TW202328111A - 內皮素ａ（ｅｔａ）受體拮抗劑化合物、其藥物組合物及其用途 - Google Patents

內皮素ａ（ｅｔａ）受體拮抗劑化合物、其藥物組合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202328111A
TW202328111A TW111133285A TW111133285A TW202328111A TW 202328111 A TW202328111 A TW 202328111A TW 111133285 A TW111133285 A TW 111133285A TW 111133285 A TW111133285 A TW 111133285A TW 202328111 A TW202328111 A TW 202328111A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
enantiomer
racemate
tautomer
Prior art date
Application number
TW111133285A
Other languages
English (en)
Inventor
俊軍 吳
陸銀鎖
邢偉
胡浩
肖瑛
Original Assignee
大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 filed Critical 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司
Publication of TW202328111A publication Critical patent/TW202328111A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明屬於化學藥物技術領域，提供一種內皮素A(ETA)受體拮抗劑化合物及其製備方法和醫藥用途。

Description

內皮素A(ETA)受體拮抗劑化合物、其藥物組合物及其用途
本發明屬於化學藥物技術領域，提供一種內皮素A(ETA)受體拮抗劑化合物及其製備方法和醫藥用途。
阿曲生坦(CAS：173937-91-2)是一種有效且選擇性的內皮素A(ETA)受體拮抗劑，結構式如下： ；在臨床上應用的是鹽酸阿曲生坦(CAS：195733-43-8)，結構如下： 。 先前在臨床試驗中評估其用於治療前列腺癌，現在在臨床試驗中評估其用於治療與II型糖尿病相關的慢性腎臟疾病。同時已被證明能夠降低糖尿病腎病患者的白蛋白尿，目前暫未有上市產品。
鑒於先前技術存在的問題，本發明提供一種結構新穎的內皮素A(ETA)受體拮抗劑化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。
具體而言，本發明提供通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所有變量如本文所定義。
本發明藉由以下技術方案來實現，通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽， (I) 其中：R 1為氫或C 1-6的烷基，R 2為氫或C 1-6的烷基，或者R 1，R 2組成的C 3-6的環烷基；L選自取代或者未取代的C 1-6-烷基、C 3-6的環烷基、C 1-6烷氧基、取代或者未取代的-（CH 2）n-雜環，n為0-3的自然數，選自0、1、2和3。
作為本發明的一種較佳技術方案，取代的C 1-6-烷基的取代基包括羥基、磷酸基、胺基、C 1-6-烷基取代氨基；取代的-（CH 2）n -雜環的取代基包括C 1-6的烷基、羥基、羰基，雜環選自C 3-6的飽和或者不飽和雜環，雜環中一個以上的C原子被O、N或S所替換。
作為本發明的一種較佳技術方案，R 1和R 2不同時為氫。
作為本發明的一種較佳技術方案，所述C 1-6的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
作為本發明的一種較佳技術方案，C 3-6的環烷基包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷。
作為本發明的一種較佳技術方案，所述含氧烷基選自C 1-6的含氧烷基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；取代或者未取代的雜環選自 、 、 、 。
作為本發明的一種較佳技術方案，其中R 1和R 2獨自的選自氫、甲基，且R 1和R 2不同時為氫；L選自甲基、乙基、異丙基、 、環丙基、 、 、 、 、 、 、 、 。
作為本發明的一種較佳技術方案，選自以下化合物：
編號 化合物 編號 化合物
1 2
3 4
5 6
7 8
9 10
11 12
13 14
。
作為本發明的一種較佳技術方案，所述化合物的可藥用的鹽是指將化合物，或其異構體、或其消旋體與藥學上可接受的酸或鹼進行反應所製備的鹽。
作為本發明的一種較佳技術方案，所述通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的原子上包含非天然比例的原子同位素，同位素選自氘( 2H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)等等。
本發明進一步提供本發明所述化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽在製備藥物中的用途，具體地，較佳所述化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療和/或預內皮素A(ETA)受體拮抗相關疾病的藥物方面的用途。
進一步地，所述疾病包括治療慢性腎病、IgA、FSGS和高血壓等疾病。
本發明進一步提供一種藥物組合物，所述藥物組合物含有前述化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，和一種以上藥學上可接受的載體。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
本文所用的“藥學上可接受的鹽”屬於本發明化合物的衍生物，其中，藉由與酸成鹽或與鹼成鹽的方式修飾所述母體化合物。
本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中藉由化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。
本發明化合物分子的原子是同位素，藉由同位素衍生化通常可以延長半衰期、降低清除率、增強代謝穩定和提高體內活性等效果。並且，包括一個實施方案，其中至少一個原子被具有相同原子數(質子數)和不同質量數(質子和中子和)的原子取代。本發明化合物中包括的同位素的實例包括氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分別包括 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl。特別的是，隨其衰退而發射輻射的放射性同位素例如 3H或 14C可用於藥物製劑或者體內化合物的局部解剖學檢驗。穩定的同位素既不隨其量衰減或變化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。當構成本發明化合物分子的原子是同位素時，藉由用包含相應同位素的試劑替代合成中所用的試劑，可以根據通用方法轉化同位素。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氘( 2H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。進一步地，本發明的化合物一個或多個氫原子上被同位素氘( 2H)取代，本發明化合物氘代後，具有延長半衰期、降低清除率、增強代謝穩定和提高體內活性等效果。所述同位素衍生物的製備方法通常包括：相轉移催化方法。例如，較佳的氘化方法採用相轉移催化劑(例如，四烷基銨鹽，NBu 4HSO 4)。使用相轉移催化劑交換二苯基甲烷化合物的亞甲基質子，導致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化矽烷(例如三乙基氘化甲矽烷)或用路易士酸如三氯化鋁採用氘化硼酸鈉還原而引入較高的氘。
術語“藥學上可接受的載體”是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑載體或介質，代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增黏劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他資訊，可以參考Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)，該文獻的內容藉由引用的方式併入本文。
術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
術語“互變異構體”變或“互變異構形式”變是指具有不同能量的可藉由低能壘(low energy barrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(protontautomer) (也稱為質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括藉由質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體(valence tautomer)包括藉由一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。酮-烯醇互變異構。互變異構的另一個實例是酚-酮互變異構。除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
可以藉由的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體，以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。
“任選”或“任選地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
本發明的化合物可以藉由本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，較佳的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明相對於先前技術的有益效果包括： 本發明化合物一種內皮素A(ETA)受體拮抗劑化合物，該前藥在人肝微粒體中能完全轉化為阿曲生坦，且在藥代動力學研究表面具有與Atrasentan相當的技術效果。
