JP2012523397A - キナゾリンジオン誘導体、その調製およびその様々な治療上の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
・nは、値0、1または2を表し;
・R2は、以下から選択される原子または基を表し:
・水素原子、
・ハロゲン原子、
・シアノ基、
・ニトロ基、
・アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基、
・官能基−NH2で、1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、アルケニル基、基−NHC(O)Rbで、および/または基−NHC(O)−NRbRc(RbおよびRcは、下で定義する。)で場合により置換されている、基(C1−C6)アルキル、
・基−ORa(Raは、下で定義する。)、
・基NRbRc(RbおよびRcは、下で定義する。)、
・基C(O)(C1−C6)アルキル、
・アルケニル基またはアルキニル基(前記基は、少なくとも1つのヒドロキシルでまたは少なくとも1つのハロゲン原子で場合により置換されている。)、
・基アルキル−S−、
・アルキル−S(O)−、および
・アルキル−S(O)2−;
・pは、値1、2または3を表し、pが2または3に等しいときには、原子R2または基R2は、それぞれ、同一であるまたは異なることがあり;
・R1は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基を表し、前記基は、(i)原子R3もしくは基R3で、または(ii)2つもしくは3つの原子および/もしくは基R3で場合により置換されており、前記原子または基R3は、それぞれ、同一でありまたは異なり、
R3は、以下を表し
■水素原子、
■ハロゲン原子、
■ヒドロキシル基、
■シアノ基、
■基−SCF3、
■ニトロ基、
■1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている、基−S(O)0−2−アルキル、基−S(O)0−2−ヘテロシクロアルキル、基−O−SO2−アリールまたはO−SO2−アリールアルキル;
■アルキル−アミノ−アルキル基またはシクロアルキル−アミノ−アルキル基(前記基は、末端アルキルが場合により置換されている。)、
■場合により置換されているスルホンアミド基、
■アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基(前記基は、単環式または多環式であり、ならびに基(C1−C6)アルキルで、1つ以上のヒドロキシル基で、1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のシアノ基でおよび/または1つ以上の基(C1−C6)アルコキシで、場合により置換されている。)、
■基(C1−C6)アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキル基、
■以下で場合により置換されている基(C1−C6)アルキル:
−1つ以上のハロゲン原子、
−1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上の基(C1−C6)アルコキシで、1つ以上の基(C1−C6)アルキルで、1つ以上のシアノ基でおよび/もしくは1つ以上のヒドロキシル基で置換されていることがある、アリールもしくはアリールアルキル基、
−ヘテロアリール基、
−アリールもしくはアリールアルキル基(この基自体、1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている。)で置換されていることがある、1つ以上のヒドロキシル基、または
−基CO(O)Raでもしくは基(C1−C6)アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキル基(Raは、下で定義する。)、
■基−C(O)NRbRc(RbおよびRcは、下で定義する。)、
■基−C(O)ORc、または基−O−C(O)ORc(Rcは、下で定義する。)、
■以下で場合により置換されている、基(C1−C6)アルコキシ:
−アミノ−アルキル基、アミノ−シクロアルキル基、
−シクロアルキル基、
−ヘテロシクロアルキル基、
−単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
−1つ以上のヒドロキシル基、
−1つ以上のハロゲン原子、
−基(C1−C6)アルコキシ、
−基−C(O)ORc(Rcは、下で定義する。)、
−基−C(O)NRbRc(RbおよびRcは、下で定義する。)、および/または
−アリールもしくはアリールアルキル基(この基自体、少なくとも1つの原子および/または少なくとも1つの基で場合により置換されており、前記原子および基は、ハロゲン原子、シアノ基、基(C1−C6)アルコキシ、−O−ハロアルキル基およびハロアルキル基から選択される。)、
■基−O−シクロアルキル、−O−アリールもしくは−O−アリールアルキル、または基−O−ヘテロシクロアルキル(前記基は、以下で場合により置換されている:
−アリールもしくはアリールアルキル基(この基自体、1つ以上のハロゲン原子で、もしくは基(C1−C6)アルキルで、場合により置換されている。)、
−1つ以上のハロゲン原子、および/または
−基(C1−C6)アルキル(この基自体、アリールもしくはアリールアルキル基で置換されている。)。)、
■基−NH−CO−NH−アリール、基−NH−CO−NH−アリールアルキル、基−NH−CO−NH−ヘテロアリール、または基−NH−CO−NH−(C1−C6)アルキル(前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアルキルは、少なくとも1つの原子および/または少なくとも1つの基で場合により置換されており、前記原子および基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基および基(C1−C6)アルコキシから選択される。)、
■基−N−(C1−C6)アルキル(前記基(C1−C6)アルキルは、少なくとも1つのハロゲン原子でおよび/または少なくとも1つの基SO2で場合により置換されている少なくとも1つのアリールまたはアリールアルキル基で、場合により置換されている。)、または
■基−NH−C(O)−アリール、基−NH−C(O)−アラルキルまたは基−NH−C(O)−ヘテロアリール(前記基は、少なくとも1つのハロゲン原子で場合により置換されている。);
・Raは、以下を表し:
○水素原子、
○基(C1−C6)アルキルまたは基(C1−C6)シクロアルキル(前記基は、1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のヒドロキシル基で、アリールもしくはアリールアルキル基で、1つ以上のシアノ基でおよび/または基−C(O)NRbRc、(RbおよびRcは、下で定義する。)で場合により置換されている。)、
○基(C2−C6)アルキニル、
○アリールまたはアリールアルキル基;
・Rbは、以下を表し:
○水素原子、
○1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のヒドロキシル、シアノ、アミノ、ヘテロシクロアルキルもしくは(C1−C6)アルコキシ基で、または1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基で、場合により置換されている基(C1−C6)アルキル、
○基(C3−C6)シクロアルキル、
○基(C2−C6)アルケニルまたはアルキニル、
○基(C1−C6)アルコキシ、
○1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されているアリールまたはアリールアルキル基;
・Rcは、水素原子、または1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている基(C1−C6)アルキルを表し;
・前記基−NRbRcにおいて、RbおよびRcは、窒素原子と共に、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成することがある(後述の基は、場合により置換されている。)。)
1つの実施形態によると、塩基のまたは酸付加塩の形態での、本発明による化合物は、nが1に等しいことを特徴とする。
・ハロゲン原子、
・水素原子、
・ニトロ基、
・シアノ基、
・アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基、
・官能基−NH2で、1つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、1つ以上のハロゲン原子で、基−NHC(O)Rb(この場合のRbは、基(C1−C6)アルキルで場合により置換されている。)で、基−NHC(O)−NRbRc(この場合のRbおよびRcは、水素原子である。)で、および/またはアルケニル基で場合により置換されている、基(C1−C6)アルキル、
・基−ORa(Raは、以下から選択される:
○水素原子、
○1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のヒドロキシル基で、アリールもしくはアリールアルキル基で、1つ以上のシアノ基でおよび/または基−C(O)NRbRcで場合により置換されている基(C1−C6)アルキル、
○基(C1−C6)シクロアルキル、
○基(C2−C6)アルキニル、
○アリール基、
○アリールアルキル基。)、
