JP7029388B2 - 抗がん活性を有するmdm2-p53相互作用のイソインドリノン阻害剤 - Google Patents
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Description
関連出願
Hetは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル、またはそのN-オキシドであり、
R1は、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C2-6アルケニル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシ、C2-4アルキニル、-O0,1-(CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4アルキル、-(CRxRy)v-CON(C1-4アルキル)2、-P(=O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-3~6個の環員を有する複素環式基及び-S(O)d-N(R8)2から選択され、
R2は、水素、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシC1-4アルキル、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u-CO2C1-4アルキル、及び-(CRxRy)u-CONRxRyから選択され、
sは、0及び1から選択され、
R3は、水素または-(A)t-(CRxRy)q-Xであり、
tは、0及び1から選択され、
qは、0、1及び2から選択され、
R3が-(A)t-(CRxRy)q-Xであるとき、(i)s、t及びqのうちの少なくとも1つは0以外であり、(ii)tが0であるとき、sは1であり、かつqは0以外であり、
Aは、C3-6シクロアルキル基または3~6個の環員を有する複素環式基であり、該複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、
Xは、水素、ハロゲン、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4アルキル、-S(O)d-Rx、-C(=O)-C1-4アルキル、-S(O)d-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、及び-C(=O)NRxRyから選択され、
R4及びR5は独立して、ハロゲン、ニトリル、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びハロC1-4アルコキシから選択され、
R6及びR7は独立して、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、-COOC1-6アルキル、-(CH2)j-O-C1-6アルキル、-(CH2)j-O-(ヒドロキシC1-6アルキル)、-C1-6アルキル-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-O-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-NH-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-N(C1-6アルキル)-3~7個の環員を有する複素環式基、-C(=O)NH-3~7個の環員を有する複素環式基、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、-CH2-O-C3-8シクロアルキル、及びC3-8シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、1つ以上のRz基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含むか、
あるいは、該R6及びR7基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、連結してC3-6シクロアルキルまたは3~6個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、該複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、該C3-6シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、1つ以上のRz基によって任意選択で置換され得、
R8及びR9は独立して、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、-(CH2)k-O-(ヒドロキシC1-6アルキル)、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-(CH2)k-CO2C1-6アルキル、-(CH2)k-CO2H、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)j-C3-8シクロアルキル及び-(CH2)j-C3-8シクロアルケニルから選択され、
Rx及びRyは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-COOC1-6アルキル、-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)k-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-e、C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルケニルから選択されるか、
あるいは、該Rx及びRy基は、それらが結合している炭素または窒素原子と一緒に、連結して、任意選択で3~5個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合され得るC3-6シクロアルキルまたは3~6個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、
あるいは、炭素原子上にあるとき、Rx及びRy基は一緒に連結して、=CH2基を形成することができ、
Rzは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、=O、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6アルキル、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、-C(=O)C1-4アルキルによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、-C(=O)OC1-4アルキルによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-eによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、3~6個の環員を有する-C(=O)ヘテロシクリル基、C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルケニルから選択され、R7がピリジンである場合、Rzは-NH2以外(other then)であり、
a、j、d、e、n、r及びpは独立して、0、1及び2から選択され、
k及びmは独立して、1及び2から選択され、
uは、0、1、2及び3から選択され、
v及びwは独立して、0及び1から選択される、化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
Hetは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル、またはそのN-オキシドであり、
R1は、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C2-6アルケニル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシ、C2-4アルキニル、-(CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4アルキル、-(CRxRy)v-CON(C1-4アルキル)2、-P(=O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-3~6個の環員を有する複素環式基及び-S(O)d-N(R8)2から選択され、
R2は、水素、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシC1-4アルキル、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u-CO2C1-4アルキル、及び-(CRxRy)u-CONRxRyから選択され、
sは、0及び1から選択され、
R3は、水素または-(A)t-(CRxRy)q-Xであり、
tは、0及び1から選択され、
qは、0、1及び2から選択され、
R3が-(A)t-(CRxRy)q-Xであるとき、(i)s、t及びqのうちの少なくとも1つは0以外であり、(ii)tが0であるとき、sは1であり、かつqは0以外であり、
Aは、C3-6シクロアルキル基または3~6個の環員を有する複素環式基であり、該複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、
Xは、水素、ハロゲン、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4アルキル、-S(O)d-Rx、-C(=O)-C1-4アルキル、-S(O)d-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、及び-C(=O)NRxRyから選択され、
R4及びR5は独立して、ハロゲン、ニトリル、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びハロC1-4アルコキシから選択され、
R6及びR7は独立して、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、-COOC1-6アルキル、-(CH2)j-O-C1-6アルキル、-(CH2)j-O-(ヒドロキシC1-6アルキル)、-C1-6アルキル-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-O-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-NH-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-N(C1-6アルキル)-3~7個の環員を有する複素環式基、-C(=O)NH-3~7個の環員を有する複素環式基、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、-CH2-O-C3-8シクロアルキル、及びC3-8シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、1つ以上のRz基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含むか、
あるいは、該R6及びR7基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、連結してC3-6シクロアルキルまたは3~6個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、該複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、該C3-6シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、1つ以上のRz基によって任意選択で置換され得、
R8及びR9は独立して、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、-(CH2)k-O-(ヒドロキシC1-6アルキル)、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-(CH2)k-CO2C1-6アルキル、-(CH2)k-CO2H、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)j-C3-8シクロアルキル及び-(CH2)j-C3-8シクロアルケニルから選択され、
Rx及びRyは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-COOC1-6アルキル、-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)k-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-e、C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルケニルから選択されるか、
あるいは、該Rx及びRy基は、それらが結合している炭素または窒素原子と一緒に、連結して、任意選択で3~5個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合され得るC3-6シクロアルキルまたは3~6個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、
あるいは、炭素原子上にあるとき、Rx及びRy基は一緒に連結して、=CH2基を形成することができ、
Rzは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、=O、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6アルキル、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、-C(=O)C1-4アルキルによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、-C(=O)OC1-4アルキルによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-eによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、3~6個の環員を有する-C(=O)ヘテロシクリル基、C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルケニルから選択され、R7がピリジンである場合、Rzは-NH2以外(other then)であり、
a、j、d、e、n、r及びpは独立して、0、1及び2から選択され、
k及びmは独立して、1及び2から選択され、
uは、0、1、2及び3から選択され、
v及びwは独立して、0及び1から選択される、化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
文脈上そうでないとする指示がない限り、本明細書のすべての節(本発明の使用、方法及び他の態様を含む)における式(I)への言及は、本明細書に記載されるすべての他の部分式、下位群、実施形態及び実施例への言及を含む。
●2つ以上の化合物/薬剤を混和して(例えば、同じ単位剤形内に)含む組成物(例えば、単位製剤)、
●2つ以上の化合物/薬剤が化学的/物理化学的に(例えば、架橋結合、分子凝集、または共通のビヒクル部分への結合によって)結合されている材料を含む、組成物、
●2つ以上の化合物/薬剤が化学的/物理化学的に共パッケージ化されている(例えば、脂質小胞、粒子(例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子)または乳濁液液滴上またはその内部に配置されている)材料を含む、組成物、
●2つ以上の化合物/薬剤が(例えば、単位剤形の陳列の一部として)共パッケージ化または共提示(co-presented)されている薬学的キット、薬学的パックまたは患者パック、
非物理的に結びついた組み合わせ化合物/薬剤の例としては、下記が挙げられる。
●2つ以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも1つと一緒に、少なくとも1つの化合物を即座に結びつけて2つ以上の化合物/薬剤の物理的結びつきを形成させるための説明書を含む、材料(例えば、非単位製剤)、
●2つ以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも1つと一緒に、2つ以上の化合物/薬剤との併用療法のための説明書を含む、材料(例えば、非単位製剤)、
●2つ以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも1つと一緒に、2つ以上の化合物/薬剤のうちのその他(複数可)が投与された(またはされている)患者集団に投与するための説明書を含む、材料、
●2つ以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも1つを、2つ以上の化合物/薬剤のうちのその他(複数可)と併用するために特異的に適合されている量または形態で含む、材料。
a)1、2、または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環に縮合されたベンゼン環、
b)0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環に縮合されたピリジン環、
c)0、1、または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環に縮合されたピリミジン環、
d)0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環に縮合されたピロール環、
e)0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環に縮合されたピラゾール環、
f)0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環に縮合されたイミダゾール環、
g)0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環に縮合されたオキサゾール環、
h)0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環に縮合されたイソキサゾール環、
i)0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環に縮合されたチアゾール環、
j)0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環に縮合されたイソチアゾール環、
k)0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環に縮合されたチオフェン環、
l)0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環に縮合されたフラン環、
m)1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環に縮合されたシクロヘキシル環、及び
n)1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環に縮合されたシクロペンチル環、から選択される基であり得る。
Hetは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル、またはそのN-オキシドである。
R1は、Het基上の置換基(複数可)である。R1は、Het基上の(窒素原子ではなく)炭素原子に結合している。
一実施形態において、R1は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、C1-4アルキル、C2-4アルキニル、またはC1-4アルコキシから選択され、例えば、R1は独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、ニトリル、メチルまたはメトキシから選択される。
R2は、水素、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシC1-4アルキル、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u-CO2C1-4アルキル、及び-(CRxRy)u-CONRxRyから選択される。
i.C1-4アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシC1-4アルキル、-(RxRy)u-CO2H(例えば、-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3)-CO2H及び-(C(CH3)2-CO2H)、-(CH2)u-CO2C1-4アルキル、及び-(CH2)u-CONRxRy、または
ii.C1-4アルキル、C2-6アルケニル、及びヒドロキシC1-4アルキル。
i.C1-4アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシC1-4アルキル、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4アルキル、及び-(CH2)u-CONRxRy、または
ii.C1-4アルキル、C2-6アルケニル、及びヒドロキシC1-4アルキル。
別の実施形態において、R2は、水素及び-(CH2)u-CO2H(例えば、-CH2-CO2H)から選択される。
i.-CH3、-CH2OH、-CH=CH2及び-CH(OH)CH2OH、または
ii.C1-4アルキル(例えば、-CH3または-CH2CH3)、または
iii.-CH3及び-CH2CH3。
i.C1-4アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシC1-4アルキル、-(RxRy)u-CO2H(例えば、-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3)-CO2H及び-(C(CH3)2-CO2H)、-(CH2)u-CO2C1-4アルキル、及び-(CH2)u-CONRxRy、または
ii.C1-4アルキル、C2-6アルケニル、及びヒドロキシC1-4アルキル。
i.C1-4アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシC1-4アルキル、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4アルキル、及び-(CH2)u-CONRxRy、または
ii.C1-4アルキル、C2-6アルケニル、及びヒドロキシC1-4アルキル。
i.-CH3、-CH2OH、-CH=CH2及び-CH(OH)CH2OH、または
ii.C1-4アルキル(例えば、-CH3または-CH2CH3)、または
iii.-CH3及び-CH2CH3。
一実施形態において、R2は、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4アルキル、及び-(CH2)w-CONRxRy(特に-CH2-CO2H)から選択され、化合物は、ジアステレオ異性体1Aである。
R3は、水素または-(A)t-(CRxRy)q-Xであり、
sは、0及び1から選択され、
tは、0及び1から選択され、
qは、0、1及び2から選択され、
R3が-(A)t-(CRxRy)q-Xであるとき、(i)s、t及びqのうちの少なくとも1つは0以外であり、(ii)tが0であるとき、sは1であり、かつqは0以外であり、
Aは、C3-6シクロアルキル基または3~6個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、
Xは、水素、ハロゲン、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4アルキル、-S(O)d-Rx、-C(=O)-C1-4アルキル、-S(O)d-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、及び-C(=O)NRxRyから選択され、
R9は独立して、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、-(CH2)k-O-(ヒドロキシC1-6アルキル)、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-(CH2)k-CO2C1-6アルキル、-(CH2)k-CO2H、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)j-C3-8シクロアルキル及び-(CH2)j-C3-8シクロアルケニルから選択され、
Rx及びRyは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-COOC1-6アルキル、-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)k-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-e、C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルケニルから選択されるか、
あるいは、Rx及びRy基は、それらが結合している炭素または窒素原子と一緒に、連結して、任意選択で3~5個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合され得るC3-6シクロアルキルもしくは3~6個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、または連結して、=CH基を形成することができ、
j、d、及びeは独立して、0、1及び2から選択され、
kは、1及び2から選択され、
vは独立して、0及び1から選択される。
sは、0及び1から選択され、
tは、0及び1から選択され、
qは、0、1及び2から選択され、
R3が-(A)t-(CRxRy)q-Xであるとき、(i)s、t及びqのうちの少なくとも1つは0以外であり、(ii)tが0であるとき、sは1であり、かつqは0以外であり、
Aは、C3-6シクロアルキル基または3~6個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、
Xは、水素、ハロゲン、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4アルキル、-S(O)d-Rx、-C(=O)-C1-4アルキル、-S(O)d-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、及び-C(=O)NRxRyから選択され、
R9は独立して、水素及びC1-6アルキルから選択され、
Rx及びRyは独立して、水素及びC1-6アルキルから選択され、
d及びeは独立して、0、1及び2から選択され、
vは独立して、0及び1から選択される。
sは、0及び1から選択され、
tは、0及び1から選択され、
qは、0、1及び2から選択され、
R3が-(A)t-(CRxRy)q-Xであるとき、(i)s、t及びqのうちの少なくとも1つは0以外であり、(ii)tが0であるとき、sは1であり、かつqは0以外であり、
Aは、C3-6シクロアルキル基または3~6個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、
Xは、水素、ハロゲン、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルキル、-NRxRy、-NRxCORy、及び-C(=O)NRxRyから選択され、
R9は独立して、水素及びC1-6アルキルから選択され、
Rx及びRyは独立して、水素及びC1-6アルキルから選択され、
vは独立して、0及び1から選択される。
sは、0及び1から選択され、
tは、0及び1から選択され、
qは、0、1及び2から選択され、
R3が-(A)t-(CRxRy)q-Xであるとき、(i)s、t及びqのうちの少なくとも1つは0以外であり、(ii)tが0であるとき、sは1であり、かつqは0以外であり、
Aは、C3-6シクロアルキル基または3~6個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、
Xは、水素、ハロゲン、-CN、-OR9、-NRxCORy、及び-C(=O)NRxRyから選択され、
R9は独立して、水素及びC1-6アルキルから選択され、
Rx及びRyは独立して、水素及びC1-6アルキルから選択され、
vは独立して、0及び1から選択される。
sは、0及び1から選択され、
tは、0及び1から選択され、
qは、0、1及び2から選択され、
R3が-(A)t-(CRxRy)q-Xであるとき、(i)s、t及びqのうちの少なくとも1つは0以外であり、(ii)tが0であるとき、sは1であり、かつqは0以外であり、
Aは、C3-6シクロアルキル基または3~6個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、
Xは、水素、ハロゲン(例えば、フルオロ)、-OR9、-NRxCORy、及び-C(=O)NRxRyから選択され、
R9は独立して、水素及びC1-6アルキルから選択され、
Rx及びRyは独立して、水素及びC1-6アルキルから選択され、
vは独立して、0及び1から選択される。
aは、0、1、2または3である。換言すると、イソインドリン-1-オンのフェニル基は、0、1、2または3つの置換基R4を有し得る。
mは、1または2である。換言すると、フェニル基は、1つまたは2つの置換基R5を有し得る。
R6及びR7は独立して、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、-COOC1-6アルキル、-(CH2)j-O-C1-6アルキル、-(CH2)j-O-(ヒドロキシC1-6アルキル)、-C1-6アルキル-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-O-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-NH-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-N(C1-6アルキル)-3~7個の環員を有する複素環式基、-C(=O)NH-3~7個の環員を有する複素環式基、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、-CH2-O-C3-8シクロアルキル、及びC3-8シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、1つ以上のRz基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択されるる1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含むか、
あるいは、R6及びR7基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、連結してC3-6シクロアルキルまたは3~6個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、該C3-6シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、1つ以上のRz基によって任意選択で置換され得、
Rx及びRyは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-COOC1-6アルキル、-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)k-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-e、C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルケニルから選択されるか、
あるいは、Rx及びRy基は、それらが結合している炭素または窒素原子と一緒に、連結して、任意選択で3~5個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合され得るC3-6シクロアルキルまたは3~6個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、
あるいは、炭素原子上にあるとき、Rx及びRy基は一緒に連結して、=CH2基を形成することができ、
Rzは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、=O、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6アルキル、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、-C(=O)C1-4アルキルによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、-C(=O)OC1-4アルキルによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-eによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、3~6個の環員を有する-C(=O)ヘテロシクリル基、C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルケニルから選択され、R7がピリジンである場合、Rzは-NH2以外(other then)であり、
j、e、r及びpは独立して、0、1及び2から選択され、
kは、1及び2から選択される。
一実施形態において、R7は、C1-6アルキル(例えば、メチル)、C1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)及び-C(=O)C1-6アルキル(例えば、-C(=O)CH3)から選択される1つ以上のRzによって任意選択で置換される、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基である。
(結合点は破線の結合で表される):
(結合点は破線の結合で表される)
(結合点は破線の結合で表される):
(結合点は破線の結合で表される)
(結合点は破線の結合で表される)
(結合点は破線の結合で表される)
(結合点は破線の結合で表される)
(結合点は破線の結合で表される):
(結合点は破線の結合で表される):
(結合点は破線の結合で表される):
(結合点は破線の結合で表される):
(結合点は破線の結合または「*」マークの結合終端によって表される):
(結合点は破線の結合または「*」マークの結合終端によって表される):
(結合点は破線の結合で表される):
(結合点は破線の結合で表される):
(酸素への結合点は破線の結合または「*」により表示される結合終端によって表される):
一実施形態において、式(I)の化合物は、式(II)の化合物またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であり、
Hetは、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニル、またはそのN-オキシドであり
R1は、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C2-6アルケニル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシ、及びC2-4アルキニルから選択され、
R2は、水素、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシC1-4アルキル及び-CH2CO2Hから選択され、
R3は、水素または-(A)t-(CRxRy)q-Xであり、
s及びtは独立して、0及び1から選択され、
qは、0、1及び2から選択され、
R3が-(A)t-(CRxRy)q-Xであるとき、(i)s、t及びqのうちの少なくとも1つは0以外であり、(ii)tが0であるとき、sは1であり、かつqは0以外であり、
Aは、C3-6シクロアルキル基または3~6個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、
Xは、水素、ハロゲン、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルキル、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、及び-C(=O)NRxRyから選択され、
R4及びR5は独立して、ハロゲン、ニトリル、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びハロC1-4アルコキシから選択され、
R6及びR7は独立して、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、-COOC1-6アルキル、3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-O-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-NH-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-N(C1-6アルキル)-3~7個の環員を有する複素環式基、-C(=O)NH-3~7個の環員を有する複素環式基、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、-CH2-O-C3-8シクロアルキル、及びC3-8シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、1つ以上のRz基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、
R9は、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、-(CH2)k-O-(ヒドロキシC1-6アルキル)、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-(CH2)k-CO2C1-6アルキル、-(CH2)k-CO2H、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)j-C3-8シクロアルキル及び-(CH2)j-C3-8シクロアルケニルから選択され、
Rx及びRyは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-COOC1-6アルキル、-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)k-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-eC3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルケニルから選択され、
Rzは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、=O、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6アルキル、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、-C(=O)C1-4アルキルによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、-C(=O)OC1-4アルキルによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-eによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、3~6個の環員を有する-C(=O)ヘテロシクリル基、C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルケニルから選択され、
n、e、r及びjは独立して、0、1及び2から選択され、
k及びmは独立して、1及び2から選択され、
v及びaは独立して、0及び1から選択される。
Hetは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
R1は、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル及びC1-4アルキルから選択され、
R2は、水素、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシC1-4アルキル及び-CH2CO2Hから選択され、
R3は、水素または-(A)t-(CRxRy)q-Xであり、
s及びtは独立して、0及び1から選択され、
qは、0、1及び2から選択され、
R3が-(A)t-(CRxRy)q-Xであるとき、(i)s、t及びqのうちの少なくとも1つは0以外であり、(ii)tが0であるとき、sは1であり、かつqは0以外であり、
Aは、C3-6シクロアルキル基または3~6個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、
Xは、水素、ハロゲン、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルキル、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、及び-C(=O)NRxRyから選択され、
R4及びR5は独立して、ハロゲン、ニトリル及びC1-4アルキルから選択され、
R6は、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルから選択され、
R7は、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、-COOC1-6アルキル、3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-O-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-NH-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-N(C1-6アルキル)-3~7個の環員を有する複素環式基、-C(=O)NH-3~7個の環員を有する複素環式基、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、-CH2-O-C3-8シクロアルキル、及びC3-8シクロアルケニルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、1つ以上のRz基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、
R9は、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、-(CH2)k-O-(ヒドロキシC1-6アルキル)、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-(CH2)k-CO2C1-6アルキル、-(CH2)k-CO2H、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)j-C3-8シクロアルキル及び-(CH2)j-C3-8シクロアルケニルから選択され、
Rx及びRyは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-COOC1-6アルキル、-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)k-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-e、C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルケニルから選択され、
zは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、=O、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6アルキル、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C(=O)C1-4アルキルによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、-C(=O)OC1-4アルキルによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-eによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、3~6個の環員を有する-C(=O)ヘテロシクリル基、C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルケニルから選択され、
n、e、r及びjは独立して、0、1及び2から選択され、
k及びmは独立して、1及び2から選択され、
v及びaは独立して、0及び1から選択される。
Hetは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
R1は、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル及びC1-4アルキルから選択され、
R2は、水素、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシC1-4アルキル及び-CH2CO2Hから選択され、
R3は、水素または-(A)t-(CRxRy)q-Xであり、
s及びtは独立して、0及び1から選択され、
qは、0、1及び2から選択され、
R3が-(A)t-(CRxRy)q-Xであるとき、(i)s、t及びqのうちの少なくとも1つは0以外であり、(ii)tが0であるとき、sは1であり、かつqは0以外であり、
Aは、3~6個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、
Xは、水素、ハロゲン、-CN及び-OR9から選択され、
R4及びR5は独立して、ハロゲン、ニトリル及びC1-4アルキルから選択され、
R6は、水素及びC1-6アルキルから選択され、
R7は、3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-3~7個の環員を有する複素環式基、C3-8シクロアルキル、及び-CH2-C3-8シクロアルキルから選択され、該シクロアルキルまたは複素環式基は、1つ以上のRz基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、
R9は、水素及びC1-6アルキルから選択され、
Rx及びRyは独立して、水素及びC1-6アルキルから選択され、
Rzは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(=O)C1-6アルキル、及び-N(H)e(C1-4アルキル)2-eから選択され、
n及びeは独立して、0、1及び2から選択され、
mは、1及び2から選択され、
aは、0及び1から選択される。
Hetは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
R1は、炭素原子に結合しており、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びニトリルから選択され、
R2は、水素、C1-4アルキル及び-CH2CO2Hから選択され、
R3は、水素または-(A)t-(CRxRy)q-Xであり、
Aは、3~6個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、
s及びtは独立して、0及び1から選択され、
qは、0、1及び2から選択され、
R3が-(A)t-(CRxRy)q-Xであるとき、(i)s、t及びqのうちの少なくとも1つは0以外であり、(ii)tが0であるとき、sは1であり、かつqは0以外であり、
Xは、水素、ハロゲンまたは-OR9から選択され、
R4及びR5は独立して、ハロゲンから選択され、
R6は、水素及びC1-6アルキルから選択され、
R7は、3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-3~7個の環員を有する複素環式基、C3-8シクロアルキル、及び-CH2-C3-8シクロアルキルから選択され、該シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、1つ以上のRz基によって任意選択で置換され得、各出現例において、複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、
R9は、水素及びC1-6アルキルから選択され、
Rx及びRyは独立して、水素及びC1-6アルキルから選択され、
Rzは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、及びC1-6アルキルから選択され、
nは、1であり、mは、1であり、
aは、0及び1から選択される。
Hetは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
R1は、炭素原子に結合しており、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びニトリルから選択され、
R2は、水素、C1-4アルキル及び-CH2CO2Hから選択され、
R3は、-(A)t-(CRxRy)q-Xであり、
Aは、3~6個の環員を有する複素環式基であり、この複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、
s及びtは独立して、0及び1から選択され、
qは、0、1及び2から選択され、
(i)s、t及びqのうちの少なくとも1つは、0以外であり、(ii)tが0であるとき、sは1であり、かつqは0以外であり、
Xは、水素、ハロゲン及び-OR9から選択され、
R4及びR5は独立して、ハロゲンから選択され、
R6は、水素及びC1-6アルキルから選択され、
R7は、1つ以上のRz基によって任意選択で置換される、3~7個の環員を有する複素環式基であり、
R9は、水素及びC1-6アルキルから選択され、
Rx及びRyは独立して、水素及びC1-6アルキルから選択され、
Rzは独立して、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択され、
nは、1であり、mは、1であり、
aは、1である。
Hetは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
R1は、炭素原子に結合しており、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びニトリルから選択され、
R2は、水素、C1-4アルキル及び-CH2CO2Hから選択され、
R3は、水素であり、sは、1であり、
(i)s、t及びqのうちの少なくとも1つは、0以外であり、(ii)tが0であるとき、sは1であり、かつqは0以外であり、
R4及びR5は独立して、ハロゲンから選択され、
R6は、水素及びC1-6アルキルから選択され、
R7は、1つ以上のRz基によって任意選択で置換される、3~7個の環員を有する複素環式基であり、
R9は、水素及びC1-6アルキルから選択され、
Rzは独立して、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択され、
nは、1であり、mは、1であり、
aは、1である。
Hetは、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニル、またはそのN-オキシドであり、
R1は、ハロゲン(例えば、Cl)、ニトリル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ(例えば、-OCH3)、C1-4アルキル(例えば、CH3)または-S(O)d-C1-4アルキルであり、
nは、1または2であり、
R2は、水素、C1-4アルキル(例えば、-CH3)、ヒドロキシC1-4アルキル(例えば、-CH2OHまたは-CH(OH)CH2OH)、-CH2CO2H及びC2-6アルケニル(例えば、-CH=CH2)から選択され、
部分-(CH2)sR3は、下記から選択され、
(酸素への結合点は破線の結合または*により表示される結合終端によって表される):
aは、0または1であり、
R5は、ハロゲン(例えば、ClまたはF)、C1-4アルキル(例えば、-CH2CH3)、ニトリル、ハロC1-4アルキル(例えば、-CF3、または-CF2CH3)、またはハロC1-4アルコキシ(例えば、-OCF3)であり、
mは、1または2であり、
R6は、水素、C1-6アルキル(例えば、-CH3または-CH2CH3)、C2-6アルケニル(例えば、-CH=CH2)及びハロC1-6アルキル(例えば、-CF3または-CH2F)であり、
R7は、C1-6アルキル(例えば、-CH3または-CH2CH3)、C3-8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル)、C2-6アルケニル(例えば、-CH=CH2)、ハロC1-6アルキル(例えば、-CF3)、ヒドロキシC1-6アルキル(例えば、-CH2OHまたは-CH2CH2OH)、-C1-6アルキル-NRxRy(例えば、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH3、または-CH2NH(シクロプロピル)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例えば、-C(=O)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2、-C(=O)NH(CH(CH3)2)、または-(CH2)j-O-C1-6アルキル(例えば、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3または-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例えば、-CH2NHC(=O)CH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例えば、-CH2OCH2C(=O)N(CH3)2)、-(CH2)j-O-(ヒドロキシC1-6アルキル)(例えば、-CH2OCH2CH2OH)、3~7個の環員を有する複素環式基、例えば、下記、
(結合点は破線の結合で表される):
(結合点は破線の結合で表される)
(結合点は破線の結合で表される)
(結合点は破線の結合で表される)
(結合点は破線の結合で表される)
Hetは、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはピリダジニル、またはそのN-オキシドであり、
R1は、ハロゲン(例えば、Cl)、ニトリル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ(例えば、-OCH3)、C1-4アルキル(例えば、CH3)または-S(O)d-C1-4アルキルであり、
nは、1または2であり、
R2は、水素、C1-4アルキル(例えば、-CH3)、ヒドロキシC1-4アルキル(例えば、-CH2OHまたは-CH(OH)CH2OH)、-CH2CO2H及びC2-6アルケニル(例えば、-CH=CH2)から選択され、
部分-(CH2)sR3は、下記から選択され、
(酸素への結合点は破線の結合または*により表示される結合終端によって表される):
aは、0または1であり、
R5は、ハロゲン(例えば、ClまたはF)、C1-4アルキル(例えば、-CH2CH3)、ニトリル、ハロC1-4アルキル(例えば、-CF3、または-CF2CH3)、またはハロC1-4アルコキシ(例えば、-OCF3)であり、
mは、1または2であり、
R6は、水素、C1-6アルキル(例えば、-CH3または-CH2CH3)、C2-6アルケニル(例えば、-CH=CH2)及びハロC1-6アルキル(例えば、-CF3または-CH2F)であり、
R7は、C1-6アルキル(例えば、-CH3または-CH2CH3)、C3-8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル)、C2-6アルケニル(例えば、-CH=CH2)、ハロC1-6アルキル(例えば、-CF3)、ヒドロキシC1-6アルキル(例えば、-CH2OHまたは-CH2CH2OH)、-C1-6アルキル-NRxRy(例えば、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH3、または-CH2NH(シクロプロピル)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例えば、-C(=O)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2、-C(=O)NH(CH(CH3)2)、または-(CH2)j-O-C1-6アルキル(例えば、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3または-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例えば、-CH2NHC(=O)CH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例えば、-CH2OCH2C(=O)N(CH3)2)、-(CH2)j-O-(ヒドロキシC1-6アルキル)(例えば、-CH2OCH2CH2OH)、3~7個の環員を有する複素環式基、例えば、下記、
(結合点は破線の結合で表される):
(結合点は破線の結合で表される)
(結合点は破線の結合で表される)
(結合点は破線の結合で表される)
(結合点は破線の結合で表される)
Hetは、ピリジン-2-イルまたはピリミジン-2-イルであり、
R1は、-Cl、-CN、-OHまたは-OMeであり、
nは、1であり、
R2は、水素であり、
R3は、-(A)t-(CRxRy)q-Xであり、
sは、0または1であり、
tは、1であり、
Aは、シクロプロピル、オキセタニル及びテトラヒドロフラニルから選択され、
Xは、水素、フッ素、-CN、-OH及び-C(=O)NH2から選択され、
qは、0または1であり、Rx及びRyは、水素またはジュウテリウムであり、
aは、0または1であり、R4は、ハロゲン(例えば、フッ素)であり、
R5は、ハロゲン(例えば、Cl)であり、
mは、1であり、
R6は、C1-4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、
R7は、C1-4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ヒドロキシルC1-4アルキル(例えば、ヒドロキシルメチルまたはヒドロキシエチル)、メトキシC1-4アルキル(例えば、メトキシメチル)、5個または6個の環員を有する複素環式基(例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリルまたはピラゾリル)またはC3-6シクロアルキル(例えば、シクロブチルまたはシクロヘキシル)であり、5個または6個の環員を有する該複素環式基及びC3-6シクロアルキル基は、メチル、ハロゲン(フッ素など)、-C(=O)Me、及び-OHから独立して選択される1つまたは2つのRz基で任意選択で置換され得る。
Hetは、ピリジン-2-イルまたはピリミジン-2-イルであり、
R1は、-Cl、-CN、-OHまたは-OMeであり、
nは、1であり、
R2は、水素であり、
R3は、水素であり、sは、1であり、
aは、0または1であり、R4は、ハロゲン(例えば、フッ素)であり、
R5は、ハロゲン(例えば、Cl)であり、
mは、1であり、
R6は、C1-4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、
R7は、C1-4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ヒドロキシルC1-4アルキル(例えば、ヒドロキシルメチルまたはヒドロキシエチル)、メトキシC1-4アルキル(例えば、メトキシメチル)、5個または6個の環員を有する複素環式基(例えば、ピペリジニル、オキサニル、イミダゾリルまたはピラゾリル)またはC3-6シクロアルキル(例えば、シクロブチルまたはシクロヘキシル)であり、5個または6個の環員を有する該複素環式基及びC3-6シクロアルキル基は、メチル、ハロゲン(フッ素など)、-C(=O)Me、及び-OHから独立して選択される1つまたは2つのRz基で任意選択で置換され得る。
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-{1-ヒドロキシ-1-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル]エチル}-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
(3R)-2-[(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-[(3-フルオロオキセタン-3-イル)メトキシ]-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、及び
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン。
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-{1-ヒドロキシ-1-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル]エチル}-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
(3R)-2-[(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-[(3-フルオロオキセタン-3-イル)メトキシ]-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、及び
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン。
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-{1-ヒドロキシ-1-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル]エチル}-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
(3R)-2-[(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-[(3-フルオロオキセタン-3-イル)メトキシ]-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、及び
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン。
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[2-ヒドロキシ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[シス-3-ヒドロキシシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、及び
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[(2R)-2-ヒドロキシプロポキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン。
式(I)の化合物、その下位群(例えば、式I(a)、I(a’)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(g’)、I(h)、I(i)、I(j)、I(k)、I(L)、I(m)、I(m’)、I(n)、I(o)、I(o’)、I(o’’)、I(p)、I(p’)、I(q)、I(q’)、I(q’’)、I(q’’’)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(v’)、I(w)、I(x)、I(x’)、I(y)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId’)、(VIIe)、(VIIe’)、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、または(c))及び任意の例への言及はまた、例えば、下記で考察される、それらのイオン型、塩、溶媒和物、異性体(指定されない限り幾何及び立体化学異性体を含む)、互変異性体、N-オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体及び保護形態、特に、その塩または互変異性体または異性体またはN-オキシドまたは溶媒和物、及びより特定すると、その塩または互変異性体またはN-オキシドまたは溶媒和物も含む。一実施形態において、式(I)の化合物、その下位群(例えば、式I(a)、I(a’)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(g’)、I(h)、I(i)、I(j)、I(k)、I(L)、I(m)、I(m’)、I(n)、I(o)、I(o’)、I(o’’)、I(p)、I(p’)、I(q)、I(q’)、I(q’’)、I(q’’’)、I(q’’’’)、I(q)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(v’)、I(w)、I(x)、I(x’)、I(y)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId’)、(VIIe)、(VIIe’)、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、または(c))及び任意の例への言及はまた、その塩または互変異性体または溶媒和物も含む。
式(I)の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩、またはある特定の場合には、カルボン酸塩、スルホン酸塩及びリン酸塩などの有機及び無機塩基の塩の形態で存在し得る。すべてのかかる塩が本発明の範囲内にあり、式(I)の化合物への言及は、化合物の塩形態を含む。
アミン官能基を含有する式(I)の化合物はまた、N-オキシドを形成し得る。本明細書におけるアミン官能基を含有する式(I)の化合物への言及はまた、N-オキシドを含む。
式(I)の化合物は、いくつかの異なる幾何異性体型及び互変異性体型で存在し得、式(I)の化合物への言及は、すべてのかかる型を含む。錯誤回避のために、化合物がいくつかの幾何異性体型または互変異性体型のうちの1つで存在し得、1つのみが具体的に記載されるまたは示される場合、他のすべてがそれにもかかわらず式(I)によって包含される。
別途言及または指定されない限り、化合物の化学表記は、すべての考えられる立体化学的異性体型の混合物を表す。
本発明は、同じ原子番号を有するが、天然で通常見出される原子質量または質量数とは原子質量または質量数が異なる原子によって1個以上の原子が置き換えられている、すべての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち式(I)の化合物を含む。
カルボン酸基またはヒドロキシル基を担持する、式(I)の化合物のカルボン酸エステル、アシルオキシエステル及びリン酸エステルなどのエステルもまた、式(I)によって包含される。エステルの例は、基-C(=O)ORを含有する化合物であり、式中、Rは、エステル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-12ヘテロシクリル基、またはC5-12アリール基、典型的にはC1-6アルキル基である。エステル基の特定の例としては、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3、及び-C(=O)OPhが挙げられるが、これらに限定されない。アシルオキシ(リバースエステル)基の例は、-OC(=O)Rによって表され、式中、Rは、アシルオキシ置換基、例えば、C1-66アルキル基、C3-12ヘテロシクリル基、またはC5-12アリール基、典型的にはC1-6アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例としては、-OC(=O)CH3(アセトキシ)、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph、及び-OC(=O)CH2Phが挙げられるが、これらに限定されない。リン酸エステルの例は、リン酸から誘導されたものである。
また、化合物の任意の多形体形態、及び水和物などの溶媒和物、アルコラートなども式(I)によって包含される。
式(I)はまた、その範囲内に、化合物の複合体(例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくはクラスレート、または金属との錯体)も含む。包接錯体、クラスレート及び金属錯体は、当業者に既知の方法を用いて形成することができる。
また、式(I)の化合物の任意のプロドラッグも式(I)によって包含される。「プロドラッグ」とは、例えば、インビボで式(I)の生物活性化合物に変換される任意の化合物を意味する。
C1-7アルキル(例えば、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)、
C1-7アミノアルキル(例えば、アミノエチル、2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル、2-(4-モルホリノ)エチル);ならびにアシルオキシ-C1-7アルキル(例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、1-アセトキシエチル、1-(1-メトキシ-1-メチル)エチル-カルボンキシロキシエチル(carbonxyloxyethyl)、1-(ベンゾイルオキシ)エチル、イソプロポキシ-カルボニルオキシメチル、1-イソプロポキシ-カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル-カルボニルオキシメチル、1-シクロヘキシル-カルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシメチル、1-シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシエチル、(4-オキサニルオキシ)カルボニルオキシメチル、1-(4-オキサニルオキシ)カルボニルオキシエチル、(4-オキサニル)カルボニルオキシメチル、及び1-(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)である。
この節では、本出願すべての他の節と同様に、文脈上そうでないとする指示がない限り、式(I)への言及はまた、文脈上そうでないとする指示がない限り、本明細書に定義されるすべての他の部分式(例えば、式I(a)、I(a’)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(g’)、I(h)、I(i)、I(j)、I(k)、I(L)、I(m)、I(m’)、I(n)、I(o)、I(o’)、I(o’’)、I(p)、I(p’)、I(q)、I(q’)、I(q’’)、I(q’’’)、I(q’’’’)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(v’)、I(w)、I(x)、I(x’)、I(y)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(Iva)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId’)、(VIIe)、(VIIe’)、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、または(c))及びその例も含む。
(a)式(XXXIII)の化合物を、式R7M(式中、Mは金属である)の有機金属試薬、例えば、式R7MgBrのグリニャール試薬と反応させること、
(b)式(I)の化合物またはその保護された誘導体を式(I)のさらなる化合物またはその保護された誘導体へと相互変換すること、及び/あるいは
(c)式(I)の化合物の保護された誘導体を脱保護すること、及び/あるいは
(d)式(I)の化合物を提供し、該化合物の薬学的に許容される塩を形成すること。
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
アミン、アニリン、アルコール及びフェノールのアルキル化またはアリール化、
ヒドロキシル基に対する光延反応、
適切な基に対する環化付加反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元、
遷移金属触媒カップリング反応、
アシル化、
スルホニル化/スルホニル基の導入、
エステル基のけん化/加水分解、
エステル基のアミド化またはエステル交換反応、
カルボン酸基のエステル化またはアミド化、
ハロゲン交換、
アミン、チオールまたはアルコールでの求核置換、
還元的アミン化、
カルボニル及びヒドロキシルアミン基上でのオキシム形成
S-酸化、
N-酸化、
塩化。
本明細書に記載される反応のうちの多くにおいて、反応が分子上の望ましくない位置で起こるのを防止するために、1つ以上の基を保護することが必要であり得る。保護基の例、ならびに官能基を保護及び脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green and P.Wuts;3rd Edition;John Wiley and Sons,1999)に見出すことができる。
本発明の化合物は、当業者に周知の標準的な技法に従って単離及び精製することができ、かかる方法の例としては、カラムクロマトグラフィー(例えば、フラッシュクロマトグラフィー)及びHPLCなどのクロマトグラフィー技法が挙げられる。化合物の精製において特に有用な1つの技法は、クロマトグラフィーカラムから現れる精製された化合物を検出する手段として質量分析を用いた、分取液体クロマトグラフィーである。
本発明の化合物は、薬品または療法において有用であることが想定される。本発明の化合物、その下位群及び例は、p53のMDM2との相互作用を阻害することが示された。かかる阻害は、細胞増殖停止及びアポトーシスにつながり、これは、p53及びMDM2が役割を果たす、本明細書に記載される病状または病態、例えば、下記に考察される疾患及び病態、ならびに上記の「発明の背景」節に記載される疾患及び病態の防止または治療において、有用であり得る。ゆえに、例えば、本発明の化合物は、がんを緩和するまたはその発生率を低減することにおいて有用であり得ることが想定される。
一実施形態において、がんは、小児がんである。
式(I)の化合物の投与に先行して、患者は、患者が患っているまたは患い得る疾患または病態が、Mdm2/p53を阻害する化合物での治療に感受性があるかどうかを決定するためにスクリーニングされ得る。「患者」という用語は、ヒト及び霊長類などの獣医学的対象を含み、特にヒト患者である。
式(I)の化合物は、先行技術の化合物に勝るいくつかの利点を有する。本発明の化合物は、次の態様のうちの1つ以上において特定の利点を有し得る。
(i)より優れた効力、
(ii)より優れたインビボ有効性
(iii)より優れたPK、
(iv)より優れた代謝安定性、
(v)より優れた経口バイオアベイラビリティ、及び
(vi)より優れた生理化学的特性。
式(I)の化合物は、MDM2への増加した親和性、及び特に、MDM2アンタゴニストに感受性があることが知られる細胞株に対して増加した細胞効力を有する。
式(I)の化合物は、有利なADMET特性、例えば、より良好な代謝安定性(例えば、マウス肝ミクロソームで決定した)、より良好なP450プロファイル、短い半減期及び/または有益なクリアランス(例えば、低または高クリアランス)を有し得る。多くの式(I)の化合物が、改善されたPKプロファイルを有することも見出された。
潜在的に、発明の化合物は、経口曝露(経口曝露またはAUC)に好適な生理化学的特性を有する。特に、式(I)の化合物は、改善された経口バイオアベイラビリティまたは改善された経口吸収の再現性を示し得る。経口バイオアベイラビリティは、経口経路によって投薬されたときの化合物の血漿中曝露量対静脈内(i.v.)経路によって投薬されたときの化合物の血漿中曝露量の比(F)を百分率として表したものとして定義され得る。
式(I)の化合物は、有利な生理化学的特性、特に、酸性条件下での化学的安定性及び低減された親油性を有し得る。
活性化合物は単独で投与されることが可能であるが、それは一般には、薬学的組成物(例えば、製剤)として提示される。
本明細書に定義される式(I)の化合物及び下位群は、MDM2/p53によって媒介される様々な病状または病態の予防または治療において有用であり得る。かかる病状及び病態の例は、上記に提示される。
●トポイソメラーゼI阻害剤
●代謝拮抗剤
●チューブリン標的化剤
●DNA結合剤及びトポイソメラーゼII阻害剤
●アルキル化剤
●モノクローナル抗体。
●抗ホルモン剤
●シグナル伝達阻害剤
●プロテアソーム阻害剤
●DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤
●サイトカイン及びレチノイド
●クロマチン標的療法
●放射線療法、ならびに
●他の療法剤または予防剤。
(i)白金化合物、例えば、シスプラチン(任意選択でアミホスチンと組み合わされた)、カルボプラチンまたはオキサリプラチン、
(ii)タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(商標))、ドセタキセル、カバジタキセルまたはラロタキセル、
(iii)トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、カンプトテシン、イリノテカン(CPT11)、SN-38、またはトポテカン、