下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限於此。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-III核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用ISQ EC質譜儀(生產商: Thermo, 型號: ISQ EC)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Thermo U3000 HPLC DAD高效液相色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用CombiFlash Rf+ LUMEN (TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺銀龍HSGF 254或GF 254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.17mm~0.23mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠柱色譜法一般使用乳山上邦矽膠100~200目矽膠為載體。
DMF N,N-二甲基甲醯胺、氯甲基乙基碳酸酯、碘化鉀、碳酸銫、DCM二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯。
實施例1
1-[ (乙氧羰基)氧基]甲基-(2R,3R,4S)-4-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁胺)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
步驟A: 合成1-[(乙氧羰基)氧基]甲基 (2R,3R,4S)-4-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
室溫下，將阿曲生坦(2R,3R,4S)-4-(苯并[d][1,3]二氧戊環-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸（500毫克，0.98毫莫耳）、氯甲基乙基碳酸酯（270毫克，1.96毫莫耳）、碳酸銫（640毫克，1.96毫莫耳）和碘化鉀（325毫克，1.96毫莫耳）加入到10毫升乾燥的DMF中，升溫至65攝氏度反應2小時。
反應結束後，將反應液冷卻至室溫，倒入40毫升的冰水溶液中，二氯甲烷(100毫升×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮蒸乾，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 1/1)得到480毫克無色油狀產物[ (乙氧羰基)氧基]甲基 (2R,3R,4S)-4-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯（收率：79.9%）。
LC-MS：RT = 2.20 min，[M+H] +=613.42。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.23 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.84 – 6.76 (m, 2H), 5.98 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 5.58 (q, J= 6.2 Hz, 2H), 4.12 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.78 – 3.72 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.49 (dd, J= 11.2, 5.3 Hz, 1H), 3.26 – 3.20 (m, 3H), 3.16 (s, 1H), 3.02 – 2.90 (m, 3H), 2.86 – 2.80 (m, 1H), 2.71 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 1.33 (dd, J= 14.6, 7.0 Hz, 2H), 1.27 – 1.09 (m, 7H), 0.96 (dd, J= 14.7, 7.3 Hz, 2H), 0.81 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.71 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
實施例2
1-[(乙氧羰基)氧基]乙基 (2R,3R,4S)-4-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
步驟A: 合成1-[(乙氧羰基)氧基]乙基 (2R,3R,4S)-4-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
室溫下，將阿曲生坦(2R,3R,4S)-4-(苯并[d][1,3]二氧戊環-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸（500毫克，0.98毫莫耳）、1-氯乙基乙基碳酸酯（298毫克，1.96毫莫耳）、碳酸銫（640毫克，1.96毫莫耳）和碘化鉀（325毫克，1.96毫莫耳）加入到10毫升乾燥的DMF中，升溫至65攝氏度反應2小時。
反應結束後，將反應液冷卻至室溫，倒入40毫升的冰水溶液中，二氯甲烷(100毫升×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮蒸乾，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 1/1)得到442毫克無色油狀產物1-[ (乙氧羰基)氧基]甲基 (2R,3R,4S)-4-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯（收率：66.5%）。
LC-MS：RT = 2.21 min，[M+H] +=627.40。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.27 – 7.17 (m, 2H), 7.09 – 6.98 (m, 1H), 6.92 – 6.85 (m, 2H), 6.85 – 6.74 (m, 2H), 6.60 – 6.52 (m, 1H), 5.98 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 4.11 (dq, J= 11.1, 7.1 Hz, 2H), 3.67-3.73 (m, 4H), 3.57 – 3.44 (m, 1H), 3.30 – 3.20 (m, 3H), 3.19 – 3.10 (m, 1H), 3.01 – 2.85 (m, 3H), 2.77 (ddd, J= 9.4, 6.9, 2.6 Hz, 1H), 2.70 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 1.39 – 1.22 (m, 6H), 1.21 – 1.04 (m, 6H), 1.01 – 0.89 (m, 2H), 0.81 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.71 (t, J= 7.3 Hz, 3H)
實施例3
1-[(異丙氧羰基)氧基]乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
步驟A: 合成1-[(異丙氧羰基)氧基]乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
室溫下，將阿曲生坦(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧戊環-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸（500毫克，0.98毫莫耳）、1-氯乙基異丙基碳酸酯（325毫克，1.96毫莫耳）、碳酸銫（640毫克，1.96毫莫耳）和碘化鉀（325毫克，1.96毫莫耳）加入到10毫升乾燥的DMF中，升溫至65攝氏度反應2小時。
反應結束後，降至室溫，倒入40毫升的冰水溶液中，二氯甲烷(20毫升×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 1/1)得到482毫克無色油狀產物1-[(異丙氧羰基)氧基]乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯（收率：76.9%）。
LC-MS：RT = 2.29 min，[M+H] +=641.48。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.25 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.07–7.04 (m, 1H), 6.93–6.89 (m, 2H), 6.85–6.78 (m, 2H), 6.59–6.54 (m, 1H), 5.99 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.79–4.69 (m, 1H), 3.76–3.70 (m, 4H), 3.55–3.44 (m, 1H), 3.33–3.23 (m, 4H), 3.21–3.13 (m, 1H), 3.02–2.90 (m, 3H), 2.80–2.75 (m, 1H)2.71 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 1.39–1.33 (m, 1H), 1.32 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 1.26 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 1.22–1.14 (m, 9H), 1.00–0.94 (m, 2H), 0.82 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.72 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
實施例4
1-[ (甲氧羰基)氧基]乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
步驟A: 合成1-[(甲氧羰基)氧基]乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
