CN117377661A - 苯并恶嗪酮类衍生物 - Google Patents
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Abstract
一类苯并恶嗪酮类衍生物及其制备方法,具体涉及式(II)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
Description
本申请主张如下优先权:
CN202110661381.8,2021年06月15日;
CN202111341577.5,2021年11月12日;
CN202210421052.0,2022年04月20日;
CN202210626997.6,2022年06月02日。
本申请涉及一类苯并恶嗪酮类衍生物及其制备方法,具体涉及式(II)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
醛固酮是是一种主要由肾上腺皮质球状带分泌的盐皮质激素,是体内调节水钠平衡、维持内环境稳态的重要物质。最新研究发现,过多的醛固酮能促进炎症、引起心肌重塑和纤维化,还可以直接导致肾组织的损伤,引起蛋白尿的增加,参与慢性肾病、高血压、心力衰竭等多种疾病的发生发展过程。盐皮质激素受体拮抗剂通过拮抗醛固酮和盐皮质激素受体(MR)的结合,阻止醛固酮-MR复合物的过度激活,从而延缓疾病进展。尽管早期的临床试验证明,MR拮抗剂可以改善心衰患者的预后,提高生存率,并且具有降血压之外的肾脏保护作用,但是一代药物螺内酯核受体选择性差,长期服用会导致男性乳腺发育、阳萎、女性月经紊乱等不良反应,二代药物依普利酮虽然改善了核受体选择性,但是其活性弱,合成困难。螺内酯和依普利酮在临床上使用均存在高血钾风险,因而限制了MR拮抗剂的应用。
AZD9977(WO2016001631)是阿斯利康公司研发的盐皮质激素受体调节剂。研究表明,AZD9977对盐皮质激素受体具有部分拮抗活性,在已经完成的健康人I期临床试验中证明,AZD9977对尿液中钠钾排泄比几乎没有影响,对血钾也几乎没有影响,可能可以避免关键的临床高血钾风险。目前,阿斯利康公司正在开展AZD9977和SGLT-2抑制剂达格列净联合用于心力衰竭和慢性肾病治疗的II期临床试验。
发明内容
一方面,本申请提供了式(II)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,
其中,
R
1选自R
11和R
12;
R
11选自-OR
a、-C(=O)NR
bR
c和-S(=O)
2C
1-4烷基,其中所述C
1-4烷基任选被1、2或3个R
aa所取代;
R
12选自5元杂芳基,其中所述5元杂芳基任选被1、2或3个R
d所取代;
R
2、R
3和R
4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH
2、-OH和C
1-4烷基;
R
5和R
6分别独立地选自H、D、F、Cl、Br和C
1-4烷基,其中所述C
1-4烷基任选被1、2或3个R
ab所取代;
R
7和R
8分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH
2、-OH和C
1-4烷基;
R
a、R
b和R
c分别独立地选自H、C
1-4烷基和C
3-4环烷基,其中所述C
1-4烷基和C
3-4环烷基分别独立地任选被1、2或3个R所取代;
R
d分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH
2、-OH和C
1-4烷基,其中所述C
1-4烷基任选被1、2或3个R
ac所取代;
R
aa、R
ab和R
ac分别独立地选自D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH
2和-OH;
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NH
2和-OH;
所述5元杂芳基中“杂”表示1、2、3或4个分别独立地选自-O-、-NH-、-S-和-N-的杂原子或杂原子团。
一方面,本申请提供了式(II)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,
其中,
R
1选自R
11和R
12;
R
11选自-OR
a、-C(=O)NR
bR
c和-S(=O)
2C
1-4烷基,其中所述C
1-4烷基任选被1、2或3个R
aa所取代;
R
12选自5元杂芳基,其中所述5元杂芳基任选被1、2或3个R
d所取代;
R
2、R
3和R
4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH
2、-OH和C
1-4烷基;
R
5和R
6分别独立地选自H、D、F、Cl、Br和C
1-4烷基,其中所述C
1-4烷基任选被1、2或3个R
ab所取代;
R
7和R
8分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH
2和-OH;
R
a、R
b和R
c分别独立地选自H、C
1-4烷基和C
3-4环烷基,其中所述C
1-4烷基和C
3-4环烷基分别独立地任选被1、2或3个R所取代;
R
d分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH
2、-OH和C
1-4烷基,其中所述C
1-4烷基任选被1、2或3个R
ac所取代;
R
aa、R
ab和R
ac分别独立地选自D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH
2和-OH;
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NH
2和-OH;
所述5元杂芳基中“杂”表示1、2、3或4个分别独立选自-N-、-O-、-S-和-NH-的杂原子或杂原子团。
另一方面,本申请提供了式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,
其中,
R
1选自R
11和R
12;
R
11选自-OR
a、-C(=O)NR
bR
c和-S(=O)
2C
1-4烷基,其中所述C
1-4烷基任选被1、2或3个R
aa所取代;
R
12选自5元杂芳基,其中所述5元杂芳基任选被1、2或3个R
d所取代;
R
2、R
3和R
4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH
2、-OH和C
1-4烷基;
R
5和R
6分别独立地选自H、F、Cl、Br和C
1-4烷基,其中所述C
1-4烷基任选被1、2或3个R
ab所取代;
R
a、R
b和R
c分别独立地选自H、C
1-4烷基和C
3-4环烷基,其中所述C
1-4烷基和C
3-4环烷基分别独立地任选被1、2或3个R所取代;
R
d分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH
2、-OH和C
1-4烷基,其中所述C
1-4烷基任选被1、2或3个R
ac所取代;
R
aa、R
ab和R
ac分别独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NH
2和-OH;
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NH
2和-OH;
所述5元杂芳基中“杂”表示1、2、3或4个分别独立选自-N-、-O-、-S-和-NH-的杂原子或杂原子团。
本申请的一些方案中,上述化合物具有式(II-1)或(II-2)所示结构:
其中,R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
11和R
12如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述化合物具有式(I-1)和(I-2)所示结构:
其中,R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
11和R
12如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述化合物具有式(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)所示结构:
其中,R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
11和R
12如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述化合物具有式(I-3)、(I-4)、(I-5)或(I-6)所示结构:
其中,R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
11和R
12如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
a选自H,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
b和R
c分别独立地选自H、-CH
3、-CH
2CH
3和
其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
d分别独立地选自H、F、Cl、Br和C
1-4烷基,其中所述C
1-4烷基任选被1、2或3个R
ac所取代,R
ac及其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
d分别独立地选自H、F、Cl、Br和-CH
3,其中所述-CH
3任选被1、2或3个R
ac所取代,R
ac及其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
ac选自D和-OH,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
d分别独立地选自H、F、Cl、Br、-CH
3、
其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
d分别独立地选自H、F、Cl、Br和-CH
3,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
d分别独立地选自H、-CH
3、
其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
11选自-OH、-C(=O)NH
2、-C(=O)NHCH
3、-C(=O)NHCH
2CH
3、
和-S(=O)
2CH
3,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
11选自-OH、-C(=O)NHCH
3、-C(=O)NHCH
2CH
3、
和-S(=O)
2CH
3,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,R
12选自5元杂芳基,所述5元杂芳基中“杂”表示1、2、3或4个分别独立地选自-N-、-O-和-NH-的杂原子或杂原子团,其中所述5元杂芳基任选被1、2或3个R
d所取代,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,R
12选自5元杂芳基,所述5元杂芳基中“杂”表示3或4个分别独立地选自- N-、-O-和-NH-的杂原子或杂原子团,其中所述5元杂芳基任选被1、2或3个R
d所取代,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
12选自
其中所述
分别独立地任选被1、2或3个R
d所取代,R
d及其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
12选自
其中,n选自1、2和3,R
d及其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
12选自
其中,n选自1、2和3,R
d及其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
12选自
R
d及其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
12选自
R
d及其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
12选自
其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
12选自
其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
12选自
其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
1选自-OH、-C(=O)NH
2、--C(=O)NHCH
3、-C(=O)NHCH
2CH
3、
-S(=O)
2CH
3、
其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
1选自-OH、-C(=O)NHCH
3、-C(=O)NHCH
2CH
3、
-S(=O)
2CH
3、
其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R1选自-OH、-C(=O)NH
2、-C(=O)NHCH
3、-C(=O)NHCH
2CH
3、
-S(=O)
2CH
3、
其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
1选自-OH、-C(=O)NHCH
3、-C(=O)NHCH
2CH
3、
-S(=O)
2CH
3、
其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
1选自-OH、-C(=O)NHCH
3、-C(=O)NHCH
2CH
3、
-S(=O)
2CH
3 其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
2和R
3分别独立地选自H、F和Cl,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
2选自F,R
3选自H和F,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
2选自F,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
3选自H和F,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
4选自H、F、Cl和C
1-4烷基,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
4选自H、F、Cl和-CH
3,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
4选自H,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
5和R
6分别独立地选自H、D和C
1-4烷基,其中所述C
1-4烷基任选被1、2或3个R
ab所取代,R
ab及其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
5选自H、D和C
1-4烷基,其中所述C
1-4烷基任选被1、2或3个R
ab所取代,R
ab及其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
5和R
6分别独立地选自H、D和-CH
3,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
5选自H、D和-CH
3,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
6选自H和D,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
5和R
6分别独立地选自H和-CH
3,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
5选自H和-CH
3,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
6选自H,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
7选自H和F,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
7选自H,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
8选自H、F、Cl和C
1-4烷基,其他变量如本申请所定义。
本申请的一些方案中,上述R
8选自H、F、Cl和-CH
3,其他变量如本申请所定义。
本申请还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本申请还提供了下式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,
本申请还提供了下式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,
本申请还提供一种药物组合物,其含有治疗有效量的本申请的化合物、其立体异构体或其药学上可接 受的盐和药学上可接受的载体。
本申请还提供了上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备治疗与盐皮质激素受体拮抗剂相关疾病药物中的应用。
本申请还提供了上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。
本申请还提供了一种在需要的受试者中治疗与盐皮质激素受体拮抗剂相关疾病的方法,包括向受试者提供有效剂量的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物。
本申请还提供了上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在治疗与盐皮质激素受体拮抗剂相关疾病中的应用。
本申请还提供了用于治疗与盐皮质激素受体拮抗剂相关疾病的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物。
在本申请的一些方案中,所述与盐皮质激素受体拮抗剂相关疾病选自糖尿病肾病。
本申请还提供了上述化合物的生物实验测试方法:
技术效果
本申请化合物对盐皮质激素受体具有很好的拮抗活性。另外,化合物表现出优良的药代动力学和药效动力学性质,同时具有良好的透膜性和溶解性。
定义和说明
除非另有说明,本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的,而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时,意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”,是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言,它们在可靠的医学判断的范围之内,适用于与人类和动物的组织接触使用,而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症,与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本申请化合物的盐,由本申请发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本申请的化合物中含有相对酸性的功能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本申请的化合物中含有相对碱性的官能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。本申请的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团,从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本申请的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下,这样的盐的制备方法是:在水或有机溶剂或两者的混合物中,经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物,包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体,及其外消旋混合物和其他混合物,例如对映异构体或非对映体富集的混合物,所有这些混合物都属于本申请的范围 之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物,均包括在本申请的范围之内。
除非另有说明,术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明,术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明,术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心,并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明,“(+)”表示右旋,“(-)”表示左旋,“(±)”表示外消旋。
除非另有说明,用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型,用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型,用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
例如
表示
表示
除非另有说明,术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下,不同官能团异构体处于动态平衡,并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中),则可以达到互变异构体的化学平衡。例如,质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化,如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明,术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100%,并且,该异构体或对映体的含量大于等于60%,或者大于等于70%,或者大于等于80%,或者大于等于90%,或者大于等于95%,或者大于等于96%,或者大于等于97%,或者大于等于98%,或者大于等于99%,或者大于等于99.5%,或者大于等于99.6%,或者大于等于99.7%,或者大于等于99.8%,或者大于等于99.9%。
除非另有说明,术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如,其中一种异构体或对映体的含量为90%,另一种异构体或对映体的含量为10%,则异构体或对映体过量(ee值)为80%。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某化合物的一种对映体,可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备,其中将所得非对映体混合物分离,并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者,当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时,与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐,然 后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分,然后回收得到纯的对映体。此外,对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的,所述色谱法采用手性固定相,并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本申请的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如,可用放射性同位素标记化合物,比如氚(
3H),碘-125(
125I)或C-14(