・基NRbRc(Rbは、水素原子、および基(C2−C6)アルキニルで場合により置換されている基(C1−C6)アルキルから選択されならびにRcは水素原子である、またはRbおよびRcは、窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。)、
・基C(O)(C1−C6)アルキル、ならびに
・少なくとも1つのハロゲン原子で場合により置換されているアルケニル基。
・臭素、フッ素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子、
・水素原子、
・ニトロ基、
・シアノ基、
・フェニルおよびピリジルから選択される、アリールまたはヘテロアリール基、
・官能基−NH2で、1つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、1つ以上のフッ素原子で、基−NHC(O)Rb(この場合のRbは、基(C1−C6)アルキルで場合により置換されている。)で、基−NHC(O)−NRbRc(この場合のRbおよびRcは、水素原子である。)で、および/またはアルケニル基で場合により置換されている、基(C1−C6)アルキル、
・基−ORa(Raは、以下から選択される:
○水素原子、
○1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のフッ素原子で、1つ以上のヒドロキシル基で、ベンジルもしくはフェニル基で、1つ以上のシアノ基でおよび/または基−C(O)NRbRc(RbおよびRcは、水素原子である。)で場合により置換されている基(C1−C6)アルキル、
○基(C1−C6)シクロアルキル、
○基(C2−C6)アルキニル、
○ベンジル。)、
・基NRbRc(Rbは、水素原子、および基(C2−C6)アルキニルで場合により置換されている基(C1−C6)アルキルから選択されならびにRcは水素原子であり、またはRbおよびRcは、窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。)、
・基C(O)(C1−C6)アルキル、ならびに
・少なくとも1つのフッ素原子で場合により置換されているアルケニル基。
・ハロゲン原子、および
・基−ORa(Raは、以下から選択される:
○水素原子、および
○1つ以上のハロゲン原子でまたはアリール基で場合により置換されている基(C1−C6)アルキル。)。
・フッ素原子、および
・基−ORa(Raは、以下から選択される:
○水素原子、および
○1つ以上のフッ素原子またはフェニル基で場合により置換されている基(C1−C6)アルキル。)。
○2つの同一のもしくは異なる原子R3、
○または原子R3と基R3、
○または2つの同一のもしくは異なる基R3
R3は、ヒドロキシルおよび(C1−C6)アルコキシ基から選択され、前記基(C1−C6)アルコキシは、アリールまたはアリールアルキル基で場合により置換されており、前記アリールまたはアリールアルキル基は、この基自体、少なくとも1つのハロゲン原子で場合により置換されている。
○2つの同一のもしくは異なる原子R3、
○または原子R3と基R3、
○または2つの同一のもしくは異なる基R3
R3は、ヒドロキシル及び(C1−C6)アルコキシ基から選択され、前記基(C1−C6)アルコキシは、ベンジル基で場合により置換されており、前記ベンジル基は、この基自体、少なくとも1つの塩素原子で場合により置換されている。
−化合物1:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン;
−化合物2:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル;
−化合物3:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ピリジン−4−イル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン・塩酸塩;
−化合物4:3−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−6−ピリジン−4−イル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン;
−化合物5:6−ブロモ−3−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン;
−化合物6:6−ブロモ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物7:2−({3−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル}オキシ)プロパンニトリル
−化合物8:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリル
−化合物9:({3−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル}オキシ)アセトニトリル
−化合物10:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物11:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル
−化合物12:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリル
−化合物13:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物14:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル
−化合物15:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリル(異性体1)
−化合物16:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリル(異性体2)
−化合物17:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル(異性体1)
−化合物18:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル(異性体2)
−化合物19:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリルメタン(1:1)(エナンチオマー1)
−化合物20:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリルメタン(1:1)(エナンチオマー2)
−化合物21:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(プロプ−2−イン−1−イルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物22:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}−2−メチルプロパンニトリル
−化合物23:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}−2−メチルプロパンアミド
−化合物24:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物25:6−(シクロプロピルメトキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物26:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1−メチルプロプ−2−イン−1−イル)オキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物27:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物28:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(プロプ−2−イン−1−イルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物29:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボニトリル
−化合物30:N−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]メチル}アセトアミド
−化合物31:1−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]メチル}尿素
−化合物32:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1−メチルプロプ−2−イン−1−イル)オキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(エナンチオマー1)
−化合物33:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1−メチルプロプ−2−イン−1−イル)オキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(エナンチオマー2)