室溫下，將阿曲生坦(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧戊環-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸（500毫克，0.98毫莫耳）、1-氯乙基甲基碳酸酯（270毫克，1.96毫莫耳）、碳酸銫（640毫克，1.96毫莫耳）和碘化鉀（325毫克，1.96毫莫耳）加入到10毫升乾燥的DMF中，升溫至65攝氏度反應2小時。
反應結束後，降至室溫，倒入40毫升的冰水溶液中，二氯甲烷(20毫升×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 1/1)得到428毫克無色油狀產物1-[(甲氧羰基)氧基]乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯（收率：71.3%）。
LC-MS：RT = 2.20 min，[M+H] +=613.42。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.25 (dd, J= 10.3, 8.7 Hz, 2H), 7.08–7.04 (m, 1H), 6.91 (dd, J= 8.7, 2.9 Hz, 2H), 6.86–6.78 (m, 2H), 6.60–6.55 (m, 1H), 5.99 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 3.76–3.69 (m, 6H), 3.56–3.44 (m, 1H), 3.33–3.16 (m, 5H), 3.00–2.94 (m, 3H), 2.81–2.76 (m, 1H), 2.71 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 1.39–1.14 (m, 9H), 1.02– 0.93 (m, 2H), 0.82 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.72 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
實施例5
1-(((2-(甲基氨基)乙氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
步驟A: 合成(2-(((1-氯乙氧基)羰基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
冰浴下，將2-(N-Boc-N-甲基氨基)乙醇（500毫克，2.85毫莫耳）和吡啶（248毫克，3.14毫莫耳）加入到10毫升乾燥的二氯甲烷中，冰浴下滴入1-氯乙基氯甲酸酯（248毫克，3.14毫莫耳），滴畢，升至室溫反應1小時。
反應結束後，倒入40毫升的冰水溶液中，二氯甲烷(20毫升×3)萃取，1M/L鹽酸(20毫升)洗滌有機層2次，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至乾得到725毫克無色油狀產物(2-(((1-氯乙氧基)羰基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（收率：90.6%）。
步驟B:合成2,2,5-三甲基-4,9-二氧代-3,8,10-三噁-5-氮雜-11-乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
室溫下，將阿曲生坦(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧戊環-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸（500毫克，0.98毫莫耳）、(2-(((1-氯乙氧基)羰基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（550毫克，1.96毫莫耳）、碳酸銫（640毫克，1.96毫莫耳）和碘化鉀（325毫克，1.96毫莫耳）加入到10毫升乾燥的DMF中，升溫至65攝氏度反應4小時。
反應結束後，降至室溫，倒入40毫升的冰水溶液中，二氯甲烷(20毫升×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 1/1)得到625毫克無色油狀產物2,2,5-三甲基-4,9-二氧代-3,8,10-三噁-5-氮雜-11-乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯（收率：84.4）。LC-MS：RT = 2.34 min，[M+H] +=756.49。
步驟C:合成1-(((2-(甲基氨基)乙氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
室溫下，將2,2,5-三甲基-4,9-二氧代-3,8,10-三噁-5-氮雜-11-乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯（300毫克，0.39毫莫耳）溶於10毫升乙酸乙酯溶劑中，冰浴下加入2毫升4M/L的鹽酸二氧六環溶液，室溫反應2小時。
反應結束後，濃縮得260毫克黃色固體1-(((2-(甲基氨基)乙氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯（收率：101.6%）。
LC-MS：RT = 1.82 min，[M+H] += 656.45。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.60 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.01 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 15.8 Hz, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.17 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 3.08 – 2.90 (m, 4H), 2.52 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 2.06 (d, J= 4.1 Hz, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.33 (d, J= 34.4 Hz, 4H), 1.23 – 1.10 (m, 7H), 0.83 (t, J= 7.0 Hz, 6H).
實施例6
1-((((S)-2,3-二羥基丙氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
步驟A:1-氯乙基(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)碳酸酯
冰浴下，將(S)-(+)-1,2-異亞丙基甘油（315毫克，2.38毫莫耳）和吡啶（225毫克，2.85毫莫耳）加入到10毫升乾燥的二氯甲烷中，冰浴下滴入1-氯乙基氯甲酸酯（408毫克，2.85毫莫耳），滴畢，升至室溫反應2小時。
反應結束後，倒入40毫升的冰水溶液中，二氯甲烷(20毫升×3)萃取，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 10/1)得到250毫克無色油狀產物1-氯乙基(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)碳酸酯（收率：44.2%）。
步驟B:合成1-(((((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
室溫下，將阿曲生坦(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧戊環-5-基)-1-[2-(二丁氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸（100毫克，0.20毫莫耳）、1-氯乙基(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)碳酸酯（72毫克，0.3毫莫耳）、碳酸銫（130毫克，0.4毫莫耳）和碘化鉀（66.4毫克，0.4毫莫耳）加入到5毫升乾燥的DMF中，升溫至65攝氏度反應4小時。
反應結束後，降至室溫，倒入40毫升的冰水溶液中，二氯甲烷(20毫升×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 3/1)得到85毫克無色油狀產物1-(((((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯（收率：59.9%）。LC-MS：RT = 2.21 min，[M+H] +=713.46。
步驟C:合成1-((((S)-2,3-二羥基丙氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
室溫下，將1-(((((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)羰基)氧基)乙基-(2R,3R,4S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯（80毫克，0.11毫莫耳）溶於10毫升二氯甲烷溶劑中，加入2毫升三氟乙酸溶液，室溫反應0.5小時。
反應結束後，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 1/2)得56毫克黃色固體1-((((S)-2,3-二羥基丙氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯（收率：74.1%）。
LC-MS：RT = 2.06 min，[M+H] += 673.39。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.32 – 7.17 (m, 2H), 7.12 – 7.04 (m, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.00 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.18 – 4.06 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.55 – 3.42 (m, 2H), 3.18 – 3.07 (m, 3H), 3.00 (s, 4H), 2.66 (s, 1H), 2.44 – 2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.81 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 0.74 (s, 3H).