14C)。又例如,可用重氢取代氢形成氘代药物,氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固,相比于未氘化药物,氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本申请的化合物的所有同位素组成的变换,无论放射性与否,都包括在本申请的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的,并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代,取代基可以包括重氢和氢的变体,只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即=O)时,意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代,也可以不被取代,除非另有规定,取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时,其在每一种情况下的定义都是独立的。因此,例如,如果一个基团被0-2个R所取代,则所述基团可以任选地至多被两个R所取代,并且每种情况下的R都有独立的选项。此外,取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时,比如-(CRR)
0-,表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时,表示其连接的两个基团直接相连,比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时,表示该取代基是不存在的,比如A-×中×为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时,这种取代基可以通过其任何原子相键合,例如,吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向,其连接方向是任意的,例如,
中连接基团L为-M-W-,此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定,当某一基团具有一个或多个可连接位点时,该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的,且可连接位点存在H原子时,则连接化学键时, 该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
直形虚线键
或波浪线
表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连;
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连;
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连。
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连,至少包括
这4种连接方式,即使-N-上画出了H原子,但是
仍包括
这种连接方式的基团,只是在连接1个化学键时,该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
当某取代基的化学键与连接环上两原子的化学键相交时,说明该取代基可与环上任意原子成键。当某取代基连接的原子并没有指明的时候,该取代基可以与任意原子成键,如果取代基连接的原子在双环或者三环体系中,则说明该取代基可与该体系中任意环的任意原子成键。取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。例如,结构单元
表示其可在环己基或者环戊基上的任意一个位置发生取代。
除非另有规定,术语“C
1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-4烷基包括C
1-2、C
1-3和C
2-3烷基等;其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基,异丁基,s-丁基和t-丁基)等。
除非另有规定,术语“C
3-4环烷基”用于表示任何稳定的包含3至4个碳原子的环状烷基,其为单环体系,可以是一价、二价或者多价。C
3-4环烷基的实例包括环丙基和环丁基。
除非另有规定,术语“5元杂芳环”和“5元杂芳基”可以互换使用,术语“5元杂芳基”表示由5个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团,其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子,其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化,氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)
p,p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)。
除非另有规定,C
n-n+m或C
n-C
n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况,例如C
1-12包括C
1、C
2、 C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10、C
11、和C
12,也包括n至n+m中的任何一个范围,例如C
1-12包括C
1- 3、C
1-6、C
1-9、C
3-6、C
3-9、C
3-12、C
6-9、C
6-12、和C
9-12等;同理,n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个,例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环,也包括n至n+m中的任何一个范围,例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如,代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯;氯、溴、碘;磺酸酯基,如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等;酰氧基,如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于:甲酰基;酰基,例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基);烷氧基羰基,如叔丁氧基羰基(Boc);芳基甲氧羰基,如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc);芳基甲基,如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基;甲硅烷基,如三甲基甲硅烷基(TMS),2-(三甲基硅)乙氧基甲基(SEM)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于:烷基,如甲基、乙基和叔丁基;酰基,例如链烷酰基(如乙酰基);芳基甲基,如苄基(Bn),对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基,DPM);甲硅烷基,如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备,包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式,优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构,如果本申请涉及化合物的绝对构型,则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶×射线衍射法(S×RD),把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据,光源为CuKα辐射,扫描方式:
/扫描,收集相关数据后,进一步采用直接法(Shel×s97)解析晶体结构,便可以确证绝对构型。
本申请所使用的溶剂可经市售获得。
本申请采用下述缩略词:MR代表盐皮质激素受体;ACEI代表血管紧张素转换酶抑制剂;ARB代表血管紧张素受体阻滞剂;UACR代表尿白蛋白/肌酐比值;RAAS代表肾素-血管紧张素-醛固酮系统。g代表克;mg代表毫克;μL代表微升;mL代表毫升;mol代表摩尔;mmol代表毫摩尔;μmol代表微摩尔;M代表摩尔/升;mM代表毫摩尔/升;μM代表微摩尔/升;nM代表纳摩尔/升。Me代表甲基;Boc代表叔丁氧羰基;DMSO-d
6代表氘代二甲亚砜;CD
3OD代表氘代甲醇;CDCl
3代表氘代氯仿;DEA代表二乙醇胺;SFC代表超临界流体色谱法。
下面通过实施例对本申请进行详细描述,但并不意味着对本申请任何不利限制。本文已经详细地描述了本申请,其中也公开了其具体实施例方式,对本领域的技术人员而言,在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体A
合成路线:
第一步
将化合物A-1(50.0g,318mmol)溶于甲醇(500mL),在氮气保护下,向反应液中加入钯/碳(6.00g,10%纯度),反应混合物置换氢气数次,在50psi氢气氛围,20摄氏度下搅拌24小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩,得到粗品化合物A-2。MS-ESI计算值[M+H]
+128,实测值128。
第二步
将4-氯乙酰乙酸乙酯(47.0g,286mmol)溶于四氢呋喃(340mL)中,向反应液中加入化合物A-2(33.0g,260mmol),将反应混合物加热到50摄氏度。在50摄氏度下,向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(33.6g,260mmol),反应混合物在50摄氏度下搅拌12小时。反应液加入水(200mL)稀释,用乙酸乙酯(300mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。所得粗产物经过硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,20/1~10/1,V/V)分离得到化合物A-3。
MS-ESI计算值[M+H]
+238,实测值238。
第三步
将化合物A-3(15.0g,63.2mmol)溶于乙醇(200mL)中,在氮气保护下下,向反应液中加入钯/碳(2.00g,10%纯度),反应混合物置换氢气数次,在50psi氢气氛围下,20摄氏度搅拌12小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩,所得粗产物经过硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,50/1~2/1,V/V)分离得到化合物A-4。MS-ESI计算值[M+H]
+240,实测值240。
第四步
将化合物A-4(12.0g,50.2mmol)溶于乙醇(50mL)中,向反应液中加入甲胺的乙醇溶液(35.5g,343mmol),反应混合物在25摄氏度下搅拌12小时。反应液加入水(100mL)稀释,用乙酸乙酯(200mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到中间体A。MS-ESI计算值[M+H]
+225,实测值225。
中间体B
合成路线:
第一步
将化合物B-1(25.0g,160mmol)溶于冰醋酸(200mL),在0摄氏度下,向反应液中缓慢滴加60%的硝酸溶液(22.5g,232mmol)。反应混合物在25摄氏度下搅拌5小时。向反应液加入400mL的冰水,将混合液过滤,收集滤饼干燥,得到粗品化合物B-2。
第二步
将化合物B-2(17.1g,84.8mmol)溶于甲醇(150mL)中,在0摄氏度下,向反应液中缓慢分批次加入硼氢化钠(6.42g,170mmol)。反应混合物在25摄氏度下搅拌1小时。向反应液加入水(200mL),将混合液用12M的盐酸调节至pH=4,搅拌1小时,用乙酸乙酯(200mL×5)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到粗品化合物B-3。
第三步
将化合物B-3(22.0g,108mmol),溴乙酸甲酯(19.8g,130mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中,向反应液中加入碳酸钾(22.0g,162mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌1.5小时。反应液加入水(500mL)稀释,用乙酸乙酯(200mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(300mL×3)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品化合物B-4。MS-ESI计算值[M+H]
+276,实测值276。
第四步
将化合物B-4(22.1g,80.2mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中,在0摄氏度下向反应液中缓慢滴加三溴化磷(32.,6g,120mmol),反应混合物在25摄氏度下搅拌2小时。反应液加入冰水(500mL)稀释,用乙酸乙酯(400mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。粗品通过硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,3/1,V/V)分离得到中间体B。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.68(d,J=2.4Hz,1H),4.81(s,2H),4.43(s,2H),3.83(s,3H)ppm。
中间体C
合成路线:
第一步
将化合物C-1(0.5g,2.96mmol),溴乙酸甲酯(543mg,3.55mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7.5mL)中,向反应液中加入碳酸钾(613mg,4.43mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌0.5小时。反应液加入水(10mL),用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品化合物C-2。
第二步
将化合物C-2(0.72g,2.99mmol)溶于无水二氯甲烷(11mL)中,在0摄氏度下向反应液中缓慢滴加三溴化磷(889mg,3.28mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌1小时。反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中,用二氯甲烷(10mL×2)萃取,有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,所得粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,5/1,V/V)分离纯化得到中间体C。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),4.81(s,2H),4.47(s,2H),3.82(s,3H)ppm。
中间体D
合成路线:
第一步
将化合物A-3(30.0g,126mmol)和(+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二苯基膦基乙烷)乙烷(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(2.24g,2.78mmol)溶于乙醇(300mL)中,在氮气保护下向反应液中加入三氟甲磺酸锌(4.60g,12.7mmol),反应混合物置换氢气数次,在50psi氢气氛围下,60摄氏度搅拌16小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩,所得粗产物经过硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,200/1~2/1,V/V)分离得到中间体D。MS-ESI计算值[M+H]
+240,实测值240。
中间体E
合成路线:
第一步
将(S)-环氧丙醇(10.6g,143mmol,9.47mL)溶于四氢呋喃(150mL),加入三苯基膦(37.6g,143mmol)和化合物A-1(15.0g,95.5mmol),降低到0摄氏度,缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(24.9g,143mmol,26.0mL),20摄氏度下搅拌14个小时。将反应液减压浓缩。浓缩所得粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,5/1~1/1,V/V)分离纯化得到化合物E-1。
第二步
将E-1(5.00g,23.5mmol)溶于乙醇(920mL)、水(154mL)和冰醋酸(12.7g,211mmol,12.1mL)中,加入铁粉(7.86g,141mmol),反应液在80摄氏度下搅拌反应14个小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩。浓缩所得粗品加入饱和碳酸钠水溶液(100mL),加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相,有机相经过无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。浓缩所得粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇,100/0~20/1,V/V)分离纯化得到化合物E-2。MS-ESI计算值[M+H]
+184,实测值184。
第三步
将E-2(25.0g,136mmol)、咪唑(16.7g,24.6mmol)和三苯基膦(50.1g,191mmol)溶于二氯甲烷(250mL)中,在0摄氏度下向反应液中加入碘(52.0g,205mmol)。反应混合物在20摄氏度搅拌0.5小时。反应液加入亚硫酸钠饱和溶液(300mL),用二氯甲烷(500mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,粗产物用甲基叔丁基醚(1L)搅拌,过滤,收集的滤饼再经过硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,10/1~10/1,V/V)分离得到化合物中间体E-3。
第四步
将化合物中间体E-3(20g,68.2mmol)和1H-1,2,3-三氮唑(18.9g,273mmol)溶于乙腈(400mL)中,向反应液中加入碳酸钾(18.9g,136mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌18小时。反应液被过滤,滤液减压浓缩。浓缩所得粗品经过硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,15/1~8/1,V/V)分离得到中间体E。MS-ESI计算值[M+H]
+235,实测值235。
中间体F
合成路线:
第一步
将中间体D(20g,83.6mmol)溶于甲醇(200mL)中,将一水合氢氧化锂(17.5g,418mmol)溶于水(50mL)加入反应液中,反应混合物在20摄氏度下搅拌12小时。反应液用12M盐酸调节pH约为4,加入水(200mL),用乙酸乙酯(200mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤,经过无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,浓缩得到粗品化合物F-1。MS-ESI计算值[M+H]
+212,实测值212。
第二步
将化合物F-1(17.5g,82.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中,向反应液中加入1,1’-羰基二咪唑(16.1g,99.4mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌1小时。向反应液中加入N-羟基乙脒(7.37g,99.4μmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌1小时。之后反应混合物在80摄氏度下搅拌24小时。反应液加入水(500mL),用乙酸乙酯(500mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,浓缩所得粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,20/1~3/1,V/V)分离得到中间体F。MS-ESI计算值[M+H]
+250,实测值250。
中间体G
合成路线:
第一步
将F-1(3.00g,14.2mmol),溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中,向反应液中加入1,1’-羰基二咪唑(3.46g,21.3mmol),反应混合物在25摄氏度下搅拌0.5小时。之后向反应液加入氯化铵(2.28g,42.6mmol),N,N-二异丙基乙胺(5.51g,42.6mmol),反应混合物在25摄氏度下搅拌12小时。反应液加入水(200mL)稀释,用乙酸乙酯(150mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到化合物G-1。MS-ESI计算值[M+H]
+211,实测值211。
第二步
往化合物G-1(2.50g,1.13mmol)的乙腈(10mL)和水(10mL)的混合溶液中加入二氯化钯(1.05g,5.95mmol),反应液在50摄氏度下搅拌反应12个小时。反应液加入水(100mL)稀释,用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,所得粗产品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,3∶1~3∶1,V/V)分离得到化合物G-2。MS-ESI计算值[M+H]
+193,实测值193。
第三步
将化合物G-2(1.30g,6.76mmol)和叠氮基三甲基硅烷(3.28g,27.1mmol,3.75mL)和二丁基氧化锡(1.04g,4。19mmol)溶于甲苯(5mL)中,反应液在氮气环境100摄氏度下搅拌反应2.5小时。反应液先加入饱和KF水溶液(100mL),搅拌至少一个小时,再加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL),用乙酸乙酯萃取(100mL×2),合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到化合物G-3。MS-ESI计算值[M+H]
+236,实测值236。
第四步
将化合物G-3(200mg,505μmol)溶于四氢呋喃(3mL)和甲醇(10mL)中,向反应液中加入三甲基硅烷化重氮甲烷(2M,11.1mmol,5.53mL)反应液在25摄氏度下搅拌反应1.5个小时。将反应液加入水(100mL)稀释,用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,所得粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,5∶1~1∶1,V/V)分离得到中间体G。MS-ESI计算值[M+H]
+250,实测值250。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δppm 6.66-6.44(m,3H),4.41-4.22(m,5H),4.09-3.98(m,1H),3.89-3.79(m,1H),3.20-2.99(m,2H)。
中间体H
合成路线:
第一步
将化合物H-1(25g,203mmol)和碳酸钾(84.2g,609mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL),0摄氏度下加入氯乙酰氯(17.0mL,213mmol),20摄氏度下反应2小时。向反应液中加入水(1.5L),搅拌20分钟后过滤,滤饼干燥得化合物H-2。MS-ESI计算值[M+H]
+164,实测值164。
第二步
将化合物H-2(25.6g,157mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(250mL),加入N-溴代丁二酰亚胺(30.7g,173mmol),在20摄氏度搅拌0.5小时。反应液加入水(1500mL)搅拌30分钟,过滤,滤饼减压干燥得到化合物H-3。MS-ESI计算值[M+H]
+242,244,实测值242,244。
第三步
将化合物H-3(1g,4.13mmol),1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(302mg,413μmol)溶于甲醇(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL),加入三乙胺(1.25g,12.4mmol,1.72mL),一氧化碳氛围(50psi)下80摄氏度搅拌16小时。反应液减压浓缩得粗品,经硅胶柱层析色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,5/1~1/1,V/V)分离纯化得到化合物H-4。MS-ESI计算值[M+H]