−化合物34:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物35:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1−メチルプロプ−2−イン−1−イル)アミノ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物36:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−プロポキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物37:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−メチルプロポキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物38:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−メチルエトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物39:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物40:6−アセチル−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物41:6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物42:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物43:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物44:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−エテニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物45:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(ヒドロキシメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物46:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルブト−3−イン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物47:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物48:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物49:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−エトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物50:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−フルオロエトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物51:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物52:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物53:6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物54:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物55:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物56:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物57:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物58:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物59:6−(2,2−ジフルオロエテニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物60:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(フルオロメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物61:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物62:6−(ベンジルオキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物63:6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物64:3−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−6−[(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)オキシ]−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物65:3−{4−[(3,4−ジクロロベンジル)オキシ]−3−メトキシベンジル}−6−[(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)オキシ]−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物66:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物67:6−アミノ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物68:6−[(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)オキシ]−7−フルオロ−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン。
・(C1−C6)において、数字で表す添え字は、この添え字が定義する基に存在する可能な炭素原子数を決定する。従って、例えば、(C1−C6)アルキルは、1つから6つの炭素原子を含有することがある、前に定義したとおりの基を表す;
・用語「アルキル」は、線状または分岐、飽和脂肪族基、例えば、炭素原子数1から6の線状のまたは分岐した炭素に基づく鎖、とりわけメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはペンチルを意味し;アルキル基が、定義の中で示されているとおりに1つ以上のハロゲン原子でまたは1つ以上の基で置換されているとき、これらの置換を同じ炭素原子が担うことがあり、および/または異なる炭素原子が担うことがある;
・アルキニル基は、例えば1つまたは2つのアセチレン性不飽和を含む、線状または分岐、一不飽和または多不飽和脂肪族基を意味する。例えば、C2−C6アルキニル基は、エチニル、プロピニルなどを表すことがある;
・アルケニル基は、例えば1つまたは2つのエチレン性不飽和を含む、線状または分岐、一不飽和または多不飽和脂肪酸基を意味する。例えば、C2−C6アルケニルは、エテニル、プロペピニル、ブテニルなどを表すことがある;
・用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、飽和、線状または分岐脂肪族鎖を含有する基−O−アルキルを意味する。従って、例として、(C1−C6)アルコキシは、基−O−(C1−C6)アルキル(前記基(C1−C6)アルキルは前に定義した。)を表す;
・用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する;
・用語「ヘテロシクロアルキル」は、3から8個の原子を含み、および少なくとも1つのヘテロ原子、例えば窒素、硫黄もしくは酸素、または幾つかの同一のもしくは異なるヘテロ原子を含む、場合により置換されている飽和環を意味する。例えば、ヘテロシクロアルキルは、単環式ヘテロシクロアルキル、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペラジン、アゼピンなど、であることがある;
・用語「シクロアルキル」は、好ましくは3から8個の炭素原子を含有する、炭素に基づく環であって、飽和されているおよび場合により置換されている環を意味する。例として、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基に言及することができる;
・用語「アリール」は、6個と10個の間の炭素原子を含有する環式芳香族基を意味する。言及することができるアリール基の例は、フェニルおよびナフチルである;
・アリールアルキル基:上で定義したとおりの少なくとも1つのアルキル基で置換されている、上で定義したとおりのアリール基。有利には、これらは、−アルキレン−アリールラジカルである。言及することができる例は、ベンジル、即ちラジカル−CH2−Ph、である;