實施例7
1-[(環丙氧羰基)氧基]乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
步驟A: 合成1-[(環丙氧羰基)氧基]乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
室溫下，將阿曲生坦(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧戊環-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸（500毫克，0.98毫莫耳）、1-氯乙基環丙基碳酸酯（240毫克，1.96毫莫耳）、碳酸銫（640毫克，1.96毫莫耳）和碘化鉀（325毫克，1.96毫莫耳）加入到10毫升乾燥的DMF中，升溫至65攝氏度反應2小時。
反應結束後，降至室溫，倒入40毫升的冰水溶液中，二氯甲烷(100毫升×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 1/1)得到412毫克無色油狀產物1-[(環丙氧羰基)氧基]乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯（收率：65.8）。LC-MS：RT = 2.29 min，[M+H] +=639.40。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.25 (s, 2H), 7.06 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.57 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.53 – 3.42 (m, 2H), 2.95 (m, 5H), 2.71 (d, J= 13.2 Hz, 3H), 1.98 (s, 1H), 1.38 – 1.02 (m, 9H), 0.99 – 0.87 (m, 2H), 0.81 (s, 2H), 0.71 (d, J= 7.0 Hz, 6H).
實施例8
1-(((2-羥基乙氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
步驟A: 合成2-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基(1-氯乙基)碳酸酯
冰浴下，將2-叔丁基二甲基矽烷基氧基乙醇（1000毫克，5.67毫莫耳）和吡啶（739毫克，9.36毫莫耳）加入到10毫升乾燥的二氯甲烷中，冰浴下滴入1-氯乙基氯甲酸酯（900毫克，6.24毫莫耳），滴畢，升至室溫反應1小時。
反應結束後，倒入40毫升的冰水溶液中，二氯甲烷(20毫升×3)萃取，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 10/1)得到245毫克無色油狀產物2-((叔丁基二甲基矽基)氧代)乙基(1-氯乙基)碳酸酯（收率：15.4%）。
步驟B:合成2,2,3,3-四甲基-8-氧代-4,7,9-三氧雜-3-矽雜-10-乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
室溫下，將阿曲生坦(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧戊環-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸（100毫克，0.20毫莫耳）、2-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基(1-氯乙基)碳酸酯（85毫克，0.3毫莫耳）、碳酸銫（130毫克，0.4毫莫耳）和碘化鉀（66.4毫克，0.4毫莫耳）加入到5毫升乾燥的DMF中，升溫至65攝氏度反應4小時。
反應結束後，降至室溫，倒入40毫升的冰水溶液中，二氯甲烷(20毫升×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 3/1)得到62毫克無色油狀產物2,2,3,3-四甲基-8-氧代-4,7,9-三氧雜-3-矽雜-10-乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯（收率：41.0%）。LC-MS：RT = 2.75 min，[M+H] +=757.50。
步驟C:合成1-(((2-羥基乙氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
室溫下，將2,2,3,3-四甲基-8-氧代-4,7,9-三氧雜-3-矽雜-10-乙基-(2 R,3 R,4 SS)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯（62毫克，0.08毫莫耳）溶於10毫升二氯甲烷溶劑中，冰浴下加入2毫升4M/L的鹽酸二氧六環溶液，室溫反應2小時。
反應結束後，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 1/2)得40毫克黃色固體1-(((2-羥基乙氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯（收率：77.9%）。
LC-MS：RT = 2.07 min，[M+H] += 643.44。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.71 – 7.38 (m, 2H), 7.19 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.93 – 6.79 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.02 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.57 – 3.48 (m, 3H), 3.20 – 3.09 (m, 1H), 3.08 – 2.90 (m, 3H), 1.45 – 1.02 (m, 14H), 0.91 – 0.68 (m, 8H).
實施例9
1-(((((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
步驟A: (( R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基(1-氯乙基)碳酸酯
冰浴下，將( R)-(1,4-二噁烷-2-基)甲醇（280毫克，2.38毫莫耳）和吡啶（225毫克，2.85毫莫耳）加入到10毫升乾燥的二氯甲烷中，冰浴下滴入1-氯乙基氯甲酸酯（408毫克，2.85毫莫耳），滴畢，升至室溫反應2小時。
反應結束後，倒入40毫升的冰水溶液中，二氯甲烷(20毫升×3)萃取，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 10/1)得到212毫克無色油狀產物(( R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基(1-氯乙基)碳酸酯（收率：39.8%）。
步驟B:合成1-((((( R)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
室溫下，將阿曲生坦(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧戊環-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸（100毫克，0.20毫莫耳）、(( R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基(1-氯乙基)碳酸酯（67.2毫克，0.3毫莫耳）、碳酸銫（130毫克，0.4毫莫耳）和碘化鉀（66.4毫克，0.4毫莫耳）加入到5毫升乾燥的DMF中，升溫至65攝氏度反應4小時。
反應結束後，降至室溫，倒入40毫升的冰水溶液中，二氯甲烷(20毫升×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 3/1)得到80毫克無色油狀產物1-((((( R)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯（收率：59.9%）。