+222,实测值222。
第四步
将化合物H-4(500mg,2.26mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)中,将一水合氢氧化锂(948mg,22.6mmol)溶于水(2mL)加入反应液中,反应液在65摄氏度下搅拌1小时。反应液加入水(20mL),用浓盐酸调pH到约为5,过滤,滤饼干燥得粗品化合物H-5。MS-ESI计算值[M+H]
+208,实测值208。
第五步
将化合物H-5(400mg,1.93mmol)溶于乙腈(15mL)中,向反应液中加入1,1’-羰基二咪唑(626mg,3.86mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌1小时。将硼氢化钠(361mg,9.54mmol)溶于水(5mL)加到反应液中,反应液在20摄氏度下搅拌0.5小时。2M盐酸调pH到2,加入水(20mL),乙酸乙酯(30mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得中间体H。MS-ESI计算值[M+H]
+194,实测值194。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm 10.25-10.06(m,1H),7.02-6.85(m,1H),6.83-6.70(m,1H),5.06-4.88(m,1H),4.50-4.33(m,4H),2.22-2.06(m,3H)。
中间体I
合成路线:
第一步
将化合物I-1(3g,20.9mmol)和碳酸钾(8.66g,62.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(540mL),0摄氏度下加入氯乙酰氯(2mL,25.15mmol),反应液在50摄氏度下反应16小时。反应液减压浓缩,向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),乙酸乙酯(50mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×2),过滤,滤饼减压干燥得到化合物I-2。MS-ESI计算值[M+H]
+184,实测值184。
第二步
将化合物I-2(3.7g,20.15mmol)溶于乙腈(80mL),加入N-溴代丁二酰亚胺(3.95g,20.17mmol),在30摄氏度搅拌14小时。反应液过滤,滤饼减压干燥得到化合物I-3。MS-ESI计算值[M+H]
+262,264,实测值262,264。
第三步
将化合物I-3(4g,15.24mmol),1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(1.12g,1.53mmol)溶于甲醇(120mL),加入三乙胺(4.65g,45.98mmol,6.4mL),一氧化碳氛围(50psi)下80摄氏度搅拌16小时。反应液减压浓缩得到化合物I-4。MS-ESI计算值[M+H]
+242,实测值242。
第四步
将四氢铝锂(314.16mg,8.28mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中,将化合物I-4(800mg,3.31mmol)溶于四氢呋喃(5mL)在0摄氏度氮气氛围下加入反应液中,反应液在20摄氏度下搅拌2小时。反应液降温至0摄氏度,先后加入水(10mL)和氢氧化钠水溶液(1M,4mL)淬灭反应,用浓盐酸调pH到约为5,过滤,滤饼干燥得粗品化合物I-5。MS-ESI计算值[M+H]
+214,实测值214
第五步
将化合物I-5(50mg,234.06μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,在0摄氏度下向反应液中滴加入三溴化磷(76.03mg,280.88μmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌1小时。向反应液中加入水(5mL),饱和碳酸氢钠调pH到8,乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×2),经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品中间体I。MS-ESI计算值[M+H]
+276,278,实测值276,278。
中间体J
合成路线:
第一步
将四氢铝锂(7.14g,188.09mmol),分散在四氢呋喃(200mL)中,冰水浴下将中间体D(30g,125.40mmol)溶解于100mL四氢呋喃中并滴加到四氢铝锂的分散体系中。加料完毕后,升温到25摄氏度,反应混合物在25摄氏度下搅拌2小时。反应液加入水(7mL),15%的氢氧化钠水溶液(7mL),并用水(21mL)稀释。过滤,滤液减压浓缩得到化合物J-1。MS-ESI计算值[M+H]
+198,实测值198。
第二步
往化合物J-1(72g,365.10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(500mL)溶液中加入二甲基叔丁基氯硅烷(82.54g,547.65mmol)和咪唑(49.71g,730.20mmol)。反应液在25摄氏度下搅拌反应3个小时。反应液用水(5000mL)稀释,用乙酸乙酯(800mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,所得粗产品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,100/0~100/5,V/V)分离得到化合物J-2。MS-ESI计算值[M+H]
+312,实测值312。
第三步
将化合物J-2(50g,160.53mmol)和Boc酸酐(210.21g,963.19mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中,加入4-二甲氨基吡啶(58.84g,481.59mmol),反应液在氮气环境70摄氏度下搅拌反应4小时。反应液减压浓缩,所得粗品经过硅胶柱层析法石油醚/乙酸乙酯,100/0~100/3,V/V)分离得到化合物J-3。MS-ESI计算值[M-56+H]
+356,实测值[M-56+H]
+356。
第四步
将化合物J-3(60g,145.78mmol)溶于四氢呋喃(700mL)中,向反应液中加入四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液,145.78mmol,145.78mL),反应液在25摄氏度下搅拌反应1个小时。将反应液减压浓缩,所得粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,100/0~5/1,V/V)分离得到化合物J-4。MS-ESI计算值[M-56+H]
+242,实测值[M-56+H]
+242。
第五步
将化合物J-4(40g,134.53mmol)溶于二氯甲烷(450mL)中,分批加入戴斯-马丁试剂(74.18g,174.90mmol)。反应液在25摄氏度下搅拌反应1个小时。反应液用饱和亚硫酸钠溶液(450mL)淬灭,并用饱和碳酸氢钠溶液(300mL)稀释,并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得化合物J-5。MS-ESI计算值[M-56+H]
+240,实测值[M-56+H]
+240。
第六步
将化合物J-5(33g,111.75mmol)溶于甲醇(85mL)中,加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(42.94g,223.50mmol)和碳酸钾(46.33g,335.25mmol),反应液在25摄氏度下反应1小时。反应液用水(100mL)稀释,用乙酸乙酯(80mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,所得粗产品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,100/0~10/1,V/V)分离得到化合物J-6。MS-ESI计算值[M-56+H]
+236,实测值[M-56+H]
+236。
第七步
将化合物J-6(37g,127.01mmol)溶于二氯甲烷(370mL),滴加三氟乙酸(113.96g,999.44mmol,74.00mL),反应液在25摄氏度下反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠(300mL)淬灭,并用水(500mL)稀释。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得中间体J。MS-ESI计算值[M+H]
+192,实测值192。
实施例1
合成路线:
第一步
将化合物1-1(1.00g,5.98mmol),溴乙酸甲酯(1.10g,7.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,向反应液中加入碳酸钾(1.24g,8.97mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌2小时。反应液加入水(100mL),用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到粗品化合物1-2。MS-ESI计算值[M+H]
+240,实测值240。
第二步
将化合物1-2(250mg,1.05mmol),中间体A(260mg,1.10mmol)溶于1,2-二氯乙烷(3mL)中,向反应液中加入醋酸(126mg,2.10mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌0.5小时,之后向反应液中加入醋酸硼氢化钠(267mg,1.26mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌12小时。反应液加入水(50mL)稀释,用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL),经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。浓缩所得粗品经薄层层析法(展开剂:二氯甲烷/甲醇,15/1,V/V)分离得到化合物1-3。MS-ESI计算值[M+H]
+448,实测值448。
笕三步
将化合物1-3(120mg,0.268mmol)溶于醋酸(3mL)中,向反应液中加入铁粉(74.9mg,1.34mmol)。反应混合物在80摄氏度下搅拌1小时。反应液加入水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤(20mL),经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。浓缩所得粗品经制备高效液相色谱法(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×10μm;流动相:0.225%甲酸水溶液-乙腈;梯度:乙腈27%-57%,10min)分离得到化合物1。MS-ESI计算值[M+H]
+386,实测值386。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.62(s,1H),7.99-7.81(m,1H),6.94-6.76(m,3H),6.70-6.62(m,1H),6.60-6.51(m,1H),6.51-6.38(m,1H),4.53(s,2H),4.39(d,J=16.4Hz,1H),4.28(d,J=16.4Hz,1H),4.23-4.14(m,1H),4.09-3.91(m,1H),3.86-3.75(m,1H),2.56(d,J=4.4Hz,3H),2.41-2.22(m,2H)ppm。
实施例2
合成路线:
第一步
将化合物2-1(4.00g,24.1mmol)溶于醋酸(40mL)中,在0摄氏度下向反应液中加入硝酸(2.36g,37.5mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌2小时。反应液加入水(400mL),过滤,收集滤饼干燥得到粗品化合物2-2。MS-ESI计算值[M+H]
+212,实测值212。
第二步
将化合物2-2(2.20g,10.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),在零下65摄氏度下,向反应液中缓慢加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1M,31.3mL),反应混合物在零下65至20摄氏度下搅拌5小时。往反应液加入1M盐酸(100mL),用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合并的有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。粗产物经过硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,100/1~10/1,V/V)分离得到化合物2-3。
第三步
将化合物2-3(2.50g,13.7mmol),溴乙酸甲酯(2.51g,16.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中,向反应液中加入碳酸钾(2.45g,17.7mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌1小时。反应液加入水(100mL)稀释,用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤一次,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到粗品化合物2-4。MS-ESI计算值[M+H]
+256,实测值256。
第四步
将化合物2-4(3.10g,12.2mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,在0摄氏度下向反应液中加入三溴化磷(3.62g,13.4mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌1小时。反应液用碳酸氢钠饱和溶液调节pH为7,用 二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品化合物2-5。MS-ESI计算值[M+H]
+318,320,实测值318,320。
第五步
将中间体A(1.20g,5.35mmol),化合物2-5(2.04g,6.42mmol)溶于乙腈(12mL)中,向反应液中加入碘化钠(802mg,5.35mmol)和碳酸钾(2.22g,16.1mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌12小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩,得到粗产物经过硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,10/1~1/2,V/V)分离得到化合物2-6。MS-ESI计算值[M+H]
+462,实测值462。
第六步
将化合物2-6(1.80g,3.90mmol)溶于醋酸(18mL)中,向反应液中加入铁粉(1.09g,19.50mmol)。反应混合物在80摄氏度下搅拌2小时。反应液加入水(200mL)和碳酸氢钠(100mL)饱和溶液,用乙酸乙酯(200mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。所得粗产物经过硅胶柱层析法(洗脱剂:乙酸乙酯)分离得到化合物2。MS-ESI计算值[M+H]
+400,实测值400。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),7.93-7.84(m,1H),6.73(s,1H),6.69-6.60(m,2H),6.60-6.52(m,1H),6.51-6.42(m,1H),4.54(s,2H),4.39-4.30(m,1H),4.29-4.15(m,2H),4.15-4.01(m,1H),3.86-3.74(m,1H),2.56(d,J=4.4Hz,3H),2.40-2.33(m,1H),2.32-2.25(m,1H),2.13(s,3H)ppm。
实施例3
合成路线:
第一步
反应瓶中加入化合物3-1(5.60g,40mmol),醋酸(65mL),抽换氮气三次,在搅拌下缓慢滴加硝酸(8.09g,128mmol,5.78mL),反应液在20摄氏度下搅拌反应1个小时。将反应液倒入冰水(30mL)中,过滤,滤饼用水(50mL)洗涤,收集滤饼得到粗品化合物3-2。
第二步
反应瓶中加入化合物3-2(2.00g,10.8mmol)、溴乙酸甲酯(1.98g,13.0mmol,1.22mL)、碳酸钾(2.24g,16.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL),缓慢升温至80摄氏度,搅拌反应1个小时。将反应液缓慢倒入水(20mL)中,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到粗品化合物3-3。
第三步
将3-3(0.8g,3.11mmol)溶于乙腈(1mL)中,抽换氮气三次,降温至零下78摄氏度,加入硼氢化钠(235mg,6.22mmol),在零下78摄氏度下反应2个小时。将反应缓慢倒入饱和氯化铵溶液(20mL)中,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并的有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到化合物3-4。
第四步
反应瓶中加入3-4(0.75g,2.89mmol)和二氯甲烷(11.5mL),抽换氮气三次,降温至0摄氏度,加入三溴化磷(3.15g,11.64mmol),升温至20摄氏度搅拌反应1个小时。将反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中,用二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。所得粗产物经过硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,1/1,V/V)得到化合物3-5。
第五步
反应瓶中加入中间体A(50.0mg,223μmol),化合物3-5(108mg,335μmol),碘化钠(33.4mg,223μmol),碳酸钾(92.5mg,669μmol)和乙腈(1.5mL),抽换氮气三次,升温至80摄氏度搅拌反应1个小时。反应液减压浓缩得到粗品化合物3-6。
第六步
反应瓶中加入3-6(350mg,752μmol)、还原铁粉(420mg,7.52mmol)和冰醋酸(8mL),抽换氮气三次,升温至80摄氏度搅拌反应1个小时。反应液经硅藻土过滤,用甲醇(20mL)洗涤滤饼,滤液减压浓缩。将减压浓缩所得粗品溶于乙酸乙酯(50mL),用水(30mL)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。浓缩所得粗品经制备高效液相色谱(色谱柱:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm;流动相:[10mM的碳酸氢铵水溶液-乙腈];梯度:乙腈20%-45%,6分钟)分离纯化得到化合物3。MS-ESI计算值[M+H]
+404,实测值404。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.80(s,1H),7.89(d,J=4.4Hz,1H),6.90-6.78(m,1H),6.71-6.62(m,2H),6.62-6.51(m,1H),6.49-6.41(m,1H),4.63(s,2H),4.38-4.27(m,2H),4.23-4.17(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.84-3.77(m,1H),2.56(d,J=4.4Hz,3H),2.40-2.25(m,2H)ppm。
实施例4
合成路线:
第一步
将中间体A(0.700g,3.12mmol),中间体B(2.05g,6.06mmol)溶于乙腈(10mL)中,向反应液中加入碘化钠(468mg,3.12mmol)和碳酸钾(1.29g,9.36mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌12小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩得到化合物4-1。MS-ESI计算值[M+H]
+482,实测值482。
第二步
将化合物4-1(1.30g,2.70mmol)溶于乙酸(10mL)中,向反应液中加入铁粉(1.51g,27.0mmol)。反应混合物在80摄氏度下搅拌0.5小时。反应液加入水(100mL)和碳酸氢钠(100mL)饱和溶液淬灭,用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤一次,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(洗脱剂:乙酸乙酯)分离,再经制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Luna C18 250×50mm×10μm;流动相:0.225%的甲酸水溶液-乙腈;梯度:乙腈35%-65%,,14分钟)分离得到化合物4。MS-ESI计算值[M+H]
+420,实测值420。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.79(s,1H),7.93-7.83(m,1H),6.97(d,J=1.6Hz,1H),6.77(d,J=1.6Hz,1H),6.69-6.63(m,1H),6.60-6.54(m,1H),6.49-6.43(m,1H),4.66(s,2H),4.41-4.26(m,2H),4.23-4.16(m,1H),4.11-4.01(m,1H),3.81(d,J=1.6Hz,1H),2.56(d,J=4.4Hz,3H),2.46-2.25(m,2H)ppm。
实施例5
合成路线:
第一步
将化合物5-1(1.00g,5.71mmol)溶于乙醇(5mL)中,加入钯/碳(100mg,10%纯度),反应混合物在氢气氛围(15psi)和20摄氏度下搅拌4小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩得到化合物5-2。MS-ESI计算值[M+H]
+146,实测值146。
第二步
将化合物5-2(820mg,5.65mmol),4-氯乙酰乙酸乙酯(1.12g,6.78mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,加热至50摄氏度,向反应液中添加三乙胺(787μL,5.65mmol),50摄氏度下搅拌4小时。反应完成后,反应液加入乙酸乙酯(50mL)萃取,有机相用水(50mL)洗涤,用饱和食盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。所得粗品经柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,100/1~10/1,V/V)分离纯化得到化合物5-3。MS-ESI计算值[M+H]
+256,实测值256。
第三步
将化合物5-3(500mg,1.96mmol)溶于乙醇(5mL)中,向反应液中添加钯/碳(100mg,10%纯度),反应混合物在氢气氛围(15psi)和20摄氏度下搅拌14小时。将反应液过滤,减压浓缩后所得粗品再溶于乙醇(10mL)中,添加钯/碳(200mg,10%纯度),反应混合物在氢气氛围(15psi)和20摄氏度下继续搅拌14小时,将反应液过滤,滤液减压浓缩得到化合物5-4。MS-ESI计算值[M+H]
+258,实测值258。
第四步
将化合物5-4(400mg,1.56mmol)溶于乙醇(10mL),向反应液加入甲胺(4.78g,46.2mmol)的乙醇溶液,反应混合物在20摄氏度下搅拌14小时。反应液加入水(20mL)稀释,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并的有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到化合物5-5。MS-ESI计算值[M+H]
+243,实测值243。
第五步
将化合物5-5(150mg,619μmol),中间体C(188mg,619μmol)溶于乙腈(5mL)中,向反应液中加入碘化钠(93mg,619μmol),碳酸钾(257mg,1.86mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌12小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩。所得粗品经柱层析法(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,200/1~20/1,V/V)分离得到化合物5-6。MS-ESI计算值[M+H]
