EA021765B1 - Производные хиназолиндиона, их получение и их различные терапевтические применения - Google Patents

Производные хиназолиндиона, их получение и их различные терапевтические применения Download PDF

Info

Publication number
EA021765B1
EA021765B1 EA201171228A EA201171228A EA021765B1 EA 021765 B1 EA021765 B1 EA 021765B1 EA 201171228 A EA201171228 A EA 201171228A EA 201171228 A EA201171228 A EA 201171228A EA 021765 B1 EA021765 B1 EA 021765B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
tetrahydro
dimethoxybenzyl
pyran
dione
Prior art date
Application number
EA201171228A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171228A1 (ru
Inventor
Анни Клосс
Кристоф Гласс
Жильбер Марсиньяк
Жан-Франсуа Нав
Бертран Виве
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41226702&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021765(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA201171228A1 publication Critical patent/EA201171228A1/ru
Publication of EA021765B1 publication Critical patent/EA021765B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

Объектом настоящего изобретения являются производные хиназолиндиона формулы (I), где А означает атом серы или кислорода или сульфоксидную или сульфоновую группу, способы их получения и их терапевтические применения, такие как, среди прочего, в случае рака, диабета, мышечных, костных, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний центральной нервной системы, заболеваний периферической нервной системы

Description

Объектом настоящего изобретения являются производные хиназолиндиона, способы их получения, их промежуточные продукты синтеза и их терапевтические применения.
Настоящее изобретение относится к производным хиназолиндиона, которые могут быть ингибиторами фосфодиэстеразы 7 (сокращенно ΡΌΕ7). Некоторые из этих производных также могут ингибировать фосфодиэстеразу 8 (сокращенно ΡΌΕ8).
Настоящее изобретение также относится к применению таких прозводных хиназолиндиона, способных действовать в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 7 (ΡΌΕ7), даже, в случае некоторых из этих производных, способных действовать также в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 8 (ΡΌΕ8), причем не исключено, что эти же самые производные хиназолиндиона также способны действовать через другие биологические/биохимические пути.
Фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) представляют собой внутриклеточные ферменты, ответственные за гидролиз вторичных матричных цАМФ (циклический аденозин-3',5'-монофосфат) и цГМФ (циклический гуанозин-3',5'-монофосфат) до неактивных нуклеотид-5'-монофосфатов. цАМФ и цГМФ играют существенную роль в случае путей клеточной сигнализации и принимают участие в многочисленных физиологических процессах.
Ингибирование фосфодиэстераз выражается в увеличении внутриклеточных концентраций цАМФ и цГМФ, что вызывает специфическую активацию путей фосфорилирования, принимающих активное участие в разнообразных функциональных ответных реакциях. Увеличение внутриклеточных концентраций цАМФ или цГМФ за счет селективных ингибиторов фосфодиэстераз кажется подающим надежды подходом для лечения различных заболеваний (Вепйет и Веауо, ΡΙιηγηκκοΙ. Кеу., 58, 488-520 (2006)). Ингибиторы фосфодиэстераз, следовательно, представляют интерес в качестве терапевтических агентов и в качестве фармакологических инструментов.
На сегодняшний день идентифицировано одиннадцать семейств фосфодиэстераз. Они различаются по их первичной структуре, их специфичности к субстрату и их чувствительности по отношению к различным эффекторам и специфическим ингибиторам ΡΌΕ. Каждое семейство образовано одним или несколькими генами, которые экспрессируются в различных тканях в форме гибридных вариантов (Веийет и Веауо, ΡЬа^тасо1. Кеу., 58, 488-520 (2006); Ьидтет, ΡЬа^тасо1. ТЬегареиЕ, 109, 366-398 (2006)).
ΡΌΕ4, ΡΌΕ7 и ΡΌΕ8 специфически гидролизуют цАМФ, а ΡΌΕ5, ΡΌΕ6 и ΡΌΕ9 специфически гидролизуют цГМФ.
Семейство ΡΌΕ7 представлено изоформами ΡΌΕ7Ά и Ρ0Ε7Ρ. происходящими от двух различных генов.
Человеческая ΡΌΕ7Ά (МюЬаеЬ и др., I. Ъю1. СЬет., 268, 12925-12932 (1993); Нап и др., I. Вю1. СЬет., 272, 16152-16157 (1997); Аапд и др., ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Соттип., 276, 1271-1277 (2000)) и человеческая ΡΩΕ7Ρ (8акак1 и др., ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Соттип., 271, 575-583 (2000); Сагйпег и др., ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Соттип., 272, 186-192 (2000)) селективно гидролизуют цАМФ с константами Михаэлиса (Кт) 0,1-0,2 и 0,13-0,2 мкМ соответственно. Каталитическая часть ΡΩΕ7Ε имеет около 67% гомологии с каталитической частью ΡΌΕ7Ά.
Для ΡΌΕ7Ά известны три гибридных варианта. ΡΌΕ7Ά1 и ΡΌΕ7Ά3 экспрессируются главным образом в клетках иммунной системы и легких, тогда как ΡΌΕ7Ά2 экспрессируется в особенности в мышцах скелета, сердце и почках. В случае Ρ0Ε7Ρ также недавно были индентифицированы три варианта (С1етЪус/ и 8тЪЬ, Эгндк Ри1ите, 32, 207-229 (2006)).
Профили тканевого распределения ΡΌΕ7Ά и ΡΩΕ7Ρ являются очень различными, что наводит на мысль, что эти две изоформы имеют различные функции с физиологической точки зрения. Тогда как ΡΌΕ7Ά в изобилии экспрессируется в гематопоэтических клетках, легких, плаценте, клетках ЬеуФд, селезенке, коллекторных каналах почек и надпочечниках, сильная экспрессия ΡΩΕ7Ρ обнаружена в поджелудочной железе, сердце, щитовидной железе и скелетных мышцах (С1етЪус/ и ЗтЬЬ, Эгндк Ри1иге, 32, 207-229 (2006)).
Локализация ΡΌΕ7 на уровне указанных органов наводит на мысль, что селективные ингибиторы ΡΌΕ7 могут иметь применения в области мышечных, почечных, сердечных и панкреатических заболеваний, как и в случае лечения и/или профилактики диабета.
Коэкспрессия матричных РНК (мРНК) ΡΌΕ7Ά и Ρ^Ε7В, однако, наблюдалась в некоторых тканях. Это имеет место в случае остеобластов (АЫкйот и др., Се11. Мо1. Вю1. Ье1Е, 10, 305-319 (2005)) и некоторых областях головного мозга: некоторые зоны коры головного мозга, зубчатая извилина, большинство компонентов обонятельной системы, стриатум, многочисленные ядра таламуса и пирамидальные клетки гиппокампа (Мйо и др., Зупарке, 40, 201-214 (2001); Кеуек-Ьткат и др., Ыеитоктепсе, 132, 1173-1185 (2005)). Напротив, в некоторых зонах головного мозга экспрессируется только одна из двух изоформ. Так, одни мРНК ΡΌΕ7Α присутствуют в многочисленных ядрах ствола мозга. Так же мРНК ΡΩΕ7Ρ присутствуют в высоких концентрациях в аккумбенсовом ядре и заднем ядре блуждающего нерва, тогда как мРНК ΡΌΕ7Α не детектированы (Мйо и др., Зупарке, 40, 201-214 (2001); Кеуек-Ыкат и др., Ыеитоктепсе, 132, 1173-1185 (2005)).
Ρ^Ε7А1-белок хорошо экспрессируется в Т-лимфоцитах крови, линиях эпителиальных клеток бронхов, фибробластах легкого и эозинофилах (ЗтЪЬ и др., Ат. I. Ρ^^Ε Ьипд Се11. Мо1. ΡЬук^о1., 284:
- 1 021765
Ь279-Ь289 (2003)). Некоторые сообщения наводят на мысль, что ΡΌΕ7Α может играть роль в активации Т-лимфоцитов (Ы и др., §с1еиее, 283, 848-851 (1999); О1ауа8 и др., ΡΝΑδ, 98, 6319-6324 (2001); Ыака1а и др., СЬи. Ехр. 1ттипо1., 128, 460-466 (2002); 8тЪЬ и др., Мо1. ΡΙήιμοΙ.. 66, 1679-1689 (2004)). ΡΌΕ7Α1белок также экспрессируется в клетках, которые играют центральную роль в патогенезе астмы и хронической обструктивной бронхопневмонии (СОРО), таких как Т-лимфоциты (С.Н4+ и СЭ8+), моноциты, нейтрофилы, альвеолярные макрофаги, гладкомышечные клетки дыхательных путей и легочных сосудов (8тЪЬ и др., Ат. 1. РЬу8ю1. Ьипд Се11. Мо1. РЬу8ю1., 284: Е279-Ь289 (2003)). Локализация ΡΌΕ7Α в провоспалительных клетках и клетках иммунной системы и ее потенциальная роль в активации Тлимфоцитов наводят на мысль, что селективные ингибиторы ΡΌΕ7 могут иметь применения в области заболеваний, связанных с Т-лимфоцитами, и в области заболеваний легочных путей.
Ρ^Ε7Α-белок также присутствует в В-лимфоцитах и в клеточной линии В-лимфоцитов ^δυ-СЬЬ, происходящей от пациента, пораженного хроническим лейкоцитарным лейкозом. Обработка клеток \УШ-С.ТТ с помощью 1С242, специфического ингибитора ΡΌΕ7, повышает экспрессию ΡΌΕ7Α (Ьее и др., Се11 81дпа1, 14, 277-284 (2002)). Кроме того, показано, что экспрессия Ρ^Ε7В-белка примерно в 5-90 раз является более высокой в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) пациентов, пораженных хроническим лимфоцитарным лейкозом ^ΤΤ-ΡΒΜΟ), чем в случае РВМС, выделенных из крови здоровых индивидов (\УО 2007/067946). ВРЬ-50481, селективный ингибитор ΡΌΕ7, индуцирует зависимым от дозы образом апоптоз ΟΈΤ-ΡΒΜΟ однако он не оказывает воздействия на РВМС здоровых индивидов. Эти наблюдения наводят на мысль, что селективные ингибиторы ΡΌΕ7 могут быть эффективными в случае лечения этого типа лейкоза.
Селективные ингибиторы ΡΌΕ4 повышают минеральную костную плотность у крысы и мыши, и их воздействия представляются связанными с уменьшением активности остеокластов и с увеличением активности остеобластов (М1уато1о и др., ВюсЬет. ΡЬа^тасо1., 54, 613-617 (1997); \Уа1а и др., 1рп 1. ΡΙκ-ιγтасо1., 79, 477-483 (1999); КтозЬЪа и др., Вопе, 27, 811-817 (2000)). Активность ΡΌΕ7 детектирована в случае остеобластов (АЫйгот и др., Се11. Мо1. Вю1. Ьей., 10, 305-319 (2005)). Повышая внутриклеточную концентрацию цАМФ, ингибиторы ΡΌΕ7, как и ингибиторы ΡΌΕ4, могут оказываться эффективными при лечении остеопении и остеопороза.
Кроме того, в случае недавно проведенных исследований (\УО 2006/092691, \УО 2006/092692) сообщается о фармакологических активностях различных ингибиторов ΡΌΕ7 при использовании моделей невропатической боли у крысы, что наводит на мысль о применениях при лечении различных типов болей и, более конкретно, при лечении невропатической боли.
Кроме того, в документе \УО 2008/119057 описывается способ лечения аномалий движения, ассоциированных с патологией неврологического нарушения движения, такой как болезнь Паркинсона, способ лечения, включающий введение пациенту количества ингибитора ΡΌΕ7, эффективного для ингибирования ферментативной активности ΡΌΕ7.
Объектом настоящего изобретения является соединение следующей общей формулы (I):
в которой А означает либо атом кислорода или серы, либо сульфоксидную группу (группа 8О) или сульфоновую группу (группа 8О2);
п имеет значение 0, 1 или 2;
К2 означает атом или группу, выбираемую из:
атома водорода, атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, арильной, арилалкильной или гетероарильной группы, (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещенной -ΝΗ2, одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими гидроксигруппами, алкинильной группой, алкенильной группой, группой -NΗС(О)КЬ и/или группой -NΗС(О)-NКЬКс, где КЬ и Кс имеют указанные ниже значения, группы -ОКа, где Ка имеет указанное ниже значение, группы ΝΟί где КЬ и Кс имеют указанные ниже значения,
С(О)(С1-С6)алкильной группы, алкенильной группы или алкинильной группы, где указанные группы необязательно замещены по меньшей мере одним гидрокси или по меньшей мере одним атомом галогена,
- 2 021765 группы алкил-δ-, алкил+(О)- и алкил+(О)2-;
р имеет значение 1, 2 или 3, при условии, что, когда р равно 2 или 3, тогда атомы К2 или группы К2 могут быть соответственно одинаковыми или различными;
К1 означает арильную, арилалкильную или гетероарильную группы, где указанные группы необязательно замещены (ί) атомом К3 или группой К3 или (ίί) 2 или 3 атомами и/или группами К3, причем указанные атомы или группы К3 являются соответственно одинаковыми или различными;
при условии, что К3 означает:
атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, группу -δΟΡ3, нитрогруппу, +(О)0-2-алкильную группу, +(О)0-2-гетероциклоалкильную группу, -О+О2-арильную группу или -О+О2-арилалкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, алкиламиноалкильную группу или циклоалкиламиноалкильную группу, где указанные группы необязательно замещены по концевому алкилу, сульфонамидную группу, необязательно замещенную, арильную, арилалкильную или гетероарильную группу, где указанная группа является моноциклической или полициклической и, кроме того, необязательно замещена (С1-С6)алкильной группой, одной или несколькими гидроксигруппами, одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими цианогруппами и/или одной или несколькими (С1 -С6)алкоксилгруппами, гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную (С1 -С6)алкильной группой, (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную: одним или несколькими атомами галогена, арильной или арилалкильной группой, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими (С1-С6)алкоксигруппами, одной или несколькими (С1С6)алкильными группами, одной или несколькими цианогруппами и/или одной или несколькими гидроксигруппами, гетероарильной группой, одной или несколькими гидроксигруппами, которые могут быть замещены арильной или арилалкильной группой, которая необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена, или гетероциклоалкильной группой, необязательно замещенной группой СО(О)Ка или (С1С6)алкильной группой, где Ка имеет указанное ниже значение, группу -С(О)ИКЬКс, где КЬ и Кс имеют указанные ниже значения, группу -С(О)ОКс или группу -О-С(О)ОКс, где Кс имеет указанное ниже значение, (С1-С6)алкоксигруппу, необязательно замещенную:
аминоалкильной группой, аминоциклоалкильной группой, циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, моноциклической или полициклической гетероарильной группой, одной или несколькими гидроксигруппами, одним или несколькими атомами галогена, (С1 -С6)алкоксигруппой, группой -С(О)ОКс, где Кс имеет указанное ниже значение, группой -С(О)ИКЬКс, где КЬ и Кс имеют указанные ниже значения, и/или арильной или арилалкильной группой, которая необязательно замещена по меньшей мере одним атомом и/или по меньшей мере одной группой, причем указанные атом(атомы) и группу(группы) выбирают из атомов галогена, цианогруппы, (С1-С6)алкокси, -О-галогеналкильных групп и галогеналкильных групп;
-О-циклоалкильную группу, -О-арильную группу, -О-арилалкильную группу или -Огетероциклоалкильную группу, где указанные группы необязательно замещены:
арильной или арилалкильной группой, которая необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена или (С1-С6)алкильной группой, одним или несколькими атомами галогена и/или (С1-С6)алкильной группой, которая может быть замещена арильной или арилалкильной группой;
-ИН-СО-ИН-арильную группу, -ИН-СО-ИН-арилалкильную группу, -ИН-СО-ИН-гетероарильную группу или -ИН-СО-ИН-(С1-С6)алкильную группу, где указанные арил, арилалкил, гетероарил и алкил необязательно замещены по меньшей мере одним атомом и/или по меньшей мере одной группой, причем указанные атом(атомы) и группу(группы) выбирают из атомов галогена, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы и (С1-С6)алкоксигрупп,
- 3 021765
-И-(С1-Сб)алкильную группу, где (С1-Сб)алкильная группа может быть замещена по меньшей мере одной арильной или арилалкильной группой, необязательно замещенной по меньшей мере одним атомом галогена и/или по меньшей мере одной группой §О2, или
-№Н-С(О)-арильную группу, -ЫН-С(О)-аралкильную группу или -№Н-С(О)-гетероарильную группу, где указанные группы необязательно замещены по меньшей мере одним атомом галогена;
Ка означает: атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или (С1-С6)циклоалкильную группу, где указанные группы необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими гидроксигруппами, арильной или арилалкильной группой, одной или несколькими цианогруппами и/или группой -С(О)МКЬКс, где КЬ и Кс имеют указанные ниже значения, (С2-С6)алкинильную группу, арильную или арилалкильную группу;
КЬ означает:
атом водорода, (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими группами гидрокси, циано, амино, гетероциклоалкильными, (С1-С6)алкокси, или арильной или арилалкильной группой, необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена, (С3-С6)циклоалкильную группу, (С2-С6)алкенильную или алкинильную группу, (С1 -С6)алкоксигруппу, арильную или арилалкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
Кс означает атом водорода или (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
при условии, что в группах -ЫКЬКс, КЬ и Кс вместе с атомом азота могут образовывать гетероарил или гетероциклоалкил, причем эти последние необязательно замещены;
в форме основания или кислотно-аддитивной соли.
Согласно одному варианту осуществления соединение согласно изобретению отличается тем, что η равно 1; в форме основания или кислотно-аддитивной соли.
Согласно одному варианту осуществления соединение согласно изобретению отличается тем, что р имеет значение 1 или 2, при условии, что, когда р равно 2, тогда возможными комбинациями являются либо (ί) два атома К2, одинаковых или различных, либо (ίί) один атом К2 и одна группа К2, либо (ίίί) две группы К2, одинаковые или различные; в форме основания или кислотно-аддитивной соли.
Согласно одному варианту осуществления соединение согласно изобретению отличается тем, что К2 означает атом или группу, выбираемую из:
атома галогена, атома водорода, нитрогруппы, цианогруппы, арильной, арилалкильной или гетероарильной группы, (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещенной -ΝΗ2, одной или несколькими гидроксигруппами, алкинильной группой, одним или несколькими атомами галогена, группой -NНС(О)КЬ, где КЬ означает необязательно замещенную (С1-С6)алкильную группу, группой -NНС(О)-NКЬКс, где КЬ и Кс означают атомы водорода, и/или алкенильной группой, группы -ОКа, где Ка выбирают из: атома водорода, (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими гидроксигруппами, арильной или арилалкильной группой, одной или несколькими цианогруппами и/или группой -С(О)NКЬКс, (С1-С6)циклоалкильной группы, (С2-С6)алкинильной группы, арильной группы, арилалкильной группы;
группы ΝΒό^. где КЬ выбирают из атома водорода и (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещенной (С2-С6)алкинильной группой, и Кс означает атом водорода, или КЬ и Кс вместе с атомом азота образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный гидроксигруппой;
С(О)(С1-С6)алкильной группы и алкенильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним атомом галогена; в форме основания или кислотно-аддитивной соли.