LC-MS：RT = 2.16 min，[M+H] +=699.42。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.24 (dd, J= 11.6, 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 8.6, 2.7 Hz, 2H), 6.85–6.75 (m, 2H), 6.59–6.53 (m, 1H), 5.99 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.06 (dd, J= 9.5, 4.7 Hz, 2H), 3.75–3.56 (m, 8H), 3.53 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 3.50–3.41 (m, 2H), 3.29–3.21 (m, 5H), 2.95 (dd, J= 18.3, 10.6 Hz, 3H), 2.79–2.73 (m, 1H), 2.69 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 1.33 (t, J= 8.5 Hz, 3H), 1.29–1.21 (m, 3H), 1.17 (dd, J= 14.8, 7.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 0.81 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.71 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
實施例10
1-((((氧雜環丁烷-3-基)氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
步驟A: 1-氯乙基氧雜環丁烷-3-基碳酸酯
冰浴下，將氧雜環丁烷-3-醇（176毫克，2.38毫莫耳）和吡啶（225毫克，2.85毫莫耳）加入到10毫升乾燥的二氯甲烷中，冰浴下滴入1-氯乙基氯甲酸酯（408毫克，2.85毫莫耳），滴畢，升至室溫反應2小時。
反應結束後，倒入40毫升的冰水溶液中，二氯甲烷(20毫升×3)萃取，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮蒸至乾，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 10/1)得到200毫克無色油狀產物1-氯乙基氧雜環丁烷-3-基碳酸酯（收率：46.7%）。
步驟B:合成1-((((氧雜環丁烷-3-基)氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
室溫下，將阿曲生坦(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧戊環-5-基)-1-[2-(二丁氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸（100毫克，0.2毫莫耳）、1-氯乙基氧雜環丁烷-3-基碳酸酯（54毫克，0.3毫莫耳）、碳酸銫（130毫克，0.4毫莫耳）和碘化鉀（66.4毫克，0.4毫莫耳）加入到5毫升乾燥的DMF中，升溫至65攝氏度反應4小時。
反應結束後，降至室溫，倒入40毫升的冰水溶液中，二氯甲烷(20毫升×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 3/1)得到76毫克無色油狀產物1-((((氧雜環丁烷-3-基)氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯（收率：58.0%）。
LC-MS：RT = 2.18 min，[M+H] +=655.39。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.24 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 6.94–6.86 (m, 2H), 6.85–6.71 (m, 2H), 6.61–6.50 (m, 1H), 5.99 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 5.41–5.26 (m, 1H), 4.82–4.63 (m, 2H), 4.53–4.32 (m, 2H), 3.80–3.60 (m, 4H), 3.57–3.41 (m, 1H), 3.27–3.11 (m, 4H), 2.98 (dd, J= 14.1, 6.6 Hz, 3H), 2.82 – 2.74 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.26 (dd, J= 18.2, 7.3 Hz, 3H), 1.17 (dd, J= 14.8, 7.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 0.81 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.71 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
實施例11
1-((((( S)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
步驟A: (( S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基(1-氯乙基)碳酸酯
冰浴下，將( S)-(1,4-二噁烷-2-基)甲醇（280毫克，2.38毫莫耳）和吡啶（225毫克，2.85毫莫耳）加入到10毫升乾燥的二氯甲烷中，冰浴下滴入1-氯乙基氯甲酸酯（408毫克，2.85毫莫耳），滴畢，升至室溫反應2小時。
反應結束後，倒入40毫升的冰水溶液中，二氯甲烷(20毫升×3)萃取，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 10/1)得到219毫克無色油狀產物(( S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基(1-氯乙基)碳酸酯（收率：41.0%）。
步驟B:合成1-((((( S)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯
室溫下，將阿曲生坦(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧戊環-5-基)-1-[2-(二丁氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸（100毫克，0.20毫莫耳）、((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基(1-氯乙基)碳酸酯（44.8毫克，0.3毫莫耳）、碳酸銫（130毫克，0.4毫莫耳）和碘化鉀（66.4毫克，0.4毫莫耳）加入到5毫升乾燥的DMF中，升溫至65攝氏度反應4小時。
反應結束後，降至室溫，倒入40毫升的冰水溶液中，二氯甲烷(20毫升×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，粗品化合物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯= 3/1)得到92毫克無色油狀產物1-((((( S)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)羰基)氧基)乙基-(2 R,3 R,4 S)-4-(苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烷-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸酯（收率：65.8%）。