・用語「ヘテロアリール」は、1個以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含み、およびことによると単環式または多環式(即ち、2から5個の環を含む。)である、芳香族系を意味する。前記系が多環式であるとき、環の少なくとも1つは芳香族である。窒素原子は、N−オキシドの形態であることがある。
・トリフルオロメチルチオ基は、式−S−CF3によって定義される、
・用語「フェノキシ基」および「ベンジルオキシ基」は、それぞれ、C6H5−O−およびC6H5−CH2−O−を意味する(この場合の基C6H5は、略記Phによって表されることもある。)。
後続の手順および実施例は、本発明による一定の化合物の調製を説明するものである。これらの手順および実施例は、限定的なものではなく、本発明の単なる例証に役立つものに過ぎない。
−質量スペクトルは、Platform LCZタイプ(Waters)のまたはZQ 4000タイプ(Waters)の四重極分光計をポジティブ・エレクトロスプレーイオン化モードで用いて獲得する;
−NMR(核磁気共鳴)スペクトルは、300Kの温度でフーリエ変換分光計(Bruker)を用いて獲得する(交換可能なプロトンは記録しない。);
−S=一重線;
−d=二重線;
−m=多重線;
−br=広幅シグナル;
−t=三重線;
−q=四重線;
−DMSO−d6=重水素化ジメチルスルホキシド;
−CDCl3=重水素化クロロホルム。
ACN:アセトニトリル
EtOAc:酢酸エチル
AcOH:酢酸
DAST:(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCM:ジクロロメタン
DCE:1,2−ジクロロエタン
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA:ジイソプロピルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
PE:石油エーテル
Et2O:ジエチルエーテル
EtOH:エタノール
HBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
IBCF:クロロギ酸イソブチル
MeOH:メタノール
NaBH(OAc)3:トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
RT:室温
min:分
THF:テトラヒドロフラン
NEt3:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
6−ブロモ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
5−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)安息香酸
5−ブロモ−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ベンズアミド
6−ブロモ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−ヨード−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ベンズアミド
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリルの合成
5−(ベンジルオキシ)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルアミノ)ベンズアミド
6−(ベンジルオキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル
6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
5−(ベンジルオキシ)−4−フルオロ−2−ニトロ安息香酸エチル
2−アミノ−5−(ベンジルオキシ)−4−フルオロ安息香酸エチル
5−(ベンジルオキシ)−4−フルオロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)安息香酸エチル
5−(ベンジルオキシ)−4−フルオロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)安息香酸
5−(ベンジルオキシ)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ベンズアミド
6−(ベンジルオキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−フルオロエトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(プロプ−2−イン−1−イルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
5−ニトロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)安息香酸
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−ニトロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ベンズアミド
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
6−アミノ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(プロプ−2−イン−1−イルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
6−アセチル−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルブト−3−イン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[1−ヒドロキシ−1−メチル−4−(トリメチルシリル)ブト−3−イン−1−イル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルl)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルブト−3−イン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
6−[3−(ベンジルオキシ)アゼチジン−1−イル]−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ピリジン−4−イル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン・塩酸塩の合成
N−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]メチル}アセトアミドの合成
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボニトリル
6−(アミノメチル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
N−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]メチル}アセトアミド
1−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]メチル}尿素の合成
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(フルオロメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−エテニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボアルデヒド
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(ヒドロキシメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(フルオロメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
6−(2,2−ジフルオロエテニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリルの合成
6−(ベンジルオキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル
{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリルの合成
6−(ベンジルオキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−6−ヒドロキシキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル
酵素反応を停止させた後、ポリエチレンイミン(PEI)セルロースでの薄層クロマトグラフィーにより放射性5’−AMP(酵素反応の生成物)から放射性cAMPを(PDE7の基質)分離することに基づく酵素試験により、PDE7を阻害する式(I)の化合物の能力を測定する。5’−AMPは、PEIセルロースから定量的に抽出されるので、液体シンチレーションカウンターを使用してこの放射能を測定する。