Согласно другому варианту осуществления соединение согласно изобретению отличается тем, что
- 4 021765
К2 означает атом или группу, выбираемую из:
атома галогена, выбираемого из брома, фтора и йода, атома водорода, нитрогруппы, цианогруппы, арильной или гетероарильной группы, выбираемой из фенила и пиридинила, (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещенной -ΝΗ2, одной или несколькими гидроксигруппами, алкинильной группой, одним или несколькими атомами фтора, группой АНС(О)КЬ. где КЬ означает необязательно замещенную (С1-Сб)алкильную группу, группой АНС(О)АКЬКс, где КЬ и Кс означают атомы водорода, и/или алкенильной группой, группы -ОКа, где Ка выбирают из: атома водорода, (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена, одним или несколькими атомами фтора, одной или несколькими гидроксигруппами, бензильной или фенильной группой, одной или несколькими цианогруппами и/или группой -С(О)ИКЬКс, где КЬ и Кс означают атомы водорода, (С1 -С6)циклоалкила, (С2-С6)алкинила, бензила;
группы ЯКЬКс, где КЬ выбирают из атома водорода и (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещенной (С2-С6)алкинильной группой, и Кс означает атом водорода, или КЬ и Кс вместе с атомом азота образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный гидроксигруппой;
С(О)(С1-С6)алкильной группы и алкенильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним атомом фтора; в форме основания или кислотно-аддитивной соли.
Согласно другому варианту осуществления соединение по любому из предыдущих притязаний отличается тем, что р равно 2 и две группы и/или два атома К2 выбирают из:
атома галогена и группы -ОКа, где Ка выбирают из: атома водорода и (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена или арильной группой;
в форме основания или кислотно-аддитивной соли.
Согласно другому варианту осуществления соединение согласно изобретению отличается тем, что р равно 2 и две группы и/или атома К2 выбирают из:
атома фтора и группы -ОКа, где Ка выбирают из: атома водорода и (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими атомами фтора или фенильной группой;
в форме основания или кислотно-аддитивной соли.
Согласно другому варианту осуществления соединение согласно изобретению отличается тем, что К1 означает фенил или пиридинил, необязательно замещенные (ί) атомом К3 или группой К3 или (ίί) двумя атомами и/или группами К3, причем тогда возможными комбинациями являются:
либо два, одинаковых или различных, атома К3, либо один атом К3 и одна группа К3, либо две, одинаковые или различные, группы К3, где К3 выбирают из гидрокси и (С1-С6)алкоксигрупп, причем указанные (Ц-СЦалкоксигруппы необязательно замещены арильной или арилалкильной группой, где указанная арильная или арилалкильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним атомом галогена;
в форме основания или кислотно-аддитивной соли.
Согласно другому варианту осуществления соединение согласно изобретению отличается тем, что К1 означает фенил или пиридинил, необязательно замещенные (ί) атомом К3 или группой К3 или (ίί) двумя атомами и/или группами К3, причем тогда возможными комбинациями являются:
либо два, одинаковых или различных, атома К3, либо один атом К3 и одна группа К3, либо две, одинаковые или различные, группы К3, где К3 выбирают из гидрокси и (С1-С6)алкоксигрупп, причем указанные (Ц-СЦалкоксигруппы необязательно замещены бензильной группой, где указанная бензильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним атомом хлора;
в форме основания или кислотно-аддитивной соли.
Из соединений формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, можно назвать, в ча- 5 021765 стности, следующие соединения:
соединение № 1: 3-(3,4-диметоксибензил)-б-гидрокси-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) хиназолин-2,4 (1Н,ЗН) -дион;
соединение № 2: {[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-бил]окси}ацетонитрил;
соединение № 3: 3-(3,4-диметоксибензил)-б-пиридин-4-ил1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗИ)дионгидрохлорид;
соединение В' 4: 3-[(б-метоксипиридин-З-ил)метил]-6пиридин-4-ил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион;
соединение Н! 5: б-бром-3-[(б-метоксипиридин-3-ил)метил] 1- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение № б: б-бром-3-(3,4-диметоксибензил)-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение № 7: 2-({3-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]
2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил}окси)пропаннитрил;
соединение В’ 8: 2-{ [3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-бил]окси}пропаннитрил;
соединение В’ 9: ({3-[ (б-метоксипиридин-3-ил)метил]-2,4диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-б-ил}окси)ацетонитрил;
соединение № 10: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-гидрокси-1(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение В’ 11: { [3- (3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил]окси}ацетонитрил;
соединение В’ 12: 2-{ [3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил>-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}пропаннитрил;
соединение Ν’ 13: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-гидрокси-1(1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение В’ 14: { [3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрил;
соединение Ν’ 15: 2-{[3 -(3,4-диметоксибензил)-1-(1оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4- 6 021765 тетрагидрохиназолин-б-ил]окси}пропаннитрил (изомер 1) ,соединение № 16: 2-{ [3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1 оксидотетрагидро-2Н-тиолиран-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}пропаннитрил (изомер 2);
соединение № 17: ( [3- (3,4-диметоксибензил)-1-(1 оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси{ацетонитрил (изомер 1) ;
соединение № 18: { [3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1 оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрил (изомер 2);
соединение Ν· 19: 2-{ [3- (3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо
1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-бил]окси}пропаннитрил-метан (1:1) (энантиомер 1);
соединение Ν* 20: 2-{ [3- (3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил]окси}проланнитрил-метан (1:1) (энантиомер 2);
соединение № 21: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(прОп-2-ин-1 илокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение № 22: 2-{ [3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-бил]окси}-2-метилпропаннитрил;
соединение № 23: 2-{ [3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил]окси}-2-метилпропанамид;
соединение № 24: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-(2 гидроксиэтоки)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение № 25: 6-(циклопропилметокси)-3-(3,4 диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение № 26: 3-(3,4-диметоксибензил)-б-[(1 метилпроп-2-ин-1-ил)окси]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4 (1Н, ЗН) -дион,соединение № 27: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(3гидроксиазетидин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,ЗН>-дион;
- 7 021765 соединение Η’ 28: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(проп-2-ин-1 иламино)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение № 29: 3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6карбонитрил;
соединение К’ 30: Ν-{[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-бил] метил } ацетамид ;
соединение № 31; 1-( [3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо 1- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-бил]метил}карбамид;
соединение № 32: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-[(1 метилпроп-2-ин-1-ил)окси]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(ΙΗ,ЗН)-дион (энантиомер 1) ,соединение № 33: 3-(3,4-диметоксибензил)-б-[(1 метилпроп-2-ин-1-ил)окси]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион {энантиомер 2);
соединение № 34: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-йод-1 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение № 35: 3 -(3,4-диметоксибензил)-б-[(1 метилпроп-2-ин-1-ил)амино]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил) хиназолин-2,4 (1Н, ЗН) -дион;
соединение № 36: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-пропокси-1 {тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение № 37: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2 метилпропокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4 (1Н,ЗН)-дион;
соединение № 38: 3-(3,4-диметоксибензил)-б-(1 метилэтокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион ;
соединение № 39: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(1 гидроксиэтил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Η,ЗН)дион ;
соединение № 40: б-ацетил-3-(3,4-диметоксибензил)-1 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2, 4(1Н,ЗН)-дион;
соединение № 41: 6-(2,3-дигидроксипропокси)-3-(3,4
- 8 021765 диметоксибензил)-1·(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4 (1Н,ЗН)-ДИОН;
соединение № 42; 3-(3,4-диметоксибензил)-б -(2 гидроксипропокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение № 43: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(1-гидрокси
1-метилэтил)-1-(тетрагидро~2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион ;
соединение Ν' 44: 3-{3,4-диметоксибензил)-б-этенил-1 {тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4 (1Н,ЗН)-дион;
соединение Ν' 45: 3-(3,4-диметоксибензил)-б (гидроксиметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение № 46: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(1-гидрокси
1-метилбут-3-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение № 47: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2гидроксиэтил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион ;
соединение Ν' 48: 3-(3,4-диметоксибензил)-б-[ (1Е)-2гидрокси-1-метилэтокси]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение № 49: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-этокси-1· (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) хиназолин-2,4 (1Н,ЗН) -дион,соединение № 50: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2фторэтокси)-1-(гетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион ;
соединение Ν' 51: 3-(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-б-(2,2,2-трифторэтокси)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион ;
соединение № 52: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-[ (15)-2гидрокси-1-метилэтокси]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,ЗН>-дион;
соединение № 53: б-(2,2-дифторэтокси)-3- (3,4диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион;
- 9 021765 соединение № 54: 3-(3,4-диметокеибензил)-1-(тетрагидро2Н-лиран-4-ил)-6 -(3,3,3-трифторпропокси)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион;
соединение № 55: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-{[(ΙΕ)-1мегилпропил]окси}-1- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение № 56: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-{[(13)-1метилпропил]окси}-1- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4<1Н,ЗН)-ДИОН;
соединение № 57: 3-<3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-1- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение № 58: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-[(13)-2-фтор1-метилэтокси]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)химазолин2,4{1Н,ЗН)-Лион;
соединение № 59: б -(2,2-дифгорэтенил)-3 -(3,4диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение № 60: 3- (3,4-диметоксибензил)-6-(фторметил)1- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение В’ 61: 3-(3,4-диметоксибензил)-7-фтор-бгидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение В’ 62: 6 -(бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)7-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4 (1Н,ЗН)-дион;
соединение Ν! 63: 6-(2,2-дифторэтокси)-3- (3,4диметоксибензил)-7-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4 <1Н,ЗН)-дион;
соединение Ν’ 64: 3-[4-(бензилокси)-3-метоксибензил]-6[(1,3-дифторпролан-2-ил)окси]-7-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение № 65: 3-{4-[ (3,4-дихлорбензил)окси]-3метоксибензил}-6-[(1,З-дифторпропан-2-ил)окси]-7-фтор-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение В* 66: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-нитро-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение В} 67: 6-амино-З-(3,4-диметоксибензил)-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион;
соединение В* 68: 6-[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси]-7-фгор3-(4-гидрокси-З-метоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион;
в форме основания или кислотно-аддитивной соли.
Производные хиназолиндиона, являющиеся объектами настоящего изобретения, которые могут оказываться сильными ингибиторами ΡΌΕ7 или ΡΌΕ7 и ΡΌΕ8, в зависимости от производных, или могут воздействовать на другие биологические пути, могут быть использованы в качестве лекарственных средств или для получения лекарственных средств.
Соединения общей формулы (I) могут включать один или несколько асимметрических центров. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиоме- 10 021765 ры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения.
Чистые энантиомеры соединений согласно изобретению могут быть получены из энантиомерно чистых предшественников или же путем хроматографии на хиральных фазах, или же, когда соединения включают кислотные группы или аминогруппы, путем селективных кристаллизации диастереоизомерных солей, получаемых за счет реакции соединений (I) соответственно с хиральными аминами или кислотами.
По своей структуре соединения общей формулы (I) могут также существовать в форме изомеров ротамерного типа или типа атропоизомера.
Соединения формулы (I) также могут существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.
Эти соли преимущественно получают при использовании фармацевтически приемлемых кислот, однако соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения соединений общей формулы (I), также составляют часть изобретения.
Соединения общей формулы (I) также могут находиться в кристаллической, аморфной или маслянистой форме, причем эти формы составляют часть изобретения.
Соединения общей формулы (I), кроме того, могут находиться в форме гидратов или сольватов, а именно в форме ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.
Согласно настоящему изобретению Ν-оксиды соединений, включающих амин, также составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению включают также соединения, в случае которых один или несколько атомов водорода, углерода или галогена, а именно хлора или фтора, заменены их радиоактивными изотопами, как, например, тритий, дейтерий для замены водорода или углерод14 для замены углерода-12. Такие меченые соединения могут быть пригодны в случае научноисследовательских работ, работ в отношении метаболизма или фармакокинетики, при биологических и фармакологических испытаниях в качестве инструментов, в качестве лекарственного средства, в частности, в случае соединений, включающих дейтерий.
В рамках настоящего изобретения приводятся нижеследующие определения:
в случае (С1-С6) цифровые индексы определяют возможное число атомов углерода, присутствующих в группе, которую определяют. Так, в качестве примера, (С1-С6)алкил означает группу, такую как определенная выше, которая может иметь от 1 до 6 атомов углерода;
термин алкил означает насыщенную, линейную или разветвленную алифатическую группу; например линейная или разветвленная углеродная цепь с 1-6 атомами углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил; когда алкильная группа замещена одним или несколькими атомами галогена или одной или несколькими группами, такими как указанные в определениях, эти заместители могут находиться у одного и того же атома углерода и/или у разных атомов углерода;
термин алкинильная группа означает линейную или разветвленную, моно- или полиненасыщенную алифатическую группу, включающую, например, одну или две ацетиленовые связи. Например, (С2С6)алкинильная группа может представлять собой этинил, пропинил и т.д.;
термин алкенильная группа означает линейную или разветвленную, моно- или полиненасыщенную алифатическую группу, включающую, например, одну или две этиленовые связи. Например, (С2С6)алкенильная группа может представлять собой этенил, пропенил, бутенил и т.д.;
термин алкокси и алкилокси означает -О-алкил с линейной или разветвленной насыщенной алифатической цепью. Так, в качестве примера, (С1-С6)алкокси представляет собой -О-(С1-С6)алкильную группу, причем (С1-С6)алкильная группа имеет указанное выше значение;
атом галогена означает фтор, хлор, бром или йод;
термин гетероциклоалкил означает насыщенный, необязательно замещенный, цикл, включающий от 3 до 8 атомов и содержащий по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, сера или кислород, или несколько, одинаковых или отличающихся друг от друга, атомов. Например, гетероциклоалкил может представлять собой моноциклический гетероциклоалкил, такой как азетидин, пирролидин, пиперидин, тетрагидропиран, морфолин, пиперазин, азепин и т.д.;
термин циклоалкил означает углеродный цикл, включающий предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода, причем указанный цикл является насыщенным, необязательно замещенным. В качестве примера можно назвать циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил;
термин арил означает циклическую ароматическую группу, включающую от 6 до 10 атомов углерода. В качестве примеров арильных групп можно назвать фенил или нафтил;
термин арилалкильная группа: арильная группа, такая как определенный выше, замещенная по меньшей мере одной алкильной группой, такой как определенная выше. Преимущественно речь идет о алкиленарильных радикалах. Можно назвать, например, бензил, т.е. радикал -СН2-Рй;
термин гетероарил означает ароматическую систему, включающую от одного до нескольких гетероатомов, таких как атомы азота, кислорода или серы, и которая может быть моноциклической или по- 11 021765 лициклической, т.е. включающей от 2 до 5 циклов. Когда система является полициклической, по меньшей мере один из циклов представляет собой ароматический цикл. Атомы азота могут быть в форме Νоксидов.
В качестве примеров моноциклических гетероарильных групп можно назвать моноциклические гетероарилы, такие как тиазол, тиадиазол, тиофен, имидазол, триазол, тетразол, пиридин, фуран, оксазол, изоксазол, оксадиазол, пиррол, пиразол, пиримидин, пиридазин.
В качестве примеров полициклических гетероарильных групп можно назвать бициклические гетероарилы, такие как индол, бензофуран, бензимидазол, бензотиофен, бензотриазол, бензотиазол, бензоксазол, хинолин, изохинолин, индазол, хиназолин, фталазин, хиноксалин, нафтиридин, 2,3-дигидро-1Ниндол, 2,3-дигидробензофуран, 2,3-дигидроинден, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, тетрагидроизохиназолин;
термин сульфонамидная группа означает группу, отвечающую формуле §О2-Ы-алкил или §Θ2-Νциклоалкил, где алкил и циклоалкил имеют указанные выше значения;
трифторметилтиогруппа определяется формулой -§-СР3;
термины феноксигруппа и бензилоксигруппа означают соответственно группу С6Н5-О- и С6Н5СН2-О-, где группа С6Н5 также обозначается аббревиатурой Рй.
Среди соединений, являющихся объектами настоящего изобретения, можно назвать группу соединений формулы (I), в которой К1 означает арильную группу, в особенности фенил, или гетероарильную группу, в особенности пиридильную группу, причем все другие заместители и индексы являются такими, как определенные в случае приведенной выше общей формулы (I).
В следующем ниже контексте под термином удаляемая группа понимают группу, которая может быть легко замещена, с удалением электронной пары, за счет разрыва гетеролитической связи. Эта группа также может быть легко заменена другой группой, например, во время реакции замещения. Такими удаляемыми группами являются, например, галогены, или активированная гидроксильная группа, такая как мезилат, тозилат, трифлат и т.д. Примеры удаляемых групп, а также ссылки на их получение, приводятся в руководстве 1. Матей Айуапсей Огдашс СйстМгу. третье издание, \УПеу 1п1сг5с1спсс. с. 310-316.
Под термином защитная группа, РС, понимают группу, позволяющую препятствовать реакционной способности группы или положения во время химической реакции, которая может его затрагивать, и которая регенерирует функцию после расщепления согласно способам, известным специалисту в данной области.
Под временной защитной группой аминов или спиртов понимают защитные группы, такие как группы, описанные в руководстве Т.^. Сгеепе и Р.С.М. \УШз Рто1есйуе Сгоирз ίη Огдашс 8уп1йез1з, изд. \УП1еу Шетзаепсез, 1999, и в руководстве Р.1. КошепзЫ Рто1есйпд Сгоирз, изд. Сеогд ТЫете, 1994.
Можно назвать, например, временные защитные группы аминов: бензильные, карбаматные (такие как трет-бутилоксикарбонил, расщепляющийся в кислой среде, бензилоксикарбонил, расщепляющийся путем гидрогенолиза); временные защитные группы карбоновых кислот: сложные алкиловые эфиры (такие как метиловый или этиловый, трет-бутиловый, гидролизующиеся в основной или кислой среде) и подвергающиеся гидрогенолизу бензиловые эфиры; временные защитные группы спиртов или фенолов, такие как тетрагидропираниловый, метилоксиметиловый или метилэтоксиметиловый, трет-бутиловый и бензиловый простые эфиры; временные защитные группы карбонилированных производных, такие как линейные или циклические ацетали, как, например, 1,3-диоксан-2-ил или 1,3-диоксолан-2-ил; и ссылаться на хорошо известные общие способы, описанные в вышеприведенном руководстве Рто1есйуе Сгоирз.
В зависимости от случаев, специалист в данной области в состоянии выбирать соответствующие защитные группы.
На нижеследующих общих схемах синтеза, исходные соединения и реагенты, когда способ их получения не описывается, являются коммерчески доступными или описанными в литературе, или же они могут быть получены в соответствии с описанными или известными специалисту в данной области способами.
Соединения формулы (I) могут включать группы-предшественники других функций, которые генерируются в дальнейшем за одну или несколько других стадий.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с нижеследующими схемами 1-7. Эти пути синтеза служат только в качестве пояснения и ни в коем случае не являются ограничивающими объема охраны изобретения. Специалист в данной области может без затруднений адаптироваться к нижеприводимой инструкции в отношении получения соединений формулы (I), в случае которых А, Κι, К2, п, р и необязательно К3, Ка, КЬ и Кс определены в общей формуле (I). Он в состоянии выбирать, на основании его знаний и литературы, соответствующие защитные группы, позволяющие осуществлять введение всех групп или функций, описанных в настоДрцемаглядиикзиц^збирают п и р=1 и положение К2 такое, как указанное на схемах.
- 12 021765
Соединения, отвечающие формуле (1а), в которых Α, Κι и К2 имеют указанные в случае общей формулы (I) значения, могут быть получены согласно схеме 1.