LC-MS：RT = 2.14 min，[M+H] +=699.43。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.24 (dd, J= 11.6, 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 8.6, 2.7 Hz, 2H), 6.85–6.70 (m, 2H), 6.59–6.53 (m, 1H), 5.99 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.09–3.97 (m, 2H), 3.75–3.65 (m, 6H), 3.56 (dd, J= 22.9, 9.5 Hz, 3H), 3.47–3.38 (m, 2H), 3.23 (dd, J= 31.0, 20.1 Hz, 5H), 2.96 (dt, J= 16.3, 8.0 Hz, 3H), 2.84–2.62 (m, 2H), 1.33 (t, J= 8.2 Hz, 3H), 1.29–1.20 (m, 3H), 1.19–1.07 (m, 3H), 0.96 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 0.81 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.71 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
實施例12
化合物微粒體研究
（1）實驗材料
人肝微粒體均購自瑞德肝臟疾病研究(上海)有限公司。
試劑：DMSO（二甲亞碸），乙腈，甲酸，普萘洛爾（內標）均為市售可得。
儀器：賽默飛LC-MS（U300 UPLC，TSQ QUANTUMN ULTRA三重四級杆質譜）。
（2）實驗方法
精密稱取一定量的化合物溶於DMSO中配成10 mM的儲備液，用稀釋劑（ACN:H 2O=1:1）將儲備液稀釋至100 μM的工作液，之後用0.1 M磷酸鉀緩衝溶液稀釋成3 μM的給藥溶液備用。取75 μL肝微粒體加入到925 μL的0.1 M磷酸鉀緩衝溶液中混勻得1.5mg/mL的肝微粒體混懸液於37 °C預培養10 min。0點的製備：取上述肝微粒體混懸液15μL加入6 mM的NADPH溶液立即加入150 μL的普萘洛爾乙腈溶液沉澱，再加入15 μL上述給藥溶液混勻待用。20min和60min樣品製備：取15 μL給藥溶液加入15 μL肝微粒體混懸液和15 μL 6 mM的NADPH溶液混勻於37 °C分別培養20min和60min。上述樣品製備均為雙複孔平行操作。待上述樣品培養到相關時間點時均加入150 μL的普萘洛爾乙腈溶液終止反應。將上述所有樣品於4000rpm離心5min，取100 μL上清加入100 μL超純水混勻後進行LC-MS/MS分析。LC-MS/MS檢測條件如下： 色譜柱：Waters ACQUITYTM PREMIER HSS T3，50*2.1mm，1.8μm。 流動相：水（0.1%甲酸）-乙腈按以下條件進行梯度洗脫
時間（min） 水（含0.1%甲酸） 乙腈
0 85% 15%
0.6 85% 15%
1 20% 80%
2.3 20% 80%
2.31 85% 15%
3 85% 15%
（3）資料處理
將初始0點作為100%，計算出各時間點藥物的相對剩餘含量，以阿曲生坦各個時間點作為100%，計算實施例化合物轉化為阿曲生坦相對量。結果見表1和表2。
表1.各藥物在微粒體中原型變化
種屬 基質 化合物 Time 原型剩餘量 (%)
(min) Mean
人 肝微粒體（+NADPH) 阿曲生坦 0 100.0
20 83.3
60 50.3
1 0 100.0
20 0.5
60 0.7
2 0 100.0
20 67.8
60 1.6
3 0 100.0
20 0.04
60 0.06
4 0 100.0
20 0
60 0
5 0 100.0
20 0
60 0
6 0 100.0
20 0.0
60 0.7
7 0 100.0
20 0.10
60 0.47
8 0 100.0
20 0.04
60 0.03
9 0 100.0
20 0.1
60 0.0
10 0 100.0
20 0.0
60 0.0
11 0 100.0
20 0.5
60 0.0
表2. 實施例化合物在微粒體中轉化為阿曲生坦量
種屬 基質 化合物 Time 阿曲生坦生成量 (%)
(min) Mean
人 肝微粒體（+NADPH) 1 0 0
20 18.6
60 33.1
2 0 0
20 54.8
60 97.9
3 0 0.1
20 113.4
60 104.0
4 0 0.3
20 73.2
60 77.1
5 0 76.0
20 73.4
60 82.4
6 0 67.3
20 61.0
60 54.5
7 0 1.3
20 115.1
60 107.3
8 0 26.5
20 29.0
60 27.4
9 0 3.6
20 36.4
60 36.6
10 0 6.5
20 42.6
60 46.1
11 0 9.1
20 55.9
60 51.7
結果顯示，實施例3化合物在人微粒體中能快速代謝，能完全轉化為阿曲生坦。
實施例13
化合物大鼠藥代動力學研究
（1）實驗材料
SD大鼠：雄性，200-300g，購於北京維通利華實驗動物技術有限公司。
試劑：DMSO（二甲亞碸），PEG-400（聚乙二醇400），生理鹽水，肝素，乙腈，甲酸，普萘洛爾（內標）均為市售可得。
儀器：賽默飛LC-MS/MS（U300 UPLC，TSQ QUANTUMN ULTRA三重四級杆質譜）。
（2）實驗方法
稱取化合物溶於DMSO-PEG-400-生理鹽水（5：60：35，v/v/v）體系中，大鼠灌胃給藥後，於給藥後15min、30min、1h、2h、5h、7h、24h採集靜脈血200μL於加氟化鈉肝素化EP管中，12000rpm離心2min，取血漿-80℃凍存待測。精密稱取一定量供試品用DMSO溶解至2mg/mL，作為儲備液。準確吸取適量的化合物儲備液，加入乙腈稀釋製成標準系列溶液。準確吸取上述標準系列溶液各20 μL，加入空白血漿180μL，渦旋混勻，配製成相當於血漿濃度為1、3、5、10、30、100、300、1000、3000 ng/mL的血漿樣品，每一濃度進行雙樣本分析，建立標準曲線。取30μL血漿，加入內標普萘洛爾（50 ng/mL）的乙腈溶液200μL，渦旋混勻後，加入100μL 純化水，再次渦旋混勻，4000rpm離心5min，取上清LC-MS/MS分析。LC-MS/MS檢測條件如下： 色譜柱：Waters ACQUITYTM PREMIER HSS T3，50*2.1mm，1.8μm。 流動相：水（0.1%甲酸）-乙腈按以下條件進行梯度洗脫
時間（min） 水（含0.1%甲酸） 乙腈
0 85% 15%
0.6 85% 15%
1 20% 80%
2.3 20% 80%
2.31 85% 15%
3 85% 15%
（3）資料處理
LC-MS/MS檢測血藥濃度後，採用WinNonlin 6.1軟體，非房室模型法計算藥動學參數，結果見表3。
表3 阿曲生坦、實施例3和實施例4 SD大鼠灌胃給藥後阿曲生坦藥代參數
種屬 化合物 劑量(mg/kg)，給藥途徑 T max(h) C max(ng/ml) AUC last(h*ng/ml) T 1/2(h)
SD 大鼠 阿曲生坦 5.0, p.o 0.58 877 2028 1.7
2 5.0,p.o 0.5 349 2140 7.0
3 5.0, p.o 1.92 494 2867 16.3
4 5.0, p.o 3.0 512 2637 5.07
注：給藥劑量折算為阿曲生坦量
實施例3和4化合物在大鼠體內暴露量比同劑量的阿曲生坦暴露量偏高，灌胃給藥後吸收優於阿曲生坦。
實施例14
化合物大鼠藥代動力學研究
（1）實驗材料
SD大鼠：雄性，200-300g，購於北京維通利華實驗動物技術有限公司。
試劑：DMSO（二甲亞碸），PEG-400（聚乙二醇400），生理鹽水，肝素，乙腈，甲酸，普萘洛爾（內標）均為市售可得。
儀器：賽默飛LC-MS/MS（U300 UPLC，TSQ QUANTUMN ULTRA三重四級杆質譜）。
（2）實驗方法
