mg, 3.11mmol)를 1,2-디클로로에탄(20mL)에 용해시키고, 반응액에 차아인산(168mg, 2.59mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 10/1 내지 2/1, V/V)에 의해 분리하여 정제하고, 화합물 39-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 367, 실측값이 367이었다.
제2 스텝
화합물 39-1(270mg, 737㎛ol), L-아스코르브산나트륨(292mg, 1.47mmol), 무수황산구리(118mg, 737㎛ol)를 tert-부탄올(20mL) 및 물(8mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하, 20℃에서 반응액에 아지드트리메틸실란(255mg, 2.21mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(50mL) 및 암모니아수(20mL)를 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻었다. 조품을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Phenomenex Luna 150×25mm×10㎛, 이동상: 0.225％의 포름산 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴 29％-59％)에 의해 분리하여, 화합물 39를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 410, 실측값이 410이었다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.31-10.12(m, 1H), 7.66-7.47(m, 1H), 6.72(bRs, 2H), 6.71-6.63(m, 1H), 6.63-6.55(m, 1H), 6.54-6.45(m, 1H), 4.54-4.45(m, 2H), 4.45-4.36(m, 1H), 4.28-4.15(m, 1H), 4.15-4.04(m, 1H), 4.04-3.93(m, 1H), 3.56-3.52(m, 1H), 2.98-2.74(m, 2H), 2.20-2.08(m, 3H).
실시예 40
합성 반응식
제1 스텝
화합물 5-4(5.5g, 21.38mmol)를 메탄올(60mL)에 용해시키고, 반응액에 수산화리튬1수화물(1.35g, 32.07mmol)을 첨가하여 물(15mL)의 용액에 용해시키고, 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후에, 감압 농축하여 메탄올을 제거하고, 물(50mL)을 첨가하여 희석하고, 염산수 용액(2M)로 pH=4로 조정하고, 아세트산에틸(50mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하여 포화 염화나트륨 용액(30mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 감압 농축하여, 화합물 40-1을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 230, 실측값이 230이었다.
제2 스텝
화합물 40-1(4.66g, 20.33mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해시키고, 반응액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(4.95g, 30.05mol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 25℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응액에 염화암모늄(3.26g, 61mmol) 및 DIPEA(7.88g, 61mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후에, 물(250mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(200mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 반응액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸 내지 아세트산에틸/메탄올, 5/1 내지 20/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 40-2를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 229, 실측값이 229였다.
제3 스텝
화합물 40-2(6.58g, 28.83mmol)를 아세토니트릴(70mL) 및 물(70mL)에 용해시키고, 반응액에 염화팔라듐(II)(2.56g, 14.42mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후에, 물(150mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸(150mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 반응액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/아세트산에틸, 10/1 내지 3/1, V/V)에 의해 분리하여, 화합물 40-3을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 211, 실측값이 211이었다.
제4 스텝
화합물 40-3(0.73g, 3.47mmol)을 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 반응액에 아지드트리메틸실란(1.60g, 13.89mmol), 산화디부틸주석(899.20밀리g, 3.61mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물에 대하여 가스를 치환하고, 질소 가스 보호 하, 100℃에서 2.5시간 교반하고, 반응 종료 후에, 불화칼륨 수용액(100mL)을 첨가하여, 1시간 교반하고, 또한 아세트산에틸(50mL), 물(20mL)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합병하여 포화 염화나트륨 용액(50mL)으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 감압 농축하여, 화합물 40-4를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 254, 실측값이 254였다.
제5 스텝
화합물 40-4(1.4g, 5.53mmol)를 메탄올(16mL), 테트라히드로푸란(3mL)에 용해시키고, 반응액에 트리메틸실릴디아조메탄(2M, 8.85mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 5℃에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후에, 아세트산에틸(30mL), 물(30mL)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합병하여 포화 염화나트륨 용액(50mL)으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후에 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸: 10/1 내지 2/1, V/V)에 제공하여, 화합물 40-5를 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 268, 실측값이 268이었다.
제6 스텝
화합물 40-5(300mg, 1.12mmol), 중간체 C(682.76mg, 2.25mmol)를 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(336.54mg, 2.25mmol) 및 탄산수소나트륨(282.93mg, 3.37mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 화합물 40-6을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 491, 실측값이 491이었다.