+466,实测值466。
第六步
将化合物5-6(75.0mg,161μmol)溶于醋酸(2mL)中,向反应液中加入铁粉(90.0mg,1.61mmol)。反应混合物在80摄氏度下搅拌14小时。将反应液减压浓缩,浓缩所得粗品经制备高效液相色谱(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×5μm;流动相:10mM的碳酸氢铵水溶液-乙腈;梯度:乙腈:26%-56%,9分钟)得到化合物5。MS-ESI计算值[M+H]
+404,实测值404。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.68(s,1H),7.69(d,J=4.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.90(s,2H),6.87-6.79(m,1H),6.69-6.61(m,1H),4.55(s,2H),4.15-4.01(m,2H),3.97-3.78(m,2H),3.51-3.48(m,1H),2.52-2.50(m,3H),2.16-1.92(m,2H)ppm。
实施例6
合成路线:
第一步
将化合物6-1(2.23g,12.3mmol),溴乙酸甲酯(1.88g,12.3mmol)溶于乙腈(10mL)中,向反应液中加入碳酸钾(1.70g,12.3mmol),反应液在80摄氏度下搅拌4小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩,得到化合物6-2。MS-ESI计算值[M+H]
+254,实测值254。
第二步
将化合物6-2(2.70g,10.7mmol)溶于甲醇(30mL)中,在零下20摄氏度下,向反应液中缓慢加入硼氢化钠(448mg,11.9mmol),反应混合物在零下20摄氏度下搅拌2小时。反应完成后,向反应液加入饱和氯化 铵水溶液(150mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(60mL×3)萃取,合并有机相并减压浓缩。粗品经硅胶柱层析色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,10/1~1/1,V/V)分离纯化得到化合物6-3。MS-ESI计算值[M-H]
-254,实测值254。
第三步
将化合物6-3(428mg,1.68mmol),中间体A(220mg,932μmol)溶于甲苯(5mL)中,向反应液中加入溴化亚铁(10.1mg,46.6μmol),硫酸氢钾(127mg,932μmol),反应混合物在120摄氏度下搅拌16小时。反应完成后,反应液过滤,滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,200/1~20/1,V/V)分离纯化得到化合物6-4。MS-ESI计算值[M+H]
+462,实测值462。
第四步
将化合物6-4(150mg,325μmol)溶于乙醇(3mL)和水(3mL)中,向反应液中加入铁粉(182mg,3.25mmol),氯化铵(348mg,6.50mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌2小时。将反应液浓缩,所得剩余物在甲醇/乙酸乙酯混合液(1/10,50mL,V/V)中25摄氏度下搅拌0.5小时,过滤,滤液减压浓缩。浓缩所得粗品经制备高效液相色谱(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×5μm;流动相:[10mM的碳酸氢铵水溶液-乙腈];梯度:乙腈:26%-56%)分离得到化合物6。MS-ESI计算值[M+H]
+400,实测值400。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.59(s,1H),7.98-7.52(m,1H),6.99-6.78(m,4H),6.70-6.58(m,2H),4.98-4.81(m,1H),4.61-4.48(m,2H),4.15-3.98(m,1H),3.81-3.72(m,1.5H),3.38-3.35(m,0.5H),2.60-2.52(m,3H),2.36-2.10(m,1.5H),1.96-1.85(m,0.5H),1.52-1.37(m,3H)ppm。
实施例7
合成路线:
第一步
将环氧丙醇(2.59g,35.0mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中,加入三苯基膦(8.35g,31.8mmol)和化合物A-1(5.00g,31.8mmol),温度降至0摄氏度,缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(5.54g,31.8mmol),在15摄氏度下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(20mL),用乙酸乙酯(50mL)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品。粗产品经硅胶柱层析色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,1/1,V/V)分离纯化得到化合物7-1。MS-ESI计算值[M+H]
+214,实测值214。
第二步
将化合物7-1(4g,18.8mmol)溶于乙醇(20mL)和水(40mL),氮气氛围下加入铁粉(5.24g,93.8 mmol)和醋酸(20mL),反应混合物在80摄氏度下搅拌16小时。将反应液过滤,往滤液中加入水(20ml)和乙酸乙酯(30mL)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,1/1,V/V)分离纯化得到化合物7-2。MS-ESI计算值[M+H]
+184,实测值184。
第三步
将化合物7-2(1.40g,7.64mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中,加入三乙胺(2.13mL,15.3mmol)和甲烷磺酰氯(887μL,11.5mmol),在25摄氏度下搅拌16小时。加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭,用二氯甲烷(10mL)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。浓缩所得粗产品经硅胶柱层析色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,1/1,V/V)分离纯化得到化合物7-3。MS-ESI计算值[M+H]
+202,实测值202。
第四步
将碘化钾(395mg,2.38mmol)和甲基亚磺酰钠盐(486mg,4.76mmol)加入到化合物7-3(0.48g,2.38mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中,在100摄氏度下微波反应1小时。加入饱和氯化铵(10mL)淬灭,再加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。浓缩所得粗产品经硅胶柱层析色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,1/1,V/V)分离纯化得到化合物7-4。MS-ESI计算值[M+H]
+246,实测值246。
第五步
反应瓶中加入化合物7-4(0.2g,815μmol),中间体C(372mg,1.22mmol),碘化钠(122mg,815μmol),碳酸钾(338mg,2.45mmol)和乙腈(3mL),抽换氮气三次,升温至80摄氏度搅拌反应16小时。将反应液直接减压浓缩得到化合物7-5。
第六步
往反应瓶中加入7-5(0.50g,1.07mmol),还原铁粉(596mg,10.7mmol)和冰醋酸(5mL),抽换氮气三次,升温至80摄氏度搅拌反应1小时。反应液经硅藻土过滤,用乙酸乙酯(20mL)洗涤滤饼,滤液减压浓缩,所得粗品溶于乙酸乙酯(10mL),用水(10mL×3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。浓缩所得粗品用制备高效液相色谱(色谱柱:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm;流动相:[10mM的碳酸氢铵水溶液-乙腈];梯度:乙腈:25%-45%,6分钟)分离纯化得到化合物7。MS-ESI计算值[M+H]
+407,实测值407。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.61(s,1H),6.92-6.88(m,1H),6.88-6.85(m,1H),6.84(s,1H),6.70(d,J=9.2Hz,1H),6.63-6.58(m,2H),4.53(s,2H),4.52-4.46(m,1H),4.44-4.38(m,1H),4.32-4.24(m,1H),4.10-4.05(m,1H),4.04-3.97(m,1H),3.40-3.36(m,2H),3.05(s,3H)ppm。
实施例8
合成路线:
第一步
将化合物2-5(0.220g,0.692mmol),化合物5-5(0.168g,0.692mmol)溶于乙腈(10mL)中,向反应液中加入碘化钠(149mg,0.691mmol)和无水碳酸钾(286mg,2.07mmol)。反应混合物在80摄氏度下搅拌12小时。反应液过滤,滤液减压浓缩,浓缩所得粗品通过硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,1∶1,V/V)分离得到化合物8-1。计算值[M+H]
+480,实测值480。
第二步
将化合物8-1(250mg,2.70mmol)溶于醋酸(6mL)中,向反应液中加入铁粉(582mg,10.4mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌14小时。反应液过滤浓缩,加入水(100mL)和碳酸氢钠(100mL)饱和溶液淬灭,用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品。粗品经制备高效液相色谱法(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×5μm;流动相:10mM的碳酸氢铵水溶液-乙腈;梯度:乙腈:33%-63%,10分钟)纯化得化合物,再经过SFC(色谱柱:DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×30mm×10μm);流动相:[超临界CO
2-甲醇];梯度:甲醇60%-60%,4.1分钟,30分钟)分离得到化合物8a(第一主峰)与8b(第二主峰)。化合物经SFC(色谱柱:Chiralpak AS-3 50×4.6mm I.D.,3μm;流动相:超临界CO
2-0.05%二乙胺的甲醇溶液;梯度:0.05%二乙胺的甲醇溶液:5%-40%;流速:3mL/min;检测器:DAD;柱温:35摄氏度;背压:100Bar)测e.e.%值。
化合物8a:MS-ESI计算值[M+H]
+418,实测值418。e.e.%=100%,RT=1.477min。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ6.83-6.81(m,1H),6.80-6.78(m,1H),6.61-6.51(m,1H),6.49-6.42(m,1H),4.54(s,2H),4.16(d,J=14.4Hz,1H),4.09-4.02(m,1H),3.87-3.80(m,1H),3.77(d,J=14.4Hz,1H),3.49-3.42(m,1H),2.56(s,3H),2.17(s,3H),2.09(d,J=7.6Hz,2H)ppm。
化合物8b:MS-ESI计算值[M+H]
+418,实测值418。e.e.%=100%,RT=2.443min。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ6.88-6.85(m,1H),6.84-6.81(m,1H),6.63-6.56(m,1H),6.52-6.46(m,1H),4.58(s,2H),4.20(d,J=14.4Hz,1H),4.13-4.06(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.81(d,J=14.4Hz,1H),3.52-3.46(m,1H),2.60(s,3H),2.21(s,3H),2.13(d,J=7.6Hz,2H)ppm。
实施例9
合成路线:
第一步
将中间体D(0.50g,2.09mmol)溶于甲醇(3mL)中,向反应液加入乙胺(471mg,10.5mmol),反应混合物在25摄氏度下搅拌12小时。向反应液中加入水(100mL)稀释,用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤(200mL),无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到粗品化合物9-1。MS-ESI计算值[M+H]
+239,实测值239。
第二步
将化合物9-1(200mg,839μmol)和中间体C(306mg,1.01mmol)溶于乙腈(5mL)中,向反应液中加入碘化钠(126mg,839μmol)和碳酸钾(348mg,2.52mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌12小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩得到化合物9-2。MS-ESI计算值[M+H]
+462,实测值462。
第三步
将化合物9-2(300mg,650μmol)溶于醋酸(3mL)中,向反应液中加入铁粉(363mg,6.50mmol)。反应混合物在80摄氏度下搅拌2小时。反应液加入水(10mL)和碳酸氢钠(20mL)饱和溶液淬灭,用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤一次,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。浓缩所得粗品经高效液相色谱(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×5μm;流动相:10mM的碳酸氢铵水溶液-乙腈;梯度:乙腈:32%-62%,10分钟)分离纯化得到化合物9。MS-ESI计算值[M+H]
+400,实测值400。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.62(s,1H),8.02-7.93(m,1H),6.97-6.76(m,3H),6.72-6.62(m,1H),6.61-6.51(m,1H),6.51-6.41(m,1H),4.53(s,2H),4.45-4.25(m,2H),4.19(d,J=9.8Hz,1H),4.11-3.97(m,1H),3.87-3.74(m,1H),3.15-2.96(m,2H),2.42-2.20(m,2H),0.99(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
实施例10
合成路线:
第一步
将中间体D(500mg,2.09mmol),中间体B(920mg,2.72mmol)溶于乙腈(10mL)中,向反应液中加入碘化钠(313mg,2.09mmol)和碳酸钾(867mg,6.27mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌12小时。反应液被过滤,滤液减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,200/1~8/1,V/V)分离得到化合物10-1。MS-ESI计算值[M+H]
+497,实测值497。
第二步
将化合物10-1(900mg,1.81mmol)溶于醋酸(10mL)中,向反应液中加入铁粉(1.01g,18.1mmol)。反应混合物在80摄氏度下搅拌0.5小时。反应液经硅藻土过滤,滤液用乙酸乙酯(250mL)稀释,用碳酸氢钠(250mL×2)饱和溶液和饱和食盐水(250mL)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品化合物10-2。MS-ESI计算值[M+H]
+435,实测值435。
第三步
将化合物10-2(0.500g,1.15mmol)溶于甲醇(5mL)中,将一水合氢氧化锂(386mg,9.20mmol)溶于水(1mL)加入反应液中,反应混合物在20摄氏度下搅拌12小时。反应液加入水(20mL),用1M盐酸调节pH为4,用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到粗品化合物10-3。MS-ESI计算值[M+H]
+407,实测值407。
第四步
将化合物10-3(60.0mg,0.148mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,向反应液中加入1,1’-羰基二咪唑(28.7mg,0.177mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌0.5小时。之后向反应液加入N-羟基乙脒(32.3mg,0.442mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌0.5小时后,反应液在80摄氏度下搅拌11小时。反应液加入水(20mL)稀释,用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品,粗品经薄层层析法(展开剂:石油醚/乙酸乙酯/乙醇,4/3/1,V/V/V),分离得到化合物10。MS-ESI计算值[M+H]
+445,实测值445。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ6.89(s,1H),6.74-6.64(m,2H),6.63-6.52(m,2H),4.63(s,2H),4.34-4.17(m,3H),4.11-4.02(m,1H),3.92-3.82(m,1H),3.05(d,J=6.8Hz,2H),2.27(s,3H)ppm。
实施例11
合成路线:
第一步
反应瓶中加入7-2(0.2g,1.09mmol)、中间体C(498mg,1.64mmol)、碘化钠(164mg,1.09mmol)、碳酸钾(453mg,3.28mmol)和乙腈(3mL),抽换氮气三次,氮气氛围下,升温至80摄氏度搅拌反应16个小时。将反应液倒入水(10mL)中,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并的有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品化合物11-1。MS-ESI计算值[M+H]
+407,实测值407。
第二步
反应瓶中加入化合物11-1(0.5g,1.23mmol)、铁粉(68.7mg,1.23mmol)和乙酸(5mL),抽换氮气三次,氮气氛围下,升温至80摄氏度搅拌反应1个小时。将反应液经硅藻土过滤,用乙酸乙酯(20mL)洗涤滤饼,滤液减压浓缩,所得剩余物溶于乙酸乙酯(10mL)中,用水(10mL×3)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品。粗品经高效液相色谱(色谱柱:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm;流动相:10mM的碳酸氢铵水溶液-乙腈;梯度:乙腈:25%-50%,6分钟)分离纯化得到化合物11。MS-ESI计算值[M+H]
+344,实测值344。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.61(s,1H),6.94-6.87(m,1H),6.86-6.79(m,2H),6.65-6.59(m,1H),6.54-6.46(m,1H),6.42-6.34(m,1H),4.94-4.91(m,1H),4.53(s,2H),4.47-4.34(m,2H),3.97-3.92(m,1H),3.50-3.43(m,1H),3.40-3.30(m,2H)ppm。
实施例12
合成路线:
第一步
反应瓶中加入中间体D(720mg,3.01mmol)、中间体C(763mg,2.51mmol)、碳酸钾(1.04g,7.52mmol)、碘化钠(376mg,2.51mmol)和乙腈(10mL),升温至80摄氏度反应5个小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,20/1~2/1,V/V)分离得到化合物12-1。MS-ESI计算值[M+H]
+463,实测值463。
第二步
反应瓶中加入化合物12-1(1g,2.16mmol)、铁粉(1.09g,19.5mmol)和乙酸(10mL),抽换氮气三次,升温至80摄氏度搅拌反应16个小时。将反应液减压过滤,过滤减压浓缩。往所得残渣中加入乙酸乙酯(25mL),搅拌0.5h,用饱和碳酸钠溶液(15mL)洗涤。有机相减压浓缩得粗品化合物12-2。MS-ESI计算值[M+H]
+401,实测值401。
第三步
将化合物12-2(920mg,2.30mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和水(6mL)中,加入氢氧化锂(275mg,11.5mmol),反应液在20摄氏度下搅拌反应2个小时。加入水(30mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,水相加入1M盐酸水溶液调节pH至约为4,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品化合物12-3。
第四步
将化合物12-3(250mg,671μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中,加入1,1’-羰基二咪唑(131mg,806μmol),反应液在20摄氏度下搅拌反应1个小时。向反应液中加入12-4(149mg,2.01mmol),反应液在20摄氏度下搅拌反应1个小时。将反应液升温至80摄氏度继续搅拌反应14个小时。向反应液中加入水(20mL)淬灭,用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相,有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,再经过无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,2/1~1/1,V/V)分离纯化得到化合物12。MS-ESI计算值[M+H]
+411,实测值411。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.59(s,1H),6.91-6.83(m,1H),6.82-6.74(m,2H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),6.64-6.59(m,2H),4.53(s,2H),4.41-4.21(m,3H),4.04(d,J=10.8Hz,1H),3.92(t,J=6.8Hz,1H),3.07(d,J=6.8Hz,2H),2.27(s,3H)ppm。
实施例13
合成路线:
将化合物12-3(50mg,134μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中,加入1,1’-羰基二咪唑(65mg,403μmol),反应液在25摄氏度下搅拌反应0.5个小时。向反应液中加入环丙胺(31mg,571μmol),反应液继续搅拌反应1.5个小时。向反应液中加入水(20mL)淬灭,用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相,有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤,再经过无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品。粗品经制备高效液相色谱法(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×5μm;流动相:10mM的碳酸氢铵水溶液-乙腈;梯度:乙腈:28%- 58%,8分钟)分离纯化得到化合物13。MS-ESI计算值[M+H]
+412,实测值412。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.60(s,1H),8.01(d,J=4.0Hz,1H),6.91-6.86(m,1H),6.85-6.79(m,2H),6.64(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),6.59-6.51(m,1H),6.48-6.42(m,1H),4.53(s,2H),4.42-4.24(m,2H),4.18(d,J=9.6Hz,1H),4.03(dd,J=1.8,10.8Hz,1H),2.64-2.53(m,2H),2.37-2.21(m,2H),0.63-0.55(m,2H),0.39-0.30(m,2H)ppm。