Соединения формулы (IV) получают по реакции восстановительного аминирования путем введения во взаимодействие соединения формулы (II), в которой К2 имеет указанное в случае формулы (I) значение и Κ' означает (С1-С6)алкильную группу, с соединением формулы (III), в котором А имеет указанное в случае формулы (I) значение, в кислой среде и в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия. Таким образом полученные соединения формулы (IV) затем ацилируют, в соответствии с хорошо известными специалисту в данной области способами, при использовании алкилхлорформиата или арилхлорформиата, получая соединение формулы (V), в котором Κ означает (С1С6)алкильную группу или замещенный арил. Реакция гидролиза в щелочной среде позволяет получать соединения формулы (VI), которые за счет реакции связывания с соединением формулы (VII), в котором Κ1 имеет указанное в случае соединений общей формулы (I) значение, приводят к соединениям формулы (VIII). Реакция внутримолекулярной циклизации в щелочной среде позволяет получать производные хиназолиндиона формулы Ца).
Схема 2
о (1а>
Альтернативно, соединения, отвечающие формуле Ца), в которых Α, Κ1 и К2 имеют указанные в случае общей формулы (I) значения, могут быть получены согласно схеме 2. Реакция восстановительного аминирования между соединением формулы (IX), в котором Κ1, Κ2 имеют указанные в случае общей формулы (I) значения, и соединением формулы (III), в котором А имеет указанное в случае общей формулы (I) значение, в кислой среде и в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, приводит к соединениям формулы (X). Соединения формулы (X) затем ацилируют при использовании алкилхлорформиата или арилхлорформиата, получая соединения формулы (VIII), где Κ означает (С1-С6)алкильную группу или замещенную арильную группу, которые за счет реакции внутримолекулярной циклизации в щелочной среде приводят, как указано выше, к производным хиназолиндиона формулы Ца).
- 13 021765
Соединения формулы (!Ъ), в которых К2 означает -ОКа, где Ка имеет указанное в случае соединений общей формулы (I) значение, могут быть получены согласно схеме 3.
Соединения формулы (XII) получают по реакции ароматического нуклеофильного замещения, используя соединение формулы (XI), в котором К' означает (С1-С6)алкильную группу, и бензиловый спирт, в присутствии основания. Восстановление нитрогруппы в соединениях формулы (XII) приводит к соответствующим анилиновым производным (XIII). Реакция восстановительного аминирования при использовании соединения формулы (III), в котором А имеет указанное в случае общей формулы (I) значение, в кислой среде и в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, приводит к соединениям формулы (XIV), которые за счет гидролиза в щелочной среде приводят к соединениям формулы (XV). Последовательно осуществляемые реакция ацилирования при использовании соединения формулы (VII), приводящая к получению соединений формулы (XVI), затем вторая реакция ацилирования при использовании алкилхлорформиата или арилхлорформиата приводят к получению соединений формулы (XVII), и наконец, реакция внутримолекулярной циклизации в присутствии основания приводит к соединениям формулы (XVIII). Соединения формулы (XIX), получаемые путем удаления защиты, бензилоксигруппы, от соединений формулы (XVIII), затем подвергают, например, реакции алкилирования при использовании алкилирующего агента типа Ка^, в котором Ка имеет указанное в случае соединений общей формулы (I) значение и X означает удаляемую группу (такую как, например, атом галогена), в присутствии основания, такого как карбонат цезия (Сз2СО3), или еще реакции МИзипоЬи (ЪуШНсмх. 1981, 1) при использовании спирта типа Ка-ОН, где Ка имеет указанное в случае соединений общей формулы (I) значение, получая соединения формулы (!Ь).
- 14 021765
Соединения формулы (1с), в которых К2 означает -ΝΗΒα, где Ка, А и К1 имеют указанные в случае соединения общей формулы (I) значение, могут быть получены согласно схеме 4.
Реакция нуклеофильного замещения между соединением формулы (XX) и соединением формулы (XXI) приводит к соединениям формулы (XXII), которые затем превращают в соединения формулы (XXV) путем последовательности реакций, эквивалентных реакциям, описанным на предыдущих схемах, а именно (ί) первая реакция ацилирования соединений формулы (XXII) при использовании амина формулы (VII), где К1 имеет указанное в случае общей формулы (I) значение, приводящая к получению соединений формулы (XXIII), (ίί) вторая реакция ацилирования при использовании алкилхлорформиата или арилхлорформиата с образованием соединений формулы (XXIV) и затем (ίίί) реакция циклизации, приводящая к образованию указанных соединений формулы (XXV). Соединения формулы (XXVI), получаемые путем восстановления нитрогруппы соединений формулы (XXV) до амина, затем подвергают реакции алкилирования при использовании алкилирующего агента типа Ка^, в котором Ка имеет указанное в случае соединений общей формулы (I) значение и X означает удаляемую группу (такую как, например, атом галогена), в присутствии основания, такого как карбонат цезия (Св2СО3), получая соединения формулы (Ш).
- 15 021765
Соединения формул (И), (1е), (И), (1д) и (ΪΗ). в которых Α, Κι, КЬ, Кс имеют указанные в случае соединения общей формулы (I) значения, могут быть получены согласно схеме 5. Их получают из соединений формулы (XXVII), в которых К2 означает атом галогена, предпочтительно атом брома или йода.
Соединения формулы (XXVIII) получают из соединений формулы (XXVII) по реакции типа реакции Стилла (см., например, СЬетюа1 Ке\зе\у. 107, 133-173 (2007)). Восстановление или алкилирование карбонильной группы позволяет получать соединения формулы (Ш) и Пе) соответственно.
Соединения формулы (ΪΓ) и формулы Од) получают из соединений формулы (XXVII) по реакции типа реакции Бухвальда и типа реакции Сузуки (см., например, СЬетюа1 Кеу1е\у, 107, 133-173 (2007)) соответственно.
Соединения формулы (XXIX), получаемые путем реакции цианирования (см., например, СЬетюа1 Кеу1еу, 107, 133-173 (2007)) соединений формулы (XXVII), приводят к соединениям формулы (XXX) за счет реакции восстановления. Наконец, реакция ацилирования соединений формулы (XXX) приводит к соединениям формулы (Ш).
- 16 021765
Соединения формулы (Ιί), формулы (Ц), в которых А и К1 имеют указанные в случае общей формулы (I) значения и К2 являются такими, как указанные на схеме 6, могут быть получены согласно схеме 6.
Соединения формулы (XXXI), получаемые из соединений формулы (XXVII) по реакции Стилла, приводят к альдегидам формулы (XXXII) за счет реакции озонолиза. Соединения формулы (XXXIII) получают по реакции восстановления указанных альдегидов формулы (XXXIII), используя, например, гидриды бора в качестве восстановителя. Соединения формулы (ϊί) получают из соединений формулы (XXXIII) путем реакции фторирования, используя, например, ΌΑδΤ в качестве фторирующего агента. Соединения формулы (XXXIV) получают из соединений формулы (XXXII) по реакции типа реакции Виттига.
Наконец, соединения формулы (XXXV), получаемые из соединений формулы (XXXI) по реакции гидроборирования/окисления, превращают в соединения формулы (Ц) путем реакции фторирования.
- 17 021765
Соединения формул (1к) и (1т), в которых А означает группу §О или §О2, соответственно, могут быть получены согласно схеме 7. Для наглядности, выбирают группу К2 общей формулы (I), как указано на схеме 7.
Окисление соединений формулы (XXXVI) в присутствии перйодата калия приводит к сульфоксидным производным формулы (XXXVII). Бензилоксигруппу удаляют, например, путем реакции гидрогенолиза, получая соединения формулы (XXXVIII), которые за счет реакции алкилирования при использовании алкилирующего агента типа Ка^, в котором Ка имеет указанное в случае соединения общей формулы (I) значение и X означает удаляемую группу (такую как, например, атом галогена), в присутствии основания, такого как карбонат цезия (С§2СО3), приводят к соединениям формулы (Гк).
Аналогичным образом, сульфоновые производные формулы От) могут быть получены согласно той же самой схеме синтеза за исключением стадии окисления, которая может быть осуществлена при использовании Охопе-®, получая соединения формулы (XXXIX).
Номера приводимых в качестве примеров соединений относятся к указанным в нижеприводимой табл. 1, в которой поясняются химические структуры и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.
Программным обеспечением, используемым для номенклатуры соединений, указанных согласно настоящему изобретению, является АСЭ/Ште®® (\у\у\у.асб1аЬ5.сот).
- 18 021765
Соединение №
413
Таблица 1
Структура
Номенклатура
ЯМР
Масса
3-(3,4-диметоксибензил)-б-гидрокси-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион ’Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-άί) δ м.д. 1,61 (д, 2Н) 2,68 (кв.д, 2Н) 3,50 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (дд, 2Н) 4,69 (уш.т, 1Н) 5,03 (с, 2Н) 6,82 (дд, 1Н) 6,87 (д, 1Н) 6,98 (д, 1Н) 7,18 (да, 1Н) 7,40 (д, 1Н) 7,60 (д, 1Н) 10,20 (уш.с, 1Н)
{[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил )-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрил
3-(3,4- диметоксибензил)- 6-пиридин -4-ил1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дионгидрохлорид
Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-άί) δ м.д. 1,65 (д, 2Н) 2,67 (кв.д, 2Н) 3,51 (τ, 2Н) 3,57 (уш.с, 1Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (дд, 2Н) 4,71 (уш.т, 1Н) 4,88 (с, 2Н) 5,04 (с, 2Н) 6,82 (д, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,99 (с, 1Н) 7,40 (дд, 1Н)7,62 (д, 1Н)7,75 (д, 1Н) ‘н-ямр (600 мгц, дмсо-а6) δ 2Н) 2,71 (КВ.Д, 2Η) 3,57 (τ, 2Η) 3,72 (с, ЗН) 3,98 (дд, 2Н) 4,86 (т, 2Н) 6,88 (с, 2Н) 7,02 (с, 1Н) 8,01 (д, ЗН) 8,63 (д, 1Н) 8,90 (д, 2Н)
м.д. 1,70 (д, 3,71 (с, ЗН) 1Н) 5,09 (с, (д. 1Н) 8,36
452
474
3-[(6-метоксипирцдин-3-ил)метил]-6пиридин-4-ил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион
Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-άί) δ м.д. 1,69 (д, 2Н) 2,70 (дкв, 2Н) 3,55 (τ, 2Н) 3,81 (с, ЗН) 3,97 (дд, 2Н) 4,83 (τ, 1Н) 5,09 (с, 2Н) 6,77 (д, 1Н) 7,72 (дд, 1Н) 7,78 (д, 2Н) 7,93 (д, 1Н) 8,20 (дц, 1Н) 8,22 (д, 1Н) 8,44 (д, 1Н) 8,66 (д, 2Н)
445
5 Ф ^•-^N^0 ^.Ν.-О-.. О б-бром-3-[(6-метоксипиридин-3- ил)метил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ип)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион ’Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-άί) δ м.д. 1,64 (д, 2Н) 2,63 (кв.д, 2Н) 3,50 (τ, 2Н) 3,80 (с, ЗН) 3,94 (дд, 2Н) 4,73 (уш.т, 1Н) 5,03 (с, 2Н) 6,75 (д, 1Н) 7,68 (дд, 1Н) 7,76 (д, 1Н) 7,89 (дд, 1Н) 8,12 (д, 1Н) 8,18 (с, 1Н) 446
6 ф же; 6-бром-3-(3,4-диметоксибензил)-1- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин- 2,4(1Н,ЗН)-дион ’Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-с1„) δ м.д. 1,64 (д, 2Н) 2,65 (кв.д, 2Н) 3,50 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,70 (с, ЗН) 3,94 (дд, 2Н) 4,72 (уш.т, 1Н) 5,03 (с, 2Н) 6,82-6,84 (м, 1Н) 6,84-6,86 (м, 1Н) 6,98 (с, 1Н) 7,76 (д, 1Н) 7,89 (дд, 1Н) 8,12 (д, 1Н) 475
7 ф ^о-а^е 2-({3-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-2,4диоксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1,2,3,4-тстрагидрохиназолин-бил} окси)пропаннитрн л ’Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-сГ,) δ м.д. 1,65 (д, 2Н) 1,71 (д, ЗН) 2,67 (кв.д, 2Н) 3,52 (τ, 2Н) 3,81 (с, ЗН) 3,95 (дд, 2Н) 4,74 (уш.т, 1Н) 5,06 (с, 2Н) 5,59 (кв, 1Н) 6,77 (д, 1Н) 7,50 (дд, 1Н) 7,70 (дд, 1Н) 7,74 (д, 1Н) 7,82 (д, 1Н) 8,20 (д, 1Н) 437
8 Ф 2- {[3-{ЗЛ-Диметоксибензил)-2,4-диоксо-1 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-и л]окси} пропаннитрил ’Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-ίίί) δ м.д. 1,64 (д, 2Н) 1,70 (д, ЗН) 2,67 (кв.д, 2Н) 3,51 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,70 (с, ЗН) 3,94 (дд, 2Н) 4,72 (т, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 5,58 (кв, 1Н) 6,83 (м, 1Н) 6,86 (м, 4Н) 6,99 (с, 1Н) 7,49 (дд, 1Н) 7,73 (д, 1 1-1)7,81 (д, Ш) 466
9 Ф ({3’[(6-метоксипиридин-3-нл)метил]-2,4диоксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-бип}окси)ацетонитрил ’Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-άί) δ м.д. 1,65 (дд, 2Н) 2,67 (кв.д, 2Н) 3,52 (τ, 2Н) 3,81 (с, ЗН) 3,95 (дд, 2Н) 4,74 (уш.т, 1Н) 5,06 (с, 2Н) 5,28 (с, 2Н) 6,76 (д, !Н) 7,49 (дц, 1Н) 7,70 (м, 2Н) 7,81 (д, 1Н) 8,20 (д, 1Н) 423
- 19 021765
10 Ф о г 3-(3,4’Диметоксибензил)-6-гидрокси-1 (тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)хиназолин2,4(1 Н,ЗН)-дион 'Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-Об) δ м д. 1,98 (д, 2Н) 2,72 (уш.м, 4Н) 2,92 (т, 2Н) 3,69 (с, ЗН) 3,70 (с, ЗН) 4,31 (уш.м, 1Н) 5,02 (с, 2Н) 6,79-6,81 (д, 1Н) 6,84-6,86 (д, 1Н) 6,97 (с, 1Н) 7,18 (дд, 1Н) 7,41 (д, 1Н) 7,57 (д, 1Н) 9,78 (уш.с, ΙΗ) 429
11 ф {[3-{3,4-диметоксибевзил)-2,4-диоксо-1 (тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1,2,3,4тетрапгдрохиназолин-6- ил]окси} ацетонитрил 'Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-ύί) δ м.д. 2,02 (д, 2Н) 2,70 (м, 4Н) 2,95 (уш.т, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 4,40 (м, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 5,28 (с, 2Н) 6,82-6,85 (д, 1Н) 6,85-6,88 (д, 1Н) 6,99 (с, 1Н) 7,49 (дд, 1Н) 7,70 (д, 1Н) 7,76 (д, 1Н) 468
12 о3о ф ι Гт'11“’ 2-{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-бил]окси) пропаннитрил 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСС)-4Й) δ м.д. 1,74 (д, ЗН) 2,10 (д, 2Н) 3,17 (м, 4Н) 3,54 (т, 2Н) 3,73 (с, ЗН) 3,74 (с, ЗН) 4,83 (уш.с, 1Н) 5,08 (с, 2Н) 5,65 (кв., 1Н) 6,89 (м, 2Н) 7,03 (с, 1Н) 7,59 (дд, 1Н) 7,77 (д, 1Н) 7,85 (д, 1Н) 514
13 ς> ф Г---|-г1'гс'г-,0 3-(3,4-диметоксибензил)-6-гидрокси-1-(1- оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4- ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-Об) δ м.д. 1,48 (д, 1,2Н) 1,74 (д, 0,8Н) 2,54-2,81 (м, 4Н) 3,12 (уш.т, 2Н) 3,48 (с, 6Н) 4,29 (уш.с, 0,4Н) 4,45 (уш.с, 0,6Н) 4,78 (с, 0,8Н) 4,81 (с, 1,2Н) 6,56-6,65 (м, 2Н) 6,73 (д, 0,4Н) 6,76 (д, 0,6Н) 6,98 (дд, 1Н) 7,19 (д, 0,4Н) 7,21 (д, 0,6Н) 7,43 (д, !Н)9,68 (уш.с, 1Н) 445
14 °5° ф {[3-(3,4’диметоксибензил)> 1-(1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил]окси) ацетонитрил 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 2,06 (д, 2Н) 3,07 (уш.м, 2Н) 3,14 (уш.д, 2Н) 3,51 (уш.т, 2Н) 3,71 (с, ЗН) 3,72 (с, ЗН) 4,80 (уш.с, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 5,30 (с, 2Н) 6,79-6,89 (м, 2Н) 7,00 (с, 1Н) 7,55 (дд, 1Н) 7,71 (д, 1Н) 7,82 (д, 1Н) 500
15 Р ф 2- {[3-(3,4-диметоксибензил)-1-( 1 оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-бил]окси} пропаннитрил (изомер 1) 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-4,.) δ м.д. 1,72 (д, ЗН) 1,76 (д, 2Н) 2,92 (т, 2Н) 3,03 (д, 2Н) 3,24 (уш.с, 2Н) 3,71 (с, ЗН) 3,72 (с, ЗН) 4,62 (уш.с, 1Н) 5,07 (с, 2Н) 5,61 (кв., 1Н) 6,87 (с, 2Н) 7,01 (с, 1Н) 7,55 (дд, 1Н) 7,76 (д, 1Н) 7,82 (уш.д, 1Н) 498
16 9 ф (,,-++Фссф· Ν о 1 2- {[3 -(3,4-диметоксибензил)-1 -(1 оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил]окси) пропаннитрил (изомер 2) 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) й м.д. 1,71 (д, ЗН) 2,01 (д, 2Н) 2,81 (дт, 2Н) 2,99 (т, 2Н) 3,36 (д, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 4,75 (уш.с, 1Н) 5,03 (с, 2Н) 5,61 (кв., 1Н) 6,83 (дд, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,97 (с, 1Н) 7,53 (дд, 1Н) 7,73 (д, 1Н) 7,85 (д, 1Н) 498
17 9 Ф о Ν·'-·''ο-·γ Ν·-^^(ρ {[3-{3,4-диметоксибензил)-1 -(1 оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохнназолин-бил]окси}ацетонитрил (изомер 1) 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ М.Д. 1,75 (д, 2Н) 2,91 (дт, 2Н) 3,03 (д, 2Н) 3,20 (уш.с, 2Н) 3,71 (с, ЗН) 3,72 (с, ЗН) 4,65 (уш.с, 1Н) 5,07 (с, 2Н) 5,29 (с, 2Н) 6,87 (с, 2Н) 7,00 (с, 1Н) 7,54 (дд, 1Н) 7,72 (д, 1Н) 7,82 (д, 1Н) 484