[3H]−cAMP(NET 275;25から40 Ci/mmol)は、Perkin−Elmer(NEN Life Sciences、米国、ボストン)から購入し、ロリプラムは、Sigma(米国、ミズーリ州、セントルイス)から購入し、および薄層クロマトグラフィー用のプラスチックポリエチレンイミンセルロースFシートは、Merck(ドイツ、ダルムシュタット)から購入した。すべての他の製品は、市販のものである。
BloomおよびBeavoが記載したもの(Proc.Natl Acad.Sci.USA,(1996)93,14188−14192)に類似した方法に従うことにより、細胞系HUT−78からヒトPDE7を軽度に精製した。得られた酵素製剤を、20mMのTris−HCl(pH7.0)と5mMのMgCl2と、4mMのEDTAと、1mMのジチオトレイトールと、20%グリセロールとを含有するバッファー中、−80℃で保管する。前記軽度精製PDE7は、PDE4を不純物として含むので、酵素試験ではPDE4活性を完全に阻害するために10μmのロリプラム(選択的PDE4阻害剤)を含める必要がある。下で説明する放射化学試験を用いて測定した、cAMPに対するPDE7のミカエリス定数(Km)は、21nMである。
PDE7阻害剤として試験すべき式(I)の化合物を、DMSOに溶解して10mMの濃度にする。次に、これらの溶液をDMSOで系列希釈して、所望の濃度の溶液を得る。次に、これらの溶液を試験バッファーで20倍希釈して、5%DMSOを含有する溶液を得る。酵素試験の際、最終的にこれらの溶液を5倍希釈する。
40mMのTris−HCl(pH7.5)、15mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.5mg/mLのウシ血清アルブミン、0.25μCiの[3H]−cAMP(60nMと100nMの間のcAMP濃度に相当する。)、10μMのロリプラムおよびPDE7が入っている1.5mLエッペンドルフ管において100μLの最終容積で試験を行う。PDE7阻害剤として試験する化合物が不在の状態(対照サンプル)でまたは存在する状態(被験サンプル)で試験を行う。この試験におけるDMSOの最終濃度は、2%である。酵素を添加することにより反応を開始させ、サンプルを30分間、室温で維持する。10%から15%の転化率を得るように酵素希釈を調整する。共栓エッペンドルフ管を100℃の油浴に3分間、浸漬させることにより、酵素反応を停止させる。ブランク(酵素添加後直ちに反応停止させたもの)を各実験に含める。その後、サンプルを10000×gで1分間、遠心分離し、上清の10μLアリコート部分を、10μgのcAMPおよび10μgの5’−AMPが予め置かれているPEIセルロースシートの下端から2cmに置く。泳動および5’−AMPを含有するPEIセルロースストリップのその後の切断を助長するために、1mm幅にわたってスパチュラでセルロースをこすり落とすことにより、プレートごとに18の泳動路(1cm幅)に区切る。上昇クロマトグラフィーにより水中LiClの0.30M溶液でプレートをこれらの全長にわたって展開させる。5’−AMP(Rf=0.20)およびcAMP(Rf=0.47)を254nmのUV線下で可視化する。5’−AMPを含有するPEIセルロースバンドを切り出し、水中の16Mのギ酸および2Mのギ酸アンモニウムを含有する2mLの溶液でヌクレオチドをカウンティングフラスコ(counting flasks)に定量的に抽出する。10mLのシンチレーション液(Perkin−Elmer/WallacからのOptiPhase HiSafe 3)を添加した後、液体シンチレーションカウンター(Perkin−Elmer/Wallac model 1414)を使用して放射能をカウントする。各試験を二重反復で行う。酵素反応により形成された5’−AMPに特異的に随伴する放射能を、対照の(または処理サンプルの)平均値からブランクの平均値を引くことによって得る。
非限定的例示的実施例として、以下のPDE7阻害剤キナゾリンジオンについてのIC50値を下の表2に示す。これらの実施例では、cAMPに対する酵素のKmの値の約4倍に等しいcAMP濃度でIC50値を測定した。
PDE7について説明したものと同等の酵素試験を用いると、化合物64は、0.1μMでPDE8を59%阻害する。
−統合失調症に関連づけられる障害を治療または予防するための、特に、(i)陽性もしくは陰性症状の予防および/もしくは治療におけるならびに/または(ii)記憶欠陥の予防および/もしくは治療における;
−パーキンソン病に関連づけられる障害を治療または予防するための、特に(i)運動障害、うつ病および/もしくは認知障害の対症治療および/もしくは予防における、ならびに/または(ii)この基礎治療(神経保護的なもの)における;ならびに/または
−アルツハイマー病に関する障害を治療または予防するための、特に、(i)認知障害および/もしくは行動障害(攻撃性、うつ病)の対症予防および/もしくは治療におけるならびに/または(ii)この基礎治療(神経保護的なもの)における、
薬物としてまたは薬物の製造のために使用することができる。
本発明による式(I)の化合物50.0mg
マンニトール223.75mg
クロスカルメロースナトリウム6.0mg
コーンスターチ15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2.25mg
ステアリン酸マグネシウム3.0mg
剤形次第で1個体あたり0.5mgから800mg、およびさらに特に0.5mgから200mg、の活性成分の1日あたりの投与量を可能にするように、前記単位形を投与する。
Claims (30)
- 下記一般式(I)の化合物:
・nは、値0、1または2を表し;
・R2は、以下から選択される原子または基を表し:
・水素原子、
・ハロゲン原子、
・シアノ基、
・ニトロ基、
・アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基、
・官能基−NH2で、1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、アルケニル基、基−NHC(O)Rbで、および/または基−NHC(O)−NRbRc(RbおよびRcは下で定義する。)で場合により置換されている、基(C1−C6)アルキル、
・基−ORa(Raは、下で定義する。)、
・基NRbRc(RbおよびRcは、下で定義する。)、
・基C(O)(C1−C6)アルキル、
・アルケニル基またはアルキニル基(前記基は、少なくとも1つのヒドロキシルでまたは少なくとも1つのハロゲン原子で場合により置換されている。)、
・基アルキル−S−、
・アルキル−S(O)−、および
・アルキル−S(O)2−;
・pは、値1、2または3を表し、pが2または3に等しいときには、原子R2または基R2は、それぞれ、同一であるまたは異なることがあり;
・R1は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基を表し、前記基は、(i)原子R3もしくは基R3で、または(ii)2つもしくは3つの原子および/もしくは基R3で場合により置換されており、前記原子または基R3は、それぞれ、同一でありまたは異なり、
R3は、以下を表し:
■水素原子、
■ハロゲン原子、
■ヒドロキシル基、
■シアノ基、
■基−SCF3、
■ニトロ基、
■1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている、基−S(O)0−2−アルキル、基−S(O)0−2−ヘテロシクロアルキル、基−O−SO2−アリールまたはO−SO2−アリールアルキル;
■アルキル−アミノ−アルキル基またはシクロアルキル−アミノ−アルキル基(前記基は、末端アルキルが場合により置換されている。)、
■場合により置換されているスルホンアミド基、
■アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基(前記基は、単環式または多環式であり、ならびに基(C1−C6)アルキルで、1つ以上のヒドロキシル基で、1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のシアノ基でおよび/または1つ以上の基(C1−C6)アルコキシで、場合により置換されている。)、
■基(C1−C6)アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキル基、
■以下で場合により置換されている基(C1−C6)アルキル:
−1つ以上のハロゲン原子、
−1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上の基(C1−C6)アルコキシで、1つ以上の基(C1−C6)アルキルで、1つ以上のシアノ基でおよび/もしくは1つ以上のヒドロキシル基で置換されていることがある、アリールもしくはアリールアルキル基、
−ヘテロアリール基、
−アリールもしくはアリールアルキル基(この基自体、1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている。)で置換されていることがある、1つ以上のヒドロキシル基、または
−基CO(O)Raでもしくは基(C1−C6)アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキル基(Raは、下で定義する。)、
■基−C(O)NRbRc(RbおよびRcは、下で定義する。)、
■基−C(O)ORc、または基−O−C(O)ORc(Rcは、下で定義する。)、
■以下で場合により置換されている、基(C1−C6)アルコキシ
−アミノ−アルキル基、アミノ−シクロアルキル基、
−シクロアルキル基、
−ヘテロシクロアルキル基、
−単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