实施例14
合成路线:
第一步
将化合物E-2(3.00g,16.4mmol)和中间体C(5.48g,18.0mmol)溶于乙腈(40mL)中,加入碘化钠(2.45g,16.4mmol)和碳酸钾(6.79g,49.1mmol),反应液在80摄氏度下搅拌反应12个小时。将反应液减压浓缩得粗品,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,8/1~1/2,V/V)分离纯化得到化合物14-1。MS-ESI计算值[M+H]
+407,实测值407。
第二步
将化合物14-1(6.4g,15.8mmol)和三苯基膦(6.2g,23.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(64mL)中,在20摄氏度下加入N-溴代丁二酰亚胺(4.20g,23.6mmol)。反应液在50摄氏度下搅拌反应1个小时。向反应液中加入水(600mL)淬灭,用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤,经过无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,8/1~4/1,V/V)分离纯化得到化合物14-2。MS-ESI计算值[M+H]
+469,471,实测值469,471。
第三步
将化合物14-2(200mg,426μmol)和14-3(108mg,1.28mmol)溶于乙腈(4mL)中,加入碳酸钠(70.8mg,852μmol),反应液在70摄氏度下搅拌反应12个小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,1/1,V/V)分离纯化得到化合物14-4。MS-ESI计算值[M+H]
+473,实测值473。
第四步
将化合物14-4(50mg,106μmol)溶于冰醋酸(2mL)中,加入铁粉(59mg,1.06mmol),反应液在80摄氏度下搅拌反应1个小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层层析法(展开剂:二氯甲烷/甲醇,20/1,V/V)分离纯化得到化合物14。MS-ESI计算值[M+H]
+411,实测值411。
1H NMR(400MHz, CDCl
3)δ6.88-6.83(m,1H),6.80-6.69(m,3H),6.67-6.56(m,2H),4.66(d,J=7.2Hz,2H),4.55(s,2H),4.31-4.14(m,3H),4.07-3.95(m,2H),2.42(s,3H)ppm。
实施例15
合成路线:
第一步
将化合物12-3(680mg,1.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,向反应液中加入1,1’-羰基二咪唑(355mg,2.19mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌1小时后,加入化合物15-1(723mg,5.48mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌1小时后,将温度升至80摄氏度搅拌14小时。反应液加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL),无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。浓缩所得粗产物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,5/1~1/1,V/V)分离纯化得到化合物15-2。MS-ESI计算值[M+H]
+469,实测值469。
第二步
将化合物15-2(600mg,1.28mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和无水乙醇(15mL)中,向反应液中分批加入硼氢化钠(97.0mg,2.56mmol),反应混合物在25摄氏度下搅拌2小时后,反应液加入饱和氯化铵溶液(100mL),用乙酸乙酯(60mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL),无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品。粗品经制备高效液相色谱(色谱柱:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm;流动相:0.225%的甲酸水溶液-乙腈;梯度:乙腈40%-50%,7min)分离纯化得到化合物15。MS-ESI计算值[M+H]
+427,实测值427。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.58(s,1H),6.89-6.85(m,1H),6.81-6.76(m,2H),6.73-6.68(m,1H),6.64-6.59(m,2H),5.71-5.57(m,1H),4.53(s,2H),4.49(d,J=4.4Hz,2H),4.41-4.34(m,1H),4.33-4.21(m,2H),4.08-4.02(m,1H),3.95(s,1H),3.12(d,J=6.8Hz,2H)ppm。
实施例16
合成路线:
第一步
将化合物10-3(200mg,492mmol)和乙酰肼(182mg,2.46mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,向反应液中加入三正丙基环磷酸酐50%乙酸乙酯溶液(1.56g,2.46mmol)和三乙胺(249mg,2.46mmol),反应混 合物在20摄氏度下搅拌0.5小时。反应液加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤减压浓缩得到粗品化合物16-1。MS-ESI计算值[M+H]
+463,实测值463。
第二步
将化合物16-1(200mg,432μmol)溶于乙腈(3mL)中,向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(168mg,1.30mmol),对甲苯磺酰氯(165mg,864μmol),反应混合物在60摄氏度下搅拌12小时。反应液加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤减压浓缩得粗品,粗品经制备高效液相色谱法(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×10μm;流动相:0.225%甲酸水溶液-乙腈;梯度:乙腈38%-38%,2min)分离得到化合物16。MS-ESI计算值[M+H]
+445,实测值445。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.84-10.72(m,1H),6.99-6.89(m,1H),6.79-6.67(m,2H),6.67-6.55(m,2H),4.70-4.62(m,2H),4.40-4.21(m,3H),4.14-4.02(m,1H),3.94-3.84(m,1H),3.08-2.92(m,2H),2.42-2.36(m,3H)ppm。
实施例17
合成路线:
第一步
将四氢锂铝(209mg,5.52mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,将化合物10-2(2.00g,4.60mmol)溶于四氢呋喃(5mL)在0摄氏度氮气保护下加入反应液中,反应混合物在20摄氏度下搅拌12小时。反应液加入水(100mL),用2M盐酸调节pH为2,用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤减压浓缩得粗品,粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,2/1~1/2,V/V)分离得到化合物17-1。MS-ESI计算值[M+H]
+393,实测值393。
第二步
将化合物17-1(200mg,489μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中,向反应液中加入戴斯-马丁氧化剂(311mg,733μmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌12小时。反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和亚硫酸钠溶液(30mL),用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤减压浓缩得粗品,粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,5/1~1/1,V/V)分离得到化合物17-2。MS-ESI计算值[M+H]
+391,实测值391。
第三步
将化合物17-2(260mg,665μmol)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(256mg,1.33mmol),溶于甲醇(5mL)中,向反应液中加入碳酸钾(276mg,2.00mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌12小时。反应液加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤减压浓缩得粗品,粗品经薄层层析法(展开剂:石油醚/乙酸乙酯,1/1,V/V)分离得到化合物17-3。MS-ESI计算值[M+H]
+387,实测值387。
第四步
将化合物17-3(200mg,517μmol)、无水硫酸铜(82.5mg,517mmol)和抗坏血酸钠(205mg,1.03mmol)溶于叔丁醇(15mL)和水(5mL)中,在20摄氏度下向反应液中加入叠氮三甲基硅烷(179mg,1.55mmol),反应混合物在90摄氏度下搅拌12小时。反应液加入水(100mL),用碳酸氢钠饱和溶液调节pH为8,用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得粗品,粗品经薄层层析法(展开剂:二氯甲烷/甲醇,10/1,V/V)分离得到化合物17。MS-ESI计算值[M+H]
+430,实测值430。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.64-7.48(m,1H),7.03-6.88(m,1H),6.83-6.70(m,1H),6.67-6.46(m,3H),4.64(s,2H),4.28(s,2H),4.21-4.13(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.71-3.61(m,1H),3.02-2.88(m,2H)ppm。
实施例18
合成路线:
第一步
将化合物3-5(300mg,1.25mmol)和中间体D(444mg,2.72mmol)溶于乙腈(3mL)中,向反应液中加入碘化钠(188mg,1.25mmol)和碳酸钾(520mg,3.76mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌2小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩得到化合物18-1。MS-ESI计算值[M+H]
+481,实测值481。
第二步
将化合物18-1(500mg,1.04mmol)溶于醋酸(5mL)中,向反应液中加入铁粉(581mg,10.4mmol)。反应混合物在80摄氏度下搅拌3小时。反应液经过硅藻土过滤,滤液减压浓缩得粗品,粗品经薄层层析法(展开剂:石油醚/乙酸乙酯,1/1,V/V)分离得到化合物18-2。MS-ESI计算值[M+H]
+419,实测值419。
第三步
将化合物18-2(370mg,884μmol)溶于甲醇(3mL)中,将一水合氢氧化锂(297mg,7.07mmol)溶于水(0.5mL)加入反应液中,反应混合物在25摄氏度下搅拌1小时。反应液加入水(20mL),用1M盐酸调节pH约为3,用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到粗品化合物18-3。MS-ESI计算值[M+H]
+391,实测值391。
第四步
将化合物18-3(300mg,769μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,向反应液中加入1,1’-羰基二咪唑(150mg,922μmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌0.5小时。向反应液中加入N-羟基乙脒(114mg,1.54mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌0.5小时。之后反应混合物在80摄氏度下搅拌11小时。反应液加入水(20mL),用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得粗品,粗品经制备高效液相色谱法(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×10μm;流动相:0.225%甲酸水溶液-乙腈;梯度:乙腈42%-72%,10min)分离得到化合物18。MS-ESI计算值[M+H]
+429,实测值429。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.94-10.65(m,1H),6.81-6.67(m,2H),6.67-6.54(m,3H),4.68-4.57(m,2H),4.37-4.21(m,3H),4.13-4.03(m,1H),3.97-3.89(m,1H),3.13-3.01(m,2H),2.31-2.22(m,3H)ppm。
实施例19
合成路线:
第一步
将化合物19-1(3.00g,21.4mmol)溶于硫酸(25mL),在零下20摄氏度下,将65%的硝酸溶液(4.7g,48.5mmol)溶于硫酸(5mL)加入反应液中。反应混合物在零下20摄氏度下搅拌2小时。向反应液加入300mL的冰水,将混合液过滤,收集滤饼干燥得到粗品化合物19-2。
第二步
将化合物19-2(2.10g,11.3mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,在20摄氏度下,将硼氢化钠(1.00g,26.4mmol)溶于水(5mL)加入反应液中。反应混合物在20摄氏度下搅拌1小时。反应液用2M的盐酸调节至pH约为3,加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到粗品化合物19-3。
第三步
将化合物19-3(1.90g,10.2mmol),溴乙酸甲酯(2.33g,15.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,向反应液中加入碳酸钾(2.11g,15.2mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌0.5小时。反应液加入水(100mL)稀释,用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品化合物19-4。
第四步
将化合物19-4(2.70g,10.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,在0摄氏度下向反应液中缓慢滴加三溴化磷(3.10g,11.5mmol),反应混合物在20摄氏度下搅0.5小时。反应液加入水(100mL)稀释,用饱和的碳酸氢钠溶液调节至pH约为7,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,20/1~10/1,V/V)分离得到化合物19-5。MS-ESI计算值[M+H]
+322,324,实测值322,324。
第五步
将中间体D(150mg,627μmol),化合物19-5(242mg,752μmol)溶于乙腈(3mL)中,向反应液中加入碘化钠(94.0mg,627μmol)和碳酸钾(260mg,1.88mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌1小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩得到化合物19-6。MS-ESI计算值[M+H]
+481,实测值481。
第六步
将化合物19-6(400mg,833μmol)溶于醋酸(5mL)中,向反应液中加入铁粉(465mg,8.33mmol)。反应混合物在80摄氏度下搅拌1小时。反应液垫硅藻土过滤,滤液减压浓缩,粗产物加入水(20mL)和碳酸氢钠饱和溶液(20mL),用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层层析法(展开剂:石油醚/乙酸乙酯,2/1,V.V)分离得到化合物19-7。MS-ESI计算值[M+H]
+419,实测值419。
第七步
将化合物19-7(250mg,598μmol)溶于甲醇(3mL)中,将一水合氢氧化锂(201mg,4.78mmol)溶于水(0.5mL)加入反应液中,反应混合物在25摄氏度下搅拌1小时。反应液加入水(20mL),用2M盐酸调节pH约为4,将反应液过滤,滤饼减压浓缩得到粗品化合物19-8。MS-ESI计算值[M+H]
+391,实测值391。
第八步
将化合物19-8(160mg,410μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,向反应液中加入1,1’-羰基二咪唑(79.8mg,492μmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌0.5小时。向反应液中加入N-羟基乙脒(60.7mg,820μmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌0.5小时。反应混合物在80摄氏度下搅拌11小时。反应液加入水(20mL),用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干 燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品,粗品经薄层层析法(展开剂:石油醚/乙酸乙酯,1/1,V/V)分离得到化合物19。MS-ESI计算值[M+H]
+429,实测值429。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.68-10.42(m,1H),6.93-6.84(m,1H),6.80-6.70(m,2H),6.70-6.58(m,2H),4.60-4.52(m,2H),4.46-4.24(m,3H),4.08-3.99(m,1H),3.98-3.90(m,1H),3.14-3.03(m,2H),2.33-2.19(m,3H)ppm。
实施例20
合成路线:
第一步
将化合物19-4(50.0g,833μmol)和铁粉(86.2g,1.54mmol)溶于乙醇(500mL)中,将氯化铵(82.6g,1.54mmol)溶于水,(150mL),加入反应液中。反应混合物在80摄氏度下搅拌3小时。反应液垫硅藻土过滤,滤液加入水(1L),用乙酸乙酯(1L×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到粗品化合物20-1。MS-ESI计算值[M+H]
+198,实测值198。
第二步
将化合物20-1(35.0g,178mmol),溶于二氯甲烷(400mL)中,在0摄氏度下向反应液中缓慢滴加三溴化磷(57.7g,213mmol),反应混合物在20摄氏度下搅0.5小时。反应液加入水(400mL)稀释,用二氯甲烷(300mL×4)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品。粗品加入乙酸乙酯(600mL),25摄氏度下搅拌30分钟,过滤,滤饼干燥得到化合物20-2。MS-ESI计算值[M+H]
+260,262,实测值260,262。
第三步
将化合物20-2(18.3g,70.4mmol)和中间体E(11.0g,47.0mmol)溶于乙腈(220mL)中,向反应液中加入碘化钠(7.04g,47.0mmol)和碳酸氢钠(7.89g,93.9mmol),反应混合物在75摄氏度下搅拌12小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,10/1~1/1,V/V)分离得到化合物20。MS-ESI计算值[M+H]
+414,实测值414。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.60-10.43(m,1H),7.89-7.72(m,2H),6.92-6.82(m,1H),6.80-6.69(m,2H),6.69-6.59(m,1H),6.58-6.47(m,1H),4.64-4.44(m,4H),4.38-4.26(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.06-3.95(m,2H),3.90-3.79(m,1H)ppm。
实施例21
合成路线:
第一步
将化合物14-2(750mg,1.60mmol)溶于醋酸(8mL)中,向反应液中加入铁粉(893mg,16.0mmol)。反应混合物在80摄氏度下搅拌1小时。反应液垫硅藻土过滤,用乙酸乙酯(50mL)洗涤滤饼。滤液加碳酸氢钠饱和溶液(50mL×2)洗涤,饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤减压浓缩得粗品,粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,20/1~5/1,V/V)分离得到化合物21-1。MS-ESI计算值[M+H]
+407,409,实测值407,409。
第二步
将化合物21-1(200mg,491μmol)和1H-1,2,3-三氮唑(170mg,18.0mmol)溶于乙腈(2mL)中,向反应液中加入碘化钠(73.6mg,491μmol)和碳酸钾(204mg,1.47mmol)。反应混合物在80摄氏度下搅拌12小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩,浓缩所得粗品经薄层层析法(展开剂:石油醚/乙酸乙酯,1/1,V/V)分离得到化合物21。MS-ESI计算值[M+H]
+396,实测值396。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.66-10.48(m,1H),7.90-7.71(m,2H),6.90-6.81(m,1H),6.78-6.68(m,3H),6.66-6.57(m,1H),6.57-6.49(m,1H),4.63-4.43(m,4H),4.31-4.21(m,1H),4.20-4.11(m,1H),4.07-3.93(m,2H),3.92-3.79(m,1H)ppm。
实施例22
合成路线:
第一步
将化合物22-1(25.0g,147mmol)溶于乙酸(400mL)中,液溴(8.33mL,162mmol)溶于乙酸(40mL) 混合后加入反应液,反应液在20摄氏度下搅拌12小时。将反应液倒入水(2.5L),过滤,所得滤饼干燥后得粗品化合物22-2。MS-ESI计算值[M+H]
+249,251,实测值249,251。
第二步
将化合物22-2(22.5g,90.4mmol)溶于乙酸(160mL)和三氟乙酸(80mL)中,再加入硝酸(8.36mL,121mmol,65%纯度),20摄氏度下反应2小时。向反应液加入水(500mL),过滤,滤饼干燥得粗品化合物22-3。MS-ESI计算值[M-H]
-292,294,实测值292,294。
第三步
将化合物22-3(86g,292mmol)溶于乙醇(800mL),加入湿钯/碳(15g,57.5mmol,10%含量),氢气氛围(50psi)下25摄氏度搅拌16小时。反应液过滤,滤液浓缩得粗品化合物22-4。MS-ESI计算值[M+H]
+186,实测值186。
第四步
将化合物22-4(54g,292mmol)和碳酸钾(121g,875mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(600mL),0摄氏度下加入氯乙酰氯(25.5mL,321mmol),20摄氏度下反应5小时。向反应液中加入水(1.5L),搅拌10分钟后过滤,滤饼干燥得粗品化合物22-5。MS-ESI计算值[M+H]
+226,实测值226。
第五步
将化合物22-5(40g,178mmol)溶于甲醇(350mL)中,将一水合氢氧化锂(29.8g,711mmol)溶于水(150mL)混合后加入反应液中,反应液在20摄氏度下搅拌4小时。反应液加入水(1.5L),用浓盐酸调pH到约为1,过滤,滤饼干燥得粗品化合物22-6。MS-ESI计算值[M+H]
+212,实测值212。
第六步