18 9 ф ^τος {[3-(3,4-диметоксибензил)-1 -(1 οκсидοτеτρагидρο-2Η-τиοπиρан-4-ил)-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил]окси} ацетонитрил (изомер 2) 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,00 (д, 2Н) 2,81 (дт, 2Н) 3,00 (т, 2Н) 3,36 (д, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 4,75 (уш.с, 1Н) 5,03 (с, 2Н) 5,29 (с, 2Н) 6,82 (дд, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,98 (д, 1Н) 7,52 (дд, 1Н) 7,69 (д, 1Н) 7,84 (Д, 1Н) 484
19 Ф л-σχο;· 2-{[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}пропаннитрил-метан (1:1) (энантиомер 1) ‘Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) й м.д. 1,64 (д, 2Н) 1,70 (д, ЗН) 2,67 (кв.д, 2Н) 3,51 (т, 2Н) 3,69 (с, ЗН) 3,70 (с, ЗН) 3,94 (дд, 2Н) 4,72 (т, 1Н) 5,04 (с, 2Н) 5,58 (кв., 1Н) 6,83 (д, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,99 (с, 1Н) 7,49 (дд, 1Н) 7,73 (д, 1Н) 7,81 (д, 1Н) 466
- 20 021765
20 ί 2-{[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}пропаннитрил-метан (1:1) (энантиомер 2) ‘Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-Γ;) δ м.д. 1,64 (д, 2Н) 1,70 (я, ЗН) 2,67 (кв.д, 2Н) 3,51 (τ, 2Н) 3,69 (е, ЗН) 3,70 (с, ЗН) 3,94 (дд, 2Н) 4,72 (уш.т, 1Н) 5,04 (с, 2Н) 5,58 (кв., 1Н) 6,83 (д, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,99 (с, 1Н) 7,49 (дд, 1Н) 7,73 (д, 1Н) 7,81 (д, 1Н) 466
21 Φ ο 1 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(проп-2-ин-1илокси)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4( 1 Н,ЗН)-дион; 'Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-Г,) δ м.д. 1,63 (д, 2Н) 2,67 (кв.д, 2Н) 3,51 (τ, 2Н) 3,57 (уш.с, 1Н) 3,69 (с, ЗН) 3,70 (с, ЗН) 3,94 (дд, 2Н) 4,71 (уш.т, 1Н) 4,88 (с, 2Н) 5,04 (с, 2Н) 6,82 (д, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,99 (с, 1Н) 7,40 (дд, 1Н) 7,62 (д, 1Н) 7,75 (д, 1Н) 451
22 ψ ,Αοςοχ Ν ο ι 2-{[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетраги дрохиназо ли н -6-ил] окси) -2 метилпропаннитрил 'Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-<16) 8 м.д. 1,66 (д, 2Н) 1,70 (с, 6Н) 2,68 (кв.д, 2Н) 3,51 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (да, 2Н) 4,73 (т, 1Н) 5,03 (с, 2Н) 6,84 (д, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,99 (с, 1Н) 7,55 (дд, 1Н) 7,82 (д, 1Н) 7,83 (с, ΙΗ) 480
23 ο ο 1 2-{[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1(тетрагидро-2Н-пнран-4-ил)-1.2,3.4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси)-2метилпропанамид Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-Г) δ м.д. 1,43 (с, 6Н) 1,63 (д, 2Н) 2,67 (кв.д, 2Н) 3,50 (τ, 2Н) 3,69 (с, ЗН) 3,70 (с, ЗН) 3,94 (дд, 2Н) 4,70 (уш.т, 1Н) 5,02 (с, 2Н) 6,82 (д, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,98 (с, 1Н) 7,27 (с, 1Н) 7,33 (дд, 1Н) 7,55 (д, 1Н) 7,56 (с, 1Н) 7,72 (д, 1Н) 498
24 ^θοχος 0 ' 3-(3,4-диметоксибензил)-б-(2гидроксиэтоки)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4( 1 Н,ЗН)-дион ’Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-Г,) δ м.д. 1,63 (д, 2Н) 2,68 (кв.д, 2Н) 3,51 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,70 (с, ЗН) 3,72 (дт, 2Н) 3,94 (дд, 2Н) 4,05 (τ, 2Н) 4,71 (уш.т, 1Н) 4,86 (τ, 1Н) 5,04 (с, 2Н) 6,82 (д, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,99 (с, 1Н) 7,37 (дд, 1Н) 7,52 (д, 1Н) 7,72 (д, 1Н) 457
25 φ |ГгнтоГТ°' ^Ο-ΜγΝ,,ΑΛρ 6-(циклопропилметокси)-3-(3,4диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)хиназо лин-2,4(1Н,ЗН)-дион Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-Γ) δ м.д. 0,320,35 (м, 2Н) 0,55-0,58 (м, 2Н) 1,19-1,24 (м, 1Н) 1,62 (д, 2Н) 2,67 (кв.д, 2Н) 3,51 (τ, 2Н) 3,69 (с, ЗН) 3,70 (с, ЗН) 3,88 (д, 2Н) 3,94 (дд, 2Н) 4,71 (τ, 1Н) 5,04 (с, 2Н) 6,82 (д, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,98 (с, 1Н) 7,37 (дд, 1Н) 7,49 (д, 1Н) 7,71 (д, 1Н) 467
26 Φ 3- {3»4-диметоксибензил)-6-[{ 1 -метилпроп2-ин-1-ил)окси]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран- 4- и л)хнназолин-2,4( 1 Н,ЗН)-дион Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-Γι 8 м.д. 1,70 (д, ЗН) 1,77 (д, 2Н) 2,81 (кв.д, 2Н) 3,64 (τ, 2Н) 3,68 (д, 1Н) 3,83 (с, ЗН) 3,84 (с, ЗН) 4,08 (дд, 2Н) 4,85 (τ, 1Н) 5,15 (д, 1Н) 5,19 (д, 1Н) 5,31 (кв.д, 1Н) 6,96 (дд, 1Н) 6,99 (д, 1Н) 7,12 (д, 1Н) 7,54 (дд, 1Н) 7,79 (д, 1Н) 7,88 (д, 1Н) 465
27 0 л-ч 3-(3,4-диметоксибензил)-б-(3гидроксиазетидин-1 -ил)-1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)хиназолин-2,4( 1 Н,ЗН)-дион Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-Г,) δ м.д. 1,60 (д, 2Н) 2,67 (кв.д, 2Н) 3,51 (м, 4Н) 3,69 (с, ЗН) 3,70 (с, ЗН) 3,94 (дд, 2Н) 4,11 (τ, 2Н) 4,56 (тт, 1Н) 4,67 (уш.т, 1Н) 5,03 (с, 2Н) 5,61 (д, 1Н) 6,81 (д, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,90 (дд, 1Н) 6,98 (с, 1Н) 7,01 (д, 1Н) 7,61 (д, 1Н) 468
28 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(проп~2-ин-1иламино)-! -(тетрагидро-2Н-пнран-4ил)хиназолин-2,4( 1 Н,ЗН)-дион Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-Г) 6 м.д. 1,61 (д, 2Н) 2,69 (кв.д, 2Н) 3,06 (τ, 1Н) 3,51 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,92 (дд, 2Н) 3,95 (дд, 2Н) 4,61-4,74 (уш.т, 1Н) 5,04 (с, 2Н) 6,26 (τ, 1Н) 6,82 (дд, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,99 (д, 1Н) 7,13 (да, 1Н) 7,28 (д, 1Н) 7,59 (д, 1Н) 450
29 Φ /да;- 3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-карбонитрил Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-Г.) δ м.д. 1,67 (д, 2Н) 2,65 (кв.д, 2Н) 3,53 (τ, 2Н) 3,71 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (дд, 2Н) 4,78 (уш.т, 1Н) 5,04 (с, 2Н) 6,86 (м, 2Н) 6,99 (с, 1Н) 7,97 (д, 1Н) 8,16 (да, 1Н)8,43(д, 1Н) 444
- 21 021765
30 Ф Ν- {[3-(3,4-даметоксибензил)-2,4-Диоксо-1 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолнн-6-ил]метил} ацетамид 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ό,,Ι 6 м.д. 1,63 (д, 2Н) 1,86 (с, ЗН) 2,68 (кв.д, 2Н) 3,52 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,96 (дд, 2Н) 4,29 (д, 2Н) 4,74 (уш.т, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 6,81 (д, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,98 (с, 1Н) 7,64 (д, 1Н) 7,74 (д, 1Н) 7,96 (с, 1Н) 8,43 (τ, 1Н) 469
31 Ф οΗυσχος ΝΚ. 0 ' 1 -{[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4’Диоксо-1 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]метил}карбамид 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-<1«) δ м.д. 1,63 (д, 2Н) 2,68 (кв.д, 2Н) 3,52 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,96 (дд, 2Н) 4,22 (д, 2Н) 4,74 (уш.т, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 5,56 (с, 2Н) 6,52 (т, 1Н) 6,82 (дд, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,99 (д, 1Н) 7,64 (дд, 1Н) 7,73 (д, 1Н) 7,97 (д, 1Н) 469
32 ф ^оЦХоф 3- (3,4-диметоксибензил)-6-[(1-метилпроп2-ин- 1-ил)окси]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран- 4- ип)хиназо лин-2,4{1Н,ЗН)-дион (энантиомер 1) 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-Λ,) δ м.д. 1,57 (д, ЗН) 1,64 (д, 2Н) 2,68 (кв.д, 2Н) 3,52 (τ, 2Н) 3,55 (д, 1Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (дд, 2Н) 4,72 (уш.т, 1Н) 5,02 (д, 1Н) 5,05 (д, 1Н) 5,18 (кв.д, 1Н) 6,83 (дд, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,99 (д, 1Н) 7,41 (дд, 1Н) 7,66 (д, 1Н) 7,75 (д, 1Н) 465
33 Ф χορος 3- (3,4-диметоксибензил )-6-[( 1 -метилпроп2-ин-1 -ил)окси]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран- 4- ил)хиназолин-2,4( 1 Н,ЗН)-дион (энантиомер 2) 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-к) δ м.д. 1,57 (д, ЗН) 1,64 (д, 2Н) 2,68 (кв.д, 2Н) 3,52 (τ, 2Н) 3,55 (д, 1Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (дд, 2Н) 4,72 (уш.т, 1Н) 5,02 (д, 1Н) 5,05 (д, 1Н) 5,18 (кв.д, 1Н) 6,83 (дд, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,99 (д, 1Н) 7,41 (дд, 1Н) 7,66 (д, 1Н) 7,75 (д, 1Н) 465
34 Ф десг о · 3-(3,4-диметоксибензил)-6-йод-1 - (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин- 2,4(1Н,ЗН)-дион 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-Λ,) δ м.д. 1,64 (д, 2Н) 2,65 (дкв., 2Н) 3,51 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (дд, 2Н) 4,71 (уш.т, !Н) 5,03 (с, 2Н) 6,83 (д, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,98 (с, 1Н) 7,62 (дд, 1Н) 8,03 (д, 1Н) 8,30 (д, 1Н) 523
35 3- (3,4-диметоксибензил)-6-[(1-метилпроп2-ин-1-ил)амино]-1-(тетрагидро-2Н-пиран- 4- ил)хиназолин-2,4(1 Н,ЗН)-дион 1 Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ад Й м.д. 1,43 (д, ЗН) 1,61 (д, 2Н) 2,69 (дкв., 2Н) 3,06 (д, 1Н) 3,50 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (дд, 2Н) 4,18-4,27 (м, 1Н) 4,66 (уш.т, 1Н) 4,995,08 (м, 2Н) 6,11 (д, 1Н) 6,82 (дд, ΙΗ) 6,86 (д, 1Н) 6,99 (д, 1Н) 7,15 (дд, 1Н) 7,32 (д, 1Н) 7,59 (д, 1Н) 464
36 °Ήο б° -о о 3-(3,4-диметоксибензил)-6-пропокси-1- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин- 2,4(1Н,ЗН)-дион 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ίΙ,,) δ м.д. 0,98 (т, ЗН) 1,63 (д, 2Н) 1,74 (м, 2Н) 2,68 (кв.д, 2Н) 3,52 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (дд, 2Н) 3,99 (τ, 2Н) 4,72 (уш.с, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 6,84 (д, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,99 (д, 1Н) 7,36 (дд, 1Н) 7,51 (д, 1Н) 7,73 (д, 1Н) 455
37 ф το/χαχ 3- (3,4-диметоксибензил)-6-(2метилпропокси)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран- 4- ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион ‘Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-Ос) δ м.д. 0,99 (д, 6Н) 1,63 (д, 2Н) 2,03 (дт, 1Н) 2,68 (кв.д, 2Н) 3,52 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,81 (д, 2Н) 3,95 (дд, 2Н) 4,72 (уш.с, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 6,83 (дд, ЗН) 6,86 (д, 1Н) 6,99 (д, 1Н) 7,37 (дд, Ш) 7,51 (д, 1Н) 7,73 (д, 1Н) 469
38 Ф 3-(3,4-диметокоибензил)-6-(1метшгэтокси)-! -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(! Н,ЗН)-дион ‘Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) й м.д. 1,28 (д, 6Н) 1,63 (д, 2Н) 2,68 (кв.д, 2Н) 3,51 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (дд, 2Н) 4,644,69 (м, 1Н) 4,72 (уш.с, 1Н) 5,04 (с, 2Н) 6,82-6,84 (дд, 1Н) 6,85-6,87 (д, 1Н) 6,99 (д, 1Н) 7,34 (дд, 1Н) 7,50 (д, 1Н) 7,72 (д, 1Н) 455
- 22 021765
39 Ф 3-(3,4-днметоксибекзил}-6-( 1 - гидроксиэтил)-1-(тетрагидро-2Н-лиран-4ил)хиназолин-2,4( 1 Н,ЗН)-дион ’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,,) δ нд 1,33 (д, ЗН) 1,64 (д, 2Н> 2,69 (кв.д, 2Н) 3,52 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,96 (дд, 2Н) 4,75 (уш.с, 1Н) 4,80 (м, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 5,31 (д, 1Н) 6,82 (да, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,99 (я, 1Н) 7,70-7,75 (м, 2Н) 8,06 (с, 1Н) 441
40 Ф -/дах о о 1 6-ацетил-3-(3,4-диметоксибензил)-1(тетрагидро-2Н-ггиран-4-ил)хинааолин2,4(1 Н,ЗН)-дион ‘Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ιΓ) δ м.д. 1,68 (д, 2Н) 2,63 (с, ЗН) 2,67 (дкв., 2Н) 3,54 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,72 (с, ЗН) 3,96 (дд, 2Н) 4,82 (т, 1Н) 5,06 (с, 2Н) 6,85-6,88 (м, 2Н) 7,00 (с, ΙΗ) 7,90 (д, 1Н) 8,24 (дд, 1Н) 8,60 (д, 1Н) 439
41 ф Η0^0αχα°' ОН 0 1 6-(2,3-дигидроксипропокси)-3-(3,4диметоксибензил)- 1-{тетрагидро-2Нпиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМС0-4&) δ м.д. 1,66 (д, 2Н) 2,71 (дкв, 2Н) 3,47 (τ, 2Н) 3,54 (τ, 2Н) 3,73 (уш.с, ЗН) 3,73 (уш.с, ЗН) 3,82 (уш.м, 1Н) 3,89-4,02 (м, ЗН) 4,10 (дд, 1Н) 4,71 (уш.с, 1Н) 4,75 (уш.с, 1Н) 5,00 (д, 1Н) 5,07 (с, 2Н) 6,75-6,93 (м, 2Н) 7,02 (д, 1Н) 7,40 (да 1Н) 7,56 (д, 1Н) 7,76 (д, 1Н) 487
42 ф ноГоПХС 1 0 1 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2гидроксипропокси)-1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-<1,.( δ м.д. 1,15 (д, ЗН) 1,63 (д, 2Н) 2,68 (дкв., 2Н) 3,52 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,87 (д, 2Н) 3,943,96 (м, ЗН) 4,72 (уш.с, 1Н) 4,89 (д, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 6,83 (дд, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,99 (д, 1Н) 7,38 (дд, 1Н) 7,52 (д, 1Н) 7,73 (д, 1Н) 471
43 ф ЭСфЖ ОН 0 1 3-(3,4-диметоксибензил)-6-( 1 -гидрокси-1 мети лэтил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4и л)хин азо лин-2,4( 1Η, 3 Н )-дион ’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,49 (с, 6Н) 1,69 (д, 2Н) 2,70 (дкв., 2Н) 3,57 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 4,01 (дд, 2Н) 4,80 (уш.с, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 5,25 (с, Ш) 6,87 (дд, 1Н) 6,89 (д, 1Н) 7,04 (д, 1Н) 7,75 (д, 1Н) 7,88 (дд, 1 Н) 8,21 (д, 1Н) 455
44 Ф аЖоф О Г 3-(3,4-диметоксибензил)-6-этенил-1 - {тетрагидро-2Н-пиран^4-ил)хиназолин- 2,4{1Н,ЗН)-дион ’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ώόό м.д 1,65 (д, 2Н) 2,68 (дкв., 2Н) 3,53 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,96 (дд, 2Н) 4,76 (уш.т, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 5,31 (д, 1Н) 5,89 (д, 1Н) 6,806,87 (м, ЗН) 7,00 (д, 1Н) 7,77 (д, 1Н) 7,90 (дд, 1Н)8,11(д, 1Н) 423
45 ф -χςΦοφ О Т 3- (3,4-диметоксибензил)-6- (гидроксиметил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран- 4- ил)хиназслин-2,4(1 Н,ЗН)-дион ’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ώό δ м.д. 1,65 (д, 2Н) 2,68 (дкв., 2Н) 3,58 (т, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 4,01 (дд, 2Н) 4,59 (д, 2Н) 4,79 (уш.т, 1Н) 5,09 (с, 2Н) 5,35 (т, 1Н) 6,87 (м, 2Н) 7,03 (с, 1Н) 7,72 (д, 1Н) 7,78 (д, 1Н) 8,08 (с, 1Н) 427
46 ф 3-(3,4-диметоксибензил)-б-( 1 -гидрокси-1 метилбут-3-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)хиназолин-2,4( 1 НЗН)-дион ‘Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,50 (с, ЗН) 1,62 (д, 2Н) 2,57 (т, 2Н) 2,66 (м, 2Н) 2,69 (м, 1Н) 3,49 (т, 2Н) 3,67 (с, ЗН) 3,68 (с, ЗН) 3,92 (дд, 2Н) 4,72 (уш.с, 1Н) 5,02 (с, 2Н) 5,44 (с, 1Н) 6,78-6,81 (дд, 1Н) 6,81-6,84 (д, 1Н) 6,96 (д, 1Н) 7,69 (д, 1Н) 7,83 (дд, 1Н) 8,17 (д, 1Н) 479
47 ф о г 3-(3,4-Диметоксибензил)-6-(2гидроксиэтил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4( 1 Н,ЗН)-дион ’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,61 (д, 2Н) 2,67 (КВ.Д, 2Н) 2,77 (т, 2Н) 3,50 (т, 2Н) 3,60 (дт, 2Н) 3,68 (с, ЗН) 3,69 (с, ЗН) 3,94 (да 2Н) 4,62 (τ, 1Н) 4,72 (уш.т, 1Н) 5,03 (с, 2Н) 6,80 (дд, 1Н) 6,84 (д, 1Н) 6,97 (д, 1Н) 7,62 (дд, 1Н) 7,67 (д, 1Н) 7,91 (д, 1Н) 441
- 23 021765
48 Φ ο 1 3-(3,4-диметоксибензил)-6-[(1К)-2гидрокси-1 -метилэтокси]-1 -(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-4б) 5 м.д. 1,22 (д, ЗН) 1,64 (д, 2Н) 2,69 (кв.д, 2Н) 3,47-3,58 (м, 4Н) 3,71 (с, ЗН) 3,72 (с, ЗН) 3,96 (дд, 2Н) 4,47(м, 1Н) 4,73 (τ, 1Н) 4,89 (τ, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 6,84 (дд, 1Н) 6,87 (д, 1Н) 7,00 (д, 1Н) 7,38 (дд, 1Н) 7,56 (д, 1Н) 7,72 (д, 1Н) 439
49 φ ο ' 3-(3,4-диметоксибензил)-6-этокси-1 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1 Н,ЗН)-дион 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 1,34 (т, ЗН) 1,63 (д, 2Н) 2,68 (кв.д, 2Н) 3,51 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (дд, 2Н) 4,09 (кв., 2Н) 4,72 (τ, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 6,82 (дд, 1Н) 6,86 (д, ΙΗ) 6,99 (д, ΙΗ) 7,36 (дд, 1Н) 7,50 (д, 1Н) 7,73 (д, 1Н) 487
50 φ -оОфЖ ο ' 3-(3,4-диметоксибензил )-6-(2-фторэтокси)- 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолян- 2,4(1Н,ЗН)-дион ‘Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ м.д. 1,64 (д, 2Н) 2,68 (кв.д, 2Н) 3,52 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (да 2Н) 4,32 (дт, 2Н) 4,73 (уш.т, 1Н) 4,75 (дт, 2Н) 5,05 (с, 2Н) 6,83 (да 1Н) 6,86 (д, 1Н) 7,00 (д, 1Н) 7,42 (дд, 1Н) 7,56 (д, 1Н)7,76(д, 1Н) 471