제7 스텝
화합물 40-6(1g, 2.04mmol)을 아세트산(15mL)에 용해시키고, 반응액에 철분(1.51g, 27.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Phenomenex Luna C18250×50mm×10㎛, 이동상: 0.225％의 포름산 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴 35％-65％, 20분간)에 의해 분리하여, 화합물 40을 얻었다. MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 429, 실측값이 429였다. 1HNMR(400MHz, CD3Cl)δ=8.48(s, 1H), 6.89-6.75(m, 2H), 6.67(d, J=1.2Hz, 1H), 6.56-6.43(m, 2H), 4.63(d, J=4.4Hz, 2H), 4.35(s, 1H), 4.27(s, 1H), 4.21(s, 3H), 3.97-3.90(m, 1H), 3.59(d, J=14.4Hz, 1H), 3.40(bRt, J=7.6Hz, 1H), 2.93-2.75(m, 2H).
실시예 41
합성 반응식
화합물 40-5(280mg, 1.05mmol), 화합물 22-8(817.45mg, 3.14mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(314.10mg, 2.10mmol) 및 탄산수소나트륨(264.07mg, 3.14mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조품을 얻고, 조품을 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: PhenomenexSynergiMax-RP250×0mm*10㎛, 이동상: 0.225％의 포름산 수용액-아세토니트릴, 구배: 40％-65％, 21min)에 의해 분리하여, 화합물 41a(제1 주피크) 및 41b(제2 주피크)를 얻었다. 화합물을 SFC(칼럼: Chiralpak AS-350×4.6mmI.D., 3㎛, 이동상: 초임계 CO2-0.05％ DEA의 메탄올 용액, 구배: 0.05％ DEA의 메탄올 용액: 5％-40％)에 의해 e.e.값을 측정하였다.
화합물 41a: e.e.％=100％, RT=1.214min. 1HNMR(400MHz, CD3Cl)δ=8.30(bRs, 1H), 6.88(t, J=8.2Hz, 1H), 6.67(d, J=8.6Hz, 1H), 6.56-6.44(m, 2H), 4.66(d, J=0.8, 2H), 4.28-4.09(m, 5H), 4.06-3.97(m, 1H), 3.94-3.87(m, 1H), 3.47(bRt, J=7.6Hz, 1H), 2.97-2.75(m, 2H). MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 447, 실측값이 447이었다.
화합물 41b: e.e.％=100％, RT=1.517min. 1HNMR(400MHz, CD3Cl)δ=8.30(bRs, 1H), 6.88(t, J=8.2Hz, 1H), 6.67(d, J=8.6Hz, 1H), 6.56-6.44(m, 2H), 4.66(d, J=0.8, 2H), 4.28-4.09(m, 5H), 4.06-3.97(m, 1H), 3.94-3.87(m, 1H), 3.47(bRt, J=7.6Hz, 1H), 2.97-2.75(m, 2H). MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 447, 실측값이 447이었다.
실시예 42
합성 반응식
제1 스텝
중간체 H(14g, 72.46mmol)를 톨루엔(200mL)에 용해시키고, 반응액을 45℃에서 0.5시간 교반하였다. 3브롬화인(33.35g, 123.19mmol)을 반응액에 천천히 적하하고, 반응액을 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(1000mL)을 첨가하여 30분간 교반하여 여과하고, 케이크를 건조시켜 화합물 42-1을 얻었다. 1HNMR(400MHz, MeOD)δ=6.94(d, J=8.0Hz, 1H), 6.78(d, J=8.0Hz, 1H), 4.50-4.41(m, 4H), 2.23(s, 3H).
제2 스텝
화합물 42-1(8.42g, 32.87mmol) 및 화합물 40-2(7.5g, 32.87mmol)를 아세토니트릴(90mL)에 용해시키고, 반응액에 요오드화나트륨(4.93g, 32.87mmol) 및 탄산칼륨(13.63g, 98.60mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 농축하여 조품을 얻었다. 조품에 메탄올 및 물(메탄올/물, 1/1, V/V, 65mL)을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하고, 여과하여 케이크를 얻고, 케이크를 건조시켜 화합물을 얻고, SFC(칼럼: DAICELCHIRALPAKIG(250mm×50mm×10㎛), 이동상: 초임계 CO2-0.1％ 암모니아수 에탄올 용액, 구배: 50％-50％)에 의해 분리하여, 42a(제1 주피크) 및 42b(제2 주피크)를 얻었다. 화합물을 SFC(칼럼: Chiralpak AS-350×4.6mmI.D., 3㎛, 이동상: 초임계 CO2-0.05％ DEA의 에탄올 용액, 구배: 0.05％ DEA의 에탄올 용액: 5％-40％)에 의해 e.e.값을 측정하였다.