将化合物22-6(16g,75.8mmol)溶于乙腈(400mL)中,向反应液中加入1,1’-羰基二咪唑(24.6g,152mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌1小时。将硼氢化钠(5.76g,152mmol)溶于水(130mL)缓慢滴加到反应液中,反应液在20摄氏度下搅拌2小时。浓盐酸调pH到2~3,加入水(500mL),乙酸乙酯(400+300mL)萃取,有机相合并,浓缩得剩余物。将剩余物溶于氢氧化钠溶液(1M,100mL),盐酸调pH至约为7,过滤,滤饼干燥得粗品化合物22-7。MS-ESI计算值[M+H]
+198,实测值198。
第七步
将化合物22-7(15g,70.0mmol)溶于二氯甲烷(400mL)中,0摄氏度下向反应液中加入三溴化磷(22.7g,84.0mmol),反应液在20摄氏度下搅拌1小时。向反应液加入水(200mL),过滤,滤液分液后将有机相浓缩得剩余物,与滤饼合并后干燥后得粗品化合物22-8。MS-ESI计算值[M+H]
+260,262,实测值260,262。
第八步
将中间体F(10g,40.1mmol)溶于乙腈(200mL)中,向反应液中加入碳酸钾(11.1g,80.2mmol),碘化钠(6.01g,40.1mmol),然后加入化合物22-8(13.6g,52.2mmol),反应液在70摄氏度下搅拌1小时。反应液过滤,滤液减压浓缩得粗品,粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/二氯甲烷,3/1~0/1,V/V)分离得油状物,用乙酸乙酯/正庚烷(2V/15V)搅拌30分钟,过滤,滤饼干燥得到化合物22。MS-ESI计算值[M+H]
+429,实测值429。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ6.87-6.82(m,2H),6.73-6.70(m,1H),6.62-6.58(m, 2H),4.60(s,2H),4.37-4.26(m,3H),4.03-3.99(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.01(d,J=7.2Hz,2H),2.27(s,3H)。
实施例23
合成路线:
第一步
将化合物23-1(1g,4.83mmol)溶于四氢呋喃(10mL)、水(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶液中,向反应液中加入氢氧化锂(1.16g,48.3mmol),反应混合物在25摄氏度下搅拌1小时。向反应液加入水(50mL)后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,将水相用1M的盐酸溶液调节pH约为4,用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品化合物23-2。MS-ESI计算值[M+H]
+194,实测值194。
第二步
将化合物23-2(500mg,2.59mmol)溶于乙腈(10mL)中,向反应液中加入1,1’-羰基二咪唑(839mg,5.18mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌0.5小时,再向反应液中加入溶于水(5mL)的硼氘化钠(195mg,5.18mmol),在20摄氏度下搅拌1小时。向反应液加入水(50mL),将反应液用1M的盐酸溶液调节pH约为4,用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品化合物23-3。MS-ESI计算值[M+H]
+182,实测值182。
第三步
将化合物23-3(100mg,0.55mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中,在0摄氏度下向反应液中缓慢滴加三溴化磷溶液(164mg,0.60mmol),反应混合物在25摄氏度下搅拌2小时。反应液加入冰水(50mL),用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品化合物23-4。
第四步
将化合物23-4(102mg,0.42mmol)与中间体F(69mg,0.28mmol)溶于乙腈(1.5mL)中,向反应液中加入碘化钠(42mg,0.42mmol)与无水碳酸钾(115mg,0.84mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,20/1~2/1,V/V)分离得到化合物23。MS-ESI计算值[M+H]
+413,实测值413。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.59(s,1H), 6.91-6.85(m,1H),6.82-6.75(m,2H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),6.65-6.58(m,2H),4.53(s,2H),4.36-4.24(m,1H),4.11-3.97(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.07(d,J=6.8Hz,2H),2.27(s,3H)ppm。
实施例24
合成路线:
第一步
将化合物E-2(0.40mg,2.18mmol)与化合物20-2(0.68g,2.62mmol)溶于乙腈(15mL)中,向反应液中加入碘化钠(327mg,2.18mmol)与无水碳酸钠(0.91g,6.55mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤,滤液减压浓缩得粗品,粗产物经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,20/1~2/1,V/V)分离得到化合物24-1。MS-ESI计算值[M+H]
+363,实测值363。
第二步
将化合物24-1(1.06g,2.31mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,向反应液中加入三苯基膦(0.91g,3.47mmol)后,在0摄氏度的条件下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(0.62g,3.47mmol),反应混合物在50摄氏度下搅拌1小时。反应液加入水(100mL),用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤(200mL),无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,200/1~5/1,V/V)分离得到化合物24-2。
第三步
将化合物24-2(100mg,0.24mmol)与化合物14-3(59.3mg,0.71mmol)溶于乙腈(3mL),向反应液中加入无水碳酸钠(39.0mg,0.47mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌2小时。向反应液加入水(30mL)后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤减压浓缩得粗品,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,5/1~1/1,V/V),得到化合物24。MS-ESI计算值[M+H]
+429,实测值429。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.55(s,1H),6.87(d,J=10.6Hz,1H),6.79-6.74(m,1H),6.72-6.62(m,3H),4.71(d,J=6.0Hz,1H),4.66-4.59(m,1H),4.56(s,2H),4.37-4.26(m,2H),4.10-3.97(m,3H),2.40(s,3H)ppm。
实施例25
合成路线:
第一步
将化合物10-3(830mg,2.04mmol)和4-甲基吗啉(289mg,2.86mmol,314μL)溶于四氢呋喃(8mL)中,加入氯甲酸异丁酯(334mg,2.45mmol,322μL),再加入氨水(511mg,4.08mmol,561μL,28%纯度),反应液在0摄氏度下搅拌反应1个小时。将反应液减压浓缩得粗品,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇,100∶1~20∶1,V/V)分离得到化合物25-1。MS-ESI计算值[M+H]
+406,实测值406。
第二步
向化合物25-1(460mg,1.13mmol)的乙腈(5mL)和水(5mL)的混合溶液中加入二氯化钯(60.3mg,340μmol),反应液在50摄氏度下搅拌反应5个小时。将反应液减压浓缩,所得粗产品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇,100∶1~20∶1,V/V)分离得到化合物25-2。
第三步
将化合物25-2(440mg,1.13mmol)和盐酸羟胺(315mg,4.54mmol)溶于乙醇(10mL)中加入三乙胺(689mg,6.81mmol,948μL),反应液在80摄氏度下搅拌反应3个小时。将反应液减压浓缩得粗品,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇,100∶1~10∶1,V/V)分离得到化合物25-3。MS-ESI计算值[M+H]
+421,实测值421。
第四步
将化合物25-3(120mg,285μmol)和乙酸乙酯(75.4mg,855μmol,83.8μL)溶于二甲基亚砜(2mL)中,加入氢氧化钠(34.2mg,855μmol),反应液在15摄氏度下搅拌反应2个小时。反应液加入水(20mL)稀释,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并的有机相经过饱和食盐水(20mL)洗涤,再经过无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品。粗品经制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm;流动相:10mM的碳酸氢铵水溶液-乙腈;梯度:乙腈32%-62%,8min)分离得到化合物25。MS-ESI计算值[M+H]
+445,实测值445。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ6.95-6.91(m,1H),6.77-6.73(m,1H),6.68-6.52(m,3H),4.65(s,2H),4.36-4.21(m,3H),4.07(dd,J=2.0,11.0Hz,1H),3.83-3.74(m,1H),2.96-2.82(m,2H),2.50(s,3H)ppm。
实施例26
合成路线:
第一步
将化合物25-2(200mg,516μmol)和叠氮基三甲基硅烷(238mg,2.06mmol,271μL)和二丁基氧化锡(20mg,80.3μmol)溶于甲苯(3mL)中,反应液在氮气环境10摄氏度下搅拌反应14个小时。反应液先加入饱和KF水溶液(20mL),搅拌至少一个小时,再加入饱和碳酸氢钠(50mL),用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯(2∶1)~二氯甲烷/甲醇(20∶1),V/V)分离得到化合物26-1。MS-ESI计算值[M+H]
+431,实测值431。
第二步
将化合物26-1(50mg,116μmol)、碘甲烷(165mg,1.16mmol,72.3μL)和三乙胺(58.7mg,580μmol,80.8μL)溶于乙腈(1mL)中,反应液在85摄氏度下搅拌反应0.5个小时。将反应液减压浓缩得粗品,粗品经薄层层析法(展开剂:二氯甲烷/甲醇,10/1,V/V)分离得到化合物26。MS-ESI计算值[M+H]
+445,实测值445。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.51(s,1H),6.89(s,1H),6.69-6.59(m,2H),6.56-6.45(m,2H),4.69(s,2H),4.32-4.21(m,6H),4.09(dd,J=2.0,11.0Hz,1H),3.84-3.71(m,1H),3.18-3.05(m,2H)ppm。
实施例27
合成路线:
第一步
将化合物12-3(220mg,591μmol)和4-甲基吗啉(83.7mg,827mmol,91.0μL)溶于四氢呋喃(6mL)中,加入氯甲酸异丁酯(96.8mg,709μmol,93.1μL),再加入氨水(148mg,1.18mmol,163μL,28%纯度),反应液在0摄氏度下搅拌反应1个小时。将反应液减压浓缩得粗品,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇, 100∶1~20∶1,V/V)分离得到化合物27-1。MS-ESI计算值[M+H]
+372,实测值372。
第二步
向化合物27-1(260mg,1.13mmol)的乙腈(5mL)和水(5mL)的混合溶液中加入二氯化钯(37.2mg,210μmol),反应液在50摄氏度下搅拌反应11个小时。将反应液减压浓缩得粗品,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇,100∶1~20∶1,V/V)分离得到化合物27-2。MS-ESI计算值[M+H]
+354,实测值354。
第三步
将化合物27-2(230mg,651μmol)和叠氮基三甲基硅烷(300mg,2.60mmol,342μL)和二丁基氧化锡(110mg,442μmol)溶于甲苯(5mL)中,反应液在氮气环境80摄氏度下搅拌反应30个小时。反应液先加入饱和KF水溶液(20mL),搅拌至少一个小时,再加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL),用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯(2∶1)~二氯甲烷/甲醇(20∶1),V/V)分离得到化合物27-3。MS-ESI计算值[M+H]
+397,实测值397。
第四步
将化合物27-3(200mg,505μmol)和三甲基硅烷化重氮甲烷(2M,706μmol,353μL)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(0.5mL)中,反应液在10摄氏度下搅拌反应0.5个小时。将反应液减压浓缩得粗品,粗品经薄层层析法(展开剂:二氯甲烷/甲醇,10/1,V/V)分离得到化合物27。MS-ESI计算值[M+H]
+411,实测值411。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.04(s,1H),6.96-6.89(m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.73-6.60(m,2H),6.60-6.48(m,2H),4.61(s,2H),4.36-4.24(m,6H),4.17-3.98(m,1H),3.92-3.70(m,1H),3.22-3.08(m,2H)ppm。
实施例28
合成路线:
第一步
向盐酸羟胺(500mg,7.20mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入甲醇钠(400mg,7.41mmol),反应液在0摄氏度下搅拌一个小时,再加入化合物28-1(430mg,9.77mmol,0.51mL),反应液升温至15摄氏度搅拌反应15个小时,再升温至40摄氏度搅拌反应4个小时。反应液减压浓缩得粗品,粗品中加入乙酸乙酯(50mL×3),合并有机相,有机相减压浓缩得粗品化合物28-2。
第二步
将化合物12-3(300mg,806μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,加入1,1’-羰基二咪唑(157mg,967μmol),反应液在15摄氏度下搅拌反应1个小时。向反应液中加入28-2(182mg,2.36mmol),反应液在15摄氏度下搅拌反应1个小时。将反应液升温至90摄氏度继续搅拌反应64个小时。将反应液减压浓 缩得粗品,粗品经薄层层析法(展开剂:石油醚/乙酸乙酯,1/2,V/V)分离纯化得到化合物28。MS-ESI计算值[M+H]
+414,实测值414。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.59(s,1H),6.92-6.83(m,1H),6.83-6.75(m,2H),6.74-6.67(m,1H),6.65-6.57(m,2H),4.53(s,2H),4.40-4.21(m,3H),4.04(dd,J=2.2,11.0Hz,1H),3.98-3.86(m,1H),3.08(d,J=6.8Hz,2H)ppm。
实施例29
合成路线:
第一步
将化合物19-8(95mg,243μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中,加入1,1’-二羰基咪唑(48mg,296μmol),反应液在15摄氏度下搅拌反应1个小时。再加入化合物28-2(60mg,778μmol),反应液在15摄氏度下搅拌反应1个小时,再升温至90摄氏度反应12个小时。反应液减压浓缩得粗品,粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯,1∶2,V/V)分离得到化合物29。MS-ESI计算值[M+H]
+432,实测值432。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.54(s,1H),6.88(d,J=10.8Hz,1H),6.79-6.69(m,2H),6.69-6.51(m,2H),4.56(s,2H),4.46-4.37(m,1H),4.37-4.24(m,2H),4.02(dd,J=2.0,11.0Hz,1H),3.98-3.71(m,1H),3.18-2.99(m,2H)ppm。
实施例30
合成路线:
第一步
将化合物19-8(250mg,640μmol)和4-甲基吗啉(129mg,1.27mmol,140μL)溶于四氢呋喃(5mL)中,加入氯甲酸异丁酯(130mg,952μmol,125μL),再加入氨水(241mg,1.93mmol,265μL,28%纯度),反应液在0摄氏度下搅拌反应2个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)稀释,有机相依次用10%的 柠檬酸水溶液(10mL)、10%碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤,减压浓缩得到粗品化合物30-1。MS-ESI计算值[M-H]
-388,实测值388。
第二步
向化合物30-1(200mg,514μmol)的乙腈(0.5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中加入二氯化钯(45.5mg,257μmol),反应液在50摄氏度下搅拌反应1个小时。反应液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤,再经过无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇,100∶1~20∶1,V/V)分离得到化合物30-2。
第三步
将化合物30-2(200mg,539μmol)和叠氮基三甲基硅烷(263mg,2.17mmol,300μL)和二丁基氧化锡(20mg,80.3μmol)溶于甲苯(5mL)中,反应液在氮气环境100摄氏度下搅拌反应14个小时。反应液先加入饱和KF水溶液(20mL),搅拌至少一个小时,再加入饱和碳酸氢钠(50mL),用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇,100∶1~20∶1,V/V)分离得到化合物30-3。MS-ESI计算值[M+H]
+415,实测值415。
第四步
将化合物30-3(180mg,434μmol)和三甲基硅烷化重氮甲烷(2M,608μmol,304μL)溶于四氢呋喃(4mL)和甲醇(1mL)中,反应液在10摄氏度下搅拌反应2个小时。反应液加入水(20mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,合并的有机相经过饱和食盐水(30mL)洗涤,再经过无水硫酸钠干燥,减压浓缩得粗品,粗品经薄层层析法(展开剂:二氯甲烷/甲醇,10/1,V/V)分离得到化合物30。MS-ESI计算值[M+H]
+429,实测值429。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.23-8.93(m,1H),6.73-6.67(m,2H),6.64-6.59(m,1H),6.56-6.51(m,2H),4.60-4.54(m,2H),4.42-4.21(m,6H),4.11-4.00(m,1H),3.85-3.74(m,1H),3.16-3.09(m,2H)ppm。
实施例31
合成路线:
第一步
将化合物5-4(1.00g,3.89mmol),化合物中间体C(1.42g,4.67mmol)溶于乙腈(20mL)中,向反应液中加入碘化钠(583mg,3.89mmol)和碳酸钾(1.61g,11.66mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌12小时。反应液被过滤,滤液减压浓缩得到化合物31-1。MS-ESI计算值[M+H]
+481,实测值481。
第二步
将化合物31-1(2.00g,4.16mmol)溶于醋酸(20mL)中,向反应液中加入铁粉(2.33g,41.63mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌12小时。反应液垫硅藻土过滤,滤液减压浓缩,粗产物通过硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,6/1~2/1)分离得到化合物31-2。MS-ESI计算值[M+H]
+419,实测值419。
第三步
将化合物31-2(900mg,2.15mmol)溶于甲醇(10mL)中,将一水合氢氧化锂(903mg,21.51mmol)溶于水(2mL)加入反应液中,反应混合物在25摄氏度下搅拌12小时。反应液用12M盐酸调节pH为2,加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤减压浓缩,得到化合物31-3。MS-ESI计算值[M+H]
+391,实测值391。
第四步
将化合物31-3(400mg,1.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,向反应液中加入1,1-羰基二咪唑(199mg,1.23mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌0.5小时。向反应液中加入N-羟基乙脒(152mg,2.05mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌0.5小时。之后反应混合物在80摄氏度下搅拌15小时。反应液加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤减压浓缩得粗品,粗品经制备高效液相色谱法(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×10μm;流动相:0.225%甲酸水溶液-乙腈;梯度:乙腈42%-72%)分离得到化合物31-4。MS-ESI计算值[M+H]
+429,实测值429。
第五步
化合物31-4经SFC(分离柱:DAICEL CHIRALPAK AD 250mm×30mm×10μm;流动相:超临界CO
2-0.1%氨水的异丙醇溶液;梯度:0.1%氨水的异丙醇溶液25%-25%)分离得到化合物31b(第一主峰)和31a(第二主峰)。化合物后经SFC(色谱柱:Chiralcel AD-3 50mm×4.6mm×3μm;流动相:超临界CO
2-0.05%二乙胺的乙醇溶液;梯度:0.05%二乙胺的乙醇溶液:5%-40%)测e.e.值。
化合物31a:e.e.%=98%,RT=1.569min。MS-ESI计算值[M+H]
+429,实测值429;
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.63(s,1H),6.96-6.85(m,1H),6.84-6.79(m,1H),6.76(s,1H),6.74-6.68(m,2H),4.54(d,J=3.2Hz,2H),4.29(d,J=10.8Hz,1H),4.16-3.94(m,2H),3.71(d,J=14.4Hz,1H),3.52-3.41(m,1H),2.93-2.81(m,1H),2.69-2.60(m,1H),2.19(s,3H)。
化合物31b:e.e.%=100%,RT=1.336min。MS-ESI计算值[M+H]
+429,实测值429;