51 φ ^αχοφ г Ρ 0 1 3 -(3,4-диметоксибензил)-1 -(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)- 6-(2,2,2трифторэтокси)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ад δ м.д. 1,70 (д, 2Н) 2,74 (кв.д, 2Н) 3,59 (τ, 2Н) 3,77 (с, ЗН) 3,78 (с, ЗН) 4,01 (дд, 2Н) 4,80 (τ, 1Н) 4,95 (кв., 2Н) 5,12(с, 2Н) 6,91 (да 1Н) 6,93 (д, 1Н) 7,06 (д, 1Н) 7,56 (да 1Н) 7,73 (д, 1Н) 7,86 (д, 1Н) 455
52 φ ,./οί'Χ'Χ°ίΧ ο ' 3-(3,4-Диметоксибензил)-6-[(18)-2гидрокси-1 -метилэтокси]Ί -(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-сИ δ м д, 1,21 (д, ЗН) 1,63 (д, 2Н) 2,68 (кв.д, 2Н) 3,46-3,57 (м, 4Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (дд, 2Н) 4,43-4,61 (м, 1Н) 4,72 (т, 1Н) 4,88 (τ, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 6,81-6,85 (м, 1Н) 6,85-6,87 (м, 1Н) 6,99 (с, 1Н) 7,37 (да 1Н) 7,55 (д, 1Н) 7,72 (д, 1Н) 423
53 φ ^Οχαχος Ρ 0 ' 6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4диметоксибензил)-1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)хиназолин-2,4( 1 Н,ЗН)-дион 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-Не) δ м.д. 1,64 (д, 2Н) 2,68 (кв.д, 2Н) 3,52 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (да 2Н) 4,42 (тд, 2Н) 4,73 (τ, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 6,40 (тт, 1Н) 6,83 (дд, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 7,00 (дд, 1Н) 7,45 (дд, 1Н) 7,60 (д, 1Н) 7,77 (д, 1Н) 427
54 φ ^Ουφοχ ο 1 3-(3,4-диметоксибензил)-1*(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)- 6-(3,3,3трифторпропокси)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-сГ) δ м.д. 1,63 (д, 2Н) 2,68 (дкв., 2Н) 2,80 (м, 2Н) 3,52 (τ, 1Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (да 2Н) 4,29 (т, 2Н) 4,73 (τ, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 6,83 (да 1Н) 6,86 (д, 1Н) 7,00 (д, 1Н) 7,39 (да, 1Н) 7,56 (д, 1Н) 7,75 (д, 1Н) 479
55 φ ддХа; ο ” 3-(3,4-диметоксибензил )-6- {[(1 К)-1 метилпропил]окси} -1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил )хиназо лин-2,4(1 Н,ЗН)-дион; 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-Об) δ м.д. 0,97 (т, ЗН) 1,28 (д, ЗН) 1,59-1,75 (м, 4Н) 2,72 (кв.д, 2Н) 3,55 (τ, 2Н) 3,75 (с, ЗН) 3,75 (с, ЗН) 3,99 (дд, 2Н) 4,48 (м, 1Н) 4,76 (τ, 1Н) 5,09 (с, 2Н) 6,87 (да 1Н) 6,91 (д, 1Н) 7,03 (д, 1Н) 7,39 (дд, 1Н)7,54(д, 1Н)7,76(д, 1Н> 469
- 24 021765
56 Φ _оодж;' о ' 3 -(3,4-диметоксибензил)-6- ([(18)-1метилпропил]окси}-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)хиназолин-2,4( 1 Н,ЗН)-дион 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ мд. 0,92 (т, ЗН) 1,24 (д, ЗН) 1,51-1,75 (м, 4Н) 2,68 (дкв., 2Н) 3,51 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (дд, 2Н) 4,43 (м, 1Н) 4,72 (уш.т, 1Н) 5,04 (с, 2Н) 6,83 (дд, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,99 (д, 1Н) 7,35 (дд, 1Н) 7,50 (д, 1Н) 7,72 (д, 1Н) 469
57 φ ЛОДЖ 0 ‘ 3-(3,4-ДИметоксибензил)-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-1-(тетрагидро-2Н- пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) 5 мд. 1,64 (д, 2Н) 2,64-2,72 (м, 2Н) 3,52 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (да, 2Н) 4,61-4,81 (м, 5Н) 5,01 (ут.т, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 6,83 (д, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,99 (д, 1Н) 7,47 (да, 1Н) 7,66 (д, 1Н) 7,76 (д, 1Н) 491
58 $ ^оодод о т 3-(3,4-диметоксибензил)-6-[(18)-2-фтор-1метилэтокси] -1 -(тетрагпдро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4( 1 НЗН)-дион 'Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-с1,;) 8 м.д. 1,24 (д, ЗН) 1,63 (д, 2Н) 2,67 (кв.д, 2Н) 3,51 (τ, 2Н) 3,69 (с, ЗН) 3,70 (с, ЗН) 3,94 (да, 2Н) 4,54 (м, 2Н) 4,71 (уш.т, 1Н) 4,76-4,83 (м, Ш) 5,04 (с, 2Н) 6,82 (д, 1Н) 6,85 (д, 1Н) 6,98 (с, 1Н) 7,39 (дд, 1Н) 7,56 (д, 1Н) 7,73 (д, 1Н) 473
59 Ψ Ркодхе о 1 6-(2,2-дифторэтенил)-3-(3,4диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)хиназолин-2,4( 1 Н,ЗН)-днон 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,65 (д, 2Н) 2,58-2,74 (м, 2Н) 3,52 (τ, 2Н) 3,70 (уш.с, 6Н) 3,96 (д, 2Н) 4,75 (уш.с, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 5,97 (да, 1Н) 6,80-6,91 (м, 2Н) 6,99 (уш.с, 1Н) 7,74 (д, 1Н) 7,82 (д, 1Н) 8,10 (уш.с, 1Н) 459
60 0 ододе о ' 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(фторметил)-1 (тетрагидро-2Н-лиран-4-ил)хиказолин2,4(1 Н,ЗН)-дион ‘Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 1,67 (д, 2Н) 2,69 (квд, 2Н) 3,53 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,96 (да, 2Н) 4,78 (уш.т, 1Н) 5,06 (с, 2Н) 5,49 (д, 1Н) 6,84 (д, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 7,00 (с, 1Н) 7,80-7,85 (м, 2Н) 8,14 {с, 1Н) 429
61 Ф о ' 3-(3,4-диметоксибензил)-7-фтор-6- гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион ‘Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-άβ) δ мд 1,61 (д, 2Н) 2,68 (квд, 2Н) 3,55 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,93 (да, 2Н) 4,57 (уш.т, 1Н) 5,03 (с, 2Н) 6,82 (да, 1Н) 6,87 (д, 1Н) 6,98 (с, 1Н) 7,61 (д, 1Н) 7,74 (д, 1Н) 10,40 (уш.с, 1Н) 431
62 С1 б-(бензилокси)-3-(3,4-Диметоксибензил)-7фтор- 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион 'Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-άβ) δ мд. 1,65 (д, 2Н) 2,68-2,72 (м, 2Н) 3,55 (дд, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,93 (да, 2Н) 4,60 (уш.с, 1Н) 5,06 (с, 2Н) 5,28 (с, 2Н) 6,83 (дд, 1Н) 6,87 (д, 1Н) 6,99 (с, 1Н) 7,35 (τ, 1Н) 7,42 (τ, 2Н) 7,48 (дд, 2Н) 7,79 (д, 1Н) 7,87 (д, 1Н) 521
63 6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4- диметоксибензил)-7-фтор-1-(тетрагидро2Н-лиран-4-ил)хнназолнн-2,4( 1 Н,ЗН)-дион 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ мд. 1,64 (д, 2Н) 2,68 (кв.д, 2Н) 3,55 (τ, 2Н) 3,72 (с, ЗН) 3,73 (с, ЗН) 3,93 (да, 2Н) 4,53 (тд, 2Н) 4,61 (уш.т, 1Н) 5,05 (с, 2Н) 6,44 (тт, 1Н) 6,83 (дд, 1Н) 6,87 (д, 1Н) 7,00 (д, 1Н) 7,80 (д, 1Н) 7,92 (д, 1Н) 495
64 3-[4-(бензилокси)-3-метоксибензил]-6[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси] -7-фтор-1 (тетрагидро-2Н-ггиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион ‘Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ мд. 1,59 (д, 2Н) 2,63-2,72 (м, 2Н) 3,50 (τ, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,49 (τ, 2Н) 3,94 (да, 5Н) 4,64 (уш.т, 1Н) 5,02 (с, 2Н) 5,30 (с, 2Н) 6,83 (д, 1Н) 6,80 (да, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,98 (д, 1Н) 7,03 (дд, 1Н) 7,26 (дд, 1Н) 585
- 25 021765
65 Γ°Ί С| 9 Аа рАХХЬХ о ' 3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3* метоксибензил}-6-[(1,3-дифторпропан-2ил)окси]-7-фтор4-(тетрагидро-2Н-пиран4 -ил)хи назо лин-2,4( 1Н, 3 Н)-ди он ‘Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-<Ι,ί δ м.д. 1,62 (д, 2Н) 2,63-2,70 (м, 2Н) 3,53 (т, 2Н) 3,74 (с, ЗН) 3,92 (дд, 2Н) 4,58 (уш.т, 1Н) 4,65 (дд, 1Н) 4,72 (дд, 2Н) 4,80 (дд, 1Н) 5,01 (м, 1Н) 5,05 (д, 2Н) 5,10 (д, 2Н) 6,79 (д, 1Н) 6,91 (дд, ΙΗ) 7,02 (д, 1Н) 7,39 (дд, 1Н) 7,62 (дд, 1Н) 7,66 (д, 1Н) 7,85 (дд, 1Н) 7,88 (д, 1Н) 653
66 9 3-(3,4-диметоксибензил)-б-нитро-1 - (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин- 2,4(1Н,ЗН)-днон 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-4(.| δ м.д. 1,69 (д, 2Н) 2,66 (кв.д, 2Н) 3,54 (т, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,97 (дд, 2Н) 4,84 (уш.т, 1Н) 5,06 (с, 2Н) 6,87 (с, 2Н) 7,01 (с, 1Н) 8,02 (д, 1Н) 8,49 (дд, 1Н) 8,75 (д, 1Н) 442
67 9 6-амино-3-(3,4-диметоксибензил)-1 - (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин- 2,4(1Н,ЗН)-дион 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-4,,1 δ мд. 1,59 (д, 2Н) 2,68 (кв.д, 2Н) 3,49 (т, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,71 (с, ЗН) 3,95 (дд, 2Н) 4,64 (уш.т, 1Н) 5,03 (с, 2Н) 5,30 (с, 2Н) 6,81 (дд, 1Н) 6,86 (д, 1Н) 6,98 (д, 1Н) 7,03 (дд, 1Н) 7,26 (д, 1Н) 7,48 (д, 1Н) 412
68 9 Ο ' 6-[(1,3-дифторпропан-2-ил)окси]-7-фтор3-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-1 {тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион) 'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-4,,1 δ м.д. 1,63 (д, 2Н) 2,63-2,72 (м, 2Н) 3,54 (т, 2Н) 3,72 (с, ЗН) 3,92 (да, 2Н) 4,60 (уш.т, 1Н) 4,65 (м, 1Н) 4,73 (м, 2Н) 4,81 (дд, 1Н) 4,99 (с, 2Н) 5,09 (уш.м, 1Н) 6,67 (д, 1Н) 6,72 (да, 1Н) 6,96 (д, 1Н) 7,86 (д, 1Н) 7,89 (с, 1Н) 8,88 (с, 1Н) 495
Примеры
Согласно следующим методикам и примерам описывается получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти методики и примеры не являются ограничивающими объема охраны изобретения и предназначены только для пояснения настоящего изобретения.
Специалист в данной области может адаптироваться без затруднений к нижеприводимой технической инструкции в отношении соединений общей формулы (I). Он также в состоянии выбирать, на основании его знаний и литературы, соответствующие защитные группы, позволяющие осуществлять введение всех групп или функций, описываемых в настоящем изобретении.
В приводимых ниже методиках и примерах:
масс-спектры снимают на квадрупольном спектрометре типа ΡΙαΙΙοπη БСХ (^ΑΤΕΚδ) или типа Ζφ 4000 (\νΑΤΕΡ8) с использованием метода ионизации электронным распылением с образованием положительных ионов;
спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) снимают на спектрометре с преобразованием Фурье (ВКИКЕК), при температуре 300 К (нерегистрируемые обменные протоны);
= синглет (с), ά = дублет (д), т = мультиплет (м),
Ьг = уширенный сигнал (уш.), ΐ = триплет (т),
с.| = квадруплет (кв.),
ΌΜδΘ-йб = дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-ф).
СЭСЕ, = дейтерированный хлороформ;
смеси растворителей определяют количественно в объемных соотношениях;
ЯМР-спектры и масс-спектры подтверждают структуры соединений, получаемых согласно приводимым ниже примерам.
В следующих примерах используют следующие аббревиатуры:
АСЫ: ацетонитрил,
ЛсОЕ1: этилацетат,
АсОН: уксусная кислота,
ΌΑδΤ: (диэтиламино)сератрифторид,
ЭВИ: 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен,
ЭСМ: дихлорметан,
ЭСЕ: 1,2-дихлорэтан,
ΌΕΑΌ: диэтилазодикарбоксилат,
ΌΙΑΌ: диизопропилазодикарбоксилат,
ΌΙΕΑ: диизопропиламин,
ΌΜΡ: Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА),
ΕΡ: петролейный эфир,
Εΐ2Ο: диэтиловый эфир,
ΕΐΟΗ: этанол,
НВТи: О-(бензотриазол-1 -ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилу роний-гексафторфосфат,
1ВСР: изобутилхлорформиат,
- 26 021765
МеОН: метанол,
ЫаВН(ОАс)3: триацетоксиборгидрид натрия,
ТА: комнатная температура, мин: минута(ы),
ТНР: тетрагидрофуран (ТГФ),
ΝΕΐ3: триэтиламин,
ТРА: трифторуксусная кислота.
Пример 1: соединение № 6.
Синтез 6-бром-3 -(3,4-диметоксибензил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона.
Стадия 1.1.
5-Бром-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензойная кислота.
В течение ночи при комнатной температуре перемешивают смесь 5 г 2-амино-5-бромбензойной кислоты, 9,27 г тетрагидро-4Н-пиран-4-она, 32 г Ыа28О4 в 50 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь фильтруют. Добавляют 9,27 г тетрагидро-4Н-пиран-4-она и 32 г Ыа28О4 и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Фильтруют и добавляют 9,81 г ЫаВН(ОАс)3. Оставляют взаимодействовать в течение 2 ч 00 мин при комнатной температуре. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом. Промывают 1н. водным раствором НС1. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении, получая 3,35 г ожидаемого продукта.
Стадия 1.2.
5-Бром-Ы-(3,4-диметоксибензил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамид.
В течение 2 суток при комнатной температуре перемешивают смесь 1 г полученного на стадии 1.1 соединения, 0,646 г вератриламина, 1,152 г ΌΕΑ и 1,69 г НВТИ в 50 мл ДМФА. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат от (100/0, об./об.) вплоть до (80/20, об./об.), получают 1,2 г твердого вещества, которое используют без очистки на следующей стадии.
Стадия 1.3.
6-Бром-3-(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
В течение ночи перемешивают смесь 1,67 г ГВСР, 1,1 г полученного на стадии 1.2 соединения, 3,23 г ЫаОН и 0,83 г тетрабутиламмонийгемисульфата в 150 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат от (100/0, об./об.) вплоть до (80/20, об./об.), получают 0,649 г ожидаемого продукта.
Пример 2: соединение № 34.
Синтез 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-йод-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона.
- 27 021765
Стадия 2.1.
М-(3,4-диметоксибензил)-5-йод-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамид.
В течение ночи при комнатной температуре перемешивают смесь 14,22 г 5-йод-2-(тетрагидро-2Нпиран-4-иламино)бензойной кислоты, 18,4 г НВТИ, 21,28 г ΌΙΕΑ и 9,18 г вератриламина в 200 мл ДМФА. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью 3000 мл этилацетата. Промывают 0,5н. водным раствором НС1, водным насыщенным раствором ЫаНСО3, затем водным насыщенным раствором ЫаС1. Органическую фазу сушат над Мд§О4, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении, получая 18 г ожидаемого продукта.
Стадия 2.2.
3-(3,4-Диметоксибензил)-6-йод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
2,9 г ЫаОН добавляют к раствору 18 г полученного на стадии 2.1 соединения в 200 мл 1,2дихлорэтана и оставляют взаимодействовать в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют 1,5 г ЫаН и оставляют взаимодействовать в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют 51,1 г 1ВСР и реакционную смесь нагревают в течение 4 ч 00 мин при температуре 80°С. Выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают с помощью 200 мл ДМФА. Добавляют 8,7 г ЫаОН и 12,3 г тетрабутиламмонийгемисульфата. Нагревают в течение 4 ч 00 мин при температуре 80°С, затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат от (100/0, об./об.) вплоть до (80/20, об./об.), получают 9 г ожидаемого продукта.
Пример 3: соединение № 11.
Синтез {[3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1 -(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрила.
Стадия 3.1.
5-(Бензилокси)-Ы-(3,4-диметоксибензил)-2-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-иламино)бензамид.
В течение 5 мин при температуре 130°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 0,235 г 2-амино-5-(бензилокси)-Ы-(3,4-диметоксибензил)бензамида, 0,090 г тетрагидро-4Н-тиопиран-4она, 0,78 г триацетоксиборгидрида натрия в 0,5 мл уксусной кислоты. Добавляют 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Мд§О4, фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат от
- 28 021765 (90/10, об./об.) вплоть до (20/80, об./об.), получают 0,2 г ожидаемого продукта.
Стадия 3.2.
6-(Бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)дион.
В течение 30 мин при комнатной температуре перемешивают смесь 2,5 г полученного на стадии 3.1 соединения, 6,7 г ЫаОН в 100 мл 1,2-дихлорэтана. Затем добавляют 2,77 г ГВСР и перемешивают в течение 2 ч 00 мин при комнатной температуре. Добавляют такие же количества ЫаОН и ШСР и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Не завершая реакцию, добавляют 6,7 г ЫаОН, 1,39 г ШСР и 0,05 г тетрабутиламмонийсульфата, затем перемешивают в течение 3 суток при комнатной температуре. Фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат от (100/0, об./об.) вплоть до (80/20, об./об.), получают 2,07 г ожидаемого продукта.
Стадия 3.3.
3-(3,4-Диметоксибензил)-6-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
В течение 2 мин при температуре 180°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 0,200 г полученного на стадии 3.2 соединения, 1,22 г муравьиной кислоты. Реакционную смесь обрабатывают этилацетатом, затем выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью СН2С12/МеОН от (100/0, об./об.) вплоть до (97/3, об./об.), получают ожидаемый продукт.