화합물 42a: e.e.％=100％, RT=0.800min. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ=10.21(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 1H), 6.91-6.75(m, 3H), 6.72-6.60(m, 1H), 4.51(s, 2H), 4.23-3.90(m, 4H), 3.38-3.26(m, 3H), 2.24(s, 3H). MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 404, 실측값이 404였다.
화합물 42b: e.e.％=100％, RT=1.129min. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ=10.21(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 1H), 6.91-6.75(m, 3H), 6.72-6.60(m, 1H), 4.51(s, 2H), 4.23-3.90(m, 4H), 3.38-3.26(m, 3H), 2.24(s, 3H). MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 404, 실측값이 404였다.
실시예 43
합성 반응식
화합물 40-2(204.25mg, 895.07㎛ol), 중간체 I(275mg, 994.52㎛ol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 반응액에 탄산칼륨(412.35mg, 2.98mmol) 및 요오드화나트륨(149.07mg, 994.52㎛ol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 추출하고, 감압 농축하여 조품을 얻고, 분취 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Phenomenex Luna C18150×25mm×10㎛, 이동상: 0.225％의 포름산 수용액-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴 34％-64％, 10min)에 의해 분리하여 얻어진 화합물을, 또한 SFC(분리 칼럼: DAICELCHIRALPAKAY-H250mm×30mm×10㎛, 이동상: 초임계 CO2-0.1％ 암모니아수의 에탄올 용액, 구배: 0.1％ 암모니아수의 에탄올 용액 60％-60％)에 의해 분리하여, 화합물 43a(제1 주피크) 및 43b(제2 주피크)를 얻었다. 화합물을 SFC(칼럼: Chiralpak AY-350mm×4.6mm×3㎛, 이동상: 초임계 CO2-0.05％ 디에탄올아민의 이소프로판올 및 아세토니트릴 용액, 구배: 40％의 0.05％ 디에틸아민의 이소프로판올 및 아세토니트릴 용액)에 의해 e.e.값을 측정하였다.
화합물 43a: e.e.％=100％, RT=0.497min. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ=10.45(s, 1H), 7.30-7.23(m, 2H), 7.00(d, J=8.0Hz, 1H), 6.86-6.78(m, 2H), 6.67(d, J=10.0Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 4.27-4.23(m, 1H), 4.16-4.12(m, 2H), 3.95-3.90(m, 1H), 3.43-3.40(m, 1H), 2.19-2.07(m, 2H). MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 424, 실측값이 424였다.
화합물 43b: e.e.％=99.74％, RT=1.555min. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ=10.45(s, 1H), 7.29-7.22(m, 2H), 7.00(d, J=8.4Hz, 1H), 6.86-6.78(m, 2H), 6.68-6.66(m, 1H), 4.61(s, 2H), 4.27-4.23(m, 1H), 4.15-4.12(m, 2H), 3.92-3.89(m, 1H), 3.41-3.40(m, 1H), 2.15-2.11(m, 2H). MS-ESI 계산값이 [M+H]+ 424, 실측값이 424였다.
활성 측정
실험예 1 MR 안타고니스트 활성의 시험관 내 평가
실험 목적: 화합물의 MR 안타고니스트 활성을 측정한다.
실험 재료:
BI로부터 구입한 DMEM 배지, Biosera로부터 구입한 소 태아 혈청, 우한 합연 생물 의약 과학 기술 유한 공사에서 제공한 HEK293/Gal4/MR 세포계. Promega로부터 구입한 BrightGlo, EnVision 멀티 모드 플레이트 리더(PerkinElmer).
실험 방법:
MR 세포를 백색 96웰 플레이트에 파종하고, 세포 현탁액 80mL당 40000개의 세포를 각 웰에 분주하였다. 세포 플레이트를 이산화탄소 배양기에 넣어 밤새도록 배양하였다.