稱取化合物溶於DMSO-PEG-400-生理鹽水（5：60：35，v/v/v）體系中，大鼠灌胃給藥後，於給藥後15min、30min、1h、2h、5h、7h、24h採集靜脈血200μL於加氟化鈉肝素化EP管中，12000rpm離心2min，取血漿-80℃凍存待測。精密稱取一定量供試品用DMSO溶解至2mg/mL，作為儲備液。準確吸取適量的化合物儲備液，加入乙腈稀釋製成標準系列溶液。準確吸取上述標準系列溶液各20 μL，加入空白血漿180μL，渦旋混勻，配製成相當於血漿濃度為1、3、5、10、30、100、300、1000、3000 ng/mL的血漿樣品，每一濃度進行雙樣本分析，建立標準曲線。取30μL血漿，加入內標普萘洛爾（50 ng/mL）的乙腈溶液200μL，渦旋混勻後，加入100μL 純化水，再次渦旋混勻，4000rpm離心5min，取上清LC-MS/MS分析。LC-MS/MS檢測條件如下： 色譜柱：Waters ACQUITYTM PREMIER HSS T3，50*2.1mm，1.8μm。 流動相：水（0.1%甲酸）-乙腈按以下條件進行梯度洗脫
時間（min） 水（含0.1%甲酸） 乙腈
0 85% 15%
0.6 85% 15%
1 20% 80%
2.3 20% 80%
2.31 85% 15%
3 85% 15%
（3）資料處理
LC-MS/MS檢測血藥濃度後，採用WinNonlin 6.1軟體，非房室模型法計算藥動學參數，結果見表4
表4  阿曲生坦、實施例7 SD大鼠灌胃給藥後阿曲生坦藥代參數
種屬 化合物 劑量(mg/kg)，給藥途徑 T max(h) C max(ng/ml) AUC last(h*ng/ml) T 1/2(h)
SD 大鼠 7 5.0, p.o 0.5 151 461 2.31
實施例7化合物在大鼠體內暴露量比同給藥量的阿曲生坦暴露量明顯要低，灌胃給藥後吸收不及阿曲生坦。
綜合實施例12和13、14，總體上，實施例3化合物在體內外均可以快速轉化為阿曲生坦，並且口服等莫耳劑量下暴露量相比阿曲生坦更高。
實施例15 受試化合物對Dahl/SS大鼠高血壓模型的降壓作用和腎功能評價
1. 實驗動物及實驗分組
實驗採用雄性Dahl/SS大鼠，均購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，適應期結束後根據動物基礎血壓和體重隨機分為5組。具體分組及給藥方案如下表5：
表5實驗動物及實驗分組
組別 藥物 動物數 給藥途徑 給藥劑量 （mg /kg）
正常對照組 溶媒 8 經口灌胃 -
模型對照組 溶媒 12 經口灌胃 -
實施例3化合物低劑量組 實施例3化合物 10 經口灌胃 10
實施例3化合物中劑量組 實施例3化合物 10 經口灌胃 20
實施例3化合物高劑量組 實施例3化合物 10 經口灌胃 40
2. 實驗方法及實驗結果
所有動物飼餵0.3 %鹽濃度飼料並適應無創血壓儀一周後，依據血壓值和體重將動物隨機分為正常對照組、模型組和三個給藥組。正常對照組繼續飼餵0.3%鹽濃度飼料，模型組和三個給藥組改換8%鹽濃度飼料，持續飼餵6周。造模時同步給藥，每日經口灌胃給藥，連續給藥6周。血壓檢測時間：給藥後1、3、7、24 h檢測血壓，計算曲線下面積（AUC）；血清肌酐檢測時間：分組前檢測1次、實驗終點檢測一次。實驗終點大鼠腎臟取材後進行組織病理學檢查。
計量指標採用均數±標準差表示。樣本數小於3時，該組資料不納入統計比較。資料經Excel 2010、GraphPad Prism 7、SPSS 22.0和Stata 15.0軟體進行錄入與統計分析。計量指標先採用LEVENE方差齊性檢驗，當方差齊時（P＞0.05），可直接引用方差分析的結果判斷總體差異是否有統計學意義，總體差異有統計學意義時（P≤0.05），用Dunnett-t檢驗對組間差異進行比較，總體差異無統計學意義時（P＞0.05），統計分析結束；當LEVENE方差齊性檢驗顯示方差不齊時（P≤0.05），則採用非參數檢驗（Kruskal-Wallis H檢驗），Kruskal-Wallis H檢驗顯示總體差異有統計學意義時（P≤0.05），用Mann-Whitney U檢驗進行組間差異的比較，當Kruskal-Wallis H檢驗顯示總體差異無統計學意義時（P＞0.05），統計分析結束。
表6 收縮壓曲線下面積統計分析匯總結果（Mean±SD）
組別 SBP-AUC（mmHg * h）
6周
正常對照組 3,849.63±121.49
模型對照組 4,440.00±358.77*
實施例3化合物低劑量組 4049.60±207.83 &
實施例3化合物中劑量組 4045.30±281.73 &
實施例3化合物高劑量組 4104.80±239.23 &
備註： *P≤0.05表示與正常對照組相比差異具有統計學意義， &P≤0.05表示與模型對照組相比差異具有統計學意義。
表7血清肌酐統計分析結果（Mean±SD）
組別 B-Crea (μmol/L)
0周 6周
正常對照組 19.25±1.28 28.75±1.16
模型對照組 19.58±1.00 28.36±1.96
實施例3化合物低劑量組 20.30±2.06 25.00±2.05 *&
實施例3化合物中劑量組 19.50±0.97 24.70±1.57 *&
實施例3化合物高劑量組 19.30±1.06 24.90±2.42 *&
備註：*P≤0.05表示與正常對照組相比差異具有統計學意義， &P≤0.05表示與模型對照組相比差異具有統計學意義。
表8 動物腎小球硬化評分統計分析匯總結果（Mean±SD）
組別 腎小球硬化評分（%）
正常對照組 0.34±0.29
模型對照組 1.72±1.09*
實施例3化合物低劑量組 0.84±0.43 &
實施例3化合物中劑量組 0.93±0.42 &
實施例3化合物高劑量組 0.77±0.35 &
備註：*P≤0.05表示與正常對照組相比差異具有統計學意義， &P≤0.05表示與模型對照組相比差異具有統計學意義。
綜合以上結果，在本試驗條件下在劑量為10 mg/kg ~ 40 mg/kg時，於造模同時給予每天1次的實施例3化合物干預具有顯著的降血壓效果。
同時，在本試驗條件下，高鹽飼料飼養2周後 Dahl鹽敏感性大鼠腎臟的濾過功能和排泄功能受到嚴重損傷，高鹽飼料飼養的同時每天給予10 ~ 40 mg/kg 實施例3化合物干預對腎臟濾過功能和排泄功能損傷具有顯著改善，此外實施例3化合物具有顯著改善腎臟組織病理變化的效果。
上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。
無。
無。
無。

Claims (12)

  1. 一種通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽， (I) 其中，R 1為氫或C 1-6的烷基，R 2為氫或C 1-6的烷基，或者R 1和R 2及其所連接的碳原子形成C 3-6的環烷基；L選自取代或者未取代的C 1-6-烷基、C 3-6的環烷基、C 1-6烷氧基、取代或者未取代的-（CH 2）n-雜環，n為0-3的自然數。
  2. 如請求項1所述之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，所述取代的C 1-6-烷基的取代基包括羥基、磷酸基、胺基、C 1-6-烷基取代的氨基；所述取代的-（CH 2）n -雜環的取代基包括C 1-6的烷基、羥基、羰基，所述雜環選自C 3-6的飽和或者不飽和雜環，所述雜環中一個以上的C原子被O、N或S所替換。
  3. 如請求項1所述之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，R 1和R 2不同時為氫。
  4. 如請求項1所述之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，所述C 1-6的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
  5. 如請求項1所述之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，所述C 3-6的環烷基包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷。
  6. 如請求項1所述之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，所述C 1-6烷氧基選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；取代或者未取代的雜環選自 、 、 、 。