Стадия 3.4.
{[3-(3,4-Диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрил.
В течение 15 мин при температуре 100°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 0,16 г полученного на стадии 3.3 соединения, 0,054 г бромацетонитрила и 0,243 г Сз2СО3 в 1 мл ДМФА. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Обрабатывают с помощью дихлорметана, промывают водой, сушат над Ыа28О4, фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан от (10/90, об./об.) вплоть до (20/80, об./об.), получают 0,138 мг ожидаемого продукта.
Пример 4: соединение № 63.
Синтез 6-(2,2-дифторэтокси)-3 -(3,4-диметоксибензил)-7 -фтор-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона.
Стадия 4.1.
Этил-5-(бензилокси)-4-фтор-2-нитробензоат.
- 29 021765
8,25 г основания Уегкайе добавляют к раствору 2,61 г бензилового спирта в 20 мл ТГФ. Перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре и полученную смесь добавляют к раствору 5,3 г этил4,5-дифтор-2-нитробензоата, 2,55 г триэтиламина в 150 мл ТГФ. Перемешивают в течение 1 ч 00 мин при комнатной температуре. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью дихлорметана и промывают три раза 1н. водным раствором НС1, затем водой. Органическую фазу сушат над М§8О4, фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/дихлорметан от (100/0, об./об.) вплоть до (0/100, об./об.), получают 4,5 г ожидаемого продукта.
Стадия 4.2.
Этил-2-амино-5-(бензилокси)-4-фторбензоат.
1,76 г МН4С1 в виде раствора в 21 мл воды добавляют к нагретой до температуры 90°С смеси 7,0 г полученного на стадии 4.1 соединения, 4,44 г Ре(0) в 400 мл изопропанола и 100 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревают при температуре 90°С в течение 4 ч 00 мин. Добавляют дополнительные 0,88 г МН4С1 и нагревают в течение 2 ч 00 мин при температуре 90°С. Фильтруют в горячем состоянии и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом и промывают два раза насыщенным раствором ЫаНСО3. Органическую фазу сушат над М§8О4, фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат от (100/0, об./об.) вплоть до (40/60, об./об.), получают 5,2 г ожидаемого продукта.
Стадия 4.3.
Этил-5-(бензилокси)-4-фтор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензоат.
В течение ночи при комнатной температуре перемешивают смесь 10,5 г полученного на стадии 4.2 соединения, 29,07 г тетрагидро-4Н-пиран-4-она и 51,56 г Ыа28О4 в 360 мл уксусной кислоты. Затем добавляют 34,62 г триацетоксиборгидрида натрия и перемешивают в течение 3 ч 00 мин при комнатной температуре. Выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом. Промывают водой, затем четыре раза водным насыщенным раствором ЫаНСО3. Сушат над М§8О4, фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат от (100/0, об./об.) вплоть до (50/50, об./об.), получают 10,55 г ожидаемого продукта.
Стадия 4.4.
5-(Бензилокси)-4-фтор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензойная кислота.
лк
ΝΗ
СООН
В течение 20 мин при температуре 130°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 1,0 г полученного на стадии 4.3 соединения и 0,45 г КОН в 16 мл изопропанола и 4 мл воды. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении. Добавляют воду и подкисляют 1н. водным раствором НС1 вплоть до значения рН 3 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая 0,91 г ожидаемого продукта.
Стадия 4.5.
5-(Бензилокси)-Ы-(3,4-диметоксибензил)-4-фтор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамид.
- 30 021765
В течение 2 ч 00 мин при комнатной температуре перемешивают смесь 14 г полученного на стадии 4.4 соединения, 7,46 г вератриламина, 19,99 г НВТИ и 13,1 г ОТЕЛ в 300 мл ДМФА. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают дихлорметаном. Промывают два раза водным насыщенным раствором ЫаНСО3. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат от (90/10, об./об.) вплоть до (40/60, об./об.), получают 16 г ожидаемого продукта.
Стадия 4.6.
6-(Бензилокси)-3 -(3,4-диметоксибензил)-7 -фтор-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион.
В течение 15 мин при температуре 80°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 1,0 г полученного на стадии 4.5 соединения, 1,223 г 4-нитрофенилхлорформиата и 0,915 г ΌΙΕΑ в 15 мл ТГФ. Затем добавляют 0,616 г ΌΒυ и перемешивают в течение 1 ч 00 мин при комнатной температуре. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом и промывают два раза водным насыщенным раствором ЫаНСО3, затем 1 М водным раствором КН§О4, потом водой. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат от (100/0, об./об.) вплоть до (60/40, об./об.), получают 0,74 г ожидаемого продукта.
Стадия 4.7.
3-(3,4-Диметоксибензил)-7-фтор-6-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)дион.
В течение 5 мин при температуре 60°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 0,2 г полученного на стадии 4.6 соединения, 0,036 г формиата аммония и 0,041 г Ρά/С (10%) в 4 мл этанола. Добавляют дихлорметан, фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат от (95/5, об./об.) вплоть до (0/100, об./об.), получают 0,11 г ожидаемого продукта.
Стадия 4.8.
6-(2,2-Дифторэтокси)-3 -(3,4-диметоксибензил)-7 -фтор-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион.
0,125 г дифторэтанола, 0,47 г трибутилфосфина и 0,38 г ΌΙΑΌ последовательно добавляют к раствору 0,4 г полученного на стадии 4.7 соединения в 15 мл ТГФ. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат от (100/0, об./об.) вплоть до (30/70, об./об.), получают 0,38 г ожидаемого продукта.
- 31 021765
Пример 5: соединение № 50.
Синтез 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-(2-фторэтокси)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-диона.
В течение 1 мин при температуре 100°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 0,2 г 3-(3,4-диметоксибензил)-6-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона, 0,32 г С§2СО3 в 10 мл ДМФА. Затем добавляют 0,169 г фторэтанола и смесь облучают под действием микроволнового излучения в течение 5 мин при температуре 140°С. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом и промывают водой, затем насыщенным раствором Ναί',Ί. Сушат над Ыа28О4, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат (80/20, об./об.), получают 0,212 г ожидаемого продукта.
Пример 6: соединение № 28.
3-(3,4-Диметоксибензил)-6-(проп-2-ин-1-иламино)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион.
Стадия 6.1.
5-Нитро-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензойная кислота.
В течение 15 мин при температуре 100°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 5,1 г 2-фтор-5-нитробензойной кислоты, 6,21 г тетрагидро-2Н-пиран-4-амина в 5 мл ДМФА. Облучают второй раз в течение 15 мин при температуре 100°С. Повторяют ту же самую реакцию при использовании идентичных количеств реагентов. Объединяют две реакционные смеси и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют из этилацетата, получая 6 г ожидаемого продукта.
Стадия 6.2.
^(3,4-диметоксибензил)-5-нитро-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамид.
В течение 30 мин при комнатной температуре перемешивают смесь 5,8 г полученного на стадии 6.1 соединения, 7,02 г ΌΙΕΑ и 12,38 г НВТИ. Затем добавляют 4,37 г вератриламина и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом. Промывают водой, затем последовательно 1н. раствором НС1, водой, насыщенным раствором №-1НСО3. водой и насыщенным раствором №С1. Сушат над №-ь8О+ фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан от (50/50, об./об.) вплоть до (70/30, об./об.), получают 7,7 г ожидаемого продукта.
Стадия 6.3.
3-(3,4-Диметоксибензил)-6-нитро-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
- 32 021765
15,19 г 1ВСР добавляют к смеси 7,7 г полученного на стадии 6.2 соединения, 29,65 г ЫаОН и 3,14 г тетрабутиламмонийсульфата в 618 мл 1,2-дихлорэтана. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Фильтруют и фильтрат промывают 1н. раствором НС1, водой, насыщенным раствором ЫаС1. Сушат над Ыа28О4, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан от (5/95, об./об.) вплоть до (100/0, об./об.), получают 7,35 г ожидаемого продукта.
Стадия 6.4.
6-Амино-3-(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
В течение 10 мин при температуре 80°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 1 г полученного на стадии 6.3 соединения, 0,36 г формиата аммония и 0,24 г Рб/С (10%) в 10 мл этанола, предварительно продутую азотом. Фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан от (0/100, об./об.) вплоть до (100/0, об./об.), получают ожидаемый продукт.
Стадия 6.5.
3-(3,4-Диметоксибензил)-6-(проп-2-ин-1-иламино)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион.
В течение 3 ч при температуре 100°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 0,25 г полученного на стадии 6.4 соединения, 0,094 г пропаргилбромида, 0,12 г К2СО3 и 0,009 г йодида натрия в 8,25 мл ДМФА. Выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан от (0/100, об./об.) вплоть до (2/98, об./об.), получают 0,155 г ожидаемого продукта.
Пример 7: соединение № 39.
Синтез 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(1-гидроксиэтил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-диона.
Стадия 7.1.
6-Ацетил-3-(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Смесь 1 г 3-(3,4-диметоксибензил)-6-йод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)диона, 1,3 мл трибутил(1-этоксивинил)олова и 0,04 г Рб(РРЬ3)4 в 20 мл толуола нагревают в течение 1 ч 00 мин при температуре 130°С, затем перемешивают в течение 48 ч 00 мин при комнатной температуре.
- 33 021765
Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом и промывают четыре раза с помощью 4н. НС1, затем с помощью воды. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат (80/20, об./об.), получают 0,84 г ожидаемого продукта.
Стадия 7.2.
3-(3,4-Диметоксибензил)-6-(1-гидроксиэтил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)дион.
В течение 2 ч 00 мин при комнатной температуре перемешивают смесь 0,154 г полученного на стадии 7.1 соединения, 0,026 г ЫаВН4 в 30 мл метанола. Добавляют воду и нейтрализуют с помощью 1н. НС1. Выпаривают при пониженном давлении и обрабатывают дихлорметаном. Фильтруют, выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя этилацетатом, получают 0,14 г ожидаемого продукта.
Пример 8: соединение № 43.
Синтез 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-( 1 -гидрокси-1-метилэтил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона.
0,1 г 6-ацетил-3-(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона добавляют к раствору 0,143 г метилмагниййодида в 1 мл диэтилового эфира. Перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С, затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя этилацетатом, получают 0,01 г ожидаемого продукта.
Пример 9: соединение № 46.
Синтез 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-( 1 -гидрокси-1 -метилбут-3 -ин-1-ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона.
Стадия 9.1.
-(3,4-Диметоксибензил)-6-[1 -гидрокси-1 -метил-4-(триметилсилил)бут-3 -ин-1 -ил]-1-(тетрагидро2Н-пиран-4 -ил) хиназолин-2,4(1Н,3Н) -дион.
Смесь 0,1 г 6-ацетил-3-(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)диона, 0,057 г йодида калия, 0,01 г хлорида лития, 0,019 г галлия и 0,065 г триметилсилилпропаргилбромида в 1 мл ТГФ нагревают в течение 2 ч 00 мин при температуре кипения с обратным холодильником, затем в течение 2 суток выдерживают при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через целит, выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат (70/30, об./об.), получают 0,112 г ожидаемого продукта.
Стадия 9.2.
-(3,4-Диметоксибензил)-6-( 1 -гидрокси-1 -метилбут-3 -ин-1-ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
- 34 021765
Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре смесь 0,112 г полученного на стадии 9.1 соединения, 0,031 г фторида цезия и 0,003 тетрабутиламмонийфторида в 5 мл ДМФА. Выпаривают при пониженном давлении. Обрабатывают дихлорметаном. Промывают водой, органическую фазу сушат над М§8О4, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя этилацетатом, получают 0,084 г ожидаемого продукта.
Пример 10: соединение № 27.
Синтез 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-(3 -гидроксиазетидин-1-ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона.
Стадия 10.1.
6-[3 -(Бензилокси)азетидин-1-ил] -3 -(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион.
В течение 4 суток при комнатной температуре перемешивают смесь 0,2 г 6-бром-3-(3,4диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона, 0,096 г 3-бензилоксиазетидина, 0,006 г ацетата палладия, 0,055 г трет-бутилата натрия и 0,01 мл трибутилфосфина в 4 мл ДМФА. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат от (100/0, об./об.) вплоть до (20/80, об./об.), получают 0,041 г ожидаемого продукта.
Стадия 10.2.
3-(3,4-Диметоксибензил)-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион.
В течение 1 ч 00 мин при температуре 120°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 0,04 г полученного на стадии 10.1 соединения, 0,007 г формиата аммония и 0,008 г Ρά/С (10%) в 7,2 мл этанола. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол от (100/0, об./об.) вплоть до (95/5, об./об.), получают 0,017 г ожидаемого продукта.
Пример 11: соединение № 3.
Синтез 3-(3,4-диметоксибензил)-6-пиридин-4-ил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорида.
Нагревают в течение 3 ч 00 мин при температуре 90°С смесь 0,25 г 6-бром-3-(3,4- 35 021765 диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона, 0,0776 г 4-пиридинбороновой кислоты, 1 мл 2н. водного раствора К2СО3 и 0,025 г тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) в 10 мл ДМФА. Реакционную смесь фильтруют, затем выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью метанол/этилацетат от (0/100, об./об.) вплоть до (5/95, об./об.), получают 0,17 г ожидаемого продукта в виде свободного основания. Продукт растворяют в 1 мл этилацетата и добавляют 1 мл диэтилового эфира, затем 0,5 мл 2н. раствора НС1 в диэтиловом эфире. Фильтруют, осадок промывают диэтиловым эфиром. Получают 0,193 г гидрохлорида ожидаемого продукта.
Пример 12: соединение № 30.
Синтез Ы-{[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]метил}ацетамида.
Стадия 12.1.
-(3,4-Диметоксибензил)-2,4-диоксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6карбонитрил.
В течение 3 мин при температуре 170°С под действием микроволнового излучения облучают смесь
1,22 г 6-бром-3-(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона, 0,3 г цианида цинка и 0,089 г тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) в 10 мл ДМФА. Добавляют этилацетат и промывают шесть раз водой. Сушат над Ыа28О4, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат от (100/0, об./об.) вплоть до (80/20, об./об.), получают 0,804 г ожидаемого продукта.
Стадия 12.2.
6-(Аминометил)-3-(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)дион.
В течение 1 мин при температуре 100°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 0,55 г полученного на стадии 12.1 соединения, 2,94 мл 2 М комплекса боран/диметилсульфид в ТГФ, в 15 мл ТГФ. Реакционную среду обрабатывают дихлорметаном. Добавляют 50 мл 1н. НС1 и выдерживают при перемешивании в течение 2 ч 00 мин при комнатной температуре. Нейтрализуют 2н. раствором гидроксида натрия. Экстрагируют дихлорметаном, сушат над Ыа28О4, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на колонке с обращенными фазами ΚΡ18, элюируя смесью вода/ацетонитрил от (90/10, об./об.) вплоть до (50/50, об./об.), получают 0,23 г ожидаемого продукта.
Стадия 12.3.
Ы-{[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]метил}ацетамид.
0,066 г уксусного ангидрида добавляют при температуре 0°С к раствору 0,23 г полученного на стадии 12.2 соединения и 0,11 г триэтиламина в 5 мл дихлорметана. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч 00 мин. Органическую фазу промывают насыщенным раствором НН4С1. Органиче- 36 021765 скую фазу рекуперируют, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении.
Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол от (99/1, об./об.) вплоть до (95/5, об./об.), получают 0,195 г ожидаемого продукта.
Пример 13: соединение № 31.
Синтез 1-{[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил] метил} карбамида.
В течение 4 мин при температуре 120°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 0,1 г 6-(аминометил)-3-(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)диона, 0,025 г цианата калия в 2 мл уксусной кислоты. Выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол от (100/0, об./об.) вплоть до (93/7, об./об.), получают 0,06 г ожидаемого продукта.
Пример 14: соединение № 60.
Синтез 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(фторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-диона.
Стадия 14.1.
3-(3,4-Диметоксибензил)-6-этенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
В течение 30 мин при температуре 130°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 3,0 г 3-(3,4-диметоксибензил)-6-йод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона, 3,64 г трибутилвинилолова и Рй(РРЬ3)4 в 2 мл толуола. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат от (100/0, об./об.) вплоть до (80/20, об./об.), получают 1,4 г ожидаемого продукта.
Стадия 14.2.
-(3,4-Диметоксибензил)-2,4-диоксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6карбальдегид.
Через охлажденный до температуры -78°С раствор 1,4 г полученного на стадии 14.1 соединения в 100 мл дихлорметана в течение 10 мин пропускают поток озона. Реакционную смесь дегазируют с помощью азота и добавляют 40 мл диметилсульфида и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат от (100/0, об./об.) вплоть до (60/40, об./об.), получают 0,58 г ожидаемого продукта.
Стадия 14.3.
3-(3,4-Диметоксибензил)-6-(гидроксиметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)дион.
- 37 021765
В течение 30 мин при комнатной температуре перемешивают смесь 0,575 г полученного на стадии 14.2 соединения и 0,077 г ИаВИд в смеси из 20 мл метанола и 10 мл ТГФ. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном. Промывают насыщенным раствором ΝΗ4Ο1.
Органическую фазу сушат над Ν;·ι2δϋ4. фильтруют, выпаривают при пониженном давлении, получая 0,554 г ожидаемого продукта.
Стадия 14.4.
3-(3,4-Диметоксибензил)-6-(фторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
К охлажденному до температуры -78°С раствору 0,1 г полученного на стадии 14.3 соединения в 2 мл дихлорметана по каплям добавляют 0,11 мл ΌΆδΤ. Перемешивают в течение 2 ч 00 мин при температуре -78°С, затем реакционную среду оставляют возвращаться к комнатной температуре. Нейтрализуют с помощью насыщенного раствора №НСО3. Экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат от (95/5, об./об.) вплоть до (30/70, об./об.), получают 0,032 г ожидаемого продукта.
Пример 15: соединение № 59.
Синтез 6-(2,2-дифторэтенил)-3-(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-диона.
При температуре 0°С раствор 0,121 мг СВг2Р2, 0,096 г НМРТ в 0,5 мл 1,2-диметоксиэтана добавляют к раствору 0,12 г 3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-карбальдегида, 0,096 г НМРТ в 0,5 мл ДМФА. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. При температуре 0°С добавляют 10%-ный водный раствор NаΗСОз. Экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат (80/20, об./об.), получают 0,023 г ожидаемого продукта.
Пример 16: соединение № 24.
Синтез 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2-гидроксиэтил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-диона.
При температуре 0°С 0,95 мл 1н. раствора комплекса ВН3-ТГФ в ТГФ добавляют к смеси 0,1 г 3(3,4-диметоксибензил)-6-этенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в 2 мл ТГФ. Реакционную среду оставляют возвращаться к комнатной температуре и перемешивают в течение 1 ч 00 мин. Добавляют 2 мл 1н. раствора гидроксида натрия, затем 2 мл 30%-ного пероксида водорода. Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч 00 мин. Экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат от (80/20, об./об.) вплоть до (40/60, об./об.), получают 0,057 г ожидаемого продукта.
- 38 021765
Пример 17: изомерные соединения № 17 и 18.
Синтез {[3 -(3,4-диметоксибензил)-1-( 1 -оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрил.
Стадия 17.1.
6-(Бензилокси)-3 -(3,4-диметоксибензил)-1-( 1 -оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион.