−1つ以上のヒドロキシル基、
−1つ以上のハロゲン原子、
−基(C1−C6)アルコキシ、
−基−C(O)ORc(Rcは、下で定義する。)、
−基−C(O)NRbRc(RbおよびRcは、下で定義する。)、および/または
−アリールもしくはアリールアルキル基(この基自体、少なくとも1つの原子および/または基で場合により置換されており、前記原子および基は、ハロゲン原子、シアノ基、基(C1−C6)アルコキシ、−O−ハロアルキル基およびハロアルキル基から選択される。)、
■基−O−シクロアルキル、−O−アリールもしくは−O−アリールアルキル、または基−O−ヘテロシクロアルキル(前記基は、以下で場合により置換されている:
−アリールもしくはアリールアルキル基(この基自体、1つ以上のハロゲン原子で、もしくは基(C1−C6)アルキルで場合により置換されている。)、
−1つ以上のハロゲン原子、および/または
−基(C1−C6)アルキル(この基自体、アリールもしくはアリールアルキル基で置換されている。)。)、
■基−NH−CO−NH−アリール、基−NH−CO−NH−アリールアルキル、基−NH−CO−NH−ヘテロアリール、または基−NH−CO−NH−(C1−C6)アルキル(前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアルキルは、少なくとも1つの原子および/または少なくとも1つの基で場合により置換されており、前記原子および基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基および基(C1−C6)アルコキシから選択される。)、
■基−N−(C1−C6)アルキル(前記基(C1−C6)アルキルは、少なくとも1つのハロゲン原子でおよび/または少なくとも1つの基SO2で場合により置換されている少なくとも1つのアリールまたはアリールアルキル基で、場合により置換されている。)、または
■基−NH−C(O)−アリール、基−NH−C(O)−アラルキルまたは基−NH−C(O)−ヘテロアリール(前記基は、少なくとも1つのハロゲン原子で場合により置換されている。);
・Raは、以下を表し:
○水素原子、
○基(C1−C6)アルキルまたは基(C1−C6)シクロアルキル(前記基は、1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のヒドロキシル基で、アリールもしくはアリールアルキル基で、1つ以上のシアノ基でおよび/または基−C(O)NRbRc、(RbおよびRcは、下で定義する。)で場合により置換されている。)、
○基(C2−C6)アルキニル、
○アリールまたはアリールアルキル基;
・Rbは、以下を表し:
○水素原子、
○1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のヒドロキシル、シアノ、アミノ、ヘテロシクロアルキルもしくは(C1−C6)アルコキシ基で、または1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基で、場合により置換されている基(C1−C6)アルキル、
○基(C3−C6)シクロアルキル、
○基(C2−C6)アルケニル)またはアルキニル、
○基(C1−C6)アルコキシ、
○1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されているアリールまたはアリールアルキル基;
・Rcは、水素原子、または1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている基(C1−C6)アルキルを表し;
・前記基−NRbRcにおいて、RbおよびRcは、窒素原子と共に、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成することがある(後述の基は、場合により置換されている。)。)塩基のまたは酸付加塩の形態。 - nが1に等しいことを特徴とする、塩のまたは酸付加塩の形態での、請求項1に記載の化合物。
- pが、値1または2を表す(pが2に等しいときには、可能な組み合わせが、(i)2つの同一のもしくは異なる原子R2、または(ii)原子2と基R2、または(iii)2つの同一のもしくは異なる基R2のいずれかであると解される)ことを特徴とする、塩のまたは酸付加塩の形態での、請求項1から2のいずれかに記載の化合物。
- R2が、以下から選択される原子または基を表すことを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物:
・ハロゲン原子、
・水素原子、
・ニトロ基、
・シアノ基、
・アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基、
・官能基−NH2で、1つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、1つ以上のハロゲン原子で、基−NHC(O)Rb(この場合のRbは、基(C1−C6)アルキルで場合により置換されている。)で、基−NHC(O)−NRbRc(この場合のRbおよびRcは、水素原子である。)で、および/またはアルケニル基で場合により置換されている、基(C1−C6)アルキル、
・基−ORa(Raは、以下から選択される:
○水素原子、
○1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のヒドロキシル基で、アリールもしくはアリールアルキル基で、1つ以上のシアノ基でおよび/または基−C(O)NRbRcで場合により置換されている基(C1−C6)アルキル、
○基(C1−C6)シクロアルキル、
○基(C2−C6)アルキニル、
○アリール基、
○アリールアルキル基。)、
・基NRbRc(Rbは、水素原子、および基(C2−C6)アルキニルで場合により置換されている基(C1−C6)アルキルから選択されならびにRcは水素原子である、またはRbおよびRcは、窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。)、
・基C(O)(C1−C6)アルキル、ならびに
・少なくとも1つのハロゲン原子で場合により置換されているアルケニル基。 - R2が、以下から選択される原子または基を表すことを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物:
・臭素、フッ素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子、
・水素原子、
・ニトロ基、
・シアノ基、
・フェニルおよびピリジルから選択される、アリールまたはヘテロアリール基、
・官能基−NH2で、1つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、1つ以上のフッ素原子で、基−NHC(O)Rb(この場合のRbは、基(C1−C6)アルキルで場合により置換されている。)で、基−NHC(O)−NRbRc(この場合のRbおよびRcは、水素原子である。)で、および/またはアルケニル基で場合により置換されている、基(C1−C6)アルキル、
・基−ORa(Raは、以下から選択される:
○水素原子、
○1つ以上のハロゲン原子で、1つ以上のフッ素原子で、1つ以上のヒドロキシル基で、ベンジルもしくはフェニル基で、1つ以上のシアノ基でおよび/または基−C(O)NRbRc(RbおよびRcは、水素原子である。)で場合により置換されている基(C1−C6)アルキル、
○基(C1−C6)シクロアルキル、
○基(C2−C6)アルキニル、
○ベンジル。)、
・基NRbRc(Rbは、水素原子、および基(C2−C6)アルキニルで場合により置換されている基(C1−C6)アルキルから選択されならびにRcは水素原子である、またはRbおよびRcは、窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。)、
・基C(O)(C1−C6)アルキル、ならびに
・少なくとも1つのフッ素原子で場合により置換されているアルケニル基。 - pが、2に等しく、ならびに2つの基および/または原子R2が、以下から選択されることを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物:
・ハロゲン原子、および
・基−ORa(Raは、以下から選択される:
○水素原子、および
○1つ以上のハロゲン原子でまたはアリール基で場合により置換されている基(C1−C6)アルキル。)。 - pが、2に等しく、ならびに2つの基および/または原子R2が、以下から選択されることを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物:
・フッ素原子、および
・基−ORa(Raは、以下から選択される:
○水素原子、および
○1つ以上のフッ素原子でまたはフェニル基で場合により置換されている基(C1−C6)アルキル。)。 - R1が、(i)原子R3もしくは基3でまたは(ii)2つの原子および/もしくは基R3(このときの可能な組み合わせは、以下である。)で場合により置換されている、フェニルまたはピリジルであることを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物:
○2つの同一のもしくは異なる原子R3、
○または原子R3と基R3、
○または2つの同一のもしくは異なる基R3