  7. 如請求項1所述之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，其中R 1和R 2獨自的選自氫、甲基，且R 1和R 2不同時為氫；L選自甲基、乙基、異丙基、 、環丙基、 、 、 、 、 、 、 、 。
  8. 如請求項1所述之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，所述化合物選自以下化合物： 編號 化合物 編號 化合物 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
    。
  9. 如請求項1所述之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，所述化合物的可藥用的鹽是指將所述化合物，或其異構體、或其消旋體與藥學上可接受的酸或鹼進行反應所製備的鹽。
  10. 一種如請求項1至9中任一項所述之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽在製備用於治療和/或預防內皮素A(ETA)受體拮抗相關疾病的藥物中的用途。
  11. 如請求項10所述之用途，其中，所述疾病包括慢性腎病、IgA、FSGS和高血壓的疾病。
  12. 一種藥物組合物，所述藥物組合物含有如請求項1至9中任一項所述之化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽；和一種以上藥學上可接受的載體。
TW111133285A 2021-09-03 2022-09-02 內皮素ａ（ｅｔａ）受體拮抗劑化合物、其藥物組合物及其用途 TW202328111A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111041046.4 2021-09-03
CN202111041046 2021-09-03
CN202210201633 2022-03-03
CN202210201633.3 2022-03-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202328111A true TW202328111A (zh) 2023-07-16

Family

ID=85411980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111133285A TW202328111A (zh) 2021-09-03 2022-09-02 內皮素ａ（ｅｔａ）受體拮抗劑化合物、其藥物組合物及其用途

Country Status (4)

Country Link
CN (1) CN116194449A (zh)
AR (1) AR126976A1 (zh)
TW (1) TW202328111A (zh)
WO (1) WO2023030470A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7208517B1 (en) * 1994-08-19 2007-04-24 Abbott Labortories Endothelin antagonists
US6162927A (en) * 1994-08-19 2000-12-19 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US5767144A (en) * 1994-08-19 1998-06-16 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
JP2002504081A (ja) * 1996-02-13 2002-02-05 アボツト・ラボラトリーズ エンドセリン拮抗物質としての新規なベンゾ―１，３―ジオキソリル―及びベンゾフラニル置換ピロリジン誘導体
RU2008150440A (ru) * 2006-05-29 2010-07-20 Никокс С.А. (Fr) Гетероциклические нитрованные соединения в качестве антагонистов рецептора эндотелина

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023030470A1 (zh) 2023-03-09
AR126976A1 (es) 2023-12-06
CN116194449A (zh) 2023-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4112606A1 (en) Aromatic compound and use thereof in preparing antineoplastic drugs
EP4289823A1 (en) Substituted pyridazine phenol derivatives
EP3860975B1 (en) Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
CN115894504A (zh) 一种冠状病毒3cl蛋白酶抑制剂及其用途
CN110343090B (zh) 喹唑啉衍生物盐型晶型及制备方法和应用
EP4071152A1 (en) Spiro compound serving as erk inhibitor, and application thereof
CN112675173B (zh) FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途
EP4074699A1 (en) Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof
EA021765B1 (ru) Производные хиназолиндиона, их получение и их различные терапевтические применения
CA3185793A1 (en) Isoquinoline compounds and their use in treating ahr imbalance
EP4299569A1 (en) Fused polycyclic substituted 5-carboxylic acid thienopyrimidine dione compound and use thereof
CN110357858B (zh) 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物
ES2379242B1 (es) Derivados de cromeno.
CN115745983A (zh) 一种血管紧张肽和内皮肽受体拮抗剂及其应用
TW202328111A (zh) 內皮素ａ（ｅｔａ）受體拮抗劑化合物、其藥物組合物及其用途
EP3663299A1 (en) Bicyclic compound acting as ror inhibitor
CN115515938B (zh) FXIa抑制剂化合物的盐及其制备方法和医药用途
CN116120296A (zh) 一种多环化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
EP3189060B1 (fr) Derives de n-aryl-2-amino-4-aryl-pyrimidines polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 and jak
WO2022171088A1 (zh) 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物
WO2024022262A1 (zh) 一种内皮素a(eta)受体拮抗剂化合物的盐及其制备方法和医药用途
EP3889133A1 (en) Estrogen receptor antagonist
CN114728917A (zh) 草酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI808786B (zh) 酮類衍生物
CN115872996B (zh) 一种雌激素受体降解剂化合物及其制备方法和应用