При комнатной температуре в течение ночи перемешивают смесь 0,9 г 6-(бензилокси)-3-(3,4диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона, 0,445 г перйодата натрия в 20 мл смеси метанол/этанол/вода (5/5/1, об./об./об.). Выпаривают при пониженном давлении. Добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над №28О4. Фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол от (100/0, об./об.) вплоть до (95/5, об./об.), получают 0,99 г ожидаемого продукта.
Стадия 17.2.
3-(3,4-Диметоксибензил)-6-гидрокси-1-(1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион.
В течение 3 мин при температуре 140°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 0,57 г полученного на стадии 17.1 соединения, 10 мл муравьиной кислоты. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на колонке с обращенными фазами КР18, элюируя смесью ацетонитрил/вода от (10/90, об./об.) вплоть до (50/50, об./об.), получают 0,443 г ожидаемого продукта в виде смеси 2 изомеров.
Стадия 17.3.
{[3 -(3,4-Диметоксибензил)-1 -(1 -оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрил.
В течение 15 мин при температуре 100°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 0,265 г полученного на стадии 17.2 соединения, 0,086 г бромацетонитрила и 0,39 г С§2СО3 в 1 мл ДМФА. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, сушат над №28О4, фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан от (0,5/99,5, об./об.) вплоть до (5/95, об./об.), получают 128 мг наименее полярного изомера (соединение № 17) и 98 мг наиболее полярного изомера (соединение № 18).
- 39 021765
Пример 18: соединение № 14.
Синтез {[3 -(3,4-диметоксибензил)-1-( 1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрила.
Стадия 18.1.
6-(Бензилокси)-3 -(3,4-диметоксибензил)-1-( 1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион.
При комнатной температуре в течение ночи перемешивают 0,55 г 6-(бензилокси)-3-(3,4диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона, 0,196 г Охопе® в 100 мл смеси метанол/вода (10/1, об./об.). Выпаривают при пониженном давлении. Добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Ыа28О4. Фильтруют, затем фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат от (50/50, об./об.) вплоть до (0/100, об./об.), получают 0,454 г ожидаемого продукта.
Стадия 18.2.
3-(3,4-Диметоксибензил)-1-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-6-гидроксихиназолин2,4(1Н,3Н)-дион.
В течение 10 мин при температуре 180°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 0,42 г полученного на стадии 18.1 соединения, 3,66 г муравьиной кислоты. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол от (100/0, об./об.) вплоть до (90/10, об./об.), получают ожидаемый продукт.
Стадия 18.3.
{[3-(3,4-Диметоксибензил)-1-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрил.
В течение 15 мин при температуре 100°С под действием микроволнового излучения облучают смесь 0,055 г полученного на стадии 18.2 соединения, 0,017 г бромацетонитрила и 0,078 г С§2СО3 в 2 мл ДМФА. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, сушат над Ыа28О4, фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Путем хроматографирования остатка на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан от (0,5/99,5, об./об.) вплоть до (5/95, об./об.), получают 0,043 г ожидаемого продукта.
Объектом настоящего изобретения является способ синтеза соединения общей формулы (I), причем в случае указанного способа используют промежуточные продукты формул (VIII), (X), (XVI), (XVII), (XXIII) и/или (XXIV), а также способ синтеза указанных выше промежуточных продуктов синтеза.
Соединения согласно изобретению составляли объект фармакологических тестов, которые показали интерес к ним как к терапевтически активным веществам.
- 40 021765
1) Определение ингибирующей активности соединений согласно изобретению по отношению к РЭЕ7.
Способность соединений формулы (I) ингибировать РЭЕ7 определяли с помощью ферментативного теста, базирующегося на отделении радиоактивного цАМФ (субстрат РЭЕ7) от радиоактивного 5'-АМФ (продукт ферментативной реакции) путем тонкослойной хроматографии на полиэтиленимин(РЕЦцеллюлозе, после прекращения ферментативной реакции. 5'-АМФ экстрагировали количественно из РЕЬ целлюлозы и его радиоактивность измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Ингибирующую активность соединений формулы (I) по отношению к РЭЕ7 представляли в виде константы ингибирования СЦо, определяемой как концентрация тестируемого в опыте соединения (ингибитор), которая позволяет уменьшать на 50% ферментативную активность РЭЕ7. Чем более незначительными являются значения СЦо, тем более сильными ингибиторами являются соединения.
Материал.
[3Н]-цАМФ (ЫЕТ 275; 25-40 Ки/ммоль) приобретали у фирмы Регкш Е1тег (ΝΕΝ Ы£е 8шепсез, Бостон, США), ролипрам приобретали у фирмы §1дта (δΐ Ьошз, МО, США), листы полиэтилениминцеллюлозы Р в пластике для тонкослойной хроматографии приобретали у фирмы Мегск (Дармштадт, Германия). Все другие используемые продукты являются коммерчески доступными.
Фермент.
Человеческую РЭЕ7 частично очищали, исходя из клеточной линии НИТ-78, по методу, аналогичному описанному В1оот и Веауо (Ргос. ЫаН. Асай. 8сг υδΑ, 93, 14188-14192 (1996)). Препарат полученного фермента хранили при температуре -80°С в буфере, содержащем 20 мМ Тпз-НС1 (рН 7,0), 5 мМ МдС12, 4 мМ ЭДТА, 1 мМ дитиотреитола и 20% глицерина. Так как частично очищенная РИЕ7 загрязнена РЭЕ4, необходимо добавлять 10 мкМ ролипрама (селективный ингибитор РИЕ4) в случае ферментативного теста для ингибирования полностью активности РЭЕ4. Константа Михаэлиса (Кт) РИЕ7 в случае цАМФ, измеряемая с помощью описываемого ниже радиохимического исследования, составляет 21 нМ.
Растворы соединений согласно изобретению.
Соединения формулы (I) для тестирования в качестве ингибиторов РИЕ7 растворяли в ДМСО в концентрации 10 мМ. Полученные растворы затем разводили в виде каскада в ДМСО для получения растворов желательных концентраций. Эти последние затем разводили двадцатикратно в буфере для теста в целях получения растворов с 5% ДМСО. Эти последние, наконец, разводили пятикратно в случае ферментативного теста.
Раствор ролипрама (добавляемый в случае теста для ингибирования полностью активности загрязняющей РИЕ4) приготавливали идентичным образом и вводили с 1% ДМСО в случае ферментативного теста.
Ферментативный тест РИЕ7.
Тест осуществляли в пробирках Эппендорфа емкостью 1,5 мл, содержащих 40 мМ Тпз-НС1 (рН 7,5), 15 мМ МдС12, 1 мМ ЕСТА, 0,5 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, 0,25 мкКи [3Н]-цАМФ (что соответствует концентрации цАМФ, включающей от 60 до 100 нМ), 10 мкМ ролипрама и РИЕ7 в конечном объеме 100 мкл. Тест осуществляли в отсутствие (контрольный образец) или в присутствии (обработанный образец) соединений, тестируемых в качестве ингибиторов РИЕ7. Конечная концентрация ДМСО в тесте составляет 2%. Реакцию инициировали путем добавления фермента и образцы выдерживали при комнатной температуре в течение 30 мин. Ферментативное разведение устанавливали так, чтобы получать степень конверсии от 10 до 15%. Ферментативную реакцию прекращали путем погружения закупоренных пробирок Эппендорфа в водяную баню с температурой 100°С на 3 мин. Холостые опыты (реакция, прекращаемая немедленно после добавления фермента) включали в каждый эксперимент. Образцы затем подвергали центрифугированию с ускорением 10000хд в течение 1 мин и аликвотную часть из 10 мкл супернатанта помещали на 2 см ниже края листа РЕИцеллюлозы, на который предварительно помещали 10 мкг цАМФ и 10 мкг 5'-АМФ. Для облегчения миграции и последующего разделения полос РЕИцеллюлозы, содержащих 5'-АМФ, 18 путей миграции шириной 1 см разграничивали на пластинке, соскабливая целлюлозу с помощью шпателя на ширину 1 мм. Пластинки проявляли по всей их длине с помощью 0,30 М раствора ЫС1 в воде путем восходящей хроматографии. 5'-АМФ (Κί=0,20) и цАМФ (Κί=0,47) визуализировали под действием УФ-света с длиной волны 254 нм. Полосы РЕИцеллюлозы, содержащие 5'-АМФ, вырезали и нуклеотид количественно экстрагировали в склянках для подсчета с помощью 2 мл раствора, содержащего 16 М муравьиной кислоты и 2 М формиата аммония в воде (ротационная мешалка в течение 15 мин). После добавления 10 мл сцинтилляционной жидкости (ОрйРйазе ΠίδηΙο 3 Регкш ЕйпегЛУаПас), радиоактивность подсчитывали с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика (модель 1414, Регкш Е1тег/\Уа11ас). Каждый тест осуществляли в двойном повторении. Радиоактивность, специфически ассоциируемую с 5'-АМФ, образовавшимся во время ферментативной реакции, получали путем вычитания среднего значения холостых опытов из среднего значения контрольных образцов (или обработанных образцов).
Процент ингибирования РЭЕ7 при данной концентрации тестируемого соединения (ингибитор) рассчитывали с помощью уравнения: !%=|среднее значение контрольных образцов - среднее значение
- 41 021765 обработанных образцов]х100/[среднее значение контрольных образцов - среднее значение холостых опытов].
С150 представляет собой концентрацию соединения (ингибитор), тестируемого в опыте, которая позволяет уменьшать на 50% ферментативную активность ΡΌΕ7.
Результаты.
В качестве иллюстративных и не ограничивающих объема охраны изобретения примеров, в нижеприводимой табл. 2 приведены значения С150 следующих хиназолиндионов, ингибирующих ΡΌΕ7. В этих примерах С150 определяли при концентрации цАМФ, равной примерно четырехкратному значению Кт фермента в случае цАМФ.
Таблица 2
№ Соединение согласно изобретению 1С2о (в мкМ)
2 ф 0,0089
9 ф ЬГ Ό 2 0,016
11 ф 0,0055
17 Ρ φ 0,0051
45 φ 0 1 0,061
60 Φ Ο 1 0,012
14 ο,8.ο ψ 0,23
2) Определение ингибирующей активности соединений согласно изобретению по отношению к ΡΌΕ8.
При использовании для ΡΌΕ8 ферментативного теста, эквивалентного описанному в случае ΡΌΕ7, соединение № 64 ингибирует ΡΌΕ8 на 59% при концентрации 0,1 мкМ.
Соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали интересные свойства в качестве активных терапевтических веществ. Соединение или соединения формулы (Ι) согласно изобретению, следовательно, могут быть пригодны в качестве лекарственного средства или для получения лекарственного средства.
Согласно другому из аспектов настоящего изобретения объектом изобретения являются лекарственные средства или фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно соединение формулы (Ι) согласно изобретению, или аддитивную соль этого соединения фармацевтически приемлемой кислоты, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Соединения формулы (Ι) согласно изобретению могут быть пригодны в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного, в частности, для лечения и/или профилактики воспалительных или иммуновоспалительных заболеваний.
Соединения формулы (Ι) согласно изобретению могут быть пригодны в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного, в частности, для лечения и/или профилактики астмы, обструктивной хронической бронхопневмонии (ί'ΌΡΟ), аллергического ринита, аллергий, болезни Крона, язвенного колита, тяжелой миастении, атопического дерматита, псориаза, обыкновенной красной волчанки, ревматоидного полиартрита, диабета, рассеянного склероза.
Соединения согласно изобретению могут быть пригодны в рамках лечения и/или профилактики от- 42 021765 торжений трансплантаций органов, в особенности, для профилактики явлений отторжений и/или при лечениях иммуновоспалительных реакций после таких трансплантаций, при лечении и/или профилактике некоторых типов раковых заболеваний, таких как, например, остеосаркома и аденосаркома, при лечении и/или профилактике костных заболеваний, таких как, например, остеопения и остеопороз, при лечении и/или профилактике острой почечной недостаточности, или при лечении и/или профилактике боли, в особенности невропатической боли и висцеральной боли.
Соединения формулы (I) согласно изобретению также могут быть использованы в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения по меньшей мере одного сердечно-сосудистого заболевания и/или для профилактики развития по меньшей мере одного сердечно-сосудистого заболевания.
В качестве сердечно-сосудистых заболеваний можно назвать, например, (ί) коронарные заболевания, (ίί) заболевания сердечной мышцы, (ίίί) связанные с сердечными клапанами заболевания, (ίν) заболевания перикарда, (ν) связанные с сердечным ритмом заболевания и заболевания проводящей системы сердца и (νί) сосудистые заболевания.
Согласно изобретению предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или для профилактики возникновения инфаркта миокарда, в особенности, сократительных сердечных дисфункций, являющихся следствием инфаркта миокарда, заболеваний, ассоциированных с повреждениями реперфузии сердечной и/или скелетной мышцы, пульмонарной гипертензии, гепатического фиброза, артериального рестеноза после ангиопластики с или без введения стента, атеросклероза и его осложнений, таких как, например, разрыв бляшки, аневризма и коронарные заболевания, сердечная недостаточность, расширенные кардиопатии и миокардиты вирусного и/или бактериального происхождения.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть пригодны в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного, в частности, для лечения и/или для профилактики нарушения(ий), связанного(ых) с центральной нервной системой (сокращенно 8ЫС) и/или связанного(ых) с периферической нервной системой (сокращенно 8ΝΡ).
Соединения формулы (I) согласно изобретению, более конкретно, могут быть пригодны в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики психиатрического(их) нарушения(ий) и/или неврологического(их) нарушения(ий).
Согласно настоящему изобретению предлагаемые в изобретении соединения могут быть пригодны в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или для профилактики психиатрических нарушений, выбираемых среди тревоги, депрессии, нарушений настроения, инсомнии, связанных с бредом нарушений, связанных с навязчивой идеей нарушений, психозов, связанных с шизофренией нарушений, нарушений, связанных с дефицитом внимания и гиперактивностью (ΤΌΑΉ) у детей с гиперкинезом, нарушений, связанных с использованием психотропных веществ, в частности, в случае злоупотребления веществом и/или зависимости от вещества, включая алкогольную зависимость и/или никотиновую зависимость, мигрени, стресса, нарушений, связанных с заболеваниями психосоматического происхождения, приступов паники, эпилепсии, мнезических нарушений, когнитивных нарушений, в частности старческого слабоумия, связанных с болезнью Альцгеймера нарушений, а также нарушений внимания или бдительности, ишемии, связанных с черепномозговыми травмами нарушений, связанных с острыми или хроническими нейродегенеративными заболеваниями нарушений, включая хорею и хорею Г ентингтона.
Согласно настоящему изобретению предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или для профилактики неврологических нарушений, которые могут выражаться в аномалиях движения или моторных нарушениях, ассоциированных с патологией, выбираемой среди дискинезий, болезни Паркинсона, синдрома постэнцефалитического паркинсонизма, допачувствительных дистоний, синдрома §Ьу-Эгадег, синдрома нарушения периодических движений конечностей (РЬМЭ), синдрома периодических движений конечностей во сне (РЬМ§), синдрома Туретта, синдрома беспокойных ног (КЬ§).
Согласно настоящему изобретению соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения по меньшей мере одной аномалии движения или моторного нарушения, связанного с болезнью Паркинсона, причем указанная аномалия движения или указанное моторное нарушение выбирают, в частности, среди дрожания в покое, ригидности, брадикинезии и недостаточности постуральных рефлексов.
Согласно настоящему изобретению соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или для лечения неврологических нарушений, выражающихся в аномалиях движения или моторных нарушениях, ассоциированных с повреждениями спинного мозга, в особенности, при лечении повреждения позвоночника. В смысле настоящего изобретения под повреждением спинного мозга понимают острые или хронические патологии, которые имеют внешнее происхождение и которые разрушают тракты
- 43 021765 и/или спинно-мозговые нейроны и которые возникают, например, во время падения, шока, контузии или несчастных случаев на транспорте.
Соединения формулы (Ι) согласно изобретению могут быть, в частности, использованы в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения нарушений:
связанных с шизофренией, в особенности, (ί) в случае профилактики и/или лечения положительных или отрицательных симптомов и/или (ίί) в случае профилактики и/или лечения относящихся к памяти дефицитов;
ассоциированных с болезнью Паркинсона, в особенности, (ί) в случае профилактики и/или симптоматического лечения моторных нарушений, депрессии и/или когнитивных нарушений и/или (ίί) в случае ее базового (нейропротектор) лечения; и/или связанных с болезнью Альцгеймера, в особенности, (ί) в случае профилактики и/или симптоматического лечения когнитивных нарушений и/или поведенческих нарушений (агрессивность, депрессия) и/или в случае ее базового (нейропротектор) лечения.
Применение соединений общей формулы (Ι) в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных поражений, заболеваний или синдромов, входит составной частью в настоящее изобретение, и, в частности, соединения формулы (Ι) выбирают из соединений № 1-68 вышеприведенной табл. 1.
Согласно другому из его аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение формулы (Ι) согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (Ι) согласно изобретению, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают, в зависимости от фармацевтической формы и желательного способа введения, из обычных эксципиентов, которые известны специалисту в данной области.
В случае фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, интратрахеального, интраназального, чрескожного или ректального введения, действующее начало вышеприведенной формулы (Ι), или его возможная(ый) соль, сольват или гидрат, может быть введено в стандартной лекарственной форме, в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами, животным и человеку для профилактики или лечения указанных поражений, нарушений, синдромов или заболеваний.
Соответствующие унитарные формы введения включают формы для введения пероральным путем, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для сублингвального, буккального, интратрахеального, внутриглазного, интраназального введения, введения путем ингаляции, формы для топического, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для топического нанасения можно использовать соединения согласно изобретению в кремах, гелях, мазях или лосьонах.
В качестве примера, стандартная лекарственная форма соединения согласно изобретению, в особенности соединения формулы (Ι), выбираемого из соединений № 1-68 приведенной выше табл. 1, в форме таблетки может включать следующие компоненты:
Соединение формулы (X) согласно изобретению 50,0 мг
Маннит 223,75 мг
Натрийкроскармеллоза 6,0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг
Указанные унитарные формы дозированы для возможности ежедневного введения от 0,5 до 800 мг действующего начала на индивидуума, более конкретно от 0,5 до 200 мг, в зависимости от галеновой формы.
Могут встречаться случаи, где применимы более высокие или более низкие дозировки: такие дозировки не входят в объем настоящего изобретения. Согласно обычной практике соответствующая каждому пациенту дозировка определяется лечащим врачом в зависимости от способа введения, массы тела и ответной реакции указанного пациента.