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.63(s,1H),6.96-6.85(m,1H),6.84-6.79(m,1H),6.76(s,1H),6.74-6.68(m,2H),4.54(d,J=3.2Hz,2H),4.29(d,J=10.8Hz,1H),4.16-3.94(m,2H),3.71(d,J=14.4Hz,1H),3.52-3.41(m,1H),2.93-2.81(m,1H),2.69-2.60(m,1H),2.19(s,3H)。
实施例32
合成路线:
第一步
将中间体D(3g,12.54mmol),化合物22-8(3.59g,13.79mmol)溶于乙腈(50mL)中,向反应液中加入碘化钠(1.88g,12.54mmol)和碳酸钾(5.20g,37.62mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌12小时。反应液通过减压浓缩之后加入水(50mL)稀释,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品,产品经硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,1/0~3/1)分离得到化合物32-1。MS-ESI计算值[M+H]
+419,实测值419。
第二步
将四氢铝锂(68.58mg,1.81mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中,在0摄氏度氮气氛围下向反应液中加入化合物32-1(0.63g,1.51mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。反应混合物在20摄氏度下搅拌1小时。反应结束后,加入饱和的氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应,再加入水(30mL)稀释,用乙酸乙酯(50Ml×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤减压浓缩得到化合物32-2。MS-ESI计算值[M+H]
+377,实测值377。
第三步
将化合物32-2(550mg,1.46mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,向反应液中加入DMP(929.76mg,2.19mmol),反应混合物在20摄氏度下搅拌1小时。反应结束后像反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液(20mL)淬灭反应,再加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8,加入水(30mL)稀释,用二氯甲烷(50mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤减压浓缩得到化合物32-3。MS-ESI计算值[M+H]
+375,实测值375。
第四步
将化合物32-3(460mg,1.23mmol),化合物32-4溶于甲醇(10mL)中,向反应液中加入碳酸钾(509.5mg,3.69mmol)。反应混合物在20摄氏度下搅拌1小时。反应完成后,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×3),无水硫酸钠干燥,滤液减压浓缩,粗产物通过硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,1/0~3/1)分离得到化合物32-5。MS-ESI计算值[M+H]
+371,实测值371。
第五步
将化合物32-5(150mg,405.02μmol),无水硫酸铜(64.65mg,405.02μmol)和抗坏血酸钠(160.48mg,810.05μmol)溶于叔丁醇(10mL)和水(4mL)中,混合液氮气置换三次,在20摄氏度氮气氛围下加入三甲硅基重氮甲烷(139.99mg,1.22mmol)。反应混合物在90摄氏度下搅拌12小时。反应结束后,在25摄氏度下加入氨水(2mL),混合液在25摄氏度下继续搅拌30分钟,然后加入水(20mL),用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×2),无水硫酸钠干燥,滤液减压浓缩得粗品,粗品经高效液相色谱法(色谱柱:Unisil 3-100 C18 Ultra 150×25mm×3μm;流动相:0.225%的甲酸水溶液-乙腈;梯度:乙腈26%-56%)分离得到化合物32。MS-ESI计算值[M+H]
+414,实测值414。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.62-11.35(m,1H),7.62(s,1H),6.80-6.89(m,1H),6.74(d,J=8.6Hz,1H),6.66-6.71(m,1H),6.57-6.63(m,2H),4.59(s,2H),4.41-4.50(m,1H),4.27-4.34(m,1H),4.14(m,1H),3.95(m,1H),3.66-3.73(m,1H),2.79-2.92(m,2H)。
实施例33
合成路线:
将中间体G(200mg,802μmol),化合物22-8(313mg,1.20mmol)溶于乙腈(4mL)中,向反应液中加入碘化钠(120mg,802μmol)和碳酸钾(333mg,2.41mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌12小时。反应液被过滤,滤液减压浓缩得粗品,粗品经薄层层析法(展开剂:石油醚/乙酸乙酯,1/1,V/V)分离得到化合物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm;流动相:0.225%的甲酸水溶液-乙腈;梯度:乙腈34%-64%)分离得到化合物33。MS-ESI计算值[M+H]
+429,实测值429。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ6.88-6.65(m,3H),6.64-6.46(m,2H),4.60(s,2H),4.32(s,2H),4.29-4.17(m,4H),4.08-3.92(m,1H),3.85-3.73(m,1H),3.01(m,2H)。
实施例34
合成路线:
第一步
将化合物G-2(750mg,3.90mmol)溶于乙腈(20mL)中,向反应液中加入碘化钠(585mg,3.90mmol)和碳酸氢钠(983mg,11.71mmol),中间体C(1.78g,5.85mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌12小时。反应液被过滤,滤液减压浓缩得粗品,粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,5/1~1/1,V/V)分离得到化合物34-1。MS-ESI计算值[M+Na]
+438,实测值438。
第二步
将化合物34-1(1.20g,2.89mmol)和二丁基氧化锡(321mg,1.29mmol)溶于甲苯(15mL)中,在氮气环境25摄氏度下,向反应液中加入叠氮基三甲基硅烷(1.40g,11.56mmol,1.60mL),反应液在氮气环境100摄氏度下搅拌反应12个小时。反应液先加入饱和氟化钾水溶液(50mL),搅拌至少一个小时,再加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL),用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,10/1~1/2,V/V)分离得到化合物34-2。MS-ESI计算值[M+H]
+459,实测值459。
第三步
将化合物34-2(450mg,982μmol)和碳酸钾(204mg,1.47mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中,向反应液中加入氘代碘甲烷(209mg,1.47mmol),反应液在25摄氏度下搅拌反应12个小时。将反应液加入水(50mL)稀释,用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到化合物34-3。MS-ESI计算值[M+H]
+476,实测值476。
第四步
将化合物34-3(400mg,841μmol)溶于醋酸(5mL)中,向反应液中加入铁粉(376mg,6.73mmol)。反应混合物在80摄氏度下搅拌12小时。反应液垫硅藻土过滤,滤液减压浓缩得粗品,粗品经制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Luna 150×25mm×10μm;流动相:0.225%的甲酸水溶液-乙腈;梯度:乙腈33%-63%)分离得到化合物34。MS-ESI计算值[M+H]
+414,实测值414。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.19(s,1H),6.96-6.88(m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.73-6.62(m,2H),6.56-6.48(m,2H),4.65-4.55(m,2H),4.35-4.21(m,3H),4.11-4.03(m,1H),3.82-3.70(m,1H),3.20-3.06(m,2H)。
实施例35
合成路线:
第一步
将化合物6-3(3g,11.14mmol)溶于乙醇(10mL)和水(5mL)中,向反应液中加入还原铁粉(4.98g,89.14mmol)和氯化铵(4.77g,89.14mmol),反应混合物在零下80摄氏度下搅拌3小时。反应完成后,过滤,向滤液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(30mL×2)萃取,用饱和食盐水洗涤(30mL),合并有机相并减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱层析色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,100/1~1/1,V/V)分离纯化得到35-1。MS-ESI计算值[M-H]
-192,实测值192。
第二步
将化合物35-1(1.00g,4.01mmol),中间体F(1.16g,6.02mmol)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中,向反应液中加入次亚磷酸(52.2mg,802μmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌16小时。反应液被过滤,滤液减压浓缩得粗品,粗品经制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex luna 250×50mm×10μm;流动相:0.1%氨水溶液-乙醇;梯度:35%-65%,20min)分离得到的化合物,再经SFC(分离柱:Agela Innoval ODS-2250mm×100mm×10μm;流动相:超临界CO
2-0.1%氨水的乙醇溶液;梯度:0.1%氨水的乙醇溶液30%-30%)分离得到化合物35a(第一主峰)和35b(第二主峰)。化合物后经SFC(色谱柱:Chiralcel OD-3 50mm×4.6mm×3μm;流动相:超临界CO
2-0.05%二乙胺的乙醇溶液;梯度:0.05%二乙胺的乙醇溶液:5%-40%)测e.e.值。
化合物35a:e.e.%=98%,RT=1.344min.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.55(s,1H),6.99-6.89(m,1H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),6.80-6.62(m,4H),4.93-4.75(m,1H),4.53(s,2H),4.09(d,J=10.4Hz,1H),3.88(m,1H),3.29-3.21(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.31(s,3H),1.32(d,J=7.0Hz,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+425,实测值425。
化合物35b:e.e.%=98%,RT=1.515min.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.58(s,1H),7.23-7.08(m,1H),6.97-6.82(m,3H),6.80-6.68(m,2H),5.03-4.89(m,1H),4.65-4.45(m,2H),4.23(d,J=10.6Hz,1H),3.93-3.67(m,2H),2.92-2.74(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.19(s,3H),1.34(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+425,实测值425。
实施例36
合成路线:
将中间体H(200mg,1.04mmol),中间体F(387mg,1.55mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中,向反应液中加入次亚磷酸(67.3mg,1.04mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌12小时。反应液减压浓缩得到粗品,粗品经薄层层析法(展开剂:二氯甲烷/甲醇,15/1,V/V),分离得到化合物,经制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex luna 150×25mm×10μm;流动相:0.225%的甲酸水溶液-乙腈;梯度:乙腈42%-72%,10min)分离得到化合物36。MS-ESI计算值[M+H]
+425,实测值425。
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.24(s,1H),6.84-6.57(m,5H),4.49(d,J=1.8Hz,2H),4.37-4.14(m,3H),4.12-3.99(m,1H),3.72(m,1H),3.09-2.96(m,2H),2.24(s,3H),2.12(s,3H)。
实施例37
合成路线:
将中间体H(200mg,802μmol),中间体G(233mg,1.20mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中,向反应液中加入次亚磷酸(52.2mg,802μmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌24小时。反应液减压浓缩得粗品,粗品经薄层层析法(展开剂:石油醚/乙酸乙酯,1/1,V/V),分离得到化合物,再经制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex luna 150×25mm×10μm;流动相:0.225%的甲酸水溶液-乙腈;梯度:乙腈38%-68%)分离得到化合物37。MS-ESI计算值[M+H]
+425,实测值425。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.25(s,1H),6.82-6.66(m,3H),6.66-6.55(m,2H),4.49(d,J=1.2Hz,2H),4.36(d,J=15.6Hz,1H),4.26(s,3H),4.22-4.12(m,2H),4.07-3.97(m,1H),3.70-3.58(m,1H),3.13-2.88(m,2H),2.16-2.04(m,3H)。
实施例38
合成路线:
将中间体I(50.0mg,181μmol),中间体G(54.1mg,217μmol)溶于乙腈(3mL)中,向反应液中加入碘化钠(27.1mg,181μmol)和碳酸钾(75.0mg,542μmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌12小 时。反应液被过滤,滤液减压浓缩,粗产物经薄层层析法(展开剂:石油醚/乙酸乙酯,1/1,V/V),分离得到化合物,经制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex luna 150×25mm×10μm;流动相:0.225%的甲酸水溶液-乙腈;梯度:乙腈39%-69%,10min)分离得到化合物38。MS-ESI计算值[M+H]
+445,实测值445。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.49(s,1H),6.93-6.87(m,1H),6.87-6.78(m,1H),6.76-6.66(m,1H),6.66-6.54(m,1H),6.53-6.42(m,1H),4.67-4.55(m,2H),4.46-4.33(m,1H),4.31-4.20(m,5H),4.14-4.06(m,1H),3.82(m,1H),3.14-2.94(m,2H)。
实施例39
合成路线:
第一步
将中间体H(500mg,2.59mmol),中间体J(594mg,3.11mmol)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中,向反应液中加入次亚磷酸(168mg,2.59mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌24小时。反应液减压浓缩得粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,10/1~2/1,V/V)分离纯化得到化合物39-1。MS-ESI计算值[M+H]
+367,实测值367。
第二步
将化合物39-1(270mg,737μmol),抗坏血酸钠(292mg,1.47mmol),无水硫酸铜(118mg,737μmol)溶于叔丁醇(20mL)和水(8mL)中,在氮气保护20摄氏度下,向反应液中加入叠氮三甲基硅烷(255mg,2.21mmol),反应混合物在90摄氏度下搅拌12小时。反应液加入水(50mL)和氨水(20mL)稀释,用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得粗品。粗品经制备经高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex luna 150×25mm×10μm;流动相:0.225%的甲酸水溶液-乙腈;梯度:乙腈29%-59%)分离得到化合物39。MS-ESI计算值[M+H]
+410,实测值410。
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.31-10.12(m,1H),7.66-7.47(m,1H),6.72(br s,2H),6.71-6.63(m,1H),6.63-6.55(m,1H),6.54-6.45(m,1H),4.54-4.45(m,2H),4.45-4.36(m,1H),4.28-4.15(m,1H),4.15-4.04(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.56-3.52(m,1H),2.98-2.74(m,2H),2.20-2.08(m,3H)。
实施例40
合成路线:
第一步
将化合物5-4(5.5g,21.38mmol)溶于甲醇(60mL)中,向反应液加入一水和氢氧化锂(1.35g,32.07mmol)溶于水(15mL)的溶液,反应混合物在20摄氏度搅拌12小时,反应完成后,减压浓缩出去甲醇,加入水(50mL)稀释,用盐酸水溶液(2M)调至pH=4,用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得化合物40-1。MS-ESI计算值[M+H]
+230,实测值230。
第二步
将化合物40-1(4.66g,20.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中,向反应液中加入1,1’-羰基二咪唑(4.95g,30.05mol),反应混合物在25摄氏度下搅拌30分钟。然后再向反应液中加入氯化铵(3.26g,61mmol)和DIPEA(7.88g,61mmol),反应混合物在25摄氏度下搅拌12小时。反应完成后,加入水(250mL)稀释,乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩反应液得粗品,粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇,5/1~20/1,V/V)分离得到化合物,分离得到化合物40-2。MS-ESI计算值[M+H]
+229,实测值229。
第三步
将化合物40-2(6.58g,28.83mmol)溶于乙腈(70mL)和水(70mL)中,向反应液中加入二氯化钯(2.56g,14.42mmol),反应混合物在50摄氏度下搅拌12小时。反应完成后,加入水(150mL)稀释,乙酸乙酯(150mL×2)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩反应液得粗品,粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,10/1~3/1,V/V)分离得到化合物,分离得到化合物40-3。MS-ESI计算值[M+H]
+211,实测值211。
第四步
将化合物40-3(0.73g,3.47mmol)溶于甲苯(20mL)中,向反应液加入叠氮基三甲基硅烷(1.60g,13.89mmol),二丁基氧化锡(899.20毫g,3.61mmol)反应混合物置换气体在氮气保护下,在100摄氏度搅拌2.5小时,反应完成后,加入氟化钾水溶液(100mL),搅拌1小时,再加入乙酸乙酯(50mL),水(20mL)萃取。合并有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得化合物40- 4。MS-ESI计算值[M+H]
+254,实测值254。
第五步
将化合物40-4(1.4g,5.53mmol)溶于甲醇(16mL),四氢呋喃(3mL)中,向反应液加入三甲基硅烷化重氮甲烷(2M,8.85mL),反应混合物在5摄氏度搅拌12小时,反应完成后,加入乙酸乙酯(30mL),水(30mL)萃取。合并有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤减压浓缩得粗品,粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯:10/1~2/1,V/V)得化合物40-5。MS-ESI计算值[M+H]
+268,实测值268。
第六步
将化合物40-5(300mg,1.12mmol),中间体C(682.76mg,2.25mmol)溶于乙腈(10mL)中,向反应液中加入碘化钠(336.54mg,2.25mmol)和碳酸氢钠(282.93mg,3.37mmol)反应混合物在80摄氏度下搅拌12小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩得到化合物40-6。MS-ESI计算值[M+H]
+491,实测值491。
第七步
将化合物40-6(1g,2.04mmol)溶于乙酸(15mL)中,向反应液中加入铁粉(1.51g,27.0mmol)。反应混合物在80摄氏度下搅拌12小时。对反应混合物进行过滤,滤液减压浓缩得粗品,粗品经制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Luna C18 250×50mm×10μm;流动相:0.225%的甲酸水溶液-乙腈;梯度:乙腈35%-65%,20分钟)分离得到化合物40。MS-ESI计算值[M+H]
+429,实测值429。
1H NMR(400MHz,CD
3Cl)δ=8.48(s,1H),6.89-6.75(m,2H),6.67(d,J=1.2Hz,1H),6.56-6.43(m,2H),4.63(d,J=4.4Hz,2H),4.35(s,1H),4.27(s,1H),4.21(s,3H),3.97-3.90(m,1H),3.59(d,J=14.4Hz,1H),3.40(br t,J=7.6Hz,1H),2.93-2.75(m,2H)。
实施例41
合成路线:
将化合物40-5(280mg,1.05mmol),化合物22-8(817.45mg,3.14mmol)溶于乙腈(10mL)中,向反应液中加入碘化钠(314.10mg,2.10mmol)和碳酸氢钠(264.07mg,3.14mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌12小时。反应液被过滤,滤液减压浓缩得粗品,粗品经制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex Synergi Max-RP 250×0mm*10μm;流动相:0.225%的甲酸水溶液-乙腈;梯度:40%-65%,21min)分离得到的化合物41a(第一主峰)和41b(第二主峰)。化合物经SFC(色谱柱:Chiralpak AS-3 50×4.6mm I.D.,3μm;流动相:超临界CO
2-0.05%DEA的甲醇溶液;梯度:0.05%DEA的甲醇溶液:5%-40%)测e.e.值。
化合物41a:e.e.%=100%,RT=1.214min.