(iv)トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、またはテニポシド、
(v)ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リポソームビンクリスチン(Onco-TCS)、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニンまたはビンベシル(vinvesir)、
(vi)ヌクレオシド誘導体、例えば、5-フルオロウラシル(5-FU、任意選択でと組み合わせたロイコボリン)、ゲムシタビン、カペシタビン、テガフール、UFT、S1、クラドリビン、シタラビン(Ara-C、シトシンアラビノシド)、フルダラビン、クロファラビン、またはネララビン、
(vii)代謝拮抗剤、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、またはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン、チオプリン、6-メルカプトプリン、またはヒドロキシ尿素(ヒドロキシカルバミド)、
(viii)窒素マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン(BCNU)、ベンダムスチン、チオテパ、メルファラン、トレオスルファン、ロムスチン(CCNU)、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、イホスファミド(任意選択でメスナと組み合わせた)、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル、メクロレタミン、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロ尿素、またはニムスチン(ACNU)、
(ix)アントラサイクリン、アントラセンジオン及び関連薬物、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(任意選択でデクスラゾキサンと組み合わせた)、ドキソルビシンのリポソーム製剤(例えば、Caelyx(商標)、Myocet(商標)、Doxil(商標))、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アムサクリン、またはバルルビシン、
(x)エポチロン、例えば、イキサベピロン、パツピロン(patupilone)、BMS-310705、KOS-862及びZK-EPO、エポチロンA、エポチロンB、デスオキシエポチロンB(別名、エポチロンDまたはKOS-862)、アザ-エポチロンB(別名、BMS-247550)、アウリマリド(aulimalide)、イソラウリマリド、またはルエテロビン(luetherobin)、
(xi)DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、テモゾロミド、アザシチジン、またはデシタビン、
(xii)抗葉酸剤、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド二ナトリウム、またはラルチトレキセド、
(xiii)細胞傷害性抗生物質、例えば、アンチノマイシン(antinomycin)D、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、またはミトラマイシン、
(xiv)チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン(combrestatin)、コルヒチンまたはニコダゾール、
(xv)キナーゼ阻害剤などのシグナル伝達阻害剤、例えば、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、VEGFR(血管内皮細胞成長因子受容体)阻害剤、PDGFR(血小板由来成長因子受容体)阻害剤、Axl阻害剤、MTKI(複数標的キナーゼ阻害剤)、Raf阻害剤、ROCK阻害剤、mTOR阻害剤、MEK阻害剤またはPI3K阻害剤)、例えば、イマチニブメシラート、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ドボチニブ、アキシチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、ボタリニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、エベロリムス(RAD 001)、ベムラフェニブ(PLX4032またはRG7204)、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、セルメチニブ(AZD6244)、トラメチニブ(GSK121120212)、ダクトリシブ(BEZ235)、ブパルリシブ(BKM-120;NVP-BKM-120)、BYL719、コパンリシブ(BAY-80-6946)、ZSTK-474、CUDC-907、アピトリシブ(GDC-0980;RG-7422)、ピクチリシブ(ピクトレリシブ、GDC-0941、RG-7321)、GDC-0032、GDC-0068、GSK-2636771、イデラリシブ(かつてはCAL-101、GS 1101、GS-1101)、MLN1117(INK1117)、MLN0128(INK128)、IPI-145(INK1197)、LY-3023414、イパタセルチブ(ipatasertib)、アフレセルチブ(afuresertib)、MK-2206、MK-8156、LY-3023414、LY294002、SF1126またはPI-103、ソノリシブ(sonolisib)(PX-866)、またはAT13148。
(xvi)オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、AT9283、バラセルチブ(AZD1152)、TAK-901、MK0457(VX680)、セニセルチブ(R-763)、ダヌセルチブ(PHA-739358)、アリセルチブ(MLN-8237)、またはMP-470、
(xvii)CDK阻害剤、例えば、AT7519、ロスコビチン、セリシクリブ、アルボシジブ(フラボピリドール)、ジナシクリブ(SCH-727965)、7-ヒドロキシ-スタウロスポリン(UCN-01)、JNJ-7706621、BMS-387032(別名、SNS-032)、PHA533533、ZK-304709、またはAZD-5438ならびにパルボシクリブ(PD332991)及びリボシクリブ(LEE-011)などのCDK4阻害剤を含む、
(xviii)PKA/B阻害剤及びPKB(akt)経路阻害剤、例えば、AT13148、AZ-5363、セマフォア(Semaphore)、SF1126、ならびにラパマイシン類似体、AP23841及びAP23573などのMTOR阻害剤、カルモジュリン阻害剤(フォークヘッド転座阻害剤)、API-2/TCN(トリシリビン)、RX-0201、エンザスタウリンHCl(LY317615)、NL-71-101、SR-13668、PX-316、またはKRX-0401(ペリホシン/NSC 639966)、
(xix)Hsp90阻害剤、例えば、オナレスピブ(AT13387)、ハービマイシン、ゲルダナマイシン(GA)、17-アリルアミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン(17-AAG)、例えば、NSC-330507、Kos-953及びCNF-1010、17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン塩酸塩(17-DMAG)、例えば、NSC-707545及びKos-1022、NVP-AUY922(VER-52296)、NVP-BEP800、CNF-2024(BIIB-021経口プリン)、ガネテスピブ(STA-9090)、SNX-5422(SC-102112)またはIPI-504、
(xx)モノクローナル抗体(非抱合型、または放射性同位体、毒素もしくは他の薬剤への抱合型)、抗CD、抗VEGFR、抗HER2または抗EGFR抗体などの抗体誘導体及び関連薬剤、例えば、リツキシマブ(CD20)、オファツムマブ(CD20)、イブリツモマブ・チウキセタン(CD20)、GA101(CD20)、トシツモマブ(CD20)、エプラツズマブ(CD22)、リンツズマブ(CD33)、ゲムツズマブオゾガマイシン(CD33)、アレムツズマブ(CD52)、ガリキシマブ(CD80)、トラスツズマブ(HER2抗体)、ペルツズマブ(HER2)、トラスツズマブ-DM1(HER2)、エルツマキソマブ(HER2及びCD3)、セツキシマブ(EGFR)、パニツムマブ(EGFR)、ネシツムマブ(EGFR)、ニモツズマブ(EGFR)、ベバシズマブ(VEGF)、カツマキスマブ(catumaxumab)(EpCAM及びCD3)、アバゴモマブ(CA125)、ファルレツズマブ(葉酸塩受容体)、エロツズマブ(CS1)、デノスマブ(RANKリガンド)、フィギツムマブ(IGF1R)、CP751,871(IGF1R)、マパツムマブ(TRAIL受容体)、metMAB(met)、ミツモマブ(GD3ガングリオシド)、ナプツモマブ・エスタフェナトクス(5T4)、もしくはシルツキシマブ(IL6)、またはCTLA-4遮断抗体及び/もしくはPD-1及びPD-L1及び/もしくはPD-L2に対する抗体などの免疫調節剤、例えば、イピリムマブ(CTLA4)、MK-3475(ペムブロリズマブ、かつてはラムブロリズマブ、抗PD-1)、ニボルマブ(抗PD-1)、BMS-936559(抗PD-L1)、MPDL320A、AMP-514またはMEDI4736(抗PD-L1)、またはトレメリムマブ(かつてはチシリムマブ、CP-675,206、抗CTLA-4)、
(xxi)エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)またはエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、またはラロキシフェン、
(xxii)アロマターゼ阻害剤及び関連薬物、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンアミノグルテチミド、ミトタンまたはボロゾール、
(xxiii)抗アンドロゲン剤(すなわちアンドロゲン受容体アンタゴニスト)及び関連薬剤、例えば、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロン、またはケトコナゾール、
(xxiv)ホルモン及びその類似体、例えば、メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール(別名、ジエチルスチルベストロール)またはオクトレオチド、
(xxv)ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカノアート、フェンプロピオナート)、フルオキシメストロンまたはゴシポール、
(xxvi)ステロイドチトクロムP450 17アルファ-ヒドロキシラーゼ-17,20-リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えば、アビラテロン、
(xxvii)ゴナンドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト(GnRAs)、例えば、アバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレイン、ブセレリン、またはデスロレリン、
(xxviii)グルココルチコイド、例えば、プレドニソン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、
(xxix)レチノイド、レキシノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸などの分化剤、及びレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えば、アキュテイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、またはトレチノイン、
(xxx)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ、
(xxxi)ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤などのクロマチン標的療法薬、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキシアミド酸(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、ダシノスタット(NVP-LAQ824)、R306465/JNJ-16241199、JNJ-26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット、クラミドシン、A-173、JNJ-MGCD-0103、PXD-101、またはアピシジン、
(xxxii)プロテアソーム阻害剤を含む、ユビキチン-プロテアソーム経路を標的とする薬物、例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、CEP-18770、MLN-9708、またはONX-0912;NEDD8阻害剤;HDM2アンタゴニスト及びデユビキチナーゼ(DUB)、
(xxxiii)光力学的薬物、例えば、ポルフィマーナトリウムまたはテモポルフィン、
(xxxiv)トラベクチジン(trabectidin)などの海洋生物由来の抗がん剤、
(xxxv)放射免疫療法のための放射性標識薬物、例えば、ベータ粒子放出同位体(例えば、ヨウ素131、イットリウム90)またはアルファ粒子放出同位体(例えば、ビスマス213またはアクチニウム225)、例えば、イブリツモマブまたはヨウ素トシツモマブまたはアルファラジウム223、
(xxxvi)テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン、
(xxxvii)マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プロノスタットまたはメタスタット、
(xxxviii)組換えインターフェロン(インターフェロンγ及びインターフェロンαなど)及びインターロイキン(例えば、インターロイキン2)、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、またはペグインターフェロンアルファ2b、
(xxxix)選択的免疫応答調節剤、例えば、サリドマイド、またはレナリドマイド、
(xl)シプリューセル(sipuleucel)-T(Provenge)またはOncoVexなどの治療ワクチン、
(xli)ピシバニール、ロムルチド、シゾフィラン、ビルリジン、またはチモシンを含む、サイトカイン活性化薬剤、
(xlii)三酸化ヒ素、
(xliii)Gタンパク質共役受容体(GPCR)の阻害剤、例えば、アトラセンタン、
(xliv)L-アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーゼ、ラスブリカーゼ、またはペガデマーゼなどの酵素、
(xlv)PARP阻害剤などのDNA修復阻害剤、例えば、オラパリブ、ベラパリブ、イニパリブ、INO-1001、AG-014699、またはONO-2231、
(xlvi)デス受容体(例えば、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)受容体)のアゴニスト、例えば、マパツムマブ(かつてはHGS-ETR1)、コナツムマブ(かつてはAMG 655)、PRO95780、レキサツムマブ、ドゥラネルミン(dulanermin)、CS-1008、アポマブまたは組換えヒトTRAIL/Apo2リガンドなどの組換えTRAILリガンド、
(xlvii)免疫チェックポイント阻害剤などの免疫療法薬;がんワクチン及びCAR-T細胞療法薬、
(xlviii)ベネトクラックス(ABT-199またはGDC-0199)、ABT-737、ABT-263、TW-37、サブトクラックス(sabutoclax)、オバトクラックスなどのBcl-2(B細胞リンパ腫2)アンタゴニストを含む、細胞死(アポトーシス)の調節因子、ならびにLCL-161(Novartis)、Debio-1143(Debiopharma/Ascenta)、AZD5582、ビリナパント/TL-32711(TetraLogic)、CUDC-427/GDC-0917/RG-7459(Genentech)、JP1201(Joyant)、T-3256336(Takeda)、GDC-0152(Genentech)またはHGS-1029/AEG-40826(HGS/Aegera)を含む、MIM1及びIAPアンタゴニスト、
(xlix)予防剤(補助薬);すなわち、化学療法薬剤に関連する副作用のうちのいくつかを低減または緩和する薬剤、例えば、
-鎮吐剤、
-化学療法関連好中球減少症の持続期間を防止もしくは減少させる、または血小板、赤血球もしくは白血球レベルの低減から生じる合併症を防止する薬剤、例えば、インターロイキン-11(例えば、オプレルベキン)、エリスロポエチン(EPO)及びその類似体(例えば、ダルベポエチンアルファ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)(例えば、サルグラモスチム)、及び顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)及びその類似体(例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム)などのコロニー刺激因子類似体、
-デノスマブまたはビスホスホネートなどの骨吸収を阻害する薬剤、例えば、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、パミドロネート及びイバンドロネート、
-デキサメサゾン、プレドニソン、及びプレドニゾロンなどの炎症性応答を抑制する薬剤、
-ホルモンソマトスタチンの合成形態、例えば、酢酸オクトレオチドなどの、先端巨大症または他のまれなホルモン産生腫瘍を有する患者における成長ホルモン及びIGF-I(及び他のホルモン)の血中レベルを低減する薬剤、
-ロイコボリンまたはフォリン酸などの、葉酸レベルを減少させる薬剤に対する解毒薬、
-疼痛に対する薬剤、例えば、モルヒネ、ジアモルフィン及びフェンタニルなどのアヘン剤、
-COX-2阻害剤などの非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ及びルミラコキシブ、
-粘膜炎に対する薬剤、例えば、パリフェルミン、
-酢酸メゲストロールなどの、食欲不振、悪液質、浮腫または血栓塞栓症エピソードを含む副作用の治療のための薬剤。
カラムクロマトグラフィーを使用した精製は、例えば、Biotage自動化フラッシュ精製系を使用して、298nmでのUVモニタリング及び254nmでの収集を用いて達成することができる。Biotage自動化クロマトグラフィー充填済みシリカカートリッジをほとんどの場合において使用した。定めのある場合、いくつかの化合物の精製は、オクタデシル(末端キャップ付加)官能化シリカを有するBiotage C18逆相シリカカラムを使用して行ったか、または高極性の化合物の分離には、第1級アミン結合シリカを使用するBiotage KP-NHカートリッジを使用した。
次の実施例において、調製した化合物のうちの多くは、下記に提示される系及び好適な動作条件を用いて質量分析によって特性評価した。異なる同位体の原子が存在し、単一の質量が引用される場合、化合物について引用される質量は、モノアイソトピック質量(すなわち35Cl、79Brなど)である。いくつかの系を下記に記載されるように使用することができ、これらは、近似の動作条件を備えることができ、近似の動作条件下で稼働するように設定することができる。可能な動作条件もまた下記に記載される。
Agilent 1200SL-6140 LC-MS系-RAPID:
分取LC-MSは、本明細書に記載される化合物などの小さな有機分子を精製するのに使用される、標準的で有効な方法である。液体クロマトグラフィー(LC)及び質量分析(MS)のための方法は、粗材料のより良好な分離及びMSによる試料の検出改善をもたらすために変化させることができる。分取勾配LC法の最適化は、カラム、揮発性溶離液及び修飾剤、ならびに勾配を変化させることを伴う。分取LC-MS法を最適化し、次いでそれらを用いて化合物を精製するための方法は、当該技術分野でよく知られている。かかる方法は、Rosentreter U,Huber U.;Optimal fraction collecting in preparative LC/MS;J Comb Chem.;2004;6(2),159-64及びLeister W,Strauss K,Wisnoski D,Zhao Z,Lindsley C.,Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries;J Comb Chem.;2003;5(3);322-9に記載される。
Waters Fractionlynx系:
●ハードウェア:
2767デュアルループオートサンプラ/留分収集器
2525分取ポンプ
カラム選択のためのCFO(カラム流体オーガナイザー(column fluidic organiser))
補給水ポンプとしてのRMA(Waters試薬マネージャ)
Waters ZQ質量分析計
Waters 2996光ダイオードアレイ検出器
Waters ZQ質量分析計
●ソフトウェア:
Masslynx 4.1
●Waters MS稼働条件:
●ハードウェア:
オートサンプラ:1100シリーズ「prepALS」
ポンプ:分取流量勾配には1100シリーズ「PrepPump」及び分取流量における修飾剤のポンプ送液には1100シリーズ「QuatPump」
UV検出器:1100シリーズ「MWD」多波長検出器
MS検出器:1100シリーズ「LC-MSD VL」
留分収集器:2×「Prep-FC」
補給水ポンプ:「Waters RMA」
Agilentアクティブスプリッタ
●ソフトウェア:
Chemstation:Chem32
●Agilent MS稼働条件:
いくつかの場合、最終化合物は、Waters Thar Prep100分取SFC系(P200 CO2ポンプ、2545修飾剤ポンプ、2998 UV/VIS検出器、Stacked Injection Moduleを備えた2767液体ハンドラ)を用いた超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)によって精製した。Waters 2767液体ハンドラは、オートサンプラ及び留分収集器の両方として機能した。
一般手順と同様の及び/またはそれに類似した方法に従うことによって、下記に提示される化合物を調製した。
1-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(2.0g、17.24mmol)のTHF(20mL)中溶液に、NaH(60%、1.04g、26.0mmol)を少量に分けて0℃で添加した。反応混合物を15分間撹拌し、ヨードメタン(2.0mL、32.12mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NH4Clを添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、黄色の油を得た(1.64g、74%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):3.77(3H、s)、3.44(3H、s)、1.33-1.24(4H、m)。
LiAlH4(0.98g、25.7mmol)を氷冷THF(30mL)に添加した。1-メトキシ-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(1.67g、12.85mmol)のTHF(10mL)中溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で1時間撹拌し、氷で冷却し、2N NaOH(5mL)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、MgSO4を添加し、沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させて、淡黄色の油を得た(1.3g、99%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):3.68(2H、s)、3.36(3H、s)、1.82(1H、s)、1.28(4H、t)。
無水酢酸(860μL、9mmol)を(1-アミノ-シクロプロピル)-メタノール(667mg、7.57mmol)のEtOAc(20mL)、中溶液に添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。固体NaHCO3(200mg)を反応混合物に添加し、それを次いでセライトに通して濾過した。溶媒を真空で除去し、残渣をBiotage(EtOAc中0~20%MeOH勾配)によって精製して、200mgの所望の生成物を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.09(1H、s)、4.69(1H、s)、3.46-3.35(2H、m)、1.74(3H、s)、0.79-0.58(2H、m)、0.58-0.41(2H、m)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):5.97(1H、d)、5.93-5.84(1H、m)、4.68(1H、t)、4.61(1H、t)、3.56(1H、s)、2.77-2.65(1H、m)、1.66-1.48(1H、m)、0.92(9H、s)、0.21-0.10(6H、m)。
(1S,4R)-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンタ-2-エノール(3.0g、14.0mmol)及び白金担持アルミナ(5重量%、2.7g)のEtOAc(50mL)及びEtOH(10mL)中懸濁液を、H2(1気圧)下で16時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を真空で除去して、2.3gの所望の生成物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):4.41(1H、t)、4.33-4.06(1H、m)、2.73(1H、s)、2.00-1.83(4H、m)、1.83-1.72(1H、m)、1.72-1.47(1H、m)、0.95-0.66(9H、m)、0.29--0.08(6H、m)。
5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(4.28g、21.28mmol)を酢酸(100mL)に溶解させた。粗4-クロロ-2-フルオロベンゾヒドラジド(4.00g)を室温で添加し、結果として生じた溶液を15分間撹拌した。黄色の固体が沈殿し、この反応混合物を氷冷水(100mL)に注いだ。黄色の固体を、エーテルで1回洗浄しながら真空下で濾去した。固体を一晩乾燥させて、表題の粗化合物を黄色の固体として得た(6.35g)。1H NMR(400MHz、DMSO)8.53(1H、s)、7.81(1H、d)、7.75(1H、dd)、7.65(1H、dd)、7.48-7.38(2H、m)、6.91(1H、d)。
THF(170mL)を粗(E/Z)-N’-(5-ブロモ-2-ヒドロキシベンジリデン)-4-クロロ-2-フルオロベンゾヒドラジド(6.35g)に添加して、懸濁液を形成させた。Pb(OAc)4(7.58g、17.12mmol)を次いで少量ずつ添加し、結果として生じた溶液をN2下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、EtOAcで洗浄しながらセライトに通して濾過した。有機濾液を飽和NaHCO3(水溶液)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗材料を得た。カラムクロマトグラフィー、Biotage Isolera、100g KP-Silカートリッジ0~50%EtOAc/イソヘキサンによって精製して、表題化合物をオレンジ色の油として得た(1.48g)。1H NMR(400MHz、DMSO)10.01(1H、s)、8.29(1H、d)、8.06(1H、dd)、7.78(1H、dd)、7.64(1H、dd)、7.58(1H、d)、7.50(1H、dd)。
5-ブロモ-2-(4-クロロ-2-フルオロベンゾイル)ベンズアルデヒド(1.48g、4.34mmol)のアセトニトリル(55mL)中溶液に、亜塩素酸ナトリウム(0.508g、5.64mmol)の水溶液(6.0mL)、続いてスルファミン酸(0.547g、5.64mmol)の水溶液(6.0mL)を添加した。結果として生じた混合物を室温で30分間撹拌してから、溶媒を真空で除去した。粗油をEtOAcで希釈し、有機物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。懸濁液を濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を暗黄色の固体として得た(1.34g、87%)。1H NMR(400MHz、DMSO)13.69(1H、s)、8.06(1H、d)、7.95(1H、dd)、7.70(1H、dd)、7.57(1H、dd)、7.48-7.42(2H、m)。
、5-ブロモ-2-(4-クロロ-2-フルオロベンゾイル)安息香酸(1.34g、3.75mmol)の乾燥THF(20.0mL)中溶液に、SOCl2(0.55mL、7.50mmol)及び触媒量のDMFを添加し、結果として生じた溶液をN2下、室温で4時間撹拌した。この時間の後、溶媒を真空で除去し、残渣を乾燥THF(20.0mL)に溶解させてから、(5-クロロピリジン-2-イル)メタンアミンジヒドロクロリド(0.905mg、4.13mmol)及びDIPEA(2.02mL、11.63mmol)を添加し、結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水(×2)及びブラインで洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗材料を薄茶色の固体として得た。粗固体をエーテルから粉砕して、表題化合物をベージュ色の固体として得た(1.32g、73%)。1H NMR(400MHz、DMSO)8.30(1H、d)、7.94(2H、d)、7.91(2H、dd)、7.79(2H、dd)、7.76(2H、dd)、7.56(1H、s)、7.32(1H、dd)、7.26(2H、dd)、7.04(1H、dd)、4.54(1H、d)、4.44(1H、d)。
調製例10B:6-ブロモ-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(4-エチルフェニル)-3-ヒドロキシイソインドリン-1-オン
LiAlH4(0.77g、20.4mmol)を氷冷THF(30mL)に添加した。1-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(2.79g、10.2mmol)のTHF(20mL)中溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で1時間撹拌し、氷で冷却し、2N NaOH(4mL)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、MgSO4を添加し、沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させて、無色の油を得た(2.3g、99%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):7.23(1H、s)、4.58(1H、t)、3.99(2H、t)、3.39(2H、d)、0.90(2H、t)、0.77-0.41(4H、m)、0.02(9H、s)。
1-メチルカルバモイル-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(4.7g、29.9mmol)のTHF(100mL)中溶液を、水素化アルミニウムリチウム(2.3g、59.8mmol)のTHF(100mL)中懸濁液にN2下、0℃でゆっくりと添加した。反応物を同じ温度で20分間撹拌し、次いでガス発生が止むまで2N NaOHの注意深い添加によって反応停止処理した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケークをEtOAc(300mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、3.4gの所望の生成物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):7.44(1H、s)、5.00(1H、t)、3.49(2H、d)、2.62(3H、d)、1.13-0.73(2H、m)、0.73-0.27(2H、m)。
メチルマグネシウムクロリド(22.5mL、THF中3M、67.46mmol)を、(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-メチリデンアミド(10.33g、42.16mmol)のTHF(120mL)中の撹拌溶液にN2下、-78℃で滴加した。反応物を90分間撹拌し、次いでNH4Cl飽和水溶液(50mL)及びブライン(50mL)で反応停止処理し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留固体を6mLの1:1 IPA/エタノールに懸濁させ、すべての固体が溶解するまで70℃まで加熱した。溶液を放置して室温まで16時間かけて冷却させ、形成した結晶を濾過し、氷冷1:1 IPA/エタノール(5ml)で洗浄し、真空オーブン中で24時間乾燥させて、表題化合物を無色の結晶として得た(5.59g)。MS:[M+H]261.
(S,S)-N-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.59g、21.50mmol)をEt2O中2M HCl(35mL)に溶解させた。反応物を18時間撹拌し、結果として生じた沈殿物を濾過し、真空オーブン中で24時間乾燥させて、表題化合物を灰白色の粉末として得た(4.85g2×HCl塩)。MS:[M+H]157。
(反対の異性体は、類似のやり方で(R)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドを使用して調製することができる)
(1S,2S)-2-ヒドロキシメチル-シクロペンタノール(0.73g、6.33mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド(1.74g、6.33mmol)、イミダゾール(0.86g、12.66mmol)及びN,N-ジメチルピリジン(0.08g、0.63mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)及び水(5ml)で反応停止処理し、それをCH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮し、Biotage(0~30%EtOAc/石油)によって精製して、表題化合物を無色の油として得た(1.87g)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):7.73-7.57(6H、m)、7.50-7.40(6H、m)、4.23(1H、d)、4.14-4.06(1H、m)、3.88(1H、dd)、3.59(1H、dd)、1.98-1.89(1H、m)、1.76-1.61(3H、m)、1.61-1.46(2H、m)、1.46-1.33(1H、m)、1.00(9H、s)。
塩化オキサリル(0.52mL、6.01mmol)及び無水CH2Cl2(30mL)をN2下で-78℃まで冷却し、CH2Cl2(12mL)中のDMSO(0.85mL、12.0mmol)で処理した。無色の溶液を10分間撹拌し、次いで(1-(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メタノール(1.78g、5.23mmol)のCH2Cl2(26mL)中溶液の液滴で処理した。白色の懸濁液を0.5時間放置し、次いでEt3N(2.80mL、19.9mmol)の液滴で処理した。反応混合物を-78℃で0.5時間放置し、次いで冷浴を除去した。混合物を周囲温度まで到達させ、さらに1時間撹拌した。混合物をH2O(40mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣のFCC[石油-酢酸エチル(100:0)→(80:20)]により、1-(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロパン-1-カルバルデヒド(1.61g、91%)を無色の油として得た。Rf=0.76(30%EtOAc:石油);1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 9.09(1H、s、CHO)、7.63(4H、dd、J=1.5及び8.0Hz、4×ArH)、7.36-7.42(6H、m、6×ArH)、3.93(2H、s、CH2)、1.12-1.15(2H、m、Cy-Py-H2)、1.07-1.10(2H、m、Cy-Py-H)、1.03(9H、s、3×CH3)。
1-(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロパン-1-カルバルデヒド(820mg、2.42mmol)を無水THF(12mL)にN2下で溶解させ、MeMgCl(THF中3M、2.0mL、6.05mmol)の添加のために0℃まで冷却した。0.5時間後、冷却物を除去し、反応混合物を周囲温度まで到達させた。2.75時間後、TLCにより、反応が完了したことが示されたため、それを、NH4Cl(10mL)飽和水溶液の穏やかな添加を介して反応停止処理し、次いでEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣のFCC[石油-酢酸エチル(100:0)→(70:30)]により、1-(1-(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エタン-1-オール(782mg、91%)を無色のゴム/油として得た。Rf=0.69(30%EtOAc:石油);1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.67-7.69(4H、m、4×ArH)、7.38-7.45(6H、m、6×ArH)、3.90(1H、d、J=10.5Hz、CH2)、3.46-3.52(1H、m、CH)、3.32(1H、d、J=10.5Hz、CH2)、1.24(3H、d、6.5Hz、CH3)、1.07(9H、s、3×CH3)、0.60-0.63(1H、m、Cy-Py-H)、0.37-0.43(2H、m、Cy-Py-H2)、0.25-0.26(1H、m、Cy-Py-H)。
1-(1-(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)エタン-1-オール(882mg、2.49mmol)を無水THF(12.5mL)にN2下で溶解させ、次いで0℃まで冷却した。TBAF(THF中1M、4.98mL、4.98mmol)を添加し、冷却物を10分後に除去した。反応混合物を室温まで到達させ、2.75時間撹拌し、その時間の後、TLCにより、反応が完了したことが示されたた。EtOAc(10mL)で希釈し、H2O(20mL)で洗浄した。水層をEtOAc(10mL)でさらに抽出し、次いで合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣のFCC[ジクロロメタン-メタノール(100:0)→(90:10)]により、1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)エタン-1-オール(119mg、41%)を灰白色のゴムとして得た。Rf=0.61(10%MeOH:CH2Cl2);1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 4.05(1H、d、J=11.5Hz、CH2)、3.43-3.47(1H、m、CH)、3.19(1H、d、J=11.5Hz、CH2)、1.29(3H、d、J=6.5Hz、CH3)、0.58-0.64(2H、m、Cy-Py-H2)、0.39-0.45(2H、m、Cy-Py-H)。
tert-ブチルカルバマート(6.44g、55.02mmol)を、アセトニトリル(100mL)及びジクロロメタン(100mL)中の5-クロロ-3-(メチルチオ)ピコリンアルデヒド(3.43g、18.34mmol)に添加し、混合物を15分間室温で撹拌した。トリエチルシラン(8.78mL、55.02mmol)及びTFA(2.82mL、36.68mmol)を添加し、反応物を3日間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×50mL)中に抽出した。有機抽出物を合わせ、相分離器カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。粗材料を、イソヘキサン中0~30%EtOAcの勾配で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(3.74g、71%)。MS:[M-CO2 tBu+H]+=189。
Na2WO4(17mg)及び過酸化水素(0.79mL、30%水溶液、6.94mmol)を、酢酸(5mL)中のtert-ブチル((5-クロロ-3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)メチル)カルバマート(1.00g、3.47mmol)に添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。過酸化水素のさらなる分量(0.39mL、6.94mmol)及びNa2WO4(8.5mg、0.025mmol)を添加し、混合物をさらに24時間撹拌した。過酸化水素のさらなる分量(0.2mL、1.73mmol)及びNa2WO4(4.2mg)を添加し、混合物を5時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗残渣を飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)で中和し、DCM(2×10mL)中に抽出した。有機抽出物を合わせ、相分離器カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。粗材料を、イソヘキサン中0~50%EtOAcの勾配で溶出する、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(0.99g、89%)。MS:[M CO2 tBu+H]+=221。
tert-ブチル((5-クロロ-3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)メチル)カルバマート(0.99g、3.09mmol)をジオキサン中4M HCl(10mL)に入れて18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を塩酸塩として得た(0.99g、定量的)。1H NMR(400MHz、DMSO)9.11(1H、d)、8.59(3H、s)、8.50(1H、d)、4.66(2H、s)、2.57(3H)。MS:[M+H]+=221。
磁気撹拌子を装着した1Lの二つ口丸底フラスコに、tert-ブチル((5-クロロピリミジン-2-イル)メチル)カルバマート(11.3g、46.6mmol)、Xphos(4.44g、9.32mmol)、シアン化亜鉛(5.5g、46.6mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.14g、2.33mmol)を装入した。窒素(225mL)で脱気したDMFを添加し、反応物をさらに1分間脱気した。反応物を次いで、撹拌し、予熱した撹拌子ホットプレートを使用して2時間、120℃で加熱した。反応物を冷却させ、次いでDMFを減圧下で除去した。結果として生じた残渣をEtOAc(500mL)とH2O(500mL)との間で分配した。固体を濾過し、濾過ケークをEtOAc(250mL)で洗浄した。濾液を合わせ、層を分離させた。水性部分をEtOAc(250mL)で抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗材料を、イソヘキサン中0~25%EtOAcの勾配で溶出する、300グラムのInterchimカートリッジを使用したシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(7.44g、68%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.97(2H、s)、5.57-5.48(1H、m)、4.67(2H、d)、1.61(2H、s)、1.41-1.23(9H、m)。
tert-ブチル((5-シアノピリミジン-2-イル)メチル)カルバマート(7.34g、31.4mmol)の無水ジクロロメタン(235mL)中の撹拌した溶液にジオキサン中4N塩酸(80mL)を室温で添加した。反応物を1.5時間撹拌させた。揮発性物質を減圧下で除去して、表題化合物(5.5g、100%)を自由に流動する黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)9.46(2H、s)、8.68(3H、s)、4.52-4.45(2H、m);
(*両異性体を分離及び単離)
2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(ヒドロキシ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)安息香酸(17.4g、44.4mmol)をDCM(400mL)に入れて室温で撹拌し、次いでTEMPO(0.69g、4.44mmol)及びテトラ-n-ブチル塩化アンモニウム(5.72g、17.8mmol)、続いてOXONE(登録商標)、モノ過硫酸化合物(30g、97,7mmol)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌させた。TEMPO(0.69g、4.44mmol)を添加し、反応物を室温でさらに48時間撹拌させた。固体を濾過によって除去し、濾過ケークをDCM(2×100mL)で洗浄した。組み合わされた濾液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣をEtOAc(500mL)に溶解させた。合わせた有機部分を2M HCl水溶液(2×500mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を淡黄色の泡状物質として得た(16g、収率92%)。MS:[M-H]-=389
2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)安息香酸(15.8g、40.5mmol)をTHF(650mL)に窒素下で撹拌しながら溶解させ、-20℃まで冷却した。MeMgCl(50.8mL、150mmol、THF中2.95M)を15分間の期間にわたって添加した。5分後のLCMS分析により、完全な反応が示された。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)で反応停止処理し、次いで2M HCl水溶液(150mL)の添加によってpHを約3に調整した。反応物を水(200mL)及びEtOAc(200mL)で希釈した。層を分離させ、水性部分をEtOAc(300mL)で抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、淡黄色の泡状物質を得(16.6g)、それを、キラルSFCを用いて分離して、下記の2つのエナチオマー(enatiomer)を得た。
(+)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(1-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)安息香酸(より迅速に溶出する異性体)(5.5g、収率66%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)7.92(1H、s)、7.71(2H、d)、7.51(1H、dd)、7.43(2H、d)、4.15-4.09(2H、m)、3.41-3.27(2H、m)、1.89-1.78(1H、m)、1.65-1.52(4H、m)、1.51-1.43(2H、s)、1.26(2H、dd);カルボン酸プロトンは観測されず。MS:[M+H]+=407;[α]D 20=+14.22(c 1.1、MeOH)。
(-)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(1-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)安息香酸(よりゆっくりと溶出する異性体):MS:[M+H]+=407;[α]D 20=-15.05(c 1.1、MeOH)。
(*両異性体を分離及び単離)
漂白剤(8%、105mL)及び炭酸水素ナトリウム(5.08g、60.4mmol)の水溶液(50mL)を、5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)-ヒドロキシ-メチル]-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-安息香酸(23.7g、48.3mmol)、TEMPO(755mg、4.84mmol)及び水性臭化カリウム(10%、40mL)のEtOAc(100mL)中の撹拌した混合物に、内部温度を5℃未満に維持しながら少量ずつ添加した。30分後、硫酸ナトリウム飽和水溶液を、オレンジ色が消失するまで滴加した。層を分離させ、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、イソヘキサン中0~40%EtOAcの勾配で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た(21.7g、収率53%)。MS:[M-H]-=488。
5-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボニル)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-安息香酸(15.5g、31.7mmol)のTHF(300mL)中溶液を窒素下、-10℃まで冷却し、メチルマグネシウムクロリド(THF中2.3M、34.5mL、79.4mmol)を5分間かけて添加した。添加が完了すると即座に、LCMS分析により、出発材料の完全な消費が示された。反応物をHCl水溶液(1M、200mL)の添加によって反応停止処理した。層を分離させ、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、DCM(0.1%ギ酸を含有する)中0~40%EtOAcの勾配で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色の泡状物質として得た(15.1g、収率93%)。鏡像異性体分離をキラル分取HPLCによって達成して、下記を得た。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として調製及び単離)
(2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(1-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-4-イル)エチル)安息香酸塩酸塩(6.88g、12.0mmolを想定)をMeOH(100mL)に入れて窒素下、室温で撹拌した。ホルムアルデヒド(水中37重量%、1.95mL、24mmol)を添加し、反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いでNaBH3CN(905mg、14.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で1日撹拌し、減圧下で濃縮し、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS:[M+H]+=420。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として調製及び単離)
(*両異性体を分離及び単離)
*迅速に流出する異性体(異性体A)(1.56g)MS:[M+Na]+=500
*ゆっくりと流出する異性体(異性体B)(1.92g)MS:[M+Na]+=500
4-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(12.2g、65mmol)をDMF(200mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。tert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(19.7g、71mmol)、続いてイミダゾール(4.88g、71mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌した。DMFを減圧下で蒸発させ、結果として生じた残渣をEtOAc(250mL)に再溶解させた。有機層を4%LiCl水溶液(2×150mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(イソ-ヘキサン中0~60%EtOAc勾配溶出)によって精製して、純生成物を無色の油として得、それは放置すると結晶化した(19.0g、収率69%)。MS:(M+H)+=426。
(1R,4r)-4-(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-N-メトキシ-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(0.5g、1.17mmol)を窒素雰囲気下、乾燥THF(7.5mL)に溶解させた。溶液を-78℃まで冷却し、次いでDIBAL(ヘキサン中1M、2.11mL、2.11mmol)を滴加した。混合物を-78℃で1.5時間撹拌し、次いで10%ロッシェル塩水溶液(10mL)で反応停止処理した。混合物を室温まで昇温させ、それを次いでEtOAc(40mL)及びさらなるロッシェル塩溶液(15mL)でさらに希釈した。混合物を20分間撹拌してから、分液漏斗に移した。有機相を収集し、水相をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗残渣を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した(純度は1H NMRによって評価)。1H NMR(400MHz、CDCl3)9.56(1H、s)、7.67-7.65(4H、m)、7.43-7.34(6H、m)、3.64-3.55(1H、m)、2.20-2.13(1H、m)、1.95-1.80(4H、m)、1.48-1.37(2H、m)、1.28-1.20(2H、m)、1.05(9H、s)。
キラルSCFクロマトグラフィーによる精製により、2つのエナチオマー(enatiomer)を得た。
*迅速に流出する異性体(異性体A)MS:[M+H]+=518
*ゆっくりと流出する異性体(異性体B)MS:[M+H]+=518
2(11.0g、21mmol)のDMF(90mL)中混合物に、炭酸カリウム(3.45g、1.2当量)、及びヨードメタン(1.43mL、1.1当量)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。10.5gのメチルエステルを得た。
(-)-tert-ブチル4-[(1S)-1-[4-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)フェニル]-1-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-1-カルボキシラート。MS:[M+H]+=534、[α]D 20=-34.15(c=1.18g/100mL、MeOH)。
(+)-tert-ブチル4-[(1R)-1-[4-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)フェニル]-1-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-1-カルボキシラート。MS:[M+H]+=534、[α]D 20=+24.46(c=1.024g/100mL、MeOH)。
(-)-異性体(3.0g、5.6mmol)をメタノール(15mL)及びTHF(25mL)に溶解させた。水(15mL)中の水酸化リチウム(24mg、5当量)を次いで添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、メタノール及びテトラヒドロフランを除去した。水相を次いでHCl 1Nで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過し濃縮して、3.1gの表題化合物を得た。[α]D 20=-37.51(c=0.97g/100mL、MeOH)。MS:[M-H+]-518。
MS:[M+H]+=169。
(+/-)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(1-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル)安息香酸(35.29g、80mmol)のDMF(250mL)中の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(16.6g、120mmol)、続いてヨードメタン(6.50mL、103mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をEtOAc(300mL)に再溶解させ、4%LiCl水溶液(2×150mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た(34.6g)。鏡像異性体を、キラルSFCを用いて分離した
(+)-メチル-(R)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(1-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル)ベンゾエート。迅速に溶出する異性体*1H NMR(400MHz、CDCl3)7.97(1H、s)、7.71(2H、d)、7.57(1H、d)、7.43(2H、d)、3.86(2H、ddd)、3.71-3.59(3H、m)、2.28-2.18(1H、m)、2.03-1.60(5H、m)、0.76(3H、t)。MS:[M+H]+=453。[α]D 20=+18.35(c 1.0、MeOH)。
(-)-メチル-(S)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(1-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル)ベンゾエート。ゆっくりと溶出する異性体*1H NMR(400MHz、CDCl3)7.95(1H、s)、7.74(2H、d)、7.54(1H、d)、7.45(2H、d)、3.86(2H、td)、3.72(3H、s)、3.71-3.60(2H、m)、2.28-2.20(2H、m)、2.05-1.90(3H、m)、0.95-0.86(1H、m)、0.77(3H、t)。MS:[M+H]+=453。[α]D 20=-13.40(c 1.0、MeOH)。
メチル(R)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(1-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル)ベンゾエート(5.4g、11mmol)をTHF(100mL)及びメタノール(50mL)に溶解させた。水酸化リチウム(0.31g、13mmol)の水溶液(50mL)を添加し、混合物を45分間撹拌した。水(5mL)中のさらなる水酸化リチウム(0.1g)を添加し、撹拌を1時間継続した。反応物の体積を真空下で低減して、揮発性物質を除去し、残った溶液を2M HClでpH5に調整した。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物(5.37g、定量的)を無色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.97(1H、s)、7.71(2H、d)、7.57(1H、d)、7.43(2H、d)、3.86(2H、ddd)、3.71-3.59(3H、m)、2.28-2.18(1H、m)、2.03-1.60(5H、m)、0.76(3H、t)。[α]D 20=+16.06(c 1.04、MeOH)。
(*単一の異性体として単離)
表題化合物を、調製物35に記載される手順を用いて調製し、鏡像異性体をキラルSFCによって分離した。
(+)-5-(1-(トランス-4-(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-1-ヒドロキシプロピル)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ安息香酸:*迅速に溶出する異性体1H NMR(400MHz、CDCl3)7.8(1H、s)、7.70-7.63(6H、m)、7.43-7.34(9H、m)、3.55-3.46(1H、m)、1.94-1.78(5H、m)、1.43-1.24(3H、m)、1.03(9H、s)、0.96-0.83(3H、m)、0.69(3H、t)交換可能なプロトンは観測されず。MS:[M-H]-=671。[α]D 20=+27.65(c 1.0 MeOH)。
(-)-5-(1-(トランス-4-(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-1-ヒドロキシプロピル)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ安息香酸:*ゆっくりと溶出する異性体1H NMR(400MHz、CDCl3)7.79(1H、s)、7.70-7.63(6H、m)、7.44-7.33(9H、m)、3.54-3.48(1H、m)、1.96-1.75(5H、m)、1.46-1.16(3H、m)、1.03(9H、s)、0.96-0.85(3H、m)、0.69(3H、t)、交換可能なプロトンは観測されず。MS:[M-H]-=671[α]D 20=-24.62(c 1.0、MeOH)。
(-)-5-1-(トランス-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-1-ヒドロキシプロピル)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ安息香酸(3.5g、5.2mmol)をTHF(70mL)に溶解させ、混合物をTBAF(THF中1M、20.7mL、20.7mmol)で処理し、一晩60℃で加熱した。反応物をNaHCO3飽和水溶液で反応停止処理し、酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、イソ-ヘキサン(0.1%ギ酸を含む)中20%~100%酢酸エチル)によって精製して、表題化合物(1.92g、85%)を無色の油として得た。MS:[M-H]-=433。
(*両異性体を分離及び単離)
5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボニル)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ安息香酸(調製例24工程2、50g、0.102mol)及びNaOH(4.32g、0.108mol)の混合物を無水THF(250mL)及び無水MeOH(90mL)に入れて、すべてのNaOHが溶解するまで撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を無水THF(400mL)に溶解させ、窒素下、-40℃の無水THF(100mL)中のヘキサン中1M LHMDS(125mL)の撹拌した溶液に1分間かけて添加した。混合物を20分間、-40℃で撹拌してから、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(48.6g、0.154mol)の無水THF(400mL)中溶液を一定流で1分間かけて添加した。添加が完了すると、混合物を溶液槽中で冷却しながら-40℃で20分間撹拌した。混合物を水(500mL)で反応停止処理し、室温で30分間撹拌し、pHを2N HClでpH2に調整し、次いで水性部分をEtOAc(2×750mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残渣をDCM(500mL)で粉砕し、固体を濾過し、DCMで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を無色の固体として得た(31.3g、60%)。MS[M-H]-=506。
窒素下、-50℃の無水THF(130mL)に、ジブチルエーテル中1.72MのEtLi溶液(38.4mL、65.96mmol)、続いてヘキサン中1Mジエチル亜鉛(66.4mL)を添加した。これを-50℃で70分間撹拌してから、5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボニル)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ安息香酸(13.4g、26.38mmol)の無水THF(130mL)中溶液を穏やかな流れで1分間かけて添加した。添加が完了すると、混合物を-50℃で20分間撹拌し、水(200mL)の注意深い添加によって反応停止処理し、室温まで加温し、1M HClで酸性化し、EtOAc(2×500mL)中に抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をイソヘキサン(500mL)で粉砕し、溶媒をデカントし、無色の固体を乾燥させて、表題化合物をラセミ体として得た。(13.9g、99%)。MS[M-H]-=536。ラセミ体(11.2g)をSFCによって分離して、表題化合物をゆっくりと溶出する異性体として得た(5.11g、収率45%)。
(+)-5-(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ安息香酸:迅速に溶出する異性体*1H NMR(400MHz、CDCl3)7.97(1H、s)、7.72(2H、d)、7.54(1H、d)、7.43(2H、d)、4.01-4.01(2H、m)、3.00-2.89(2H、m)、2.28-2.19(1H、m)、2.08-1.98(2H、m)、1.81-1.50(3H、m)、1.43(9H、s)、0.75(3H、dd)、交換可能なプロトンは観測されず。[α]D 20=+31.41°(c 1、MeOH)。
(-)-5-(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ安息香酸:ゆっくりと溶出する異性体*1H NMR(400MHz、CDCl3)7.97(1H、s)、7.72(2H、d)、7.54(1H、d)、7.43(2H、d)、4.01-4.01(2H、m)、3.00-2.89(2H、m)、2.28-2.19(1H、m)、2.08-1.98(2H、m)、1.81-1.50(3H、m)、1.43(9H、s)、0.75(3H、dd)、交換可能なプロトンは観測されず。[α]D 20=-31.33°(c 1、MeOH)。
(*両異性体を分離及び単離)
(+)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシブタン-2-イル)安息香酸:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):13.48(1H、s)、7.95(1H、s)、7.70(2H、d)、7.65-7.56(3H、m)、5.21(1H、s)、1.87-1.71(2H、m)、1.48(3H、s)、0.74(3H、t)。
(-)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシブタン-2-イル)安息香酸:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):13.48(1H、s)、7.95(1H、s)、7.70(2H、d)、7.65-7.59(3H、m)、5.21(1H、s)、1.86-1.68(2H、m)、1.48(3H、s)、0.75(3H、t)。
オーバヘッド撹拌子を装着した5Lフラスコに、5-クロロ-3-(4-メトキシベンジル)オキシ)ピコリノニトリル(25g、91.2mmol)及び乾燥メタノール(1200mL)を装入した。塩化ニッケル(II)六水和物(2.17g、9.12mmol)を添加し、懸濁液を窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(24.1g、638mmol)を、10分の期間をかけて少量ずつ(注意深く)添加した。反応物を30分間0℃で撹拌した。LCMSによる分析により、不完全な反応が示されたため、さらなる塩化ニッケル(II)六水和物(2.17g、9.12mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(24.1g、638mmol)を(少量ずつ注意深く)添加した。反応物を一晩撹拌し、室温までゆっくりと昇温させた。ジエチレントリアミン(22mL、182mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、結果として生じた残渣を酢酸エチル(1200mL)に溶解させ、NaHCO3飽和水溶液(2×600mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー(DCM中0~5%7Nメタノール性アンモニア勾配溶出)によって精製して、表題化合物(9.4g、37%)を淡茶色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.12(1H、d、J=1.9Hz)、7.33(2H、d、J=8.7Hz)、7.18(1H、d、J=1.9Hz)、6.93(2H、d、J=8.7Hz)、5.01(2H、s)、3.97(2H、s)、3.83(3H、s);NH2は観測されず。
tert-ブチルN-[(2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)メチル]カルバマート(1.2g、4.0mmol)の4Mジオキサン-HCl(20mL)中溶液を16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、白色の固体を得た(1.02g、99%)。MS:[M+H]+=203。
実施例1:(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
5-ブロモ-2-(4-クロロ-ベンゾイル)-3-フルオロ-安息香酸(Manchester Organics、MOL1216)(10.7g、30.0mmol)のTHF(100mL)中溶液に、DMF(0.1mL)及びSOCl2(4.4mL、60.0mmol)を添加した。結果として生じた溶液をN2下で16時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去した。残渣をN2下で0℃まで冷却したTHF(100mL)に溶解させ、(5-クロロピリジン-2-イル)メタンアミンジヒドロクロリド(Anichem、H12670)(6.9g、32.0mmol)及びDIPEA(16.7mL、96.0mmol)を添加し、反応混合物を室温(room temperatur)で4時間撹拌した。水(150mL)を添加し、生成物をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAc-石油(1:1、100mL)で粉砕して、灰白色の固体を得た(9.56g、66%)。MS:[M+H]+=483
6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(9.64g、20.0mmol)のDCE(200mL)中溶液に、{1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メタノール(8.5g、80.0mmol)(調製例1)及びInBr3(10.6g、30.0mmol)を添加し、反応混合物を窒素下で3時間、90℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、水(2×150mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として0~50%EtOAc/石油中を使用したBiotageによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(8.9g、78%)。MS:[M+H]+=569
6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(3.73g、6.54mmol)のトルエン(30mL)及び1,4-ジオキサン(30mL)中溶液に、LiCl(0.8g、19.62mmol)及びトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(2.2mL、6.54mmol)を添加し、溶液を15分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.38g、0.32mmol)を添加し、反応混合物を100℃まで2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(60mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として石油中0~50%EtOAcを使用したBiotageによって精製した。単離した生成物を1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させ、1M HCl(5mL)を添加し、反応物を0.5時間撹拌した。反応物をNaHCO3飽和水溶液(30mL)で反応停止処理し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(2.65g、76%)。MS:[M+H]+=533
MeMgCl(1.45mL、THF中3M、4.32mmol)及びZnCl2(0.6mL、THF中0.5M、1.2mmol)をTHF(10mL)に添加し、混合物を窒素下、室温で1時間撹拌した。氷で冷却し、(3R)-6-アセチル-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(0.72g、1.35mmol)のTHF(10mL)中の氷冷した溶液を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(10mL)で反応停止処理し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として石油中0~100%EtOAcを使用したBiotageによって精製して、ラセミ混合物を得た(0.38g、51%)。キラル分取LCMSによる分離により、表題化合物を無色の固体として得た(0.127g)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.35(1H、d)、7.80(1H、d)、7.72(1H、dd)、7.51(1H、dd)、7.33-7.17(5H、m)、5.37(1H、s)、4.46(2H、s)、4.38(1H、s)、1.48(6H、s)、0.39-0.30(2H、m)、0.23-0.07(2H、m)。MS:[M+H]+=547
6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(0.77g、1.6mmol)(実施例1、工程1)のTHF中溶液に、SOCl2(0.23mL、3.2mmol)及びDMF(0.05mL)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をMeOH(15mL)に溶解させ、0.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(20mL)に溶解させ、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離液として0~30%EtOAc/石油中を使用したBiotageによって精製して、表題化合物を黄色の油として得た(0.55g、69%)。MS:[M+H]+=495
6-アセチル-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンを、6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンから、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M+H]+=459。
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンを、6-アセチル-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンから、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。キラル分取LCMSによる精製により、表題化合物を無色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.39(1H、d)、7.82(1H、d)、7.75(1H、dd)、7.53(1H、dd)、7.34-7.23(5H、m)、5.38(1H、s)、4.51(1H、d)、4.36(1H、d)、2.89(3H、s)、1.48(6H、s)。MS:[M+H]+=473
5-ブロモ-2-(4-クロロ-ベンゾイル)-3-フルオロ-安息香酸(Manchester Organics、MOL1216)(20g、56.02mmol)をTHF(200mL)に溶解させ、それに、DMF(1mL)及びSOCl2(8.17mL、112.04mmol)を添加した。結果として生じた溶液をN2下で16時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣をTHF(200mL)に溶解させ、N2下で0℃まで冷却し、6-アミノメチル-ニコチノニトリル(Anichem、NP2051)(16.7g、61.62mmol、76%w/w)及びDIPEA(32.1mL、184.87mmol)を反応物に添加した。結果として生じた溶液を0℃で4時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAc(350mL)と水(350mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水性 10%KH2PO4(100mL)及びブライン(200mL)で順次に洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を約100mLが残るまで真空で除去し、ヘプタン(100mL)を添加し、さらに約50mLの溶媒を真空で除去した。残った溶液を0.5時間放置し、この時間の間に沈殿物が形成した。固体を真空濾過によって単離し、EtOAc(2×100mL)及びヘプタン(2×200mL)で洗浄して、表題化合物(13.02g)を淡色の固体として得た。MS:[M-H]471。
6-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(1.42g、3mmol)をTHF(30mL)に溶解させ、DMF(2滴)及びSOCl2(0.44mL、6mmol)を添加し、反応物を2時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、結果として生じた固体をTHF(30mL)に溶解させ、1-ヒドロキシメチル-シクロプロパノール(調製例2)(0.53g、6mmol)及びK2CO3(0.83g、6mmol)を添加し、反応物を16時間撹拌した。反応物を水(30mL)及びブライン(5mL)で反応停止処理し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として0~80%EtOAc/石油中を使用したBiotageによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た(0.89g)。MS:[M-H]540。
6-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-1-(1-ヒドロキシ-シクロプロピルメトキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(0.89g、1.63mmol)をトルエン(10mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させた。LiCl(0.2g、4.9mmol)及びトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.55mL、1.63mmol)を添加し、溶液を15分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.09g、0.08mmol)を添加し、反応混合物を100℃まで1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として石油中0~100%EtOAcを使用したBiotageによって精製した。単離した生成物を1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させ、2M HCl(4mL)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応物をNaHCO3飽和水溶液(30mL)で反応停止処理し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を暗色の油として得た(0.4g)MS:[M-H]504。
6-[5-アセチル-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-1-(1-ヒドロキシ-シクロプロピルメトキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(0.42g、0.84mmol)をN2下、0℃のTHF(20mL)に溶解させた。ZnCl2(0.36mL、THF中0.5M)及びMeMgCl(0.84mL、THF中3M)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(10mL)で反応停止処理し、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として石油中20~100%EtOAcを使用したBiotageによって精製した。キラル分取LCMSによる精製により、表題化合物を無色の固体として得た(0.07g)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.78-8.74(1H、m)、8.08(1H、dd)、7.82(1H、d)、7.56-7.51(1H、m)、7.32(3H、d)、7.28(2H、d)、5.52(1H、s)、5.39(1H、s)、4.59(2H、d)、3.22(1H、d)、2.96(1H、d)、1.49(6H、d)、0.54(2H、s)、0.40-0.35(1H、m)、0.31-0.26(1H、m)。MS:[M-H]520
表題化合物(0.8g)を、6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(実施例1、工程1)(0.96g、2mmol)及び1-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸アミド(0.46g、4mmol)から、実施例3、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。
1-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イルオキシメチル]-シクロプロパンカルボン酸アミド(0.8g、1.40mmol)をTHF(15mL)に溶解させ、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(0.4mL、2.1mmol)、NaOH(0.06g、1.40mmol)及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン(0.3mL、1.40mmol)を添加し、溶液を15分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(0.05mg、0.14mmol)を添加し、反応物を2時間加熱還流し、室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、EtOAc(50mL)で希釈し、2M HCl(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として石油中0~80%EtOAcを使用したBiotageによって精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た(0.64g)。MS:[M+H]540。
1-[5-アセチル-1-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イルオキシメチル]-シクロプロパンカルボン酸アミド(0.64g、1.19mmol)のTHF(3mL)中溶液を、Hg(OAc)2(0.6g、1.90mmol)の水(1.4mL)中の撹拌した懸濁液に添加した。反応物を2時間撹拌し、HClO4(32μl)を添加し、反応物をさらに4時間撹拌した。2M NaOH(1.67mL)及びNaBH4(0.09g、2.38mmol)を添加し、反応物をさらに2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として石油中30~100%EtOAcを使用したBiotageによって精製した。分取キラルLCMSによる精製により、表題化合物を無色の固体として得た(0.1g)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.35(1H、d)、7.80(1H、s)、7.73(1H、dd)、7.53(1H、d)、7.31(2H、d)、7.23(3H、dd)、7.03(1H、d)、6.85(1H、s)、5.38(1H、s)、4.47(2H、s)、3.47(1H、d)、3.08(1H、d)、1.48(6H、s)、0.99-0.87(2H、m)、0.59-0.44(2H、m)。MS:[M+H]558。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.77(1H、d)、8.10(1H、dd)、7.81(1H、d)、7.53(1H、d)、7.39-7.21(5H、m)、5.38(1H、s)、4.55(2H、q)、4.39(1H、s)、1.49(6H、s)、0.40-0.30(2H、m)、0.26-0.09(2H、m)。MS:[M-H]520
表題化合物を、5-ブロモ-2-(4-クロロ-ベンゾイル)-安息香酸(Manchester Organics)(2.0g、5.9mmol)及び(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-メチルアミンジヒドロクロリド(Anichem、H12670)(1.2g、6.5mmol)から、実施例1、工程1に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M+H]+=465。
表題化合物を、6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-3ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(1.0g、2.1mmol)及びエチレングリコール(600μL、10.7mmol)から、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]-=507。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.36(1H、d)、8.02(1H、d)、7.85(1H、dd)、7.72(1H、dd)、7.29(4H、d)、7.21(2H、t)、4.69(1H、t)、4.54(1H、d)、4.45(1H、d)、3.39-3.25(2H、m)、3.05-2.97(1H、m)、2.90-2.81(1H、m)。
表題化合物を、6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(1.0g、1.9mmol)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.39-8.31(2H、m)、8.21(1H、dd)、7.73(1H、dd)、7.41(1H、d)、7.35-7.26(4H、m)、7.23(1H、d)、4.70(1H、t)、4.58(1H、d)、4.48(1H、d)、3.43-3.28(2H、m)、3.07-2.97(1H、m)、2.89-2.80(1H、m)、2.69(3H、s)。
表題化合物を、6-アセチル-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(700mg、1.5mmol)から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-C2H5O2]+=425。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.36(1H、d)、7.94(1H、d)、7.75(1H、dd)、7.71(1H、dd)、7.28(4H、s)、7.24-7.14(2H、m)、5.25(1H、s)、4.66(1H、t)、4.56(1H、d)、4.43(1H、d)、3.31-3.23(2H、m)、3.00-2.92(1H、m)、2.88-2.79(1H、m)、1.48(6H、d)。
H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.36(1H、d)、7.92(1H、d)、7.77-7.69(2H、m)、7.29(2H、d)、7.23(3H、d)、7.18(1H、d)、5.24(1H、s)、4.53-4.41(3H、m)、3.49-3.41(1H、m)、3.24(1H、dd)、2.95-2.77(2H、m)、1.48(6H、s)、0.31(2H、s)、0.20-0.11(1H、m)、0.05(1H、d)。MS:[M-C2H5O2]+=425
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.39(1H、d)、7.94(1H、d)、7.80-7.70(2H、m)、7.35-7.12(6H、m)、5.25(1H、s)、4.52(1H、d)、4.38(1H、d)、2.77(3H、s)、1.48(6H、s)。m/z:426
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、7.93(1H、d)、7.77-7.69(2H、m)、7.30(2H、d)、7.28-7.19(3H、m)、7.17(1H、d)、5.24(1H、s)、4.55(1H、d)、4.40-4.31(2H、m)、3.45-3.33(2H、m)、3.05-2.95(1H、m)、2.93-2.83(1H、m)、1.50-1.42(7H、m)、1.41-1.30(1H、m)。m/z:409
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.42(1H、d)、7.95(1H、d)、7.78(1H、dd)、7.33-7.12(7H、m)、5.27(1H、s)、4.61-4.43(3H、m)、3.45-3.35(2H、m)、2.97(1H、d)、2.91(1H、d)、1.49(6H、s)、0.42-0.32(2H、m)、0.32-0.15(2H、m)。MS:[M-H]-=541
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.34(1H、d)、7.81(1H、d)、7.70(1H、dd)、7.55-7.47(1H、m)、7.31(2H、d)、7.28(2H、d)、7.17(1H、d)、5.50(1H、s)、5.37(1H、s)、4.50(2H、s)、3.16(1H、d)、2.97(1H、d)、1.48(6H、d)、0.58-0.48(2H、m)、0.42-0.21(2H、m)。m/z:529
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):7.81(1H、s)、7.52(1H、d)、7.39-7.19(6H、m)、4.63(2H、s)、1.48(6H、s)、0.40-0.29(2H、m)、0.22-0.09(2H、m)。m/z:530
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、7.81(1H、d)、7.75(1H、dd)、7.54(1H、dd)、7.38-7.22(5H、m)、5.38(1H、s)、4.50(1H、d)、4.39(1H、d)、3.27-3.14(5H、m)、1.48(6H、s)、0.73-0.61(2H、m)、0.42-0.34(1H、m)、0.28-0.20(1H、m)。[M-C5H10O2}++443
(*両異性体を分離及び単離)
表題化合物を、6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-3ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(実施例6、工程1)から、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で、(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-メタノールを、{1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メタノールの代わりに使用して調製した。
6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(2.6g、4.74mmol)をイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルと、実施例4、工程2に記載されるのと同様の様態で反応させて、生成物を得た(2.03g、85%)。MS:[M-H]-=507。
3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-6-(プロプ-1-エン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(1.16g、2.28mmol)のt-ブタノール(10mL)及び水(10mL)中溶液に、AD-mix βを0℃で添加し、混合物を48時間撹拌した。10%Na2S2O4(20mL)を添加し、30分間撹拌した。生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離液として石油中0~100%EtOAcを使用したBiotageによって精製した。生成物(0.45g)及び出発材料(0.3g)を単離した。出発材料を同様のやり方で再び反応させて、さらなる生成物を得た(0.185g)。単一の化合物をキラルHPLCで分離した。生成物をキラルHPLCによって分離した。
実施例14 異性体1:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.36(1H、d)、7.92(1H、d)、7.76-7.68(2H、m)、7.32-7.14(6H、m)、5.16(1H、s)、4.79(1H、t)、4.53-4.41(3H、m)、3.60-3.42(3H、m)、3.24(1H、dd)、2.95-2.82(2H、m)、1.44(3H、s)、0.32(2H、s)、0.16(1H、d)、0.04(1H、d)。m/z:541
実施例15 異性体2:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.36(1H、d)、7.90(1H、d)、7.77-7.68(2H、m)、7.33-7.13(6H、m)、5.16(1H、s)、4.79(1H、t)、4.54-4.40(3H、m)、3.53-3.41(3H、m)、3.24(1H、dd)、2.96-2.81(2H、m)、1.44(3H、s)、0.36-0.26(2H、m)、0.15(1H、d)、0.03(1H、d)。m/z:541
(*両異性体を分離及び単離)
6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(実施例1、工程2)(8.9g、15.6mmol)をイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルと、実施例4、工程2に記載されるのと同様の様態で反応させて、生成物を得た(9.0g)。鏡像異性体をキラルHPLCによって分離し、(3R)-鏡像異性体をジヒドロキシル化に使用した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.35(1H、d)、7.79(1H、d)、7.72(1H、dd)、7.61(1H、dd)、7.33-7.14(5H、m)、5.69(1H、s)、5.30(1H、s)、4.55-4.40(2H、m)、4.38(1H、s)、3.92(1H、s)、2.18(3H、s)、1.08(6H、s)、0.39-0.30(2H、m)、0.25-0.09(2H、m)。
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-6-(プロプ-1-エン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンをAD-mix βと、実施例14及び実施例15工程3に記載されるのと同様の様態で反応させた。異性体をキラルHPLCによって分離した。
実施例16 異性体1:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.36(1H、d)、7.79(1H、d)、7.72(1H、dd)、7.47(1H、d)、7.33-7.17(5H、m)、5.29(1H、s)、4.98-4.68(1H、m)、4.44(3H、s)、3.54-3.41(2H、m)、1.44(3H、s)、0.35(2H、s)、0.23-0.15(1H、m)、0.15-0.06(1H、m)。m/z 563
実施例17 異性体2:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.36(1H、d)、7.78(1H、d)、7.72(1H、dd)、7.52-7.44(1H、m)、7.34-7.17(5H、m)、5.29(1H、s)、5.01-4.62(1H、m)、4.43(3H、s)、3.53-3.41(2H、m)、1.44(3H、s)、0.34(2H、s)、0.23-0.15(1H、m)、0.15-0.05(1H、m)m/z:563
(*両異性体を分離及び単離)
(3R)-6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(ラセミ材料のキラル分離によって得た、実施例14及び実施例15、工程1(645mg、1.18mmol)を無水THF(13mL)に溶解させ、粉末化NaOH(47mg、1.18mmol)、DCMA(0.25mL、1.18mmol)及び3-ブタン-1-オール-3-ボロン酸ピナコールエステル(0.36mL、1.76mmol)をN2雰囲気下、室温で順次に添加した。黄色の溶液をN2で20分間脱気し、次いでPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(47mg、0.18mmol)を添加し、暗茶色の溶液を1時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を精製のためにシリカに直接吸収させた。粗残渣のFCC[ジクロロメタン-メタノール(100:0)→(95:5)]により、表題化合物(610mg、96%)をベージュ色の泡状物質として得た。MS:[M-C5H9O2]+438。
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-(4-ヒドロキシブタ-1-エン-2-イル)-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンを、実施例4、工程3に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換した。2つのジアステレオ異性体をキラルHPLCによって分離した。
実施例18 異性体1:1H NMR(500MHz、CDCl3)8.34(1H、d、7-H)、7.92(1H、d、ArH)、7.73(1H、dd、ArH)、7.52(1H、dd、ArH)、7.32(1H、d、ArH)、7.25-7.16(4H、m、4×ArH)、7.14(1H、d、ArH)、4.49(2H、s、NCH2)、3.86-3.78(1H、m、CH2OH)、3.68(2H、d、4’-H’)、3.59-3.52(1H、m、CH2OH)、3.39(2H、d、4’-H)、3.26(2H、d、2’-H’)、2.72(2H、d、2’-H)、2.20-2.03(2H、2×m、CH2CH2OH)、1.61(3H、s、CH3)、0.53-0.45(2H、m、Cy-Pr-H2)及び0.36-0.24(2H、m、Cy-Pr-H)。MS:[M-C5H9O2]+455。
実施例19 異性体2:1H NMR(500MHz、CDCl3)8.35(1H、d、7-H)、7.92(1H、d、ArH)7.73(1H、dd、ArH)、7.55(1H、dd、ArH)、7.34(1H、d、ArH)、7.27-7.17(4H、m、4×ArH)、7.14(1H、d、ArH)、4.49(2H、s、NCH2)、3.86-3.80(1H、m、CH2OH)、3.73(2H、d、4’-H’)、3.58-3.52(1H、m、CH2OH)、3.36(2H、d、4’-H)、3.31(2H、d、2’-H’)、2.67(2H、d、2’-H)、2.19-2.03(2H、2×m、CH2CH2OH)、1.61(3H、s、CH3)、0.52-0.46(2H、m、Cy-Pr-H2)及び0.35-0.24(2H、m、Cy-Pr-H)。MS:[M-C5H9O2]+455。
(*両異性体を分離及び単離)
6-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(実施例3、工程1)(12.0g、25.5mmol)を、{1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メタノール(10.8g、102mmol)(調製例1)と、実施例3、工程2に記載されるのと同様の様態で反応させた。鏡像異性体をキラルHPLCで分離し、R-鏡像異性体を次の工程で使用した。MS:[M-H]-=559。
6-{[(1R)-5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル(0.84g、1.5mmol)を3-ブタン-1-オール-3-ボロン酸ピナコールエステル(0.46mL、2.25mmol)と、実施例18及び実施例19に記載されるのと同様の様態で反応させて、表題化合物を得た(0.41g、50%)。。MS:[M-H]-=550
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-5-(4-ヒドロキシブタ-1-エン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリルを、実施例4、工程3に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換した。2つのジアステレオ異性体をキラルHPLCによって分離した。
実施例20 異性体1:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.77(1H、d)、8.10(1H、dd)、7.77(1H、d)、7.49(1H、d)、7.35(1H、d)、7.32-7.22(4H、m)、5.38(1H、s)、4.71-4.46(2H、m)、4.43-4.37(2H、m)、3.49-3.38(1H、m)、3.27-3.17(1H、m)、1.96(2H、t)、1.50(3H、s)、0.40-0.30(2H、m)、0.24-0.08(2H、m)。m/z:568
実施例21 異性体2:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.78(1H、d)、8.10(1H、dd)、7.76(1H、d)、7.49(1H、d)、7.39-7.20(5H、m)、5.38(1H、s)、4.67-4.45(2H、m)、4.44-4.36(2H、m)、3.48-3.38(1H、m)、3.27-3.18(1H、m)、2.06-1.88(2H、m)、1.49(3H、s)、0.40-0.30(2H、m)、0.24-0.07(2H、m)。m/z:568
(*両異性体を分離及び単離)
(3R)-6-アセチル-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(実施例1、工程3のキラル分離から得た)(0.9g、1.86mmol)のTHF(15mL)中溶液に、TBDMS-Cl(0.63g、4.2mmol)及びイミダゾール(0.47g、6.9mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(20mL)を添加し、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離液として石油中0~30%EtOAcを使用したBiotageによって精製して、表題化合物を得た(0.94g、78%)。MS:[M-H]-=645。
(3R)-6-アセチル-3-[(1-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ](2H2)メチル}シクロプロピル)(2H2)メトキシ]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(0.936g、1.44mmol)のTHF(10mL)中溶液に、DMSO(10mL)、トリメチルスルホキソニウムヨージド(0.35g、1.59mmol)及び水素化ナトリウム(60%、0.064g、1.59mmol)を少量に分けて添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(30mL)を添加し、生成物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×20mL)で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、エポキシドを得た(0.807g、85%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.36(1H、dd)、7.76-7.65(2H、m)、7.43-7.17(6H、m)、4.47-4.40(2H、m)、3.08(1H、t)、2.87(1H、dd)、1.72(3H、s)、0.79(9H、d)、0.39-0.29(2H、m)、0.25-0.14(2H、m)、-0.01--0.05(6H、m)。
(3R)-3-[(1-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ](2H2)メチル}シクロプロピル)(2H2)メトキシ]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-(2-メチルオキシラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(0.44g、0.67mmol)のMeOH(6mL)中溶液に、ジメチルアミンのMeOH中溶液(2M、3.0mL、6.0mmol)を添加し、反応混合物を反応性バイアル中、65℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た(0.27g、57%)。MS:[M-H]-=704。
(3R)-3-[(1-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ](2H2)メチル}シクロプロピル)(2H2)メトキシ]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(0.27g、0.38mmol)のTHF(10mL)中の氷冷した溶液に、TBAFのTHF中溶液(1M、0.6mL、0.6mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、DCM中0~10%MeOHを使用したBiotageによって精製した。異性体をキラルHPLCによって分離した。
実施例22 異性体1:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.36(1H、d)、7.78(1H、s)、7.72(1H、dd)、7.50(1H、d)、7.33-7.16(5H、m)、5.21(1H、s)、4.52-4.43(2H、m)、4.43-4.36(1H、m)、2.12(6H、s)、1.47(3H、s)、0.39-0.30(2H、m)、0.21-0.05(2H、m)。m/z:590
実施例23 異性体2:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.36(1H、d)、7.79(1H、s)、7.72(1H、dd)、7.49(1H、d)、7.33-7.19(5H、m)、5.22(1H、s)、4.46(2H、s)、4.38(1H、s)、2.13(6H、s)、1.47(3H、s)、0.34(2H、d)、0.21-0.02(2H、m)。m/z:590
(*両異性体を分離及び単離)
ナトリウム(0.125g、5.44mmol)を無水MeOH(5mL)に溶解させた。(3R)-3-[(1-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ](2H2)メチル}シクロプロピル)(2H2)メトキシ]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-(2-メチルオキシラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(実施例22、実施例23、工程2)(0.36g、0.544mmol)のMeOH(4mL)中溶液を添加し、反応混合物を65℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た(0.31g、83%)。MS:[M-H]-=691。
(3R)-3-[(1-{[(Tert-ブチルジメチルシリル)オキシ](2H2)メチル}シクロプロピル)(2H2)メトキシ]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-(2-ヒドロキシ-1-メトキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(0.31g、0.45mmol)を、実施例22、及び実施例23、工程4に記載されるのと同様のやり方でTBAFで処理して、表題化合物を得た(0.2g、75%)。2つの異性体をキラルHPLCによって分離した。
実施例24 異性体1:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.36(1H、d)、7.79(1H、d)、7.72(1H、dd)、7.49(1H、dd)、7.34-7.18(5H、m)、5.49(1H、s)、4.46(2H、s)、4.38(1H、s)、3.52-3.41(2H、m)、3.26(3H、s)、1.45(3H、s)、0.39-0.29(2H、m)、0.22-0.05(2H、m)。m/z 577
実施例25 異性体2:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.36(1H、d)、7.78(1H、d)、7.72(1H、dd)、7.49(1H、dd)、7.34-7.18(5H、m)、5.49(1H、s)、4.46(2H、s)、4.39(1H、s)、3.52-3.37(2H、m)、3.26(3H、s)、1.45(3H、s)、0.39-0.29(2H、m)、0.22-0.05(2H、m)。m/z:577
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.31(1H、d)、7.81(1H、d)、7.67(1H、dd)、7.52(1H、d)、7.28-7.09(5H、m)、5.38(1H、s)、4.62(1H、d)、4.43-4.29(3H、m)、3.29-3.20(3H、m)、3.10(1H、d)、2.76(1H、d)、1.49(6H、s)、0.79(3H、s)m/z:563。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、7.80(1H、d)、7.75(1H、dd)、7.54(1H、dd)、7.40-7.20(5H、m)、5.39(1H、s)、4.62-4.32(2H、m)、3.30(1H、d)、3.06(1H、d)、1.48(6H、s)、1.28-1.16(2H、m)、0.93-0.81(1H、m)、0.79-0.67(1H、m)。m/z:540
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.19(1H、s)、7.79(1H、d)、7.54-7.42(2H、m)、7.30(2H、d)、7.26(2H、d)、7.09(1H、d)、5.50-5.20(1H、m)、4.51-4.35(2H、m)、3.04-2.89(2H、m)、2.22(3H、s)、1.48(6H、s)、0.39-0.25(2H、m)、0.21-0.06(2H、m)。m/z:525
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.01(1H、d)、7.78(1H、d)、7.49(1H、dd)、7.33-7.15(5H、m)、7.10(1H、d)、5.37(1H、s)、4.47-4.31(3H、m)、3.76(3H、s)、3.43-3.36(1H、m)、3.29(1H、dd)、2.96(1H、d)、2.92(1H、d)、1.48(6H、s)、0.38-0.29(2H、m)、0.19-0.06(2H、m)。m/z:541
表題化合物を、実施例1、工程1に記載されるのと同様の様態で、1-(5-クロロ-2-ピリミジル)メタンアミン塩酸塩(ChemBridge)を(5-クロロピリジン-2-イル)メタンアミンジヒドロクロリドの代わりに使用して調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.70(2H、s)、7.84(1H、d)、7.80(1H、dd)、7.54(1H、s)、7.32-7.23(4H、m)、4.61(2H、s)。
表題化合物を、実施例3、工程2に記載されるのと同様の様態で、(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-メタノールを1-ヒドロキシメチル-シクロプロパノールの代わりに使用して調製した。MS:[M-H]-=566。
6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン)をイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルと、実施例4、工程2に記載されるのと同様の様態で反応させて、生成物を得た。MS:[M-H]-=526。
3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-6-(プロプ-1-エン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンを、実施例4、工程3に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換した。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.73(2H、s)、7.78(1H、d)、7.52(1H、dd)、7.33-7.25(4H、m)、5.37(1H、s)、4.67-4.47(2H、m)、4.47-4.36(1H、m)、2.93(1H、d)、2.36-2.31(1H、m)、1.48(6H、s)、0.36(2H、t)、0.26-0.14(2H、m)。m/z:544
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.35(1H、d)、7.93(1H、d)、7.79-7.67(2H、m)、7.33-7.22(4H、m)、7.22-7.14(2H、m)、5.47(1H、s)、5.25(1H、s)、4.60-4.42(2H、m)、2.97(1H、d)、2.91(1H、d)、1.48(6H、d)、0.57-0.45(2H、m)、0.36-0.18(2H、m)。m/z:511
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.36(1H、d)、7.92(1H、d)、7.77-7.69(2H、m)、7.32-7.15(6H、m)、5.24(1H、s)、4.53-4.43(2H、m)、4.43-4.39(1H、m)、1.48(6H、s)、0.35-0.26(2H、m)、0.19-0.11(1H、m)、0.08-0.00(1H、m)。m/z:529
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、7.82(1H、d)、7.74(1H、dd)、7.57(1H、dd)、7.37-7.18(5H、m)、5.40(1H、s)、4.43(2H、s)、3.50(2H、s)、3.12(3H、s)、1.49(6H、s)、1.40-1.21(2H、m)、0.99-0.79(2H、m)。m/z:593
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.35(1H、d)、8.28(1H、s)、7.79(1H、d)、7.71(1H、dd)、7.53-7.46(1H、m)、7.36-7.21(4H、m)、7.17(1H、d)、5.38(1H、s)、4.43(2H、s)、3.09(1H、d)、3.04(1H、d)、1.74(3H、s)、1.48(6H、s)、0.63-0.49(3H、m)、0.46-0.33(1H、m)。
表題化合物を、5-ブロモ-2-(4-クロロ-ベンゾイル)-安息香酸(Manchester Organics)(1.5g、4.4mmol)及び6-アミノメチル-ニコチノニトリルジヒドロクロリド(1.0g、4.85mmol)から、実施例1、工程1に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]-=454。
表題化合物を、6-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(1.1g、2.43mmol)から、実施例3、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]-=541。
表題化合物を、6-{[5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-1-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル(650mg、1.2mmol)から、実施例3、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]-=504。
表題化合物を、6-{[5-アセチル-1-(4-クロロフェニル)-1-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル(530mg、1.0mmol)から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]-=520。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.80-8.75(1H、m)、8.10(1H、dd)、7.93(1H、d)、7.76(1H、dd)、7.37(1H、d)、7.32-7.16(5H、m)、5.26(1H、s)、4.64-4.47(2H、m)、4.43(1H、s)、1.48(6H、s)、0.31(2H、t)、0.23-0.01(2H、m)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.80-8.75(1H、m)、8.10(1H、dd)、7.81(1H、d)、7.53(1H、dd)、7.39-7.14(5H、m)、5.38(1H、s)、4.63-4.48(2H、m)、4.45(1H、t)、3.40-3.33(2H、m)、3.14(1H、d)、2.92(1H、d)、1.48(6H、s)、0.36(2H、s)、0.26-0.08(2H、m)。m/z534
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):7.78(1H、d)、7.72(1H、d)、7.52-7.39(2H、m)、7.31(2H、d)、7.21(2H、d)、6.60(1H、d)、5.37(1H、s)、4.41-4.24(3H、m)、3.77(3H、s)、1.47(6H、s)、0.36(2H、d)、0.22-0.12(2H、m)。m/z:545
(示されるような両異性体)
6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(実施例6、工程1)(1.23g、2.66mmol)のDCE(20mL)中溶液に、(1R,3S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンタノール(調製例7)(2.3g、10.6mmol)及びInBr3(660mg、1.86mmol)を添加し、反応混合物を85℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をBiotage(0~100%勾配の石油中EtOAc)によって精製して、300mgの第1のジアステレオ異性体(異性体1)オレンジ色の半固体として、及び350mgの第2のジアステレオ異性体(異性体2)をオレンジ色の半固体として得た。MS:[M-H]-=547
異性体1:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.35(1H、d)、8.01(1H、d)、7.83(1H、dd)、7.71(1H、dd)、7.29-7.22(6H、m)、4.57-4.47(2H、m)、4.43(1H、d)、3.86-3.74(1H、m)、3.66-3.55(1H、m)、1.54-1.39(4H、m)、1.39-1.29(2H、m)
異性体2:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.34(1H、d)、8.01(1H、d)、7.82(1H、dd)、7.71(1H、dd)、7.30-7.13(6H、m)、4.58-4.47(2H、m)、4.42(1H、d)、3.88-3.78(1H、m)、3.67-3.57(1H、m)、1.74-1.54(2H、m)、1.54-1.37(2H、m)、1.37-1.27(1H、m)、1.15-1.01(1H、m)。
表題化合物を、6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(異性体1)(300mg、0.55mmol)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。
MS:[M-H]-=509
表題化合物を、6-アセチル-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(異性体1)(230mg、0.50mmol)から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]-=525
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.34(1H、d)、7.92(1H、d)、7.76-7.67(2H、m)、7.29-7.16(6H、m)、5.25(1H、s)、4.56-4.40(3H、m)、3.81-3.72(1H、m)、3.62-3.52(1H、m)、1.57-1.24(12H、m)
表題化合物を、6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(異性体2)(350mg、0.64mmol)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]-=509
表題化合物を、6-アセチル-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(異性体2)(210mg、0.41mmol)から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]-=525
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.34(1H、d)、7.92(1H、d)、7.76-7.66(2H、m)、7.28-7.12(6H、m)、5.25(1H、s)、4.62-4.33(3H、m)、3.86-3.77(1H、m)、3.64-3.54(1H、m)、1.71-1.54(2H、m)、1.54-1.36(8H、m)、1.32-1.22(1H、m)、1.18-0.97(1H、m)。
(示されるような両異性体)
表題化合物を、形態6-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(実施例3、工程1)(1.2g、2.5mmol)及び(1S,3R)-シクロペンタン-1,3-ジオール(調製例8)(1.04g、10.2mmol)、実施例38/実施例39、工程1に記載されるのと同様の様態で調製した。異性体1 MS:[M-H]-=555、異性体2 MS:[M-H]-=555。
表題化合物を、6-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-1-(3-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(異性体1)(450mg、0.81mmol)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]-=518。
表題化合物を、6-[5-アセチル-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-1-(3-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(350mg、0.67mmol)から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]-=534。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.76(1H、d)、8.09(1H、dd)、7.81(1H、d)、7.52(1H、dd)、7.36(1H、d)、7.26(4H、s)、5.40(1H、s)、4.65-4.55(2H、m)、4.49(1H、d)、3.84-3.74(1H、m)、3.74-3.65(1H、m)、1.66-1.52(1H、m)、1.52-1.34(11H、m)。
表題化合物を、6-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-1-(3-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(異性体2)(453mg、0.81mmol)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]-=518。
表題化合物を、6-[5-アセチル-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-1-(3-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(300mg、0.58mmol)から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]-=534。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.77(1H、d)、8.09(1H、dd)、7.82(1H、d)、7.52(1H、dd)、7.36(1H、d)、7.25(4H、s)、5.39(1H、s)、4.65-4.53(2H、m)、4.49(1H、d)、3.90-3.81(1H、m)、3.77-3.68(1H、m)、1.75-1.60(2H、m)、1.53-1.39(8H、m)、1.39-1.22(1H、m)、1.19-1.03(1H、m)。
(示されるような両異性体)
表題化合物を、形態6-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(実施例3、工程1)(1.2g、2.5mmol)及び(+/-)3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンタノール(調製例9)(1.1g、5.1mmol)、実施例38/実施例39、工程1に記載されるのと同様の様態で調製した。
異性体1 MS:[M-H]-=669、異性体2 MS:[M-H]-=669。
表題化合物を、6-[5-ブロモ-1-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルオキシ]-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(異性体1)(1.0g、1.5mmol)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]-=518。
表題化合物を、6-[5-アセチル-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-1-(3-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(TRANS 1)(266mg、0.51mmol)から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]-=534。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.75(1H、d)、8.08(1H、dd)、7.83(1H、d)、7.56-7.49(1H、m)、7.35(1H、d)、7.28-7.20(4H、m)、5.40(1H、s)、4.63(1H、d)、4.51-4.40(2H、m)、4.11(1H、d)、3.97-3.87(1H、m)、1.90-1.78(1H、m)、1.62-1.53(1H、m)、1.49(6H、s)、1.45-1.24(4H、m)。
表題化合物を、6-[5-ブロモ-1-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルオキシ]-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(580mg、0.86mmol)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]-=518。
表題化合物を、6-[5-アセチル-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-1-(3-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(415mg、0.80mmol)から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]-=534。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.77(1H、d)、8.10(1H、dd)、7.83(1H、d)、7.53(1H、dd)、7.37(1H、d)、7.29-7.14(4H、m)、5.41(1H、s)、4.61(1H、d)、4.49(1H、d)、4.40(1H、d)、4.12(1H、s)、3.95-3.85(1H、m)、1.91-1.75(1H、m)、1.69-1.55(2H、m)、1.50(6H、s)、1.36-1.25(2H、m)、1.21-1.10(1H、m)。
及び(示されるような両異性体)
表題化合物を、形態6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(実施例6、工程1)(0.2g、0.43mmol)及び(+/-)3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンタノール(調製例9)(186μL、0.86mmol、2当量)、実施例38/実施例39、工程1に記載されるのと同様の様態で調製した。2組のジアステレオ異性体をシリカにより分離した。
異性体11H NMR(500MHz;CDCl3):-0.02(3H、s)、-0.01(3H)、0.81(9H、s)、1.28-1.52(4H、m)、1.57-1.65(1H、m)、1.81-1.91(1H、m)、3.79-3.87(1H、m)、4.22-4.29(1H、m)、4.42(1H、d)、4.64(1H、d)、7.04(1H、d)、7.06-7.14(4H、m)、7.19(1H、d)、7.44(1H、dd)、7.63(1H、dd)、8.06(1H、d)、8.26(1H);
異性体21H NMR(500MHz;CDCl3):0.09(3H、s)、-0.05(3H、s)、0.78(9H、s)、1.20-1.29(1H、m)、1.32-1.40(1H、m)、1.40-1.51(1H、m)、1.55-1.64(1H、m)、1.65-1.75(1H、m)、1.85-1.95(1H、m)、3.79-3.83(1H、m)、4.20-4.26(1H、m)、4.39(1H、d)、4.74(1H、d)、7.02(1H、d)、7.05-7.13(4H、m)、7.14(1H、d)、7.42(1H、dd)、7.65(1H、dd)、8.06(1H、d)、8.24(1H、d)。
TBAF(2.21mL、THF中1M、2.21mmol、1.1当量)を、THF(30mL)中の6-ブロモ-3-(トランス-3-(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)オキシ)-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1-オン(異性体1)(1.332g、2.01mmol、1当量)に添加し、反応物を室温で48時間撹拌し、EtOAc(2×40mL)と水(30mL)との間で分配した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。40~60%EtOAc/石油の勾配を用いたMPLCによる精製により、表題化合物を白色の泡状物質として得た(955mg、87%)。1H NMR(500MHz;CDCl3)1.13(1H、d)、1.30-1.36(1H、m)、1.38-1.53(2H、m)、1.67-1.79(2H、m)、1.96-2.03(1H、m)、3.86-3.93(1H、m)、4.32-4.39(1H、m)、4.41(1H、d)、4.69(1H、d)、7.04(1H、d)、7.06-7.14(4H、m、7.17(1H、d)、7.44(1H、dd)、7.64(1H、dd)、8.06(1H、d)、8.24(1H、d)。
表題化合物を、6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(トランス-3-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)イソインドリン-1-オン(935mg、1.70mmol、1当量)から、実施例4工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(500MHz;CDCl3)1.30-1.38(1H、m)、1.38-1.46(1H、m)、1.46-1.54(1H、m)、1.68-1.80(2H、m)、1.96-2.03(1H、m)、2.21(3H、s)、3.87-3.95(1H、m)、4.33-4.39(1H、m)、4.45(1H、d)、4.73(1H、d)、5.22(1H、br s)、5.50(1H、br s)、7.01-7.23(6H、m)、7.42-7.47(1H、m)、7.61-7.67(1H、m)、8.01(1H、d)、8.25(1H、d)。
表題化合物を、3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(トランス-3-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-6-(プロプ-1-エン-2-イル)イソインドリン-1-オン(720mg、1.41mmol、1当量)から、実施例4、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。鏡像異性体をキラルHPLCによって分離して、鏡像異性体2を得た(18mg)、1H NMR(500MHz;CDCl3)1.30-1.37(1H、m)、1.37-1.45(1H、m)、1.45-1.54(1H、m)、1.64(3H、s)、1.65(3H、s)、1.69-1.80(2H、m)、1.97-2.06(1H、m)、3.86-3.93(1H、m)、4.33-4.39(1H、m)、4.46(1H、d)、4.73(1H、d)、7.04-7.16(5H、m)、7.20(1H、d)、7.44(1H、dd)、7.23(1H、dd)、8.02(1H、d)、8.25(1H、d);MS(ES+)425.3、427.3
表題化合物を、6-ブロモ-3-(3-(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)オキシ)-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)イソインドリン-1-オン(実施例44、工程1、異性体2)(630mg、0.95mmol)から、実施例44、工程2に記載される同様の様態で調製した。1H NMR(500MHz、CDCl3)8.25-8.24(1H、m)、8.06-8.05(1H、m)、7.65-7.63(1H、m)、7.45-7.43(1H、m)、7.18-7.16(1H、m)、7.12-7.07(4H、m)、7.06-7.04(1H、m)、4.70(1H、d)、4.39(1H、d)、4.39-4.35(1H、m)、3.94-3.89(1H、m)、2.03-1.95(1H、m)、1.79-1.74(1H、m)、1.58-1.36(4H、m)。
表題化合物を、6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(トランス-3-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)イソインドリン-1-オン(935mg、1.70mmol、1当量)から、実施例4、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。
1H NMR(500MHz、CDCl3)8.25-8.24(1H、m)。8.00(1H、m)、7.63-7.62(1H、m)、7.44-7.42(1H、m)、7.20-7.18(1H、m)、7.13-7.04(5H、m)、5.49(1H、s)、5.21(1H、s)、4.74-4.68(1H、m)、4.43-4.37(2H、m)、3.95-3.89(1H、m)、2.21(3H、s)、2.02-1.97(1H、m)、1.79-1.74(1H、m)、1.57-1.34(4H、m)。
表題化合物を、3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(トランス-3-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-6-(プロプ-1-エン-2-イル)イソインドリン-1-オン(720mg、1.41mmol、1当量)から、実施例4、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。キラルHPLCによる精製により、表題化合物を白色の固体として得た(45.1mg、6.5%)。MS:[M-OH(c-ペンチル)O]+=425。1H NMR(500MHz、CDCl3)8.23(1H、d)、8.02(1H、d)、7.72(1H、dd)、7.43(1H、dd)、7.20(1H、d)、7.15-7.11(3H、m)、7.08-7.07(2H、m)、4.73(1H、d)、4.42(1H、d)、4.39-4.35(1H、m)、3.94-3.89(1H、m)、2.02-1.95(1H、m)、1.79-1.74(1H、m)、1.65(3H、s)、1.64(3H、s)、1.56-1.46(3H、m)、1.41-1.35(1H、m)。
6-ブロモ-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(調製例10A)(1.0g、2.08mmol)を、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で、(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-メタノールを、{1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メタノールの代わりに使用して表題化合物に変換した。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.28(1H、d)、8.01-7.96(2H、m)、7.65(1H、dd)、7.54(1H、dd)、7.41(1H、d)、7.20(1H、dd)、7.04(1H、d)、6.72(1H、dd)、4.58(1H、d)、4.36(1H、d)、3.68(1H、dd)、3.43(1H、dd)、3.30(1H、d)、2.66(1H、d)、2.62-2.57(1H、m)、0.54-0.50(2H、m)、0.34-0.31(2H、m)。
表題化合物を、6-ブロモ-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)イソインドリン-1-オンから、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)8.41(1H、d)、8.29(1H、d)、8.17(1H、dd)、8.01(1H、dd)、7.55(1H、dd)、7.43(1H、d)、7.28-7.27(1H、m)、7.21(1H、dd)、6.72(1H、dd)、4.62(1H、d)、4.40(1H、d)、3.67(1H、m)、3.43(1H、dd)、3.33(1H、d)、2.67(3H、s)、2.63-2.56(2H、m)、0.52-0.51(2H、m)、0.36-0.27(2H、m)。
表題化合物を、6-アセチル-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)イソインドリン-1-オン
から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)8.28(1H、d)、8.01-7.95(2H、m)、7.73(1H、dd)、7.55-7.52(1H、m)、7.44(1H、d)、7.19(1H、dd)、7.12(1H、d)、6.71(1H、dd)、4.60(1H、d)、4.40(1H、d)、3.68(1H、dd)、3.42(1H、dd)、3.26(1H、d)、2.69-2.61(2H、m)、1.77(1H、s)、1.62(6H、d)、0.51-0.46(2H、dd)、0.36-0.28(2H、m)。MS:[M+H]+=545。
実施例47:((3R)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-(4-エチルフェニル)-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
1H NMR(400MHz、CDCl3):8.33(1H、d)、7.96(1H、d)、7.72(1H、dd)、7.46(1H、dd)、7.18(3H、dd),7.02(2H、d)、4.49(2H、d)、3.71(1H、d)、3.40-3.34(1H、m)、3.26(1H、d)、2.79-2.86(1H、m)、2.74(1H、d)、2.57(2H、q)、1.83(1H、s)、1.61-1.64(6H、m)1.17(3H、dd)、0.53-0.45(2H、m)、0.35-0.25(2H、m)。
表題化合物を、4-(5-ブロモ-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-ヒドロキシ-3-オキソイソインドリン-1-イル)ベンゾニトリル(調製例10D)から、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)8.33(1H、d)、8.03(1H、d)、7.67(1H、dd)、7.55-7.51(3H、m)、7.42(2H、d)、7.34(1H、d)、7.01(1H、d)、4.49-4.40(2H、m)、2.58(1H、s)、0.55-0.49(2H、m)、0.36-0.27(2H、m)。
表題化合物を、4-(5-ブロモ-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-(1-(ヒドロキシ(2H2)メチル)シクロプロピル)(2H2)メトキシ)-3-オキソイソインドリン-1-イル)ベンゾニトリルから、実施例4、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)8.33(1H、d)、7.97(1H、d)、7.65(1H、dd)、7.55-7.50(3H、m)、7.44(2H、d)、7.36(1H、d)、7.08(1H、d)、5.47(1H、s)、5.21(1H、s)、4.52-4.42(2H、m)、2.59(1H、s)、2.18(3H、s)、0.55-0.48(2H、m)、0.37-0.26(2H、m)。
表題化合物を、4-(2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-(1-(ヒドロキシ(2H2)メチル)シクロプロピル)(2H2)メトキシ)-3-オキソ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)イソインドリン-1-イル)から、実施例4、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.36(1H、d)、7.97(1H、d)、7.80-7.70(4H、m)、7.42(2H、d)、7.26(1H、d)、7.22(1H、d)、5.29(1H、s)、4.54-4.48(3H、m)、1.51(6H、d)、0.36(2H、dd)、0.22-0.19(1H、m)、0.12-0.09(1H、m)。
表題化合物を、6-ブロモ-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(10E)から、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。
1H NMR(500MHz、CDCl3)8.36(1H、d)、8.01(1H、d)、7.66(1H、dd)、7.54(1H、dd)、7.32(1H、d)、7.29-7.26(2H、m)、7.05(1H、d)、6.93-6.90(2H、m)、4.46(2H、s)、0.52-0.47(2H、m)、0.36-0.24(2H、m)。
表題化合物を、6-ブロモ-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-(4-フルオロフェニル)-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンから、実施例4、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。
1H NMR(500MHz、CDCl3)8.35(1H、d)、7.95(1H、d)、7.65-7.63(1H、m)、7.52-7.50(1H、m)、7.33-7.26(3H、m)、7.12-7.10(1H、m)、6.92-6.88(2H、m)、5.46(1H、s)、5.19(1H、s)、4.47(2H、s)、0.51-0.46(2H、m)、0.35-0.23(2H、m)。
表題化合物を、2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-(4-フルオロフェニル)-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-6-(プロプ-1-エン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンから、実施例4、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。
MS:[M+H]+=515.4。1H NMR(500MHz、CDCl3)8.35(1H、d)、7.97(1H、d)、7.38(1H、dd)、7.51(1H、dd)、7.34-7.32(1H、m)、7.30-7.26(2H、m)、7.13(1H、d)、6.92-6.89(2H、m)、4.47(2H、s)、1.62(3H、s)、1.61(3H、s)、0.51-0.46(2H、m)、0.35-0.23(2H、m)。
表題化合物を、6-ブロモ-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(調製例10F)から、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。
1H NMR(500MHz、CDCl3)0.27-0.37(2H、m)、0.49-0.54(2H、m)、4.43(1H、d)、4.53(1H、d)、7.04(1H、d)、7.29(1H、d)、7.38-7.40(2H、m)、7.45-7.47(2H、m)、7.50(1H、dd)、7.66(1H、dd)、8.03(1H、d)、8.29(1H、d)。
マイクロ波バイアルに、6-ブロモ-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-{2-[1-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル]プロパン-2-イル}-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(500mg、0.85mmol)、CsF(516.5mg、3.40mmol)及びPd(PPh3)4(98.6mg、0.085mmol)を添加した。DCE(0.85mL)を添加し、混合物をN2下で10分間脱気し、次いでアセチルトリメチルシラン(197mg、0.24mL、1.70mmol)を添加した。結果として生じた混合物を75℃で5時間加熱し、室温まで冷却し、EtOAc(25mL)で希釈した。混合物をセライトに通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。溶液をシリカ上で濃縮し、溶離液として石油中0~20%EtOAcを使用したBiotageによって精製し、続いて水(0.1%HCOOH)中0~100%MeCN(0.1%HCOOH)を使用した逆相クロマトグラフィー(C18)により、表題化合物を白色の固体として得た(130.4mg)。1H NMR(500MHz、CDCl3)8.44(1H、d)、8.31(1H、d)、8.17(1H、dd)、7.51(1H、dd)、7.48-7.47(2H、m)、7.42-7.40(2H、m)、7.33(1H、d)、7.28-7.26(1H、m)、4.55(1H、d)、4.47(1H、d)、2.67(3H、s)、0.54-0.50(2H、m)、0.38-0.25(2H、m)。
表題化合物を、6-アセチル-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンから、実施例1、工程4について記載されるのと同様の様態で調製した。
1H NMR(500MHz、CDCl3)8.29(1H、d)、8.00(1H、d)、7.74(1H、dd)、7.50(1H、dd)、7.45-7.40(4H、m)、7.33(1H、d)、7.13(1H、d)、4.58(1H、d)、4.49(1H、d)、1.63-1.62(6H、m)、0.54-0.49(2H、m)、0.38-0.26(2H、m)。MS:[M-(OHCD2(cPr)CD2O)]+=459.3。
粗6-ブロモ-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-3-(1-(ヒドロキシ(2H2)メチル)シクロプロピル)(2H2)メトキシ)イソインドリン-1-オン(0.820g)を、粗6-ブロモ-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-3-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(調製例10C)(1.77g)及び{1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メタノール(1.90g、17.92mmol)から、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.30(1H、dd)、8.03(1H、dd)、7.66(1H、dd)、7.48(1H、dd)、7.34-7.24(5H、m)、7.05(1H、dd)、4.53(1H、d)、4.42(1H、d)、1.86(3H、m)、0.53-0.49(2H、m)、0.36-0.30(2H、m)。
粗6-アセチル-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-3-(1-(ヒドロキシ(2H2)メチル)シクロプロピル)(2H2)メトキシ)イソインドリン-1-オン(0.40g)を、粗6-ブロモ-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-3-(1-(ヒドロキシ(2H2)メチル)シクロプロピル)(2H2)メトキシ)イソインドリン-1-オン(0.82g)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.43(1H、dd)、8.32(1H、dd)、8.16(1H、dd)、7.49(1H、dd)、7.36-7.26(6H、m)、4.55(1H、d)、4.47(1H、d)、2.67(3H、s)、1.86(3H、dd)、0.53-0.49(2H、m)、0.33-0.26(2H、m)。
(R)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-3-(1-(ヒドロキシ(2H2)メチル)シクロプロピル)(2H2)メトキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソインドリン-1-オン(0.013g)を、粗6-アセチル-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-3-(1-(ヒドロキシ(2H2)メチル)シクロプロピル)(2H2)メトキシ)イソインドリン-1-オン(0.16g、0.29mmol)から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。キラル分取LCMSによる精製により、表題化合物をゆっくりと流出する鏡像異性体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.30(1H、d)、7.99(1H、d)、7.74(1H、dd)、7.47(1H、dd)、7.33(4H、s)、7.30(1H、d)、7.14(1H、d)、4.55(1H、d)、4.45(1H、d)、2.66(1H、s)、1.86(3H、dd)、1.78(1H、s)、1.62(6H、d)、0.52-0.49(2H、m)、0.36-0.27(2H、m)。MS:[M-OC2H2(cPr)C2H2OH]+=455。
6-ブロモ-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1-(ヒドロキシ(2H2)メチル)シクロプロピル)(2H2)メトキシ)イソインドリン-1-オン(1.55g、65%)を、6-ブロモ-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(調製例10G)(2.0g、4.30mmol)及び{1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メタノール(2.28g、21.47mmol)から、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.37(1H、d)、8.02(1H、s)、7.67(1H、dd)、7.55(1H、dd)、7.34(1H、d)、7.24-7.17(1H、m)、7.06-6.95(3H、m)、4.50-4.40(2H、m)、2.61-2.57(1H、m)、0.53-0.48(2H、m)、0.35-0.25(2H、m)。
6-アセチル-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1-(ヒドロキシ(2H2)メチル)シクロプロピル)(2H2)メトキシ)イソインドリン-1-オン(0.973g、67%)を、6-ブロモ-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1-(ヒドロキシ(2H2)メチル)シクロプロピル)(2H2)メトキシ)イソインドリン-1-オン(1.55g、2.80mmol)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.42(1H、dd)、8.38(1H、dd)、8.17(1H、dd)、7.57(1H、dd)、7.37(1H、d)、7.29-7.26(1H、m)、7.25-7.18(1H、m)、7.06-6.96(2H、m)、4.53-4.45(2H、m)、2.67(3H、s)、0.53-0.48(2H、m)、0.35-0.23(2H、m)。
(R)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1-(ヒドロキシ(2H2)メチル)シクロプロピル)(2H2)メトキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソインドリン-1-オン(0.078g、15%)を、6-アセチル-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1-(ヒドロキシ(2H2)メチル)シクロプロピル)(2H2)メトキシ)イソインドリン-1-オン(0.50g、0.97mmol)から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。キラル分取LCMSによる精製により、表題化合物を迅速に流出する鏡像異性体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.36(1H、dd)、7.97(1H、dd)、7.75(1H、dd)、7.54(1H、dd)、7.36(1H、dd)、7.22-7.16(1H、m)、7.13(1H、dd)、7.02-6.97(2H、m)、4.52-4.43(2H、m)、2.63(1H、s)、1.80(1H、s)、1.62(6H、d)、0.53-0.46(2H、m)、0.34-0.25(2H、m)。MS:[M-OC2H2(cPr)C2H2OH]+=427。
実施例53:(3R)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
表題化合物を、6-ブロモ-4-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(10 I)から、実施例2、工程1に記載されるのと同様の様態で調製した。
MS:[M-OCH3]+481。
表題化合物を、6-ブロモ-4-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンから、実施例4、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。
[M-OCH3]+443。
表題化合物を、4-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-メトキシ-6-(プロプ-1-エン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
から、実施例4、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.34(1H、d、N=HC)、7.93(1H、d、ArH)、7.68(1H、d、ArH)、7.48(1H、dd、ArH)、7.21-7.16(5H、m、5×ArH)、4.59(1H、d、NC-H’)、4.40(1H、d、NC-H)、2.90(3H、s、CH3)及び1.62(6H、s、2×CH3)。MS:[M-OCH3]+459。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例2、工程1について記載されるのと同様の様態で調製。R鏡像異性体をキラルHPLCによって分離して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)8.34(1H、d)、8.06(1H、d)、7.65(1H、dd)、7.49(1H、dd)、7.26-7.16(5H、m)、7.03(1H、d)、4.58(1H、d)、4.45(1H、d)、2.83(3H、s)。
(3R)-6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンから、実施例50、工程2に記載されるのと同様の様態で調製。溶離液として石油中0~40%EtOAcを使用したBiotageによる精製により、表題化合物を灰白色の固体として得た(149.7mg、32%)。1H NMR(500MHz、CDCl3)8.46(1H、d)、8.35(1H、d)、8.16(1H、dd)、7.50(1H、dd)、7.26-7.23(2H、m)、7.21-7.17(4H、m)、4.63(1H、d)、4.47(1H、d)、2.82(3H、s)、2.67(3H、s)。
-78℃で、4-ブロモピラゾール(74.8mg、0.509mmol)のTHF(2.0mL)中溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.35M、0.43mL、1.017mmol)を添加し、結果として生じた溶液を-78℃で45分間、次いで室温で1.5時間撹拌した。溶液を再び-78℃まで冷却し、(3R)-6-アセチル-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(149.7mg、0.339mmol)のTHF(1.4mL)中の冷却溶液を滴加した。反応物を室温まで加温し、2時間撹拌し、次いでNH4Cl飽和水溶液(10mL)の注意深い添加によって反応停止処理した。混合物をEtOAc(2×50mL)中に抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶離液として水(0.1%HCOOH)中50~100%MeCN(0.1%HCOOH)を使用した逆相条件(C18)を用いたBiotageによって精製して、ジアステレオ異性体混合物を白色の固体として得た(45.5mg)。反応を(3R)-6-アセチル-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(86mg、0.195mmol)から繰り返し、合わせた生成物を半分取HPLC及びキラルHPLCによって精製して、実施例55(*異性体1)を白色の固体として得た(18.7mg)。1H NMR(500MHz、CDCl3)8.33(1H、d)、7.98(1H、s)、7.72-7.70(1H、m)、7.57(2H、s br)、7.47(1H、dd)、7.22-7.15(5H、m)、7.11(1H、d)、4.60(1H、d)、4.45(1H、d)、2.81(3H、s)、1.96(3H、s)。MS:[M-H)]-=507.2、また実施例56*(異性体2)を白色の固体として得た(19.7mg)。MS:[M-H)]-=507.2。1H NMR(500MHz、CDCl3)8.33(1H、d)、7.99(1H、s)、7.70(1H、d)、7.63(2H、s br)、7.48(1H、dd)、7.23-7.15(5H、m)、7.12(1H、d)、4.59(1H、d)、4.48(1H、d)、2.82(3H、s)、1.97(3H、s)。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例57:*(迅速に流出する)1H NMR(500MHz、CDCl3)1.92(3H、s)、2.82(3H、s)、3.88(3H、s)、4.50(1H、d)、4.63(1H、d)、7.11-7.12(1H、m)、7.15-7.17(2H、m)、7.20-7.22(2H、m)、7.25-7.27(2H、m)、7.39(1H、s)、7.51(1H、dd)、7.72(1H、dd)、7.98(1H、d)、8.34(1H、d)。m/z 523.3[M+H]+
実施例58:*(ゆっくりと流出する)1H NMR(500MHz、CDCl3)1.92(3H、s、CH3)、2.82(3H、s、CH3)、3.88(3H、s、CH3)、4.50(1H、d、J=15.5Hz、NCHH’)、4.63(1H、d、J=15.5Hz、NCHH’)、7.10-7.12(1H、m、ArH)、7.15-7.17(2H、m、2×ArH)、7.20-7.22(2H、m、2×ArH)、7.23-7.28(2H、m、2×ArH)、7.38(1H、s、ArH)、7.50(1H、dd、J=2.5及び8.4Hz、ArH)、7.72(1H、dd、J=1.7及び8.0Hz、ArH)、7.99(1H、d、J=1.7Hz、ArH)、8.34(1H、d、J=2.5Hz、ArH)。m/z 523.3[M+H]+
表題化合物を、6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(実施例6、工程1)及びメチル(S)-(+)3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオナートから、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-C5H9O3]+447。
メチル(2S)-3-{[5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}-2-メチルプロパノアート(832mg、1.48mmol)を無水THF(15mL)に窒素下で溶解させ、LiBD4(42mg、1.62mmol)を室温で一度に添加した。反応混合物を60℃で18時間撹拌し、0℃まで冷却し、水(2.5mL)で反応停止処理した。1M HClを発泡が止むまで滴加し、EtOAc(3×10mL)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣のFCC[石油-酢酸エチル(100:0)→(40:60)]により、表題化合物(359mg、45%)を白色の泡状物質として得た。MS:[M-C4H7D2O2]+447。
表題化合物を、6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-[(2S)-3-ヒドロキシ-2-メチル(3,3-2H2)プロポキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
から、実施例4、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-C4H7D2O2]+409。
表題化合物を、3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-[(2S)-3-ヒドロキシ-2-メチル(3,3-2H2)プロポキシ]-6-(プロプ-1-エン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンから、
1H NMR(500MHz、CDCl3)8.37(1H、d、N=CH)、7.99(1H、d、ArH)7.74(1H、dd、ArH)、7.63(1H、dd、ArH)、7.39(1H、d、ArH)、7.22-7.11(5H、m、5×ArH)、4.63-4.52(2H、m、NC-H、NC-H’)、3.15-3.09(1H、m、CH2)、2.84-2.79(1H、m、CH2)、1.93-1.87(1H、m、CH3CH)、1.64-1.60(6H、m、2×C(CH3)2)及び0.86-0.82(3H、m、CH3)。MS:[M-C4H7D2O2]+425。
異性体1
表題化合物を、6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(実施例6、工程1)(1.00g、2.15mmol)及び3-ヒドロキシテトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド(587mg、4.31mmol)から、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)8.38(0.5H、d)、8.36(0.5H、d)、8.05-8.03(1H、m)、7.86(0.5H、dd)、7.84(0.5H、dd)、7.77-7.72(1H、m)、7.42(0.5H、d)、7.36(0.5H、d)、7.29-7.21(5H、m)、4.59-4.39(2H、m)、4.32-4.25(1H、m)、3.30-3.21(1H、m)、3.14-2.91(2.5H、m)、2.71(0.5H、dd)、2.11-1.86(2H、m)、ジアステレオ異性体の混合物として。
6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1-オン(504mg、0.87mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.29mL、0.87mmol)及びLiCl(110mg、2.60mmol)のトルエン(4mL)及び1,4-ジオキサン(4mL)中の脱気した溶液に、Pd(PPh3)4(100mg、0.09mmol)を添加し、反応混合物を100℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通して濾過し、真空濃縮し、溶離液としてイソ-ヘキサン中0~100%EtOAcを使用したBiotageによって精製した。2つのジアステレオ異性体を分離して、各々黄色の油として122及び180mg、61%を得た。*先に溶出する生成物(異性体1):1H NMR(400MHz、CDCl3)8.34(1H、d)、8.20(1H、s)、7.84(1H、dd)、7.52(1H、dd)、7.23-7.15(6H、m)、4.78(1H、d)、4.49-4.32(3H、m)、3.96(2H、q)、3.31-3.22(1H、m)、2.94(2H、m)、2.05-2.04(2H、m)、1.44(3H、dd)、1.38-1.16(2H、m)。*後に溶出する生成物(異性体2):1H NMR(400MHz、CDCl3)8.33(1H、d)、8.20(1H、d)、7.84(1H、dd)、7.55(1H、dd)、7.29(1H、d)、7.25-7.22-7.14(5H、m)、4.78(1H、d)、4.56(1H、d)、4.44(1H、d)、4.36-4.27(2H、m)、3.96(2H、q)、3.31-3.22(1H、m)、2.96-2.82(2H、m)、2.57(1H、dd)、1.44(3H、dd)、1.41-1.20(2H、m)。
先に溶出する生成物(異性体1)(122mg、0.21mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)に溶解させ、1M HCl(5mL)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応物をNaHCO3(20mL)飽和水溶液で反応停止処理し、CH2Cl2(20mL)で抽出した。有機抽出物を疎水性フリットに通して濾過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(116mg、100%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.47-8.47(1H、m)、8.36(1H、d)、8.19(1H、dd)、7.55(1H、dd)、7.33(1H、d)、7.25-7.16(5H、m)、4.51-4.38(3H、m)、3.33-3.24(1H、m)、2.99-2.93(2H、m)、2.69(3H、s)、2.05-1.84(2H、m)、1.45-1.08(1H、m)。
6-アセチル-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1-オンを、実施例1、工程4にあるのと同様の様態で表題化合物に変換した。キラル分取LCMSによる精製により、表題化合物を無色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)8.35(1H、d)、8.03(1H、d)、7.78(1H、dd)、7.53(1H、dd)、7.22-7.17(6H、m)、4.47(1H、d)、4.41(1H、d)、4.36-4.31(2H、m)、3.32-3.20(1H、m)、2.99-2.91(2H、m)、2.08-1.89(2H、m)、1.80(1H、s)、1.65(3H、s)、1.64(3H、s)。MS:[M+H]+=561。
異性体2
後に溶出する生成物(異性体2)(実施例61、工程2)、3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)オキシ)-6-(1-エトキシビニル)イソインドリン-1-オン、180mg、0.31mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)に溶解させ、1M HCl(5mL)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応物をNaHCO3(20mL)飽和水溶液で反応停止処理し、CH2Cl2(20mL)で抽出した。有機抽出物を疎水性フリットに通して濾過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(171mg、100%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.47(1H、s)、8.35(1H、d)、8.18(1H、dd)、7.60-7.56(1H、m)、7.31(2H、dd)、7.22(4H、m)、4.59(1H、d)、4.45-4.34(2H、m)、3.33-3.24(1H、m)、2.98-2.80(2H、m)、2.69(3H、s)、2.55(1H、dd)、2.09-2.02(1H、m)、1.45-1.24(1H、m)。
6-アセチル-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1-オンを、実施例1、工程4にあるのと同様の様態で表題化合物に変換した。キラル分取LCMSによる精製により、表題化合物を無色の固体として得た(33mg)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)8.33(1H、d)、8.04(1H、d)、7.76(1H、dd)、7.55(1H、dd)、7.29(1H、d)、7.24-7.16(5H、m)、4.57(1H、d)、4.44(1H、d)、4.32-4.26(1H、m)、3.31-3.23(1H、m)、2.96-2.83(2H、m)、2.56(1H、dd)、2.07-2.00(2H、m)、1.80(1H、s)、1.64(3H、s)、1.63(3H、s)。
表題化合物(0.693g)を、6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(実施例6、工程1)(1.00g、2.15mmol)及び2-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)アセトニトリル(0.436mL、4.30mmol)から、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.32(1H、d)、8.04(1H、d)、7.69(1H、dd)、7.50(1H、dd)、7.25-7.19(5H、m)、7.09(1H、d)、4.47(2H、s)、2.99-2.90(2H、m)、2.65(1H、d)、2.31(1H、d)、0.60-0.57(2H、m)、0.41-0.33(2H、m)。
表題化合物を、2-(1-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)アセトニトリルから、実施例4、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)8.32(1H、d)、7.98(1H、d)、7.67(1H、dd)、7.49(1H、dd)、7.26-7.14(6H、m)、5.48(1H、s)、5.21(1H、s)、4.51(2H、s)、2.97-2.90(2H、m)、2.66(1H、d)、2.33(1H、d)、2.19(3H、s)、0.58(2H、s)、0.40-0.32(2H、m)。
表題化合物を、2-(1-(1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-オキソ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)イソインドリン-1-イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)アセトニトリルから、実施例4、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。キラル分取LCMSによる精製により、表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)8.32(1H、d)、8.01(1H、d)、7.76(1H、dd)、7.49(1H、dd)、7.25-7.22(3H、m)、7.20-7.16(3H、m)、4.51(2H、s)、2.96-2.88(2H、m)、2.65(1H、d)、2.32(1H、d)、1.78(1H、s)、1.63(6H、d)、0.58(2H、s)、0.37(2H、dd)。MS:[M+H]+=536
ベンジル3-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(1.46g、75%)を、6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-ヒドロキシイソインドリン-1-オン実施例6、工程1)(1.38g、3.02mmol)から、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.31(1H、d)、8.06(1H、d)、7.67(1H、dd)、7.49(1H、dd)、7.37-7.33(5H、m)、7.21(1H、d)、7.19-7.14(4H、m)、7.01(1H、d)、5.09(2H、s)、4.55(1H、d)、4.39(1H、d)、4.03-3.97(2H、m)、3.68-3.61(2H、m)、3.24(1H、dd)、2.96(1H、dd)、2.60-2.51(1H、m)。
ベンジル3-(5-アセチル-1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(690mg、49%)を、ベンジル3-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(1.46g、2.25mmol)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.47(s、1H)、8.32(d、1H)、8.20-8.15(m、1H)、7.51(dd、1H)、7.35-7.30(m、5H)、7.25(dd、2H)、7.19(s、4H)、5.08(s、2H)、4.62(d、1H)、4.42(d、1H)、4.04-3.97(m、2H)、3.70-3.60(m、2H)、3.29(dd、1H)、2.95(dd、1H)、2.67(s、4H)。
ベンジル3-(1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(475mg、67%)を、ベンジル3-(5-アセチル-1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(690mg、1.09mmol)から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.31(1H、d)、8.03(1H、d)、7.75(1H、dd)、7.48(1H、dd)、7.36-7.33(5H、m)、7.24(1H、d)、7.17-7.15(4H、m)、7.10(1H、d)、5.08(2H、s)、4.58(1H、d)、4.42(1H、d)、4.03-3.95(2H、m)、3.69-3.62(2H、m)、3.19(1H、dd)、2.99-2.93(1H、m)、2.59-2.50(1H、m)、2.07(1H、s)、1.64-1.62(6H、m)。
丸底フラスコに、ベンジル3-(1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(265mg、0.41mmol)、8M KOH溶液(3mL)及びMeOH(4mL)を添加した。反応物を70℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、水(20mL)を添加した。混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗油をBiotage、0~10%MeOH/DCMで精製して、表題化合物をラセミ体として得た(129mg、57%)。キラル分取SFCによる精製により、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.32(1H、dd)、8.03(1H、dd)、7.76(1H、dd)、7.53-7.48(1H、m)、7.30-7.24(1H、m)、7.22-7.15(4H、m)、7.11(1H、dd)、4.60(1H、dd)、4.43(1H、dd)、4.12-3.94(2H、m)、3.78(0.5H、dd)3.69-3.60(1.5H、m)、3.27-3.17(1H、m)、3.01-2.94(1H、m)、2.63-2.52(1H、m)、1.89-1.81(4H、m)、1.65-1.64(6H、m)。
6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(実施例6、工程1)(3.22g、6.94mmol)のトルエン(70mL)中溶液に、エチル3-ヒドロキシシクロブタンカルボキシラート(2.0g、13.87mmol)及びInBr3(3.69g、10.40mmol)を添加し、反応混合物を窒素下で2.5時間、90℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、CH2Cl2(200mL)で希釈し、水(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通して濾過し、真空濃縮し、溶離液としてイソ-ヘキサン中0~100%EtOAcを使用したBiotageによって精製して、表題化合物を粘稠な黄色の油として得た(3.16g、77%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.33(1H、d)、8.05(1H、d)、7.61(1H、dd)、7.48(1H、dd)、7.24-7.15(5H、m)、7.03(1H、d)、4.58(1H、d)、4.40(1H、d)、4.09(2H、q)、3.62-3.54(1H、m)、2.34-2.17(2H、m)、2.09-2.01(1H、m)、1.96-1.87(1H、m)、1.66-1.59(1H、m)、1.22(3H、dd)。
室温のエチル3-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)シクロブタンカルボキシラート(1.62g、2.74mmol)の、THF(106mL)及びH2O(35mL)の混合物中の撹拌した混合物に、水酸化リチウム(577mg)及びメタノール(10mL)を添加し、反応物を2時間撹拌し、次いで2M塩酸水溶液の添加によって中和し、揮発性物質を真空で除去した。残渣をH2O(30mL)で希釈し、2M塩酸水溶液の添加によってpH1~2に酸性化した。水性部分をCH2Cl2(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物疎水性フリットに通して濾過し、真空濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体として得た(1.53g、99%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.32(1H、d)、8.06(1H、d)、7.63(1H、dd)、7.49(1H、dd)、7.19-7.16(5H、m)、7.04(1H、d)、4.59(1H、d)、4.47(1H、d)、3.75(2H、dd)、3.64-3.55(1H、m)、2.42-2.24(2H、m)、2.18-1.97(2H、m)。
窒素下の3-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)シクロブタンカルボン酸(1.53g、2.72mmol)のTHF(14mL)中の撹拌した溶液に、1,1′-カルボニルジイミダゾール(883mg、5.44mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌させ、0℃まで冷却し、次いで予冷却した0℃の水素化ホウ素ナトリウム(515mg、13.61mmol)のH2O(16.6mL)中の撹拌した溶液に少量ずつ添加した。添加が完了した後、反応物を室温まで昇温させ、2時間撹拌し、再び0℃まで冷却し、pH1が得られるまで2M塩酸水溶液の添加によって反応停止処理した。混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た(863mg、58%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.30(1H、d)、8.05(1H、d)、7.61(1H、dd)、7.47(1H、dd)、7.21-7.13(6H、m)、7.03(1H、d)、4.62-4.46(2H、m)、3.65-3.46(3H、m)、2.00-1.48(5H、m)。
表題化合物を、6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブトキシ)イソインドリン-1-オンから、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)8.46(1H、s)、8.31(1H、d)、8.11(1H、dd)、7.51-7.46(1H、m)、7.27(1H、d)、7.23-7.14(6H、m)、4.63-4.48(2H、m)、3.60-3.43(3H、m)、2.68(3H、s)、1.81-1.55(4H、m)、1.47-1.14(1H、m)。
6-アセチル-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブトキシ)イソインドリン-1-オン(351mg、0.69mmol)を、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換して、ラセミ混合物を得た(194mg、53%)。キラル分取LCMSによる精製により、表題化合物を無色の固体として得た(66mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.31(1H、d)、8.01(1H、d)、7.69(1H、dd)、7.46(1H、dd)、7.22-7.18(3H、m)、7.16-7.10(3H、m)、4.58(1H、d)、4.50(1H、d)、3.56-3.47(3H、m)、1.79(1H、s)、1.78-1.67(3H、m)、1.63(3H、s)、1.63(3H、s)、1.61-1.57(1H、m)、1.49-1.41(1H、m)、1.22(1H、t)。
6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(実施例1、工程1)(0.964g、2mmol)を(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-カルバミン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステル(調製例11)(0.924g、4.0mmol)と、実施例3、工程2に記載されるのと同様の様態で反応させて、表題化合物を得た(0.89g、64%)。MS:[M+H]+=696
2-(トリメチルシリル)エチルN-[1-({[5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]カルバマートを、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換した。[M+H]+=696。
2-(トリメチルシリル)エチルN-[1-({[5-アセチル-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]カルバマート(0.36g、0.54mmol)のTHF中溶液に、LaCl3・2LiClのTHF溶液(1.1mL、THF中0.5M)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を氷で冷却し、溶液MeMgCl(0.9mL、3M、2.7mmol)を添加し、氷浴を除去し、反応混合物を1時間撹拌した。飽和NH4Clを添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣を、石油中EtOAc(0~100%)で溶出した、Biotageにより精製して、生成物を得た(0.23g、64%)。[M+H]+=674。
2-(トリメチルシリル)エチルN-[1-({[1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]カルバマート(0.23g、0.34mmol)のTHF(5mL)中溶液に、TBAF(THF中1M溶液、1.0mL、1.0mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌し、次いで50℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、EtOAc中MeOH(0~10%)で溶出したBiotage、続いてキラルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(46mg)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.37(1H、d)、7.80(1H、d)、7.72(1H、dd)、7.51(1H、dd)、7.30(4H、s)、7.20(1H、d)、5.38(1H、s)、4.62-4.32(2H、m)、3.08(1H、d)、2.85(1H、d)、2.00(2H、s)、1.48(6H、d)、0.42-0.30(2H、m)、0.30-0.17(2H、m)。m/z:528
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.35(1H、d)、7.80(1H、d)、7.73(1H、dd)、7.53(1H、d)、7.30(3H、d)、7.21(3H、dd)、5.39(1H、s)、4.47(2H、d)、3.50(1H、d)、3.07(1H、d)、2.60(3H、d)、1.48(6H、s)、1.00-0.85(2H、m)、0.61-0.46(2H、m)。m/z:572
(*両異性体を分離及び単離)
1-({[(1R)-5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(実施例4、工程1、R-鏡像異性体をキラルHPLCによって分離した)(1.75g、3.0mmol)を、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換した(1.23g、75%)。[M+H]+=542。
1-({[(1R)-5-アセチル-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(0.5g、0.92mmol)を、実施例22、実施例23、工程2に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換した(0.38g、75%)。[M+H]+=556
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-(2-メチルオキシラン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(0.2g、0.36mmol)及びピペラジン(0.31g、3.6mmol)のMeOH(5mL)中溶液を65℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた(0.179g)。2つのジアステレオ異性体をキラルHPLCによって分離した。
実施例68(異性体1)1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.36(1H、d)、7.82(1H、s)、7.74(1H、dd)、7.51(1H、d)、7.31(2H、d)、7.21(3H、t)、7.05(1H、s)、6.87(1H、s)、5.21(1H、s)、4.59-4.27(2H、m)、3.55(1H、d)、2.92(1H、d)、2.30-2.13(4H、m)、1.97-1.76(1H、m)、1.49(3H、s)、1.03-0.85(2H、m)、0.54-0.40(2H、m)。[M+H]+=642
実施例69(異性体2)1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.34(1H、dd)、7.83-7.77(1H、m)、7.72(1H、dd)、7.53(1H、d)、7.34-7.25(2H、m)、7.20(3H、d)、7.04(1H、s)、6.87(1H、s)、5.23-5.16(1H、m)、4.56-4.33(2H、m)、3.53(1H、d)、2.97-2.90(1H、m)、2.28-2.14(4H、m)、1.93-1.76(1H、m)、1.50(3H、s)、1.05-0.82(2H、m)、0.55-0.42(2H、m)。[M+H]+=642
実施例71:1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(1R)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル]-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド
表題化合物を、5-ブロモ-2-(4-クロロ-ベンゾイル)-3-フルオロ-安息香酸(6.50g、18.21mmol)及び(S)-1-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-エチルアミンジヒドロクロリド(調製例13)(4.57g、20.03mmol)から、実施例1、工程1に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M+H]495。
表題化合物を、6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(S)-5-クロロ-ピリジン-2-イルエチル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(0.99g、2mmol)及び1-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボキサミド(0.69g、6mmol)から、実施例3、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。主ジアステレオ異性体をクロマトグラフィーによって分離した。MS:[M+H]592
表題化合物を、1-({[5-ブロモ-(R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(0.48g、0.8mmol)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M+H]556。
表題化合物を、1-({[(R)-5-アセチル-1-(4-クロロフェニル)-2-[(S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(0.38g、0.68mmol)から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。キラル分取LCMSによる分離により、実施例70を無色の固体として(83mg)、及び実施例71を無色の固体として得た(3mg)。
実施例70:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.21(1H、d)、7.76(1H、d)、7.67(1H、dd)、7.52(1H、d)、7.32(1H、d)、7.19-6.99(5H、m)、6.92(1H、s)、5.38(1H、s)、4.64-4.54(1H、m)、3.67(1H、d)、3.12(1H、d)、1.81(3H、d)、1.49(6H、s)、1.12-0.97(2H、m)、0.88-0.70(2H、m)。m/z:572
実施例71:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.21(1H、d)、7.80-7.73(1H、m)、7.72-7.48(2H、m)、7.32(1H、d)、7.21-6.98(5H、m)、6.92(1H、s)、5.37(1H、s)、4.65-4.51(1H、m)、3.67(1H、d)、3.12(1H、d)、1.81(3H、d)、1.49(6H、s)、1.12-0.96(2H、m)、0.82-0.69(2H、m)。m/z:572
表題化合物を、6-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(実施例3、工程1)(1.18g、2.5mmol)及び(1S,2S)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シリルオキシメチル)-シクロペンタノール(調製例14)(1.87g、5.28mmol)から、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-C22H29O2Si]456。
表題化合物を、6-{[(1R)-5-ブロモ-1-{[(1S,2S)-2-{[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル}シクロペンチル]オキシ}-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリルから、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]770。
メチルマグネシウムクロリド(0.5mL、1.56mmol、THF中3M)及び塩化亜鉛(II)(0.2mL、0.1mmol、0.5M)をTHF(5ml)N2中で合わせ、30分間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、6-{[(1R)-5-アセチル-1-{[(1S,2S)-2-{[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル}シクロペンチル]オキシ}-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル(0.4g、0.52mmol)のTHF(10ml)中溶液をゆっくりと添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で1時間撹拌してから、メチルマグネシウムクロリド(0.5mL、1.56mmol、THF中3M)を添加し、反応物をさらに20分間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)で反応停止処理し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.66(1H、d)、8.01(1H、dd)、7.83(1H、d)、7.55(1H、d)、7.25(1H、d)、7.16(4H、s)、5.40(1H、s)、4.92(1H、d)、4.33-4.24(2H、m)、3.75-3.63(2H、m)、3.51-3.42(1H、m)、1.82-1.72(2H、m)、1.61(3H、dd)、1.57-1.46(9H、m)。m/z:548
表題化合物(210mg、62%)を、6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-3ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(実施例6、工程1)(285mg、0.62mmol)及び3-メチル-3-オキセタンメタノール(0.123mL、1.23mmol)から、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。m/z(ES+)447.2[M-側鎖]+。
6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(210mg、0.38mmol)をイソプロペニルボロン酸エステル(0.108mL、0.58mmol)と、実施例4、工程2て、表題化合物(121mg、62%)に記載されるのと同様の様態で反応させた。m/z(ES+)408.3[M-C5H10O2]+
表題化合物を、3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]-6-(プロプ-1-エン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンから、実施例4、工程3に記載されるのと同様の様態で調製し、続いてキラルHPLCによって分離した。
1H NMR(500MHz、CDCl3)8.18(1H、d)、7.98(1H、d)、7.71(1H、dd)、7.54(1H、dd)、7.18-7.09(6H、m)、4.52(1H、d)、4.44(1H、d)、4.33(2H、dd)、4.19(2H、dd)、3.13(1H、d)、2.82(1H、d)、1.49(6H、s)、1.14(3H、s)。
実施例1、工程2について記載されるのと同様の様態で、6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(300mg、0.62mmol)、(S)-テトラヒドロフラン-3-オール(175mg、0.16mL、1.99mmol)から調製、MS:[M-(S)-テトラヒドロフラン-3-オール)]+=465.2。
マイクロ波バイアル中、6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1-オン(244mg、0.44mmol)のDMF(2.9mL)中溶液を窒素で20分間脱気し、次いでトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(327mg、0.31mL、0.91mmol)、続いてPd(PPh3)2Cl2(15.5mg、0.022mmol)を添加し、結果として生じた混合物を70℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物をKF水溶液(5mL水中0.5g)で希釈し、1時間激しく撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離液として石油中0~30%EtOAcを使用したBiotageによって精製して、3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-6-(1-エトキシビニル)-4-フルオロ-3-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1-オンを得た(214mg)。3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-6-(1-エトキシビニル)-4-フルオロ-3-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1-オン(200mg、0.368mmol)をジオキサン(2.0mL)に溶解させ、1.0M HCl水溶液(2.0mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物をNaHCO3飽和水溶液の添加によって反応停止処理し、DCM(2×50mL)中に抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(176mg、93%)。MS:[M-(S)-テトラヒドロフラン-3-オール)]+=429.2。
実施例1、工程4について記載されるのと同様の様態で、6-アセチル-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1-オンから調製。キラルHPLCにより、(R)-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-(S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)イソインドリン-1-オンを得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3)8.32(1H、d)、7.83(1H、d)、7.50(1H、dd)、7.41(1H、dd)、7.23-7.20(3H、m)、7.17-7.15(2H、m)、4.57(2H、s)、4.01-3.97(1H、m)、3.88-3.83(1H、m)、3.69-3.62(2H、m)、3.33-3.30(1H、m)、1.68-1.64(2H、m)、1.62(3H、s)、1.61(3H、s)。MS:[M-(S)-テトラヒドロフラン-3-オール)]+=443.3。
1H NMR(500MHz、CDCl3)8.35(1H、d)、7.83(1H、d)、7.52(1H、dd)、7.42(1H、dd)、7.24-7.18(5H、m)、4.58(1H、d)、4.41(1H、d)、4.04-4.00(1H、m)、3.94-3.90(1H、m)、3.67-3.62(1H、m)、3.36-3.35(2H、m)、1.92-1.86(1H、m)、1.63(3H、s)、1.62(3H、s)、1.57-1.50(1H、m)。MS:[M-(S)-テトラヒドロフラン-3-オール)]+=443.2。
(*両異性体を分離及び単離)
(*両異性体を分離及び単離)
*ゆっくりと流出するジアステレオ異性体 実施例80(15mg、5%)1H NMR(400MHz、CDCl3):8.34(1H、dd)、7.94(1H、d)、7.66(1H、dd)、7.48(1H、dd)、7.25-7.11(6H、m)、4.61(1H、d)、4.47(1H、d)、4.03-3.91(2H、m)、3.37-3.25(2H、m)、2.81(3H、s)、1.91-1.81(1H、m)、1.76(1H、s)、1.61(3H、s)、1.58-1.54(1H、m)、1.49-1.37(2H、m)、1.31-1.25(1H、m)。MS:[M-OMe]+=495。
6-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(実施例3、工程1)(1.63g、3.46mmol)を((シス)-3-(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)メタノール(1.5g、6.93mmol)と、実施例3、工程2に記載されるのと同様の様態で反応させて、表題化合物をオレンジ色の油として得た(1.36g、2.02mmol、58%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.61(1H、d)、7.85(1H)、7.73(1H、dd)、7.33(1H、dd)、7.27(1H、d,)、7.19(2H、d)、7.14(2H、d)、4.15-4.05(2H、m)、3.57-3.53(1H、m)、3.09(1H、dd)、2.88(1H、dd)、2.34-2.21(2H、m)、1.80-1.69(1H、m)、1.65-1.54(2H、m)0.83-0.80(9H、m)、0.01(6H、s)。
6-(R)-5-ブロモ-1-(シス)-3-(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)メトキシ)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(1.36g、2.02mmol)をフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M溶液、4.04mL、4.04mmol)と、実施例22及び実施例23、工程4に記載されるのと同様の様態で反応させて、表題化合物をオレンジ色の油として得た(500mg、0.99mmol、49%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.65(1H、d)、7.90(1H、s)、7.78(1H、dd)、7.37(1H、d)、7.31(1H、d)、7.21(4H、q)、4.56(2H、d)、4.20-4.08(1H、m)、3.16(1H、dd)、2.93(1H、dd)、2.39-2.30(2H、m)、1.91-1.80(1H、m)、1.64-1.54(2H、m)。
6-(R)-5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(シス)-3-ヒドロキシシクロブチル)メトキシ)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(500mg、0.99mmol)を、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換した(300mg、0.56mmol、56%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.67(1H、d)、8.28(1H、d)、7.82-7.78(2H、m)、7.70-7.64(1H、m)、7.49-7.44(1H、m)、7.35(1H、d)、7.22(2H、dd)、4.60(2H、dd)、4.20-4.11(1H、m)、3.20(1H、dd)、2.93(1H、dd)、2.68(3H、s)、2.39-2.29(2H、m)、1.90-1.77(2H、m)、1.62-1.50(1H、m)。
6-(R)-5-アセチル-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(シス)-3-ヒドロキシシクロブチル)メトキシ)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(300mg、0.56mmol)を、実施例66、工程3に記載されるのと同様の様態で表題化合物に変換した(80mg、0.15mmol、26%)。キラル分取LCMSによる精製により、表題化合物を2番目に溶出する鏡像異性体として無色の固体で得た(15mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.65(1H、d)、7.82(1H、d)、7.77(1H、dd)、7.43(1H、dd)、7.33(1H、d)、7.25-7.22(2H、m)、7.19-7.17(2H、d)、4.59(2H、d)、4.20-4.11(1H、m)、3.13(1H、dd)、2.95(1H、dd)、2.38-2.30(2H、m)、1.85(2H、s)、1.74(1H、d)、1.63(6H、s)。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例82:*迅速に流出する異性体:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.38(1H、dd)、7.70(1H、d)、7.60(1H、dd)、7.40-7.35(2H、m)、7.28-7.33(4H、m)、4.48(1H、m)、4.24(1H、d)、4.04-3.92(2H、m)、3.62(1H、d)、3.38-3.24(2H、m)、3.07(1H、d)、1.87-1.80(1H、m)、1.69(1H、s)、1.58(3H、s)、1.48-1.38(3H、m)、1.26-1.17(3H、m)、0.64-0.58(1H、m)、0.52-0.46(1H、m)。MS:[M+H]+=628。
実施例83:*ゆっくりと流出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.38(1H、dd)、7.67(1H、d)、7.61(1H、dd)、7.41-7.37(2H、m)、7.31(4H、d)、4.48(1H、d)、4.24(1H、d)、4.04-3.92(2H、m)、3.63(1H、d)、3.38-3.25(2H、m)、3.03(1H、d)、1.86-1.78(1H、m)、1.72(1H、s)、1.58(3H、s)、1.47-1.37(3H、m)、1.27-1.19(3H、m)、0.64-0.58(1H、m)、0.52-0.46(1H、m);MS:[M+H]+=628。
6-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(3-ヒドロキシシクロブトキシ)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(0.061g、54%)を、6-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(実施例3、工程1)(100mg)から、実施例3、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.66(1H、dd)、7.89(1H、d)、7.78(1H、dd)、7.35(1H、dd)、7.29(1H、dd)、7.26-7.18(4H、m)、4.62(1H、d)、4.47(1H、d)、3.74-3.65(1H、m)、3.38-3.29(1H、m)、2.21-2.12(1H、m)、2.01-1.93(3H、m)、1.81(1H、s)。
表題化合物(120mg、26%)を、6-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-1-(3-ヒドロキシシクロブトキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(501mg)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.68(1H、d)、8.27(1H、d)、7.78(2H、m)、7.66(2H、m)、7.55(1H、m)、7.46(2H、m)、4.66(1H、d)、4.48(1H、d)、3.67(1H、m)、3.37(1H、m)、2.67(3H、s)、2.18(1H、m)、1.94-1.87(3H、m)、1.73(1H、d)。
表題化合物(6mg、5.2%)を、6-[5-アセチル-1-(4-クロロ-フェニル)-7-フルオロ-1-(3-ヒドロキシシクロブトキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル]-ニコチノニトリル(120mg)から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.66(1H、d)、7.81(1H、d)、7.77(1H、dd)、7.39(1H、dd)、7.31(1H、d)、7.28-7.24(2H、mCDCl3)、7.19(2H、d)、4.64(1H、d)、4.50(1H、d)、3.67(1H、dd)、3.36-3.28(1H、m)、2.21-2.12(1H、m)、2.00-1.87(3H、m)、1.84(1H、s)、1.66(1H、d)、1.62(6H、s)。
(*両異性体を分離及び単離)
表題化合物を、6-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(実施例35、工程1)(1.00g、2.22mmol)及びシクロプロピルメタノールから、実施例3、工程2に記載されるのと同様の様態で調製して、淡オレンジ色の固体を得た(0.75g、66%)。NMR(400MHz、CDCl3):8.64-8.62(1H、m)、8.06-8.05(1H、m)、7.75-7.60(2H、m)、7.30-7.10(5H、m)、7.04(1H、d)、4.70-4.50(2H、m)、2.95-2.85(1H、m)、2.75-2.65(1H、m)、0.85-0.70(1H、m)、0.60-0.45(2H、m)、0.15-0.00(2H、m)。
表題化合物を、6-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(920mg、1.8mmol)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した(620mg、70%)。NMR(400MHz、CDCl3)8.65(1H、dd)、8.45(1H、dd)、8.17(1H、dd)、7.77(1H、dd)、7.35-7.10(6H、m)、4.70-4.55(2H、m)、2.95-2.85(1H、m)、2.75-2.65(1H、m)、2.69(3H、s)、0.85-0.70(1H、m)、0.55-0.45(2H、m)、0.10-0.00(2H、m)。
表題化合物を、6-(5-アセチル-1-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメトキシ)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(620mg、1.27mmol)から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した(125mg、20%)。キラル分取LCMSによる異性体分離により、実施例87(より迅速に流出する異性体)を得た(52.8mg)。NMR(400MHz、CDCl3):8.64-8.62(1H、m)、8.02(1H、d)、7.80-7.70(2H、m)、7.33(1H、d)、7.30-7.16(3H、m)、7.15-7.10(3H、m),4.70-4.55(2H、m)、2.95-2.85(1H、m)、2.75-2.65(1H、m)、1.63(6H、s)、0.85-0.70(1H、m)、0.50-0.44(2H、m)、0.07-0.00(2H、m)。MS(ES+)m/z 416[MH-OCH2(cPr)]+。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、8.31(1H、s)、8.09(1H、dd)、7.94(1H、d)、7.80-7.70(2H、m)、7.44-7.33(2H、m)、7.32-7.18(6H、m)、6.36(1H、s)、4.52(1H、d)、4.37(1H、d)、2.76(3H、s)、1.92(3H、s)。)。MS:[M-OCH3]+=504。
(*両異性体を分離及び単離)
表題化合物を、(R)-6-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(2.00g、3.6mmol)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した(1.60g)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.68(1H、dd)、8.24(1H、dd)、7.90-7.75(2H、m)、7.65-7.50(2H、m)、7.30-7.15(3H、m)、4.55(2H、s)、3.70-3.60(1H、m)、3.50-3.40(2H、m)、2.84(1H、d)、2.66(3H、s)、2.30(1H、t)、0.55-0.25(4H、m)。
表題化合物を、(R)-6-(5-アセチル-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(496mg、1.0mmol)から、実施例82及び実施例(Exampl)83に記載されるのと同様の様態で調製した(71.4mg)。キラル分取LCMSによる異性体分離により、実施例89(*より迅速に流出する異性体)を得た(35mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.68(1H、dd)、7.81(1H、dd)、7.72(1H、d)、7.45-7.30(2H、m)、7.28-7.15(4H、m)、4.54(2H、s)、4.10-3.85(2H、m)、3.70-3.45(2H、m)、3.40-3.20(3H、m)、2.95-2.85(1H、m)、2.30(1H、t)、1.85-1.70(1H、m)、1.58(3H、s)、1.50-1.35(4H、m)、1.30-1.15(1H.m)、0.55-0.25(4H、m)。MS(ES+)m/z 506[MH-OCH2(cPr)CH2OH]+。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例91(*より迅速に流出する)(2mg)。MS(ES+)m/z 563[MNa]+。
1H NMR(400MHz、DMSO_cap):8.39(1H、d)、7.91(1H、s)、7.74(2H、dd)、7.34-7.12(6H、m)、5.13(1H、s)、4.50(1H、d)、4.39(1H、d)、3.78-3.54(2H、m)、3.22-3.00(2H、m)、2.76(3H、s)、1.79-1.60(2H、m)、1.60-1.42(5H、m)、1.39-1.01(3H、m)。
実施例92(*よりゆっくりと流出する異性体)(2mg)。MS(ES+)m/z 563[MNa]+。
1H NMR(400MHz、DMSO_cap):8.39(1H、d)、7.94(1H、s)、7.79-7.66(2H、m)、7.35-7.11(6H、m)、5.14(1H、s)、4.51(1H、d)、4.37(1H、d)、3.77-3.66(1H、m)、3.66-3.54(1H、m)、3.21-2.99(2H、m)、2.76(3H、s)、1.79-1.60(2H、m)、1.58-1.44(5H、m)、1.28-1.03(3H、m)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):8.30(1H、d)、8.01(1H、d)、7.69(1H、dd)、7.44(1H、dd)、7.22-7.17(3H、m)、7.15-7.10(3H、m)、4.55-4.54(2H、m)、3.62-3.53(1H、m)、2.00-1.90(1H、m)、1.88-1.76(2H、m)、1.70-1.61(7H、m)、1.49(1H、q)、1.37-1.30(1H、m)、1.22-1.11(1H、m)。MS:[M+H]+=497。
1H NMR(400MHz、CDCl3):8.33(1H、d)、7.98(1H、s)、7.76-7.72(1H、m)、7.52(1H、dd)、7.34(1H、d)、7.24-7.18(4H、m)、7.12(1H、d)、4.48-4.47(2H、m)、3.22(1H、s)、3.06(1H、d)、2.78(1H、d)、1.78(1H、s)、1.63(6H、s)、1.26(3H、s)、1.12(3H、s)。MS:[M+H]+=515。
(*両異性体を分離及び単離)
表題化合物(1.82g、3.28mmol、79%)を、6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(実施例1、工程1)(2.00g、4.15mmol)及び1,2-ブタンジオール(0.74mL、8.30mmol)から、実施例2、工程1に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.38(1H、dd)、7.84(1H、dd)、7.59-7.54(1H、m)、7.37-7.32(2H、m)、7.31-7.23(4H、m)、4.55(0.5H、d)、4.48-4.37(1H、m)、4.28(0.5H、d)、3.85-3.77(0.5H、m)、3.56(0.5H、d)、3.51-3.44(0.5H、m)、3.30(0.5H、dd)、3.24-3.17(1H、m)、3.08(0.5H、dd)、2.96(0.5H、dd)、1.57-1.36(2H、m)、0.95-0.89(3H、m)、ジアステレオ異性体の混合物として。
表題化合物(1.45g、2.80mmol、85%)を、6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシブトキシ)イソインドリン-1-オン(1.82g、3.28mmol)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.38(1H、dd)、8.24(1H、dd)、7.81-7.78(1H、m)、7.60-7.55(1H、m)、7.35(1H、d)、7.33-7.23(4H、m)、4.62(0.5H、d)、4.54-4.43(1H、m)、4.34(0.5H、d)、3.85-3.77(0.5H、m)、3.73(0.5H、d)、3.51-3.43(0.5H、m)、3.40(0.5H、d)、3.32(0.5H、dd)、3.22(0.5H、dd)、3.08(0.5H、dd)、2.96(0.5H、dd)、2.66(3H、s)、1.58-1.30(2H、m)、0.91(3H、t)、ジアステレオ異性体の混合物として。
表題化合物を、6-アセチル-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)イソインドリン-1-オンから、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。ジアステレオ異性体をキラルHPLCによって分離した。
実施例97(*異性体1):1H NMR(400MHz、CDCl3:)8.39(1H、d)、7.77(1H、d)、7.56(1H、dd)、7.42-7.34(2H、m)、7.30(2H、d)、7.26(2H、d)、4.58(1H、d)、4.30(1H、d)、3.51-3.44(1H、m)、3.27(1H、dd)、3.21(1H、d)、2.97(1H、dd)、1.80(1H、s)、1.61-1.60(6H、m)、1.54-1.41(2H、m)、0.91(3H、dd)。MS:[M+H]+=533。
実施例98(*異性体2):1H NMR(400MHz、CDCl3):8.37(1H、d)、7.76(1H、d)、7.55(1H、dd)、7.42-7.34(2H、m)、7.29(2H、d)、7.23(2H、d)、4.49(1H、d)、4.41(1H、d)、3.82-3.76(1H、m)、3.47(1H、d)、3.20-3.07(2H、m)、1.82(1H、s)、1.61(3H、s)、1.60(3H、s)、1.43-1.36(2H、m)、0.91(3H、dd)。MS:[M+H]+=533。
(*両異性体を分離及び単離)
表題化合物(1.7g、3.73mmol、92%)を、(R)-6-アセチル-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-メトキシイソインドリン-1-オン(実施例55及び実施例56、工程2)(1.79g、4.06mmol)から、実施例22及び実施例23、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.34(1H、dd)、7.96-7.96(1H、m)、7.56-7.47(2H、m)、7.18-7.12(6H、m)、4.61(1H、dd)、4.48(1H、dd)、3.05-3.02(1H、m)、2.83-2.82(4H、m)、1.78(3H、s)。
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルアセトアミド(226mg、2.20mmol)のDMSO(3mL)中溶液に、KOH(12mg、0.22mmol)を添加し、反応物を60℃まで1時間加温してから、(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-メトキシ-6-(2-メチルオキシラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(100mg、0.22mmol)を添加した。反応混合物を88時間60℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮し、溶離液としてイソ-ヘキサン中0~100%EtOAcを使用したBiotageによって精製した。キラル分取LCMSによる分離により、下記の表題化合物を得た。
実施例99 *より迅速に流出するジアステレオ異性体(12mg、0.021mmol、10%)1H NMR(400MHz、CDCl3)8.33(1H、d)、8.00(1H、d)、7.84(1H、dd)、7.47(1H、dd)、7.23-7.19(3H、m)、7.16-7.10(3H、m)、5.66(1H、s)、4.59(1H、d)、4.48(1H、d)、4.21(2H、d)、3.84(1H、d)、3.69(1H、d)、2.97(3H、s)、2.87(3H、s)、2.80(3H、s)、1.55(3H、s)。MS:[M+H]+=558。
実施例100 *よりゆっくりと流出するジアステレオ異性体(12mg、0.021mmol、10%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.34(1H、d)、7.97(1H、d)、7.87(1H、dd)、7.47(1H、dd)、7.25-7.19(3H、m)、7.17-7.11(3H、m)、5.72(1H、s)、4.60(1H、d)、4.46(1H、d)、4.22-4.20(2H、m)、3.82(1H、d)、3.68(1H、d)、2.97(3H、s)、2.87(3H、s)、2.80(3H、s)、1.55(3H、s)。MS:[M+H]+=558。
6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ)イソインドリン-1-オン(6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(実施例1、工程1)及び1-ヒドロキシメチル-シクロプロパノールから、実施例3、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した)(1.40g、2.54mmol)の、N2下で予冷却した-78℃の無水THF(30mL)中溶液に、ブロモ酢酸エチル(0.42mL、3.80mmol)、続いてナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.6M、6.34mL、3.80mmol)を添加した。反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、総計4時間撹拌した。NH4CL(150mL)の飽和水溶液を添加し、混合部(miture)をEtOAc(2×100mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮し、溶離液としてイソ-ヘキサン中0~100%EtOAcを使用したBiotageによって精製して、白色の固体を得た(1.44g、89%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.32(1H、d)、7.88(1H、d)、7.50(1H、dd)、7.36(1H、dd)、7.23(3H、d)、7.21-7.15(2H、m)、4.50(1H、d)、4.42(1H、d)、4.29-4.11(4H、m)、3.36(1H、d)、3.22(1H、d)、1.27(3H、t)、0.98-0.93(2H、m)、0.47-0.43(2H、m)。
表題化合物(1.18g、1.93mmol、85%)を、エチル2-(1-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)メチル)シクロプロポキシ)アセタート(1.44g、2.26mmol)から、実施例65、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.33(1H、d)、7.86(1H、d)、7.57(1H、dd)、7.35(2H、dd)、7.21(4H、s)、3.77-3.73(2H、m)、3.64(1H、d)、2.89(1H、d)、1.88-1.83(2H、m)、1.02-0.95(2H、m)、0.59-0.42(2H、m)。
表題化合物(1.05g、1.76mmol、91%)を、2-(1-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)メチル)シクロプロポキシ)酢酸(1.18g、1.93mmol)から、実施例65、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.32(1H、d)、7.89(1H、d)、7.50(1H、dd)、7.36(1H、dd)、7.26-7.19(5H、m)、4.53(1H、d)、4.47(1H、d)、3.68-3.63(4H、m)、3.36(1H、d)、3.15(1H、d)、2.09(1H、s)、0.87-0.85(2H、m)、0.45(2H、m)。
表題化合物(250mg、0.45mmol、25%)を、6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(1-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロプロピル)メトキシ)イソインドリン-1-オン(1.05g、1.76mmol)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.33(1H、d)、8.27(1H、d)、7.80(1H、dd)、7.53-7.46(1H、m)、7.26-7.13(5H、m)、4.57(1H、d)、4.51(1H、d)、3.67-3.65(4H、m)、3.40(1H、d)、3.13(1H、d)、2.67(3H、s)、2.04(1H、s)、0.88-0.84(2H、m)、0.49-0.39(2H、m)。
表題化合物を最もゆっくりと流出する鏡像異性体として単離し(29mg、0.050mmol、11%)、6-アセチル-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(1-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロプロピル)メトキシ)イソインドリン-1-オンから、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.32(1H、d)、7.80(1H、d)、7.49(1H、dd)、7.41(1H、dd)、7.28-7.18(5H、m)、4.56(1H、d)、4.49(1H、d)、3.67-3.65(4H、m)、3.30(1H、d)、3.20(1H、d)、2.16(1H、dd)、1.83(1H、s)、1.62(3H、s)、1.61(3H、s)、0.84(2H、s)、0.46-0.41(2H、m)。MS:[M+H]+=575。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例102、*迅速に溶出するジアステレオ異性体(10mg)1H NMR(400MHz、CDCl3)8.33(1H、d)、8.02(1H、d)、7.72(1H、dd)、7.47(1H、dd)、7.24-7.11(6H、m)、4.60(1H、d)、4.47(1H、d)、3.75-3.60(6H、m)、3.41(1H、s)、2.81(3H、s)、2.28-2.19(1H、m)、1.57(3H、s)。MS:[M+H]+=517
実施例103、*ゆっくりと溶出するジアステレオ異性体(9mg)1H NMR(400MHz、CDCl3)8.34(1H、d)、8.01(1H、d)、7.72(1H、dd)、7.47(1H、dd)、7.24-7.11(6H、m)、4.60(1H、d)、4.47(1H、d)、3.75-3.60(6H、m)、3.38(1H、s)、2.81(3H、s)、2.18(1H、s)、1.57(3H、s)。MS:[M+H]+=517。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例106及び実施例107:(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(モルホリン-4-イル)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
(*両異性体を分離及び単離)
(*両異性体を分離及び単離)
1H NMR(400MHz、CDCl3)8.34(1H、d)、7.94(1H、d)、7.74(1H、dd)、7.47(1H、dd)、7.25-7.10(6H、m)、4.61(1H、d)、4.47(1H、d)、3.06(1H、d)、2.81(3H、s)、2.72(1H、d)、2.39(3H、s)、1.49(3H、s)。
(*両異性体を分離及び単離)
1H NMR(400MHz、CDCl3):8.34(1H、d)、7.95(1H、d)、7.70(1H、dd)、7.47(1H、dd)、7.19-7.08(6H、6)、4.60(1H、d)、4.47(1H、d),3.90(1H、bs)、3.22(1H、d)、2.88(1H、d)、2.81(3H、s)、2.16-2.09(1H、m)、1.48(3H、s)、0.45-0.25(4H、m)。MS:[M+H]+=512
(*両異性体を分離及び単離)
(*両異性体を分離及び単離)
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-メトキシ-6-(2-メチルオキシラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(実施例99及び実施例100、工程1)(100mg、0.22mmol)及び7Nメタノール性アンモニア(5mL、35mmol)をマイクロ波バイアルに入れた。管を窒素でパージし、密封し、次いで60℃(熱的加熱)で18時間撹拌した。反応物を冷却させ、次いで揮発性物質を除去して、表題化合物を無色の油として得た(104mg、0.22mmol、100%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.34-8.34(1H、m)、7.96-7.94(1H、m)、7.76-7.66(1H、m)、7.52(1H、s)、7.25-7.11(6H、m)、4.61(1H、dd)、4.47(1H、dd)、3.99(1H、d)、3.12(1H、dd,)、2.88-2.83(m、1H)、2.81(3H、s)、1.51(3H、d)。材料は少量の不純物を含有したが、次の工程で直接使用した。
HATU(100mg、0.26mmol)をジメチルホルムアミド(2mL)に入れて窒素の雰囲気下、室温で撹拌し、次いで氷酢酸(14mg、14uL、0.24mmol)、続いてヒューニッヒ塩基(114mg、156uL、0.88mmol)を添加し、30分間撹拌した。(3R)-6-(1-アミノ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-メトキシイソインドリン-1-オン(104mg、0.22mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)中溶液を室温で添加した。反応物を18時間撹拌させ、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解させ、1M塩酸水溶液(10mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル中0~5%メタノールで溶出するBiotage Flashmaster Personal(5グラムシリカカートリッジ)によって精製して、ジアステレオマー混合物を無色の油として得た(90mg、0.17mmol、80%)。キラル分取による精製により、実施例112を*最初に溶出するジアステレオ異性体として無色の固体で(7mg)、及び実施例113を*2番目に溶出するジアステレオ異性体として無色の固体で得た(8mg)。1H NMRは両ジアステレオ異性体について同一。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.35(1H、d)、7.97(1H、d)、7.75(1H、dd)、7.48(1H、dd)、7.23-7.13(6H、m)、5.87(1H、dd)、4.61(1H、d)、4.46(1H、d)、4.12-4.12(1H、m)、3.70(1H、dd,)、3.49(1H、dd)、2.81(3H、s)、1.95(3H、s)、1.58(3H、s)。MS:[M+H]+=514
(*両異性体を分離及び単離)
実施例116:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.35(1H、dd)、7.96(1H、dd)、7.72(1H、dd)、7.48(1H、dd)、7.24-7.18(5H、m)、7.11(1H、dd)、4.60(1H、d)、4.46(1H、d)、4.11(1H、s)、3.56-3.29(4H、m)、2.86(1H、d)、2.78(3H、s)、2.71(1H、d)、2.52-2.44(1H、m)、2.38-2.33(2H、m)、2.27-2.19(1H、m)、2.04(3H、s)、1.53(3H、s)。MS:[M+H]+=583。
実施例117:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.35(1H、dd)、7.99(1H、dd)、7.69(1H、dd)、7.49(1H、dd)、7.25-7.15(5H、m)、7.11(1H、dd)、4.60(1H、d)、4.47(1H、d)、4.11(1H、s)、3.54-3.44(2H、m)、3.38-3.33(2H、m)、2.84(1H、d)、2.79(3H、s)、2.71(1H、d)、2.51-2.44(1H、m)、2.42-2.31(2H、m)、2.29-2.22(1H、m)、2.04(3H、s)、1.52(3H、s)。MS:[M+H]+=583。
6-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(268mg、15%)を、6-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(実施例3、工程1)(1.50g、3.17mmol)から、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で、(+/-)-トランスシクロペンタン-1,2-ジオールを、{1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メタノールの代わりに使用して調製した。2つのジアステレオマーを、Biotage、0~60%EtOAc/DCMを使用したクロマトグラフィーを介して分離して、表題化合物を最も迅速に溶出するジアステレオマーとして得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.67(1H、d)、7.85-7.81(2H、m)、7.39-7.34(2H、m)、7.23-7.17(4H、m)、4.71(1H、d)、4.37(1H、d)、4.26-4.19(1H、m)、3.79-3.70(1H、m)1.80-1.30(6H、m)。
表題化合物(130mg、54%)を、6-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(268mg、0.47mmol)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.57(1H、dd)、8.30(1H、d)、7.82(1H、dd)、7.73(1H、dd)、7.57-7.53(1H、m)、7.16(2H、d)、7.10(2H、d)、4.87(1H、d)、4.43(1H、d)、4.15-4.09(1H、m)、3.55-3.49(1H、m)、2.68(3H、s)、2.03-1.95(1H、m)、1.79-1.69(2H、m)、1.65-1.59(1H、m)、1.48-1.24(2H、m)。
表題化合物(30mg、22%)を、6-(5-アセチル-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-3-オキソイソインドリン-2イル)メチル)ニコチノニトリル(130mg、0.25mmol)から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.56(1H、dd)、7.85(1H、d)、7.70(1H、dd)、7.47(1H、dd)、7.26-7.24(1H、m)、7.16(2H、d)、7.08(2H、d)、4.86(1H、d)、4.42(1H、d)、4.17-4.09(1H、m)、3.51(1H、dd)、2.07-1.95(1H、m)、1.88(1H、s)、1.80-1.68(2H、m)、1.65-1.63(6H、m,)、1.51-1.41(2H、m)、1.25(1H、d)。MS:[M+H]+=536。
6-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(1.32g、74%)を、6-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(実施例3、工程1)(1.50g、3.17mmol)から、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で、(+/-)-トランスシクロペンタン-1,2-ジオールを、{1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メタノールの代わりに使用して調製した。2つのジアステレオマーをBiotage、0~60%EtOAc/DCMで分離して、表題化合物を最もゆっくりと溶出するジアステレオマーとして得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.56(1H、d)、7.92(1H、d)、7.72(1H、dd)、7.46-7.38(1H、m)、7.23(1H、d)、7.15(2H、d)、7.09(2H、d)、4.85(1H、d)、4.40(1H、d)、4.15-4.08(1H、m)、3.51(1H、dd)、2.03-1.94(1H、m)、1.81-1.58(3H、m)、1.53-1.42(3H、m)。
表題化合物を(323mg、27%)を、6-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(1.32g、2.33mmol)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.65(1H、d)、8.22(1H、d)、7.84-7.77(2H、m)、7.40(1H、d)、7.23(2H、d)、7.19(2H、d)、4.74(1H、d)、4.42(1H、d)、4.22-4.16(1H、m)、3.78-3.71(1H、m)、3.57(1H、d)、2.67(3H、s)、2.04-1.95(1H、m)、1.73-1.32(5H、m)。
表題化合物(48mg、14%)を、6-(5-アセチル-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(323mg、0.62mmol)から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.64(1H、d)、7.81(1H、dd)、7.75(1H、d)、7.42-7.38(2H、m)、7.24(2H、d)、7.18(2H、d)、4.70(1H、d)、4.39(1H、d)、4.21-4.14(1H、m)、3.77-3.71(1H、m)、3.49(1H、s)、2.05-1.91(2H、m)、1.78-1.32(m、11H)。MS:[M+H]+=536。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例120(*最も迅速に溶出する異性体)(13mg、7%)1H NMR(400MHz、CDCl3):9.13(1H、s)、8.80(2H、s)、8.34(1H、d)、8.01(1H、d)、7.64(1H、dd)、7.48(1H、dd)、7.24-7.14(6H、m)、4.60(1H、d)、4.46(1H、d)、2.81(3H、s)、2.46(1H、s)、2.08(3H、s)。MS:[M+H]+=521。
実施例121(*最もゆっくりと溶出する異性体)(15mg、8%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):9.13(1H、s)、8.80(2H、s)、8.34(1H、d)、8.02(1H、d)、7.64(1H、dd)、7.48(1H、dd)、7.23-7.14(6H、m)、4.60(1H、d)、4.46(1H、d)、2.81(3H、s)、2.49(1H、s)、2.08(3H、s)。MS:[M+H]+=521。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例122(*最も迅速に溶出する異性体)(25mg、11%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.57-8.55(2H、m)、8.34(1H、d)、8.00(1H、d)、7.62(1H、dd)、7.48(1H、dd)、7.36-7.34(2H、m)、7.24-7.20(2H、m)、7.18(3H、d)、7.11(1H、d)、4.60(1H、d)、4.45(1H、d)、2.80(3H、s)、2.43(1H、s)、2.01(3H、s)。MS:[M+H]+=520。
実施例123(*最もゆっくりと溶出する異性体)(25mg、14%)1H NMR(400MHz、CDCl3):8.58-8.55(2H、m)、8.34(1H、d)、8.00(1H、d)、7.62(1H、dd)、7.47(1H、dd)、7.36-7.34(2H、m)、7.24-7.14(5H、m)、7.11(1H、d)、4.60(1H、d)、4.46(1H、d)、2.80(3H、s)、2.36(1H、s)、2.01(3H、s)。MS:[M+H]+=520。
6-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(288mg、25%)を、6-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(実施例3、工程1)(1.0g、2.11mmol)から、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。2つのジアステレオマーをBiotage、0~60%EtOAc/DCMで分離して、表題化合物を最も迅速に溶出するジアステレオマーとして得、最終化合物に進行させた。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.58(1H、d)、7.93(1H、d)、7.72(1H、dd)、7.44(1H、dd)、7.22-7.18(3H、m)、7.13(2H、d)、4.86(1H、d)、4.43(1H、d)、3.64-3.58(1H、m)、3.55-3.50(1H、m)、2.34-2.25(1H、m)、2.04(1H、s)、1.88-1.80(3H、m)1.74-1.64(1H、m)、1.46-1.32(1H、m)。
6-(5-アセチル-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(180mg、68%)を、6-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(288mg、0.51mmol)から、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.59(1H、dd)、8.31(1H、d)、7.86(1H、dd)、7.74(1H、dd)、7.25-7.18(3H、m)、7.14(2H、d)、4.88(1H、d)、4.46(1H、d)、3.65-3.59(1H、m)、3.50-3.48(1H、m)、2.70(3H、s)、2.29(1H、d)、1.88-1.79(2H、m)、1.68-1.52(2H、m)、1.28-1.24(2H、m)。
6-(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(31mg、17%)を、6-(5-アセチル-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(180mg、0.34mmol)から、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.58(1H、dd)、7.86(1H、d)、7.70(1H、dd)、7.48(1H、dd)、7.22-7.18(3H、m)、7.12(2H、d)、4.87(1H、d)、4.45(1H、d)、3.64-3.58(1H、m)、3.49-3.45(1H、m)、2.32(1H、d)、1.88(1H、s)、1.88-1.77(2H、m)、1.73-1.63(7H、m)、1.55-1.49(2H、m)、1.40-1.32(1H、m)。MS:[M+H]+=536。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例125 異性体1:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.33(1H、dd)、8.10(1H、dd)、7.97(1H、dd)、7.63(1H、dd)、7.47(1H、dd)、7.24-7.14(5H、m)、7.10(1H、dd)、6.88(1H、dd)、6.84(1H、dd)、4.60(1H、d)、4.45(1H、d)、3.93(3H、s)、2.80(3H、s)、2.22(1H、s)、1.97(3H、s)。MS:[M+H]+=550。
実施例126 異性体2:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.33(1H、dd)、8.10(1H、dd)、7.97(1H、dd)、7.63(1H、dd)、7.47(1H、dd)、7.24-7.14(5H、m)、7.10(1H、dd)、6.88(1H、dd)、6.83(1H、dd)、4.59(1H、d)、4.46(1H、d)、3.93(3H、s)、2.80(3H、s)、2.23(1H、s)、1.97(3H、s)。MS:[M+H]+=550。
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[2-ヒドロキシ-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(実施例68)(10mg、0.017mmol)のDCM(2mL)中溶液に、無水酢酸(2μL、0.02mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。それをDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た(7mg、60%)。
1H NMR(400MHz、DMSO_cap):8.35(1H、d)、7.83(1H、s)、7.73(1H、dd)、7.53(1H、d)、7.31(2H、d)、7.22(3H、dd)、7.03(1H、s)、6.92-6.81(1H、m)、5.30(1H、s)、4.47(2H、d)、3.52(1H、d)、2.97(1H、d)、2.43-2.24(4H、m)、1.94(3H、s)、1.51(3H、s)、0.99(1H、dd)、0.95-0.88(1H、m)、0.55-0.43(2H、m);
MS:[M+H]+=684
表題化合物を、実施例68及び実施例69に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。
実施例128(迅速に流出する異性体)
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.34(1H、d)、7.78(1H、s)、7.72(1H、dd)、7.53(1H、d)、7.29(2H、d)、7.25-7.17(3H、m)、7.05(1H、s)、6.87(1H、s)、5.76(1H、s)、5.21(1H、s)、4.72-4.27(2H、m)、3.53(1H、d)、2.95(1H、d)、2.34(5H、s)、2.17(4H、s)、2.08(3H、s)、1.53-1.48(3H、m)、1.05-0.97(1H、m)、0.95-0.87(1H、m)、0.56-0.43(2H、m)。
MS:[M+H]+=656
実施例129(ゆっくりと流出する異性体)
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.36(1H、d)、7.81(1H、s)、7.74(1H、dd)、7.51(1H、d)、7.32(2H、d)、7.22(3H、dd)、7.05(1H、s)、6.86(1H、s)、5.76(1H、s)、5.25(1H、s)、4.60-4.27(2H、m)、3.53(1H、d)、2.94(1H、d)、2.46-1.96(12H、m)、1.51-1.46(3H、m)、1.02-0.86(2H、m)、0.54-0.41(2H、m)
MS:[M+H]+=656
(*両異性体を分離及び単離)
実施例130(迅速に流出する異性体、54mg、8%):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.35(1H、d)、7.79(1H、d)、7.73(1H、dd)、7.55-7.48(1H、m)、7.31(2H、d)、7.23(3H、dd)、7.00(1H、s)、6.84(1H、s)、5.47(1H、s)、4.47(2H、s)、3.52-3.42(3H、m)、3.27(3H、s)、3.07(1H、d)、1.45(3H、s)、1.01-0.87(2H、m)、0.59-0.43(2H、m);MS:[M+H]+=588
実施例131(ゆっくりと流出する異性体、100mg、16%):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.35(1H、d)、7.80(1H、d)、7.73(1H、dd)、7.54-7.47(1H、m)、7.31(2H、d)、7.23(3H、dd)、7.00(1H、s)、6.84(1H、s)、5.47(1H、s)、4.47(2H、s)、3.54-3.42(3H、m)、3.26(3H、s)、3.08(1H、d)、1.46(3H、s)、1.02-0.88(2H、m)、0.59-0.43(2H、m);MS:[M+H]+=588
(*両異性体を分離及び単離)
実施例132(迅速に流出する異性体、67mg、11%):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、7.80(1H、d)、7.73(1H、dd)、7.54-7.47(2H、m)、7.32-7.15(6H、m)、7.03(1H、d)、6.13(1H、s)、4.50(1H、d)、4.38(1H、d)、3.20(3H、s)、2.77(3H、s)、1.82(3H、s)
MS:[M+H]+=523
実施例133(ゆっくりと流出する異性体、74mg、12%):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、7.76-7.67(2H、m)、7.61(1H、dd)、7.53(1H、s)、7.32-7.17(6H、m)、7.06(1H、d)、6.14(1H、s)、4.50(1H、d)、4.37(1H、d)、3.21(3H、s)、2.77(3H、s)、1.82(3H、s)。
MS:[M+H]+=523
(*両異性体を分離及び単離)
実施例134 迅速に流出する異性体:1H NMR(500MHz、CDCl3)8.36(1H、s)8.10-8.04(1H、m)、7.79-7.78(1H、m)、7.61-7.59(1H、m)、7.30-7.28(1H、m)、7.21-7.14(6H、m)、6.51-6.50(1H、m)、4.71-4.61(2H、m)、2.87-2.83(3H、m)、2.10-2.02(3H、m)。MS:[M+H]+=509。
実施例135 ゆっくりと流出する異性体:1H NMR(500MHz、CDCl3)8.37(1H、s)8.06-8.05(1H、m)、7.81-7.79(1H、m)、7.65-7.64(1H、m)、7.34-7.31(1H、m)、7.21-7.13(6H、m)、6.52-6.51(1H、m)、4.72(2H、s br)、2.86(3H、s)、2.06(3H、s)。MS:[M-H]-=507
(*両異性体を分離及び単離)
実施例136(迅速に流出するジアステレオ異性体):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.33(1H、d)、7.79(1H、s)、7.68(1H、dd)、7.50(1H、d)、7.29(2H、d)、7.26(2H、d)、7.14(1H、d)、5.50(1H、s)、5.19(1H、s)、4.69-4.25(2H、m)、3.17(1H、d)、2.89(1H、d)、2.41-2.25(5H、m)、2.16(4H、s)、2.08(3H、s)、1.50(3H、s)、0.55(2H、s)、0.40-0.22(2H、m)。
MS:[M+H]+=629
実施例137(ゆっくりと流出するジアステレオ異性体):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.34(1H、d)、7.81(1H、s)、7.70(1H、dd)、7.49(1H、d)、7.33-7.23(4H、m)、7.16(1H、d)、5.49(1H、s)、5.19(1H、s)、4.49(2H、d)、3.18(1H、d)、2.89(1H、d)、2.34(4H、s)、2.17(4H、s)、2.08(3H、s)、1.49(3H、s)、0.54(2H、s)、0.37-0.20(2H、m)。
MS:[M+H]+=629
(*両異性体を分離及び単離)
実施例138(より迅速に流出するジアステレオ異性体):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.39(1H、d)、7.85(1H、s)、7.74(1H、dd)、7.51(1H、d)、7.34-7.21(5H、m)、5.21(1H、s)、4.47(2H、q)、4.04-3.97(1H、m)、3.73(1H、q)、3.58-3.50(1H、m)、3.45-3.39(1H、m)、3.38(1H、d)、3.12(1H、dd)、2.70-2.66(1H、m)、2.11(6H、s)、1.72-1.61(1H、m)、1.48(4H、s)。
MS:[M+H]+=574
実施例139(よりゆっくりと流出するジアステレオ異性体):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、7.80(1H、s)、7.73(1H、dd)、7.53(1H、d)、7.34-7.17(5H、m)、5.20(1H、s)、4.48(2H、s)、4.10-3.95(1H、m)、3.74(1H、q)、3.60-3.49(1H、m)、3.13(1H、dd)、2.59(1H、d)、2.11(6H、s)、1.77-1.52(2H、m)、1.48(3H、s)。
MS:[M+H]+=574
(*両異性体を分離及び単離)
実施例140(より迅速に流出するジアステレオ異性体)
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、7.85(1H、d)、7.74(1H、dd)、7.51(1H、dd)、7.34-7.19(5H、m)、5.44(1H、s)、4.66-4.25(2H、m)、4.05-3.97(1H、m)、3.74(1H、q)、3.59-3.37(6H、m)、3.14(1H、dd)、1.75-1.61(1H、m)、1.60-1.49(1H、m)、1.46(3H、s)、1.04(3H、t)
MS:[M-H]-=573
実施例141(よりゆっくりと流出するジアステレオ異性体)
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、7.83(1H、d)、7.73(1H、dd)、7.53(1H、d)、7.32-7.22(5H、m)、5.43(1H、s)、4.48(2H、s)、4.05-3.97(1H、m)、3.74(1H、q)、3.63-3.35(6H、m)、3.15(1H、dd)、1.76-1.62(1H、m)、1.62-1.51(1H、m)、1.47(3H、s)、1.04(3H、t)。
MS:[M-H]-=573
(*両異性体を分離及び単離)
実施例142(より迅速に流出するジアステレオ異性体)
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.40-8.35(1H、m)、7.82(1H、d)、7.74(1H、dd)、7.52(1H、dd)、7.34-7.19(5H、m)、5.48(1H、s)、4.05-3.97(1H、m)、3.74(1H、q)、3.60-3.35(4H、m)、3.16(1H、dd)、1.74-1.60(1H、m)、1.60-1.49(1H、m)、1.46(3H、s);MS:[M+H]+=564
実施例143(よりゆっくりと流出するジアステレオ異性体)
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.40-8.35(1H、m)、7.82(1H、d)、7.73(1H、dd)、7.52(1H、dd)、7.33-7.18(5H、m)、5.48(1H、s)、4.05-3.97(1H、m)、3.74(1H、q)、3.60-3.35(4H、m)、3.16(1H、dd)、1.75-1.62(1H、m)、1.62-1.50(1H、m)、1.45(3H、s);MS:[M+H]+=564
表題化合物を、6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(実施例1、工程1)から、実施例3、工程2に記載されるのと同様の様態で、(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-メタノールを1-ヒドロキシメチル-シクロプロパノールの代わりに使用して調製した。MS:[M+H]+=567
6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(2.7g、4.77mmol)のDCM(30mL)中溶液に、ジアゾ酢酸エチル(トルエン中15%、3.6mL、4.77mmol)及びRhOAc2(20mg)を添加し、反応混合物を4日間撹拌した。さらなるジアゾ酢酸エチル(トルエン中15% 7.2mL、9.54mmol)を添加し、24時間撹拌した。水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、石油-EtOAcで溶出したシリカにより精製して、生成物を得た(1.08g、35%)。MS:[M+H]+=653
エチル2-{[1-({[5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}アセタート(1.0g、1.53mmol)を、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で表題化合物(0.61g、65%)に変換した。鏡像異性体を分取キラルクロマトグラフィーによって分離した。
迅速に流出する鏡像異性体:217mg、23%、MS:[M+H]+=615
ゆっくりと流出する鏡像異性体:170mg、18%、MS:[M+H]+=615
迅速に流出する方の鏡像異性体を工程4で使用した
エチル2-{[1-({[(1R)-5-アセチル-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}アセタート(217mg、0.35mmol)のTHF(6mL)及び水(2mL)中溶液に、LiOH×H2O(150mg、3.5mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。水を添加し、pHを1M HClでpH=5に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を得た(172mg、84%)。
MS:[M+H]+=587
2-{[1-({[(1R)-5-アセチル-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}酢酸(170mg、0.29mmol)を、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で表題化合物(41mg、24%)に変換した。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):12.89-11.96(1H、m)、8.36(1H、d)、7.79(1H、d)、7.71(1H、dd)、7.50(1H、dd)、7.33-7.23(4H、m)、7.20(1H、d)、5.57-5.12(1H、m)、4.46(2H、s)、4.01-3.87(2H、m)、3.47-3.41(1H、m)、3.38-3.33(1H、m)、3.03(1H、d)、2.93(1H、d)、1.48(6H、s)、0.41(2H、s)、0.33-0.15(2H、m);MS:[M+H]+=603
(R)-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-6-(R)-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メトキシイソインドリン-1-オン(実施例2及び14に記載されるのと同様の手順を用いて作製した)(3.28g、6.93mmol)をアセトニトリル(35mL)に溶解させ、リン酸ナトリウム緩衝液(1M、pH6.5、27mL)を添加した。TEMPO(270mg、1.73mmol)、亜塩素酸ナトリウム(1.25g、13.9mmol)及び次亜塩素酸ナトリウム(10mg、0.139mmol)を室温で順次に添加した。混合物を55℃で18時間加熱してから、室温まで冷却し、水を添加した。pHを1M NaOHでpH8に調整し、Na2SO3を添加し、pHを2M HClでpH2に調整した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗残渣のFCC[ジクロロメタン-メタノール(100:0)→(93:7)]により、ラセミ混合物を得た(1.95g、58%、NMRにより8.5:1)。MS:[M-H]-=485.2。
無水THF(6.4mL)中の2-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2-ヒドロキシプロパン酸(220mg、0.451mmol)に、CDI(146mg、0.903mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱した。50℃まで冷却した後、、メチルアミン(THF中2M、0.80mL、1.58mmol)を添加し、反応混合物をこの温度で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、EtOAc(10ml)を添加し、NaHCO3飽和水溶液(15ml)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣のFCC[石油-酢酸エチル(100:0)→(0:100)]により、ラセミ混合物を得た(94mg、42%、NMRにより7:1)。キラルHPLCによる精製により、表題化合物を得た。
実施例145 主、迅速に流出する異性体(67mg、30%);1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.39(1H、d)、8.03-7.93(2H、m)、7.81(1H、dd)、7.74(1H、dd)、7.34-7.16(6H、m)、6.30(1H、s)、4.53(1H、d)、4.37(1H、d)、2.77(3H、s)、2.58(3H、d)、1.66(3H、s);MS:[M-H]-=499
実施例146 副、ゆっくりと流出する異性体(6mg、3%);MS:[M-H]-=499
分離及び単離)次の化合物を、同様の様式で、適切なアミン及びアミドカップリング試薬(CDIまたはEDCI/HOAt)を使用して作製した。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例147 主、迅速に流出する異性体(59mg、24%);1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.39(1H、d)、8.02-7.93(2H、m)、7.81(1H、dd)、7.74(1H、dd)、7.33-7.16(6H、m)、6.29(1H、s)、4.53(1H、d)、4.37(1H、d)、3.17-2.98(2H、m)、2.77(3H、s)、1.66(3H、s)、0.99(3H、t);MS:[M-H]-513
実施例148 副、ゆっくりと流出する異性体(6mg、3%);MS:[M-H]-513
(*両異性体を分離及び単離)
実施例149 主、迅速に流出する異性体(139mg):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.39(1H、d)、7.99(1H、d)、7.87-7.79(2H、m)、7.74(1H、dd)、7.33-7.21(6H、m)、6.36(1H、s)、4.53(1H、d)、4.37(1H、d)、3.21-3.06(2H、m)、2.77(3H、s)、2.27(2H、t)、2.11(6H、s)、1.66(3H、s);MS:[M+H]+=557
実施例150 副、ゆっくりと流出する異性体(16mg):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、8.00(1H、d)、7.89-7.70(3H、m)、7.32-7.20(6H、m)、6.36(1H、s)、4.52(1H、d)、4.38(1H、d)、3.23-3.07(2H、m)、2.77(3H、s)、2.34-2.28(2H、m)、2.13(6H、s)、1.67(3H、s);MS:[M+H]+=557
(*両異性体を分離及び単離)
実施例151 主、迅速に流出する異性体(181mg):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.39(1H、d)、7.99(1H、d)、7.84-7.71(2H、m)、7.61(1H、d)、7.34-7.21(6H、m)、6.31(1H、s)、4.53(1H、d)、4.37(1H、d)、3.88-3.77(1H、m)、2.77(3H、s)、1.66(3H、s)、1.10(3H、d)、0.99(3H、d);MS:[M-H]-=526
実施例152 副、ゆっくりと流出する異性体(14.5mg);1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.39(1H、d)、7.99(1H、d)、7.84-7.71(2H、m)、7.61(1H、d)、7.33-7.20(6H、m)、6.31(1H、s)、4.56-4.48(1H、m)、4.38(1H、d)、3.88-3.77(1H、m)、2.81-2.74(3H、m)、1.66(3H、s)、1.12-1.09(3H、m)、1.00(3H、d)。;MS:[M-H]-=526
(*両異性体を分離及び単離)
実施例153、迅速に流出する異性体(24mg);1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.79(1H、d)、8.12(1H、dd)、7.81(1H、d)、7.54(1H、dd)、7.39(1H、d)、7.37-7.21(4H、m)、5.53-5.13(1H、m)、4.50(2H、s)、3.48-3.36(1H、m)、3.22(1H、d)、2.89(1H、d)、1.49(6H、s)、1.08(3H、d)、0.51-0.31(2H、m)、0.20-0.10(1H、m)、0.06--0.03(1H、m)。MS:[M-H]-=548
実施例154、ゆっくりと流出する異性体(24mg);1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.78(1H、d)、8.12(1H、dd)、7.81(1H、d)、7.56-7.49(1H、m)、7.39(1H、d)、7.30(2H、d)、7.25(2H、d)、5.46-5.26(1H、m)、4.45(3H、s)、3.27(1H、d)、2.84(1H、d)、1.49(6H、s)、1.03(3H、d)、0.47-0.35(2H、m)、0.22-0.10(2H、m)。MS:[M-H]-=548
3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソインドリン-1-オン(実施例1、工程1~4にあるのと同様の様態で、工程2において(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-メタノールを、{1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メタノールの代わりに使用して調製)(1.17g、2.15mmol)のTHF(27mL)中溶液に、DPPA(652mg、0.51mL、2.37mmol)を滴加し、結果として生じた溶液を0℃まで冷却した。DBU(327mg、0.32mL、2.15mmol)を10分間かけて滴加し、反応物を0℃で1時間撹拌し、その時点で白色の沈殿物が形成した。反応物を室温まで加温し、45℃で4日間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し)、0.5M NaOH水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。石油中0~100%EtOAcを使用したBiotageによって精製して、表題化合物を無色の油として得た(521mg)。1H NMR(500MHz、CDCl3)8.32(1H、d)、7.81(1H、d)、7.48(1H、dd)、7.42(1H、dd)、7.25-7.17(5H、m)、4.54-4.47(2H、m)、3.44(1H、d)、3.14(1H、d)、3.02(1H、d)、2.95(1H、d)、1.62(3H、s)、1.61(3H、s)、0.52-0.50(2H、m)、0.35-0.33(2H、m)。
0℃で、3-(1-(アジドメチル)シクロプロピル)メトキシ)-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソインドリン-1-オン(468mg、0.82mmol)のTHF(2.4mL)中溶液に、PPh3(237mg、0.90mmol)を少量ずつ添加し、0℃で1時間撹拌した。水(0.43mL)を添加し、反応物を55℃で2時間、次いで室温で一晩加熱した。反応物をISOLUTE上で濃縮し、石油中0~80%EtOAc(アミノカラム)を使用したBiotageによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(352mg)。1H NMR(500MHz、CDCl3)8.38(1H、d)、7.79(1H、d)、7.51(1H、dd)、7.40(1H、dd)、7.29-7.26(3H、m)、7.21-7.20(2H、m)、4.53(1H、d)、4.42(1H、d)、3.06(1H、d)、2.99(1H、d)、2.81(1H、d)、2.58(1H、d)、1.61(3H、s)、1.60(3H、s)、0.46-0.41(2H、m)、0.31-0.21(2H、m)。
マイクロ波バイアルに、3-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)メトキシ)-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソインドリン-1-オン(267mg、0.49mmol)、2-クロロ-N-メチルアセトアミド(53mg、0.49mmol)及びヨウ化ナトリウム(7.3mg、0.049mmol)、続いてDMF(6.6mL)及びEt3N(0.23mL、1.62mmol)を添加し、80℃で4時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。石油中0~100%EtOAcを使用したBiotage(アミノカラム)によって精製して、ラセミ混合物を白色の固体として得(152mg)、それをキラルHPLCによって分離した。
実施例155、ゆっくりと流出する異性体(60mg、20%);1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.35(1H、d)、7.80(1H、d)、7.72(1H、dd)、7.61-7.47(2H、m)、7.32-7.18(5H、m)、5.35(1H、s)、4.78-4.31(2H、m)、3.10-3.01(3H、m)、3.01-2.93(1H、m)、2.61-2.54(4H、m)、2.43-2.36(1H、m)、1.48(6H、s)、0.39-0.29(2H、m)、0.26-0.09(2H、m);MS:[M+H]+=586
実施例156、ゆっくりと流出する異性体(159mg、42%);1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.35(1H、d)、7.79(1H、d)、7.71(1H、dd)、7.65(1H、t)、7.50(1H、dd)、7.32-7.22(4H、m)、7.20(1H、d)、5.36(1H、s)、4.59-4.25(2H、m)、3.21-3.06(3H、m)、2.81(1H、d)、1.78(3H、s)、1.48(6H、s)、0.43-0.33(2H、m)、0.24-0.10(2H、m);MS:[M+H]+=586
(*両異性体を分離及び単離)
実施例157 異性体1を白色の固体として(13mg、5%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.39(1H、d)、7.93(1H、d)、7.79-7.68(2H、m)、7.33-7.15(6H、m)、6.28(1H、s)、5.56(1H、s)、4.50(1H、d)、4.39(1H、d)、3.30(2H、d)、3.28-3.18(2H、m)、3.18-3.05(2H、m)、2.77(3H、s)、1.47(3H、s)。MS:[M-H]-=539。
実施例158 異性体2を白色の固体として(12mg、5%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.40(1H、d)、7.95(1H、s)、7.78-7.70(2H、m)、7.34-7.15(6H、m)、6.28(1H、s)、5.57(1H、s)、4.53(1H、d)、4.37(1H、d)、3.32-3.28(2H、m)、3.28-3.17(2H、m)、3.17-3.05(2H、m)、2.76(3H、s)、1.46(3H、s)。MS:[M-H]-=539。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例159 異性体1(36mg、16%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.40(1H、d)、7.94(1H、d)、7.78-7.69(2H、m)、7.37(1H、s)、7.35-7.14(6H、m)、6.92(1H、s)、6.74(1H、s)、5.71(1H、s)、4.52(1H、d)、4.37(1H、d)、4.25(1H、d)、4.15(1H、d)、2.76(3H、s)、1.43(3H、s)。
MS:[M-H]-=523。
実施例160 異性体2(35mg、16%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.39(1H、d)、7.95(1H、d)、7.78-7.68(2H、m)、7.41(1H、s)、7.33-7.17(6H、m)、6.92(1H、s)、6.78(1H、s)、5.71(1H、s)、4.51(1H、d)、4.39(1H、d)、4.26(1H、d)、4.16(1H、d)、2.77(3H、s)、1.45(3H、s)。MS:[M-H]-=523。
(*両異性体を分離及び単離)
6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(実施例2、工程1~3(R)異性体、分取キラルHPLCによって単離)(6.0g、12.1mmol)、LiHCOO.H2O(3.4g、48.5mmol)、Pd(OAc)2(271mg、1.21mmol)、Xantphos(1.39g、2.42mmol)及びTEA(7.0mL、48.5mmol)のDMF(70mL)中混合物を15分間、N2で脱気し、次いでAc2O(4.6mL、48.5mmol)をゆっくりと添加した(注意:ガス放散)。結果として生じた混合物を不活性雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、DMFのほとんどを真空で除去した。残渣を1N HCl(80mL)とEtOAc(80mL)との間で分配し、有機相を分離させ、ブライン(4×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、薄オレンジ色の固体を得、それをいずれのさらなる精製も行うことなく使用した。MS:[M+H]+=461。
TEA(3.3mL、22.6mmol)を、(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸(6.9g、15.1mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.8g、18.1mmol)、EDC(3.5g、18.1mmol)及びHOBt(2.4g、18.1mmol)のDMF(60mL)中溶液(soution)に添加した。反応物を不活性雰囲気下、45℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc(80mL)で希釈し、水(80mL)及びブライン(3×50mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル(石油中0~100%EtOAC勾配)によるカラムにかけて、所望の生成物を黄色の固体として得た(4.65g、2工程にわたって76%)。MS:[M-OMe]-=472。
BuLi(ヘキサン中2.5M、1.65mL、4.13mmol)を、4-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール(682mg、3.9mmol)の乾燥THF(15mL)中溶液に不活性雰囲気下、-70℃で添加した。溶液を8分間撹拌し、次いでBuLi(ヘキサン中2.5M、0.5mL、1.2mmol)を、内部温度を-70℃に維持しながらゆっくりと添加した。5分後、(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-N,1-ジメトキシ-N-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキサミド(600mg、3.9mmol)の乾燥THF(8mL)中溶液をゆっくりと添加した。結果として生じた混合物を-70℃で15分間撹拌し、次いでそれを最大0℃にゆっくりと昇温させ、同じ温度で10分間撹拌した。反応物を飽和NH4Clで反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル(石油中0~100%EtOAC勾配)によるカラムにかけて、220mgの黄色のゴムを得た(35%)。MS:[M+H]+=539。
表題化合物を、実施例1、工程4に記載されるのと同様の方法に従って、(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-カルボニル)-4-フルオロ-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(200mg、0.37mmol)から出発して調製した。2つのジアステレオ異性体をキラルHPLCによって分離した。
実施例161 異性体1(28mg、14%):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.39(1H、d)、7.80(1H、d)、7.74(1H、dd)、7.52(1H、dd)、7.31(2H、d)、7.25(3H、d)、6.87(1H、s)、5.66(1H、s)、4.51(1H、d)、4.32(1H、d)、3.49(3H、s)、2.87(3H、s)、2.24(3H、s)、1.72(3H、s);MS:[M+H]+=555。
実施例162 異性体2(33mg、16%):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、7.79(1H、d)、7.73(1H、dd)、7.52(1H、dd)、7.30(2H、d)、7.25(3H、dd)、6.87(1H、s)、5.65(1H、s)、4.49(1H、d)、4.35(1H、d)、3.49(3H、s)、2.88(3H、s)、2.24(3H、s)、1.72(3H、s);MS:[M+H]+=555。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例163 迅速に流出する異性体:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):12.21-11.31(1H、m)、8.38(1H、d)、7.77-7.67(2H、m)、7.57-7.49(1H、m)、7.30(2H、d)、7.24(3H、dd)、6.93(2H、s)、6.41(1H、s)、4.49(1H、d)、4.35(1H、d)、2.88(3H、s)、1.87(3H、s);MS:[M-H]-=525
実施例164 ゆっくりと流出する異性体:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):11.82(1H、s)、8.38(1H、d)、7.77-7.69(2H、m)、7.52(1H、dd)、7.31(2H、d)、7.25(3H、dd)、7.00(1H、t)、6.84(1H、s)、6.40(1H、s)、4.50(1H、d)、4.33(1H、d)、2.87(3H、s)、1.87(3H、s)。
MS:[M+H]+=527
(*両異性体を分離及び単離)
実施例165 迅速に流出する異性体
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、7.89(1H、d)、7.80-7.70(2H、m)、7.67-7.59(2H、m)、7.33-7.22(5H、m)、7.10(1H、s)、4.50(1H、d)、4.35(1H、d)、2.87(3H、s)、1.96(3H、s);MS:[M-OMe]+=512
実施例166 ゆっくりと流出する異性体
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、7.89(1H、d)、7.79(1H、d)、7.73(1H、dd)、7.67-7.59(2H、m)、7.30(2H、d)、7.25(3H、d)、7.10(1H、s)、4.50(1H、d)、4.35(1H、d)、2.87(3H、s)、1.95(3H、s);MS:[M-OMe]+=512
6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(実施例1、工程1)を(S)-メチル3-ヒドロキシ-2-メチルプロパノアートと、実施例1、工程2に記載されるのと同様の様態で反応させて、表題化合物を得た。MS:[M+H]+=583
(2R)-3-{[5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}-2-メチルプロパノアート(1.14g、1.96mmol)及びLiOH.H2O(0.33g、7.84mmol)を0℃のTHF/H2O(10:1、11ml)中で合わせた。反応混合物を室温まで一晩加温し、撹拌し、その温度で18時間。反応物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、2M HClで洗浄した。水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を得た(1.03g、92%)。MS:[M+H]+=569
クロロギ酸メチル(0.14ml、1.81mmol)及びトリエチルアミン(0.25ml、1.81mmol)を、(2R)-3-{[5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}-2-メチルプロパン酸(1.03g、1.81mmol)のTHF(10ml)中の撹拌溶液にN2 下、-15℃で添加した。反応物を15℃まで1.5時間かけて昇温させた。クロロギ酸メチル(0.14ml、1.81mmol)、トリエチルアミン(0.25ml、1.81mmol)及びTHF(5ml)を添加し、撹拌を1時間継続した。アンモニア(MeOH中7M、3.87ml)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をTHF(10ml)で洗浄した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を、溶離液として0~100%EtOAc/石油、次いで0~20%MeOH/EtOAcを使用したBiotageによって精製して、表題化合物を得た(0.72g、70%);MS:[M+H]+=568
表題化合物を、(2R)-3-{[5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}-2-メチルプロパンアミドから、実施例1、工程3と同様の様態で調製した。(517mg、77%);MS:[M+H]+=574
表題化合物を、(2R)-3-{[5-アセチル-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}-2-メチルプロパンアミドから、実施例66、工程3と同様の様態で調製した。キラル分取LCMSによる分離により、実施例167を無色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、7.81(1H、d)、7.74(1H、dd)、7.51(1H、d)、7.37-7.28(3H、m)、7.28-7.22(3H、m)、6.84(1H、s)、5.38(1H、s)、4.49(1H、d)、4.42(1H、d)、3.08-2.96(2H、m)、2.32-2.22(1H、m)、1.48(6H、s)、0.85(3H、d)。MS:[M+H]+=546
実施例170:6-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]エチル]ピリジン-3-カルボニトリル:
実施例169:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.66(1H、d)、8.07(1H、dd)、7.76(1H、d)、7.55-7.44(2H、m)、7.22-7.09(4H、m)、5.38(1H、s)、4.55(1H、t)、3.54(1H、dd)、3.45(1H、d)、3.38-3.34(1H、m)、2.90(1H、d)、1.84(3H、d)、1.48(7H、s)、0.53-0.37(4H、m)。MS:[M+H]+=550
実施例170:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.66(1H、d)、8.07(1H、dd)、7.77(1H、d)、7.55-7.43(2H、m)、7.23-7.09(4H、m)、5.38(1H、s)、4.55(1H、t)、3.54(1H、dd)、3.49-3.37(2H、m)、2.90(1H、d)、1.84(3H、d)、1.48(7H、s)、0.54-0.37(4H、m);MS:[M+H]+=550
実施例171:1H NMR(400MHz、CDCl3):8.38(1H、d)、7.83(1H、d)、7.55(1H、dd)、7.51-7.35(1H、m)、7.35-7.15(6H、m)、4.53(1H、d)、4.35(1H、d)、3.58(1H、d)、3.50(1H、q)、3.31(1H、d)、2.65(3H、s)、2.01(1H、s)、1.33-1.20(3H、m)、1.20-1.13(1H、m)、0.82-0.62(2H、m)。MS:[M+H]+=577
実施例172:1H NMR(400MHz、CDCl3):8.40(1H、d)、7.82(1H、d)、7.58(1H、dd)、7.46(1H、dd)、7.35-7.29(1H、m)、7.26(2H、d)、4.59(1H、d)、4.26(1H、d)、3.60(1H、d)、3.39(1H、d)、2.68(3H、s)、2.04(1H、s)、1.63(7H、d)、1.33-1.24(1H、m)、1.12-1.00(1H、m)、0.81-0.68(2H、m)。MS:[M+H]+=577
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.80(1H、d)、8.12(1H、dd)、7.83(1H、d)、7.54(1H、dd)、7.40(1H、d)、7.30(2H、d)、7.29-7.22(2H、m)、5.37(1H、s)、4.56(1H、d)、4.49(1H、d)、2.93(3H、s)、1.49(6H、s)。MS:[M-CH3O]+=434
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.22(1H、d)、7.78-7.68(2H、m)、7.54-7.47(1H、m)、7.38(1H、d)、7.29(2H、d)、7.16(2H、d)、6.65-6.53(1H、m)、5.62(1H、s)、5.35(1H、s)、5.28-5.17(2H、m)、5.01(1H、d)、3.48(1H、d)、2.93(1H、d)、1.48(6H、d)、0.70-0.63(2H、m)、0.58-0.45(2H、m);MS:[M+H]+=557
(*両異性体を分離及び単離)
1-({[(1R)-5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(実施例4、工程1、R-鏡像異性体をキラルHPLCによって分離)(5.0g、8.6mmol)を、実施例161及び実施例162、工程1に記載されるのと同様の手順に従って表題化合物に変換した(3.6g、78%)。MS:[M+H]+=544。
(1R)-1-[(1-カルバモイルシクロプロピル)メトキシ]-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸(2.1g、3.8mmol)をN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(443mg、4.5mmol)と、実施例161及び実施例162、工程2に記載されるのと同様の手順に従って反応させて、表題化合物をクリーム固体として得た(963mg、44%)。MS:[M+H]+=587。
-78℃のn-BuLi(ヘキサン中2.06M、500μL、1.19mmol)のTHF(3mL)中溶液に、4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(123μL、1.19mmol)のTHF(1mL)中溶液を、温度を<-65℃に保ちながら滴加した。反応物を30分間撹拌してから、THF(1mL)中の(1R)-1-[(1-カルバモイルシクロプロピル)メトキシ]-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキサミド(200mg、0.34mmol)を5分間かけて滴加した。反応物を10分間、-78℃で撹拌してから、室温まで加温すると、反応物を飽和NH4Cl溶液(2mL)で反応停止処理した。反応物を水(2mL)で希釈し、3×EtOAc(5mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮し、溶離液として20~100%EtOAc/石油中を使用したBiotageによって精製して、表題化合物をクリーム固体として得た(141mg、68%)。MS:[M+H]+=608。
0℃の1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(141mg、0.23mmol)のEtOH(3mL)中溶液に、NaBH4(35mg、0.92mmol)を添加し、反応物を室温まで3時間かけて昇温させた。飽和NH4Cl溶液(1mL)を添加し、反応物を水(2mL)で希釈してから、3×EtOAc(5mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、ジアステレオマー混合物を白色の固体として得た(129mg)。混合物のキラルHPLC分離により、下記を得た。
実施例175 *(迅速に流出する)を白色の固体として(45mg)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.34(1H、dd)、7.74-7.70(2H、m)、7.56(1H、s)、7.45(1H、d)、7.33-7.28(3H、m)、7.25-7.21(3H、m)、7.05-6.80(2H、m)、5.94(1H、d)、5.81(1H、d)、4.46(2H、s)、3.78(3H、s)、3.48(1H、d)、3.08(1H、d)、0.99-0.86(2H、m)、0.58-0.46(2H、m)。MS:[M+H]+=610。
実施例176 *(ゆっくりと流出する)を白色の固体として(37mg)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.34(1H、dd)、7.74-7.68(2H、m)、7.56(1H、s)、7.46(1H、d)、7.34-7.28(3H、m)、7.23(3H、dd)、6.93(2H、s)、5.94(1H、d)、5.81(1H、d)、4.46(2H、s)、3.78(3H、s)、3.48(1H、d)、3.07(1H、d)、1.01-0.88(2H、m)、0.59-0.46(2H、m)。MS:[M+H]+=610。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例177 *(迅速に流出する)を白色の固体として(20mg)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.34(1H、dd)、7.74-7.70(2H、m)、7.60(1H、d)、7.50(1H、dd)、7.35(1H、d)、7.30(2H、d)、7.24-7.20(3H、m)、7.07-6.77(2H、m)、5.87(1H、s)、4.45(2H、s)、3.79(3H、s)、3.45(1H、d)、3.10(1H、d)、1.79(3H、s)、1.00-0.88(2H、m)、0.58-0.44(2H、m)。MS:[M+H]+=624。
実施例178 *(ゆっくりと流出する)を白色の固体として(21mg)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.34(1H、dd)、7.74-7.70(2H、m)、7.60(1H、d)、7.51(1H、dd)、7.36(1H、d)、7.30(2H、d)、7.22(3H、d)、6.92(2H、s)、5.87(1H、s)、4.45(2H、s)、3.78(3H、s)、3.45(1H、d)、3.09(1H、d)、1.79(3H、s)、1.01-0.88(2H、m)、0.58-0.44(2H、m)。MS:[M+H]+=624。
(*両異性体を分離及び単離)
1-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イルオキシメチル]-シクロプロパンカルボン酸アミド(実施例4、工程1)(10.0g、17.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.6g、18.1mmol)及びKOAc(3.4g、34.6mmol)をジオキサン(64mL)中で合わせ、窒素で15分間脱気してから、Pd(dppf)Cl2.DCM(424mg、0.52mmol)を添加し、さらに5分間脱気した。反応物を90℃で2時間加熱してから、室温まで冷却し、水(60mL)で希釈し、3×EtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(60mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を茶色の固体として得た(12.4g、92%)。MS:[M+H]+=626。
1-({[1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(5.0g、8.0mmol)、1-エチル-4-ヨード-ピラゾール(1.9g、8.5mmol)、K2CO3(3.3g、24.0mmol)及びPd(dppf)Cl2.DCM(654mg、0.80mmol)を丸底フラスコ中で合わせ、窒素でバックフィルしてから、アニソール(80mL)を添加した。溶液をCOバルーンでスパージしてから、新鮮なCOバルーンを凝縮器の上部に追加し、反応物を100℃で18時間加熱した。反応物を冷却させ、セライトに通して濾過し、真空で濃縮してから、残渣を、溶離液として0~100%EtOAc/石油中、続いてアキラル分取HPLCを使用したBiotageによって精製して、ラセミ混合物を黄色の固体として得た(626mg)。混合物のキラルHPLCにより、表題化合物を得た(250mg、5%)。MS:[M+H]+=622。
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミドを、実施例1、工程4に記載されるのと同様の方法に従って表題化合物に変換した。
ジアステレオマー混合物のキラルHPLC分離により、下記を得た。
実施例179 *(迅速に流出する)を白色の固体として(65mg)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.34(1H、d)、7.75-7.69(2H、m)、7.66(1H、s)、7.51(1H、dd)、7.36(1H、d)、7.30(2H、d)、7.23(3H、d)、7.05-6.95(1H、m)、6.89-6.76(1H、m)、5.87(1H、s)、4.45(2H、s)、4.07(2H、q)、3.45(1H、d)、3.09(1H、d)、1.80(3H、s)、1.35(3H、t)、1.00-0.88(2H、m)、0.57-0.45(2H、m)。MS:[M+H]+=638。
実施例180 *(ゆっくりと流出する)を白色の固体として(82mg)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.34(1H、d)、7.75-7.69(2H、m)、7.66(1H、s)、7.50(1H、dd)、7.36(1H、d)、7.30(2H、d)、7.22(3H、d)、7.00(1H、d)、6.83(1H、s)、5.87(1H、s)、4.46(2H、s)、4.08(2H、q)、3.45(1H、d)、3.09(1H、d)、1.80(3H、s)、1.35(3H、t)、1.00-0.87(2H、m)、0.57-0.44(2H、m)。MS:[M+H]+=638。
実施例182、異性体2(45mg、2工程にわたって7%):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、7.84(1H、s)、7.77-7.70(2H、m)、7.55-7.47(2H、m)、7.34-7.18(5H、m)、5.94(1H、s)、5.25-5.15(1H、m)、4.57-4.46(2H、m)、4.41-4.30(2H、m)、4.30-4.21(1H、m)、4.11-4.03(1H、m)、2.89(3H、s)、1.81(6H、s);MS:[M+H]+=624。
(*両異性体を分離及び単離)
表題化合物を、6-ブロモ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(実施例1、工程1)及び1-ヒドロキシメチル-シクロプロパノール(調製例2)から、実施例3、工程2に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-C4H8O2]+=465。
6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(10.9g、19.7mmolをtert-ブチルジメチルシリルクロリド(6.8g、45.3mmol)と、実施例22及び実施例23、工程1に記載されるのと同様の様態で反応させて、表題化合物を無色の油として得た(11.9g、91%)。MS:[M-C10H21O2Si]+=465。
6-ブロモ-3-({1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロプロピル}メトキシ)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(2.3g、3.5mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(501mg、5.1mmol)、Xantphos G3触媒(322mg、0.3mmol)及びNa2CO3(1.1g、10.2mmol)を丸底フラスコに入れ、窒素でバックフィルしてから、トルエン(34mL)を添加した。溶液をCOバルーンで15分間スパージしてから、新鮮なCOバルーンを凝縮器の上に置き、反応物を100℃で18時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、水(30mL)で希釈し、3×EtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機物はブライン(50mL)であり、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮し、溶離液として0~100%EtOAc/石油中を使用したBiotageによって精製して、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として得た(1.3g、57%)。MS:[M-C10H21O2Si]+=472。
表題化合物を、1-({1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロプロピル}メトキシ)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキサミドから、実施例175及び実施例176、工程3に記載されるのと同様の様態で、4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾールを4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾールの代わりに使用して調製した。所望の鏡像異性体をキラルHPLCによって分離した。MS:[M-C10H21O2Si]+=507。
表題化合物を、(3R)-3-({1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロプロピル}メトキシ)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンから、実施例1、工程4に記載されるのと同様の方法に従って調製した。MS:[M-C10H21O2Si]+=523。
表題化合物を、(3R)-3-({1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロプロピル}メトキシ)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(1.9g、2.5mmol)から、実施例22及び実施例23、工程4に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。混合物のキラルHPLC分離により、下記を得た。
実施例183 *(迅速に流出する)を白色の固体として(425mg、28%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.33(1H、dd)、7.72(1H、d)、7.68(1H、dd)、7.66(1H、d)、7.49(1H、dd)、7.36(1H、d)、7.31(2H、d)、7.28(2H、d)、7.17(1H、d)、5.86(1H、s)、5.48(1H、s)、4.48(2H、s)、4.10-4.04(2H、m)、3.15(1H、d)、2.97(1H、d)、1.80(3H、s)、1.37-1.33(3H、m)、0.57-0.49(2H、m)、0.38-0.32(1H、m)、0.28-0.23(1H、m)。MS:[M-H]-=609。
実施例184 *(ゆっくりと流出する)を白色の固体として(437mg、28%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.33(1H、dd)、7.71(1H、d)、7.70-7.66(2H、m)、7.48(1H、dd)、7.36(1H、d)、7.31(2H、d)、7.27(2H、d)、7.17(1H、d)、5.87(1H、s)、5.48(1H、s)、4.48(2H、s)、4.08(2H、q)、3.15(1H、d)、2.97(1H、d)、1.79(3H、s)、1.35(3H、t)、0.57-0.49(2H、m)、0.38-0.32(1H、m)、0.28-0.23(1H、m)。MS:[M-H]-=609。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例185 *(迅速に流出する)を白色の固体として(237mg)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.34(1H、dd)、7.75(1H、d)、7.70(1H、dd)、7.51(1H、dd)、7.34(2H、d)、7.29(2H、d)、7.20(1H、d)、6.94(1H、s)、5.50(1H、d)、4.50(2H、s)、3.17(1H、d)、2.99(1H、d)、2.49(3H、s)、1.94(3H、s)、0.57-0.50(2H、m)、0.38-0.33(1H、m)、0.26(1H、dd)。MS:[M-C4H7O2]+=511。
実施例186 *(ゆっくりと流出する)を白色の固体として(251mg)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.34(1H、dd)、7.75(1H、d)、7.70(1H、dd)、7.51(1H、dd)、7.33(2H、d)、7.29(2H、d)、7.19(1H、d)、6.94(1H、s)、5.50(1H、s)、4.50(2H、s)、3.18(1H、d)、2.99(1H、d)、2.49(3H、s)、1.94(3H、s)、0.57-0.50(2H、m)、0.39-0.31(1H、m)、0.31-0.24(1H、m)。MS:[M-C4H7O2]+=511。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例187(迅速にジアステレオマー 68.6mg、30%)1H NMR(400MHz、CDCl3):8.35(1H、d)、7.73(1H、s)、7.66(1H、s)、7.56-7.36(1H、m)、7.27-7.17(6H、m)、4.61(1H、d)、4.38(1H、d)、3.71(3H、s)、2.92(3H、s)、2.01(3H、s)、0.94-0.80(1H、m)。MS:[M+H+]=543
実施例188(ゆっくりとジアステレオマー 62.8mg、28%)1H NMR(400MHz、CDCl3):8.35(1H、s)、7.67(2H、d)、7.50(1H、d)、7.30-7.15(7H、m)、4.62(1H、d)、4.40-4.31(1H、m)、3.72(3H、s)、2.90(3H、s)、2.00(3H、s)。MS:[M+H+]=543
実施例189(ゆっくりと流出する異性体、102mg、24%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.37(1H、d)、7.76-7.68(2H、m)、7.57(1H、d)、7.47(1H、d)、7.29(2H、d)、7.24(3H、dd)、6.16(1H、d)、5.95(1H、s)、4.49(1H、d)、4.34(1H、d)、3.81(3H、s)、2.87(3H、s)、1.80(3H、s)。MS:[M+H+]=542。
実施例190(迅速に流出する異性体79mg、18%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.35(1H、d)、7.77(1H、d)、7.55-7.38(2H、m)、7.31(1H、d)、7.27-7.15(6H、m)、6.18(1H、d)、4.61(1H、d)、4.38(1H、d)、3.87(3H、s)、2.90(3H、s)、1.89(3H、s)。MS:[M+H+]=542。
実施例191(異性体1、75.7mg、16%)g、1H NMR(400MHz、CDCl3):8.35(1H、d)、7.78(1H、d)、7.48(1H、dd)、7.39(3H、d)、7.28-7.17(5H、m)、4.62(1H、d)、4.39(1H、d)、4.22-4.12(2H、m)、2.91(3H、s)、2.73(2H、t)、2.26-2.22(5H、m)、1.89(3H、s)。MS:[M+H+]=599
実施例192(異性体2、104mg、23%)、1H NMR(400MHz、CDCl3):8.35(1H、d)、7.78(1H、d)、7.59-7.45(1H、m)、7.42-7.36(3H、m)、7.30-7.06(6H、m)、4.61(1H、d)、4.40(1H、d)、4.21-4.13(2H、m)、2.92(3H、s)、2.74(2H、t)、2.25(6H、s)。MS:[M+H+]=599.2
(*両異性体を分離及び単離)
反応管中、1-({[(1R)-5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(実施例4、工程1、R-鏡像異性体をキラルHPLCによって分離)(1g、1.7mmol)、4-(トリブチルスタンニル)チアゾール(776mg、2.1mmol)、塩化リチウム(220mg、5.2mmol)及びPdCl2(dppf).CH2Cl2(71mg、0.087mmol)を(COで)脱気したDMF(10mL)に懸濁させた。COガスの気泡を混合物にさらに1分間注入し、反応管を密封し、COバルーンとともに110℃で18時間加熱した。反応物を水(20mL)及びEtOAc(25mL)で希釈した。水性部分をEtOAc(2×25mL)で抽出し、有機層を合わせ、4%LiCl(2×25mL)でさらに洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗材料をカラムクロマトグラフィー、Biotage Isolera、50g KP-Silカートリッジ、イソヘキサン中10~100%EtOAcによって精製して、表題化合物を得た(930mg、89%)。[M-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-カルボキサミド)]+=496。
表題化合物を、R)-1-(1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-3-オキソ-5-(チアゾール-4-カルボニル)イソインドリン-1-イル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキサミドから、実施例200、工程5について記載されるのと同様の様態で調製した。キラル分取HPLCによる精製により、表題化合物を得た。
実施例193:*より迅速に流出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.78(1H、d)、8.37(1H、d)、7.70(1H、d)、7.58(1H、dd)、7.46(1H、dd)、7.37(1H、d)、7.32-7.27(5H、m)、4.44(1H、d)、4.23(1H、d)、3.60(1H、d)、3.48(1H、s)、3.05(1H、d)、1.97(3H、s)、1.43-1.36(1H、m)、1.23-1.17(1H、m)、0.63-0.47(2H、m)。MS:[M+H]+=627。
実施例194:*よりゆっくりと流出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.77(1H、d)、8.37(1H、d)、7.66(1H、d)、7.59(1H、dd)、7.47(1H、dd)、7.39(1H、d)、7.34(1H、d)、7.30(4H、d)、4.45(1H、d)、4.20(1H、d)、3.62(1H、d)、3.46(1H、s)、3.03(1H、d)、1.95(3H、s)、1.42-1.36(1H、m)、1.26-1.16(1H、m)、0.63-0.57(1H、m)、0.52-0.46(1H、m)。MS:[M+H]+=627。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例195:*より迅速に流出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.34(1H、d)、7.63(1H、s)、7.54(1H、dd)、7.47(1H、d)、7.38-7.30(4H、m)、7.24(2H、d)、6.84(1H、s)、4.52-4.38(2H、m)、3.68(3H、s)、3.55(1H、s)、3.49-3.46(1H、m)、2.97(1H、d)、1.81(3H、s)、1.26(1H、s)、0.89-0.73(2H、m)、0.59-0.51(1H、m)、0.39-0.32(1H、m)。MS:[M+H]+=597。
実施例196:*よりゆっくりと流出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.35(1H、d)、7.66(1H、s)、7.53(1H、dd)、7.47(1H、d)、7.38(1H、s)、7.34-7.28(3H、m)、7.24-7.19(2H、m)、6.83(1H、s)、4.46(2H、d)、3.70(3H、s)、3.56-3.45(2H、m)、2.99(1H、d)、1.83(3H、s)、1.26(1H、s)、0.89-0.75(2H、m)、0.58-0.51(1H、m)、0.41-0.34(1H、m)。MS:[M+H]+=597。
実施例197 *よりゆっくりと溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.36(1H、d)、7.65(1H、s)、7.57(1H、dd)、7.51(1H、d)、7.35(1H、d)、7.25-7.20(5H、m)、6.74(1H、s)、5.41(1H、d)、4.44(1H、d)、4.23(1H、d)、3.55-3.45(5H、d)、3.10(1H、d)、2.33(3H、s)、1.78(3H、s)、1.42-1.35(1H、m)、1.23-1.16(1H、m)、0.63-0.46(2H、m);MS:[M+H]+=638.2。
実施例198 *より迅速に溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.36(1H、d)、7.62(1H、s)、7.58(1H、dd)、7.53(1H、s)、7.52-7.49(1H、m)、7.38(1H、d)、7.33-7.27(4H、m)、6.74(1H、s)、5.41(1H、d)、4.44(1H、d)、4.23(1H、d)、3.55-3.45(5H、d)、3.10(1H、d)、2.33(3H、s)、1.78(3H、s)、1.42-1.35(1H、m)、1.23-1.16(1H、m)、0.63-0.46(2H、m);MS:[M+H]+=638.2。
(*両異性体を分離及び単離)
オーバヘッド撹拌子を装着した5リットル丸底フラスコに、5-ブロモ-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ安息香酸(100g、0.28mol)及び無水THF(1.5L)を装入した。溶液を-3℃まで冷却し、メチルマグネシウムクロリドの溶液(THF中2.15M、130mL、0.279mol)を、内部温度が-1℃未満にとどまるような速度で滴加した(25分間)。添加が完了すると、混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウムの溶液(2.2Mヘキサン中、152m、0.334mol)を、内部温度が-70℃未満にとどまるような速度で30分間かけて滴加した。添加が完了すると、混合物を-78℃で30分間撹拌した。1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサルデヒド(39.7g、0.36mol)の無水THF(500mL)中溶液を、内部温度が-70℃未満にとどまるような速度で20分間かけて滴加した。添加が完了すると、混合物を-78℃で15分間撹拌し、冷却浴を除去し、混合物を室温に到達させた。混合物を1M HClで反応停止処理し、pHを1~2に調整し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を4等分し、各部分を、ジクロロメタン中0~20%MeOHの勾配で溶出するシリカゲル(300g)によるクロマトグラフにかけて、表題化合物を無色の固体として得た(48.33g、44%)。不純留分をプールし、蒸発させ、クロマトグラフにかけて、さらなる量の表題化合物を得た(11.05g、10%)。[M+H]+=389。
0℃の2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(ヒドロキシ(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)安息香酸(20g、51.48mmol)のEtOAc(86mL)中の撹拌した混合物に、10%KBr水溶液(29.83mL、25mmol)、続いてTEMPO(0.816g、5.23mmol)を添加した。この撹拌した混合物に、炭酸水素ナトリウム(5.4g、64.25mmol)及び次亜塩素酸ナトリウム(89mL、5~20%水溶液)の水溶液(47mL)を、反応温度が5℃未満にとどまるような速度で滴加した。LCMSによって示されるように酸化が完了すると、添加を停止した(溶液のおよそ半分を必要とした)。反応物を亜硫酸ナトリウム希釈水溶液の添加によって反応停止処理し、混合物をEtOAc(4×500mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡オレンジ色の固体として得た(15.27g、76%)。水層を2M HClで酸性化し、EtOAc(500mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去して、さらなる量の表題化合物を得た(3.44g、17%)。[M+H]+=387。
2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)安息香酸(20.15g、52.2mmol)、(5-クロロピリジン-2-イル)メタンアミンジヒドロクロリド(12.29g、57.4mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(28.3mL、167mmol)をDMF(160mL)に入れて窒素下、室温で撹拌した。HATU(29.8g、78.3mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.25時間撹拌した。反応混合物を水、飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcで希釈した。層を分離させ、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を4%LiCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、イソ-ヘキサン中10~100%EtOAcの勾配で溶出するシリカ(340g SNAPカートリッジ)により精製して、表題化合物を得た(23.6g、収率89%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.47(1H、s)、8.41(1H、d)、8.03(1H、s)、7.95(1H、s)、7.92(1H、s)、7.74(1H、dd)、7.68(1H、d)、7.51(2H、d)、7.44-7.36(3H、m)、5.00(1H、d)、4.13(1H、d)、3.98(3H、s)。
3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)イソインドリン-1-オン(8.52g、16.7mmol)及びDMF(数滴)をTHF(100mL)に入れて窒素下、0℃で撹拌した。塩化チオニル(3.0mL、41.7mmol)を滴加し、反応混合物を室温で40分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、THF(100mL)に再溶解させ、1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパノール(2.94g、33.4mmol)のTHF(20mL)中溶液、続いて炭酸カリウム(4.62g、33.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で1日撹拌した。無色の固体が沈殿し、それを濾去し、最小量のTHFで洗浄した。固体をジクロロメタン及び水に溶解させ、層を分離させた。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。キラルSFCによる精製により、表題化合物を得た(より迅速に溶出する異性体;2.48g、収率51%)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)8.39(1H、d)、8.11(1H、d)、7.96(2H、d)、7.66(1H、d)、7.59(1H、dd)、7.39-7.34(3H、m)、7.28-7.25(2H、m)、4.55-4.42(2H、m)、4.00(3H、s)、3.62(1H、dd)、3.00(1H、d)、0.93-0.78(2H、m)、0.63-0.56(1H、m)、0.43-0.36(1H、m)、(OHは観測されず);[α]D=+50.87(MeOH)。
3R-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)イソインドリン-1-オン(2.44g、4.2mmol)をTHF(26mL)に溶解させた。LaCl3.2LiCl(THF中0.6M、7.0mL、4.2mmol)を添加し、溶液を窒素下、室温で30分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。メチルマグネシウムクロリド(THF中2.15M、5.0mL、10.8mmol)を滴加すると、暗赤色の溶液、次いで沈殿物が形成した。10分後、反応物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止処理した。ジクロロメタン及び水を添加し、相を分離させ、水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残渣を、イソ-ヘキサン中20~100%EtOAcの勾配で溶出するシリカ(50g SNAPカートリッジ)、続いてキラルSFCにより精製して、表題化合物の2つの異性体を得た。
実施例199:*より迅速に溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.34(1H、d)、7.70(1H、d)、7.55(1H、dd)、7.40-7.31(5H、m)、7.26-7.23(3H、m)、4.52-4.38(2H、m)、4.06(1H、s)、3.86(3H、s)、3.50-3.48(1H、m)、2.99(1H、d)、2.35(1H、s)、1.88(3H、s)、0.89-0.75(2H、m)、0.58-0.52(1H、m)、0.40-0.34(1H、m);MS:[M+H]+=597。
実施例200:*よりゆっくりと溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.34(1H、d)、7.72(1H、d)、7.55(1H、dd)、7.41-7.30(5H、m)、7.27-7.22(3H、m)、4.52-4.40(2H、m)、4.02(1H、s)、3.87(3H、s)、3.49(1H、d)、2.99(1H、d)、2.28(1H、s)、1.89(3H、s)、0.89-0.76(2H、m)、0.58-0.52(1H、m)、0.41-0.34(1H、m);MS:[M+H]+=597。
(*両異性体を分離及び単離)
3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-6-(1-メチル-1H)ピラゾール-4-カルボニル)イソインドリン-1-オン(実施例199及び200、工程3、12.0g、23.6mmol)、1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(4.46g、46mmol)及び臭化インジウム(III)(12.5g、35.2mmol)を1,2-ジクロロエタン(200mL)中で4時間加熱還流した。オレンジ色の懸濁液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。EtOAc及び水を添加し、混合物を室温で0.5時間撹拌した。層を分離させ、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中25~75%EtOAcの勾配で溶出するシリカ(340g SNAPカートリッジ)、続いてキラルSFCにより精製して、表題化合物を得た(1.58g、収率23%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.40(1H、d)、8.15(1H、s)、7.98(2H、d)、7.68(1H、d)、7.56(1H、dd)、7.35(2H、d)、7.31-7.21(3H、m)、4.64(1H、d)、4.41(1H、d)、4.01(3H、s)、3.48(1H、d)、3.01(1H、d)、1.31-1.25(2H、m)、0.87-0.82(2H、m);[α]D=+44.86(MeOH)。
(R)-1-(1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル(1.48g、2.51mmol)をTHF(22mL)に入れて窒素下、-15℃で撹拌した。メチルマグネシウムクロリド(THF中1.75M、3.2mL、5.52mmol)を滴加すると、オレンジ色の溶液が形成し、それを10分間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止処理し、水を添加し、反応物を室温まで加温した。水相を分離させ、ジクロロメタン(2×50mL)で再抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中40~100%EtOAcの勾配で溶出するシリカ(50g SNAPカートリッジ)、続いてキラルSFCにより精製して、表題化合物を得た。
実施例201(*より迅速に溶出する異性体)(213mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.37(1H、d)、7.74(1H、d)、7.53(1H、dd)、7.45-7.38(2H、m)、7.33-7.20(6H、m)4.61(1H、d)、4.36(1H、d)、3.88(3H、s)、3.34(1H、d)、3.02(1H、d)、2.20(1H、s)、1.89(3H、s)、1.27-1.22(2H、m)、0.83-0.78(2H、m)。MS:[M+H]+=606。
実施例202(*よりゆっくりと溶出する異性体)(231mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.37(1H、dd)、7.76(1H、d)、7.53(1H、dd)、7.42(1H、dd)、7.38(1H、s)、7.33-7.19(6H、m)、4.60(1H、d)、4.38(1H、d)、3.88(3H、s)、3.35(1H、d)、3.01(1H、d)、2.26(1H、s)、1.90(3H、s)、1.27-1.23(2H、m)、0.83-0.78(2H、m)。MS:[M+H]+=606。
適切な酸中間体(例えば、実施例200工程2、調製例20、調製例21)から出発して、次の化合物を、実施例200及び実施例202に記載されるのと同様の手順を用いて調製した。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例203*よりゆっくりと溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.51(2H、s)、7.75(1H、d)、7.43-7.35(4H、m)、7.27(1H、s)、7.22(2H、d)、4.63(2H、d)、3.88(3H、s)、3.63(1H、d)、3.11(1H、d)、3.01(1H、s)、2.29(1H、s)、1.90(3H、s)、0.81(2H、dd)、0.56-0.50(1H、m)、0.43-0.37(1H、m)。MS:[M+H]+=598.2。
実施例204*より迅速に溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.52(2H、s)、7.74(1H、d)、7.40-7.35(4H、m)、7.28(1H、s)、7.23(2H、d)、4.63(2H、s)、3.88(3H、s)、3.64(1H、d)、3.11(1H、d)、3.00(1H、s)、2.26(1H、s)、1.90(3H、s)、0.81(2H、dd)、0.55-0.49(1H、m)、0.41-0.36(1H、m)。MS:[M+H]+=598.2。
適切なケトン中間体(例えば、「最後から2番目のケトン中間体」の見出しの下、上述の通り表1に示されるケトン)から出発して、次の実施例を、実施例200工程5、実施例202工程2、実施例(Exaample)203、実施例336または実施例337に記載されるのと同様の方法を用いて、適切な求核剤(例えば、アルキル有機金属試薬)との反応によって調製した。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例233*より迅速に溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3);8.34(1H、d)、8.29(1H、d)、8.25(1H、dd)、8.05(1H、d)、7.79(1H、dd)、7.48(1H、dd)、7.25-7.16(8H、m)、4.61(1H、d)、4.47(1H、d)、4.21-4.11(2H、m)、2.85(1H、s)、2.82(3H、s)、1.73(3H、s)。MS:[M+H]+=550。
実施例234*よりゆっくりと溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3);8.34(1H、d)、8.29(1H、d)、8.25(1H、dd)、8.05(1H、d)、7.79(1H、dd)、7.48(1H、dd)、7.25-7.16(8H、m)、4.61(1H、d)、4.48(1H、d)、4.20-4.10(2H、m)、2.91(1H、s)、2.82(3H、s)、1.73(3H、s)。MS:[M+H]+=550。
(*両異性体を分離及び単離)
表題化合物をラセミ体として、6-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(8.9g、18.9mmol)から、実施例1、工程2の方法を用いて調製した(7.9g)。キラルSFCによる分離により、よりゆっくりと流出する異性体を得た(3.9g、37%)。MS[M+H]+=553
工程2を、実施例4、工程2と同様の様態で行って、表題化合物を得た(2.3g、収率63%)。MS:[M+Na]+=535。
N-ブロモスクシンイミド(2.2g、12.35mmol)を、(R)-6-(1-(4-クロロフェニル)-1-(1-シアノシクロプロピル)メトキシ)-7-フルオロ-3-オキソ-5-(プロプ-1-エン-2-イル)イソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(3.76g、7.34mmol)及びH2O(0.22mL、12.33mmol)のDMSO(50mL)中の撹拌した室温の溶液に一度に添加した。1時間後、混合物をH2O(500mL)に注ぎ、EtOAc(2×300mL)中に抽出した。プールした有機物をH2O(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてイソ-ヘキサン中0~100%EtOAcを使用したクロマトグラフィーによって精製して、6-(1R)-5-(1-ブロモ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)-1-(1-シアノシクロプロピル)メトキシ)-7-フルオロ-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリルを得た(3.4g、収率76%)。MS:[M+H]+=609。
NaOH(0.26g、6.5mmol)のH2O(45mL)中溶液を、6-(1R)-5-(1-ブロモ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)-1-(1-シアノシクロプロピル)メトキシ)-7-フルオロ-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(3.43g、5.6mmol)の1,4-ジオキサン(56mL)中の撹拌した室温の溶液に添加した。1時間後、H2O(300mL)を添加し、混合物をEtOAc(2×250mL)で抽出した。プールした有機物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、6-(1R)-1-(4-クロロフェニル)-1-(1-シアノシクロプロピル)メトキシ)-7-フルオロ-5-(2-メチルオキシラン-2-イル)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリルを無色の泡状物質として得た(2.9g、98%)。MS:[M+H]+=529。
6-(1R)-1-(4-クロロフェニル)-1-(1-シアノシクロプロピル)メトキシ)-7-フルオロ-5-(2-メチルオキシラン-2-イル)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(0.96g、1.8mmol)及びピロリジン(0.17mL、2.03mmol)のMeOH(10mL)中溶液をキャップした管に入れて窒素下、室温で18時間撹拌した。減圧下での蒸発、及び溶離液としてEtOAc中7N NH3を含有する0~10%MeOHを使用したクロマトグラフィーにより、淡黄色のゴムを得、それを、MeOH中1N NH3で溶出する5g SCXカートリッジを使用してさらに精製して、表題化合物をラセミ体として得た(400mg)。キラルSFCによる精製により、表題化合物を得た。
実施例276:*より迅速に溶出する異性体:1H NMR(400MHz、D6-DMSO)8.85(1H、d)、8.19(1H、dd)、7.86(1H、s)、7.61(1H、d)、7.47(1H、d)、7.44-7.35(4H、m)、5.22(1H、s)、4.62(2H、s)、3.47(1H、d)、3.05(1H、d)、2.78(2H、d)、2.54-2.46(4H、m)、1.64(4H、s)、1.53(3H、s)、1.29(2H、d)、0.94-0.83(2H、m)。MS:[M+H]+=600。
実施例277:*よりゆっくりと溶出する異性体:1H NMR(400MHz、D6-DMSO)8.86(1H、d)、8.20(1H、dd)、7.87(1H、s)、7.63-7.58(1H、m)、7.47(1H、d)、7.42(2H、d)、7.37(2H、d)、5.22(1H、s)、4.61(2H、d)、3.47(1H、d)、3.04(1H、d)、2.79(2H、s)、2.53-2.47(4H、m)、1.64(4H、dd)、1.53(3H、s)、1.28(2H、d)、0.92-0.81(2H、m)。MS:[M+H]+=600。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例278:*迅速に流出する異性体:1H NMR(400MHz、D6-DMSO)8.85(1H、s)、8.18(1H、dd)、7.85(1H、s)、7.60(1H、d)、7.46-7.38(3H、m)、7.35(2H、d)、5.27(1H、s)、4.62(2H、d)、3.46(1H、d)、3.39-3.35(2H、m)、3.03(1H、d)、2.41(4H、s)、2.20(4H、s)、2.14(3H、s)、1.55(3H、s)、1.30(2H、s)、0.95-0.84(2H、m)。MS:[M+H]+=629。
実施例279:*ゆっくりと流出する異性体:1H NMR(400MHz、D6-DMSO)8.86(1H、d)、8.20(1H、dd)、7.87(1H、s)、7.60(1H、d)、7.48-7.40(3H、m)、7.35(2H、d)、5.29(1H、s)、4.61(2H、d)、3.46(1H、d)、3.02(1H、d)、2.45-2.36(4H、m)、2.24(6H、s)、2.14(3H、s)、1.54(3H、s)、1.29(2H、d)、0.93-0.81(2H、m)。MS:[M+H]+=629。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
HATU(1.11g、2.91mmol)をジメチルホルムアミド(8mL)に入れて窒素の雰囲気下、室温で撹拌し、次いで(-)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(1-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)安息香酸(調製例22;0.79g、1.95mmol)及び6-(アミノメチル)ニコチノニトリルジヒドロクロリド(0.44g、2.14mmol)、続いてヒューニッヒ塩基(1.52g、1.11mL、6.22mmol)を添加した。反応物を室温で5時間撹拌させ、次いでEtOAc(40mL)で希釈し(dilluted)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(30mL)で洗浄した。層を分離させ、有機部分を4%塩化リチウム水溶液(2×10mL)で洗浄した。水性部分をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗残渣を、イソ-ヘキサン中EtOAc(20~100%勾配溶出)で溶出する、50g SNAPシリカカートリッジを使用したBiotageによって精製した。純生成物を含有する留分を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た(1.02g、収率100%)。MS:[M-OH]+=504;[M-H]-=520。
6-(1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ニコチノニトリル(0.65g、1.24mmol)、1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキサミド(0.72g、6.23mmol)及び臭化インジウム(III)(1.33g、3.74mmol)を1,2-ジクロロエタン(13mL)中で1.5時間、加熱還流した。さらなる臭化インジウム(III)(1.33g、3.74mmol)を添加し、反応物を1.5時間、還流状態で撹拌させた。反応混合物を冷却させ、次いでDCM(30mL)及び水(30mL)で希釈した。層を分離させ、水性部分をDCM(2×20ml)で抽出した。合わせた有機部分を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、イソ-ヘキサン中EtOAc(20~100%勾配溶出)、次いでEtOAc中メタノール(0~10%勾配溶出)で溶出する、25g SNAPシリカカートリッジを使用したBiotageによって精製した。純生成物を含有する留分を減圧下で濃縮すると0.20gが残り、それを、キラルSFCを用いて分離して、表題化合物を得た(58mg、15%)。
実施例280*よりゆっくりと溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.68(1H、d)、7.87(1H、dd)、7.70(1H、d)、7.49-7.42(2H、m)、7.28(4H、s)、4.52-4.40(2H、m)、4.06-3.92(2H、m)、3.47(1H、d)、3.39-3.22(3H、m)、1.59(5H、m)、1.50-1.36(3H、m)、1.28-1.19(2H、m)、0.63-0.50(2H、m);MS:[M+H]+=619
(*単一の異性体を分離及び単離)
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.78-8.73(1H、m)、8.10(1H、dd)、7.77-7.71(1H、m)、7.48(1H、d)、7.36(1H、d)、7.33-7.18(4H、m)、6.99(1H、s)、6.82(1H、s)、5.22-5.17(1H、m)、4.78-4.33(2H、m)、3.93-3.85(1H、m)、3.78(1H、d)、3.51(1H、d)、3.27-3.11(2H、m)、3.08(1H、d)、1.83(1H、t)、1.56(1H、d)、1.48(3H、s)、1.44-1.24(2H、m)、1.13-0.87(3H、m)、0.61-0.46(2H、m)。MS:[M+H]-=617
(*実施例は単一の異性体として調製及び単離した)
実施例282:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.70(1H、d)、7.82(1H、dd,)、7.71(1H、d)、7.41-7.30(4H、m)、7.26(1H、s)、7.24(1H、s)、4.64(1H、d)、4.54(1H、d)、4.05-3.92(2H、m)、3.57(1H、d)、3.39-3.26(2H、m)、2.88(1H、d)、1.88-1.79(1H、m)、1.76(1H、s)、1.59(3H、s)、1.48-1.22(6H、m)、0.94-0.79(2H、m);MS:[M+H]+=601.2。
実施例283。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.69(1H、d)、7.82(1H、dd)、7.74(1H、d)、7.34(3H、s)、7.27-7.22(3H、m)、4.64(1H、d)、4.54(1H、d)、4.06-3.91(2H、m)、3.57(1H、d)、3.39-3.25(2H、m)、2.92(1H、d)、1.88-1.80(2H、m)、1.60(3H、s)、1.49-1.20(6H、m)、0.95-0.79(2H、m);MS:[M+H]+=601.4。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例284。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.54(2H、s)、7.74(1H、d)、7.41(1H、dd)、7.35-7.30(2H、m)、7.29-7.27(2H、m)、6.75-6.72(1H、bs)、5.43-5.40(1H、bs)、4.54(2H、d)、4.07-3.93(2H、m)、3.58(1H、d)、3.50-3.30(3H、m)、1.91-1.81(1H、m)、1.79(1H、s)、1.63-1.55(3H、m)、1.49-1.19(6H、m)、0.62-0.55(1H、m)、0.51-0.44(1H、m);MS:[M+H]+=629.2。
実施例285。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.54(2H、s)、7.74(1H、d)、7.41(1H、dd)、7.35-7.30(2H、m)、7.29-7.27(2H、m)、6.75-6.72(1H、bs)、5.43-5.40(1H、bs)、4.54(2H、d)、4.07-3.93(2H、m)、3.58(1H、d)、3.46(1H、d)、3.40-3.26(2H、m)、1.91-1.81(1H、m)、1.79(1H、s)、1.63-1.55(3H、m)、1.49-1.19(6H、m)、0.62-0.55(1H、m)、0.51-0.44(1H、m);MS:[M+H]+=629.2。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として調製及び単離)
(-)-5-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)-1-ヒドロキシ-エチル]-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-安息香酸(調製例24、工程3、よりゆっくりと流出する鏡像異性体;2.29g、4.53mmol)を使用して、工程1を、実施例280工程1に記載されるのと同様の様式で行って、表題化合物を灰白色の固体として得た(2.50g、収率87%)。MS:[M-H2O)]+=612。
tert-ブチル4-[1-[1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロ-2-ピリジル)メチル]-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-オキソ-イソインドリン-5-イル]-1-ヒドロキシ-エチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(2.50g、3.97mmol)を使用して、工程2を、実施例280工程2に記載されるのと同様の様式で行って、表題化合物を黄色の泡状物質として得た(1.11g、収率50%)。MS:[M+HCOOH]-=588。
3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロ-2-ピリジル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(4-ピペリジル)エチル]-3-メトキシ-イソインドリン-1-オン(350mg、0.65mmol)、2-クロロピリミジン(84mg、0.73mmol)及び炭酸カリウム(180mg、1.30mmol)のDMF(7mL)中混合物を窒素下、70℃で1時間加熱した。さらなる2-クロロピリミジン(10mg、0.087mmol)を添加し、混合物をさらに1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、DCM中0~3%メタノールの勾配で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の泡状物質を得た(320mg)。ジアステレオマー混合物をキラル分取HPLCによって分離して、表題化合物を得た(130mg、収率64%)。
実施例286*よりゆっくりと溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.38(1H、dd)、8.30-8.26(2H、m)、7.75(1H、s)、7.50(1H、dd)、7.36(1H、m)、7.28-7.18(5H、m)、6.47-6.42(1H、m)、4.88-4.78(2H、m)、4.68-4.62(1H、m)、4.44-4.38(1H、m)、2.92(3H、d)、2.82-2.69(2H、m)、1.93-1.78(2H、m)、1.73(1H、m)、1.57(3H、m)、1.50-1.46(1H、m)、1.36-1.24(2H、m)。MS:[M+H]+=622。
(*単一の異性体を分離及び単離)
実施例287(より迅速に溶出する異性体):1H NMR(400MHz、CDCl3)8.68(1H、d)、7.81(1H、dd)、7.68(1H、d)、7.44-7.36(2H、m)、7.28(2H、d)、7.21(2H、d)、4.54(2H、d)、3.62(1H、d)、3.46(1H、d)、3.33(1H、d)、2.93-2.83(3H、m)、2.23(3H、s)、1.89-1.79(4H、m)、1.70(1H、d)、1.59(3H、s)、1.43-1.25(4H、m)、0.54-0.41(3H、m)、0.32-0.27(1H、m)。MS:[M+H]+=619。
(*単一の異性体を分離及び単離)
実施例288:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.68(1H、d)、7.81(1H、dd)、7.71(1H、d)、7.42(1H、d)、7.36(1H、dd)、7.27(2H、d)、7.21(2H、d)、4.54(2H、s)、3.61(1H、d)、3.47(1H、d)、3.33(1H、d)、2.95-2.83(3H、m)、2.23(3H、s)、1.91-1.70(6H、m)、1.59(3H、s)、1.43-1.33(3H、m)、0.54-0.41(3H、m)、0.32-0.27(1H、m)。MS:[M+H]+=619。
(*両異性体を分離及び単離)
表題化合物を、5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)(ヒドロキシ)メチル)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ安息香酸(調製例24、工程1)から、実施例280、工程1に記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M-H]-=605。
デス・マーチン・ペルヨージナート(periodinate)(2.89g、6.8mmol)を、tert-ブチル4-(1-(4-クロロフェニル)-2-(5-シアノピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-オキソイソインドリン-5-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.4g、5.44mmol)のDCM(110mL)中溶液に添加し、混合物を室温で1.25時間撹拌した。DCM(100mL)を添加し、反応物を10%Na2S2O3水溶液(100mL)及びNaHCO3飽和水溶液(100mL)で反応停止処理した。混合物を15分間室温で撹拌し、層を分離させた。水相をDCMで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮して、表題化合物(3.15g)をオレンジ色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS:[M-H]-=603。
tert-ブチル4-(1-(4-クロロフェニル)-2-(5-シアノピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-3-オキソイソインドリン-5-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.08g、3.44mmol)を使用して、工程3を、実施例2、工程1と同様の様式で、シクロプロパン-1,1-ジイルジメタノール(702mg、6.88mmol)をMeOHの代わりに使用して行った。所望のアイオマー(iomer)をキラルSCFクロマトグラフィーによって、迅速に溶出する方の異性体として単離した(536mg)。MS:[M+H]+=689。
(R)-tert-ブチル4-(1-(4-クロロフェニル)-2-(5-シアノピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-3-オキソイソインドリン-5-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(60mg、0.087mmol)をTHF(2mL)に入れて窒素下、室温で撹拌した。LaCl3.2LiCl(THF中0.6M、0.15mL、0.087mmol)を添加し、溶液を室温で0.5時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。MeMgBr(Et2O中3M、0.15mL、0.44mmol)を滴加し、赤色の溶液を0℃で40分間撹拌し、次いでNH4Cl飽和水溶液で反応停止処理した。水及びDCMを添加し、層を分離させ(相分離器)及び有機真空濃縮すると、表題化合物が残り(51mg)、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS:[M-Boc]-=603。
表題化合物を、tert-ブチル4-(1-(1-(4-クロロフェニル)-2-(5-シアノピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-3-オキソイソインドリン-5-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラートから、調製例25、工程1に記載されるのと同様の様態で調製した。キラルSFCを介した分離により、表題化合物を得た。
実施例289*よりゆっくりと溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.68(1H、d)、7.81(1H、dd)、7.71(1H、s)、7.42(1H、d)、7.38-7.33(1H、m)、7.29-7.19(4H、m)、4.54(2H、s)、3.60(1H、d)、3.48(1H、d)、3.33(1H、d)、3.10(2H、dd)、2.94(1H、d)、2.60-2.47(2H、m)、1.91-1.82(2H、m)、1.77-1.67(2H、m)、1.57(3H、s)、1.38-1.20(4H、m)、0.54-0.41(3H、m)、0.32-0.27(1H、m)。MS:[M+H]+=606。
実施例290 *より迅速に溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.68(1H、d)、7.81(1H、dd)、7.68(1H、d)、7.43(1H、d)、7.39-7.36(1H、m)、7.28(2H、d)、7.22(2H、d)、4.54(2H、s)、3.61(1H、d)、3.47(1H、d)、3.32(1H、d)、3.10(2H、dd)、2.91(1H、d)、2.60-2.49(2H、m)、1.73-1.68(5H、m)、1.58(3H、s)、1.38(1H、d)、1.29-1.20(2H、m)、0.54-0.41(3H、m)、0.32-0.28(1H、m)。MS:=623[M+H]+=606。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例291 *よりゆっくりと溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.70-8.68(1H、m)、7.82(1H、dd)、7.67(1H、d)、7.44(1H、d)、7.37(1H、dd)、7.30-7.27(2H、m)、7.23(2H、dd)、4.76-4.62(1H、m)、4.55(2H、d)、3.82(1H、dd)、3.60(1H、dd)、3.49(1H、dd)、3.32(1H、dd)、2.91(2H、d)、2.48-2.37(1H、m)、2.22(1H、dd)、2.051、2.045(3H、2s)、1.83-1.77(3H、m)、1.61、1.60(3H、2s)、1.49-1.17(3H、m)、0.54-0.51(2H、m)、0.45-0.40(1H、m)、0.33-0.26(1H、m)。MS:[M+H]+=646。
実施例292 *より迅速に溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.69(1H、dd)、7.84-7.80(1H、m)、7.70(1H、d)、7.43(1H、dd)、7.34(1H、dd)、7.29(1H、s)、7.27-7.20(3H、m)、4.76-4.61(1H、m)、4.54(2H、s)、3.90-3.75(1H、m)、3.62-3.46(2H、m)、3.34(1H、dd)、2.99-2.91(2H、m)、2.49-2.36(1H、m)、2.25-2.18(1H、m)、2.06及び2.05(3H、2s)、1.82-1.74(3H、m)、1.60(3H、s)、1.40(1H、dd)、1.29-1.18(2H、m)、0.54-0.51(2H、m)、0.42(1H、d)、0.33-0.26(1H、m)。MS:[M+H]+=646。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
実施例293 *よりゆっくりと溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.37(1H、dd)、7.71(1H、s)、7.50(1H、dd)、7.33(1H、dd)、7.28-7.20(5H、m)、4.75-4.60(2H、m)、4.41(1H、dd)、3.87-3.76(1H、m)、3.02-2.88(1H、m)、2.91(3H、s)、2.49-2.36(1H、m)、2.05(3H、d)、1.83-1.74(3H、m)、1.61(3H、s)、1.50-1.18(3H、m)。MS:[M+H]+=586。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
実施例295 *よりゆっくりと溶出する異性体。1H NMR(400MHz、DMSO)8.45(1H、m)、8.33(1H、d)、7.83-7.78(2H、m)、7.53(1H、dd)、7.47(1H、d)、7.39-7.28(5H、m)、5.35(1H、s)、4.68-4.43(4H、m)、3.17-3.01(1H、m)、2.94(3H、d)、2.83-2.68(1H、m)、2.07-2.00(1H、m)、1.91-1.80(1H、m)、1.54(3H、d)、1.45-1.25(3H、m)。MS:[M+H]+=639。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
実施例296 *より迅速に溶出する異性体。1H NMR(400MHz、DMSO)8.46(1H、d)、7.81(2H、dd)、7.52(1H、d)、7.38(2H、d)、7.35-7.29(3H、m)、5.31(1H、s)、4.58(1H、d)、4.49-4.37(2H、m)、4.40(1H、d)、4.13-4.03(2H、m)、3.78-3.63(1H、dd)、2.94(3H、s)、2.94-2.75(1H、m)、2.60-2.45(1H、m)、1.97-1.89(1H、m)、1.81-1.75(1H、m)、1.53(3H、s)、1.33-1.13(3H、m)。MS:[M+H]+=602。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
実施例297 *より迅速に溶出する異性体。1H NMR(400MHz、DMSO)8.86(1H、d)、8.19(1H、dd)、7.82(1H、d)、7.53(1H、d)、7.46(1H、d)、7.39-7.31(4H、m)、5.30(1H、d)、4.64(1H、d)、4.53(1H、d)、4.54-4.39(1H、m)、3.90-3.81(1H、dd)、3.00-2.88(1H、m)、2.98(3H、s)、2.48-2.34(1H、m)、2.00(3H、d)、1.95-1.87(1H、m)、1.79-1.72(1H、m)、1.53(3H、s)、1.32-1.09(3H、m)。MS:[M+H]+=577。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
(調製例24、工程2)から出発して、工程1及び2を、実施例286に記載されるのと同様の条件を用いて行った。キラル分取HPLCにより、表題化合物(ゆっくりと流出する異性体)を得た。MS:[M+H]+=528。
実施例293について記載されるのと同様の様態で、N,N-ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩を塩化アセチルの代わりに(istead of)使用して調製。MS:[M+H]+=613。
調製例23、工程3について記載されるのと同様の様態で調製。キラル分取HPLCにより、表題化合物(2つの異性体)を得た。
実施例298 *迅速に流出する異性体:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.37(1H、dd)、7.71(1H、d)、7.50(1H、dd)、7.33(1H、d)、7.28-7.18(5H、m)、4.72-4.60(2H、m)、4.40(1H、dd)、4.13(1H、dd)、3.14-2.98(2H、m)、2.91(3H、s)、2.87-2.81(1H、m)、2.49-2.35(1H、m)、2.23(6H、s)、1.86-1.73(3H、m)、1.57(3H、s)、1.60-1.47(1H、m)、1.33-1.16(2H、m)。MS:[M+H]+=629。
実施例299 *ゆっくりと流出する異性体:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.38(1H、s)、7.75-7.70(1H、m)、7.51(1H、dd)、7.35(1H、d)、7.29-7.19(5H、m)、4.72-4.60(2H、m)、4.44-4.36(1H、m)、4.15(1H、dd)、3.15-2.98(2H、m)、2.93(3H、s)、2.88-2.83(1H、m)、2.47-2.37(1H、m)、2.25(6H、d)、1.85-1.74(3H、m)、1.60(3H、s)、1.46-1.23(3H、m)。MS:[M+H]+=629。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
丸底フラスコに、tert-ブチル4-(1-(1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-オキソイソインドリン-5-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(286、工程1)(500mg、0.80mmol)及び4M HClジオキサン(5mL)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液(10mL)を添加し、結果として生じた混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗混合物をMeOH(5mL)に取り込み、SCXIIカラム(10g)の上に投入し、カラム洗浄液をMeOH(20mL)、次いで3M NH3MeOH(20mL)でフラッシュした。アンモニア洗浄を真空濃縮して、表題化合物(286mg、収率56%)を黄色の固体として得た。MS:[M-H]-=628。
3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-6-(1-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-4-イル)エチル)イソインドリン-1-オン(286mg、0.55mmol)を含有する丸底フラスコをN2でフラッシュした。固体をDCMに室温で溶解させ、撹拌した。これに、酢酸(99mg、1.65mmol)、DIPEA(426mg、3.3mmol)及びT3P(1:1 DMF、349mg、1.1mmol)を順次に添加した。反応物をさらに30分間撹拌した。反応物を次いでH2O(30mL)で反応停止処理し、EtOAc(2×25mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗固体をDCMに取り込み、25g SNAPシリカカートリッジの上に投入し、DCM中MeOH(0~5%)で溶出した。生成物を含有する留分を真空濃縮して、黄色の固体を得た(249mg 収率81%)。MS:[M-OH]+=554。
6-(1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル)-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(199mg、0.34mmol)を1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパノール(90mg、1.02mmol)と、実施例3、工程2に記載されるのと同様の様態で反応させた。ジアステレオマー混合物をキラルSFCによって分離して、表題化合物を白色の固体として得た(3mg、収率1%)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)8.36(1H、dd)、7.65(1H、d)、7.56(1HHz)、7.38-7.31(4H、m)、7.28-7.24(2H、m)、4.73-4.63(1H、m)、4.54-4.40(2H、m)、4.00(1H、s)、3.86-3.69(1H、m)、3.51-3.46(1H、m)、3.01-2.90(2H、m)、2.47-2.36(1H、m)、2.05(3H)、1.84-1.72(3H、m)、1.58(3H、d)、1.47-1.16(3H、m)、0.90-0.76(2H、m)、0.58-0.52(1H、m)、0.41-0.34(1H、m)。MS:[M+H]+=642。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
tert-ブチル4-(1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-オキソイソインドリン-5-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(実施例298及び299、工程1で調製)(10g、16.28mmol)から出発して、工程1を、実施例4工程1と同様の様式で行って、生成物を得た(750mg、21%)。MS[M-1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキサミド]+=596。
(R)-tert-ブチル4-(1-(1-カルバモイルシクロプロピル)メトキシ)-1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(750mg、1.05mmol)の4M HClジオキサン中(20mL)中溶液を室温で15分間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をDCM(20mL)に溶解させ、DIPEA(0.68mL、3.94mmol)を添加し、続いてDCM中1M 塩化アセチル(0.68mL)を窒素下、室温で滴加した。1時間後、混合物をNaHCO3飽和水溶液(20mL)で洗浄し、有機物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。溶離液としてEtOAc中0~15%MeOHを使用したクロマトグラフィーにより、(R)-1-(5-(1-アセチルピペリジン-4-カルボニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(545mg、79%)。MS[M+H]+=653。
表題化合物を、(R)-1-(5-(1-アセチルピペリジン-4-カルボニル)-1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキサミド(540mg、0.828mmol)から、実施例199及び200、工程5の方法を用いて調製して、ラセミ体を得た(380mg、61%)。SFCによる異性体分離により、表題化合物を得た。
実施例302:*迅速に流出する異性体:1H NMR(400MHz、d6-DMSO)8.35(1H、d)、7.73(2H、d)、7.47(1H、d)、7.31(2H、d)、7.23(3H、d)、7.05(1H、s)、6.85-6.84(1H、m)、5.23(1H、s)、4.48-4.33(3H、m)、3.87-3.72(1H、m)、3.47(1H、dd)、3.07(1H、dd)、2.96-2.79(1H、m)、2.42-2.27(1H、m)、1.95(3H、d)、1.89-1.81(1H、m)、1.69(1H、d)、1.48(3H、s)、1.26-1.16(3H、m)、0.99-0.90(2H、m)、0.57-0.46(2H、m)。MS[M+H]+=669。
実施例303:*ゆっくりと流出する異性体:1H NMR(400MHz、d6-DMSO)8.36(1H、d)、7.74(2H、dd)、7.47(1H、d)、7.32(2H、d)、7.24(3H、d)、7.05(1H、s)、6.84-6.83(1H、m)、5.25(1H、d)、4.49-4.41(3H、m)、3.79(1H、dd)、3.47(1H、d)、3.06(1H、d)、2.95-2.81(1H、m)、2.42-2.29(1H、m)、1.95(3H、d)、1.88-1.81(1H、m)、1.69(1H、dd)、1.47(3H、s)、1.25-1.14(3H、m)、1.07-0.87(2H、m)、0.55-0.44(2H、m)。MS[M+H]+=669。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
-オン
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
実施例305(*よりゆっくりと流出する異性体)(38mg)。1H NMR(400MHz、MeOD)8.33(1H、d)、7.82(1H、s)、7.69(1H、dd)、7.51-7.49(1H、m)、7.35-7.25(5H、m)、4.54(2H、d)、3.60(1H、d)、3.15(1H、d)、2.91(2H、dd)、2.23(3H、s)、2.03-1.89(2H、m)、1.80(1H、d)、1.71-1.62(1H、m)、1.59(3H、s)、1.45-1.38(3H、m)、1.24-1.17(1H、m)、1.13-1.06(1H、m)、0.72-0.58(2H、m);MS:[M+H]+=641。
-オン
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
実施例306(*よりゆっくりと流出する異性体)(57mg)。1H NMR(400MHz、d6-DMSO)1H NMR(400MHz、DMSO)8.35(1H、d)、7.75-7.72(2H、m)、7.46(1H、d)、7.31(2H、d)、7.23(3H、d)、7.05(1H、br s)、6.84(1H、br s)、4.47(2H、s)、3.45(1H、d)、3.08(1H、d)、2.78(1H、d)、2.72-2.67(1H、m)、2.08(3H、s)、1.76-1.58(3H、m)、1.47(4H、s)、1.39-1.16(4H、m)、1.00-0.88(2H、m)、0.57-0.42(2H、m);MS:[M+H]+=641。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例3071H NMR(400MHz、CDCl3)8.36(1H、d)、7.68(1H、d)、7.53-7.47(2H、m)、7.27-7.18(5H、m)、5.30(1H、s)、4.63(1H、d)、4.39(1H、d)、3.49-3.45(1H、m)、3.21(1H、dd)、2.91(5H、s)、2.67-2.61(1H、m)、2.24(3H、s)、1.50(3H、s)。MS[M+H]+=530。
実施例3081H NMR(400MHz、CDCl3)8.36(1H、d)、7.70(1H、d)、7.51-7.47(2H、m)、7.28-7.18(5H、m)、5.36(1H、br s)、4.63(1H、d)、4.39(1H、d)、3.47(1H、dd)、3.21(1H、dd)、2.90(5H、s)、2.68-2.62(1H、m)、2.25(3H、s)、1.49(3H、s)。MS[M+H]+=530。
(*両異性体を分離及び単離)
工程1を、実施例200、工程1と同様の様態であるが、2-ピリジンカルボキサルデヒドを1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサルデヒドの代わりに使用して行った。MS:[M+H]+=386.1
工程2を、実施例289、工程2に記載される手順のと同様の様態であるが、アセトンをDCMの代わりに使用して行った。MS:[M+H]+=384。
工程3を実施例66、工程3同様の様態で行って、無色の泡状物質を得、それを、キラルSFCを用いて分離して、下記を得た。
より迅速に溶出する異性体(1.22g、収率32%)。MS:[M+H]+=400.1;[α]D 20=+4.42(c 1.3、MeOH)。
よりゆっくりと溶出する異性体(0.8g、収率20%)。MS:[M+H]+=400.1;[α]D 20=-4.42(c 1.2、MeOH)。
(+)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(1-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル)安息香酸及び(-)-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(1-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル)安息香酸を使用して、工程4及び5を、実施例280と同様の様態で(ただし、(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-メタノールを1-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸アミドの代わりに使用して行って、それぞれ実施例309及び実施例310を得た。
実施例309(10mg)。1H NMR(400MHz、DMSO)8.59(1H、d)、8.38(1H、d)、7.91(1H、dd)、7.66-7.61(2H、m)、7.58(1H、td)、7.40(1H、dd)、7.19(1H、d)、7.12-7.05(5H、m)、6.18(1H、s)、4.41-4.29(2H、m)、4.26(1H、t)、3.21-3.17(1H、m)、3.13-3.09(1H、m)、2.92(1H、d)、2.71(1H、d)、1.75(3H、s)、0.20-0.13(2H、m)、0.03--0.01(1H、m)、-0.05--0.09(1H、m);MS:[M+H]+=599
実施例310。。(55mg)1H NMR(400MHz、CDCl3)8.67(1H、d)、8.53(1H、d)、7.81-7.78(2H、m)、7.75-7.70(1H、m)、7.44-7.40(2H、m)、7.35(1H、d)、7.24(3H、d)、7.18(2H、d)、6.07(1H、s)、4.52(2H、s)、3.63(1H)、3.45-3.34(2H、m)、2.86(1H、d)、2.24(1H、dd)、1.95(3H、s)、0.55-0.27(4H、m);MS:[M+H]+=599。
(*両異性体を分離及び単離)
表題化合物を、5-ブロモ-2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ安息香酸及びチアン-4-カルバルデヒドから、200、工程1について記載されるのと同様の様態で調製した。MS:[M+H]+=409.1。
2-(4-クロロベンゾイル)-3-フルオロ-5-(ヒドロキシ(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メチル)安息香酸(5.55g、13mmol)をジオキサン(220mL)及び水(22mL)に溶解させた。過ヨウ素酸ナトリウム(7.28g、34mmol)を一度に添加し、混合物を60℃で一晩撹拌した。さらなる過ヨウ素酸ナトリウム(2.91g、13mmol)を添加し、加熱をさらに5時間継続した。反応物を減圧下でおよそ50mLに濃縮し、次いでDCM(300mL)と1M HCl水溶液(200mL)との間で分配した。有機相を収集し、水相をさらなるDCM(200mL)で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発乾固させて、表題化合物(6g、定量的)を淡黄色の固体として得た。LCMSにより、粗生成物がスルホン及びスルホキシドの混合物(85:15)であることが示された。生成物を後続の工程でさらに精製することなく使用した。MS:[M-H]-=439。
工程3~6を、実施例200、工程2~5と同様の様態であるが、工程5においてInB3/MeOHをSOCl2/1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパノールの代わりに使用して行った。工程5において、3R異性体をキラルSCF HPLCによって分離し、工程6において反応させた。
実施例311 *よりゆっくりと溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.37(1H、d)、7.75(1H、d)、7.51(1H、dd)、7.34(1H、dd)、7.29-7.25(2H、m)、7.23-7.20(3H、m)、4.65(1H、d)、4.39(1H、d)、3.11-3.02(2H、m)、2.91(5H、s)、2.15-2.09(1H、m)、2.05(1H、s)、2.03-1.91(3H、m)、1.88-1.81(1H、m)、1.65(3H、s);MS:[M+H]+=593
実施例312 *より迅速に溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.37(1H、d)、7.75(1H、d)、7.51(1H、dd)、7.34(1H、dd)、7.29-7.24(2H、m)、7.24-7.20(3H、m)、4.66(1H、d)、4.38(1H、d)、3.12-3.01(2H、m)、2.98-2.87(5H、m)、2.13(1H、d)、2.05-1.95(4H、m)、1.89-1.80(1H、m)、1.65(3H、s);MS:[M+H]+=593
(*両異性体を分離及び単離)
実施例313 *よりゆっくりと溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.38(1H、d)、7.69(1H、d)、7.57(1H、dd)、7.36(1H、dd)、7.34-7.32(1H、m)、7.32-7.30(1H、m)、7.29-7.25(3H、m)、4.55(1H、d)、4.37(1H、d)、3.81(1H、t)、3.66(1H、d)、3.42-3.35(1H、m)、3.23-3.16(2H、m)、3.10-3.01(2H、m)、2.96-2.85(2H、m)、2.14-2.08(1H、m)、2.03-1.95(4H、m)、1.86-1.78(1H、m)、1.63(3H、s);MS:[M+H]+=623。
実施例314 *より迅速に溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.38(1H、d)、7.69(1H、d)、7.57(1H、dd)、7.36(1H、d)、7.31(2H、d)、7.28-7.24(3H、m)、4.55(1H、d)、4.36(1H、d)、3.84-3.77(1H、m)、3.70-3.62(1H、m)、3.40(1H、ddd)、3.25-3.19(2H、m)、3.10-2.99(2H、m)、2.97-2.84(2H、m)、2.12(1H、d)、2.01-1.94(4H、m)、1.86-1.77(1H、m)、1.64(3H、s);MS:[M+H]+=623。
1H NMR(400MHz、CDCl3)7.80(1H、s)、7.43-7.37(2H、m)、7.21(2H、d)、7.17(2H、d)、6.54(1H、d)、4.50(1H、d)、4.32(1H、d)、3.79(3H、s)、2.87(3H、s)、2.36(3H、s)、1.80(1H、s)、1.56(6H、s)。MS:[M+H]+=485。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例316 *より迅速に流出する異性体(30mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.67(1H、d)、7.81(1H、dd)、7.73(1H、d)、7.44-7.39(3H、m)、7.27(3H、d)、7.21(2H、d)、4.53(2H、s)、3.88(3H、s)、3.62(1H、dd)、3.46(1H、dd)、3.34(1H、d)、2.92(1H、d)、2.27(1H、dd)、2.22(1H、s)、1.90(3H、s)、0.54-0.41(3H、m)、0.31-0.27(1H、m)。MS:[M+H]+=602。
実施例317 *よりゆっくりと流出する異性体(42mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.67(1H、d)、7.80(1H、dd)、7.74(1H、d)、7.44-7.38(3H、m)、7.30-7.26(3H、m)、7.20(2H、d)、4.53(2H、d)、3.89(3H、s)、3.62(1H、dd)、3.46(1H、dd)、3.34(1H、d)、2.92(1H、d)、2.26(1H、dd)、2.23(1H、s)、1.91(3H、s)、0.54-0.41(3H、m)、0.32-0.27(1H、m)。MS:[M+H]+=602。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例318 *より迅速に流出する異性体(8mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.34(1H、d)、7.94(1H、d)、7.66(1H、dd)、7.48(1H、dd)、7.25-7.14(5H、m)、7.11(1H、d)、4.60(1H、d)、4.47(1H、d)、2.88(2H、dd)、2.81(3H、s)、2.23(3H、s)、1.90-1.58(7H、m)、1.45-1.35(3H、m);OHは観測されず。MS:[M+H]+=540。
実施例319 *よりゆっくりと流出する異性体(6mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.34(1H、d)、7.93(1H、d)、7.67(1H、dd)、7.48(1H、dd)、7.25-7.20(3H、m)、7.17(2H、d)、7.11(1H、d)、4.60(1H、d)、4.48(1H、d)、2.92-2.82(2H、m)、2.80(3H、s)、2.23(3H、s)、1.88-1.57(7H、m)、1.48-1.20(3H、m);OHは観測されず。MS:[M+H]+=540。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例320*より迅速に流出する異性体(6mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.54(1H、d)、8.33(1H、d)、8.00(1H、d)、7.75-7.67(2H、m)、7.46(1H、dd)、7.32(1H、d)、7.22-7.13(6H、m)、7.09(1H、d)、6.01(1H、s)、4.58(1H、d)、4.45(1H、d)、2.78(3H、s)、1.97(3H、s)。MS:[M+H]+=520。
実施例321 *よりゆっくりと流出する異性体(5mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.54(1H、d)、8.33(1H、d)、8.00(1H、d)、7.75-7.67(2H、m)、7.46(1H、dd)、7.32(1H、d)、7.22-7.13(6H、m)、7.09(1H、d)、6.02(1H、s)、4.58(1H、d)、4.45(1H、d)、2.78(3H、s)、1.97(3H、s)。MS:[M+H]+=520。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例322:*より迅速に流出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.39(2H、d)、8.35(1H、d)、7.97(1H、d)、7.56(1H、dd)、7.49(1H、dd)、7.24-7.17(5H、m)、7.07(1H、d)、6.93(2H、d)、4.60(1H、d)、4.48(1H、d)、3.06(2H、s)、2.81(3H、s)、1.97(1H、s)、1.67(3H、s)。MS[M+H]+=534
実施例323:*よりゆっくりと流出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.40(2H、d)、8.35(1H、d)、7.99(1H、d)、7.57(1H、dd)、7.49(1H、dd)、7.24-7.21(1H、m)、7.19(4H、s)、7.09(1H、d)、6.95(2H、d)、4.61(1H、d)、4.46(1H、d)、3.06(2H、d)、2.80(3H、s)、1.99(1H、s)、1.65(3H、s)。MS[M+H]+=534。
実施例324 *より迅速に溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.35(1H、d)、7.61(1H、s)、7.54(1H、dd)、7.47(1H、d)、7.38-7.30(4H、m)、7.23(1H、d)、6.74(1H、s)、4.51-4.36(2H、m)、4.03(1H、s)、3.58-3.51(5H、m)、2.96(1H、d)、2.32(3H、s)、1.77(3H、s)、0.90-0.74(2H、m)、0.60-0.53(1H、m)、0.40-0.33(1H、m);MS:[M+H]+=611.2。
実施例325 *よりゆっくりと溶出する異性体。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.35(1H、d)、7.63(1H、s)、7.56-7.51(1H、m)、7.50-7.45(1H、m)、7.35-7.28(4H、m)、7.24-7.20(1H、m)、6.73(1H、s)、4.51-4.39(2H、m)、3.94(1H、s)、3.59-3.45(5H、m)、3.02-2.98(1H、m)、2.34(3H、s)、1.78(3H、s)、0.89-0.76(2H、m)、0.58-0.51(1H、m)、0.43-0.34(1H、m);MS:[M+H]+=611.2。
実施例1、工程1及び2にあるように、工程2において1,1-ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパンを使用して調製した)6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)イソインドリン-1-オン)(3.00g、5.30mmol)を無水DCM(53mL)に溶解させ、DMP(2.70g、10.6mmol)を室温で少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で2.25時間撹拌させ、チオ硫酸(thiosulphate)ナトリウム飽和水溶液(50mL)で反応停止処理した。生成物をDCM(2×75mL)で抽出し、合わせた有機物をNaHCO3飽和水溶液(75mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を定量的収率で得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.97(1H、s、CHO)、8.39(1H、d、J=2.3Hz、ArH)、7.97(1H、d、J=1,5Hz、ArH)、7.57(1H、dd、J=2.5及び8.4Hz、ArH)、7.45(1H、dd、J=1.4及び8.1Hz、ArH)、7.34(1H、s、ArH)、7.25-7.30(4H、m、4×ArH)、4.66(1H、d、J=15.4Hz、NC-H’)、4.57(1H、d、J=15.4Hz、NC-H)、3.58(1H、d、J=9.6Hz、2’-H)、3.15(1H、d、J=9.6Hz、2’-H’)、1.08-1.19(2H、m、Cy-Pr-H2)、0.87-0.97(2H、m、Cy-Pr-H)。
1-(5-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)メチル)シクロプロパン-1-カルバルデヒド(4.16g、7.37mmol)を無水DCM(37mL)に溶解させ、MgSO4(2.0g)を室温で添加した。5分間撹拌してから、保護したアミン(調製例16)を添加し、撹拌を6.5時間継続した。固体を濾過し、濾液を濃縮してから、メタノール(37mL)に取り込み、NaBH4(906mg、23.0mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を2時間撹拌し、水(20mL)を添加し、EtOAc(40mL)で分配した。有機相を分離させ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣のFCC[アミンシリカ、石油-酢酸エチル(100:0)→(70:30)]により、表題化合物(3.12g、58%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.27-8.31(1H、m、ArH)、7.85(1H、d、J=1.5Hz、ArH)、7.42-7.46(1H、m、ArH)、7.30(1H、dd、J=1.5及び8.1Hz、ArH)、7.10-7.22(5H、m、5×ArH)、4.40-4.58(2H、m、NC-H及びNC-H’)、3.57-3.70(2H、m、CH2)、2.93-3.05(2H、m、CH2)、2.58-2.76(3H、m、CH2)、2.42-2.53(1H、m、CH2)、0.84(9H、s、(CH3)3)、0.22-0.41(4H、m、Cy-Pr-H及びCy-Pr-H’)、0.00(6H、s、(CH3)2)。
表題化合物を、6-ブロモ-3-(1-(2-(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロイソインドリン-1-オンから、実施例1、工程3に記載されるのと同様の様態で調製した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.30(1H、d、J=2.4Hz、ArH)、8.26(1H、d、J=1.2Hz、ArH)、7.78(1H、dd、J=1.2及び9.2Hz、ArH)、7.49(1H、dd、J=2.5及び8.4Hz、ArH)、7.15-7.24(5H、m、5×ArH)、4.55-4.63(2H、m、NC-H及びNC-H’)、3.59-3.62(2H、m、CH2)、3.13(1H、d、J=9.0Hz、CH2)、2.87-2.96(2H、m、CH2)、2.69-2.81(2H、m、CH2)、2.66(3H、s、CH3)、2.51(1H、d、J=12.1Hz、CH2)、0.91(9H、s、(CH3)3)、0.21-0.45(4H、m、Cy-Pr-H及びCy-Pr-H’)、0.09(6H、s、(CH3)2)。
表題化合物を、6-アセチル-3-(1-(2-(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)
アミノ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロイソインドリン-1-オンから、実施例1、工程4に記載されるのと同様の様態で調製した。半分取HPLC及びキラルHPLCによる精製により、表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.35(1H、d)、7.79(1H、d)、7.71(1H、dd)、7.53-7.45(1H、m)、7.33-7.14(5H、m)、5.35(1H、s)、4.47(2H、s)、4.38(1H、s)、3.40(2H、s)、3.02(1H、d)、2.94(1H、d)、1.48(6H、d)、0.32(2H、s)、0.26-0.10(2H、m)。MS:[M+H]+=588。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例327、異性体1(52mg、収率21%):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.39(1H、d)、7.94(1H、s)、7.80-7.69(2H、m)、7.33-7.07(6H、m)、5.65(1H、s)、4.50(1H、d)、4.39(1H、d)、3.99(1H、d)、3.85(1H、d)、3.78-3.60(3H、m)、3.57-3.38(3H、m)、2.76(3H、s)、1.52(3H、s);LCMS:[M-H]-=554。
実施例328、異性体2(53mg、収率21%):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.39(1H、d)、7.96(1H、s)、7.74(2H、dd)、7.34-7.13(6H、m)、5.65(1H、s)、4.51(1H、d)、4.38(1H、d)、3.98(1H、d)、3.81(1H、d)、3.75-3.61(3H、m)、3.53(1H、d)、3.47-3.40(2H、m)、2.76(3H、s)、1.52(3H、s);LCMS:[M-H]-=554。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例329、異性体1(32mg、収率13%):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.40(1H、d)、8.00-7.90(2H、m)、7.78-7.65(2H、m)、7.30(2H、d)、7.23(3H、dd)、7.14(1H、d)、5.49(1H、s)、4.51(1H、d)、4.37(1H、d)、3.81(2H、s)、3.69-3.53(2H、m)、2.76(3H、s)、1.52(3H、s);LCMS:[M-H]-=554。
実施例330、異性体2(32mg、収率13%):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.39(1H、d)、7.97(1H、s)、7.89(1H、d)、7.77-7.69(2H、m)、7.28(2H、d)、7.22(3H、d)、7.16(1H、d)、5.48(1H、s)、4.48(1H、d)、4.41(1H、d)、3.81(2H、s)、3.67-3.52(2H、m)、2.78(3H、s)、1.54(3H、s);LCMS:[M-H]-=554。
(*実施例332を2つの異性体の混合物として単離した)
(*両異性体を分離及び単離)
実施例333(迅速に流出する異性体)1H NMR(400MHz、DMSO_cap):9.03(1H、d)、8.68(1H、d)、8.00(1H、dd)、7.82(1H、d)、7.60-7.49(2H、m)、7.33-7.13(5H、m)、6.00(1H、s)、4.61(1H、t)、4.57-4.40(2H、m)、3.37-3.15(2H、m)、3.09-2.97(1H、m)、2.91-2.79(1H、m)、2.33-2.07(2H、m)、0.65(3H、t)。MS:[M-CH2CH2OH]+=517。
実施例334(ゆっくりと流出する異性体)1H NMR(400MHz、DMSO_cap):9.08(1H、d)、8.76(1H、d)、8.08(1H、dd)、7.90(1H、d)、7.66-7.56(2H、m)、7.38-7.22(5H、m)、6.07(1H、s)、4.67(1H、t)、4.64-4.46(2H、m)、3.42-3.31(2H、m)、3.14-3.05(1H、m)、2.97-2.87(1H、m)、2.40-2.17(2H、m)、0.72(3H、t)。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例335:*迅速に流出する異性体1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.79(1H、dd)、8.11(1H、dd)、7.81(1H、d)、7.57(1H、d)、7.50(1H、dd)、7.42(1H、d)、7.28(2H、d)、7.26(2H、d)、6.20(1H、d)、5.76(1H、s)、4.55(2H、s)、4.07-4.02(1H、m)、3.82(3H、s)、3.74(1H、q)、3.58-3.52(1H、m)、3.44-3.38(1H、m)、3.17-3.12(1H、m)、2.22-2.14(2H、m)、1.75-1.68(1H、m)、1.60-1.51(1H、m)、0.72(3H、t)。[M-H]-=600。
実施例336:*ゆっくりと流出する異性体1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.77(1H、dd)、8.09(1H、dd)、7.74(1H、d)、7.59(1H、d)、7.53(1H、dd)、7.40(1H、d)、7.29-7.26(2H、m)、7.26-7.23(2H、m)、6.20(1H、d)、5.75(1H、s)、4.58(1H、d)、4.53(1H、d)、4.07-4.01(1H、m)、3.83(3H、s)、3.74(1H、q)、3.59-3.53(1H、m)、3.42-3.37(1H、m)、3.14(1H、dd)、2.24-2.13(2H、m)、1.79-1.70(1H、m)、1.63-1.55(1H、m)、0.72(3H、t)。[M-H]-=600。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例337:*迅速に流出する異性体1H NMR(400MHz、CDCl3)8.67(1H、d)、7.78(1H、dd)、7.70(1H、d)、7.54-7.50(1H、m)、7.38(2H、d)、7.25(2H、d)、7.18(2H、d)、6.84(1H、d)、4.52(2H、d)、3.69(3H、s)、3.64-3.55(2H、m)、3.45(1H、d)、3.31(1H、d)、2.90(1H、d)、2.25-2.07(3H、m)、0.86(3H、t)、0.53-0.39(3H、m)、0.30-0.25(1H、m)。[M+H]+=616。
実施例338:*ゆっくりと流出する異性体1H NMR(400MHz、CDCl3)8.67(1H、d)、7.80(1H、dd)、7.68(1H、d)、7.54-7.50(1H、m)、7.41(1H、d)、7.36(1H、s)、7.28-7.25(2H、m)、7.20(2H、d)、6.84(1H、s)、4.51(2H、s)、3.69(4H、s)、3.56(1H、s)、3.43-3.32(2H、m)、2.88(1H、d)、2.33-2.06(3H、m)、0.85(3H、t)、0.53-0.40(3H、m)、0.30-0.25(1H、m)。[M+H]+=616。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例374:1H NMR(400MHz、DMSO)8.77(1H、d)、8.09(1H、dd)、7.76(1H、d)、7.56(2H、d)、7.40(1H、d)、7.29-7.21(4H、m)、6.59(1H、d)、6.24(1H、dd)、5.95(1H、s)、4.54(2H、s)、4.05-3.99(1H、m)、3.77-3.68(1H、m)、3.56-3.49(1H、m)、3.38(1H、dd)、3.35(3H、s)、3.10(1H、dd)、2.27-2.19(2H、m)、1.74-1.64(1H、m)、1.57-1.48(1H、m)、0.75(3H、t)。MS=672(M-H+)-。
実施例375:1H NMR(400MHz、DMSO)8.84(1H、d)、8.16(1H、dd)、7.86(1H、d)、7.66-7.60(2H、m)、7.47(1H、d)、7.35-7.28(4H、m)、6.65(1H、d)、6.31(1H、dd)、6.01(1H、s)、4.61(2H、d)、4.11-4.06(1H、m)、3.78(1H、q)、3.64-3.57(1H、m)、3.44(1H、dd)、3.41(3H、s)、3.17(1H、dd)、2.30(2H、q)、1.82-1.71(1H、m)、1.65-1.56(1H、m)、0.82(3H、t)。MS=672(M-H+)-。
(示される位置における単一の配置*。3位におけるエピマーの混合物)
(*両異性体を分離及び単離)
実施例377、迅速に流出する異性体:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.34(1H、d)、7.97(1H、d)、7.74(1H、dd)、7.47(1H、dd)、7.24-7.19(3H、m)、7.18-7.11(3H、m)、4.60(1H、d)、4.48(1H、d)、3.62-3.57(2H、m)、3.44-3.36(1H、m)、3.06-2.94(2H、m)、2.81(3H、s)、2.63-2.51(2H、m)、1.91-1.77(2H、m)、1.56(3H、s)、1.48-1.37(3H、m)、0.92-0.82(1H、m)。MS:[M+H]+=556。
実施例378、ゆっくりと流出する異性体:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.34(1H、d)、7.98(1H、d)、7.74(1H、dd)、7.48(1H、dd)、7.25-7.19(3H、m)、7.18-7.11(3H、m)、4.61(1H、d)、4.46(1H、d)、3.60-3.56(2H、m)、3.44-3.36(1H、m)、3.07-2.95(2H、m)、2.81(3H、s)、2.63-2.52(2H、m)、1.90-1.78(2H、m)、1.57(3H、s)、1.50-1.34(2H、m)、1.27-1.19(1H、m)、0.90-0.82(1H、m)。MS:[M+H]+=556。
(*これら2つの実施例は単一の異性体として単離した)
実施例3891H NMR(400MHz、CDCl3)8.37(1H、d)、7.78及び7.73(1H、2×d、配座異性体A及びB)、7.50(1H、dd)、7.39及び7.36(1H、2s、配座異性体A及びB)、7.25-7.19(5H、m)、4.64(1H、d)、4.39(1H、dd)、4.28-4.04(2H、m)、3.93-3.65(2H、m)、3.06-2.99(1H、m)、2.97及び2.59(1H、2s、配座異性体A及びB)、2.92及び2.90(3H、2s、配座異性体A及びB)、1.88及び1.80(3H、2s、配座異性体A及びB)、1.60(3H、s)。MS:[M+H]+=558
実施例3901H NMR(400MHz、CDCl3)8.38-8.36(1H、m)、7.75(1H、s)、7.52-7.48(1H、m)、7.42-7.34(1H、m)、7.26-7.19(5H、m)、4.67-4.60(1H、m)、4.42-4.36(1H、m)、4.27-4.03(2H、m)、3.92-3.70(2H、m)、3.05及び2.71(1H、2s、配座異性体A及びB)、3.03-2.97(1H、m)、2.92及び2.90(3H、2s、配座異性体A及びB)、1.87及び1.79(3H、2s、配座異性体A及びB)、1.60及び1.57(3H、2s、配座異性体A及びB)。MS:[M+H]+=558。
(*これら2つの実施例は単一の異性体として単離した)
実施例3911H NMR(400MHz、CDCl3)8.37(1H、dd)、7.77-7.75(1H、m)、7.50(1H)、7.37-7.32(1H、m)、7.25-7.19(5H、m)、4.68-4.61(1H、m)、4.38(1H、dd)、4.25-4.10(2H、m)、4.01-3.70(4H、m)、3.16-3.08(1H、m)、2.91(3H、s)、2.57(1H、bs)、1.57(3H、s)。MS:[M+H]+=574。
実施例392。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.36(1H、d)、7.80(1H、d)、7.50(1H、dd)、7.33(1H、d)、7.26-7.18(5H、d)、4.64(1H、d)、4.39(1H、d)、4.29-4.05(2H、m)、4.03-3.87(3H、m)、3.80-3.71(1H、m)、3.18-3.06(2H、m)、3.00(1H、bs)2.91(3H、s)、1.55(3H、s)。MS:[M+H]+=574。
(*これら2つの実施例は単一の異性体として単離した)
実施例393。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.69(1H、d)、7.79(1H、dd)、7.74(1H、d)、7.41(1H、dd)、7.35(1H、d)、7.25-7.18(4H、m)、4.67(1H、d)、4.50(1H、d)、4.09-4.03(2H、m)、3.73(2H、d)、3.03-2.97(1H、m)、2.95(3H、s)、2.83(6H、s)、2.55(1H、s)、1.53(3H、s)。MS:[M-H]-=576。
実施例394:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.68(1H、d)、7.79(1H、dd)、7.74(1H、d)、7.40(1H、dd)、7.35(1H、d)、7.24(2H、m)、7.20(2H、d)、4.67(1H、d)、4.50(1H、d)、4.07-4.04(2H、m)、3.73(2H、d)、3.04-2.96(1H、m)、2.95(3H、s)、2.83(6H、s)、2.38(1H、s)、1.53(3H、s)。MS:546.5(M-OMe)+
(*両異性体を分離及び単離)
6-ブロモ-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ)イソインドリン-1-オン(7g、12.7mmol)を、実施例161、工程1にあるのと同様の手順を用いて表題化合物に変換した。MS:[M+H]+=517。
THF(226mL)中の1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-1-(1 ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ)-3-オキソイソインドリン-5-カルボン酸(8.40g、16.36mmol)を、THF(220mL)中の4-メチルベンゼンチオール(4.05g、32.72mmol)及びDCC(3.37g、16.36mmol)にゆっくりと添加した。結果として生じた混合物を室温で18時間撹拌してから、さらなる分量のDCC(1.68g、8.18)及び4-メチルベンゼンチオール(2.02g、16.36mmol)を添加した。混合物をさらに6時間室温で撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、結果として生じた粗材料をカラムクロマトグラフィー、Biotage Isolera、300g Interchimカートリッジ10~100%EtOAc/イソヘキサンによって精製して、表題化合物を得た(6.13g、2工程にわたって60%)。MS:[M+H]+=623。
S-p-トリル-1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-1-(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ)-3-オキソイソインドリン-5-カルボチオアート(2.19g、3.52mmol)、2-(トリブチルスタンニル)ピリミジン(1.42g、3.87mmol)、CuTC(1.47g、7.74mmol)、トリ-フリルホスフィン(0.16g、0.7mmol)及びPd2(dba)3(0.081g、0.088mmol)をTHF(20mL)及びイソ-ヘキサン(20mL)に懸濁させた。混合物をN2で1分間脱気し、次いで50℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)で希釈した。生成物を酢酸エチル(2×20mL)中に抽出し、有機物を飽和NaHCO3(1×20mL)で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、結果として生じた粗材料をカラムクロマトグラフィー、Biotage Isolera、50g SNAPカートリッジ0~3%MeOH/酢酸エチルによって精製して、3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ)-6-(ピリミジン-2-カルボニル)イソインドリン-1-オンを得た(0.53g、26%)。キラル分取LCMSによる精製により、表題化合物を得た(277mg)。MS:[M+H]+=579。
表題化合物を、(R)-3-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ)-6-(ピリミジン-2-カルボニル)イソインドリン-1-オンから、実施例1、工程4について記載されるのと同様の様態で調製し、続いて分取LCMS及びキラル分取LCMSによって精製した。
実施例396:*迅速に流出する異性体:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.75(2H、d)、8.34(1H、d)、8.03(1H、d)、7.59-7.52(2H、m)、7.35(1H、d)、7.29(2H、d)、7.25-7.19(3H、m)、5.64(1H、s)、4.50-4.39(2H、m)、4.01(1H、s)、3.47(1H、dd)、2.95(1H、d)、1.98(3H、s)、0.88-0.74(2H、m)、0.56-0.50(1H、m)、0.38-0.32(1H、m)。MS:[M+H]+=595。
実施例395:*ゆっくりと流出する異性体:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.74(2H、d)、8.33(1H、d)、8.03(1H、d)、7.61-7.52(2H、m)、7.35(1H、d)、7.30(2H、d)、7.26-7.20(3H、m)、5.61(1H、s)、4.50-4.37(2H、m)、4.00(1H、s)、3.43(1H、d)、2.94(1H、d,)、1.98(3H、s)、0.87-0.73(2H、m)、0.55-0.48(1H、m)、0.37-0.30(1H、m)。MS:[M+H]+=595。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例398:*より迅速に溶出する異性体。1H NMR(400MHz、DMSO)8.74(2H、s)、7.74(1H、s)、7.48(1H、d)、7.38(2H、d)、7.32(2H、d)、5.48(2H、d)、4.60(2H、s)、3.40(1H、d)、3.08-3.05(3H、m)、3.00-2.92(2H、m)、2.07(2H、m)、1.73-1.70(3H、m)、1.50(3H、s)、0.54(2H、s)、0.40-0.35(1H、m)、0.28(1H、d);MS:[M+Na]+=672.3。
実施例397:*よりゆっくりと溶出する異性体。1H NMR(400MHz、DMSO)8.72(2H、s)、7.73(1H、s)、7.47(1H、d)、7.37(2H、d)、7.31(2H、d)、5.50-5.44(2H、m)、4.58(2H、s)、3.38(1H、d)、3.08-2.90(5H、m)、2.08-2.06(2H、m)、1.79-1.68(3H、m)、1.49(3H、s)、0.53(2H)、0.38-0.25(2H、m);MS:[M-H]-=648.3。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例399:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.53(2H、s)、7.68(1H、s)、7.34(2H、d)、7.25-7.17(3H、m)、4.66(1H、dd)、4.63(2H、s)、3.64(1H、d)、3.16-2.92(6H、m)、2.33-2.28(1H、m)、2.23(1H、dd)、2.08-1.95(2H、m)、1.90-1.85(2H、m)、0.82(2H、dd)、0.56-0.51(1H、m)、0.43-0.37(1H、m)。MS(M+Na+)+=658
実施例400:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.53(2H、s)、7.67(1H、d)、7.37(2H、d)、7.26-7.20(3H、m)、4.67(1H、dd)、4.64(2H、s)、3.63(1H、d)、3.13-3.03(3H、m)、2.93(3H、s)、2.33-2.27(1H、m)、2.21(1H、d)、2.08-1.96(2H、m)、1.91-1.85(2H、m)、0.82(2H、dd)、0.55-0.50(1H、m)、0.42-0.37(1H、m)。MS(M+Na+)+=658
(*両異性体を分離及び単離)
実施例401:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.54(2H、s)、7.67(1H、d)、7.38-7.34(3H、m)、7.23(2H、d)、4.67-4.56(2H、m)、3.61-3.45(4H、m)、2.99(1H、d)、2.14-1.92(3H、m)、1.86-1.78(1H、m)、1.72(1H、s)、1.63-1.58(4H、m)、1.49-1.38(2H、m)、1.28-1.10(4H、m)、0.52-0.42(3H、m)、0.34-0.29(1H、m)。MS[M-1-シクロプロパン-1,1-ジイルジメタノール]+=528
実施例402:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.54(2H、s)、7.71(1H、s)、7.34(3H、t)、7.22(2H、d)、4.66-4.56(2H、m)、3.62-3.46(4H、m)、3.02(1H、d)、2.14-1.92(3H、m)、1.87-1.81(1H、m)、1.69(1H、s)、1.63-1.56(4H、m)、1.49-1.43(1H、m)、1.40(1H、d)、1.28-1.11(4H、m)、0.53-0.42(3H、m)、0.33-0.30(1H、m)。MS=628(M-H+)-=628
(*両異性体を分離及び単離)
実施例403:*よりゆっくりと溶出する異性体1H NMR(400MHz、CDCl3)8.54(2H、s)、7.75(1H、s)、7.41(1H、dd)、7.32(2H、d)、7.26(2H、d)、6.74(1H、s)、5.44-5.43(1H、m)、4.59-4.49(2H、m)、3.57(1H、d)、3.42(1H、d)、2.79-2.69(1H、m)、2.10-1.70(7H、m)、1.47(3H、s)、1.38-1.31(1H、m)、1.25-1.16(1H、m)、0.60-0.44(2H、m)
MS:[M-H]-=597
実施例404:*より迅速に溶出する異性体1H NMR(400MHz、CDCl3)8.54(2H、s)、7.74(1H、s)、7.42(1H、d)、7.33(2H、d)、7.26(2H、d)、6.74-6.74(1H、m)、5.46-5.45(1H、m)、4.59-4.48(2H、m)、3.58(1H、d)、3.41(1H、d)、2.78-2.68(1H、m)、2.09-1.55(7H、m)、1.48(3H、s)、1.38-1.31(1H、m)、1.25-1.18(1H、m)、0.61-0.45(2H、m)
MS:[M-H]-=597
(*両異性体を分離及び単離)
実施例405:*よりゆっくりと溶出する異性体1H NMR(400MHz、CDCl3)8.68(1H、d)、7.82(1H、dd)、7.72(1H、d)、7.46(1H、d)、7.37(1H、dd)、7.29(2H、d)、7.23(2H、d)、4.59(1H、d)、4.49(1H、d)、3.82-3.74(1H、m)、3.68-3.61(1H、m)、3.38-3.32(1H、m)、3.23-3.17(1H、m)、2.77-2.67(1H、m)、2.56(1H、dd)、1.82-1.56(10H、m)
MS:[M+H]+=536
実施例406:*より迅速に溶出する異性体1H NMR(400MHz、CDCl3)8.68(1H、d)、7.82(1H、dd)、7.72(1H、d)、7.46(1H、d)、7.37(1H、dd)、7.28(2H、d)、7.22(2H、d)、4.59(1H、d)、4.49(1H、d)、3.82-3.74(1H、m)、3.68-3.61(1H、m)、3.38-3.32(1H、m)、3.23-3.18(1H、m)、2.77-2.67(1H、m)、2.56(1H、dd)、1.81-1.56(10H、m)
MS:[M+H]+=536
工程1:調製例ヒドロキシメチルピリジン:(1R)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(プロプ-2-エン-1-イルオキシ)エタン-1-アミン
TFAA(2.1mL、14.8mmoL)を、(2R)-2-アミノ-2-(5-クロロピリジン-2-イル)エタン-1-オール(3.1g、14.8mmol)及びTEA(6.4mL、44.8mmol)のDCM(100mL)中溶液に不活性雰囲気下、室温でゆっくりと添加し、同じ温度で10分間撹拌した。反応物をDCMと2N HClとの間で分配した。水相をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、所望の生成物を(4.1g、定量的収率)茶色の油として得、それをいずれのさらなる精製も行うことなく次の工程で使用した。LCMS:[M+H]+=269。
NaH(油中60%分散体、774mg、19.4mmol)を、N-[(1R)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(2.6g、9.7mmol)のDMF(30mL)中溶液に不活性雰囲気下、0℃で部分量に分けて添加した。混合物を撹拌し0℃で5分間及び室温で for 10分間撹拌した。ヨウ化アリル(885μL、9.7mmol)を次いで添加し、混合物をさらに10分間室温撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、EtOAc(2回)で抽出した。有機相を収集し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル(石油中0~30%EtOAc勾配)によるクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色の油として得た(1.7g、収率56%)。LCMS:[M+H]+=309。
2N NaOH(8mL)を、N-[(1R)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(プロプ-2-エン-1-イルオキシ)エチル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(2.4g、7.8mmol)のNaOH(20mL)中溶液に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機相を分離させ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色の油として得た(1.6g、定量的収率)。LCMS:[M+H]+=213。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.17(1H、d)、7.77(1H、d)、7.67-7.62(1H、m)、7.49(1H、dd)、7.30(1H、d)、7.10-6.97(4H、m)、5.35(1H、s)、5.22-5.14(1H、m)、4.59(1H、s)、4.55-4.42(2H、m)、4.00-3.91(1H、m)、3.63(1H、d)、3.57-3.42(2H、m)、2.92(1H、d)、1.49(6H、s)、0.59-0.43(3H、m)、0.37-0.28(1H、m)。MS:[M+H]+=576。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
表題化合物を、tert-ブチル4-[1-[1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロ-2-ピリジル)メチル]-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-オキソ-イソインドリン-5-イル]-1-ヒドロキシ-エチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(実施例286、工程1)及び1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボニトリルから、実施例286、工程2のそれと同様の様態で調製した。MS:[M+H]+=609。
1-(1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-5-(1-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-4-イル)エチル)-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(440mg、0.723mmol)、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.12mL、0.796mmol)及びK2CO3(110mg、0.796mmol)の無水THF(10mL)中混合物を20時間加熱還流した。さらなる2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.12mL、0.796mmol)及びK2CO3(110mg、0.796mmol)を添加し、加熱を6時間継続し、次いで冷却した混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー、Biotage Isolera、25g KP-Silカートリッジ、EtOAc中0~20%MeOHによって精製して、表題化合物を得た(310mg、58%)。MS:[M+H]+=737。
2N HCl(3mL)を、1-(1-(4-クロロフェニル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-5-(1-ヒドロキシ-1-(1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)エチル)-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(300mg、0.407mmol)のEtOH(3mL)中の撹拌した室温の溶液に添加した。1時間後、混合物を濃縮し、2M NaOHで塩基化し、DCM(2×20mL)中に抽出した。プールした有機物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、ラセミ体を得た(235mg)。キラル分取HPLCにより、表題化合物を得た(より迅速に流出する異性体)
実施例420:1H NMR(400MHz、MeOD):8.32(1H、d)、7.82(1H、s)、7.67(1H、dd)、7.50-7.47(1H、m)、7.35(2H、d)、7.28(3H、d)、4.60-4.58(2H、m)、3.66(2H、dd)、3.39(1H、d)、3.08-2.97(3H、m)、2.50(2H、dd)、2.09-1.91(2H、m)、1.81(1H、d)、1.73-1.63(1H、m)、1.58(3H、s)、1.46-1.40(3H、m)、1.28-1.26(2H、m)、0.96-0.82(2H、m)、OHプロトンは観測されず;MS:[M+H]+=653.5。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
1H NMR(400MHz、CDCl3)8.38(1H、dd)、7.67-7.67(1H、m)、7.57(1H、dd)、7.38-7.30(4H、m)、7.27-7.25(2H、m)、4.74-4.63(1H、m)、4.54(1H、dd)、4.37(1H、dd)、3.87-3.76(2H、m)、3.71-3.63(1H、m)、3.42-3.35(1H、m)、3.24-3.17(2H、m)、3.01-2.87(1H、m)、2.47-2.36(1H、m)、2.04(3H、d)、1.85-1.77(3H、m)、1.59(3H、d)、1.47-1.16(3H、m)。MS:[M+H]+=616。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
1H NMR(400MHz、CDCl3)8.54(2H、s)、7.71(1H、d、J=1.3Hz)、7.39-7.31(3H、m)、7.24(2H、d、J=8.6Hz)、4.71-4.61(3H、m)、3.80-3.73(2H、m)、3.68-3.58(2H、m)、3.27-3.21(1H、m)、3.02-2.88(1H、m)、2.49-2.36(1H、m)、2.31-2.26(1H、m)、2.05(3H、d、J=5.3Hz)、1.88-1.77(3H、m)、1.59(3H、s)、1.46-1.31(1H、m)、1.31-1.17(2H、m)。MS:[M-OCH2CH2OH]-=555。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
1H NMR(400MHz、CDCl3)8.52(2H、s)、7.72(1H、s)、7.37-7.32(3H、m)、7.18(2H、d)、4.72(1H、d)、4.58(1H、d)、4.24-4.19(1H、m)、3.89(1H、dd)、3.75-3.66(2H、m)、3.35(1H、dd)、2.93(1H、s)、2.85(1H、s)、2.25(3H、s)、1.88-1.79(3H、m)、1.73-1.68(3H、m),1.60(3H、s)、1.45-1.35(4H、m);MS:[M+H]+=615。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
表題化合物を、実施例161、工程1に記載されるのと同様の条件を用いて調製した。MS:[M-H]-=628。
トリエチルアミン(186μL、1.33mmol)を、2-[[5-[1-(1-アセチル-4-ピペリジル)-1-ヒドロキシ-エチル]-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-メトキシ-3-オキソ-イソインドリン-2-イル]メチル]-5-クロロ-ピリジン-3-カルボン酸(240mg、0.38mmol)の乾燥THF(10mL)中溶液に窒素下で添加し、続いてクロロギ酸イソブチル(87μL、0.67mmol)を添加した。室温で45分間撹拌した後、水(100μL)及び水素化ホウ素ナトリウム(50mg、1.33mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。粗材料を、ジクロロメタン中0~4%メタノールの勾配で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィー、続いてキラル分取HPLCによって精製して、表題化合物を得た(迅速に流出する異性体;91mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.33(1H、d)、7.67(1H、d)、7.62(1H、d)、7.33(3H、m)、7.25-7.23(2H、m)、4.75-4.58(4H、m)、4.45(1H、dd)、3.87-3.75(1H、m)、3.38(1H、q)、3.05(3H、s)、3.00-2.87(1H、m)、2.47-2.34(1H、m)、2.04(3H、d)、1.83-1.72(3H、m)、1.58(3H、s)、1.34-1.15(3H、m)。MS:[M+H]+=616
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
表題化合物を、6-[1-(1-アセチル-4-ピペリジル)-1-ヒドロキシ-エチル]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-イソインドリン-1-オン及びシス-3-(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル)オキシ)シクロブタノールから、実施例1、工程2にあるのと同様の様態で調製し、続いて実施例22、工程4にあるようにTBAF脱保護を行った。キラル分取HPLCにより、表題化合物を得た(ゆっくりと流出する異性体;35mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.52(2H、s)、7.73(1H、dd)、7.36(2H、dd)、7.30(1H、d)、7.22(2H、d)、4.69-4.55(3H、m)、3.88-3.77(1H、m)、3.73-3.63(1H、m)、3.63-3.56(1H、m)、3.03-2.89(1H、m)、2.49-2.25(2H、m)、2.07-1.72(10H、m)、1.61(3H、s)、1.49-1.11(3H、m)。MS:[M+HCOOH]-=687
(*両異性体を分離及び単離)
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル(キラル的に分離した実施例218)(50mg、0.09mmol)をDCM(2mL)に溶解させ、PTSA(2mg、0.01mmol)及び無水MgSO4(50mg)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物をMgSO4のパッドに通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(35mg、68%)を灰白色の固体として得た。MS:[M-C4H7O2]+=482。
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エテニル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル(139mg、0.24mmol)をMeCN(5mL)に溶解させてから、Selectfluor(登録商標)(85mg、0.24mmol)を添加し、3.5時間室温で撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム(6mL)で反応停止処理し、DCM(5mL)で希釈してから、層を分離させ、水層を3×DCM(5mL)でさらに抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、158mgの茶色の非晶質固体を得、それをカラムクロマトグラフィー、EtOAc中0~10%MeOHによってさらに精製した。LCMSによる生成物留分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得、それについての2つのジアステレオ異性体をキラルHPLCによって分離した。
実施例441:40mg、白色の固体;1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.78(1H、dd)、8.11(1H、dd)、7.81(1H、d)、7.66(1H、d)、7.59(1H、dd)、7.41(1H、dd)、7.39(1H、d)、7.31-7.28(2H、m)、7.28-7.25(2H、m)、6.38-6.34(1H、m)、4.89(1H、dd)、4.72(1H、dd)、4.64-4.57(1H、m)、4.57-4.52(1H、m)、4.10-4.05(1H、m)、3.81(3H、s)、3.76(1H、q)、3.60-3.54(1H、m)、3.47-3.42(1H、m)、3.20(1H、dd)、1.78-1.70(1H、m)、1.63-1.55(1H、m)。MS:[M-C4H7O2]+=418。
実施例442:45mg、白色の固体;1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.78(1H、dd)、8.11(1H、dd)、7.82(1H、d)、7.67(1H、s)、7.58(1H、dd)、7.41(1H、d)、7.39(1H、d)、7.30-7.25(4H、m)、6.36(1H、s)、4.89(1H、dd)、4.73(1H、dd)、4.60(1H、d)、4.55(1H、d)、4.10-4.04(1H、m)、3.81(3H、s)、3.79-3.72(1H、m)、3.60-3.54(1H、m)、3.44(1H、dd)、3.23-3.17(1H、m)、1.78-1.70(1H、m)、1.63-1.55(1H、m)。MS:[M-C4H7O2]+=418。
(*両異性体を分離及び単離)
3-(4-クロロフェニル)-2-[[5-クロロ-3-ブロモ-2-ピリジル]メチル]-4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-(1-メチルイミダゾール-4-カルボニル)イソインドリン-1-オン(1.63g、2.57mmol;実施例200、工程1~4にある通りであるが、工程3において(3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-イル)メタンアミン)、及び工程4においてエチレングリコールを使用して調製)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.98g、3.86mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(0.21g、0.257mmol)及び炭酸カリウム(0.76g、7.71mmol)のジオキサン(30mL)中の混合物を窒素流で10分間脱気し、次いで窒素下、80℃で18時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル中0~5%メタノールの勾配で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.51g、86%)を淡茶色の油として得た。MS:[M-H]-=679。
オキソン(0.82g、2.67mmol)の水溶液(20mL)を、3-(4-クロロフェニル)-2-[[5-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]メチル]-4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-(1-メチルイミダゾール-4-カルボニル)イソインドリン-1-オン(1.45g、2.13mmol)のアセトン(20mL)中溶液に1時間かけて滴加した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ジクロロメタン中4%メタノール性アンモニア(7M)で溶出する、シリカによるカラムクロマトグラフィー、続いて分取キラルHPLCによって精製して、表題化合物(ゆっくりと流出する異性体;0.32g、26%)を淡黄色の泡状物質として得た。MS:[M-H]-=569。
表題化合物を実施例203にある通りであるが、AlEt3をAlMe3の代わりに使用して調製した。ジアステレオ異性体をキラルSFCによって分離した
実施例4431H NMR(400MHz、CDCl3)7.93(1H、d)、7.69(1H、d)、7.52(1H、dd)、7.36-7.32(3H、m)、7.30-7.27(3H、m)、6.83(1H、d)、4.55(1H、d)、4.26(1H、d)、3.90-3.83(1H、m)、3.69(4H、s)、3.53-3.48(1H、m)、3.24-3.13(2H、m)、2.22-2.04(2H、m)、0.84(3H、t)。MS:[M-H]-=599
実施例4441H NMR(400MHz、CDCl3)7.93(1H、d)、7.72(1H、d)、7.50(1H、dd)、7.36(3H、d)、7.31-7.27(3H、m)、6.82(1H、d)、4.56(1H、d)、4.24(1H、d)、3.90-3.83(1H、m)、3.67(4H、s)、3.53-3.48(1H、m)、3.23-3.10(2H、m)、2.22-2.04(2H、m)、0.83(3H、t)。MS:[M-H]-=599
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
実施例447:(32mg、収率25%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.75-8.69(2H、m)、7.77-7.71(1H、m)、7.51-7.44(1H、m)、7.35-7.25(4H、m)、5.88-5.83(1H、m)、4.64-4.47(2H、m)、4.37(1H、s)、3.83(1H、dd)、3.71(1H、dd)、3.47(1H、t)、3.42-3.33(1H、m)、2.11-1.83(2H、m)、1.83-1.68(2H、m)、1.58(3H、s)、0.41-0.30(2H、m)、0.26-0.12(2H、m);LCMS:[M-H]-=636。
(*示される位置における単一の異性体)
(*示される位置における単一の異性体)
(*示される位置における単一の異性体)
(*両異性体を分離及び単離)
実施例451 主、迅速に流出する異性体1:H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.39(1H、d)、7.99(1H、d)、7.80(1H、dd)、7.74(1H、dd)、7.68(1H、d)、7.33-7.15(6H、m)、6.34(1H、s)、4.53(1H、d)、4.36(1H、d)、3.53-3.37(1H、m)、2.77(3H、s)、2.72-2.56(2H、m)、2.12(3H、s)、1.98-1.79(2H、m)、1.66(4H、s)、1.63-1.35(3H、m);MS:[M+H]+=583。
実施例452 副、ゆっくりと流出する異性体;1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、7.99(1H、d)、7.83-7.65(3H、m)、7.33-7.17(6H、m)、6.33(1H、s)、4.51(1H、d)、4.39(1H、d)、3.52-3.43(1H、m)、2.77(3H、s)、2.73-2.59(2H、m)、2.13(3H、s)、2.01-1.82(2H、m)、1.66(4H、s)、1.61-1.40(3H、m);MS:[M+H]+=583。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例453 主、迅速に流出する異性体(121mg、36%):H NMR(400MHz、DMSO-d6):10.07(1H、s)、8.38(1H、d)、8.06(1H、d)、7.93-7.83(2H、m)、7.73(1H、dd)、7.55(1H、s)、7.31-7.21(6H、m)、6.58(1H、s)、4.56-4.48(1H、m)、4.36(1H、d)、3.75(3H、s)、2.77(3H、s)、1.74(3H、s);MS:[M-H]-564
実施例454 副、ゆっくりと流出する異性体(15mg、4.5%):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):10.08(1H、s)、8.38(1H、d)、8.07(1H、d)、7.92-7.83(2H、m)、7.72(1H、dd)、7.55(1H、s)、7.31-7.19(6H、m)、6.58(1H、s)、4.55-4.47(1H、m)、4.39(1H、d)、3.75(3H、s)、2.77(3H、s)、1.75(3H、s);MS:[M-H]-564。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例455 副、迅速に流出する異性体:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.39(1H、d)、8.29(1H、d)、7.99(1H、d)、7.80(1H、dd)、7.74(1H、dd)、7.33-7.16(6H、m)、6.38(1H、s)、4.53(1H、d)、4.36(1H、d)、4.24-4.15(1H、m)、3.51(1H、t)、3.46-3.40(1H、m)、3.04-2.90(2H、m)、2.77(3H、s)、2.23(3H、s)、1.65(3H、s);MS:[M+H]+=555
実施例456 主、ゆっくりと流出する異性体:1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、8.29(1H、d)、7.99(1H、d)、7.80(1H、dd)、7.73(1H、dd)、7.32-7.19(6H、m)、6.37(1H、s)、4.51(1H、d)、4.38(1H、d)、4.24-4.15(1H、m)、3.51(1H、t)、3.43(1H、d)、3.02-2.89(2H、m)、2.77(3H、s)、2.23(3H、s)、1.66(3H、s);MS:[M+H]+=555
(*両異性体を分離及び単離)
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(実施例179、工程1と同様の様態で調製)及び3-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(調製例30)で出発して、工程1を、実施例179、工程2と同様の様態で、トルエンをアニソールの代わりに使用して行った。MS:[M+H]+=666。
表題化合物を、実施例1、工程4に記載されるのと同様の方法に従って調製した。2つのジアステレオ異性体をキラルHPLCによって分離した。
実施例457、異性体1(31mg、15%):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、7.80(1H、s)、7.78-7.70(2H、m)、7.56-7.46(2H、m)、7.34-7.17(5H、m)、5.92(1H、s)、5.20-5.10(1H、m)、4.50(1H、d)、4.34(1H、d)、4.25(2H、t)、4.10(2H、d)、2.88(3H、s)、1.81(3H、s)、1.40(9H、s);MS:[M+H]+=682。
実施例458、異性体2(34mg、17%):1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.38(1H、d)、7.81(1H、s)、7.77-7.70(2H、m)、7.55-7.47(2H、m)、7.34-7.19(5H、m)、5.93(1H、s)、5.20-5.11(1H、m)、4.50(1H、d)、4.39-4.31(1H、m)、4.31-4.18(2H、m)、4.10(2H、d)、2.88(3H、s)、1.81(3H、s)、1.41(9H、s);MS:[M+H]+=682。
実施例459 *よりゆっくりと溶出する異性体。1H NMR(400MHz、DMSO)8.45(1H、d)、7.84-7.78(2H、m)、7.52(1H、d)、7.38(2H、d)、7.36-7.28(3H、m)、5.39-5.36(1H、br s)、4.58(1H、d)、4.41(1H、d)、3.25-3.15(4H、m)、2.94(3H、s)、2.54-2.49(2H、m)、1.78-1.77(2H、m)、1.54(5H,m)、1.36-1.28(2H、m)。MS:[M+H]+=602。
(実施例は示される位置*における単一の異性体として調製及び単離)
4-ブロモベンゾイルクロリド(1.72g、7.84mmol)を、10℃のシクロペンタン-1,3-ジオール(シス/トランス混合物ex Aldrich、0.8g、7.84mmol)のピリジン(5mL)中の撹拌した溶液に10分間かけて少量ずつ添加した。さらなるピリジン(2mL)を添加し、混合物を室温まで3時間かけて加温しながら撹拌した。混合物をH2O(300mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(2×200mL)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留固体をアキラルSFCによって精製して、ラセミトランス-シクロペンタン-1,3-ジオールを得た(1.02g)。SFCによるキラル分離により、下記を得た。
より迅速に溶出するトランス-異性体(0.45g、20.1%)1H NMR(400MHz、CDCl3)7.86(2H、d)、7.57(2H、d)、5.55-5.49(1H、m)、4.59-4.53(1H、m)、2.36-2.26(1H、m)、2.14-2.10(3H、m)、1.90-1.81(1H、m)、1.75-1.67(1H、m)、1.48-1.40(1H、m)。
ゆっくりと溶出するトランス-異性体(0.485g、21.7%)1H NMR(400MHz、CDCl3)7.86(2H、d)、7.57(2H、d)、5.55-5.49(1H、m)、4.59-4.53(1H、m)、2.36-2.26(1H、m)、2.14-2.10(3H、m)、1.90-1.81(1H、m)、1.75-1.67(1H、m)、1.58-1.47(1H、m)。
2-(1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボニル)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピリミジン-5-カルボニトリル(1.50g、2.99mmol)、トランス-3-ヒドロキシシクロペンチル4-ブロモベンゾエート(迅速に溶出する異性体)(2.13g、7.5mmol)及び臭化インジウム(2.13g、6mmol)の1,2-ジクロロエタン(30mL)中混合物を加熱還流し3時間窒素雰囲気下.冷却すると、混合物をDCM(30mL)とH2O(200mL)との間で分配し、水層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中0~100%EtOAc勾配で溶出するシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、表題化合物を得た(1.94g、85%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.80(1H、s)、8.75(1H、s)、8.72(1H、s)、8.19(1H、dd)、7.84-7.81(2H、m)、7.75(1H、d)、7.59-7.50(3H、m)、7.36(2H、d)、7.21-7.16(2H、m)、5.51-5.42(1H、m)、4.84(1H、dd,)、4.60(1H、dd)、4.33-4.22(1H、m)、3.83(3H、d)、2.31-2.06(2H、m)、1.94-1.86(1H、m)、1.82-1.63(3H、m)。
トランス-3-(1-(4-クロロフェニル)-2-(5-シアノピリミジン-2-イル)メチル)-7-フルオロ-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボニル)-3-オキソイソインドリン-1-イル)オキシ)シクロペンチル4-ブロモベンゾエート(1.94g、2.53mmol)及び水酸化リチウム(1.09g、45mmol)のH2O(50mL)、THF(150mL)及びメタノール(30mL)中混合物を室温で1.5時間撹拌し、およそ100mLに濃縮し、H2Oで希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、淡黄色の固体を得た。これを無水THF(20mL)に溶解させ、窒素下で0℃まで冷却し、トリエチルアミン(0.57mL、4mmol)を添加し、続いてトリフルオロ無水酢酸(0.57mL、4.1mmol)を滴加した。0℃で50分間撹拌した後、1:1の2M Na2CO3:飽和NaHCO3(30mL)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させて、淡黄色の泡状物質を得た(1.33g)。EtOAc中0~5%MeOH勾配で溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、表題化合物を異性体の混合物として得た(1.07g)。SFCによるキラル分離により、下記を得た。
迅速に溶出する異性体(0.43g、29%)1H NMR(400MHz、CDCl3)9.06(1H、s)、8.79(1H、s)、8.74(1H、s)、8.19-8.12(1H、m)、7.82(1H、d)、7.55(1H、s)、7.37-7.32(2H、m)、7.18-7.11(2H、m)、4.85(1H、d)、4.60(1H、d)、4.45-4.43(1H、m)、4.29-4.19(1H、m)、3.95(1H、s)、3.83(3H、s)、2.10-2.02(1H、m)、1.99-1.92(1H、m)、1.69-1.62(1H、m)、1.56-1.42(2H、m)、1.29-1.23(1H、m)。
ゆっくりと溶出する異性体B(0.34g、23%)1H NMR(400MHz、CDCl3)8.80(2H、s)、8.73(1H、s)、8.16(1H、d,)、7.82(1H、s)、7.55(1H、s)、7.35(2H、d)、7.17(2H、d)、4.83(1H、d)、4.59(1H、d)、4.44-4.38(1H、m)、4.31-4.24(1H、m)、3.83(3H、s)、3.49(1H、s)、2.13-2.02(1H、m)、1.87-1.79(1H、m)、1.71-1.42(4H、m)。
窒素下、-10℃のトランス-2-(1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(3-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボニル)-3-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピリミジン-5-カルボニトリル(迅速に溶出する異性体)(0.43g、0.733mmol)の無水DCM(15mL)中の撹拌した溶液に、ヘキサン中1Mトリエチルアルミニウム(3mL、3mmol)を5分間かけて滴加した。添加が完了すると、撹拌を-10℃で10分間継続し、反応物をNH4Cl(10mL)飽和水溶液及びH2O(10mL)で反応停止処理し、室温で10分間撹拌した。層を分離させ、水性部分をDCM(3×30mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。イソヘキサン中0~100%EtOAc勾配、次いでEtOAc中0~5%MeOH勾配で溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、粗生成物を得た(308mg)。キラルSFC、続いて分取HPLCによる各異性体の精製により、表題化合物をゆっくりと溶出する異性体として得た(52.4mg、11.6%)1H NMR(400MHz、CDCl3)8.77(2H、s)、7.66(1H、s)、7.57(1H、dd)、7.38(1H、s)、7.28(2H、d)、7.12(2H、d)、6.86(1H、d)、4.83(1H、d)、4.56(1H、d)、4.45-4.38(1H、m)、4.19-4.12(1H、m)、3.71(3H、s)、3.70-3.61(1H、m)、2.26-1.84(4H、m)、1.57-1.46(3H、m)、1.38-1.24(2H、m)、0.87(3H、t)。MS[M+H]+=617。
(R)-2-(3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-6-(R)-1-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル)-3-メトキシイソインドリン-1-オン(0.23g、0.35mmol)、LiHCOO.H2O(0.10g、1.41mmol)、Pd(OAc)2(15.9mg、0.2mmol)、Xantphos(0.81g、0.14mmol)及びTEA(0.2mL、1.41mmol)のDMF(5mL)中混合物をN2で15分間脱気し、次いでAc2O(0.13mL、1.41mmol)をゆっくりと添加した。結果として生じた混合物を不活性雰囲気下、80℃で18時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、DMFを減圧下で除去した。残渣を水(10mL)とEtOAc(10mL)との間で分配し、有機相を分離させ、ブライン(4×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄オレンジ色の固体を得、それを逆相HPLCによって精製した。MS:[M+H]+=621。
(*両異性体を分離及び単離)
実施例522:*迅速に溶出する異性体1H NMR(400MHz、CDCl3)8.52(2H、s)、7.74(1H、d)、7.40(1H、dd)、7.32(2H、d)、7.18(2H、d)、4.70(1H、d)、4.59(1H、d)、4.22(1H、ddd)、3.88(1H、q)、3.73-3.62(2H、m)、3.25(1H、dd)、2.84(1H、d)、2.73(1H、d)、2.50-2.46(1H、m)、2.34-2.31(8H、m)、2.23(3H、s)、1.85-1.69(4H、m)、0.69(3H、Hz、dd)。MS[M+H]+=644。
実施例523:*ゆっくりと溶出する異性体:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.52(2H、s)、7.71(1H、d)、7.43(1H、dd)、7.32(2H、d)、7.18(2H、d)、4.70(1H、d)、4.58(1H、d)、4.53-4.53(1H、m)、4.25-4.19(1H、m)、3.88(1H、q)、3.73-3.60(2H、m)、3.19(1H、dd)、2.84(1H、d)、2.72(1H、d)、2.45-2.39(2H、m)、2.30(6H、s)、2.22(3H、s)、1.86-1.68(4H、m)、0.71(3H、dd)。MS[M+H]+=644。
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(実施例563)(131mg)をEtOAc(1.5mL)に溶解させ、それに塩酸(166μL、ジエチルエーテル中2N)を添加した。結果として生じた沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテル及びヘキサンで順次に洗浄して、生成物を無色の固体として得た(117mg)。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 10.02(広域s、1H)、8.75(s、2H)、7.74(s、1H)、7.49(d、J=10.7Hz、1H)、7.31(m、4H)、5.84(s、1H)、4.55(d、J=16.6Hz、1H)、4.52(d、J=16.6Hz、1H)、3.44-3.34(m、1H)、3.29-3.21(m、1H)、3.04(d、J=12.1Hz、1H)、3.01(s、3H)、2.99-2.89(m、1H)、2.73(d、J=4.3Hz、3H)、2.26-1.98(m、4H)、1.99-1.88(m、1H)、1.56-1.40(m、1H)、0.59(t、J=7.2Hz、3H)。LCMS:m/z=559[M-OMe-]+
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(実施例564)から出発して、表題化合物を、実施例563bに記載されるのと同様の手順を用いて調製した。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 10.13(広域s、1H)、8.76(s、2H)、7.73(s、1H)、7.49(d、J=10.7Hz、1H)、7.44-7.32(m、4H)、5.80(s、1H)、4.56(d、J=17.0Hz、1H)、4.55(d、J=16.9Hz、1H)、3.65(d、J=9.9Hz、1H)、3.45-3.32(m、1H)、3.27-3.19(m、1H)、3.05(d、J=9.9Hz、1H)、3.03-2.87(m、2H)、2.71(s、3H)、2.27-1.87(m、5H)、1.60-1.47(m、1H)、1.30-1.18(m、2H)、1.00-0.87(m、2H)、0.60(t、J=7.2Hz、3H)。LCMS:m/z=656[M+H+]+。
(*単一の異性体を分離及び単離)」
(*単一の異性体を分離及び単離)
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
(実施例は示される位置*における単一の異性体として単離)
96ウェルプレート結合アッセイ(ELISA)を用いたMDM2-p53相互作用
ELISAアッセイを、ウェルあたり200μlの1μg ml-1ビオチン化IP3ペプチドとともにプレインキュベートしたストレプトアビジンコーティングプレートにおいて行った。プレートをPBSで洗浄した後、プレートはMDM2結合に使用する準備が整った。
SJSA細胞を6時間、0.5%DMSO中5、10及び20μMの化合物で処理した。細胞を0.5%DMSOのみの対照と一緒に、氷冷リン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄し、タンパク質抽出物を、高分子量DNAを分解し、試料の粘度を低減するために2×5秒間の超音波処理(Soniprep 150ME)を用いて、細胞をSDS緩衝剤(62.5mMトリス、pH6.8;2%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS);10%グリセロール)に溶解させることによって調製した。試料のタンパク質濃縮を、Pierce BCAアッセイ系(Pierce、Rockford、IL)を用いて推定し、タンパク質の50μgアリコートを、標準的SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動法(SDS-PAGE)及びウェスタン免疫ブロット手順を用いて分析した。β-メルカプトエタノール(5%)及びブロモフェノールブルー(0.05%)、そして試料を添加し、それを次いで5分間沸騰させ、続いて短時間遠心分離してから、プレキャスト4~20%勾配トリス-グリシン緩衝SDS-ポリアクリルアミドゲル(Invitrogen)にローディングした。分子量基準(SeeBlue(商標)、Invitrogen)をいずれのゲルにも含め、電気泳動をNovex XLタンク(Invitrogen)において、180ボルトで90分間実行した。分離したタンパク質を、BioRad電気泳動タンクならびに25mMトリス、190mMグリシン及び20%メタノール転写緩衝剤を使用して、30ボルトで、または2時間70ボルトで、ゲルからHybond Cニトロセルロース膜(Amersham)上に電気泳動転写した。転写されたタンパク質の免疫検出に使用した一次抗体は、1:1000のマウスモノクローナルNCL-p53DO-7(Novocastra)、1:500のMDM2(Ab-1、クローンIF2)(Oncogene)、1:100のWAF1(Ab-1、クローン4D10)(Oncogene)、1:1000のActin(AC40)(Sigma)であった。使用した二次抗体は、1:1000のペルオキシダーゼ標識親和性精製ヤギ抗マウス(Dako)であった。タンパク質検出及び可視化を、増強化学発光(ECL(商標)、Amersham)によって、青色感光オートラジオグラフィーフィルム(Super RX、Fuji)に露光することによる光検出を用いて行った。
試験したMDM2増幅細胞株は、p53野生型及び変異型骨肉腫(それぞれSJSA-1及びSN40R2)の同質遺伝子一致対であった。すべての細胞培養物を、10%ウシ胎仔血清を補充したRPMI 1640培地(Gibco、Paisley、UK)中で成長させ、慣例通りに試験し、マイコプラズマ感染について陰性であることを確認した。細胞の成長及びその阻害を、以前に概説されたようにスルホローダミンB(SRB)法を用いて測定した。それぞれ100μlの3×104/ml及び2×104/ml SJSA-1及びSN40R2細胞を96ウェル組織培養プレートに播種し、5%CO2加湿インキュベータ中、37℃で24時間インキュベートし、その後、培地を、様々なMDM2-p53アンタゴニスト濃度を含有する100μlの試験培地と置き換え、さらに72時間インキュベートして細胞成長を促してから、25μLの50%トリクロロ酢酸(TCA)を添加して細胞を1時間4℃で固定した。TCAを蒸留水で洗い流し、100μLのSRB色素(1%酢酸中0.4w/v%)(Sigma-Aldrich、Poole、Dorset)をプレートの各ウェルに添加した。SRB色素とともに室温で30分間インキュベーションした後、プレートを1%酢酸で洗浄し、放置して乾燥させた。ウェル中の細胞の数の尺度である、SRB染色タンパク質を次いで100<μLの10mmトリス-HCl(pH10.5)に再懸濁させ、λ=570nmでの吸光度を各ウェル中で、FluoStar Omegaプレートリーダーを使用して測定した。GI50を、Prism v4.0統計ソフトウェアを使用したデータの非線形回帰分析によって算出した。
CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viabilityアッセイは、代謝的に活性な細胞の存在を特徴付ける存在するATPの定量に基づいて、培養物中の生存可能細胞の数を決定するための均一方法である。SJSA-1及びSN40R2の両方を、10%FBS(PAA番号A15-204)及び10U/mlペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI 1640(Life Technologies番号61870)中で成長させた。75μl中2000個の細胞を96ウェルプレートの各ウェルに播種し、CO2加湿インキュベータ中、37℃で24時間放置した。DMSO中の様々なMDM2-p53アンタゴニスト濃度を次いで細胞に添加して、0.3%のDMSO最終濃度にし、さらに72時間インキュベートして細胞成長を促した。100μlのCTG試薬(Promega番号G7573)をすべてのウェルに添加し、発光をTopCountにより測定した。EC50値を、XLfitをActivity Base(IDBS;Guildford、Surrey、UK)と併せて使用して、シグモイド4パラメータ曲線当てはめから決定した。
細胞成長の阻害は、Alamar Blueアッセイを使用して測定する(Nociari,M.M,Shalev,A.,Benias,P.,Russo,C.Journal of Immunological Methods 1998,213,157-167)。本方法は、レサズリンをその蛍光生成物レゾルフィンに還元する生存可能細胞の能力に基づく。各増殖アッセイ細胞を、96ウェルプレートにプレートし、16時間再生させてから、阻害剤化合物(0.1v/v%DMSO中)を添加し、さらに72時間置く。インキュベーション期間の終わりに、10%(v/v)Alamar Blueを添加し、さらに6時間インキュベートしてから、535nM ex/590nM emで蛍光生成物を決定する。本発明の化合物の抗増殖活性は、例えば、DSMZ、ECACCまたはATCCから入手可能ながん細胞株における、成長を阻害する化合物の能力を測定することによって、決定することができる。
抗がん剤(化合物II)と組み合わせた式(I)の化合物(化合物1)の効果は、次の技法を用いて評価することができる。ヒト細胞株(例えば、SJSA-1)由来の細胞を、96ウェル組織培養プレートに、それぞれ2.5×103、6.0 ×103、または4.0 ×103細胞/ウェルの濃度で播種した。細胞を24~48時間再生させてから、化合物(複数可)またはビヒクル対照(0.35~0.5%DMSO)を次のように添加した。
化合物を同時に添加して72~96時間置いた。総計72~96時間の化合物インキュベーション後、細胞を氷冷10%(w/v)トリクロロ酢酸で氷上に1時間固定し、次いでdH20で、プレート洗浄器(Labsystems Wellwash Ascent)を使用して4回洗浄し、風乾した。細胞を次いで、1%酢酸中0.4%(w/v)スルホローダミンB(Sigma)を用いて20分間室温で染色し、次いで1%(v/v)酢酸で4回洗浄し、風乾してから、10mMトリス緩衝剤を添加して色素を可溶化した。比色分析生成物を、Wallac Victor2プレートリーダー(1420 multilabel counter,Perkin Elmer Life Sciences)によりAbs490nmまたはAbs570nmで読み取ることによって定量した。様々な用量の化合物Iの存在下での化合物IIについてのIC50を決定した。有効用量未満の化合物Iの存在下でIC50が下方に推移した場合、相乗作用が決定された。一緒にした化合物II及び化合物Iへの応答が2つの化合物の個々の合計と同等の効果をもたらした場合、相加作用が決定された。アンタゴニスト効果は、IC50の上方への推移を引き起こすもの、すなわち、2つの化合物への応答が2つの化合物の個々の効果の合計未満であった場合のものとして定義された。
(i)錠剤製剤
式(I)の化合物を含有する錠剤組成物は、適切な量の化合物(例えば、50~250mg)を適切な希釈剤、崩壊剤、圧縮剤及び/または流動促進剤と混合することによって調製される。1つの考えられる錠剤は、50mgの化合物を、希釈剤として197mgのラクトース(BP)、及び滑沢剤として3mgステアリン酸マグネシウムとともに含み、既知の様態で圧縮して錠剤を形成する。圧縮された錠剤は、任意選択でフィルムコーティングされ得る。
カプセル製剤は、100~250mgの式(I)の化合物を等量のラクトースと混合し、結果として生じた混合物を標準的硬ゼラチンカプセルに充填することによって調製される。適切な崩壊剤及び/または流動促進剤を必要に応じて適切な量で含めることができる。
注射による投与用の非経口組成物は、式(I)の化合物(例えば、塩形態にある)を、10%プロピレングリコールを含有する水に溶解させて、1.5重量%の活性化合物の濃度を得ることによって調製することができる。溶液を次いで等張化し、濾過によってまたは最終滅菌によって滅菌し、アンプルまたはバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填し、密封する。
注射用の非経口組成物は、水中に式(I)の化合物(例えば、塩形態にある)(2mg/ml)及びマンニトール(50mg/ml)を溶解させ、溶液を滅菌濾過または最終滅菌によって滅菌し、密封可能な1mlバイアルまたはアンプルまたはプレフィルドシリンジに充填することによって調製される。
注射または輸注によるi.v.送達用製剤は、式(I)の化合物(例えば、塩形態にある)を水に20mg/mlで溶解させ、次いで等張性に調整することによって調製することができる。バイアルを次いで密封し、オートクレーブ処理によって滅菌するか、またはアンプルもしくはバイアルもしくはプレフィルドシリンジに充填し、濾過によって滅菌し、密封する。
注射または輸注によるi.v.送達用製剤は、式(I)の化合物(例えば、塩形態にある)を、緩衝剤(例えば、0.2M酢酸、pH4.6)を含有する水に20mg/mlで溶解させることによって調製することができる。バイアル、アンプルまたはプレフィルドシリンジを次いで密封し、オートクレーブ処理によって滅菌するか、または濾過によって滅菌し、密封する。
皮下注射または筋肉内投与用の組成物は、式(I)の化合物を薬学的グレードのトウモロコシ油と混合して、5~50mg/mlの濃度を得ることによって調製される。組成物を滅菌し、好適な容器に充填する。
製剤化された式(I)の化合物のアリコートを50mlバイアルに入れ、凍結乾燥させる。凍結乾燥中、本組成物を、1工程凍結プロトコルを用いて(-45℃)で凍結させる。焼成のために温度を-10℃に上昇させ、次いで凍結させるために-45℃に低下させ、続いて+25℃でおよそ3400分間一次乾燥させ、続いて温度が50℃に対する場合、増加工程で二次乾燥させる。一次及び二次乾燥中の圧力は、80ミリトルに設定する。
製剤化された本明細書に定義される式(I)の化合物またはその塩のアリコートを50mLバイアルに入れ、凍結乾燥させる。凍結乾燥中、本組成物を、1工程凍結プロトコルを用いて(-45℃)で凍結させる。焼成のために温度を-10℃に上昇させ、次いで凍結させるために-45℃に低下させ、続いて+25℃でおよそ3400分間一次乾燥させ、続いて温度が50℃に対する場合、増加工程で二次乾燥させる。一次及び二次乾燥中の圧力は、80ミリトルに設定する。
式Iの化合物を緩衝剤に溶解させることによって緩衝水溶液を調製する。緩衝液を、濾過により微粒子状物質を除去しながら、容器(タイプ1ガラスバイアルなど)に充填し、それを次いで部分的に密封する(例えば、Fluorotec栓を用いて)。化合物及び製剤が十分に安定な場合、製剤をオートクレーブ処理によって121℃で好適な期間滅菌する。製剤がオートクレーブ処理に対して安定でない場合、それは、好適なフィルターを使用して滅菌し、滅菌条件下で滅菌バイアルに充填することができる。溶液を好適なサイクルを使用して凍結乾燥させる。凍結乾燥サイクルが完了すると、バイアルを窒素で大気圧にバックフィルし、栓をし、厳重に保管する(例えば、アルミニウム圧着を用いて)。静脈内投与の場合、凍結乾燥した固体は、0.9%食塩水または5%デキストロースなどの薬学的に許容される希釈剤で再構成することができる。溶液は、そのままで投薬できるか、または、投与前に、輸液バッグ(0.9%食塩水または5%デキストロースなどの薬学的に許容される希釈剤を含有する)中にさらに希釈することができる。
経口投与用の組成物は、瓶またはバイアルに式(I)の化合物を充填することによって調製される。組成物は次いで、好適な希釈剤、例えば、水、果汁、またはOraSweetもしくはSyrspendなどの市販のビヒクルで再構成される。再構成された溶液は、投与のために計量カップまたは経口シリンジに分与され得る。
Claims (22)
- 式(I)の化合物:
Hetは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル、またはそのN-オキシドであり、
R1は、炭素原子に結合しており、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C2-6アルケニル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシ、C2-4アルキニル、-O0,1-(CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4アルキル、-(CRxRy)v-CON(C1-4アルキル)2、-P(=O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-3~6個の環員を有する複素環式基及び-S(O)d-N(R8)2から選択され、
R2は、水素、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシC1-4アルキル、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u-CO2C1-4アルキル、及び-(CRxRy)u-CONRxRyから選択され、
sは、0及び1から選択され、
R3は、水素または-(A)t-(CRxRy)q-Xであり、
tは、0及び1から選択され、
qは、0、1及び2から選択され、
R3が-(A)t-(CRxRy)q-Xであるとき、(i)s、t及びqのうちの少なくとも1つは0以外であり、(ii)tが0であるとき、sは1であり、かつqは0以外であり、
Aは、C3-6シクロアルキル基または3~6個の環員を有する複素環式基であり、前記複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、
Xは、水素、ハロゲン、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4アルキル、-S(O)d-Rx、-C(=O)-C1-4アルキル、-S(O)d-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、及び-C(=O)NRxRyから選択され、
R4及びR5は独立して、ハロゲン、ニトリル、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びハロC1-4アルコキシから選択され、
R6及びR7は独立して、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、-COOC1-6アルキル、-(CH2)j-O-C1-6アルキル、-(CH2)j-O-(ヒドロキシC1-6アルキル)、-C1-6アルキル-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-O-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-NH-3~7個の環員を有する複素環式基、-CH2-N(C1-6アルキル)-3~7個の環員を有する複素環式基、-C(=O)NH-3~7個の環員を有する複素環式基、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、-CH2-O-C3-8シクロアルキル、及びC3-8シクロアルケニルから選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、1つ以上のRz基によって任意選択で置換され得、各出現例において、前記複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含むか、
あるいは、前記R6及びR7基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、連結してC3-6シクロアルキルまたは3~6個の環員を有するヘテロシクリル基を形成することができ、前記複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、前記C3-6シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、1つ以上のRz基によって任意選択で置換され得、
R8及びR9は独立して、水素、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、-(CH2)k-O-(ヒドロキシC1-6アルキル)、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-(CH2)k-CO2C1-6アルキル、-(CH2)k-CO2H、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)j-C3-8シクロアルキル及び-(CH2)j-C3-8シクロアルケニルから選択され、
Rx及びRyは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-COOC1-6アルキル、-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)k-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-e、C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルケニルから選択されるか、
あるいは、前記Rx及びRy基は、それらが結合している炭素または窒素原子と一緒に、連結して、任意選択で3~5個の環員の芳香族ヘテロシクリル基に縮合され得るC3-6シクロアルキルまたは3~6個の環員を有する飽和ヘテロシクリル基を形成することができるか、
あるいは、炭素原子上にあるとき、Rx及びRy基は一緒に連結して、=CH2基を形成することができ、
Rzは独立して、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、=O、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)k-O-C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6アルキル、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、-C1-6アルキル-N(H)e(C1-4アルキル)2-e、3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、-C(=O)C1-4アルキルによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、-C(=O)OC1-4アルキルによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、-C(=O)N(H)e(C1-4アルキル)2-eによって置換された3~6個の環員を有するヘテロシクリル基、3~6個の環員を有する-C(=O)ヘテロシクリル基、C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルケニルから選択され、R7がピリジンである場合、Rzは-NH2以外であり、
a、j、d、e、n、r及びpは独立して、0、1及び2から選択され、
k及びmは独立して、1及び2から選択され、
uは、0、1、2及び3から選択され、
vは、0及び1から選択される、化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。 - (i)R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、C1-4アルキル、C2-4アルキニル、もしくはC1-4アルコキシであり、例えば、nは1であり、R1は、クロロもしくはニトリル、例えば、クロロであり、及び/または
(ii)R2は、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル及び-(CRxRy)u-CO2Hから選択され、例えば、R2は、水素である、
請求項1に記載の化合物。 - R3は:
(i)-(A)t-(CRxRy)q-Xであり、Aは、C3-6シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基であるか、または
(ii)Hであり、sは、1である、
請求項1または2に記載の化合物。 - sは、1である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。
- Xは、水素、ハロゲン、-CN、-OR9、及び-C(=O)NRxRyから選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
- mは、1であり、前記置換基R5は、フェニル基のパラ位にあり、及び/またはR5は、クロロである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。
- (i)R7は、3~7個の環員を有する複素環式基及び-CH2-3~7個の環員を有する複素環式基から選択され、前記複素環式基は、1つ以上のRz基によって任意選択で置換され得、各出現例において、前記複素環式基は、N、O、S及びそれらの酸化型から選択される1個以上の(例えば、1、2、または3個の)ヘテロ原子を含み、及び/または
(ii)R6は、メチルもしくはエチルである、
請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。 - Hetは、ピリジニルまたはピリミジニルである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。
- (3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-2-[(5-クロロ-1-オキソ-1λ5-ピリジン-2-イル)メチル]-3-(4-クロロフェニル)-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[(6-メチルピリダジン-3-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-[(1-メトキシシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-(1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-(1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-4-フルオロ-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-(2,4-ジヒドロキシブタン-2-イル)-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-5-(2,4-ジヒドロキシブタン-2-イル)-7-フルオロ-1-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-4-フルオロ-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-6-(2-ヒドロキシ-1-メトキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロポキシ]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-[(1-メタンスルホニルシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
N-[1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]アセトアミド、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-1-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-[(3-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-[(3-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ]-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-{[(1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル]オキシ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-{[(1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル]オキシ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3S)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-(4-エチルフェニル)-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
4-[(1R)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-1-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]ベンゾニトリル、
(3R)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-(4-フルオロフェニル)-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル]-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-4-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-[(2S)-3-ヒドロキシ-2-メチル(3,3-2H2)プロポキシ]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-[(2R)-3-ヒドロキシ-2-メチル(3,3-2H2)プロポキシ]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
3-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}-1λ6-チオラン-1,1-ジオン、
2-[1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]アセトニトリル、
(3R)-3-[(1-アセチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-[3-(ヒドロキシメチル)シクロブトキシ]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-[(1-アミノシクロプロピル)メトキシ]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)-N-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[2-ヒドロキシ-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(1S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル]-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(1R)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル]-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(1S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル]-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]オキシ}-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-[(3R)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-ヒドロキシ-1-(オキサン-4-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-[(3-ヒドロキシシクロブチル)メトキシ]-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(オキサン-4-イル)エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-(3-ヒドロキシシクロブトキシ)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-6-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメトキシ)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-オキソ-1λ5-ピリジン-3-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(オキサン-4-イル)エチル]-1-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(オキサン-4-イル)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-(2-メタンスルホニルエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-(シクロブチルメトキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシブトキシ)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
2-{2-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-N,N-ジメチルアセトアミド、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-{[1-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロプロピル]メトキシ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエトキシ)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(モルホリン-4-イル)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(メチルアミノ)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-(シクロプロピルアミノ)-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
N-{2-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2-ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
(3R)-6-[1-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-[(2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ]-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-ヒドロキシ-1-(ピリミジン-5-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-ヒドロキシ-1-(ピリジン-4-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-ヒドロキシ-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-5-[1-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[2-ヒドロキシ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシ-1-メトキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-ピラゾール-5-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[2-ヒドロキシ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-4-フルオロ-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-(1-エトキシ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-フルオロ-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)(2H2)メチル]-4-フルオロ-6-[2-ヒドロキシ-1-(2H3)メトキシプロパン-2-イル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
2-{[1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}酢酸、
2-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、
2-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-N-エチル-2-ヒドロキシプロパンアミド、
2-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-ヒドロキシプロパンアミド、
2-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2-ヒドロキシ-N-(プロパン-2-イル)プロパンアミド、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-{[1-(1-ヒドロキシエチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
2-({[1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メチル}アミノ)-N-メチルアセトアミド、
N-{[1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メチル}アセトアミド、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-4-フルオロ-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-2-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(2S)-3-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}-2-メチルプロパンアミド、
(2R)-3-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}-2-メチルプロパンアミド、
6-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]エチル]ピリジン-3-カルボニトリル、
6-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]エチル]ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-[(1-メタンスルフィニルシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(1S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)プロプ-2-エン-1-イル]-4-フルオロ-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[ヒドロキシ(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-5-[1-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
(3R)-6-{1-[1-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-ヒドロキシエチル}-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-4-フルオロ-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-(1-{1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-ヒドロキシエチル)-4-フルオロ-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1,3-チアゾール-4-イル)エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-5-[1-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-[シス-3-ヒドロキシシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-[トランス-3-ヒドロキシシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-1-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-2-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-[(2R)-2-ヒドロキシプロポキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2-[(5-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イルオキシ)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-(1-エトキシ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-{2-ヒドロキシ-1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-{2-ヒドロキシ-1-[メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]プロパン-2-イル}-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-{2-ヒドロキシ-1-[(オキサン-4-イル)アミノ]プロパン-2-イル}-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(3-オキソピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
4-{2-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2-ヒドロキシプロピル}-1λ6-チオモルホリン-1,1-ジオン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-{2-ヒドロキシ-1-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]プロパン-2-イル}-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-6-{1-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパン-2-イル}-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-6-[1-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-(2-ヒドロキシ-1-{4H,5H,6H,7H-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-5-イル}プロパン-2-イル)-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-{2-ヒドロキシ-1-[(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]プロパン-2-イル}-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-{2-ヒドロキシ-1-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]プロパン-2-イル}-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-6-[1-(アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-{1-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロパン-2-イル}-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-{1-[(3R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロパン-2-イル}-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-{1-[(2S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロパン-2-イル}-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-1-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-7-フルオロ-5-[2-ヒドロキシ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-1-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-7-フルオロ-5-[2-ヒドロキシ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-シアノピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(オキサン-4-イル)エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-1-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(オキサン-4-イル)エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(オキサン-4-イル)エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-{1-ヒドロキシ-1-[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチル}-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル]-1-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]-1-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-5-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-6-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-{1-ヒドロキシ-1-[1-(1,3-オキサゾール-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル}-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-{1-ヒドロキシ-1-[1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]エチル}-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-5-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-(1-{1-[2-(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}-1-ヒドロキシエチル)-4-フルオロ-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-6-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-5-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
1-({[(1R)-5-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル]-1-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
4-{1-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-1-ヒドロキシエチル}-1λ6-チアン-1,1-ジオン、
4-{1-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-1-ヒドロキシエチル}-1λ6-チアン-1,1-ジオン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メトキシ-2-[(2-メトキシ-6-メチルピリジン-3-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-1-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-4-イル)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[1-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-4-フルオロ-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-[(1-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}シクロプロピル)メトキシ]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(3-オキソモルホリン-4-イル)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-{2-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2-ヒドロキシプロピル}イミダゾリジン-2,4-ジオン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(1R)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-4-フルオロ-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル]-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1,3-チアゾール-4-イル)プロピル]-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-1-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-1-[シス-3-ヒドロキシシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-1-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-オキソ-1-[シス-3-ヒドロキシシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[ヒドロキシ(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロプ-2-エン-1-イル]-3-オキソ-1-[シス-3-ヒドロキシシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-5-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-2-[(5-クロロ-3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)メチル]-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)プロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-[2-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-4-イルオキシ)プロパン-2-イル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-{2-ヒドロキシ-1-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]プロパン-2-イル}-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-6-{2-ヒドロキシ-1-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]プロパン-2-イル}-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-6-[1-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-1-ヒドロキシエチル]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-{1-ヒドロキシ-1-[1-(2-ヒドロキシアセチル)アゼチジン-3-イル]エチル}-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
3-{1-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-シアノピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-1-ヒドロキシエチル}-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(ピリミジン-2-イル)エチル]-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
4-{1-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-1-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-1-ヒドロキシエチル}-1λ6-チアン-1,1-ジオン、
4-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-1-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル](ヒドロキシ)メチル}-1λ6-チアン-1,1-ジオン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-{1-ヒドロキシ-1-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル]エチル}-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-5-(1-シクロブチル-1-ヒドロキシエチル)-7-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-5-(1-シクロブチル-1-ヒドロキシエチル)-7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-2-[(5-クロロ-1-オキソ-1λ5-ピリジン-2-イル)メチル]-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-2-[(5-クロロ-1-オキソ-1λ5-ピリジン-2-イル)メチル]-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
(3R)-2-[(5-クロロ-1-オキソ-1λ5-ピリジン-2-イル)メチル]-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシブタン-2-イル)-1-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシブタ-3-エン-2-イル)-1-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-5-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル)-7-フルオロ-1-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-3-オキソ-5-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(1R)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-4-フルオロ-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-1-{[(トランス-3-ヒドロキシシクロブチル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-{1-ヒドロキシ-1-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]エチル}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
(3R)-6-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-6-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-6-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-2-{[5-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-6-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-[シス-3-ヒドロキシシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-1-[(3R)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-1-(2-メトキシエトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
5-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-2-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-5-[シクロプロピル(ヒドロキシ)(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-7-フルオロ-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-[(3-フルオロオキセタン-3-イル)メトキシ]-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロポキシ]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[2-フルオロ-1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-2-[(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-3-({1-[ヒドロキシ(2H2)メチル]シクロプロピル}(2H2)メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-4-イル)プロピル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-4-イル)プロピル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
2-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2-ヒドロキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパンアミド、
2-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2-ヒドロキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパンアミド、
2-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2-ヒドロキシ-N-(1-メチルアゼチジン-3-イル)プロパンアミド、
tert-ブチル3-(4-{1-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-1-ヒドロキシエチル}-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート、
2-(4-{1-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-1-ヒドロキシエチル}ピペリジン-1-イル)酢酸、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-1-[(トランス-3-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-1-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-[シス-3-ヒドロキシシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-1-(3-ヒドロキシ-2-メチリデンプロポキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-[(3-フルオロオキセタン-3-イル)メトキシ]-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-[(3-フルオロオキセタン-3-イル)メトキシ]-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ブチル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-1-[トランス-3-(ヒドロキシメチル)シクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-1-{[トランス-3-ヒドロキシシクロブチル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド、
(3R)-2-[(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-[シス-3-ヒドロキシシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
(3R)-2-[(5-クロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-{1-ヒドロキシ-1-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル}-3-[シス-3-ヒドロキシシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロポキシ]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[(1R)-1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[(1S)-1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-{1-ヒドロキシ-1-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル]プロピル}-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-{1-ヒドロキシ-1-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル]プロピル}-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[(1R)-1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-オキソ-1-[シス-3-ヒドロキシシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[(1S)-1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-オキソ-1-[シス-3-ヒドロキシシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[(1R)-1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[(1S)-1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[(1R)-1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-{1-ヒドロキシ-1-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル]プロピル}-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-{1-ヒドロキシ-1-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル]プロピル}-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-{1-ヒドロキシ-1-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル]プロピル}-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロポキシ]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-({1-[ヒドロキシジジュウテロメチル]シクロプロピル}ジジュウテロメトキシ)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
5-クロロ-2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[(1R)-1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボン酸、
3-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[(1R)-1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}-6-メチルピリジン-2-カルボン酸、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)ジジュウテロメチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-{1-ヒドロキシ-1-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル]プロピル}-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-{1-ヒドロキシ-1-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル]プロピル}-3-オキソ-1-[シス-3-ヒドロキシシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-{1-ヒドロキシ-1-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル]プロピル}-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[2-ヒドロキシ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[2-ヒドロキシ-1-(ピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-{2-ヒドロキシ-1-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ブタン-2-イル}-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-6-[1-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシブタン-2-イル]-4-フルオロ-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[2-ヒドロキシ-1-(ピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル]-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[2-ヒドロキシ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル]-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[2-ヒドロキシ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[2-ヒドロキシ-1-(ピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-[(3-フルオロオキセタン-3-イル)メトキシ]-6-[2-ヒドロキシ-1-(ピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[シス-3-ヒドロキシシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[(2R)-2-ヒドロキシプロポキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[(2R)-2-ヒドロキシプロポキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-1-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]プロピル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-1-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロピル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-[4-フルオロ-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]-1-ヒドロキシプロピル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル]-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル]-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピル]-3-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[(1S)-1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-[(3-フルオロオキセタン-3-イル)メトキシ]-6-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピル]-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピル]-3-[シス-3-ヒドロキシシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-オキソ-1-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピル]-3-[(2R)-2-ヒドロキシプロポキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[(1R)-1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[(1R)-1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
2-[(5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(4-クロロフェニル)-4-フルオロ-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[シス-3-ヒドロキシシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[(2R)-2-ヒドロキシプロポキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-1-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-7-フルオロ-5-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-5-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-1-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
2-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-({1-[ヒドロキシジジュウテロメチル]シクロプロピル}ジジュウテロメトキシ)-5-(2-ヒドロキシブタン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリミジン-5-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
6-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-1-[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-5-[1-(4-フルオロオキサン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]メチル}ピリジン-3-カルボニトリル、及び
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[2-ヒドロキシ(1,1,2,2-テトラジュウテロ)エトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、から選択される化合物、またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。 - (3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[2-ヒドロキシ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル]-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
1-({[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-7-フルオロ-5-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル]オキシ}メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[シス-3-ヒドロキシシクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、及び
(3R)-3-(4-クロロフェニル)-2-[(5-クロロピリミジン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-6-[1-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-3-[(2R)-2-ヒドロキシプロポキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物を1つ以上の(例えば、1または2つの)他の治療剤(例えば、抗がん剤)とともに含む、薬学的組成物。
- 前記1つ以上の他の治療剤が、以下に定義される群(i)~(xlix):
(i)白金化合物;
(ii)タキサン化合物;
(iii)トポイソメラーゼI阻害剤;
(iv)トポイソメラーゼII阻害剤;
(v)ビンカアルカロイド;
(vi)ヌクレオシド誘導体;
(vii)代謝拮抗剤;
(viii)アルキル化剤;
(ix)アントラサイクリン及びアントラセンジオン;
(x)エポチロン;
(xi)DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤;
(xii)抗葉酸剤;
(xiii)細胞傷害性抗生物質;
(xiv)チューブリン結合剤;
(xv)シグナル伝達阻害剤;
(xvi)オーロラキナーゼ阻害剤;
(xvii)CDK阻害剤;
(xviii)PKA/B阻害剤及びPKB(akt)経路阻害剤;
(xix)Hsp90阻害剤;
(xx)モノクロ―ナル抗体(非抱合型、または放射性同位体、毒素もしくは他の薬剤への抱合型)及び抗体誘導体;
(xxi)エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)またはエストロゲン合成の阻害剤;
(xxii)アロマターゼ阻害剤;
(xxiii)抗アンドロゲン剤(すなわちアンドロゲン受容体アンタゴニスト);
(xxiv)ホルモン及びその類似体;
(xxv)ステロイド;
(xxvi)ステロイドチトクロムP450 17アルファ-ヒドロキシラーゼ-17,20-リアーゼ阻害剤(CYP17);
(xxvii)ゴナンドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト(GnRA);
(xxviii)グルココルチコイド;
(xxix)分化剤;
(xxx)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
(xxxi)クロマチン標的療法薬;
(xxxii)プロテアソーム阻害剤を含む、ユビキチン-プロテアソーム経路を標的とする薬物;
(xxxiii)光力学的薬物;
(xxxiv)海洋生物由来の抗がん剤;
(xxxv)放射免疫療法のための放射性標識薬物;
(xxxvi)テロメラーゼ阻害剤;
(xxxvii)マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤;
(xxxviii)組換えインターフェロン及びインターロイキン;
(xxxix)選択的免疫応答調節剤;
(xl)治療ワクチン;
(xli)サイトカイン活性化薬剤;
(xlii)三酸化ヒ素;
(xliii)Gタンパク質共役受容体(GPCR)の阻害剤;
(xliv)酵素;
(xlv)DNA修復阻害剤;
(xlvi)デス受容体のアゴニスト;
(xlvii)免疫療法薬;
(xlviii)細胞死(アポトーシス)アンタゴニストの調節因子及び
(xlix)予防剤(補助薬)
から選択される、請求項14に記載の薬学的組成物。 - 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 任意選択で1つ以上の他の化合物または療法と併用される、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物を含む、がんの予防または治療に使用するための薬学的組成物。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物を含み、
療法、
MDM2-p53によって媒介される病状もしくは病態の予防または治療、
本明細書に記載される病状もしくは病態の予防もしくは治療、
がんの予防もしくは治療、または
前記化合物が1つ以上の他の化合物もしくは療法と併用される、がんの予防もしくは治療、
に使用するための薬学的組成物であって、任意選択で1つ以上の他の治療剤(例えば、抗がん剤)及び薬学的に許容される担体をさらに含む、薬学的組成物。 - 前記1つ以上の他の化合物もしくは療法が放射線療法である、請求項19に記載のがんの予防または治療に使用するための化合物、組み合わせまたは薬学的組成物。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物を含む、がんの予防または治療に使用するための薬学的組成物であって、前記がんが:
上皮由来の腫瘍、血液悪性腫瘍もしくは前悪性血液障害もしくは境界悪性腫瘍の障害、間葉由来の腫瘍、中枢神経もしくは末梢神経の腫瘍、内分泌腫瘍、眼及び付属器腫瘍、生殖細胞もしくは栄養膜腫瘍、小児もしくは胎児性腫瘍、または患者を悪性腫瘍に罹りやすくする、先天性または別様の症候群;
膀胱及び尿路がん、乳がん、消化管のがん、肝臓がん、胆嚢及び胆管系のがん、膵外分泌部がん、腎臓がん、肺がん、頭頚部がん、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、膣がん、外陰部がん、陰茎がん、精巣がん、子宮頸がん、子宮筋がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、脳がん、副腎がん、前立腺がん、皮膚もしくは付属器のがん;
血液悪性腫瘍もしくは関連するリンパ球系の病態または血液悪性腫瘍もしくは関連する骨髄系の病態;
軟部組織、骨もしくは軟骨の肉腫、星状細胞腫、神経腫及び膠芽腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍もしくはシュワン細胞腫、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、甲状腺のカルチノイド腫瘍もしくは髄様がん、網膜芽細胞腫、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎及び絨毛がん、髄芽細胞腫、神経芽細胞種、ウィルムス腫瘍もしくは原始神経外胚葉腫瘍もしくは色素性乾皮症;
白血病;
急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、もしくは慢性骨髄性白血病(CML);
リンパ腫;
バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、もしくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫;
脳の腫瘍、皮膚のがん、肺のがん、消化管のがん、骨肉腫、脂肪肉腫、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、食道がん、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、脳がん、もしくは小児がん;
肝細胞がん、肺がん、肉腫、骨肉腫もしくはホジキン病;
神経膠腫もしくは神経芽細胞腫;
黒色腫;
中皮腫;
悪性胸膜中皮腫もしくは悪性腹膜中脾腫;
GIST、胃、結腸直腸または腸のがん;または
線維肉腫
であり、任意選択で1つ以上の他の治療剤(例えば、抗がん剤)及び薬学的に許容される担体をさらに含む、薬学的組成物。 - 請求項1~11及び13のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または請求項12に記載の化合物、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、N-オキシド、または溶媒和物の調製のためのプロセスであって、
(a)下記式の化合物を、式R6M(式中、Mは金属である)の有機金属試薬、例えば、式R6MgBrのグリニャール試薬と反応させること、
(b)式(I)の化合物または請求項12に記載の化合物あるいはその保護された誘導体を、さらなる式(I)の化合物または請求項12に記載の化合物あるいはその保護された誘導体へと相互変換すること、及び/あるいは
(c)式(I)の化合物または請求項12に記載の化合物の保護された誘導体を脱保護すること、及び/あるいは
(d)式(I)の化合物または請求項12に記載の化合物を提供し、前記化合物の薬学的に許容される塩を形成すること、を含む、プロセス。
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