피험 화합물을 멀티 채널 피펫으로 5배 구배 희석으로 8개의 농도로 희석하고, 화합물의 농도가 2mmol 내지 0.026㎛ol이었다. 중간 플레이트에 38μL 배지를 첨가하고, 이어서 대응하는 위치에 맞추어, 1웰당 2μL의 화합물을 중간 플레이트에 첨가하여, 균일하게 혼합한 후에, 1웰당 10μL의 화합물 용액을 세포 플레이트로 이행시켜, 세포 플레이트를 이산화탄소 배양기에서 1시간 인큐베이팅하였다. 배지로 알도스테론(Aldosterone)을 10nmol로 희석하고, 즉 20μL의 농도 1㎛ol의 알도스테론을 1980μL의 배지에 첨가하여, 균일하게 혼합한 후에, 10μL의 알도스테론 용액을 양성 대조 웰을 제외한 세포 플레이트의 각 웰에 넣었다. 세포 플레이트를 이산화탄소 배양기에서 24시간 인큐베이팅하였다. 화합물의 최종 농도가 10㎛ol 내지 0.128nmol이며, 알도스테론의 최종 농도가 1nM이었다.
인큐베이트 종료 후에, 세포 상청액을 기각하고, 세포 플레이트에 1웰당 100μL의 BrightGlo 시약을 첨가하고, 즉시 EnVision 멀티 모드 플레이트 리더로 수치를 판독하였다.
데이터 분석:
방정식％ Inhibition=((RFUCmpd-AVER(RFUNeg.Ctrl))/((AVER(RFUPos.Ctrl)-AVER(RFUNeg.CtR1))×100％로 생데이터를 저해율로 환산하고, 화합물 곡선을 Graphpad Prism 5의 log(inhibitor) vs. response-Variable slope를 사용하여 피팅시켰다. IC50값을 이 소프트웨어에 의해, 식 Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*Hill Slope))에 따라서 계산하였다.
실험 결과: 표 1에 나타낸다.
실험 결론: 본 발명의 화합물은 미네랄 코르티코이드 수용체에 대하여 매우 우수한 안타고니스트 활성을 갖는다.
실험예 2: 약물 동태 특성의 평가
실험 재료:
SD 래트(수형, 7 내지 9주령, 북경 유통 이화 실험 동물 기술 유한 공사)
실험 조작:
표준 실험 프로토콜로 화합물의 정맥 주사(Ⅳ) 및 경구 투여(PO) 후의 설치류 동물 약물 동태 특성을 측정하고, 실험에 있어서 래트에 대하여 단회의 정맥 주사 및 경구 투여를 실시하였다. 정맥 주사의 용매를 물로 하였다. 정맥 주사의 용매를 80％ 폴리에틸렌글리콜 400/20％ 물의 맑은 용액으로 하고, 경구 용매를 99.9％(0.5％ HPMC:SolutolHS15=95:5)/0.1％ 트윈 80의 균일한 현탁액으로 하였다. 이 실험에서는, 수형 SD 래트를 4마리 사용하고, 그 중 2마리에 대하여 정맥 주사를 실시하고, 0h(투여 전) 및 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24h의 혈장 샘플을 수집하고, 나머지 2마리에 대하여 위내 투여하고, 0h(투여 전) 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24h의 혈장 샘플을 수집하고, 24시간 내의 전혈 샘플을 수집하였다. 모든 혈액 샘플을 즉시 라벨이 첩부된 K2-EDTA 함유 시판 원심관으로 이행시켰다. 혈액 샘플 수집 후에, 4℃, 3200g으로 10분간 원심 분리하여 상청액의 혈장을 빨아 올리고, 즉시 드라이아이스에 넣고, 이어서 -60℃ 이하의 온도에서 보존하고, LC-MS/MS 분석에 제공한다. 논컴파트먼트 모델을 사용하고, WinNonlin 소프트웨어 패키지(Version6.3 이상의 버전)를 사용하고, 예를 들어 피크 도달 농도(Cmax), 클리어런스(CL), 조직 분포(Vdss), 혈중 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-last), 바이오어베일러빌리티(F) 등의 혈중 농도-시간 데이터를 분석하고, 약물 동태 파라미터를 계산하였다.
실험 결과를 표 2에 나타낸다.
실험 결론: 본 발명의 화합물은 비교적 우수한 약물 동태 특성을 갖는다.
실험예 3: 편신(片腎) 적출 래트의 생체내 약효 실험
실험 재료:
SD 래트(수형, 북경 유통 이화 실험 동물 기술 유한 공사)
실험 조작:
SD계 수형 래트를 2 내지 3일간 예비 사육한 후에 우측 신장을 적출하고, 보통 사료 및 음용수를 투여하였다. 1주일의 회복 후에 체중에 따라서 군 분류하였다. 군 분류 후에 침투압 펌프를 피하 이식하여, 농도가 3mg/mL(0.15％ DMSO에 용해/멸균수로 배합)(원엽 생물 S30644-5mg)의 알도스테론을 유속 0.75μg/hr(Alzet 형식 번호 2004)로 주사함과 함께, 6％ NaCl 고식염 사료(북경 과오(科澳) 협력 사료 유한 공사에서 커스터마이징한 사료), 0.3％ KCl 음용수(원엽 생물 S24120)를 투여하였다. 침투압 펌프를 피하 이식함과 동시에 경구 투여하고, 투여량은 군 분류를 따른다. 대조군에 용매(0.5％ 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜스테아르산에스테르 15=95:5(v/v, 트윈 80을 0.1％ 함유))를 1일 1회에 4주일 연속으로 경구 투여하였다. 체중을 매일 측정하여 기록하였다.
실험 결론: 본 발명의 화합물은 신장에 대하여 유의미한 보호 작용을 나타내고, 또한 래트 뇨중의 알부민/크레아티닌비를 효과적으로 저감시킬 수 있다.
Claims (16)
- 식 (II)로 표시되는 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(식 중,
R1은 R11 및 R12로부터 선택되고,
R11은 -ORa, -C(=O)NRbRc 및 -S(=O)2C1~4알킬기(단, 상기 C1~4알킬기는 1, 2 또는 3개의 Raa로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
R12는 1, 2 또는 3개의 Rd로 치환되어 있어도 되는 5원 헤테로아릴기로부터 선택되고,
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2, -OH 및 C1~4알킬기로부터 선택되고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, D, F, Cl, Br 및 C1~4알킬기(단, 상기 C1~4알킬기는 1, 2 또는 3개의 Rab로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2, -OH 및 C1~4알킬기로부터 선택되고,
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1~4알킬기 및 C3~4시클로알킬기(단, 상기 C1~4알킬기 및 C3~4시클로알킬기는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
Rd는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2, -OH 및 C1~4알킬기(단, 상기 C1~4알킬기는 1, 2 또는 3개의 Rac로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
Raa, Rab 및 Rac는 각각 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2 및 -OH로부터 선택되고,
R은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, -NH2 및 -OH로부터 선택되고,
상기 5원 헤테로아릴기에 있어서의 「헤테로」란, 1, 2, 3 또는 4개의, 각각 독립적으로 -O-, -NH-, -S- 및 -N-로부터 선택되는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 의미한다.) - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 (II-1), (II-2), 식 (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
또는
(식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 및 R12는 제1항과 동일한 정의이다.) - 제1항 또는 제2항에 있어서, Ra는 H로부터 선택되는, 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3 및
으로부터 선택되는, 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, Rd는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 C1~4알킬기(단, 상기 C1~4알킬기는 1, 2 또는 3개의 Rac로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
혹은, Rd는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 -CH3(단, 상기 -CH3는 1, 2 또는 3개의 Rac로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
혹은, Rd는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CH3,
및
으로부터 선택되는, 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R11은 -OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3,
및 -S(=O)2CH3로부터 선택되는, 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R12는
및
(식 중, n은 1, 2 및 3으로부터 선택된다.)으로부터 선택되고,
혹은, R12는
및
으로부터 선택되고,
혹은, R12는
및
으로부터 선택되는, 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 -OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3,
,
-S(=O)2CH3,
,
및
으로부터 선택되는, 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F 및 Cl로부터 선택되는, 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R4는 H, F, Cl 및 C1~4알킬기로부터 선택되고,
혹은, R4는 H, F, Cl 및 -CH3로부터 선택되는, 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, D 및 C1~4알킬기(단, 상기 C1~4알킬기는 1, 2 또는 3개의 Rab로 치환되어 있어도 된다.)로부터 선택되고,
혹은, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, D 및 -CH3로부터 선택되는, 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R7은 H 및 F로부터 선택되는, 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R8은 H, F, Cl 및 C1~4알킬기로부터 선택되고,
혹은, R8은 H, F, Cl 및 -CH3로부터 선택되는, 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염. - 하기 식으로 표시되는 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 혹은 제15항에 기재된 의약 조성물의, 미네랄 코르티코이드 수용체 길향약에 관련되는 질환용 의약품의 제조에 있어서의 사용이며, 바람직하게는 상기 미네랄 코르티코이드 수용체 길향약에 관련되는 질환은, 당뇨병성 신증으로부터 선택되는, 사용.
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