R3は、ヒドロキシル及び(C1−C6)アルコキシ基から選択され、前記基(C1−C6)アルコキシは、アリールまたはアリールアルキル基で場合により置換されており、前記アリールまたはアリールアルキル基が、この基自体、少なくとも1つのハロゲン原子で場合により置換されている。 - R1が、(i)原子R3もしくは基3でまたは(ii)2つの原子および/もしくは基R3(このときの可能な組み合わせは、以下である。)で場合により置換されている、フェニルまたはピリジルであることを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物:
○2つの同一のもしくは異なる原子R3、
○または原子R3と基R3、
○または2つの同一のもしくは異なる基R3
R3は、ヒドロキシル及び(C1−C6)アルコキシ基から選択され、前記基(C1−C6)アルコキシは、ベンジル基で場合により置換されており、前記ベンジル基が、この基自体、少なくとも1つの塩素原子で場合により置換されている。 - 以下であることを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物:
−化合物1:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン;
−化合物2:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル;
−化合物3:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ピリジン−4−イル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン・塩酸塩;
−化合物4:3−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−6−ピリジン−4−イル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン;
−化合物5:6−ブロモ−3−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン;
−化合物6:6−ブロモ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物7:2−({3−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル}オキシ)プロパンニトリル
−化合物8:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリル
−化合物9:({3−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル}オキシ)アセトニトリル
−化合物10:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物11:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル
−化合物12:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリル
−化合物13:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物14:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル
−化合物15:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリル(異性体1)
−化合物16:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリル(異性体2)
−化合物17:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル(異性体1)
−化合物18:{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}アセトニトリル(異性体2)
−化合物19:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリルメタン(1:1)(エナンチオマー1)
−化合物20:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}プロパンニトリルメタン(1:1)(エナンチオマー2)
−化合物21:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(プロプ−2−イン−1−イルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物22:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}−2−メチルプロパンニトリル
−化合物23:2−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]オキシ}−2−メチルプロパンアミド
−化合物24:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物25:6−(シクロプロピルメトキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物26:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1−メチルプロプ−2−イン−1−イル)オキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物27:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物28:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(プロプ−2−イン−1−イルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物29:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−カルボニトリル
−化合物30:N−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]メチル}アセトアミド
−化合物31:1−{[3−(3,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イル]メチル}尿素
−化合物32:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1−メチルプロプ−2−イン−1−イル)オキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(エナンチオマー1)
−化合物33:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1−メチルプロプ−2−イン−1−イル)オキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(エナンチオマー2)
−化合物34:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物35:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1−メチルプロプ−2−イン−1−イル)アミノ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物36:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−プロポキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物37:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−メチルプロポキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物38:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−メチルエトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物39:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物40:6−アセチル−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物41:6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物42:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−ヒドロキシプロポキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物43:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物44:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−エテニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物45:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(ヒドロキシメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物46:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルブト−3−イン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物47:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物48:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物49:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−エトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物50:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(2−フルオロエトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物51:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物52:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物53:6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物54:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物55:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]オキシ}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物56:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物57:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物58:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−[(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物59:6−(2,2−ジフルオロエテニル)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物60:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−(フルオロメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物61:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物62:6−(ベンジルオキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物63:6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物64:3−[4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル]−6−[(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)オキシ]−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物65:3−{4−[(3,4−ジクロロベンジル)オキシ]−3−メトキシベンジル}−6−[(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)オキシ]−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物66:3−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物67:6−アミノ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
−化合物68:6−[(1,3−ジフルオロプロパン−2−イル)オキシ]−7−フルオロ−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、またはこの化合物と医薬的に許容される酸の付加塩を含むことを特徴とする、薬物。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、またはこの化合物と医薬的に許容される酸の付加塩を含み、および少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤も含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 薬物としてのまたは薬物の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 少なくとも1つの炎症性または免疫炎症性疾患を治療および/または予防するための薬物としてのまたは薬物の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、アレルギー、クローン病、潰瘍性大腸炎、重症筋無重力症、アトピー性皮膚炎、乾癬、播種性エリテマトーデス、関節リウマチ、糖尿病および多発性硬化症を治療および/または予防するための薬物としてのまたは薬物の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 移植術後の移植片拒絶反応および/もしくは免疫炎症反応を治療および/もしくは予防するための、一定のタイプの癌、例えば骨肉腫および腺癌、の治療および/もしくは予防における、骨疾患、例えば骨減少症および骨粗しょう症、の治療および/もしくは予防における、急性腎不全の治療および/もしくは予防における、または疼痛、特に神経障害性疼痛および内臓痛、の治療および/または予防における薬物としてのまたは薬物の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 少なくとも心血管疾患を治療および/もしくは予防するためのならびに/または少なくとも心血管疾患の発症を予防するための薬物としてのまたは薬物を調製するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 心血管疾患が、(i)冠疾患、(ii)心筋疾患、(iii)心臓弁膜症、(iv)心膜疾患、(v)心リズム疾患および心臓刺激伝導疾患、ならびに(vi)血管疾患から選択されることを特徴とする、請求項1から17に記載の使用。
- 心筋梗塞、心筋および/または骨格筋の再潅流障害に関連づけられる疾患、肺性高血圧、肝線維症、ステントの挿入を伴うまたは伴わない血管形成術後の動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症およびこの合併症、例えばプラーク破裂、動脈瘤および冠疾患、ウイルスおよび/または細菌起源の心不全、拡張型心筋症および心筋炎の、治療および/または発症の予防のための、薬物としてのまたは薬物の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 中枢神経系に関係づけられる障害および/または末梢神経系に関係づけられる障害を治療および/または予防するための薬物としてのまたは薬物の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 精神障害および/または神経障害を治療および/または予防するための薬物としてのまたは薬物の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- (i)精神障害が、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、強迫性障害、精神病、統合失調症関連障害、多動性児童における注意欠陥多動性障害(ADHD)、向精神物質の使用に関連づけられる障害、とりわけ物質乱用および/または物質依存(アルコール依存および/またはニコチン依存を含む。)のもの、偏頭痛、ストレス、身心症起源の疾患に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、特に老人性認知症、アルツハイマー病に関連した障害、ならびに注意障害もしくは覚醒状態の障害、虚血、脳外傷に関連した障害、および急性もしくは慢性神経変性疾患に関連した障害(舞踏病およびハンチントン舞踏病を含む。)から選択されること、ならびに(ii)運動異常または運動障害によって表され得る神経障害が、ジスキネジー、パーキンソン病、脳炎後パーキンソン症候群、DPA感受性ジストニア、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)、ツーレット症候群、およびレストレスレッグ症候群(RLS)から選択される病態と関係づけられることを特徴とする、請求項1から21に記載の使用。
- 脊髄外傷と関連づけられる、運動異常または運動障害によって表される神経障害を治療および/または予防するための薬物としてのまたは薬物の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
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