1H NMR(400MHz,CD
3Cl)δ=8.30(br s,1H),6.88(t,J=8.2Hz,1H),6.67(d,J=8.6Hz,1H),6.56-6.44(m,2H),4.66(d,J=0.8,2H),4.28-4.09(m,5H),4.06-3.97(m, 1H),3.94-3.87(m,1H),3.47(br t,J=7.6Hz,1H),2.97-2.75(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+447,实测值447。
化合物41b:e.e.%=100%,RT=1.517min.
1H NMR(400MHz,CD
3Cl)δ=8.30(br s,1H),6.88(t,J=8.2Hz,1H),6.67(d,J=8.6Hz,1H),6.56-6.44(m,2H),4.66(d,J=0.8,2H),4.28-4.09(m,5H),4.06-3.97(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.47(br t,J=7.6Hz,1H),2.97-2.75(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+447,实测值447。
实施例42
合成路线:
第一步
将中间体H(14g,72.46mmol)溶于甲苯(200mL)中,反应液在45摄氏度下搅拌0.5小时。将三溴化磷(33.35g,123.19mmol)缓慢滴加到反应液中,反应液在100摄氏度下搅拌1小时。将反应液加入水(1000mL)搅拌30分钟,过滤,滤饼干燥得到化合物42-1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ=6.94(d,J=8.0Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),4.50-4.41(m,4H),2.23(s,3H)。
第二步
将化合物42-1(8.42g,32.87mmol)和化合物40-2(7.5g,32.87mmol)溶于乙腈(90mL)中,向反应液中加入碘化钠(4.93g,32.87mmol)和碳酸钾(13.63g,98.60mmol),反应混合物在80摄氏度下搅拌3小时。将反应液过滤,滤液减压浓缩,浓缩所得粗品。粗品加入甲醇和水(甲醇/水,1/1,V/V,65mL),室温搅拌10分钟,过滤得到滤饼,滤饼干燥得到化合物,经SFC(色谱柱:DAICEL CHIRALPAKIG(250mm×50mm×10um);流动相:超临界CO
2-0.1%氨水乙醇溶液;梯度:50%-50%)分离得到42a(第一主峰)和42b(第二主峰)。化合物经SFC(色谱柱:Chiralpak AS-3 50×4.6mm I.D.,3μm;流动相:超临界CO
2-0.05%DEA的乙醇溶液;梯度:0.05%DEA的乙醇溶液:5%-40%)测e.e.值。
化合物42a:e.e.%=100%,RT=0.800min.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ=10.21(s,1H),7.24(s,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.91-6.75(m,3H),6.72-6.60(m,1H),4.51(s,2H),4.23-3.90(m,4H),3.38-3.26(m,3H),2.24(s,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+404,实测值404。
化合物42b:e.e.%=100%,RT=1.129min.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ=10.21(s,1H),7.24(s,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.91-6.75(m,3H),6.72-6.60(m,1H),4.51(s,2H),4.23-3.90(m,4H),3.38-3.26(m,3H),2.24(s,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+404,实测值404。
实施例43
合成路线:
将化合物40-2(204.25mg,895.07μmol),中间体I(275mg,994.52μmol)溶于乙腈(10mL)中,向反应液中加入碳酸钾(412.35mg,2.98mmol)和碘化钠(149.07mg,994.52μmol),反应混合物在85摄氏度下搅拌2小时。反应液被过滤,滤液萃取,减压浓缩得到粗品经制备高效液相色谱法(色谱柱:Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm;流动相:0.225%的甲酸水溶液-乙腈;梯度:乙腈34%-64%,10min)分离得到的化合物,再经SFC(分离柱:DAICEL CHIRALPAK AY-H 250mm×30mm×10μm;流动相:超临界CO
2-0.1%氨水的乙醇溶液;梯度:0.1%氨水的乙醇溶液60%-60%)分离得到化合物43a(第一主峰)和43b(第二主峰)。化合物经SFC(色谱柱:Chiralpak AY-3 50mm×4.6mm×3μm;流动相:超临界CO
2-0.05%二乙醇胺的异丙醇和乙腈溶液;梯度:40%的0.05%二乙胺的异丙醇和乙腈溶液)测e.e.值。
化合物43a:e.e.%=100%,RT=0.497min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ=10.45(s,1H),7.30-7.23(m,2H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.86-6.78(m,2H),6.67(d,J=10.0Hz,1H),4.61(s,2H),4.27-4.23(m,1H),4.16-4.12(m,2H),3.95-3.90(m,1H),3.43-3.40(m,1H),2.19-2.07(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+424,实测值424。
化合物43b:e.e.%=99.74%,RT=1.555min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ=10.45(s,1H),7.29-7.22(m,2H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.86-6.78(m,2H),6.68-6.66(m,1H),4.61(s,2H),4.27-4.23(m,1H),4.15-4.12(m,2H),3.92-3.89(m,1H),3.41-3.40(m,1H),2.15-2.11(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+424,实测值424。
活性测试
实验例1体外评价MR拮抗活性
实验目的:测试化合物的MR拮抗活性
实验材料:
DMEM培养基购自BI;胎牛血清购自Biosera;HEK293/Gal4/MR细胞系由武汉合研生物医药科技有限公司提供。Bright Glo购自Promega;EnVision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法:
将MR细胞种于白色96孔板中,每80毫升细胞悬液中40000个细胞每孔。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
待测化合物用排枪进行稀释8个浓度点,5倍梯度稀释,化合物浓度为2毫摩尔至0.026微摩尔。向中间板加入38微升培养基,再按照对应位置,取2微升每孔化合物加入中间板,混匀后转移10微升每孔 化合物溶液到细胞板中,细胞板置于二氧化碳培养箱中孵育1小时。使用培养基将醛固酮(Aldosterone)稀释到10纳摩尔,即20微升浓度为1微摩尔醛固酮加入1980微升培养基,混匀后取10微升醛固酮溶液加入到细胞板除了阳性对照孔的各孔中。细胞板置于二氧化碳培养箱中孵育24小时。化合物终浓度为10微摩尔至0.128纳摩尔,醛固酮终浓度为1纳摩尔。
结束孵育后,弃掉细胞上清,向细胞板中加入100微升每孔Bright Glo试剂,立即在EnVision多标记分析仪上读数。
数据分析:
利用方程式%Inhibition=((RFU
Cmpd-AVER(RFU
Neg.Ctrl))/((AVER(RFU
Pos.Ctrl)-AVER(RFU
Neg.Ctr1))×100%将原始数据换算成抑制率,化合物曲线通过Graphpad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope进行拟合。IC
50值由该软件通过公式Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))计算得出。
实验结果:见表1。
表1 MR拮抗活性测试结果
化合物 | 对MR的IC 50(nM) |
2 | 372 |
4 | 289 |
5 | 325 |
6 | 273 |
7 | 519 |
8a | 130 |
9 | 403 |
10 | 15 |
12 | 27 |
14 | 78 |
15 | 107 |
18 | 62 |
19 | 66 |
20 | 27 |
21 | 50 |
22 | 9 |
23 | 29 |
24 | 32 |
25 | 72 |
26 | 32 |
27 | 80 |
28 | 35 |
29 | 22 |
30 | 68 |
31a | 80 |
32 | 50.8 |
33 | 11 |
34 | 130 |
35a | 251.1 |
35b | 76.6 |
36 | 13.7 |
37 | 43.9 |
38 | 22.6 |
42a | 29.14 |
43a | 18.03 |
实验结论:本申请化合物对盐皮质激素受体具有很好的拮抗活性。
实验例2:药代动力学评价
实验材料:
SD大鼠(雄性,7~9周龄,北京维通利华)
实验操作:
以标准方案测试化合物静脉注射(Ⅳ)及口服给药(PO)后的啮齿类动物药代特征,实验中给予大鼠单次静脉注射及口服给药。静注溶媒为水。静注溶媒为80%聚乙二醇400/20%水的澄清溶液,口服溶媒为99.9%(0.5%HPMC∶Solutol HS15=95∶5)/0.1%吐温80的均一混悬液。该项目使用四只雄性SD大鼠,两只大鼠进行静脉注射给药,收集0h(给药前)和给药后0.083,0.25,0.5,1,2,4,8,24h的血浆样品,另外两只大鼠口服灌胃给药,收集0h(给药前)和给药后0.25,0.5,1,2,4,8,24h的血浆样品,收集24小时内的全血样品。所有血样立即转移至贴有标签的含K2-EDTA的商品化离心管中。血样采集后,在4℃,3200g离心10分钟吸取上清血浆,迅速至于干冰中,然后保存在-60℃或更低温度,用于LC-MS/MS分析。采用非房室模型,使用WinNonlin软件包(Version 6.3及以上版本)对血药浓度-时间数据进行分析并计算药代参数,如达峰浓度(C
max),清除率(CL),组织分布(Vdss),药时曲线下面积(AUC
0-last),生物利用度(F)等。
实验结果如表2所示:
表2本申请实施例化合物在大鼠体内的药代动力学评价结果
实验结论:本申请化合物具有较好的药代动力学性质。
实验例3:大鼠单侧肾切除鼠体内药效试验
实验材料:
SD大鼠(雄性,北京维通利华实验动物技术有限公司)
实验操作:
SD雄性大鼠适应性饲养2-3天后进行右侧肾脏切除,此时饲喂普通饲料和饮用水。恢复一周后根据体重进行分组,分组后皮下植入渗透泵,注射醛固酮,浓度是3mg/mL(溶于0.15%DMSO/以无菌水配置)(源叶生物S30644-5mg),流速0.75μg/hr(Alzet型号2004),同时饲喂6%NaCl高盐饲料(北京科澳协力饲料有限公司定制),0.3%KCl饮水(源叶生物S24120)。皮下植入渗透泵的同时,进行口服给药,剂量详见分组,对照组口服溶媒(0.5%羟丙基甲基纤维素,聚乙二醇硬脂酸酯15=95∶5(v/v,含0.1%吐温80)),每天 一次,连续给药4周。每天测量并记录体重。
实验结论:本申请化合物对肾脏有显著保护作用,能够有效降低大鼠尿液中白蛋白比肌酐的比值。
Claims (16)
- 式(II)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,R 1选自R 11和R 12;R 11选自-OR a、-C(=O)NR bR c和-S(=O) 2C 1-4烷基,其中所述C 1-4烷基任选被1、2或3个R aa所取代;R 12选自5元杂芳基,其中所述5元杂芳基任选被1、2或3个R d所取代;R 2、R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2、-OH和C 1-4烷基;R 5和R 6分别独立地选自H、D、F、Cl、Br和C 1-4烷基,其中所述C 1-4烷基任选被1、2或3个R ab所取代;R 7和R 8分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2、-OH和C 1-4烷基;R a、R b和R c分别独立地选自H、C 1-4烷基和C 3-4环烷基,其中所述C 1-4烷基和C 3-4环烷基分别独立地任选被1、2或3个R所取代;R d分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2、-OH和C 1-4烷基,其中所述C 1-4烷基任选被1、2或3个R ac所取代;R aa、R ab和R ac分别独立地选自D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2和-OH;R分别独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2和-OH;所述5元杂芳基中“杂”表示1、2、3或4个分别独立地选自-O-、-NH-、-S-和-N-的杂原子或杂原子团。
- 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其所述化合物具有式(II-1)、(II-2)、式(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)所示结构:其中,R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 11和R 12如权利要求1所定义。
- 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,R a选自H。
- 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,R b和R c分别独立地选自H、-CH 3、-CH 2CH 3和
- 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,R d分别独立地选自H、F、Cl、Br和C 1-4烷基,其中所述C 1-4烷基任选被1、2或3个R ac所取代;或者,R d分别独立地选自H、F、Cl、Br和-CH 3,其中所述-CH 3任选被1、2或3个R ac所取代;或者,R d分别独立地选自H、F、Cl、Br、-CH 3、
- 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,R 11选自-OH、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHCH 3、-C(=O)NHCH 2CH 3、 和-S(=O) 2CH 3。
- 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,R 12选自 其中,n选自1、2和3;或者,R 12选自或者,R 12选自
- 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,R 1选自-OH、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHCH 3、-C(=O)NHCH 2CH 3、 -S(=O) 2CH 3、
- 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,R 2和R 3分别独立地选自H、F和Cl。
- 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,R 4选自H、F、Cl和C 1-4烷基;或者,R 4选自H、F、Cl和-CH 3。
- 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,R 5和R 6分别独立地选自H、D和C 1-4烷基,其中所述C 1-4烷基任选被1、2或3个R ab所取代;或者,R 5和R 6分别独立地选自H、D和-CH 3。
- 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,R 7选自H和F。
- 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,R 8选自H、F、Cl和C 1-4烷基;或者,R 8选自H、F、Cl和-CH 3。
- 下式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:
- 一种药物组合物,其含有治疗有效量的根据权利要求1~14任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
- 根据权利要求1~14任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或根据权利要求15所述的药物组合物在制备与盐皮质激素受体拮抗剂相关疾病药物中的应用;优选的,所述与盐皮质激素受体拮抗剂相关疾病选自糖尿病肾病。
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-
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