Настоящее изобретение согласно другому из его аспектов также относится к способу лечения и/или профилактики указанных поражений, нарушений, синдромов или заболеваний, который включает введение пациенту эффективной дозы по меньшей мере одного соединения формулы (Ι) согласно изобретению и/или по меньшей мере одной из его солей, одного из его гидратов или сольватов.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение следующей общей формулы (I):
    в которой А обозначает либо атом кислорода или серы, либо сульфоксидную группу (группа 8О) или сульфоновую группу (группа 8О2);
    η имеет значение 1; р имеет значение 1 или 2;
    К2 обозначает нитро, амино, гидрокси, Вг, Ρ, I, -ОСН2СК пропаннитрил (изомер 1, изомер 2), пиридин-4-ил, -ОСН2ССН, -ОС(СН3)2СМ 2-гидроксиэтокси, циклопропилметокси, карбонитрил, 2метилпропанамид, -ОСН(СН3)ССН, 3-гидроксиазетидин-1-ил, ЯНСН2ССН, -СН2ИНССОСН3, СНУНССОМН, -МНСН(СН3)ССН, -ОСН2С2Н5, -ОСН2С(СН3)2, -ОС(СН3)2, 1-гидроксиэтил, ацетил, 2,3дигидроксипропокси, 2-гидроксипропокси, 1-гидрокси-1-метилэтил, этенил, гидроксиметил, 1-гидрокси1-метилбут-3-ин-1-ил, 2-гидроксиэтил, (1К,1§)-2-гидрокси-1-метилэтокси, 2-фторэтокси, 2,2,2трифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, [(1К),(1§)-1-метилпропокси]окси, 2-фтор-1(фторметил)этокси, 2,2-дифторэтенил, (18)-2-фтор-1-метилэтокси, бензилокси;
    К! обозначает 3,4-диметоксибензил, 6-метоксипиридин-3-ил, 4-(бензилокси)-3-метоксибензил, 4[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил, 4-гидрокси-3-метоксибензил;
    в форме основания или кислотно-аддитивной соли.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что когда р равно 2, тогда возможными комбинациями являются либо (ί) два атома К2, одинаковых или разных, либо (ίί) один атом К2 и одна группа К2, либо (ίίί) две группы К2, одинаковые или разные; в форме основания или кислотно-аддитивной соли.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что К2 означает атом или группу, выбираемую из Вг, Ρ, I, нитро, гидрокси, -ОСН2СЯ, пропаннитрила (изомер 1, изомер 2), пиридин-4-ила, -ОСН2ССН, -ОС(СН3)2СЯ, 2-гидроксиэтокси, циклопропилметокси, карбонитрила, 2-метилпропанамида, -ОСН(СН3)ССН, 3-гидроксиазетидин-1-ила, ЯНСН2ССН, -СН2ЯНССОСН3, -СН2ЯНССОЯН2, -ЯНСН(СН3)ССН, -ОСН2С2Н5, -ОСН2С(СН3)2, -ОС(СН3)2, 1-гидроксиэтила, ацетила, 2,3дигидроксипропокси, 2-гидроксипропокси, 1-гидрокси-1-метилэтила, этенила, гидроксиметила, 1гидрокси-1-метилбут-3-ин-1-ила, 2-гидроксиэтила, (1К,1§)-2-гидрокси-1-метилэтокси, 2-фторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, [(1К),(1§)-1-метилпропокси]окси, 2фтор-1-(фторметил)этокси, 2,2-дифторэтенила, (18)-2-фтор-1-метилэтокси, бензилокси; в форме основания или кислотно-аддитивной соли.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что р равно 2 и две группы и/или два атома К2 выбирают из Вг, Ρ, I, гидрокси, -ОСН2С2Н5, -ОСН2С(СН3)2, -ОС(СН3)2; в форме основания или кислотно-аддитивной соли.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что р равно 2 и две группы и/или атома К2 выбирают из атома фтора и гидрокси, -ОСН2С2Н5, -ОСН2С(СН3)2, -ОС(СН3)2; в форме основания или кислотно-аддитивной соли.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что оно представляет собой одно из следующих соединений:
    соединение №1: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №2: {[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрил;
    соединение №3: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-пиридин-4-ил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорид;
    соединение №4: 3 -[(6-метоксипиридин-3 -ил)метил] -6-пиридин-4-ил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №5: 6-бром-3-[(6-метоксипиридин-3 -ил)метил] -1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №6: 6-бром-3 -(3,4-диметоксибензил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №7: 2-({3-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил}окси)пропаннитрил;
    соединение №8: 2-{[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}пропаннитрил;
    - 45 021765 соединение №9: ({3-[(6-метоксипиридин-3 -ил)метил] -2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1.2.3.4- тетрагидрохиназолин-6-ил}окси)ацетонитрил;
    соединение №10: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №11: {[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрил;
    соединение №12: 2-{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}пропаннитрил;
    соединение №13: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-гидрокси-1-(1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №14: {[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрил;
    соединение №15: 2-{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}пропаннитрил (изомер 1);
    соединение №16: 2-{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}пропаннитрил (изомер 2);
    соединение №17: {[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,4-диоксо1.2.3.4- тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрил (изомер 1);
    соединение №18: {[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрил (изомер 2);
    соединение №19: 2-{[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}пропаннитрил-метан (1:1) (энантиомер 1);
    соединение №20: 2-{[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}пропаннитрил-метан (1:1) (энантиомер 2);
    соединение №21: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(проп-2-ин-1 -илокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №22: 2-{[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}-2-метилпропаннитрил;
    соединение №23: 2-{[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}-2-метилпропанамид;
    соединение №24: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-(2-гидроксиэтоки)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №25: 6-(циклопропилметокси)-3 -(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №26: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-[( 1 -метилпроп-2-ин-1-ил)окси] -1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №27: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №28: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-(проп-2-ин-1 -иламино)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №29: 3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-карбонитрил;
    соединение №30: ^{[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]метил}ацетамид;
    соединение №31: 1-{[3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил] метил} карбамид;
    соединение №3 2: 3-(3,4-диметоксибензил) -6-[(1 -метилпроп-2-ин-1 -ил)окси] -1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион (энантиомер 1);
    соединение №3 3: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-[( 1 -метилпроп-2-ин-1-ил)окси] -1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион (энантиомер 2);
    соединение №34: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-йод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №3 5: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-[( 1 -метилпроп-2-ин-1 -ил)амино]-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №36: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-пропокси-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №37: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2-метилпропокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №3 8: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-( 1 -метилэтокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №3 9: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-( 1 -гидроксиэтил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    - 46 021765 соединение №40: 6-ацетил-3-(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №41: 6-(2,3-дигидроксипропокси)-3 -(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №42: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-(2-гидроксипропокси)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №43: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №44: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-этенил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №45: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(гидроксиметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №46: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-( 1 -гидрокси-1 -метилбут-3 -ин-1-ил)-1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №47: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2-гидроксиэтил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №48: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-[( 1К)-2-гидрокси-1 -метилэтокси] -1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №49: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-этокси-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №50: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-(2-фторэтокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №51: 3-(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-(2,2,2трифторэтокси)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №52: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-[( 18)-2-гидрокси-1-метилэтокси]-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №53: 6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №54: 3 -(3,4-диметоксибензил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №55: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-{[(1К)-1-метилпропил]окси}-1-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №56: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-{ [(18)-1-метилпропил]окси}-1 -(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №57: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №58: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-[( 18)-2-фтор-1 -метилэтокси] -1 -(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №59: 6-(2,2-дифторэтенил)-3-(3,4-диметоксибензил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №60: 3-(3,4-диметоксибензил)-6-(фторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №61: 3-(3,4-диметоксибензил)-7-фтор-6-гидрокси-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №62: 6-(бензилокси)-3 -(3,4-диметоксибензил)-7 -фтор-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №63: 6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-7-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №64: 3-[4-(бензилокси)-3-метоксибензил]-6-[( 1,3-дифторпропан-2-ил)окси]-7-фтор-1 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №65: 3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-6-[(1,3-дифторпропан-2ил)окси]-7-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №66: 3 -(3,4-диметоксибензил)-6-нитро-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №67: 6-амино-3 -(3,4-диметоксибензил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион;
    соединение №68: 6-[( 1,3-дифторпропан-2-ил)окси] -7-фтор-3 -(4-гидрокси-3 -метоксибензил)-1 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион, в форме основания или кислотно-аддитивной соли.
  7. 7. Лекарственное средство для ингибирования фосфодиэстеразы 8 (РЭЕ8) и/или фосфодиэстеразы (РЭЕ7). отличающееся тем, что включает по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-6 или аддитивную соль этого соединения фармацевтически приемлемой кислоты.
    - 47 021765
  8. 8. Фармацевтическая композиция для ингибирования фосфодиэстеразы 8 (ΡΌΕ8) и/или фосфодиэстеразы (ΡΌΕ7), отличающаяся тем, что включает по меньшей мере одно соединение по любому из пп.16 или аддитивную соль этого соединения фармацевтически приемлемой кислоты, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
  9. 9. Применение по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства или для получения лекарственного средства.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного воспалительного или иммуновоспалительного заболевания.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики астмы, обструктивной хронической бронхопневмонии (ί'ΌΡΟ). аллергического ринита, аллергий, болезни Крона, язвенного колита, тяжелой миастении, атопического дерматита, псориаза, обыкновенной красной волчанки, ревматоидного полиартрита, диабета и рассеянного склероза.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики явлений отторжений во время трансплантации и/или иммуновоспалительных реакций после трансплантации, для лечения и/или профилактики некоторых типов раковых заболеваний, таких как остеосаркома и аденосаркома, для лечения и/или профилактики костных заболеваний, таких как остеопения и остеопороз, для лечения и/или профилактики острой почечной недостаточности, для лечения и/или профилактики боли, невропатической боли и висцеральной боли.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного сердечно-сосудистого заболевания и/или для профилактики развития по меньшей мере одного сердечно-сосудистого заболевания.
  14. 14. Применение по п.13, отличающееся тем, что сердечно-сосудистое заболевание выбирают из (ί) коронарных заболеваний, (ίί) заболеваний сердечной мышцы, (ίίί) связанных с сердечными клапанами заболеваний, (ίν) заболеваний перикарда, (ν) связанных с сердечным ритмом заболеваний и заболеваний проводящей системы сердца и (νί) сосудистых заболеваний.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики возникновения инфаркта миокарда, сократительных сердечных дисфункций, являющихся следствием инфаркта миокарда, заболеваний, ассоциированных с повреждениями реперфузии сердечной и/или скелетной мышцы, пульмонарной гипертензии, гепатического фиброза, артериального рестеноза после ангиопластики с или без введения стента, атеросклероза и его осложнений, разрыва бляшки, аневризмы и коронарных заболеваний, сердечной недостаточности, расширенных кардиопатий и миокардитов вирусного и/или бактериального происхождения.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики нарушения(ий), связанного(ных) с центральной нервной системой и/или связанного(ных) с периферической нервной системой.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики психиатрического(их) нарушения(ий) и/или неврологического(их) нарушения(ий).
  18. 18. Применение по п.17, отличающееся тем, что (ί) психиатрическое нарушение выбирают из тревоги, депрессии, нарушений настроения, инсомнии, связанных с бредом нарушений, связанных с навязчивой идеей нарушений, психозов, связанных с шизофренией нарушений, нарушений, связанных с дефицитом внимания и гиперактивностью (ТЭАН) у детей с гиперкинезом, нарушений, связанных с использованием психотропных веществ, в случае злоупотребления веществом и/или зависимости от вещества, включая туда алкогольную зависимость и/или никотиновую зависимость, мигрени, стресса, нарушений, связанных с заболеваниями психосоматического происхождения, приступов паники, эпилепсии, мнезических нарушений, когнитивных нарушений, старческого слабоумия, связанных с болезнью Альцгеймера нарушений, а также нарушений внимания или бдительности, ишемии, связанных с черепномозговыми травмами нарушений, связанных с острыми или хроническими нейродегенеративными заболеваниями нарушений, включая хорею и хорею Гентингтона, и тем, что (ίί) неврологическое нарушение, которое может выражаться в аномалиях движения или моторных нарушениях, ассоциировано с патологией, выбираемой среди дискинезий, болезни Паркинсона, синдрома постэнцефалитического паркинсонизма, допа-чувствительных дистоний, синдрома 8Ъу-Эгадег, синдрома нарушения периодических движений конечностей (ΡΕΜΌ), синдрома периодических движений конечностей во сне (ΡΕΜδ), синдрома Туретта, синдрома беспокойных ног (ΚΕδ).
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики неврологических
    - 48 021765 нарушений, выражающихся в аномалиях движения или моторных нарушениях, ассоциированных с повреждениями спинного мозга.
  20. 20. Соединение формулы отличающееся тем, что К! и А имеют указанные в п.1 значения.
EA201171228A 2009-04-09 2010-04-07 Производные хиназолиндиона, их получение и их различные терапевтические применения EA021765B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0901760A FR2944282B1 (fr) 2009-04-09 2009-04-09 Derives de quinazolinedione, leur preparation et leurs diverses applications therapeutiques
PCT/FR2010/050664 WO2010116088A2 (fr) 2009-04-09 2010-04-07 Dérivés de quinazolinedione, leur préparation et leurs diverses applications thérapeutiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171228A1 EA201171228A1 (ru) 2012-05-30
EA021765B1 true EA021765B1 (ru) 2015-08-31

Family

ID=41226702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171228A EA021765B1 (ru) 2009-04-09 2010-04-07 Производные хиназолиндиона, их получение и их различные терапевтические применения

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8722659B2 (ru)
EP (1) EP2417130A2 (ru)
JP (1) JP5564101B2 (ru)
KR (1) KR20120028872A (ru)
CN (1) CN102459244B (ru)
AR (1) AR076233A1 (ru)
AU (1) AU2010233594B2 (ru)
BR (1) BRPI1014904A2 (ru)
CA (1) CA2758233A1 (ru)
CL (1) CL2011002522A1 (ru)
CO (1) CO6440583A2 (ru)
EA (1) EA021765B1 (ru)
FR (1) FR2944282B1 (ru)
IL (1) IL215609A0 (ru)
MA (1) MA33255B1 (ru)
MX (1) MX2011010639A (ru)
NZ (1) NZ595768A (ru)
SG (2) SG10201401232QA (ru)
TW (1) TW201040148A (ru)
UY (1) UY32556A (ru)
WO (1) WO2010116088A2 (ru)
ZA (1) ZA201107363B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2817071C (en) * 2010-11-08 2018-04-24 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using pde7 inhibitors
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
JP2015521177A (ja) * 2012-05-07 2015-07-27 オメロス コーポレーション Ｐｄｅ７インヒビターを用いる嗜癖および衝動制御障害の処置
ITMI20130646A1 (it) * 2013-04-19 2014-10-20 Univ Bologna Alma Mater Composti chinazolindionici con attività inibente sulle sirtuine
CN106146413B (zh) * 2015-04-03 2019-01-18 中南大学 2,4-(1h,3h)-喹唑啉二酮衍生物及其合成方法和用途
GB201517217D0 (en) * 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517216D0 (en) * 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0638567A1 (en) * 1993-02-18 1995-02-15 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Adenosine incorporation inhibitor
WO1999054284A1 (en) * 1998-04-20 1999-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase
WO2001044228A2 (fr) * 1999-12-14 2001-06-21 Sanofi-Synthelabo Derives de quinazolinedione et phtalimide, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
WO2008133155A1 (ja) * 2007-04-19 2008-11-06 Astellas Pharma Inc. 二環式ヘテロ環化合物
WO2009077680A1 (fr) * 2007-10-03 2009-06-25 Sanofi-Aventis Dérivés de quinazolinedione, leur préparation et leurs applications thérapeutiques

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3879393A (en) 1973-06-18 1975-04-22 Miles Lab Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones
EP0040793B1 (en) 1980-05-22 1985-08-28 Masayuki Ishikawa Novel quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof
US5264437A (en) 1992-03-20 1993-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones
AU2006219643A1 (en) 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of PDE7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
WO2006092692A1 (en) 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
US7846664B2 (en) 2005-12-07 2010-12-07 The Regents Of The University Of California Diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL)
US20080260643A1 (en) 2007-03-27 2008-10-23 Omeros Corporation Use of pde7 inhibitors for the treatment of movement disorders
FR2944206B1 (fr) * 2009-04-09 2012-12-28 Sanofi Aventis Applications therapeutiques dans le domaine cardiovasculaire de derives de quinazolinedione

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0638567A1 (en) * 1993-02-18 1995-02-15 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Adenosine incorporation inhibitor
WO1999054284A1 (en) * 1998-04-20 1999-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase
WO2001044228A2 (fr) * 1999-12-14 2001-06-21 Sanofi-Synthelabo Derives de quinazolinedione et phtalimide, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
WO2008133155A1 (ja) * 2007-04-19 2008-11-06 Astellas Pharma Inc. 二環式ヘテロ環化合物
WO2009077680A1 (fr) * 2007-10-03 2009-06-25 Sanofi-Aventis Dérivés de quinazolinedione, leur préparation et leurs applications thérapeutiques

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LOWE J.A. ET AL.: "Structure-Activity Relationship of Quinazolinedione Inhibitors of Calcium-Independant Phosphodiesterase", 1 January 1991 (1991-01-01), JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US, PAGE(S) 624-628, XP002483510, ISSN: 0022-2623, page 624 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20120115846A1 (en) 2012-05-10
NZ595768A (en) 2012-12-21
AR076233A1 (es) 2011-05-26
FR2944282A1 (fr) 2010-10-15
IL215609A0 (en) 2011-12-29
KR20120028872A (ko) 2012-03-23
EP2417130A2 (fr) 2012-02-15
JP2012523397A (ja) 2012-10-04
BRPI1014904A2 (pt) 2016-04-19
FR2944282B1 (fr) 2013-05-03
AU2010233594A1 (en) 2011-11-03
CN102459244A (zh) 2012-05-16
AU2010233594B2 (en) 2016-07-07
SG175130A1 (en) 2011-11-28
EA201171228A1 (ru) 2012-05-30
SG10201401232QA (en) 2014-08-28
CL2011002522A1 (es) 2012-02-17
CN102459244B (zh) 2015-07-08
MX2011010639A (es) 2012-01-19
ZA201107363B (en) 2012-12-27
UY32556A (es) 2010-11-30
MA33255B1 (fr) 2012-05-02
WO2010116088A2 (fr) 2010-10-14
JP5564101B2 (ja) 2014-07-30
CA2758233A1 (fr) 2010-10-14
CO6440583A2 (es) 2012-05-15
WO2010116088A3 (fr) 2010-12-16
TW201040148A (en) 2010-11-16
US8722659B2 (en) 2014-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6790040B2 (ja) Ｆａｓｎを阻害するための新規化合物および組成物
AU2016215033B2 (en) (9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pyrido-[2,1-a]isoquinolin-2-yl]methanol and compounds, compositions and methods relating thereto
EP2139892B1 (en) Substituted pyrimidodiazepines useful as plk1 inhibitors
EA021765B1 (ru) Производные хиназолиндиона, их получение и их различные терапевтические применения
CA2701150C (fr) Derives de quinazolinedione, leur preparation et leurs applications therapeutiques
EP3544972B1 (en) Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
EP2411009B1 (fr) Applications thérapeutiques de dérivés de quinazolinedione
EA014918B1 (ru) Замещенные бициклические пиримидоновые производные
EP3782993A1 (en) Selective jak2 inhibitor and application thereof
EP3402796B1 (en) 6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrido[2,3-d]azepine dopamine d3 ligands
EP3842431B1 (en) [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine compound as jak inhibitor and application thereof
TW201713629A (zh) 新穎苯并咪唑化合物及其醫藥用途
RU2695524C2 (ru) Производные 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-она и 2,3-дигидроизоиндол-1-oha, полезные в качестве ингибитора альдостеронсинтазы
EP3653622B1 (en) Aminopyrimidine compound and composition comprising same and use thereof
EP4105214A1 (en) Use of jak inhibitors in preparation of drugs for treating jak kinase-related diseases
EP3101020A1 (en) Deuterated quinazolinone compound and pharmaceutical composition comprising same
CN113880804A (zh) 新型苯并咪唑化合物
EP3027607B1 (en) Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
US20240059677A1 (en) Substituted pyrimidine derivatives as nicotinic acetylcholinesterase receptor alpha 6 modulator
JP2016523982A (ja) ロイコトリエン生成の阻害剤
EP4159731A1 (en) New pyrazine compound
WO2022228509A1 (zh) 吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法和用途
WO2009037302A1 (en) 5-substituted-1, 4-benz0diazepines as phosphodiesterase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU