ES2934227T3 - Inhibidores de isoindolinona de la interacción mdm2-p53 con actividad anticancerígena - Google Patents

Inhibidores de isoindolinona de la interacción mdm2-p53 con actividad anticancerígena Download PDF

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Ildiko Maria Buck
Benjamin David Cons
Christopher Norbert Johnson
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Denis Jeffrey David St
Emiliano Tamanini
Bernard Thomas Golding
Ian Robert Hardcastle
Celine Florence Cano
Duncan Charles Miller
Martin Edward Mäntylä Noble
James Daniel Osborne
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Arwel Lewis
Kim Louise Hirst
Benjamin Paul Whittaker
David Wyn Watson
Dale Robert Mitchell
Roger John Griffin
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Abstract

La invención proporciona un compuesto de fórmula (I): (I) o tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los diversos sustituyentes son como se definen en las reivindicaciones. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (I), procesos para fabricar los compuestos y los usos médicos de los compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DES
Inhibidores de isoindolinona de la interacción MDM2-p5
Campo de la invención
La invención se refiere a nuevos derivados de ¡soind
dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en el
Antecedentes de la invención
El gen de la proteína 53 relacionada con la transfor
proteína supresora de tumores p53 reacciona al estré
oncogénlca, a través de una sene de modificaciones
metilación, y actúa como un nodo de señalización en
adicionales en otros procesos fisiológicos, Incluida la
fertilidad y el envejecimiento y desarrollo de las células
de cinasas que incluyen ATM, CHK1 y 2, y A transcripcionalmente activa de la proteína, lo que prod
activación de p53 Incluyen apoptosis, supervivencia, d
Invasión y autorregulación. La combinación específic
genéticos de la célula, da lugar al efecto celular ob
senescencia. Para las células tumorales, la vía apoptót
supresoras de tumores y los controles del punto d
oncogénico.
En condiciones de estrés tales como hipoxia y daño en
p53. Se sabe que la p53 Inicia la transcripción de varios
el ¡nielo de la reparación del ADN y la muerte celular
supresor de tumores de la p53 que se evidenció a travé
La actividad de la p53 está negativa y estrictamente re
cuya transcripción está directamente regulada por la p
se une a la proteína MDM2. Una vez inactlvada, las fu
convierte en un objetivo para la ubiquitinilación.
En las células normales, el equilibrio entre la p53 activa
de retroallmentaclón negativa de autorregulación. Es de
su vez conduce a la represión de la p53.
Se descubrió que la inactivación de p53 por mutación e
esporádicos comunes en adultos. Además, en alrede
sobreexpresión de la MDM2 dan como resultado la p
maligna y el crecimiento tumoral descontrolado.
La inactivación de la p53 por una variedad de mec
progresión del cáncer. Estos incluyen la inactivación p
una proporción significativa de casos, la amplificación
como resultado una sobreexpresión o una mayor activ
gen de MDM2 que da lugar a la sobreexpresión de la p
esporádicos comunes. En general, alrededor del 10
incidencia más alta encontrada en carcinoma hepato
(28 %) y enfermedad de Hodgkin (67 %) (Danovi y otr
Rev Cáncer 2006, 6, 909-923, Gembarska y otros,
transcripclonal de MDM2 por la p53 activada da como
que forma un bucle de retroallmentaclón negativa. La
MDMX se demuestra mediante modelos de ratones con
MDM2-/- son embrionariamente letales en el momento
génica doble para Mdm2 y Trp53. La MDM2 inhibe la
dominio de transactivación de la p53, y promueve la de
E3-ublqultlna ligasa. Además, la MDM2 es una diana
unidas en un bucle de retroallmentaclón de autorreg
transitoria.
La inducción de la proteína p14ARF, el producto del ma
es un mecanismo de regulación negativa de la intera IPCIÓN
on actividad anticancerígena
-1-ona, a composiciones farmacéuticas que comprenden atamiento de enfermedades, por ejemplo, cáncer.
ión (TP53) codifica una proteína de 53 KDa, la p53. La elular, como la hipoxia, el daño del ADN y la activación ostraduccionales que Incluyen fosforilación, acetilación y s diversas vías que se activan. La p53 tiene funciones utofagia, la adhesión celular, el metabolismo celular, la adre. La fosforilación de p53, que resulta de la activación -PK, da como resultado una forma estabilizada y una variedad de productos génlcos. Las respuestas a la nción del ciclo celular, reparación del ADN, anglogénesis, e su activación, en consonancia con los antecedentes vado, es decir, apoptosis, detención del ciclo celular o puede verse favorecida debido a la pérdida de proteínas control del ciclo celular asociados, junto con el estrés
ADN, se sabe que aumenta el nivel celular de la proteína nes que gobiernan la progresión a través del ciclo celular, gramada. Esto proporciona un mecanismo para el papel e estudios genéticos.
lada por una interacción de unión con la proteína MDM2, La p53 se inactiva cuando su dominio de transactivación iones de la p53 se reprimen y el complejo p53-MDM2 se
la p53 unida a la MDM2 inactiva se mantiene en un bucle que la p53 puede activar la expresión de MDM2, lo que a
omún en aproximadamente la mitad de todos los cánceres r del 10 % de los tumores, la amplificación génica y la ida de la p53 funcional, lo que permite la transformación
smos es un evento causal frecuente en el desarrollo y mutación, el dlrecclonamiento de virus oncogénicos y, en una tasa elevada de transcripción del gen MDM2 que da ón de la proteína MDM2. Se observó la amplificación del eína MDM2 en muestras tumorales extraídas de cánceres de los tumores tenían amplificación de MDM2, con la ular (44 %), pulmón (15 %), sarcomas y osteosarcomas Mol. Cell. Biol. 2004, 24, 5835-5843, Toledo y otros, Nat Med 2012, 18, 1239-1247). Normalmente, la activación sultado un aumento de los niveles de proteína MDM2, lo turaleza esencial de la regulación de la p53 por MDM2 y nes ¡nactlvados. Los ratones con inactivación génica para la implantación. Se rescata la letalidad en la inactivación tividad de la p53 directamente, uniéndose y ocluyendo el ucción proteosomal del complejo, a través de su actividad nscripclonal de p53, por lo que las dos proteínas están ción, lo que garantiza que la activación de la p53 sea
de lectura alternativo (ARF) del locus p16INK4a, también ión p53-MDM2. La p14ARF interactúa directamente con MDM2 y conduce a una regulación positiva de la respue
una mutación homoclgota en el gen CDKN2A (INK4A)
pérdida de la función de la p53 y del control del ciclo celu
Aunque la MDMX muestra una fuerte homología de s
proteína no puede sustituir la pérdida de la otra; los r
Inactivación de MDM2 es letal durante la embrlogénesls
la Inactivación de la p53, lo que demuestra la dependenc
e Inhibe la transcripción dependiente de p53, pero a difer
por lo tanto, no forma el mismo bucle de autorregulació
E3 ni una señal de localización nuclear; sin embargo, s
heterodímeros con MDM2 y contribuyendo a la estabiliza
El fundamento terapéutico para la Inhibición de MDM2-proteína liberará a p53 del control represivo de MDM2 y
los tumores, se prevé que la selectividad resulte de la de
de activación oncogénlca que fueron previamente blo sobreexpresados. En las células normales, se anticipa la
vías no apoptóticas y, en todo caso, una respuesta pr
mecanismo de acción no genotóxlco de los Inhibidore
cáncer, en particular en la población pediátrica.
Alrededor del 50 % de los cánceres albergan células en
que da como resultado una pérdida de la función sup
versiones de la proteína p53 que adquieren nuevas funci
Los cánceres en los que hay un alto nivel de amplific
tejidos blandos (20 %), osteosarcoma (16 %), cáncer de
Incluidas las neoplasias malignas de células B.
WO 2009/156735 (Golding y otros) y Hardcastle y otros
serie de derivados de ¡solndolln-1-ona para la Inhibición d
La presente Invención describe una nueva serie de co
p53 y que tienen actividad anticancerígena.
Sumario de la Invención
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto d transcrlpclonal de la p53. La pérdida de la p14ARF por ucirá a niveles elevados de MDM2 y, por lo tanto, a la
ncia de aminoácidos y estructural con la MDM2, una es nulos MDMX mueren en el útero, mientras que la prana, sin embargo, ambas pueden ser rescatadas por e la p53 de la letalidad. La MDMX también se une a p53 ia de MDM2, la p53 no la activa transcripclonalmente y, emás, la MDMX no tiene actividad de ublqultlna ligasa e que contribuye a la degradación de la p53 formando de MDM2.
es que un potente Inhibidor de la Interacción proteínavará la muerte celular mediada por p53 en el tumor. En ión de p53 de daños en el ADN preexistentes o señales adas por la acción de MDM2 a niveles normales o ivación de p53 para dar como resultado la activación de tora de inhibición del crecimiento. Además, debido al e MDM2-p53, son adecuados para el tratamiento del
que TP53, el gen que codifica la p53, está mutado, lo ra de tumores de la proteína y, a veces, Incluso en oncogénicas.
de MDM2 Incluyen llposarcoma (88 %), sarcoma de fago (13 %) y ciertas neoplasias malignas pediátricas,
ed. Chem. 2011, 54 (5), 1233-1243) proporcionan una Interacción MSM2-p53.
stos que Inhiben selectivamente la Interacción MDM2-
mula (I):
Figure imgf000004_0001
o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente
Het es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, o
R1 está unido a un átomo de carbono y se selecci
alquilo C-m , haloalquilo C-m , hidroxialquilo C-m , alqu
(CRxR V C 02H, -(CRxR V C 02 alquilo CM , -(CRxRy
heterocíclico con 3 a 6 miembros del anillo y -S (0 )d-N
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cm , alqueni
alquilo CH y -(CRxRy)u-CONRxRy;
s se selecciona de 0 y 1;
R3 *es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
t se selecciona de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
ptable del mismo, en donde:
-óx¡do de los mismos
Independientemente de hldroxl, halógeno, nitro, nltrilo, o C2-e, alcoxi C-m , haloalcoxi C-m , alquinilo Cm , -O0i-ON(alquilo CM )2, -P(=0)(RX)2, -S (0 )d-Rx, -S (0 )d-grupo 2;
2-6, hidroxialquilo Ch , -(CRxRy)u-C 02H, -(CRxRy)u-C 02 en donde cuando R3 es -(A)r (CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heteroc
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,
oxidadas de los mismos;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OR
alquilo Cm , -S(0)d-N(H)e(alquilo CM )2-e, -NRxRy, -N
R4 y R5 se seleccionan Independientemente de h
haloalcoxi C m ;
R6 y R7 se seleccionan independientemente de hid
C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, -COO alquilo C1-6,
Ci-6-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p -NRxCO
miembros en el anillo, -CH2-grupo heterocíclico con
a 7 miembros en el anillo, -CH2-NH-grupo heterocí
grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anill
anillo, cicloalquilo C3-8, -CH2- cicloalquilo C3-8, -CH
grupos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclicos p
Rz, y en donde en cada caso el grupo heterocíclico
que se seleccionan de N, O, S y formas oxidadas de
o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbon
heteroclclllo o cicloalquilo C3-6 con 3 a 6 miembros e
más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos que se
dichos grupos cicloalquilo C3-6 y heterociclilo pueden
R8 y R9 se seleccionan independientemente de hi
(CH2)k-0 alquilo C1-6, -(CH2)k-0-(hidroxialquilo C1-6),
alquilo Ci-6-N(H)e(alquilo C m )2-s , -(CH2)j-cicloalquilo
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidr
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1
alquilo C1-6, -N(H)e(alquilo C m )2-s , -alquilo Ci-6
cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8;
o los grupos Rx y Ry, junto con el átomo de carbono
un cicloalquilo C3-6 o un grupo heteroclclllo satura
opclonalmente a un grupo aromático heteroclclllo de
o cuando en un átomo de carbono los grupos Rx y R
Rz se selecciona independientemente de halógen
alquinilo C2-6, = 0 , hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi
C1-6, -C (=0) alquilo C 1-6-OH, -C (=0) alquilo Ci-6-N(
alquilo C1-6, -(CH2)rC02H, -N(H)e(alquilo Cm )2-s, -al
miembros en el anillo, grupo heteroclclllo con 3 a 6
heterociclilo con 3 a 6 miembros del anillo sustitui
miembros del anillo sustituidos por -C(=0)N(H)e(alq
en el anillo, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8, en
a, j, d, e, n, ry p se seleccionan independientemente
k y m se seleccionan independientemente entre 1 y
u se selecciona de 0, 1, 2 y 3; y
v se selecciona de 0 y 1.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto enos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0
con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo ) heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y formas
H2)v-CC)2l-l, -(CH2)v -C 02 alquilo C14, -S(0)d-Rx, -C (=0)-Rx, -NRxCORy, y -C (=0)NRxRy;
eno, nltrílo, alquilo C m , haloalquilo C m , alcoxi C m y
o, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo 2)j-0 alquilo C1-6, -(CH2)j-0-(hidroxialquilo C1-6),- alquilo RxRy)p-0-C H 2 -CONRxRy, grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-0-grupo heterocíclico con 3 con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-N(alquilo Cm )-(=0)NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8, en donde dichos estar opclonalmente sustituidos con uno o más grupos prende uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos ismos;
que están unidos, pueden unirse para formar un grupo nillo, en donde el grupo heterocíclico comprende uno o cionan de N, O, S y sus formas oxidadas, y en donde r opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rz; eno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -oxialcoxi C1-6, -(CH2)k-C 02 alquilo C1-6, -(CH2)k-C 02H, --(CH2)j-cicloalquenilo C3-8;
o, halógeno, nitro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, coxi C1-6, -(CH2)k-0 alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, -COO )e(alquilo C m )2-s, -(CH2)k-C(=0)N(H)e(alquilo C m )2-s,
trógeno al que están unidos, pueden unirse para formar n 3 a 6 miembros en el anillo que pueden fusionarse miembros en el anillo;
den unirse para formar un grupo =CH2;
ro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C2-6, -(CH2)k-0 alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, -C (=0) alquilo lquilo Cm )2-s, -C(=0)N(H)e(alquilo Cm )2-s, -(CH2)r C 02 Ci-6-N(H)e(alquilo Cm )2-s, grupo heterociclilo con 3 a 6 bros en el anillo sustituido por -C (=0) alquilo Cm , grupo por -C (= 0 )0 alquilo Cm , grupo heterociclilo con 3 a 6 h ^ , - grupo heterociclilo C (=0) con 3 a 6 miembros e si R7 es piridina, entonces Rz es distinto de -NH2;
e 0, 1 y 2;
órmula (I):
Figure imgf000005_0001
o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticament
Het es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo,
R1 está unido a un átomo de carbono y se selecci
alquilo C m , haloalquilo C m , hidroxialquilo C m , alque (I)
ptable del mismo, en donde:
N-óx¡do de los mismos
Independientemente de hidroxi, halógeno, nitro, nitrilo, C2-6, alcoxi C m , haloalcoxi C m , alquinilo C m , -(CRxRy)v- CO 2 H, -(CRxR 'V C 02 alquilo Cm , -(CRxRy)v-C
heterocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo y -S (0 )
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cm , alque
alquilo CH y -(CRxRy)u-CONRxRy;
s se selecciona de 0 y 1;
R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
t se selecciona de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)r (CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo cicloalquilo C 3-6 o un grupo heteroc
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,
oxidadas de los mismos;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OR
alquilo Cm , -S (0 )d-N(H)e(alquilo CM )2-e, -NRxRy, -N
R 4 y R 5 se seleccionan Independientemente de h
haloalcoxl C-m ;
R6 y R7 se seleccionan independientemente de hid
C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C 1 - 6 , -COO alquilo C 1 - 6 , -Ci-6-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCOR
miembros en el anillo, -CH2-grupo heterocíclico con
a 7 miembros en el anillo, -CH2-NH-grupo heterocí
grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anill
anillo, cicloalquilo C 3 - 8 , -CH2- cicloalquilo C 3 - 8 , -CH
grupos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclicos p
Rz, y en donde en cada caso el grupo heterocíclico
que se seleccionan de N, O, S y formas oxidadas de
o los grupos R 6 y R7, junto con el átomo de carbon
heteroclclllo o cicloalquilo C 3-6 con 3 a 6 miembros e
más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos que se
dichos grupos cicloalquilo C 3-6 y heterociclilo pueden
R8 y R9 se seleccionan independientemente de hi
(CH2)k-0 alquilo C 1 - 6 , -(CH2)k-0-(hidroxialquilo C 1 - 6 ),
alquilo Ci-6-N(H)e (alquilo C-m )2-s, -(CH2)r cicloalquilo
Rx y Ry se seleccionan Independientemente de hid
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C 1
alquilo C 1 - 6 , -N(H)e(alquilo Ci^)2-e, -alquilo Ci-6-cicloalquilo C 3-8 y cicloalquenilo C 3 - 8 ;
o los grupos Rx y Ry, junto con el átomo de carbono
un cicloalquilo C 3-6 o un grupo heteroclclllo satura
opcíonalmente a un grupo aromático heteroclclllo de
o cuando en un átomo de carbono los grupos Rx y R
Rz se selecciona independientemente de halógen
alquinilo C2-6, = 0 , hidroxi, hidroxialquilo C 1 - 6 , alcoxi
C 1 - 6 , -C (=0) alquilo C 1 - 6 -OH, -C (=0) alquilo Ci-6-N(
alquilo C 1 - 6 , -(CH2)rC 02H, -N(H)e(alquilo C i^)2-e, -al
miembros en el anillo, grupo heteroclclllo con 3 a 6
heterociclilo con 3 a 6 miembros del anillo sustitui
miembros del anillo sustituidos por -C(=0)N(H)e(alqu
el anillo, cicloalquilo C 3-8 y cicloalquenilo C 3 - 8 , en don
a, j, d, e, n, ry p se seleccionan independientemente
k y m se seleccionan independientemente entre 1 y
u se selecciona de 0, 1, 2 y 3; y
v se selecciona de 0 y 1.
En aspectos adicionales de la Invención, se proporcion
tratamiento de una enfermedad o afección como se
profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o afe
comprenden administrar a un paciente un compuesto d
un compuesto de fórmula (I) y procesos para la síntesis
Definiciones
A menos que el contexto lo Indique de cualquiera otra
de este documento (incluidos los usos, métodos y otro
demás subfórmulas, subgrupos, realizaciones y ejemplo lquilo Cm )2, -P(=0)(Rx)2, -S (0 )d-Rx, -S (0 )d-gaipo 8)2;
2-6, hidroxialquilo Ch , -(CRxRy)u-C 02H, -(CRxRy)u-C 02
enos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0
o con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo ) heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y formas
H2)v-C02H, -(CH2)v-C02 alquilo C14, -S (0 )d-Rx, -C (=0)-Rx, - NRxCORy, y -C (=0)NRxRy;
eno, nltrílo, alquilo C 1 - 4 , haloalquilo C 1 - 4 , alcoxi C 1-4 y
o, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , alquenilo C2-6, alquinilo 2)j-0 alquilo C 1 - 6 , -(CH2)j-0-(hidroxialquilo C 1 - 6 ), - alquilo RxRy)p-0-C H é-CONRxRy, grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-0-grupo heterocíclico con 3 con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-N(alquilo C 1 - 6 )-(=0)NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el cicloalquilo C 3-8 y cicloalquenilo C 3 - 8 , en donde dichos estar opcíonalmente sustituidos con uno o más grupos prende uno o más (por ejemplo, 1, 2, o 3) heteroátomos ismos;
que están unidos, pueden unirse para formar un grupo anillo, en donde el grupo heterocíclico comprende uno o cionan de N, O, S y sus formas oxidadas, y en donde r opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rz; eno, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , hidroxialquilo C 1 - 6 , -oxialcoxi C 1 - 6 , -(CH2)k-C 02 alquilo C 1 - 6 , -(CH2)k-C 02H, -y -(CH2)r cicloalquenilo C 3 - 8 ;
no, halógeno, nitro, nltrílo, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , coxi C 1 - 6 , -(CH2)k-0 alquilo C 1 - 6 , hidroxialcoxi C 1 - 6 , -COO e (alquilo C-m )2-s, -(CH2)k-C(=0)N(H)e(alquilo Ci^)2-e,
itrógeno al que están unidos, pueden unirse para formar n 3 a 6 miembros en el anillo que pueden fusionarse miembros en el anillo;
den unirse para formar un grupo =CH2;
tro, nitrilo, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , alquenilo C2-6, -(CH2)k-0 alquilo C 1 - 6 , hidroxialcoxi C 1 - 6 , -C (=0) alquilo alquilo Ci^)2-e, -C(=0)N(H)e(alquilo Ci^)2-e, -(CH2)r C 02 Ci-6-N(H)e(alquilo C-m )2-s, grupo heterociclilo con 3 a 6 bros en el anillo sustituido por -C(=0)alqullo C 1 - 4 , grupo por -C (= 0 )0 alquilo C-m , grupo heterociclilo con 3 a 6 h ^ , -grupo heterociclilo C (=0) con 3 a 6 miembros en i R7 es piridina, entonces Rz es distinto de -NH2;
e 0, 1 y 2;
compuesto de fórmula (I) para usar en la profilaxis o el ribe en la presente descripción, los métodos para la como se describen en la presente descripción que mula (I), composiciones farmacéuticas que comprenden n compuesto de fórmula (I).
ra, las referencias a la fórmula (I) en todas las secciones ectos de la invención) incluyen referencias a todas las como se definen en la presente descripción.
La "potencia" es una medida de la actividad del fárm
producir un efecto de determinada intensidad. Un fár
concentraciones. La potencia es proporcional a la afinida
unirse a un receptor. La eficacia es la relación entre
respuesta a nivel molecular, celular, tlsular o sistémico.
El término "antagonista" se refiere a un tipo de ligando r
biológicas mediadas por agonistas. Los antagonistas ti
afines, y la unión interrumpirá la interacción e inhibirá
sustratos endógenos, un agonista o un agonista inverso
indirectamente y puede estar mediado por cualquier me
antagonismo de llgandos puede manifestarse en diferent
antagonistas median sus efectos al unirse al sitio acti
¡nteractuar en sitios de unión únicos que normalmente
receptor. La actividad antagonista puede ser reversible
receptor, que, a su vez, depende de la naturaleza de la u
Como se usa en la presente, el término "mediado", c
describe en la presente descripción (y se aplica, por eje
condiciones, terapias, tratamientos o intervenciones) tien
los diversos procesos, enfermedades, estados, condici
término sean aquellos en los que la proteína desempe
aplique a una enfermedad, estado o condición, el papel
indirecto y puede ser necesario y/o suficiente para la
condición (o su etiología o progresión). Por lo tanto, la f
de la función, por ejemplo, sobreexpresión o subexpresi
enfermedad, estado o condición: más bien, se contempl
Incluyen aquellas que tienen etiologías multlfactoriales y
está solo parcialmente involucrada. En los casos en que
el papel desempeñado por la proteína puede ser direct
funcionamiento del tratamiento, profilaxis o resultado d
enfermedad mediada por una proteína Incluye el desarr
particular o tratamiento.
El término "tratamiento", tal como se utiliza en la present
es decir, un estado, un trastorno o una enfermedad, se r
un ser humano o un animal (por ejemplo, en aplicacione
deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la co
detención en la tasa de progreso, mejora de la condició
provocado por la condición que se trata y cura de la con
de uno o varios síntomas de un trastorno o la erradicació
El término "profilaxis" (es decir, el uso de un compues
descripción en el contexto del tratamiento de una condic
generalmente a la profilaxis o prevención, ya sea para
veterinarias), en las que se logra algún efecto preventivo
una enfermedad o la protección contra una enfermedad.
síntomas de un trastorno por un período de tiempo Inde
síntomas de la enfermedad, o hacer que la enfermedad s
Las referencias a la profilaxis o tratamiento de un esta
dentro de su alcance aliviar o reducir la incidencia, por ej
Las combinaciones de la Invención pueden producir u
terapéutico de los compuestos/agentes Individuales cuan
El término "eficaz" Incluye efectos ventajosos tales co
toxicidad reducida, mayor tiempo antes de la progre
sensibilización o resensibilización de un agente a otro,
eficaz puede permitir que se administren a un paciente
disminuye la toxicidad de la quimioterapia, mientras se
efecto "sinérgico" en el presente contexto se refiere a
mayor que la suma de los efectos terapéuticos de
individualmente. Un efecto "aditivo" en el presente co
combinación que es mayor que el efecto terapéutico d
presentan individualmente. El término "tasa de respuesta expresada en términos de la cantidad requerida para o muy potente provoca una respuesta mayor a bajas la eficacia. La afinidad es la capacidad del fármaco para ocupación del receptor y la capacidad de iniciar una
ptor o fármaco que bloquea o amortigua las respuestas n afinidad pero no eficacia agonista por sus receptores función de cualquier ligando (por ejemplo, llgandos o n los receptores. El antagonismo puede surgir directa o nismo y a cualquier nivel fisiológico. Como resultado, el circunstancias en diferentes formas funclonalmente. Los o a los sitios alostéricos de los receptores, o pueden participan en la regulación biológica de la actividad del reversible según la longevidad del complejo antagonistan del receptor al antagonista.
o se usa, por ejemplo, junto con MDM2/p53 como se , a varios procesos fisiológicos, enfermedades, estados, intención de operar de manera limitativa de manera que s, tratamientos e intervenciones a los que se aplica el un papel biológico. En los casos en que el término se lógico desempeñado por la proteína puede ser directo o ifestación de los síntomas de la enfermedad, estado o ión de la proteína (y en particular los niveles aberrantes no tiene que ser necesariamente la causa próxima de la que las enfermedades, estados o condiciones mediadas ogresiones complejas en las que la proteína en cuestión érmino se aplique a tratamiento, profilaxis o intervención, o indirecto y puede ser necesario y/o suficiente para el la intervención. Por lo tanto, un estado o condición de de resistencia a cualquier fármaco contra el cáncer en
escripción en el contexto del tratamiento de una afección, ere generalmente al tratamiento y la terapia, ya sea para terinarias), en los que se busca algún efecto terapéutico ción, e Incluye una reducción en la tasa de progreso, una disminución o alivio de al menos un síntoma asociado o ión. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución ompleta de un trastorno.
como medida profiláctica) como se usa en la presente , es decir, un estado, trastorno o enfermedad, se refiere ser humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones eseado, por ejemplo, en la prevención de la aparición de profilaxis incluye el bloqueo completo y total de todos los do, la mera ralentización de la aparición de uno o varios menos probable que ocurra.
de enfermedad o condición tal como el cáncer Incluyen plo, del cáncer.
fecto terapéuticamente eficaz en relación con el efecto se administran por separado.
aditivldad, sinergismo, efectos secundarios reducidos, n de la enfermedad, mayor tiempo de supervivencia, asa de respuesta mejorada. Ventajosamente, un efecto sis más bajas de cada uno de los componentes, lo que oduce y/o se mantiene el mismo efecto terapéutico. Un efecto terapéutico producido por la combinación que es s agentes de la combinación cuando se presentan xto se refiere a un efecto terapéutico producido por la ualquiera de los agentes de la combinación cuando se al como se usa en la presente descripción, se refiere, en el caso de un tumor sólido, al grado de reducción del
semanas. De esta manera, por ejemplo, una tasa de r
tumor del 50 %. Las referencias en la presente descripció
del 50 % o mayores. Una "respuesta parcial" se define
menos del 50 %.
Como se usa en la presente descripción, el término "co
pretende definir el material en el que se asocian los dos
en este contexto deben interpretarse en consecuencia.
La asociación de dos o más compuestos/agentes en un compuestos/agentes combinados físicamente asociados
• composiciones (por ejemplo, formulaciones unitar
mezclados (por ejemplo, dentro de la misma dosis uni
• composiciones que comprenden material en el q químlca/fislcoquímlcamente (por ejemplo, mediante
vehículo común);
• composiciones que comprenden material en el que l químlca/fislcoquímlcamente (por ejemplo, dispuesto
ejemplo, micro o nanopartículas) o gotitas de emulsió
• kits farmacéuticos, envases farmacéuticos o e compuestos/agentes están coempaquetados o copre
unitarias);
Los ejemplos de compuestos/agentes combinados no as
• material (por ejemplo, una formulación no unitar compuestos/agentes junto con instrucciones para la
formar una asociación física de los dos o más compu
• material (por ejemplo, una formulación no unitar compuestos/agentes junto con instrucciones pa compuestos/agentes;
• material que comprende al menos uno de los dos
administración a una población de pacientes en la q compuestos/agentes;
• material que comprende al menos uno de los dos o
que está específicamente adaptada para su uso en c
Como se usa en la presente descripción, el término
comprenden el uso de una combinación de dos o más c
tanto, las referencias a "terapia de combinación",
combinación" en esta solicitud pueden referirse a comp
régimen de tratamiento general. Como tal, la posología
diferir: cada uno puede administrarse al mismo tiempo compuestos/agentes de la combinación pueden admini simultáneamente, en la misma formulación farmacé
farmacéuticas (es decir, por separado). Simultáneame
mientras que simultáneamente en diferentes formulaci
posologías de cada uno de los dos o más compuesto
diferir con respecto a la vía de administración.
Como se usa en la presente descripción, el término "kit f
de una composición farmacéutica junto con medios de d
de administración (por ejemplo, inhalador o jeringa), todo
común. En los kits farmacéuticos que comprenden u compuestos/agentes Individuales pueden ser formulacio
estar contenida(s) dentro de un blíster. El kit farmacéuti
de uso.
Como se usa en la presente descripción, el término "pa
unitarias de una composición farmacéutica, contenido
paquetes farmacéuticos que comprenden una co compuestos/agentes Individuales pueden ser formulacio año del tumor en un momento dado, por ejemplo, 12 uesta del 50 % significa una reducción del tamaño del una "respuesta clínica" se refieren a tasas de respuesta la presente descripción como una tasa de respuesta de
inación", aplicado a dos o más compuestos y/o agentes, más agentes. Los términos "combinado" y "combinación"
ombinación puede ser física o no física. Los ejemplos de luyen:
) que comprenden dos o más compuestos/agentes ia);
los dos o más compuestos/agentes están enlazados culación, aglomeración molecular o unión a un resto de dos o más compuestos/agentes están coempaquetados sobre o dentro de vesículas lipídicas, partículas (por ses para pacientes en los que los dos o más ntados (por ejemplo, como parte de un arreglo de dosis
ados físicamente incluyen:
que comprende al menos uno de los dos o más ciación extemporánea de al menos un compuesto para os/agentes;
que comprende al menos uno de los dos o más la terapia de combinación con los dos o más ás compuestos/agentes junto con instrucciones para la se administraron (o se administran) los otros dos o más s compuestos/agentes en una cantidad o en una forma binación con los otros dos o más compuestos/agentes. erapia de combinación" pretende definir terapias que puestos/agentes (como se definió anteriormente). Por lo mbinaciones" y el uso de compuestos/agentes "en stos/agentes que se administran como parte del mismo cada uno de los dos o más compuestos/agentes puede n momentos diferentes. Por tanto, se apreciará que los rse secuencialmente (por ejemplo, antes o después) o a (es decir, juntos) o en diferentes formulaciones en la misma formulación es una formulación unitaria es farmacéuticas es una formulación no unitaria. Las gentes en una terapia de combinación también pueden
acéutico" define un arreglo de una o más dosis unitarias icación (por ejemplo, dispositivo de medición) y/o medios ontenidos opcionalmente dentro de un empaque exterior combinación de dos o más compuestos/agentes, los unitarias o no unitarias. La(s) dosis unltaria(s) puede(n) puede comprender opcionalmente además instrucciones
ete farmacéutico" define un arreglo de una o más dosis lonalmente dentro de un empaque exterior común. En inación de dos o más compuestos/agentes, los unitarias o no unitarias. La(s) dosis unltaria(s) puede(n) estar contenida(s) dentro de un blíster. El paquete
instrucciones de uso.
El término "opcionalmente sustituido" como se usa en l
estar sustituido o estar sustituido por un sustituyente com
El prefijo "Cx-y" (donde x e y son números enteros) com
átomos de carbono en un grupo dado. De esta manera,
un grupo cicloalquilo C3-e contiene de 3 a 6 átomos de
carbono, y así sucesivamente.
El término 'halo' o 'halógeno' como se usa en la prese
particular flúor o cloro.
Todos y cada uno de los hidrógenos del compuesto (co
como hidrógeno) incluyen todos los isótopos de hidrógen
El término 'oxo' tal como se usa en la presente descripció
El término 'alquilo Cm ' como se usa en la presente desc
grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que co
ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-pro
similares.
El término 'alquenilo C2V o 'alquenilo C2V como se usa
grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramific
respectivamente., y que contiene un doble enlace carbo
alquenilo C 3^ t o alquenilo C3-6, como etenilo (vinilo), 1-pr
dienilo, pentenilo, y hexenilo.
El término 'alquinilo C2V o 'alquinilo C2^ ' como se usa
grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramif
respectivamente, y que contiene un triple enlace carbon
alquinilo C 3^ o alquinilo C3-6 tales como grupos etinilo y 2
El término 'alcoxi Ch ' como se usa en la presente descr
grupo -O-alquilo Ch en donde alquilo Ch es como se
grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares.
El término 'cicloalquilo C3^ ' como se usa en la pre
monocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono. Los
ciclopentilo o ciclohexilo y similares.
El término 'cicloalquenilo C3^ ' como se usa en la pr
monocíclico parcialmente saturado de 3 a 6 átomos de
doble(s) carbono-carbono. Los ejemplos de tales grupos
El término 'hidroxialquilo Cm ' como se usa en la present
a un grupo alquilo Ch como se define en la presente de
átomos de hidrógeno se reemplazan con un grupo hi monohidroxialquilo Cm y también polihidroxialquilo Cm
reemplazados por un grupo hidroxilo, por lo que el hi
hidroxilo. Los ejemplos de dichos grupos incluyen hidroxi
El término 'haloalquilo Ch ' como se usa en la presente
un grupo alquilo Ch como se define en la presente des
átomos de hidrógeno se reemplaza con un halóg
monohaloalquilo Ch y también polihaloalquilo C14. P
reemplazados por un halógeno, por lo que el haloalqui
ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetilo, fluorometilo
El término 'haloalcoxi Cm ' como se usa en la presente d
un grupo -O-alquilo Ch como se define en la presente
3) átomos de hidrógeno es reemplazado por un haló
monohaloalcoxi C-m y también polihaloalcoxi C-m . Pu macéutico puede comprender además opcionalmente
resente descripción se refiere a un grupo que puede no e define en la presente descripción.
e usa en la presente descripción se refiere al número de grupo alquilo C 1-6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono, bono, un grupo alcoxi C « contiene de 1 a 4 átomos de
descripción se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, en
en un grupo alquilo o cuando se hace referencia a ellos en particular 1H y 2H (deuterio).
e refiere al grupo =0.
ción, como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un ene de 1 a 4 átomos de carbono respectivamente. Los , isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo y
la presente descripción, como un grupo o parte de un o que contiene de 2 a 4, o de 2 a 6 átomos de carbono, carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen grupos enilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, butenilo, buta-1,4-
la presente descripción, como un grupo o parte de un do que tiene d e 2 a 4 o d e 2 a 6 átomos de carbono, arbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen grupos opinilo (propargilo).
ión, como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un efine en la presente descripción. Los ejemplos de tales
te descripción se refiere a un anillo de hidrocarburo emplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
nte descripción se refiere a un anillo de hidrocarburo bono que tiene uno o más (normalmente uno) enlace(s) luyen ciclopentenilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo. escripción, como un grupo o parte de un grupo, se refiere ipción en donde uno o más de uno (por ejemplo, 1, 2 o 3) xilo. Por lo tanto, el término 'hidroxialquilo Cm ' incluye uede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno xialquilo C1-4 puede tener uno, dos, tres o más grupos tilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y similares.
cripción como un grupo o parte de un grupo se refiere a ción en donde uno o más de uno (por ejemplo, 1, 2 o 3) . Por lo tanto, el término 'haloalquilo Cm ' incluye de haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno Ch puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Los ifluorometilo, trifluorometilo o trifluoroetilo y similares. ripción, como un grupo o parte de un grupo, se refiere a cripción en donde uno o más de uno (por ejemplo, 1, 2 o o. Los términos ' haloalcoxi Cm ' incluyen por lo tanto e haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados por un halógeno, por lo que el haloalco
ejemplos de tales grupos Incluyen fluoroetlloxl, difluorom
El término "grupo heterociclilo", como se usa en la pr
cualquiera otra manera, Incluirá sistemas de anillos ta
ejemplo, el término "grupo heterociclilo" Incluye dentro d
aromáticos, ¡nsaturados, parcialmente saturados y satu
cualquiera otra manera, dichos grupos pueden ser
condensados, espiro y puenteados) y pueden contener,
de 5 a 10 miembros del anillo. La referencia de 4 a 7 mi
referencia de 4 a 6 miembros del anillo Incluye 4, 5 o 6
son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 y 8 miembr
preferentemente 5, 6 o 7 miembros del anillo, con mayo
blcícllcos son los que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miem
anillo. Los grupos heterociclilo pueden ser grupos het
típicamente de 5 a 10 miembros en el anillo. Cuando
heterociclilo, el anillo heterociclilo puede, a menos q
opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido o sustit
uno o dos) sustituyentes como se define en la presente
El grupo heterociclilo puede ser, por ejemplo, un anill
bicíclica formada por anillos fusionados de cinco y seis
anillos fusionados de cinco miembros. Cada anillo pue
particularmente de nitrógeno, azufre y oxígeno y formas
heterociclilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más parti
por ejemplo, un único heteroátomo. En una modalidad,
que se seleccionan entre N, O, S y formas oxidadas de
menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Los átom
básicos, como en el caso de un ¡mldazol o piridina, o es
¡ndol o pirrol. En general, el número de átomos de nitróg
sustituyentes del grupo amlno del anillo, será Inferior a ci
Los grupos heterociclilo se pueden unir a través de un át
Igualmente, los grupos heterociclilo pueden estar susti
ejemplo, nitrógeno).
Los ejemplos de grupos heterociclilo aromáticos de cin
tienilo, imidazolilo, furazanllo, oxazolllo, oxadiazolilo,
pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
Los ejemplos de grupos heterocícllcos aromáticos de
piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo.
El término "heteroarilo" se usa en la presente descripci
aromático. El término "heteroarilo" abarca sistemas de
más anillos no son aromáticos, siempre que al menos
grupo puede estar unido por el anillo aromático o por un
Los ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocícl
el anillo, y más típicamente de cinco a diez miembros del
Los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros
furazan, oxazol, oxadiazol, oxatrlazol, ¡soxazol, tlazol, tla
Los ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros In
triazina.
Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un
a) un anillo de benceno fusionado con un anillo de
anillo;
b) un anillo de piridina fusionado con un anillo de 5
anillo;
c) un anillo de pirimidina fusionado con un anillo d
anillo;
w puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Los o trifluorometoxi y similares.
e descripción, a menos que el contexto lo indique de romáticos como no aromáticos. De esta manera, por alcance sistemas de anillos heterociclilo aromáticos, no s. En general, a menos que el contexto lo Indique de cícllcos o bicíclicos (Incluidos los grupos blcícllcos jemplo, de 3 a 12 miembros del anillo, más típicamente ros del anillo Incluye 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo y la os en el anillo. Los ejemplos de grupos monocícllcos el anillo, más típicamente d e 3 a 7 o d e 4 a 7 y ferencia 5 o 6 miembros del anillo. Ejemplos de grupos en el anillo, y más típicamente 9 o 10 miembros en el ilo que tienen de 5 a 12 miembros en el anillo, más ace referencia en la presente descripción a un grupo contexto lo Indique de cualquier otra manera, estar con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4, en particular ipción.
nocícllco de cinco o seis miembros o una estructura bros o dos anillos fusionados de seis miembros, o dos ontener hasta cinco heteroátomos que se seleccionan adas de nitrógeno o azufre. Particularmente, el anillo de mente hasta 3 heteroátomos, más típicamente hasta 2, illo de heterociclilo contendrá uno o dos heteroátomos . En una modalidad, el anillo de heterociclilo contiene al nitrógeno en los anillos de heterociclilo pueden ser lmente no básicos como en el caso de un nitrógeno de ásicos presentes en el grupo heterociclilo, Incluidos los
de carbono o un heteroátomo (por ejemplo, nitrógeno). s en un átomo de carbono o en un heteroátomo (por
iembros Incluyen, entre otros, grupos plrrolllo, furanllo, riazolilo, ¡soxazolllo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo,
miembros Incluyen, entre otros, piridinilo, pirazinilo,
ara indicar un grupo heterociclilo que tiene un carácter s policíclicos (por ejemplo, blcícllcos) en donde uno o anillo sea aromático. En tales sistemas policíclicos, el no aromático.
y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros en o.
yen, entre otros, grupos pirrol, furano, tlofeno, ¡mldazol, l, ¡sotlazol, plrazol, triazol y tetrazol.
n, entre otros, piridina, plrazlna, piridazina, pirimidina y
o seleccionado de:
6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos en el 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el d) un anillo de plrrol fusionado con un anillo de 5
anillo;
e) un anillo de plrazol fusionado con un anillo de 5
f) un anillo de ¡midazol fusionado con un anillo d
anillo;
g) un anillo de oxazol fusionado con un anillo de 5
h) un anillo de ¡soxazol fusionado con un anillo de
anillo;
i) un anillo de tlazol fusionado con un anillo de 5 o
j) un anillo de ¡sotlazol fusionado con un anillo de
anillo;
k) un anillo de tlofeno fusionado con un anillo de
anillo;
l) un anillo de furano fusionado con un anillo de 5
anillo;
m) un anillo de clclohexilo fusionado con un anillo
anillo; y
n) un anillo de clclopentllo fusionado con un anillo
anillo.
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclic
otro anillo de cinco miembros Incluyen, entre o
imidazoimidazol (por ejemplo, ¡midazo[1,2-a]lm¡dazol).
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicícli
un anillo de cinco miembros incluyen, entre otro
¡sobenzoxazol, benzisoxazol, benzotlazol, benzolsotl
isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina
ajpirimidina), triazolopirimidina (por ejemplo, [1,2,
pirazolopiridina (por ejemplo, pirazolo[1,5-a]piridina).
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicícli
incluyen, entre otros, quinolina, isoquinolina, cr
benzodloxano, quinolizina, benzoxazina, piridopiridina
pteridina.
Los ejemplos de grupos heteroarilo pollcícllcos que co tetrahidrolsoqulnollna, tetrahidroquinolina, dihidrobenz
benzo[1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, tet
[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina), cromano, tiocromano, iso
benzodlazeplna e indollna.
Un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno debe c
de heteroarilo que contiene nitrógeno puede estar unid
aproximadamente otros cuatro heteroátomos particular
particular, el anillo de heteroarilo contendrá hasta 3 h
nitrógenos, por ejemplo un solo nitrógeno. Los átomos
como en el caso de un ¡midazol o piridina, o esencialm
pirrol. En general, el número de átomos de nitrógen
sustltuyentes del grupo amino del anillo, será inferior a
Los ejemplos de grupos heteroarilo que contienen
piridinilo, plrrolllo, imidazolilo, oxazolllo, oxadlazolllo,
furazanilo, plrazolllo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinil
triazolllo), tetrazolilo y grupos bicíclicos como
benzolsoxazol, benzotiazolilo y benzolsotlazol, ¡ndolllo,
ejemplo, adenina [6-aminopurina], guanina [2-amin
benzodiazepinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazoli
Los ejemplos de grupos heteroarilo pollcícllcos que con
no aromático incluyen tetrahidrolsoqulnollnilo, tetrahidro
El término "no aromático" abarca, a menos que el cont
¡nsaturados sin carácter aromático, sistemas de anillo
términos "¡nsaturado" y "parcialmente saturado" se refi
átomos que comparten más de un enlace de valencia, iembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos en el iembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo; 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el embros que contiene 0 ,1 o 2 heteroátomos en el anillo; 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el mbros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo; 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos en el miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos en el 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el
e contienen un anillo de cinco miembros fusionado con imidazotlazol (por ejemplo, ¡midazo[2,1-b]tlazol) e
e contienen un anillo de seis miembros fusionado con nzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, ¡sobenzofurano, ¡ndol, ¡solndol, indolizina, indollna, dazol, pirazolopirimidina (por ejemplo, pirazolo[1,5-olo[1,5-a]p¡rim¡d¡na), benzodloxol, imidazopiridina y
ue contienen dos anillos fusionados de seis miembros , tiocromano, isocromano, cromeno, isocromeno, noxallna, qulnazollna, clnollna, ftalazina, naftiridina y
n un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen no, dlhidrobenzofurano, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, otriazolopirazina (por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidrono, cromeno, isocromeno, benzodioxano, benzoxazina,
r al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. El anillo N o por C. Cada anillo puede, además, contener hasta que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno. En tomos, por ejemplo 1, 2 o 3, más típicamente hasta 2 rógeno en los anillos de heteroarilo pueden ser básicos, no básicos como en el caso de un nitrógeno de ¡ndol o sicos presentes en el grupo heteroarilo, incluidos los
eno incluyen, entre otros, grupos monocíclicos como iazolilo, oxatriazolllo, ¡soxazolllo, tlazolllo, ¡sotlazolllo, iazinilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-linilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolllo, dolilo, ¡soindolllo, indolizinilo, isoindolinilo, purinilo (por drox¡pur¡na]), indazolllo, quinolizinilo, benzoxazinilo, inolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
nitrógeno que contienen un anillo aromático y un anillo linilo e indolinilo.
o Indique de cualquier otra manera, sistemas de anillos heteroclclllo parcialmente saturados y saturados. Los anillos en donde la(s) estructura(s) del anillo contienen cir, el anillo contiene al menos un enlace múltiple, por ejemplo, C=C, C=C o N=C. El término "saturado" se refi
átomos del anillo. Los grupos heteroclclllo saturados I
heteroclclllo parcialmente saturados Incluyen plrazollnllo,
Los ejemplos de grupos heteroclclllo no aromáticos son
típicamente de 5 a 10 miembros en el anillo. Dichos grup
de 3 a 7 miembros en el anillo, en particular de 4 a 6 mie
1 a 5 o de 1 a 4 miembros del anillo de heteroáto
heteroátomos), que se seleccionan típicamente de nitró
Los grupos heterociclilo pueden contener, por ejemplo,
dioxano), restos de tioéter cíclico (por ejemplo, en tetrah
en plrrolldlna), restos de amida cíclica (por ejemplo, e
cíclicas (por ejemplo, en imidazolidin-2-ona), restos de á
(por ejemplo, en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos
ejemplo, tiomorfolina).
Los ejemplos particulares Incluyen morfolinilo, plperídlnll
piperidin-4-ilo), piperidinonilo, pirrolidinilo (por ejemplo,
azetidinilo, piranilo (2H-pirano o 4H-pirano), dihid
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dioxanilo, oxanilo (ta
4-ilo), ¡mldazollnllo, imidazolidinonilo, oxazolinilo, tiazolini
N-alquil piperazinas tales como N-metlI piperazinilo. E
Incluyen grupos saturados tales como plperídlnllo, p
piperazinas tales como N-metlI piperazinilo.
Los términos "oxano" y "oxanilo", tal como se utilizan en l a anillos en los que no hay enlaces múltiples entre los uyen plperídlnllo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Los grupos r ejemplo, plrazolln-2-llo y pirazolin-3-ilo.
rupos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, más pueden ser monocícllcos o bicíclicos, por ejemplo, tener ros en el anillo. Dichos grupos tienen particularmente de s (más típicamente 1, 2 o 3 miembros del anillo de no, oxígeno y azufre y formas oxidadas de los mismos. stos de éter cíclico (por ejemplo, en tetrahidrofurano y otiofeno y ditiano), restos de amina cíclica (por ejemplo, lrrolldona), tioamidas cíclicas, tloésteres cíclicos, ureas r cíclico (por ejemplo, en butirolactona), sulfonas cíclicas ulfonamldas cíclicas y combinaciones de los mismos (por
or ejemplo, plperídln-1-llo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y rolldln-1-llo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo), pirrolidonilo, ienilo, dihidropiranilo, dihidrofuranilo, dihidrotiazolilo, én conocido como tetrahldroplranllo) (por ejemplo, oxanpirazolin-2-ilo, pirazolidinilo, piperazinonilo, piperazinilo y general, los grupos heteroclclllo no aromáticos típicos olidinilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo y N-alquil
resente descripción, se refieren al grupo:
Figure imgf000012_0001
que también puede denominarse "tetrahidropirano" o "tet
En un anillo de heteroclclllo no aromático que contiene
nitrógeno en el anillo. El anillo de heteroclclllo que conti
heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, restos de
(como pirrolidinonilo, piperidinonilo o caprolactamll), sulf
1,1-dióxido de tlazlnanllo o 1,1-dióxido de [1,2]tiazepanilo
Los ejemplos particulares de grupos heteroclclllo no
morfolinilo, tiomorfolinilo, plperídlnllo (por ejemplo, pl
pirrolidinilo (por ejemplo, plrrolldln-1-llo, pirrolidin-2-ilo
Imidazolidinonilo, oxazolinilo, tiazolinilo, 6H-1,2,5-t¡ad¡az¡
N-alquil piperazinas tales como N-metlI piperazinil.
Los grupos heteroclclllo pueden ser sistemas de anillos
tales como los análogos oxa- y aza de blclcloalcanos, tri
Para obtener una explicación de la distinción entre siste
Organic Chemistry,por Jerry March, 4a edición, Wiley Inte
Cuando, en una definición de un grupo o anillo cíclico,
de heteroátomos miembros del anillo, por ejemplo, como
2 miembros del anillo de nitrógeno", esto debe enten
miembros del anillo de heteroátomos especificados, los
El compuesto de fórmula (I) puede contener grupos c
molécula por uno o más enlaces. Cuando el grupo cí
enlaces, estos enlaces (o dos de estos enlaces) se pued
carbono) del anillo o con diferentes átomos del anillo. C
esto da como resultado un grupo cíclico con un solo á
grupos. En otras palabras, cuando el compuesto de fórm
al resto de la molécula por un enlace o el grupo cíclico
por ejemplo, un compuesto espiro.
idropiranilo".
trógeno, el anillo debe contener al menos un átomo de nitrógeno puede estar unido por N o por C. Los grupos ina cíclica (por ejemplo, en pirrolidinilo), amidas cíclicas mldas cíclicas (como 1,1 -dióxido de isotiazolidinilo, [1,2] combinaciones de los mismos.
omáticos que contienen nitrógeno Incluyen aziridinilo, ídln-1-llo, piperidin-2ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo), irrolidin-3-ilo), pirrolidonilo, dihidrotiazolilo, ¡mldazollnllo, o, pirazolin-2-ilo, pirazolin-3-ilo, pirazolidinil, piperazinil y
ndensados policíclicos o sistemas de anillos con puente loalcanos (por ejemplo, adamantano y oxa-adamantano). de anillos fusionados y puenteados, consulte Advanced ience, páginas 131-133, 1992.
establece que el grupo cíclico contiene un cierto número la frase "un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0 ,1 o se en el sentido de que, aparte del cierto número de mbros restantes del anillo son átomos de carbono. cos saturados que pueden estar unidos al resto de la o se une al resto de la molécula mediante dos o más formar con el mismo átomo (generalmente un átomo de do los enlaces se hacen con el mismo átomo del anillo, o (generalmente un carbono cuaternario) unido a dos (I) Incluye un grupo cíclico, ese grupo puede estar unido resto de la molécula pueden tener un átomo en común, Cada grupo heterociclilo puede estar sin sustituir o s
sustituyentes. Por ejemplo, los grupos heterociclilo o car
1, 2, 3 o 4 sustituyentes y, en particular, no están sustit
presente descripción. Cuando el grupo cíclico está satur
(donde los sustituyentes son los mismos, lo que se deno
Se permite una combinación de sustituyentes sólo si dic
químicamente factible (es decir, uno que no se altera sus
al menos una semana).
Los diversos grupos funcionales y sustituyentes que
particularmente de manera que el peso molecular d
típicamente, el peso molecular del compuesto será inferi
600 o inferior a 550. Más particularmente, el peso molec
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona un compuesto de fórmula (I): ituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos iclilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con os o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes, como se define en la , puede haber 2 sustituyentes unidos al mismo carbono a ¿¡sustitución geminal o 'gem').
combinación da como resultado un compuesto estable o clalmente cuando se mantiene a 40 °C o menos durante
omponen los compuestos de la invención se eligen compuesto de la invención no exceda de 1000. Más 750, por ejemplo, inferior a 700, inferior a 650, inferior a es inferior a 525 y, por ejemplo, es de 500 o inferior.
Figure imgf000013_0001
o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticament
R7, a, m, n y s son como se definen en la presente descri
Los compuestos de fórmula (I) tienen un centro quiral, m ceptable del mismo, en donde Het, R1, R2, R3, R4, R5, R6, ón.
ado más abajo con un
Figure imgf000013_0002
Los compuestos de fórmula (I) incluyen un estereoce
descripción como (3)) y son quirales no racémicos. Los c
por los enlaces en cuña sólida y punteada y este estereoi
Normalmente, al menos el 55 % (por ejemplo, al menos
compuesto de fórmula (I) está presente como el estereoi
ejemplo, el 99 %) o más (por ejemplo, sustanclalmente l
puede estar presente como un único estereoisómero.
Los compuestos también pueden incluir uno o más centr
y/o en el grupo R3 y/o en el grupo -CHR2).
Normalmente, el compuesto de fórmula (I) tiene un ex
menos el 20 %, 40 %, 60 %, 80 %, 85 %, 90 % o 95 %).
un exceso enantiomérico del 97 % (por ejemplo, 99 %) o en la posición indicada (denominado en la presente puestos de fórmula (I) tienen la estereoquímica mostrada mero predomina.
60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o 95 %) del mero mostrado. En una modalidad general, el 97 % (por talidad) de la cantidad total del compuesto de fórmula (I)
quirales adicionales (por ejemplo, en el grupo -CR6R7OH
o enantioméríco de al menos el 10 % (por ejemplo, al una modalidad general, el compuesto de fórmula (I) tiene s.
A los efectos de esta sección, el anillo de ¡solndollna-1-o se numera de la siguiente manera:
Figure imgf000014_0001
Los compuestos se nombran de acuerdo con los proto
químicos.
Het
Het es plrldlnllo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, o un
En una modalidad, Het es plrídlnllo, pirimidinilo o piridazi
En una modalidad, Het es plrídlnllo o pirimidinilo, o un N
pirimidinilo. En una modalidad, Het es plrímldln-2-llo opci
En una modalidad, el punto de unión del grupo Het es
pirimidin-2-ilo o piridazin-2ilo. En otras palabras, el anillo
carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo d
En una modalidad, Het es plrídlnllo. En particular, Het
compuesto de fórmula (la) o un tautómero o un solvato o
3-ilo y el compuesto de la fórmula (I) es un compuest farmacéuticamente aceptable del mismo:
os utilizados por los paquetes de software de nombres
x¡do de los mismos.
, o un N-óx¡do de los mismos.
¡do de los mismos. En una modalidad, Het es plrídlnllo o lmente sustituido.
en la posición 2 del grupo Het y el Het es piridin-2-ilo, Het está unido al resto de la molécula por un átomo de Het.
de ser plrldln-2-llo y el compuesto de fórmula (I) es un a sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o piridinde fórmula (Ib) o un tautómero o un solvato o una sal
Figure imgf000014_0002
En una modalidad, Het es N-óx¡do plrídlnllo. En particu
fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la') o un tautóm
mismo:
, Het puede ser N-óx¡do piridin-2-ilo y el compuesto de o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000015_0001
En una modalidad, Het es pirimidinilo. En particular, Het
compuesto de fórmula (le) o un tautómero o un solvato o de ser plrlmldln-2-llo y el compuesto de fórmula (I) es un a sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000015_0002
es un compuesto de fórmula (Id) o un tautómero o un sol o o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000015_0003
en donde L es CR1, CH o N. En una modalidad de fórmul
En una modalidad, Het es plrld-2-llo o pirimidin-2-ilo.
En una modalidad, Het se selecciona del grupo que con
átomo de carbono unido al grupo CHR2):
le) L es CH o N.
te en (la línea discontinua representa la conexión con el
Figure imgf000015_0004
En una modalidad, Het se selecciona del grupo que con
átomo de carbono unido al grupo CHR2):
S
te en (la línea discontinua representa la conexión con el
Figure imgf000016_0001
R1 yn
R1 es el(los) sustituyente(s) en el grupo Het. R1 está unido a
grupo Het.
n es 0, 1, 2 o 3. En otras palabras, el grupo Het puede tener
En una modalidad, n es 1, 2 o 3. En una modalidad, n es 1 o
Cuando n es 2 o 3 (es decir, el grupo Het está sustituido con
o diferentes (es decir, se seleccionan Independientemente d
R1 puede estar unido a un átomo de carbono en la posición
miembros, en donde la posición se define en relación con el
CHR2-.
R1 se selecciona Independientemente de hldroxl, halógeno,
Cm , alquenilo C2-6, alcoxi Cm , haloalcoxi Cm , alquinilo C
(CRxRy)v-CON(alquilo C « )2, -P(=0)(RX)2, -S(0)d-Rx, -S(0)d-S (0 )d-N(R8)2.
En una modalidad, R1 se selecciona Independientemente d
C m , hidroxialquilo C m , alquenilo C2-6, alcoxi C m , haloalc
alquilo C m , -(CRxRy)v-CON(alquilo C m )2, -P (=0)(R x)2, -S(0)
el anillo y -S (0 )d-N(R8)2.
En una modalidad, R1 está unido a un átomo de carbono y
nitro, nitrilo, alquilo C m , haloalquilo C m , hidroxialquilo C m ,
(CRxRy)v-C02 alquilo C m , -(CRxRy)v-CON(alquilo C m )2, -P (=
miembros en el anillo y -S(0)d-N(R8)2;
En una modalidad, R1 se selecciona Independientemente d
alcoxi C m , por ejemplo, R1 se selecciona independientement
En una modalidad, R1 se selecciona independientemente de
metilo), alcoxi C m (por ejemplo, metoxi), -Oo,i-(CRxRy)v-C02
o -0 (CH2)-C02H) o -S(0)d-Rx (por ejemplo, SO2CH3).
En una modalidad R1 es O0,i-(CRxRy)vCO2H en particular -tal como -(C(CH3)2)-C02H.
En una modalidad, R1 es cloro o nltrílo, en particular cloro.
En una modalidad, R1 es nitro (es decir, P-NO2).
En una modalidad, R1 es nitro en la posición orto o meta.
En otra modalidad, n es 1 y R1 es cloro o nitrilo.
En otra modalidad, n es 1 y R1 es cloro.
En otra modalidad, n es 1 y R1 es nitrilo.
En una modalidad, uno de los grupos R1 o el grup
de unión del anillo de seis miembros). En una modalidad, n e átomo de carbono (no a un átomo de nitrógeno) del
; y
2 o 3 sustituyentes R1.
n otra modalidad, n es 1.
s de un R1), los sustituyentes R1 pueden ser iguales definiciones de R1).
(o o-), meta (o m-) o para (o p-) del grupo Het de 6
to de unión del grupo Het de 6 miembros al grupo -
o, nltrílo, alquilo C m , haloalquilo C m , hidroxialquilo
Oo,i -(CRxRy)v-C02H, -(CRxRy)v-C02 alquilo C h , -o heterocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo y -
roxl, halógeno, nitro, nltrílo, alquilo C m , haloalquilo
m , alquinilo C2^ t, -(CRxRy)v-C02H, -(CRxRy)v-C02
, -S(0)d-grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en
lecciona Independientemente de hldroxl, halógeno,
nilo C2-6, alcoxi C m , haloalcoxi C m , alquinilo C2^ t, -x)2, -S(0)d-Rx, -S(0)d-grupo heterocíclico con 3 a 6
lógeno, hldroxl, nltrílo, alquilo C m , alquinilo C2-4 o fluoro, cloro, hidroxi, nitrilo, metilo o metoxi.
geno (por ejemplo, cloro), alquilo C m (por ejemplo,
or ejemplo, -CO2H, -(CH2)-C02H, -(C(CH3)2)-C02H,
, -(CH2)-C02H, -(C(CH3)2)-C02H, o -0(CH2)-C02H),
(donde n=1) está en la posición para (es decir, para al punto R1 es p-cloro o p-nitrilo.
En una modalidad, n es 1 y R1 es halógeno (por ejempl
4 (por ejemplo, CH3).
En una modalidad, n es 2. En una modalidad, cuando n
4) o o-(-S(0)d-grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros d
C 1 - 4 , en particular cloro, nitrilo o metilo.
En otra modalidad, uno o más R1 es -S02CH3, o -S02-g
S02 -(morfolinilo), en particular-S02-(1 -morfolinilo).
En una modalidad, R1 es o-(-S(0)d-alquilo Cm ) o o-(-S(0
En una modalidad, n es 2 y R1 es (i) -S02CH3 y (ii) cloro.
En una modalidad, n es 2 y R1 es (i) -S02CH3 y (ii) cloro
En una modalidad, Het y R1 forman un grupo:
o F), nitrilo, alcoxi Ch (por ejemplo, -OCH3) o alquilo C-i-
, el grupo Het está sustituido con (i) o-(-S(0)d-alquilo C-inillo) y (ii) halógeno (por ejemplo, Cl o F), nitrilo o alquilo
heterocíclico con 6 miembros en el anillo, por ejemplo, -
rupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo).
ilo o metilo.
Figure imgf000017_0001
en donde, en particular, R1 es halógeno (por ejemplo, c
Ch (por ejemplo, -CH3).
En una modalidad, Het y R1 forman un grupo:
), nitrilo o alquilo Ch (por ejemplo, -CH3) y Rx es alquilo
Figure imgf000017_0002
en donde, en particular, R1 es alquilo Ch (por ejemplo, -En una modalidad, cuando n es 2, el grupo Het está su
Cl o F), nitrilo o alquilo C-m , en particular cloro o nitrilo.
con (I) hidroxi y (¡I) halógeno (por ejemplo, Cl o F) o nit
es 2, el grupo Het se sustituye con (i) o-hidroxi y (ii) p-CI
En una modalidad, n es 2 y R1 es flúor (por ejemplo, en
En una modalidad, R1 es halógeno (por ejemplo, Cl o
(por ejemplo, -COOH) o -SO2 alquilo C-m (por ejemplo,
En una modalidad, n es 1 y R1 es Cl (por ejemplo, pejemplo, p-CH3) u OCH3(p-OCH3), o n es 2 y (i) R1 es po-OH.
En una modalidad, n es 1 y R1 es Cl (por ejemplo, pejemplo, p-CH3) u OCH3(p-OCH3).
En una modalidad, n es 2 y (i) R1 es p-F; o-F, o (ii) p.CH
En una modalidad, n es 2 y R1 es p-CI y o-OH.
En una modalidad, R1 es -O0,i(CRxRy)vCOOH (por ejem
En una modalidad, n es 2 y R1 es p-CI y o-Ooi(CRxRy)
OC(CH3)2COOH).
3) y Rx es alquilo C-m (por ejemplo, -CH3).
ido con (i) o-OH o 0-CH2OH y (ii) halógeno (por ejemplo, una modalidad, cuando n es 2, el grupo Het se sustituye en particular cloro o nitrilo. En una modalidad, cuando n -CN (por ejemplo, p-CI).
osiciones orto y para del grupo Het).
lquinilo C-ih (por ejemplo, -C=CH), nitrilo, -(CH2)vCOOH H3) y n es 1 o 2.
CN (por ejemplo, p-CN), F, por ejemplo (p-F), CH3 (por -F, o (ii) p-CH3; o-OCH3; o (iii) p-CI, o-S02CH3 o (iv) p-CI,
CN (por ejemplo, p-CN), F, por ejemplo (p-F), CH3 (por
OCH3; o (iii) p-CI, o-S02CH3 o (iv) p-CI, o-OH.
-COOH, -CH2COOH, -OCH2COOH o -C(CH3)2COOH). OH (por ejemplo, -COOH, -CH2COOH, -OCH2COOH o - En una modalidad, n es 1 y R1 es -Cl, -CN, -OMe, -O
ejemplo, -CH3) (por ejemplo, p-CI, p-CN o p-OMe). En u
p-CN).
En una modalidad, n es 1 y R1 es -Cl, -CN o -OMe (por
R1 es -Cl o -CN (por ejemplo, p-CI o p-CN).
En una modalidad, R1 se selecciona Independientement
(por ejemplo, metilo), alcoxi C « (por ejemplo, metoxi) y -En una modalidad R1 es O0,i-(CRxRy)v-CO2H en particul
tal como -C 02H.
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ch , alquenilo C
CH y -(CRxRy)u-CONRx Ry.
En una modalidad, u se selecciona de 0 ,1 o 2. En una
En una modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno, alqu
En una modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno,
modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1 - 4 ,
selecciona de hidrógeno y -(CH2)u-C 02H (por ejemplo, -En una modalidad, R2 es hidrógeno, alquilo C « (por e
(CH2)uCOOH (por ejemplo, -COOH, -CH2COOH, -CH
COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-C 02H, o -(CH(CH3))-C 02
En una modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno, alquil
En una modalidad, R2 es hidrógeno, alquilo Ch (por e
(CH2)uCOOH (por ejemplo, -CH2COOH).
En una modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno, -CH3,
En una modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno, -CH3,
En una modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno, -CH3,
En una modalidad, R2 es hidrógeno o alquilo C « (por eje
En una modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno, -hidrógeno y metilo.
En una modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno y -(
C 02H, -(CH(CH3))-C 02H y -(C(CH3)2)-C 02H).
En una modalidad, R2 es -(CRxRy)uCOOH (por eje
ejemplo,
RxRy)vCOOH (por ejemplo, -COOH) o alquilo Ch (por odalidad, n es 1 y R1 es -Cl o -CN (por ejemplo, p-CI o
plo, p-CI, p-CN o p-OMe). En una modalidad, n es 1 y
hldroxl, halógeno (por ejemplo, cloro), nltrílo, alquilo C-m -(CRxRy)v-C02H (por ejemplo, -CO 2 H).
02H, -(CH2)-C 02H, -(C(CH3)2)-C 02H, o -0 (C H 2)-C 02H),
idroxialquilo Cm , -(CRxRy)u-C 02H,-(CRxRy)u-C02 alquilo
idad, u se selecciona de 0 o 1.
m , alquenilo C2-6, hidroxialquilo C « y -(CRxRy)u-C 02H. o C 1 - 4 , hidroxialquilo C 1-4 y -(CRxRy)u-C 02H. En una nilo C2-6 e hidroxialquilo C 1 - 4 . En otra modalidad, R2 se 02H).
lo, -CH3), hidroxialquilo C « (por ejemplo, CH2OH) o --C 02H, -(CH(CH3))-C 02H o -(C(CH3)2)-C 02H, como -
4 , alquenilo C2_6 e hidroxialquilo C 1 - 4 .
lo, -CH3), hidroxialquilo Ch (por ejemplo, CH2OH) o -
2OH y -CH(OH)CH2OH.
2OH, -CH=CH2 y -CH(OH)CH2OH.
2OH y -CH2C 02H.
, -CH3 o -CH2CH3).
y -CH2CH3. En una modalidad, R2 se selecciona de
y)u-C 02H (por ejemplo, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-
-CH2COOH, -CH2CH2-C 02H, -(CH(CH3))-C 02H (por
Figure imgf000018_0001
o -(C(CH3)2)-C 02H).
En una modalidad, R2 es hidrógeno, alquilo Ch (por e
CH2CH2-C 02H o -(CH(CH3))-C 02H).
En una modalidad, R2 es hidrógeno, alquilo Ch (por eje
En una modalidad, R2 es -(CRxRy)u-C 02H (por ejemplo, -En otra modalidad, R2 se selecciona de -(CH(CH3))-C 02 lo, -CH3) o -(CH2)uCOOH (por ejemplo, -CH2COOH, -
-CH3) o -(CH2)uCOOH (por ejemplo, -CH2COOH).
C 02H).
(C(CH3)2)-C 02H) (por ejemplo
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
o -(C(CH3)2)-C 02H.
En otra modalidad, R2 es hidrógeno y el compuesto de f
un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del m ula (I) es un compuesto de fórmula (le) o un tautómero o o:
Figure imgf000019_0003
Cuando R2 es distinto de hidrógeno, el compue
diastereoisómeros:
de fórmula (I) puede existir como al menos dos
Figure imgf000019_0004
Para evitar dudas, la fórmula general (I) y todas las s
como las mezclas de los diastereoisómeros que está
modalidad, el compuesto de fórmula I es el dlaste
farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modal
un tautómero o un solvato o una de sus sales farmacéut
En una modalidad, el compuesto es el dlastereolsómero
i. alquilo Cm , alquenilo C2-6, hidroxialquilo Ch , -(
C 02H, -(CH(CH3))-C 02H y -(C(CH3)2)-C 02H), -(CH2)
¡I. alquilo C-m , alquenilo C2_6 e hidroxialquilo C-m .
En una modalidad, el compuesto es el dlastereolsómero fórmulas cubren tanto los diastereoisómeros Individuales elacionados como epímeros en el grupo -CHR2. En una lsómero 1A o un tautómero o un solvato o una sal d, el compuesto de fórmula I es el dlastereolsómero 1B o mente aceptables.
y R2 se selecciona de:
xRy)u-C 02H (por ejemplo, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-02 alquilo CM , y -(CH2)u-CONRx Ry; o
y R2 se selecciona de:
i. alquilo Cm , alquenilo C2-6, hidroxialquilo Ch , -(C
¡I. alquilo C m , alquenilo C2-6 e hidroxialquilo C m -En otra modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno y -(
CO2H, -(CH(CH3))-C 02H y -(C(CH3)2)-C 02H),
En otra modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno y -(C
En una modalidad, el compuesto es el dlastereolsómero
i. -CH3, -CH2OH, -CH=CH2 y -CH(OH)CH2OH; o
ii. alquilo Cm (por ejemplo, -CH3 o -CH2CH3); o
iii. -CH3 y -C H 2CH3.
En una modalidad, el compuesto es el dlastereolsómero
i. alquilo C m , alquenilo C2-6, hidroxialquilo C m , -(
C 02H, -(CH(CH3))-C 02H y -(C(CH3)2)-C 02H), -(CH2)
¡I. alquilo C m , alquenilo C2-6 e hidroxialquilo C m -En una modalidad, el compuesto es el dlastereolsómero
¡II. alquilo C m , alquenilo C2-6, hidroxialquilo C m , -(C
¡v. alquilo C m , alquenilo C2-6 e hidroxialquilo C m -En otra modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno y -(C
En una modalidad, el compuesto es el dlastereolsómero
v. -CH3, -CH2OH, -CH=CH2 y -CH(OH)CH2OH; o
vi. alquilo Cm (por ejemplo, -CH3 o -CH2CH3); o
vii. -CH3 y -CH2CH3.
En otra modalidad, R2 se selecciona de hidrógeno y -(
C 02H, -(CH(CH3))-C 02H y -(C(CH3)2)-C 02H),
En una modalidad, R2 se selecciona de alquilo C m , h
(CH2)w-CONRxRy (en particular-CH2-CO2H) y el compu
En una modalidad, R2 se selecciona de alquilo C m , h
(CH2)u-CONRxRy (en particular-CH2-CO2H) y el compu
En una modalidad, R2 es hidroxialquilo Cm (por ejempl
En una modalidad, R2 es -(CH2)U-C02 H (por ejemplo, -C
En una modalidad, R2 y el hidrógeno del carbono al que
R3 y s
R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
s se selecciona de 0 y 1 ;
t se selecciona de 0 y 1 ;
q se selecciona de 0 , 1 y 2 ;
en donde cuando R3 es -(A)r (CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0 ;
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo hetero
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,
oxidadas de los mismos;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OR
alquilo C m , -S (0 )d-N(H)e(alquilo C m K , -NRxRy, -N
R9 se selecciona independientemente de hidrógen
alquilo C m , -(CH2)k-0-(hidroxialquilo C m ), hidroxial
6-N(H)e(alquilo C m )2 -6 , -(CH2)j-cicloalquilo C3.8 y -(C C02H, -(CH2)v-C02 alquilo Ch y -(CH2)u-CONRxRy; o
y)u-C02 H (por ejemplo, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2 -
02 H (por ejemplo, -CH2-CO2H).
R2 se selecciona de:
R2 se selecciona de:
y)u-C02H (por ejemplo, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-alquilo C m , y -(CH2)u-CONRxRy; o
R2 se selecciona de:
CO2H, -(CH2)v-C02 alquilo C m y -(CH2)U- CO N RxRy; o
O2H (por ejemplo, -CH2-CO2H).
R2 se selecciona de:
y)u-C02H (por ejemplo, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-
ialquilo C m , -(CH2X1-CO2H, -(CH2)v-C02 alquilo C m y -s el diastereoisómero 1A.
ialquilo C m , -(CH2X1-CO2H, -(CH2)v-C02 alquilo C m y -s el diastereoisómero 1B.
2OH) y el compuesto es el diastereoisómero 1 A.
O2H) y el compuesto es el diastereoisómero 1 A. unido son 2H (es decir, deuterlo).
enos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0 con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo ) heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y formas H2)v-C02 H, -(CH2)v-C02 alquilo C m , -S(0)d-Rx, -C (=0)-Rx, -NRxCORy, y -C (=0)NRxRy;
uilo C m , haloalquilo C m , hidroxialquilo C m , -(CH2)k-0-m , -(CH2)k-C02 alquilo C m , -(CH2)k-C02 H, - alquilo C-icloalquenilo C3.8;
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidr
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1
alquilo C1-6, -N(H)e(alquilo Cm )2-s, - alquilo Cicicloalquilo C3-s y cicloalquenilo C3-s;
o los grupos Rx y Ry, junto con el átomo de carbono
un cicloalquilo C3-6 o un grupo heteroclclllo satura
opclonalmente a un grupo aromático heteroclclllo d
grupo =CH;
j, d y e se seleccionan independientemente entre 0,
k se selecciona de 1 y 2; y
v se selecciona independientemente entre 0 y 1.
En una modalidad, cuando t es 1, el grupo -(CRxRy)q-X
carbono en el grupo A. En una modalidad, cuando t es
a diferentes átomos de carbono en el grupo A.
En una modalidad, R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
s se selecciona de 0 y 1;
t se selecciona de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)r (CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heteroc
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,
oxidadas de los mismos;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OR
alquilo Cm , -S(0)d-N(H)e(alquilo CM )2-e, -NRxRy, -N
R9 se selecciona independientemente de hidrógeno
Rxy Ry se seleccionan independientemente de hidró
d y e se seleccionan Independientemente de 0, 1 y 2
v se selecciona Independiente entre 0 y 1.
En una modalidad, R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
s se selecciona de 0 y 1;
t se selecciona de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)r (CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heteroc
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,
oxidadas de los mismos;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9,
-NRxRy, -NRxCORy, y -C (=0)NRxRy;
R9 se selecciona independientemente de hidrógeno
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidró
v se selecciona de forma independiente entre 0 y 1.
En una modalidad, R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
s se selecciona de 0 y 1;
t se selecciona de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)r (CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heteroc
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,
oxidadas de los mismos;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9,
R9 se selecciona independientemente de hidrógeno
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidró
v se selecciona de forma independiente entre 0 y 1.
En una modalidad, R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X; o, halógeno, nitro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, oxi C1-6, -(CH2)k-0-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, -COO )e(alquilo Ch )2í , -(CH2)k-C(=0)N(H)e(alquilo Cm )2* trógeno al que están unidos, pueden unirse para formar n 3 a 6 miembros en el anillo que pueden fusionarse 5 miembros del anillo o pueden unirse para formar un
resto de la molécula están unidos al mismo átomo de rupo (CRxRy)q-X y el resto de la molécula están unidos
enos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0 con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo ) heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y formas H2)v-C02H, -(CH2)v-C02 alquilo C14, -S(0)d-Rx, -C (=0)-Rx, -NRxCORy, y -C (=0)NRxRy;
ilo C 1 - 6 ;
y alquilo C1-6;
enos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0 con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo ) heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y formas 2)v-C02H, -(CH2)v-C02 alquilo Cm , -C(=0)-alquilo C1 -t,, ilo C ^ ;
y alquilo C u ;
enos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0 con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo ) heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y formas CORy y -C(=0)NRxRy;
ilo C ^ ;
y alquilo C u ;
s se selecciona de 0 y 1;
t se selecciona de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)r (CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo hetero
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,
oxidadas de los mismos;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno (por ejempl
R9 se selecciona independientemente de hidrógeno
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidró
v se selecciona de forma independiente entre 0 y 1.
En una modalidad, R3 es hidrógeno y s es 1, es decir, el
En una modalidad, R3 es hidrógeno y s es 0, es decir, el
En una modalidad, t es 1 y A es un grupo cicloalquilo
en donde el grupo heterocíclico comprende uno o más
O, S y formas oxidadas de los mismos.
En una modalidad, t es 1 y A es un grupo cicloalquilo
ejemplo, A se selecciona de un grupo ciclopropilo, un g
es un grupo ciclopropilo. En una modalidad, A es un gru
En particular, t es 1 y A es ciclopropilo.
En una modalidad, t es 1 y A es un grupo heterocí
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1, 2
oxidadas de los mismos.
En una modalidad, t es 1 y A es un grupo heterocí
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1, 2
oxidadas de los mismos.
En una modalidad, t es 1 y A es un grupo heterocíclico ¡
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1, 2
oxidadas de los mismos., en particular O.
En una modalidad, t es 1 y A es un grupo heterocíclico
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1, 2
oxidadas de los mismos., en particular O.
En una modalidad, t es 1 y A es un grupo heterocíclic
plperídln-1-llo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidinpirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo), pirrolidonilo, azetidinil
dihidropiranilo, dihidrofuranilo, dihidrotiazolilo, tetrahidro
dioxanilo, oxanilo (por ejemplo, oxan-4-llo), imidazoli
pirazolidinilo, piperazinonilo, piperazinilo y N-alquil piper
En una modalidad, t es 1 y A es un grupo heterocíclic
plperldln-1-llo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidinpirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo), pirrolidonilo, azetidinilo
dihidrofuranilo, dihidrotiazolilo, tetrahidrofuranilo (por ej
oxan-4-llo), Imidazolinilo, Imidazolidinonilo, oxazolinilo,
alquil piperazinas tales como N-metlI piperazinilo.
En particular, t es 1 y A es un grupo heterocíclico que e
En particular, t es 1 y A es un grupo heterocíclico que e
En una modalidad, X es hidrógeno, s es 0 y q es 0, y
en donde el grupo heterocíclico comprende uno o más
N, O, S y sus formas oxidadas. En particular, R3 es tetra enos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0 con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo ) heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y formas or), -OR9, -NRxCORy; y -C (=0)NRxRy;
uilo C1-6;
y alquilo C1-6;
o -(CH2)SR3 es -CH3.
o -(CH2)SR3 es -H.
un grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo, ejemplo, 1 o 2) heteroátomos que se seleccionan de N,
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-s- Por ciclobutilo y un grupo ciclopentilo. En una modalidad, A clobutilo.
con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y formas
con 3 a 5 miembros en el anillo, en donde el grupo heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y formas
rado con 3 a 5 miembros en el anillo, en donde el grupo heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y formas
rado con 3 a 5 miembros en el anillo, en donde el grupo heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y formas
e se selecciona de morfollnllo, piperidinilo (por ejemplo, , piperidinonilo, pirrolidinilo (por ejemplo, plrrolldln-1-llo, etanllo, piranilo (2H-pirano o 4H-pirano), dihidrotienilo, ilo (por ejemplo, tetrahidrofurano-3-ilo), tetrahidrotienilo, imidazolidinonilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolin-2-ilo, s tales como N-metlI piperazinilo.
e se selecciona de morfollnllo, piperidinilo (por ejemplo, , piperidinonilo, pirrolidinilo (por ejemplo, plrrolldln-1-llo, tanllo, piranilo (2H-p¡rano o 4H-pirano), dihidropiranilo, , tetrahldrofurano-3-llo), dioxanilo, oxanilo (por ejemplo, olln-2-llo, pirazolidinilo, piperazinonilo, piperazinilo y N-
tanilo (por ejemplo, oxetan-3-ilo).
ahidrofuranilo (por ejemplo, tetrahidrofuran-3-ilo).
un grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo, ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos que se seleccionan de furanilo (por ejemplo, tetrahidrofuran-3-ilo).
En una modalidad, s es 0 y t es 1 y A está unido direct
modalidad, s es 1 y el grupo cicloalquilo está unido a
oxígeno unido a la isoindolinona.
En una modalidad, A es tetrahidrofuranilo y X es hidróge
En una modalidad, A se selecciona de ciclopropilo, oxet
En una modalidad, A es oxetanilo y X es flúor.
En una modalidad, q es 0. En una modalidad, q es 1. En
Cuando q no es 0, Rx y Ry se seleccionan de hidrógeno
hidrógeno y metilo, en particular hidrógeno.
En una modalidad, q es 1 y al menos un Rx y Ry es hidr
hidrógeno, por ejemplo, tres Rx y Ry son hidrógeno.
En una modalidad, -(CRxRy)q- se selecciona de -CH2 y -En una modalidad, Rx y Ry juntos forman un grupo heter
En una modalidad, t es 0 y -(CRxRy)q- es -CH2-, En una
En una modalidad, X se selecciona de -CN, -OH, -O-al
alquilo Cm , "NRxRy, -NRxCORy y -C (=0)NRxRy.
En una modalidad, X se selecciona de -CN, -OH, -0-C
C (=0)NH2 o -C(=0)NH(CH3)). En una modalidad, X se s
En una modalidad, X se selecciona de hidrógeno, hal
selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -OC
hidrógeno, flúor, -CN, -OH y -C (=0)NH2.
En una modalidad, X se selecciona de hidrógeno, flúor,
de hidrógeno, -CN, -OH y -C (=0)NH2. En una modalida
En una modalidad, X se selecciona de -OH y -C (=0)NH
En una modalidad, X es -C (=0)NRxRy (por ejemplo, -C (
En una modalidad, Rx y Ry son hidrógeno, halógeno (p
son hidrógeno y metilo. En una modalidad, Rx y Ry junto
en el anillo.
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (es
fórmula (I) es un compuesto de fórmula (If) o un tautóm
mismo:
te al átomo de oxígeno unido a la isoindolinona. En una és de un grupo metileno (es decir, -CH2-) al átomo de
y tetrahidrofuranilo.
modalidad, q es 2.
ógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi y metilo, por ejemplo,
o. En una modalidad, q es 2 y al menos dos Rx y Ry son
H2-,
ilo saturado con 3 a 6 miembros en el anillo.
lidad, t es 0, s es o, -(CRxRy)q- es -CH2- y X es hidroxi. Cm , -O-hidroxialquilo Cm , -S(0)d-alquilo Cm , -C (=0)-
20 H , -S(0)d-alquilo Cm y -C (=0)NRxRy (por ejemplo, -iona de -CN, -OH, -C (=0)NH2 o -C(=0)NH(CH3).
o, -CN, -OR9 y -C (=0)NRxRy. En otra modalidad, X se -C (=0)NH2. En otra modalidad, X se selecciona de
, -OH y -C(=0)NH2. En una modalidad, X se selecciona e selecciona de -CN, -OH y -C (=0)NH2.
ejemplo, -OH.
H2 o -C(=0)NH(CH3).
mplo, flúor), hidroxi y metilo. En una modalidad, Rx y Ry man un grupo heterociclilo saturado con 3 a 6 miembros
g es 1, 2 o 3) y t es 1 y s es 0 o 1, y el compuesto de un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000023_0001
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (es
fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ig) o un tautó
mismo:
r, g es 1, 2 o 3) y t es 1 y s es 1, y el compuesto de o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000024_0001
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (es
fórmula (I) es un compuesto de fórmula (lg') o un tautóm
mismo:
ir, g es 1, 2 o 3) y t es 1 y s es 0, y el compuesto de o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000024_0002
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un co
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (es d
está geminalmente disustituido (es decir, el grupo -(CRx
al mismo átomo del grupo cicloalquilo), y el compues
tautómero o un solvato o un sal farmacéuticamente acept esto de fórmula (lg') y g es 2.
r, g es 1, 2 o 3) y t es 1 y s es 1, y el grupo cicloalquilo q-X y el grupo -CH2-0-isoindoiinona están ambos unidos de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ih) o un le de los mismos:
Figure imgf000024_0003
En una modalidad, A es un grupo ciclopropilo (es decir,
un grupo ciclopropilo y el compuesto de fórmula (I) es u
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
s 1), t es 1 y s es 1. Por lo tanto, el grupo cicloalquilo es ompuesto de fórmula (li) o un tautómero o un solvato o
Figure imgf000025_0001
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (es
compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ij
aceptable del mismo:
cir, g es 1, 2 o 3), t es 1, s es 1 y X es hidroxi, y el un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000025_0002
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C 3-6 (es
compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I
aceptable del mismo:
ir, g es 1, 2 o 3), t es 1, s es 1 y X es -C(=0)NH2 y el un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000025_0003
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (es de
de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ik') o un taut
del mismo:
, g es 1,2 o 3), t es 1, s es 1 y X es -CN y el compuesto ero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000026_0001
En otra modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (es d
(incluidos 1H y 2H) y el compuesto de fórmula (I) es un c
sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
r, g es 1, 2 o 3), t es 1, s es 1 y Rx y Ry son hidrógeno puesto de fórmula (IL) o un tautómero o un solvato o una
Figure imgf000026_0002
En una modalidad, A es un grupo ciclopropilo o ciclobut
compuesto de fórmula (IL) es un compuesto de f farmacéuticamente aceptable del mismo:
(es decir, g es 1 o 2), t es 1, s es 1 y X es hidroxi y el ula (Im) o un tautómero o un solvato o una sal
Figure imgf000026_0003
En una modalidad, g es 1 y el compuesto de fórmula (I
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mism es un compuesto de fórmula (Im') o un tautómero o un
Figure imgf000027_0001
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3 (es dec
fórmula (I) es un compuesto de fórmula (In) o un tautó
mismo:
es 1), t es 1, s es 1 y X es -C (=0)NH 2 y el compuesto de o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000027_0002
en donde q es 0 o 1. En una modalidad del compuesto (
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C 3 (es d
fórmula (I) es un compuesto de fórmula (In') o un tautó
mismo:
es 0.
g es 1), t es 1, s es 1 y X es -CN y el compuesto de o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000027_0003
en donde q es 0 o 1. En una modalidad del compuesto (
En una modalidad de la fórmula (I) y subfórmulas de l
(es decir, deuterio, D). En una modalidad, los hidrógen
modalidad, los hidrógenos en los grupos -(CRxRy)- y -C
En una modalidad q es 0 o 1 y Rx y Ry son hidrógeno o es 0.
ma, los hidrógenos en el grupo -(CRxRy)- de R3 son 2H el grupo -CH2-0 son 2H (es decir, deuterio, D). En una son 2H (es decir, deuterio, D).
rio.
En una modalidad, A es clclopropllo (es decir, g es 1), t
(CRxRy)- y -CH2-0 son 2H (o D), y el compuesto de fórm
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mism 1, s es 1, X es hidroxi y los hidrógenos en los grupos -(I) es un compuesto de fórmula (lo) o un tautómero o un
Figure imgf000028_0001
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un co
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
uesto de fórmula (lo') o (lo") o un tautómero o un solvato
Figure imgf000028_0002
En una modalidad, R3 es -(CRxRy)q-X y s es 1, t es 0 y q
fórmula (Ip):
1 o 2, y el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de
Figure imgf000029_0001
En una modalidad, Rx y Ry son H, y el compuesto de fór
un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mi la (Ip) es un compuesto de fórmula (lp') o un tautómero o o:
Figure imgf000029_0002
En una modalidad, A es un grupo clcloalqullo C3-6 o un g
en donde t es 1 y s es 1, Y se selecciona independiente
es 1, 2, 3 o 4 y el compuesto de fórmula (I) es un comp
sus sales farmacéuticamente aceptables:
o heterocícllco saturado con 3 a 6 miembros en el anillo, nte de -CH2-, O o S 02, i es 0 o 1, g es 1,2, 3 o 4 e i g to de fórmula (Iq) o un tautómero o un solvato o una de
Figure imgf000029_0003
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un co
sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
uesto de fórmula (Iq') o un tautómero o un solvato o una
Figure imgf000030_0001
En una modalidad, el compuesto de (lq') es donde q es 1
En una modalidad del compuesto de fórmula (lq'), q es 1,
En una modalidad del compuesto de fórmula (lq'), q es 1,
En una modalidad del compuesto de fórmula (lq'), q es 0
X es flúor.
En una modalidad q es 0 y X es F y el compuesto de fór
un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mi Rx, Ry y X son hidrógeno.
y Ry son hidrógeno y X es hidroxi.
y Ry son hidrógeno y X es flúor.
n una modalidad del compuesto de fórmula (lq'), q es 0 y
a (lq') es un compuesto de fórmula (lq") o un tautómero o o:
Figure imgf000030_0002
En una modalidad del compuesto de (lq') o el compuesto
En una modalidad g es 1, i es 1, Y es O, q es 0 y X es F
(lq") o un tautómero o un solvato o un compuesto farmac (lq"), g es 1, i es 1 e Y es O.
l compuesto de fórmula (lq') es un compuesto de fórmula icamente sal aceptable del mismo:
Figure imgf000030_0003
En una modalidad, i es 1 e Y es O o S 02, en particular
compuesto de fórmula (lq"") o un tautómero o un solvato . En una modalidad, el compuesto de fórmula (lq) es un na sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000031_0001
En una modalidad, s es 0, t es 1, A es tetrahidrofura
tetrahidrofuranilo y s es 0.
En una modalidad, -(CH2)SR3 se selecciona de la sigui
enlace discontinuo o el extremo del enlace marcado con , q es 0 y X es hidrógeno. En una modalidad, R3 es
tabla (el punto de unión al oxígeno se representa por
Figure imgf000032_0001
En una modalidad, -(CH2)SR3 se selecciona de la sigui
enlace discontinuo o el extremo del enlace marcado con tabla (el punto de unión al oxígeno se representa por
Figure imgf000033_0001
En una modalidad, A es ciclopropilo, t es 1, s es 1, Rx y R
En una modalidad, A es ciclopropilo, t es 1, s es 1, Rx y R
En una modalidad, R3 es hidrógeno y s es 1. En una mod
R4 y a
a es 0, 1, 2 o 3. En otras palabras, el grupo fenilo de la is
En una modalidad, a es 0 o 1. En otra modalidad, a es 0.
Cuando a es 2 o 3 (es decir, el grupo fenilo de la
sustituyentes R4 pueden ser iguales o diferentes (es deci
R4).
En una modalidad, a es 1 y el sustituyente R4 está en la
(I) es un compuesto de fórmula (Ir) o un tautómero o
mismos:
on hidrógeno y X es -OH.
on hidrógeno y X es -CN.
dad, X es hidrógeno y s, t y q son 0.
dolin-1-ona puede tener 0,1, 2 o 3 sustituyentes R4. otra modalidad a es 1.
indolin-1-ona está sustituido con más de un R4), los e seleccionan independientemente de las definiciones de ición 4 de la isoindolin-1-ona, y el compuesto de fórmula solvato o un sal farmacéuticamente aceptable de los
Figure imgf000034_0001
R4 se selecciona Independientemente de halógeno, nltríl
En una modalidad, R4 es halógeno. En una modalidad,
En una modalidad, a es 1, el sustltuyente R4 está en la
fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Is) o un tautóm
mismo:
quilo C-m , haloalqullo C-m , alcoxi C-m y haloalcoxi C-m . fluoro o cloro. En otra modalidad, R4 es fluoro.
ión 4 de la ¡solndolln-1-ona, y R4 es F y el compuesto de o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000034_0002
En una modalidad, a es 0, y el compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
n compuesto de fórmula (It) o un tautómero o un solvato
Figure imgf000034_0003
En una modalidad, R4 es alquilo Ch (por ejemplo, -CH3)
En una modalidad, a es 0 y R4 está ausente (es decir, hi
En una modalidad, a es 0 o 1 y R4 es halógeno (por eje
R5 y m
m es 1 o 2. En otras palabras, el grupo fenilo puede ten
En una modalidad, m es 1 y el grupo fenilo tiene un sust
R5 puede estar unido en la posición orto (o o-), meta (
define en relación con el punto de unión del grupo fenilo alógeno (por ejemplo, F o Cl) y a es 1.
eno).
, flúor).
o 2 sustituyentes R5.
nte.
) o para (o p-) del grupo fenilo, en donde la posición se posición 3 del anillo de ¡solndolln-1-ona.
Cuando m es 2 (es decir, el grupo fenilo está sustituido
diferentes (es decir, se seleccionan Independientemente
En una modalidad, m es 1 y el sustituyente R4 está en l
un compuesto de fórmula (lu) o un tautómero o un solva ás de un R5), los sustituyentes R5 pueden ser iguales o as definiciones de R5).
ición p del grupo fenilo, y el compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000035_0001
R5 se selecciona Independientemente de halógeno, nltrí
En una modalidad, R5 es halógeno, alquilo C-m , haloalq
ejemplo, cloro).
En una modalidad, R5 es halógeno (por ejemplo, Cl o F
(por ejemplo, -CF3 o -CF2CH3) o haloalcoxi C1-4 (por eje
En una modalidad, m es 1 y R5 se selecciona de h
haloalcoxi C14.
En una modalidad, m = 1 y R5 es -Cl (por ejemplo, p-C
ejemplo, p-CF3), -OCF3 (por ejemplo, p-OCF3), CF2C
CH2CH3), o m = 2 y R5 es p-F o m-F.
R6 y R7
R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidróge
hidroxi, hidroxialquilo C1-6, -COO-alquilo C1-6, -(CH2)j-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(C
miembros en el anillo, -CH2-grupo heterocíclico con 3 a
7 miembros en el anillo, -CH2-NH-grupo heterocíclico
heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -C(=0
cicloalquilo C3.8, -CH2-cicloalquilo C3-8, -CH2-0-cicloal
cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclicos pueden esta
donde en cada caso el grupo heterocíclico comprend
seleccionan de N, O, S y formas oxidadas de los mismo
o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbon
heterociclilo o cicloalquilo C3_6 con 3 a 6 miembros e
más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos que se
dichos grupos cicloalquilo C3-6 y heterociclilo pueden
Rx y Ry se seleccionan Independientemente de hid
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1
alquilo C1-6, -N(H)e(alquilo Ch K , -alquilo Ci^
cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-3;
o los grupos Rx y Ry, junto con el átomo de carbono
un cicloalquilo C3_6 o un grupo heterociclilo satura
opcionalmente a un grupo aromático heterociclilo de
o cuando en un átomo de carbono los grupos Rx y R
Rz se selecciona independientemente de halógen
alquinilo C2-6, = 0 , hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi
C1-6, -C (=0) alquilo C 1-6-OH, -C(=0)alquilo C 1-6 -N(
alquilo C1-6, -(CH2)rC02H, -N(H)e(alquilo Ch K , -al
miembros en el anillo, grupo heterociclilo con 3 a 6
heterociclilo con 3 a 6 miembros del anillo sustitui quilo C-m , haloalquilo C-m , alcoxi C-m y haloalcoxi C-m .
-m o alcoxi C-m . En otra modalidad, R5 es halógeno (por
uilo Ch (por ejemplo, -CH2CH3), nitrilo, haloalquilo Ch , -OCF3), y m es 1 o 2.
eno, nltrílo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y
(por ejemplo, p-F), -CN (por ejemplo, p-CN), -CF3 (por por ejemplo, p-CF2CH3) o -CH2CH3 (por ejemplo, p-
lquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, uilo C1-6, -(CH2)j-0-(hidroxialquilo Ci^), - alquilo C1-6-)p-0-C H 2-CONRxRy, grupo heterocíclico con 3 a 7 iembros en el anillo, -CH2-0-grupo heterocíclico con 3 a a 7 miembros en el anillo, -CH2-N(alquilo Ci^)-grupo grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, C3.8 y cicloalquenilo C3.8, en donde dichos grupos ionalmente sustituidos con uno o más grupos Rz, y en o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos que se
que están unidos, pueden unirse para formar un grupo anillo, en donde el grupo heterocíclico comprende uno o cionan de N, O, S y sus formas oxidadas, y en donde r opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rz; no, halógeno, nitro, nltrílo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, coxi C1-6, -(CH2)k-0 alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, -COO )e(alquilo Ch K , -(CH2)k-C(=0)N(H)e(alquilo Cm ^ ,
trógeno al que están unidos, pueden unirse para formar n 3 a 6 miembros en el anillo que pueden fusionarse miembros en el anillo;
den unirse para formar un grupo =CH2;
ro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C2-6, -(CH2)k-0 alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, -C (=0) alquilo lquilo Ch ^ , -C (=0)N(H)e(alquilo Ch K , -(CH2)r C 02 Ci^-N(H)e(alquilo Ch ^ , grupo heterociclilo con 3 a 6 bros en el anillo sustituido por -C(=0)alqu¡lo C 1-4, grupo on -C (= 0 )0 alquilo C14, grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros del anillo sustituidos con -C(=0 )N(H)e(alqui
el anillo, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8, en don
j, e, ry p se seleccionan independientemente entre 0,
k se selecciona de 1 y 2.
En una modalidad, R6 y R7 se seleccionan Independient
C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, -COO alqui
- alquilo Ci-e-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRx
a 7 anillos miembros, -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7
miembros en el anillo, -CH2-NH-grupo heterocíclico co
heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -C(=0 )
cicloalquilo C3-8, -CH2- cicloalquilo C3-8, -CH2-0 cicloal
cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico pueden estar
donde en cada caso el grupo heterocíclico comprende u
N, O, S y sus formas oxidadas;
En una modalidad, R7 es un grupo cicloalquilo, cicloalque
Rz que se seleccionan entre alquilo C1-6 (por ejemplo, m
(por ejemplo -C(=0 )CH3).
En una modalidad, R7 es un grupo cicloalquilo o cicloalq
donde Rz es hidroxi.
R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes.
Cuando R6 y R7 son diferentes, el compuesto de fórmula -grupo heterociclilo C(=0 ) con 3 a 6 miembros en R7 es piridina, entonces Rz es distinto de -NH2;
2; y
te de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo 1 -6, -(CH2)j-0 alquilo C1-6, -(CH2)j-0 -(hidroxialquiio C1-6), y, -(CRxRy)p-0 -CH2-CONRxRy, grupo heterocíclico con 3 mbros en el anillo, -CH2-0 -grupo heterocíclico con 3 a 7 a 7 miembros en el anillo, -CH2-N(alquilo Ci-6)-grupo grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, o C3-8 y cicloalquenilo C3-8, en donde dichos grupos onalmente sustituidos con uno o más grupos Rz, y en más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos elegidos de
o heterocíclico opclonalmente sustituido con uno o más ), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y -C(=0 ) alquilo C1-6
o opclonalmente sustituido con uno o más grupos Rz en
uede existir como al menos dos diastereoisómeros:
Figure imgf000036_0001
Para evitar dudas, la fórmula general (I) y todas las su
como las mezclas de los diastereoisómeros que están rel
En una modalidad del compuesto de fórmula (I), R6 y R
un tautómero o un solvato o una de sus sales farmacéuti
En una modalidad del compuesto de fórmula (I), R6 y R
un tautómero o un solvato o una de sus sales farmacéuti mulas cubren tanto los diastereoisómeros individuales nados como epímeros en el grupo -CR6R7OH.
diferentes y el compuesto es el diastereoisómero 2A o nte aceptables.
diferentes y el compuesto es el diastereoisómero 2B o nte aceptables.
En una modalidad, R6 es metilo y el compuesto de fórm
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mism (I) es un compuesto de fórmula (Iv) o un tautómero o un
Figure imgf000037_0001
En una modalidad, R6 es etilo y el compuesto de fórmul
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mism I) es un compuesto de fórmula (Iv') o un tautómero o un
Figure imgf000037_0002
En una modalidad, R7 se selecciona de alquilo C1-6 o h
(por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo) opcio
OH).
En una modalidad, R7 se selecciona de alquilo C1-6, hidro
C-i-6), - alquilo Ci-6-NRxRy (por ejemplo, -alquilo Ci^-N(
con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-grupo hetero
heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-N(
anillo, -C(=0)NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembr
donde dichos grupos cicloalquilo o heterocíclico pueden
en donde en cada caso el grupo heterocíclico compren
seleccionan de N, O, S y formas oxidadas de los mismos.
En una modalidad, R7 se selecciona de alquilo C1-6, hidro
C1-6), -alquilo Ci-6-N(H)e(alquilo Ch )2 í , grupo heterocícli
con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-NH-grupo heteroc
grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -C(
cicloalquilo C3-8 y -CH2-cicloalquilo C3-8, en donde d
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rz, y en
o más (por ejemplo, 1,2 o 3) heteroátomos que se selec
En una modalidad, R7 se selecciona del grupo hete
heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-NH-N(CH3)-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el ani
anillo, cicloalquilo C3-6 y -CH2-cicloalquilo C3-6, en dond
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rz, y en
o más (por ejemplo, 1,2 o 3) heteroátomos que se selec
En una modalidad, R7 se selecciona de un grupo het
heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, en dond
sustituidos por uno o más grupos Rz, y en donde en ca
ejemplo, 1 o 2) heteroátomos que se seleccionan de N, O lquilo Ci-6. En una modalidad, R7 es un clcloalqullo C3-e ente sustituido con uno o más grupos Rz (por ejemplo, -
lquilo C1-6, -(CH2)j-0 alquilo C 1-6, -(CH2)j-0-(hidroxialquilo alquilo Ch )2<), -(CRxRy)p-NRxCORy, grupo heterocíclico ico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-NH-grupo uilo Ci^)-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el en el anillo, cicloalquilo C3-8 y -CH2-cicloalquilo C3-8, en tar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rz, y uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos que se
lquilo C1-6, -(CH2)j.O alquilo C 1-6, -(CH2)r O-(hidroxialquilo con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-grupo heterocíclico co con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-N(alquilo Ci^)-NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, os grupos cicloalquilo o heterocíclicos pueden estar onde en cada caso el grupo heterocíclico comprende uno an de N, O, S y formas oxidadas de los mismos.
íclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-grupo po heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2--C(=0)NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el ichos grupos cicloalquilo o heterocíclicos pueden estar onde en cada caso el grupo heterocíclico comprende uno an de N, O, S y formas oxidadas de los mismos. cíclico con 3 a 7 miembros en el anillo y -CH2-grupo ichos grupos heterocíclicos pueden estar opclonalmente caso, el grupo heterocíclico comprende uno o más (por y formas oxidadas de los mismos.
En la modalidad, el grupo heterocíclico está saturado.
3 a 6 miembros en el anillo o -CH2-(grupo heterocíclico
heterocíclico se selecciona de oxetanllo, oxanllo, pi
azetidinilo, tiomorfolinilo, tal como oxanllo, piperdinilo o
En una modalidad, R7 se selecciona de un grupo hetero
heterocíclico saturado con 3 a 6 miembros en el a
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rz, y e
o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos que se sel
un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno
saturado que contiene nitrógeno con 3 a 6 miembros
estar opcionalmente sustituidos con uno o más grup
opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) hetero
En una modalidad, R7 es un grupo heterocíclico satura
CH2-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitróge
heterocícllcos saturados que contienen nitrógeno puede
en donde el grupo heterocíclico saturado que contien
ejemplo, 1,2 o 3) heteroátomos adicionales que se sele
saturado que contiene nitrógeno con 3 a 7 miembros de
de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, Im
piperazinilo.
En una modalidad, R7 es un grupo heterocíclico aromáti
CH2-(grupo heterocíclico aromático que contiene nitróg
heterocícllcos pueden estar opcionalmente sustituidos
puede contener opcionalmente uno o más (por ejemplo,
O, S.
En otra modalidad, R7 es un grupo heterocíclico aromá
en donde dicho grupo heterocíclico puede estar sin sus
que se seleccionan de halógeno (por ejemplo, flúor),
metoxi) y -C (=0) alquilo C 1-6 (por ejemplo, -C (=0)CH3).
En una modalidad, R7 es un grupo heterocíclico aromát
CH2-(grupo heterocíclico aromático que contiene oxíge
heterocícllcos pueden estar opcionalmente sustituidos
puede contener opcionalmente uno o más (por ejemplo,
O, S.
En otra modalidad, R7 es un grupo heterocíclico aromát
donde dicho grupo heterocíclico puede estar sin sustit
grupos Rz que se seleccionan de halógeno (por ejem
ejemplo, metoxi) y alquilo C1-6 (por ejemplo, -C (=0)CH3)
En una modalidad, R7 se selecciona de grupos heteroc
sustituidos con uno o más Rz.
En una modalidad, R7 se selecciona de grupos heter
opclonalmente sustituidos con uno o más Rz. En una
contiene nitrógeno aromático (por ejemplo, dlaza) que
uno o más Rz. En una modalidad, R7 es pirazolilo (por ej
En una modalidad, R7 se selecciona de un grupo
opclonalmente sustituidos con uno o más Rz. En una
contiene oxígeno o nitrógeno saturado que contiene 6
Rz.
En una modalidad, R7 se selecciona de oxanllo, piperidi
o más Rz. En una modalidad, R7 se selecciona de
sustituido con uno o más Rz, en donde Rz se selecciona
En una modalidad, R7 se selecciona de oxanllo
opclonalmente sustituido con uno o más Rz. En una mo
o sustituido por uno o más Rz, en donde Rz se selec
metilo), en particular halo (por ejemplo, - F).
a modalidad, R7 es un grupo heterocíclico saturado con ado con 3 a 6 miembros en el anillo) en donde el grupo ilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, zinilo.
o saturado con 3 a 6 miembros en el anillo y CH2-grupo en donde dichos grupos heterocícllcos pueden estar nde en cada caso el grupo heterocíclico comprende uno an de N, O, S. En una modalidad, R7 se selecciona de 3 a 6 miembros en el anillo y -CH2-(grupo heterocíclico anillo), en donde dichos grupos heterocícllcos pueden z, y en donde el grupo heterocíclico puede contener s adicionales que se seleccionan de N, O, S.
e contiene nitrógeno con 3 a 7 miembros en el anillo o -n 3 a 7 miembros en el anillo), en donde dichos grupos ar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rz y ógeno puede contener opcionalmente uno o más (por an de N, O, S. En una modalidad, el grupo heterocíclico lo (tal como de 3 a 6 miembros del anillo) se selecciona linilo, azetidinilo, tiomorfolinilo, tal como piperidinilo o
e contiene nitrógeno con 3 a 6 miembros en el anillo o -on 3 a 6 miembros en el anillo), en donde dichos grupos no o más grupos Rz y en donde el grupo heterocíclico o 3) heteroátomos adicionales que se seleccionan de N,
ue contiene nitrógeno con 3 a 6 miembros en el anillo, o estar sustituido por uno o más grupos Rz, por ejemplo lo C1-6 (por ejemplo, metilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo,
ue contiene oxígeno con 3 a 6 miembros en el anillo o -n 3 a 6 miembros en el anillo), en donde dichos grupos no o más grupos Rz y en donde el grupo heterocíclico o 3) heteroátomos adicionales que se seleccionan de N,
ue contiene oxígeno con 3 a 6 miembros en el anillo, en estar sustituido por uno o más grupos Rz, por ejemplo, lúor), alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), alcoxi C 1-6 (por
que contienen 5 o 6 miembros de anillo opclonalmente
llo aromáticos que contienen 5 miembros en el anillo alidad, R7 se selecciona de un grupo heteroclclllo que ne 5 miembros del anillo opclonalmente sustituidos con o, pirazol-4-ilo o pirazol-3-ilo).
oclclllo saturado que contiene 6 miembros de anillo alidad, R7 se selecciona de un grupo heteroclclllo que bros de anillo opclonalmente sustituidos con uno o más
pirazolilo o imidazolilo opclonalmente sustituido con uno llo, piperidinilo, pirazolilo o Imidazolilo opclonalmente alo (por ejemplo, -F) o alquilo Ch (por ejemplo, metilo). ién conocido como tetrahidropiranilo) o piperidinilo d, R7 se selecciona de oxanllo o piperidinilo sin sustituir de halo (por ejemplo, -F) o alquilo Ch (por ejemplo, En una modalidad, R7 es cicloalquilo C3-8, tal com
opcionalmente sustituido con uno o más Rz, por ejempl
opclonalmente sustituido con uno o más hldroxl. En un
uno o más hldroxllos, en la estereoquímica trans (por eje
En una modalidad, R7 se selecciona de -CH2-NH-grupo
CH2-NH-oxanilo y -CH2-N(alquilo Ci^)-grupo heterocícli
(piperidinilo) opcionalmente sustituido con uno o más gru
En una modalidad, R7 es -(CRxRy)p-CONRxRy o -C(=0)
una modalidad, R7 es -C(=0)NH-grupo heterocíclico c
pirazolilo o azetidinilo).
En una modalidad, R7 es -(CRxRy)p-CONRxRy. En una m
(CO)NHCH3, -(CO)NHCH2CH3 o -(CO)NH(CH(CH3)2).
En una modalidad, R7 es -C(=0)NH-grupo heterocíclico
piperidinilo, -C(=0)NH-azetidinilo o -C(=0)NH-pirazolilo
ejemplo, metilo, -COCH3).
En una modalidad, R7 es -alquilo C i^ -N R xRy (por ejemp
es -CH 2NH2, -CH 2NHCH3 o -CH 2N(CH3)2. En una moda
C3-8. En una modalidad, R7 es -alquilo Ci-2-NH-cicloalquil
En una modalidad, R7 es -alquilo Ci^-NRxRy en donde
están unidos, pueden unirse para formar un grupo ciclo
una modalidad, Rx y Ry juntos forman un grupo heteroci
plperazlnllo.
En una modalidad, R7 es -alquilo Ci^-NRxRy, en donde
están unidos, se unen para formar un grupo cicloalquilo
que puede estar opclonalmente fusionado con un grup
una modalidad, R7 es -alquilo Ci^-NRxRy, en donde los
unidos, se unen para formar un grupo heterociclilo satur
un grupo heterociclilo aromático de 3 a 5 miembros en
nitro, nitrilo, alquilo C 1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6,
(CH2)k-0 alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, -C (=0) alquilo
Ch K , -C (=0)N(H)e(alquilo Ch )2 í , -(CH2)r C 02 alqui
N(H)e(alquilo Ch K , grupo heterociclilo con 3 a 6 miemb
anillo sustituido por -C(=0)alquilo Ch , grupo heterocic
alquilo C14 , grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros d
heterociclilo C (=0) con 3 a 6 miembros en el anillo, ciclo
En una modalidad, Rz se selecciona independientement
metilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y -C(=0)alquilo
En una modalidad, Rz se selecciona independientem
ejemplo, metoxi) y -C(=0)alquilo C1-6 (por ejemplo, -C (=0
En una modalidad, R7 es alquilo C 1-6 (por ejemplo, m
alquenilo C2-6 (por ejemplo, alquenilo C2), hidroxialquilo
(por ejemplo, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, o
(CO)NHCH3, -(CO)NHCH2CH3, -(CO)NHCH2CH2NH2 o
CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 o -CH2OCD3), -(CRxRy)p-N
CONRxRy (por ejemplo, -CH2-0-C H 2C 0N(C H 3)2), -(CH2)
C(=0)NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en
miembros en el anillo (por ejemplo, oxanilo), o -CH2-gru
grupo cicloalquilo o heterocíclico comprende uno o más
N, O, S y formas oxidadas y puede estar opcionalment
seleccionan de alquilo C 1-6 (por ejemplo, metilo), alcoxi
C (=0)CH 3). En una modalidad, R6 es metilo o etilo y
alquilo Ci-6-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CH2)r O alqui
(CH2)j-0-(hidroxialquilo C-i-e), grupo heterocíclico con 3
grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo e
ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos que se seleccionan d loalquilo C3-6 (por ejemplo, ciclobutilo o ciclohexilo) nde Rz es hidroxi. En una modalidad, R7 es ciclohexilo dalidad, R7 es ciclohexilo opclonalmente sustituido con , trans-4-hldroxlclclohexano).
rocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo (por ejemplo, -on 3 a 7 miembros del anillo (por ejemplo, -CH2NCH3-Rz (por ejemplo, metilo, -COCH3).
rupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo. En a 6 miembros en el anillo (por ejemplo, piperidinilo,
idad, R7 es -(CRxRy)p-CONH(alquilo C1-4), en particular -
3 a 7 miembros en el anillo (por ejemplo, -C(=0)NH-cionalmente sustituido con uno o más grupos Rz (por
lquilo Ci-6-N(H)e(alquilo C h )2 í). En una modalidad, R7 , R7 es -alquilo C i^ -N R xRy en donde Rx es cicloalquilo (por ejemplo, -CH 2-NH-ciclopropilo).
rupos Rx y Ry, junto con el átomo de nitrógeno al que lo C3-6 o heterociclilo con 3 a 6 miembros del anillo. En saturado con 3 a 6 miembros en el anillo, por ejemplo,
grupos Rx y Ry, junto con el átomo de nitrógeno al que o heterociclilo saturado con 3 a 6 miembros en el anillo erociclilo aromático de 3 a 5 miembros en el anillo. En s Rx y Ry, junto con el átomo de nitrógeno al que están con 3 a 6 miembros en el anillo que está fusionado con illo. Rz se selecciona Independientemente de halógeno, inilo C2-6, =0 , hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, --C (=0) alquilo C i -6-OH,-C(=0) alquilo Ci^-N(H)e(alquilo 1-6, -(CH2)rC 02H,-N(H)e(alquilo Ch )2 í , -alquilo C 1-6-en el anillo, grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el on 3 a 6 miembros del anillo sustituido por -C (= 0 )0 illo sustituido por -C(=0)N(H)e(alquilo C-M)2-e, - grupo lo C3-8 y cicloalquenilo C3-8-
halógeno (por ejemplo, flúor), alquilo C1-6 (por ejemplo, (por ejemplo, -C (=0)CH3).
de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), alcoxi C1-6 (por 3).
o etilo), haloalquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), por ejemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH), -alquilo Ci^-NRxRy -NH-ciclopropilo), -(CRxRy)p-CONRxRy (por ejemplo, -)NH(CH(CH3)2), -(CH2)j-0 alquilo (por ejemplo, -Ry (por ejemplo, -CH2NHCOCH3), -(CRxRy)p-0-C H 2-idroxialquilo Ci-e) (por ejemplo, -CH2-0-C H 2CH20H ), -nillo, cicloalquilo C3-6, grupo heterocíclico con 3 a 7 terocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, en donde el ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos que se seleccionan de stituido por uno o más grupos Rz (por ejemplo, que se por ejemplo, metoxi) y -C(=0)alquilo C1-6 (por ejemplo, -alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), hidroxialquilo C 1-6, -^ , -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-0-C H 2-CONRxRy, -miembros en el anillo (por ejemplo, oxanilo), o -CH2-nde el grupo heterocíclico comprende uno o más (por O, S y formas oxidadas y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rz que se seleccionan
metoxi) y -C (=0 )alquilo C1-6 (por ejemplo, -C(=0 )CH3).
En una modalidad, R6 se selecciona de hidrógeno,
alquenilo C 2-6 (por ejemplo, -CH =CH 2) y haloalquilo C1-En una modalidad, R6 se selecciona de hidrógeno, alq
ejemplo, -CH =CH 2) y haloalquilo C1-6 (por ejemplo, -C F
En una modalidad, R7 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -ciclobutilo o ciclohexilo), alquenilo C 2-6 (por ejemplo, -C
6 (por ejemplo, -CH 2OH o -CH 2C H 2OH), -alquilo Ci-6-N
CH 2NH(ciclopropilo)), -(C R xRy)p-CO N RxRy (por ejempl
C (=0 )N H(CH(CH3)2)), o -(CH2)j-0 alquilo (por ej
NRxC O R y (por ejemplo, -CH 2NHC(=0 )CH 3), -(C R xRy)
(CH2)r O-(hidroxialquilo C1-6) (por ejemplo, -CH 2O CH 2C
por ejemplo
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo lquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo,
lo C1-6 (por ejemplo, -C H 3, -CH 2C H 3 o -CH 2CH 2C H 3), ejemplo, -C F 3).
C1-6 (por ejemplo, -C H 3 o -CH 2C H 3), alquenilo C 2-6 (por
o -CH 2C H 3), cicloalquilo C 3-3 (por ejemplo, ciclopropilo, 2), haloalquilo C1-6 (por ejemplo, -C F 3), hidroxialquilo C-i-(por ejemplo, -CH2NH2, -CH 2N(CH3)2, -CH 2NHCH3, o -(=0 )NHCH3, -(CO )NHCH2C H 3, -(CO )NHCH2CH 2NH2, -, -CH 2O CH 3, -CH 2O CH 2C H 3 o -CH 2O C D 3), -(C R xRy)p-H2-CO N RxRy (por ejemplo, -CH20 CH 2C (=0 )N(CH3)2), -), grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo,
Figure imgf000040_0001
o -CH 2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el ani
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo or ejemplo
Figure imgf000041_0001
en donde cuando el resto R7 comprende un grupo het
sustituido con uno o más grupos Rz que se seleccio
ejemplo, -CH2CH2OH), halógeno (por ejemplo, fluoro),
ejemplo, -C (=0)CH3), -C(=0)hidroxialquilo C1-6 (por eje
en el anillo (por ejemplo, oxetanilo o pirimidinilo), y -S
ejemplo, -S 02-CH3).
En una modalidad, R7 es alquilo C 1-6 (por ejemplo, -ciclobutilo o ciclohexilo), alquenilo C2-6 (por ejemplo, -C
6 (por ejemplo, -CH2OH o -CH2CH2OH), -alquilo Ci-6-N CH2NH(ciclopropilo)), -(CRxRy)p-CONRxRy (por ejempl C(=0)NH(CH(CH3)2)), o -(CH2)j-0 alquilo (por ej
NRxCORy (por ejemplo, -CH2NHC(=0)CH3), -(CRxRy)p
(CH2)j-0-(hidroxialquilo C 1-6) (por ejemplo, -CH2OCH2C
por ejemplo
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo íclico, el grupo heterocíclico puede estar opcionalmente de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), hidroxialquilo (por alcoxi C 1-6 (por ejemplo, metoxi), -C(=0)alquilo C1-6 (por , -C(=0)CH2OH), grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros alquilo C-m en donde d se selecciona de 0, 1 y 2 (por
o -CH2CH3), cicloalquilo C3-3 (por ejemplo, ciclopropilo, 2), haloalquilo C 1-6 (por ejemplo, -CF3), hidroxialquilo C-i-(por ejemplo, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH3, o -(=0)NHCH3, -(CO)NHCH2CH3, -(CO)NHCH2CH2NH2, -o, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 o -CH2OCD3), -(CRxRy)p-H 2-CONRxRy (por ejemplo, -CH20C H 2C(=0)N(CH3)2), -), grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo,
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
o -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anill
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo) por ejemplo
Figure imgf000042_0002
en donde cuando el resto R7 comprende un grupo hete
sustituido con uno o más grupos Rz que se seleccionan
flúor), = 0 , alcoxi C 1-6 (por ejemplo, metoxi), -C(=0)alqui
(por ejemplo, - C (=0)CH2OH), grupo heterociclilo con 3 a
alquilo Ch en donde d se selecciona de 0, 1 y 2 (por eje
En una modalidad de fórmula (I), R7 es un grupo het
sustituido con uno o más grupos Rz, por ejemplo
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo) íclico, el grupo heterocíclico puede estar opcionalmente alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, C1-6 (por ejemplo, -C (=0)CH3), -C(=0)hidroxialquilo C1-6 miembros en el anillo (por ejemplo, pirimidinilo), y -S(0)dlo, -S 02-CH3).
cíclico con 3 a 7 miembros en el anillo opclonalmente
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
En una modalidad de fórmula (I), R7 es un grupo het
sustituido con uno o más grupos Rz, por ejemplo
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo) cícllco con 3 a 7 miembros en el anillo opclonalmente
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
En una modalidad, R7 es -CH2-grupo heterocíclico con 3
más grupos Rz, por ejemplo
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo) 7 miembros de anillo opcionalmente sustituido por uno o
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000047_0002
En una modalidad, R7 se selecciona de:
(el punto de unión se representa por enlace di ntinuo):
Figure imgf000047_0001
continuación
Figure imgf000048_0001
En una modalidad, R7 se selecciona de:
(el punto de unión se representa por enlac iscontinuo):
Figure imgf000048_0002
En una modalidad, R7 se selecciona de:
(el punto de unión se representa por enlac iscontinuo):
Figure imgf000048_0003
En una modalidad, R7 se selecciona de:
(el punto de unión se representa por enlac iscontinuo):
Figure imgf000049_0001
En una modalidad, R6 es hidrógeno o alquilo C1-6 (tal c
CH2CH3). En una modalidad, R6 es alquilo C 1-6. En una
etilo.
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 (tal como metilo o e
C1-6 y -(CH2)-0 alquilo C1-6. En una modalidad, R6 es me
una modalidad, R6 es metilo y R7 es metilo, etilo o propilo
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 (p
En una modalidad, R6 es cicloalquilo C3-3 tal como cicloal
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3
etilo) y R7 se selecciona de:
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo o o -CH3, -CH2CH3 o -CH2CH2CH 3, por ejemplo, -CH3 o -odalidad, R6 es metilo o etilo. En una modalidad, R6 es
, por ejemplo, metilo) y R7 se selecciona de hidroxialquilo y R7 se selecciona de metilo, -CH2-OH y -CH2-OCH3. En n una modalidad, R6 es metilo y R7 es metilo.
jemplo, metilo, monofluorometilo, trifluorometilo o etilo). lo C3-6 (por ejemplo, ciclopropilo).
H2CH3 o -CH2CH2CH3 como metilo o etilo, por ejemplo,
extremo del enlace marcado con "*"):
Figure imgf000049_0002
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3
etilo) y R7 se selecciona de:
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo o H2CH3 o -CH2CH2CH3 como metilo o etilo, por ejemplo, extremo del enlace marcado con "*"):
Figure imgf000050_0001
En particular, R7 es:
(el punto de unión se representa por enlace dis ntinuo):
Figure imgf000050_0002
En particular, R7 es:
(el punto de unión se representa por enlace dis ntinuo):
Figure imgf000051_0004
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -C H 3
metilo) y R7 es oxanilo, y el compuesto de fórmula (I) es H2C H 3 o -CH2CH 2C H 3) como metilo o etilo, por ejemplo compuesto de fórmula (Iw):
Figure imgf000051_0001
En una modalidad de fórmula (Iw) Rz es hidrógeno o flúor
En una modalidad, R7 es ¡mldazolllo y el compuesto de f
un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mi ula (I) es un compuesto de fórmula (Ix) o un tautómero o o:
Figure imgf000051_0002
En una modalidad, R7 es N-metlI piperidinilo y el comp
tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente ace to de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ix') o un ble del mismo:
Figure imgf000051_0003
En una modalidad, R7 es 4-fluoro-1-metilpiperidin-4-ilo y
(lx") o un tautómero o un solvato o una sal farmacéutica l compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula te aceptable del mismo:
Figure imgf000052_0001
En una modalidad, R7 es plrazolllo opcionalmente sustit
modalidad, R7 es N-metilpirazol-3-ilo o N-metilpirazol-4-il
En una modalidad, R7 se selecciona de metilo, oxanllo
dichos grupos cicloalquilo y heterocíclico están opciona
metilo, flúor o hidroxilo).
En una modalidad, R7 se selecciona de piperidinilo opci
metilo, flúor o hidroxilo, en particular metilo y flúor).
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un co
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3
etilo) y R7 es un grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3
etilo) y R7 es ¡mldazolllo opclonalmente sustituido con un
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3
etilo) y R7 es piperidinilo opcionalmente sustituido con un
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3
etilo) y R7 es alquilo Cm , hidroxialquilo Cm , metoxialq
anillo o cicloalquilo C3_6, en donde el grupo heterocíclic
con uno o más Rz (por ejemplo, metilo, halógeno (como fl
En una modalidad, R6 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3
etilo) y R7 es metilo, etilo, hldroxlmetllo, hidroxietilo,
clclobutllo, ciclohexilo, opclonalmente sustituido con un
C(=0)M e o -OH).
En una modalidad, R6 y R7 son ambos iguales. En una
fórmula (I) es un compuesto de fórmula (ly) o un tautóm
mismo:
con uno o más grupos Rz (por ejemplo, metilo). En una
lrazolllo, ¡mldazolllo, piperidinilo y ciclohexilo, en donde nte sustituidos con uno o más grupos Rz (por ejemplo,
lmente sustituido con uno o más grupos Rz (por ejemplo,
esto de fórmula (lx) y R6 es alquilo Ch .
H2CH3 o -CH2CH2CH3 como metilo o etilo, por ejemplo, l anillo opcionalmente sustituidos por uno o más grupos
H2CH3 o -CH2CH2CH3 como metilo o etilo, por ejemplo, más grupos Rz (por ejemplo, metlllmldazolllo).
H2CH3 o -CH2CH2CH3 como metilo o etilo, por ejemplo, más grupos Rz (por ejemplo, metil piperidinilo).
H2CH3 o -CH2CH2CH3 como metilo o etilo, por ejemplo, Cm , un grupo heterocíclico con 5 o 6 miembros en el el grupo cicloalquilo C3_6 está opclonalmente sustituido r), C (=0)M e o -OH).
H2CH3 o -CH2CH2CH3 como metilo o etilo, por ejemplo, etoximetilo, piperidinilo, oxanllo, ¡mldazolllo, plrazolllo, o más Rz (por ejemplo, metilo, halógeno (como flúor),
odalidad, R6 y R7 son ambos metilo, y el compuesto de o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000052_0002
En una modalidad, el grupo -CR6R7OH es distinto de -C( 3)2OH.
En una modalidad, R7 se selecciona del grupo qu
(el punto ni n r r n r nl i onsiste en:
Figure imgf000053_0001
ni i n
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0002
En una modalidad, Rz se selecciona Independienteme
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, =0 , hidroxi, hidroxialquilo
C(=0)alquilo C1-6, -C(=0)alquilo C1-6-OH, -C(=0)alquil
(CH2)k-C02 alquilo C1-6, -(CH2)rC02H, -NH(alquilo Ch
heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo, grupo he
C(=0)alquilo C14, grupo heterociclilo con 3 a 6 miemb
heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo sustituido p
3 a 6 miembros en el anillo, clcloalqullo C3-s y cicloalque
En otra modalidad, Rz se selecciona Independienteme
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, =0 , hidroxi, hidroxialquilo
C(=0)alquilo C1-6, -C(=0)alquilo C1-6 -OH, -C(=0)alquil
(CH2)rC02 alquilo C1-6, -(CH2)rC02H, -alquilo Ci-6-N(H)e
anillo, grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anill
a 6 miembros en el anillo sustituido por -C (= 0 )0 alquil
sustituido por -C(=0)N(H)e(alquilo Ch ^ , grupo -C(=0)h
y cicloalquenilo C3-8-
En otra modalidad, cuando R7 contiene un gru independientemente de halógeno, nitro, nitrilo, alquilo C1
hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)k- 0 alquilo C1-6, hi
C (=0 )alquilo C1-6 -N(H)e(alquilo C h ^ , -C (=0 )N(H)e(
N(H)e(alquilo C m )2 -e, -alquilo C i-6-N(H)e(alquilo
heteroclclllo con 3 a 6 miembros en el anillo sustituido p
en el anillo sustituido por -C(=0 )0 alquilo C14, grupo h
C (=0 )N(H)e(alquilo grupo -C(=0 )heterociclilo
cicloalquenilo C3-8-
Subfórmulas
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un c
sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
de halógeno, nitro, nltrílo, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, 6, alcoxi C 1-6, -(CH2)k-0 alquilo C1-6, hidroxialcoxi C 1-6, -i-6-N(H)e(alquilo Ch )2í , -C (=0)N(H)e(alquilo Cm )2* -(alquilo Ch )2, -alquilo Ci-6-N(H)e(alquilo grupo ciclilo con 3 a 6 miembros en el anillo sustituido con -en el anillo sustituido por -C (= 0 )0 alquilo C14, grupo C(=0)N(H)e(alquilo grupo -C(=0)heterociclilo con C3-8-
de halógeno, nitro, nltrílo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, 6, alcoxi C 1-6, -(CH2)k-0 alquilo C1-6, hidroxialcoxi C 1-6, -i-6-N(H)e(alquilo Cm )2* -C(=0)N(H)e(alquilo -uilo Cm )2<, grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el stituido por -C (=0) alquilo C14, grupo heterociclilo con 3 -i- 4, grupo heteroclclllo con 3 a 6 miembros en el anillo rociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8
heterocícllco saturado, entonces Rz se selecciona haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, =0 , hidroxi, xialcoxi C1-6, -C(=0 )alquilo C1-6, -C(=0 )alquilo C1-6-OH, -ilo C m )24, -(CH2)rC02 alquilo C1-6, -(CH2)rC02H, -po heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo, grupo (=0 )alqullo C1-4, grupo heteroclclllo con 3 a 6 miembros rociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo sustituido por -3 a 6 miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8 y
uesto de fórmula (II) o un tautómero o un solvato o una
Figure imgf000055_0001
en donde L es C R 1, CH o N y R 1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,
una modalidad, L es CH. En una modalidad, L es N. En
C h (por ejemplo, C-OH o C -C H 2OH).
y s son como se definen en la presente descripción. En a modalidad, L es C R 1 tal como C-O H o C-hidroxialquilo En una modalidad, R1 es cloro, nltrllo, metilo o metoxi.
ejemplo, hldroxllo).
En una modalidad, R1 es O0,i(CRxR'')vCOOH (por ejempl
En otra modalidad, R1 es cloro o nltrllo y el compuesto d
tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente ace una modalidad, R1 es hldroxl o hidroxialquilo C-m (por
COOH, -CH2COOH, -OCH2COOH o -C(CH3)2COOH). órmula (II) es un compuesto de fórmula (lia) o (llb) o un ble del mismo:
Figure imgf000056_0001
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R7, m y s son como se defin
En una modalidad, R6 es metilo o etilo, y el compuesto d
tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente ace en la presente descripción.
órmula (II) es un compuesto de fórmula (Illa) o (IIIb) o un ble del mismo:
Figure imgf000056_0002
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R7, m y s son como se defin en la presente descripción.
Figure imgf000057_0001
en donde R \ R2, R3, R4, R5, R7, a, m y s son como se def
En una modalidad, a es 1 y el compuesto de fórmula (I
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mism n en la presente descripción.
es un compuesto de fórmula (IVa) o un tautómero o un
Figure imgf000057_0002
en donde R \ R2, R3, R4, R5, R7, m y s son como se defin
En una modalidad, s es 0 y el compuesto de fórmula (I
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mism en la presente descripción.
es un compuesto de fórmula (IVb) o un tautómero o un
Figure imgf000057_0003
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R7, m y s son como se defin
En una modalidad, R4 es F y el compuesto de fórmula
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mism en la presente descripción.
es un compuesto de fórmula (V) o un tautómero o un
Figure imgf000058_0001
en donde R \ R2, R3, R5, R7, m y s son como se definen en
En una modalidad, m es 1 y el sustituyente R4 está en la
es un compuesto de fórmula (VI) o un tautómero o un solv presente descripción.
sición 4 del grupo fenilo, y el compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000058_0002
En una modalidad, R5 es cloro y el compuesto de fórmula
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: ) es un compuesto de fórmula (Via) o un tautómero o un
Figure imgf000058_0003
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C 3-6 (g es
compuesto de fórmula (Vil) o un tautómero o un solvato o 2 o 3) y t es 1, y el compuesto de fórmula (VI) es un a sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000059_0001
En una modalidad, A es un grupo cicloalquilo C3-6 (g e
disustituido (es decir, el grupo -(CRxRy)-X y el grupo C
ambos unidos al mismo átomo del grupo cicloalquilo,
(Vlla) o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuti 2 o 3) y t es 1, y el grupo cicloalquilo está geminalmente onde s es 1) o el átomo de oxígeno (donde s es 0) están compuesto de fórmula (Vil) es un compuesto de fórmula ente aceptable del mismo:
Figure imgf000059_0002
En una modalidad, g es 1, por lo que el grupo cicloalq
es un compuesto de fórmula (Vllb) o un tautómero o un es un grupo clclopropllo y el compuesto de fórmula (Vlla) vato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000059_0003
En una modalidad, s es 1, y el compuesto de fórmula (
solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mis ) es un compuesto de fórmula (Vilo) o un tautómero o un
Figure imgf000060_0001
En una modalidad, Rx y Ry son hidrógeno (que incluye
compuesto de (Vlld) o un tautómero o un solvato o una s y 2H) y q es 1 y el compuesto de fórmula (Vilo) es un armacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000060_0002
En una modalidad, el compuesto de fórmula (Vlld) es un farmacéuticamente aceptable del mismo:
(Vlld).
mpuesto de (Vlld') o un tautómero o un solvato o una sal
Figure imgf000060_0003
En una modalidad, el compuesto de fórmula (Vlld) es un
En una modalidad, X es hldroxl, y el compuesto de fórm
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mpuesto de (Vlld') y X es hldroxl.
(Vlld) es un compuesto de fórmula (Vlle) o un tautómero mo:
Figure imgf000061_0001
En una modalidad, X es -C (=0)NH2 y el compuesto d
tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente ace órmula (Vlle) es un compuesto de fórmula (Vlle') o un ble del mismo:
Figure imgf000061_0002
en donde q es 0 o 1, y en particular q es 0.
En una modalidad, X es -CN y el compuesto de fórmula
un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mi ld) es un compuesto de fórmula (Vlle") o un tautómero o o:
Figure imgf000061_0003
en donde q es 0 o 1, y en particular q es 0.
En una modalidad, R3 es metilo, y el compuesto de fórm
un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mi (VI) es un compuesto de fórmula (VIIf) o un tautómero o o:
Figure imgf000062_0001
En una modalidad de fórmula (Vlla-e') R6 es metilo. En u
En una modalidad de fórmula (Vlle") o (Vllf) R6 es metilo
En una modalidad de fórmula (Vlle") o (Vllf) R6 es metilo
En una modalidad del compuesto de fórmula (Vlla-e'),
piperidinilo y ciclohexilo en donde dichos grupos cicloalq
o más grupos Rz (por ejemplo metilo, flúor o hidroxi).
En una modalidad del compuesto de fórmula (Vlla-e'), R
En una modalidad del compuesto de fórmula (Vlle")
Imidazolilo, piperidinilo y ciclohexilo en donde dicho
sustituidos con uno o más grupos Rz (por ejemplo, metilo
En una modalidad del compuesto de fórmula (Vlle") o (Vl
En una modalidad del compuesto de fórmula (Vlla-f), R
uno o más grupos Rz (por ejemplo, metilo, flúor o hidroxi)
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un c
sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
modalidad de fórmula (Vlla-e') R6 es etilo.
n una modalidad de fórmula (Vlle") o (VIIf) R6 es etilo. n una modalidad de fórmula (Vlle") o (Vllf) R6 es etilo.
7 se selecciona de metilo, oxanllo, plrazolllo, imidazolilo, o y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno
selecciona de oxanllo y metilo.
(Vllf), R7 se selecciona de metilo, oxanllo, plrazolllo, rupos cicloalquilo y heterocíclico están opclonalmente lúor o hidroxi).
, R7 se selecciona de oxanllo y metilo.
e selecciona de piperidinilo opclonalmente sustituido con
puesto de fórmula (a) o un tautómero o un solvato o una
Figure imgf000062_0002
en donde R1 es cloro o nitrilo, X es hidroxilo cuando s es
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un c
sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
o X es -C(=0)NH2 cuando s es 0.
puesto de fórmula (a') o un tautómero o un solvato o una
Figure imgf000063_0001
en donde R1 es cloro o nitrilo, X es hldroxllo cuando s es
En una modalidad del compuesto de fórmula (a), R
piperidinilo y ciclohexilo en donde dichos grupos cicloalq
o más grupos Rz (por ejemplo, metilo, flúor, o hidroxi).
En una modalidad del compuesto de fórmula (a), R7 es o
En una modalidad del compuesto de fórmula (a), R7 e
ejemplo, metilo) y/o halo (por ejemplo, fluoro).
En una modalidad del compuesto de fórmula (a'), R
piperidinilo y ciclohexilo en donde dichos grupos cicloalq
o más grupos Rz (por ejemplo, metilo, flúor o hidroxi).
En una modalidad del compuesto de fórmula (a'), R7 es o
En una modalidad del compuesto de fórmula (a'), R7 e
ejemplo, metilo) y/o halo (por ejemplo, fluoro).
En una modalidad, A es un grupo heteroclclllo con 3
comprende uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroáto
mismos (t es 1; g es 1, 2, 3 o 4; Z representa N, O, S y
compuesto de fórmula (VI) es un compuesto de fórmula
aceptable del mismo:
X es -CN cuando s es 0.
selecciona de metilo, oxanllo, pirazolilo, imidazolilo, y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno
llo o metilo.
peridinilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por
e selecciona de metilo, oxanllo, pirazolilo, Imidazolilo, y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno
llo o metilo.
peridinilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por
miembros en el anillo, en donde el grupo heterocíclico que se seleccionan de N, O, S y formas oxidadas de los formas oxidadas; i es 1, 2 o 3; e i g = 2, 3, 4 o 5), y el un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000063_0002
En una modalidad, Y es O e i es 1 y el compuesto de fó
un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mi la (b) es un compuesto de fórmula (ba) o un tautómero o :
Figure imgf000064_0001
En una modalidad, s es 0, g es 2, q es 0 y X es hidró
fórmula (bb) o un tautómero o un solvato o una sal farma no, y el compuesto de fórmula (b) es un compuesto de ticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000064_0002
En una modalidad, s es 0, g es 1, Y es O e i es 1 y el co
un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente a uesto de fórmula (b) es un compuesto de fórmula (be) o ptable del mismo:
Figure imgf000064_0003
En una modalidad, el compuesto de fórmula (be) es dond
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un c
sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
es 0 y X es flúor.
puesto de fórmula (c) o un tautómero o un solvato o una
Figure imgf000065_0001
en donde R1 es cloro o nitrilo, s es 1 y X es hidroxilo o s e
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un co
sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
y X es -C(=0)NH2.
esto de fórmula (c') o un tautómero o un solvato o una
Figure imgf000065_0002
en donde R1 es cloro o nitrilo, s es 1 y X es hidroxilo o s es
En una modalidad del compuesto de fórmula (c), R7
piperidinilo y ciclohexilo en donde dichos grupos cicloalqui
o más grupos Rz (por ejemplo, metilo, flúor, o hidroxi).
En una modalidad del compuesto de fórmula (c), R7 es oxa
En una modalidad del compuesto de fórmula (c), R7 es
ejemplo, metilo) y/o halo (por ejemplo, fluoro).
En una modalidad del compuesto de fórmula (c'), R7
piperidinilo y ciclohexilo en donde dichos grupos cicloalqui
o más grupos Rz (por ejemplo, metilo, flúor o hidroxi).
En una modalidad del compuesto de fórmula (c'), R7 es ox
En una modalidad del compuesto de fórmula (c'), R7 es
ejemplo, metilo) y/o halo (por ejemplo, fluoro).
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un co
(V), (VI), (Via), (Vil), (Vlla), (Vllb), (Vllc), (Vlld), (Vlld'), (Vll
modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto
(Via), (Vil), (Vlla), (Vllb), (Vllc), (Vlld), (Vlld'), (Vlle), (Vlle'), y X es -CN.
selecciona de metilo, oxanllo, pirazolilo, imidazolilo, y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno
o o metilo.
eridinilo, opcionalmente sustituido con alquilo C 1-6 (por
selecciona de metilo, oxanllo, pirazolilo, Imidazolilo, y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno
lo o metilo.
eridinilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por
esto de fórmula (II), (lia), (llb), (Illa), (lllb), (IVa), (IVb), (Vlle'), (a), (b), (ba), (bb), (be) o (c) y L es CH. En una fórmula (II), (lia), (llb), (Illa), (lllb), (IVa), (IVb), (V), (VI), ), (b), (ba), (bb), (be) o (c) y L es N.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un c
(V), (VI), (Via), (Vil), (Vlla), (Vllb), (Vilo), (Vlld), (Vlld'), (
(c') y L es CH. En una modalidad, el compuesto de fórm
(IVa), (IVb), (V), (VI), (Via), (Vil), (Vlla), (Vllb), (Vilo), (V
N.
En una modalidad, la Invención proporciona un comp
farmacéuticamente aceptable del mismo en donde:
Het es piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo, o un N-óx¡
R1 está unido a un átomo de carbono y se selecci
alquilo C-m , haloalquilo C-m , hidroxialquilo C-m , alque
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ch , alquenilo
R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
s y t se seleccionan independientemente entre 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)r (CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heteroc
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,
oxidadas de los mismos;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9,
-NRxRy, -N H S02Rx, -NRxCORy; y -C(=0) NRxRy;
R4 y R5 se seleccionan Independientemente de h
haloalcoxi C-m ;
R6 y R7 se seleccionan independientemente de hid
C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, -COO alquilo C 1-6,
grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo,
CH2-NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 anillos mie
miembros en el anillo, -C(=0)NH-grupo heterocícli
cicloalquilo C3-8, -CH2-0 cicloalquilo C3-8 y cicloalqu
o heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustitu
grupo heterocíclico comprende uno o más (por ejem
formas oxidadas de los mismos;
R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalq
(hidroxialquilo C 1 -6), hidroxialcoxi C1-6, -(CH2)k-C02
-(CH2)j-cicloalquilo C3-8 y -(CH2)j-cicloalquenilo C3-8;
Rx y Ry se seleccionan Independientemente de hid
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1
alquilo C1-6, -N(H)e(alquilo -alquilo Cicicloalquilo C3-8 y clcloalquenllo C3-8;
Rz se selecciona independientemente de halógen
alquinilo C2-6, = 0 , hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi
C1-6, - C(=0)alquilo C 1-6-OH, -C (=0) alquilo Ci-6-N(
alquilo C1-6, -(CH2)rC02H, -N(H)e(alquilo Ch )2í , -al
miembros en el anillo, grupo heterociclilo con 3 a 6
heterociclilo con 3 a 6 miembros del anillo sustitui
miembros del anillo sustituidos por -C(=0)N(H)e(alqu
el anillo, cicloalquilo C3-8 y clcloalquenllo C3-8;
n, e, r y j se seleccionan independientemente entre 0
K y m se seleccionan independientemente de 1 y 2;
v y a se seleccionan independientemente entre 0 y 1
En una modalidad, la Invención proporciona un comp
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Het es piridinilo o pirimidinilo;
R1 está unido a un átomo de carbono y se selecci
alquilo C-m ;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ch , alquenilo
R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
s y t se seleccionan independientemente entre 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)r (CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
esto de fórmula (II), (lia), (llb), (Illa), (lllb), (IVa), (IVb), , (Vlle'), (Vlle"), (Vllf), (a), (a'), (b), (ba), (bb), (be), (c) o ) es un compuesto de fórmula (II), (lia), (llb), (Illa), (lllb), Vlld'), (Vlle), (Vlle'), (a), (b), (ba), (bb), (be) o (c) y L es
de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal
los mismos
Independientemente de hldroxl, halógeno, nitro, nltrílo, 2-e, alcoxi C-m , haloalcoxi C-m y alquinilo C2^ ;
, hidroxialquilo Ch y -CH2CO2H;
enos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0 con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo ) heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y formas 2)v-C02H, -(CH2)v-C02 alquilo C 14 , -C(=0)- alquilo C 14 , no, nltrílo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C 1-4 y o, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-0-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -s, -CH2-N(alquilo Ci-6)-grupo heterocíclico con 3 a 7 n 3 a 7 miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8, -CH2-3-8, en donde dichos grupos cicloalquilo, clcloalquenllo con uno o más grupos Rz, y en donde en cada caso el 1, 2 o 3) heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y 1-6, hidroxialquilo C1-6, -(CH2)k-0 alquilo C1-6, -(CH2)k-0-C1-6, -(CH2)k-C02H, - alquilo Ci-6-N(H)e(alquilo Ch )2í , o, halógeno, nitro, nltrílo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, oxi C1-6, -(CH2)k-0 alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, -COO )e(alquilo -(CH2)k-C(=0)N(H)e(alquilo Cm ^ ro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C2-6, -(CH2)k-0 alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, -C(=0)alquilo lquilo Cm )2í , -C (=0)N(H)e(alquilo Cm ^ , -(CH2)rC02 Ci-6-N(H)e(alquilo grupo heterociclilo con 3 a 6 bros en el anillo sustituido por -C(=0)alqullo C1-4, grupo or -C (= 0 )0 alquilo Ch , grupo heterociclilo con 3 a 6 m )^ , - grupo C(=0)heterociclilo con 3 a 6 miembros en 2 ;
de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal
dependientemente de hldroxl, halógeno, nitro, nltrílo y , hidroxialquilo Ch y -CH2CO2H;
enos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0 A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heteroc
heterocíclico comprende uno o más (por ejemplo, 1,
oxidadas de los mismos;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9,
NRxRy, -N H S02Rx, -NRxCORy; y -C (=0) NRxRy;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de haló
R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6, haloalqui
R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6, haloalq
C1-6, -COO alquilo C1-6, grupo heterocíclico con 3
miembros del anillo, -CH2-0-grupo heterocíclico con
3 a 7 miembros del anillo, -CH2-N(alquilo Ci-6)-grup
grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo
C3-8 y cicloalquenilo C3-s, en donde dichos grupo
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rz
uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) heteroátomos que
R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalq
(hidroxialquilo C 1 -6), hidroxialcoxi C1-6, -(CH2)k-C 02
-(CH2)j-cicloalquilo C 3-8 y -(CH2)r cicloalquenilo C 3 -8 ;
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hid
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1
alquilo C1-6, -N(H)e(alquilo Ci^)2-e, alquil-Ci-6-N(H)e(
C 3-8 y cicloalquenilo C 3 -8 ;
Rz se selecciona independientemente de halógen
alquinilo C2-6, =0 , hidroxi, hidroxialquilo C 1 - 6 , alcoxi
C1-6, - C(=0)alquil C 1-6 -OH, -C(=0)alquilo Ci-6-N(
alquilo C 1 - 6 , -(CH2)r C 02H, -N(H)e(alquilo C i^)2-e, -al
miembros en el anillo, grupo heterociclilo con 3 a 6
heterociclilo con 3 a 6 miembros del anillo sustitui
miembros del anillo sustituidos por -C(=0)N(H)e(alqu
el anillo, cicloalquilo C 3-8 y clcloalquenilo C 3 - 8 ;
n, e, r y j se seleccionan independientemente entre 0
K y m se seleccionan independientemente de 1 y 2;
v y a se seleccionan independientemente entre 0 y 1
En una modalidad, la invención proporciona un comp
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Het es pirídlnilo o pirimidinilo
R1 está unido a un átomo de carbono y se selecci
alquilo C-m ;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ch , alquenilo
R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
s y t se seleccionan independientemente entre 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
En donde cuando R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en
más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos que se sel
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN y -OR
R4 y R5 se seleccionan independientemente de haló
R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6 ;
R7 se selecciona de un grupo heterocíclico con 3 a
miembros en el anillo, cicloalquilo C 3-8 y -CH2-cicloal
puede estar opcionalmente sustituido con uno o má
comprende uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) hetero
los mismos;
R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6 ;
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidró
Rz se selecciona independientemente de halógen
hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C (=0) alquilo
n y e se seleccionan independientemente entre 0, 1
m se selecciona de 1 y 2; y
a se selecciona de 0 y 1.
En una modalidad, la invención proporciona un comp
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo ) heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y formas 2)v-C02H, -(CH2)v-C02 alquilo C 14 , -C(=0)-alquilo C 14 , -nitrilo y alquilo C1-4;
-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;
C1-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, hidroxi, hidroxialquilo iembros del anillo, -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 7 miembros del anillo, -CH2-NH-grupo heterocíclico con terocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -C(=0)NH-oalquilo C3-8, -CH2-cicloalquilo C3- 8, -CH2-0-cicloalquilo loalquilo, clcloalquenilo o heterocíclicos pueden estar donde en cada caso el grupo heterocíclico comprende leccionan de N, O, S y sus formas oxidadas;
1-6, hidroxialquilo C 1-6, -(CH2)k-0-alquilo C1-6, -(CH2)k-0 -C1-6, -(CH2)k-C 02H, - alquilo Ci-6-N(H)e(alquilo Ci^)2-e, o, halógeno, nitro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, oxi C1-6, -(CH2)k-0-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, -COO C i^)2-e, -(CH2)k-C(=0)N(H)e(alquilo Ci^)2-e cicloalquilo ro, nitrilo, alquilo C 1 - 6 , haloalquilo C 1 - 6 , alquenilo C2-6, -(CH2)k-0-alquilo C 1 - 6 , hidroxialcoxi C 1 - 6 , -C (=0) alquilo lquilo Ci^)2-e, -C(=0)N(H)e(alquilo Ci^)2-e, -(CH2)r C 02 Ci-6-N(H)e(alquilo Ci^)2-e, grupo heterociclilo con 3 a 6 bros en el anillo sustituido por -C(=0)alqullo C 1 - 4 , grupo or -C(=0)0-alquilo C 14 , grupo heterociclilo con 3 a 6 i^)2-e, -C (=0) grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en 2;
de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal
ndependientemente de hidroxi, halógeno, nitro, nitrilo y , hidroxialquilo Ch y -CH2C 02H;
enos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0 illo, en donde el grupo heterocíclico comprende uno o nan entre N, O, S y sus formas oxidadas;
nitrilo y alquilo C1-4 ;
embros en el anillo, -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 C 3 - 8 , en donde dichos grupos cicloalquilo o heterocíclico pos Rz, y en donde en cada caso el grupo heterocíclico os que se seleccionan de N, O, S y formas oxidadas de
y alquilo C1-6;
ro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C2-6, -N(H)e(alquilo C i^)2-e;
de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal Het es piridinilo o pirimidinilo
R1 está unido a un átomo de carbono y se seleccion
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ch y -CH 2 C
R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
A es un grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en
más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos que se sel
s y t se seleccionan independientemente entre 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)r (CRxRy)q-X entonces (i
entonces s es 1 y q es distinto de 0;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno o -OR9;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de haló
R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6 ;
R7 se selecciona de un grupo heterocíclico con 3 a
miembros en el anillo, cicloalquilo C3-s y -CH2-ciclo
grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente
caso el grupo heterocíclico comprende uno o más (p
O, S y formas oxidadas de los mismos;
R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6 ;
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidró
Rz se selecciona Independientemente de halógeno,
n es 1 y m es 1; y
a se selecciona de 0 y 1.
En una modalidad, la invención proporciona un comp
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Het es piridinilo o pirimidinilo
R1 está unido a un átomo de carbono y se seleccion
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ch y -CH 2 C
R3 es -(A)r (CRxRy)q-X;
A es un grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en
más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos que se sel
s y t se seleccionan independientemente entre 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde (i) al menos uno de s, t y q es distinto de 0
X se selecciona de hidrógeno, halógeno y -OR9;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de haló
R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;
R7 es un grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en
R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6 ;
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidró
Rz se selecciona independientemente de halógeno y
n es, 1 y m es 1 y
a es 1
En una modalidad, la invención proporciona un comp
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Het es piridinilo o pirimidinilo
R1 está unido a un átomo de carbono y se seleccion
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-4 y -CH 2 C
R3 es hidrógeno y s es 1;
en donde (i) al menos uno de s, t y q es distinto de 0
R4 y R5 se seleccionan independientemente de haló
R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;
R7 es un grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en
R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;
Rz se selecciona independientemente de halógeno y
n es, 1 y m es 1 y
a es 1
En una modalidad, la Invención proporciona un comp
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Het es piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo, o un N-óxido d ndependientemente de halógeno, hldroxl y nitrito;
;
l anillo, en donde el grupo heterocíclico comprende uno o cionan entre N, O, S y sus formas oxidadas;
l menos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0
o;
miembros en el anillo, -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 uilo C3-8, en donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo o los stituidos por uno o más grupos Rz, y en donde en cada ejemplo, 1,2 o 3) heteroátomos que se seleccionan de N,
no y alquilo C1-6;
o, nitrito y alquilo C1-6;
to de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal
ndependientemente de halógeno, hidroxi y nitrito;
;
l anillo, en donde el grupo heterocíclico comprende uno o ionan entre N, O, S y sus formas oxidadas;
(ii) cuando t es 0 entonces s es 1 y q es distinto de 0; o;
anillo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rz; no y alquilo C1-6;
quilo C 1-6;
to de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal
ndependientemente de halógeno, hidroxi y nitrito;
;
(ii) cuando t es 0 entonces s es 1 y q es distinto de 0; o;
anillo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rz; quilo C 1-6;
to de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal los mismos;
R1 es halógeno (por ejemplo, Cl), nitrilo, hidroxi, alcoxi C
S(0)d-alquilo C-m ;
n es 1 o 2;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ch (por ejem
CH(OH)CH2OH), -CH2C 02H y alquenilo C2_6 (por ejemplo
el resto -(CH2)SR3 se selecciona de:
(el punto de unión al oxígeno se representa por enlace di (ppr ejemplo, -OCH3), alquilo Ch (por ejemplo, CH3) o -
, -CH3), hidroxialquilo Ch (por ejemplo, -CH2OH o -CH=CH2);
ntinuo o el extremo del enlace se indica por *):
Figure imgf000069_0001
R4 es alquilo Ch (por ejemplo, -CH3) o halógeno (por eje
a es 0 o 1;
R5 es halógeno (por ejemplo, Cl o F), alquilo C « (por eje
-CF2 CH3), o haloalcoxi C « (por ejemplo, -OCF3);
m es 1 o 2;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3 o -CH2C
(por ejemplo, -CF3 o -CH2F);
lo, F o Cl);
lo, -CH2CH3), nitrilo, haloalquilo C « (por ejemplo, -CF3 o , alquenilo C2-6 (por ejemplo, -CH=CH2) y haloalquilo C1-6 R7 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3 o -CH2CH3), cicloalq
alquenilo C2-6 (por ejemplo, -CH=CH2), haloalquilo C1-6 (p
o -CH2CH2OH), -alquilo C^-NRxRy (por ejemplo, -CH2N
(CRxRy)p-CONRxRy (por ejemplo, -C(=0)NHCH3, -(CO)NH
(CH2)j-0-alquilo C1-6 (por ejemplo -CH2OCH3, -CH2OC CH2NHC(=0)CH3), -(CRxRy)p-0-C H 2-CONRxRy (por ejem
6) (por ejemplo, -CH2OCH2CH2OH), grupo heterocíclico co
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo): C3-3 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo), ejemplo, -CF3), hidroxialquilo C1-6 (por ejemplo, -CH2OH , -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH3, o -CH2NH(ciclopropilo)), -2CH 3, -(CO)NHCH2CH2NH2, -C(=0)NH(CH(CH3)2)), o -H3 o -CH2OCD3), -(CRxRy)p-NRxCORy (por ejemplo -, -CH20C H 2C(=0)N(CH3)2), -(CH2)j-0-(hidroxialquilo C , . a 7 miembros en el anillo, por ejemplo
Figure imgf000070_0001
o -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo) or ejemplo
Figure imgf000070_0002
en donde cuando el resto R7 comprende un grupo heter
sustituido con uno o más grupos Rz que se selecciona
ejemplo, -CH2CH2OH), halógeno (por ejemplo, fluoro), =
ejemplo, -C (=0)CH3), -C(=0)hidroxialquiio C1-6 (por ejemp
en el anillo (por ejemplo, oxetanilo o pirimidinilo), y -S(0)
ejemplo, -S 02-CH3).
clico, el grupo heterocíclico puede estar opcionalmente e alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), hidroxialquilo (por lcoxi C 1-6 (por ejemplo, metoxi), -C(=0)alquilo C1-6 (por -C(=0)CH2OH), grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros alquilo C-m en donde d se selecciona de 0, 1 y 2 (por En una modalidad de fórmula (I), R7 es un grupo heterocí
(punto de unión representado por enlace discontinuo) o con 3 a 7 miembros en el anillo, por ejemplo
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
En una modalidad de fórmula (I), R7 es un grupo het
sustituido con uno o más grupos Rz, por ejemplo
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo) cícllco con 3 a 7 miembros en el anillo opclonalmente
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
o un -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el
por ejemplo
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo) illo opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rz,
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000075_0001
En una modalidad, la Invención proporciona un compu
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Het es plrídlnllo, pirimidinilo o piridazinilo, o un N-óx¡do d
R1 es halógeno (por ejemplo, Cl), nitrilo, hidroxi, alcoxi
S(0)d-alquilo C-m ;
n es 1 o 2;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ch (por eje
CH(OH)CH2OH), -CH2C 02H y alquenilo C2_6 (por ejempl
el resto -(CH2)SR3 se selecciona de:
(el punto de unión al oxígeno se representa por enlace di o de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal s mismos;
(por ejemplo, -OCH3), alquilo Ch (por ejemplo, CH3) o -
, -CH3), hidroxialquilo Ch (por ejemplo, -CH2OH o -CH=CH2);
ntinuo o el extremo del enlace se indica por *):
Figure imgf000075_0002
conti ción
Figure imgf000076_0002
R4 es alquilo Ch (por ejemplo, -CH3) o halógeno (por eje
a es 0 o 1;
R5 es halógeno (por ejemplo, Cl o F), alquilo Ch (por eje
-CF2CH3), o
haloalcoxi Ch (por ejemplo, -OCF3);
m es 1 o 2;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3 o -CH2C
(por ejemplo, -CF3 o -CH2F);
R7 es alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3 o -CH2CH3), cicloalq
alquenilo C2-6 (por ejemplo, -CH=CH2), haloalquilo C1-6 (p
o -CH2CH2OH), -alquilo C ^ - N R ^ (por ejemplo, -CH2
(CRxRy)p-CONRxRy (por ejemplo, -C(=0)NHCH3, -(CO)N
(CH2)r O-alquilo C 1-6 (por ejemplo -CH2OCH3, -CH2OC CH2NHC(=0)CH3), -(CRxRy)p-0-C H 2-CONRxRy (por ejem
6) (por ejemplo, -CH2OCH2CH2OH), grupo heterocíclico c
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo): o, F o Cl);
o, -CH2CH3), nitrilo, haloalquilo Ch (por ejemplo, -CF3 o
alquenilo C2-6 (por ejemplo, -CH=CH2) y haloalquilo C1-6
C3-3 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo), ejemplo, -CF3), hidroxialquilo C1-6 (por ejemplo, -CH2OH , -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH3, o -CH2NH(ciclopropilo)), -2CH 3, -(CO)NHCH2CH2NH2, -C(=0)NH(CH(CH3)2)), o -H3 o -CH2OCD3), -(CRxRy)p-NRxCORy (por ejemplo -, -CH20C H 2C(=0)N(CH3)2), -(CH2)j-0-(hidroxialquilo C , . a 7 miembros en el anillo, por ejemplo
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0003
o -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anill
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo) or ejemplo
Figure imgf000077_0001
en donde cuando R7 comprende un grupo heterocíclico,
con uno o más grupos Rz que se seleccionan de alquil
= 0 , alcoxi C1-6 (por ejemplo metoxi), -C (=0) alquilo C 1
ejemplo, -C (=0)CH2OH), grupo heterociclilo con 3 a 6
alquilo Ch en donde d se selecciona de 0 ,1 y 2 (por eje
En una modalidad de fórmula (I), R7 es un grupo heteroc
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo) grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido 1-6 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, fluoro), (por ejemplo, -C (=0)CH 3), -C(=0)hidroxialquilo C1-6 (por iembros en el anillo (por ejemplo, pirimidinilo), y -S(0)dlo, -SO2-CH3).
co con 3 a 7 miembros en el anillo, por ejemplo
Figure imgf000077_0002
En una modalidad de fórmula (I), R7 es un grupo het
sustituido con uno o más grupos Rz, por ejemplo
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo) cíclico con 3 a 7 miembros en el anillo opclonalmente
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
o un -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el
por ejemplo
(el punto de unión se representa por enlace discontinuo) illo opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rz,
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000081_0001
En una modalidad, la Invención proporciona un comp
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Het es piridin-2-ilo o pirimidin-2-ilo;
R1 es -Cl, -CN, -OH o -OMe;
n es 1;
R2 es hidrógeno;
R3 es -(A)r(CRxRy)q-X;
s es 0 o 1;
te s 1;
A se selecciona de clclopropllo, oxetanilo y tetrahidr
X se selecciona de hidrógeno, flúor, -CN, -OH y -C (
q es 0 o 1 y Rx y Ry son hidrógeno o deuterio;
a es 0 o 1 y R4 es halógeno (por ejemplo, flúor);
R5 es halógeno (por ejemplo, Cl);
m es 1;
R6 es alquilo Ch (por ejemplo, metilo o etilo);
R7 es alquilo C « (por ejemplo, metilo o etilo), h
metoxialquilo C-m (por ejemplo, metoxlmetllo), un
ejemplo, plperídlnllo, oxanllo, imidazolilo o pirazolilo
donde dicho grupo heterocíclico con 5 o 6 mie
opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos Rz
(como flúor), -C (=0)M e y -OH.
En una modalidad, la Invención proporciona un comp
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Het es piridin-2-ilo o pirimidin-2-ilo;
R1 es -Cl, -CN, -OH o -OMe;
n es 1;
R2 es hidrógeno;
R3 es hidrógeno y s es 1;
a es 0 o 1 y R4 es halógeno (por ejemplo, flúor);
R5 es halógeno (por ejemplo, Cl);
m es 1;
R6 es alquilo C « (por ejemplo, metilo o etilo);
R7 es alquilo C « (por ejemplo, metilo o etilo), h
metoxialquilo C 1-4 (por ejemplo, metoxlmetllo), un
ejemplo, plperídlnllo, oxanllo, Imidazolilo o pirazolilo
donde dicho grupo heterocíclico con 5 o 6 mie
opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos Rz
(como flúor), -C (=0)M e y -OH.
to de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal
ranilo;
NH2;
oxialquilo C-m (por ejemplo, hidroximetilo o hidroxietilo), upo heterocíclico con 5 o 6 miembros en el anillo (por cicloalquilo C3-e (por ejemplo, clclobutllo o ciclohexilo) en os en el anillo y grupos cicloalquilo C3-6 pueden estar e se seleccionan independientemente de metilo, halógeno
to de fórmula (I) o un tautómero o un solvato o una sal
oxialquilo C-m (por ejemplo, hidroximetilo o hidroxietilo), upo heterocícllco con 5 o 6 miembros en el anillo (por cicloalquilo C3-6 (por ejemplo, clclobutllo o ciclohexilo) en os en el anillo y grupos cicloalquilo C3-6 pueden estar e se seleccionan independientemente de metilo, halógeno En una modalidad, la invención proporciona un compue
selecciona de los Ejemplos 1-580 o un tautómero, N-óxid
En una modalidad, la Invención proporciona un compue
selecciona de los Ejemplos 1-460 o un tautómero, N-óx¡d
En una modalidad, la Invención proporciona un compue
selecciona de los Ejemplos 1-459 o un tautómero, N-óx¡d
En una modalidad, la Invención proporciona un compu
compuestos, o un tautómero, N-óxido, sal farmacéuticam
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-flu (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindo
metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-ilo
(3R)-2-[(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)metil]-3-(4-clorofen
(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-(4-fluorooxan-4-il)
1 H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[(3-fluorooxetan-3-il)
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitr
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-({1-[hidroxi(2H2)meti
imidazol-4-il)propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]m
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-flu
oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona.
En una modalidad, la Invención proporciona un compu
selecciona de los siguientes compuestos, o un tautómer
mismo:
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-flu (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindo
metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-ilo
(3R)-2-[(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)metil]-3-(4-clorofen
(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-(4-fluorooxan-4-il)
1H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[(3-fluorooxetan-3-il)
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitr
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-({1-[hidroxi(2H2)meti
imidazol-4-il)propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]m
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-flu
oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona.
En una modalidad, la Invención proporciona un compu
selecciona de los siguientes compuestos, o un tautómer
mismo:
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-flu (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindo
metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-ilo
(3R)-2-[(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)metil]-3-(4-clorofen
(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-(4-fluorooxan-4-il)
1H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[(3-fluorooxetan-3-il)
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitr
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-({1-[hidroxi(2H2)meti
imidazol-4-il)propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]m
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-flu
oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona.
En una modalidad, la Invención proporciona un compu
compuestos, o un tautómero, N-óxido, sal farmacéuticam de fórmula (I) que es uno de los Ejemplos 1-580 o se al farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. de fórmula (I) que es uno de los Ejemplos 1-460 o se al farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. de fórmula (I) que es uno de los Ejemplos 1-459 o se al farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. to de fórmula (I) que se selecciona de los siguientes aceptable o solvato del mismo:
-6-{1-hidroxi-1-[trans-4-hidroxiciclohexil]etilo}-3-{[1-ona; 2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidin-5-carbonitrilo; 4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H -imidazol-4-il)propil]-3-hidroxipropil]-3-oxo-1-[(3S) -oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidrotoxi]-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H -imidazol-4-il)propil]-3-clopropil}(2H2)metoxi)-5-[1- hidroxi-1-(1-metil-1H-l}piridin-3-carbonitrilo; y
-6-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propilo]-3-[(3S)-
o de fórmula (I) que es el dlastereolsómero 2A y se N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
-6-{1-hidroxi-1-[trans-4-hidroxiciclohexil]etilo}-3-{[1-ona; 2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidin-5-carbonitrilo; 4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H -imidazol-4-il)propil]-3-idroxipropil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidrotoxi]-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H -imidazol-4-il)propil]-3-clopropil}(2H2)metoxi)-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-l}piridin-3-carbonitrilo; y
-6-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-3-[(3S)-
o de fórmula (I) que es el dlastereolsómero 2B y se N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
-6-{1-hidroxi-1-[trans-4-hidroxiciclohexil]etil}-3-{[1-ona; 2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidin-5-carbonitrilo; 4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H -imidazol-4-il)propil]-3-idroxipropil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidrotoxi]-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-clopropil}(2H2)metoxi)-5-[1- hidroxi-1-(1-metil-1H-l}piridin-3-carbonitrilo; y
-6-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-3-[(3S)-
to de fórmula (I) que se selecciona de los siguientes aceptable o solvato del mismo:
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fl
oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-flu
metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropan
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-flu
[cis-3-hidroxiciclobutoxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-flu
[(2R)-2-hidroxipropoxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona.
En una modalidad, la invención proporciona un comp
cloropirimidin-2-il)metil]-7- fluoro-5-[1-(4-fluoro-1-metilp il]oxi}metil)ciclopropano-1-carbonitrilo, o un tautómero,
mismo.
En una modalidad, la invención proporciona un co
cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoro-1-metilpipe
ona, o un tautómero, N-óxido, sal farmacéuticamente ace
En una modalidad, la invención proporciona un compu
({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-7-fluo
2.3- dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-car
aceptable o solvato del mismo.
En una modalidad, la invención proporciona un compues
(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4
dihidro-1 H-isoindol-1-ona, o un tautómero, N-óxido, sal fa
En una modalidad, la invención proporciona un compu
({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-7-fluo
2.3- dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-car
aceptable o solvato del mismo.
En una modalidad, la invención proporciona un compues
(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4
dihidro-1 H-isoindol-1-ona, o un tautómero, N-óxido, sal fa
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es (3R)-1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-metoxifarmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es (3R)-3
1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-metoxifarmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es 1-({[
[(1S)-1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-ox
carbonitrilo, o un tautómero, N-óxido, sal farmacéuticame
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es 1-({[
[(1R)-1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-ox
carbonitrilo, o un tautómero, N-óxido, sal farmacéuticame
Para evitar dudas, debe entenderse que cada modalidad
combinarse con cada modalidad y ejemplo general y
sustltuyentes como se define en la presente descripción
solicitud.
Sales, solvatos, tautómeros, isómeros, n-óxidos, ásteres,
Una referencia a un compuesto de fórmula (I), subgrupo
l(e), l(f), l(g), l(g'), l(h), l(i), l(j), l(k), l(L), l(m), l(m'), l(n),
l(u), l(v), l(v'), l(w), l(x), l(x‘), l(y), (II), (lia), (llb), (Illa), (l
(Vlld), (Vlld'), (Vlle), (Vlle'), (a), (b), (ba), (bb), (be), or (c)
solvatos, isómeros (incluidos los isómeros geométricos y 6-[2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)butano-2-il]-3-[(3S)--[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-ro-5-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidina-4-il)-1-hidroxipropil]-arbonitrilo;
-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3--[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-
de fórmula (I) que es 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-in-4-il)-1-hidroxipropil]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ido, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
to de fórmula (I) que es (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-4-il)-1-hidroxipropil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-le o solvato del mismo.
de fórmula (I) que es el diastereoisómero 2A y es 1-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-oxoilo, o un tautómero, N-óxido, sal farmacéuticamente
fórmula (I) que es el diastereoisómero 2A y es (3R)-3-ro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-metoxi-2,3-éuticamente aceptable o solvato del mismo.
de fórmula (I) que es el diastereoisómero 2B y es 1-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-oxoilo, o un tautómero, N-óxido, sal farmacéuticamente
fórmula (I) que es el diastereoisómero 2B y es (3R)-3-ro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-metoxi-2,3-éuticamente aceptable o solvato del mismo. lorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[(1S)-ihidro-1H-isoindol-1-ona, o un tautómero, N-óxido, sal
lorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[(1R)-ihidro-1H-isoindol-1-ona, o un tautómero, N-óxido, sal
1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-7-fluoro-5--dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-ceptable o solvato del mismo.
1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-7-fluoro-5--dihidro-1 H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-ceptable o solvato del mismo.
emplo general y específico para un sustltuyente puede ífico para uno o más, en particular todos los demás e todas estas modalidades están abarcadas por esta
ármacos e isótopos
mismo (por ejemplo, fórmulas l(a), l(a'), l(b), l(c), l(d), l(o'), l(o"), l(p), l(p'), l(q), l(q'), l(q"), l(q”), l(r), l(s), l(t), (IVa), (IVb), (V), (VI), (Via), (Vil), (Vlla), (Vllb), (Vilo), alquier ejemplo también incluye formas iónicas, sales, reoquímicos a menos que se especifique), tautómeros, N-óxidos, ásteres, isótopos y formas protegidas de lo
particular, las sales o tautómeros o Isómeros o N-óxidos
tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos. En u
subgrupos del mismo (por ejemplo, fórmulas l(a), l(a'), l
l(m'), l(n), l(o), l(o'), l(o"), l(p), l(p'), l(q). I(q'), Kq"), Kq"), l
(lia), (llb), (Illa), (llllb), (IVa), (IVb), (V), (VI), (Via), (Vil), (
(bb), (be), or (c)) y cualquier ejemplo también incluye las
Sales
Muchos compuestos de fórmula (I) pueden existir en for
ciertos casos, sales de bases orgánicas e Inorgánicas t
estas sales están dentro del alcance de esta Invención, y
formas de sal de los compuestos.
Las sales de la presente Invención se pueden sintetizar
o ácido mediante métodos químicos convencionales,
Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Edi
Hardcover, 388 páginas, Agosto de 2002. Generalmente,
formas de ácido o base libres de estos compuestos co
orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente s
etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Las sales de adición de ácido (mono o di-sales) se
inorgánicos como orgánicos. Los ejemplos de sales de a
ácido seleccionado de acético, 2,2-dicloroacético, ad
aspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4-acetamidobenz
alcanfor-10-sulfónico, cáprlco, caproico, capríllco, cinámi
etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, fórmico, fumá
glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (p
ácido hidrohálico (por ejemplo, bromhídrico, clorhídrico,
DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico,
sulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico, 1-hidroxi-2-naftoico
pamoico, fosfórico, propiónlco, pirúvico, L-piroglutámico,
sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiociánico, p-toluenos
adiados y resinas de Intercambio catiónlco.
Un grupo particular de sales consiste en sales formadas
nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínlco, maleico, máli
metanosulfónico (mesilato), etanosulfónico, naftalenosul
glucurónico y lactobiónico. Una sal particular es la sal de
En una modalidad, el compuesto es la sal de lactato (por
Si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional
CO O ), entonces se puede formar una sal con una base
ejemplos de cationes Inorgánicos adecuados incluyen,
cationes de metales alcalinotérreos como C a2+ y Mg2+ y
orgánicos adecuados incluyen, entre otros, iones de a
ejemplo, NH3R+, NH2R 2 +, NHR3+, NR 4 +). Ejemplos de
derivados de: metilamlna, etilamina, dietilamina,
etilendiamina, etanolamlna, dletanolamlna, piperazin
trometamina, así como aminoácidos, como la Usina y la a
es N(CH3)4+.
Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen un
cuaternario, por ejemplo por reacción con un agente
experto en la técnica. Dichos compuestos de amonio cua
Los compuestos de la invención pueden existir como mo
cual se forma la sal.
Las formas de sal de los compuestos de la invención s
ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se disc
Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, págs. 1-19. Sin embargo, l
se pueden preparar como formas intermedias que ismos, por ejemplo, como se discute más abajo; en olvatos de los mismos; y más particularmente las sales o modalidad, la referencia a un compuesto de fórmula (I), , l(c), l(d), l(e), l(f), l(g), l(g'), l(h), l(i), l(j), l(k), l(L), l(m), "), Kq), l(r), l(s), l(t), l(u), l(v), l(v'), l(w), l(x), l(x'), l(y), (II), a), (Vllb), (Vilo), (Vlld), (Vlld'), (Vlle), (Vlle'), (a), (b), (ba), es o tautómeros o solvatos de los mismos.
de sales, por ejemplo, sales de adición de ácido o, en s como sales de carboxllato, sulfonato y fosfato. Todas s referencias a los compuestos de fórmula (I) Incluyen las
artir del compuesto original que contiene un resto básico omo los métodos descritos en Pharmaceutical Salts: ), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, les sales pueden prepararse mediante la reacción de las la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente utilizan medios no acuosos como éter, acetato de etilo,
den formar con una amplia variedad de ácidos, tanto ión de ácido Incluyen mono- o di-sales formadas con un o, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), L-o, butanoico, (+) alcanfórico, alcanfor-sulfónico, (+)-(1S)-cítrico, ciclámlco, dodecilsulfúrico, etano-1,2-disulfónico, , galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, jemplo, L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipérico, hídrico), isetiónico, láctico (por ejemplo (+)-L-láctico, (±)-lónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftaleno-2-nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, licílico, 4-amino-salicílico, sebácico esteárico, succínlco, nico, undecilénico y valérlco, así como aminoácidos
partir de ácidos acético, clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, isetiónico, fumárlco, bencenosulfónico, toluenosulfónlco, lco, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, rhidrato.
mplo, sal de ácido L-(+)-láctico) o sal de clorhidrato.
e puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -ánica o inorgánica, que genera un catión adecuado. Los re otros, iones de metales alcalinos como L¡+, Na+ y K+, ros cationes como Al3+ o Zn+. Los ejemplos de cationes nio (es decir, NH4+) e iones de amonio sustituidos (por unos iones de amonio sustituidos adecuados son los opilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, bencllamlna, fenilbencilamina, colina, meglumlna y nlna. Un ejemplo de un Ion de amonio cuaternario común
unción amina, estos pueden formar sales de amonio ilante de acuerdo con métodos bien conocidos por el nario están dentro del alcance de la fórmula (I).
- o di-sales en dependencia del pKa del ácido a partir del
típicamente sales farmacéuticamente aceptables, y los n en Berge y otros, 1977, "Pharmaceutically Acceptable sales que no son farmacéuticamente aceptables también go se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables. Tales formas de sales no farmacéuticame
purificación o separación de los compuestos de la Invenci
En una modalidad de la Invención, se proporciona una c
ejemplo, una solución acuosa) que contiene un compuest
describe en la presente descripción en forma de una s
mayor de 15 mg/mL y típicamente mayor de 20 mg/mL.
N-Óxidos
Los compuestos de fórmula (I) que contienen una funció
la presente descripción a un compuesto de fórmula (I) qu
Cuando un compuesto contiene varias funciones amin
formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óx¡dos
nitrógeno de un grupo heterocíclico que contiene nitróge
Los N-óx¡dos se pueden formar mediante el tratamiento
el peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo,
Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley I
pueden hacer por el procedimiento de L. W. Deady (S
amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzo
diclorometano.
En una modalidad de la Invención, el compuesto es un
Het, por ejemplo, un N-óxido de piridina.
Isómeros geométricos y tautómeros
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en varías f
referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen to
puede existir en una de varías formas geométricas Iso
específicamente, todas las demás están Incluidas en la f
Por ejemplo, ciertos anillos de heteroarllo pueden exis
muestran a más abajo. Para simplificar, una fórmula
fórmula abarca ambas formas tautoméricas.
aceptables, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la , también forman parte de la Invención.
posición farmacéutica que comprende una solución (por e fórmula (I) y subgrupos y ejemplos del mismo como se en una concentración mayor de 10 mg/mL, típicamente
mina también pueden formar N-óx¡dos. Una referencia en ontiene una función amina también Incluye el N-óx¡do. uno o más átomos de nitrógeno pueden oxidarse para n los N-óx¡dos de una amina terciaría o un átomo de
la amina correspondiente con un agente oxidante como ácido peroxicarboxílico), véase, por ejemplo Advanced rscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se . Comm. 1977, 7, 509-514) en donde el compuesto de (MCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como
x¡do, por ejemplo, de un átomo de nitrógeno en el grupo
as geométricas Isómeras y tautoméricas diferentes y las esas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto ricas o tautoméricas y solo una se describe o muestra ula (I).
en las dos formas tautoméricas, como A y B, que se de ¡lustrar una forma, pero se debe considerar que la
Figure imgf000085_0001
Otros ejemplos de formas tautoméricas incluyen, por eje
los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (se ¡l amidina/enediaminas, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol y n lo, formas de ceto, enol y enolato, como en, por ejemplo, ra más abajo), ¡mlna/enamlna, amida/imino alcohol, /aci-nitro.
Figure imgf000085_0002
ceto enol
Estereoisómeros
A menos que se mencione o se Indique de cualquier otra
la mezcla de todas las formas estereoquímlcamente Iso enolato
anera, la designación química de los compuestos denota icas posibles.
Los estereocentros se ¡lustran de la manera habitual,
ejemplo
iante el uso de líneas en cuña 'punteadas' o 'sólidas'. Por
Figure imgf000086_0001
Cuando un compuesto se describe como una mezcl
estereocentro no se especifica y se representa mediant
Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen uno o
isómeros ópticos, las referencias a los compuestos de
ejemplo, enantiómeros, epímeros y diastereoisómeros)
ejemplo, mezclas racémicas o escalémicas) o dos o m
cualquiera otra manera.
Los isómeros ópticos pueden caracterizarse e identific
isómeros d y I) o pueden caracterizarse en términ
nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold. y
Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, páginas
Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.
Los isómeros ópticos se pueden separar medíante
(cromatografía en un soporte quiral) y dichas técnicas s
Como alternativa a la cromatografía quiral, los i
diastereoisómeras con ácidos quirales como ácido (+)-t
ácido (+)-mandélico, (-)-ácido málico y (-)-ácido alcanf
por cristalización preferencial y luego medíante disociac
líbre.
Además, la separación enantiomérica se puede l enantioméricamente puro al compuesto y luego reali
métodos convencionales como la cromatografía. A e
mencionado para generar el producto enantioméricame
Cuando los compuestos de fórmula (I) existen como do
de enantiómeros puede exhibir ventajas sobre el otro
Por lo tanto, en ciertas circunstancias, puede ser des
enantiómeros, o solo uno de una pluralidad de diastere
Por consiguiente, la invención proporciona composicio
o más centros quirales, en donde al menos el 55 % (po
90 % % o 95 % del compuesto de fórmula (I) está prese
diastereoisómero). En una modalidad general, el 99
cantidad total del compuesto de fórmula (I) puede
enantiómero o diastereoisómero).
Los compuestos que contienen dobles enlaces pueden
dicho doble enlace. Los sustítuyentes en radicales bi
configuración cis o trans. Los términos c¡s y trans, cua
con la nomenclatura de Chemical Abstracts (J. Org. C
los sustítuyentes en un resto de anillo.
Son de especial interés aquellos compuestos de fór
compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, c
libre del isómero S. Si un compuesto de fórmula (I)
compuesto está sustancíalmente líbre del isómero Z.
experto en la técnica.
de dos diastereoisómeros/epímeros, la configuración del neas rectas.
s centros quirales y pueden existir en forma de dos o más mula (I) incluyen todas sus formas isoméricas ópticas (por a sea como isómeros ópticos individuales, o mezclas (por isómeros ópticos, a menos que el contexto lo requiera de
e por su actividad óptica (es decir, como isómeros y -, o de su estereoquímica absoluta medíante el uso de la log, ver Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th -114, y ver también Cahn, Ingold y Prelog, Angew. Chem.
serie de técnicas que incluyen la cromatografía quiral bien conocidas por los expertos en la materia.
eros ópticos se pueden separar para formar sales árico, (-)-ácido piroglutámico, (-)-ácido di-toluoil-L-tartárico, ulfónico, mediante la separación de los diastereoisómeros de las sales para dar el enantíómero individual de la base
ar medíante la unión covalente de un auxiliar quiral r la separación del díastereísómero medíante el uso de le sigue luego la escisión del enlace covalente antes puro apropiado.
más formas isoméricas ópticas, un enantíómero en un par ntíómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. ble usar como agente terapéutico solo uno de un par de meros.
que contienen un compuesto de fórmula (I) que tiene uno jemplo, al menos el 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, como un solo isómero óptico (por ejemplo, enantiómero o o más (por ejemplo, sustancíalmente la totalidad) de la ar presente como un solo isómero óptico (por ejemplo,
ner una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en ntes cíclicos o (parcialmente) saturados pueden tener la o se utilizan en la presente descripción, están de acuerdo . 1970, 35 (9), 2849-2867), y se refieren a la posición de
la (I) que son estereoquímicamente puros. Cuando un o R, esto significa que el compuesto está sustancial mente especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el términos cís, trans, R, S, E y Z se conocen bien por el Variaciones isotópicas
La presente invención incluye todos los compuestos d
aceptables, es decir, compuestos de fórmula (I), en don
el mismo número atómico, pero una masa atómica o n
masa que normalmente se encuentra en la naturaleza.
Los ejemplos de Isótopos adecuados para su inclusión
hidrógeno, como 2H (D) y 3H (T), carbono, como 11C, 13C
y 131l, nitrógeno, como 13N y 15N, oxígeno, como 150 , 170
Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados con is
radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fárm
también pueden tener valiosas propiedades de diagnó
formación de un complejo entre un compuesto mar
receptores. Los métodos de detección o identificación
mareaje como radioisótopos, enzimas, sustancias flu
derivados de lumlnol, luciferlna, aecuorina y luciferasa
carbono 14, es decir, 14C, son particularmente útiles p
medios de detección fáciles.
La sustitución con isótopos más pesados como el deut
terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metab
de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede usarse e
En particular, cada referencia al hidrógeno en la solici
hidrógeno se defina explícitamente o que el hidrógeno
átomo relevante (en particular, del carbono).
La sustitución con isótopos emisores de positrones, co
Topografía por Emisión de Positrones (PET) para exami
Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula
convencionales conocidas por los expertos en la técn
Ejemplos y Preparaciones adjuntos mediante el uso de
marcado empleado previamente.
Ésteres
Los ésteres tales como ésteres de ácido carboxílico, és
fórmula (I) que llevan un grupo de ácido carboxílico o u
Ejemplos de ésteres son compuestos que contienen e
ejemplo, un grupo alquilo C 1 - 7 , un grupo heterociclilo C 3
Ejemplos particulares de grupos éster incluyen, p
C (=0)0C (C H 3)3, y -C(=0)OPh. Ejemplos de grupos aci
donde R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grup
12 , típicamente un grupo alquilo C 1 - 6 . Los ejemplos part
OC(=0)CH3 (acetoxi), -0C (=0)C H 2CH3, -0C (=0)C (C H
fosfato son los derivados del ácido fosfórico.
En una modalidad de la Invención, la fórmula (I) incluye
que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidr
incluye dentro de su alcance los ésteres de los compues
grupo hldroxllo.
Solvatos y formas cristalinas
La fórmula (I) también abarca cualquier forma polim
alcoholatos y similares.
Los compuestos de la invención pueden formar solvato
orgánicos comunes. Como se usa en la presente descri
los compuestos de la presente Invención con una o m
diversos grados de enlace Iónico y covalente, Incluido
aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o m
cristalino. El término "solvato" pretende abarcar tanto so Invención marcados con Isótopos farmacéuticamente o o más átomos se reemplazan por átomos que tienen o de masa diferente de la masa atómica o número de
s compuestos de la invención comprenden isótopos de C, cloro, como 36CI, flúor, como 18F, yodo, como 123l, 125l , fósforo, como 32P, y azufre, como 35S.
s, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo y/o sustratos en tejidos. Los compuestos de fórmula (I) porque pueden usarse para detectar o Identificar la y otras moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o en utilizar compuestos que se marcan con agentes de centes, sustancias luminosas (por ejemplo, lumlnol, . Los isótopos radiactivos de tritio, es decir, 3H (T) y ste fin en vista de su facilidad de incorporación y sus
, es decir, 2H (D), puede proporcionar ciertas ventajas , por ejemplo, una mayor vida media in vivo o requisitos unas circunstancias.
debe interpretarse para cubrir 1H y 2H, ya sea que el presente Implícitamente para satisfacer la valencia del
1C, 18F, 150 y 13N, puede ser útiles en los estudios de ocupación de la diana.
generalmente se pueden preparar mediante técnicas mediante procesos análogos a los descritos en los tivos marcados isotópicamente en lugar del reactivo no
s de aciloxi y ésteres de fosfato de los compuestos de upo hldroxllo también están Incluidos en la Fórmula (I). po -C(=0)OR, donde R es un sustituyente éster, por un grupo arilo C 5 - 12 , típicamente un grupo alquilo C 1 - 6 . no se limitan a, -C(=0)OCH3, -C (=0)0C H 2CH3, -(éster inverso) están representados por -OC(=0)R, en uilo C 1 - 6 , un grupo heterociclilo C 3-12 o un grupo arilo C 5 -res de grupos aciloxi incluyen, pero no se limitan a, -OC(=0)Ph, y -OC(=0)CH2Ph. Ejemplos de ésteres de
ro de su alcance ésteres de compuestos de fórmula (I) . En otra modalidad de la invención, la fórmula (I) no e fórmula (I) que portan un grupo ácido carboxílico o un
de los compuestos y solvatos tales como hidratos,
or ejemplo, con agua (es decir, hidratos) o disolventes , el término "solvato" significa una asociación física de oléculas de disolvente. Esta asociación física implica lace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá oléculas de disolvente en la red cristalina del sólido s en fase de solución como aisladles. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen compuestos
etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético
pueden ejercer sus efectos biológicos mientras están en
Los solvatos se conocen bien en la química farmacéutica
de una sustancia (por ejemplo, en relación con su purifi
estabilidad) y la facilidad de manipulación de la sustan
proceso de aislamiento o purificación de una síntesis qu
técnicas estándar y de uso prolongado si se formó un hi
o las condiciones de purificación utilizadas para prepar
análisis termogravimétrico (TGA), calorimetría diferencia
cristalografía de rayos X de cristal único o difracción
también conocido como Magic Angle Spinning NMR o M
conjunto de herramientas analíticas estándar del químico Alternativamente, el experto en la técnica puede formar
de cristalización que incluyen una cantidad del disolven
métodos estándar descritos en la presente descripción p
Además, los compuestos de la presente invención pued
y, como tales, se pretende que se incluyan en el alcance
Complejos
La fórmula (I) también incluye dentro de su alcance los
con compuestos tales como ciclodextrinas o complejos c
los clatratos y los complejos metálicos se pueden formar
Profármacos
Es posible producir profármacos de compuestos de f
cualquier compuesto que se convierta in vivo en un comp
Por ejemplo, algunos profármacos son ásteres del comp
fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el
activo. Dichos ásteres pueden formarse por esterifica
carboxílico (-C(=0)O H) en el compuesto original, con, en
presente en el compuesto original, seguido de la desprot
Los ejemplos de dichos ásteres metabólicamente lábiles
alquilo C-i-7 (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -s
aminoalquilo C 1-7 (por ejemplo, aminoetilo; 2-(N,N-die
ejemplo, aciloximetilo, aciloxietilo, pivaloiloximetil
carbonxiloxietilo, 1-(benzoiloxi)etilo, isopropoxica
carboniloximetilo; 1-ciclohexil-carboniloxietilo; cicloh oxaniloxi)carboniloximetilo; 1-(4-oxaniloxi)carbon tetrahidropiranil)carboniloxietilo).
Además, algunos profármacos se activan enzimáticame
tras una reacción química adicional, produce el compues
enzimáticos dirigidos por antígenos (ADEPT), terapia co
terapia con profármacos enzimáticos dirigidos por ligand
derivado de azúcar u otro conjugado de glucósido, o pue
Métodos para la preparación de compuestos de fórmula (
En esta sección, como en todas las demás secciones
cualquier otra manera, las referencias a la fórmula (I) ta
fórmulas l(a), l(a'), l(b), l(c), l(d), l(e), l(f), l(g), l(g'), l(h), l(
l(q'), l(q"), l(q"), l(q""), l(r), l(s), l(t), l(u), l(v), l(v'), l(w), l(x
(Via), (Vil), (VIla), (Vllb), (Vllc), (Vlld), (Vlld'), (Vlle), (Vll
tal como se definen en la presente descripción, a menos
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de a
expertos.
e la invención en combinación con agua, ¡sopropanol, tanolamina y similares. Los compuestos de la invención ución.
ueden ser importantes para los procesos de preparación ión, el almacenamiento de la sustancia (por ejemplo, su y, a menudo, se forman como parte de las etapas del ca. Un experto en la técnica puede determinar mediante to u otro solvato mediante las condiciones de aislamiento n compuesto dado. Ejemplos de tales técnicas incluyen e barrido (DSC), cristalografía de rayos X (por ejemplo, rayos X en polvo) y NMR de estado sólido (SS-NMR, -NMR). Tales técnicas son una parte tan importante del perto como la NMR, IR, HPLC y MS.
iberadamente un solvato mediante el uso de condiciones necesaria para el solvato particular. Posteriormente, los en usarse para establecer si se formaron solvatos.
tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas la invención.
mplejos (por ejemplo, complejos de inclusión o clatratos metales) de los compuestos. Los complejos de inclusión, r medio de métodos bien conocidos por los expertos.
ula (I). Por "profármacos" se entiende, por ejemplo, sto biológicamente activo de fórmula (I).
sto activo (por ejemplo, un áster metabólicamente lábil y po áster (-C(=0)O R) se escinde para producir el fármaco n, por ejemplo, de cualquiera de los grupos de ácido caso, protección previa de cualquier otro grupo reactivo ión si es necesario.
luyen los de fórmula -C (=0)O R en donde R es:
-iBu, -tBu);
mino)etilo; 2-(4-morfolino)etilo); y aciloxi-alquilo C1-7 (por acetoximetilo, 1-acetoxietilo, 1-(1-metoxi-1-metil)etilniloximetilo, 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexilloxi-carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4-xietilo; (4-oxanil)carboniloximetilo; y 1-(4-
para producir el compuesto activo, o un compuesto que, activo (por ejemplo, como en la terapia con profármacos profármacos enzimáticos dirigidos por genes (GDEPT) y LIDEPT), etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un ser un derivado de áster de aminoácido.
esta solicitud, a menos que el contexto lo indique de ién incluyen todas las demás subfórmulas (por ejemplo, l(j), l(k), l(L), l(m), l(m'), l(n), l(o), l(o'), l(o"), l(p), l(p'), l(q), l(x'), l(y), (II), (Ha), (llb), (Illa), (llllb), (Iva), (IVb), (V), (VI), (a), (b), (ba), (bb), (be), or (c)) y ejemplos de los mismos e el contexto lo indique de cualquier otra manera.
rdo con métodos sintéticos que se conocen bien por los De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporci
o un tautómero, N-óxido, sal farmacéuticamente aceptabl
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X
donde M es un metal), por ejemplo un reactivo de Gri a un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), solvato del mismo que comprende:
III) con un reactivo organometálico de fórmula R7M (en rd de fórmula R7MgBr:
Figure imgf000089_0001
en donde Het, R1, R2, R3, R4, R5, R6, a, s, m y n son c
(c) interconversión de un compuesto de fórmula (
fórmula (I) o derivado protegido del mismo; y/o
(d) desprotección de un derivado protegido de un c
(e) proporcionar un compuesto de fórmula (I) y form
Los productos intermedios requeridos están disponibles
mediante métodos análogos a los de la bibliografía o se
procedimientos experimentales de ejemplo más abajo. S
grupos funcionales de los grupos mediante el uso de mét
La ruta sintética general para la preparación de comp
establece en los esquemas más abajo.
(XXXIII)
o se definen en la presente descripción;
o derivado protegido del mismo en otro compuesto de puesto de fórmula (I); y/o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. mercialmente, se conocen en la bibliografía, se preparan paran mediante métodos análogos a los descritos en los ueden preparar otros compuestos por interconversión de os bien conocidos en la técnica.
stos de fórmula XV, un producto intermedio clave, se
Figure imgf000089_0002
Esq
Ejemplos de reactivos y condiciones para el Esquema
THF, 0 °C; C) NaCI02, H2N S 03H, CH3CN, H20 , rt; D) i
DMF, THF, ¡i) R3(CH2)s-OH, KzCOs, THF; F) lnBr3, R3(
enantiómero 3(R) se pueden lograr en esta etapa median a 1
) NaOH, H20 , CHCI3, 85 °C; A) AcOH, rt; B) Pb(OAc)4, OCI2, DMF, THF, ¡i) amina, i-Pr2EtN, THF; E) i) SOCI2, 2)s-OH, DCE, 85 °C; la separación y el aislamiento del HPLC quiral.
En el Esquema 1, R \ R2, R3, R4 y R5 son como se des
saliente, tal como halo, por ejemplo bromo, o un grupo ca
La N-arollhldrazona (XI) se puede preparar mediante la
La reacción con Pb(OAc)4 produce el aldehido (XII), a p
(XIII). A continuación, se puede usar la bencllamlna apr
puede añadir la cadena lateral que contiene R3 mediante
Los productos intermedios de fórmula (XV) pueden usars
la presente invención que tienen una funcionalidad variab
El Esquema 2 más abajo establece procedimientos d
productos intermedios de fórmula (XVI) (que es el compu en en la presente descripción y W representa un grupo nilo, tal como por ejemplo acetilo.
ndensación de benzaldehído (IX) con benzhldrazlda (X). ir del cual una oxidación de Plnnlck proporciona el ácido iada para proporcionar 3-hldroxüsolndollnona (XIV), y se uso de cloruro de tlonllo o lnBr3 y el alcohol apropiado. omo punto de partida para la síntesis de compuestos de en las posiciones R3, R6 y R7 de Fórmula I.
jemplo para introducir varios restos R6 a partir de los o de fórmula (XV) en donde W es Br).
Figure imgf000090_0001
Es
Ejemplos de reactivos y condiciones para el Esquema 2:
Pd(PPh3) 4 , (ii) HCI, H20/THF. H) MeMgCI, en presencia
del enantiómero 3(R) se puede lograr en cualquier etapa
El bromuro (XVI) se puede convertir en metilcetona (
tributil(1-etoxivinil)estaño, Pd(PPh3)4, y luego convertirse
Grignard.
Los compuestos en donde R6 y R7 son hidrógeno, tambi
general 3. Cuando R3 contiene un grupo hidroxilo, éste
grupos protectores estándar (por ejemplo, TBDM S, TB D
condiciones estándar (por ejemplo, TBAF)
ma 2
) (I) tolueno, 1,4-dloxano, LICI, tributil(1-etoxivinil)estaño, ZnCÍ 2 y/o LaCI3 -2LÍCI, TH F. La separación y aislamiento diante H PLC quiral.
I), por ejemplo, mediante el uso de 1,4-dioxano, LiCI, el alcohol XVIII por reacción con un reactivo de metilo
se pueden preparar de acuerdo con el Esquema sintético puede proteger durante la síntesis mediante el uso de ). La desprotección se puede realizar mediante el uso de
Figure imgf000091_0001
Es
Ejemplos de reactivos y condiciones para el Esquem
dimetilxanteno, Pd(OAc) 2 , DMF; J) LiBH4, TH F. La sepa
cualquier etapa mediante H P LC quiral.
Los compuestos de fórmula (XVIII), mostrados por pr
también se pueden preparar de acuerdo con el Esquem
En el Esquema 4, se prepara un producto intermedi
fórmula ()OCIII) de acuerdo con el procedimiento F (lnB
de fórmula (XXIV) se convierte en el compuesto de fór ma 3
I) H C 00 Li.H 20 , AC 2 O, EtsN, 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-n y aislamiento del enantiómero 3(R) se puede lograr en
a vez en el Esquema 2, en donde R6 y R7 son metilo, tético general 4.
fórmula (XXIV) a partir de un producto intermedio de n R3 (CH2)s-OH). A continuación, el producto intermedio (XVIII) mediante una reacción de Grignard.
Figure imgf000092_0001
Es
Ejemplo de reactivos y condiciones: F) lnBr3, R3(C
separación y el aislamiento del enantiómero 3(R) se pu
Los compuestos de fórmula general X X X también se pu ema 4
s-OH, D C E, 85 °C; H) MeMgCI, ZnCÍ 2 , THF, 0 °C. La lograr en la etapa F o H mediante H PLC quiral
en preparar de acuerdo con los Esquemas 5 y 6.
Figure imgf000093_0001
Ejemplos de reactivos y condiciones: L) nBuLi, Het-CHO,
DMF, THF, ¡i) amina, i-Pr2EtN, THF or HATU, amina, DI
THF; F) lnBr3, R3(CH2)s-OH, DCE, 85 °C; N) R7MgX en
EtLi, ZnEt2, THF. La separación de enantiómeros y/o
mediante HPLC quiral y/o aquiral.
El producto intermedio XIII (donde W es Br) se ha
proporcionar el alcohol XXVI que se oxida a la cetona c
producto Intermedio XXVII se convierte luego en la 3-hi
(de F) descritos anteriormente.
Los productos intermedios de fórmula XXIX se pueden
de la presente Invención que tienen una funcionalidad va
Alternativamente, los sustltuyentes R7 se Introducen an
productos Intermedios de fórmula XXVII pueden reaccio
terciario (XXXI) que luego se convierte en compuestos fi
(Esquema 6 ).
quema 5
F, -78 °C; M) M n02, MeCN, or l2, Kl, K2CO3; D) i) SOCI2, , DMF; E) i) SOCI2, DMF, THF, ¡i) R3(CH2)s-OH, KzCOs, esencia de ZnCI2 y/o LaCI3-2LiCI, THF o AI(R7)3, THF o stereoisómeros en las Etapas E, F y N puede lograrse
reaccionar con nBuLi y un aldehido apropiado para espondiente (XXVII) mediante el uso de M n02 o l2/KI El xiisoindolinona XXIX al seguir los procedimientos D y E
r como punto de partida para la síntesis de compuestos le en la posición R7 de la fórmula I.
en la síntesis como se muestra en el Esquema 6. Los con reactivos organometálicos para proporcionar alcohol s de fórmula I que siguen los procedimientos D y E (o F)
Figure imgf000094_0001
Ejemplos de reactivos y condiciones: N) R7 MgX en pre
ZnEt2, TH F; D) i) SO CI2, DMF, TH F, ¡i) amina, i-Pr2EtN,
¡i) R3(CH2)s-OH, K2C 03, THF; F) lnBr3, R3(CH2)s-O
diastereoisómeros en las Etapas N y E/F puede lograrse
Los compuestos de fórmula XVI (que se muestran por p
preparar compuestos de fórmula X X IX mediante el uso d
se puede convertir en un boronato adecuado media
continuación, el boronato se trata con un yoduro hetero
monóxido de carbono, un catalizador adecuado (como P
Alternativamente, los compuestos de fórmula XVI se p
presencia de monóxido de carbono, un catalizador adec
para dar compuestos de fórmula X X IX (Esquema 7). La
pueden lograr en cualquier etapa mediante el uso de H P
pueden convertirse en compuestos de fórmula X X X (com quema 6
cia de ZnCI2 y/o LaCÍ3-2LiCI, TH F o AI(R7) 3 , T H F o EtLi, F o HATU, amina, DIPEA, DMF; E) i) SO CI2, DMF, THF, D C E, 85 °C. La separación de enantiómeros y/o diante H PLC quiral y/o aquiral.
era vez en el Esquema 2) también se pueden usar para s métodos descritos en el Esquema 7. En este caso, XVI el uso de, por ejemplo, condiciones de Miyaura. A ico apropiado (o bromuro heterocíclico) en presencia de ppf)CI2) y un disolvente (como tolueno o ansol).
den tratar con un estanano heterocíclico apropiado en o [tal como Pd(dppf)CI2] y un disolvente (tal como DMF) aración y el aislamiento del producto intermedio 3(R) se quiral. A continuación, los compuestos de fórmula XXIX e muestra en el Esquema 5).
Figure imgf000095_0001
Los compuestos de fórmula XVI también se pueden us
uso de los métodos descritos en el Esquema 8. En este
preparar un derivado de amida de Welnreb mediante el
de monóxido de carbono y un catalizador de paladi
continuación, la amida de Weinreb se puede hacer reac
el producto de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol y nBuLi en T
separación y el aislamiento del producto Intermedio 3(R
HPLC quiral. A continuación, los compuestos de fórmul
(como se muestra en el Esquema 5).
squema 7
para preparar compuestos de fórmula XXIX mediante el so, los compuestos de fórmula XVI se pueden usar para de clorhidrato de N,0-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na en presencia adecuado (por ejemplo, catalizador Xantphos G3). A nar con un heterociclo metalado apropiado (por ejemplo, para dar compuestos de fórmula XXIX (Esquema 8). La e pueden lograr en cualquier etapa mediante el uso de XIX pueden convertirse en compuestos de fórmula XXX
Figure imgf000096_0001
Se apreciará que ciertos compuestos pueden existir e
que los procesos para su preparación pueden hacer us
Alternativamente se pueden usar precursores racémic
procesos se pueden separar por métodos bien conocid
de cromatografía preparativa no quiral o quiral o resol
ejemplo cristalización de una sal formada con un ácid
base enantioméricamente pura como (1R)-1-feniletan
dlastereolsómero formado por unión covalente de un au
de separación mediante el uso de métodos convencio
covalente mencionado anteriormente se escinde lu
apropiado.
Un experto en la técnica conoce una amplia gama de i
convertir un compuesto precursor en un compuesto de
Jerry March, 4th Edition, John Wlley & Sons, 1992.
metales, como el uso de reactivos de organoestaño (
nucleófilos de nitrógeno, se describen en 'Palladium Re
y Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organi
ISBN 0-471-31506-0].
SI es apropiado, las reacciones previamente descrit
reacciones conocidas por los expertos en la técnica y s
requeridas definidas anteriormente para proporcionar ot
tales reacciones cuyas condiciones se pueden encontra
protección de funciones reactivas,
desprotección de funciones reactivas,
halogenaclón,
deshalogenaclón,
desalqullaclón,
alquilación o arilación de amina, anilina, alcohol y fe
reacción de Mitsunobu sobre grupos hidroxilo,
reacciones de clcloadlclón en grupos apropiados, iferentes formas diastereoisómeras y/o enantioméricas y e precursores sintéticos enantioméricamente puros.
y las mezclas de diastereoisómeros generadas en estos por el experto en la técnica, por ejemplo mediante el uso ión mediante el uso de derivados diastereoisómeros: por nantioméricamente puro como el ácido L-tartárico (o una amina); o separación de enantiómeros de un derivado iar quiral enantioméricamente puro al compuesto, seguido es tales como cromatografía quiral o no quiral. El enlace o para generar el producto enantioméricamente puro
rconverslones de grupos funcionales bien conocidas para mula I y se describen en Advanced Organic Chemistry by ejemplo, las posibles funcionalizaciones catalizadas por cción de Stille), reactivos de Grignard y reacciones con nts and Catalysts' [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] ynthesis [Volúmen 1, Editado por Ei-ichi Negishi, Wiley,
más abajo van seguidas o precedidas por una o más alizan en un orden apropiado para lograr las sustituciones compuestos de fórmula (I). Los ejemplos no limitativos de n la literatura incluyen:
,
reducción de nitro, ásteres, ciano, aldehidos,
reacciones de acoplamiento catalizadas por metales d
acllaclón,
sulfonilación/introducción de grupos sulfonilo,
saponificación/hidrólisis de grupos áster,
amidación o transesterificación de grupos áster,
esterificaclón o amidificación de grupos carboxílicos,
Intercambio de halógenos,
sustitución nucleofílica con amina, tiol o alcohol,
animación reductora,
formación de oxlma en grupos carbonllo e hidroxilamin
S-oxIdación,
N-oxIdación,
salificación.
Se apreciará que ciertos compuestos, por ejemplo compu
1(9'), l(h), l(¡), 10), l(k), l(L), l(m), l(m'), l(n), l(o), l(o'), l(o"),
l(v'), l(w), l(x), l(x'), l(y), (II), (lia), (llb), (Illa), (llllb), (Iva), (I
(Vlle), (Vlle'), (a), (b), (ba), (bb), (be), o (c) pueden existir
que los procesos para su preparación pueden hacer uso d Alternativamente se pueden usar precursores racémicos
procesos se pueden separar por métodos bien conocidos
de cromatografía preparativa no quiral o quiral o resoluc
ejemplo cristalización de una sal formada con un ácido
separación de enantiómeros de un derivado diastereois enantioméricamente puro al compuesto, seguido de sep
como cromatografía quiral. El enlace covalente menci
producto enantioméricamente puro apropiado.
Algunos de los productos Intermedios requeridos están di
se preparan mediante métodos análogos a los de la bib
descritos en los procedimientos experimentales de ejem
interconversión de grupos funcionales mediante el uso de
En otra modalidad, la Invención proporciona un nuev
proporciona un nuevo producto intermedio de (Vil), (VIII),
(XX), (XXI), (XXIII) y (XXIV).
Grupos de protección
En muchas de las reacciones descritas en la presente de
para evitar que la reacción tenga lugar en un lugar no d
grupos protectores y métodos para proteger y desprote
Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3ra Edición; John Wiley an
En particular, el compuesto puede sintetizarse en formas
generar un compuesto de fórmula (I).
Un grupo hidroxi puede protegerse, por ejemplo, como u
éter t-butílico; un éter de tetrahidropiranilo (THP); un éter
un éter trimetilsilil o t-butildimetilsilil; o un éster de acetilo (
Un grupo aldehido o cetona se puede proteger, por ej respectivamente, en donde el grupo carbonilo (>C=0) e
aldehido o cetona se regenera fácilmente por hidrólisis m
ácido.
Un grupo amina puede protegerse, por ejemplo, como
ejemplo, como: una metilamida (-NHCO-CH3); un carb
como carbamato de t-butilo (-NHCO-OC(CH3)3, -N OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como carbamato de
nitroveratrilo (-NH-Nvoc), como carbamato de 2-trimetilsili
NH-Troc), como carbamato de alilo (-NH-Alloc), o como ca ansición,
tos de fórmulas (I), l(a), l(a'), l(b), l(c), l(d), l(e), l(f), l(g), ), l(p'), Kq), l(q'), l(q"), l(q"), l(q""), l(r), l(s), l(t), l(u), l(v), ), (V), (VI), (Via), (Vil), (Vlla), (Vllb), (Vllc), (Vlld), (Vlld'), diferentes formas diastereoméricas y/o enantioméricas y recursores sintéticos enantioméricamente puros.
las mezclas de diastereoisómeros generadas en estos r el experto en la técnica, por ejemplo mediante el uso mediante el uso de derivados diastereoisómeros: por antioméricamente puro tal como el ácido L-tartárico; o ero formado por unión covalente de un auxiliar quiral ción mediante el uso de métodos convencionales tales do anteriormente se escinde luego para generar el
nibles comercialmente, son conocidos en la bibliografía, rafía o se preparan mediante métodos análogos a los más abajo. Se pueden preparar otros compuestos por todos bien conocidos en la técnica.
roducto Intermedio. En una modalidad, la Invención ), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XIX),
ipción, puede ser necesario proteger uno o más grupos ado de la molécula. Se pueden encontrar ejemplos de r grupos funcionales en Protective Groups in Organic ons, 1999).
tegidas y los grupos protectores pueden eliminarse para
ter (-OR) o un áster (-OC(=0)R), por ejemplo, como: un bencilo, benzhidrilo (difenilmetilo) o tritilo (trifenilmetilo); (=0)C H 3).
plo, como un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R2C(OR)2), ratado con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo ante el uso de un gran exceso de agua en presencia de
amida (-NRCO-R) o un carbamato (-NRCO-OR), por to de bencilo (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz o NH-Z); oc); un carbamato de 2-bifenil-2-propilo (-NHCO-fluorenilmetilo (-NH-Fmoc), como 6 -carbamato de ilo (-NH-Teoc), como carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (-amato de 2(-fenilsulfonil)etilo (-NH-Psec).
Otros grupos protectores para aminas, como amina
toluenosulfonilo (tosilo) y metanosulfonilo (mesilo), gru
grupos tetrahidropiranilo (THP).
Un grupo de ácido carboxílico se puede proteger como
ejemplo, un áster metílico, un áster t-butílico); un áster h
un áster trialquilsilil Ci-7-alquilo C 1-7; o un áster de arilo
nitrobencílico, un áster para-metoxibencílico. Un grupo t
por ejemplo, como: un tioéter de bencilo; un acetamidom
Aislamiento y purificación de los compuestos de la invenc
Los compuestos de la invención se pueden aislar y puri
los expertos en la técnica y los ejemplos de tales
cromatografía en columna (por ejemplo, cromatografía u
purificar los compuestos es la cromatografía líquida prep
medio para detectar los compuestos purificados que eme
La LC-MS preparativa es un método estándar y efect
pequeñas como los compuestos descritos en la presen
(LC) y la espectrometría de masas (MS) se pueden varia
crudos y una mejor detección de las muestras por MS.
Implicará variar las columnas, los eluyentes y modific
conocidos en la técnica para optimizar los métodos
compuestos. Tales métodos se describen en Rosentre
LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 y Leister W,
a custom high-throughput preparative liquid chromat
purificatlon and analytlcal analysis of compound librarl
sistema de este tipo para purificar compuestos a través
Ejemplos de esta solicitud (bajo el título "Sistema LC-MS
Los métodos de recristallzaclón de los compuestos de
métodos bien conocidos por los expertos en la técnica -Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Ph
8, Publisher Wiley-VCH). Los productos obtenidos de u
directamente de la mezcla de reacción. SI el compue
cristalizarse mediante recristallzaclón en un disolvente
disolver una cantidad moderada de la sustancia a p
cantidad de la sustancia a temperaturas más bajas. Deb
no disolverías en absoluto. Finalmente, el disolvente
generalmente significa que tiene un punto de ebullició
conocerá los disolventes de recristallzaclón para una sus
probará varios disolventes. Para obtener un buen rendim
disolvente caliente para disolver todo el material impuro
necesario para que la solución no se sature. SI el comp
disolvente, entonces puede eliminarse por filtración y
compuesto impuro contiene trazas de material coloread
agregar una pequeña cantidad de agente decolorant
filtrándola y luego dejándola cristalizar. Por lo general, la
SI no es así, se puede inducir la cristalización al enfri
agregar un solo cristal de material puro (un cristal semi
optimizar el rendimiento mediante el uso de un antidisolv
en un disolvente adecuado a temperatura elevada, se f
compuesto requerido tiene baja solubilidad para ayudar
mediante filtración al vacío, se lavan y luego se secan, p
Otros ejemplos de métodos de purificación incluyen la su
por ejemplo, con un dedo frío, y la cristalización a partir
2da Edición, editado por A. Mersmann, 2001).
Efectos biológicos
Se prevé que el compuesto de la invención será útil en
invención, subgrupos y ejemplos de los mismos, inhiben
a la detención de la proliferación celular y la apoptosl
enfermedad o condiciones descritas en la presente descr cíclicas y grupos NH heterocíclicos, incluyen grupos s bencilo como un grupo para-metoxlbencilo (PMB) y
áster, por ejemplo, como: un áster de alquilo C1-7 (por alquílico C1-7 (por ejemplo, un áster trihaloalquílico C1-7); -2o-alquilo C1-7 (por ejemplo, un áster bencílico, un áster se puede proteger, por ejemplo, como un tioéter (-SR), éter (-S-CH2NHC(=0)CH3).
ar de acuerdo con técnicas estándar bien conocidas por étodos incluyen técnicas cromatográficas tales como arrápida) y HPLC. Una técnica de particular utilidad para tiva mediante el uso de espectrometría de masas como n de la columna de cromatografía.
utilizado para la purificación de moléculas orgánicas descripción. Los métodos para la cromatografía líquida ara proporcionar una mejor separación de los materiales optimización del método de LC de gradiente preparativo ores volátiles y los gradientes. Los métodos son bien reparativos de LC-MS y luego usarlos para purificar U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative uss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of aphy/mass spectrometer platform for the preparative J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9. Un ejemplo de un LC-MS preparativa se describe más abajo en la sección Purificación Dirigida a Masas").
rmula (I) y sus sales pueden llevarse a cabo mediante ase, por ejemplo, ( P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. aceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Chapter reacción orgánica rara vez son puros cuando se aíslan (o una de sus sales) es sólido, puede purificarse y/o ecuado. Un buen disolvente de recristallzaclón debería icar a temperaturas elevadas, pero solo una pequeña isolver las impurezas fácilmente a bajas temperaturas o be eliminarse fácilmente del producto purificado. Esto elativamente bajo y una persona experta en la técnica cia en particular, o si esa información no está disponible, to de material purificado, se utiliza la cantidad mínima de n la práctica, se utiliza un 3-5 % más de disolvente del to Impuro contiene una Impureza que es insoluble en el ego permitir que la solución cristalice. Además, si el ue no son nativos del compuesto, se puede eliminar al por ejemplo, carbón activado, a la solución callente, stalización ocurre espontáneamente al enfriar la solución. la solución por debajo de la temperatura ambiente o al . También se puede llevar a cabo la recristallzaclón y/u e o codisolvente. En este caso, el compuesto se disuelve a y luego se añade un disolvente adicional en donde el cristalización. Luego, los cristales se aíslan típicamente jemplo, en un homo o a través de desecación.
mación, que Incluye una etapa de calentamiento al vacío, material fundido ( Crystallization Technology Handbook
dicina o terapia. Se demostró que los compuestos de la interacción de p53 con MDM2. Dicha inhibición conduce lo que puede ser útil para prevenir o tratar estados de ión, por ejemplo, las enfermedades y condiciones que se describen más abajo y las enfermedades y condicione
anterior en las que p53 y MDM2 juegan un papel. De est
invención puedan ser útiles para aliviar o reducir la incide
Los compuestos de la presente invención pueden se
compuestos de la presente invención pueden ser útiles p
Se demostró que los compuestos de la presente inven
MDM2-p53. Los compuestos antagonistas de fórmula (I
MDM2. Las eficacias de los compuestos de la presente
uso del protocolo de ensayo descrito en la presente d
particularmente, los compuestos de fórmula (I) y sus sub
Ciertos compuestos de la invención son aquellos que tie
a 0,01 o 0,001 pM.
La función de MDM2/p53 tiene implicación en mucha
procesos, por ejemplo, remodelación vascular y proces
como en oncogénesis. Como consecuencia de su afin
resultar útiles para tratar o prevenir una variedad de e
diabetes mellltus; enfermedades inflamatorias crónicas,
(SLE), glomerulonefritis mediada por autolnmunidad,
Intestinal, diabetes mellltus autolnmunitaria, reaccione
enfermedad del tracto respiratorio superior; enferm
autosómica recesiva (ARCI); enfermedades renales que
(CKD), inflamación renal, pérdida de podocltos, glome
enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, hipertrofia
miocardio asociados a lesión isquémica, lesión vasc
enfermedades prollferatlvas vasculares; enfermedades
la edad, en particular la forma húmeda de degeneración
isquémicas tales como retinopatía del prematuro (ROP) y
Como consecuencia de su afinidad por MDM2, se a
tratamiento o prevención de trastornos proliferativos tales
Los ejemplos de cánceres (y sus homólogos benigno
tumores de origen epitelial (adenomas y carcinomas
escamosos, carcinomas de células de transición y otr
urinarias, mama, tracto gastrointestinal (incluyendo el
Intestino, colorrectal, recto y ano), hígado (carcinoma
exocrino, riñón (por ejemplo, carcinoma de células renal
pulmón de células pequeñas, carcinomas de pulmón
mesoteliomas), cabeza y cuello (por ejemplo, cáncere
amígdalas, glándulas salivales, cavidad nasal y senos p
vulva, pene, testículos, cuello uterino, miometrio, endom
cerebro, glándula suprarrenal, próstata, piel y anexos
carcinoma de células escamosas, queratoacantoma, nev
leucemias, linfomas) y trastornos hematológlcos prem
neoplasias malignas hematológlcas y afecciones relaci
aguda [ALL], leucemia linfocítica crónica [CLL], linfomas
linfoma folicular, linfoma de Burkitt, linfoma de células
células asesinas naturales [NK], linfomas de Hodgkln,
significado Incierto, plasmacltoma, múltiples mieloma
neoplasias malignas hematológlcas y afecciones relacio
aguda [AML], leucemia mielógena crónica [CML],
hipereoslnofíllco, trastornos mieloprollferatlvos como la p mieloprollferatlva, síndrome mielodlspláslco y leucemia
ejemplo sarcomas de tejido blando, hueso o cartílago ta rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, liposarcomas, a
sarcomas slnoviales, sarcomas epltelloldes, tumores del
y dermatofibrosarcoma protuberans; tumores del siste
(por ejemplo, gllomas), neuromas y glioblastomas, menin
tumores endocrinos (por ejemplo, tumores pituitarios, t
tumores paratiroideos, tumores carcinoides y carcinom
ejemplo, retinoblastoma); tumores de células germinal
disgerminomas, lunares hidatiformes y coriocarcinom descritas en la sección "Antecedentes de la Invención" manera, por ejemplo, se prevé que los compuestos de la ia del cáncer.
útiles para el tratamiento de la población adulta. Los el tratamiento de la población pediátrica.
n son buenos inhibidores de la formación del complejo on capaces de unirse a MDM2 y mostrar potencia para ención se determinaron frente a MDM2/p53 mediante el cripción y otros métodos conocidos en la técnica. Más pos tienen afinidad por MDM2/p53.
valores IC50 inferiores a 0,1 pM, en particular inferiores
enfermedades debido a su papel en una variedad de antiangiogénicos y regulación de vías metabólicas, así d por MDM2, se anticipa que los compuestos pueden rmedades o afecciones, incluidas las autolnmunitarías; or ejemplo, nefritis lúpica, lupus eritematoso sistémico rtritis reumatolde, psoriasis, enfermedad inflamatoria e hipersenslbllldad al eczema, asma, EPOC, rinitis y des hiperqueratósicas tales como ictiosis congénita luyen trastornos glomerulares, enfermedad renal crónica oesclerosis, proteinuria y enfermedad renal progresiva; ardiaca, reestenosis, arritmia, aterosclerosis; infartos de , accidente cerebrovascular y lesión por reperfusión; lares tales como degeneración macular relacionada con cular relacionada con la edad, retlnopatías prollferatlvas tinopatía diabética, y hemangioma.
ipa que los compuestos pueden resultar útiles en el mo cánceres.
que pueden tratarse (o inhibirse) incluyen, entre otros, varios tipos, incluidos adenocarclnomas, carcinomas carcinomas) como carcinomas de la vejiga y las vías sófago, estómago (gástrico), intestino delgado, colon, patocelular), vesícula billar y sistema billar, páncreas , pulmón (por ejemplo, adenocarclnomas, carcinomas de células no pequeñas, carcinomas bronquloalveolares y e lengua, cavidad bucal, laringe, faringe, nasofaringe, nasales), ovario, trompas de Faloplo, peritoneo, vagina, io, tiroides (por ejemplo, carcinoma folicular de tiroides), or ejemplo, melanoma, carcinoma de células básales, lspláslco); neoplasias malignas hematológlcas (es decir, nos y trastornos de malignidad limítrofe que incluyen das de linaje linfoide (por ejemplo, leucemia linfocítica células B como linfoma de células B grandes [DLBCL], manto, linfomas y leucemias de células T, linfomas de ucemia de células pilosas, gammapatía monoclonal de astornos linfoprollferatlvos posteriores al trasplante), y das de linaje mielolde (por ejemplo, leucemia mielógena ucemia mielomonocítlca crónica [CMML], síndrome ltemia vera, trombocltemia esencial y mielofibra primaria omielocítlca); tumores de origen mesenqulmatoso, por como osteosarcomas, fibrosarcomas, condrosarcomas, osarcomas, sarcoma de Kaposl, sarcoma de Ewing, troma gastrointestinal, benignos y malignos histlocltomas nervioso central o periférico (por ejemplo, astrocitomas mas, ependimomas, tumores pineales y schwannomas); ores suprarrenales, tumores de células de los islotes, edular de tiroides); tumores oculares y anexiales (por y trofoblásticos (por ejemplo, teratomas, seminomas, y tumores pediátricos y embrionarios (por ejemplo, meduloblastoma, neuroblastoma, tumor de Wilms y tumo
o no, que dejan al paciente susceptible a malignidad (por
El crecimiento de las células es una función estrecha
celular anormal, se produce cuando las células se replica descontroladamente (se hacen más grandes) y/o experi
celular programada), necrosis o annoikis. En una mo
proliferación celular descontrolada, crecimiento celular ex
la condición o enfermedad del crecimiento celular anorma
Por lo tanto, en las composiciones farmacéuticas, usos
afección que comprende un crecimiento celular anormal
la enfermedad o afección que comprende un crecimiento
Muchas enfermedades se caracterizan por una angi
prollferatlvas crónicas a menudo van acompañadas de u
un estado inflamatorio y/o proliferativo, o que conduce a l
de vasos sanguíneos. Se ha encontrado que el crecimi
Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser
tumoral.
La angiogénesls se usa generalmente para describir el d neovascularizaclón. Es un proceso normal necesario y fi
embrión. La angiogénesls no ocurre, en general, en la
los sitios de ovulación, menstruación y cicatrización de h
por una angiogénesls persistente y no regulada. Por e
invaden la articulación y destruyen el cartílago. En la
nuevos vasos invaden la mácula o la retina u otras estru
aterosclerosls se relaciona con la angiogénesls. Se h
dependen de la angiogénesls. Los compuestos pueden
como cáncer y metástasis, enfermedades oculares, artriti
Por lo tanto, los compuestos de la invención puede
metastáslcos. La metástasis o enfermedad metastáslca
a otro órgano o parte no adyacente. Los cánceres que p
tumores primarios (es decir, células cancerosas en el
penetran e infiltran los tejidos normales circundantes e
decir tumores que se formaron a partir de células
(propagación hematógena) o a través de los vasos linfát
a otros sitios y tejidos del cuerpo. En particular, los com
de metástasis y cánceres metastáslcos.
En una modalidad, las neoplaslas malignas hematológl
malignas hematológlcas son un linfoma. En una modalid
En una modalidad, el compuesto de la invención se utiliz
leucemia aguda o crónica, en particular la leucemia mi
leucemia linfocítica crónica (CLL) o leucemia mielolde
invención es para uso en la profilaxis o tratamiento de
linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgki
En una modalidad, el compuesto de la Invención se util
aguda (AML) o la leucemia linfocítica aguda (ALL).
Una modalidad Incluye un compuesto de la invención p
paciente seleccionado de una subpoblación que pos
amplificación de MDM2.
Los cánceres pueden ser cánceres que son sensibles al t
ser cánceres que sobreexpresan MDM2. El cáncer pued
Los cánceres particulares incluyen aquellos con una a
ejemplo, carcinoma hepatocelular, de pulmón, sarcomas, neuroectodérmicos primitivos); o síndromes, congénitos mplo, Xeroderma Pigmentosum).
te controlada. El cáncer, una condición de crecimiento de manera descontrolada (aumentan en número), crecen ntan una muerte celular reducida por apoptosis (muerte idad, el crecimiento celular anormal se selecciona de sivo o muerte celular programada reducida. En particular, s un cáncer.
étodos de esta invención para tratar una enfermedad o decir, un crecimiento celular descontrolado y/o rápido), lular anormal en una modalidad es un cáncer.
énesls persistente y no regulada. Las enfermedades angiogénesls profunda, que puede contribuir o mantener estrucción de tejidos a través de la proliferación invasiva o tumoral y la metástasis dependen de la angiogénesls. es para prevenir e interrumpir el ¡nielo de la angiogénesls
rrollo de vasos sanguíneos nuevos o de reemplazo, o la lógico mediante el cual se establece la vasculatura en el oría de los tejidos adultos normales, y son excepciones as. Sin embargo, muchas enfermedades se caracterizan plo, en la artritis, nuevos vasos sanguíneos capilares etes (y en muchas enfermedades oculares diferentes), ras oculares y pueden provocar ceguera. El proceso de ncontrado que el crecimiento tumoral y la metástasis r beneficiosos en el tratamiento de enfermedades tales hemangioma.
er útiles en el tratamiento de metástasis y cánceres la propagación de una enfermedad de un órgano o parte en tratarse con los compuestos de la invención incluyen itio de origen), invasión local (células cancerosas que l área local) y tumores metastásicos (o secundarios) es lignas que circulan a través del torrente sanguíneo s o a través de las cavidades del cuerpo (transcelómico) estos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento
s son una leucemia. En otra modalidad, las neoplaslas el cáncer es AML. En otra modalidad, el cáncer es CLL. n la profilaxis o el tratamiento de la leucemia, tal como la lde aguda (AML), la leucemia linfocítica aguda (ALL), la rónica (CML). En una modalidad, el compuesto de la nfoma, tal como linfoma agudo o crónico, en particular linfoma difuso de células B grandes.
en la profilaxis o el tratamiento de la leucemia mielolde
usar en la profilaxis o el tratamiento del cáncer en un cánceres que son p53 de tipo salvaje o tienen una
amiento con inhibidores de MDM2. Los cánceres pueden r cáncer que sea p53 de tipo salvaje.
lificación de MDM2 y/o sobreexpresión de MDM2, por teosarcomas y enfermedad de Hodgkin.
Los cánceres particulares incluyen aquellos con p53
células cancerosas con p53 de tipo salvaje, en par
expresada.
En una modalidad, el cáncer es un tumor funcional
malignidades hematológicas y sólidas funcionales de p
mutante, por ejemplo, pacientes con AML con un tumor
En una modalidad, el cáncer es un tumor del cerebro, p
En una modalidad, el cánceres un cáncer de piel, por ej
En una modalidad, el cáncer es un cáncer de pulmón,
es mesotelioma peritoneal maligno o mesotelioma pleur
En una modalidad, el cáncer es un cáncer del tract
intestinal.
En una modalidad, el cáncer es osteosarcoma.
En una modalidad, el cáncer es un llposarcoma.
En una modalidad, el cáncer es el sarcoma de Ewlng.
En una modalidad, el cáncer es liposarcoma, sarco
ciertas neoplasias malignas pediátricas que Incluyen ne
En una modalidad, el cáncer es colorrectal, de mama, d
En una modalidad, el cáncer es un cáncer pediátrico.
Si un cáncer en particular es sensible a los Inhibidores
establece en la sección titulada "Métodos de diagnóstic
Otro aspecto proporciona el uso de un compuesto para
enfermedad o condición como se describe en la present
Ciertos cánceres son resistentes al tratamiento con me
(las neoplasias malignas epiteliales más comunes
relativamente resistente a los regímenes de quimioter
puede surgir espontáneamente a medida que la enfer
sentido, las referencias a la próstata Incluyen la prósta
abiraterona o enzalutamida, o la próstata resistente a
múltiple Incluyen mieloma múltiple Insensible a bort
leucemia mlelógena crónica Incluyen leucemia mlelóge
refractaria. A este respecto, las referencias a mesote
topoisomerasa, agentes alquilantes, antitubulinas, anti
mesotelioma resistente a cisplatino.
Los compuestos también pueden ser útiles en el tratami
quimioterapia y la radioterapia al sensibilizar las células
Las intervenciones terapéuticas contra el cáncer de t
sobre las células tumorales diana. Los Inhibidores de
potencial para: (i) sensibilizar las células malignas a fár
incidencia de resistencia a fármacos y/o tratamientos
tratamientos contra el cáncer; (iv) potenciar la actividad
prevenir la aparición de resistencia a fármacos y/o trata
En una modalidad, la Invención proporciona un com
afección que está mediada por MDM2. En una modalid
MDM2 es un cáncer que se caracteriza por la sobree
número de copias de MDM2 y/o p53 de tipo salvaje.
Otro aspecto proporciona el uso de un compuesto para
enfermedad o condición como se describe en la present o salvaje. Los cánceres particulares Incluyen aquellas r, pero no exclusivamente, si MDM2 está altamente
53. En una modalidad, esta enfermedad a tratar son n otra modalidad, el paciente a tratar tiene un tumor p53 mutante.
mplo, glloma o neuroblastoma.
lo, melanoma.
emplo, mesotelioma. En una modalidad, el mesotelioma ligno.
trointestinal, por ejemplo GIST, gástrico, colorrectal o
tejidos blandos, osteosarcoma, cáncer de esófago y ias malignas de células B.
món y de cerebro.
M2, se puede determinar mediante un método como se
bricación de un medicamento para el tratamiento de una scripción, en particular un cáncer.
entos particulares. Esto puede deberse al tipo de tumor Intrínsecamente quimlorresistentes y la próstata es o radioterapia actualmente disponibles) o la resistencia ad progresa o como resultado del tratamiento. En este n resistencia a la terapia antiandrogénlca, en particular stración. De manera similar, las referencias a mieloma ib o mieloma múltiple refractarlo y las referencias a ónica Insensible a imitanib y leucemia mlelógena crónica a Incluyen mesotelioma con resistencia a venenos de s, compuestos de platino y radioterapia, en particular
del crecimiento tumoral, la patogenia, la resistencia a la quimioterapia y como agente antimetastásico.
ipo aumentan necesariamente las tensiones impuestas 2/p53 representan una clase de quimloterapéuticos con s y/o tratamientos contra el cáncer; (¡I) aliviar o reducir la ra el cáncer; (¡II) revertir la resistencia a fármacos y/o ármacos y/o tratamientos contra el cáncer; (v) retrasar o os contra el cáncer.
to para usar en el tratamiento de una enfermedad o icional, la enfermedad o afección que está mediada por ión y/o el aumento de la actividad de MDM2, o un alto
bricación de un medicamento para el tratamiento de una scripción, en particular el cáncer.
En una modalidad, se proporciona un compuesto para
afección mediada porMDM2/p53. En una modalidad, se
la proteína MDM2 y la p53.
En una modalidad, se proporciona una composición far
un compuesto como se definió. En otro aspecto de la
definió en el presente
En una modalidad, se proporciona un método para la pro
de administrar a un mamífero un medicamento que comp
Métodos de diagnóstico
Antes de la administración de un compuesto de fórmula
enfermedad o estado que padece o puede padecer el pa
Inhibe MDM2/p53. El término "paciente" Incluye sujetos
pacientes humanos.
Por ejemplo, una muestra biológica tomada de un pac
enfermedad, como el cáncer, que padece o puede pade
una expresión anormal de proteínas que conduce a
regulación positiva de una vía bioquímica en dirección 3'
Ejemplos de tales anormalidades que dan como resul
Inhibición de vías reguladoras que afectan la expresión
aberraciones citogenéticas o presencia de variantes
sobrerregulación de MDM2/p53, en particular sobreexpr
ser particularmente sensibles a los Inhibidores de M
eliminación de su regulador negativo, tal como p14ARF,
en la sección Introducción.
El término sobrerregulación Incluye expresión elevada o
múltiples copias de genes), aberración citogenética
postraduccional. Por lo tanto, el paciente puede someter
característico de la sobrerregulación de MDM2. El t
englobamos marcadores genéticos que Incluyen, por
Identificar la presencia de mutaciones en p53 o la amplif
término marcador también Incluye marcadores que so
Incluidos los niveles de proteína, el estado de la p
mencionadas. La amplificación de genes Incluye más de
Las pruebas de diagnóstico y los exámenes se realiz
corporal o líquidos corporales) seleccionada de muestras
enriquecimiento de células tumorales desprendidas), lí
heces, esputo, análisis cromosómlco, líquido pleural, líqui
Los métodos de Identificación y análisis de aberraci
sobrerregulación de proteínas son conocidos por un exp
entre otros, métodos estándar como el análisis de sec
Sanger convencional o de última generación, reacción
PCR), secuenciación de ARN (RNAseq), ensayos nCoun
hibridación ¡n situ, tal como la hibridación ¡n situ con fluo
específica de alelo (PCR).
En la detección por RT-PCR, el nivel de ARNm en el tu
del ARNm seguido de la amplificación del ADNc por PC
cebadores y las condiciones para la amplificación es co
ácidos nucleicos y la PCR se llevan a cabo mediante mét
F.M. y otros, eds. (2004) Current Protocols in Molecular
(1990) PCR Protocols: a guide to methods and appl
manipulaciones que Implican técnicas de ácidos nucleic
edición, Molecular Clonlng: A Laboratory Manual, Coid S
usar un kit comercialmente disponible para RT-PCR
metodología como se establece en Patentes de Esta
5,272,057, 5,882,864, y 6,218,529 incorporadas en la r en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o oporciona un compuesto para Inhibir la Interacción entre
éutica que comprende una cantidad eficaz de al menos sente invención, se proporciona un compuesto como se
xis o el tratamiento del cáncer que comprende las etapas de al menos un compuesto como se definió.
, un paciente puede examinarse para determinar si una nte es susceptible de tratamiento con un compuesto que manos y veterinarios tales como primates, en particular
te puede analizarse para determinar si una afección o r el paciente se caracteriza por una anomalía genética o a regulación positiva de los niveles de MDM2 o una MDM2/p53.
o la activación o sensibilización de MDM2, pérdida o MDM2, regulación positiva de receptores o sus llgandos, antes de los receptores o ligandos. Los tumores con n de MDM2 o que exhiben p53 de tipo salvaje, pueden 2/p53. Por ejemplo, la amplificación de MDM2 y/o la Identificó en una variedad de cánceres, como se explica
reexpresión, Incluida la amplificación de genes (es decir, expresión aumentada por un efecto transcripcional o a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador ino diagnóstico Incluye la detección. Por marcador emplo, la medición de la composición del ADN para ción de MDM2 o la eliminación (pérdida) de p14ARF. El aracterísticos de la regulación positiva de MDM2/p53, eína y los niveles de ARNm de las proteínas antes oplas, así como ganancias de entre 2 y 7 coplas.
típicamente en una muestra biológica (es decir, tejido blopslas de tumores, muestras de sangre (aislamiento y ido cefalorraquídeo, plasma, suero, saliva, blopslas de perltoneal, frotis bucal, blopsla de piel u orina.
s citogenéticas, amplificación genética, mutaciones y en la técnica. Los métodos de detección podrían incluir, cias de ADN mediante métodos de secuenclaclón por cadena de la pollmerasa con transcrlptasa Inversa (RT-de ARN de proximidad de hibridación de nanocadenas o cencia (FISH) o la reacción en cadena de la pollmerasa
r se evalúa mediante la creación de una copia de ADNc Los métodos de amplificación por PCR, la selección de ido por un experto en la técnica. Las manipulaciones de os estándar, como se describe, por ejemplo, en Ausubel, logy, John Wiley & Sons Inc., o Innis, M.A. y otros, eds. tions, Academic Press, San Diego. Las reacciones y también se describen en Sambrook y otros, (2001), 3a ng Harbor Laboratory Press. Alternativamente, se puede por ejemplo, Roche Molecular Biochemicals), o una s Unidos 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, sente descripción como referencia. Un ejemplo de una técnica de hibridación ¡n situ para evaluar la expresión d
Angerer (1987) Met. Enzymol., 152: 649).
Generalmente, la hibridación ¡n situ comprende las sigui
tratamiento de prehibridación de la muestra para aumen
unión no específica; (3) hibridación de la mezcla de áci
biológico; (4) lavados posteriores a la hibridación para
hibridación y (5) detección de los fragmentos de áci
aplicaciones suelen estar marcadas, por ejemplo, con ra
lo suficientemente largas, por ejemplo, desde aproxima
1000 o más nucleótidos, para permitir la hibridación
estrictas. Los métodos estándar para realizar FISH s
Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc
John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cáncer, M
2004, pps. 077-088; Seríes: Methods in Molecular Medici
Los métodos para el perfilado de la expresión génica s
Brevemente, el protocolo es el siguiente: se sintetiza A
de un oligómero (dT)24 para cebar la síntesis de ADNc
de la síntesis de ADNc de segunda cadena con cebado
como molde para la transcripción in vitro de ARNc m
fragmenta químicamente de acuerdo con los protocolos
se híbrida durante la noche con sondas de oligonucleóti
Como alternativa, se pueden utilizar matrices de polimo
de ADN, para detectar polimorfismos dentro de una pobl Alternativamente, los productos proteicos expresado ¡nmunohlstoquímlca de muestras tumorales, ¡nmuno
transferencia Western, electroforesis bidimensional en g
métodos conocidos en la técnica para la detección de p
métodos de detección incluirían el uso de anticuerpos e
todas estas técnicas bien conocidas se pueden usar p
detección de variantes o mutantes de MDM2 o p53, o la
caso.
Los niveles anormales de proteínas tales como MDM
proteínas estándar, por ejemplo, los ensayos descrito
niveles elevados o sobreexpresión en una muestra de te
los niveles de proteína con un ensayo como el
inmunoprecipitaría a partir del Usado de muestra y se me
el uso de marcadores.
En otras palabras, la sobreexpresión de p53 y MDM2 pu
Los métodos para evaluar los cambios en las copia
laboratorios de citogenética como MLPA (amplificación
PCR múltiple que detecta números de copias anor
amplificación, ganancia y eliminación de genes.
Los ensayos exfuncionales también podrían utilizarse cu
leucemia circulantes en un paciente con cáncer, para ev
Por lo tanto, todas estas técnicas también podrían usars
tratamiento con los compuestos de la Invención.
Por lo tanto, en otro aspecto de la Invención, se incluye
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
paciente que se examinó y se determinó que padece o
sería susceptible de tratamiento con un Inhibidor de MD
Otro aspecto de la Invención Incluye un compuesto de la
en un paciente seleccionado de una subpoblación que p
Otro aspecto de la Invención Incluye un compuesto de
cáncer en un paciente seleccionado de una subpoblació RNm sería la hibridación fluorescente ¡n situ (FISH) (ver
tes etapas principales: (1) fijación del tejido a analizar; (2) la accesibilidad del ácido nucleico diana y para reducir la nucleicos con el ácido nucleico en la estructura o tejido minar los fragmentos de ácido nucleico no unidos en la nucleico hibridados. Las sondas utilizadas en dichas isótopos o indicadores fluorescentes. Ciertas sondas son ente 50, 100 o 200 nucleótidos hasta aproximadamente ecífica con los ácidos nucleicos diana en condiciones escriben en Ausubel, FM y otros, eds. (2004) Current luorescence In Situ Hybridization: Technical OverView by ods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March .
escriben en (DePrimo y otros (2003), BMC Cáncer, 3:3). c de doble cadena a partir de ARN total mediante el uso primera cadena a partir de ARNm poliadenllado, seguido hexámeros aleatorios. El ADNc de doble cadena se usa ante el uso de ribonucleótidos biotinilados. El ARNc se scritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, EE. UU.), y luego específicas de genes en Matrices de Genoma Humano. mos de un solo nucleótido (SNP), un tipo de mlcromatrlz ón.
a partir de los ARNm pueden analizarse mediante sayo en fase sólida con placas de mlcrotitulación, de poliacrílamlda-SDS, ELISA, citometría de flujo y otros eínas específicas, por ejemplo, electroforesis capilar. Los cíficos del sitio. El experto en la técnica reconocerá que la detección de la sobrerregulación de MDM2 y p53, la rdida de reguladores negativos de MDM2 en el presente
p53 pueden medirse mediante el uso de ensayos de n la presente descripción. También podrían detectarse o, por ejemplo, un tejido tumoral mediante la medición de Chemicon International. La proteína de interés se ían sus niveles. Los métodos de ensayo también Incluyen
medirse mediante biopsia tumoral.
de genes Incluyen técnicas comúnmente utilizadas en sonda dependiente de la ligadura múltiple), un método de s, u otras técnicas de PCR que pueden detectar la
do sea apropiado, por ejemplo, la medición de células de ar la respuesta al desafío con un Inhibidor de MDM2/p53. ara identificar tumores particularmente adecuados para el
so de un compuesto de acuerdo con la Invención para la filaxis de un estado de una enfermedad o afección en un á en riesgo de padecer una enfermedad o condición que p53.
vención para uso en la profilaxis o tratamiento del cáncer e amplificación de MDM2.
Invención para usar en la profilaxis o el tratamiento del ue posee p53 de tipo salvaje.
Otro aspecto de la Invención Incluye un compuesto de l
cáncer en un paciente que presente pérdida de un regula
La determinación de MRI de la normalización de los vas
de espín y realce de contraste para medir el volumen sa
vascular) en combinación con blomarcadores circulant
aptos para el tratamiento con un compuesto de la invenci
Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención es un
enfermedad o condición mediada por MDM2/p53, cu
determinar si una enfermedad o condición que tiene
tratamiento con Inhibidor de MDM2/p53; y (¡I) cuando s
susceptible, administrar después al paciente un compue
se define en la presente descripción.
Ventajas de los compuestos de la invención
Los compuestos de fórmula (I) tienen una serie de v
compuestos de la invención pueden tener una ventaja pa
(i) Potencia superior;
(¡I) Eficacia in vivo superior
(iii) PK superior;
(¡v) Estabilidad metabóllca superior;
(v) Biodisponibilidad oral superior; y
(vi) Propiedades fisicoquímicas superiores.
Potencia y eficacia in vivo superiores
Los compuestos de fórmula (I) tienen una mayor afinid
contra líneas celulares que se sabe que son sensibles a l
El vínculo con la diana mejorado es una propiedad mu
una dosis reducida de fármaco y una buena separació
efectos tóxicos.
Los compuestos de fórmula (I) tienen potencia celular
líneas celulares p53 mutantes. Como resultado del au
Invención pueden tener una mayor eficacia in vivo en l
compuestos muestran selectividad por MDM2 sobre
estructural y funcional entre estos parálogos genéticos.
PK y estabilidad metabóllca superiores
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener propiedad
metabóllca (por ejemplo, determinada con mlcrosomas d
corta y/o una eliminación beneficiosa (por ejemplo, una
compuestos de fórmula (I) tienen un perfil PK mejorado.
Estes características podrían conferir la ventaja de ten
llegar al sitio de acción apropiado para ejercer su efecto t
para ejercer una acción farmacológica en los tumores c
tanto, permite administrar dosis reducidas. Por lo tanto, l
dosificación reducidos y deberían formularse y administra
Esto da como resultado una buena separación ("venta
tóxicos. Muchos compuestos de fórmula (I) tienen una re
mejor potencia y/o PK para MDM2).
Biodisponibilidad oral superior
Potenclalmente, los compuestos de la Invención tienen
oral (exposición oral o AUC). En particular, los compues
mejorada o una reproduclbllldad mejorada de la absorc
relación (F) de la exposición plasmática de un comp
plasmática del compuesto cuando se dosifica por vía intr vención para su uso en la profilaxis o el tratamiento del r negativo de MDM2 tal como p14ARF.
(por ejemplo, mediante el uso de eco de gradiente, eco uíneo, el tamaño relativo de los vasos y la permeabilidad también se puede usar para Identificar a los pacientes .
étodo para el diagnóstico y tratamiento de un estado de método comprende (I) examinar a un paciente para uede estar sufriendo el paciente sería susceptible de dique la enfermedad o afección a la que el paciente es de fórmula (I) y subgrupos o ejemplos del mismo como
ajas sobre los compuestos de la técnica anterior. Los ular en uno o más de los siguientes aspectos:
por MDM2 y, en particular, una mayor potencia celular antagonistas de MDM2.
eseable en un compuesto farmacéutico, ya que permite (ventana terapéutica) entre la actividad de MDM2 y los
jorada y/o selectividad mejorada para p53 WT frente a to de la potencia contra MDM2, los compuestos de la as celulares de cáncer y modelos in vivo. Además, los MX, a pesar de la estrecha similitud de secuencia,
ADMET ventajosas, por ejemplo, una mejor estabilidad ígado de ratón), un mejor perfil de P450, una vida media inación baja o alte). También se encontró que muchos
ás fármaco disponible en la circulación slstémlca para péutico. El aumento de las concentraciones del fármaco uce potencialmente a una eficacia mejorada que, por lo compuestos de fórmula (I) deberían exhibir requisitos de más fácilmente.
terapéutica") entre la actividad de MDM2 y los efectos ción en la Cmáx requerida para la eficacia (debido a una
opiedades fisicoquímicas adecuadas para la exposición de fórmula (I) pueden exhibir una biodisponibilidad oral oral. La biodisponibilidad oral puede definirse como la to cuando se dosifica por vía oral con la exposición nosa (i.v.), expresada como porcentaje.
Los compuestos que tienen una biodisponibilidad oral (v
superior al 40 %, son particularmente ventajosos porqu
de, por administración parenteral.
Propiedades fisicoquímicas superiores
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener propiedade
en condiciones ácldas y lipofilicidad reducida.
La lipofilicidad se puede medir mediante el uso de un c
(logD). El coeficiente de reparto es una relación de las
fases inmiscibles (n-octanol y agua) en equilibrio, mien
suma de las concentraciones de todas las formas del co
fases. La alta lipofilicidad se asocia con malas propied
malas propiedades farmacoclnétlcas (baja biodisponibil
promiscuidad. Los compuestos con lipofilicidad óptima p
de fármacos. Sin embargo, un logP reducido (o logP
mantiene un nivel aceptable de potencia para Inhibir las i
lipofílica de las dianas Involucradas.
Formulaciones farmacéuticas
Si bien es posible que el compuesto activo se administ
farmacéutica (por ejemplo, una formulación).
Por lo tanto, la presente Invención proporciona a
anteriormente, y métodos para preparar una composici
menos un compuesto de fórmula (I) (y subgrupos del mi
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables
como se describe en la presente descripción.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables se puede
portador sólido, líquido o semisólido), adyuvantes, dlluye
agentes de recubrimiento, agentes de control de liberac
antioxidantes, amortiguadores, suspensores, espesante
estabilizantes o cualquier otro excipiente convencional
ejemplos de excipientes para diversos tipos de compo
abajo.
El término "farmacéuticamente aceptable", como se u
materiales, composiciones y/o formas de dosificación qu
para usar en contacto con los tejidos de un sujeto (por ej
respuesta alérgica u otro problema o complicación, a
excipiente también debe ser "aceptable" en el sentid
formulación.
Las composiciones farmacéuticas que contienen comp
técnicas conocidas, véase, por ejemplo, Remington's Ph
PA, EE. UU.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cual
tópica, intranasal, intrabronquial, sublingual, oftálmica
composiciones están destinadas a la administración par
Intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o para admi
Inyección, infusión u otros medios de administración. La
corto plazo o infusión a más largo plazo y puede ser a t
una bomba de Infusión adecuada o un controlador de jeri
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la
estériles acuosas y no acuosas que pueden contener ant
agentes tensioactivos, mezclas de disolventes orgá
emulsionantes (para formar y estabilizar emulsiones), co
gelificables para formar geles poliméricos, protectores d
cosas, estabilizar el Ingrediente activo en una forma sol
del receptor previsto. Las formulaciones farmacéuticas
forma de suspensiones estériles acuosas y no acuos r F) superior al 10 %, 20 % o 30 %, más particularmente ueden administrarse por vía oral en lugar de, o además
icoquímicas ventajosas en particular estabilidad química
iciente de reparto (logP) o un coeficiente de distribución ncentraciones de un compuesto no ionizado entre dos s que el coeficiente de distribución es la relación de la uesto (Ionizado más no Ionizado) en cada una de las dos es de un fármaco tales como, baja solubilidad acuosa, d oral), metabollzaclón no deseada del fármaco y alta ían tener mayores posibilidades de éxito en el desarrollo lculado, clogP) puede ser difícil de lograr mientras se racciones proteína-proteína (PPI) debido a la naturaleza
solo, generalmente se presenta como una composición
ás composiciones farmacéuticas, como se definió farmacéutica que comprende (por ejemplo, mezclar) al o como se define en la presente descripción), junto con pcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos
seleccionar de, por ejemplo, portadores (por ejemplo, un s, rellenos o agentes de carga, agentes de granulación, , aglutinantes desintegrantes, lubricantes, conservantes, aromatizantes, edulcorantes, enmascarantes del sabor, nte utilizado en las composiciones farmacéuticas. Los iones farmacéuticas se exponen con más detalle más
en la presente descripción, se refiere a compuestos, n, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados plo, un sujeto humano) sin toxicidad excesiva, irritación, de con una relación riesgo/beneficio razonable. Cada de ser compatible con los demás ingredientes de la
tos de fórmula (I) pueden formularse de acuerdo con aceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,
ier forma adecuada para administración oral, parenteral, tica, rectal, intravaginal o transdérmica. Cuando las eral, pueden formularse para administración intravenosa, tración directa en un órgano o tejido diana mediante ministración puede ser por inyección en bolo, infusión a és de administración pasiva o mediante la utilización de .
inistración parenteral Incluyen soluciones inyectables ldantes, amortiguadores, bacteriostáticos, codisolventes, os, agentes complejantes de ciclodextrina, agentes onentes de liposomas para formar llposomas, polímeros ofilización y combinaciones de agentes para, entre otras e y hacer que la formulación sea ¡sotónica con la sangre ra administración parenteral también pueden adoptar la que pueden Incluir agentes de suspensión y agentes espesantes ( R. G. Strickly, Solubilizing Excipients ¡n oral
21(2) 2004, p 201-230).
Las formulaciones pueden presentarse en envases
recipientes y jeringas precargadas, y pueden almacenar
la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua
modalidad, la formulación se proporciona como un Ingre
reconstitución mediante el uso de un diluyente apropiado.
La formulación farmacéutica se puede preparar al liofiliz
liofilización se refiere al procedimiento de congelar en se
en seco se utilizan en la presente descripción como sinó
Las soluciones y suspensiones para Inyección extemp
comprimidos estériles.
Las composiciones farmacéuticas de la presente Invenc
soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsione
aceptables, así como también polvos estériles para rec
justo antes de su uso. Los ejemplos de portadores, dl
adecuados Incluyen agua, etanol, polioles (com carboxlmetllcelulosa y mezclas adecuadas de los mis
cártamo, aceite de maíz o aceite de oliva), y ésteres
adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el
mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el c
Las composiciones de la presente Invención también
agentes humectantes, agentes emulsionantes y age
microorganismos se puede asegurar mediante la Inclusi
ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y
ajustar la tonicidad tales como azúcares, cloruro de
farmacéutica Inyectable puede lograrse mediante la I
monoestearato de aluminio y la gelatina.
En una modalidad típica de la Invención, la composición
administración I.v., por ejemplo, mediante Inyección o I
puede dosificar tal cual o se puede inyectaren una bolsa
aceptable, como solución salina al 0,9 % o dextrosa al 5
En otra modalidad típica, la composición farmacéuti
subcutánea (s.c.).
Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas par
recubrir), cápsulas (cubiertas duras o blandas), cápsula
elixires y suspensiones, tabletas sublinguales, obleas o p
Por lo tanto, las composiciones de tabletas pueden conte
un diluyente o portador inerte tal como azúcar o alcohol
y/o un diluyente no derivado de azúcar tal como carbon
celulosa o derivado de la misma tal como cel hidroxipropilmetilcelulosa y almidones tales como al
ingredientes estándar como agentes aglutinantes y gran
polímeros retlculados hinchadles como la carboxlmet
estearatos), conservantes (por ejemplo, parabenos), anti
ejemplo amortiguadores de fosfato o citrato) y agentes
excipientes son bien conocidos y no necesitan discutirse
Las tabletas pueden estar diseñadas para liberar el fá
(tabletas de liberación Inmediata) o para liberarlo de ma
un período de tiempo prolongado o con una región espec
Las formulaciones de cápsulas pueden ser de la varie
componente activo en forma sólida, semlsóllda o líquid
gelatina animal o equivalentes sintéticos o derivados de d ¡njectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol
odosls o multldosls, por ejemplo, ampollas selladas, en estado congelado en seco (liofilizado) y solo requiere a Inyecciones, Inmediatamente antes de su uso. En una nte farmacéutico activo en una botella para su posterior
un compuesto de fórmula (I), o subgrupos del mismo. La una composición. Por lo tanto, liofilización y congelación os.
nea pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y
para Inyección parenteral también pueden comprender acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente tituir en soluciones o dispersiones Inyectables estériles entes, disolventes o portadores acuosos y no acuosos gllcerol, propllengllcol, polietilenglicol y similares), , aceites vegetales (como aceite de girasol, aceite de gánicos inyectables como el oleato de etilo. La fluidez o de materiales espesantes como la lecitina, mediante el de las dispersiones y mediante el uso de tensloactlvos. ueden contener adyuvantes tales como conservantes, s dispersantes. La prevención de la acción de los de diversos agentes antlbacterianos y antlfúnglcos, por ilares. También puede ser deseable incluir agentes para dio y similares. La absorción prolongada de la forma usión de agentes que retrasen la absorción, como el
macéutica se encuentra en una forma adecuada para la sión. Para la administración Intravenosa, la solución se infusión (que contiene un excipiente farmacéuticamente antes de la administración.
está en una forma adecuada para la administración
a administración oral Incluyen tabletas (recubiertas o sin píldoras, pastillas, jarabes, soluciones, polvos, gránulos, hes tales como parches bucales.
r una dosificación unitaria del compuesto activo junto con azúcar, por ejemplo; lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol;
de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio, o una a mlcrocristallna (MCC), metllcelulosa, etllcelulosa, ón de maíz. Las tabletas también pueden contener dos como polivinilpirrolidona, disgregantes (por ejemplo, elulosa reticulada), agentes lubricantes (por ejemplo, idantes (por ejemplo, BHT), agentes amortiguadores (por rvescentes como mezclas de citrato/bicarbonato. Dichos detalle en la presente descripción.
aco al entrar en contacto con los líquidos estomacales ra controlada (tabletas de liberación controlada) durante a del tracto Gl.
gelatina dura o gelatina blanda y pueden contener el Las cápsulas de gelatina se pueden formar a partir de tas de la misma.
Las formas de dosificación sólidas (por ejemplo, tableta
recubrimientos pueden actuar como una película prot
mecanismo para controlar la liberación de fármacos o
ejemplo, un polímero de tipo Eudragit™) puede dise
deseada dentro del tracto gastrointestinal. Por lo tanto,
bajo ciertas condiciones de pH dentro del tracto ga
compuesto en el estómago o en el íleon, duodeno, yeyu
En lugar de, o además de, un recubrimiento, el fármac
agente de control de la liberación, por ejemplo, un ag
liberar el compuesto de manera controlada en el tra
presentar en un recubrimiento de polímero, por ejemp
puede adaptar para liberar selectivamente el compuest
gastrointestinal. Alternativamente, el material de la m
adoptar la forma de un polímero erosionadle (por ej
sustancialmente de forma continua a medida que la fo
En otra alternativa, el recubrimiento se puede diseñ
intestino. Como alternativa adicional, el compuesto act
proporcione control osmótico de la liberación del co
liberación retardada o de liberación sostenida (por ejem
se pueden preparar de acuerdo con métodos bien cono
El compuesto de fórmula (I) puede formularse con un p
el área superficial aumentada de las nanopartículas a
posibilidad de penetración directa en la célula. Los si
describen en "Nanoparticle Technology for Drug Delive
Healthcare, ISBN 9781574448573, publicado el 13 de
fármacos también se describen en J. Control. Release
Ther. 1 de agosto (2006) 5,1909.
Las composiciones farmacéuticas típicamente compren
del ingrediente activo y de 99 % (p/p) a 5 % (p/p) de un
aceptables. Típicamente, las composiciones comprend
(p/p) del ingrediente activo y del 80 % (p/p) al
farmacéuticamente aceptables. Las composiciones
aproximadamente 95 %, típicamente de aproximadam
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
unitaria, como ampollas, viales, supositorios, jeringas pr
Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden
formulación y, por ejemplo, pueden seleccionarse entre
agentes de carga; y diluyentes líquidos, como disolvent
lubricantes, agentes de fluidez, agentes de control de
retrasan la liberación), aglutinantes, agentes de granul
agentes aromatizantes, agentes enmascarantes del
recubrimiento
El experto tendrá la experiencia para seleccionar la
formulaciones. Por ejemplo, las tabletas y las cápsulas
lubricantes, 0-5 % de agentes de fluidez y/o 0-99 % (p/
del fármaco). También pueden contener 0-10 % (p/p) d
% (p/p) de pigmentos. Las tabletas de liberación l
dependencia de la dosis). Los recubrimientos pelicula
(p/p) de polímeros que controlan la liberación (por ejem
de plastificantes.
Las formulaciones parenterales normalmente contie
cosolventes y/o 0-99 % (p/p) de agua para inyección
formulaciones para depósitos intramusculares también
Las composiciones farmacéuticas para administración
portadores sólidos, si se desea, mediante granulación
necesario, después de agregar los excipientes apropia
posible que se Incorporen a una matriz polimérica o ce
se liberen en cantidades controladas.
sulas, etc.) pueden estar recubiertas o sin recubrir. Los (por ejemplo, un polímero, cera o barniz) o como un ines estéticos o de Identificación. El revestimiento (por para liberar el componente activo en una ubicación cubrimiento se puede seleccionar para que se degrade testinal, y liberar de esta manera selectivamente el colon.
de presentarse en una matriz sólida que comprende un retardador de la liberación que puede adaptarse para astrointestinal. Alternativamente, el fármaco se puede recubrimiento de polímero de polimetacrilato, que se condiciones de acidez o alcalinidad variable en el tracto o el revestimiento retardador de la liberación pueden , un polímero de anhídrido maleico) que se erosiona e dosificación pasa a través del tracto gastrointestinal. a que se desintegre bajo la acción microbiana en el e puede formular en un sistema de administración que sto. La liberación osmótica y otras formulaciones de ormulaciones basadas en resinas de Intercambio iónico) por los expertos en la técnica.
r y administrarse en forma de nanopartículas, en donde a su absorción. Además, las nanopartículas ofrecen la s de administración de fármacos de nanopartículas se ditado por Ram B Gupta y Uday B. Kompella, Informa de 2006. Las nanopartículas para la administración de 3, 91 (1-2), 167-172, y en Sinha y otros, Mol. Cáncer
e aproximadamente 1 % (p/p) a aproximadamente 95 % piente o combinación de excipientes farmacéuticamente aproximadamente 20 % (p/p) a aproximadamente 90 % % de un excipiente o combinación de excipientes céuticas comprenden de aproximadamente 1 % a 20 % a aproximadamente 90 % del ingrediente activo. nción pueden estar, por ejemplo, en forma de dosis adas, grageas, tabletas o cápsulas.
cionarse de acuerdo con la forma física deseada de la entes (por ejemplo, diluyentes sólidos, como rellenos o odisolventes), desintegrantes, agentes amortiguadores, eración (por ejemplo, polímeros o ceras que retardan o , pigmentos, plastificantes, antioxidantes, conservantes, r, agentes de ajuste de la tonicidad y agentes de
tidades apropiadas de ingredientes para usar en las almente contienen 0-20 % de desintegrantes, 0-5 % de relleno o agentes de carga (en dependencia de la dosis utinantes poliméricos, 0-5 % (p/p) de antioxidantes, 0-5 contendrían además 0-99 % (p/p) de polímeros (en e la tableta o cápsula normalmente contienen 0-10 % retardadores), 0-3 % (p/p) de pigmentos y/o 0-2 % (p/p)
0-20 % (p/p) de amortiguadores, 0-50 % (p/p) de I) (en dependencia de la dosis y si es liofilizado). Las n contener 0-99 % (p/p) de aceites.
e pueden obtener al combinar el Ingrediente activo con ocesamiento de la mezcla resultante, si se desea o es n tabletas, núcleos de grageas o cápsulas. También es que permita que los Ingredientes activos se difundan o Los compuestos de la Invención también se pueden f
son fases dispersas homogéneas extremadamente fin
molecularmente dispersos), un tipo de dispersión sólid
(ver (Chiou y Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1
disolución y aumentar la biodisponibilidad de fármacos
Esta Invención también proporciona formas de dosifica
presente descripción. Las formas de dosificación sóli
comprimidos dispersadles o efervescentes. Los excipie
proporcionar la forma de dosificación deseada. Por
mezclada con (a) un desintegrante y un lubricante, o (
una cápsula puede contener un agente de carga, c
contener la solución sólida mezclada con al menos un
carga y un deslizante. Una tableta masticadle puede c
un lubricante y, si se desea, un agente edulcorante adi
Las soluciones sólidas también pueden formarse al ro
la superficie de portadores Inertes tales como perla
posteriormente en cápsulas o comprimir en tabletas.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar
curso completo de tratamiento en un solo paquete, ge
tienen una ventaja sobre las recetas tradicionales, en
farmacéutico del paciente de un suministro a granel, ya
en el paquete para pacientes, que normalmente falta e
un prospecto en el paquete mejora el cumplimiento del
Las composiciones para uso tópico y administración n
gotas líquidas e insertos (por ejemplo, insertos intraoc
con métodos conocidos.
Los ejemplos de formulaciones para la administració
pueden formarse, por ejemplo, a partir de un material
activo. Las soluciones del compuesto activo también se
Las composiciones para administración por Inhalación
0 aerosoles de líquido o polvo, y pueden administ
Inhaladores de polvo o dispositivos dispensadores
administración por Inhalación, las formulaciones en pol
diluyente en polvo sólido inerte tal como lactosa.
Los compuestos de fórmula (I) generalmente se pr
normalmente contendrán suficiente compuesto para
ejemplo, una formulación puede contener de 1 nanog
nanogramo a 2 miligramos del Ingrediente activo. D
compuesto son de 0,1 miligramos a 2 gramos del Ingr
por ejemplo, de 50 miligramos a 500 miligramos), o de
a 10 miligramos, por ejemplo, 0,1 miligramos a 2 miligra
Para las composiciones orales, una forma de dosificac
típicamente de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo, d
1 gramo, del compuesto activo.
El compuesto activo se administrará a un paciente qu
una cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico
Métodos de tratamiento
Los compuestos de fórmula (I) y los subgrupos como
profilaxis o el tratamiento de una variedad de estados
ejemplos de dichos estados de enfermedad y condicion
Los compuestos generalmente se administran a un
paciente humano o animal, típicamente un ser humano.
Los compuestos se administrarán típicamente en canti
generalmente no sean tóxicas. Sin embargo, en determ ar como dispersiones sólidas. Las dispersiones sólidas e dos o más sólidos. Las soluciones sólidas (sistemas bien conocidas por su uso en tecnología farmacéutica 1971)) y son útiles para aumentar las velocidades de solubles en agua.
ólidas que comprenden la solución sólida descrita en la ncluyen tabletas, cápsulas, comprimidos masticadles y onocidos se pueden mezclar con la solución sólida para plo, una cápsula puede contener la solución sólida desintegrante, un lubricante y un tensloactlvo. Además, lactosa o celulosa mlcrocrístallna. Una tableta puede integrante, un lubricante, un tensloactlvo, un agente de er la solución sólida mezclada con un agente de carga, l (como un edulcorante artificial) y sabores adecuados. oluciones de fármaco y de un polímero adecuado sobre azúcar ("nonparells"). Estas perlas se pueden llenar
aciente en "paquetes para pacientes" que contienen un mente un paquete blíster. Los paquetes para pacientes e un farmacéutico divide el suministro de un producto el paciente siempre tiene acceso al prospecto contenido recetas para pacientes. Se demostró que la Inclusión de nte con las instrucciones del médico.
Incluyen ungüentos, cremas, aerosoles, parches, geles, ). Tales composiciones se pueden formular de acuerdo
tal o intravaginal Incluyen pesarlos y supositorios que so o moldeable con forma que contiene el compuesto en usar para la administración rectal.
n tomar la forma de composiciones de polvo Inhaladles en forma estándar mediante el uso de dispositivos rosol. Dichos dispositivos se conocen bien. Para la icamente comprenden el compuesto activo junto con un
tarán en forma de dosificación unitaria y, como tal, rcionar un nivel deseado de actividad biológica. Por a 2 gramos del Ingrediente activo, por ejemplo, de 1 de estos Intervalos, los sublntervalos particulares del e activo (más típicamente de 10 miligramos a 1 gramo, rogramo a 20 miligramos (por ejemplo, de 1 microgramo del Ingrediente activo).
nitaria puede contener de 1 miligramo a 2 gramos, más miligramos a 1 gramo, por ejemplo, de 100 miligramos a
ecesite (por ejemplo, un paciente humano o animal) en ado.
finen en la presente descripción pueden ser útiles en la nfermedad o afecciones mediadas por MDM2/p53. Los expusieron anteriormente.
o que necesita dicha administración, por ejemplo, un
s que sean terapéutica o profilácticamente útiles y que s situaciones (por ejemplo, en el caso de enfermedades potencialmente mortales), los beneficios de administrar u
de cualquier efecto tóxico o efecto secundario, en cuyo
en cantidades que están asociadas con un grado de toxic
Los compuestos se pueden administrar durante un pe
beneficiosos o se pueden administrar solo durante un
manera continua o de manera que proporcione una dosifi
Una dosis diaria típica del compuesto de fórmula (I) pue
por kilogramo de peso corporal, más típicamente de 5 na
y más típicamente de 10 nanogramos a 15 miligramos
típicamente de 1 microgramo por kilogramo a 20 milig
miligramos por kilogramo) por kilogramo de peso corpo
bajas cuando sea necesario. El compuesto de fórmula (I)
3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 21 o 28 días, por ejemplo.
Las dosis también pueden expresarse como la cantid
superficie corporal del paciente (mg/m2). Una dosis diaria
de 3700 pg/m2 a 3700 mg/m2, más típicamente 185 ng/
(por ejemplo, 370 ng/m2 a 370 mg/m2, y más típicame
mg/m2) aunque pueden administrarse dosis más altas o
(I) se puede administrar diariamente o repetidamente cad
Los compuestos de la invención se pueden administrar p
mg o de 1 a 1500 mg, de 2 a 800 mg o de 5 a 500 mg, p
ejemplos de dosis que incluyen 10, 20, 50 y 80 mg. El co
El compuesto puede administrarse de forma continua (
duración del régimen de tratamiento). Alternativamente, e
decir, tomarse de forma continua durante un período de
un período de una semana y luego tomarse de forma
sucesivamente durante la duración del régimen de trat
Implican la administración intermitente incluyen regímen
semana sí, una semana no; o dos semanas sí, una sem
sí, dos semanas no; o cuatro semanas sí, dos semanas
ciclos, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 o más ciclos
número de días en lugar de una semana completa. Por
diaria durante 1 a 6 días, sin dosificación durante 1 a
tratamiento. El número de días (o semanas) en don
necesariamente tiene que ser igual al número de días
invención.
En una modalidad, los compuestos de la Invención se p
diariamente. El tratamiento puede ser mediante una dos
múltiples ciclos de tratamiento separados por pausas d
son 5 dosis diarias consecutivas seguidas de 3 semanas
Un régimen de dosificación particular es una vez al día (
5 días de tratamiento), seguido de una Interrupción del tr
alternativo es una vez a la semana (por ejemplo, por vía
En un programa de dosificación particular, se administra
(I) durante períodos de una hora al día durante un máxi
semana, y el tratamiento se repetirá a un Intervalo dese
tres semanas.
Más particularmente, a un paciente se le puede admini
períodos de una hora al día durante 5 días y repetir el tra
En otro programa de dosificación particular, se administ
seguido de Infusiones de mantenimiento de duración vari
Los compuestos de la Invención también se pueden ad
Invención puede administrarse de diario a una vez por s
semanas, o una vez cada cuatro semanas durante el ci
ciclo de tratamiento, esta dosificación diaria puede ser mpuesto de fórmula (I) pueden superar las desventajas puede considerarse deseable administrar compuestos .
o prolongado para mantener los efectos terapéuticos odo corto. Alternativamente, pueden administrarse de ón intermitente (por ejemplo, de manera pulsátil). estar en el rango de 100 plcogramos a 100 miligramos ramos a 25 miligramos por kilogramo de peso corporal, r ejemplo, de 10 nanogramos a 10 miligramos, y más s por kilogramo, por ejemplo, de 1 microgramo a 10 aunque se pueden administrar dosis más altas o más puede administrar diariamente o repetidamente cada 2,
de fármaco administrado en relación con el área de ca del compuesto de fórmula (I) puede estar en el rango 925 mg/m2, y más típicamente 370 ng/m2 a 555 mg/m2 37 mg/m2 a 740 mg/m2, por ejemplo 37 mg/m2 a 370 bajas cuando sea necesario. El compuesto de fórmula 3 ,4 , 5, 6, 7, 10,14, 21 o 28 días, por ejemplo.
ía oral en un rango de dosis, por ejemplo, de 0,1 a 5000 jemplo, de 2 a 200 mg o de 10 a 1000 mg, en particular esto puede administrarse una o más de una vez al día. ecir, tomarse todos los días sin interrupción durante la mpuesto se puede administrar de forma intermitente (es inado, como una semana, luego suspenderse durante tinua durante otro período, como una semana, y así ento). Los ejemplos de regímenes de tratamiento que n donde la administración se realiza en ciclos de una no; o tres semanas sí, una semana no; o dos semanas ; o una semana sí, tres semanas no - para uno o más te tratamiento discontinuo también puede basarse en el plo, el tratamiento puede comprender una dosificación ías, repitiéndose este patrón durante el protocolo de no se dosifican los compuestos de la invención no emanas) en donde se dosifican los compuestos de la
en administrar en cantidades de 3 mg/m2 a 125 mg/m2 ción diaria continua o, más habitualmente, consistir en tamiento. Un ejemplo de un ciclo de tratamiento único tratamiento.
jemplo, por vía oral) durante una semana (por ejemplo, iento de 1, 2 o 3 semanas. Un régimen de dosificación , durante 1,2, 3 o 4 semanas.
un paciente una Infusión de un compuesto de fórmula e diez días, en particular, hasta cinco días durante una tal como de dos a cuatro semanas, en particular cada
r una Infusión de un compuesto de fórmula (I) durante ento cada tres semanas.
un paciente una Infusión durante 30 minutos a 1 hora , por ejemplo de 1 a 5 horas, por ejemplo, 3 horas. istrar por bolo o Infusión continua. El compuesto de la na, o una vez cada dos semanas, o una vez cada tres e tratamiento. Si se administra diariamente durante un continua durante el número de semanas del ciclo de tratamiento: por ejemplo, dosificado durante una seman
varios días), con el patrón repitiéndose durante el ciclo de
En otro programa de dosificación particular, se administra
12 horas a 5 días y, en particular, una infusión continua de
Sin embargo, en última instancia, la cantidad de compue
proporcionales a la naturaleza de la enfermedad o estad
del médico.
Puede ser beneficioso utilizar un compuesto de la Inven
Invención con otro agente que actúe a través de un mec
tratan así dos de los rasgos característicos del desarrollo
realizar, por ejemplo, como se describe en Chou TC, Talal
combined effects of múltiple drugs orenzyme inhibitors. A
Los compuestos como se definen en la presente de
terapéutico o se pueden administrar en terapia de com
tratamiento de un estado de enfermedad particular, por
como se definió anteriormente. Para el tratamiento de la
pueden emplearse ventajosamente en combinación
particularmente, con otros agentes anticancerígenos o ad
cáncer. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos o simultáneamente o en diferentes Intervalos de tiempo) co
a:
Inhibidores de la topoisomerasa I
Antimetabolitos
Agentes dirigidos a la tubulina
Inhibidores del unidor de ADN y de la topoisomerasa II
Agentes alquilantes
Anticuerpos monoclonales.
Anti-hormonas
Inhibidores de la transducción de señales
Inhibidores del proteasoma
Inhibidores de la ADN metil transferasa
Citocinas y retinoides
Terapias dirigidas a la cromatina
Radioterapia, y,
Otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Ejemplos particulares de agentes anticancerígenos o a
limitan a cualquiera de los agentes que se seleccionan de
abajo:
(i) Compuestos de platino, por ejemplo cisplatino (o
oxaliplatino;
(¡I) Compuestos de taxano, por ejemplo, paclitaxel,
docetaxel, cabazitaxel o larotaxel;
(iii) Inhibidores de topoisomerasa I, por ejemplo, co
irinotecán (CPT11), SN-38 o topotecán;
(iv) Inhibidores de la topoisomerasa II, por ejem
podofilotoxina, por ejemplo, etopósido o tenipósido;
(v) Alcaloides de Vinca, por ejemplo, vinblastina, v
vindesina, vinflunina o vinvesir;
(vi) Derivados de nucleósidos, por ejemplo, 5-flu
leucovorina), gemcitabina, capecitabina, tegafur, UFT,
fludarabina, clofarabina o nelarabina;
(vil) Antimetabolitos, por ejemplo, clofarabina, amlno
pentostatina, tioguanina, tiopurina, 6-mercaptopurina o
(viii) Agentes alquilantes, como mostazas nitrogenad
carmustina (BCNU), bendamustina, tiotepa, melfalá
dacarbazina, estramustina, fotemustina, ifosfamida (
procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracilo,
(ACNU);
varios días), sin dosificación durante una semana (o tamiento.
n paciente una infusión continua durante un período de horas a 72 horas.
administrado y el tipo de composición utilizada serán siológico que se esté tratando y quedarán a discreción
n como agente único o combinar el compuesto de la ismo diferente para regular el crecimiento celular, y se l cáncer. Los experimentos de combinación se pueden P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the Enzyme Regulat 1984;22: 27-55.
ipción se pueden administrar como el único agente ción con uno o más compuestos (o terapias) para el mplo, una enfermedad neoplásica tal como un cáncer ondiciones anteriores, los compuestos de la Invención uno o más de otros agentes medicinales, más antes (agentes de apoyo en la terapia) en la terapia del ratamientos que pueden administrarse junto (ya sea s compuestos de fórmula (I) Incluyen pero no se limitan
vantes (o sales de los mismos), incluyen pero no se s grupos (i)-(xlviii), y opcionalmente el grupo (xllx), más
ionalmente combinado con amifostina), carboplatino u tículas unidas a proteínas de paclitaxel (Abraxane™), uestos de camptotecina, por ejemplo, camptotecina, , epipodofilotoxlnas antitumorales o derivados de ristina, vincristina liposomal (Onco-TCS), vinorelbina, uracilo (5-FU, opcionalmente en combinación con , cladribina, citarabina (Ara-C, arabinósido de citosina), rina o metotrexato, azacitidina, citarabina, floxurldina, roxiurea (hidroxicarbamida);
o nitrosourea, por ejemplo, ciclofosfamlda, clorambucilo, treosulfán, lomustina (CCNU), altretamina, busulfán, ionalmente en combinación con mesna), pipobroman, loretamina, metilciclohexilcloroetilnitrosurea o nimustina (ix) Antraciclinas, antracenedionas y fármacos r
(opcionalmente en combinación con dexrazoxano), f
Caelyx™, Myocet™, Doxil™), idarrubicina, mitoxantrona,
(x) Epotilonas, por ejemplo ixabepilona, patupilona, B
desoxiepotilona B (también conocida como epotilona
BMS- 247550), aullmallda, isolaulimalida o lueterobina;
(x¡) Inhibidores de la ADN metll transferasa, por ejempl
(xii) Antifolatos, por ejemplo, metotrexato, pemetrexed
(xiii) Antibióticos cltotóxlcos, por ejemplo, antlno
carminomicina, daunomlclna, levamlsol, plicamicina o
(xlv) Agentes de unión a tubullna, por ejemplo combre
(xv) Inhibidores de la transducclón de señales, como
tirosina cinasa del receptor (por ejemplo, inhibidores
inhibidores de VEGFR (receptor del factor de crecimi
del factor de crecimiento derivado de plaquetas), Inh
inhibidores de Raf, inhibidores de ROCK, inhibidores
ejemplo, mesllato de ¡matlnlb, erlotinib, gefitinib, da
vatalinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib,, temsiroli
RG7204), dabrafenib, encorafenib, selumetinib (AZD
bupariisib (BKM-120; NVP-BKM-120), BYL719, cop
(GDC-0980; RG-7422), pictilisib (pictrelisib, GDC-09
idelalisib (antes CAL-101, GS 1101, GS-110 1), MLN
LY-3023414, ipatasertib, afuresertib, MK-2206, MK-8
(PX-866) o AT13148.
(xvi) Inhibidores de aurora cinasa, por ejemplo, AT9
cenisertib (R-763), danusertib (PHA-739358), alisertib (
(xvii) Inhibidores de CDK, por ejemplo, AT7519, rosc
727965), 7-hidroxi-estaurosporina (UCN-01), JNJ-77
PHA533533, ZK-304709 o AZD-5438 y se incluyen inh
(LEE-011);
(xviii) Inhibidores de PKA/B e inhibidores de la vía d
SF1126 e inhibidores de MTOR, como análogos de ra
(inhibidores de translocación de cabeza de horquil
(LY317615), NL-71-101, SR-13668, PX-316 o KRX-040
(xix) Inhibidores de Hsp90, por ejemplo, onalespib (AT desmetoxigeldanamicina (17-AAG), por ejemplo, N dimetilaminoetilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17
AUY922 (VER-52296), NVP-BEP800, CNF-2024 (BIIB
(SC -102112) o IPI-504;
(xx) Anticuerpos monoclonales (no conjugados o c
derivados de anticuerpos y agentes relacionados, c
EGFR, por ejemplo, rituximab (CD20), ofatumumab
tositumomab (CD20), epratuzumab (CD22), lintuzuma
(CD52), galiximab (CD80), trastuzumab (anticuerpo
ertumaxomab (HER2 y CD3), cetuximab (EGFR), pa
(EGFR), bevacizumab (VEGF), catumaxumab (EpCAM
folato), elotuzumab (CS1), denosumab (ligando
mapatumumab (receptor TRAIL), metMAB (met), mitu
o siltuximab (IL6) o agentes inmunomoduladores co
contra PD-1 y P D-L1 y/o PD-L2, por ejemplo, ipilim
lambrolizumab, anti-PD-1), nivolumab (un anti-PD-MEDI4736 (anti-PD-L1), o tremelimumab (anteriorment
(xxi) Antagonistas de los receptores de estrógenos o
(SERM) o inhibidores de la síntesis de estrógenos, po
faslodex o raloxifeno;
(xxii) Inhibidores de la aromatasa y fármacos relacion
aminoglutetimida, mitotano o vorozol;
(xxiii) Antiandrógenos (es decir, antagonistas de lo
ejemplo, blcalutamlda, nilutamida, flutamida, ciproteron
(xxiv) Hormonas y análogos de las mismas como me
dietilestilboestrol) u octreótido;
(xxv) Esteroides, por ejemplo, propionato de dromos
fenpropionato), fluoximestrona o gosipol,
(xxvi) lnhibidor de la 17 alfa-hidroxilasa-17,20-lias
abiraterona;
nados, por ejemplo, daunorrublclna, doxorrubicina aciones llposomales de doxorrubicina (por ejemplo, bicina, amsacrina o valrubicina;
0705, KOS-862 y ZK-EPO, epotilona A, epotilona B, OS-862), aza-epotllona B (también conocida como ozolomlda, azacitidina o decitabina;
dico o raltitrexed;
a D, bleomlclna, mitomicina C, dactinomicina, lclna;
, colchicinas o nocodazol;
hibidores de la clnasa, por ejemplo, Inhibidores de la EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), ndotelial vascular), inhibidores de PDGFR (receptor es de Axl, MTKI (Inhibidores de clnasa multldlana), OR, inhibidores de MEK o inhibidores de PI3K) por , lapatinib, dovotinib, axitinib, nilotinib, vandetanlb, everolimus (RAD 001), vemurafenib (PLX4032 o , trametinib (GSK121120212), dactolisib (BEZ235), (BAY-80-6946), ZSTK-474, CUDC-907, apitolisib G-7321), GDC-0032, GDC-0068, GSK -2636771, (INK1117), MLN0128 (INK128), IPI-145 (INK1197), Y-3023414, LY294002, SF1126 o PI-103, sonolisib barasertib (AZD1152), TAK-901, MK0457 (VX680), 8237) o MP-470;
a, seliciclib, alvocidib (flavopiridol), dinaciclib (SCH-, BMS-387032 (también conocido como SNS-032), es de CDK4 como palbociclib (PD332991) y ribociclib (akt), por ejemplo, AT13148, AZ-5363, Semaphore, ina, AP23841 y AP23573, inhibidores de calmodulina PI-2/TCN (triciribina), RX-0201, enzastaurina HCI rifosina/NSC 639966);
7), herbimicina, geldanamicina (GA), 17-alilamino-17-0507, Kos-953 y CNF-1010, clorhidrato de 17-G), por ejemplo, NSC-707545 y Kos-1022, NVP-una purina oral), ganetespib (STA-9090), SNX-5422 ados con radioisótopos, toxinas u otros agentes), nticuerpos anti-CD, anti-VEGFR, anti-HER2 o anti-0), ibritumomab tiuxetan (CD20), GA101 (CD20), 3), gemtuzumab ozogamicina (CD33), alemtuzumab ), pertuzumab (HER2), trastuzumab-DM1 (HER2), umab (EGFR), necitumumab (EGFR), nimotuzumab 3), abagovomab (CA125), farietuzumab (receptor de K), figitumumab (IGF1R), CP751,871 (IGF1R), (gangliósido GD3), naptumomab estafenatox (5T4), nticuerpos bloqueantes de CTLA-4 y/o anticuerpos (CTLA4), MK-3475 (pembrolizumab, anteriormente MS-936559 (anti-PD-L1), MPDL320A, AMP-514 o imumab, CP-675,206, anti-CTLA-4);
ladores selectivos de los receptores de estrógenos plo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, como exemestano, anastrozol, letazol, testolactona ptores de andrógenos) y agentes relacionados, por toconazol;
rogesterona, dietiIestiIbestrol (también conocido como na, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, citocromo P450 esteroide (CYP17), por ejemplo, (xxvii) Agonistas o antagonistas de la hormona libera
acetato de goserelina, acetato de hlstrelina, acetato de l
(xxviii) Glucocorticoides, por ejemplo prednisona, predni
(xxix) Agentes diferenciadores, tales como retlnold
bloqueantes del metabolismo del ácido retlnolco (RA
tretinoína;
(xxx) Inhibidores de farneslltransferasa, por ejemplo, tipif
(xxxi) Terapias dirigidas a la cromatlna, como los in
butirato de sodio, ácido suberoilanilida hidroxiamida
LAQ824), R306465/ JNJ-16241199, JNJ-26481585, tri
0103, PXD-101 o apicidina;
(xxxii) Fármacos dirigidos a la vía de la ublqultlna-pr
ejemplo, bortezomib, carfilzomib, CEP-18770, MLN-97
HDM2 y deubiquitinasas (DUB);
(xxxiii) Fármacos fotodinámicos, por ejemplo, porfímero
(xxxiv) Agentes antlcancerígenos derivados de organism
(xxxv) Fármacos radiomarcados para radioinmunoterap
(por ejemplo , yodo-131, yitrio-90) o un isótopo emisor
225), por ejemplo ibritumomab o yodo tositumomab o alf
(xxxvi) Inhibidores de la telomerasa, por ejemplo, telome
(xxxvii) lnhibidores de metaloproteinasas de la matriz, p
(xxxviii) Interferones recombinantes (como interferón-y
2), por ejemplo, aldesleuclna, denileucina dlftltox, interfe
(xxxix) Moduladores selectivos de la respuesta inmunoló
(xl) Vacunas terapéuticas como sipuleucel-T (Provenge)
(xli) Agentes activadores de citoquinas que incluyen Pic
(xlii) Trióxido de arsénico;
(xliii) Inhibidores de los receptores acoplados a proteína
(xliv) Enzimas tales como L-asparaglnasa, pegaspargas
(xlv) Inhibidores de la reparación del ADN tales como
iniparib, INO-1001, AG-014699 u ONO-2231;
(xlvi) Agonistas del receptor de la muerte (por ejemplo, r
TNF (TRAIL)), tal como mapatumumab (anteriormente
PRO95780, lexatumumab, dulanermina, CS-1008, ap
Ligando TRAIL/Apo2 humano recombinante;
(xlvii)lnmunoterapias tales como inhibidores de puntos d
con células CAR-T;
(xlviii) Reguladores de la muerte celular (apoptosis) inc
como venetoclax (ABT-199 o GDC-0199), ABT-737,
antagonistas de IAP que incluyen LCL-161 (Nov
Birinapant/TL-32711 (TetraLogic), CUDC-427/GDC-091
(Takeda), GDC-0152 (Genentech) o HGS-1029/AEG-40
(xlix) Agentes profilácticos (complementos); es decir,
secundarios asociados con los agentes de quimioterapia
- agentes antieméticos,
- agentes que previenen o disminuyen la duración de
las complicaciones que surgen de los niveles reduci
ejemplo, interleucina-11 (por ejemplo, oprelvequina
ejemplo, darbepoetina alfa), análogos del factor e
colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)
colonias de granulocitos (G-CSF) y análogos de los
- agentes que inhiben la resorción ósea como deno
zoledrónico, pamidronato e ¡bandronato,
- agentes que suprimen las respuestas inflamatorias c
- agentes utilizados para reducir los niveles sanguíneo
en pacientes con acromegalia u otros tumores produ
la hormona somatostatina, por ejemplo, acetato de o
- antídoto para medicamentos que disminuyen los nive
- agentes para el dolor, por ejemplo, opiáceos como m
- medicamentos antünflamatorios no esteroldeos (N
celecoxib, etoricoxib y lumiracoxib,
- agentes para la mucositis, por ejemplo, palifermin,
- agentes para el tratamiento de efectos secundario
tromboembólicos, tales como acetato de megestrol.
de gonadotropina (GnRAs), por ejemplo, abarelix, olida, triptorelina, buserelina o deslorelina;
na, dexametasona;
rexinoides, vitamina D o ácido retlnolco y agentes ) por ejemplo accutane, alitretinoína, bexarotene o
b;
dores de histona desacetilasa (HDAC), por ejemplo, HA), depsipéptido (FR 901228), dacinostat (NVP-atina A, vorinostat, clamidocina, A-173, JNJ-MGCD-
oma, incluidos los inhibidores del proteasoma, por ONX-0912; inhibidores de NEDD8; antagonista de
co o temoporfina;
arinos tales como trabctldlna;
or ejemplo, con un isótopo emisor de partículas beta partículas alfa (por ejemplo, bismuto-213 o actiniodio 223;
na;
jemplo, batimastat, marimastat, prinostat o metastat; terferón a) e interleucinas (por ejemplo, interleucina alfa 2a, interferón alfa 2b o peginterferón alfa 2b;
, por ejemplo, talldomida o lenalidomida;
ncoVex;
il, Romurtide, Sizofiran, Virulizin o Thymosin;
PCR), por ejemplo, atrasentán;
sburicasa o pegademasa;
ibidores de PARP, por ejemplo, olaparib, velaparib,
tor de ligando inductor de apoptosis relacionado con S-ETR1), conatumumab (anteriormente AMG 655), b o ligandos recombinantes de TRAIL tales como
ntrol ¡nmunitarios; vacunas contra el cáncer y terapia
s los antagonistas de Bcl-2 (linfoma 2 de células B) T-263, TW-37, sabutoclax, obatoclax y MIM1 y ), Debio-1143 (Debiopharma/Ascenta), AZD5582, G-7459 (Genentech), JP1201 (Joyant), T-3256336 (HGS/Aegera);
tes que reducen o alivian algunos de los efectos r ejemplo
neutropenia asociada a la quimioterapia y previenen de plaquetas, glóbulos rojos o glóbulos blancos, por ritropoyetina (EPO) y análogos de los mismos (por ulante de colonias como el factor estimulante de ejemplo, sargramostim) y el factor estimulante de os (por ejemplo, filgrastim, pegfilgrastim),
ab o bisfosfonatos, por ejemplo, zoledronato, ácido
la dexametasona, la prednisona y la prednisolona, hormona del crecimiento e IGF-I (y otras hormonas) es de hormonas raras, como tas formas sintéticas de tida,
de ácido folleo como leucovorina o ácido folínico, a, dlamorfina y fentanilo,
) como los inhibidores de la COX-2, por ejemplo,
e incluyen anorexia, caquexia, edema o episodios Cada uno de los compuestos presentes en las combinac
dosificación que varían individualmente y a través de dife
o más agentes puede diferir: cada uno puede admini
persona experta en la técnica sabrá dado su conocim
terapias de combinación a utilizar. Por ejemplo, el compu
o más de otros agentes que se administran de acuerd
proporcionan ejemplos de regímenes de combinación est
El compuesto de taxano se administra ventajosamente e
superficie corporal, por ejemplo de 75 a 250 mg
aproximadamente 175 a 250 mg /m2 y para docetaxel en
El compuesto de camptotecina se administra ventajosa
(mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo de 1 a 300
aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para topotecán en
El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra
cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo de
dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y fortenip
tratamiento.
El alcaloide antitumoral de vinca se administra ventajo
(mg/m2) de superficie corporal, particularmente para la v
para la vincristina en una dosificación de aproximadame
aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por ciclo de tratamiento
El derivado de nucleósido antitumoral se administra ve
cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo d
dosis de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina en un
capecitabina de aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 p
Los agentes alquilantes como la mostaza nitrogenada o
de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superfi
para la ciclofosfamida en una dosis de aproximadame
aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina en
lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a 150
El derivado de antraciclina antitumoral se administra
cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo de
dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorr
para idarrubicina en una dosis de aproximadamente 10 a
El agente antiestrógeno se administra ventajosamente e
en dependencia del agente particular y la afección
ventajosamente por vía oral en una dosis de 5 a 50 mg,
la terapia durante el tiempo suficiente para lograr y m
ventajosamente por vía oral en una dosis de aproxim
durante el tiempo suficiente para lograr y manten
ventajosamente por vía oral en una dosis de aproxima
ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximada
ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximad
ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximada
Los anticuerpos se administran ventajosamente en una
(mg/m2) de superficie corporal, o como se conoce e
ventajosamente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cua
4 mg/m2 por curso de tratamiento.
Cuando el compuesto de fórmula (I) se administra en
agentes terapéuticos distintos (típicamente uno o dos, m
simultánea o secuencialmente. En este último caso, los
una cantidad y forma suficientes para asegurar que
administran secuencialmente, pueden administrarse a in
5 a 10 minutos) o a intervalos más prolongados (por eje
períodos más prolongados cuando sea necesario), en d s de la invención puede administrarse en programas de es rutas. Como tal, la posología de cada uno de los dos se al mismo tiempo o en momentos diferentes. Una general común los regímenes de dosificación y las de la invención se puede usar en combinación con uno su régimen de combinación existente. Más abajo se r.
a dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de particularmente para paclitaxel en una dosis de dedor de 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
te en una dosis de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado m2, particularmente para el irinotecán en una dosis de ximadamente 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamiento. tajosamente en una dosis de 30 a 300 mg por metro a 250 mg/m2, particularmente para el etopósido en una o en aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por ciclo de
ente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado stina en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, 1 a 2 mg/m2, y para vinorelbina en una dosificación de
samente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro 0 a 1500 mg/m2, particularmente para el 5-FU en una sis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para lo de tratamiento.
itrosourea se administran ventajosamente en una dosis orporal, por ejemplo de 120 a 200 mg/m2, en particular 00 a 500 mg/m2, para clorambucilo en una dosis de dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m2 y para 2 por ciclo de tratamiento.
ajosamente en una dosis de 10 a 75 mg por metro a 60 mg/m2, en particular para la doxorrubicina en una ina en una dosis de aproximadamente 25 a 45 mg/m2 y g/m2 por ciclo de tratamiento.
a dosificación de aproximadamente 1 a 100 mg diarios esté en tratamiento. El tamoxifeno se administra almente de 10 a 20 mg dos veces al día, y se mantiene ner un efecto terapéutico. El toremifeno se administra ente 60 mg una vez al día, y se mantiene la terapia n efecto terapéutico. El anastrozol se administra nte 1 mg una vez al día. El droloxifeno se administra te 20-100 mg una vez al día. El raloxifeno se administra te 60 mg una vez al día. El exemestano se administra te 25 mg una vez al día.
is de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado técnica, si es diferente. Trastuzumab se administra o (mg/m2) de superficie corporal, particularmente de 2 a
pia de combinación con uno, dos, tres, cuatro o más ípicamente uno), los compuestos pueden administrarse o más compuestos se administrarán en un plazo y en onsiga un efecto ventajoso o sinérgico. Cuando se los muy próximos (por ejemplo, durante un período de , con 1, 2, 3, 4 o más horas de diferencia, o incluso con e el régimen de dosificación preciso es acorde con las propiedades del (de los) agente(s) terapéutico(s). Estas
o más veces por ciclo de tratamiento, que puede repetirs
Se apreciará que el método típico y el orden de ad
dosificación para cada componente de la combinación
de la presente invención que se administre, su vía de ad
huésped particular que esté en tratamiento. El método
régimen de dosificación pueden determinarse fácilmente
convencionales y por la información que se establece en
La proporción en peso del compuesto de acuerdo co
antlcancerígenos cuando se administran como una comb
Dicha relación y la dosificación exacta y la frecuencia
acuerdo con la invención y los otros agentes antlcanc
gravedad de la afección que se trata, la edad, el peso, el
físico general del paciente particular, el modo de adm
individuo pueda estar tomando, como es bien conocido
cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse e
dependencia de la evaluación del médico que prescribe
peso particular para el presente compuesto de fórmula (I)
más en particular de 1/5 a 5/1, incluso más en particular
Los compuestos de la invención también pueden admin
como radioterapia, terapia fotodlnámica, terapia génica;
fines radicales, paliativos, adyuvantes, neoadyuvantes o
Los compuestos de la presente invención también tiene
tumorales para radioterapia y quimioterapia. Por tanto,
como "radlosenslblllzadores" y/o "qulmiosenslblllzador "radlosenslblllzador" y/o "qulmiosenslblllzador". En una qulmiosenslblllzador.
El término "radlosenslblllzador" se define como u
terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad
tratamiento de enfermedades que son tratables con radia
El término "quimlosensibilizador" se define como
terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibili
tratamiento de enfermedades que son tratables con quim
Muchos protocolos de tratamiento del cáncer emplean
rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activ
metronldazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimoni
4233, E09, RB 6145, nlcotinamlda, 5-bromodesoxiuridin
fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y análo
La terapia fotodinámlca (TFD) de los cánceres emp
sensibilizante. Los ejemplos de radiosensibilizadores fo
derivados de hematoporfirina, Photofrin, derivados
bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftaloci
efectivos de los mismos.
Los radiosensibilizadores pueden administrarse junto c
otros compuestos, incluidos, pero sin limitarse
radlosenslblllzadores a las células diana; compuestos q
oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéuticos
otros compuestos terapéuticamente efectivos para tratar
Los quimlosensibilizadores pueden administrarse junto c
otros compuestos, incluidos, pero sin limitarse qulmiosenslblllzadores a las células diana; compuestos
oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéu
terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otra
verapamllo, resultan útiles en combinación con agente
células tumorales resistentes a agentes quimioterapé
compuestos en tumores malignos sensibles a fármacos.
sificaciones pueden administrarse, por ejemplo, una, dos or ejemplo, cada 7 ,14 , 21 o 28 días.
istración y las respectivas cantidades y regímenes de endan del otro agente medicinal y compuesto particular istración, el tumor particular que esté en tratamiento y el l orden óptimos de administración y las cantidades y el r los expertos en la técnica mediante el uso de métodos presente descripción.
la presente invención y uno o más de otros agentes ción puede ser determinada por el experto en la técnica. administración dependen del compuesto particular de genos utilizados, la afección particular que se trata, la xo, la dieta, el momento de la administración y el estado stración así como también otros medicamentos que el r los expertos en la técnica. Además, es evidente que la dependencia de la respuesta del sujeto tratado y/o en s compuestos de la presente invención. Una relación de otro agente anticancerígeno puede variar de 1/10 a 10/1, 1/3 a 3/1.
rarse junto con tratamientos no quimioterapéuticos tales rugía y dietas controladas. La radioterapia puede tener filácticos.
plicaciones terapéuticas en la sensibilización de células compuestos de la presente invención se pueden usar o se pueden administrar en combinación con otro odalidad, el compuesto de la invención se usa como
molécula administrada a pacientes en cantidades las células a la radiación Ionizante y/o para promover el n Ionizante.
molécula administrada a pacientes en cantidades de las células a la quimioterapia y/o promover el rapéuticos.
ualmente radiosensibilizadores junto con la radiación de os por rayos X incluyen, entre otros, los siguientes: ol, etanldazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR BUdR), 5-yododesoxiuridina (lUdR), bromodesoxicitidina, s y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. luz visible como activador de radiación del agente inámlcos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, ina de zinc y análogos y derivados terapéuticamente
una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de compuestos que promueven la incorporación de controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u e actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u áncer u otras enfermedades.
una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de compuestos que promueven la incorporación de controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u os que actúan sobre el tumor u otros compuestos fermedad. Los antagonistas del calcio, por ejemplo el ntineoplásicos para establecer la quimiosensibilidad en cos aceptados y para potenciar la eficacia de tales Para uso en terapia de combinación con otro agente qui
cuatro o más agentes terapéuticos pueden formulars
contiene dos, tres, cuatro o más más agentes terapéutic
contiene todos los componentes. Como alternativa, los
separado y presentarse juntos en forma de kit, opcionalm
En una modalidad, la composición farmacéutica compr farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o m
En otra modalidad, la invención se refiere al uso de una
de una composición farmacéutica para inhibir el crecimie
En otra modalidad, la invención se refiere a un product
agentes antlcancerígenos, como una preparación com
tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
Ejemplos
La invención se ¡lustrará ahora en, pero sin limitarse a,
específicas descritas. Los compuestos se nombran me
como AutoNom (MDL) o ChemAxon Structure to Ñam
químicos. En los ejemplos, se utilizan las siguientes abre
AcOH ácido acético
Boc terc-butiloxicarbonilo
Boc-Abu-OH (S)-2-(Boc-amino)ácido butírico
BuLi butil litio
CDI 1,1-carbonildiimidazol
DAST trifluoruro de dietilaminoazufre
MCD diclorometano
DCMA diciclohexilmetilamina
DIPEA N-etil-N-(1-metiletil)-2-propilamina
DMC carbonato de dimetilo
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDC clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)
Et3N trietilamina
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
Et20 éter dietílico
HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotria
HBTU 0-benzotriazol-N,N,N ',N '-tetrametil-uronio-HCI ácido clorhídrico
HOAc ácido acético
HOAt 1-hidroxiazabenzotriazol
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de alta presión
IPA alcohol ¡sopropíüco
KHMDS hexametildisilazida de potasio
LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
mins. minutos
MS espectrometría de masas
MW microondas
NaBH(OAc)3 triacetoxiborohidruro de sodio
NaOtBu terc-butóxido de potasio
NMP N-metil-2-pirrolidinona
NMR Resonancia magnética nuclear espectrosc
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona) dipaladio (o)
Pd(AcO)2 acetato de paladio (2)
Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
petrol fracción de éter de petróleo con rango de p
PyBrop hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-f
RT temperatura ambiente
S i02 sílice
terapéutico, el compuesto de fórmula (I) y uno, dos, tres, por ejemplo, juntos en una forma de dosificación que , es decir, en una composición farmacéutica unitaria que gentes terapéuticos individuales pueden formularse por te con instrucciones para su uso.
de un compuesto de fórmula (I) junto con un portador agentes terapéuticos.
mbinación de acuerdo con la invención en la fabricación de células tumorales.
que contiene un compuesto de fórmula (I) y uno o más ada para uso simultáneo, separado o secuencial en el
siguientes ejemplos, con referencia a las realizaciones nte el uso de un paquete de nombres automatizado, tal o se les asigna el nombre del proveedor de productos turas:
rbodiimida
-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
afluoro-fosfato
ca
o de ebullición 40-60 '
onio
TBTU tetrafluoroborato de N,N,N ',N '-tetrametil-TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
UV Ultravioleta
Cromatografía de columna
La purificación mediante cromatografía en columna se
purificación instantánea automatizado Biotage con cont
los casos se utilizaron cartuchos de sílice preenvasa
indicó, la purificación de algunos compuestos se realiz
tienen sílice funcionalizada con octadecilo (con tapa e
separación de compuestos altamente polares, que usan
Cuando es necesario, se puede llevar a cabo una HP
las siguientes máquinas: (i) Sistema de HPLC modular
UV y colector de fracciones y controlado por el softw
binaria, inyector automático, colector de fracciones y
Agilent ChemStation.
Descripción del sistema LC-MS analítico
En los siguientes ejemplos, muchos de los compuestos
mediante el uso de los sistemas y condiciones opera
presentes átomos con diferentes Isótopos y se cita un
monoisotópica (es decir, 35CI; 79Br, etc.). Se pueden u
pueden equipar y se pueden configurar para que func
posibles condiciones de funcionamiento también se des
Sistema LC-MS Agilent 1200SL-6140 - RAPID:
Sistema HPLC: Agile
Detector de espectrometría Cuad
de masas:
Segundo Detector: Agile
Condiciones de corrida del MS Agile
Tensión capilar: 3000 Fragmentador/Ganancia: 190
Ganancia: 1
Flujo de gas de secado: L/min
12,0
Temperatura del gas: 345 °
Presión del nebulizador: 60 p
Intervalo de escaneo: 125-Modo de Ionización: Con
Nega
Sistema LC-MS Shimadzu Nexera
Sistema HPLC: Muestreador autom
Detector de espectrometría de MS de cuadrupolo
masas:
Segundo Detector: Detector de matriz
Condiciones de corrida de Shimadzu MS:
Voltaje Qarray DC: 20V en ES Pos (-2
Flujo de gas de secado: 20,0 L/min
Temperatura DL: 300 °C
Temperatura del bloque de 350 °C
calor:
Flujo de gas nebulizador: 1,5 L/min
Intervalo de escaneo: 100-750 amu
Modo de Ionización: Conmutación Electr
Sistema LC-MS de purificación dirigida a masas
nzotriazol-1-il)uronio
e lograr, por ejemplo, mediante el uso de un sistema de 298 nm y recolección a 254 nm UV. En la mayoría de para cromatografía automatizada Biotage. Cuando se n columnas de sílice de fase Inversa Biotage C18, que extremo), o se usaron cartuchos Biotage KP-NH para la e unido a amina primarla.
emipreparativa, por ejemplo, mediante el uso de una de ían Prostar con un sistema de bombeo binario, detector arían Star, (ii) Sistema HPLC Agilent 1200 con bomba ctor de matriz de diodos y controlado por el software
parados se caracterizaron por espectroscopia de masas adecuadas que se indican más abajo. Cuando están la masa, la masa citada para el compuesto es la masa arios sistemas, como se describe más abajo, y estos se en condiciones de funcionamiento muy similares. Las n más abajo.
rie 1200 SL
lo simple Agilent 6140
00 MWD SL
ES pos (2700V en ES Neg)
pos (160 en ES neg)
mu
ión Electropulverización Positivo-
Shimadzu SIL-30AC / bombas 2X Shimadzu LC-30AD le Shimadzu LCMS-2020
odos Shimadzu SPD-M20A
ES Neg)
verización Positivo-Negativo
La LC-MS preparativa es un método estándar y efect
pequeñas como los compuestos descritos en la presen
(LC) y la espectrometría de masas (MS) se pueden varia
crudos y una mejor detección de las muestras por MS.
Implicará variar las columnas, los eluyentes y modific
conocidos en la técnica para optimizar los métodos
compuestos. Tales métodos se describen en Rosentre
LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 y Leister W,
a custom high-throughput preparative liquid chromat
purificatlon and analytlcal analysis of compound librarles;
Más abajo se describen varios sistemas para purificar
experto en la técnica apreciará que se podrían utilizar si
los métodos basados en LC preparativa de fase norma
descritos en la presente descripción. La mayoría de los
y modificadores ácidos volátiles, ya que el enfoque es
porque los eluyentes son compatibles con la espectrome
empleo de otras soluciones cromatográficas, por ejemplo
modificadores básicos, etc., como se describe en los
alternativamente para purificar los compuestos.
Descripción del sistema LC-MS preparativo:
Sistema Waters Fractionlynx:
• Hardware:
Colector de fracciones/muestreador automático de bu
Bomba preparativa 2525
CFO (organizador de líquidos de columna) para la sel
RMA (gestor de reactivos de Waters) como bomba de
Espectrómetro de masas Waters ZQ
Detector de matriz de fotodiodos Waters 2996
Espectrómetro de masas Waters ZQ
• Software:
Masslynx 4.1
• Condiciones de corrida de Waters MS:
Tensión capilar: 3,5 kV (3,2
Voltaje de cono: 25V
Temperatura de la fuente: 120 °C
Multiplicador: 500 V
Intervalo de escaneo: 125-800 a
Modo de Ionización: Electropulv
Negativo
Sistema preparativo LC-MS Agilent 1100:
• Hardware:
Muestreador automático: serie 1100 "prepALS"
Bomba: serie 1100 "PrepPump" para gradiente de fluj
bombeo en flujo de preparación
Detector UV: detector de longitud de onda múltiple "M
Detector MS: serie 1100 "LC-MSD VL"
Colector de fracciones: 2 x "Prep-FC"
Bomba de reposición: "Waters RMA"
Divisor activo Agilent
• Software:
Chemstation: Chem32
utilizado para la purificación de moléculas orgánicas descripción. Los métodos para la cromatografía líquida ara proporcionar una mejor separación de los materiales optimización del método de LC de gradiente preparativa ores volátiles y los gradientes. Los métodos son bien reparativos de LC-MS y luego usarlos para purificar U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative uss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of aphy/mass spectrometer platform for the preparative omb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.
mpuestos a través de LC-MS preparativa, aunque un mas y métodos alternativos a los descritos. En particular, odrían usarse en lugar de los métodos de fase Inversa emas de LC-MS preparativos utilizan LC de fase inversa uy eficaz para la purificación de moléculas pequeñas y de masas por electropulverización de iones positivos. El ase normal LC, fase móvil amortiguada alternativamente, odos analíticos descritos anteriormente, podrían usarse
doble 2767
ión de columnas
posición
en ES negativo)
zación Positivo o Electropulverización
reparativo y serie 1100 "QuatPump" para modificador de " de la serie 1100
• Condiciones de corrida del MS Agilent:
Tensión capilar: 4000 V (3 Fragmentador/Ganancia: 150/1
Flujo de gas de secado: 13,0 L/mi
Temperatura del gas: 350 °C
Presión del nebulizador: 50 psig
Intervalo de escaneo: 125-800 a
Modo de Ionización: Electropul
Negativo
Columnas: se puede utilizar una variedad de columnas
que, junto con los cambios en la fase móvil, el modificad
de una amplia gama de selectividad. Todas las col
funcionamiento recomendadas por los fabricantes. Por
de 5 mieras cuando estaban disponibles. Por ejemplo,
(incluidas, pero sin limitarse a, XBridge Prep Phenyl 5
mm, Waters Atlantis Prep T3 OBD 5 p 100 x 19 mm y
(incluidas, pero sin limitarse a, Synergy MAX-RP y
incluyen, pero sin limitarse a, V, V2 y T2) y Diacel® (que
Eluyentes: El eluyente de fase móvil se eligió junto con
fabricantes de columnas para optimizar el rendimiento d
Métodos: De acuerdo con la traza analítica se eligió el t
típica fue ejecutar una LC-MS analítica mediante el us
para la estructura del compuesto. Una vez que la tra
método preparativo adecuado del mismo tipo.
Disolvente: Todos los compuestos se disolvieron normal
90:10 ácido fórmico al 0,2 %.
Cromatografía de líquidos supercríticos (SFC)
En algunos casos, los compuestos finales se purificar
mediante el uso de un sistema SFC preparativo Waters
2545, detector UV/VIS 2998, controlador de líquidos
líquidos Waters 2767 actuó como muestreador automáti
La columna utilizada para la purificación preparativa
Amilosa/Celulosa C o Phenomenex Lux Celulosa-4 a 5
otra manera.
Se seleccionaron métodos ¡socráticos apropiados ba
isopropanol en condiciones básicas o no modificadas. modificador/C02,100 mL/min, contrapresión de 120 bar
Todos los compuestos se seleccionaron analíticamente
en condiciones básicas y no modificadas (inyección de 5
¡sopropanol. Si es necesario, también se puede con
extendidos como acetonitrilo, acetato de etilo y THF.
condición ¡socrática usar en dependencia de dónde eluy
El modificador utilizado en condiciones básicas fue dí
fórmico (0,1 % V/V) como modificador ácido.
La purificación fue controlada por el software Waters F
un valor umbral de recolección a 260 nm a menos qu
analizaron mediante SFC (sistemas Waters/Thar SFC
deseado se concentraron por centrifugación al vacío.
A partir de la información proporcionada, un experto e
presente descripción mediante LC-MS preparativa.
V en ES negativo)
ación Positivo o Electropulverización
ponibles comercialmente, tanto aquirales como quirales, rgánico y el pH, permiten la mayor cobertura en términos as se utilizaron de acuerdo con las condiciones de eneral, se usaron columnas con un tamaño de partícula ban disponibles para la detección columnas de Waters D 100 * 19 mm, XBridge Prep C18 5 p OBD 100 x 1 9 Fire Prep C18 OBD 5 p 100 x 19 mm), de Phenomenex ™ Cellulose-2), de Astee (columnas Chirobiotic™ que uye, pero sin limitarse a, Chiralpak® AD-H). limitaciones de fase estacionaría recomendadas por los paración de las columnas.
de cromatografía preparativa más adecuada. Una rutina l tipo de cromatografía (pH bajo o alto) más adecuada nalítica mostró una buena cromatografía, se eligió un
te en MeOH al 100 % o DMSO al 100 % o metanol:agua
ediante cromatografía de líquidos supercríticos (SFC) r Prep100 (bomba de C 02 P200, bomba de modificador con módulo de inyección apilado). El controlador de colector de fracciones.
los compuestos fue Diacel Chiralpak IA/IB/IC, YMC 20-21,2 x 250 mm a menos que se indique de cualquier
s en sistemas de disolventes de metanol, etanol o método estándar utilizado fue típicamente 5-55 % de emperatura de columna de 40 °C.
s de la etapa de purificación. Cada muestra se procesó l, gradiente 5/95 durante 5 minutos) en etanol, metanol e rar una selección secundaría a través de disolventes o, el analista tomó una decisión sobre qué pH y qué producto deseado y se logra la separación.
ina (0,1 % v/v). Ocasionalmente se puede usar ácido
onlynx a través del monitoreo a 210-400 nm y se activó indicara de otra manera. Las fracciones recogidas se aters SQD). Las fracciones que contenían el producto
técnica podría purificar los compuestos descritos en la Métodos Sintéticos
Al seguir métodos similares y/o análogos a los procedi
expuestos más abajo.
Los siguientes procedimientos sintéticos se proporcionan
etapa dada, el precursor utilizado puede no derivar nec
etapa en la descripción dada.
Cuando un compuesto se describe como una mezcla
estereocentro no se especifica y se representa mediante
Como entenderá un experto en la técnica, los compuest
pueden existir como solvatos, por ejemplo, hidratos, y/
compuestos aislados en forma de sal pueden ser este
estequiometría intermedia.
Algunos de los compuestos más abajo se aíslan como u
purificación. Algunos compuestos se aíslan como una ba
Los compuestos que contienen un solo estereocentro (c
un solo isómero mediante el uso de HPLC quiral prepa
hacía) la etapa final de la secuencia sintética. En esto
acuerdo con la IUPAC, medíante el uso de líneas en c
otra manera, una línea recta en un estereocentro indi
isómeros.
Un ejemplo de [(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clorop
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona] se mue os generales siguientes, se prepararon los compuestos
ra ¡lustrar los métodos utilizados; para una preparación o iamente del lote individual sintetizado de acuerdo con la
dos diastereoisómeros/epímeros, la configuración del as rectas.
intetizados mediante el uso de los protocolos indicados ontener disolvente residual o impurezas menores. Los métricos enteros, es decir, monosales o disales, o de
al, por ejemplo, según el ácido utilizado en el método de íbre.
guración R) en la posición 3 se aíslan típicamente como a (como se describe en los métodos generales); en (o sos, la estereoquímica en la posición 3 se designa de 'discontinuas' o 'continuas'. A menos que se indique de ue el compuesto existe como una mezcla de ambos
in-2-il)metil]-4-fluoro-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-6-(2-en la Figura A.
Figure imgf000119_0001
producto de la reacción racémica
Figura A: Ejemplo que muestra la purificación del isómer
2-il)metil]-4-fluoro-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-6-(2-hid
Los compuestos que contienen un segundo estereocent
aíslan como un único isómero medíante HPLC aquíral y/
posición 3 se designa de la manera habitual, medíante e
(*) en el segundo estereocentro indica que uno (o ambo
aisló por separado. Por ejemplo, los 2 isómeros de
hidroxi-1-(1- metil-1 H-pirazol-4-il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopr
preparativa aquíral y/o quiral para dar dos Ejemplos sepa
Nota: En dependencia del patrón de sustitución específ
diferir, de acuerdo con la convención formal de nomencla mplo (enantiómero único con configuración R)
por HPLC quiral; (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridinpropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona.
por ejemplo, adyacente a la posición 6) típicamente se iral preparativa. En estos casos, la estereoquímica en la o de líneas en cuña 'punteadas' o 'sólidas'. Un asterisco e los diastereoisómeros asociados con esta posición se -3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-)metoxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona mediante HPLC s (Figura B).
el sistema de numeración en algunos análogos puede .
Figure imgf000119_0002
Figura B: El asterisco (*) significa que los dos isóm
diastereoisoméricos
se separaron y aislaron para dar los dos ejemplos En otros casos, los Isómeros se separaron en una etapa
Ejemplo final. Los Isómeros relevantes se pueden car
linealmente y/o el tiempo de retención relativo en una
indica que el compuesto se aisló como un solo isómero.
termedia de la síntesis y solo un Isómero avanzó hasta el erizar mediante la rotación óptica de la luz polarizada umna de HPLC quiral. En estos casos, un asterisco (*) o se ilustra en el Ejemplo 280 (Figura C)
Figure imgf000120_0001
Diastereoisómero úni
de un enantiómero ún
Figura C: Síntesis del Ejemplo 280, (1-({[(1R)-1-(4-cl
(oxan-4-il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)
enantiómero levógiro del compuesto (3), seguido de una
Los ejemplos que contienen más sustituyentes quirale
aíslan típicamente como un único Isómero mediante HPL
se designa de la manera habitual, mediante el uso de lí
en la Figura D
erivado Mezcla de 2 isómeros
(3) en la posición 1
fenil)-2-[(5-cianopiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1- hidroxi-1-lopropano-1-carboxamida). El ejemplo se deriva del LC quiral preparativa en la etapa final.
dicionales (por ejemplo, 3-ciclopentanodiol) también se quiral preparativa. La estereoquímica en las 3 posiciones s en cuña sólidas' o 'punteadas'. Un ejemplo se muestra
Figure imgf000120_0002
Figura D: muestra las rutas sintéticas hacia los dos eje
HPLC quiral preparativa.
Los isómeros ópticos pueden caracterizarse por su activi
El estereocentro también puede asignarse como "R o
Ingold y Prelog, ver Advanced Organic Chemistry by Jer
páginas 109-114, y ver también Cahn, Ingold & Prelog, A
Los Isómeros ópticos se pueden separar mediante u
(cromatografía en un soporte quiral) y dichas técnicas so
Como alternativa a la cromatografía quiral, los Isómero
formar sales diastereoisoméricas con ácidos quirales co
toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico os que se aislaron como Isómeros Individuales mediante
óptica (es decir, como isómeros y -, o isómeros d y I). de acuerdo con la nomenclatura desarrollada por Cahn, March, 4ta Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, ew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.
serie de técnicas que Incluyen la cromatografía quiral ien conocidas por los expertos en la materia.
pticos de los compuestos básicos se pueden separar al el ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutámico, ácido (-)-dicido (-)-alcanforsulfónico, mediante la separación de las sales dlastereolsoméricas por cristalización preferenclal
Individual de la base libre. Asimismo, los Isómeros óp
formación de sales dlastereolsómeras con aminas qulral
Además, la separación enantlomérica se puede lo enantioméricamente puro al compuesto y luego se re
métodos convencionales como la cromatografía. A esto
para generar el producto enantioméricamente puro apro
de mentol de un compuesto ácido.
Cuando los compuestos de fórmula (I) existen como dos
de enantlómeros puede exhibir ventajas sobre el otro e
Por lo tanto, en ciertas circunstancias, puede ser de
enantlómeros, o solo uno de una pluralidad de dlastereo
Por consiguiente, la Invención proporciona composicion
o más centros quirales, en donde al menos el 55 % (po
90 % % o 95 % del compuesto de fórmula (I) está prese
diastereoisómero). En una modalidad general, el 99
cantidad total del compuesto de fórmula (I) puede e
enantlómero o diastereoisómero).
Los compuestos que contienen dobles enlaces pueden
dicho doble enlace. Los sustltuyentes en radicales biv
configuración cis o trans. Los términos cis y trans cuan
la nomenclatura de Chemical Abstracts (J. Org. Chem.
sustituyentes en un resto de anillo.
Son de especial interés aquellos compuestos de fór
compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, co
libre del isómero S. Si un compuesto de fórmula (I)
compuesto está sustanclalmente libre del Isómero Z. L
experto en la técnica.
Preparación 1: {1-[Hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)meta luego la disociación de las sales para dar el enantlómero s de compuestos ácidos pueden separarse mediante la como bruclna, cinconidina, quinina, etc.
r mediante la unión covalente de un auxiliar qulral a la separación del dlasterelsómero mediante el uso de sigue la escisión del enlace covalente antes mencionado do. Los ejemplos podrían incluir la elaboración de ásteres
más formas isoméricas ópticas, un enantlómero en un par tlómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. ble usar como agente terapéutico solo uno del par de meros.
que contienen un compuesto de fórmula (I) que tiene uno emplo, al menos el 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, como un solo isómero óptico (por ejemplo, enantlómero o más (por ejemplo, sustanclalmente la totalidad) de la r presente como un solo isómero óptico (por ejemplo,
er una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en ntes cíclicos o (parcialmente) saturados pueden tener la se usan en la presente descripción están de acuerdo con 70, 35 (9), 2849-2867), y se refieren a la posición de los
la (I) que son estereoquímicamente puros. Cuando un R, esto significa que el compuesto está sustancial mente especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el érminos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos por el
Figure imgf000121_0001
A una suspensión de LiAID4 (3,15 g, 75 mmol) en THF (
en THF (25 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó
La mezcla se enfrió (baño de hielo) y se añadió lenta
agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se filtró a tra
residuo se disolvió en DCM y se eliminó la capa de agu
evaporó para proporcionar un aceite incoloro (3,0 g, 94
Preparación 2: 1-hidroximetil-ciclopropanol
mL) se le añadió una solución del áster (4,74 g, 30 mmol) ntar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. te NaOH acuoso 2 N (15 mL). La mezcla de reacción se de un tapón de M gS04 y luego se concentró al vacío. El a capa orgánica se secó (M gS04) y luego el disolvente se 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4,30 (2H, s), 0,30 (4H, s).
Figure imgf000121_0002
Se añadió gota a gota una solución de Et20 (10 mL) d
LiAIH4 (2,08 g, 54,71 mmol) en Et20 (60 mL) a 0 °C ba
inactivó mediante la adición secuencial de H20 (2 mL),
se añadió más Et20 para ayudar a la agitación y la me ster (3,17 g, 27,35 mmol) a una solución en agitación de N2. Después de agitar durante 20 minutos, la reacción se H 2M (2 mL) y H20 (6 mL). Se añadieron M gS04 y celite, se agitó durante 5 minutos antes de filtrarla, se lavó con EÍ 2 0 (50 mL) y se concentró al vacío para dar el com
como un aceite de color amarillo claro. 1H NMR (CD CI 3 )
Preparación 3: (l-metoxi-ciclopropil)-metanol
o del título (1,44 g, 16,35 mmol, 60 % de rendimiento) (2H, s), 0,97-0,68 (2H, m), 0,68-0,49 (2H, m).
Figure imgf000122_0001
etapa 1 : áster metílico del ácido 1 -metoxi-ciclopropanoc
A una solución de áster metílico del ácido 1-hidroxi-cicl
le añadió NaH (60 %, 1,04 g, 26,0 mmol) en pequeñas
mln, se añadió yodometano (2,0 mL, 32,12 mmol) y la
añadió NH4CI saturado y el producto se extrajo con EtO
para proporcionar un aceite amarillo (1,64 g, 74 %). 1H
(4H, m).
Etapa 2: (l-metoxi-ciclopropil)-metanol
Se añadió LiAIH 4 (0,98 g, 25,7 mmol) a T H F enfriado c
metílico del ácido 1-metoxi-ciclopropanocarboxílico (1,6
agitó a 0 °C durante 1 h, luego a temperatura ambie
NaOH 2N (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a
precipitado se filtró y el filtrado se evaporó para propo
MHz, CDCI3): 3,68 (2H, s), 3,36 (3H, s), 1,82 (1H, s), 1,
Preparación 4: 1-hidroximetil-ciclopropanocarbonitrilo ílico
panocarboxílico (2,0 g, 17,24 mmol) en TH F (20 mL) se ones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 a se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se a fase orgánica se secó, filtró y el disolvente se evaporó (400 MHz, C D C I 3 ): 3,77 (3H, s), 3,44 (3H, s), 1,33-1,24
lo (30 mL). Se añadió lentamente una solución de áster 12,85 mmol) en TH F (10 mL). La mezcla de reacción se rante 1 h, se enfrió con hielo y se añadió lentamente peratura ambiente durante 1 h, se añadió M gS04, el r un aceite amarillo pálido (1,3 g, 99 %). 1H NMR (400 , t).
Figure imgf000122_0002
Se disolvió 1-ciano-ciclopropanocarboxilato de etilo (5,
(10 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió NaBH 4 (2,77 g,
calentar a temperatura ambiente durante 18 h. La rea
extrajo con EtOAc (300 mL y luego 100 mL). Los extr
concentraron al vacío para dar el compuesto del título
d6): 5,29 (1H, t), 3,40 (2H, d), 1,22-1,12 (2H, m), 0,97-0,
Preparación 5: (l-metanosulfonil-ciclopropil)-metanol 36,51 mmol) en 1,2-dimetoxietano (100 mL) y metanol mmol) en fracciones durante 1 h y la reacción se dejó se inactivó con NH4CI acuoso saturado (20 mL) y se orgánicos combinados se secaron sobre M gS0 4 y se un aceite incoloro (3,58 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-H, m).
Figure imgf000122_0003
El compuesto del título se preparó a partir de áster metí
10,4 mmol) de manera similar a la descrita en la Prepa
s), 2,43 (1H, s), 1,56-1,47 (2H, m), 1,09-1,02 (2H, m).
Preparación 6 : N-(1-hidroximetil-ciclopropil)-acetamida el ácido 1-metanosulfonil-ciclopropanocarboxílico (2,0 g, n 2. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 3,93 (2H, s), 3,06 (3H,
Figure imgf000122_0004
Etapa 1: (l-amino-ciclopropil)-metanol
El diclorhidrato de áster etílico del ácido 1-amino-ciclo
EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las nocarboxílico (3,0 g, 18,1) se repartió entre NaHC 0 3 y orgánicas se recogieron, se secaron sobre Na 2 S 0 4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar éster etílic
(1,2 g).
A continuación, se preparó el compuesto del título a pa
de manera similar a la descrita en la Preparación 2. 1H
1,77 (2H, s), 0,42-0,21 (4H, m).
etapa 2: N-(1-hidroximetil-ciclopropil)-acetamida
Se añadió anhídrido acético (860 pL, 9 mmol) a una so
en EtOAc (20 mL) y la reacción se agitó a temperatura
mg) a la mezcla de reacción que luego se filtró a travé
purificó por Biotage (gradiente 0-20 % de MeOH en Et
amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,09 (1H, s),
m), 0,58-0,41 (2H, m).
Preparación 7: (1 R,3S)-3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-cic
Etapa 1
- ^ O . Q - O H --------.
Figure imgf000123_0001
Etapa 1: (1S,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopent
A una solución de éster de (1S,4R)-4-hidroxi-ciclopent-(70 mL) a 0 °C se le añadió imidazol (1,9 g, 28,2 mm
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se sec
g de un aceite incoloro (rendimiento cuantitativo). El ma
(2,4 g, 17 mmol) y la suspensión resultante se agit
concentró al vacío para ~1/2 del volumen y el residuo
se secó sobre Na2S04 , se filtró y se concentró al
cuantitativo).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5,97 (1H, d), 5,93-5,84 (1H,
1,66-1,48 (1H, m), 0,92 (9H, s), 0,21-0,10 (6H, m).
Etapa 2: (1 R,3S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopent
Una suspensión de (1S,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silanilo
(5 % en peso, 2,7 g) en EtOAc (50 mL) y EtOH (10
reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se el
aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 4,41 (1H, t),
(1H, m), 1,72-1,47 (1H, m), 0,95-0,66 (9H, m), 0 ,29-0,0
Preparación 8: (1S,3R)-ciclopentano-1,3-diol
Figure imgf000123_0001
l ácido 1-amlno-clclopropanocarboxíllco como base libre
e éster etílico del ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico (400 MHz, DMSO-d6): 5,31-4,10 (1H, m), 3,26 (2H, s),
n de (l-amino-ciclopropil)-metanol (667 mg, 7,57 mmol) iente durante 16 horas. Se añadió NaHC03 sólido (200 Cellte. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se para dar 200 mg del producto deseado como un sólido (1H, s), 3,46-3,35 (2H, m), 1,74 (3H, s), 0,79-0,58 (2H,
ntanol
Etapa 2
Figure imgf000123_0002
ol
ilo de ácido acético (Aldrich) (2,0 g, 14,1 mmol) en THF terc-butildimetilclorosilano (2,5 g, 17,0 mmol) y luego la ante 16 horas. La reacción se Inactivo con agua y el bre Na2S04 , se filtró y se concentró al vacío para dar 4,0 l crudo se disolvió en MeOH (90 mL), se añadió K2CO3 rante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se partió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se recogió, para dar 3,15 g de un aceite incoloro (rendimiento
4,68 (1H, t), 4,61 (1H, t), 3,56 (1H, s), 2,77-2,65 (1H, m),
iclopent-2-enol (3,0 g, 14,0 mmol) y Pt sobre alúmina e agitó en H2 (1 atm) durante 16 horas. La mezcla de ó al vacío para dar 2,3 g del producto deseado como un -4,06 (1H, m), 2,73 (1H, s), 2,00-1,83 (4H, m), 1,83-1,72 , m).
Figure imgf000123_0003
Una suspensión de (1R,3S)-ciclopent-4-eno-1,3-diol (1,
una mezcla de EtOAc (50 mL) y EtOH (10 mL) se agit
filtró a través de Celite y el disolvente se eliminó al v
(1,6 g, rendimiento cuantitativo). 1H NMR (400 MHz, D
1,60 (4H, dd), 1,39-1,27 (1H, m).
Preparación 9: (+/-) 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclop , 15,4 mmol) y Pt sobre alúmina (5 % en peso, 3 g) en H2 (1 atm) durante 16 horas. La mezcla de reacción se para dar el producto deseado como un aceite incoloro -d6): 4,46 (2H, d), 4,23-3,58 (2H, m), 2,08-1,96 (1H, m),
ol
Figure imgf000123_0004
+/- /-
+/- Se añadió una solución de TBDM SCI (20,7 g, 137,2 m
(mezcla C is Trans) (20,0 g, 196 mmol) e imidazol (13
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La
La fase orgánica se secó sobre Na 2 S 0 4 , se filtró y se
(gradiente 0-50 % de EtOAc en petrol) para dar el prod
NMR (400 MHz, C D CI3): 4,54-4,35 (2H, m), 2,69-1,92 (
m), 0,40-0,12 (6H,m).
Preparación 10A: 6-Bromo-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-((5en T H F (200 mL) a una solución de ciclopentano-1,3-diol 196 mmol) en TH F (600 mL) y la suspensión resultante cla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. centró al vacío. El residuo se purificó mediante Biotage deseado como un aceite incoloro (20,5 g, Y = 48 %). 1H m), 1,92-1,69 (2H, m), 1,69-1,43 (3H, m), 1,08-0,63 (9H,
piridin-2-il)metil)-3-hidroxiisoindolin-1-ona
Figure imgf000124_0001
Preparación 10A, etapa 1: 4-Cloro-2-fluorobenzohidrazi
Se disolvió 4-cloro-2-fluorobenzoato de metilo (10,0 g,
monohidrato de hidraclna (12,95 mL, 265,96 mmol) y l
La solución se dejó enfriar y reposar durante la noc
compuesto del título crudo como finas agujas amarillas
(2H, m).
Preparación 10A, etapa 2: (E/Z)-N'-(5-Bromo-2-hidroxib
Se disolvió 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído (4,28 g, 21 fluorobenzohidrazida crudo (4,00 g) a R T y la solución r
y la mezcla de reacción se vertió en agua helada (100
éter. El sólido se secó durante la noche para proporc
(6,35 g). 1H NMR (400 MHz, DM SO) 8,53 (1H, s), 7,81
(1H,d).
Preparación 10A, etapa 3: 5-Bromo-2-(4-cloro-2-fluorob
Se añadió T H F (170 mL) a (E/Z)-N'-(5-bromo-2-hidroxib
formar una suspensión. A continuación, se añadió e
resultante se agitó a R T bajo N2 durante la noche. La
EtOAc. El filtrado orgánico se lavó con sat. N aHC 0 3 (ac)
eliminó al vacío para dar el material crudo. Se purificó p
de 100 g, 0-50 % EtOAc/isohexano para proporcionar
NMR (400 MHz, DMSO) 10,01 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,
(1H, dd).
Preparación 10A, etapa 4: ácido 5-bromo-2-(4-cloro-2-fl
A una solución de 5-bromo-2-(4-cloro-2-fluorobenzoil)
añadió una solución de clorito de sodio (0,508 g, 5,64
sulfámlco (0,547 g, 5,64 mmol) en agua (6,0 mL). La
eliminar el disolvente al vacío. El aceite crudo se diluy 19 mmol) en EtOH (150 mL) a R T bajo N2. Se añadió ución resultante se calentó a 80 °C durante 30 minutos. el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el 3 g). 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7,71 (1H, m) 7,37-7,32
deno)-4-cloro-2-fluorobenzohidrazida
mmol) en ácido acético (100 mL). Se añadió 4-cloro-2-ante se agitó durante 15 mln. Precipitó un sólido amarillo El sólido amarillo se filtró al vacío, y se lavó una vez con r el compuesto del título crudo como un sólido amarillo d), 7,75 (1H, dd), 7,65 (1H, dd), 7,48-7,38 (2H, m), 6,91
il)benzaldehído
liden)-4-cloro-2-fluorobenzohidrazida crudo (6,35 g) para cciones Pb(OAc)4 (7,58 g, 17,12 mmol) y la solución la de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con lmuera, se secó sobre MgS 0 4 , se filtró y el disolvente se omatografía en columna, Biotage Isolera, cartucho KP-sil mpuesto del título como un aceite naranja (1,48 g). 1H 1H, dd), 7,78 (1H, dd), 7,64 (1H, dd), 7,58 (1H, d), 7,50
benzoil)benzoico
ldehído (1,48 g, 4,34 mmol) en acetonitrilo (55 mL) se ol) en agua (6,0 mL), seguido de una solución de ácido zcla resultante se agitó a R T durante 30 mln antes de EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgS 0 4 - La suspensión se
compuesto del título como un sólido amarillo oscuro (1,
(1H, d), 7,95 (1H, dd), 7,70 (1H, dd), 7,57 (1H, dd), 7,48-Preparación 10A, etapa 5: 6-Bromo-3-(4-cloro-2-fluorofe
A una solución de ácido 5-bromo-2-(4-cloro-2-fluoroben
añadió SO CI 2 (0,55 mL, 7,50 mmol) y una cantidad cat
durante 4 h. El disolvente se eliminó al vacío después d
antes de agregar diclorhidrato de (5-cloropiridin-2-il)me
mmol) y la solución resultante se agitó a R T durante la
con agua (x2) y salmuera, la capa orgánica se secó so
dar el material crudo como un sólido marrón claro. El s
del título como un sólido beige (1,32 g, 73 %). 1H NMR
7,79 (2H, dd), 7,76 (2H, dd), 7,56 (1H, s), 7,32 (1H, dd),
Los siguientes compuestos se prepararon de manera si
Preparación 10B: 6-Bromo-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el 87 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13,69 (1H, s), 8,06 (2H, m).
-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-hidroxiisoindolin-1-ona
enzoico (1,34 g, 3,75 mmol) en TH F seco (20,0 mL) se a de DMF, la solución resultante se agitó a R T bajo N2 e tiempo y el residuo se disolvió en TH F seco (20,0 mL) mina (0,905 mg, 4,13 mmol) y DIPEA (2,02 mL, 11,63 e. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó gS 0 4 , se filtró y el disolvente se eliminó al vacío para crudo se trituró en éter para proporcionar el compuesto MHz, DMSO) 8,30 (1H, d), 7,94 (2H, d), 7,91 (2H, dd), (2H, dd), 7,04 (1H, dd), 4,54 (1H, d), 4,44 (1H, d).
ilfenil)-3-hidroxiisoindolin-1-ona
Figure imgf000125_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bro
similar a la descrita en la Preparación 10A, etapas 2-5.
(dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,37 (d, 3H), 7,20 (dd, 3H), 4,98
Preparación 10C: 6-Bromo-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3hldroxlbenzaldehído y 4-etilbenzohidrazida de manera MR (400 MHz, CDCI3): 8,39 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,69 H), 4,13 (d, 1H), 2,65 (q, 2H), 1,22 (t, 3H).
,1-difluoroetil)fenil)-3-hidroxiisoindolin-1-ona
Figure imgf000125_0002
Se preparó 6-bromo-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-(4-(1,
1-difluoroetil)benzoato de etilo de manera similar a la de
Preparación 10D: 4-(5-Bromo-2-((5-cloropiridin-2-il)metil uoroetil)fenil)-3-hidroxiisoindolin-1-ona a partir de 4-(1, en la Preparación 10A, etapas 1-5.
droxi-3-oxoisoindolin-1-il)benzonitrilo
Figure imgf000125_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 4-clan
Preparación 10A, etapas 1-5. 1H NMR (400 MHz, DM
7,69 (2H, d), 7,57 (1H, s), 7,44 (2H, d), 7,27-7,23 (2H, oato de metilo de manera similar a la descrita en la ,36 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 7,73 (1H, dd), 56 (1H, d), 4,43 (1H, d).
Preparación 10E: 6-Bromo-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3orofenil)-3-hidroxiisoindolin-1-ona
Figure imgf000126_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-fluorob
Preparación 10A, etapas 2-5. MS:[M-H]=447,1
Preparación 10F: 6-Bromo-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3ldrazlda de metilo de manera similar a la descrita en la
xi-3-(4-(trifluorometil)fenil)isoindolin-1-ona
Figure imgf000126_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(trífl
descrita en la Preparación 10A, etapas 2-5. MS:[M-H]=4
Preparación 10G: 6-Bromo-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3met¡l)benzohldrazlda de metilo de manera similar a la
difluorofenil)-3-hidroxiisoindolin-1-ona
Figure imgf000126_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 3,4-diflu
Preparación 10A, etapas 1 -5.1H NMR (400 MHz, DMS
7,49 (1H, s), 7,35-7,22 (4H, m), 7,04-7,01 (1H, m), 4,5
Preparación 10H: 2-[(5-Cloropiridin-2-il)metil]-3-hidroxi-1H-isoindol-1-ona
nzoato de metilo de manera similar a la descrita en la : 8,39 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,75 (1H, dd), , d, 4,46 (1H, d).
idroxipropan-2-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro -
Figure imgf000126_0004
El compuesto del título se preparó a partir de 4-trlfluoro
la Preparación 10A, etapas 1 -5.1H NMR (400 MHz, DM
7,49 (1H, s), 7,36 (1H, s) dd), 7,27 (1H, d), 7,26-7,16 ( xlbenzoato de metilo de manera similar a la descrita en 6): 8,36 (1H, d), 7,95 (1H, s) 7,80 (1H, dd) 7,67 (1H, dd), ), 4,52 (2H, dd).
Preparación 101: 6-Bromo-4-cloro-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cl iridin-2-il)metil]-3-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
Figure imgf000127_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bro
manera similar a la descrita en la Preparación 10A, eta
Preparación 11: ácido (l-hidroximetil-ciclopropil)-carbám cloro-2-hidroxibenzaldehído y 4-clorobenzhidrazida de -5. MS:[M-H]=497,2
-trimetilsilanil-etil áster
Figure imgf000127_0002
Etapa 1: áster metílico del ácido 1-(2-trlmet¡ls¡lan¡l-etox¡c
A una solución de clorhidrato de áster etílico del áci
dioxano (60 mL) se añadieron trietilamina (4,2 mL, 30,0
(4,7 g, 18,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó dura
EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCI 1N, se secó
purificó en Biotage mediante el uso de EtOAc al 0-30 %
Etapa 2: (l-hidroximetil-ciclopropil)-ácido carbámico 2-tri
Se añadió LÍAIH 4 (0,77 g, 20,4 mmol) a THF enfriado co
metílico del ácido 1-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, lue
se añadió lentamente NaOH 2N (4 mL). La mezcla de
añadió MgS04, el precipitado se filtró y el filtrado se ev
NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,23 (1H, s), 4,58 (1H, t), 3
(9H, s).
Preparación 12: Metilamlda del ácido 1-hldroxlmetil-ciclo n¡lam¡no)-c¡clopropanocarboxíl¡co
-amlno-ciclopropanocarboxíllco (2,0 g, 12,0 mmol) en ol) y 1-[2-(trimetilsilil)etoxicarboniloxi]pirrolidin-2,5-diona 6 h. Se añadió agua (50 mL), el producto se extrajo con filtró y se evaporó el disolvente. El producto crudo se trol para proporcionar el producto (3,26 g, 99 %). silanil-etil áster
lo (30 mL). Se añadió lentamente una solución de áster ropanocarboxílico (2,79 g, 10,2 mmol) en THF (20 mL). emperatura ambiente durante 1 h, se enfrió con hielo y ción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se para proporcionar un aceite incoloro (2,3 g, 99 %). 1H 2H, t), 3,39 (2H, d), 0,90 (2H, t), 0,77-0,41 (4H, m), 0,02
anocarboxíllco
Figure imgf000127_0003
Etapa 1: áster metílico del ácido 1-metilcarbamoil-ciclopr
Se añadió metllamina (solución 2M en THF, 35 mL,
ciclopropano-1,1-dicarboxílico (10,0 g, 63,3 mmol) en M
ambiente durante 3 días. El disolvente se eliminó al
columna (gradiente 0-100 % de EtOAc en Petrol) para
g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,24 (1H, s), 3,63 (3H
etapa 2: metilamlda del ácido 1-hldroxlmetil-ciclopropan
Se añadió lentamente una solución de áster metílico de
mmol) en THF (100 mL) a una suspensión de hidruro d
bajo N2- La reacción se agitó a la misma temperatura
cuidadosa de NaOH 2N hasta que cesó el desarrollo d
torta del filtro se lavó con EtOAc (300 mL). La fase orgá
para dar 3,4 g del producto deseado como un sólido bl
t), 3,49 (2H, d), 2,62 (3H, d), 1,13-0,73 (2H, m), 0,73 -0,2 ocarboxíllco
mmol) a una solución de áster dimetílico del ácido (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura o y el residuo se purificó mediante cromatografía en l producto deseado como un aceite transparente (4,74 2,65 (3H, d), 1,33 (4H, s).
oxíllco
o 1-metilcarbamoil-ciclopropanocarboxíllco (4,7 g, 29,9 y aluminio (2,3 g, 59,8 mmol) en THF (100 mL) a 0°C nte 20 minutos y luego se Inactivo mediante la adición . La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la se secó sobre Na2S04 , se filtró y se concentró al vacío 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,44 (1H, s), 5,00 (1H, ,m).
Preparación 13: (S)-1-(5-Cloro-piridin-2-il)-etilamina
Figure imgf000128_0001
Etapa 1: ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico 1-(5-cloro-5-cloro-piridin-2-carbaldehído (5,70 g, 40,43 mmol), (
carbonato de cesio (14,50 g, 44,47 mmol) fueron susp
mezcla de reacción se pasó a través de celite, se diluyó
sobre M gS04 y se concentró al vacío para dar el comp
245
Etapa 2: (S,S)-N-[(5-cloropiridin-2-il)metiliden]-2-metilpro
Se añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (22,5
ácido (S)-2-metil-propano-2-sulfínico 1-(5-cloro-piridin-2--78 °C en N2. La reacción se agitó durante 90 minutos, l
(50 mL) y salmuera (50 mL) y se extrajo con acetato
secaron sobre M gS04 y se concentraron al vacío. El s
calentó a 70 °C hasta que se disolvieron todos los s
durante 16 horas y los cristales formados se filtraron y
secaron en un homo de vacío durante 24 horas para d
MS: [M+H] 261.
Etapa 3: (S)-1-(5-cloro-piridin-2-il)-etilamina
Se disolvió (S,S)-N-[(5-cloropiridin-2-il)metiliden]-2-metil
Et20 (35 mL). La reacción se agitó durante 18 horas y
vacío durante 24 horas para dar el compuesto del título
157.
(El isómero opuesto se puede preparar de manera anál
Preparación 14: (1S,2S)-2-(terc-butil-difenil-sililoximetil)idin-2-il)-metilidenamida
-)-2-metil-2-propanosulfinamida (5,14 g, 42,45 mmol) y didos en CH 2CI 2 (40 mL) y se agitó durante 3 días. La n CH 2 CI 2 (30 mL), se lavó con salmuera (30 mL), se secó sto del título como un sólido blanco (10,33 g). MS: [M+H]
no-2-sulf¡namida
3M en THF, 67,46 mmol) a una solución en agitación de metilidenamida (10,33 g, 42,16 mmol) en TH F (120 mL) a o se Inactivo con una solución acuosa saturada de NH4CI etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se o residual se suspendió en 6 mL de IPA/etanol 1:1 y se os. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente varon con IPA/etanol 1:1 (5 mL) enfriado con hielo y se el compuesto del título como cristales incoloros (5,59 g).
pano-2-sulf¡namida (5,59 g, 21,50 mmol) en HCI 2M en precipitado resultante se filtró y se secó en un horno de mo un polvo blanquecino (4,85 g 2 x sal HCI). MS: [M+H]
mediante el uso de (R)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida) opentanol
Figure imgf000128_0002
Etapa 1: (1S,2S)-2-hidroximetil-ciclopentanol
Se añadió gota a gota una solución de (1R, 2S)-2-hidro
(10 mL) a una suspensión agitada de LiAIH4 (0,36 g, 9,4
durante 30 minutos y se Inactivo con agua (0,3 mL), Na
y se agitó durante 5 min. La mezcla se filtró a través d
concentró al vacío para dar el compuesto del título co
4,51-4,29 (1H, m), 3,98-3,74 (2H, m), 2,20-2,03 (3H, m),
Etapa 2: (1 S,2 S)-2-(terc-butil-difenil-sililoximetil)-ciclope
(1S,2S)-2-hidroximetil-ciclopentanol (0,73 g, 6,33 mmol
terc-butildifenilsililo (1,74 g, 6,33 mmol), imidazol (0,86 ciclopentanocarboxilato de etilo (1 g, 6,33 mmol) en TH F mol) en TH F (10mL) bajo N2 a 0 °C. La reacción se agitó 2M (0,3 mL) y agua (1 mL). Se añadieron M gS04 y celite elite y se lavó con éter dietílico (2 x 50 mL). El filtrado se un aceite incoloro (0,81 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 96-1,80 (2H, m), 1,75-1,63 (2H, m), 1,63-1,53 (2H,m).
nol
e disolvió en CH 2 CI 2 (20 mL) y se añadieron cloruro de 12,66 mmol) y N,N-dimetilpiridina (0,08 g, 0,63 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se inact
(5 mL) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 30 mL). Los extr
concentraron al vacío y se purificaron mediante Biotage
como un aceite incoloro (1,87 g). 1H NMR (400 MHz, D
4,14-4,06 (1H, m), 3,88 (1H, dd), 3,59 (1H, dd), 1,98-1,8
(1H,m ), 1,00 (9H, s).
Preparación 15: rac-1-(1-(Hidroximetil)ciclopropil)etano-1-
Figure imgf000129_0001
on cloruro de amonio acuoso saturado (20 mL) y agua orgánicos combinados se secaron sobre MgSOí, se 0 % de EtOAc/Petrol) para dar el compuesto del título d6): 7,73-7,57 (6H, m), 7,50-7,40 (6H, m), 4,23 (1H, d), H, m), 1,76-1,61 (3H, m), 1,61-1,46 (2H, m), 1,46-1,33
^
Etapa 3
Figure imgf000129_0002
Etapa 1: (1-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)ciclopropil)meta
Bajo atmósfera de N2, se cargó un matraz secado al
mmol), CH2CI2 anhidro (30 mL) y Et3N (0,57 mL, 4,11 m
°C mediante el uso de un baño de hielo, se añadió TBD
durante 20 h. El disolvente se evaporó, se añadió EtOA
salmuera (20 mL). La fase orgánica se secó (Na2S04 ), s
(100:0)—>(80:20)] del residuo crudo proporcionó (1-(((terc
como un aceite incoloro que solidificó al reposar; Rf= 0,
7,69 (4H, m, 4 x ArH), 7,38-7,44 (6H, m, 6 x ArH), 3,62
(2H, m, Cy-Py-H2), 0,35-0,37 (2H, m, Cy-Py-H).
Etapa 2: 1-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)ciclopropano-1-Cloruro de oxalilo (0,52 mL, 6,01 mmol) y CH2CI 2 anhi
DMSO (0, 85 mL, 12, 0 mmol) en CH2CI2 (12 mL). La sol
a gota con una solución de (1-(((terc-butildifenilsilil)oxi)
mL). La suspensión blanca se dejó durante 0,5 h y lue
mezcla de reacción se dejó a -78 °C durante 0,5 horas
mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó dur
se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mL). Los extractos orgáni
disolvente se eliminó al vacío. El FCC [petrol-acetato
(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)ciclopropano-1-carbaldehíd
EtOAc:petrol); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 59,09 (1H, s,
m, 6 xArH), 3,93 (2H, s, CH2), 1,12-1,15 (2H, m, Cy-Py-H
Etapa 3: 1-(1-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)ciclopropil)et
Se disolvió 1-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)ciclopropano
mL) bajo N2 y se enfrió a 0 °C para la adición de
enfriamiento después de 0,5 h y se dejó que la mezcla d
2,75 h, TLC mostró que la reacción se había completad
NH4CI acuoso saturado (10 mL) y luego se extrajo con
secaron (Na2S04 ), se filtraron y el disolvente se eliminó
residuo crudo proporcionó 1-(1-(((terc-butildifenilsilil)o
goma/aceite incoloro; Rf = 0,69 (30% EtOAc:petrol); 1H
7,45 (6 H, m, 6 x ArH), 3,90 (1H, d, J = 10,5 Hz, CH2), 3
(3H, d, 6,5 Hz, CH3), 1,07 (9H, s, 3 x CH3), 0,60-0,63 (1
m, Cy-Py-H).
Etapa 4: 1-(1-(Hidroximetil)ciclopropil)etano-1-ol
1-(1-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)ciclopropil)etan-1-ol (8
N2 y luego se enfrió a 0 °C. Se añadió TBAF (1M en THF
de 10 min. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara
de lo cual la TLC mostró que la reacción se había compl
mL). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtO
secaron sobre Na2S04 , se filtraron y el disolvente se eli
del residuo crudo proporcionó 1-(1-(hidroximetil)cicloprop OTBDPS
a 4
Figure imgf000129_0003
o con 1,1-b¡s(hidroximet¡l)c¡clopropano (700 mg, 6,85 para dar una solución incolora. Después de enfriar a 0 I (0,89 mL, 3,42 mmol) y la mezcla resultante se agitó mL) y la mezcla se lavó con H20 (20 mL) y luego con ró y se concentró al vacío. FCC [petrol-acetato de etilo ildifenilsilil)oxi)metil)ciclopropil)metanol (967 mg, 83 %) 0 % EtOAc:petrol); 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 57,67-(4H, s, x s , 2 x CH2), 1,07 (9H, s, 3 x CH3), 0,48-0,50
ldehído
(30 mL) se enfriaron a -78 °C en N2 y se trataron con n incolora se agitó durante 10 min y luego se trató gota ciclopropil)metanol (1,78 g, 5,23 mmol) en CH2CI2 (26 trató gota a gota con E^N (2,80 mL, 19,9 mmol). La ego se retiró el baño de enfriamiento. Se dejó que la una hora más. La mezcla se diluyó con H20 (40 mL) y combinados se secaron sobre Na2S04 , se filtraron y el ilo (100:0)—>(80:20)] del residuo crudo proporcionó 1-61 g, 91 %) como un aceite incoloro; Rf = 0,76 (30 % ), 7,63 (4H, dd, J = 1,5 y 8,0 Hz, 4xArH), 7,36-7,42 (6 H, 07-1,10 (2H, m, Cy-Py-H), 1,03 (9H, s, 3 x CH3).
-ol
rbaldehído (820 mg, 2,42 mmol) en THF anhidro (12 CI (3M en THF, 2,0 mL, 6,05 mmol). Se eliminó el cción alcanzara la temperatura ambiente. Después de or lo tanto, se inactivó a través de la adición suave de c (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se acío. FCC [petrol-acetato de etilo (100:0)—>(70:30)] del etil)ciclopropil)etan-1-ol (782 mg, 91 %) como un (500 MHz, CDCI3) 57,67-7,69 (4H, m ,4 * ArH), 7,38-3,52 (1H, m, CH), 3,32 (1H, d, J = 10,5 Hz, CH2), 1,24 Cy-Py-H), 0,37-0,43 (2H, m, Cy-Py-H2), 0,25-0,26 (1H,
g, 2,49 mmol) se disolvió en THF anhidro (12,5 mL) en 8 mL, 4,98 mmol) y se eliminó el enfriamiento después mperatura ambiente y se agitó durante 2,75 h, después o. Se diluyó con EtOAc (10 mL) y se lavó con H20 (20 10 mL) y luego los extractos orgánicos combinados se al vacío. FCC [diclorometano-metanol (100:0)->(90:10)] n-1-ol (119 mg, 41 %) como una goma blanquecina; Rf = 0,61 (10 % MeOH:CH2CI2); 1H NMR (500 MHz, CDC
3,19 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH2), 1,29 (3H, d, J = 6,5 Hz,
H).
Preparación 16: 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etano-1-amin 4,05 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH2), 3,43-3,47 (1H, m, CH), , 0,58-0,64 (2H, m, Cy-Py-H2), 0,39-0,45 (2H, m, Cy-Py-
Figure imgf000130_0001
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de tercdurante 3 min a una solución agitada de etanolamln
diclorometano (20 mL) a temperatura ambiente y la me
y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo c
secaron (MgSOí), se filtraron y el disolvente se eliminó
CH2OTBDMS), 2,75 (2H, t, J = 5,3 Hz, CH2NH2), 1,47 (2
Preparación 17: Sal diclorhidrato de (5-cloro-3-(metilsulf imetilsililo (3,15 g, 21 mmol) en dlclorometano (10 mL) 22 g, 20,0 mmol) e imidazol (2,72 g, 40,0 mmol) en esultante se agitó durante 2 h. Se añadió agua (20 mL) CM (2 x 20 mL) y las fases orgánicas combinadas se ío. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 53,60 (2H, t, J = 5,3 Hz, s, NH2), 0,88 (9H, s, (CH3)3), 0,04 (6H, s, (CH3)2).
iridin-2-il)metanamina
Figure imgf000130_0002
Etapa 1: 5-cloro-3-(metiltio)picolinaldehído
Se añadió tiometóxido de sodio (2,20 g, 31,4 mmol) a 5-y la mezcla se agitó durante 18 h a RT. La reacción se
extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) y las capas orgánicas s
mL) y LiCI al 4 % (2 x 25 mL). Los orgánicos se sec
presión reducida. El material crudo se purificó media
gradiente de 0-50 % de EtOAc en isohexano para prop
=188.
Etapa 2: ((5-cloro-3-(metiltio)piridin-2-il)metil)carbamato
Se añadió carbamato de tere-butilo (6,44 g, 55,02 mmol
acetonitrilo (100 mL) y diclorometano (100 mL) y la me
(8,78 mL, 55,02 mmol) y TFA (2,82 mL, 36,68 mmol) y
N aH C 03 sat. (ac) (50 mL) y se extrajo en diclorometa
pasaron a través de un cartucho separador de fases
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice
para proporcionar el compuesto del título (3,74 g, 71 %).
Etapa 3: ((5-cloro-3-(metilsulfonil)piridin-2-il)metil)carba
Se añadieron Na2W 04 (17 mg) y peróxido de hidrógen
3-(metiltio)piridin-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (1,0
a RT durante 24 h. Se añadieron fracciones adicionale
(8,5 mg, 0,025 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 h
de hidrógeno (0,2 mL, 1,73 mmol) y Na2W 04 (4,2 mg)
presión reducida, el residuo crudo se neutralizó con N a
extractos orgánicos se combinaron, se pasaron a trav
presión reducida. El material crudo se purificó medi
gradiente de 0-50 % de EtOAc en isohexano para pr
C 02*Bu+H]+ = 221.
-3-fluoropicolindehído (5 g, 31,4 mmol) en DMF (40 mL) con agua (20 mL) y EtOAc (25 mL). La fase acuosa se binaron y se lavaron adicionalmente con salmuera (25 sobre MgS04 , se filtraron y el disolvente se eliminó a romatografía en columna sobre sílice, y eluyó con un nar el compuesto del título (3,43 g, 58 %). MS: [M H]+
re-butilo
cloro-3-(metiltio)picolinaldehído (3,43 g, 18,34 mmol) en e agitó durante 15 min a RT. Se añadieron trietilsilano cción se agitó durante 3 días. La mezcla se diluyó con x 50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se concentraron a presión reducida. El material crudo se yó con un gradiente de 0-30 % de EtOAc en isohexano [M - C 02‘Bu+H]+ =189.
de tere-butilo
9 mL, solución al 30 % en agua, 6,94 mmol) al (5-cloro-,47 mmol) en ácido acético (5 mL) y la mezcla se agitó eróxido de hidrógeno (0,39 mL, 6,94 mmol) y Na2W 04 nales. Se añadieron fracciones adicionales de peróxido ezcla se agitó durante 5 h. La reacción se concentró a sat. (ac) (10 mL) y se extrajo en DCM (2 x 10 mL). Los un cartucho separador de fases y se concentraron a cromatografía en columna de sílice, y eluyó con un ionar el compuesto del título (0,99 g, 89 %). MS: [M Etapa 4: (5-cloro-3-(metilsulfonil)piridin-2-il)metanamina
(5-cloro-3-(metilsulfonil)piridin-2-il)metil)carbamato de te
(10 mL) durante 18 h. La mezcla se concentró a presió
sal clorhidrato (0,99 g, cuantitativo). 1H NMR (400 MHz,
2,57 (3H). MS: [M H]+ = 221.
Preparación 18: (3,5-difluoropiridin-2-il)metanamina
tilo (0,99 g, 3,09 mmol) se agitó en HCI 4M en dioxano ucida para proporcionar el compuesto del título como la O) 9,11 (1H, d), 8,59 (3H, s), 8,50 (1H, d), 4,66 (2H, s),
Figure imgf000131_0001
Se disolvió 3,5-difluoropicolinonitrilo (23,19 mmol) en et
concentrado (2,6 mL). Se añadió paladio (10 % sobre
psi durante 2 h mediante el uso de un aparato Parr. El
presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc (4
pH se ajustó a 9 con una solución acuosa de hidróxido
x 40 mL). Los extractos combinados se secaron (M gS0
aceite de color verde/marrón pálido (2,5 g, 75 %). 1H N
(2H, s), 3,33 (1H, bs), 1,87 (1H, bs).
Preparación 19: clorhidrato de 2-(aminometil)pirimidinaon agitación y luego se añadió ácido clorhídrico acuoso no) bajo nitrógeno y luego la mezcla se hidrogenó a 30 ador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a ) y agua (40 mL). La capa acuosa se separó y luego el dio al 50 % (3~4 mL) y se extrajo con diclorometano (3 e concentraron a presión reducida para proporcionar un 00 MHz, DMSO) 8,45 (1H, d), 7,89 - 7,84 (1H, m), 3,82
onitrilo
Figure imgf000131_0002
Etapa 1: ((5-cloropirimidin-2-il)metil)carbamato de tere-b
Se suspendió dlclorhidrato de (5-clorop¡rimid¡n-2-¡l)met
RT bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a got
mmol) y trietilamina (15,2 g, 21 mL, 148,0 mmol)
il)metanamina diclorhidrato. La reacción se agitó a 40 °
lavó con H20 (100 mL), se secó (M gS04), se filtró y se
del título (11,3 g, 100 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8,
Etapa 2: ((5-cianopirimidin-2-il)metil)carbamato de tere-Un matraz de fondo redondo de 1 L de dos boca
cloropirimidin-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (11,3 g,
g, 46,6 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
nitrógeno (225 mL) y la reacción se desgasificó durant
calentó a 120 °C mediante el uso de una placa caliente
reacción y luego se eliminó el DMF a presión reducida.
(500 mL). Los sólidos se filtraron y la torta del filtro se
capas se separaron. La fracción acuosa se extrajo co
secaron (M gS04) y se concentraron a presión reduci
columna de sílice mediante el uso de un cartucho ¡nter
EtOAc en isohexano para proporcionar el compuesto d
s), 5,57 - 5,48 (1H, m), 4,67 (2H, d), 1,61 (2H, s), 1,41-1
Etapa 3: clorhidrato de 2-(aminometil)pirimidina-5-carbo
A una solución agitada de (5-c¡anop¡rimld¡n-2-¡l)met¡l)c
anhidro (235 mL) se le añadió ácido clorhídrico 4N en d
en agitación durante 1,5 horas. Los volátiles se elimin na (10 g, 46,2 mmol) en DCM (100 mL) con agitación a solución de dicarbonato de di-terc-butilo (12,0 g, 46,2 M (100 mL) a la suspensión de (5-cloropirimidin-2-rante 18 h, luego se enfrió a RT y se filtró. El filtrado se ntró a presión reducida para proporcionar el compuesto H, s), 7,37 (1H, dd), 4,37 (2H, d), 1,45-1,42 (9H, m).
ipado con un agitador magnético se cargó con ((5-mmol), Xphos (4,44 g, 9,32 mmol), cianuro de zinc (5,5 g, 2,33 mmol). Se añadió DMF desgasificado con in adicional. A continuación, la reacción se agitó y se gitador precalentada durante 2 horas. Se dejó enfriar la iduo resultante se repartió entre EtOAc (500 mL) y H20 con EtOAc (250 mL). Los filtrados se combinaron y las Ac (250 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se material crudo se purificó mediante cromatografía en de 300 gramos, y eluyó con un gradiente de 0-25 % de lo (7,44 g, 68 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,97 (2H, H, m).
ato de tere-butilo (7,34 g, 31,4 mmol) en diclorometano o (80 mL) a temperatura ambiente. La reacción se dejó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5,5 g, 100 %) como un sólido amarillo que fluye lib
s), 4,52-4,45 (2H, m);
Preparación 20: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-met nte. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 9,46 (2H, s), 8,68 (3H,
-imidazol-4-carbonil)benzoico
Figure imgf000132_0001
El compuesto del título se preparó mediante el uso de
Etapa 1 y Etapa 2, pero mediante el uso de 1-metil-1
carboxilato en la Etapa 1; y mediante el uso de dióxi TEMPO/hipoclorito de sodio en la Etapa 2. MS [M H]+ =
Preparación 21
edimientos similares a los descritos en el Ejemplo 200, idazol-4-carbaldehído en lugar de 1-metil-1H-pirazol-4-e manganeso en 1,4-dloxano a 100 °C en lugar de
Figure imgf000132_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar
pirazol-3-carbaldehído en lugar de 1-metil-1H-imidazol-4-Preparación 22: ácido (+)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1
2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-pi
aislados)
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
Preparación 20, pero mediante el uso de 1-metil-1H-aldehído. MS [M H]+ = 387
roxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzoico y ácido (-)-4-il)etil)benzoico (‘ ambos isómeros separados y
Figure imgf000132_0003
Etapa 1: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(hidroxi(tetrah -2H-piran-4-il)metil)benzoico A un matraz de fondo redondo se añadió ácido 5-bromo
se lavó el matraz con nitrógeno y se añadió THF (800 m
n-butilmagnesio (84 mL, 84 mmol, 1 M en heptano), y l
reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. Luego, a est
M en hexanos) durante 15 minutos (asegurando que la
agitó durante 30 minutos adicionales a -78 °C. Despué
piran-4-carbaldehído (27 g, 235 mmol) como una soluci
exotermia, la temperatura interna aumentó a -65 °C).
añadió solución acuosa de HCI 1 M (800 mL). Los ext
secaron (MgSOí), se filtraron y se concentraron a p
mediante el uso de un cartucho de sílice SNAP de 340
%), y eluyó con EtOAc en isohexano (gradiente de eluci
puro se concentraron a presión reducida para proporci
MS: [M+H]+ = 393.
Etapa 2: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(tetrahidro-2
Se agitó ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(hidroxi(tetr
DCM (400 mL) a RT y luego se añadió TEMPO (0,69
mmol) seguido de OXONE®, compuesto de monopersulf
durante 18 h. Se añadió TEMPO (0,69 g, 4,44 mmo
adicionales. Los sólidos se eliminaron por filtración y la
combinados se concentraron a presión reducida y el
fracciones orgánicas combinadas se lavaron con una
mL), se secaron (MgSCk), se filtraron y se concentraron
de color amarillo pálido (16 g, 92 % de rendimiento). MS:
Etapa 3: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(
Se disolvió ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(tetrahidr
(650 mL) con agitación bajo nitrógeno y se enfrió a -20 °
durante un período de 15 mln. El análisis LCMS desp
inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro d
adición de una solución acuosa de HCI 2 M (150 mL).
Las capas se separaron y la fracción acuosa se extrajo
se secaron (MgSOí) y se concentraron para proporci
separó mediante el uso de SFC quiral para dar los
hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzoico (isómero
NMR (400 MHz, CDCI3) 7,92 (1H, s), 7,71 (2H, d), 7,51
1,89-1,78 (1H, m), 1,65-1,52 (4H, m), 1,51-1,43 (2H, s),
MS: [M+H]+ = 407; [o]D20 = 14,22 (c 1,1, MeOH).
ácido (-)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(tetra
lenta): MS: [M H]+ = 407; [o] D20 = -15,05 (c 1,1, MeOH).
Preparación 23: ácido (fluorotetrahidropirano)
carbonil)benzoico
-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico (60 g, 168 mmol), luego a reacción se enfrió a -78 °C y se añadió solución de diperatura interna se mantuvo por debajo de -65 °C. La lución se le añadió n-BuLi (114,5 mL, 201,6 mmol, 1,76 peratura interna no supere los -65 °C) y la reacción se este tiempo, se agregó una solución de tetrahidro-2H-e THF (30 mL) durante 10 minutos (la adición presentó acción se calentó a RT durante 1 h. A la reacción se s orgánicos se extrajeron con EtOAc (2 x 500 mL), se n reducida. El residuo crudo se purificó por Biotage dos los disolventes mezclados con ácido fórmico al 0,1 el 0 al 100 %). Las fracciones que contenían el producto el compuesto del título (17,4 g, 26 % de rendimiento).
an-4-carbonil)benzoico
ro-2H-piran-4-il)metil)benzoico (17,4 g, 44,4 mmol) en 44 mmol) y cloruro de tetra-n-butilamonio (5,72 g, 17,8 30 g, 97,7 mmol). La reacción se dejó en agitación a RT la reacción se dejó en agitación a RT durante 48 h a del filtro se lavó con DCM (2 x 100 mL). Los filtrados iduo resultante se disolvió en EtOAc (500 mL). Las ión acuosa de HCI 2 M (2 * 500 mL) y salmuera (200 proporcionar el compuesto del título como una espuma H]- = 389
hidro-2H-piran-4-il)etil)benzoico
-piran-4-carbonil)benzoico (15,8 g, 40,5 mmol) en THF e añadió MeMgCI (50,8 mL, 150 mmol, 2,95 M en THF) e 5 min Indicó una reacción completa. La reacción se onio (100 mL), luego se ajustó el pH a ~3 mediante la acción se diluyó con agua (200 mL) y EtOAc (200 mL). EtOAc (300 mL). Las fracciones orgánicas combinadas una espuma de color amarillo pálido (16,6 g) que se nantiómeros: ácido (+)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-elución más rápida) (5,5 g, 66 % de rendimiento). 1H dd), 7,43 (2H, d), 4,15-4,09 (2H, m), 3,41-3,27 (2H, m), (2H, dd); el protón de ácido carboxílico no se observó.
-2H-piran-4-il)etil)benzoico (isómero de elución más
4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-
Figure imgf000133_0001
Una solución de ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(tetr
2) (4,5 g, 11,5 mmol) en THF (100 mL) se enfrió a -78 °
en THF, 28,8 mL, 28,8 mmol). La reacción se agitó a fluorobencenosulfonimida (4,7 g, 15,0 mmol) en una sol
min más a -78 °C antes de calentar a temperatura am
volvió a enfriar a -78 °C y se añadió gota a gota una se
28,8 mL, 28,8 mmol). La reacción se agitó a -78 °C d
segunda fracción de N-fluorobencenosulfonlmlda (4,7
reacción se agitó durante 10 mln adicionales a -78 ° ro-2H-piran-4-carbonil)benzoico (Preparación 22, etapa se añadió gota a gota (trimetilsilil)amida de sodio (1,0 M °C durante 10 min. Luego se añadió a la solución N-cción como un sólido y la reacción se agitó durante 10 e durante 1 h. En esta etapa, la mezcla de reacción se a fracción de (trimetilsilil)amida de sodio (1,0 M en THF, te 10 mln. A continuación, se añadió a la solución una 5,0 mmol) en una sola fracción como un sólido, y la tes de calentar a temperatura ambiente durante 1 h.
Después, la reacción se volvió a enfriar a -78 °C y se
de sodio (1,0 M en THF, 28,8 mL, 28,8 mmol). La reac
solución una tercera fracción de N-fluorobencenosulfoni
y la reacción se agitó durante 10 mln adicionales a -78
reacción se Inactivo con agua (200 mL) acidificada a pH
etilo (2 x 100 mL), se secó sobre MgSOí, se filtró y s
mediante cromatografía en columna sobre sílice, y el
isohexano, luego una segunda columna sobre sílice y
compuesto del título. (3,06 g, 65%). MS: [M - H]‘ = 407.
Preparación 24: ácido (+)-5-[1-(1-terc-butoxicarbonil-4-ácido (-)5-[1-(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-1-hidroxie
(*ambos Isómeros separados y aislados)
gota a gota una tercera fracción de (trímetilsilil)amida e agitó a -78 °C durante 10 min. Luego se añadió a la (4,7 g, 15,0 mmol) en una sola fracción como un sólido, tes de calentar a temperatura ambiente durante 1 h. La n HCI acuoso 2 M. La mezcla se extrajo con acetato de entró a presión reducida. El material crudo se purificó con un gradiente de 0-100 % de acetato de etilo en con 0-5 % de MeOH en CH2CI2 para proporcionar el
dil)-1-hidroxi-etil]-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-benzoico y 4-clorobenzoil)-3-fluoro-benzoico
Figure imgf000134_0001
Etapa 1: ácido 5-[(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-hidro
Mediante el uso de ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-MOL1216), se preparó el compuesto del título medi
Preparación 22, pero mediante el uso de 1-Boc-4-p
carbaldehído. El producto crudo se purificó mediant
gradiente de EtOAc en hexanos (disolventes mezclado
del título como un sólido blanquecino (22,5 g, 42 % de r
Etapa 2: ácido 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carbo
Se añadió en fracciones una solución de lejía (8 %, 10
agua (50 mL) a una mezcla agitada de ácido 5-[(1-terc
fluoro-benzoico (23,7 g, 48,3 mmol), TEMPO (755 mg,
EtOAc (100 mL), y se mantuvo la temperatura interna p
solución acuosa saturada de sulfito de sodio hasta qu
capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las fraccione
concentraron a presión reducida. El material crudo se
eluyó con un gradiente de 0-40 % de EtOAc en isohexa
blanquecino (21,7 g, 53 % de rendimiento). MS: [M - H]"
Etapa 3 : ácido 5-[1-(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-1-Una solución de ácido 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidinmmol) en THF (300 mL) bajo nitrógeno se enfrió hasta
34,5 mL, 79,4 mmol) durante 5 mln. Inmediatamente
consumo completo del material de partida. La reacción
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo c
(MgSOí), filtraron y concentraron a presión reducida.
columna sobre sílice, y eluyó con un gradiente de 0-40 til]-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico
benzoico (40,0 g, 112,0 mmol) (Manchester Organics, el uso de un procedimiento similar al descrito en la inacarboxaldehído en lugar de tetrahidro-2H-piran-4-matografía en columna sobre sílice, y eluyó con un ácido fórmico al 0,1 %) para proporcionar el compuesto iento). MS: [M - H]‘ = 490.
-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-benzoico
e hidrogenocarbonato de sodio (5,08 g, 60,4 mmol) en xicarbonil-4- piperidil)-hidroximetil]-2-(4-clorobenzoil)-3-mmol) y bromuro de potasio acuoso (10 %, 40 mL) en ajo de 5 °C. Después de 30 min, se añadió gota a gota apareció el color naranja. Las capas se separaron y la ánicas combinadas se secaron (MgSOí), filtraron y icó mediante cromatografía en columna sobre sílice, y ara proporcionar el compuesto del título como un sólido .
i-etil]-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-benzoico
bonil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-benzoico (15,5 g, 31,7 y se añadió cloruro de metilmagnesio (2,3 M en THF, és de completar la adición, el análisis LCMS Indicó el ctivo mediante la adición de HCI acuoso (1 M, 200 mL). OAc. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron aterial crudo se purificó mediante cromatografía en EtOAc en DCM (que contenía 0,1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título como una
separación de enantiómeros se logró mediante HPLC pr
Isómero de corrida más rápido: ácido (+)-5-[1-(1-terc
fluoro-benzoico; MS: [M - H]" = 504.
Isómero de corrida más lento: ácido (-)-5-[1-(1-terc
fluoro-benzoico; MS: [M - H]" = 504.
Preparación 25: ácido (2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hi
(Ejemplo preparado y aislado como un solo isómero en l uma blanquecina (15,1 g, 93 % de rendimiento). La ativa quiral para dar.
xicarbonil-4-piperidil)-1-hidroxi-etil]-2-(4-clorobenzoil)-3-
xicarbonil-4-piperidil)-1-hidroxi-etil]-2-(4-clorobenzoil)-3-
-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)benzoico
ición que se muestra*)
Figure imgf000135_0001
Etapa 1: clorhidrato de ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-El ácido (-)-5-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-24, etapa 3) (6,09 g, 12,0 mmol) se agitó en HCI 4 N
presión reducida. El residuo se usó en la etapa siguiente
Etapa 2: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(
Se agitó clorhidrato de ácido (2-(4-clorobenzoil)-3-fluo
12,0 mmol) en MeOH (100 mL) a RT bajo nitrógeno.
mmol) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente d
siguiente etapa sin más purificación. MS: [M+H]+ = 420.
Preparación 26; ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hid
(Ejemplo preparado y aislado como un solo isómero en l idroxi-1-(piperidin-4-il)etil)benzoico
xietil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico (Preparación ioxano (70 mL) a RT durante 10 min y se concentró a más purificación (6,88 g). MS: [M+H]+ = 406. tilpiperidin-4-il)etil)benzoico
(1-hidroxi-1-(piperidin-4-il)etil)benzoico (6,88 g, asumir adió formaldehído (37 % en peso en agua, 1,95 mL, 24 , luego se añadió NaBH3CN (905 mg, 14,4 mmol). La 1 día, se concentró a presión reducida y se usó en la
1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)benzoico
ición que se muestra*)
Figure imgf000135_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga
(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-hidroxietil)-2-(4-cloro
lugar de ácido (-)-5-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin
[M+H]+ = 406.
Preparación 27: ácido 5-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidi
(*ambos isómeros separados y aislados)
Preparación 25, mediante el uso de ácido (+)-5-(1-(1-oilo)-3-fluorobenzoico (Preparación 24, etapa 3) en -1-hidroxietil)-2-(4-clorobenzoílo)-3-fluorobenzoico. MS:
)-1-hidroxietil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico
Figure imgf000135_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a
1-carboxilato de tere-butilo en lugar de tetrahidro-2H-quiral dio los dos enetlómeros.
‘ Isómero de corrida rápido (Isómero A) (1,56 g) MS:
‘ Isómero de corrida lento (Isómero B) (1,92 g) MS: [
Preparación 28: 4-((terc-but¡ld¡fen¡ls¡lll)ox¡)c¡clohexanoc paración 22, pero mediante el uso de 3-formilazetidina-4-carbaldehído. La purificación por cromatografía SCF
a]+ = 500
]+ = 500
ehído (estereoquímica trans)
Figure imgf000136_0001
Etapa 1: 4-hidroxi-N-metoxi-N-metilciclohexanocarboxa
A una solución de ácido 4-hidroxiciclohexanocarboxílic
N,0-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na (19 g, 191 mmol) en DCM (
EtN'Pr2 (91 mL, 520 mmol) y la mezcla resultante se agi
2 N (50 mL), se repartió con agua (400 mL), las capas
con DCM (2 x 150 mL). Los extractos orgánicos combi
reducida para producir el producto deseado (21 g, qu
amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 3,70 (3H, s),
(2H, m), 1,88-1,80 (2H, m), 1,63-1,53 (2H, m), 1,38-1,26
Etapa 2:
Se disolvió 4-hidroxi-N-metoxi-N-metilciclohexanocarbo
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se
de ¡mldazol (4,88 g, 71 mmol). La reacción se agitó d
residuo resultante se volvió a disolver en EtOAc (250 m
al 4 % (2 x 150 mL) y luego se secó (MgSOí), se filtró
mediante cromatografía en columna de sílice (gradient
producto puro como un aceite incoloro que cristaliza al r
Etapa 3: 4-((terc-butildifenilsilil)oxi)ciclohexanocarbalde
Se disolvió (1R,4r)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-N-metoxiseco (7,5 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución
en hexano, 2,11 mL, 2,11 mmol). La mezcla se agitó
acuosa de sal de Rochelle al 10 % (10 mL). La mezcl
más con EtOAc (40 mL) y más solución de sal de Roch
transferirla a un embudo de decantación. La fase orgán
mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (
residuo crudo que se usó en la etapa siguiente sin pu
(400 MHz, CDCI3) 9,56 (1H, s), 7,67-7,65 (4H, m), 7,43-(4H, m), 1,48-1,37 (2H, m), 1,28-1,20 (2H, m), 1,05 (9H,
Preparación 29: ácido 2-(4-clorobenzoil)-5-(ciclobutanoc (estereoquímica trans)
g, 173 mmol), EDCI (32 g, 208 mmol) y clorhidrato de L) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se añadió rante 20 horas. La reacción se inactivó con HCI acuoso gitaron y separaron, la fase acuosa se volvió a extraer se secaron (MgSOí), filtraron y concentraron a presión tenía algo de EtN'Pr2) como un aceite espeso de color -3,59 (1H, m), 3,18 (3H, s), 2,70-2,55 (1H, m), 2,10-2,02 m), falta OH.
da (12,2 g, 65 mmol) en DMF (200 mL) y se agitó a ó terc-butll(cloro)dlfen¡ls¡lano (19,7 g, 71 mmol), seguido la noche. El DMF se evaporó a presión reducida y el capa orgánica se lavó con una solución acuosa de LiCI evaporó a presión reducida. El residuo crudo se purificó elución de 0 a 60 % de EtOAc en ¡so-Hex), para dar el ar (19,0 g, 69 % de rendimiento). MS: (M+H)+ = 426. estereoquímica trans)
tilciclohexanocarboxamida (0,5 g, 1,17 mmol) en THF frió a -78 °C y luego se añadió gota a gota DIBAL (1 M °C durante 1,5 h y luego se inactivó con una solución dejó calentar a temperatura ambiente y luego se diluyó 15 mL). La mezcla se agitó durante 20 minutos antes de e recogió y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 k), filtraron y evaporaron a presión reducida para dar un ción adicional (pureza evaluada por 1H NMR). 1H NMR (6H, m), 3,64-3,55 (1H, m), 2,20-2,13 (1H, m), 1,95-1,80
il)-3-fluorobenzoico
Figure imgf000136_0002
A partir de clclobutllaldehído, se preparó el compuesto
descritos en el Ejemplo 200, etapas 1-2. MS: [M - H]‘ =
Preparación 30: ácido 5-(1-{1-[(terc-butoxi)carbonil]pipe ítulo mediante el uso de procedimientos similares a los
4-il}-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico
Figure imgf000137_0001
A 10 mL de THF a -50 °C bajo atmósfera de nitrógeno
equiv) y etil litio (15 mL, solución 0,5 M en benceno/i
durante 1 h, luego se agitó ácido 5-(1-terc-butoxicarb
(Preparación 24, etapa 2, 1,22 g, 2,5 mmol) (todo a l
naranja oscuro Inmediatamente. La mezcla se agitó a
acuosa saturada de cloruro de amonio y se dejó calen
etilo, luego las fases orgánicas combinadas se lavaro
filtraron y se concentraron. Se purificó por cromatograf
fórmico) y acetato de etilo (+ 0,1 % de ácido fórmico),
como un sólido blanco (0,69 g, 53 %).
La purificación por cromatografía SCF quiral dio los dos
‘ Isómero de corrida rápido (Isómero A) MS: [M+H]+
‘ Isómero de corrida lento (Isómero B) MS: [M+H]+ =
Preparación 30B: ácido 5-[(1S)-1-{1-[(terc-buto
fluorobenzoico
ñadieron dietilzinc (7,5 mL, solución 1 M en hexanos, 3 ano, 3 equiv). La suspensión blanca se agitó a -50 °C iperidina-4-carbonil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-benzoico ) en solución en 10 mL de THF. La mezcla se volvió C durante 10 mln, luego se Inactivo con una solución RT. La fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se gel de sílice, y eluyó con isohexano (+ 0,1 % de ácido 00 % de acetato de etilo, para dar el producto deseado
tlómeros.
rbonil]piperidin-4-il}-1-hidroxipropil]-2-(4-clorobenzoil)-3-
Figure imgf000137_0002
Etapa 1: A 100 mL de THF a -50 °C bajo atmósfera d
hexanos, 2 equiv) y etil litio (26 mL, solución 1,72 M e
50 °C durante 1 h y luego se añadió la piperidina ceton
en solución en 100 mL de THF. La mezcla se agitó
solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se
etilo (3 x 150 mL) y luego las fases orgánicas combin
magnesio, se filtraron y se concentraron. La mezcla cr
uso de una columna de 300 g y eluyó con isohexano (+
fórmico), 10 a 100 % de acetato de etilo, para dar el pro rógeno se añadieron dietilzinc (45 mL, solución 1 M en r dibutílico, 2 equiv). La suspensión blanca se agitó a -eparación 24 etapa 2) (11,0 g, 23 mmol) (todo a la vez) °C durante 15 min. La reacción se inactivó con una calentar a RT. La fase acuosa se extrajo con acetato de se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de e purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el % de ácido fórmico) y acetato de etilo (+ 0,1 % de ácido deseado como sólido blanco (11,2 g, 96 %).
Etapa 2: 4-[(1S)-1-[4-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(metoxic
butilo
A una mezcla de 2 (11,0 g, 21 mmol) en DMF (90 m
yodometano (1,43 mL, 1,1 equiv.). La reacción se agitó
con acetato de etilo 3x, las fases orgánicas combinad
concentraron. Se obtuvieron 10,5 g de áster metílico.
La mezcla de enantiómeros se separó por SFC quiral.
isómero de corrida lenta. (LUX CELLULOSE-4 15/85
40PSI, SYSTEM 3400PSI, DROP 131Bar, STACKE (metoxicarbonil)fenil]-1-hidroxipropil]piperidina-1-carboxil
1,18 q/100 mL, MeOH).
(+)-4-[(1 R)-1 -[4-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(metoxicarbon
MS: [M+H]+ = 534, [o] D20 = 24,46 (c = 1,024 g/100 mL,
Etapa 3: ácido (-)-5-[(1S)-1-{1-[(terc-butoxi)carbonil]piperi
El (-)-isómero (3,0 g, 5,6 mmol) se disolvió en metanol
(24 mg, 5 equiv.) en agua (15 mL) y la mezcla se agitó
al vacío para eliminar el metanol y el tetrahidrofurano.
extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combin
concentraron para dar 3,1 g del compuesto del título. [o ]
Preparación 31: 6-[(1S)-1-aminoetil]piridin-3-carbonitrilo il)fenil]-1-hidroxipropil]piperidina-1-carboxilato de terc-
añadieron carbonato de potasio (3,45 g, 1,2 equiv.) y durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
tuvieron 3,0 g de isómero de corrida rápida y 3,6 g de H (0,5 % DEA)/C02, 100mL/min, 120bar, 40C, GLS AD 255nm) (-)-4-[(1S)-1-[4-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-e tere-butilo. MS: [M+H]+ = 534, [o ] d20 = -34,15 (c =
il]-1 -hidroxipropil]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo. H).
-il}-1-hidroxipropil]-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico
mL) y THF (25 mL). Luego se añadió hidróxido de litio peratura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró tinuación, la fase acuosa se acidificó con HCI 1 N y se se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se -37,51 (c = 0,97 g/100 mL. MeOH). MS: [M-H+]‘ 518.
Figure imgf000138_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a
lugar de 5-cloropiridin-2-carbaldehído. 1H NMR (400 MH
(1H, d), 4,70-4,57 (1H, m), 1,52 (4H, d).
Preparación 32: [1-(metilsulfan¡l)cicloprop¡l]metanol
eparación 13 mediante el uso de 6-formilnicotinitrilo en SO-d6): 9,11 (1H, dd), 8,66 (3H, s), 8,43 (1H, dd), 7,80
Figure imgf000138_0002
Se añadió lentamente una solución de ácido 1-(metils
(50 mL) a una suspensión de LiAIH4 (2,59 g, 68,18 mm
reacción se inactivó con Na2S 03 acuoso saturado (5
celite y la mezcla se filtró. Los sólidos se lavaron co
concentraron al vacío para dar el compuesto del título.
3,45 (2H, d), 2,13-2,08 (3H, m), 0,83-0,78 (2H, m), 0,68
Preparación 33: (1S)-1-(5-cloropiridin-2-il)prop-2-en-1-a l)ciclopropano-1-carboxílico (6 g, 45,45 mmol) en THF THF (100 mL) a 0 °C bajo Ñ2. Después de 2 horas, la se agitó durante 10 minutos. Se añadieron M gS04 y etato de etilo (350 mL) y los filtrados combinados se g, 94 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4,74 (1H, t), (2H, m).
Figure imgf000138_0003
El compuesto del título se preparó de manera simil
vinilmagnesio en lugar de cloruro de metilmagnesio en l
MS: [M+H]+ =169.
Preparación 34: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hid la Preparación 13 mediante el uso de bromuro de a 2.
1-metil-etil)benzoico
Figure imgf000139_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a
mediante el uso de acetona en lugar de 1-metil-1H-pira
Preparación 35: ácido (+)-(R)-2-(4-c
hidroxipropiljbenzoico
mplo 200, etapa 1, pero con la adición de LaCI3,2LiCI y carboxaldehído. MS: [M+H]+ = 337.
enzoil)-3-fluoro-5-(1 -(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1 -
Figure imgf000139_0002
Etapa 1: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-(4-fluorot
Se equipó un matraz de tres bocas con una entrada d
sello suba. El matraz se cargó con THF seco (210 mL)
1 M en hexanos) al matraz seguido de la adición gota a
La mezcla se agitó a -50 °C durante 45 minutos. El
clorobenzoil)-3-fluoro-5-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-c
seco (210 mL) y se añadió gota a gota a la mezcla de
agitó a -50 °C durante 10 minutos antes de inactiva
temperatura ambiente. La mezcla se acidificó a ~pH 2
Los extractos orgánicos combinados se secaron (M g
compuesto del título (35,29 g, 88 %) como una espum
para ser utilizado en la etapa siguiente. MS: [M+H]+ = 4
Etapa 2: (R)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-(4-fluorotetr
A una solución agitada de ácido (+/-)-2-(4-hidroxipropil)benzoico (35,29 g, 80 mmol) en DMF (2
seguido de yodometano (6,50 mL, 103 mmol). La mezc
se filtró y se evaporó a sequedad bajo presión reducida
con solución acuosa de LiCI al 4 % (2 x 150 mL). El
presión reducida para dar un producto crudo (34,6 g). L
(+)-(R)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-(4-fluorotetrahidr
de elución rápida* 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,97 (1 idro-2H-piran-4-il)-1-hidroxipropil)benzoico
rógeno, un embudo de goteo igualador de presión y un enfrió a -50 °C. Se añadió dietil zinc (228 mil, 228 mmol, de etil litio (154,5 mL, 228 mmol, 1,48 M en dibutil éter). do de goteo se cargó con una solución de ácido 2-(4-il)benzoico (Preparación 23, 37,4 g, 91 mmol) en THF ión. Una vez que se completó la adición, la reacción se adosamente con agua (300 mL) y se dejó calentar a olución de HCI 1 M y se extrajo en EtOAc (2 * 500 mL). filtraron y evaporaron a presión reducida para dar el olora. El producto se consideró lo suficientemente puro
o-2H-piran-4-il)-1-hidroxipropil)benzoato de metilo
benzoil)-3-fluoro-5-(1-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1-L) se añadió carbonato de potasio (16,6 g, 120 mmol) agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego esiduo se volvió a disolver en EtOAc (300 mL) y se lavó cto orgánico se secó (M gS04), se filtró y se evaporó a antiómeros se separaron mediante el uso de SFC quiral
piran-4-il)-1-hidroxipropil)benzoato de metilo. Isómero 7,71 (2H, d), 7,57 (1H, d), 7,43 (2H, d), 3,86 (2H, ddd), 3,71-3,59 (3H, m), 2,28-2,18 (1H, m), 2,03-1,60 (5H,
MeOH).
(-)-(S)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-(4-fluorotetrahidro
de elución lenta* 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,95 (1H,
(3H, s), 3,71-3,60 (2H, m), 2,28-2,20 (2H, m), 2,05-1,9
[o] d20 = - 13,40 (c 1,0, MeOH).
Etapa 3: ácido (+)-(R)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-(4-Se disolvió (R)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-(4-fluor
(5,4 g, 11 mmol) en THF (100 mL) y metanol (50 mL).
en agua (50 mL) y la mezcla se agitó durante 45 minut
se continuó la agitación durante 1 hora. Se redujo el v
ajustó el pH de la solución restante a 5 con HCI 2 M.
extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO
compuesto del título (5,37 g, cuantitativo) como un só
(2H, d), 7,57 (1H, d), 7,43 (2H, d), 3,86 (2H, ddd), 3,71-t). [a]D20 = 16,06 (c 1,04, MeOH).
Preparación 36: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hi
(‘ aislado como un solo isómero)
0,76 (3H, t). MS: [M+H]+ = 453. [a]D20 = 18,35 (c 1,0,
piran-4-il)-1-hidroxipropil)benzoato de metilo. Isómero ,74 (2H, d), 7,54 (1H, d), 7,45 (2H, d), 3,86 (2H, td), 3,72 , m), 0,95-0,86 (1H, m), 0,77 (3H, t). MS: [M+H]+ = 453.
rotetrahidro-2H-piran-4-il)-1-hidroxipropil)benzoico ahidro-2H-piran-4-il)-1-hidroxipropil)benzoato de metilo adió una solución de hidróxido de litio (0,31 g, 13 mmol) e añadió más hidróxido de litio (0,1 g) en agua (5 mL) y en de la reacción al vacío para eliminar los volátiles y se mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) y los iltraron y evaporaron a presión reducida para dar el incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,97 (1H, s), 7,71 (3H, m), 2,28-2,18 (1H, m), 2,03-1,60 (5H, m), 0,76 (3H,
i-1-trans-4-hidroxiciclohexil)propil)benzoico
Figure imgf000140_0001
Etapa 1: ácido 5-(trans-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)cicloh
A partir de trans-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)ciclohexano
título mediante el uso de procedimientos similares a lo
641.
Etapa 2: ácido 5-(1-(trans-4-((terc -butildifenilsilil)oxi)cic
El compuesto del título se preparó mediante el us
enantiómeros se separaron mediante SFC quiral.
ácido (+)-5-(1-(trans-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)ci
‘ isómero de elución rápida 1H NMR (400 MHz, CDCI3)
(1H, m), 1,94-1,78 (5H, m), 1,43-1,24 (3H, m), 1,03 (9H
intercambiables. MS: [M-H]- = 671. [o]D20 = 27,65 (c 1,
ácido (-)-5-(1-(trans-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)ci
‘ isómero de elución lenta 1H NMR (400 MHz, CDCI3)
(1H, m), 1,96-1,75 (5H, m), 1,46-1,16 (3H, m), 1,03 (9H
intercambiables. MS: [M-H]- = 671 [o]D20 = -24,62 (c 1,0,
Etapa 3: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1o-1-carbonil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico aldehído (Preparación 28), se preparó el compuesto del scritos en la Preparación 24, etapas 1 y 2. MS: [M-H]- =
xil)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico l procedimiento descrito en la Preparación 35 y los
exil)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico: (1H, s), 7,70-7,63 (6H, m), 7,43-7,34 (9H, m), 3,55-3,46 0,96-0,83 (3H, m), 0,69 (3H, t) no se observan protones OH).
exil)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico: (1H, s), 7,70-7,63 (6H, m), 7,44-7,33 (9H, m), 3,54-3,48 0,96-0,85 (3H, m), 0,69 (3H, t), no se observan protones OH).
s -4-hidroxiciclohexil)propil)benzoico
Se disolvió ácido (-)-5-1-(trans-4-((terc-buti
fluorobenzoico (3,5 g, 5,2 mmol) en THF (70 mL) y la m
se calentó durante la noche a 60 °C. La reacción se in
con acetato de etilo (2 x 75 mL). Las capas orgánicas c
sequedad bajo presión reducida para dar un producto
(gradiente de elución, 20 % a 100 % de acetato de et
compuesto del título (1,92 g, 85 %) como un aceite incol
Preparación 37: 2-(but-1-en-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2ilsilil)oxi)ciclohexil)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-se trató con TBAF (1 M en THF, 20,7 mL, 20,7 mmol) y con solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo adas se secaron (MgSOí), filtraron y evaporaron hasta . El residuo se purificó por cromatografía en columna isohexano (con 0,1 % de ácido fórmico)) para dar el S: [M-H]‘ = 433.
borolano
Figure imgf000141_0001
A un matraz que contenía 2-bromobut-1-eno (2,5 g, 1
enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota t-BuLi (1,6 M en
minutos a -78 °C. A la reacción se le añadió gota a got
57 mmol) y luego la reacción se agitó durante 1 hora
calentó a temperatura ambiente, se agregó agua (50 m
con Et20 (3 x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas
reducida para producir el compuesto del título (3,49 g)
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5,75 (d, 1H), 5,61 (s, 1H), 2,
Preparación 38: ácido (-)-5-(1-(1-(terc-butoxicarbo
fluorobenzoico
(*ambos isómeros separados y aislados)
mol) bajo N2 se añadió Et20 (50 mL). La reacción se nos, 23 mL, 37 mmol). La reacción se agitó durante 30 opropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (10,6 g, nal a -78 °C. Después de este tiempo, la reacción se l pH se ajustó a < 7 con HCI 1 M. La mezcla se extrajo caron con MgS04 , se filtraron y concentraron a presión un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional.
2H), 1,28 (s, 12H), 1,02 (t, 3H).
fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-
Figure imgf000141_0002
Etapa 1: ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropiperidi
Una mezcla de ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin
24 etapa 2, 50 g, 0,102 mol) y NaOH (4,32 g, 0,108 mol
hasta que se disolvió todo el NaOH. La solución se e
anhidro (400 mL) y se añadió durante 1 minuto a una s
anhidro (100 mL) a -40 °C bajo nitrógeno. La mezcla
solución de N-fluorobencenosulfonimida (48,6 g, 0,154
durante 1 minuto. Una vez completada la adición, la m
20 minutos. La mezcla se inactivo con agua (500 mL), s
ajustó a pH 2 con HCI 2 N y luego la fase acuosa s
combinados se secaron (M gS04) y el disolvente se ev
filtró, se lavó con DCM y se secó para proporcionar el
MS [M-H]- = 506.
Etapa 2: ácido (-)-5-(1-(1-(terc-butoxicarbo
fluorobenzoico
A THF anhidro (130 mL) a -50 °C bajo nitrógeno se añ
65,96 mmol) seguido de dietilzinc 1 M en hexanos (66,
adición de una solución de ácido 5-(1-(terc-buto
fluorobenzoico. (13,4 g, 26,38 mmol) en THF anhidro (
completada la adición, la mezcla se agitó a -50 °C dura
agua (200 mL), se calentó a temperatura ambiente, se a
extractos combinados se secaron (M gS04) y el disolve
isohexano (500 mL), el disolvente se decantó y el sólid arbonil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico
rbonil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico (Preparación gitó en THF anhidro (250 mL) y MeOH anhidro (90 mL) ró a presión reducida y el residuo se disolvió en THF n agitada de LHMDS 1 M en hexanos (125 mL) en THF itó durante 20 minutos a -40 °C antes de añadir una en THF anhidro (400 mL) en una corriente constante se agitó con enfriamiento en un baño a -40 °C durante tó a temperatura ambiente durante 30 minutos, el pH se ajo con EtOAc (2 x 750 mL). Los extractos orgánicos . El residuo se trituró con DCM (500 mL) y el sólido se uesto del título como un sólido incoloro (31,3 g, 60 %).
fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-
na solución de EtLi 1,72 M en éter dibutílico (38,4 mL, . Esto se agitó a -50 °C durante 70 minutos antes de la bonil)-4-fluoropiperidina-4-carbonil)-2-(4-clorobenzoil)-3-L) en una corriente suave durante 1 minuto. Una vez minutos, se inactivo mediante la adición cuidadosa de có con HCI 1 M y se extrajo en EtOAc (2 x 500 mL). Los e evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con oloro se secó para proporcionar el compuesto del título como un racemato. (13,9 g, 99 %). MS [M-H]‘ = 5
proporcionar el compuesto del título como el isómero de
ácido (+)-5-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropiperi
Isómero de elución rápida* 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,
(2H, m), 3,00-2,89 (2H, m), 2,28-2,19 (1H, m), 2,08-1,9
se observaron protones intercambiables. [o ] d20 = 31,41°
ácido (-)-5-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropiperi
Isómero de elución lenta* 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,
(2H, m), 3,00-2,89 (2H, m), 2,28-2,19 (1H, m), 2,08-1,9
se observaron protones intercambiables. [o ] d20 = -31,33°
Preparación 39: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(2-hid
(*ambos isómeros separados y aislados)
El racemato (11,2 g) se separó mediante SFC para ión lenta (5,11 g, 45 % de rendimiento).
-il)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico: 1H, s), 7,72 (2H, d), 7,54 (1H, d), 7,43 (2H, d), 4,01-4,01 , m), 1,81-1,50 (3H, m), 1,43 (9H, s), 0,75 (3H, dd), no , MeOH).
-il)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico: H, s), 7,72 (2H, d), 7,54 (1H, d), 7,43 (2H, d), 4,01-4,01 , m), 1,81-1,50 (3H, m), 1,43 (9H, s), 0,75 (3H, dd), no MeOH).
butan-2-il)benzoico
Figure imgf000142_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a l
etilmetilcetona. La mezcla enantiomérica resultante se
proporcionar los pares enantioméricos separados.
ácido (+)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(2-hidroxibutan-2-i
7.95 (1H, s), 7,70 (2H, d), 7,65-7,56 (3H, m), 5,21 (1H, s)
ácido (-)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(2-hidroxibutan-2-il
7.95 (1H, s), 7,70 (2H, d), 7,65-7,59 (3H, m), 5,21 (1H, s)
Preparación 40: (5-cloro-3-((4-metoxibencil)oxi)piridin-2-i crita en la Preparación 24, etapa 1, excepto que se usó ificó a través de cromatografía preparativa quiral para
zoico: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,48 (1H, s), 7-1,71 (2H, m), 1,48 (3H, s), 0,74 (3H, t).
zoico : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,48 (1H, s), 6-1,68 (2H, m), 1,48 (3H, s), 0,75 (3H, t).
tanamina
Figure imgf000142_0002
Etapa 1: 5-cloro-3-((4-metoxibencil)oxi)picolinonitrilo
A una solución enfriada con hielo de alcohol 4-metoxi
atmósfera de nitrógeno se añadió hidruro de sodio (2,9
temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregarl
nitropicolinonitrilo (9,6 g, 52,3 mmol) en THF (120 mL).
mediante la adición lenta de solución acuosa saturada d
(200 mL) y la capa orgánica se recogió. La capa orgáni
(MgSOí), se filtró y se evaporó a presión reducida para
dietílico (1:1, 400 mL) y el sólido resultante se recogió
como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCI3
3,83 (3H, s).
Etapa 2: (5-cloro-3-((4-metoxibencil)oxi)piridin-2-il)metan
Un matraz de 5 L, equipado con un agitador superior, se
91,2 mmol) y metanol seco (1200 mL). Se añadió clo ílico (8,67 g, 62,8 mmol) en THF seco (180 mL) bajo 73,2 mmol) en fracciones. La mezcla se dejó calentar a ta a gota a una solución enfriada con hielo de 5-cloro-3-mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se inactivó H C 03 (50 mL). La mezcla se diluyó con acetato de etilo lavó con agua (250 mL) y salmuera (250 mL), se secó n aceite marrón. El residuo se trituró con isohexano:éter iltración para dar el compuesto del título (11,5 g, 80 %) 3 (1H, d), 7,39-7,34 (3H, m), 6,94 (2H, d), 5,17 (2H, s),
a
ó con 5-cloro-3-((4-metoxibencil)oxi)picolinonitrilo (25 g, de níquel (II) hexahidratado (2,17 g, 9,12 mmol) y la suspensión se agitó bajo atmósfera de nitrógeno. La
fracciones (con precaución) borohldruro de sodio (24,1
se agitó durante 30 minutos a 0 °C. El análisis por LC
más cloruro de níquel (II) hexahidratado (2,17 g, 9,
fracciones con precaución). La reacción se agitó dura
ambiente. Se añadió dietilentríamlna (22 mL, 182 mmol)
Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el resi
lavó con solución acuosa saturada de NaHC 0 3 ( 2 x 6
evaporó a presión reducida para dar un producto crudo
elución de 0 a 5 % de amoníaco metanólico 7 N en D
sólido de color marrón pálido. 1H NMR (400 MHz, C D C I
J=1,9 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,7 Hz), 5,01 (2H, s), 3,97 (2H
Preparación 41: diclorhidrato de (2-bromo-6-metilpiridina se enfrió en un baño de hielo y luego se añadió en 8 mmol) durante un período de 10 minutos. La reacción dicó una reacción Incompleta, por lo que se añadieron mol) y borohidruro de sodio (24,1 g, 638 mmol) (en noche, y se dejó calentar lentamente a temperatura mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. sultante se disolvió en acetato de etilo (1200 mL) y se L). La capa orgánica se secó (M gS04), se filtró y se se purificó por cromatografía en columna (gradiente de ara dar el compuesto del título (9,4 g, 37 %) como un 2 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,18 (1H, d, ,83 (3H, s); no se observó NH2.
etanamina
Figure imgf000143_0001
Etapa 1: N-[(2-bromo-6-metilpiridin-3-il)metil]carbamato
A una solución agitada de 2-bromo-6-metilpiridin-3-carb
a 0 °C, se añadió B 0 C 2 O (4,36 g, 20,0 mmol) y NÍCI 2 6H
mmol) en pequeñas fracciones durante 30 min. La rea
resultante que contenía un precipitado negro finament
en agitación durante 1 h adicional, momento en el que
se evaporó, se añadió N aHC 0 3 saturado y el producto s
se evaporó. El producto crudo se purificó por cromato
(1,2 g, 40 %). MS:[M+H]+ = 301.
Etapa 2: diclorhidrato de (2-bromo-6-metilpiridin-3-il)met
Una solución de N-[(2-bromo-6-metilpiridin-3-il)metil]car
(20 mL) se agitó durante 16 h. El disolvente se ev
MS:[M+H]+ = 203.
Ejemplos 1-580
Ejemplo 1: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)me
6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona e-butilo
o (2,0 g, 10,0 mmol) en metanol seco (70 mL), enfriada ,24 g, 1,0 mmol). Luego se añadió NaBH4 (2,65 g, 70,0 fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción ido se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó adió dietilentríamlna (1,1 mL, 20,0 mmol). El disolvente rajo con EtOAc, la fase orgánica se secó y el disolvente en columna para proporcionar el compuesto del título
ina
to de tere-butilo (1,2 g, 4,0 mmol) en dioxano-HCI 4 M para proporcionar un sólido blanco (1,02 g, 99 %).
fluoro-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropilo }(2H2)metoxi)-
Figure imgf000143_0002
Ejemplo 1, etapa 1: 6-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-
A una solución de ácido 5-bromo-2-(4-cloro-benzoil)-3
30,0 mmol) en TH F (100 mL) se le añadió DMF (0,1
agitó durante 16 h bajo N2. Los volátiles se eliminaron
0 °C en N2, diclorhidrato de (5-cloropiridin-2-il)metan
(16,7 mL, 96,0 mmol), la mezcla de reacción se agitó a
mL) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL).
(200 mL) y se secaron sobre M gS04. El disolvente se e
100 mL) para proporcionar un sólido blanquecino (9,56
Ejemplo 1, etapa 2 6-bromo-3-(4-clorofeni ]ciclopropil}(2H2)metoxi)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
A una solución de 6-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-clor
(9,64 g, 20,0 mmol) en D C E (200 mL) se añadieron {1
(preparación 1) y lnBr3 (10,6 g, 30,0 mmol) y la mezcla
La mezcla de reacción se enfrió, se lavó con agua (
concentró al vacío y se purificó mediante Biotage medi
dar el compuesto del título como un sólido blanco (8,9 g
Ejemplo 1 etapa 3 6-acetil-3-(4-clorofen ciclopropil}(2H2)metoxi)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
A una solución de 6-bromo-3-(4-clorofen ciclopropil}(2H2)metoxi)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona (3
se añadió LICI (0,8 g, 19,62 mmol) y tributil(1-etoxivi
durante 15 minutos. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,38 g, 0,32
2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la me
N aH C 03 acuoso saturado (60 mL). La fase orgánica
mediante Biotage mediante el uso de EtOAc al 0-50%
1,4-dloxano (20 mL) y se añadió HCI 1 M (5 mL) y la
N aH C 03 acuoso saturado (30 mL) y se extrajo con E
secaron sobre M gS04 y se concentraron al vacío para d
%). MS:[M+H]+ =533
Ejemplo 1, etapa 4:
[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxipro
Se añadieron MeMgCI (1,45 mL, 3 M en TH F, 4,32 mm
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
enfriada con hielo de (3R)-6-a [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-2,3-dihidro-1H
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
(10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Los ext
concentraron al vacío y se purificaron por Biotage me
para proporcionar la mezcla racémica (0,38 g, 51 %).
del título como un sólido Incoloro (0,127 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,35 (1H, d), 7,80 (1H,
s), 4,46 (2H, s), 4,38 (1H, s), 1,48 (6H, s), 0,39-0,30 (2H
Ejemplo 2: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)me
isoindol-1-ona
-2-ilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
o-benzoico (Manchester Organics, MOL1216) (10,7 g, SO C I 2 (4,4 mL, 60,0 mmol). La solución resultante se ío. El residuo se disolvió en TH F (100 mL), se enfrió a a (Anichem, H12670) (6,9 g, 32,0 mmol) y DIPEA ratura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (150 capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera al vacío y el residuo se trituró con EtOAc - petrol (1:1, %). MS:[M+H]+ =483
5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-({1-[hidroxi(2H2)metilo
in-2-ilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona xi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metanol (8,5 g, 80,0 mmol) acción se agitó durante 3 horas bajo nitrógeno a 90 °C.
50 mL). La fase orgánica se secó sobre MgS 0 4 , se l uso de EtOAc al 0-50 % en petrol como eluyente para ). MS:[M+H]+ =569
5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]
(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-({1-[hidroxi(2H2)metil] 6,54 mmol) en tolueno (30 mL) y 1,4-dioxano (30 mL) año (2,2 mL, 6,54 mmol) y la solución se desgasificó l) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante e reacción se diluyó con EtOAc (60 mL) y se lavó con có sobre M gS04, se concentró al vacío y se purificó trol como eluyente. El producto aislado se disolvió en ón se agitó durante 0,5 h. La reacción se Inactivo con (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se compuesto del título como un aceite amarillo (2,65 g, 76
-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-({1--il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
nCI2 (0,6 mL, 0,5 M en TH F, 1,2 mmol) a T H F (10 mL) nitrógeno. Enfriado con hielo y se añadió una solución -(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-({1-ol-1-ona (0,72 g, 1,35 mmol) en TH F (10 mL) y la nte 3 h. La reacción se Inactivo con NH4CI saturado orgánicos combinados se secaron sobre M gS04, se el uso de EtOAc al 0-100 % en petrol como eluyente aración por LCM S preparativa quiral dio el compuesto
72 (1H, dd), 7,51 (1H, dd), 7,33-7,17 (5H, m), 5,37 (1H, 0,23-0,07 (2H, m). MS:[M+H]+ =547
fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxi- 2,3-dihidro-1 H-
Figure imgf000145_0001
Ejemplo 2, etapa 1: 6-Bromo-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro
uno
A una solución de 6-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro
(0,77 g, 1,6 mmol) (Ejemplo 1, etapa 1) en TH F se añ
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente d
disolvió en MeOH (15 mL) y se agitó durante 0,5 h.
(20 mL), se lavó con NaHC 0 3 saturado. La fase orgáni
producto crudo se purificó mediante Biotage mediante e
el compuesto del título como un aceite amarillo (0,55 g,
Ejemplo 2, etapa 2: 6-acetil-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clorop
ona
Se preparó 6-acetil-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)
de 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 3. M
Ejemplo 2, etapa 3: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropi
dihidro-1 H-isoindol-1-ona
Se preparó (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)m
isoindol-1-ona a partir de 6-acetil-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clo
1-ona de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,
compuesto del título como un sólido incoloro.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,39 (1H, d), 7,82 (1H,
s), 4,51 (1H, d), 4,36 (1H, d), 2,89 (3H, s), 1,48 (6H, s).
Ejemplo 3: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[(1-hidroxi
1H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo
idin-2-il)metil]-4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol -1
ridin-2-ilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona ieron SO CI 2 (0,23 mL, 3,2 mmol) y DMF (0,05 mL) y la nte 2 h. El disolvente se evaporó al vacío, el residuo se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en EtOAc se secó (M gS04), se filtró y el disolvente se evaporó. El so de EtOAc al 0-30 % en petrol como eluyente para dar %). MS:[M+H]+ =495
din-2-il)metil]-4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol -1-
til]-4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona a partir fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona de una H]+=459.
in-2-il)metil]-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxi-2,3-
]-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-iridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindolapa 4. La purificación por LCM S preparativa qulral dio el
7,75 (1H, dd), 7,53 (1H, dd), 7,34-7,23 (5H, m), 5,38 (1H, [M+H]+ =473
lopropil)metoxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-
Figure imgf000146_0001
Ejemplo 3, etapa 1: 6-[5-bromo-1-(4-cloro-fenil)-7-fluoro-Se disolvió ácido 5-bromo-2-(4-cloro-benzoil)-3-fluoro
mmol) en T H F (200 mL), al que se le añadió DMF (1 m
agitó durante 16 h bajo N2. Los volátiles se eliminaron
0 °C bajo N2 y se añadieron 6-aminometil-nicotinonitrilo
(32,1 mL, 184,87 mmol) a la reacción. La solución re
eliminó al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc
EtOAc (2 x 200 mL). Las capas orgánicas combinada
(100 mL) y salmuera (200 mL) y se secaron sobre M
~100 mL, se añadió heptano (100 mL) y se eliminaron
durante 0,5 h, tiempo durante el cual se formó un preci
con EtOAc (2 x 100 mL) y heptano (2 x 200 mL) para
MS: [M-H] 471.
El filtrado se concentró a ~1/2 volumen y se dejó r
precipitado. El sólido se aisló mediante filtración al vací
el compuesto del título (3,54 g) como un sólido pálido.
El filtrado se concentró a sequedad y el sólido residua
compuesto del título (2,38 g) como un sólido pálido. M
compuesto del título.
Ejemplo 3, etapa 2: 6-[5-bromo-1-(4-cloro-fenil)-7-fluo
ilmetil]-nicotinonitrilo
Se disolvió 6-[5-Bromo-1-(4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-hidrox
mmol) en TH F (30 mL) y se añadieron DMF (2 gotas)
horas. Los volátiles se eliminaron al vacío y el sólid
ciclopropanol (Preparación 2)
(0,53 g, 6 mmol) y K2C 03 (0,83 g, 6 mmol) y la reacci
(30 mL) y salmuera (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3
sobre MgS 0 4 , se concentraron al vacío y se purificar
como eluyente para dar el compuesto del título como un
Ejemplo 3, etapa 3: 6-[5-acetil-1-(4-cloro-fenil)-7-fluo
ilmetil]-nicotinonitrilo
Se disolvió 6-[5-bromo-1-(4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-(1-nicotinonitrilo (0,89 g, 1,63 mmol) en tolueno (10 mL) y
tributil(1-etoxivinil)estaño (0,55 mL, 1,63 mmol) y la solu
(0,09 g, 0,08 mmol) y la mezcla de reacción se calen
ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc ( roxi-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil]-nicotinonitrilo
oico (Manchester Organics, MOL1216) (20 g, 56,02 O C I 2 (8,17 mL, 112,04 mmol). La solución resultante se ío y el residuo se disolvió en T H F (200 mL), se enfrió a hem, NP2051) (16,7 g, 61,62 mmol, 76 % p/p) y DIPEA nte se agitó a 0 °C durante 4 horas. El disolvente se mL) y agua (350 mL). La capa acuosa se extrajo con lavaron secuenclalmente con KH 2 P 0 4 acuoso al 10 % . El disolvente se eliminó al vacío hasta que quedaron mL de disolvente al vacío. La solución restante se dejó . El sólido se aisló mediante filtración al vacío y se lavó l compuesto del título (13,02 g) como un sólido pálido.
ar durante 20 h, tiempo durante el cual se formó un lavó con EtOAc (100 mL) y heptano (100 mL) para dar -H] 471.
trituró con heptano/EtOAc (3:1, 2 x 50 mL) para dar el -H] 471. Los lotes se combinaron para dar 18,94 g del
1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-
o-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil]-nicotinonitrilo (1,42 g, 3 CI2 (0,44 mL, 6 mmol) y la reacción se agitó durante 2 ultante se disolvió en TH F (30 mL) e 1-hidroximetil-
agitó durante 16 h. La reacción se inactivó con agua mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron r Biotage mediante el uso de EtOAc en petrol 0-80 % o amarillo pálido (0,89 g). MS: [M-H] 540.
1-hidroxi-ciclopropilmetoxi)-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-
xi-ciclopropilmetoxi)-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil]-dioxano (10 mL). Se añadieron LiCI (0,2 g, 4,9 mmol) y se desgasificó durante 15 minutos. Se añadió Pd(PPh3)4 100 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura L) y se lavó con N aH C 03 acuoso saturado (20 mL). La fase orgánica se secó sobre MgS 0 4 , se concentró al v
100 % en petrol como eluyente. El producto aislado se
la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se inactivó
(3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se s
compuesto del título como un aceite oscuro (0,4 g) MS:
Ejemplo 3, etapa 4: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[(
dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo
Se disolvió 6-[5-Acetil-1-(4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-(1-nicotinonitrilo (0,42 g, 0,84 mmol) en TH F (20 mL) baj
MeMgCI (0,84 mL, 3 M en TH F) y la reacción se agit
(10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Los extr
concentraron al vacío y se purificaron por Biotage medi
purificación por LCM S preparativa quiral dio el compues
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,78-8,74 (1H, m), 8,08
(2H, d), 5,52 (1H, s), 5,39 (1H, s), 4,59 (2H, d), 3,22 (1
m), 0,31-0,26 (1H, m). MS: [M-H] 520
Ejemplo 4: 1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il
isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida
se purificó por Biotage mediante el uso de EtOAc al 0-ió en 1,4-dioxano (10 mL) y se añadió HCI 2 M (4 mL) y N aHC 0 3 acuoso saturado (30 mL) y se extrajo con DCM n sobre M gS04 y se concentraron al vacío para dar el ] 504.
roxiciclopropil)metoxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-
xi-ciclopropilmetoxi)-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil]-a 0 °C. Se añadieron ZnCÍ 2 (0,36 mL, 0,5 M en TH F) y rante 1 h. La reacción se inactivó con NH4CI saturado s orgánicos combinados se secaron sobre M gS04, se l uso de EtOAc al 20-100% en petrol como eluyente. La l título como un sólido incoloro (0,07 g).
dd), 7,82 (1H, d), 7,56-7,51 (1H, m), 7,32 (3H, d), 7,28 , 2,96 (1H, d), 1,49 (6H, d), 0,54 (2H, s), 0,40-0,35 (1H,
l]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il) -3-oxo-2,3-dihidro-1 H-
Figure imgf000147_0001
Ejemplo 4, etapa 1: amida del ácido 1-[5-bromo-1-(4-clo
1H-isoindol-1-iloximetil]-ciclopropanocarboxílico
El compuesto del título (0,8 g) se preparó a partir de
hidroxi-2,3- dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 1, etapa ciclopropanocarboxílico (0,46 g, 4 mmol) de manera sim
Ejemplo 4, etapa 2: amida del ácido 1-[5-acetil-1-(4-clo
1H-isoindol-1-iloximetil]-ciclopropanocarboxílico
La amida del ácido1-[5-bromo-1-(4-cloro-fenil)-2-(5-cl
iloximetil]-ciclopropanocarboxílico (0,8 g, 1,40 mmol) s
ácido isopropenilborónico (0,4 mL, 2,1 mmol), NaOH (0
mmol) y la solución se desgasificó durante 15 minutos.
calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura
(50 mL) y se lavó con HCI 2 M (30 mL) y salmuera (30
vacío y se purificó por Biotage mediante el uso de EtO
del título como un sólido naranja (0,64 g). MS: [M+H] 54
Ejemplo 4, etapa 3: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clo
dihidro-1 H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxa nil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-
o-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-4-fluoro-3-(0,96 g, 2 mmol) y amida del ácido 1-hidroximetilla descrita en el Ejemplo 3, etapa 2.
nil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-
iridin-2-ilmetil)-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-olvió en TH F (15 mL) y se añadió áster de pinacol de , 1,40 mmol) y N,N-diciclohexilmetilamina (0,3 mL, 1,40 adió Pd(dppf)Cl 2 (0,05 mg, 0,14 mmol) y la reacción se iente, se filtró a través de celite, se diluyó con EtOAc La fase orgánica se secó sobre M gS04, se concentró al 0-80 % en petrol como eluyente para dar el compuesto
idin-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3- Se añadió una solución de amida de ácido 1-[5-acetildihidro-1H-isoindol-1-iloximetil]-ciclopropanocarboxílico
agitación de Hg(OAc)2 (0,6 g, 1,90 mmol) en agua (1,
(32 pl) y la reacción se agitó durante 4 h adicionales.
mmol) y la reacción se agitó durante 2 h adicionales. La
través de celite, se lavó con agua (10 mL), se secó so
mediante el uso de 30-100 % de EtOAc en petrol como
compuesto del título como un sólido incoloro (0,1 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,35 (1H, d), 7,80 (1H,
7,03 (1H, d), 6,85 (1H, s), 5,38 (1H, s), 4,47 (2H, s), 3,4
0,44 (2H, m). MS: [M+H] 558.
Ejemplo 5: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-({1-[hidro
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-7-fluoro-3-oxo-2,3-g, 1,19 mmol) en THF (3 mL) a una suspensión en ). La reacción se agitó durante 2 h, se añadió HCIO4 ñadieron NaOH 2 M (1,67 mL) y NaBH4 (0,09 g, 2,38 cla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mL), se filtró a MgS04 , se concentró al vacío y se purificó por Biotage ente. La purificación por LCMS quiral preparativa dio el
,73 (1H, dd), 7,53 (1H, d), 7,31 (2H, d), 7,23 (3H, dd), , d), 3,08 (1H, d), 1,48 (6H, s), 0,99-0,87 (2H, m), 0,59-
2)metil]ciclopropil}(2l-l2)metoxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-
Figure imgf000148_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 6-[
isoindol-2-ilmetil]-nicotinonitrilo (Ejemplo 3, etapa 1) de
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,77 (1H, d), 8,10 (1H, d
4,55 (2H, q), 4,39 (1H, s), 1,49 (6H, s), 0,40-0,30 (2H, m
Ejemplo 6: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)m
isoindol-1-ona
omo-1-(4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-hidroxi-3-oxo-1,3-dihidrora similar a la descrita en el Ejemplo 1, etapas 2-4.
,81 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,39-7,21 (5H, m), 5,38 (1H, s), 6-0,09 (2H, m). MS: [M-H] 520
3-(2-hidroxietoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-
Figure imgf000148_0002
Ejemplo 6, etapa 1: 6-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-p
El compuesto del título se preparó a partir de ácido
(2,0 g, 5,9 mmol) y diclorhidrato de (5-cloro-piridin-2-il)
similar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 1. MS:[M+H]
Ejemplo 6, etapa 2: 6-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-p -2-ilmetil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
mo-2-(4-cloro-benzoil)-benzoico (Manchester Organics) ilamina (Anichem, H12670) (1,2 g, 6,5 mmol) de forma 5.
-2-ilmetil)-3-(2-hidroxi-etoxi)-2,3-dihidro- isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó a partir de 6-br
dihidro-isoindol-1-ona (1,0 g, 2,1 mmol) y etilenglicol (
Ejemplo 1, etapa 2. MS:[M-H]‘ =507.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,36 (1H, d), 8,02 (1H, d)
(1H, t), 4,54 (1H, d), 4,45 (1H, d), 3,39-3,25 (2H, m), 3,05
Ejemplo 6, etapa 3: 6-acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piri
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-2.3- dlhldro-lsolndoM-ona (1,0 g, 1,9 mmol) de manera
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,39-8,31 (2H, m), 8,21 (
(1H, d), 4,70 (1H, t), 4,58 (1H, d), 4,48 (1H, d), 3,43-3,28
Ejemplo 6, etapa 4: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropi
dihidro-1 H-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-acetil-2.3- dihidro- isoindol-1-ona (700 mg, 1,5 mmol) de m
C2H50 ?]+=425.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,36 (1H, d), 7,94 (1H,
m), 5,25 (1H, s), 4,66 (1H, t), 4,56 (1H, d), 4,43 (1H, d), 3
(6H, d).
Ejemplo 7: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)meti
2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3hidroxi-2,3-L, 10,7 mmol) de manera similar a la descrita en el
5 (1H, dd), 7,72 (1H, dd), 7,29 (4H, d), 7,21 (2H, t), 4,69 (1H, m), 2,90-2,81 (1H, m).
-ilmetil)-3-(2-hidroxi-etoxi)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona loro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3-(2-hidroxi-etoxi)-ar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 3.
d), 7,73 (1H, dd), 7,41 (1H, d), 7,35-7,26 (4H, m), 7,23 m), 3,07-2,97 (1H, m), 2,89-2,80 (1H, m), 2,69 (3H, s). -2-il)metil]-3-(2-hidroxietoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-
loro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3-(2-hidroxi-etoxi)-similar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 4. MS:[M-
75 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 7,28 (4H, s), 7,24-7,14 (2H, ,23 (2H, m), 3,00-2,92 (1H, m), 2,88-2,79 (1H, m), 1,48
[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropano-
Figure imgf000149_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 6-br
dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 6, etapa 1) de manera s
uso de (l-hidroximetil-ciclopropil)-metanol en lugar de {1-1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,36 (1H, d), 7,92 (1H, d
5,24 (1H, s), 4,53-4,41 (3H, m), 3,49-3,41 (1H, m), 3,24
0,11 (1H, m), 0,05 (1H, d). MS:[M-C2H50 ?]+=425
Ejemplo 8: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)met
1-ona
-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3hidroxi-2,3-r a la descrita en el Ejemplo 1, etapas 2-4 mediante el oxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2) metanol en la etapa 2.
7-7,69 (2H, m), 7,29 (2H, d), 7,23 (3H, d), 7,18 (1H, d), , dd), 2,95-2,77 (2H, m), 1,48 (6H, s), 0,31 (2H, s), 0,20-
(2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxi-2,3- dihidro-1 H-isoindol-
Figure imgf000149_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 6-br
dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 6, etapa 1) de manera sl
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,39 (1H, d), 7,94 (1H,
(1H, d), 4,38 (1H, d), 2,77 (3H, s), 1,48 (6H, s). m/z: 426 -3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3hidroxi-2,3-a la descrita en el Ejemplo 2, etapas 1-3.
,80-7,70 (2H, m), 7,35-7,12 (6H, m), 5,25 (1H, s), 4,52 Ejemplo 9: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)
1H-isoindol-1-ona
-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-(3-hidroxipropoxi)-2,3-dihidro-
Figure imgf000150_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 6-b
dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 6, etapa 1) de manera
uso de propano-1,3-diol en lugar de {1-[hidroxi(2H2)metil]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (1H, d), 7,93 (1H,
(1H, d), 5,24 (1H, s), 4,55 (1H, d), 4,40-4,31 (2H, m), 3,
1,42 (7H, m), 1,41-1,30 (1H, m). m/z:409
Ejemplo 10: (3R)-2-[(5-cloro-1 -oxo-1 A5-piridin-2-il)meti
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3hidroxi-2,3-r a la descrita en el Ejemplo 1, etapas 2-4 mediante el propil}(2H2)metanol en la etapa 2.
,77-7,69 (2H, m), 7,30 (2H, d), 7,28-7,19 (3H, m), 7,17 33 (2H, m), 3,05-2,95 (1H, m), 2,93- 2,83 (1H, m), 1,50-
4-clorofenil)-3-{[1 -(hidroximetil)ciclopropil] metoxi}-6-(2-
Figure imgf000150_0002
A una solución de (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clor
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (Ejempl
añadió ácido m-cloroperbenzoico (77 %, 14,0 mg, 0,0
ambiente durante la noche. Se diluyó con diclorometan
La fase orgánica se secó, se filtró y el disolvente se eva
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,42 (1H, d), 7,95 (1H,
(3H, m), 3,45-3,35 (2H, m), 2,97 (1H, d), 2,91 (1H, d), 1
=541
Ejemplo 11: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
din-2-il)metil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-(27,3 mg, 0,052 mmol) en diclorometano (1,5 mL) se mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura lavó con tlosulfato de sodio al 10 %, NaOH 1 M y agua. para proporcionar un sólido blanco (25 mg, 90 %).
,78 (1H, dd), 7,33-7,12 (7H, m), 5,27 (1H, s), 4,61- 4,43 6H, s), 0,42-0,32 (2H, m), 0,32-0,15 (2H, m). MS:[M-H]‘
n-2-il)metil]-4-fluoro-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-6-(2-
Figure imgf000150_0003
El compuesto del título se preparó 6-bromo-3-(4-cloro-f
isoindol-1-ona (Ejemplo 1, etapa 1 ) de manera similar a
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,34 (1H, d), 7,81 (1H,
d), 7,17 (1H, d), 5,50 (1H, s), 5,37 (1H, s), 4,50 (2H, s),
0,42-0,21 (2H, m). m/z:529
2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidroscrita en el Ejemplo 3, etapas 2-4.
,70 (1H, dd), 7,55-7,47 (1H, m), 7,31 (2H, d), 7,28 (2H, 6 (1H, d), 2,97 (1H, d), 1,48 (6H, d), 0,58-0,48 (2H, m), Ejemplo 12: (3R)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-({1 -[hidrox
[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxipropano-2-il)-2-
Figure imgf000151_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a l
(6-metil-piridazin-3-il)-metilamina en lugar de dlclorhldrat
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,81 (1H, s), 7,52 (1H,
(2H, m), 0,22-0,09 (2H, m). m/z:530
Ejemplo 13: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[( metoxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona crita en el Ejemplo 1, etapas 1-4 mediante el uso de C-(5-cloroplr¡dln-2-¡l)metanoam¡na en la etapa 1.
,39-7,19 (6H, m), 4,63 (2H, s), 1,48 (6H, s), 0,40- 0,29
opiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(1-
Figure imgf000151_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo
2,3-dlhldro-lsolndoM-ona (Ejemplo 1, etapa 1) de man
el uso de (l-metoxi-ciclopropil)-metanol (Preparación 3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (1H, d), 7,81 (1H,
s), 4,50 (1H, d), 4,39 (1H, d), 3,27-3,14 (5H, m), 1,48 (
m). [M-C5H10O2}+ 443
Ejemplo 14 y Ejemplo 15: (3R)-3-(4-clorofenil (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-(*ambos Isómeros separados y aislados)
cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-4-fluoro-3-hidroximilar a la descrita en el Ejemplo 3, etapas 2-4 mediante gar de 1-hidroximetil-ciclopropanol en la etapa 2.
75 (1H, dd), 7,54 (1H, dd), 7,38-7,22 (5H, m), 5,38 (1H, ), 0,73-0,61 (2H, m), 0,42-0,34 (1H, m), 0,28-0,20 (1H,
-cloropiridin-2-il)metil]-6-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-3-{[1-
Figure imgf000152_0001
Ejemplo 14 y Ejemplo 15, etapa 1:
(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1
El compuesto del título se preparó a partir de 6-b
dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 6, etapa 1) de manera s
de (l-hidroximetil-ciclopropil)-metanol en lugar de {1-[hid
Ejemplo 14 y Ejemplo 15, etapa 2: 3-(4-clorofenil)-2-[(5-(prop-1-en-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-{[1-ona (2,6 g, 4,74 mmol) se hizo reaccionar con éster de
descrita en el Ejemplo 4, etapa 2 para proporcionar el pr
Ejemplo 14 y Ejemplo 15, etapa 3: (3R)-3-(4-clorofenil) (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1
A una solución de 3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)
2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (1,16 g, 2,28 mmol) en t-b
la mezcla se agitó durante 48 h. Se añadió Na2S204
extrajo con EtOAc (2x20 mL), la fase orgánica se sec
purificó por Biotage mediante el uso de EtOAc al 0-100
el material de partida I (0,3 g). El material de partida se
más producto (0,185 g). Los compuestos individuales
por HPLC quiral.
Ejemplo 14 isómero 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
m), 5,16 (1H, s), 4,79 (1H, t), 4,53-4,41 (3H, m), 3,60-3
0,32 (2H, s), 0,16 (1H, d), 0,04 (1H, d). m/z:541
Ejemplo 15 isómero 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
m), 5,16 (1H, s), 4,79 (1H, t), 4,54-4,40 (3H, m), 3,53-3
0,36-0,26 (2H, m), 0,15 (1H, d), 0,03 (1H, d). m/z: 541
Ejemplo 16 y Ejemplo 17: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cl [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-2,3-dihidro-1H-i
(*ambos Isómeros separados y aislados)
-bromo-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-{[1-
-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3hidroxi-2,3-r a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 2 mediante el uso H2)metil]ciclopropil}(2H2)metanol.
piridin-2-il)metil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-
ximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol -1-col de ácido ¡sopropenllborónlco de manera similar a la to (2,03 g, 85 %). MS: [M-H]‘ =507.
-cloropiridin-2-il)metil]-6-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-3-{[1-
]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(prop-1-en-2-il)-l (10 mL) y agua (10 mL) se añadió AD-mix p a 0 °C y % (20 mL) y se agitó durante 30 min. El producto se filtró y el disolvente se evaporó. El producto crudo se petrol como eluyente. Se aislaron el producto (0,45 g) y reaccionar de nuevo de forma similar para proporcionar pararon con HPLC quiral. Los productos se separaron
(1H, d), 7,92 (1H, d), 7,76-7,68 (2H, m), 7,32-7,14 (6H, 3H, m), 3,24 (1H, dd), 2,95-2,82 (2H, m), 1,44 (3H, s),
(1H, d), 7,90 (1H, d), 7,77-7,68 (2H, m), 7,33-7,13 (6H, 3H, m), 3,24 (1H, dd), 2,96-2,81 (2H, m), 1,44 (3H, s),
ridin-2-il)metil]-6-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-4-fluoro-3-({1-dol-1-ona
Figure imgf000153_0001
Ejemplo 16 y Ejemplo 17, etapa 1: ( [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(prop-1-en-2-6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-flu
dihidro-1H-isoindol-1-ona (Ejemplo 1, etapa 2) (8,9 g, 1
isopropenilborónico de manera similar a la descrita en
Los enantlómeros se separaron por H PLC quiral y el en
MHz, DMSO-d6): 8,35 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,72 (1H, d
s), 4,55-4,40 (2H, m), 4,38 (1H, s), 3,92 (1H, s), 2,18 (3H
Ejemplo 16 y Ejemplo 17, etapa 2: (3R)-3-(4-clorofen
fluoro-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-2,3
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3
2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona se hizo reaccionar co
y Ejemplo 15 etapa 3. Los isómeros se separaron por H
Ejemplo 16 isómero 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
7,17 (5H, m), 5,29 (1H, s), 4,98-4,68 (1H, m), 4,44 (3H
(1H, m), 0,15-0,06 (1H, m). m/z563
Ejemplo 17 isómero 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
7,34-7,17 (5H, m), 5,29 (1H, s), 5,01-4,62 (1H, m), 4,43
0,15 (1H, m), 0,15-0,05 (1H, m) m/z: 563
Ejemplo 18 y Ejemplo 19: (3R)-3-(4-clorofenil (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1
(*ambos Isómeros separados y aislados)
-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-({1--dihidro-1H-isoindol-1-ona
({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-2,3-mol) se hizo reaccionar con áster de pinacol de ácido mplo 4, etapa 2 para proporcionar el producto (9,0 g). mero (3R) se usó para la dlhldroxllaclón. 1H NMR (400 ,61 (1H, dd), 7,33-7,14 (5H, m), 5,69 (1H, s), 5,30 (1H, 1,08 (6H, s), 0,39-0,30 (2H, m), 0,25-0,09 (2H, m).
(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(1,2-dihidroxipropan-2-il)- 4-ro-1H-isoindol-1-ona
hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2l-l2)metoxi)-6-(prop-1-enmix p de manera similar a la descrita en el Ejemplo 14 uiral.
(1H, d), 7,79 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,47 (1H, d), 7,33-3,54-3,41 (2H, m), 1,44 (3H, s), 0,35 (2H, s), 0,23 -0,15
(1H, d), 7,78 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,52-7,44 (1H, m), s), 3,53-3,41 (2H, m), 1,44 (3H, s), 0,34 (2H, s), 0,23-
5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(2,4-dihidroxibutan-2-il)-3-{[1-
Figure imgf000153_0002
Ejemplo 18 y Ejemplo 19, etapa 1: (3R)-3-(4-clorofen (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1
(3R)-6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-isoindol-1-ona (obtenido por separación quiral del mate
1.18 mmol) se disolvió en TH F anhidro (13 mL) y se aña
1.18 mmol) y áster de pinacol del ácido 3-butanotemperatura ambiente bajo atmósfera de N2. La solució
añadió Pd(dppf)Cl 2 CH 2 CI 2 (47 mg, 0,18 mmol) y la solu
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
purificación. El F C C [diclorometano-metanol (100:0)—>(
(610 mg, 96 %) como una espuma beige. MS: [M-CsHgC
Ejemplo 18 y Ejemplo 19, etapa 2: (3R)-3-(4-clorofenil (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 (5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(4-hidroxibut-1-en-2-il)-3-{[1-
hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro -1H-acémico Ejemplo 14 y Ejemplo 15, Etapa 1) (645 mg, n NaOH en polvo (47 mg, 1,18 mmol), DCMA (0,25 mL, -borónico (0,36 mL, 1,76 mmol) secuencialmente a arilla se desgasificó con N2 durante 20 mln, luego se e color marrón oscuro se calentó a reflujo durante 1 h. eacción se absorbió directamente sobre sílice para su del residuo crudo proporcionó el compuesto del título 8.
5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(2,4-dihidroxibutan-2-il)-3-{[1- (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(4-hidr
dihidro-1H-isoindol-1-ona se convirtió en los compuest
etapa 3. Los dos diastereoisómeros se separaron por H
Ejemplo 18 Isómero 1: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 8,34
dd, ArH), 7,32 (1H, d, ArH), 7,25-7,16 (4H, m, 4 x Ar
CH2OH), 3,68 (2H, d, 4'-H'), 3,59-3,52 (1H, m, CH2OH),
2.03 (2H, 2 x m, CH2CH2OH), 1,61 (3H, s, CH3), 0,53-0
C5H902]+ 455.
Ejemplo 19 isómero 2: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 8,35
dd, ArH), 7,34 (1H, d, ArH), 7,27-7,17 (4H, m, 4 x Ar
CH2OH), 3,73 (2H, d, 4'-H'), 3,58-3,52 (1H, m, CH2OH),
2.03 (2H, 2 x m, CH2CH2OH), 1,61 (3H, s, CH3), 0,52-0
C5H902]+ 455.
Ejemplo 20 y Ejemplo 21: 6-{ [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-3-oxo-2,3-dihid
(*ambos isómeros separados y aislados)
t-1-en-2-il)-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-l título de manera similar a la descrita en el Ejemplo 4, uiral.
d, 7-H), 7,92 (1H, d, ArH), 7,73 (1H, dd, ArH), 7,52 (1H, 4 (1H, d, ArH), 4,49 (2H, s, NCH2), 3,86-3,78 (1H, m, (2H, d, 4'-H), 3,26 (2H, d, 2'-H'), 2,72 (2H, d, 2'-H), 2,20-H, m, Cy-Pr-H2) y 0,36-0,24 (2H, m, Cy-Pr-H). MS: [M-
d, 7-H), 7,92 (1H, d, ArH) 7,73 (1H, dd, ArH), 7,55 (1H, 4 (1H, d, ArH), 4,49 (2H, s, NCH2), 3,86-3,80 (1H, m, (2H, d, 4'-H), 3,31 (2H, d, 2'-H'), 2,67 (2H, d, 2'-H), 2,19-H, m, Cy-Pr- H2) y 0,35-0,24 (2H, m, Cy-Pr-H). MS: [M-
-1-(4-clorofenil)-5-(2,4-dihidroxibutan-2-il)-7-fluoro-1-({1--isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000154_0001
Ejemplo 20 y Ejemplo 21, etap [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-3-oxo-2,3-dihid
Se hizo reaccionar 6-[5-bromo-1-(4-cloro-fenil)-7-fluo
(Ejemplo 3, etapa 1) (12,0 g, 25,5 mmol) con {1-[h
(preparación 1) de manera similar a la descrita en el Ej
quiral y el enantiómero R se usó en la siguiente etapa.
Ejemplo 20 y Ejemplo 21, etapa 2: 6-{[(1R)-1-(4-clorofe
(4-hidroxibut-1-en-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]
Se hizo reaccionar 6-{[(1 R)-5-bromo-1-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo (0,
3-borónico (0,46 mL, 2,25 mmol) de manera similar a la
el compuesto del título (0,41 g, 50 %). MS: [M-H]‘ =550
Ejemplo 20 y Ejemplo 21, etapa 3: 6-{ [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-3-oxo-2,3-dihid
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-({1-[hidroxi(2H2)metil]c
dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo se co
descrita en Ejemplo 4, etapa 3. Los dos diastereoisómer 1: 6-{[(1R)-5-bromo-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-({1--isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo
idroxi-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil]-nicotinonitrilo (2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metanol (10,8 g, 102 mmol) 3, etapa 2. Los enantlómeros se separaron con HPLC -H]‘ =559.
-fluoro-1-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-5-piridin-3-carbonitrilo
ro-1-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-3-oxo-1,5 mmol) con áster de pinacol de ácido 3-butano-1-olrita en el Ejemplo 18 y el Ejemplo 19 para proporcionar
-1-(4-clorofenil)-5-(2,4-dihidroxibutan-2-il)-7-fluoro-1-({1--isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo ropil}(2H2)metoxi)-5-(4- hidroxibut-1-en-2-il)-3-oxo-2,3-en los compuestos del título de manera similar a la separaron por HPLC quiral.
Ejemplo 20 isómero 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
(1H, d), 7,32-7,22 (4H, m), 5,38 (1H, s), 4,71-4,46 (2H,
1,96 (2H, t), 1,50 (3H, s), 0,40-0,30 (2H, m), 0,24-0,08 (
Ejemplo 21 isómero 2 :1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
7,20 (5H, m), 5,38 (1H, s), 4,67-4,45 (2H, m), 4,44-4,36
m), 1,49 (3H, s), 0,40-0,30 (2H, m), 0,24-0,07 (2H, m).
Ejemplo 22 y Ejemplo 23: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clor
fluoro-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-2,3
(*ambos Isómeros separados y aislados)
(1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,77 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,35 ,43-4,37 (2H, m), 3,49-3,38 (1H, m), 3,27-3,17 (1H, m), ). m/z:568
(1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,39-m), 3,48-3,38 (1H, m), 3,27-3,18 (1H, m), 2,06-1,88 (2H, 8
din-2-il)metil]-6-[1-(dimetilamino)-2-hidroxipropan-2-il]-4-ro-1H-isoindol-1-ona
Figure imgf000155_0001
Ejemplo 22 y Ejemplo 23, etapa 1: (3R)-6-acetil-3-[(1-{[
(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-2,3-dihi
A una solución de (3R)-6-a [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-2,3-dihidro-1H-Ejemplo 1, etapa 3) (0,9 g, 1,86 mmol) en THF (15 mL)
g, 6,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a tempera
producto se extrajo con EtOAc (2x20 mL). La fase orgá
crudo se purificó por Biotage mediante el uso de EtOAc
título (0,94 g, 78 %). MS: [M-H]- =645.
Ejemplo 22 y Ejemplo 23, etapa 2: (3R)-3-[(1-{[(ter
clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-(2-metil
A una solución de (3R)-6-acetil-3-[(1-{[(terc-butildimeti
[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol
DMSO (10 mL), yoduro de trimetilsulfoxonio (0,35 g, 1,
pequeñas fracciones. La mezcla de reacción se agitó a
mL), el producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La
se secó y el disolvente se evaporó para proporcionar
8,36 (1H, dd), 7,76-7,65 (2H, m), 7,43-7,17 (6H, m), 4,4
(9H, d), 0,39-0,29 (2H, m), 0,25-0,14 (2H, m), -0 ,01-0,0
Ejemplo 22 y Ejemplo 23, etapa 3: (3R)-3-[(1-{[(t
clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-(dimetilamino)
A una solución de (3R)-3-[(1-{[(terc-butildimetils
cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-(2-metiloxiran-2-il)-2,3-di
mL) se añadió una solución de dlmetllamlna en MeOH (
un vial reactivo a 65 °C durante 2 h. Se evaporó el diso
secó y se evaporó el disolvente para proporcionar el co butildimetilsilil)oxi]( 2H2)metil}ciclopropil)( 2H2)metoxi]-3-H-isoindol-1-ona
3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-({1-dol-1-ona (obtenida a partir de la separación quiral del ñadieron TBDMS-CI (0,63 g, 4,2 mmol) e imidazol (0,47 ambiente durante la noche. Se añadió agua (20 mL) y el se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El producto 0 % en petrol como eluyente para dar el compuesto del
tildimetilsilil)oxi](2H2)metil}ciclopropil) (2H2)metoxi]-3-(4--2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
oxi](2H2)metil}ciclopropil)(2H2)metoxi]-3-(4-clorofenilo)-2-a (0,936 g, 1,44 mmol) en THF (10 mL) se añadió mol) e hidruro de sodio (60 %, 0,064 g, 1,59 mmol) en eratura ambiente durante la noche. Se añadió agua (30 orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 20 mL), óxido (0,807 g, 85 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0 (2H, m), 3,08 (1H, t), 2,87 (1H, dd), 1,72 (3H, s), 0,79 , m).
utildimetilsilil)oxi](2H2)metil}ciclopropil)(2H2)metoxi]-3-(4-droxipropan-2-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
i](2H2)metil}ciclopropil)(2H2)metoxi]-3-(4-clorofenil)-2-[(5--1H-isoindol-1-ona (0,44 g, 0,67 mmol) en MeOH (6 3,0 mL, 6,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en e, se disolvió el residuo en EtOAc, se lavó con agua, se sto del título (0,27 g, 57 %). MS: [M-H]- =704.
Ejemplo 22 y Ejemplo 23, etapa 4: (3R)-3-(
hidroxipropan-2-il]-4-fluoro-3-({1[hidroxi(2H2)metil]ciclopr
A una solución enfriada con hielo de (3R)-3-[(1-{[(
clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-(dimetilamino
(0,27 g, 0,38 mmol) en THF (10 mL) se añadió una solu
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
Blotage mediante el uso de MeOH al 0-10 % en DCM. L
Ejemplo 22 isómero 1 :1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
7,16 (5H, m), 5,21 (1H, s), 4,52-4,43 (2H, m), 4,43-4,36
0,05 (2H, m). m/z:590
Ejemplo 23 isómero 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
7,19 (5H, d), m), 5,22 (1H, s), 4,46 (2H, s), 4,38 (1H,
m/z:590
Ejemplo 24 y Ejemplo 25:
[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxi-1-
(*ambos Isómeros separados y aislados)
ofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-(dimetilamino)-2-H2)metoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
utildimetilsilil)oxi](2H2)metil}ciclopropil)(2H2)metoxi]-3-(4-roxipropan-2-il]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona e TBAF en THF (1 M, 0,6 mL, 0,6 mmol) y la mezcla de . El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por meros se separaron por HPLC quiral.
(1H, d), 7,78 (1H, s), 7,72 (1H, dd), 7,50 (1H, d), 7,33-m), 2,12 (6H, s), 1,47 (3H, s), 0,39-0,30 (2H, m), 0,21-
(1H, d), 7,79 (1H, s), 7,72 (1H, dd), 7,49 (1H, d), 7,33-3 (6H, s), 1,47 (3H, s), 0,34 (2H, d), 0,21-0,02 (2H, m).
-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-({1-ipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Figure imgf000156_0001
Ejemplo 24 y Ejemplo 25, etapa 1: (3R)-3-[(1-{[(t
clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-(2-hidro
Se disolvió sodio (0,125 g, 5,44 mmol) en {[(tercbutildimetilsilil)oxi](2H2)metil}ciclopropil)(2H2)metox
metiloxiran-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (Ejemplo
mL) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a
disolvió en EtOAc, se lavó con agua, se secó, se filtró y
título (0,31 g, 83 %). MS: [M-H]- =691.
Ejemplo 24 y Ejemplo 25, etapa 2:
[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxi-1-(3R)-3-[(1-{[(terc-butildimetilsilil)oxi](2H2)metil}ciclopropil)
fluoro-6-(2-hidroxi-1-metoxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-is
manera similar a la descrita en el Ejemplo 22 y el Ejem
g, 75 %). Los dos isómeros se separaron por HPLC quir
Ejemplo 24 isómero 1 :1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
7.18 (5H, m), 5,49 (1H, s), 4,46 (2H, s), 4,38 (1H, s), 3,
0,22-0,05 (2H,m). m/z 577
Ejemplo 25 isómero 2 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
7.18 (5H, m), 5,49 (1H, s), 4,46 (2H, s), 4,39 (1H, s), 3,
0,22-0,05 (2H,m). m/z:577
Ejemplo 26: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)m
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
tildimetilsilil)oxi](2H2)metil}ciclopropil)(2H2)metoxi]-3-(4-etoxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona anhidro (5 mL). Una solución de (3R)-3-[(1--clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-(2-jemplo 23, etapa 2) (0,36 g, 0,544 mmol) en MeOH (4 durante 3 h. El disolvente se evaporó, el residuo se olvente se evaporó para proporcionar el compuesto del
-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-({1-ipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
metoxi]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-l-1-ona (0,31 g, 0,45 mmol) se trató con TBAF de , etapa 4 para proporcionar el compuesto del título (0,2
1H, d), 7,79 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,49 (1H, dd), 7,34-1 (2H, m), 3,26 (3H, s), 1,45 (3H, s), 0,39-0,29 (2H,m),
1H, d), 7,78 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,49 (1H, dd), 7,34-7 (2H, m), 3,26 (3H, s), 1,45 (3H, s), 0,39-0,29 (2H,m),
-fluoro-3-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]-6-(2-
Figure imgf000157_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo
2,3-dlhldro-lsolndoM-ona (Ejemplo 1, etapa 1) de man
el uso de (2-hidroximetil-2-metil-propano-1,3-diol en lug
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,31 (1H, d), 7,81 (1H, d
4,62 (1H, d), 4,43-4,29 (3H, m), 3,29-3,20 (3H, m), 3,1
Ejemplo 27: 1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carbonitrilo
cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-4-fluoro-3-hidroximilar a la descrita en el Ejemplo 3, etapas 2-4 mediante 1-hldroxlmetll-clclopropanol en la etapa 2.
7 (1H, dd), 7,52 (1H, d), 7,28-7,09 (5H, m), 5,38 (1H, s), , d), 2,76 (1H, d), 1,49 (6H, s), 0,79 (3H, s) m/z:563.
etil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il) -3-oxo-2,3-dihidro-
Figure imgf000157_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo
2,3-dlhldro-lsolndoM-ona (Ejemplo 1, etapa 1) de man
el uso de 1-hldroxlmetll-clclopropanocarbonltrllo (Prepar
2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (1H, d), 7,80 (1H,
s), 4,62-4,32 (2H, m), 3,30 (1H, d), 3,06 (1H, d), 1,48 (
m). m/z:540
Ejemplo 28: (3R)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-{[1 -(hi
metilpiridin-2-il)metil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-4-fluoro-3-hidroxiilar a la descrita en el Ejemplo 3, etapas 2-4 mediante 4) en lugar de 1-hldroxlmetll-clclopropanol en la etapa
75 (1H, dd), 7,54 (1H, dd), 7,40-7,20 (5H, m), 5,39 (1H, ), 1,28-1,16 (2H, m), 0,93-0,81 (1H, m), 0,79-0,67 (1H,
etil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-[(5
Figure imgf000157_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a
diclorhidrato de C-(5-metil-piridin-2-il)-metilamina (Anic
etapa 1 y (l-hidroximetil-ciclopropil)-metanol en lugar de
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,19 (1H, s), 7,79 (1H,
5,50-5,20 (1H, m), 4,51-4,35 (2H, m), 3,04-2,89 (2H, m)
m). m/z:525
Ejemplo 29: (3R)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-{[1-metoxipiridin-2-il)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
escrita en el Ejemplo 3, etapas 1-4 mediante el uso de NP1770) en lugar de 6-aminometil-nicotinonitrilo en la roxlmetll-clclopropanol en la etapa 2.
4-7,42 (2H, m), 7,30 (2H, d), 7,26 (2H, d), 7,09 (1H, d), (3H, s), 1,48 (6H, s), 0,39-0,25 (2H, m), 0,21-0,06 (2H,
ximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-[(5-
Figure imgf000158_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a
clorhidrato de C-(5-metoxi-piridin-2-il)-metilamina en
hidroximetil-ciclopropilj-metanol en lugar de 1-hldroxlme
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,01 (1H, d), 7,78 (1H, d
4,47-4,31 (3H, m), 3,76 (3H, s), 3,43-3,36 (1H, m), 3,29
(2H, m), 0,19-0,06 (2H, m). m/z:541
Ejemplo 30: 3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin
hidroxipropano-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
escrita en el Ejemplo 3, etapas 1-4 mediante el uso de r de 6-aminometil-nicotinonitrilo en la etapa 1 y (1-lopropanol en la etapa 2.
49 (1H, dd), 7,33-7,15 (5H, m), 7,10 (1H, d), 5,37 (1H, s), , dd), 2,96 (1H, d), 2,92 (1H, d), 1,48 (6H, s), 0,38-0,29
metil]-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-
Figure imgf000158_0002
Ejemplo 30, etapa 1: 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro
1-ona
El compuesto del título se preparó de manera similar
clorhidrato de 1-(5-cloro-2-pirimidil)metanoamina (Ch
il)metanoamina.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,70 (2H, s), 7,84 (1H, d
Ejemplo 30, etapa 2: 6-bro (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-El compuesto del título se preparó de manera similar a
hidroximetil-ciclopropil)-metanol en lugar de 1-hidroxime
Ejemplo 30, etapa 3: 3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimi
(prop-1-en-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Se hizo reaccionar 6-bro (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindolmanera similar a la descrita en el Ejemplo 4, etapa 2 par idin-2-il)metil]-4-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-
descrita en el Ejemplo 1, etapa 1 mediante el uso de ridge) en lugar de diclorhidrato de (5-cloropiridin-2-
0 (1H, dd), 7,54 (1H, s), 7,32-7,23 (4H, m), 4,61 (2H, s). (4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-3-{[1-
escrita en el Ejemplo 3, etapa 2 mediante el uso de (1-lopropanol. MS: [M-H]- =566.
-il)metil]-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-
(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-3-{[1-) con áster de pinacol de ácido isopropenilborónico de oporcionar el producto. MS: [M-H]- =526.
Ejemplo 30, etapa 4: 3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidinhidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
El 3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro
dihidro-1H-isoindol-1-ona se convirtió en el compuesto
etapa 3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,73 (2H, s), 7,78 (1H, d
(2H, m), 4,47-4,36 (1H, m), 2,93 (1H, d), 2,36-2,31 (1H, m
Ejemplo 31: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)m
2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
etil]-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-
1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(prop-1-en-2-il)-2,3-ítulo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 4,
52 (1H, dd), 7,33-7,25 (4H, m), 5,37 (1H, s), 4,67-4,47 48 (6H, s), 0,36 (2H, t), 0,26-0,14 (2H, m). m/z:544
-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-
Figure imgf000159_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bro
dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 6, etapa 1) de manera si
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,35 (1H, d), 7,93 (1H, d
5,47 (1H, s), 5,25 (1H, s), 4,60-4,42 (2H, m), 2,97 (1H,
(2H,m ). m/z:511
Ejemplo 32: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-i
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3-hidroxi-2,3-a la descrita en el Ejemplo 3, etapas 2-4.
79-7,67 (2H, m), 7,33-7,22 (4H, m), 7,22-7,14 (2H, m), 2,91 (1H, d), 1,48 (6H, d), 0,57-0,45 (2H, m), 0,36-0,18
til]-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-
Figure imgf000159_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bro
dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 6, etapa 1) de manera si
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,36 (1H, d), 7,92 (1H, d
4,43 (2H, m), 4,43-4,39 (1H, m), 1,48 (6H, s), 0,35-0,26
Ejemplo 33: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-metanosulfonilciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3-hidroxi-2,3-a la descrita en el Ejemplo 1, etapas 2-4.
77-7,69 (2H, m), 7,32-7,15 (6H, m), 5,24 (1H, s), 4,53-m), 0,19-0,11 (1H, m), 0,08-0,00 (1H, m). m/z:529
piridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(1-
Figure imgf000159_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-3
2,3-dlhldro-lsolndoM-ona (Ejemplo 1, etapa 1) de maner loro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-4-fluoro-3-hidroxiilar a la descrita en el Ejemplo 3, etapas 2-4, mediante el uso de (1-metanosulfon¡l-c¡cloprop¡l)-metanol (Prepar
2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (1H, d), 7,82 (1H,
s), 4,43 (2H, s), 3,50 (2H, s), 3,12 (3H, s), 1,49 (6H, s),
Ejemplo 34: N-[1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clorop
dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropil]acetamida 5) en lugar de 1-hldroxlmetll-clclopropanol en la etapa
74 (1H, dd), 7,57 (1H, dd), 7,37-7,18 (5H, m), 5,40 (1H, ,21 (2H, m), 0,99-0,79 (2H, m). m/z:593
-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2 -il)-3-oxo-2,3-
Figure imgf000160_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo
2,3-dlhldro-lsolndoM-ona (Ejemplo 1, etapa 1) de mane
el uso de N-(1-hldrox¡met¡l-clcloprop¡l)-acetam¡da (Prepa
2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,35 (1H, d), 8,28 (1H,
(4H, m), 7,17 (1H, d), 5,38 (1H, s), 4,43 (2H, s), 3,09 (1
m), 0,46-0,33 (1H,m ).
Ejemplo 35: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-({1-[hidroxi(2H2
2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo
cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-4-fluoro-3-hidroxiilar a la descrita en el Ejemplo 3, etapas 2-4, mediante n 6) en lugar de 1-hldroxlmetll-clclopropanol en la etapa
79 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,53-7,46 (1H, m), 7,36- 7,21 , 3,04 (1H, d), 1,74 (3H, s), 1,48 (6H, s), 0,63-0,49 (3H,
]ciclopropil}(2H2)metoxi)-5-(2-hidroxipropano-2-il)-3-oxo-
Figure imgf000160_0002
Ejemplo 35, etapa 1: 6-[5-bromo-1-(4-cloro-fenil)-1-hidro
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-br
g, 4,4 mmol) y diclorhidrato de 6-aminometil-nicotinonit
Ejemplo 1, etapa 1. MS:[M-H]‘ =454.
Ejemplo 35, etapa 2: 6-{[(1R)-5-bromo-1-(4-clorofe
dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 6-[5-ilmetilj-nicotinonitrilo (1,1 g, 2,43 mmol) de manera simil xo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil]-nicotinonitrilo
2-(4-cloro-benzoil)-benzoico (Manchester Organics) (1,5 ,0 g, 4,85 mmol) de manera similar a la descrita en el
-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-3-oxo-2,3-
o-1-(4-cloro-fenil)-1-hidroxi-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-a descrita en el Ejemplo 3, etapa 2. MS:[M-H]‘ =541.
Ejemplo 35, etapa 3: 6-{[(1R)-5-Acetil-1-(4-clorof
dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-3-oxo-2,3 -dih
mmol) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 3,
Ejemplo 35, etapa 4: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-({1-[hid
3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonit
El compuesto del título se preparó [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-3-oxo-2,3-dihid
mmol) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,80-8,75 (1H, m), 8,10
(5H, m), 5,26 (1H, s), 4,64-4,47 (2H, m), 4,43 (1H, s), 1,
Ejemplo 36: 6-{[(1 R)-1 -(4-clorofenil)-7-fluoro-1 -{[1 -(hid
dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo
-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-3-oxo-2,3-
partir de 6-{[5-bromo-1-(4-clorofenil)-1-({1-H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo (650 mg, 1,2 3. MS:[M-H]=504.
H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-
a partir de 6-{[5-acetil-1-(4-clorofenil)-1-({1--isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo (530 mg, 1,0 4. MS:[M-H]~ =520.
dd), 7,93 (1H, d), 7,76 (1H, dd), 7,37 (1H, d), 7,32-7,16 H, s), 0,31 (2H, t), 0,23-0,01 (2H, m).
etil)ciclopropil]metoxi}-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-
Figure imgf000161_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 6-¡solndol-2-llmetllj-nlcotlnonltrllo (Ejemplo 3, etapa 1) d
mediante el uso de (1 -hldroxlmet¡l-c¡cloprop¡l)-metanol e
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,80-8,75 (1H, m), 8,10
(1H, s), 4,63-4,48 (2H, m), 4,45 (1H, t), 3,40-3,33 (2H,
0,08 (2H, m). m/z534
Ejemplo 37: (3R)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-({1-[hidrox
[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona mo-1-(4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-hidroxi-3-oxo-1,3-dihidronera similar a la descrita en el Ejemplo 3, etapa 2-4, ar de 1 -hldroxlmetll-clclopropanol en la etapa 2.
dd), 7,81 (1H, d), 7,53 (1H, dd), 7,39-7,14 (5H, m), 5,38 14 (1H, d), 2,92 (1H, d), 1,48 (6 H, s), 0,36 (2H, s), 0,26-
metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxipropano-2-il)-2-
Figure imgf000161_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a
(6-metoxi-piridin-3-il)-metilamina en lugar de diclorhidrat
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 7,78 (1H, d), 7,72 (1H,
5,37 (1H, s), 4,41-4,24 (3H, m), 3,77 (3H, s), 1,47 (6 H,
Ejemplo 38 y Ejemplo 39: (3R)-3-(4-clorofeni
hidroxipropano-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(Ambos isómeros como se muestra)
scrita en el Ejemplo 1, etapa 1-4 mediante el uso de C-loropiridin-2-il)metanoamina en etapa 1.
52-7,39 (2H, m), 7,31 (2H, d), 7,21 (2H, d), 6,60 (1H, d), ,36 (2H, d), 0,22-0,12 (2H, m). m/z:545
5-cloropiridin-2-il)metil]-3-[(3-hidroxiciclopentil)oxi]-6-(2-
Figure imgf000162_0001
Ejemplo 38 y Ejemplo 39, etapa 1: 6-bromo-3-(4-cloro-fe
dihidro-isoindol-1 -ona
A una solución de 6-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piri
etapa 1) (1,23 g, 2,66 mmol) en DCE (20 mL) se añ
(Preparación 7) (2,3 g, 10,6 mmol) y lnBr3 (660 mg, 1,86
horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se di
sobre Na2S04 , se filtró y se concentró al vacío. El residu
petrol) para dar 300 mg del primer dlastereolsómero (Isó
diastereoisómero (isómero 2) como un semisólido naranj
Isómero 1 :1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,35 (1H, d),
4.57- 4,47 (2H, m), 4,43 (1H, d), 3,86-3,74 (1H, m), 3,66
Isómero 2 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,34 (1H, d),
4.58- 4,47 (2H, m), 4,42 (1H, d), 3,88-3,78 (1H, m), 3,
1,27 (1H, m), 1,15-1,01 (1H, m).
Ejemplo 38, etapa 2: 6-acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-isoindol-1 -ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-br
ciclopentiloxi)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (isómero 1) (30
Ejemplo 1, etapa 3.
(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-2,3-
-ilmetil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 6 , on (1R,3S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentanol l) y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 16 con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó urificó por Biotage (0-100 % de gradiente de EtOAc en 1) como un semlsólldo naranja y 350 mg del segundo :[M-H] ■ =547
(1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 7,29-7,22 (6 H, m), (1H, m), 1,54-1,39 (4H, m), 1,39-1,29 (2H, m)
(1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 7,30-7,13 (6 H, m), 57 (1H, m), 1,74-1,54 (2H, m), 1,54-1,37 (2H, m), 1,37-
-piridin-2-ilmetil)-3-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-2,3-dihidro-
-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3-(3-hidroxi-, 0,55 mmol) de manera similar a la descrita en el MS: [M-H]=509
Ejemplo 38, etapa 3: (3R)-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-pi
etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-ciclopentiloxi)-2,3-dihidro- isoindol-1-ona (Isómero 1) (
Ejemplo 1, etapa 4. MS:\M-H]‘ =525
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,34 (1H, d), 7,92 (1H,
4,40 (3H, m), 3,81-3,72 (1H, m), 3,62-3,52 (1H, m), 1,5
Ejemplo 39, etapa 4: 6-acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-(5
isoindol-1 -ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-ciclopentiloxi)-2,3-dihidro- isoindol-1-ona (Isómero 2) (
Ejemplo 1, etapa 3. MS:\M-H]‘ =509
Ejemplo 39, etapa 5: (3R)-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-pi
etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona.
El compuesto del título se preparó a partir de 6-ciclopentiloxi)-2,3-dihidro- isoindol-1-ona (isómero 2) (
Ejemplo 1, etapa 4. MS:[M-H]- =525 1H NMR (400 MH
7,28-7,12 (6 H, m), 5,25 (1H, s), 4,62-4,33 (3H, m), 3,86-(8 H, m), 1,32-1,22 (1H, m), 1,18-0,97 (1H, m).
Ejemplo 40 y Ejemplo 41: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-flu
2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
(Ambos isómeros como se muestra)
-2-ilmetil)-3-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-6-(1-hidroxi-1-metil-
til-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3-(3-hidroximg, 0,50 mmol) de manera similar a la descrita en el
7,76-7,67 (2H, m), 7,29-7,16 (6 H, m), 5,25 (1H, s), 4,56-24 (12H, m)
ro-piridin-2-ilmetil)-3-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-2,3-dihidro-
o-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3-(3-hidroximg, 0,64 mmol) de manera similar a la descrita en el
-2-ilmetil)-3-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-6-(1-hidroxi-1-metil-
til-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3-(3-hidroximg, 0,41 mmol) de manera similar a la descrita en el MSO-d6 ): 8,34 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,76-7,66 (2H, m), (1H, m), 3,64-3,54 (1H, m), 1,71-1,54 (2H, m), 1,54-1,36
1-[(3-hidroxiciclopentil)oxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-
Figure imgf000164_0001
Ejemplo 40 y Ejemplo 41, etapa 1: 6-[5-bromo-1-(4-cloroisoindol-2 -ilmetil]-nicotinonitrilo
Los compuestos del título se prepararon a partir de 6-[5-isoindol-2-ilmetil]-nicotinonitrilo (Ejemplo 3, etapa 1) (1,2 g,
(1,04 g, 10,2 mmol) de forma similar a la descrita en el Ej
isómero 2 MS: [M-H]- =555.
Ejemplo 40, etapa 2: 6-[5-acetil-1-(4-cloro-fenil)-7-flu
ilmetilj-nicotinonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 6-[5-bromo
1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil]-nicotinonitrilo (isómero 1) (4
Ejemplo 1, etapa 3. MS: [M-H]- =518.
Ejemplo 40, etapa 3: 6-[(R)-1-(4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-(3
dihidro-isoindol-2-ilmetil]-nicotinonitrilo
il)-7-fluoro-1-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-3-oxo-1,3-dihidro-
mo-1-(4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-hidroxi-3-oxo-1,3-dihidro-5 mmol)y (1S,3R)-ciclopentano-1,3-diol (Preparación 8) plo 38/Ejemplo 39, etapa 1. Isómero 1 MS:[M-H]_ =555;
-1-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-
(4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-3-oxomg, 0,81 mmol) de manera similar a la descrita en el
droxi-ciclopentiloxi)-5-(1-hidroxi-1-metil-etilo)-3-oxo-1,3- El compuesto del título se preparó a partir de 6-[5-ace
1.3- dihidro-isoindol-2-ilmetil]-nicotinonitrilo (350 mg, 0
etapa 4. MS: [M-H]- =534.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,76 (1H, d), 8,09 (1H,
5,40 (1H, s), 4,65-4,55 (2H, m), 4,49 (1H, d), 3,84-3,
(11H, m).
Ejemplo 41, etapa 4: 6-[5-acetil-1-(4-cloro-fenil)-7-fl
ilmetilj-nicotinonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 6-[5-bro
1.3- dihidro-isoindol-2-ilmetil]-nicotinonitrilo (isómero 2)
Ejemplo 1, etapa 3. MS: [M-H]- =518.
Ejemplo 41, etapa 5: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1
dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 6-[5-ace
1.3- dihidro-isoindol-2-ilmetil]-nicotinonitrilo (300 mg, 0
etapa 4. MS: [M-H]- =534.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,77 (1H, d), 8,09 (1H,
5,39 (1H, s), 4,65-4,53 (2H, m), 4,49 (1H, d), 3,90-3,81
m), 1,39-1,22 (1H, m), 1,19-1,03 (1H, m).
Ejemplo 42 y Ejemplo 43: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluo
2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo
(Ambos isómeros como se muestra)
4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-3-oxomol) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,
,81 (1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,36 (1H, d), 7,26 (4H, s), , m), 3,74-3,65 (1H, m), 1,66-1,52 (1H, m), 1,52-1,34
1-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-
4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-3-oxomg, 0,81 mmol) de manera similar a la descrita en el
idroxiciclopentil)oxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-
4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-3-oxomol) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,
,82 (1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,36 (1H, d), 7,25 (4H, s), m), 3,77-3,68 (1H, m), 1,75-1,60 (2H, m), 1,53-1,39 (8 H,
(3-hidroxiciclopentil)oxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-
Figure imgf000166_0001
Ejemplo 42 y Ejemplo 43, etapa 1: 6-[5-bromo-1-[3-fluoro-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil]-nicotinonitrilo
Los compuestos del título se prepararon a partir de 6-[5
isoindol-2-ilmetil]-nicotinonitrilo (Ejemplo 3, etapa 1)
ciclopentanol (Preparación 9) (1,1 g, 5,1 mmol) de forma
Isómero 1 MS:[M-H]- =669; Isómero 2 MS: [M-H]- =669.
Ejemplo 42, etapa 2: 6-[5-acetil-1-(4-cloro-fenil)-7-fl
ilmetilj-nicotinonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 6-[5-bro
fenil)-7-fluoro-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil]-nicotino
descrita en el Ejemplo 1, etapa 3. MS: [M-H]- =518.
Ejemplo 42, etapa 3: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1
dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo
rc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentiloxi]-1-(4-cloro-fenil)-7-
romo-1-(4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-hidroxi-3-oxo-1,3-dihidro-,2 g, 2,5 mmol) y (+/-) 3-(terc-butildimetil-silaniloxi)-ilar a la descrita en el Ejemplo 38/Ejemplo 39, etapa 1.
o-1-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-
1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentiloxi]-1-(4-cloroilo (isómero 1) (1,0 g, 1,5 mmol) de manera similar a la
-hidroxiciclopentil)oxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3- El compuesto del título se preparó a partir de 6-[5-ace
1.3- dihidro-isoindol-2-ilmetil]-nicotinonitrilo (TRANS 1)
Ejemplo 1, etapa 4. MS: [M-H]‘ =534.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,75 (1H, d), 8,08 (1H, d
(4H, m), 5,40 (1H, s), 4,63 (1H, d), 4,51-4,40 (2H, m), 4,
(1H, m), 1,49 (6 H, s), 1,45-1,24 (4H, m).
Ejemplo 43, etapa 4: 6-[5-acetil-1-(4-cloro-fenil)-7-fl
i I meti l]-n icoti non itri lo
El compuesto del título se preparó a partir de 6-[5-bro
fenil)-7-fluoro-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil]-nicotino
en el Ejemplo 1, etapa 3. MS: [M-H]‘ =518.
Ejemplo 43, etapa 5: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1
dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 6-[5-ace
1.3- dihidro-isoindol-2-ilmetil]-nicotinonitrilo (415 mg, 0,
etapa 4. MS: [M-H]- =534.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,77 (1H, d), 8,10 (1H, d
m), 5,41 (1H, s), 4,61 (1H, d), 4,49 (1H, d), 4,40 (1H, d),
(2H, m), 1,50 (6 H, s), 1,36-1,25 (2H, m), 1,21-1,10 (1H, m
Ejemplo 44 y Ejemplo 45: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clo
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona y (3R hidroxiciclopentil]oxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-Y (ambos isómeros como se muestra)
4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-3-oxomg, 0,51 mmol) de manera similar a la descrita en el
,83 (1H, d), 7,56-7,49 (1H, m), 7,35 (1H, d), 7,28- 7,20 H, d), 3,97-3,87 (1H, m), 1,90-1,78 (1H, m), 1,62-1,53
1-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-
[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentiloxi]-1-(4-cloro-(580 mg, 0,86 mmol) de manera similar a la descrita
idroxiciclopentil)oxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-
4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-(3-hidroxi-ciclopentiloxi)-3-oxomol) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,
,83 (1H, d), 7,53 (1H, dd), 7,37 (1H, d), 7,29-7,14 (4H, (1H, s), 3,95-3,85 (1H, m), 1,91-1,75 (1H, m), 1,69-1,55
idin-2-il)metil]-3-{[(1 R,3R)-3-hidroxiciclopentil]oxi}-6-(2--clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il) metilj-3-{[(1S,3S)-3-oindol-1-ona
Figure imgf000168_0001
Ejemplo 44 y Ejemplo 45, etapa 1: 6-bromo-3-((trans -3-cloropiridin-2-il)metil)isoindolin-1 -ona
Los compuestos del título se prepararon a partir de 6-bro
dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 6 , etapa 1) (0,2 g, 0,4
(Preparación 9) (186 pL, 0,86 mmol, 2 eq.) de manera si
dos conjuntos de diastereoisómeros se separaron en síli
Isómero 11H NMR (500 MHz; GDCI3): -0,02 (3H, s), -0,
1,81-1,91 (1H, m), 3,79-3,87 (1H, m), 4,22-4,29 (1H, m),
7,19 (1H, d), 7,44 (1H, dd), 7,63 (1H, dd), 8,06 (1H, d), 8 rc-butildimetilsilil)oxi)ciclopentil)oxi)-3-(4-clorofenil)-2-((5-
-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3-hidroxi-2,3-mmol) y (+/-) 3-(terc-butildimetil-silaniloxi)-ciclopentanol ar a lo descrito en el Ejemplo 38/Ejemplo 39, etapa 1. Los
(3H), 0,81 (9H, s), 1,28-1,52 (4H, m), 1,57-1,65 (1H, m), 42 (1H, d), 4,64 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,06-7,14 (4H, m), (1H);
Isómero 2 1H NMR (500 MHz; CDCI3): 0,09 (3H, s), -0,0
1,40-1,51 (1H, m), 1,55-1,64 (1H, m), 1,65-1,75 (1H, m
4,39 (1H, d), 4,74 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,05-7,13 (4H,
(1H,d).
Ejemplo 44, etapa 2: 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-((5-clor
1 -ona
Se añadió TBAF (2,21 mL, 1 M en THF, butildimetilsilil)oxi)ciclopentil)oxi)-3-(4-clorofenilo)-2-((5-c
2,01 mmol, 1 eq) en THF (30 mL) y la reacción se agit
agua (30 mL). Los extractos orgánicos se combinaro
disolvente se eliminó al vacío. La purificación por MPLC
del título como una espuma blanca (955 mg, 87 %). 1H
1,53 (2H, m), 1,67-1,79 (2H, m), 1,96-2,03 (1H, m), 3,8
7.04 (1H, d), 7,06-7,14 (4H, m, 7,17 (1H, d), 7,44 (1H, d
Ejemplo 44, etapa 3: 3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropirid
il)isoindolin-1 -ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-hidroxiciclopentil)oxi)isoindolin-1-ona (935 mg, 1,70 mm
2. 1H NMR (500 MHz; CDCI3) 1,30-1,38 (1H, m), 1,38-1
(1H, m), 2,21 (3H, s), 3,87-3,95 (1H, m), 4,33-4,39 (1H,
7.01- 7,23 (6 H, m), 7,42-7,47 (1H, m), 7,61-7,67 (1H, m
Ejemplo 44, etapa 4: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cl
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir hidroxiciclopentil)oxi)-6-(prop-1-en-2-il)isoindolin-1-ona (
en el Ejemplo 4, etapa 3. Los enantiómeros se separa
NMR (500 MHz; CDCI3) 1,30-1,37 (1H, m), 1,37-1,45 (1
(2H, m), 1,97-2,06 (1H, m), 3,86-3,93 (1H, m), 4,33-4,3
(1H, d), 7,44 (1H, dd), 7,23 (1H, dd), 8,02 (1H, d), 8,25 (
Ejemplo 45, etapa 5: 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloro
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-3
((5-cloropiridin-2-il)metil)isoindolin-1-ona (Ejemplo 44, e
la descrita en el Ejemplo 44, etapa 2. 1H NMR (500 M
(1H, m), 7,45-7,43 (1H, m), 7,18-7,16 (1H, m), 7,12-7,0
4,35 (1H, m), 3,94-3,89 (1H, m), 2,03-1,95 (1H, m), 1,7
Ejemplo 45, etapa 6 : 3-(4-clorofenil)-2-((5-clor
il)isoindolin-1 -ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-hidroxiciclopentil)oxi)isoindolin-1-ona (935 mg, 1,70 m
etapa 2.
1H NMR (500 MHz, CDCI3) 8,25-8,24 (1H, m). 8,00 (1H,
7,13-7,04 (5H, m), 5,49 (1H, s), 5,21 (1H, s), 4,74-4,68
2.02- 1,97 (1H, m), 1,79-1,74 (1H, m), 1,57-1,34 (4H, m
Ejemplo 45, etapa 7: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cl
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindo)-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir hidroxiciclopentil)oxi)-6-(prop-1-en-2-il)isoindolin-1-ona (
en el Ejemplo 4, etapa 3. La purificación por HPLC quira
6.5 %). MS:[M-OH(c-pentilo)0]+ = 425.1H NMR (500 M
dd), 7,20 (1H, d), 7,15-7,11 (3H, m), 7,08-7,07 (2H, m),
m), 2,02-1,95 (1H, m), 1,79-1,74 (1H, m), 1,65 (3H, s), 1 , s), 0,78 (9H, s), 1,20-1,29 (1H, m), 1,32-1,40 (1H, m), 5-1,95 (1H, m), 3,79-3,83 (1H, m), 4,20- 4,26 (1H, m), 14 (1H, d), 7,42 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 8,06 (1H, d), 8,24
in-2-il)metil)-3-((trans -3-hidroxiciclopentil)oxi)isoindolin-
mmol, 1,1 eq.) a 6-bromo-3-((trans -3-((terc iridin-2-il)metil)isoindolin-1-ona (isómero 1) (1,332 g, T durante 48 h, y se repartió entre EtOAc (2 x 40 mL) y lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y el n gradiente de 40-60 % EtOAc/petrol dio el compuesto 500 MHz; CDCI3) 1,13 (1H, d), 1,30-1,36 (1H, m), 1,38-3 (1H, m), 4,32-4,39 (1H, m), 4,41 (1H, d), 4,69 (1H, d), 4 (1H, dd), 8,06 (1H, d), 8,24 (1H, d).
l)metil)-3-((trans-3-hidroxiciclopentil)oxi)-6-(prop-1-en-2-
o-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-((trans-3-q.), de forma similar a la descrita en el Ejemplo 4 etapa H, m), 1,46-1,54 (1H, m), 1,68-1,80 (2H, m), 1,96-2,03 45 (1H, d), 4,73 (1H, d), 5,22 (1H, br s), 5,50 (1H, br s), (1H, d), 8,25 (1H, d).
idin-2-il)metil]-3-{[(1 R,3R)-3-hidroxiciclopentil]oxi}-6-(2-
3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-((trans-3-g, 1,41 mmol, 1 eq.), de manera similar a la descrita or HPLC quiral para dar el enantiómero 2 (18 mg), 1H 1,45-1,54 (1H, m), 1,64 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,69-1,80 m), 4,46 (1H, d), 4,73 (1H, d), 7,04-7,16 (5H, m), 7,20 ; MS (ES+) 425,3, 427,3
-2-il)metil)-3-((3-hidroxiciclopentil)oxi)isoindolin-1-ona
terc-butildimetilsilil)oxi)ciclopentil)oxi)-3-(4-clorofenil)-2-, isómero 2) (630 mg, 0,95 mmol) de manera similar a DCI3) 8,25-8,24 (1H, m), 8,06-8,05 (1H, m), 7,65-7,63 m), 7,06-7,04 (1H, m), 4,70 (1H, d), 4,39 (1H, d), 4,39-(1H, m), 1,58-1,36 (4H, m).
in-2-il)metil)-3-((3-hidroxiciclopentil)oxi)-6-(prop-1-en-2-
o-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-((trans-3-eq.), de manera similar a la descrita en el Ejemplo 4,
,63-7,62 (1H, m), 7,44-7,42 (1H, m), 7,20-7,18 (1H, m), m), 4,43-4,37 (2H, m), 3,95-3,89 (1H, m), 2,21 (3H, s),
idin-2-il)metil]-3-{[(1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)]oxi}-6-(2-
3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-((trans-3-g, 1,41 mmol, 1 eq.), de manera similar a la descrita l compuesto del título como un sólido blanco (45,1 mg, CI3) 8,23 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,43 (1H, (1H, d), 4,42 (1H, d), 4,39-4,35 (1H, m), 3,94-3,89 (1H, H, s), 1,56-1,46 (3H, m), 1,41-1,35 (1H, m).
Ejemplo 46: (3S)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-[(5-clo
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
idin-2-il)metil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-
Figure imgf000170_0001
Ejemplo 46, etapa 1: 6-br (hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona
6-bromo-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)m
mmol), se convirtió en el compuesto del título de mane
uso de (l-hidroximetil-ciclopropil)-metanol en lugar de
MHz, CDCI3) 8,28 (1H, d), 8,01-7,96 (2H, m), 7,65 (1H,
6,72 (1H, dd), 4,58 (1H, d), 4,36 (1H, d), 3,68 (1H, dd),
0,54-0,50 (2H, m), 0,34-0,31 (2H, m).
Ejemplo 46, etapa 2: 6-a (hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-br (hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona de man
1H NMR (400 MHz ,CDCI3) 8,41 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,
7,27 (1H, m), 7,21 (1H, dd), 6,72 (1H, dd), 4,62 (1H, d),
(3H, s), 2,63 - 2,56 (2H, m), 0,52 - 0,51 (2H, m), 0,36 - 0
Ejemplo 46, etapa 3: (3S)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-[(5-c
(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-a (hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona
de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 4.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,28 (1H, d), 8,01-7,95 (2H,
dd), 7,12 (1H, d), 6,71 (1H, dd), 4,60 (1H, d), 4,40 (1H,
m), 1,77 (1H, s), 1,62 (6H, d), 0,51-0,46 (2H, dd), 0,36-0
El siguiente compuesto se preparó de manera similar:
Ejemplo 47: ((3R)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-(4-etilfen
il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-((1-
-hidroxiisoindolin-1-ona (Preparación 10A) (1,0 g, 2,08 ilar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 2, mediante el hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metanol. 1H NMR (400 7,54 (1H, dd), 7,41 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 7,04 (1H, d), (1H, dd), 3,30 (1H, d), 2,66 (1H, d), 2,62-2,57 (1H, m),
3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-((1-
3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-((1-milar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 3.
H, dd), 8,01 (1H, dd), 7,55 (1H, dd), 7,43 (1H, d), 7,28 -(1H, d), 3,67 (1H, m), 3,43 (1H, dd), 3,33 (1H, d), 2,67 2H, m).
iridin-2-il)metil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi} -6-
3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-((1-
7,73 (1H, dd), 7,55-7,52 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,19 (1H, ,68 (1H, dd), 3,42 (1H, dd), 3,26 (1H, d), 2,69-2,61 (2H, 2H, m). MS:[M+H]+= 545.
[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-
Figure imgf000171_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromoona (Preparación 10B) de manera similar a la descrito e
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,33 (1H, d), 7,96 (1H, d),
4,49 (2H, d), 3,71 (1H, d), 3,40-3,34 (1H, m), 3,26 (1H,
1,61-1,64 (6H, m) 1,17 (3H, dd), 0,53-0,45 (2H, m), 0,35
Ejemplo 48:4-[(1R)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-({1-[hidr
3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]benzonitrilo
loropiridin-2-il)metil)-3-(4-etilfenil)-3-hidroxiisoindolin-1-jemplo 46, etapas 1-3.
1H, dd), 7,46 (1H, dd), 7,18 (3H, dd), 7,02 (2H, dd), d), ,79-2,86 (1H, m), 2,74 (1H, d), 2,57 (2H, q), 1,83 (1H, s), (2H, m).
2)metil]ciclopropil}(2l-l2)metoxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-
Figure imgf000171_0002
Ejemplo 48, etapa 1: 4-(5-bromo-2-((5-cloropiridi
oxoisoindolin-1-il)benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(5-b
il)benzonitrilo (Preparación 10D) de manera similar a lo
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,33 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7
7,01 (1H, d), 4,49 - 4,40 (2H, m), 2,58 (1H, s), 0,55 - 0,
Ejemplo 48, etapa 2: 4-(2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-1-(
en-2-il)isoindolin-1-il)benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a (hidroxi(2H2)metil)ciclopropil)(2H2)metoxi)-3-oxoisoindolin
Ejemplo 4, etapa 2.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,33 (1H, d), 7,97 (1H, d), 7
7,08 (1H, d), 5,47 (1H, s), 5,21 (1H, s), 4,52 - 4,42 (2H,
(2H, m).
Ejemplo 48, etapa 3: 4-[(1R)-2-[(5-cloropiridin-2
hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]ben
El compuesto del título se preparó (hidroxi(2H2)metil)ciclopropil)(2H2)metoxi)-3 -oxo-5-(prop-Ejemplo 4, etapa 3.
metil)-1-((1-(hidroxi(2H2)metil)ciclopropil)(2l-l2)metoxi)-3-
-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-1-hidroxi-3-oxoisoindolin-1-to en el Ejemplo 1, etapa 2.
H, dd), 7,55 - 7,51 (3H, m), 7,42 (2H, d), 7,34 (1H, d), , m), 0,36 - 0,27 (2H, m). droxi(2H2)metil)ciclopropil)(2H2)metoxi)-3-oxo-5-(prop-1-
ir de 4-(5-bromo-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-1-((1-enzonitrilo de manera similar a la descrita en el
H, dd), 7,55 - 7,50 (3H, m), 7,44 (2H, d), 7,36 (1H, d), ,59 (1H, s), 2,18 (3H, s), 0,55 - 0,48 (2H, m), 0,37 - 0,26
til]-1-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-5-(2-lo
partir de 4-(2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-1-((1-2-il)isoindolin-1-il) de manera similar a la descrita en el 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,36 (1H, d), 7,97 (1H, d
5,29 (1H, s), 4,54-4,48 (3H, m), 1,51 (6H, d), 0,36 (2H, d
Ejemplo 49: (3R)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-(4-flu
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
0-7,70 (4H, m), 7,42 (2H, d), 7,26 (1H, d), 7,22 (1H, d), 22-0,19 (1H, m), 0,12-0,09 (1H, m).
nil)-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-
Figure imgf000172_0001
Ejemplo 49, etapa 1:
[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-2,3-dihidro-1l-l-El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-2
1-ona (10E) de manera similar a la descrita en el Ejempl
1H NMR (500 MHz, CDCI3) 8,36 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7
7,05 (1H, d), 6,93-6,90 (2H, m), 4,46 (2H, s), 0,52-0,47
Ejemplo 49, etapa 2: 2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-(4
(prop-1-en-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir d [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-2,3-dihidro-1H-i
4, etapa 2.
1H NMR (500 MHz, CDCI3)8,35 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,
7,10 (1H, m), 6,92-6,88 (2H, m), 5,46 (1H, s), 5,19 (1H,
Ejemplo 49, etapa 3: (3R)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a p [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(prop-1-en-2-descrita en el Ejemplo 4, etapa 3.
MS:[M+H]+= 515 ,4.1H NMR (500 MHz, CDCI3) 8,35 (1H,
m), 7,30-7,26 (2H, m), 7,13 (1H, d), 6,92-6,89 (2H, m),
0,35-0,23 (2H, m).
Ejemplo 50: (3R)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-({1-[hidro
[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
bromo-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-(4-fluorofenil)-3-({1-ol-1-ona
loropiridin-2-il)metil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxiisoindolintapa 2.
1H, dd), 7,54 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,29-7,26 (2H, m), m), 0,36-0,24 (2H, m).
ofenil)-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-
bromo-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-(4-fluorofenil)-3-({1-ol-1-ona de manera similar a la descrita en el Ejemplo
63 (1H, m), 7,52-7,50 (1H, m), 7,33-7,26 (3H, m), 7,12-7 (2H, s), 0,51-0,46 (2H, m), 0,35- 0,23 (2H,m). orofenil)-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-
de 2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-(4-fluorofenil)-3-({1--dihidro-1H-isoindol-1-ona de manera similar a la
,97 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 7,51 (1H, dd), 7,34-7,32 (1H, (2H, s), 1,62 (3H, s), 1,61 (3H, s), 0,51-0,46 (2H, m),
)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-
Figure imgf000173_0001
Ejemplo 50, etapa 1: 6-bromo-2-[(5-cloropiridin-2-il)m
(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (Preparación 10F) de man
1H NMR (500 MHz, CDCI3) 0,27-0,37 (2H, m), 0,49-0,5
d), 7,38-7,40 (2H, m), 7,45-7,47 (2H, m), 7,50 (1H, dd), 7
Ejemplo 50, etapa 2: 6-acetil-2-[(5-cloropiridin-2 (trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
A un vial de microondas se le añadió 6-il)ciclopropil]propan-2-il)-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihid
3,40 mmol) y Pd(PPh3)4 (98,6 mg, 0,085 milimoles). S
durante 10 mln, luego se añadió acetll trimetilsilano (197
75 °C durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente y
Celite y se lavó con EtOAc (50 mL). La solución se con
de EtOAc al 0-20 % en petrol como eluyente seguido
MeCN al 0-100 % (0,1 % HCOOH) en agua (0,1 % HCO
mg). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 8,44 (1H, d), 8,31 (1H,
(2H, m), 7,33 (1H, d), 7,28-7,26 (1H, m), 4,55 (1H, d),
m ).
Ejemplo 50, etapa 3: (3R)-2-[(5-cloropiridin-2
hidroxipropan-2-il)-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1
El compuesto del título se preparó a [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-3-[4-(trifluorom
descrita para el Ejemplo 1, etapa 4.
1H NMR (500 MHz, CDCI3) 8,29 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7
7,13 (1H, d), 4,58 (1H, d), 4,49 (1H, d), 1,63-1,62
(0H C D 2(cPr)CD20 ]+= 459,3.
Ejemplo 51: (3R)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-[4-(1,
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
-{2-[1-(2-hidroxipropan-2-il)ciclopropil]propan-2-il}-3-[4-
cloropiridin-2-il)metil]-3-hidroxi-3-[4-(trifluorometil)fenil]-milar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 2.
m), 4,43 (1H, d), 4,53 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,29 (1H, H, dd), 8,03 (1H, d), 8,29 (1H, d).
til]-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-3-[4-
o-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-{2-[1-(2-hidroxipropan-2--isoindol-1 -ona (500 mg, 0,85 mmol), CsF (516,5 mg, dió DCE (0,85 mL) y la mezcla se desgasificó con N2 0,24 mL, 1,70 mmol). La mezcla resultante se calentó a yó con EtOAc (25 mL). La mezcla se filtró a través de sobre sílice y se purificó por Biotage mediante el uso matografía de fase inversa (C18) mediante el uso de dio compuesto del título como un sólido blanco (130,4 7 (1H, dd), 7,51 (1H, dd), 7,48-7,47 (2H, m), 7,42-7,40 1H, d), 2,67 (3H, s), 0,54-0,50 (2H, m), 0,38-0,25 (2H,
til]-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-dol-1-ona
rtir de 6-acetil-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-({1-nil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona de manera similar a la
H, dd), 7,50 (1H, dd), 7,45-7,40 (4H, m), 7,33 (1H, d), m), 0,54-0,49 (2H, m), 0,38-0,26 (2H, m). MS:[M-
oroetil)fenil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-
Figure imgf000174_0001
Ejemplo 51, etapa 1: 6-bro (hidroxi(2H2)metil)ciclopropil)(2H2)metoxi)isoindolin-1-on
El crudo 6-bro (hidroxi(2H2)metilo)ciclopropil)(2H2)metoxi)isoindolin-1-o
cloropiridin-2-il)metil)-3-(4-(1,1 -difluoroetil)fenil)-3-hidroxi [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metanol (1,90 g, 17,92
etapa 2. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,30 (1H, dd), 8,0
7,05 (1H, dd), 4,53 (1H, d), 4,42 (1H, d), 1,86 (3H, m),
Ejemplo 51, etapa 2: 6-ace (hidroxi(2H2)metil)ciclopropil)(2H2)metoxi)isoindolin-1-on
El crudo 6-ace (hidroxi(2H2)metilo)ciclopropil)(2H2)metoxi)isoindolin-1-o
cloropiridin-2-il)metil)-3-(4-(1,1-difluoroetil)fenil)-3-((1-(hi
g) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, etap
8,16 (1H, dd), 7,49 (1H, dd), 7,36 - 7,26 (6H, m), 4,55
(2H, m), 0,33 - 0,26 (2H, m).
Ejemplo 51, etapa 3: (3R)-2-[(5-cloropiridin-2-il)
]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-
(R)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-(4-(1,1-difluoroetil)fenil
hidroxipropan-2-il)isoindolin-1-ona (0,013 g) se prepar
(1,1-difluoroetil)fenil)-3-((1-(hidroxi(2H2)metil)ciclopropil)(
similar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 4. La purific
como el enantiómero de corrida lenta. 1H NMR (400 MH
dd), 7,33 (4H, s), 7,30 (1H, d), 7,14 (1H, d), 4,55 (1H, d
(6H, d), 0,52 - 0,49 (2H, m), 0,36 - 0,27 (2H, m). MS: [M
Ejemplo 52: (3R)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-(3,4-difl
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(5-cloropiridin-2-il)metil)-3-(4-(1,1-difluoroetil)fenil)-3-((1-
((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-(4-(1,1-difluoroetil)fenil)-3-((1-,820 g) se preparó a partir del crudo 6-bromo-2-((5-dolin-1 -ona (Preparación 10C) (1,77 g) y {1-ol) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, , dd), 7,66 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,34 - 7,24 (5H, m), - 0,49 (2H, m), 0,36 - 0,30 (2H, m).
(5-cloropiridin-2-il)metil)-3-(4-(1,1-difluoroetil)fenil)-3-((1-
(5-cloropiridin-2-il)metil)-3-(4-(1,1-difluoroetil)fenil)-3-((1-,40 g) se preparó a partir del crudo 6-bromo-2-((5-(2H2)metil)ciclopropil)(2H2)metoxi)isoindolin-1-ona (0,82 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,43 (1H, dd), 8,32 (1H, dd), d), 4,47 (1H, d), 2,67 (3H, s), 1,86 (3H, dd), 0,53 - 0,49
-3-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropilo a
1-(hidroxi(2H2)metil)ciclopropilo)(2H2)metoxi)-6-(2-partir del crudo 6-acetil-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-(4-etoxi)isoindolin-1-ona (0,16 g, 0,29 mmol) de manera por LCMS preparativa qulral dio el compuesto del título CI3): 8,30 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,74 (1H, dd), 7,47 (1H, 5 (1H, d), 2,66 (1H, s), 1,86 (3H, dd), 1,78 (1H, s), 1,62 2H2(cPr)C2H2OH]+ = 455.
enil)-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-
Figure imgf000175_0001
Ejemplo 52, etapa 1: 6-(hidroxi(2H2)metil)ciclopropil)(2H2)metoxi)isoindolin-1-ona
6-bromo-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-(3,4-difluorofenil)-3
ona (1,55 g, 65 %) se preparó a partir de 6-bromo-2-((5-c
1- ona (Preparación 10G) (2,0 g, 4,30 mmol) y {1-[hidr
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 2. 1
(1H, dd), 7,55 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 7,24 - 7,17 (1H, m),
0,53 - 0,48 (2H, m), 0,35 - 0,25 (2H, m).
Ejemplo 52, etapa 2: 6-acetil-2-((5-metil)ciclopropil)(2H2)metoxi)isoindolin-1-ona
6-acetil-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-(3,4-difluorofenil)-3-(
(0,973 g, 67 %) se preparó a partir de 6-(hidroxi(2H2)metil)ciclopropil)(2H2)metoxi)isoindolin-1-ona
Ejemplo 1, etapa 3. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,42 (1H
d), 7,29 - 7,26 (1H, m), 7,25 - 7,18 (1H, m), 7,06 - 6,96 (2
0,35 - 0,23 (2H,m).
Ejemplo 52, etapa 3:
[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxiprop
(R)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-(3,4-difluorofenil)-3-((1-(h
2- il)isoindolin-1-ona (0,078 g, 15 %) se preparó a partir
((1-(hidroxi(2H2)metil)ciclopropil)(2H2)metoxi)isoindolin-1-o
Ejemplo 1, etapa 4. La purificación por LCMS preparativ
corrida rápida. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,36 (1H, dd)
7,22 - 7,16 (1H, m), 7,13 (1H, dd), 7,02 - 6,97 (2H, m), 4
0,53 - 0,46 (2H, m), 0,34 - 0,25 (2H, m). MS: [M - OC2H2(
El siguiente compuesto se preparó de manera análoga:
Ejemplo 53: (3R)-2-[(5-cloropiridin- 2 -il)metil]-3-({1-[hidro
3- [4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona o-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-(3,4-difluorofenil)-3-((1-
hidroxi(2H2)metil)ciclopropil)(2H2)metoxi)isoindolin-1-iridin-2-il)metil)-3-(3,4-difluorofenil)-3-hidroxiisoindolin-2)metil]ciclopropil}(2H2)metanol (2,28 g, 21,47 mmol) de R (400 MHz, CDCI3): 8,37 (1H, d), 8,02 (1H, s), 7,67 - 6,95 (3H, m), 4,50 - 4,40 (2H, m), 2,61 - 2,57 (1H, m),
piridin-2-il)metil)-3-(3,4-difluorofenil)-3-((1-(hidroxi(2H2)
idroxi(2H2)metil)ciclopropil)(2H2)metoxi)isoindolin-1-ona o-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-(3,4-difluorofenil)-3-((1-g, 2,80 mmol) de manera similar a la descrita en el , 8,38 (1H, dd), 8,17 (1H, dd), 7,57 (1H, dd), 7,37 (1H, ), 4,53 - 4,45 (2H, m), 2,67 (3H, s), 0,53 - 0,48 (2H, m),
)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-(3,4-difluorofenil)-3-({1-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
xi(2H2)metil)ciclopropil)(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxipropan--acetil-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3 -(3,4-difluorofenil)-3-,50 g, 0,97 mmol) de manera similar a lo descrito en el ral dio el compuesto del título como el enantiómero de 7 (1H, dd), 7,75 (1H, dd), 7,54 (1H, dd), 7,36 (1H, dd), 4,43 (2H, m), 2,63 (1H, s), 1,80 (1H, s), 1,62 (6H, d), 2H2OH]+ = 427.
2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-
Figure imgf000176_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 2-[(5 (trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (Prep
52, etapas 1-3. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,31 (1H, s),
7,14 (1H, d), 7,03 (2H, d), 4,57 (1H, d), 4,44 (1H, d), 1,
0,33 - 0,27 (2H, m).
Ejemplo 54: (3R)-4-cloro-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridi
isoindol-1-ona
opiridin-2-il)metil]-3-hidroxi-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[4-ión 10H) de manera similar a la descrita en el Ejemplo (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,33 - 7,28 (3H, m), 1H, br s), 1,60 (6H, s), 1,20 (1h, d), 0,51 - 0,47 (2H, m),
il)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-
Figure imgf000176_0002
Ejemplo 54, etapa 1: 6-bromo-4-cloro-3-(4-clorofenil)-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo
2.3- dihidro-1H-isoindol-1-ona (10 I) de manera similar
MS: [M-OCH3]+ 481.
Ejemplo 54, etapa 2: 4-cloro-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clor
isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo
2.3- dihidro-1 H-isoindol-1-ona de manera similar a la de
[M-OCH3]+ 443.
Ejemplo 54, etapa 3: (3R)-4-cloro-3-(4-clorofenil)-2-[(
dihidro-1 H-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-3
en-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
de manera similar a la descrita en el Ejemplo 4, etapa 3.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8,34 (1H, d, N=HC), 7,93 (1
(5H, m, 5 x ArH), 4,59 (1H, d, NC-H'), 4,40 (1H, d, NC-H
459.
loropiridin-2-il)metil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-
loro-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-hidroxidescrita en el Ejemplo 2, etapa 1.
idin-2-il)metil]-3-metoxi-6-(prop-1-en-2-il)-2,3-dihidro-1H-
loro-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-metoxita en el Ejemplo 4, etapa 2.
ropiridin-2-il)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxi-2,3-
lorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-metoxi-6-(prop-1-
, ArH), 7,68 (1H, d, ArH), 7,48 (1H, dd, ArH), 7,21 -7,16 90 (3H, s, CH3) y 1,62 (6H, s, 2 x CH3). MS: [M-OCH3]+ Ejemplo 55 y Ejemplo 56: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clor
2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
in-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(1H-pirazol-4-il)etil]-3-metoxi-
Figure imgf000177_0001
Ejemplo 55 y Ejemplo 56, etapa 1: (3R)-6-bromo-3-(4-cl
isoindol-1-ona
Preparado de manera similar a la descrita para el Ejem
para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, C
7,26-7,16 (5H, m), 7,03 (1H, d), 4,58 (1H, d), 4,45 (1H,
Ejemplo 55 y Ejemplo 56, etapa 2: (3R)-6-acetil-3-(4-cl
isoindol-1-ona
Preparado a partir de (3R)-6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-[(5-de manera similar a la descrita en el Ejemplo 50, etapa
40 % en petrol como eluyente dio el compuesto del tít
(500 MHz, CDCI3) 8,46 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,16 (1H,
(1H, d), 4,47 (1H, d), 2,82 (3H, s), 2,67 (3H, s).
Ejemplo 55 y Ejemplo 56, etapa 3: (3R)-3-(4-clorofenil)-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
A -78 °C, a una solución de 4-bromopirazol (74,8 mg, 0
hexanos, 0,43 mL, 1,017 mmol) y la solución resultan
ambiente durante 1,5 h. La solución se enfrió nuevam
clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-metoxi-2,3-dihid
mL) se añadió gota a gota. La reacción se calentó a R
cuidadosa de una solución acuosa saturada de NH4CI (
con salmuera y se secó sobre MgS04. Purificado por B
mediante el uso de MeCN al 50-100 % (HCOOH al 0,1
diastereoisómera como un sólido blanco (45,5 mg).
cloropiridin-2-il)metil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1
purificados por HPLC semipreparativa y HPLC quiral di
mg). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 8,33 (1H, d), 7,98 (1H
7,15 (5H, m), 7,11 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,45 (1H, d),
‘ (isómero 2) como un sólido blanco (19,7 mg). MS:[M-H
s), 7,70 (1H, d), 7,63 (2H, s br), 7,48 (1H, dd), 7,23-7,15
1,97 (3H, s).
Ejemplo 57 y Ejemplo 58: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clor
metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
nil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-
, etapa 1. El enantiómero R se separó por HPLC quiral 8,34 (1H, d), 8,06 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 7,49 (1H, dd), 3 (3H, s).
nil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-
piridin-2-il)metil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona purificación por Blotage mediante el uso de EtOAc al 0-mo un sólido blanquecino (149,7 mg, 32 %). 1H NMR ,50 (1H, dd), 7,26-7,23 (2H, m), 7,21-7,17 (4H, m), 4,63
cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(1H-pirazol-4-il)etil]-
mmol) en THF (2,0 mL) se le añadió n-BuLi (2,35 M en agitó a -78 °C durante 45 min y luego a temperatura a -78 °C y una solución enfriada de (3R)-6-acetil-3-(4--isoindol-1-ona (149,7 mg, 0,339 mmol) en THF (1,4 agitó durante 2 h, luego se detuvo mediante la adición L). La mezcla se extrajo en EtOAc (2 x 50 mL), se lavó mediante el uso de condiciones de fase inversa (C18) agua (HCOOH al 0,1 %) como eluyente dio la mezcla acción se repitió de (3R)-6-acetil-3-(4-clorofenil)-2-[(5-(86 mg, 0,195 mmol) y los productos combinados l Ejemplo 55 (‘ isómero 1) como un sólido blanco (18,7 7,72-7,70 (1H, m), 7,57 (2H, s br), 7,47 (1H, dd), 7,22-(3H, s), 1,96 (3H, s). MS:[M-H)]‘ = 507,2 y Ejemplo 56 07 ,2.1H NMR (500 MHz, CDCI3) 8,33 (1H, d), 7,99 (1H, m), 7,12 (1H, d), 4,59 (1H, d), 4,48 (1H, d), 2,82 (3H, s),
in-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-
Figure imgf000178_0001
El (3R)-6-acetil-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)met
Ejemplo 56, etapa 2) se convirtió en el compuesto del
Ejemplo 56, etapa 3, mediante el uso de 4-bromo-1 diastereoisómeros se separó por H P LC quiral.
Ejemplo 57: ‘ (corrida rápida) 1H NMR (500 MHz, C D CI3
(1H, d), 7,11-7,12 (1H, m), 7,15-7,17 (2H, m), 7,20-7,22
(1H, dd), 7,98 (1H, d), 8,34 (1H, d). m/z 523,3 [M+H]+
Ejemplo 58: ‘ (corrida lenta) 1H NMR (500 MHz, C D C I3) 1
(1H, d, J = 15,5 Hz, NCHH'), 4,63 (1H, d, J = 15,5 Hz,
7,20-7,22 (2H, m, 2 x ArH), 7,23-7,28 (2H, m, 2 x ArH),
(1H, dd, J = 1,7 y 8,0 Hz, ArH), 7,99 (1H, d, J = 1,7 Hz, A
Ejemplo 59: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (Ejemplo 55 y de manera similar a la descrita en el Ejemplo 55 y el tll-plrazol en lugar de 4-bromoplrazol. La mezcla de
2 (3H, s), 2,82 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,50 (1H, d), 4,63 m), 7,25-7,27 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,51 (1H, dd), 7,72
(3H, s, CH3), 2,82 (3H, s, CH3), 3,88 (3H, s, CH3), 4,50 H), 7,10-7,12 (1H, m, ArH), 7,15-7,17 (2H, m ,2 * ArH), (1H, s, ArH), 7,50 (1H, dd, J = 2,5 y 8,4 Hz, ArH), 7,72 8,34 (1H, d, J = 2,5 Hz, ArH). m/z 523,3 [M+H]+
2-il)metil]-3-[(2S)-3-hidroxi-2-metil(3,3-2H2)propoxi]-6-(2-
Figure imgf000178_0002
Ejemplo 59, etapa 1: (2S)-3-{[5-bromo-1-(4-clorofenil)
il]oxi}-2-metilpropanoato de Metilo
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bro
dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 6, etapa 1) y (S)-(+)3-hi
descrita en el Ejemplo 1, etapa 2. MS: [M-CsH903]+ 447.
Ejemplo 59, etapa 2: 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clo
2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
El (2S)-3-{[5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cl
metilpropanoato de metilo (832 mg, 1,48 mmol) se dis
LiBD4(42 mg, 1,62 mmol) en una fracción a temperatura
18 h, se enfrió a 0 °C y se inactivó con agua (2,5
efervescencia, se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL), se sec (5-cloropiridin-2-il)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-
3-(4-cloro-fenil)-2-((5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3-hidroxi-2,3-xi-2-metil-propionato de metilo de manera similar a la
ridin-2-il)metil]-3-[(2S)-3-hidroxi-2-metil(3,3-2H2)propoxi]-
iridin-2-il)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}-2-en TH F anhidro (15 mL) bajo nitrógeno y se añadió biente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante Se añadió gota a gota HCI 1 M hasta que cesó la re Na2S 04 anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. El FCC [petrol-acetato de etilo (100:0)—>(40:60)]
mg, 45 %) como una espuma blanca. MS: [M-C4H7D20
Ejemplo 59, etapa 3: 3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridinen-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromometil(3, 3-2H2)propoxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 4, etapa 2
Ejemplo 59, etapa 4 (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropi
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(4-cloro
2H2)propoxi]-6-(prop-1-en-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 4, etapa
(1H, d, ArH), 7,76-7,71 (2H, m , 2 * ArH), 7,31-7,27 (2H,
5,25 (1H, s, (CH3)2OH), 4,53 (1H, d, NC-H'), 4,41-4,35
C(CH3)2, CH3CH) y 0,71-0,67 (3H, m, CH3). MS: [M-C4H
Ejemplo 60: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropi
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
esiduo crudo proporcionó el compuesto del título (359 .
etil]-3-[(2S)-3-hidroxi-2-metil(3,3-2H2)propoxi]-6-(prop-1-
lorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-[(2S)-3-hidroxi-2-
[M- C4H7D202]+ 409.
2-il)metil]-3-[(2S)-3-hidroxi-2-metil(3,3-2H2)propoxi]-6-(2-
2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-[(2S)-3-hidroxi-2-metil(3,3-
NMR (500 MHz, DMSO-de) 8,37 (1H, d, N=CH), 7,93 * ArH), 7,26-7,20 (3H, m, 3 * ArH), 7,15 (1H, d, ArH), , NC-H, OH), 2,73-2,72 (2H, m, CH2), 1,50-1,44 (7H, m, ]+ 425.
-il)metil]-3-[(2R)-3-hidroxi-2-metil(3,3-2H2)propoxi]-6-(2-
Figure imgf000179_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 6-br
dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 6, etapa 1) de manera s
uso de (R)-(-)3-hidroxi-2-metil-propionato en lugar de (S)
1H NMR (500 MHz, CDCI3) 8,37 (1H, d, N=CH), 7,99 (1
ArH), 7,22-7,11 (5H, m, 5 * ArH), 4,63-4,52 (2H, m, NC
1,93-1,87 (1H, m, CH3CH), 1,64-1,60 (6H, m, 2 x C(CH3
Ejemplo 61: 3-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clorop
isoindol-1 -il]oxi}-1 A6-tiolano-1,1 -diona
-(4-cloro-fenil)-2-((5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3-hidroxi-2,3-a la descrita en el Ejemplo 59, etapas 1-4 mediante el hidroxi-2-metil-propionato en la etapa 1.
rH) 7,74 (1H, dd, ArH), 7,63 (1H, dd, ArH), 7,39 (1H, d, C-H'), 3,15-3,09 (1H, m, CH2), 2,84 -2,79 (1H, m, CH2), ,86-0,82 (3H, m, CH3). MS: [M-C4H7D202]+ 425.
-2-il)metil]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-Is 1
Figure imgf000180_0001
Ejemplo 61, etapa 1: 6-bromo-3-(4-clorofenil
y))oxi)isoindolin-1 -ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-1-ona (Ejemplo 6 , etapa 1) (1,00 g, 2,15 mmol) y 3-h
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 2.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8,38 (0,5H, d), 8,36 (0,5H, d
7,72 (1H, m), 7,42 (0,5H, d), 7,36 (0,5H, d), 7,29 - 7,21
(1H, m), 3,14 - 2,91 (2,5H, m), 2,71 (0,5H, dd), 2,11 -1,8
Ejemplo 61, etapa 2: 3-(4-clorofenil)-2-((5-clor
etoxivinil)isoindolin-1 -ona
A una solución desgasificada de 6-bromo-3-(4-clorofenil
il)oxi)isoindolin-1-ona (504 mg, 0,87 mmol), tributil(1-et
mmol) en tolueno (4 mL) y 1,4-dioxano (4 mL) se añadi
calentó a 100 °C durante 3 h. Después de enfriar a t
NaHC03 acuoso saturado (30 mL) y se extrajo con E
filtraron a través de una frita hidrófoba, se concentraron
100 % de EtOAc en isohexano como eluyente. Los dos
61 %, cada uno como un aceite amarillo. ‘ Producto de
(1H, d), 8,20 (1H, s), 7,84 (1H, dd), 7,52 (1H, dd), 7,23 -3,31 - 3,22 (1H, m), 2,94 (2H, m), 2,05 - 2,04 (2H, m
posterior (isómero 2): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,33
d), 7,25 - 7,22 - 7,14 (5H, m), 4,78 (1H, d), 4,56 (1H, d
(1H, m), 2,96 - 2,82 (2H, m), 2,57 (1H, dd), 1,44 (3H, dd)
Ejemplo 61, etapa 3: 6-acetil-3-(4-clorofenil
y))oxi)isoindolin-1 -ona
El producto de elución anterior (isómero 1) (122 mg, 0,2
M (5 mL) y la reacción se agitó durante 1 h. La reacci
extrajo con CH2CI2 (20 mL). Los extractos orgánicos se
vacío para dar el compuesto del título como un aceite
8,47 (1H, m), 8,36 (1H, d), 8,19 (1H, dd), 7,55 (1H, dd)
3,24 (1H, m), 2,99 - 2,93 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,05 - 1,8
Ejemplo 61, etapa 4: 3-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clor
1 H-isoindol-1-il]oxi}-1 A6-tiolano-1,1-diona
-cloropiridin-2-il)metil)-3-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-
lorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-hidroxiisoindolinitetrahidrotiofeno 1,1-dióxido (587 mg, 4,31 mmol) de
5 - 8,03 (1H, m), 7,86 (0,5H, dd), 7,84 (0,5H, dd), 7,77 -m), 4,59 - 4,39 (2H, m), 4,32 - 4,25 (1H, m), 3,30 - 3,21 , m) como una mezcla de diastereoisómeros.
in-2-il)metil)-3-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)oxi)-6-(1-
-cloropiridin-2-il)metil)-3-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-nil)estaño (0,29 mL, 0,87 mmol) y LiCI (110 mg, 2,60 PPh3)4 (100 mg, 0,09 mmol) y la mezcla de reacción se ratura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se cío y se purificaron por Blotage mediante el uso de 0-reoisómeros se separaron para producir 122 y 180 mg, n anterior (isómero 1): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,34 (6 H, m), 4,78 (1H, d), 4,49 - 4,32 (3H, m), 3,96 (2H, q), 4 (3H, dd), 1,38 - 1,16 (2H, m). ‘ Producto de elución ), 8,20 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,55 (1H, dd), 7,29 (1H, 4 (1H, d), 4,36 - 4,27 (2H, m), 3,96 (2H, q), 3,31 - 3,22 -1,20 (2H, m).
-cloropiridin-2-il)metil)-3-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-
ol) se disolvió en 1,4-dioxano (5 mL) y se añadió HCI 1 e inactivó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se on a través de una frita hidrofóbica y se concentraron al llo (116 mg, 100 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,47 -(1H, d), 7,25 - 7,16 (5H, m), 4,51 - 4,38 (3H, m), 3,33 -, m), 1,45 - 1,08 (1 H,m).
in-2-il)metil]-5-(2-hidroxipropan-2-il)- 3-oxo-2,3-dihidro- Se convirtió 6-acetil-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il
al compuesto del título de manera similar a la del Ejemp
el compuesto del título como un sólido incoloro.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,35 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,
4,41 (1H, d), 4,36 - 4,31 (2H, m), 3,32 - 3,20 (1H, m), 2
s), 1,64 (3H, s). MS: [M H]+ = 561.
Ejemplo 62: 3-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clorop
isoindol-1 -il]oxi}-1 A6 -tiolano-1,1-diona
Isómero 2
il)-3-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)oxi)isoindolin-1-ona etapa 4. La purificación por LCMS preparativa quiral dio
1H, dd), 7,53 (1H, dd), 7,22 - 7,17 (6H, m), 4,47 (1H, d), 2,91 (2H, m), 2,08 -1,89 (2H, m), 1,80 (1H, s), 1,65 (3H,
-2-il)metil]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-
Figure imgf000181_0001
Ejemplo 62, etapa 1: 6-acetil-3-(4-clorofenil
il)oxi)isoindolin-1-ona
El producto posterior de elución (isómero 2) (Ejemplo 61 dioxidotetrahidrotiofeno-3-il)oxi)-6-(1-etoxivinil)isoindolin
mL) y se añadió HCI 1 M (5 mL) y la reacción se agit
saturado (20 mL) y se extrajo con CH2CI2 (20 mL).
hidrofóbica y se concentraron al vacío para dar el comp
NMR (400 MHz, CDCI3) 8,47 (1H, s), 8,35 (1H, d), 8,1
4,59 (1H, d), 4,45 - 4,34 (2H, m), 3,33 - 3,24 (1H, m), 2,
m), 1,45 -1,24 (1 H,m ).
Ejemplo 62, etapa 2: 3-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clorop
isoindol-1 -il]oxi}-1 A6-tiolano-1,1 -diona
Se convirtió el 6-acetil-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin
ona al compuesto del título de manera similar a la
preparativa dio el compuesto del título como un sólido in
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,33 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7
4,57 (1H, d), 4,44 (1H, d), 4,32-4,26 (1H, m), 3,31-3,23
1,80 (1H, s), 1,64 (3H, s), 1,63 (3H, s).
Ejemplo 63: 2-[1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clorop
isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropil]acetonitrilo
5-cloropiridin-2-il)metil)-3-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-
pa 2), 3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-((1,1-a (180 mg, 0,31 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (5 ante 1 h. La reacción se inactivo con NaHCOs acuoso extractos orgánicos se filtraron a través de una frita o del título como un aceite amarillo (171 mg, 100 %). 1H , dd), 7,60 - 7,56 (1H, m), 7,31 (2H, dd), 7,22 (4H, m), ,80 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,55 (1H, dd), 2,09 - 2,02 (1H,
-2-il)metil]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-
metil)-3-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)oxi)isoindolin-1-Ejemplo 1, etapa 4. La purificación por LCMS quiral o (33 mg).
(1H, dd), 7,55 (1H, dd), 7,29 (1H, d), 7,24-7,16 (5H, m), , m), 2,96-2,83 (2H, m), 2,56 (1H, dd), 2,07-2,00 (2H, m),
-2-il)metil]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-
Figure imgf000182_0001
Ejemplo 63, etapa 1: 2-(1-(((5-bromo il)oxi)metil)ciclopropil)acetonitrilo
El compuesto del título (0,693 g) se preparó a pa
hidroxiisoindolin-1-ona (Ejemplo 6, etapa 1) (1,00 g, 2,1
4.30 mmol) de manera similar a la descrita en el Ejem
(1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,50 (1H, dd), 7,25 - 7,19 (5H, m
2.31 (1H, d), 0,60 - 0,57 (2H, m), 0,41 - 0,33 (2H, m).
Ejemplo 63, etapa 2: 2-(1-(((1-(4-clorofenil)-2-il)oxi)metil)ciclopropil)acetonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de
oxoisoindolin-1-il)oxi )metil)ciclopropil)acetonitrilo de ma
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,32 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7
5,21 (1H, s), 4,51 (2H, s), 2,97 - 2,90 (2H, m), 2,66 (1H
m ).
Ejemplo 63, etapa 3: 2-[1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cl
1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropil]acetonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(1-(((1-(
il)isoindolin-1-il)oxi)metil)ciclopropil)acetonitrilo de ma
purificación por LCMS preparativa qulral dio el compues
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,32 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7
m), 4,51 (2H, s), 2,96-2,88 (2H, m), 2,65 (1H, d), 2,32 (
MS: [M H]+ = 536
Ejemplo 64: (3R)-3-[(1-acetilazetidin-3-il)metoxi]-3-(4-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-oxoisoindolin-1-
e 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-ol) y 2-(1-(hidroximetil)ciclopropil)acetonitrilo (0,436 mL, etapa 2. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,32 (1H, d), 8,04 (1H, d), 4,47 (2H, s), 2,99 - 2,90 (2H, m), 2,65 (1H, d),
ropiridin-2-il)metil)-3-oxo-5-(prop-1-en-2-il)isoindolin-1-
(((5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-similar a la descrita en el Ejemplo 4, etapa 2.
H, dd), 7,49 (1H, dd), 7,26 - 7,14 (6H, m), 5,48 (1H, s), ,33 (1H, d), 2,19 (3H, s), 0,58 (2H, s), 0,40 - 0,32 (2H,
idin-2-il)metil]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-
fenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-oxo-5-(prop-1-en-2-similar a la descrita en el Ejemplo 4, etapa 3. La título.
H, dd), 7,49 (1H, dd), 7,25-7,22 (3H, m), 7,20-7,16 (3H, ), 1,78 (1H, s), 1,63 (6H, d), 0,58 (2H, s), 0,37 (2H, dd).
enil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-
Figure imgf000183_0001
Ejemplo 64, etapa 1: 3-(((5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-((5-1- carboxilato de bencllo
Se preparó 3-(((5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-((5-cl
carboxilato de bencilo (1,46 g, 75 %) a partir
hidroxiisoindolin-1-ona (Ejemplo 6, etapa 1) (1,38 g, 3,
etapa 2.1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,31 (1H, d), 8,06 (
(1H, d), 7,19 - 7,14 (4H, m), 7,01 (1H, d), 5,09 (2H, s), 4,
m), 3,24 (1H, dd), 2,96 (1H, dd), 2,60 - 2,51 (1H, m).
Ejemplo 64, etapa 2: 3-(((5-acetil-1-(4-clorofenil)-2-((5-cl
carboxilato de bencllo
Se preparó 3-(((5-acetil-1-(4-clorofenil)-2-((5-cl
carboxilato de bencilo (690 mg, 49 %) a parti
oxoisoindolin-1-il)oxi)metil)azetidina-1 -carboxilato de be
el Ejemplo 1, etapa 3.1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,47 (
7,30 (m, 5H), 7,25 (dd, 2H), 7,19 (s, 4H), 5,08 (s, 2H), 4,
2H), 3,29 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,67 (s, 4H).
Ejemplo 64, etapa 3: 3-(((1-(4-clorofenil)-2-((5-clo il)oxi)metil)azetidina-1-carboxilato de bencllo
Se preparó 3-(((1-(4-clorofenil)-2-((5-clo il)oxi)metil)azetidina-1-carboxilato de bencilo (475 mg, 6
2- il)metil)-3-oxoisoindolin-1-il)oxi)metil)azetidina-1-carb
descrita en el Ejemplo 1, etapa 4.1H NMR (400 MHz, C
7,36 - 7,33 (5H, m), 7,24 (1H, d), 7,17 - 7,15 (4H, m), 7,
(2H, m), 3,69 - 3,62 (2H, m), 3,19 (1H, dd), 2,99 - 2,93 (1
Ejemplo 64, etapa 4: (3R)-3-[(1-acetilazetidin-3-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
A un matraz de fondo redondo se añadió 3-(((1-(4-clo
oxoisoindolin-1-il)oxi)metil)azetidina-1-carboxilato de be
MeOH (4 mL). La reacción se agitó a 70 °C durante 4 h.
se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL), se secó sobre M g
Biotage, 0-10 % MeOH/DCM, para dar el compuesto del
SFC preparativa quiral dio el compuesto del título como
8,03 (1H, dd), 7,76 (1H, dd), 7,53-7,48 (1H, m), 7,30-7,
4,43 (1H, dd), 4,12-3,94 (2H, m), 3,78 (0,5H, dd) 3,69-3,
(1H, m), 1,89-1,81 (4H, m), 1,65-1,64 (6H, m).
piridin-2-il)metil)-3-oxoisoindolin-1-il)oxi)metil)azetidina-
ridin-2-il)metil)-3-oxoisoindolin-1-il)oxi)metil)azetidina-1-6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-mol) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, ), 7,67 (1H, dd), 7,49 (1H, dd), 7,37 - 7,33 (5H, m), 7,21 H, d), 4,39 (1H, d), 4,03 - 3,97 (2H, m), 3,68 - 3,61 (2H,
ridin-2-il)metil)-3-oxoisoindolin-1-il)oxi)metil)azetidina-1-
ridin-2-il)metil)-3-oxoisoindolin-1-il)oxi)metil)azetidina-1-(((5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-(1,46 g, 2,25 mmol) de manera similar a la descrita en ), 8,32 (d, 1H), 8,20 - 8,15 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,35 -, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,04 - 3,97 (m, 2H), 3,70 - 3,60 (m,
din-2-il)metil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxoisoindolin-1-
din-2-il)metil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxoisoindolin-1-a partir de 3-(((5-acetil-1-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridino de bencllo (690 mg, 1,09 mmol) de manera similar a la 8,31 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,75 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), H, d), 5,08 (2H, s), 4,58 (1H, d), 4,42 (1H, d), 4,03 - 3,95 ), 2,59 - 2,50 (1H, m), 2,07 (1H, s), 1,64 - 1,62 (6H, m). toxi]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6- (2-
il)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-(265 mg, 0,41 mmol), solución de KOH 8 M (3 mL) y eacción se enfrió y se añadió agua (20 mL). La mezcla se concentró al vacío. El aceite crudo se purificó por como un racemato (129 mg, 57 %). La purificación por ólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,32 (1H, dd), H, m), 7,22-7,15 (4H, m), 7,11 (1H, dd), 4,60 (1H, dd), ,5H, m), 3,27-3,17 (1H, m), 3,01-2,94 (1H, m), 2,63-2,52 Ejemplo 65: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)m
dihidro-1 H-isoindol-1-ona
-[3-(hidroximetil)ciclobutoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-
Figure imgf000184_0001
Ejemplo 65, etapa 1: 3-((5-bromo il)oxi)ciclobutanocarboxilato de etilo
A una solución de 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropi
(3,22 g, 6,94 mmol) en tolueno (70 mL) se añadió 3-hid
(3,69 g, 10,40 mmol) y la mezcla de reacción se agit
reacción se enfrió, se diluyó con CH 2 CI 2 (200 mL), se la
se filtró a través de una frita hidrofóbica, se concentró a
de EtOAc en isohexano como eluyente para dar el com
%). 1H NMR (400 MHz, C D C I3): 8,33 (1H, d), 8,05 (1H,
d), 4,58 (1H, d), 4,40 (1H, d), 4,09 (2H, q), 3,62 - 3,54
(1H, m), 1,66 -1,59 (1H, m), 1,22 (3H, dd).
Ejemplo 65, etapa 2: ácido 3-((5-bromo il)oxi)ciclobutanocarboxílico
A una mezcla agitada de 3-((5-bromo il)oxi)ciclobutanocarboxilato de etilo (1,62 g, 2,74 m
temperatura ambiente se añadió hldróxldo de litio (577
luego se neutralizó mediante la adición de ácido clorh
residuo se diluyó con H20 (30 mL) y se acidificó a pH
fracción acuosa se extrajo con CH 2 CI 2 (2 x 50 mL), los
frita hidrofóbica y se concentraron al vacío para propor
(1,53 g, 99 %). 1H NMR (400 MHz, C D CI3): 8,32 (1H, d
m), 7,04 (1H, d), 4,59 (1H, d), 4,47 (1H, d), 3,75 (2H, d
m ).
Ejemplo 65, etapa 3: 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-((5-cl
ona
A una solución agitada de ácido 3-((5-bromo il)oxi)ciclobutanocarboxílico (1,53 g, 2,72 mmol) en T
(883 mg, 5,44 mmol). La reacción se dejó en agitación
se añadió en fracciones a una solución agitada a 0 °C
H20 (16,6 mL). Una vez completada la adición, la re
durante 2 horas, se enfrió de nuevo a 0 °C y se Inactiv
que se alcanzó un pH de 1. La mezcla se extrajo c
combinados se secaron sobre M gS04 y se concentra clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-oxoisoindolin-1-
-il)metil)-3-hidroxiisoindolin-1-ona (Ejemplo 6, etapa 1) lobutanocarboxilato de etilo (2,0 g, 13,87 mmol) e lnBr3 ante 2,5 horas bajo nitrógeno a 90 °C. La mezcla de n agua (150 mL) y salmuera (150 mL). La fase orgánica o y se purificó por Biotage mediante el uso de 0-100 % o del título como un aceite amarillo viscoso (3,16 g, 77 1 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,24 - 7,15 (5H, m), 7,03 (1H, ), 2,34 - 2,17 (2H, m), 2,09 - 2,01 (1H, m), 1,96 - 1,87
clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-oxoisoindolin-1-
clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-oxoisoindolin-1-n una mezcla de TH F (106 mL) y H20 (35 mL) a y metanol (10 mL) y la reacción se agitó durante 2 h y acuoso 2 M y los volátiles se eliminaron al vacío. El ediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 M. La ctos orgánicos combinados se filtraron a través de una r el compuesto del título como un sólido amarillo pálido 6 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 7,49 (1H, dd), 7,19 - 7,16 (5H, 64 - 3,55 (1H, m), 2,42 - 2,24 (2H, m), 2,18 - 1,97 (2H,
idin-2-il)metil)-3-(3-(hidroximetil)ciclobutoxi)isoindolin-1-
clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-oxoisoindolin-1-mL) bajo nitrógeno se añadió 1,1 '-carbonildiimidazol peratura ambiente durante 2 h, se enfrió a 0 °C y luego riada de borohldruro de sodio (515 mg, 13,61 mmol) en se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó iante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 M hasta cetato de etilo (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos vacío para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (863 mg, 58 %). 1H NMR (400 MHz, CD
7,21 - 7,13 (6H, m), 7,03 (1H, d), 4,62 - 4,46 (2H, m), 3,
Ejemplo 65, etapa 4: 6-acetil-3-(4-clorofenil)-2-((5-clorop
El compuesto del título se preparó a partir (hidroximetil)ciclobutoxi)isoindolin-1-ona de una manera
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,46 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,
m), 4,63 - 4,48 (2H, m), 3,60 - 3,43 (3H, m), 2,68 (3H, s)
Ejemplo 65, etapa 5: (3R)-3-(4-clorofenil)-hidroxipropano-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
El 6-acetil-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-mmol) se convirtió en el compuesto del título de m
proporcionar la mezcla racémica (194 mg, 53 %). La p
título como un sólido incoloro (66 mg). 1H NMR (400 M
dd), 7,22 - 7,18 (3H, m), 7,16 - 7,10 (3H, m), 4,58 (1H,
(3H, m), 1,63 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,61 -1,57 (1H, m),
Ejemplo 66: (3R)-3-[(1-aminociclopropil)m
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
8,30 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,61 (1H, dd), 7,47 (1H, dd), ,46 (3H, m), 2,00 -1,48 (5H, m).
2-il)metil)-3-(3-(hidroximetil)ciclobutoxi)isoindolin-1-ona -bromo-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-(3-ar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 3.
, dd), 7,51 - 7,46 (1H, m), 7,27 (1H, d), 7,23 - 7,14 (6H, -1,55 (4H, m), 1,47 -1,14 (1H, m).
loropiridin-2-il)metil]-3-[3-(hidroximetil)ciclobutoxi]-6-(2-
roximetil)ciclobutoxi)isoindolin-1-ona (351 mg, 0,69 similar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 4 para ción por LCMS preparativa quiral dio el compuesto del CI3): 8,31 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,46 (1H, ,50 (1H, d), 3,56-3,47 (3H, m), 1,79 (1H, s), 1,78 - 1,67 ,41 (1H, m), 1,22 (1H, t).
3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-(2-
Figure imgf000185_0001
Ejemplo 66, etapa 1: N-[1-({[5-bromo-1-(4-clorof
isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropil]carbamato de 2-(trimetil
El 6-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-4-I ) (0,964 g, 2 mmol) se hizo reaccionar con áster etílic
I I ) (0,924 g, 4,0 mmol) de manera similar a la descrita
título (0,89 g, 64 %). MS: [M+H]+ =696
Ejemplo 66, etapa 2: N-[1-({[5-acetil-1-(4-clorofenil)-2-[(5
1-il]oxi}metil)ciclopropil]carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
El N-[1-({[5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-[(5-c il]oxi}metil)ciclopropil]carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo s
descrita en el Ejemplo 1, etapa 3. [M+H]+ =696.
Ejemplo 66, etapa 3: N-[1-({[1-(4-clorofenil)-2-[(5-clo
dihidro-1 H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropil]carbamato d -[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-ilo
-3-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 1, etapa cido (l-hidroximetil-ciclopropil)-carbámico (Preparación Ejemplo 3, etapa 2 para proporcionar el compuesto del
piridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-
iridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-virtió en el compuesto del título de manera similar a la
din-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-imetilsilil)etilo
A una solución de N-[1-({[5-acetil-1-(4-clorofenil)-2-[(5-c il]oxi}metil)ciclopropil]carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (0
LaCl3-2LiCI (1,1 mi, 0,5 M en THF) y la mezcla de reacc
hielo y se añadió la solución de MeMgCI (0,9 mi, 3 M,
se agitó durante 1 h. Se añadió NH4CI saturado, el pr
disolvente se evaporó y el residuo se purificó en B
proporcionar el producto (0,23 g, 64 %). [M+H]+=674.
Ejemplo 66, etapa 4: (3R)-3-[(1-aminociclopropil)m
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
A una solución de N-[1-({[1-(4-clorofenil)-2-[(5-clo
dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropil]carbamato d
añadió TBAF (solución 1 M en THF, 1,0 mi, 1,0 mmol)
calentó a 50 °C durante 1 h. El disolvente se evaporó,
en EtOAc (0-10 %), seguido de cromatografía quiral par
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,37 (1H, d), 7,80 (1H,
5,38 (1H, s), 4,62-4,32 (2H, m), 3,08 (1H, d), 2,85 (1
(2H, m). m/z:528
Ejemplo 67: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridi
1H-isoindol-1-il]oxi}metil)-N-metilciclopropano-1-carboxa iridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-, 0,54 mmol) en THF se añadió una solución de THF de e agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió con mol), se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción to se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó, el e, se eluyó con EtOAc en gasolina (0-100 %) para
-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-(2-
din-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-rimetilsilil)etilo (0,23 g, 0,34 mmol) en THF (5 mi) se ezcla de reacción se agitó durante la noche, luego se ducto crudo se purificó en Biotage, se eluyó con MeOH porcionar el compuesto del título (46 mg).
,72 (1H, dd), 7,51 (1H, dd), 7,30 (4H, s), 7,20 (1H, d), 2,00 (2H, s), 1,48 (6H, d), 0,42-0,30 (2H, m), 0,30-0,17
metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-
Figure imgf000186_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo
2,3-dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 1, etapa 1) de mane
el uso de metllamlda del ácido 1-hldroxlmetll-clclopro
ciclopropanol en la etapa 2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,35 (1H, d), 7,80 (1H,
5,39 (1H, s), 4,47 (2H, d), 3,50 (1H, d), 3,07 (1H, d), 2,
m/z:572
Ejemplo 68 y Ejemplo 69: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2
il)propan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil
(*ambos Isómeros separados y aislados)
cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-4-fluoro-3-hidroxiilar a la descrita en el Ejemplo 3, etapas 2-4, mediante arboxíllco (Preparación 12) en lugar de 1-hidroximetil-
,73 (1H, dd), 7,53 (1H, d), 7,30 (3H, d), 7,21 (3H, dd), H, d), 1,48 (6H, s), 1,00-0,85 (2H, m), 0,61-0,46 (2H, m).
loropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[2-hidroxi-1-(piperazin-1-propano-1-carboxamida
Figure imgf000187_0001
Ejemplo 68 y Ejemplo 69 etapa 1: 1-({[(1R)-5-acetildihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxa
1-({[(1R)-5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)m il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida (Ejemplo 4, etap
3,0 mmol) se convirtió en el compuesto del título (1,2
etapa 3. [M+H]+=542.
Ejemplo 68 y Ejemplo 69 etapa 2: 1-({[(1R)-1-(4-clorofeni
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-1-({[(1R)-5-acetil-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)met il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida (0,5 g, 0,92 mm
manera similar a la descrita en el Ejemplo 22, Ejemplo 2
Ejemplo 68 y Ejemplo 69 etapa 3: 1-({[(1R)-1-(4-(piperazin-1-il)propan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-Una solución de 1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida (0,
mi) se calentó a 65 °C durante 3 h. El disolvente se eva
fase orgánica se lavó con agua, se secó y el disolv
separaron por HPLC quiral.
Ejemplo 68 (isómero 1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
(2H, d), 7,21 (3H, t), 7,05 (1H, s), 6,87 (1H, s), 5,21 (1H
(4H, m), 1,97-1,76 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1,03-0,85 (2H,
Ejemplo 69 (isómero 2) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
7,34-7,25 (2H, m), 7,20 (3H, d), 7,04 (1H, s), 6,87 (1H,
2,90 (1H, m), 2,28-2,14 (4H, m), 1,93-1,76 (1H, m), 1,50
Ejemplo 70: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(1S)-1-(5-clo
dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxa
Ejemplo 71: 1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(1 R)-1-(5-clo
dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxa lorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-
-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-el enantiómero R se separó por HPLC quiral) (1,75 g, 5 %) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,
(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-metiloxiran-2-il)-3-xamida
fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-convirtió en el compuesto del título (0,38 g, 75 %) de pa 2. [M+H]+=556
fenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[2-hidroxi-1-i}metil)ciclopropano-1-carboxamida
-il)metil]-7-fluoro-5-(2-metiloxiran-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-,36 mmol) y piperazina (0,31 g, 3,6 mmol) en MeOH (5 , se añadió agua y el producto se extrajo con DCM. La se evaporó (0,179 g). Los dos diastereoisómeros se
(1H, d), 7,82 (1H, s), 7,74 (1H, dd), 7,51 (1H, d), 7,31 4,59-4,27 (2H, m), 3,55 (1H, d), 2,92 (1H, d), 2,30-2,13 54-0,40 (2H, m). [M+H]+=642
(1H, dd), 7,83-7,77 (1H, m), 7,72 (1H, dd), 7,53 (1H, d), 23-5,16 (1H, m), 4,56-4,33 (2H, m), 3,53 (1H, d), 2,97-s), 1,05-0,82 (2H, m), 0,55-0,42 (2H, m). [M+H]+=642 idin-2-il)etil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-y
idin-2-il)etil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-
Figure imgf000188_0001
Ejemplo 70 y Ejemplo 71, etapa 1. 6-bromo-3-(4-dihidro-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de ácido
mmol) y diclorhidrato de (S)-1-(5-cloro-piridin-2-il)-etila
a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 1. MS: [M+H] 495.
Ejemplo 70 y Ejemplo 71, etapa 2: 1-({[5-bromo-(R)-1-(4
dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxa
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-3
2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0,99 g, 2 mmol) y 1-hidroxi
similar a la descrita en el Ejemplo 3, etapa 2. El diaster
592
Ejemplo 70 y Ejemplo 71, etapa 3. 1-({[(R)-5-acetil-1-(4
dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxa
El compuesto del título se preparó a partir de 1-({[
fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopr
la descrita en el Ejemplo 1, etapa 3. MS: [M+H] 556.
Ejemplo 70 y Ejemplo 71, etapa 4. 1 -({[(1R)
hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}
(4-clorofenil)-2-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-7-fluoro-5-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida (Ejemplo 71)
Los compuestos del título se prepararon a partir de 1-(
fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopr
a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 4. La separación p
incoloro (83 mg) y el Ejemplo 71 como un sólido incolor
Ejemplo 70: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,21 (1H, d
6,99 (5H, m), 6,92 (1H, s), 5,38 (1H, s), 4,64-4,54 (1H,
0,97 (2H, m), 0,88-0,70 (2H, m). m/z:572
fenil)-2-((S)-5-cloro-piridin-2-iletil)-4-fluoro-3-hidroxi-2,3-
mo-2-(4-cloro-benzoil)-3-fluoro-benzoico (6,50 g, 18,21 Preparación 13) (4,57 g, 20,03 mmol) de manera similar
fenil)-2-[(S)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-
oro-fenil)-2-((S)-5-cloro-piridin-2-iletil)-4-fluoro-3-hidroxiciclopropanocarboxamida (0,69 g, 6 mmol) de manera mero principal se separó por cromatografía. MS: [M+H]
fenil)-2-[(S)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-
mo-(R)-1-(4-clorofenil)-2-[(S)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-7-o-1-carboxamida (0,48 g, 0,8 mmol) de manera similar a
clorofen i I )-2-[( 1S )-1 -(5-cloropiridin-2-i I )eti l]-7-fl uoro-5-(2-)ciclopropano-1-carboxamida (Ejemplo 70) y 1-({[(1R)-1-roxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-
5-acetil-1-(4-clorofenil)-2-[(S)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-7-o-1-carboxamida (0,38 g, 0,68 mmol) de manera similar MS preparativa qulral dio el Ejemplo 70 como un sólido g).
6 (1H, d), 7,67 (1H, dd), 7,52 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,19-67 (1H, d), 3,12 (1H, d), 1,81 (3H, d), 1,49 (6H, s), 1,12- Ejemplo 71: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,21 (1H,
6,98 (5H, m), 6,92 (1H ,s), 5,37 (1H ,s), 4,65-4,51 (1H,
0,96 (2H, m), 0,82-0,69 (2H, m). m/z:572
Ejemplo 72: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(1S)-1-(5-cloropiridin
il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
80-7,73 (1H, m), 7,72-7,48 (2H, m), 7,32 (1H, d), 7,21-67 (1H,d), 3,12 (1H,d), 1,81 (3H, d), 1,49 (6H, s), 1,12-til]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-
Figure imgf000189_0001
El compuesto del título se preparó de manera simila
excepto que se usó 1-hldroxlmetll-clclopropanol en la
LCM S (E S I+) m/z = 527,4 [M+H]+. Espectro 1H-NMR:
0,84-0,92 (2H, m, ciclopropano C H 2CH 2), 1,61 (6H, s, 2
O-CHH), 3,25 (1H, s, OH), 3,50 (1H, d, C-O-CHH), 4,
7,15 (2H, d, H-Ar), 7,47 (1H, d, H-Ar), 7,53 (1H, d, H-Ar)
Ejemplo 73: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-{[2-(
dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
descrita en el Ejemplo 70 y Ejemplo 71, etapas 1-4, 2 en lugar de 1-hldroxlmetll-clclopropanocarboxamlda. MHz, CD CI3) 0,53-0,58 (2H, m, ciclopropano CH 2C H 2), 3), 1,71 (1H, s, OH), 1,87 (3H, d, C H 3), 2,99 (1H, d, C-, q, N -CH-CH3), 7,04 (2H, d, H-Ar), 7,08 (1H, d, H-4), (1H, d, H-5), 8,00 (1H, s, H-7), 8,12 (1H, s, H-Ar).
imetil)ciclopentil]oxi}-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-
Figure imgf000189_0002
Ejemplo 73, etapa 1: 6-{[(1R)-5-bromo-1-{[(1S,2S)-2-{[
fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-c
El compuesto del título se preparó a partir de 6-isoindol-2-ilmetil]-nicotinonitrilo (Ejemplo 3, etapa 1) (
ciclopentanol (Preparación 14) (1,87 g, 5,28 mmol) de
C 22H2g0 2Si] 456.
Ejemplo 73, etapa 2: 6-{[(1R)-5-acetil-1-{[(1S,2S)-2-{[
fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-c utildifenilsilil)oxi]metil}ciclopentil]oxi}-1-(4-clorofenil)-7-itrilo.
mo-1-(4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-hidroxi-3-oxo-1,3-dihidrog, 2,5 mmol) y (1S,2S)-2-(terc-butil-difenil-sililoximetil)-a similar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 2. MS: [M-
utildifenilsilil)oxi]metil}ciclopentil]oxi}-1-(4-clorofenil)-7-itrilo.
El compuesto del título se preparó butildifenilsilil)oxi]metil}ciclopentil]oxi}-1-(4-clorofenil)-7-f
carbonitrilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo
Ejemplo 73 etapa 3: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-{
2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
Se combinaron cloruro de metilmagnesio (0,5 mi, 1,56 m
M en TH F) en TH F (5 mi) en N2 y se agitaron durante
solución de 6-{[(1R)-5-acetil-1-{[(1S,2S)-2-{[(terc-butildife
2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temp
metilmagnesio (0,5 mi, 1,56 mmol, 3 M en TH F) y la re
con cloruro de amonio acuoso saturado (20 mi) y se e
secaron sobre MgS 0 4 y se concentraron al vacío.
El sólido residual se disolvió en TH F (15 mi) y se colocó
y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se I
extrajo con CH 2 CI 2 (3 * 30 mi). Los extractos combinad
purificaron por H P LC preparativa para dar el compuesto
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,66 (1H, d), 8,01 (1H, d
(1H, s), 4,92 (1H, d), 4,33-4,24 (2H, m), 3,75-3,63 (2H,
1,46 (9H, m). m/z:548
Ejemplo 74: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)me
dihidro-1 H-isoindol-1-ona
partir de 6-{[(1R)-5-bromo-1-{[(1S,2S)-2-{[(terc-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-apa 3. MS: [MH] 770.
roximetil)ciclopentil]oxi}-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-
M en TH F) y cloruro de zinc (II) (0,2 mi, 0,1 mmol, 0,5 in. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y una oxi]metil}ciclopentil]oxi}-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-3-oxo-, 0,52 mmol) en TH F (10 mi) se añadió lentamente. Se ra ambiente durante 1 h antes de añadir cloruro de se agitó durante 20 min más. La reacción se inactivó con CH 2 CI 2 (3 x 50 mi). Los extractos combinados se
N2. Se añadió TB A F (0,78 mi, 0,78 mmol, 1 M en TH F) o con cloruro de amonio acuoso saturado (20 mi) y se secaron sobre MgSOí, se concentraron al vacío y se ulo (0,05 g).
83 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,16 (4H, s), 5,40 1-3,42 (1H, m), 1,82-1,72 (2H, m), 1,61 (3H, dd), 1,57-
(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-2,3-
Figure imgf000190_0001
Ejemplo 74, etapa 1: 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clorop
isoindol-1-ona
El compuesto del título (210 mg, 62 %) se preparó a
3hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 6, etapa 1)
1,23 mmol) de manera similar a la descrita en el Ejempl
Ejemplo 74, etapa 2: 3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridindihidro-1 H-isoindol-1-ona
Se hizo reaccionar 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro
isoindol-1-ona (210 mg, 0,38 mmol) con áster de ácido i
a la descrita en el Ejemplo 4, etapa 2 para proporcionar
C 5H10O2]+
-2-il)metil]-3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-
de 6-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-mg, 0,62 mmol) y 3-metil-3-oxetanometanol (0,123 mi, apas 2. m/z (E S ) 447,2 [M-cadena lateral]*.
til]-3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-6-(prop-1-en-2-il)-2,3-
-2-il)metil]-3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-2,3-dihidro-1 H-penilborónico (0,108 mi, 0,58 mmol) de manera similar puesto del título (121 mg, 62 %). m/z (E S ) 408,3 [M- Ejemplo 74, etapa 3: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clor
il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de
il)metoxi]-6-(prop-1-en-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-on
seguido de separación por H PLC quiral.
1H NMR (500 MHz, CD C I3) 8,18 (1H, d), 7,98 (1H, d),
4,44 (1H, d), 4,33 (2H, dd), 4,19 (2H, dd), 3,13 (1H, d),
Ejemplo 75: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il
2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
in-2-il)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(3-metiloxetan-3-
lorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-[(3-metiloxetan-3-manera similar a la descrita en el Ejemplo 4, etapa 3,
(1H, dd), 7,54 (1H, dd), 7,18-7,09 (6H, m), 4,52 (1H, d), (1H, d), 1,49 (6H, s), 1,14 (3H, s).
l]-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-
Figure imgf000191_0001
Ejemplo 75, etapa 1: 6-bromo-3-(4-clorofenil
il)oxi)isoindolin-1-ona
Preparado de manera similar a la descrita para el Ej
cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-3-hidroxiisoindolin-1-ona
mi, 1,99 mmol) MS:[M-(S)-tetrahidrofuran-3-ol)]+=465,2.
Ejemplo 75, etapa 2: 6-acetil-3-(4-clorofenil
il)oxi)isoindolin-1-ona
En un vial para microondas, una solución de 6-bro
tetrahidrofurano-3-il)oxi)isoindolin-1-ona (244 mg, 0,44
20 min, luego se añadió tributil(1-etoxivinil)estaño (327
0,022 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 70 °C
con solución acuosa de K F (0,5 g en 5 mi de agua) y s
Celite y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se separó
al vacío. La purificación por Biotage mediante el uso
clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-6-(1-etoxivinil)-4-f
mg). Se disolvió 3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiri
il)oxi)isoindolin-1-ona (200 mg, 0,368 mmol) en dloxan
se agitó a R T durante 1 h. La reacción se inactivó me
DCM (2 x 50 mi), se lavó con salmuera, se secó sobr
título (176 mg, 93 %). MS:[M-(S)-tetrahidrofuran-3-ol)]+=
Ejemplo 75, etapa 3: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropir
3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Preparado de manera similar a la descrita para el E
cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-3-(((S)-tetrahidrofuran-3-il
2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-3-(((S)-tetrahidrofuran-3-
1, etapa 2, a partir de: 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-((5-mg, 0,62 mmol), (S)-tetrahidrofuran-3-ol (175 mg, 0,16
-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-3-(((S)-tetrahidrofuran-3-
(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-3-(((S)-) en DMF (2,9 mi) se desgasificó con nitrógeno durante ,31 mi, 0,91 mmol) seguido por Pd(PPh3)2Cl 2 (15,5 mg, te 1 h y luego se enfrió hasta RT. La reacción se diluyó ó vigorosamente durante 1 h, luego se filtró a través de avó con salmuera, se secó sobre MgS 0 4 y se concentró 0 % de EtOAc en gasolina como el eluyente dio 3-(4--3-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)isoindolin-1-ona (214 il)metil)-6-(1-etoxivinil)-4-fluoro-3-(((S)-tetrahidrofuran-3-mi) y se añadió HCI acuoso 1,0 M (2,0 mi) y la mezcla la adición de NaHC 0 3 acuoso saturado, se extrajo en SOí y se concentró al vacío para dar el compuesto del .
-il)metil]-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(3S)-oxolan-
lo 1, etapa 4 a partir de 6-acetil-3-(4-clorofenil)-2-((5-soindolin-1-ona. La H PLC quiral dio (R)-3-(4-clorofenil)--(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)isoindolin-1-ona.
1H NMR (500 MHz, CDCI3) 8,32 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7
m), 4,57 (2H, s), 4,01-3,97 (1H, m), 3,88-3,83 (1H, m),
(3H, s), 1,61 (3H, s). MS:[M-(S)-tetrahidrofuran-3-ol)]+=4
Ejemplo 76: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il
2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
H, dd), 7,41 (1H, dd), 7,23-7,20 (3H, m), 7,17-7,15 (2H, ,62 (2H, m), 3,33-3,30 (1H, m), 1,68-1,64 (2H, m), 1,62 l]-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(3R)-oxolan-3-iloxi]-
Figure imgf000192_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a
usó (R)-tetrahidrofuran-3-ol en la etapa 1 en lugar de (S)
1H NMR (500 MHz, CDCI3) 8,35 (1H, d), 7,83 (1H, d),
4,41 (1H, d), 4,04-4,00 (1H, m), 3,94-3,90 (1H, m), 3,67
s), 1,62 (3H, s), 1,57-1,50 (1H, m). MS:[M-(S)-tetrahidrof
Ejemplo 77 y Ejemplo 78: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clor
dihidro-1 H-isoindol-1-ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
escrita para el Ejemplo 75, etapas 1-3, excepto que se hidrofuran-3-ol.
(1H, dd), 7,42 (1H, dd), 7,24-7,18 (5H, m), 4,58 (1H, d), (1H, m), 3,36-3,35 (2H, m), 1,92-1,86 (1H, m), 1,63 (3H, -3-ol)]+=443,2.
in-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(piridin-3-il)etil]-3-metoxi-2,3-
Figure imgf000192_0002
En un matraz seco a RT bajo N2 se añadió (R)-6-acetil-1-ona (Ejemplo 55 y Ejemplo 56, etapa 2) (0,80 g, 1,81
a RT durante 90 minutos. Se añadió THF (2,0 mi) y la
RT bajo N2 en paralelo se añadió 3-bromopiridina (0,19
M) y la solución se agitó a RT durante 2 h. Esta solució
y la solución resultante se agitó a esta temperatura dur
de NH4CI (ac) sat., diluido con EtOAc y salmuera. Las ca
los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron
para dar un aceite amarillo. El material crudo se purificó
sll de 25 g, 0-100 % de EtOAc/isohexano 10 CV, 100
dlastereolsómeros (0,34 g). La purificación por LCMS pr
compuestos del título. *Diastereoisómero de corrida ráp
8,65 (1H, d), 8,51 (1H, dd), 8,33 (1H, dd), 7,99 (1H, dd
(1H, m), 7,24 - 7,10 (6 H, m), 4,60 (1H, d), 4,45 (1H, d)
488. *Diastereoisómero de corrida lenta: Ejemplo 78 (0,
8,49 (1H, m), 8,33 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,81 - 7,77 (1
7,10 (6 H, m), 4,59 (1H, d), 4,46 (1H, d), 2,81 (3H, s), 2,4
Ejemplo 79 y Ejemplo 80: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clo
dihidro-1 H-isoindol-1-ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
lorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-metoxiisoindolin-) y LaCl2,2 LiCI (3,0 mi, THF 0,6 M) y la solución se agitó ión se enfrió hasta 0 °C. En un segundo matraz seco a 1,99 mmol) y 'PrMgCI.LiCI (1,60 mi, 2,08 mmol, THF 1,3 ñadió luego a la solución que contenía la cetona a 0 °C 1 h. La mezcla de reacción se Inactivo mediante el uso se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x2), MgS04 , se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío romatografía en columna, Blotage Isolera, cartucho KP-EtOAc 5 CV, para proporcionar una mezcla cruda de tiva aqulral, seguida de LCMS preparativa qulral dio los Ejemplo 77 (128 mg, 14 %) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 1 - 7,78 (1H, m), 7,64 (1H, dd), 7,47 (1H, dd), 7,30 - 7,27 0 (3H, s), 2,42 (1H, s), 2,05 (3H, s). MS: [M - OMe]+ = , 14 %) 1H NMR (400 MHz, COCI3): 8,65 (1H, d), 8,52 -, 7,64 (1H, dd), 7,47 (1H, dd), 7,29 - 7,27 (1H, m), 7,23 -, s), 2,05 (3H, s). MS: [M - OMe]+ = 488.
idin-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-3-metoxi-2,3-
Figure imgf000193_0001
Se añadieron virutas de Mg (0,055 g, 2,28 mmol) y THF
pocos cristales de yodo y 4-bromotetrahidropirano (0
lentamente hasta 65 °C y se agitó durante 1 h a esta te
un segundo matraz seco a RT bajo N2 en paralelo se
3-metoxiisoindolin-1-ona (Ejemplo 55 y Ejemplo 56, et
THF 0,6 M) y la solución se agitó a RT durante 90
añadió, a través de jeringa, a la solución de reactivo de
antes de inactlvarse con NH4CI (aC) sat., diluido con Et
extrajo con EtOAc (x2), los compuestos orgánicos s
disolvente se eliminó al vacío para proporcionar una me
LCMS preparativa aqulral, seguida de LCMS preparati
corrida rápida Ejemplo 79 (13 mg, 5 %) RMN 1H, RMN
dd), 7,48 (1H, dd), 7,25 - 7,11 (6 H, m), 4,61 (1H, d), 4,4
s), 1,91 - 1,81 (1H, m), 1,76 (1H, s), 1,61 (3H, s), 1,58
MS: [M - OMe]+ = 495.
*Diastereoisómero de corrida lenta Ejemplo 80 (15 mg,
7,66 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,25 - 7,11 (6 H, m), 4,61
2,81 (3H, s), 1,91 -1,81 (1H, m), 1,76 (1H, s), 1,61 (3H
m). MS: [M - OMe]+ = 495.
Ejemplo 81: 6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[(cis
dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
(1,0 mi) a un matraz secado en estufa seguido de unos mi, 2,28 mmol) a RT en N2. La solución se calentó atura. Se enfrió hasta 0 °C después de este tiempo. En (R)-6-acetil-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-) (0,25 g, 0,57 mmol), seguido de LaCl3,2 LCI (0,95 mi, s. Se enfrió hasta 0 °C después de este tiempo y se ard. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h salmuera. Las capas se separaron, la fase acuosa se mbinaron, se secaron sobre M gS04, se filtraron y el cruda de diastereoisómeros (0,32 g). La purificación por lral dio los compuestos del título. *Diastereolsómero de 00 MHz, CDCI3): 8,34 (1H, dd), 7,94 (1H, d), 7,66 (1H, , d), 4,03 - 3,91 (2H, m), 3,37 - 3,25 (2H, m), 2,81 (3H, 4 (1H, m), 1,49 - 1,37 (2H, m), 1,31 - 1,25 (1H, metro).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,34 (1H, dd), 7,94 (1H, d), d), 4,47 (1H, d), 4,03 - 3,91 (2H, m), 3,37 - 3,25 (2H, m), 1,58 - 1,54 (1H, m), 1,49 - 1,37 (2H, m), 1,31 -1,25 (1H,
roxiciclobutil)metoxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-
Figure imgf000193_0002
Ejemplo 81, etapa 1:
6-[5-bromo-1-(4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-hidroxi-3-oxo-1,3-d
(1,63 g, 3,46 mmol) con ((cis)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi
descrita en el Ejemplo 3, etapa 2 para dar el compuest
%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,61 (1H, d), 7,85 (1H), -isoindol-2-ilmetil]-nicotinonitrilo (Ejemplo 3, etapa 1) butil)metanol (1,5 g, 6,93 mmol) de manera similar a la título como un aceite de naranja (1,36 g, 2,02 mmol, 58 (1H, dd), 7,33 (1H, dd), 7,27 (1H, d,), 7,19 (2H, d), 7,14 (2H, d), 4 ,15 -4 ,05 (2H, m), 3,57 - 3,53 (1H, m), 3,09 (1
1,65 -1,54 (2H, m) 0,83 - 0,80 (9H, m), 0,01 (6 H, s).
Ejemplo 81, etapa 2:
6-(((R)-5-bromo-1-(((cis)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclo
il)metil)nicotinonitrilo (1,36 g, 2,02 mmol) se hizo rea
tetrahidrofurano, 4,04 mi, 4,04 mmol) de manera simila
dar el compuesto del título como un aceite de naranja (
(1H, d), 7,90 (1H, s), 7,78 (1H, dd), 7,37 (1H, d), 7,31
(1H, dd), 2,93 (1H, dd), 2,39 - 2,30 (2H, m), 1,91 -1,80 (
Ejemplo 81, etapa 3:
6-(((R)-5-bromo-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-(((cis)-3-hidroxi
(500 mg, 0,99 mmol) se convirtió en el compuesto de
descrita en el Ejemplo 1, etapa 3. 1H NMR (400 MHz,
7,64 (1H, m), 7,49 - 7,44 (1H, m), 7,35 (1H, d), 7,22 (2
(1H, dd), 2,68 (3H, s), 2,39 - 2,29 (2H, m), 1,90 - 1,77 (2
Ejemplo 81, etapa 4: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[
2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
6-(((R)-5-acetil-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-(((cis)-3-hidroxic
mg, 0,56 mmol) se convirtió en el compuesto del título (
el Ejemplo 66 , etapa 3. La purificación por LCMS pr
incoloro (15 mg) como el segundo enantiómero de elu
7,77 (1H, dd), 7,43 (1H, dd), 7,33 (1H, d), 7,25 - 7,22 (
3,13 (1H, dd), 2,95 (1H, dd), 2,38 - 2,30 (2H, m), 1,85 (
Ejemplo 82 y Ejemplo 83: 1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-
(*ambos Isómeros separados y aislados)
), 2,88 (1H, dd), 2 ,34 -2 ,21 (2H, m), 1,80- 1,69 (1H, m),
metoxi)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-3-oxoisoindolin-2-nar con fluoruro de tetrabutllamonlo (solución 1 M en a descrita en el Ejemplo 22 y Ejemplo 23, etapa 4 para mg, 0,99 mmol, 49 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,65 d), 7,21 (4H, q), 4,56 (2H, d), 4,20 - 4,08 (1H, m), 3,16 m), 1,64 - 1,54 (2H, m).
butil)metoxi)-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo lo (300 mg, 0,56 mmol, 56 %) de manera similar a la 3): 8,67 (1H, d), 8,28 (1H, d), 7,82 - 7,78 (2H, m), 7,70 -), 4,60 (2H, dd), 4,20 - 4,11 (1H, m), 3,20 (1H, dd), 2,93 ), 1,62-1,50 (1H, m).
3-hidroxiciclobutil)metoxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-
util)metoxi)-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo (300 g, 0,15 mmol, 26 %) de manera similar a la descrita en tiva qulral dio el compuesto del título como un sólido 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,65 (1H, d), 7,82 (1H, d), m), 7,19 - 7,17 (2H, d), 4,59 (2H, d), 4,20 - 4,11 (1H, m), ), 1,74 (1H, d), 1,63 (6 H, s).
piridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1 -hidroxi-1 -(oxan-4-il)etil]-3-oxamida
Figure imgf000194_0001
Se disolvió (R)-1-(((5-acetil-1-(4-clor il)oxi)metil)ciclopropanocarboxamida (Ejemplo 69, etapa
LaCl3,2 LiCI (1,54 mi, THF 0,6 M) y la solución se ag
tetrahidropirano de magnesio (9,22 mi, 4,61 mmol, Meminutos. La reacción se inactivó con NH4CI (aq) sat. (40
fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi), los com
se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío para prop
columna, Biotage Isolera, cartucho KP-sil de 10 g, 50-para proporcionar una mezcla racémica cruda (150
compuestos del título.
Ejemplo 82: ‘ isómero de corrida rápida: 1H NMR (400
7,35 (2H, m), 7,28 - 7,33 (4H, m), 4,48 (1H, m), 4,24 (
3,07 (1H, d), 1,87 - 1,80 (1H, m), 1,69 (1H, s), 1,58 (3H,
m), 0,52 - 0,46 (1H, m). MS: [M H]+ = 628.
Ejemplo 83: ‘ isómero de corrida lenta. 1H NMR (400 M
7,37 (2H, m), 7,31 (4H, d), 4,48 (1H, d), 4,24 (1H, d), 4
d), 1,86 - 1,78 (1H, m), 1,72 (1H, s), 1,58 (3H, s), 1,47 -0,46 (1H, m); MS: [M H]+ = 628.
il)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-7-fluoro-3-oxoisoindolin-1-0,50 g, 0,92 mmol) en THF seco (3,0 mi) antes de añadir RT en N2 durante 1 h. Luego, se añadió cloruro de 0,5 M) y la solución resultante se agitó a RT durante 15 , diluido con EtOAc (25 mi). Las capas se separaron, la tos orgánicos se combinaron, se secaron sobre M gS04, onar un aceite amarillo. Se purificó por cromatografía en % de EtOAc/isohexano 10 CV, 100 % de EtOAc 10 CV . La purificación por LCMS preparativa quiral dio los
CDCI3) 8,38 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 7,60 (1H, dd), 7,40 -d), 4,04 - 3,92 (2H, m), 3,62 (1H, d), 3,38 - 3,24 (2H, m), 1,48 - 1,38 (3H, m), 1,26 -1,17 (3H, m), 0,64 - 0,58 (1H,
DCI3) 8,38 (1H, dd), 7,67 (1H, d), 7,61 (1H, dd), 7,41 -3,92 (2H, m), 3,63 (1H, d), 3,38 - 3,25 (2H, m), 3,03 (1H, (3H, m), 1,27 -1,19 (3H, m), 0,64 - 0,58 (1H, m), 0,52 - Ejemplo 84: 6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-(3-hid
isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
clobutoxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-
Figure imgf000195_0001
Ejemplo 84, etapa 1: 6-[5-bromo-1-(4-cloro-fenil)-7-fluor
nicotinonitrilo
Se preparó 6-((5-bromo-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-(3-hidr
g, 54 %) a partir de 6-((5-bromo-1-(4-clorofenil)-7-fluoroetapa 1) (100 mg) de manera similar descrito en el Eje
7,89 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,35 (1H, dd), 7,29 (1H, dd)
(1H,m ), 3 ,38 - 3,29 (1H, m), 2,21 -2,12(11-1, m), 2,01 -1
Ejemplo 84, etapa 2: 6-[5-acetil-1-(4-cloro-fenil)-7-fluor
nicotinonitrilo
El compuesto del título (120 mg, 26 %) se pre
hidroxiciclobutoxi)-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil]-nic
Ejemplo 1, etapa 3. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,68 (1
7,46 (2H, m), 4,66 (1H, d), 4,48 (1H, d), 3,67 (1H, m),
1,73 (1H, d).
Ejemplo 84, etapa 3: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluo
dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
El compuesto del título (6 mg, 5,2 %) se pre
hidroxiciclobutoxi)-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil]-nic
Ejemplo 1, etapa 4.1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,66 (1
7,28 - 7,24 (2H, m bajo CDCI3), 7,19 (2H, d), 4,64 (1H, d
(1H, m), 2,00 -1,87 (3H, m), 1,84 (1H, s), 1,66 (1H, d), 1
Ejemplo 85 y Ejemplo 86 : (3R)-6-[1-(1-acetilpiperidin-4
metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
-hidroxiciclobutoxi)-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil]-
lobutoxi)-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo (0,061 roxi-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3, 3, etapa 2. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,66 (1H, dd), 6 - 7,18 (4H, m), 4,62 (1H, d), 4,47 (1H, d), 3,74 - 3,65 3H, m), 1,81 (1H, s).
-hidroxiciclobutoxi)-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil]-
a partir de 6-[5-bromo-1-(4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-(3-nitrilo (501 mg) de forma similar a la descrita en el 8,27 (1H, d), 7,78 (2H, m), 7,66 (2H, m), 7,55 (1H, m), (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,18 (1H, m), 1,94 - 1,87 (3H, m),
(3-hidroxiciclobutoxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-
a partir de 6-[5-acetil-1-(4-cloro-fenil)-7-fluoro-1-(3-nitrilo (120 mg) de manera similar a la descrita en el 7,81 (1H, d), 7,77 (1H, dd), 7,39 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 0 (1H, d), 3,67 (1H, dd), 3,36 - 3,28 (1H, m), 2,21 - 2,12 H, s).
hidroxietil]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-
Figure imgf000196_0001
Las virutas de magnesio (280 mg, 11,5 mmol) se sonica
se separó por decantación. Luego se añadieron a una s
2,91 mmol) en THF anhidro (5 mi) bajo nitrógeno. S
durante 4 h y luego se enfrió hasta 0 °C. A la reacció
clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-metoxiisoindolin
mmol), LaCÍ3,2 LiCI 0,6 M en THF (1,25 mi, 0,75 mmol
ambiente bajo nitrógeno durante 30 mln). La mezcla s
temperatura ambiente y se mantuvo durante la noche
reacción se enfrió, se inactivo con NH4CI saturado (20
100 mi). Los extractos combinados se secaron (M gS04
gel de sílice mediante la elución con un gradiente de 0
para proporcionar un sólido marrón pálido. La purifi
Ejemplo 85 (‘ isómero de corrida más rápida) (5 mg, 0,
(1H, s), 7,67 - 7,62 (1H, m), 7,50 - 7,47 (1H, m), 7,30 -2,85 (1H, m), 2,80 (3H,s), 2,50 - 2,35 (1H, m), 2,04 (3H,
-1,10 (2H, m). MS(ES+) m/z 568\570 [M+H]+. La elució
(4 mg, 0,26 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,36 - 8,34
m), 7,30 - 7,10 (6 H, m), 4,73 - 4,40 (3H, m), 3,90 - 3,70
2,04 (3H, s), 1,90 - 1,65 (3H, m), 1,61 (3H, s), 1,58
[M+H]+.
Ejemplo 87: 6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-1-(ciclopropilm
il]metil}piridina-3-carbonitrilo
n THF anhidro (15 mi) durante 5 minutos y el disolvente ón agitada de 1-(4-bromopiperidin-1-il)etanona (600 mg, dió yodo (3 cristales) y la mezcla se calentó a 90 °C añadió una solución premezclada de (R)-6-acetil-3-(4-a (Ejemplo 55 y Ejemplo 56, etapa 2) (330 mg, 0,75 HF anhidro (5 mi) (agitado previamente a temperatura ó a 0 °C durante 30 mln, luego se dejó calentar hasta lmente se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla de se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x aporaron y el residuo se sometió a cromatografía sobre % de EtOAc en DCM y luego 10 % de MeOH en DCM n por cromatografía preparativa quiral proporcionó el ). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8-36 - 8-34 (1H, m), 7,92 (6 H, m), 4,73 - 4,40 (3H, m), 3,90 - 3,70 (1H, m), 3,05 -,90 -1,65 (3H, m), 1,61 (3H, s), 1,58-1,35 (1H, m), 1,13 cional dio el Ejemplo 86 (‘ Isómero de corrida más lenta) m), 7,92 (1H, m), 7,67 - 7,62 (1H, m), 7,50 - 7,47 (1H, ), 3,05 - 2,85 (1H, m), 2,80 (3H, s), 2,50 - 2,35 (1H, m), 5 (1H, m), 1,13 - 1,10 (2H, m). MS(ES+) m/z 568\570
-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-
Figure imgf000196_0002
Ejemplo 87, etapa 1: 6-((5-bromo-1-(4-clorofenil)-1-(ciclo
El compuesto del título se preparó a partir
il)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 35, etapa 1) (1,00 g, 2,2
en el Ejemplo 3, etapa 2 para dar un sólido de color nar
(1H, m), 8,06 - 8,05 (1H, m), 7,75-7,60 (2H, m), 7,30 - 7,
m), 2,75 - 2,65 (1H, m), 0,85 - 0,70 (1H, m), 0,60 - 0,45
Ejemplo 87, etapa 2: 6-((5-acetil-1-(4-clorofenil)-1-(ciclop
El compuesto del título se preparó a partir de 6-((5-il)metil)nicotinonitrilo (920 mg, 1,8 mmol) de manera si lmetoxi)-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo
6-((5-bromo-1-(4-clorofenil)-1-hidroxi-3-oxoisoindolin-2-ol) y ciclopropilmetanol de manera similar a la descrita álido (0,75 g, 66 %). NMR (400 MHz, CDCI3): 8,64-8,62 H, m), 7,04 (1H, d), 4,70 - 4,50 (2H, m), 2,95 - 2,85 (1H, ), 0,15 - 0,00 (2H, m).
etoxi)-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo
o-1-(4-clorofenil)-1-(ciclopropilmetoxi)-3-oxoisoindolin-2-a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 3 (620 mg, 70 %).
NMR (400 MHz, CDCI3) 8,65 (1H, dd), 8,45 (1H, dd), 8
(2H, m), 2,95 - 2,85 (1H, m), 2,75 - 2,65 (1H, m), 2,69
(2H, m).
Ejemplo 87, etapa 3: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-(cic
isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 6-((5 il)metil)nicotinonitrilo (620 mg, 1,27 mmol) de manera s
La separación de isómeros por LCMS preparativa quira
(52,8 mg). NMR (400 MHz, CDCI3): 8,64 - 8,62 (1H, m)
(3H, m), 7,15 - 7,10 (3H, m), 4,70 - 4,55 (2H, m), 2,95
(1H, m), 0,50 - 0,44 (2H, m), 0,07 - 0,00 (2H, m). MS(ES
Ejemplo 88: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-i
dihidro-1 H-isoindol-1-ona
H, dd), 7,77 (1H, dd), 7,35 - 7,10 (6H, m), 4,70 - 4,55 ), 0,85 - 0,70 (1H, m), 0,55 - 0,45 (2H, m), 0,10 - 0,00
pilmetoxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-
l-1-(4-clorofenil)-1-(ciclopropilmetoxi)-3-oxoisoindolin-2-a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 4 (125 mg, 20 %). orcionó el Ejemplo 87 (isómero de corrida más rápida) (1H, d), 7,80 - 7,70 (2H, m), 7,33 (1H, d), 7,30 - 7,16 (1H, m), 2,75 - 2,65 (1H, m), 1,63 (6H, s), 0,85 - 0,70 z416 [MH-OCH2(cPr)]+.
il]-6-[1-hidroxi-1-(1-oxo-1A5-piridin-3-il)etil]-3-metoxi-2,3-
Figure imgf000197_0001
El compuesto del título (35 mg) se preparó a partir de
(piridin-3-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (
Ejemplo 10.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (1H, d), 8,31 (1H,
(2H, m), 7,32-7,18 (6H, m), 6,36 (1H, s), 4,52 (1H, d), 4,
Ejemplo 89 y Ejemplo 90: 6-{[(1 (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoi
(*ambos Isómeros separados y aislados)
-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-g) (Ejemplo 78) de manera similar a la descrita en el
,09 (1H, dd), 7,94 (1H, d), 7,80-7,70 (2H, m), 7,44-7,33 , d), 2,76 (3H, s), 1,92 (3H, s ) .). MS:[M-OCH]+= 504.
4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-1-{[1--il]metil}piridina-3-carbonitrilo
Figure imgf000197_0002
Ejemplo 89 y Ejemplo 90, etapa 1: (R)-6-((5-acetil-1-(
oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo
El compuesto del título se preparó a (hidroxirnetil)ciclopropil)rnetoxi)-3-oxoisoindolin-2-il)rnetil
descrita en el Ejemplo 1, etapa 3 (1,60 g). 1H NMR (40
m), 7,65 - 7,50 (2H, m), 7,30-7,15 (3H, m), 4,55 (2H, s
(3H, s), 2,30 (1H, t), 0,55 - 0,25 (4H, m).
Ejemplo 89 y Ejemplo 90, etapa 2: 6-{[(1 (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoi
El compuesto del título se preparó a (hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-3-oxoisoindolin-2-il)metil)
descrita en el Ejemplo 82 y el Ejemplo 83 (71,4 mg)
proporcionó el Ejemplo 89 (‘ isómero de corrida más rá
(1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,45 - 7,30 (2H, m), 7,28 - 7,15 (
3,40 - 3,20 (3H, m), 2,95 - 2,85 (1H, m), 2,30 (1H, t), 1,
(1H.m), 0,55 - 0,25 (4H, m). MS(ES+) m/z 506 [MH-OC rofenil)-7-fluoro-1-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-3-
de (R)-6-((5-bromo-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-((1-inonitrilo (2,00 g, 3,6 mmol) de manera similar a la z, CDCI3) 8,68 (1H, dd), 8,24 (1H, dd), 7,90 - 7,75 (2H, - 3,60 (1H, m), 3,50 - 3,40(2H, m), 2,84 (1H, d), 2,66
4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-1-{[1--il]metil}piridina-3-carbonitrilo
de (R)-6-((5-acetil-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-((1-inonitrilo (496 mg, 1,0 mmol) de manera similar a la separación de isómeros por LCMS preparativa quiral 35 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,68 (1H, dd), 7,81 ), 4,54 (2H, s), 4,10 - 3,85 (2H, m), 3,70 - 3,45 (2H, m), ,70 (1H, m), 1,58 (3H, s), 1,50 -1,35 (4H, m), 1,30 -1,15 )CH2OH]+.
La elución adicional dio el Ejemplo 90 (‘ Isómero de co
dd), 7,82 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,44 - 7,30 (2H, m), 7,
(2H, m), 3,40 - 3,20 (3H, m), 2,95 -2,85 (1H, m), 2,30 (
1,30 -1,15 (1H.m), 0,55 - 0,25 (4H, m). MS(ES+) m/z 5
Ejemplo 91 y Ejemplo 92: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5
metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
más lenta) (23 mg). NMR (400 MHz, CDCI3) 8,69 (1H, ,15 (4H, m), 4,54 (2H, s), 4,05 - 3,85 (2H, m), 3,65-3,45 ), 1,85 - 1,70 (1H, m), 1,58 (3H, s), 1,50 - 1,35 (4H, m), H-OCH2(cPr)CH2OH]+.
opiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(oxan-4-il)propan-2-il]-3-
Figure imgf000198_0001
Los compuestos del título se prepararon a partir
metoxiisoindolin-1-ona (Ejemplo 55 y Ejemplo 56, etapa
Ejemplo 79 y Ejemplo 80, mediante el uso de 4-bromo
preparativa quiral proporcionó:
Ejemplo 91 (‘ Corrida más rápida) (2 mg). MS(ES+) m/z
1H NMR (400 MHz, DMSO_cap): 8,39 (1H, d), 7,91 (1H
d), 4,39 (1H, d), 3,78-3,54 (2H, m), 3,22-3,00 (2H, m),
(3H, m).
Ejemplo 92 (‘ Isómero de corrida más lenta) (2 mg). MS(
1H NMR (400 MHz, DMSO_cap): 8,39 (1H, d), 7,94 (1
(1H, d), 4,37 (1H, d), 3,77-3,66 (1H, m), 3,66-3,54 (1H,
1,44 (5H, m), 1,28-1,03 (3H, m).
Ejemplo 93: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-i
dihidro-1 H-isoindol-1-ona
(R)-6-acetil-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-50 mg, 0,34 mmol) de manera similar a la descrita en el ltetrahidropirano. La separación de Isómeros por LCMS
[MNa]+.
7,74 (2H, dd), 7,34-7,12 (6H, m), 5,13 (1H, s), 4,50 (1H, (3H, s), 1,79-1,60 (2H, m), 1,60-1,42 (5H, m), 1,39-1,01
) m/z 563 [MNa]+.
7,79-7,66 (2H, m), 7,35-7,11 (6H, m), 5,14 (1H, s), 4,51 3,21-2,99 (2H, m), 2,76 (3H, s), 1,79-1,60 (2H, m), 1,58-
il]-3-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-
Figure imgf000198_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 6-b
dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 6, etapa 1) de manera
uso de 3-metil-butano-1,3-diol en lugar de {1-[hidroxi(2
MHz, DMSO-d6): 8,66 (1H, d), 8,01 (1H, dd), 7,83 (1H,
(1H, d), 4,33-4,24 (2H, m), 3,75-3,63 (2H, m), 3,51-3,42
m/z:425
Ejemplo 94: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3-hidroxi-2,3-ar a la descrita en el Ejemplo 1, etapas 2-4 mediante el til]ciclopropil}(2H2)metanol en la etapa 2. 1H NMR (400 ,55 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,16 (4H, s), 5,40 (1H, s), 4,92 m), 1,82-1,72 (2H, m), 1,61 (3H, dd), 1,57-1,46 (9H, m).
til]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-(2-metanosulfoniletoxi)-2,3-
Figure imgf000199_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 6-b
dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 6, etapa 1) de manera
uso de 2-metanosulfonil-etanol en lugar de {1-[hidroxi(2
MHz, DMSO-d6): 8,38 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,82-7,71
(1H, d), 3,50-3,40 (1H, m), 3,28-3,15 (3H, m), 3,04 (3H,
Ejemplo 95: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)
1H-isoindol-1-ona
-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-3hidroxi-2,3-r a la descrita en el Ejemplo 1, etapas 2-4 mediante el til]ciclopropil}(2H2)metanol en la etapa 2. 1H NMR (400 m), 7,34-7,17 (6H, m), 5,27 (1H, s), 4,56 (1H, d), 4,43 48 (6H, s). m/z:549
-3-(ciclobutilmetoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-
Figure imgf000199_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-1-ona (Ejemplo 6, etapa 1) de manera similar a la d
ciclobutanol en lugar de {1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,30 (1H, d), 8,01 (1H, d),
(3H, m), 4,55 - 4,54 (2H, m), 3,62 - 3,53 (1H, m), 2,00 -(1H, q), 1,37 - 1,30 (1H, m), 1,22 -1,11 (1H, m). MS: [M
Ejemplo 96: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)
dihidro-1 H-isoindol-1-ona
lorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-hidroxiisoindolinita en el Ejemplo 1, etapas 2-4, mediante el uso de etanol en la etapa 2.
(1H, dd), 7,44 (1H, dd), 7,22 - 7,17 (3H, m), 7,15 - 7,10 (1H, m), 1,88 - 1,76 (2H, m), 1,70 - 1,61 (7H, m), 1,49 = 497.
-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-
Figure imgf000199_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-1-ona (Ejemplo 6, etapa 1) de manera similar a la desc
1,2-propanodiol en lugar de {1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopro
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,33 (1H, d), 7,98 (1H, s),
(4H, m), 7,12 (1H, d), 4,48 - 4,47 (2H, m), 3,22 (1H, s), 3
s), 1,12 (3H, s). MS: [M+H]+ = 515.
Ejemplo 97 y Ejemplo 98: (3R)-3-(4-clorofenil
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
lorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-hidroxiisoindolinn el Ejemplo 1, etapas 2-4, mediante el uso de 2-metil-2)metanol en la etapa 2.
- 7,72 (1H, m), 7,52 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 7,24 - 7,18 1H, d), 2,78 (1H, d), 1,78 (1H, s), 1,63 (6H, s), 1,26 (3H,
5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-(2-hidroxibutoxi)-6-(2-
Figure imgf000200_0001
Ejemplo 97 y Ejemplo 98, etapa 1: 6-br hidroxibutoxi)isoindolin-1-ona
El compuesto del título (1,82 g, 3,28 mmol, 79 %) se pr
ilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (Eje
mi, 8,30 mmol) de manera similar a la descrita en el Ej
7,84 (1H, dd), 7,59 - 7,54 (1H, m), 7,37 - 7,32 (2H, m),
(0,5H, d), 3,85 - 3,77 (0,5H, m), 3,56 (0,5H, d), 3,51 - 3,
dd), 2,96 (0,5H, dd), 1,57 -1,36 (2H, m), 0,95 - 0,89 (3H
Ejemplo 97 y Ejemplo 98, etapa 2: 6-a metilpropoxi)isoindolin-1-ona
El compuesto del título (1,45 g, 2,80 mmol, 85 %) se pr
il)metil)-4-fluoro-3-(2-hidroxibutoxi)isoindolin-1-ona (1,82
1, etapa 3. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,38 (1H, dd),
(1H, d), 7,33 - 7,23 (4H, m), 4,62 (0,5H, d), 4,54 - 4,43
3,51 - 3,43 (0,5H, m), 3,40 (0,5H, d), 3,32 (0,5H, dd), 3
1,58 -1,30 (2H, m), 0,91 (3H, t) como una mezcla de di
Ejemplo 97 y Ejemplo 98, etapa 3: (3R)-3-(4-clorofeni
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Los compuestos del título se prepararon a partir de 6-a metilpropoxi)isoindolin-1-ona de manera similar a la d
separaron por HPLC quiral.
Ejemplo 97 (‘ isómero 1): 1H NMR (400 MHz, CDCI3:) 8
7,30 (2H, d), 7,26 (2H, d), 4,58 (1H, d), 4,30 (1H, d), 3
1,80 (1H, s), 1,61 -1,60 (6H, m), 1,54 -1,41 (2H, m), 0,9
Ejemplo 98 (‘ isómero 2): 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8
7,29 (2H, d), 7,23 (2H, d), 4,49 (1H, d), 4,41 (1H, d), 3,
s), 1,61 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,43 - 1,36 (2H, m), 0,91 (3
Ejemplo 99 y Ejemplo 100: 2-{2-[(1R)-1-(4-clorofe
isoindol-5-il]-2-hidroxipropoxi}-N,N-dimetilacetamida
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-3-(2-
a partir de 6-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-1, etapa 1) (2,00 g, 4,15 mmol) y 1,2-butanodiol (0,74 2, etapa 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,38 (1H, dd), - 7,23 (4H, m), 4,55 (0,5H, d), 4,48 - 4,37 (1H, m), 4,28 5H, m), 3,30 (0,5H, dd), 3,24 - 3,17 (1H, m), 3,08 (0,5H, omo una mezcla de diastereoisómeros.
-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-(2-hidroxi-2-
a partir de 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-28 mmol) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1H, dd), 7,81 - 7,78 (1H, m), 7,60 - 7,55 (1H, m), 7,35 ), 4,34 (0,5H, d), 3,85 - 3,77 (0,5H, m), 3,73 (0,5H, d), ,5H, dd), 3,08 (0,5H, dd), 2,96 (0,5H, dd), 2,66 (3H, s), eoisómeros.
5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-(2-hidroxibutoxi)-6-(2-
-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-(2-hidroxi-2-en el Ejemplo 1, etapa 4. Los diastereoisómeros se
H, d), 7,77 (1H, d), 7,56 (1H, dd), 7,42 - 7,34 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,27 (1H, dd), 3,21 (1H, d), 2,97 (1H, dd), , dd). MS: [M+H]+ = 533.
H, d), 7,76 (1H, d), 7,55 (1H, dd), 7,42 - 7,34 (2H, m), ,76 (1H, m), 3,47 (1H, d), 3,20 - 3,07 (2H, m), 1,82 (1H, ). MS: [M+H]+ = 533.
(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-
Figure imgf000201_0001
Ejemplo 99 y Ejemplo 100, etapa 1: (3R)-3-(4-cloro
il)isoindolina-1-ona
El compuesto del título (1,7 g, 3,73 mmol, 92 %) se pr
2-il)metil)-3-metoxiisoindolina-1-ona (Ejemplo 55 y Eje
descrita en el Ejemplo 22 y Ejemplo 23, etapa 2.1H NM
- 7,47 (2H, m), 7,18 - 7,12 (6H, m), 4,61 (1H, dd), 4,48 (
Ejemplo 99 y Ejemplo 100, etapa 2: 2-{2-[(1R)-1-(4-clor
1H-isoindol-5-il]-2-hidroxipropoxi}-N,N-dimetilacetamida
A una solución de 2-hidroxi-N,N-dimetilacetamida (226
mmol) y la reacción se calentó hasta 60 °C durante
cloropiridin-2-il)metil)-3-metoxi-6-(2-metiloxiran-2-il)isoin
agitó durante 88 horas a 60 °C. La mezcla de reacción
mi). La fase orgánica se secó (M gS04), se filtró, se con
100 % de EtOAc en isohexano como eluyente. La sep
título:
Ejemplo 99 *diastereoisómero de corrida más rápida (
(1H, d), 8,00 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,47 (1H, dd), 7,23 -4,48 (1H, d), 4,21 (2H, d), 3,84 (1H, d), 3,69 (1H, d), 2,
= 558.
Ejemplo 100 * diastereoisómero de corrida más lenta (
(1H, d), 7,97 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,47 (1H, dd), 7,25 -4,46 (1H, d), 4,22 - 4,20 (2H, m), 3,82 (1H, d), 3,68 (1
[M+H]+ = 558.
Ejemplo 101: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2
hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindo)-1-ona
-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-metoxi-6-(2-metiloxiran-2-
a partir de (R)-6-acetil-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-6, etapa 2) (1,79 g, 4,06 mmol) de manera similar a la 0 MHz, CDCI3): 8,34 (1H, dd), 7,96 - 7,96 (1H, m), 7,56 ), 3,05 - 3,02 (1H, m), 2,83 - 2,82 (4H, m), 1,78 (3H, s). -2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-
20 mmol) en DMSO (3 mi) se añadió KOH (12 mg, 0,22 ora antes de la adición de (3R)-3-(4-clorofenil)-2-((5-1-ona (100 mg, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se rió, se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con agua (20 al vacío y se purificó por Biotage mediante el uso de 0-n por LCMS preparativa quiral dio los compuestos del
, 0,021 mmol, 10 %) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,33 (3H, m), 7,16 - 7,10 (3H, m), 5,66 (1H, s), 4,59 (1H, d), , s), 2,87 (3H, s), 2,80 (3H, s), 1,55 (3H, s). MS: [M+H]+
, 0,021 mmol, 10 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,34 (3H, m), 7,17 - 7,11 (3H, m), 5,72 (1H, s), 4,60 (1H, d), 2,97 (3H, s), 2,87 (3H, s), 2,80 (3H, s), 1,55 (3H, s). MS:
til]-4-fluoro-3-{[1-(2-hidroxietoxi)ciclopropil]metoxi}-6-(2-
Figure imgf000201_0002
Ejemplo 101, etapa 1: 2-(1-(((5-bromo-1-(4-clorofeni il)oxi)metil)ciclopropoxi)acetato
A una solución enfriada previamente a -78 °C de 6-br hidroxiciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona (preparado a
4-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 1,
descrita en el Ejemplo 3, etapa 2) (1,40 g, 2,54 mmol) e
mi, 3,80 mmol) seguido de bis(trímetilsilil)amida de so
reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatur
una solución acuosa saturada de NH4CI (150 mi) y la m
filtró, se concentró al vacío y se purificó por Biotage
eluyente para proporcionar un sólido blanco (1,44 g, 8
7,50 (1H, dd), 7,36 (1H, dd), 7,23 (3H, d), 7,21 - 7,15
(1H, d), 3,22 (1H, d), 1,27 (3H, t), 0,98 - 0,93 (2H, m), 0,
Ejemplo 101, etapa 2: ácido 2-(1-(((5-bromo-1-(4-clo il)oxi)metil)ciclopropoxi)acético
El compuesto del título (1,18 g, 1,93 mmol, 85 %)
cloropiridin-2-il)metil)-7-fluoro-3-oxoisoindolin-1-il)oxi)me
manera similar a la descrita en el Ejemplo 65, etapa 2.
(1H, dd), 7,35 (2H, dd), 7,21 (4H, s), 3,77 - 3,73 (2H, m
(2H, m), 0,59 - 0,42 (2H, m).
Ejemplo 101, etapa 3: 6-brom hidroxietoxi)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona
El compuesto del título (1,05 g, 1,76 mmol, 91 %) se p
cloropiridin-2-il)metil)-7-fluoro-3-oxoisoindolin-1-il)oxi)me
similar a la descrita en el Ejemplo 65, etapa 3. 1H NMR
7,36 (1H, dd), 7,26 - 7,19 (5H, m), 4,53 (1H, d), 4,47 (1
s), 0,87 - 0,85 (2H, m), 0,45 (2H, m).
Ejemplo 101, etapa 4: 6-acet hidroxietoxi)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona
El compuesto del título (250 mg, 0,45 mmol, 25 %) se p
il)metil)-4-fluoro-3-((1-(2-hidroxietoxi)ciclopropil)metoxi)i
descrita en el Ejemplo 1, etapa 3. 1H NMR (400 MHz,
(1H, m), 7,26 - 7,13 (5H, m), 4,57 (1H, d), 4,51 (1H, d),
2,04 (1H, s), 0,88 - 0,84 (2H, m), 0,49 - 0,39 (2H, m).
Ejemplo 101, etapa 5: (3 hidroxietoxi)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2
El compuesto del título se aisló como el enantiómero de
partir de 6-acetil-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)m
1-ona de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, e
7,49 (1H, dd), 7,41 (1H, dd), 7,28 - 7,18 (5H, m), 4,56
(1H, d), 2,16 (1H, dd), 1,83 (1H, s), 1,62 (3H, s), 1,61 (3
Ejemplo 102 y Ejemplo 103: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cl
3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
-cloropiridin-2-il)metil)-7-fluoro-3-oxoisoindolin-etil) 1-
-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-3-((1-de 6-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-1) y 1-hidroximetil-ciclopropanol de manera similar a la F (30 mi) bajo N2 se añadió bromoacetato de etilo (0,42 ,6 M en tolueno, 6,34 mi, 3,80 mmol). La mezcla de iente y se agitó durante un total de 4 horas. Se añadió se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi), se secó (M gS04), se te el uso de 0 - 100 % de EtOAc en isohexano como 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,32 (1H, d), 7,88 (1H, d), m), 4,50 (1H, d), 4,42 (1H, d), 4,29 - 4,11 (4H, m), 3,36 ,43 (2H, m).
l)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-7-fluoro-3-oxoisoindolin-1-
paró a partir de 2-(1-(((5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-((5-lopropoxi)acetato de etilo (1,44 g, 2,26 mmol) de MR (400 MHz, CDCI3): 8,33 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,57 4 (1H, d), 2,89 (1H, d), 1,88 - 1,83 (2H, m), 1,02 - 0,95
-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-3-((1-(2-
a partir de ácido 2-(1-(((5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-((5-lopropoxi)acético (1,18 g, 1,93 mmol) de manera MHz, CDCI3): 8,32 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,50 (1H, dd), 3,68 - 3,63 (4H, m), 3,36 (1H, d), 3,15 (1H, d), 2,09 (1H,
-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-3-((1-(2-
a partir de 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-lin-1-ona (1,05 g, 1,76 mmol) de forma similar a la ): 8,33 (1H, d), 8,27 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,53 - 7,46 - 3,65 (4H, m), 3,40 (1H, d), 3,13 (1H, d), 2,67 (3H, s),
-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-{[1-(2-idro-1H-isoindol-1-ona
da más lenta (29 mg, 0,050 mmol, 11 %) y se preparó a fluoro-3-((1-(2-hidroxietoxi)ciclopropil)metoxi)isoindolin-.1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,32 (1H, d), 7,80 (1H, d), d), 4,49 (1H, d), 3,67 - 3,65 (4H, m), 3,30 (1H, d), 3,20 0,84 (2H, s), 0,46 - 0,41 (2H, m). MS: [M+H]+ = 575. idin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(2-hidroxietoxi)propan-2-il]-
Figure imgf000202_0001
Los compuestos del título se prepararon a partir de (
metiloxiran-2-il)isoindolin-1-ona (Ejemplo 99 y Ejemplo
descrita en el Ejemplo 99 y Ejemplo 100, etapa 2
dimetilacetamida.
Ejemplo 102, *diastereoisómero de elución rápida (10
7,72 (1H, dd), 7,47 (1H, dd), 7,24 - 7,11 (6H, m), 4,60
(3H, s), 2,28 - 2,19 (1H, m), 1,57 (3H, s). MS: [M+H]+ =
Ejemplo 103, *diastereoisómero de elución lenta (9 mg)
(1H, dd), 7,47 (1H, dd), 7,24 - 7,11 (6H, m), 4,60 (1H, d
2,18 (1H, s), 1,57 (3H, s). MS: [M+H]+ = 517.
Ejemplo 104 y Ejemplo 105: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cl
3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-metoxi-6-(2-etapa 1) (75 mg, 0,16 mmol) de manera similar a la nte el uso de etllengllcol en lugar de 2-hidroxi-N,N-
H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,33 (1H, d), 8,02 (1H, d), d), 4,47 (1H, d), 3,75 - 3,60 (6H, m), 3,41 (1H, s), 2,81
MR (400 MHz, CDCI3) 8,34 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,72 (1H, d), 3,75 - 3,60 (6H, m), 3,38 (1H, s), 2,81 (3H, s),
ridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(piperazin-1-il)propan-2-il]-
Figure imgf000203_0001
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-metoxi
100, etapa 1) (100 mg, 0,22 mmol), piperazina (473 m
vial para microondas. El tubo se purgó con nitrógeno,
térmico) durante 18 horas. La reacción se dejó enfria
residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (10 mi)
separación de fases y luego se concentró a presión
Personal (cartucho de sílice de 2 gramos) mediant
diclorometano para proporcionar la mezcla dlastereom
purificación por LCMS preparativa qulral dio el Ejem
diastereoisómero de elución y el Ejemplo 105 como un
elución. 1H NMR idéntica para ambos diastereoisómero
(1H, dd), 7,47 (1H, dd), 7,24 - 7,14 (5H, m), 7,10 (1H, d)
2,49 - 2,39 (2H, m), 2,30 - 2,23 (2H, m), 1,50 (3H, s). M
Los siguientes compuestos se prepararon de manera si
Ejemplo 106 y Ejemplo 107: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
metiloxiran-2-il)isoindolin-1-ona (Ejemplo 99 y Ejemplo 0 mmol) se agitaron en metanol anhidro (2,5 mi) en un lló y luego la reacción se agitó a 60 °C (calentamiento ego los volátiles se eliminaron a presión reducida. El vó con agua (5 mi), se pasó a través de un cartucho de cida. El residuo se purificó por Biotage Flashmaster elución con 5 % de amoníaco metanóllco 7 N en como un aceite Incoloro (60 mg, 0,11 mmol, 50 %). La 04 como un sólido Incoloro (5 mg) como el *prlmer Incoloro (5 mg) como el *segundo diastereoisómero de NMR (400 MHz, CDCI3): 8,34 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,72 (1H, d), 4,46 (1H, d), 2,85 - 2,70 (8H, m), 2,65 (1H, d), H]+ = 541
iridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(morfolin-4-il)propan-2-il]-
Figure imgf000203_0002
Los compuestos del título se prepararon de manera si
el uso de morfollna en lugar de piperazina. La purificaci
sólido incoloro como el ‘ primer diastereoisómero de
‘ segundo diastereoisómero de elución. 1H NMR idéntic
8,34 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 7,48 (1H, dd) la descrita en el Ejemplo 104 y Ejemplo 105 mediante r LCMS preparativa qulral dio el Ejemplo 106 como un n y el Ejemplo 107 como un sólido incoloro como el ambos diastereoisómeros. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): - 7,14 (5H, m), 7,11 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,46 (1H, d), 4,32 (1H, s), 3,61 - 3,55 (4H, m), 2,84 (1H, d), 2,79 (3
1,50 (3H, s). MS: [M H]+ = 542
Ejemplo 108 y Ejemplo 109: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clo
metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
, 2,67 (1H, d), 2,47 - 2,39 (2H, m), 2,32 - 2,27 (2H, m),
ridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(metilamino)propan-2-il]-3-
Figure imgf000204_0001
Los compuestos del título se prepararon de manera simi
el uso de metllamlna en lugar de plperazlna. La purificaci
sólido Incoloro como el *prlmer diastereoisómero de el
*segundo diastereoisómero de elución. 1H NMR Idéntica
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,34 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,
4,47 (1H, d), 3,06 (1H, d), 2,81 (3H, s), 2,72 (1H, d), 2,3
Ejemplo 110 y Ejemplo 111: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cl
2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
la descrita en el Ejemplo 104 y Ejemplo 105 mediante or LCMS preparativa qulral dio el Ejemplo 108 como un n y el Ejemplo 109 como un sólido Incoloro como el ambos dlastereolsómeros.
H, dd), 7,47 (1H, dd), 7,25 - 7,10 (6H, m), 4,61 (1H, d), , s), 1,49 (3H, s).
iridin-2-il)metil]-6-[1-(ciclopropilamino)-2-hidroxipropan-
Figure imgf000204_0002
Los compuestos del título se prepararon de manera simi
el uso de clclopropllamlna en lugar de plperazlna. La p
como el ‘ primer diastereoisómero de elución y el Ejem
NMR Idéntica para ambos dlastereolsómeros.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,34 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,
4,47 (1H, d),3,90 (1H, bs), 3,22 (1H, d), 2,88 (1H, d), 2,
m). MS: [M H]+ = 512
Ejemplo 112 y Ejemplo 113: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cl
il)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
la descrita en el Ejemplo 104 y Ejemplo 105 mediante ación por LCMS preparativa qulral dio el Ejemplo 110 11 como el ‘ segundo diastereoisómero de elución. 1H
H, dd), 7,47 (1H, dd), 7,19 - 7,08 (6H, 6), 4,60 (1H, d), 3H, s), 2,16 - 2,09 (1H, m), 1,48 (3H, s), 0,45 - 0,25 (4H,
iridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(4-metil-3-oxopiperazin-1-
Figure imgf000204_0003
Los compuestos del título se prepararon de manera si
el uso de 1-metilpiperazina-2-ona en lugar de piperazin
112 como el ‘ primer diastereoisómero de elución y el
1H NMR idéntica para ambos diastereoisómeros. 1H N
dd), 7,47 (1H, dd), 7,24 - 7,11 (6H, m), 4,59 (1H, d), 4,
m), 2,81 (3H, s), 2,77 - 2,60 (3H, m), 1,53 (3H, s). MS: [
Ejemplo 114 y Ejemplo 115: N-{2-[(1R)-1-(4-clorofe
isoindol-5-il]-2-hidroxipropil}acetamida
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
la descrita en el Ejemplo 104 y Ejemplo 105 mediante purificación porLCMS preparativa quiral dio el Ejemplo lo 113 como el ‘ segundo diastereoisómero de elución.
00 MHz, CDCI3): 8,34 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,68 (1H, , d), 3,79 (1H, s), 3,23 - 3,04 (3H, m), 2,90 -2,70 (6H, ]+ = 569
(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-
Figure imgf000205_0001
Ejemplo 114 y Ejemplo 115: etapa 1: (3R)-6-(1-a
il)metil)-3-metoxiisoindolin-1-ona
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-metoxi
100, etapa 1) (100 mg, 0,22 mmol) y amoníaco met
microondas. El tubo se purgó con nitrógeno, se selló
horas. La reacción se dejó enfriar y luego los volátiles
un aceite incoloro (104 mg, 0,22 mmol, 100 %). 1H NM
7,76 - 7,66 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,25 - 7,11 (6H, m), 4,
2,83 (m, 1H), 2,81 (3H, s), 1,51 (3H, d). El material c
siguiente etapa.
Ejemplo 114 y Ejemplo 115, etapa 2: N-{2-[(1R)-1
dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-hidroxipropil}acetamida
HATU (100 mg, 0,26 mmol) se agitó en dimetilforma
ambiente, luego se añadió ácido acético glacial (14 mg
ul, 0,88 mmol) y se agitó durante 30 min. Se añadió
clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-metoxiisoindolin
temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitaci
residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se lavó
saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 mi), se se
purificó por Blotage Flashmaster Personal (cartucho d
metanol en acetato de etilo para proporcionar la mezcla
80 %). La purificación por preparativa quiral dio el Ej
diastereoisómero de elución y el Ejemplo 113 como un
elución. 1H NMR idéntica para ambos diastereoisómero
(1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,23 - 7,13 (6H, m), 5,87 (1H,
dd,), 3,49 (1H, dd), 2,81 (3H, s), 1,95 (3H, s), 1,58 (3H,
Ejemplo 116 y Ejemplo 117: (3R)-6-[1-(4-acetilpiperazin
il)metil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
2-hidroxipropan-2-il)-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-
metiloxiran-2-il)isoindolin-1-ona (Ejemplo 99 y Ejemplo o 7 N (5 mi, 35 mmol) se colocaron en un vial para o se agitó a 60 °C (calentamiento térmico) durante 18 inaron para proporcionar el compuesto del título como MHz, CDCI3): 8,34 - 8,34 (1H, m), 7,96 - 7,94 (1H, m), , dd), 4,47 (1H, dd), 3,99 (1H, d), 3,12 (1H, dd,), 2,88 -ía impurezas menores pero se usó directamente en la
orofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-
(2 mi) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura l, 0,24 mmol) seguido de base de Hunlg (114 mg, 156 solución de (3R)-6-(1-amino-2-hidroxipropan-2-il)-3-(4-a (104 mg, 0,22 mmol) en dimetilformamida (2 mi) a rante 18 h y luego se evaporó a presión reducida. El ácido clorhídrico acuoso 1 M (10 mi), solución acuosa gSCM y se concentró a presión reducida. El residuo se ce de 5 gramos) mediante la elución con 0 - 5 % de ereoméríca como un aceite Incoloro (90 mg, 0,17 mmol, 112 como un sólido incoloro (7 mg) como el ‘ primer Incoloro (8 mg) como el ‘ segundo diastereoisómero de NMR (400 MHz, CDCI3): 8,35 (1H, d), 7,97 (1H, d), 7,75 ,61 (1H, d), 4,46 (1H, d), 4,12 - 4,12 (1H, m), 3,70 (1H, : [M H]+ = 514
2-hidroxipropan-2-il]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-
Figure imgf000205_0002
Los compuestos del título se prepararon de manera simi
el uso de N-acetlI-piperazIna en lugar de plperazlna. La
(59,0 mg, 33 %) como el ‘ primer diastereoisómero de el
diastereoisómero de elución.
Ejemplo 116 :1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,35 (1H, dd),
m), 7,11 (1H, dd), 4,60 (1H, d), 4,46 (1H, d), 4,11 (1H, s),
2,52 - 2,44 (1H, m), 2,38 - 2,33 (2H, m), 2,27 - 2,19 (1H,
Ejemplo 117 :1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,35 (1H, dd),
m), 7 ,11(1 H, dd), 4,60 (1H, d), 4,47 (1H, d), 4,11 (1H, s),
(3H, s), 2,71 (1H, d), 2,51 - 2,44 (1H, m), 2,42 - 2,31 (2H,
H]+ = 583.
Ejemplo 118 y Ejemplo 119: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitril a la descrita en el Ejemplo 104 y Ejemplo 105 mediante ificación por LCMS preparativa qulral dio el Ejemplo 116 ón y el Ejemplo 117 (54,0 mg, 30 %) como el ‘ segundo
6 (1H, dd), 7,72 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,24 - 7,18 (5H, 6 - 3,29 (4H, m), 2,86 (1H, d), 2,78 (3H, s), 2,71 (1H, d), 2,04 (3H, s), 1,53 (3H, s). MS: [M H]+ = 583.
9 (1H, dd), 7,69 (1H, dd), 7,49 (1H, dd), 7,25 - 7,15 (5H, 54 - 3,44 (2H, m), 3,38 - 3,33 (2H, m), 2,84 (1H, d), 2,79 , 2,29 - 2,22 (1H, m), 2,04 (3H, s), 1,52 (3H, s). MS: [M
oro-1-[(2-hidroxiciclopentil)oxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-
Figure imgf000206_0001
Ejemplo 118, etapa 1: 6-((5-bromo-1-(4-cloro il)metil)nicotinonitrilo
6-((5-bromo-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-((2-hidroxiciclopenti
%) se preparó a partir de 6-((5-bromo-1-(4-clorofe
(Ejemplo 3, etapa 1) (1,50 g, 3,17 mmol) de manera simil il)-7-fluoro-1-((2-hidroxiciclopentil)oxi)-3-oxoisoindolin-2-
i)-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo (268 mg, 15 7-fluoro-1-hidroxi-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 2 mediante el uso de (+/-)-trans ciclopentano-1,2-diol en lugar de {1-[hidroxi(2
se separaron a través de cromatografía mediante el
compuesto del título como el diastereoisómero de elució
- 7,81 (2H, m), 7,39 - 7,34 (2H, m), 7,23 - 7,17 (4H, m),
(1H, m) 1,80- 1,30 (6 H,m).
Ejemplo 118, etapa 2: 6-((5-acetil-1-(4-clor il)metil)nicotinonitrilo
El compuesto del título (130 mg, 54 %) se prep hidroxiciclopentil)oxi)-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonit
el Ejemplo 1, etapa 3. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,57
7,53 (1H, m), 7,16 (2H, d), 7,10 (2H, d), 4,87 (1H, d), 4,
s), 2,03 -1,95 (1H, m), 1,79 - 1,69 (2H, m), 1,65 -1,59 (1
Ejemplo 118, etapa 3: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluorodihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
El compuesto del título (30 mg, 22 %) se prep hidroxiciclopentil)oxi)-3-oxoisoindolin-2il)metil)nicotinonitr
el Ejemplo 1, etapa 4. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,56
7,24 (1H, m), 7,16 (2H, d), 7,08 (2H, d), 4,86 (1H, d), 4,
m), 1,88 (1H, s), 1,80 - 1,68 (2H, m), 1,65 -1,63 (6 H, m,)
Ejemplo 119, etapa 1: 6-((5-bromo-1-(4-clor il)metil)nicotinonitrilo
6-((5-bromo-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-((2-hidroxiciclopent
se preparó a partir de 6-((5-bromo-1-(4-clorofenil)-7-fluor
3, etapa 1) (1,50 g, 3,17 mmol) de manera similar a la
trans ciclopentano-1,2-diol en lugar de {1-[hidroxi(2H2
separaron con un Biotage, 0 - 60 % de EtOAc/DCM,
elución más lenta. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,56 (1
d), 7,15 (2H ,d), 7,09 (2H ,d), 4,85 (1H, d), 4,40 (1H, d),
1,58 (3H, m), 1,53 -1,42 (3H, m).
Ejemplo 119, etapa 2: 6-((5-acetil-1-(4-clor il)metil)nicotinonitrilo
El compuesto del título (323 mg, 27 %) se prep hidroxiciclopentil)oxi)-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonit
Ejemplo 1, etapa 3.1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,65 (1H
d), 7,19 (2H, d), 4,74 (1H, d), 4,42 (1H, d), 4,22 - 4,16 (
1,95 (1H, m), 1,73 -1,32 (5H, m).
Ejemplo 119, etapa 3: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluorodihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
El compuesto del título (48 mg, 14 %) se prep hidroxiciclopentil)oxi)-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonit
el Ejemplo 1, etapa 4. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,64 (
(2H, d), 7,18 (2H, d), 4,70 (1H, d), 4,39 (1H, d), 4,21 - 4,
m), 1,78 - 1,32 (m, 11H). MS:[M+H]+= 536.
Ejemplo 120 y Ejemplo 121: (3R)-3-(4-clorofenil)-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
til]ciclopropil}(2H2)metanol Los dos diastereoisómeros e un Biotage, 0 - 60 % de EtOAc/DCM, para dar el rápida. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,67 (1H, d), 7,85 (1H, d), 4,37 (1H, d), 4,26 - 4,19 (1H, m), 3,79 - 3,70
-7-fluoro-1-((2-hidroxiciclopentil)oxi)-3-oxoisoindolin-2-
partir de 6-((5-bromo-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-((2-68 mg, 0,47 mmol) de manera similar a la descrita en dd), 8,30 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,73 (1H, dd), 7,57 -, d), 4,15 - 4,09 (1H, m), 3,55 - 3,49 (1H, m), 2,68 (3H, , 1,48 - 1,24 (2H, m).
idroxiciclopentil)oxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-
a partir de 6-((5-acetil-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-((2-30 mg, 0,25 mmol) de manera similar a la descrita en dd), 7,85 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 7,47 (1H, dd), 7,26 -, d), 4,17 - 4,09 (1H, m), 3,51 (1H, dd), 2,07 -1,95 (1H, -1,41 (2H, m), 1,25 (1H, d). MS:[M+H]+= 536.
-7-fluoro-1-((2-hidroxiciclopentil)oxi)-3-oxoisoindolin-2-
-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo (1,32 g, 74 %) idroxi-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo ita en el Ejemplo 1, etapa 2, mediante el uso de (+/-)-]ciclopropil}(2H2)metanol. Los dos diastereómeros se ar el compuesto del título como el diastereómero de 7,92 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,46 - 7,38 (1H, m), 7,23 (1H, 4,08 (1H, m), 3,51 (1H, dd), 2,03 - 1,94 (1H, m), 1,81 -
-7-fluoro-1-((2-hidroxiciclopentil)oxi)-3-oxoisoindolin-2-
partir de 6-((5-bromo-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-((2-,32 g, 2,33 mmol) de manera similar a la descrita en el ,22 (1H, d), 7,84 - 7,77 (2H, m), 7,40 (1H, d), 7,23 (2H, ), 3,78 - 3,71 (1H, m), 3,57 (1H, d), 2,67 (3H, s), 2,04 -
idroxiciclopentil)oxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-
a partir de 6-((5-acetil-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-((2-23 mg, 0,62 mmol) de manera similar a la descrita en ), 7,81 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,42 - 7,38 (2H, m), 7,24 , m), 3,77 - 3,71 (1H, m), 3,49 (1H, s), 2,05 - 1,91 (2H,
loropiridin-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(pirimidin-5-il)etil]-3-
Figure imgf000208_0001
A un matraz de fondo redondo se añadió (R)-6-acetil-3-(4-clor ona (Ejemplo 55 y Ejemplo 56, etapa 2) (150 mg, 0,34 mmol)
seguido de LaCl3.2LICI (204 ni, 0,34 mmol, 0,6 M, solución de
este tiempo, una solución de 5-bromopirimidina (270 mg, 1,7
°C y se añadió n-BuLi (1,06 mi, 1,70 mmol, 2,5 M en hexanos
h. La solución de cetona se añadió a la plrlmldina litiada y se
a RT y se Inactivo a través de la adición de una solución de
con EtOAc (2 x 10 mi) y los compuestos orgánicos se secaro
Los dos diastereoisómeros se purificaron mediante el uso de
compuesto del título como un aceite incoloro, que se separó a
Ejemplo 120 (‘ Isómero de elución más rápida) (13 mg, 7 %)
8.34 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,64 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,24
2,46 (1H, s), 2,08 (3H, s). MS:[M+H]+= 521.
Ejemplo 121 (‘ isómero de elución más lenta) (15 mg, 8 %).
8.34 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,64 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,23
2,49 (1H, s), 2,08 (3H, s). MS:[M+H]+= 521.
Ejemplo 122 y Ejemplo 123: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clorop
2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
il)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-metoxiisoindolin-1-matraz se enjuagó con N2 y se añadió THF (1 mi)
), la solución se agitó durante 1 h 30 mln. Durante
ol) en THF 1 : 1 Et20 (3 mi) se enfrió hasta -110
ta a gota. La reacción se agitó a -110 °C durante 1
durante 30 mln a -110 °C. La reacción se calentó
ro de amonio (10 mi). La mezcla cruda se extrajo
on MgSOí, se filtraron y se concentraron al vacío.
Biotage, 40 - 100 % de EtOAc/DCM, para dar el
és de SFC preparativa quiral:
NMR (400 MHz, CDCI3): 9,13 (1H, s), 8,80 (2H, 14 (6H, m), 4,60
Figure imgf000208_0002
(1H, d), 4,46 (1H, d), 2,81 (3H,
NMR (400 MHz, CDCI3): 9,13
Figure imgf000208_0003
1H, s), 8,80 (2H, 14 (6H, m), 4,60
Figure imgf000208_0004
(1H, d), 4,46 (1H, d), 2,81 (3H,
n-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(piridin-4-il)etil]-3-metoxi-
Figure imgf000208_0005
Los compuestos del título se prepararon a partir de ( metoxiisoindolin-1-ona (Ejemplo 55 y Ejemplo 56, etapa 2) (15
Ejemplo 77 y Ejemplo 78. Separación quiral proporcionada:
Ejemplo 122 (‘ isómero de elución más rápida) (25 mg, 11 %).
(1H, d), 8,00 (1H, d), 7,62 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,36 - 7,34
4,60 (1H, d), 4,45 (1H, d), 2,80 (3H, s), 2,43 (1H, s), 2,01 (3H,
Ejemplo 123 (‘ isómero de elución más lenta) (25 mg, 14 %)
(1H, d), 8,00 (1H, d), 7,62 (1H, dd), 7,47 (1H, dd), 7,36 - 7,34
4,46 (1H, d), 2,80 (3H, s), 2,36 (1H, s), 2,01 (3H, s). MS:[M+H
Ejemplo 124: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[(2-hidroxici
1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
acetil-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-g, 0,34 mmol) de manera similar a la descrita en el
NMR (400 MHz, CDCI3): 8,57 - 8,55 (2H, m), 8,34 , m), 7,24 - 7,20 (2H, m), 7,18 (3H, d), 7,11 (1H, d), MS:[M+H]+= 520.
NMR (400 MHz, CDCI3): 8,58 - 8,55 (2H, m), 8,34 , m), 7,24 - 7,14 (5H, m), 7,11 (1H, d), 4,60 (1H, d), 520.
entil)oxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-
Figure imgf000209_0001
Ejemplo 124, etapa 1: 6-((5-bromo-1-(4-clor il)metil)nicotinonitrilo
6-((5-bromo-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-((2-hidroxiciclopent
%) se preparó a partir de 6-((5-bromo-1-(4-clorofe
(Ejemplo 3, etapa 1) (1,0 g, 2,11 mmol) de manera
diastereómeros se separaron con un Biotage, 0 - 60 %
que el dlastereómero de elución más rápida avanzaba
(1H, d), 7,93 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,44 (1H, dd), 7,22 -3,58 (1H, m), 3,55 - 3,50 (1H, m), 2,34 - 2,25 (1H, m),
1,32 (1H, m).
Ejemplo 124, etapa 2: 6-((5-acetil-1-(4-clor il)metil)nicotinonitrilo
6-((5-acetil-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-((2-hidroxiciclopentil
se preparó a partir de 6-((5-bromo-1-(4-clor il)metil)nicotinonitrilo (288 mg, 0,51 mmol) de manera
MHz, CDCI3): 8,59 (1H, dd), 8,31 (1H, d), 7,86 (1H, dd),
4,46 (1H, d), 3,65 - 3,59 (1H, m), 3,50 - 3,48 (1H, m), 2
m), 1,28- 1,24 (2H,m ).
Ejemplo 124, etapa 3: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluorodihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
6-(((1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-((2-hidroxiciclopentil)o il)metil)nicotinonitrilo (31 mg, 17 %) se prepar hidroxiciclopentil)oxi)-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinoni
el Ejemplo 1, etapa 4. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,5
7,18 (3H, m), 7,12 (2H, d), 4,87 (1H, d), 4,45 (1H, d), 3,
s), 1,88 -1,77 (2H, m), 1,73 - 1,63 (7H, m), 1,55 -1,49 (
Ejemplo 125 y Ejemplo 126: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cl
metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
l)-7-fluoro-1-((2-hidroxiciclopentil)oxi)-3-oxoisoindolin-2-
)-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo (288 mg, 25 -fluoro-1-hidroxi-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo lar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 2. Los dos tOAc/DCM, para dar el compuesto del título a medida a el compuesto final. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,58 (3H, m), 7,13 (2H, d), 4,86 (1H, d), 4,43 (1H, d), 3,64 -(1H, s), 1,88 - 1,80 (3H, m) 1,74 - 1,64 (1H, m), 1,46 -
l)-7-fluoro-1-((2-hidroxiciclopentil)oxi)-3-oxoisoindolin-2-
3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo (180 mg, 68 %) l)-7-fluoro-1-((2-hidroxiciclopentil)oxi)-3-oxoisoindolin-2-r a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 3. 1H NMR (400 (1H, dd), 7,25 - 7,18 (3H, m), 7,14 (2H, d), 4,88 (1H, d), 3H, s), 2,29 (1H, d), 1,88 - 1,79 (2H, m), 1,68 - 1,52 (2H,
hidroxiciclopentil)oxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-
(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxoisoindolin-2-partir de 6-((5-acetil-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-((2-180 mg, 0,34 mmol) de manera similar a la descrita en , dd), 7,86 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,22 -3,58 (1H, m), 3,49 - 3,45 (1H, m), 2,32 (1H, d), 1,88 (1H, ), 1,40 - 1,32 (1H, m). MS:[M+H]+= 536.
ridin-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-4-il)etil]-3-
Figure imgf000210_0001
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-6-(1-hidro
Ejemplo 125, diastereoisómero de corrida rápida (16,6
(15,0 mg, 8 %) se prepararon a partir de (R)-6-acetil-3-(4
ona (Ejemplo 55 y Ejemplo 56, etapa 2) (150 mg, 0,34
Ejemplo 121. La purificación por LCMS preparativa quiral
Ejemplo 125 isómero 1: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,3
(1H, dd), 7,24 - 7,14 (5H, m), 7,10 (1H, dd), 6,88 (1H, dd)
(3H, s), 2,22 (1H, s), 1,97 (3H, s). MS: [M H]+ = 550.
Ejemplo 126 isómero 2: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,3
(1H, dd), 7,24 - 7,14 (5H, m), 7,10 (1H, dd), 6,88 (1H, dd)
(3H, s), 2,23 (1H, s), 1,97 (3H, s). MS: [M H]+ = 550.
Ejemplo 127: 1-({[(1R)-5-[1-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-hidr
fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopro (2-metoxipiridin-4-il)etil)-3-metoxiisoindolin-1-ona,
9 %) y Ejemplo 126, diastereoisómero de corrida lenta rofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-metoxiisoindolin-1-l) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 120 y los compuestos del título.
, dd), 8,10 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,63 (1H, dd), 7,47 4 (1H, dd), 4,60 (1H, d), 4,45 (1H, d), 3,93 (3H, s), 2,80
, dd), 8,10 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,63 (1H, dd), 7,47 3 (1H, dd), 4,59 (1H, d), 4,46 (1H, d), 3,93 (3H, s), 2,80
ropan-2-il]-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7--1-carboxamida
Figure imgf000210_0002
(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición m
A una solución de 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropan
(2 mi) se añadió anhídrido acético (2 DI, 0,02 mmol) y l
lavó con NaHC03 saturado, se secó y el disolvente se e
%).
1H NMR (400 MHz, DMSO_cap): 8,35 (1H, d), 7,83 (1H,
7,03 (1H, s), 6,92-6,81 (1H, m), 5,30 (1H, s), 4,47 (2H,
1,51 (3H, s), 0,99 (1H, dd), 0,95-0,88 (1H, m), 0,55-0,43
MS: [M+H]+=684
Ejemplos 128 y 129: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clor
il)propan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)c
(*ambos Isómeros separados y aislados)
ada*)
-il)metil]-7-fluoro-5-[2-hidroxi-1-(piperazin-1-il)propan-2-arboxamida (Ejemplo 68) (10 mg, 0,017 mmol) en DCM zcla se agitó durante la noche. Se diluyó con DCM, se ró para proporcionar el compuesto del título (7 mg, 60
7,73 (1H, dd), 7,53 (1H, d), 7,31 (2H, d), 7,22 (3H, dd), ,52 (1H, d), 2,97 (1H, d), 2,43-2,24 (4H, m), 1,94 (3H, s), m);
idin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1-propano-1-carboxamida
Figure imgf000211_0001
Los compuestos del título se prepararon mediante el us
68 y Ejemplo 69.
Ejemplo 128 (isómero de corrida rápida)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,34 (1H, d), 7,78 (1H,
m), 7,05 (1H, s), 6,87 (1H, s), 5,76 (1H, s), 5,21 (1H, s)
2,17 (4H, s), 2,08 (3H, s), 1,53-1,48 (3H, m), 1,05-0,97
MS: [M+H]+=656
Ejemplo 129 (isómero de corrida lenta)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,36 (1H, d), 7,81 (1H,
7,05 (1H, s), 6,86 (1H, s), 5,76 (1H, s), 5,25 (1H, s), 4,
1,51-1,46 (3H, m), 1,02-0,86 (2H, m), 0,54-0,41 (2H, m)
MS:[M+H]+=656
Ejemplos 130 y 131: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-(*ambos Isómeros separados y aislados)
procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo
72 (1H, dd), 7,53 (1H, d), 7,29 (2H, d), 7,25-7,17 (3H, -4,27 (2H, m), 3,53 (1H, d), 2,95 (1H, d), 2,34 (5H, s), m), 0,95-0,87 (1H, m), 0,56-0,43 (2H, m).
,74 (1H, dd), 7,51 (1H, d), 7,32 (2H, d), 7,22 (3H, dd), 7 (2H, m), 3,53 (1H, d), 2,94 (1H, d), 2,46-1,96 (12H, m),
n-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxi-1-metoxipropan-2-il)-3-xamida
Figure imgf000211_0002
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-flu il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida (Ejemplo 68 y
metóxido de sodio (11 mmol) en metanol (5 mi). La mez
concentró, se añadió agua y el pH se ajustó hasta pH=8.
el disolvente se evaporó. El producto crudo se purificó
proporcionar la mezcla de diastereoisómeros (325 mg,
quiral.
Ejemplo 130 (isómero de corrida rápida, 54 mg, 8 %): 1
(1H, dd), 7,55-7,48 (1H, m), 7,31 (2H, d), 7,23 (3H, dd),
3,42 (3H, m), 3,27 (3H, s), 3,07 (1H, d), 1,45 (3H, s), 1,
Ejemplo 131 (isómero de corrida lenta, 100 mg, 16 %):
7,73 (1H, dd), 7,54-7,47 (1H, m), 7,31 (2H, d), 7,23 (3
3,54-3,42 (3H, m), 3,26 (3H, s), 3,08 (1H, d), 1,46 (3H, s)
Ejemplos 132 y 133: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clorop
metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
(2-metiloxiran-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-plo 69, etapa 2) (615 mg, 1,1 mmol) se trató con reacción se calentó a 65 °C durante 2 h, se enfrió, se oducto se extrajo con DCM, la fase orgánica se secó y sílice, se eluyó con 0-10 % de EtOAc - MeOH para ). Los dos diastereoisómeros se separaron por HPLC
(400 MHz, DMSO-d6): 8,35 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,73 (1H, s), 6,84 (1H, s), 5,47 (1H, s), 4,47 (2H, s), 3,52-7 (2H, m), 0,59-0,43 (2H, m); MS: [M+H]+=588
MR (400 MHz, DMSO-d6): 8,35 (1H, d), 7,80 (1H, d), ), 7,00 (1H, s), 6,84 (1H, s), 5,47 (1H, s), 4,47 (2H, s), -0,88 (2H, m), 0,59-0,43 (2H, m); MS: [M+H]+=588
2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etil]-3-
Figure imgf000212_0001
A una solución de 1-metil-5-bromo-imidazol (800 mg, 5,
(3 M en éter dietílico, 1,7 mi, 5,0 mmol) y la mezcla de r
3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-metoxiisoin
mmol) en THF (10 mi) se añadió LaCk * 2LÍCI (0,6 M en
reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió la mitad del re
reacción se inactivó con solución saturada de NH4CI, el
sobre sílice, se eluyó con 0-10 % de EtOAc - MeOH pa
%). Los dos diastereoisómeros se separaron por HPLC
Ejemplo 132 (isómero de corrida rápida, 67 mg, 11 %):
7,73 (1H, dd), 7,54-7,47 (2H, m), 7,32-7,15 (6H, m), 7,0
2.77 (3H, s), 1,82 (3H, s)
MS: [M+H]+=523
Ejemplo 133 (isómero de corrida lenta, 74 mg, 12 %):
m), 7,61 (1H, dd), 7,53 (1H, s), 7,32-7,17 (6H, m), 7,06
2.77 (3H,s), 1,82 (3H, s).
MS: [M+H]+=523
Ejemplos 134 y 135: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
dihidro-1 H-isoindol-1-ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
ol) en DCM (5 mi) se añadió bromuro de etilmagnesio ión se agitó durante 2 h. A una solución de (R)-6-acetil-1-ona (Ejemplo 55 y Ejemplo 56, etapa 2) (530 mg, 1,2 , 2,0 mi, 1,2 mmol) y se agitó durante 1 h. La mezcla de ¡mldazol Grignard preparado y se agitó durante 1 h. La ucto se extrajo con DCM. El producto crudo se purificó oporcionar la mezcla de diastereoisómeros (337 mg, 50 .
NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (1H, d), 7,80 (1H, d), , d), 6,13 (1H, s), 4,50 (1H, d), 4,38 (1H, d), 3,20 (3H, s),
MR (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (1H, d), 7,76-7,67 (2H, d), 6,14 (1H, s), 4,50 (1H, d), 4,37 (1H, d), 3,21 (3H, s),
-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(1H-pirazol-5-il)etil]-3-metoxi-2,3-
Figure imgf000212_0002
A una solución de 1-tosil-1H-pirazol (360 mg, 0,82 m
pentano, 0,76 mi, 1,22 mmol) y se agitó a -78 °C dura
clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-metoxiisoindolin
mmol) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó a -inactivó con NH4CI acuoso saturado, se extrajo en E
concentró al vacío. La purificación por Biotage media
clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-6-(1-hidroxi-1-(1-to
Intermedio se disolvió en MeOH (8,1 mi) y se añadió Na
45 minutos. La reacción se diluyó con agua, se extrajo
concentró al vacío. La purificación por Biotage (C18) m
agua (0,1 % de HCOOH) dio la mezcla de isómeros (27
Ejemplo 134 isómero de corrida rápida: 1H NMR (500
m), 7,61-7,59 (1H, m), 7,30-7,28 (1H, m), 7,21-7,14 (6H,
2,10-2,02 (3H, m). MS:[M+H]+= 509.
Ejemplo 135 isómero de corrida lenta: 1H NMR (500 M
7,65-7,64 (1H, m), 7,34-7,31 (1H, m), 7,21-7,13 (6H, m),
MS:[M-H] - 507
Ejemplos 136 y 137: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clo
il)propan-2-il]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-
(*ambos Isómeros separados y aislados)
en THF (2,0 mi) a -78 °C se añadió tBuLi (1,6 M en 0 minutos. Una solución a -78 °C de (R)-6-acetil-3-(4-a (Ejemplo 55 y Ejemplo 56, etapa 2) (272 mg, 1,22 durante 1 h y luego se calentó a RT. La reacción se , se lavó con salmuera, se secó sobre M gS04 y se l uso de 0-50 % de EtOAc en gasolina dio (3R)-3-(4--pirazol-5-il)etil)-3-metoxiisoindolin-1-ona (76 mg). El cuoso 3,0 M (2,71 mi) y la mezcla se agitó a RT durante OAc, se lavó con salmuera, se secó sobre M gS04 y se te el uso de 50-100 % de MeCN (0,1 % de HCOOH) en ue se separaron por HPLC quiral.
CDCI3) 8,36 (1H, s) 8,10-8,04 (1H, m), 7,79-7,78 (1H, 6,51-6,50 (1H, m), 4,71-4,61 (2H, m), 2,87-2,83 (3H, m),
DCI3) 8,37 (1H, s) 8,06-8,05 (1H, m), 7,81-7,79 (1H, m), -6,51 (1H, m), 4,72 (2H, s br), 2,86 (3H, s), 2,06 (3H, s).
idin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1-oindol-1-ona
Figure imgf000213_0001
Los compuestos del título se prepararon mediante el uso
31, 22 y 23.
Ejemplo 136 (diastereoisómero de corrida rápida): 1H
(1H, dd), 7,50 (1H, d), 7,29 (2H, d), 7,26 (2H, d), 7,14 (1
d), 2,89 (1H, d), 2,41-2,25 (5H, m), 2,16 (4H, s), 2,08 (3H
MS: [M+H]+=629
Ejemplo 137 (diastereoisómero de corrida lenta): 1H NM
dd), 7,49 (1H, d), 7,33-7,23 (4H, m), 7,16 (1H, d), 5,49 (
2,34 (4H, s), 2,17 (4H, s), 2,08 (3H, s), 1,49 (3H, s), 0,5
MS: [M+H]+=629
Ejemplos 138 y 139: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridi
3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
rocedimientos similares a los descritos en los Ejemplos
(400 MHz, DMSO-d6): 8,33 (1H, d), 7,79 (1H, s), 7,68 5,50 (1H, s), 5,19 (1H, s), 4,69-4,25 (2H, m), 3,17 (1H, 1,50 (3H, s), 0,55 (2H, s), 0,40-0,22 (2H, m).
0 MHz, DMSO-d6): 8,34 (1H, d), 7,81 (1H, s), 7,70 (1H, ), 5,19 (1H, s), 4,49 (2H, d), 3,18 (1H, d), 2,89 (1H, d), , s), 0,37-0,20 (2H, m).
metil]-6-[1-(dimetilamino)-2-hidroxipropan-2-il]-4-fluoro-
Figure imgf000213_0002
Los compuestos del título se prepararon mediante el uso
75, 22 y 23.
Ejemplo 138 (diastereoisómero de corrida más rápida):
7,74 (1H, dd), 7,51 (1H, d), 7,34-7,21 (5H, m), 5,21 (1
(1H, m), 3,45-3,39 (1H, m), 3,38 (1H, d), 3,12 (1H, dd),
s)-MS: [M+H]+=574
Ejemplo 139 (diastereoisómero de corrida más lenta): 1
(1H, dd), 7,53 (1H, d), 7,34-7,17 (5H, m), 5,20 (1H, s),
m), 3,13 (1H, dd), 2,59 (1H, d), 2,11 (6H, s), 1,77-1,52 (2
MS: [M+H]+=574
Ejemplos 140 y 141: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
rocedimientos similares a los descritos en los Ejemplos
MR (400 MHz, DMSO-d6): 8,39 (1H, d), 7,85 (1H, s), 4,47 (2H, q), 4,04-3,97 (1H, m), 3,73 (1H, q), 3,58-3,50 ,66 (1H, m), 2,11 (6H, s), 1,72-1,61 (1H, m), 1,48 (4H,
(400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (1H, d), 7,80 (1H, s), 7,73 2H, s), 4,10-3,95 (1H, m), 3,74 (1H, q), 3,60-3,49 (1H, , 1,48 (3H, s).
il)metil]-6-(1-etoxi-2-hidroxipropan-2-il)-4-fluoro-3-[(3S)-
Figure imgf000214_0001
Los compuestos del título se prepararon mediante el u
75 y Ejemplo 130, pero mediante el uso de etóxido de s
Ejemplo 140 (diastereoisómero de corrida más rápida)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (1H, d), 7,85 (1H,
s), 4,66-4,25 (2H, m), 4,05-3,97 (1H, m), 3,74 (1H, q), 3
(1H,m ), 1,46 (3H, s), 1,04 (3H ,t)
MS: [M -H]-573
Ejemplo 141 (diastereoisómero de corrida más lenta)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (1H, d), 7,83 (1H,
s), 4,48 (2H, s), 4,05-3,97 (1H, m), 3,74 (1H, q), 3,63-3
m), 1,47 (3H ,s), 1,04 (3H,t).
MS: [M -H]-573
Ejemplos 142 y 143: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
il]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo en lugar de metóxido de sodio.
,74 (1H, dd), 7,51 (1H, dd), 7,34-7,19 (5H, m), 5,44 (1H, ,37 (6H, m), 3,14 (1H, dd), 1,75-1,61 (1H, m), 1,60-1,49
,73 (1H, dd), 7,53 (1H, d), 7,32-7,22 (5H, m), 5,43 (1H, 6H, m), 3,15 (1H, dd), 1,76-1,62 (1H, m), 1,62-1,51 (1H,
il)(2H2)metil]-4-fluoro-6-[2-hidroxi-1-(2H3)metoxipropan-2-
Figure imgf000214_0002
Los compuestos del título se prepararon mediante el u
75 y Ejemplo 130, pero mediante el uso de d4-MeOH e
Ejemplo 142 (diastereoisómero de corrida más rápida)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,40-8,35 (1H, m), 7,82
(1H, s), 4,05-3,97 (1H, m), 3,74 (1H, q), 3,60-3,35 (4H,
(3H, s); MS: [M+H]+=564
Ejemplo 143 (diastereoisómero de corrida más lenta)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,40-8,35 (1H, m), 7,82
(1H, s), 4,05-3,97 (1H, m), 3,74 (1H, q), 3,60-3,35 (4H,
(3H, s); MS: [M+H]+=564
Ejemplo 144: ácido 2-{[1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clo
dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropil]metoxi}acéti procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo r de MeOH.
d), 7,74 (1H, dd), 7,52 (1H, dd), 7,34-7,19 (5H, m), 5,48 ,16 (1H, dd), 1,74-1,60 (1H, m), 1,60-1,49 (1H, m), 1,46
d), 7,73 (1H, dd), 7,52 (1H, dd), 7,33-7,18 (5H, m), 5,48 ,16 (1H, dd), 1,75-1,62 (1H, m), 1,62-1,50 (1H, m), 1,45
idin-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-
Figure imgf000215_0001
Etapa 1: 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)m
1H-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-2.3- dlhldro-lsolndoM-ona (Ejemplo 1, etapa 1) de ma
uso de (l-hidroximetil-ciclopropil)-metanol en lugar de 1-Etapa 2: 2-{[1-({[5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cl il]oxi}metil)ciclopropil]metoxi}acetato de etilo
A una solución de 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropi
2.3- dihidro-1H-isoindol-1-ona (2,7 g, 4,77 mmol) en
tolueno, 3,6 mi, 4,77 mmol) y RhOAc2 (20 mg) y la m
diazoacetato de etilo (15 % en tolueno, 7,2 mi, 9,54 mm
extrajo con DCM. La fase orgánica se secó, el disolven
eluyó con petróleo - EtOAc para proporcionar el product
Etapa 3: 2-{[1-({[(1 R)-5-acetil-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cl il]oxi}metil)ciclopropil]metoxi}acetato de etilo
2-{[1-({[5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)met il]oxi}metil)ciclopropil]metoxi}acetato de etilo (1,0 g, 1,53
de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa
preparativa.
Enantiómero de corrida rápida: 217 mg, 23 %, MS:[M+H]
Enantiómero de corrida lenta: 170 mg, 18 %, MS:[M+H]+
El enantiómero de corrida más rápida se usó en la etapa
Etapa 4: ácido 2-{[1-({[(1 R)-5-acetil-1-(4-clorofenil)-2-[(5-1-il]oxi}metil)ciclopropil]metoxi}acético
A una solución de 2-{[1-({[(1R)-5-acetil-1-(4-clorofe
isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropil]metoxi}acetato de etilo (
(150 mg, 3,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó d
con HCI 1 M y el producto se extrajo con acetato de eti
proporcionar el producto (172 mg, 84 %).
fluoro-3-{[1-hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-
loro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-4-fluoro-3-hidroxiimilar a la descrita en el Ejemplo 3, etapa 2 mediante el imetil-ciclopropanol. MS: [M+H]+=567
idin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-
-il)metil]-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-(30 mi) se añadieron diazoacetato de etilo (15 % en de reacción se agitó durante 4 días. Se añadió más e agitó durante 24 h. Se añadió agua y el producto se evaporó. El producto crudo se purificó sobre sílice, se g, 35 %). MS: [M+H]+=653
idin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-
uoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-l) se convirtió en el compuesto del título (0,61 g, 65 %) s enantlómeros se separaron por cromatografía qulral
piridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-
(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-g, 0,35 mmol) en THF (6 mi) y agua (2 mi) LiOH * H20 30 min. Se añadió agua, se ajustó el pH hasta pH=5 fase orgánica se secó, el disolvente se evaporó para MS: [M+H]+=587
Etapa 5: ácido 2-{[1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clo
dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropil]metoxi}acéti
El ácido 2-{[1-({[(1 R)-5-acetil-1-(4-clorofenil)-2-[(5-c il]oxi}metil)ciclopropil]metoxi}acético (170 mg, 0,29 mm
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,89-11,96 (1H, m),
7,23 (4H, m), 7,20 (1H, d), 5,57-5,12 (1H, m), 4,46 (2H,
3,03 (1H, d), 2,93 (1H, d), 1,48 (6H, s), 0,41 (2H, s), 0,
Ejemplos 145 y 146: 2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clorop
hidroxi-N-metilpropanamida (*ambos Isómeros separad din-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-
iridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-convirtió en el compuesto del título (41 mg, 24 %) de
1H, d), 7,79 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,50 (1H, dd), 7,33-,01-3,87 (2H, m), 3,47-3,41 (1H, m), 3,38-3,33 (1H, m), 5 (2H, m); MS: [M+H]+=603
-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-islados)
Figure imgf000216_0001
Etapa 1: ácido 2-[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clorop
hidroxipropanoico
(R)-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-6-((R)-1,2-mediante el uso de procedimientos similares a los des
en acetonltrílo (35 mi) y se añadió amortiguador d
secuencialmente a temperatura ambiente TEMPO (2
hipoclorito de sodio (10 mg, 0,139 mmol). La mezcla
temperatura ambiente y añadir agua. El pH se ajustó h
hasta pH 2 con HCI 2 M. La mezcla se extrajo con EtO
MgSÜ4 y el disolvente se eliminó al vacío. FCC
proporcionó la mezcla racémica (1,95 g, 58 %, 8,5:1 po
Etapa 2: 2-[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)
metilpropanamida
A 2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-(220 mg, 0,451 mmol) en THF anhidro (6,4 mi) se añad
durante 3 h. Después de enfriar hasta 50 °C, se añadió
reacción se agitó a esta temperatura durante 1,5 h. D
(10 mi), se lavó con NaHC03 acuoso saturado (15 mi),
disolvente se eliminó al vacío. FCC [petróleo-acetato
mezcla racémica (94 mg, 42 %, 7:1 por NMR). La purifi
Ejemplo 145 isómero de corrida rápida principal (67 m
7,93 (2H, m), 7,81 (1H, dd), 7,74 (1H, dd), 7,34-7,16 (
2,58 (3H, d), 1,66 (3H, s); MS:[M-H] - 499
Ejemplo 146 isómero de corrida lenta minoritario (6 mg,
separado y aislado) Los siguientes compuestos se pr
acoplamiento de amina y amida apropiado (CDI o EDCI/
Ejemplos 147 y 148: 2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropi
etil-2-hidroxipropanamida
(*ambos Isómeros separados y aislados)
-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-2-
roxipropan-2-il)-3-metoxiisoindolin-1-ona (preparada en los Ejemplos 2 y 14) (3,28 g, 6,93 mmol) se disolvió fato de sodio (1 M, pH 6,5, 27 mi). Se añadieron , 1,73 mmol), clorito de sodio (1,25 g, 13,9 mmol) e alentó a 55 °C durante 18 h, antes de enfriar hasta H 8 con NaOH 1 M, se añadió Na2S03 y el pH se ajustó s compuestos orgánicos combinados se secaron sobre rometano-metanol (100:0)—>(93:7)] del residuo crudo ); MS:[M-H] = 485,2.
-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-2-hidroxi-N-
i-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-hidroxipropanoico I (146 mg, 0,903 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C amina (2 M en THF, 0,80 mi, 1,58 mmol) y la mezcla de s de enfriar a temperatura ambiente, se añadió EtOAc era (15 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y el tilo (100:0)—>(0:100)] del residuo crudo proporcionó la por HPLC quiral dio los compuestos del título.
%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,39 (1H, d), 8,03-), 6,30 (1H, s), 4,53 (1H, d), 4,37 (1H, d), 2,77 (3H, s),
MS:[M-H] = 499
on de manera similar mediante el uso del reactivo de t).
2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-N-
Figure imgf000217_0001
Los compuestos se prepararon mediante el uso de etila
Ejemplo 147 isómero de corrida rápida principal (59 m
7,93 (2H, m), 7,81 (1H, dd), 7,74 (1H, dd), 7,33-7,16 (6
m), 2,77 (3H, s), 1,66 (3H, s), 0,99 (3H, t); MS:[M-H]- 51
Ejemplo 148, isómero de corrida lenta minoritario (6 mg,
Ejemplos 149 y 150: 2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropi
[2-(dimetilamino)etil]-2-hidroxipropanamida
(*ambos isómeros separados y aislados)
y CDI.
%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,39 (1H, d), 8,02-, 6,29 (1H, s), 4,53 (1H, d), 4,37 (1H, d), 3,17-2,98 (2H,
; MS:[M-H]‘ 513
2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-N-
Figure imgf000217_0002
Los compuestos se prepararon mediante el uso de N1,N
Ejemplo 149 isómero de corrida rápida principal (139 m
7,87-7,79 (2H, m), 7,74 (1H, dd), 7,33-7,21 (6H, m), 6,3
(3H, s), 2,27 (2H, t), 2,11 (6H, s), 1,66 (3H, s); MS: [M+
Ejemplo 150 isómero de corrida lenta minoritario (16 m
7,89-7,70 (3H, m), 7,32-7,20 (6H, m), 6,36 (1H, s), 4,52
2,28 (2H, m), 2,13 (6H, s), 1,67 (3H, s); MS: [M+H]+=55
Ejemplos 151 y 152: 2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clorop
hidroxi-N-(propan-2-il)propanamida
(*ambos isómeros separados y aislados)
et¡letano-1,2-d¡amina y CDI.
NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,39 (1H, d), 7,99 (1H, d), , s), 4,53 (1H, d), 4,37 (1H, d), 3,21-3,06 (2H, m), 2,77 7
NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (1H, d), 8,00 (1H, d), d), 4,38 (1H, d), 3,23-3,07 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,34-
-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-
Figure imgf000217_0003
Los compuestos se prepararon mediante el uso de prop
Ejemplo 151 isómero de corrida rápida principal (181 m
7,84-7,71 (2H, m), 7,61 (1H, d), 7,34-7,21 (6H, m), 6,3
(3H, s), 1,66 (3H, s), 1,10 (3H, d), 0,99 (3H, d); MS:[M-H
Ejemplo 152 isómero de corrida lenta minoritario (14,5
d), 7,84-7,71 (2H, m), 7,61 (1H, d), 7,33-7,20 (6H, m),
m), 2,81-2,74 (3H, m), 1,66 (3H, s), 1,12-1,09 (3H, m), 1
Ejemplos 153 y 154: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitri amina y CDI.
NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,39 (1H, d), 7,99 (1H, d), , s), 4,53 (1H, d), 4,37 (1H, d), 3,88-3,77 (1H, m), 2,77 6
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,39 (1H, d), 7,99 (1H, (1H, s), 4,56-4,48 (1H, m), 4,38 (1H, d), 3,88-3,77 (1H, H, d).; MS:[M-H] - 526 hidroxietil)ciclopropil]metoxi}-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3- (*ambos isómeros separados y aislados)
Figure imgf000218_0001
Al partir de 6-((5-bromo-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-hidro
1), los compuestos del título se prepararon de manera
15 en lugar de {1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)me
quiral preparativa.
Ejemplo 153, isómero de corrida rápida (24 mg); 1H N
(1H, d), 7,54 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 7,37-7,21 (4H, m),
d), 2,89 (1H, d), 1,49 (6H, s), 1,08 (3H, d), 0,51-0,31 (2H
Ejemplo 154, isómero de corrida lenta (24 mg); 1H NM
d), 7,56-7,49 (1H, m), 7,39 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,25 (2
d), 1,49 (6H, s), 1,03 (3H, d), 0,47-0,35 (2H, m), 0,22-0,
Ejemplo 155: 2-({[1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clo
dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropil]metil}amino) xoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo (Ejemplo 3, Etapa r al Ejemplo 1, pero mediante el uso de la Preparación Los isómeros se separaron y se aislaron por HPLC
400 MHz, DMSO-d6): 8,79 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 7,81 5,13 (1H, m), 4,50 (2H, s), 3,48-3,36 (1H, m), 3,22 (1H, 0,20-0,10 (1H, m), 0,06-0,03 (1H, m). MS:[M-H]- =548
MHz, DMSO-d6): 8,78 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 7,81 (1H, , 5,46-5,26 (1H, m), 4,45 (3H, s), 3,27 (1H, d), 2,84 (1H, , m).MS:[M-H] - 548
in-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-tilacetamida
Figure imgf000218_0002
Etapa 1: 3-((1-(azidometil)ciclopropil)metoxi)-3-(4-clorof
il)isoindolin-1-ona
A una solución de 3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin
hidroxipropan-2-il)isoindolin-1-ona (preparado de mane
hidroximetil-ciclopropil)-metanol en lugar de {1-[hidroxi(
mmol) en THF (27 mi) se añadió DPPA (652 mg, 0,51
hasta 0 °C. Se añadió DBU (327 mg, 0,32 mi, 2,15 mm
°C durante 1 h, tras lo cual se formó un precipitado blan
4 días, luego se enfrió hasta RT. La reacción se diluyó
M, agua, salmuera, se secó sobre M gS04 y se concent
100 % de EtOAc en gasolina dio el compuesto del tít
CDCI3) 8,32 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 7,42 (
3,14 (1H, d), 3,02 (1H, d), 2,95 (1H, d), 1,62 (3H, s), 1, -((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-
etil)-4-fluoro-3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-6-(2-milar al Ejemplo 1, etapas 1-4 mediante el uso de (1-etil]ciclopropil}(2H2)metanol en la etapa 2) (1,17 g, 2,15 ,37 mmol) gota a gota y la solución resultante se enfrió ta a gota durante 10 minutos y la reacción se agitó a 0 a reacción se calentó a RT y se calentó a 45 °C durante tOAc, se lavó con agua), solución acuosa de NaOH 0,5 acío. La purificación por Biotage mediante el uso de 0-omo un aceite incoloro (521 mg). 1H NMR (500 MHz, d), 7,25-7,17 (5H, m), 4,54-4,47 (2H, m), 3,44 (1H, d), , s), 0,52-0,50 (2H, m), 0,35-0,33 (2H, m).
Etapa 2: 3-((1-(aminometil)ciclopropil)metoxi)-3-(4-clor
2-il)isoindolin-1 -ona
A 0 °C, a una solución de 3-((1-(azidometil)ciclopropil)
(2-hidroxipropan-2-il)isoindolin-1-ona (468 mg, 0,82 m
0,90 mmol) y se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió a
luego a RT durante la noche. La reacción se concentró
80 % de EtOAc en gasolina (columna amino) para dar
NMR (500 MHz, CDCI3) 8,38 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,51
4,53 (1H, d), 4,42 (1H, d), 3,06 (1H, d), 2,99 (1H, d), 2
(2H, m), 0,31-0,21 (2H, m).
Etapa 3: 2-({[1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridi
1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropil]metil}amino)-N-metil
A un vial para microondas se añadió 3-((1-(aminometil)
4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)isoindolin-1-ona (267 mg
yoduro de sodio (7,3 mg, 0,049 mmol) seguido de DM
durante 4 h y luego se enfrió hasta RT. La reacción se
sobre MgSOí y se concentró al vacío. La purificación p
EtOAc en gasolina dio la mezcla racémlca como un sóli
Ejemplo 155, isómero de corrida lenta (60 mg, 20 %); 1
(1H, dd), 7,61-7,47 (2H, m), 7,32-7,18 (5H, m), 5,35 (1H
2,61-2,54 (4H, m), 2,43-2,36 (1H, m), 1,48 (6H, s), 0,39-
Ejemplo 156: N-{[1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clo
dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropil]metil}acetam )-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-
xi)-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-6-n THF (2,4 mi) se añadió en porciones PPh3 (237 mg, 0,43 mi) y la reacción se calentó a 55 °C durante 2 h y aislado y se purificó por Biotage mediante el uso de 0-mpuesto del título como un sólido blanco (352 mg). 1H dd), 7,40 (1H, dd), 7,29-7,26 (3H, m), 7,21-7,20 (2H, m), H, d), 2,58 (1H, d), 1,61 (3H, s), 1,60 (3H, s), 0,46-0,41
metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidromida
ropil)metoxi)-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-mmol), 2-cloro-N-metilacetamida (53 mg, 0,49 mmol) y mi) y Et3N (0,23 mi, 1,62 mmol) y se calentó a 80 °C o con EtOAc (3 * 50 mi), se lavó con salmuera, se secó otage (columna amino) mediante el uso de 0-100 % de nco (152 mg) que se separó por HPLC quiral.
R (400 MHz, DMSO-d6): 8,35 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,72 ,78-4,31 (2H, m), 3,10-3,01 (3H, m), 3,01-2,93 (1H, m), (2H, m), 0,26-0,09 (2H, m); MS: [M+H]+=586
din-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-
Figure imgf000219_0001
A una solución de 3-((1-(aminometil)ciclopropil)m
hidroxipropan-2-il)isoindolin-1-ona (Ejemplo 155, etapa
añadió Et3N (0,10 mi, 0,77 mmol) seguido de AC2O (79
diluyó con DCM (20 mi), se lavó con salmuera, se sec
Biotage (columna amino) mediante el uso de 40-100 %
blanco (352 mg), que se separó por HPLC quiral.
Ejemplo 156, isómero de corrida lenta (159 mg, 42 %);
7,71 (1H, dd), 7,65 (1H, t), 7,50 (1H, dd), 7,32-7,22 (4H
(3H, m), 2,81 (1H, d), 1,78 (3H, s), 1,48 (6H, s), 0,43-0,3
Ejemplo 157 y 158: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridi
3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-6-(2-49 mg, 0,64 mmol) en DCM/MeOH (3,8 ml/1,3 mi) se 0,77 mmol) y se agitó a RT durante 2 h. La reacción se re MgS04 y se concentró al vacío. La purificación por OAc en gasolina dio la mezcla racémlca como un sólido
NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,35 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,20 (1H, d), 5,36 (1H, s), 4,59-4,25 (2H, m), 3,21-3,06 , m), 0,24-0,10 (2H, m); MS: [M+H]+=586
)metil]-6-[2-hidroxi-1-(2-oxoimidazolidin-1-il)propan-2-il]-
Figure imgf000219_0002
Se añadió NaH (60 %, 53 mg, 1,32 mmol) a una solución
atmósfera inerte. La suspensión se agitó a temperatur
clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-metoxi-6-(2-metilo
Ejemplo 100, etapa 1) (200 mg, 0,44 mmol). La reacción
y se extrajo con EtOAc (2x20 mi). La fase orgánica se
residuo se purificó mediante cromatografía en columna (
gradiente de 0-20 % de MeOH en EtOAc) y los isómeros
Ejemplo 157 Isómero 1 como un sólido blanco (13
d), 7,79-7,68 (2H, m), 7,33-7,15 (6H, m), 6,28 (1H, s), 5,5
(2H, m), 3,18-3,05 (2H, m), 2,77 (3H, s), 1,47 (3H, s). MS:
Ejemplo 158 Isómero 2 como un sólido blanco (12
s), 7,78-7,70 (2H, m), 7,34-7,15 (6H, m), 6,28 (1H,
3,28-3,17 (2H, m), 3,17-3,05 (2H, m), 2,76 (3H, s), 1,46 (3
Ejemplo 159 y 160: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(*ambos isómeros separados y aislados)
imidazolidinona (380 mg, 4,4 mmol) en DMF (3 mi) en biente durante 10 min y luego se añadió (3R)-3-(4-2-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona (Ejemplo 99 y itó a 60 °C durante 18 h, se inactivó con agua (10 mi) sobre Na2S04 , se filtró y se concentró al vacío. El nte de 0-100 % de EtOAc en petróleo seguido de un araron por HPLC quiral para dar:
%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8,39 (1H, d), 7,93 (1H, , s), 4,50 (1H, d), 4,39 (1H, d), 3,30 (2H, d), 3,28-3,18 ]- = 539.
%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8,40 (1H, d), 7,95 (1H, ,57 (1H, s), 4,53 (1H, d), 4,37 (1H, d), 3,32-3,28 (2H, m), MS: [M-H]- = 539.
-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(1H-imidazol-1-il)propan-2-il]-3-
Figure imgf000220_0001
Los compuestos del título se prepararon siguiendo mét
mediante el uso de imidazol en lugar de 2-imidazolldlnona
Ejemplo 159 isómero 1 (36 mg, 16 %). 1H NMR (400 MH
7,37 (1H, s), 7,35-7,14 (6H, m), 6,92 (1H, s), 6,74 (1H,
(1H ,d), 2,76 (3H,s), 1,43 (3H,s).
MS: [M-H]’ = 523.
Ejemplo 160 isómero 2 (35 mg, 16 %). 1H NMR (400 MH
7,41 (1H, s), 7,33-7,17 (6H, m), 6,92 (1H, s), 6,78 (1H,
(1H, d), 2,77 (3H, s), 1,45 (3H, s).MS: [M-H]- = 523.
Ejemplo 161 y 162: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin
fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
similares a los descritos en los Ejemplos 157 y 158 dar después de HPLC quiral:
SO-de): 8,40 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,78-7,69 (2H, m), 1 (1H, s), 4,52 (1H, d), 4,37 (1H, d), 4,25 (1H, d), 4,15
SO-de): 8,39 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,78-7,68 (2H, m), 1 (1H, s), 4,51 (1H, d), 4,39 (1H, d), 4,26 (1H, d), 4,16
etil]-6-[1-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-1-hidroxietil]-4-
Figure imgf000220_0002
Etapa 1: ácido (1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridincarboxílico
etil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5- Una mezcla de 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
(Ejemplo 2, etapa 1 - isómero 3(R), aislado por HPLC
48,5 mmol), Pd(OAc)2 (271 mg, 1,21 mmol), Xantphos
mi) se desgasificó durante 15 min con N2 y luego se
evolución de gases). La mezcla resultante se agitó a 8
hasta temperatura ambiente y la mayor parte de la DMF
mi) y EtOAc (80 mi), la fase orgánica se separó y se lav
se concentró al vacío para dar un sólido de color naranj
MS: [M+H]+ = 461.
Etapa 2: (1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil
5-carboxamida
Se añadió TEA (3,3 mi, 22,6 mmol) a una solución de á
1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico (6,
g, 18,1 mmol), EDC (3,5 g, 18,1 mmol) y HOBt (2,4 g, 1
atmósfera inerte, durante 3 h. La mezcla se enfrió has
lavó con agua (80 mi) y salmuera (3x50 mi). La fase org
El residuo se sometió a columna sobre gel de sílice (gr
deseado como un sólido amarillo (4, 65 g, 76 % en 2 eta
Etapa 3: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil
dihidro-1 H-isoindol-1-ona
Se añadió BuLi (2,5 M en hexano, 1,65 mi, 4,13 mmol)
3,9 mmol) en THF seco (15 mi) en atmósfera inerte a
lentamente BuLi (2,5 M en hexano, 0,5 mi, 1,2 mmol) y
min se añadió lentamente una solución de (1R)-1-(4-c
metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxamida (600
agitó a -70 °C durante 15 min y luego se dejó calenta
durante 10 min. La reacción se Inactivo con NH4CI sa
MgS04 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
EtOAC en gasolina) para dar 220 mg de una goma amar
Etapa 4: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)m
metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(1,2-di
1H-isoindol-1-ona (200 mg, 0,37 mmol). Los dos diaster
Ejemplo 161 Isómero 1 (28 mg, 14 %): 1H NMR (400 M
(1H, dd), 7,31 (2H, d), 7,25 (3H, d), 6,87 (1H, s), 5,66 (
2.24 (3H, s), 1,72 (3H, s); MS: [M+H]+ = 555.
Ejemplo 162 Isómero 2 (33 mg, 16 %): 1H NMR (400 M
(1H, dd), 7,30 (2H, d), 7,25 (3H, dd), 6,87 (1H, s), 5,65
2.24 (3H, s), 1,72 (3H, s); MS: [M+H]+ = 555.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera s
apropiado.
Ejemplo 163 y 164: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropi
metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
-il)metil]-4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona l preparativa) (6,0 g, 12,1 mmol), LiHCOO H20 (3,4 g, g, 2,42 mmol) y TEA (7,0 mi, 48,5 mmol) en DMF (70 ió lentamente Ác20 (4,6 mi, 48,5 mmol) (ATENCIÓN: en atmósfera Inerte durante 2 h. La reacción se enfrió liminó al vacío. El residuo se repartió entre HCI 1 N (80 salmuera (4 * 50 mi), se secó sobre MgS04 , se filtró y o que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
oro-N,1-dimetoxi-N-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-
(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5,1 mmol), clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (1,8 mol) en DMF (60 mi). La reacción se agitó a 45 °C, en peratura ambiente, se diluyó con EtOAc (80 mi) y se se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró al vacío. e 0-100 % de EtOAC en gasolina) para dar el producto MS: [M- OMe]" = 472.
,2-dimetil-1 H-imidazol-4-carbonil)-4-fluoro-3-metoxi-2,3-
solución de 4-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol (682 mg, C. La solución se agitó durante 8 min y luego se añadió antuvo la temperatura interna a -70 °C. Después de 5 nil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-N,1-dimetoxi-N-,9 mmol) en THF seco (8 mi). La mezcla resultante se amente hasta 0 °C y se agitó a la misma temperatura e extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre ió a columna sobre gel de sílice (gradiente 0-100 % de 5 %). MS: [M+H]+ = 539.
-[1-(1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-il)-1-hidroxietil]-4-fluoro-3-
res a los descritos en el Ejemplo 1, etapa 4 a partir de H-imidazol-4-carbonil)-4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidromeros se separaron por HPLC quiral.
MSO-d6): 8,39 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,74 (1H, dd), 7,52 ), 4,51 (1H, d), 4,32 (1H, d), 3,49 (3H, s), 2,87 (3H, s),
MSO-d6): 8,38 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,73 (1H, dd), 7,52 ), 4,49 (1H, d), 4,35 (1H, d), 3,49 (3H, s), 2,88 (3H, s),
al Ejemplo 161 mediante el uso del heteroclclo litiado
2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1H-imidazol-2-il)etil]-3-
Figure imgf000221_0001
Los compuestos se prepararon medíante el uso de
desprotección posterior (TBAF).
Ejemplo 163 isómero de corrida rápida: 1H NMR (400 M
(2H, m), 7,57-7,49 (1H, m), 7,30 (2H, d), 7,24 (3H, dd), 6
s), 1,87 (3H, s); MS:[M-H] - 525
Ejemplo 164 isómero de corrida lenta: 1H NMR (400 MH
7,52 (1H, dd), 7,31 (2H, d), 7,25 (3H, dd), 7,00 (1H, t),
s), 1,87 (3H, s).
MS: [M+H]+=527
Ejemplo 165 y 166: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clor
metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(*ambos isómeros separados y aislados)
azol y BuLi protegidos con SEM, seguidos de una
MSO-d6): 12,21-11,31 (1H, m), 8,38 (1H, d), 7,77-7,67 H, s), 6,41 (1H, s), 4,49 (1H, d), 4,35 (1H, d), 2,88 (3H,
SO-d6): 11,82 (1H, s), 8,38 (1H, d), 7,77-7,69 (2H, m), (1H, s), 6,40 (1H, s), 4,50 (1H, d), 4,33 (1H, d), 2,87 (3H,
in-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1,3-tiazol-2-il)etil]-3-
Figure imgf000222_0001
Los compuestos se prepararon medíante el uso de tíazol
Ejemplo 165 isómero de corrida rápida
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (1H, d), 7,89 (1H,
7,10 (1H, s), 4,50 (1H, d), 4,35 (1H, d), 2,87 (3H, s), 1,
Ejemplo 166 isómero de corrida lenta
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (1H, d), 7,89 (1H,
d), 7,25 (3H, d), 7,10 (1H, s), 4,50 (1H, d), 4,35 (1H, d),
Ejemplo 167: (2S)-3-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clor
dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}-2-metilpropanamida
80-7,70 (2H, m), 7,67-7,59 (2H, m), 7,33-7,22 (5H, m), , s); MS: [M-OMe]+=512
,79 (1H, d), 7,73 (1H, dd), 7,67-7,59 (2H, m), 7,30 (2H, 3H, s), 1,95 (3H, s); MS: [M-OMe]+=512
in-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-
Figure imgf000222_0002
Etapa 1: (2S)-3-{[5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridi
metilpropanoato de metilo
)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il]oxi}-2- 6-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-4-fluo
con 3-h¡drox¡-2-met¡lpropanoato de (S)-metllo de maner
compuesto del título. MS: [M+H]+ = 583
Etapa 2: ácido (2S)-3-{[5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cl
il]oxi}-2-metilpropanoico
Se combinaron (2R)-3-{[5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cl
il]oxi}-2-metilpropanoato (1,14 g, 1,96 mmol) y Li0H.H20
mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambi
18 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (20
acetato de etilo (2 * 20 mi) y los extractos orgánicos c
vacío para dar el compuesto del título (1,03 g, 92 %). MS
Etapa 3: (2S)-3-{[5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridi metilpropanamida
Se añadieron cloroformiato de metilo (0,14 mi, 1,81 m
agitación de ácido (2R)-3-{[5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-[(5-1-il]oxi}-2-metilpropanoico (1,03 g, 1,81 mmol) en THF (
15 °C durante 1,5 horas. Se añadieron cloroformiato de
y THF (5 mi) y se continuó la agitación durante 1 hora. S
agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró
eliminaron al vacío y el residuo se purificó por Biotage
% de MeOH/EtOAc como eluyente para proporcionar el
Etapa 4: (2S)-3-{[5-acetil-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridi metilpropanamida
El compuesto del título se preparó a partir de (2R)-3-{[5-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}-2-metilpropanamida
MS: [M+H]+=574
Etapa 5: (2S)-3-{[(1 R)-1 -(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin
1H-isoindol-1-il]oxi}-2-metilpropanamida
El compuesto del título se preparó a partir de (2R)-3-{[
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}-2-metilpropanamida
LCMS preparativa quiral dio el Ejemplo 167 como un s
7,81 (1H, d), 7,74 (1H, dd), 7,51 (1H, d), 7,37-7,28 (3H,
4,42 (1H, d), 3,08-2,96 (2H, m), 2,32-2,22 (1H, m), 1,48
Ejemplo 168: (2R)-3-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clor
dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}-2-metilpropanamida
hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 1, etapa 1) ilar a la descrita en el Ejemplo 1, etapa 2 para dar el
ridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-
ridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-3 g, 7,84 mmol) en THF/H20 (10:1, 11 mi) a 0 °C. La urante la noche y se agitó a esa temperatura durante y se lavó con HCI 2 M. La capa acuosa se extrajo con inados se secaron sobre MgSOí y se concentraron al H]+=569
)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}-2-
y trietilamina (0,25 mi, 1,81 mmol) a una solución en piridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindoli) a -15 °C bajo N2. La reacción se dejó calentar hasta (0,14 mi, 1,81 mmol), trietilamina (0,25 mi, 1,81 mmol) dió amoníaco (7 M en MeOH, 3,87 mi) y la reacción se sólidos se lavaron con THF (10 mi). Los volátiles se nte el uso de 0-100 % de EtOAc/gasolina y luego 0-20 uesto del título (0,72 g, 70 %); MS: [M+H]+=568 )metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}-2-
o-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-anera similar al Ejemplo 1, etapa 3. (517 mg, 77 %);
etil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-
til-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-anera similar al Ejemplo 66, etapa 3. La separación por incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (1H, d), ,28-7,22 (3H, m), 6,84 (1H, s), 5,38 (1H, s), 4,49 (1H, d), s), 0,85 (3H, d). MS: [M+H]+=546
in-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-
Figure imgf000223_0001
El Ejemplo 168 se preparó de manera similar al
metilpropanoato. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,29 (1
7,23 (2H, d), 7,21 (2H, d), 7,11 (1H, d), 6,92 (1H, s), 5,3
1,49 (7H, s), 0,99 (3H, d). MS: [M+H]+=546
Ejemplo 169: 6-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-{[
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]etil]piridina-3-carbonitrilo plo 167 mediante el uso de (R)-metil 3-hidroxi-2-), 7,82 (1H, s), 7,65 (1H, dd), 7,53 (1H, d), 7,39 (1H, s), , s), 4,60 (1H, d), 4,37 (1H, d), 3,26 (1H, t), 2,80 (1H, t),
droximetil)ciclopropil]metoxi}-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3- Ejemplo 170: 6-[(1 R)-1-[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-{
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]etil]piridina-3-carbonitrilo: idroximetil)ciclopropil]metoxi}-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-
Figure imgf000224_0001
A partir del ácido 5-bromo-2-(4-cloro-benzoil)-3-fluoro-b
del título se prepararon de manera similar al Ejemplo 3;
SOCI2 y 6-aminometil-nicotinonitrilo respectivamente. S
Isómeros se pueden obtener mediante el uso de la sulfln
Ejemplo 169: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,66 (1H,
(4H, m), 5,38 (1H, s), 4,55 (1H, t), 3,54 (1H, dd), 3,45 (1
s), 0,53-0,37 (4H, m). MS: [M+H]+=550
Ejemplo 170: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,66 (1H,
(4H, m), 5,38 (1H, s), 4,55 (1H, t), 3,54 (1H, dd), 3,49-3,
(4H, m); MS: [M+H]+=550
Ejemplo 171 y 172: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5 metanosulfinilciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-(*ambos Isómeros separados y aislados)
co (Manchester Organics, MOL1216), los compuestos iante el uso de HATU y la Preparación 31 en lugar de LaCl3-2LiCI en lugar de ZnCl2 en la etapa 4. Ambos quiral apropiada en la Preparación 31.
,07 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,55-7,44 (2H, m), 7,22-7,09 3,38-3,34 (1H, m), 2,90 (1H, d), 1,84 (3H, d), 1,48 (7H,
,07 (1H, dd), 7,77 (1H, d), 7,55-7,43 (2H, m), 7,23-7,09 H, m), 2,90 (1H, d), 1,84 (3H, d), 1,48 (7H, s), 0,54-0,37
opiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(1-
Figure imgf000224_0002
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6
2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (Preparado mediante el us
3, mediante el uso de la Preparación 32) (60 mg, 0,11
añadió peryodato de sodio (69 mg, 0,32 mmol) y la re
diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con DCM (3 * 20
MgSC>4 y se concentraron al vacío. La separación por LC
Ejemplo 171 :1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,38 (1H, d), 7
m), 4,53 (1H, d), 4,35 (1H, d), 3,58 (1H, d), 3,50 (1H, q)
1,20-1,13 (1H, m), 0,82-0,62 (2H, m). MS: [M+H]+=577
Ejemplo 172 :1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,40 (1H, d),
7,26 (2H, d), 4,59 (1H, d), 4,26 (1H, d), 3,60 (1H, d), 3,
(1H, m), 1,12-1,00 (1H, m), 0,81-0,68 (2H, m). MS: [M+H
Ejemplo 173: 6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-(2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo.
droxipropan-2-il)-3-{[1-(metilsulfanil)ciclopropil]metoxi}-procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo l) se disolvió en HCI 1 M (2 mi) y metanol (4 mi). Se n se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre uiral preparativa dio los compuestos del título.
1H, d), 7,55 (1H, dd), 7,51-7,35 (1H, m), 7,35-7,15 (6H, (1H, d), 2,65 (3H, s), 2,01 (1H, s), 1,33-1,20 (3H, m),
(1H, d), 7,58 (1H, dd), 7,46 (1H, dd), 7,35-7,29 (1H, m), H, d), 2,68 (3H, s), 2,04 (1H, s), 1,63 (7H, d), 1,33-1,24 7
xipropan-2-il)-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-
Figure imgf000225_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar al
fluoro-1-hidroxi-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil]-nicoti
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,80 (1H, d), 8,12 (1H,
7,29-7,22 (2H, m), 5,37 (1H, s), 4,56 (1H, d), 4,49 (1H, d)
Ejemplo 174: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(1S)-1-(5-cloropiridi
6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona plo 2 mediante el uso de 6-[5-bromo-1-(4-clorofenil)-7-rilo (Ejemplo 3, etapa 1).
7,83 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 7,30 (2H, d), 3 (3H, s), 1,49 (6 H, s). MS: [M-CH30 ]+=434
il)prop-2-en-1-il]-4-fluoro-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-
Figure imgf000225_0002
A partir del ácido 5-bromo-2-(4-cloro-benzoil)-3-fluoro-b
compuesto del título de manera similar al Ejemplo 3;
SOCI2 y 6-aminometil-nicotinonitrilo respectivamente. Se
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,22 (1H, d), 7,78-7,68
(2H, d), 6,65-6,53 (1H, m), 5,62 (1H, s), 5,35 (1H, s), 5,2
(6 H, d), 0,70-0,63 (2H, m), 0,58-0,45 (2H, m); MS: [M+H]
Ejemplo 175 y 176: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-il)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclop
(*ambos Isómeros separados y aislados)
oico (Manchester Organics, MOL1216), se preparó el ante el uso de HATU y la Preparación 33 en lugar de LaCl3-2 LICI en lugar de ZnCl2 en la etapa 4.
m), 7,54-7,47 (1H, m), 7,38 (1H, d), 7,29 (2H, d), 7,16 17 (2H, m), 5,01 (1H, d), 3,48 (1H, d), 2,93 (1H, d), 1,48 7
piridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[hidroxi(1-metil-1H-pirazol-4-no-1-carboxamida
Figure imgf000225_0003
Etapa 1: ácido (1 R)-1-[(1-carbamoilciclopropil)metoxi]-dihidro-1H-isoindol-5-caii30xílico
clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3- 1-({[(1R)-5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)m il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida (Ejemplo 4, etap
mmol), se convirtió en el compuesto del título (3,6 g,
Ejemplo 161 y Ejemplo 162, etapa 1. MS: [M+H]+= 544.
Etapa 2: (1R)-1-[(1-carbamoilciclopropil)metoxi]-1-(4-clo
3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-caii30xamida
Se hizo reaccionar ácido (1 R)-1-[(1-carbamoilciclopropil)
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico (2,1 g, 3,8 mm
mmol), siguiendo un procedimiento similar al descrito en
compuesto del título como un sólido color crema (963 m
Etapa 3: 1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridindihidro-1 H-isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropano-1 -carboxa
A una solución de n-BuLi (2,06 M en hexanos, 500 pl, 1
solución de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (123 pl, 1,19 m
reacción se agitó durante 30 minutos antes de la adició
clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-N-metoximg, 0,34 mmol) en THF (1 mi) durante 5 minutos. La rea
hasta temperatura ambiente, después de lo cual la reac
La reacción se diluyó con agua (2 mi) y se extrajo con
lavaron con salmuera (5 mi), se secaron sobre M gS
mediante el uso de EtOAc al 20-100 %/en gasolina com
color crema (141 mg, 68 %). MS: [M+H]+ = 608.
Etapa 4: 1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-i
2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carb
A una solución de 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clor
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-añadió NaBH4 (35 mg, 0,92 mmol) y la reacción se dej
añadió solución saturada de NH4CI (1 mi) y la reacció
EtOAc (5 mi). Los compuestos orgánicos combinados s
concentraron al vacío para dar la mezcla dlastereomérl
quiral de la mezcla dio:
Ejemplo 175 ‘ (corrida rápida) como un sólido blanco (4
7,70 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,45 (1H, d), 7,33-7,28 (3H
(1H, d), 4,46 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,48 (1H, d), 3,08 (1H,
Ejemplo 176 ‘ (corrida lenta) como un sólido blanco (37
(2H, m), 7,56 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,34-7,28 (3H, m), 7,
s), 3,78 (3H, s), 3,48 (1H, d), 3,07 (1H, d), 1,01-0,88 (2H
Ejemplos 177 y 178: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro
il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopr
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-l enantiómero R se separó por HPLC quiral) (5,0 g, 8,6 ) siguiendo un procedimiento similar al descrito en el
il)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-N-metoxi-N-metil-
xi]-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-n clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (443 mg, 4,5 jemplo 161 y Ejemplo 162, etapa 2 para proporcionar el %). MS: [M+H]+= 587.
etil]-7-fluoro-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-carbonil)-3-oxo-2,3-
mol) en THF (3 mi) a -78 °C se añadió gota a gota una n THF (1 mi), y se mantuvo la temperatura < -65 °C. La a gota de (1R)-1-[(1-carbamoilciclopropil)metoxi]-1-(4-il-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxamida (200 se agitó durante 10 minutos a -78 °C antes de calentar se Inactivo con una solución saturada de NH4CI (2 mi). OAc (5 mi). Los compuestos orgánicos combinados se e concentraron al vacío y se purificaron por Blotage luyente para dar el compuesto del título como un sólido
l]-7-fluoro-5-[hidroxi(1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-3-oxoida
in-2-il)metil]-7-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-3-xamida (141 mg, 0,23 mmol) en EtOH (3 mi) a 0 °C se entar hasta temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó con agua (2 mi) antes de la extracción con 3x ron con salmuera (5 mi), se secaron sobre M gS04 y se o un sólido blanco (129 mg). La separación por HPLC
). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,34 (1H, dd), 7,74-7,25-7,21 (3H, m), 7,05-6,80 (2H, m), 5,94 (1H, d), 5,81 ,99-0,86 (2H, m), 0,58-0,46 (2H, m).MS: [M+H]+ = 610.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,34 (1H, dd), 7,74-7,68 , dd), 6,93 (2H, s), 5,94 (1H, d), 5,81 (1H, d), 4,46 (2H, 0,59-0,46 (2H, m). MS: [M+H]+ = 610.
n-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4--1-carboxamida
Figure imgf000226_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 1-({[(1R)-1 H-pirazol-4-carbonil)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]
Ejemplo 176, etapa 3) siguiendo métodos similares a lo
La separación por HPLC quiral de la mezcla dio:
lorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-(1-metiletil)ciclopropano-1-carboxamida (Ejemplo 175 y ritos en el Ejemplo 1, etapa 4.
Ejemplo 177 ‘ (corrida rápida) como un sólido blanco (2
7,70 (2H, m), 7,60 (1H, d), 7,50 (1H, dd), 7,35 (1H, d),
s), 4,45 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,45 (1H, d), 3,10 (1
MS:[M+H]+ = 624.
Ejemplo 178 ‘ (corrida lenta) como un sólido blanco (21
(2H, m), 7,60 (1H, d), 7,51 (1H, dd), 7,36 (1H, d), 7,30
3,78 (3H, s), 3,45 (1H, d), 3,09 (1H, d), 1,79 (3H, s), 1,
Ejemplos 179 y 180: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cl
fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopr
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,34 (1H, dd), 7,74-(2H, d), 7,24-7,20 (3H, m), 7,07-6,77 (2H, m), 5,87 (1H, , 1,79 (3H, s), 1,00-0,88 (2H, m), 0,58-0,44 (2H, m).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,34 (1H, dd), 7,74-7,70 d), 7,22 (3H, d), 6,92 (2H, s), 5,87 (1H, s), 4,45 (2H, s), 88 (2H, m), 0,58-0,44 (2H, m).MS: [M+H]+ = 624.
ridin-2-il)metil]-5-[1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1-hidroxietil]-7-o-1-carboxamida
Figure imgf000227_0001
Etapa 1: 1 -({[1 -(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-dihidro-1 H-isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropano-1 -carboxa
Se combinaron amida de ácido 1-[5-bromo-1-(4-cloro-f
isoindol-1-iloximetil]-ciclopropanocarboxílico (Ejemplo 4,
18,1 mmol) y KOAc (3,4 g, 34,6 mmol) en dioxano (6
antes de la adición de Pd(dppf)Cl2.DCM (424 mg, 0,
reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas antes de
extraer con 3x EtOAc (50 mi). Los compuestos orgánic
sobre M gS04 y se redujeron al vacío para dar el comp
[M+H]+= 626.
Etapa 2: 1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridi
dihidro-1 H-isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropano-1 -carboxa
Se combinaron 1-({[1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il
2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-8,5 mmol), K2CO3 (3,3 g, 24,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2.DC
rellenó con nitrógeno antes de la adición de anlsol (80
añadir un balón de CO fresco encima del condensad
reacción se dejó enfriar, se filtró a través de celite y
Biotage mediante el uso de 0-100 % de EtOAc/en gas
para dar la mezcla racémlca como un sólido amarillo (
título (250 mg, 5 %). MS: [M+H]+ = 622.
Etapa 3: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il
2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carb
La 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]
isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropano-1 -carboxamida se co
a los descritos en el Ejemplo 1, etapa 4.
oro-3-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-2,3-
2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pa 1) (10,0 g, 17,3 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,6 g, ) y se desgasificaron con nitrógeno durante 15 minutos mol) y se desgasificaron durante 5 minutos más. La r hasta temperatura ambiente, diluir con agua (60 mi) y mbinados se lavaron con salmuera (60 mi), se secaron o del título como un sólido marrón (12,4 g, 92 %). MS:
)metil]-5-(1-etil-1 H-pirazol-4-carbonil)-7-fluoro-3-oxo-2,3-
il]-7-fluoro-3-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanoxamida (5,0 g, 8,0 mmol), 1-etil-4-yodo-pirazol (1,9 g, 54 mg, 0,80 mmol) en un matraz de fondo redondo y se La solución se burbujeó con un balón de CO antes de la reacción se calentó a 100 °C durante 18 horas. La dujo al vacío antes de que el residuo se purificara por como el eluyente, seguido de HPLC preparativa aquiral g). La HPLC qulral de la mezcla dio el compuesto del
il]-5-[1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1-hidroxietil]-7-fluoro-3-oxoida
-etil-1H-pirazol-4-carbonil)-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-ó en el compuesto del título siguiendo métodos similares La separación por HPLC quiral de la mezcla diastereomé
Ejemplo 179 ‘ (corrida rápida) como un sólido blanco (65
(2H, m), 7,66 (1H, s), 7,51 (1H, dd), 7,36 (1H, d), 7,30
5,87 (1H, s), 4,45 (2H, s), 4,07 (2H, q), 3,45 (1H, d), 3,0
0,45 (2H, m). MS: [M+H]+ = 638.
Ejemplo 180 ‘ (corrida lenta) como un sólido blanco (82
(2H, m), 7,66 (1H, s), 7,50 (1H, dd), 7,36 (1H, d), 7,30 (
4,46 (2H, s), 4,08 (2H, q), 3,45 (1H, d), 3,09 (1H, d), 1,
MS: [M+H]+ = 638.
Ejemplos 181 y 182: (3R)-6-{1-[1-(1-acetilazetidin-3-il)-1
2-il)metil]-4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona dio:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,34 (1H, d), 7,75-7,69 d), 7,23 (3H, d), 7,05-6,95 (1H, m), 6,89-6,76 (1H, m), , d), 1,80 (3H, s), 1,35 (3H, t), 1,00-0,88 (2H, m), 0,57-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,34 (1H, d), 7,75-7,69 ), 7,22 (3H, d), 7,00 (1H, d), 6,83 (1H, s), 5,87 (1H, s), H, s), 1,35 (3H, t), 1,00-0,87 (2H, m), 0,57-0,44 (2H, m).
azol-4-il]-1-hidroxietil}-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridinbos isómeros separados y aislados)
Figure imgf000228_0001
Ejemplo 181, isómero 1 (35 mg, 6 % en 2 etapas): 1H
7.70 (2H, m), 7,55-7,47 (2H, m), 7,34-7,17 (5H, m), 5,94
m), 4,29-4,20 (1H, m), 4,11-4,02 (1H, m), 2,88 (3H, s), 1,
Ejemplo 182, isómero 2 (45 mg, 7 %, en 2 etapas): 1H
7.70 (2H, m), 7,55-7,47 (2H, m), 7,34-7,18 (5H, m), 5,94
m), 4,30-4,21 (1H, m), 4,11-4,03 (1H, m), 2,89 (3H, s), 1,
Ejemplos 183 y 184: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirid
3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
(400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (1H, d), 7,83 (1H, s), 7,77-s), 5,24-5,14 (1H, m), 4,56-4,46 (2H, m), 4,40-4,29 (2H, H, d); MS: [M+H]+ = 624.
(400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (1H, d), 7,84 (1H, s), 7,77-s), 5,25-5,15 (1H, m), 4,57-4,46 (2H, m), 4,41-4,30 (2H, H, s); MS: [M+H]+ = 624.
il)metil]-6-[1-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)-1-hidroxietil]-4-fluoro-
Figure imgf000228_0002
Etapa 1: 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)
isoindol-1 -ona
]-4-fluoro-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1 H- El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-3
2.3- dihidro-isoindol-1-ona (Ejemplo 1, etapa 1) y 1-hidr
descrita en el Ejemplo 3, etapa 2; MS: [M-C4H802]+ = 465.
Etapa 2: 6-bromo-3-({1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclopropi
2.3- dihidro-1 H-isoindol-1-ona
Se hizo reaccionar 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro
dihidro-1H-isoindol-1-ona (10,9 g, 19,7 mmol) con clor
similar a la descrita en el Ejemplo 22 y Ejemplo 23, etapa
(11,9 g, 91 %). MS: [M-C10H2iO 2Si]+ = 465.
Etapa 3: 1-({1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclopropil}
metoxi-N-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxami
Se colocaron 6-bromo-3-({1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]cicl
fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (2,3 g, 3,5 mmol), cl
catalizador Xantphos G3 (322 mg, 0,3 mmol) y Na2C03
rellenó con nitrógeno antes de añadir tolueno (34 mi). La
colocar un nuevo balón de CO en el condensador y la r
reacción se enfrió, se diluyó con agua (30 mi) y se e
combinados fueron salmuera (50 mi), se secaron sobre
mediante el uso de 0-100 % de EtOAc/en gasolina como
amorfo naranja (1,3 g, 57 %). MS: [M-CioH2i02Si]+ = 472.
Etapa 4: (3R)-3-({1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclopropil}m
pirazol-4-carbonil)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 1-({1-[(ter
cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-N-metoxi-N-metil-3-oxo-2,3-descrita en el Ejemplo 175 y Ejemplo 176, etapa 3, m
bromo-1-metil-1H-pirazol. El enantiómero deseado se sep
Etapa 5: (3R)-3-({1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclopropil}
1H-pirazo)-4-il))-1-hidroxietil]-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoin
El compuesto del título se preparó a partir de (3R)-3-({1-[(
[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(1 -etil-1 H-pirazol-4-carbonil)-4-similares a los descritos en el Ejemplo 1, etapa 4; MS: [M
Etapa 6 : (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il) hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de (3R)-3-({1-[(
[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)-1-hidr
mmol) mediante el uso de un procedimiento similar al des
por HPLC quiral de la mezcla dio:
Ejemplo 183 ‘ (corrida rápida) como un sólido blanco (42
7,72 (1H, d), 7,68 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 7,49 (1H, dd), 7,
s), 5,48 (1H, s), 4,48 (2H, s), 4,10-4,04 (2H, m), 3,15 (1H
(2H, m), 0,38-0,32 (1H, m), 0,28-0,23 (1H, m). MS: [M-H]
Ejemplo 184 ‘ (corrida lenta) como un sólido blanco (437
7,71 (1H, d), 7,70-7,66 (2H, m), 7,48 (1H, dd), 7,36 (1H,
(1H, s), 4,48 (2H, s), 4,08 (2H, q), 3,15 (1H, d), 2,97 (1H,
(1H, m), 0,28-0,23 (1H, m).MS: [M-H]- = 609.
Ejemplos 185 y 186: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin
il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoind
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
cloro-fenil)-2-(5-cloro-piridin-2-ilmetil)-4-fluoro-3-hidroxietil-ciclopropanol (Preparación 2) de manera similar a la
toxi)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-
in-2-il)metil]-4-fluoro-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-de terc-butildimetilsililo (6,8 g, 45,3 mmol) de manera ara dar el compuesto del título como un aceite incoloro
xi)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-N-
opil}metoxi)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-drato de N,0-dimetilhidroxilamina (501 mg, 5,1 mmol), 1 g, 10,2 mmol) en un matraz de fondo redondo y se ución se burbujeó con CO durante 15 minutos antes de ción se calentó a 100 °C durante más de 18 horas. La jo con 3x EtOAc (30 mi). Los compuestos orgánicos ¿04 , se redujeron al vacío y se purificaron por Blotage luyente para dar el compuesto del título como un sólido
i)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(1-etil-1H-
tildimetilsilil)oxi]ciclopropil}metoxi)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-idro-1H-isoindol-5-carboxamida de manera similar a la nte el uso de 4-bromo-1-etil-1H-pirazol en lugar de 4-por HPLC quiral. MS: [M-CioH2i02Si]+= 507.
xi)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-(1-etil-1-ona
-butildimetilsilil)oxi]ciclopropil}metoxi)-3-(4-clorofenil)-2-ro-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona siguiendo métodos H2i02Si]+ = 523.
l]-6-[1-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-1-hidroxietil]-4-fluoro-3-[(1-
-butildimetilsilil)oxi]ciclopropil}metoxi)-3-(4-clorofenil)-2-til]-4-fluoro-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona (1,9 g, 2,5 en el Ejemplo 22 y Ejemplo 23, etapa 4. La separación
, 28 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,33 (1H, dd), 1H, d), 7,31 (2H, d), 7,28 (2H, d), 7,17 (1H, d), 5,86 (1H, 2,97 (1H, d), 1,80 (3H, s), 1,37-1,33 (3H, m), 0,57-0,49 9.
, 28 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,33 (1H, dd), ,31 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,17 (1H, d), 5,87 (1H, s), 5,48 1,79 (3H, s), 1,35 (3H, t), 0,57-0,49 (2H, m), 0,38-0,32
l)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2--ona
Figure imgf000230_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 175 y Eje
MgBr2.EÍ20 como un aditivo en lugar de 4-bromo-1-meti
Ejemplo 185 ‘ (corrida rápida) como un sólido blanco (
(1H, d), 7,70 (1H, dd), 7,51 (1H, dd), 7,34 (2H, d), 7,29
3.17 (1H, d), 2,99 (1H, d), 2,49 (3H, s), 1,94 (3H, s),
C4H70;>]+=511.
Ejemplo 186 ‘ (corrida lenta) como un sólido blanco (2
(1H, d), 7,70 (1H, dd), 7,51 (1H, dd), 7,33 (2H, d), 7,29
3.18 (1H, d), 2,99 (1H, d), 2,49 (3H, s), 1,94 (3H, s), 0,5
C4H70;>]+=511.
Ejemplos 187 y 188: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropi
4-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
176, pero mediante el uso de 1-metiloxadiazol con irazol solo en la etapa 4.
g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,34 (1H, dd), 7,75 d), 7,20 (1H, d), 6,94 (1H, s), 5,50 (1H, d), 4,50 (2H, s), ,50 (2H, m), 0,38-0,33 (1H, m), 0,26 (1H, dd). MS: [M-
). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,34 (1H, dd), 7,75 d), 7,19 (1H, d), 6,94 (1H, s), 5,50 (1H, s), 4,50 (2H, s), (2H, m), 0,39-0,31 (1H, m), 0,31-0,24 (1H, m). MS: [M-
-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-
Figure imgf000230_0002
A partir de (3R)-6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropir
(Ejemplo 2, etapa 1, separado por LCMS quiral prepar
métodos similares a los descritos en el Ejemplo 183
bromo-1-metil-1 H-1,2,3-triazol en lugar de 4-bromo-1-eti
Ejemplo 187 (diastereoisómero rápido 68,6 mg, 30 %)
(1H, s), 7,56-7,36 (1H, m), 7,27-7,17 (6 H, m), 4,61 (1H,
0,80 (1H, m). MS: [M H+] = 543
Ejemplo 188 (diastereoisómero lento 62,8 mg, 28 %)
(1H, d), 7,30-7,15 (7H, m), 4,62 (1H, d), 4,40-4,31 (1H
543
Ejemplo 189 y 190: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridi
3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (‘ ambos isómer -il)metil]-4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona , el compuesto del título se preparó mediante el uso de plo 184, etapas 3, 4 y 5, pero mediante el uso de 4-pirazol en la etapa 4.
MR (400 MHz, CDCI3): 8,35 (1H, d), 7,73 (1H, s), 7,66 38 (1H, d), 3,71 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,01 (3H, s), 0,94-
R (400 MHz, CDCI3): 8,35 (1H, s), 7,67 (2H, d), 7,50 3,72 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,00 (3H, s). MS: [M H+] =
metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1 H-pirazol-3-iI)etiI]-arados y aislados)
Figure imgf000230_0003
A partir de (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)m
2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (preparado de maner
compuesto del título se preparó mediante el uso de pro
mediante el uso de tolueno en lugar de anlsol.
-fluoro-3-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilar al Ejemplo 179, etapa 1) y 3-yodo-1-metilpirazol, el ientos similares a los descritos en el Ejemplo 179, pero Ejemplo 189 (isómero de corrida lenta, 102 mg, 24 %).
m), 7,57 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,29 (2H, d), 7,24 (3H, d
(3H, s), 2,87 (3H, s), 1,80 (3H, s). MS: [M H+] = 542.
Ejemplo 190 (isómero de corrida rápida 79 mg, 18 %).
7,38 (2H, m), 7,31 (1H, d), 7,27-7,15 (6 H, m), 6,18 (1H
(3H, s). MS: [M H+] = 542.
Ejemplo 191 y 192: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropi
hidroxietil)-4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-o MR (400 MHz, DMSO-d6): 8,37 (1H, d), 7,76-7,68 (2H, 6 (1H, d), 5,95 (1H, s), 4,49 (1H, d), 4,34 (1H, d), 3,81
R (400 MHz, CDCI3): 8,35 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,55-,61 (1H, d), 4,38 (1H, d), 3,87 (3H, s), 2,90 (3H, s), 1,89
-il)metil]-6-(1-{1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-1-
Figure imgf000231_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar al
Ejemplo 191 (isómero 1, 75,7 mg, 16 %) g, 1H NMR (40
(3H, d), 7,28-7,17 (5H, m), 4,62 (1H, d), 4,39 (1H, d), 4,
1,89 (3H, s). MS: [M H+] = 599
Ejemplo 192 (isómero 2, 104 mg, 23 %), 1H NMR (400
7,42-7,36 (3H, m), 7,30-7,06 (6 H, m), 4,61 (1H, d), 4,4
(6 H, s). MS: [M H+] = 599,2
Ejemplos 193 y 194: 1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clor
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-(*ambos Isómeros separados y aislados)
lo 189.
z, CDCI3): 8,35 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 7,39 2 (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,73 (2H, t), 2,26-2,22 (5H, m),
, CDCI3): 8,35 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,59-7,45 (1H, m), , d), 4,21-4,13 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,74 (2H, t), 2,25
in-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1,3-tiazol-4-il)etil]-3-xamida
Figure imgf000231_0002
Etapa 1: (R)-1-(((1-(4-clorofenil)-2-((5-cloropir il)oxi)metil)ciclopropanocarboxamida
En un tubo de reacción, 1-({[(1R)-5-bromo-1-(4-clorofe
isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida (Ejem
(1 g, 1,7 mmol), 4-(tributilestannil)tiazol (776 mg, 2,1 m
(71 mg, 0,087 mmol) se suspendieron en DMF desgasif
a través de la mezcla durante 1 mln, el tubo de reacció
18 h. La reacción se diluyó con agua (20 mi) y EtOAc (
capas orgánicas se combinaron y se lavaron adlclonalm
se secaron sobre MgS04 , se filtraron y el disolvente
cromatografía en columna, Biotage Isolera, cartucho
proporcionar el compuesto del título (930 mg, 89 %). [M
Etapa 2: 1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridindihidro-1 H-isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropano-1 -carboxa
Los compuestos del título se prepararon a partir de R)-5-(tiazol-4-carbonil)isoindolin-1-il)oxi)metil)ciclopropano
200, etapa 5. La purificación por HPLC preparativa quira -il)metil)-7-fluoro-3-oxo-5-(tiazol-4-carbonil)isoindolin-1-
-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-, etapa 1, el enantiómero R se separó por HPLC quiral) loruro de litio (220 mg, 5,2 mmol) y PdCl2(dppf).CH2Cl2 (con CO) (10 mi). Se burbujeó gas CO adicional mente elló y se calentó a 110 °C con un balón de CO durante ). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi), las con 4 % de LICI (2 * 25 mi). Los compuestos orgánicos iminó al vacío. El material crudo se purificó mediante il de 50 g, 10-100 % de EtOAc en isohexano para idroximetil)ciclopropano-carboxamida)]+ = 496.
etil]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1,3-tiazol-4-il)etil]-3-oxo-2,3-
(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-7-fluoro-3-oxoamida de manera similar a la descrita para el Ejemplo los compuestos del título.
Ejemplo 193: ‘ isómero de corrida más rápida. 1H NMR
7,58 (1H, dd), 7,46 (1H, dd), 7,37 (1H, d), 7,32 - 7,27 (
3,05 (1H, d), 1,97 (3H, s), 1,43 - 1,36 (1H, m), 1,23 -1,1
Ejemplo 194: ‘ isómero de corrida más lenta. 1H NMR (4
(1H, dd), 7,47 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,30 (
3,03 (1H, d), 1,95 (3H, s), 1,42 - 1,36 (1H, m), 1,26 -1,
H]+ = 627.
Ejemplos 195 y 196: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropi
il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoin
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
MHz, CDCI3) 8,78 (1H, d), 8,37 (1H, d), 7,70 (1H, d), ), 4,44 (1H, d), 4,23 (1H, d), 3,60 (1H, d), 3,48 (1H, s), , m), 0,63 - 0,47 (2H, m). MS: [M H]+ = 627.
z, CDCI3) 8,77 (1H, d), 8,37 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,59 ), 4,45 (1H, d), 4,20 (1H, d), 3,62 (1H, d), 3,46 (1H, s), H, m), 0,63 - 0,57 (1H, m), 0,52 - 0,46 (1H, m). MS: [M
2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4--ona
Figure imgf000232_0001
Los compuestos del título se prepararon de manera sim
de PdCl2(dppf).CH2Cl2 y 1-metil-4-(tributilestannil)-1H-imi
Ejemplo 195: ‘ isómero de corrida más rápida. 1H NMR
7.47 (1H, d), 7,38 - 7,30 (4H, m), 7,24 (2H, d), 6,84 (1H,
(1H, m), 2,97 (1H, d), 1,81 (3H, s), 1,26 (1H, s), 0,89 - 0,
+ H]+ = 597.
Ejemplo 196: ‘ isómero de corrida más lenta. 1H NMR (
7.47 (1H, d), 7,38 (1H, s), 7,34 - 7,28 (3H, m), 7,24 - 7,1
(2H, m), 2,99 (1H, d), 1,83 (3H, s), 1,26 (1H, s), 0,89 - 0,
+ H]+ = 597.
Ejemplos 197 y 198: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[
hidroxietil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi} l Ejemplo 193, mediante el uso de CataXium® en lugar l en lugar de 4-(tributilestannil)tiazol.
MHz, CDCI3) 8,34 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,54 (1H, dd), 52 - 4,38 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,55 (1H, s), 3,49 - 3,46 H, m), 0,59 - 0,51 (1H, m), 0,39 - 0,32 (1H, m). MS: [M
Hz, CDCI3) 8,35 (1H, d), 7,66 (1H, s), 7,53 (1H, dd), , m), 6,83 (1H, s), 4,46 (2H, d), 3,70 (3H, s), 3,56 - 3,45 H, m), 0,58 - 0,51 (1H, m), 0,41 - 0,34 (1H, m). MS: [M
ropiridin-2-il)metil]-5-[1-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-1-ciclopropano-1-carboxamida
Figure imgf000232_0002
A partir de (R)-1-(((5-bromo-1-(4-clor il)oxi)metil)ciclopropanocarboxamida (Ejemplo 4, Etapa
compuesto del título se preparó de manera similar al
cataCXium® A y 4-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol usa
Además, no se usó ZnCI2 en la adición final de MeMgCI.
Ejemplo 197 ‘ isómero de elución más lenta. 1H NMR (40
(1H, d), 7,35 (1H, d), 7,25 - 7,20 (5H, m), 6,74 (1H, s),
3,10 (1H ,d), 2,33 (3H ,s), 1,78 (3H, s), 1,42 - 1,35 (1H,
638,2.
Ejemplo 198 ‘ isómero de elución más rápida. 1H NMR
7,53 (1H, s), 7,52 - 7,49 (1H, m), 7,38 (1H, d), 7,33 - 7, )-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-7-fluoro-3-oxoisoindolin-1-ómero 3(R), aislado por HPLC quiral preparativa), el plo 179, pero con bis(dibencilidenacetona)paladio(0), n lugar de 1-etil-4-yodo-pirazol y Pd(dppf)Cl2.DCM.
z, CDCI3) 8,36 (1H, d), 7,65 (1H, s), 7,57 (1H, dd), 7,51 (1H, d), 4,44 (1H, d), 4,23 (1H, d), 3,55 - 3,45 (5H, d), 1,23 - 1,16 (1H, m), 0 ,63 -0 ,46 (2H, m); MS: [M H ]+ =
MHz, CDCI3) 8,36 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,58 (1H, dd), H, m), 6,74 (1H, s), 5,41 (1H, d), 4,44 (1H, d), 4,23 (1H, d), 3 ,55 -3 ,45 (5H, d), 3,10 (1H, d), 2,33 (3H, s), 1,78
(2H, m); MS: [M H]+ = 638,2.
Ejemplos 199 y 200: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clor
il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoi s), 1,42 - 1,35 (1H, m), 1,23 - 1,16 (1H, m), 0 ,63 -0 ,46
in-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4--ona
Figure imgf000233_0001
Etapa 1: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(hidroxi(1-m
Un matraz de fondo redondo de 5 litros equipado c
clorobenzoil)-3-fluorobenzoico (100 g, 0,28 mol) y THF
gota a gota una solución de cloruro de metil magnesio
temperatura interna se mantuvo por debajo de -1 °C (2
°C durante 15 min y luego se enfrió hasta -78 °C. Se
hexanos, 152 m, 0,334 mol) durante 30 min a una veloc
de -70 °C. Una vez completada la adición, la mezcla s
solución de 1-metil-1H-pirazol-4-carboxaldehído (39,7
velocidad tal que la temperatura interna permaneció po
se agitó a -78 °C durante 15 min, se retiró el baño d
mezcla se inactivó con HCI 1 M, el pH se ajustó hast
orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y el di
en 4 porciones iguales y cada porción se cromatogra
gradiente de 0 - 20 % de MeOH en diclorometano para
(48,33 g, 44 %). Las fracciones impuras se juntaron, ev
adicional del compuesto del título (11,05 g; 10 %); [M+H
Etapa 2: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-metil-1H-
A una mezcla agitada de ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-51,48 mmol) en EtOAc (86 mi) a 0 °C se añadió 10 % d
g, 5,23 mmol). A la mezcla agitada se le añadió una sol
hipoclorito de sodio (89 mi, solución acuosa al 5-20
reacción se mantuvo por debajo de 5 °C. La adición se -pirazol-4-il)metil)benzoico
agitador superior se cargó con ácido 5-bromo-2-(4-ro (1,5 I). La solución se enfrió hasta -3 °C y se añadió M en THF, 130 mi, 0,279 mol) a tal velocidad que la . Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a 0 dió gota a gota una solución de n-butil litio (2,2 M en tal que la temperatura interna se mantuviera por debajo ó a -78 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota una 6 mol) en THF anhidro (500 mi) durante 20 min a una jo de -70 °C. Una vez completada la adición, la mezcla iamiento y se dejó que la mezcla alcanzara la RT. La y se extrajo con EtOAc (2 * 500 mi). Los compuestos nte se eliminó a presión reducida. El residuo se dividió bre gel de sílice (300 g) mediante la elución con un orcionar el compuesto del título como un sólido incoloro ron y cromatografiaron para proporcionar una cantidad 89.
l-4-carbonil)benzoico
-5-(hidroxi(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)benzoico (20 g, acuoso (29,83 mi, 25 mmol) seguido de TEMPO (0,816 de hidrogenocarbonato de sodio (5,4 g, 64,25 mmol) e agua (47 mi) a tal velocidad que la temperatura de o tras la oxidación completa como se indica por LCMS (se requirió aproximadamente la mitad de la solución).
acuosa diluida de sulfito de sodio y la mezcla se ext
combinados se secaron sobre MgS04 y el disolvente se
como un sólido de color naranja pálido (15,27 g, 76 %).
EtOAc (500 mi). Los compuestos orgánicos se secaron
dar una cantidad adicional del compuesto del título (3,44
Etapa 3: 3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluo
El ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-(5-cloropiridin-2-il)metanamina (12,29 g, 57,4 mmol) y d
(160 mi) a RT bajo nitrógeno. Se añadió HATU (29,8 g,
l , 25 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, sol
la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los compuestos o
LiCI ac., se secaron sobre MgS04 , se filtraron y el disolv
sobre sílice (cartucho SNAP de 340 g) mediante la eluci
para dar el compuesto del título (23,6 g, 89 % de rendim
8,03 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,74 (1H, dd),
4,13 (1H,d), 3,98 (3H, s).
Etapa 4: (R)-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-carbonil)isoindolin-1-ona
3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-3-hidr
16,7 mmol) y DMF (unas pocas gotas) se agitaron en
tionllo (3,0 mi, 41,7 mmol) gota a gota y la mezcla d
concentró a presión reducida, se volvió a disolver (hidroximetil)ciclopropanol (2,94 g, 33,4 mmol) en THF (
La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 día. Prec
con una cantidad mínima de THF. El sólido se disolvió
acuosa se extrajo con diclorometano y los compuesto
(separador de fases) y se concentraron a presión reduci
(Isómero de elución más rápida; 2,48 g, 51 % de rendimi
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,39 (1H, d), 8,11 (1H, d), 7,
7.28 - 7,25 (2H, m), 4,55 - 4,42 (2H, m), 4,00 (3H, s), 3,6
m), 0,43 - 0,36 (1H, m), (no se observa OH); [o]D = 50,8
Etapa 5: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il) hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
3R-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-3-( carbonil)isoindolin-1-ona (2,44 g, 4,2 mmol) se disolvió e
4,2 mmol) y la solución se agitó a RT bajo nitrógeno dur
cloruro de metilmagnesio (2,15 M en THF, 5,0 mi, 10,
oscuro y luego un precipitado. Después de 10 min, la r
ac. Se añadieron diclorometano y agua, las fases
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se
reducida. El residuo se purificó sobre sílice (cartucho SN
% de EtOAc en isohexanos seguido de SFC quiral que d
Ejemplo 199: ‘ isómero de elución más rápida. 1H NMR
7.40 - 7,31 (5H, m), 7,26 - 7,23 (3H, m), 4,52 - 4,38 (2H,
d), 2,35 (1H, s), 1,88 (3H, s), 0,89 - 0,75 (2H, m), 0,58 - 0
Ejemplo 200: ‘ isómero de elución más lenta. 1H NMR (
7.41 - 7,30 (5H, m), 7,27 - 7,22 (3H, m), 4,52 - 4,40 (2
2.28 (1H, s), 1,89 (3H, s), 0,89 - 0,76 (2H, m), 0,58 - 0,52
Ejemplos 201 y 202: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro
il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopro
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
cción se Inactivo mediante la adición de una solución con EtOAc (4 * 500 mi). Los compuestos orgánicos inó a presión reducida para dar el compuesto del título apa acuosa se acidificó con HCI 2 M y se extrajo con Oí) y el disolvente se eliminó a presión reducida para %); [M+H]+ = 387.
hidroxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)isoindolin-1-ona bonil)benzoico (20,15 g, 52,2 mmol), diclorhidrato de opiletilamina (28,3 mi, 167 mmol) se agitaron en DMF mmol) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante de NaHC03 sat. ac. y EtOAc. Las capas se separaron y os combinados se lavaron con una solución al 4 % de se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó n un gradiente de 10-100 % de EtOAc en isohexanos ). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,47 (1H, s), 8,41 (1H, d), (1H, d), 7,51 (2H, d), 7,44 - 7,36 (3H, m), 5,00 (1H, d),
ro-3-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)-6-(1-metil-1H-pirazol-
-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)isoindolin-1-ona (8,52 g, (100 mi) a 0 °C bajo nitrógeno. Se añadió cloruro de cción se agitó a RT durante 40 mln. La solución se THF (100 mi) y se añadió una solución de 1-) seguido de carbonato de potasio (4,62 g, 33,4 mmol). un sólido incoloro que se separó por filtración y se lavó clorometano y agua y las capas se separaron. La fase ánicos combinados se lavaron con agua, se secaron purificación por SFC quiral dio el compuesto del título
H, d), 7,66 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,39 - 7,34 (3H, m), , dd), 3,00 (1H, d), 0,93 - 0,78 (2H, m), 0,63 - 0,56 (1H, OH).
4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-[(1-
roxiciclopropil)metoxi)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-(26 mi). Se añadió LaCl3.2 LiCI (0,6 M en THF, 7,0 mi, 0 mln y luego se enfrió en un baño de hielo. Se añadió ol) gota a gota y se formó una solución de color rojo n se inactivó con solución una solución de NH4CI sat. pararon y la fase acuosa se volvió a extraer con ron (separador de fases) y se concentraron a presión e 50 g) mediante la elución con un gradiente de 20-100 isómeros del compuesto del título.
MHz, CDCI3) 8,34 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,55 (1H, dd), ,06 (1H, s), 3,86 (3H, s), 3,50 - 3,48 (1H, m), 2,99 (1H, 1H, m), 0,40 - 0,34 (1H, m); MS: [M H]+ = 597.
Hz, CDCI3) 8,34 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,55 (1H, dd), , 4,02 (1H, s), 3,87 (3H, s), 3,49 (1H, d), 2,99 (1H, d), m), 0,41 - 0,34 (1H, m); MS: [M H]+ = 597.
n-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-1-carbonitrilo
Figure imgf000235_0001
Etapa 1: (R)-1-(((1-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)m
1 -il)oxi)metil)ciclopropanocarbonitrilo
3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-3-hid
(Ejemplos 199 y 200, etapa 3, 12,0 g, 23,6 mmol),
bromuro de Indio (III) (12,5 g, 35,2 mmol) se calenta
suspensión naranja se enfrió hasta RT y se concentró
se agitó a RT durante 0,5 h. Las capas se separaro
concentró a presión reducida. El residuo se purificó so
un gradiente de 25 - 75 % de EtOAc en diclorometano
g, 23 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,
dd), 7,35 (2H, d), 7,31 - 7,21 (3H, m), 4,64 (1H, d), 4,4
(2H, m), 0,87 - 0,82 (2H, m); [o]D = 44,86 (MeOH).
Etapa 2: 1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)
2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carb
Se agitó (R)-1 -(((1-(4-clorofenil)-2-((5-cloropi
oxoisoindolin-1-il)oxi)metil)ciclopropanocarbonitrilo (1,4
añadió cloruro de metilmagnesio (1,75 M en THF, 3,2
que se agitó durante 10 mln. La reacción se Inactivo
reacción se calentó hasta RT. La fase acuosa se sepa
compuestos orgánicos combinados se secaron (sepa
residuo se purificó sobre sílice (cartucho SNAP de 50
EtOAc en ¡sohexanos seguido de SFC quiral para dar l
Ejemplo 201 (‘ isómero de elución más rápida) (213 mg
(1H, dd), 7,45 - 7,38 (2H, m), 7,33 - 7,20 (6 H, m) 4,61
2,20 (1H, s), 1,89 (3H, s), 1,27 - 1,22 (2H, m), 0,83 - 0,
Ejemplo 202 (‘ isómero de elución más lenta) (231 mg).
(1H, dd), 7,42 (1H, dd), 7,38 (1H, s), 7,33 - 7,19 (6 H,
(1H, d), 2,26 (1H, s), 1,90 (3H, s), 1,27 -1,23 (2H, m), 0
Tabla 1: Productos Intermedios de la penúltima cetona
A partir del producto intermedio ácido apropiado (por
21 ), se prepararon los siguientes compuestos median
Ejemplo 200 y Ejemplo 202.
-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-3-oxoisoindolin-
-(1-metil-1H)pirazol-4-carbonil)isoindolin-1-ona roximetil)ciclopropanocarbonitrilo (4,46 g, 46 mmol) y reflujo en 1,2-dicloroetano (200 mi) durante 4 h. La sión reducida. Se añadieron EtOAc y agua y la mezcla a capa orgánica se secó sobre MgS04 , se filtró y se lice (cartucho SNAP de 340 g) mediante la elución con do de SFC quiral para dar el compuesto del título (1,58 H, d), 8,15 (1H, s), 7,98 (2H, d), 7,68 (1H, d), 7,56 (1H, , d), 4,01 (3H, s), 3,48 (1H, d), 3,01 (1H, d), 1,31 - 1,25
-fluoro-5-[1 -hidroxi-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)etil]-3-oxoo
2-il)metil)-7-fluoro-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-carbonilo))-3-,51 mmol) en THF (22 mi) a -15 °C bajo nitrógeno. Se ,52 mmol) gota a gota que formó una solución naranja una solución de NH4CI sat. ac., se añadió agua y la e volvió a extraer con diclorometano (2 * 50 mi) y los de fases) y se concentraron a presión reducida. El ediante la elución con un gradiente de 40 - 100 % de puestos del título.
NMR (400 MHz, CDCI3) 8,37 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,53 ), 4,36 (1H, d), 3,88 (3H, s), 3,34 (1H, d), 3,02 (1H, d), , m). MS: [M H]+ = 606.
MR (400 MHz, CDCI3) 8,37 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,53 0 (1H, d), 4,38 (1H, d), 3,88 (3H, s), 3,35 (1H, d), 3,01 ,78 (2H, m). MS: [M H]+ = 606.
lo, Ejemplo 200 Etapa 2, Preparación 20, Preparación uso de procedimientos similares a los descritos en el Las aminas apropiadas (por ejemplo, Preparación 17,
comercialmente, se introdujeron con (típicamente) HAT
los productos Intermedios de ¡soindolinona se facilitó típi
que los alcoholes no estuvieran disponibles comerci
descripción (por ejemplo, Preparación 1). Los compuesto
mostrada, mediante el uso de HPLC preparativa quiral.
paración 18, Preparación 19), o las aminas disponibles El acoplamiento subsiguiente del alcohol apropiado con ente mediante el uso de SOCI2 o lnBr3. En los casos en ente, las preparaciones se describen en la presente e obtuvieron como isómeros únicos, con la configuración
Figure imgf000237_0001
Figure imgf000238_0001
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Ejemplo 203 y 204: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropi
il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoi
(*ambos isómeros separados y aislados)
in-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-1-ona
Figure imgf000248_0001
(R)-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropirimidin-2-il)metil)-4-fluoro
carbonll)lso¡ndol¡n-1-ona (502 mg, 0,86 mmol) se di
atmósfera de nitrógeno. Se añadió AIMe3 (3,4 mi, 2 M
reacción se agitó a 0 °C durante 50 mln y luego se I
reacción se diluyó con dlclorometano (50 mi) y agua (1
separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con dlc
pasaron a través de un cartucho de separación de f
mediante cromatografía en columna sobre sílice, medi
acetato de etilo para proporcionar la mezcla dlastereo
mediante el uso de SFC quiral.
Ejemplo 203 ‘ isómero de elución más lenta. 1H NMR (
m), 7,27 (1H, s), 7,22 (2H, d), 4,63 (2H, d), 3,88 (3H, s
(3H, s), 0,81 (2H, dd), 0,56 - 0,50 (1H, m), 0,43 - 0,37 (1
Ejemplo 204 ‘ isómero de elución más rápida. 1H NMR (
m), 7,28 (1H, s), 7,23 (2H, d), 4,63 (2H, s), 3,88 (3H, s
(3H, s), 0,81 (2H, dd), 0,55 - 0,49 (1H, m), 0,41 - 0,36 (1
Tabla 2:
A partir del producto intermedio de cetona apropiado
anterior bajo el título "Penúltimo producto intermedio de
con un nucleófilo apropiado (por ejemplo, un reactivo
similares a los descritos en los Ejemplos 200 Etapa 5,
337.
La purificación por HPLC aquiral y/o quiral preparativa
se Indique de cualquier otra manera). En la Tabla 2, un
único en la posición que se muestra.
1-hidroxiciclopropil)metoxi)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-en dlclorometano anhidro a 0 °C con agitación en exanos, 6,9 mmol) gota a gota a 0 °C con agitación. La vo mediante la adición de NH4CI saturado (10 mi). La ) y los sólidos se eliminaron por filtración. Las fases se etano (20 mi). Los extractos orgánicos combinados se , se concentraron a presión reducida y se purificaron la elución con un gradiente de 0 - 5 % de metanol en a como una espuma Incolora (385 mg) que se separó
Hz, CDCI3) 8,51 (2H, s), 7,75 (1H, d), 7,43 - 7,35 (4H, 3 (1H, d), 3,11 (1H, d), 3,01 (1H, s), 2,29 (1H, s), 1,90 ). MS: [M H]+ = 598,2.
MHz, CDCI3) 8,52 (2H, s), 7,74 (1H, d), 7,40 - 7,35 (4H, 4 (1H, d), 3,11 (1H, d), 3,00 (1H, s), 2,26 (1H, s), 1,90 ). MS: [M H]+ = 598,2.
ejemplo, las cetonas que se muestran en la Tabla 1 na"), se prepararon los siguientes ejemplos por reacción anometálico de alquilo), mediante el uso de métodos plo 202 Etapa 2, Ejemplo 203, Ejemplo 336 o Ejemplo
mpuestos finales como un isómero único (a menos que risco Indica que el compuesto se aisló como un Isómero
Figure imgf000249_0001
conti ación
Figure imgf000250_0001
conti ación
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ntinuación
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ntinuación
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ntinuación
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________ conti ación
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conti ación
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conti ación
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conti ación
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conti ación
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conti ación
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conti ación
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cont ación
Figure imgf000262_0002
Ejemplo 233 y 234: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin
2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
(*ambos isómeros separados y aislados)
il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(piridin-3-iloxi)propan-2-il]-3-metoxi-
Figure imgf000262_0001
A una solución agitada de 3-hldroxlplrídlna (313 mg, 3,
en aceite mineral, 40 mg, 0,99 mmol) bajo N2, se agitó
minutos antes de la adición de (3R)-3-(4-cloro
il)isoindolin-1-ona (Ejemplo 99, Ejemplo 100, etapa 1) (
días más y luego se repartió entre H20 (50 mi) y EtOA
se volvió a extraer con EtOAc (50 mi), los extractos o
concentraron al vacío. Purificado por HPLC y separad
Isómeros (Isómero de elución más rápida, 26,5 mg, 15
12 % de rendimiento).
Ejemplo 233 ‘ isómero de elución más rápida. 1H NMR
8.05 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,25 - 7,16 (
(1H, s), 2,82 (3H, s), 1,73 (3H, s).MS: [M+H]+ = 550.
Ejemplo 234 ‘ isómero de elución más lenta. 1H NMR (
8.05 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,25 - 7,16 (
(1H, s), 2,82 (3H, s), 1,73 (3H, s). MS: [M+H]+ = 550.
A partir de (3R)-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)
99, Ejemplo 100, etapa 1) y la amina o el alcohol apropi
de procedimientos similares a los descritos en el Ejem
quiral preparativa dio compuestos finales como un I
manera). En la tabla más abajo, un asterisco Indica que
que se muestra.
ol) en DMF (4 mi) se le añadió hldruro de sodio (60 % durante 1 h, luego se calentó hasta 60 °C durante 20 -2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-3-metoxi-6-(2-metiloxiran-2-g, 0,33 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 5 mi). Las capas se agitaron y separaron, la fase acuosa cos combinados se secaron (MgSOí), se filtraron y se SFC quiral, el compuesto del título se aisló como dos rendimiento e Isómero de elución más lenta, 22,4 mg,
MHz, CDCI3); 8,34 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,25 (1H, dd), ), 4,61 (1H, d), 4,47 (1H, d), 4,21 - 4,11 (2H, m), 2,85
Hz, CDCI3); 8,34 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,25 (1H, dd), ), 4,61 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,20 - 4,10 (2H, m), 2,91
3-metoxi-6-(2-metiloxiran-2-il)isoindolin-1-ona (Ejemplo , se prepararon los siguientes ejemplos mediante el uso 04 o Ejemplo 233. La purificación por HPLC aquiral y/o ro único (a menos que se Indique de cualquier otra mpuesto se aisló como un Isómero único en la posición
Figure imgf000263_0001
nin i n
Figure imgf000264_0001
nin i n
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nin i n
Figure imgf000266_0001
_________ ________ ni i n
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nin i n
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nin i n
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nin i n
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nin i n
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nin i n
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conti ación
Figure imgf000273_0002
Ejemplos 276 y 277: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-[(1
il)propan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirid
(*ambos isómeros separados y aislados)
nociclopropil)metoxi]-7-fluoro-5-[2-hidroxi-1-(pirrolidin-1--3-carbonitrilo
Figure imgf000273_0001
Etapa 1: (R)-6-((5-bromo-1-(4-clorofe
il)metil)nicotinonitrilo
-1-((1-cianociclopropil)metoxi)-7-fluoro-3-oxoisoindolin-2- El compuesto del título se preparó como el ra
oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo (8,9 g, 18,9 mmol)
La separación por SFC quiral dio: Isómero de corrida má
Etapa 2: (R)-6-((1-(4-clorofenil)-1-((1-cianocicl il)metil)nicotinonitrilo
La etapa 2 se realizó de manera similar al Ejemplo 4,
rendimiento). MS: [M+Na]+ = 535.
Etapa 3: 6-(((1R)-5-(1-bromo-2-hidroxipropanoxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo
Se añadió N-bromosuccinimida (2,2 g, 12,35 mmol) en
clorofenil)-1-((1-cianociclopropil)metoxi)-7-fluoro-3-oxo-5-7,34 mmol) y H20 (0,22 mi, 12,33 mmol) en DMSO (50
extrajo en EtOAc (2 * 300 mi). Los compuestos orgáni
mi), se secaron (M gS04) y el disolvente se evaporó. El
100 % de EtOAc en isohexano como el eluyente para
clorofenil)-1-((1-cianociclopropil)metoxi)-7-fluoro-3-oxois
MS: [M+H]+ = 609.
Etapa 4: 6-(((1R)-1-(4-clorofenil)-1-((1-cianociclop il)metil)nicotinonitrilo
Se añadió una solución de NaOH (0,26 g, 6,5 mmol) e
bromo-2-hidroxipropan-2-il)-1-(4-clorofenil)-1-((1-cianocic il)metil)nicotinonitrilo (3,43 g, 5,6 mmol) en 1,4-dioxano (
se extrajo con EtOAc (2 * 250 mi). Los compuestos org
proporcionar 6-(((1R)-1-(4-clorofenil)-1-((1-cianociclop il)metil)nicotinonitrilo como una espuma incolora (2,9 g,
Etapa 5: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-[(1-cianociclopropil)m
2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
Se agitó una solución de 6-(((1R)-1-(4-clorofenil)-1
oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo (0,96 g, 1,8 mmol)
tubo tapado a RT bajo nitrógeno durante 18 h. La evapo
de 0-10 % de MeOH al que contenía NH37 N en EtOAc
se purificó adicionalmente mediante el uso de un cartu
para dar el compuesto del título como un racemato (40
título.
Ejemplo 276: ‘ isómero de elución más rápida: 1H NMR
s), 7,61 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,44 - 7,35 (4H, m), 5,22 (
2,54 - 2,46 (4H, m), 1,64 (4H, s), 1,53 (3H, s), 1,29 (2H,
Ejemplo 277: ‘ isómero de elución más lenta: 1H NMR (4
7,63 - 7,58 (1H, m), 7,47 (1H, d), 7,42 (2H, d), 7,37 (2H
(2H, s), 2,53 - 2,47 (4H, m), 1,64 (4H, dd), 1,53 (3H, s),
Ejemplo 278 y 279: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-[(1-ciano
il)propan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piri
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
o de 6-((5-bromo-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-hidroxi-3-ante el uso del método del Ejemplo 1, etapa 2 (7,9 g). ta (3,9 g, 37 %). MS [M+H]+=553
il)metoxi)-7-fluoro-3-oxo-5-(prop-1-en-2-il)isoindolin-2-
a 2 para dar el compuesto del título (2,3 g, 63 % de
-(4-clorofenil)-1-((1-cianociclopropil)metoxi)-7-fluoro-3-
porción a una solución agitada a RT de (R)-6-((1-(4--1-en-2-il)isoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo (3,76 g, espués de 1 h, la mezcla se vertió en H20 (500 mi) y se grupados se lavaron con H20 (200 mi), salmuera (100 uo se purificó por cromatografía mediante el uso de 0-orcionar 6-(((1R)-5-(1-bromo-2-hidroxipropan-2-il)-1-(4-in-2-il)metil)nicotinonitrilo (3,4 g, 76 % de rendimiento);
metoxi)-7-fluoro-5-(2-metiloxiran-2-il)-3-oxoisoindolin-2-
(45 mi) a una solución agitada a RT de 6-(((1R)-5-(1-pil)metoxi)-7-fluoro-3-oxoisoindolin-2-i). Después de 1 h, se añadió H20 (300 mi) y la mezcla s agrupados se secaron (M gS04) y se evaporaron para metoxi)-7-fluoro-5-(2-metiloxiran-2-il)-3-oxoisoindolin-2-; MS: [M+H]+ = 529.
-7-fluoro-5-[2-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il]-3-oxo-
ianociclopropil)metoxi)-7-fluoro-5-(2-metiloxiran-2-il)-3-rolidina (0,17 mi, 2,03 mmol) en MeOH (10 mi) en un n a presión reducida y la cromatografía mediante el uso o el eluyente proporcionó una goma amarilla pálida que CX de 5 g mediante la elución con NH31 N en MeOH . La purificación por SFC quiral dio los compuestos del
MHz, D6-DMSO) 8,85 (1H, d), 8,19 (1H, dd), 7,86 (1H, ), 4,62 (2H, s), 3,47 (1H, d), 3,05 (1H, d), 2,78 (2H, d), ,94 - 0,83 (2H, m). MS: [M+H]+ = 600.
Hz, D6-DMSO) 8,86 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 7,87 (1H, s), ,22 (1H, s), 4,61 (2H, d), 3,47 (1H, d), 3,04 (1H, d), 2,79 2H, d), 0,92 - 0,81 (2H, m). MS: [M+H]+ = 600.
ropil)metoxi]-7-fluoro-5-[2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1--carbonitrilo
Figure imgf000274_0001
Los compuestos del título se prepararon de manera simi
Ejemplo 278: ‘ isómero de corrida rápida: 1H NMR (400
7,60 (1H, d), 7,46 - 7,38 (3H, m), 7,35 (2H, d), 5,27 (1
d), 2,41 (4H, s), 2,20 (4H, s), 2,14 (3H, s), 1,55 (3H, s),
Ejemplo 279: ‘ isómero de corrida lenta: 1H NMR (400 M
(1H, d), 7,48 - 7,40 (3H, m), 7,35 (2H, d), 5,29 (1H, s),
2,24 (6H, s), 2,14 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,29 (2H, d), 0,
Ejemplo 280: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cianopirid
dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxa
(Ejemplo aislado como un isómero único en la posición la descrita para el Ejemplo 276
, D6-DMSO) 8,85 (1H, s), 8,18 (1H, dd), 7,85 (1H, s), 4,62 (2H, d), 3,46 (1H, d), 3,39 - 3,35 (2H, m), 3,03 (1H, 2H, s), 0,95 - 0,84 (2H, m). MS: [M+H]+ = 629.
6-DMSO) 8,86 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 7,87 (1H, s), 7,60 (2H, d), 3,46 (1H, d), 3,02 (1H, d), 2,45 - 2,36 (4H, m), ,81 (2H, m). MS: [M+H]+ = 629.
l)metil]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxano-4-il)etil]-3-oxo-2,3-
e muestra*)
Figure imgf000275_0001
Etapa 1: 6-((1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-hidroxiil)metil)nicotinonitrilo
HATU (1,11 g, 2,91 mmol) se agitó en dimetilformami
añadieron ácido (-)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidr
0,79 g, 1,95 mmol) y diclorhidrato de 6-(aminometil)nic
(1,52 g, 1,11 mi, 6,22 mmol). La reacción se dejó en agi
se lavó con hldrogenocarbonato de sodio acuoso satura
lavó con una solución acuosa de 4 % de cloruro de litio
mi). Las porciones orgánicas combinadas se secaron
crudo se purificó por Blotage mediante el uso de un cart
en isohexano (elución con gradiente de 20-100 %). Las
presión reducida para obtener el compuesto del título (
520.
Etapa 2: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cianopiridin-2-il)
1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida
Se calentaron a reflujo 6-((1-(4-clorofenil)-7-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo (0,65 g, 1,24 mm
mmol) y bromuro de indio (III) (1,33 g, 3,74 mmol) en 1,
de Indio (III) (1,33 g, 3,74 mmol) y la reacción se dejó e
dejó enfriar y luego se diluyó con DCM (30 mi) y agua (3
con DCM (2 x 20 mi). Las porciones orgánicas combin
fases y se concentraron a presión reducida. El residuo
de sílice SNAP de 25 g, mediante la elución con EtOA
metanol en EtOAc (0-10 % de elución en gradiente). La
a presión reducida 0,20 g y se dejó que se separaron m
del título (58 mg, 15 %).
Ejemplo 280 ‘ isómero de elución más lenta. 1H NMR (
7,49 - 7,42 (2H, m), 7,28 (4H, s), 4,52 - 4,40 (2H, m), 4,
m), 1,50 - 1,36 (3H, m), 1,28 -1,19 (2H, m), 0,63 - 0,50 (
Ejemplo 281: 1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cianopirid
dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxa
(‘ isómero único separado y aislado)
idroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3-oxoisoindolin-2-
mi) en una atmósfera de nitrógeno a RT y luego se (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzoico (Preparación 22; nitrilo (0,44 g, 2,14 mmol) seguido de base de Hunig a RT durante 5 h, luego se diluyó con EtOAc (40 mi) y 0 mi). Las capas se separaron y la porción orgánica se 10 mi). La porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 20 Oí) y se concentraron a presión reducida. El residuo de sílice SNAP de 50 g, mediante la elución con EtOAc ones que contenían el producto puro se concentraron a , 100 % de rendimiento). MS: [M -OH]+ = 504; [M-H]‘=
7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxano-4-il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-
-1-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3-1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxamida (0,72 g, 6,23 oroetano (13 mi) durante 1,5 h. Se añadió más bromuro ación durante 1,5 h a reflujo. La mezcla de reacción se . Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo se pasaron a través de un cartucho de separación de se purificó por Biotage mediante el uso de un cartucho Isohexano (20-100 % de elución en gradiente) y luego ciones que contenían el producto puro se concentraron te el uso de SFC quiral para proporcionar el compuesto
Hz, CDCI3) 8,68 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 3,92 (2H, m), 3,47 (1H, d), 3,39 - 3,22 (3H, m), 1,59 (5H, ); MS: [M+H]+ = 619
l)metil]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxano-4-il)etil]-3-oxo-2,3-
Figure imgf000276_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga
clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piranfluoro-5-(1-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzoic
del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,78-8,73 (1H, m), 8,10
7,18 (4H, m), 6,99 (1H, s), 6,82 (1H, s), 5,22-5,17 (1H,
(1H, d), 3,27-3,11 (2H, m), 3,08 (1H, d), 1,83 (1H, t), 1,5
0,61-0,46 (2H, m). MS: [M+H] - 617
Ejemplo 282 y 283: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-[(1-cianoci
2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
(*Los ejemplos se prepararon y aislaron como un isómer Ejemplo 280, pero mediante el uso de ácido (+)-2-(4-til)benzoico en lugar de ácido (-)-2-(4-clorobenzoil)-3-purificación por SFC quiral proporcionó el compuesto
dd), 7,77-7,71 (1H, m), 7,48 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,33-4,78-4,33 (2H, m), 3,93-3,85 (1H, m), 3,78 (1H, d), 3,51 , d), 1,48 (3H, s), 1,44-1,24 (2H, m), 1,13-0,87 (3H, m),
opil)metoxi]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-3-oxo-
ico)
Figure imgf000276_0002
Los compuestos del título se prepararon de manera
mediante el uso de hidroximetil)ciclopropanocarbonitrilo
Ejemplo 282: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,70 (1H, d), 7,
7,24 (1H, s), 4,64 (1H, d), 4,54 (1H, d), 4,05 - 3,92 (2H,
(1H, m), 1,76 (1H, s), 1,59 (3H, s), 1,48 -1,22 (6H, m), 0,
Ejemplo 283. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,69 (1H, d), 7
4,64 (1H, d), 4,54 (1H, d), 4,06 - 3,91 (2H, m), 3,57 (1H
(3H, s), 1,49 -1,20 (6H, m), 0,95 - 0,79 (2H, m); MS: [M
Ejemplo 284 y 285: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropir
2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carb
(*ambos Isómeros separados y aislados)
ga a los Ejemplos 280 y 281 respectivamente, pero gar de 1-(hldrox¡met¡l)clclopropanocarboxam¡da.
1H, dd,), 7,71 (1H, d), 7,41 - 7,30 (4H, m), 7,26 (1H, s), 3,57 (1H, d), 3,39 - 3,26 (2H, m), 2,88 (1H, d), 1,88 -1,79 0,79 (2H, m); MS: [M H]+ = 601,2.
(1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,34 (3H, s), 7,27 - 7,22 (3H, m), 3,39 - 3,25 (2H, m), 2,92 (1H, d), 1,88-1,80 (2H, m), 1,60 = 601,4.
in-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-3-oxoida
Figure imgf000276_0003
Los compuestos del título se prepararon de forma análog
el uso de clorhidrato de (5-clorop¡rlm¡d¡n-2-¡l)metanam¡na los Ejemplos 280 y 281 respectivamente, pero mediante lugar de dlclorhldrato de 6-(am¡nomet¡l)nlcot¡non¡tr¡lo.
Ejemplo 284. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,54 (2H, s),
(2H, m), 6,75 - 6,72 (1H, bs), 5,43-5,40 (1H, bs), 4,54 (
1,91 -1,81 (1H, m), 1,79 (1H, s), 1,63-1,55 (3H, m), 1,4
[M H]+ = 629,2.
Ejemplo 285. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,54 (2H, s),
(2H, m), 6,75 - 6,72 (1H, bs), 5,43-5,40 (1H, bs), 4,54 (
3,26 (2H, m), 1,91 -1,81 (1H, m), 1,79 (1H,s), 1,63-1,5
(1H,m); MS: [M H]+ = 629,2.
Ejemplo 286: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin
il]etil}-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(Ejemplo preparado y aislado como un isómero único en (1H, d), 7,41 (1H, dd), 7,35 - 7,30 (2H, m), 7,29 - 7,27 ), 4,07 - 3,93 (2H, m), 3,58 (1H, d), 3,50 - 3,30 (3H, m), 9 (6H, m), 0,62 - 0,55 (1H, m), 0,51 - 0,44 (1H, m); MS:
(1H, d), 7,41 (1H, dd), 7,35 - 7,30 (2H, m), 7,29 - 7,27 ), 4,07 - 3,93 (2H, m), 3,58 (1H, d), 3,46 (1H, d), 3,40 -, m), 1,49 -1,19 (6H, m), 0 ,62 -0 ,55 (1H, m), 0,51 -0 ,44
etil]-4-fluoro-6-{1-hidroxi-1-[1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-
sición que se muestra*)
Figure imgf000277_0001
Etapa 1: 4-[1-[1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro-2-piridil)metil]-7-1-carboxilato de tere-butilo
Mediante el uso de ácido (-)-5-[1-(1-terc-butoxicarbonil-(Preparación 24, etapa 3, enantiómero de corrida más
similar a 1a descrita en el Ejemplo 280, etapa 1, para da
87 % de rendimiento). MS: [M - H20 )]+ = 612.
Etapa 2: 3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro-2-piridil)metil]-4-fluor
Mediante el uso de 4-[1-[1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro-2-etlljplperidlna-1-carboxllato de tere-butilo (2,50 g, 3,97
el Ejemplo 280, etapa 2 para dar el compuesto del títul
MS: [M HCOOH]- = 588.
Etapa 3: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)met
metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
Una mezcla de 3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro-2-piridil)metil
ona (350 mg, 0,65 mmol), 2-cloropirimidina (84 mg, 0,73
(7 mi) se calentó bajo nitrógeno a 70 °C durante 1 h.
mezcla se calentó durante 1 h más. La mezcla se enf
solución saturada de hldrogenocarbonato de sodio y
concentró a presión reducida. El producto crudo se
mediante la elución con un gradiente de 0-3 % de me
mg). La mezcla diastereomérica se separó por HPLC
(130 mg, 64 % de rendimiento).
Ejemplo 286 ‘ isómero de elución más lenta. 1H NMR (4
s), 7,50 (1H, dd), 7,36 (1H, m), 7,28 - 7,18 (5H, m), 6,47
- 4,38 (1H, m), 2,92 (3H, d), 2,82 - 2,69 (2H, m), 1,93 -1,36 -1,24 (2H, m). MS: [M H]+ = 622.
o-1-hidroxi-3-oxo-isoindolin-5-il]-1-hidroxi-etil]piperidina-
eridil)-1-hidroxi-etil]-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-benzoico ; 2,29 g, 4,53 mmol), la etapa 1 se realizó de manera ompuesto del título como un sólido blanquecino (2,50 g,
-hidroxi-1-(4-piperidil)etil]-3-metoxi-isoindolina-1-ona l)metil]-7-fluoro-1-hidroxi-3-oxo-isoindolin-5-il]-1-hidroxi-, la etapa 2 se realizó de manera similar a 1a descrita en o una espuma amarilla (1,11 g, 50 % de rendimiento);
luoro-6-{1-hidroxi-1-[1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]etil}-3-
oro-6-[1-hidroxi-1-(4-piperidil)etil]-3-metoxi-isoindolin-1-ol) y carbonato de potasio (180 mg, 1,30 mmol) en DMF ñadió más 2-cloropirimidina (10 mg, 0,087 mmol) y la sta RT, se diluyó con EtOAc y luego se lavó con una era. La tese orgánica se secó (MgS04 ), se filtró y se icó mediante cromatografía en columna sobre sílice, en DCM para proporcionar una espuma amarilla (320 rativa quiral para proporcionar el compuesto del título
Hz, CDCI3) 8,38 (1H, dd), 8,30 - 8,26 (2H, m), 7,75 (1H, 2 (1H, m), 4,88 - 4,78 (2H, m), 4,68 - 4,62 (1H, m), 4,44 2H, m), 1,73 (1H, m), 1,57 (3H, m), 1,50 - 1,46 (1H, m), Ejemplo 287: 6-{[(1R)-1-(4-clo (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoi
(‘ isómero único separado y aislado)
il)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-1-{[1--il]metil}piridina-3-carbonitrilo
Figure imgf000278_0001
El compuesto del título se preparó a partir del ácido
il)etil)benzoico (Preparación 25) mediante el uso de mét
uso de clclopropano-1,1-d¡¡ldlmetanol en lugar de 1-(hldr
Ejemplo 287 (isómero de elución más rápida): 1H NMR
7,44 - 7,36 (2H, m), 7,28 (2H, d), 7,21 (2H, d), 4,54 (2
m), 2,23 (3H, s), 1,89 - 1,79 (4H, m), 1,70 (1H, d), 1,59
(1H,m ). MS: [M+H]+ = 619.
Ejemplo 288: 6-{[(1R)-1-(4-clo (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoi
(‘ isómero único separado y aislado)
clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-similares a los descritos en el Ejemplo 280, mediante el t¡l)c¡clopropanocarboxam¡da.
MHz, CDCI3) 8,68 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 7,68 (1H, d), 3,62 (1H, d), 3,46 (1H, d), 3,33 (1H, d), 2,93 - 2,83 (3H, s), 1,43 - 1,25 (4H, m), 0,54 - 0,41 (3H, m), 0,32 - 0,27
il)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-1-{[1--il]metil}piridina-3-carbonitrilo
Figure imgf000278_0002
El compuesto del título se preparó a partir del ácido
il)etil)benzoico (Preparación 26, derivado de (+
clorobenzoil)-3-fluorobenzoico) mediante el uso de méto
uso de clclopropano-1,1-d¡¡ldlmetanol en lugar de 1-(hldr
Ejemplo 288: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,68 (1H, d),
(2H, d), 7,21 (2H, d), 4,54 (2H, s), 3,61 (1H, d), 3,47 (1
1,70 (6H, m), 1,59 (3H, s), 1,43 -1,33 (3H, m), 0,54 - 0,4
Ejemplo 289 y 290: 6-{[(1R)-1 (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoi
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4--(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-hidroxietil)-2-(4-imilares a los descritos en el Ejemplo 280, mediante el t¡l)c¡clopropanocarboxam¡da.
1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,36 (1H, dd), 7,27 3,33 (1H, d), 2,95 - 2,83 (3H, m), 2,23 (3H, s), 1,91 -, m), 0,32 - 0,27 (1H, m). MS: [M+H]+ = 619.
orofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(piperidin-4-il)etil]-1-{[1--il]metil}piridina-3-carbonitrilo
Figure imgf000279_0001
Etapa 1: 4-((1-(4-clorofenil)-2-((5-cianopiridin-2-il)metil)-7-1-carboxilato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de áci
clorobenzoil)-3-fluorobenzoico (Preparación 24, etapa 1)
1. MS: [M-H]-= 605.
Etapa 2: 4-(1-(4-clorofenil)-2-((5-cianopiridi
oxoisoindolina-5-carbonil)piperidina-1-carboxilato de tere
Se añadió peryodinato de Dess-Martin (2,89 g, 6,8 mm
il)metil)-7-fluoro-1-hidroxi-3-oxoisoindolin-5-il)(hidroxi)me
en DCM (110 mi) y la mezcla se agitó a RT durante 1,
una solución acuosa al 10 % de Na2S203 (100 mi) y un
se agitó durante 15 min a RT y las capas se separar
orgánicos combinados se secaron (separador de fases)
del título (3,15 g) como un sólido naranja que se usó en
Etapa 3: 4-(1-(4-clorofenil)-2-((5-cianopiridi
oxoisoindolina-5-carbonil)piperidina-1-carboxilato de (R)-
Mediante el uso de 4-(1-(4-clorofenil)-2-((5-cianopirid
oxoisoindolina-5-carbonil)piperidina-1-carboxilato de ter
similar al Ejemplo 2, etapa 1, mediante el uso de c¡clo
MeOH. El Isómero deseado se aisló mediante cromato
(536 mg). MS: [M+H]+ = 689.
Etapa 4: 4-(1-(1-(4-clorofenil)-2-((5-cianopirid
oxoisoindolin-5-il)-1-hidroxietil)piperidina-1-carboxilato d o-1-hidroxi-3-oxoisoindolin-5-il)(hidroxi)metil)piperidina-
-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)(hidroxi)metil)-2-(4-n manera similar a la descrita en el Ejemplo 280, etapa
l)metil)-7-fluoro-1-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-3-lo
una solución de 4-((1-(4-clorofenil)-2-((5-cianopiridin-2-peridina-1-carboxilato de tere-butilo (3,4 g, 5,44 mmol) Se añadió DCM (100 mi) y la reacción se Inactivo con ución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi). La mezcla a fase acuosa se extrajo con DCM y los compuestos concentraron a presión reducida para dar el compuesto apa siguiente sin más purificación. MS: [M-H]- = 603.
l)metil)-7-fluoro-1-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-3-butilo
il)metil)-7-fluoro-1-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-3-ilo (2,08 g, 3,44 mmol), la Etapa 3 se realizó de manera ano-1,1-di¡ld¡metanol (702 mg, 6,88 mmol) en lugar de a SCF quiral como los Isómeros de elución más rápida
il)metil)-7-fluoro-1-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-3--terc-butilo
Se agitó 4-(1-(4-clorofenil)-2-((5-cianopiridin-2-il)metil)-7
5-carbonil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (6
añadió LaCI3.2LiCI (0, 6 M en THF, 0, 15 mi, 0, 087 mm
en un baño de hielo. Se añadió MeMgBr (3 M en Et20,
°C durante 40 mln y luego se Inactivo con una solución
capas se separaron (separador de fases) y la parte org
(51 mg) que se usó en la etapa siguiente sin más purific
Etapa 5: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(
2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 4 (hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-3-oxoisoindolin-5-il)-1-hi
similar a la descrita en la Preparación 25, etapa 1. La
título.
Ejemplo 289 ‘ isómero de elución más lenta. 1H NMR (4
(1H, d), 7,38 - 7,33 (1H, m), 7,29 - 7,19 (4H, m), 4,54 (
2,94 (1H, d), 2,60 - 2,47 (2H, m), 1,91 - 1,82 (2H, m),
0,41 (3H, m), 0,32 - 0,27 (1H, m). MS: [M+H]+ = 606.
Ejemplo 290 ‘ isómero de elución más rápida. 1H NMR
7,43 (1H, d), 7,39 - 7,36 (1H, m), 7,28 (2H, d), 7,22 (2H
(2H, dd), 2,91 (1H, d), 2,60 - 2,49 (2H, m), 1,73 - 1,68 (
0,41 (3H, m), 0,32 - 0,28 (1H, m). MS: = 623 [M+H]+ = 6
Ejemplo 291 y 292: 6-{[(1R)-5-[1-(1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoi
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
o-1-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-3-oxoisoindolin-0,087 mmol) en THF (2 mi) a RT bajo nitrógeno. Se a solución se agitó a RT durante 0,5 h y luego se enfrió i, 0,44 mmol) gota a gota y la solución roja se agitó a 0 sa saturada de NH4CI. Se añadieron agua y DCM y las se concentró al vacío y se dejó el compuesto del título MS: [M-Boc]‘ = 603.
in-4-il)etil]-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-
(4-clorofenil)-2-((5-cianopiridin-2-il)metil)-7-fluoro-1-((1-til)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo de manera ración a través de SFC quiral dio los compuestos del
z, CDCI3) 8,68 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 7,71 (1H, s), 7,42 , 3,60 (1H, d), 3,48 (1H, d), 3,33 (1H, d), 3,10 (2H, dd), 1,67 (2H, m), 1,57 (3H, s), 1,38 - 1,20 (4H, m), 0,54 -
MHz, CDCI3) 8,68 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 7,68 (1H, d), ,54 (2H, s), 3,61 (1H, d), 3,47 (1H, d), 3,32 (1H, d), 3,10 ), 1,58 (3H, s), 1,38 (1H, d), 1,29 - 1,20 (2H, m), 0,54 -
iperidin-4-il)-1-hidroxietil]-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-{[1--il]metil}piridina-3-carbonitrilo
Figure imgf000280_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 6-(( (hidroximetil)ciclopropil)metoxi)-3-oxoisoindolin-2-il)metil)
quiral) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 30
título.
Ejemplo 291 ‘ isómero de elución más lenta. 1H NMR (4
d), 7,44 (1H, d), 7,37 (1H, dd), 7,30 - 7,27 (2H, m), 7,2
3,60 (1H, dd), 3,49 (1H, dd), 3,32 (1H, dd), 2,91 (2H,
1,83- 1,77 (3H, m), 1,61, 1,60(3H, 2s), 1,49 -1,17 (3H,
m). MS: [M+H]+ = 646.
Ejemplo 292 ‘ isómero de elución más rápida. 1H NMR
(1H, d), 7,43 (1H, dd), 7,34 (1H, dd), 7,29 (1H, s), 7,27
(1H, m), 3,62 - 3,46 (2H, m), 3,34 (1H, dd), 2,99 - 2,91
2,05 (3H, 2s), 1,82 - 1,74 (3H, m), 1,60 (3H, s), 1,40 (
0,33 - 0,26 (1H, m). MS: [M+H]+ = 646.
Ejemplo 293: (3R)-6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hid
metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición orofenil)-7-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(piperidin-4-il)etil)-1-((1-nonitrilo (Ejemplos 289 y 290, etapa 5, antes de SFC a 2. La HPLC preparativa quiral dio los compuestos del
z, CDCI3) 8,70 - 8,68 (1H, m), 7,82 (1H, dd), 7,67 (1H, , dd), 4,76 - 4,62 (1H, m), 4,55 (2H, d), 3,82 (1H, dd), 48 - 2,37 (1H, m), 2,22 (1H, dd), 2,051, 2,045 (3H, 2s), ,54 -0 ,51 (2H, m), 0 ,45 -0 ,40 (1H, m), 0,33 - 0,26 (1H,
MHz, CDCI3) 8,69 (1H, dd), 7,84 - 7,80 (1H, m), 7,70 (3H, m), 4,76 - 4,61 (1H, m), 4,54 (2H, s), 3,90 - 3,75 m), 2,49 - 2,36 (1H, m), 2,25 - 2,18 (1H, m), 2,06 and ), 1,29 - 1,18 (2H, m), 0,54 - 0,51 (2H, m), 0,42 (1H, d),
il]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-
ada*)
Figure imgf000281_0001
Se añadió cloruro de acetilo (95 pl, 1,33 mmol) a una
[1-hidroxi-1-(4-piperidil)etil]-3-metoxi-isoindolin-1-ona ( diisopropiletilamina (630 pl, 3,61 mmol) en DCM (15 mi)
DCM y se lavó con una solución saturada de bicarbonat
concentró a presión reducida. El producto crudo se
mediante la elución con un gradiente de 0-3 % de met
mg). La mezcla diastereomérica se separó por HPLC
(190 mg, 54 % de rendimiento).
Ejemplo 293 ‘ isómero de elución más lenta. 1H NMR (
7,33 (1H, dd), 7,28 - 7,20 (5H, m), 4,75-4,60 (2H, m), 4
s), 2,49 - 2,36 (1H, m), 2,05 (3H, d), 1,83 - 1,74 (3H, m),
Ejemplo 294: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridinil)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición de 3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro-2-piridil)metil]-4-fluoro-6-mg, 1,20 mmol) (Ejemplo 286, etapa 2) y solución se agitó a RT durante 1 h, luego se diluyó con sodio. La fase orgánica se secó (MgSCk), se filtró y se có mediante cromatografía en columna sobre sílice, en DCM para proporcionar una espuma cremosa (550 rativa quiral para proporcionar el compuesto del título
Hz, CDCI3) 8,37 (1H, dd), 7,71 (1H, s), 7,50 (1H, dd), H, dd), 3,87 - 3,76 (1H, m), 3,02-2,88 (1H, m), 2,91 (3H, (3H, s), 1,50-1,18 (3H, m). MS: [M H]+ = 586.
etil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metanosulfonilpiperidin-4-
ada*)
Figure imgf000281_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar al
en lugar de cloruro de acetilo. 1H NMR (400 MHz, CD
7,28 - 7,20 (5H, m), 4,65 (1H, d), 4,40 (1H, d), 3,89 -1,82 (1H, d), 1,75 (1H, s), 1,75-1,65 (1H, m), 1,61 (3H,
Ejemplo 295: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-carbonil)piperidin-4-il]etil}-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoind
(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición plo 293, mediante el uso de cloruro de metanosulfonllo ,37 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,51 (1H, dd), 7,34 (1H, dd), (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,75 (3H, s), 2,62 - 2,50 (2H, m), 52-1,40 (3H, m).MS: [M H]+ = 622.
iridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-{1-hidroxi-1-[1-(1,3-oxazol-2-na
ada*)
Figure imgf000281_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar
oxazol, HATU, DMF en lugar de cloruro de acetilo/DCM.
Ejemplo 295 ‘ isómero de elución más lenta. 1H NMR (4
m), 7,53 (1H, dd), 7,47 (1H, d), 7,39 - 7,28 (5H, m), 5,3
d), 2,83 - 2,68 (1H, m), 2,07 - 2,00 (1H, m), 1,91 -1,80 (
Ejemplo 296: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2
il]etil}-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
mplo 293, mediante el uso de ácido carboxílico de 2-
Hz, DMSO) 8,45 (1H, m), 8,33 (1H, d), 7,83 - 7,78 (2H, , s), 4,68 - 4,43 (4H, m), 3,17 - 3,01 (1H, m), 2,94 (3H, ), 1,54 (3H, d), 1,45 - 1,25 (3H, m). MS: [M H]+ = 639. til]-4-fluoro-6-{1-hidroxi-1-[1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4- (Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición da*)
Figure imgf000282_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar
HATU, DMF en lugar de cloruro de acet¡lo/DCM, s
proporcionar el hidroxiacetato.
Ejemplo 296 ‘ isómero de elución más rápida. 1H NMR
7,38 (2H, d), 7,35 - 7,29 (3H, m), 5,31 (1H, s), 4,58 (
3,78-3,63 (1H, dd), 2,94 (3H, s), 2,94-2,75 (1H, m), 2,6
(3H, s), 1,33 -1,13 (3H, m). MS: [M H]+ = 602.
Ejemplo 297: 6-{[(1 R)-5-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidro
isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición emplo 293, mediante el uso de ácido acetoxlacétlco, de tratamiento con hldróxldo de litio acuoso para
MHz, DMSO) 8,46 (1H, d), 7,81 (2H, dd), 7,52 (1H, d), , 4,49 - 4,37 (2H, m), 4,40 (1H, d), 4,13 - 4,03 (2H, m), (1H, m), 1,97-1,89 (1H, m), 1,81 - 1,75 (1H, m), 1,53
-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-
da*)
Figure imgf000282_0002
Preparado de manera similar a la descrita para el Ejem
4-piperidil)-1-hidroxietil]-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-benz
lugar de amida de ácido 1-hldroxlmetll-clclopropanocarb
Ejemplo 297 ‘ isómero de elución más rápida. 1H NMR
7.53 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,39 - 7,31 (4H, m), 5,30 (1H,
(1H, dd), 3,00-2,88 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,48 - 2,34 (1
1.53 (3H, s), 1,32 -1,09 (3H, m). MS: [M - H]+ = 577.
Ejemplo 298 y 299: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropi
hidroxietil)-4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-o
(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición 0 y 293 a partir de ácido (-)-5-[1-(1-terc-butoxicarbonil-Preparación 24), pero mediante el uso de MeOH en .
MHz, DMSO) 8,86 (1H, d), 8,19 (1H, dd), 7,82 (1H, d), 64 (1H, d), 4,53 (1H, d), 4,54 - 4,39 (1H, m), 3,90 - 3,81 2,00 (3H, d), 1,95 - 1,87 (1H, m), 1,79 - 1,72 (1H, m),
-il)metil]-6-(1-{1-[2-(dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}-1-
da*)
Figure imgf000283_0001
Etapa 1 y Etapa 2
A partir de la (Preparación 24, Etapa 2), las etapas 1 y 2
descritas en el Ejemplo 286. La HPLC preparativa quir
[M H]+ = 528.
Etapa 3: 3R-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro-2-piridil)metil]
metoxi-isoindolin-1-ona
Preparado de manera similar a la descrita para el Eje
dimetilaminoacetilo en lugar de cloruro de acetilo. MS: [
Etapa 4: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil
fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Preparado de manera similar a la descrita para la Pr
compuestos del título (dos isómeros).
Ejemplo 298 ‘ isómero de corrida rápida: 1H NMR (400
(1H, d), 7,28 - 7,18 (5H, m), 4,72-4,60 (2H, m), 4,40 (1
2,81 (1H, m), 2,49 - 2,35 (1H, m), 2,23 (6H, s), 1,86 - 1,
m).MS: [M H]+ = 629.
Ejemplo 299 ‘ isómero de corrida lenta: 1H NMR (400 M
7,35 (1H, d), 7,29 -7,19 (5H, m), 4,72 - 4,60 (2H, m), 4,
s), 2,88 - 2,83 (1H, m), 2,47 - 2,37 (1H, m), 2,25 (6H, d),
+ H]+ = 629.
Ejemplo 300: (3R)-6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxi hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición realizaron mediante el uso de condiciones similares a las o el compuesto del título (isómero de corrida lenta). MS:
1-[2-(dimetilamino)acetil]piperidina-4-carbonil]-4-fluoro-3-
293, mediante el uso de clorhidrato de cloruro de N,N-H]+ = 613.
(1-{1-[2-(dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}-1-hidroxietil)-4-
ración 23, etapa 3. La HPLC preparativa quiral dio los
, CDCI3) 8,37 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,50 (1H, dd), 7,33 ), 4,13 (1H, dd), 3,14 - 2,98 (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,87 -(3H, m), 1,57 (3H, s), 1,60-1,47 (1H, m), 1,33 - 1,16 (2H,
CDCI3) 8,38 (1H, s), 7,75 - 7,70 (1H, m), 7,51 (1H, dd), 4,36 (1H, m), 4,15 (1H, dd), 3,15 - 2,98 (2H, m), 2,93 (3H, 5 - 1,74 (3H, m), 1,60 (3H, s), 1,46 -1,23 (3H, m).MS: [M
]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-[(1-
trada*)
Figure imgf000284_0001
Etapa 1: 3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-flu
A un matraz de fondo redondo se añadió 4-(1-(1-oxoisoindolin-5-il)-1-hidroxietil)piperidina-1-carboxilato d
dioxano (5 mi). La reacción se agitó a RT durante 1 h.
mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 * 25 mi), se
mezcla cruda se recogió en MeOH (5 mi) y se cargó en
con MeOH (20 mi) y luego con NH3 MeOH 3 M (20 mi)
compuesto del título (286 mg, 56 % de rendimiento) com
Etapa 2: 6-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hid
hidroxiisoindolin-1-ona
Un matraz de fondo redondo que contiene 3-(4-clorofe
1-(piperidin-4-il)etil)isoindolin-1-ona (286 mg, 0,55 mmo
agitó. A esto se añadió, en secuencia; ácido acético (
DMF, 349 mg, 1,1 mmol). La reacción se agitó durante
se extrajo con EtOAc (2 * 25 mi), se secó (MgS04 ), s
recogió en DCM y se cargó en un cartucho de sílice SN
fracciones que contienen el producto se concentraron
rendimiento). MS: [M - OH]+ = 554.
Etapa 3: (3R)-6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxi hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Se hizo reaccionar 6-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hid
hidroxiisoindolina-1-ona (199 mg, 0,34 mmol) con 1-(hidr
a la descrita en el Ejemplo 3, etapa 2. La mezcla diaste
el compuesto del título como un sólido blanco (3 mg, 1
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,36 (1H, dd), 7,65 (1H, d),
4,63 (1H, m), 4,54 - 4,40 (2H, m), 4,00 (1H, s), 3,86 - 3
2,36 (1H, m), 2,05 (3H), 1,84 - 1,72 (3H, m), 1,58 (3H,
m), 0,41 - 0,34 (1H, m). MS: [M H]+ = 642.
Ejemplo 301: 1-({[(1R)-5-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hid
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-(Ejemplo aislado como un isómero único en la posición hidroxi-6-(1-hidroxi-1-(piperidin-4-il)etil)isoindolin-1-ona rofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-7-fluoro-1-hidroxi-3--butilo (286, etapa 1) (500 mg, 0,80 mmol) y HCI 4 M añadió una solución saturada de NaHCOs (10 mi) y la (MgS04 ), se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. La columna SCXII (10 g), el lavado de la columna se lavó avado con amoníaco se concentró al vacío para dar el sólido amarillo. MS: [M - H]‘ = 628.
il)-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-3-
((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-3-hidroxi-6-(1-hidroxilavó con N2. El sólido se disolvió en DCM a RT y se g, 1,65 mmol), DIPEA (426 mg, 3,3 mmol) y T3P (1:1 in más. Luego, la reacción se inactivó con H20 (30 mi), y el disolvente se eliminó al vacío. El sólido crudo se e 25 g y se eluyó con MeOH en DCM (de 0 a 5 %). Las acío para dar un sólido amarillo (249 mg, 81 % de
-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-[(1-
il)-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-3-etil)ciclopropanol (90 mg, 1,02 mmol) de manera similar érica se separó mediante SFC quiral para proporcionar endimiento).
(1H Hz), 7,38 - 7,31 (4H, m), 7,28 - 7,24 (2H, m), 4,73 -1H, m), 3,51 - 3,46 (1H, m), 3,01 - 2,90 (2H, m), 2,47 -,47 - 1,16 (3H, m), 0,90 - 0,76 (2H, m), 0,58 - 0,52 (1H,
il]-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-nitrilo
e muestra*)
Figure imgf000285_0001
A partir de 4-(1-(1-(4-clorofenil)-2-((5-clo hidroxietil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (Ejemplo
el uso de métodos similares a los descritos en el Ejempl
dd), 7,69 (1H, s), 7,56 - 7,52 (1H, m), 7,38 - 7,32 (3H, m)
(1H, s), 3,33 (1H, d), 3,05 - 2,89 (2H, m), 2,48 - 2,36 (1H,
s), 1,47 -1,17 (5H, m), 0,84 - 0,79 (2H, m). MS: [M H]+
Ejemplo 302 y 303: 1-({[(1R)-5-[1-(1-acetilpiperidin-4-i
fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopro
(Ejemplo aislado como un isómero único en la posición q iridin-2-il)metil)-7-fluoro-1-hidroxi-3-oxoisoindolin-5-il)-1-, etapa 1) el compuesto del título se preparó mediante 6 y Ejemplo 300. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,38 (1H, 8 - 7,21 (3H, m), 4,75 - 4,60 (2H, m), 3,87 (1H, s), 3,79 2,05 (3H, d), 1,84 -1,77 (2H, m), 1,75 (1H, s), 1,59 (3H, 1.
hidroxietil]-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7--1-carboxamida
e muestra*)
ci
Figure imgf000285_0002
Etapa 1: 4-(1-((1-carbamoilciclopropil)metoxi)-1-(4-clorof carbonil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A partir de 4-(1-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)met
carboxilato de tere-butilo (preparado en los Ejemplos 29
manera similar al Ejemplo 4, etapa 1, para (hidroximetil)ciclopropanocarboxamida]+ = 596.
Etapa 2: (R)-1-(((5-(1-acetilpiperidina-4-carbonil)-1-(4-clo
1-il)oxi)metil)ciclopropanocarboxamida
Una solución de 4-(1-((1-carbamoilciclopropil)
oxoisoindolin-5-carbonil)piperidina-1-carboxilato de (R)-te
mi) se agitó a RT durante 15 minutos y luego se evaporó
añadió DIPEA (0,68 mi, 3,94 mmol) seguido de la adició
RT bajo nitrógeno. Después de 1 h, la mezcla se lavó
orgánicos se secaron (M gS04) y se evaporaron. La cro
como el eluyente dio (R)-1-(((5-(1-acetilpiperidina-4-car
oxoisoindolin-1-il)oxi)metil)ciclopropanocarboxamida (545 -2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-7-fluoro-3-oxoisoindolina-5-
-fluoro-1-hidroxi-3-oxoisoindolin-5-carbonil)piperidina-1-299, etapa 1) (10 g, 16,28 mmol) Etapa 1 se realizó de el producto (750 mg, 21 %). MS [M- 1-
nil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-7-fluoro-3-oxoisoindolin-
xi)-1-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-7-fluoro-3-utilo (750 mg, 1,05 mmol) en HCI 4 M en dioxano (20 ta sequedad. El residuo se disolvió en DCM (20 mi) y se cloruro de acetilo 1 M en DCM (0,68 mi) gota a gota a NaHC03 acuoso saturado (20 mi) y los compuestos grafía mediante el uso de 0 - 15 % de MeOH en EtOAc il)-1-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-7-fluoro-3-, 79 %). MS [M+H]+=653.
Etapa 3: 1-({[(1R)-5-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxie
2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carb
Los compuestos del título se prepararon a partir de (
cloropiridin-2-il)metil)-7-fluoro-3-oxoisoindolin-1-il)oxi)meti
el uso del método de los Ejemplos 199 y 200, etapa 5 p
de isómeros por SFC dio los compuestos del título.
Ejemplo 302: ‘ isómero de corrida rápida: 1H NMR (400
(2H, d), 7,23 (3H, d), 7,05 (1H, s), 6,85 - 6,84 (1H, m), 5,
dd), 3,07 (1H, dd), 2,96 - 2,79 (1H, m), 2,42 - 2,27 (1H,
s), 1,26 -1,16 (3H, m), 0,99 - 0,90 (2H, m), 0,57 - 0,46 (2
Ejemplo 303: ‘ isómero de corrida lenta: 1H NMR (400 M
(2H, d), 7,24 (3H, d), 7,05 (1H, s), 6,84 - 6,83 (1H, m), 5
3,06 (1H, d), 2,95 - 2,81 (1H, m), 2,42 - 2,29 (1H, m),
1,25 -1,14 (3H, m), 1,07 - 0,87 (2H, m), 0,55 - 0,44 (2H,
Ejemplo 304: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin
metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(Ejemplo aislado como un isómero único en la posición q -(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxoida
-(((5-(1-acetilpiperidina-4-carbonil)-1-(4-clorofenil)-2-((5-lopropanocart>oxamida (540 mg, 0,828 mmol) mediante roporcionar el racemato (380 mg, 61 %). La separación
d6-DMSO) 8,35 (1H, d), 7,73 (2H, d), 7,47 (1H, d), 7,31 H, s), 4,48 - 4,33 (3H, m), 3,87 - 3,72 (1H, m), 3,47 (1H, ,95 (3H, d), 1,89 - 1,81 (1H, m), 1,69 (1H, d), 1,48 (3H, ). MS [M+H]+=669.
6-DMSO) 8,36 (1H, d), 7,74 (2H, dd), 7,47 (1H, d), 7,32 1H, d), 4,49 - 4,41 (3H, m), 3,79 (1H, dd), 3,47 (1H, d), (3H, d), 1,88 - 1,81 (1H, m), 1,69 (1H, dd), 1,47 (3H, s), MS [M+H]+=669.
metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-3-
e muestra*)
Figure imgf000286_0001
A partir de ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidro
compuesto del título se preparó mediante el uso de proc
mediante el uso de diclorhidrato de 5-clorop¡rid¡n-2-¡l)me
respectivamente. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,34 (1H, d
m), 7,11 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,47 (1H, d), 2,88 (2H, dd
(3H, m); no se observa OH MS: [M H]+ = 558.
Ejemplo 305: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin
oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropano-1--ona
(Ejemplo aislado como un isómero único en la posición q 1-metilpiperidin-4-il)etil)benzoico (Preparación 25), el ientos similares a los descritos en el Ejemplo 280, pero m¡na y metanol como la amina y el alcohol apropiados, 4 (1H, d), 7,66 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,25 - 7,14 (5H, 1 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,90 - 1,58 (7H, m), 1,45 - 1,35
metil]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-3-xamida
e muestra*)
Figure imgf000286_0002
El compuesto del título se preparó a partir de ácido
il)etil)benzoico (Preparación 25) mediante el uso de proc
mediante el uso de amida de ácido 1-hidroximetil-ciclop
separaron a través de HPLC quiral.
-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-ientos similares a los descritos en el Ejemplo 280, pero nocarboxílico en lugar de MeOH. Los enantiómeros se Ejemplo 305 (‘ Isómero de corrida más lenta) (38 mg).
(1H, dd), 7,51 - 7,49 (1H, m), 7,35 - 7,25 (5H, m), 4,54 (
2,03 - 1,89 (2H, m), 1,80 (1H, d), 1,71 - 1,62 (1H, m),
1,06 (1H, m), 0,72 - 0,58 (2H, m); MS: [M H]+ = 641.
Ejemplo 306: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridinoxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1--ona
(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición R (400 MHz, MeOD) 8,33 (1H, d), 7,82 (1H, s), 7,69 , 3,60 (1H, d), 3,15 (1H, d), 2,91 (2H, dd), 2,23 (3H, s), (3H, s), 1,45 - 1,38 (3H, m), 1,24 - 1,17 (1H, m), 1,13 -
etil]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1 -metilpiperidin-4-il)etil]-3-xamida
da*)
Figure imgf000287_0001
Mediante el uso de la Preparación 26 (2-(4-clorobenzoil)
compuesto del título se preparó mediante el uso de pro
enantiómeros se separaron a través de HPLC quiral.
Ejemplo 306 (‘ Isómero de corrida más lenta) (57 mg).
8,35 (1H, d), 7,75 - 7,72 (2H, m), 7,46 (1H, d), 7,31 (2H
3,45 (1H, d), 3,08 (1H, d), 2,78 (1H, d), 2,72 - 2,67 (1H,
(4H, m), 1,00 - 0,88 (2H, m), 0,57 - 0,42 (2H, m); MS: [M
Ejemplos 307 y 308: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridi
metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
oro-5-(1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)benzoico), el ientos similares a los descrito en el Ejemplo 280. Los
R (400 MHz, d6-DMSO) 1H NMR (400 MHz, DMSO) ,23 (3H, d), 7,05 (1H, br s), 6,84 (1H, br s), 4,47 (2H, s), ,08 (3H, s), 1,76 - 1,58 (3H, m), 1,47 (4H, s), 1,39 -1,16 = 641.
metil]-4-fluoro-6-[1 -hidroxi-1 -(1 -metilazetidin-3-il)etil]-3-
Figure imgf000287_0002
A partir de ambos isómeros del ácido 2-(4-clorobe
[preparado a partir de la Preparación 27 (Isómero de co
de métodos similares a los descritos en las Preparacion
uso de procedimientos similares a los descritos en el Ej
en lugar de lnBr3/MeOH. De esta forma, la Preparación
el Ejemplo 307 y la Preparación 27 [Isómero de corrida l
Ejemplo 307 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,36 (1H, d), 7,6
s), 4,63 (1H, d), 4,39 (1H, d), 3,49 - 3,45 (1H, m), 3,21 (
(3H, s). MS [M+H]+=530.
Ejemplo 308 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,36 (1H, d), 7,7
br s), 4,63 (1H, d), 4,39 (1H, d), 3,47 (1H, dd), 3,21 (1H,
s). MS [M+H]+=530.
3-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metilazetidin-3-il)etil]benzoico rápida A e isómero de corrida lenta B) mediante el uso y 26], el compuesto del título se preparó mediante el 304. En el caso del Isómero (B), se usó SOCl2/MeOH mero de corrida rápida (Isómero A)] se usó para hacer Isómero B)] para hacer el Ejemplo 308.
, d), 7,53 - 7,47 (2H, m), 7,27 - 7,18 (5H, m), 5,30 (1H, d), 2,91 (5H, s), 2,67 - 2,61 (1H, m), 2,24 (3H, s), 1,50
, d), 7,51 - 7,47 (2H, m), 7,28 - 7,18 (5H, m), 5,36 (1H, ,90 (5H, s), 2,68 - 2,62 (1H, m), 2,25 (3H, s), 1,49 (3H, Ejemplo 309 y 310: 6-{[(1 (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoi
(*ambos isómeros separados y aislados)
4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(piridin-2-il)etil]-1-{[1--2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
Figure imgf000288_0001
Etapa 1: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(hidroxi(piridi
La Etapa 1 se realizó de manera similar al Ejemplo 200
en lugar de 1-metil-1H-pirazol-4-carboxaldehído. MS: [M
Etapa 2: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-picolinoilben
La Etapa 2 se realizó de manera similar al procedimient
de acetona en lugar de DCM. MS: [M H]+= 384.
Etapa 3: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(
La Etapa 3 se realizó de manera similar al Ejemplo
mediante el uso de SFC quiral para dar:
Isómero de elución más rápida (1,22 g, 32 % de rend
Isómero de elución más lenta (0,8 g, 20 % de rendim
Etapa 4 y 5
Mediante el uso de ácido (+)-2-(4-clorobenzoil)-3-flu
clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(piridin-2-il)etil)benz
Ejemplo 280 (pero mediante el uso de (1-hldroxlmet¡l-c¡ ciclopropanocarboxílico, para dar el Ejemplo 309 y Ejem il)metil)benzoico
pa 1, pero mediante el uso de 2-plridlnacarboxaldehído = 386,1
scrito en el Ejemplo 289, Etapa 2, pero mediante el uso
in-2-il)etil)benzoico
Etapa 3 para dar una espuma Incolora que se separó
nto). MS: [M H]+= 400,1; [o ] d20 = 4,42 (c 1,3, MeOH). ). MS: [M H]+= 400,1; [o ] d20 = -4,42 (c 1,2, MeOH).
-(1-hidroxi-1-(piridin-2-il)etil)benzoico y ácido (-)-2-(4-las Etapas 4 y 5 se realizaron de manera similar al rop¡l)-metanol en lugar de amida de ácido 1-hidroximetil-10 respectivamente.
Ejemplo 309 (10 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8,59
(1H, td), 7,40 (1H, dd), 7,19 (1H, d), 7,12 - 7,05 (5H, m
(1H, m), 3,13 - 3,09 (1H, m), 2,92 (1H, d), 2,71 (1H, d),
-0,09 (1H, m); MS: [M H]+= 599
Ejemplo 310. (55 mg) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,67 (
7,44 - 7,40 (2H, m), 7,35 (1H, d), 7,24 (3H, d), 7,18 (2H
2,86 (1H, d), 2,24 (1H, dd), 1,95 (3H, s), 0,55 - 0,27 (4H,
Ejemplos 311 y 312: 4-{1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-isoindol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 A6-tiano-1,1 -diona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
d), 8,38 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 7,66 - 7,61 (2H, m), 7,58 8 (1H, s), 4,41 - 4,29 (2H, m), 4,26 (1H, t), 3,21 - 3,17 (3H, s), 0,20 - 0,13 (2H, m), 0,03 - -0,01 (1H, m), -0,05 -
), 8,53 (1H, d), 7,81 - 7,78 (2H, m), 7,75 - 7,70 (1H, m), 6,07 (1H, s), 4,52 (2H, s), 3,63 (1H), 3,45 - 3,34 (2H, m), MS: [M H]+= 599.
piridin-2-il)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-
Figure imgf000289_0001
Etapa 1: ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(hidroxi(tetra
El compuesto del título se preparó a partir de á
carbaldehído de manera similar a la descrita para 200, e
Etapa 2: ácido 2-(4-clorobenzoil)-5-((1,1-dioxidotetrahidr
Se disolvió ácido 2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(hidroxi(t
dloxano (220 mi) y agua (22 mi). Se añadió peryodato
agitó a 60 °C durante la noche. Se añadió más peryo
durante 5 h más. La reacción se concentró hasta apr
entre DCM (300 mi) y solución acuosa de HCI 1 M (200
con más DCM (200 mi). Las fases orgánicas combinad
hasta sequedad bajo presión reducida para dar el comp
LCMS indicó que el producto crudo era una mezcla de
siguiente sin más purificación. MS: [M - H]‘ = 439.
Etapas 3-6
Las Etapas 3-6 se realizaron de manera similar al Ejem
lugar de SOCl2/ 1 -(hidroximetil)ciclopropanol en la etap
quiral y se hizo reaccionar en la etapa 6.
-2H-tiopiran-4-il)metil)benzoico
5-bromo-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico y tiano-4-1. MS: [M H]+ = 409,1.
tiopiran-4-il)(hidroxi)metil)-3-fluorobenzoico
dro-2H-tiopiran-4-il)metil)benzoico (5,55 g, 13 mmol) en odio (7,28 g, 34 mmol) en una porción y la mezcla se de sodio (2,91 g, 13 mmol) y se continuó calentando damente 50 mi a presión reducida y luego se repartió La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo pasaron a través de una frita hidrófoba y se evaporaron del título (6 g, cantidad) como un sólido amarillo pálido. ona y sulfóxido (85:15). El producto se usó en la etapa
00, etapas 2-5, pero mediante el uso de InBs/MeOH en n la etapa 5, el isómero 3R se separó por HPLC SCF Ejemplo 311 ‘ isómero de elución más lenta. 1H NMR
7.34 (1H, dd), 7,29 - 7,25 (2H, m), 7,23 - 7,20 (3H, m),
2,15 - 2,09 (1H, m), 2,05 (1H, s), 2,03 -1,91 (3H, m), 1,
Ejemplo 312 ‘ isómero de elución más rápida. 1H NMR
7.34 (1H, dd), 7,29 - 7,24 (2H, m), 7,24 - 7,20 (3H, m), 4
m), 2,13 (1H, d), 2,05 - 1,95 (4H, m), 1,89 -1,80 (1H, m)
Ejemplos 313 y 314: 4-{1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[
dihidro-1 H-isoindol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 A6-tiano-1,1 -dion
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
MHz, CDCI3) 8,37 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,51 (1H, dd), (1H, d), 4,39 (1H, d), 3,11 - 3,02 (2H, m), 2,91 (5H, s), 81 (1H, m), 1,65 (3H, s); MS: [M H]+ = 593
MHz, CDCI3) 8,37 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,51 (1H, dd), H, d), 4,38 (1H, d), 3,12 - 3,01 (2H, m), 2,98 - 2,87 (5H, (3H, s); MS: [M H]+ = 593
ropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-1-(2-hidroxietoxi)-3-oxo-2,3-
Figure imgf000290_0001
A partir de (S)-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)m
metoxiisoindolin-1-ona (aislado del Ejemplo 311, etapa
Ejemplo 202, mediante el uso de etano-1,2-diol en lu
resultantes se separaron en cada etapa por SFC quiral
Ejemplo 313 ‘ isómero de elución más lenta. 1H NMR
7.36 (1H, dd), 7,34 - 7,32 (1H, m), 7,32 - 7,30 (1H, m),
3,66 (1H, d), 3,42 - 3,35 (1H, m), 3,23 - 3,16 (2H, m),
2,03 -1,95 (4H, m), 1,86 - 1,78 (1H, m), 1,63 (3H, s); M
Ejemplo 314 ‘ isómero de elución más rápida. 1H NMR
7.36 (1H, d), 7,31 (2H, d), 7,28 - 7,24 (3H, m), 4,55 (1
3,40 (1H, ddd), 3,25 - 3,19 (2H, m), 3,10 - 2,99 (2H, m),
1,77 (1H, m), 1,64 (3H, s); MS: [M H]+ = 623.
Ejemplo 315: (3R)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-(2-hidroxi
dihidro-1 H-isoindol-1-ona
(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonil)-4-fluoro-3-l compuesto del título se preparó de manera similar al e 1-(h¡droxlmet¡l)c¡clopropanocarbon¡trílo. Los Isómeros roporcionar los compuestos del título.
MHz, CDCI3) 8,38 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,57 (1H, dd), - 7,25 (3H, m), 4,55 (1H, d), 4,37 (1H, d), 3,81 (1H, t), 3,01 (2H, m), 2,96 - 2,85 (2H, m), 2,14 - 2,08 (1H, m), H]+ = 623.
MHz, CDCI3) 8,38 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 4,36 (1H, d), 3,84 - 3,77 (1H, m), 3,70 - 3,62 (1H, m), - 2,84 (2H, m), 2,12 (1H, d), 2,01 -1,94 (4H, m), 1,86 -
n-2-il)-3-metoxi-2-[(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)metil]-2,3-
Figure imgf000290_0002
A partir de la Preparación 34, el compuesto del título se
uso de (6-metil-2-metoxipiridin-3-il)metanamina en luga
lugar de 1 -(hldroxlmet¡l)c¡clopropanocarboxam¡da.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,80 (1H, s), 7,43 - 7,37 (2
4,32 (1H, d), 3,79 (3H, s), 2,87 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,8
Ejemplo 316 y 317: 6-{[(1R)-1-(4-cloro (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-iso
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
aró de manera similar al Ejemplo 280, pero mediante el iclorhidrato de 6-(aminometil)nicotinonitrilo y MeOH en
), 7,21 (2H, d), 7,17 (2H, d), 6,54 (1H, d), 4,50 (1H, d), s), 1,56 (6 H, s). MS: [M H]+ = 485.
-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-1-{[1-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
Figure imgf000291_0001
Los compuestos del título se prepararon de manera si
pirazol y n-BuLi en lugar de cloruro de tetrahldroplrano d
Ejemplo 316 ‘ isómero de corrida más rápida (30 mg).
(1H, d), 7,44 - 7,39 (3H, m), 7,27 (3H, d), 7,21 (2H, d),
(1H, d), 2,92 (1H, d), 2,27 (1H, dd), 2,22 (1H, s), 1,90 (3
602.
Ejemplo 317 ‘ isómero de corrida más lenta (42 mg). 1H
d), 7,44 - 7,38 (3H, m), 7,30 - 7,26 (3H, m), 7,20 (2H, d),
(1H, d), 2,92 (1H, d), 2,26 (1H, dd), 2,23 (1H, s), 1,91 (3
602.
Ejemplo 318 y 319: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridi
2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
al Ejemplo 89, mediante el uso de 4-bromo-1-metil-1H-gnesio.
R (400 MHz, CDCI3) 8,67 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 7,73 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,62 (1H, dd), 3,46 (1H, dd), 3,34 0,54 - 0,41 (3H, m), 0,31 - 0,27 (1H, m). MS: [M H]+ =
(400 MHz, CDCI3) 8,67 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,74 (1H, (2H, d), 3,89 (3H, s), 3,62 (1H, dd), 3,46 (1H, dd), 3,34 0,54 - 0,41 (3H, m), 0,32 - 0,27 (1H, m). MS: [M H]+ =
l)metil]-6-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-3-metoxi-
Figure imgf000291_0002
Los compuestos del título se prepararon de manera
metilpiperidin-4-il)magnesio y LaCI3.2LiCI en lugar de 4-b
Ejemplo 318 ‘ isómero de corrida más rápida (8 mg). 1H
dd), 7,48 (1H, dd), 7,25 - 7,14 (5H, m), 7,11 (1H, d), 4,6
s), 1,90 -1,58 (7H, m), 1,45 - 1,35 (3H, m); no se observ
Ejemplo 319 ‘ isómero de corrida más lenta (6 mg). 1H
dd), 7,48 (1H, dd), 7,25 - 7,20 (3H, m), 7,17 (2H, d), 7,11
(3H, s), 2,23 (3H, s), 1,88 -1,57 (7H, m), 1,48 - 1,20 (3H,
Ejemplos 320 y 321: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clor
dihidro-1 H-isoindol-1-ona
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
r al Ejemplo 55, mediante el uso de bromuro de (1-plrazol/n-BuLI.
(400 MHz, CDCI3) 8,34 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,66 (1H, , d), 4,47 (1H, d), 2,88 (2H, dd), 2,81 (3H, s), 2,23 (3H, . MS: [M H]+ = 540.
(400 MHz, CDCI3) 8,34 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,67 (1H, , d), 4,60 (1H, d), 4,48 (1H, d), 2,92 - 2,82 (2H, m), 2,80 OH not observed. MS: [M H]+ = 540.
in-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(piridin-2-il)etil]-3-metoxi-2,3-
Figure imgf000291_0003
Los compuestos del título se prepararon de manera s
LaCI3.2LiCI en lugar de 4-bromoplrazol.
Ejemplo 320 ‘ isómero de corrida más rápida (6 mg). 1H
d), 7,75 - 7,67 (2H, m), 7,46 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,22
(1H, d), 2,78 (3H, s), 1,97 (3H, s). MS: [M H]+ = 520.
Ejemplo 321 ‘ isómero de corrida más lenta (5 mg). 1H
d), 7,75 - 7,67 (2H, m), 7,46 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,22
(1H, d), 2,78 (3H, s), 1,97 (3H, s). MS: [M H]+ = 520.
Ejemplos 322 y 323: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
al Ejemplo 55, mediante el uso de 2-bromopiridina y
(400 MHz, CDCI3) 8,54 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,00 (1H, 3 (6 H, m), 7,09 (1H, d), 6,01 (1H, s), 4,58 (1H, d), 4,45
(400 MHz, CDCI3) 8,54 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,00 (1H, 3 (6 H, m), 7,09 (1H, d), 6,02 (1H, s), 4,58 (1H, d), 4,45
-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(piridin-4-il)propan-2-il]-3-metoxi-
Figure imgf000292_0001
Los compuestos del título se prepararon de manera
LaCI3.2LICI en lugar de 4-bromoplrazol.
Ejemplo 322: ‘ isómero de corrida más rápida. 1H NMR
7,56 (1H, dd), 7,49 (1H, dd), 7,24 - 7,17 (5H, m), 7,07 (
2,81 (3H, s), 1,97 (1H, s), 1,67 (3H, s). MS [M H]+=534
Ejemplo 323: ‘ isómero de corrida más lenta. 1H NMR (4
(1H, dd), 7,49 (1H, dd), 7,24 - 7,21 (1H, m), 7,19 (4H,
(2H, d), 2,80 (3H, s), 1,99 (1H, s), 1,65 (3H, s). MS [M
Ejemplo 324 y 325: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirid
fluoro-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoi r al Ejemplo 55, mediante el uso de 4-metllplrldlna y
MHz, CDCI3) 8,39 (2H, d), 8,35 (1H, d), 7,97 (1H, d), ), 6,93 (2H, d), 4,60 (1H, d), 4,48 (1H, d), 3,06 (2H, s),
z, CDCI3) 8,40 (2H, d), 8,35 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,57 9 (1H, d), 6,95 (2H, d), 4,61 (1H, d), 4,46 (1H, d), 3,06 34.
)metil]-6-[1-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-1-hidroxietil]-4--ona
Figure imgf000292_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar al
1 H-imidazol en lugar de 4-bromo-1-etil-1 H-pirazol.
Ejemplo 324 ‘ isómero de elución más rápida. 1H NMR
7,47 (1H, d), 7,38 - 7,30 (4H, m), 7,23 (1H, d), 6,74 (
2,96 (1H, d), 2,32 (3H, s), 1,77 (3H, s), 0,90 - 0,74 (2H,
611,2.
Ejemplo 325 ‘ isómero de elución más lenta. 1H NMR (
m), 7,50 - 7,45 (1H, m), 7,35 - 7,28 (4H, m), 7,24 - 7,20
3,45 (5H, m), 3,02 - 2,98 (1H, m), 2,34 (3H, s), 1,78 (3
m); MS: [M H]+ = 611,2.
plo 183, pero mediante el uso de 4-bromo-1,2-dimetil-
MHz, CDCI3) 8,35 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,54 (1H, dd), , 4,51 - 4,36 (2H, m), 4,03 (1H, s), 3,58 - 3,51 (5H, m), ,60 - 0,53 (1H, m), 0,40 - 0,33 (1H, m); MS: [M H]+ =
Hz, CDCI3) 8,35 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,56 - 7,51 (1H, ), 6,73 (1H, s), 4,51 - 4,39 (2H, m), 3,94 (1H, s), 3,59 -0,89 - 0,76 (2H, m), 0,58 - 0,51 (1H, m), 0,43 - 0,34 (1H, Ejemplo 326: (3R)-3 hidroxietil)amino]metil}ciclopropil)metoxi]-6-(2-hidroxiprop clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-[(1 -{[(2-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Figure imgf000293_0001
Etapa 1: 1-(((5-bromo-1-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-1 -carbaldehído
El 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-f
preparado como en el Ejemplo 1, etapas 1 y 2 mediant
(3,00 g, 5,30 mmol) se disolvió en DCM anhidro (53
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó
inactivó con tiosulfato de sodio acuoso saturado (50 mi).
orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso s
filtraron y el disolvente se eliminó al vacío para proporci
NMR (500 MHz, CDCI3) 58,97 (1H, s, CHO), 8,39 (1H, d
dd, J = 2,5 and 8,4 Hz, ArH), 7,45 (1H, dd, J = 1,4 and 8
4,66 (1H, d, J = 15,4 Hz, NC-H'), 4,57 (1H, d, J = 15,4 H
Hz, 2'-H'), 1,08-1,19 (2H, m, Cy-Pr-H2), 0,87-0,97 (2H, m,
Etapa 2: 6-bromo-3-((1-(((2-((terc-butildimetilsilil)
cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoroisoindolin-1-ona
Se disolvió 1-(((5-bromo-1-(4-cloro il)oxi)metil)ciclopropano-1-carbaldehído (4,16 g, 7,37 mm
temperatura ambiente. Se agitó durante 5 min antes de
agitando durante 6,5 h. Los sólidos se filtraron y el filtrad
añadió en porciones NaBH4 (906 mg, 23,0 mmol). La me
mi) y se repartió con EtOAc (40 mi). La fase orgánica se
al vacío. FCC [sílice de amina, petróleo-acetato de
compuesto del título (3,12 g, 58 %); 1H NMR (500 MHz,
ArH), 7,42-7,46 (1H, m, ArH), 7,30 (1H, dd, J = 1,5 and
NC-H and NC-H'), 3,57-3,70 (2H, m, CH2), 2,93-3,05 (2H
0,84 (9H, s, (CH3)3), 0,22-0,41 (4H, m, Cy-Pr-H y Cy-Pr-H'
Etapa 3: 6-acetil-3-((1-(((2-((terc-butildimetilsilil)
cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoroisoindolin-1-ona
El compuesto del título se prepa butildimetilsilil)oxi)etil)amino)metil)ciclopropil)metoxi)-3-(4
ona de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, eta
ArH), 8,26 (1H, d, J = 1,2 Hz, ArH), 7,78 (1H, dd, J = 1,2 etil)-7-fluoro-3-oxoisoindolin-1-il)oxi)metil)ciclopropano-
o-3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metoxi)isoindolin-1-ona) uso de 1,1-bis(hidroximetil)ciclopropano en la etapa 2) se añadió DMP (2,70 g, 10,6 mmol) en porciones a agitación a temperatura ambiente durante 2,25 h y se roducto se extrajo con DCM (2 x 75 mi), los compuestos ado (75 mi), salmuera (75 mi) y se secaron (M gS04), se r el compuesto del título en rendimiento cuantitativo; 1H = 2,3 Hz, ArH), 7,97 (1H, d, J = 1,5 Hz, ArH), 7,57 (1H, z, ArH), 7,34 (1H, s, ArH), 7,25-7,30 (4H, m, 4 x ArH), C-H), 3,58 (1H, d, J = 9,6 Hz, 2'-H), 3,15 (1H, d, J = 9,6 Pr-H).
etil)amino)metil)ciclopropil)metoxi)-3-(4-clorofenil)-2-((5-
il)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-7-fluoro-3-oxoisoindolin-1-en DCM anhidro (37 mi) y se añadió M gS04 (2,0 g) a adir la amina protegida (Preparación 16) y se continuó e concentró antes de recogerlo en metanol (37 mi) y se a de reacción se agitó durante 2 h, se añadió agua (20 aró, se secó (M gS04), se filtró y el disolvente se eliminó (100:0)—>(70:30)] del residuo crudo proporcionó el CI3) 5 8,27-8,31 (1H, m, ArH), 7,85 (1H, d, J = 1,5 Hz, Hz, ArH), 7,10-7,22 (5H, m, 5 x ArH), 4,40-4,58 (2H, m, , CH2), 2,58-2,76 (3H, m, CH2), 2,42-2,53 (1H, m, CH2), ,00 (6 H, s, (CH3)2).
etil)amino)metil)ciclopropil)metoxi)-3-(4-clorofenil)-2-((5-
a partir de 6-bromo-3-((1-(((2-((tercrofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoroisoindolin-1-; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 58,30 (1H, d, J = 2,4 Hz, d 9,2 Hz, ArH), 7,49 (1H, dd, J = 2,5 and 8,4 Hz, ArH), 7,15-7,24 (5H, m, 5 x ArH), 4,55-4,63 (2H, m, NC-H a
CH2), 2,87-2,96 (2H, m, CH2), 2,69-2,81 (2H, m, CH2), 2
(CH3)3), 0,21-0,45 (4H, m, Cy-Pr-H y Cy-Pr-H'), 0,09 (6H
Etapa 4: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil
6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
El compuesto del título se pre butildimetilsilil)oxi)etil)amino)metil)ciclopropil)metoxi)-3-(
ona de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,
quiral dio el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,35 (1H, d), 7,79 (1H,
(1H, s), 4,47 (2H, s), 4,38 (1H, s), 3,40 (2H, s), 3,02 (1
m). MS: [M+H]+ = 588.
Ejemplos 327 y 328: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
C-H'), 3,59-3,62 (2H, m, CH2), 3,13 (1H, d, J = 9,0 Hz, (3H, s, CH3), 2,51 (1H, d, J = 12,1 Hz, CH2), 0,91 (9H, s, CH3)2).
uoro-3-[(1-{[(2-hidroxietil)amino]metil}ciclopropil)metoxi]-
a partir de 6-acetil-3-((1-(((2-((tercrofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoroisoindolin-1-a 4. La purificación por HPLC semipreparativa y HPLC
,71 (1H, dd), 7,53-7,45 (1H, m), 7,33-7,14 (5H, m), 5,35 , 2,94 (1H, d), 1,48 (6H, d), 0,32 (2H, s), 0,26-0,10 (2H,
-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(3-oxomorfolin-4-il)propan-2-il]-3-
Figure imgf000294_0001
Los compuestos del título se prepararon siguiendo mé
mediante el uso de morfolln-3-ona en lugar de 2-lmldazo
Ejemplo 327, isómero 1 (52 mg, 21 % de rendimiento):
7,80-7,69 (2H, m), 7,33-7,07 (6H, m), 5,65 (1H, s), 4,5
(3H, m), 3,57-3,38 (3H, m), 2,76 (3H, s), 1,52 (3H, s); LC
Ejemplo 328, isómero 2 (53 mg, 21 % de rendimiento):
7,74 (2H, dd), 7,34-7,13 (6H, m), 5,65 (1H, s), 4,51 (1
m), 3,53 (1H, d), 3,47-3,40 (2H, m), 2,76 (3H, s), 1,52 (3
Ejemplos 329 y 330: 1-{2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cl
il]-2-hidroxipropil}imidazolidin-2,4-diona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
s similares a los descritos en los Ejemplos 157 y 158 ona para dar después de HPLC quiral:
NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,39 (1H, d), 7,94 (1H, s), , d), 4,39 (1H, d), 3,99 (1H, d), 3,85 (1H, d), 3,78-3,60 [M-H]- = 554.
NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,39 (1H, d), 7,96 (1H, s), , 4,38 (1H, d), 3,98 (1H, d), 3,81 (1H, d), 3,75-3,61 (3H, ; LCMS: [M-H]- = 554.
iridin-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-
Figure imgf000294_0002
Los compuestos del título se prepararon siguiendo mé
mediante el uso de ¡mldazol¡d¡n-2,4-d¡ona en lugar de 2-l
Ejemplo 329, isómero 1 (32 mg, 13 % de rendimiento):
m), 7,78-7,65 (2H, m), 7,30 (2H, d), 7,23 (3H, dd), 7,14
3,69-3,53 (2H, m), 2,76 (3H, s), 1,52 (3H, s); LCMS: [M-Ejemplo 330, isómero 2 (32 mg, 13 % de rendimiento):
7,89 (1H, d), 7,77-7,69 (2H, m), 7,28 (2H, d), 7,22 (3H,
(2H, s), 3,67-3,52 (2H, m), 2,78 (3H, s), 1,54 (3H, s); LC s similares a los descritos en los Ejemplos 157 y 158 azolldlnona para dar después de HPLC quiral:
MR (400 MHz, DMSO-d6): 8,40 (1H, d), 8,00-7,90 (2H, d), 5,49 (1H, s), 4,51 (1H, d), 4,37 (1H, d), 3,81 (2H, s), 554.
NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,39 (1H, d), 7,97 (1H, s), ,16 (1H, d), 5,48 (1H, s), 4,48 (1H, d), 4,41 (1H, d), 3,81 [M-H]- = 554.
Ejemplo 331: (3R)-3-(4-clorofenil)-2 hidroxiciclopropil)metoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dih )-1-(5-cloropiridin-2-il)-2,3-dihidroxipropil]-4-fluoro-3-[(1-1H-isoindol-1-ona
Figure imgf000295_0001
Se añadieron osmiato de potasio (1,7 mg, 0,004 mmol
solución en agitación de (3R)-3-(4-clorof hidroxiciclopropil)metoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dih
THF (3 mi). Después de 2 h, se añadió más N-óxido de
durante la noche. Se añadieron Nal04 (38,4 mg, 0,18 m
reacción se inactivó con metabisulfito de sodio sat. y
orgánicos combinados se secaron sobre MgSOí, se c
(Basic_04) para dar el compuesto del título como un
CDCI3) 8,16 (0,6H, d), 8,11 (1H, t), 7,88 (1,61-1, dd), 7,
(0,6H, s), 5,06 (1H, s), 4,96 (0,6H, d), 4,84 (1H, d), 4,62
m), 3,69 (0,6H, d), 3,63 (1H, d), 3,59-3,42 (1H, m), 3,4
2,23 (0,6H, s), 2,21-2,16 (2H, m), 1,89 (2H, s), 0,97
[M+H]+=591
Ejemplo 332: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-i
[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-o
(*EI ejemplo 332 se aisló como una mezcla de 2 isómer -óxido de N-metilmorfolina (10,5 mg, 0,09 mmol) a una 2-[(1S)-1-(5-cloropiridin-2-il)prop-2-en-1-il]-4-fluoro-3-[(1-1H-isoindol-1-ona (Ejemplo 174) (25 mg, 0,04 mmol) en etilmorfolina (10,5 mg, 0,09 mmol) y la reacción se agitó y agua (3 mi) y se continuó la agitación durante 24 h. La trajo con acetato de etilo (10 mi x 3). Los compuestos ntraron al vacío y se purificaron por HPLC preparativa zcla 1:0,6 de diastereoisómeros. 1H NMR (400 MHz, 36 (4H, m), 7,21-6,99 (4H, m), 6,99-6,86 (3H, m), 5,75 -1, s), 4,26 (1H, s), 4,21-4,07 (1,61-1, m), 3,81-3,73 (0,6H, 7 (1,61-1, m), 3,00 (0,61-1, d), 2,84 (1H, d), 2,30 (1H, s), 1-1, d), 0,94-0,71 (3,6H, m), 0,62-0,47 (1,61-1, m). MS:
til]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(4-metil-1H-imidazol-2-il)etil]-3-
Figure imgf000295_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 183 y (trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-imidazol en lugar de 4-bromo
aisló como una mezcla de diastereoisómeros.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,62-11,43 (1H, m), 8,
7,34-7,24 (5H, m), 7,17 (1H, dd), 6,60 (1H, d), 6,31 (1H
m), 1,84 (3H, s), 0,53 (2H, s), 0,38-0,32 (1H, m), 0,29-0,
Ejemplo 333 y 334: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[
dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
(*ambos Isómeros separados y aislados)
mplo 184, pero mediante el uso de 4-metil-1-{[2-etil-1H-pirazol en la etapa 4. El compuesto del título se
H, t), 7,75-7,72 (1H, m), 7,70-7,66 (1H, m), 7,50 (1H, d), 4,48 (2H, d), 3,14 (1H, dd), 2,96 (1H, d), 2,12-2,08 (3H, H, m). MS: [M -H]-595.
roxi-1-(1,3-tiazol-4-il)propil]-1-(2-hidroxietoxi)-3-oxo-2,3-
Figure imgf000295_0003
Los compuestos del título se prepararon a partir de 6-{
2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo (p
del aislamiento del Isómero 3R por HPLC preparativa
descritos en el Ejemplo 194, etapa 1 y Ejemplo 336 par
Ejemplo 333 (isómero de corrida rápida) 1H NMR (400
7,82 (1H, d), 7,60-7,49 (2H, m), 7,33-7,13 (5H, m), 6,0
3,09-2,97 (1H, m), 2,91-2,79 (1H, m), 2,33-2,07 (2H, m),
Ejemplo 334 (isómero de corrida lenta) 1H NMR (400
7,90 (1H, d), 7,66-7,56 (2H, m), 7,38-7,22 (5H, m), 6,0
3,14-3,05 (1H, m), 2,97-2,87 (1H, m), 2,40-2,17 (2H, m),
Ejemplos 335 y 336: 6-{[1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hi
iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitr
(*ambos Isómeros separados y aislados)
-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-(2-hidroxietoxi)-5-metil-3-oxorado de manera similar al Ejemplo 3, Etapa 2, seguido al) mediante el uso de procedimientos similares a los Etapas 1 y 2 respectivamente.
, DMSO_cap): 9,03 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,00 (1H, dd), , s), 4,61 (1H, t), 4,57-4,40 (2H, m), 3,37-3,15 (2H, m), (3H, t). MS: [M-CH2CH2OH]+=517.
DMSO_cap): 9,08 (1H, d), 8,76 (1H, d), 8,08 (1H, dd), , s), 4,67 (1H, t), 4,64-4,46 (2H, m), 3,42-3,31 (2H, m), (3H, t).
-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-
Figure imgf000296_0001
A una solución de 6-(((R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-(
il)oxi)isoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo (700 mg, 1,2 m
mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente.
en THF, 3,1 mi, 6,1 mmol) durante 5 min y se mantuvo
reacción se agitó durante 15 mln y luego se Inactivo c
agua y se extrajo con 3x EtOAc (20 mi). Los compu
secaron sobre M gS04 y se redujeron al vacío para
cromatografía en columna (Biotage) de 40 - 100 % d
blanco (397 mg, 54 % de rendimiento). Los diastereoisó
Ejemplo 335: ‘ isómero de corrida rápida 1H NMR (400
7,57 (1H, d), 7,50 (1H, dd), 7,42 (1H, d), 7,28 (2H, d), 7,
(1H, m), 3,82 (3H, s), 3,74 (1H, q), 3,58-3,52 (1H, m), 3
1,68 (1H, m), 1,60-1,51 (1H, m), 0,72 (3H, t). [M - H]- =
Ejemplo 336: ‘ isómero de corrida lenta 1H NMR (400
7,59 (1H, d), 7,53 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 7,29-7,26 (2
d), 4,53 (1H, d), 4,07-4,01 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,74 (
2,24-2,13 (2H, m), 1,79-1,70 (1H, m), 1,63-1,55 (1H, m),
Ejemplos 337 y 338: 6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil) (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoi
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
til-1H-pirazol-3-carbonil)-3-oxo-1-(((S)-tetrahidrofuran-3-en THF, se añadió ZnCI2 (0,5 M en THF, 2,4 mi, 1,2 ución se enfrió hasta -30 °C y se añadió EtMgCI (2,0 M < -20 °C (la reacción se volvió inmediatamente roja). La mi de solución sat. de NH4CI, se diluyó con 10 mi de orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se 90 mg de un sólido naranja. El crudo se purificó por en PE para dar el producto deseado como un sólido s se separaron por HPLC preparativa quiral.
, DMSO-d6): 8,79 (1H, dd), 8,11 (1H, dd), 7,81 (1H, d), H, d), 6,20 (1H, d), 5,76 (1H, s), 4,55 (2H, s), 4,07-4,02 ,38 (1H, m), 3,17-3,12 (1H, m), 2,22-2,14 (2H, m), 1,75-
DMSO-d6): 8,77 (1H, dd), 8,09 (1H, dd), 7,74 (1H, d), , 7,26-7,23 (2H, m), 6,20 (1H, d), 5,75 (1H, s), 4,58 (1H, ), 3,59-3,53 (1H, m), 3,42-3,37 (1H, m), 3,14 (1H, dd), (3H, t). [M - H]- = 600.
oro-5-[1-hidroxi-1 -(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)propil]-1-{[1-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
Figure imgf000297_0001
Se agitó (R)-6-((1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-((1-(hidroxi
oxoisoindolin-2-il)metil)nicotinonitrilo (496 mg, 0,85 m
EtMgBr (3,19 M en Me-THF) gota a gota. La mezcla roj
de NH4CI (10 mi) y DCM (10 mi) y se agitó durante 30 m
al vacío. El residuo se cargó en una columna interchim
para dar el compuesto del título (176 mg) que se purificó
Ejemplo 337: ‘ isómero de corrida rápida 1H NMR (400
7,50 (1H, m), 7,38 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,18 (2H, d), 6,
(1H, d), 3,31 (1H, d), 2,90 (1H, d), 2,25 - 2,07 (3H, m), 0
= 616.
Ejemplo 338: ‘ isómero de corrida lenta 1H NMR (400 M
7,50 (1H, m), 7,41 (1H, d), 7,36 (1H, s), 7,28 - 7,25 (2H,
(1H, s), 3,43 - 3,32 (2H, m), 2,88 (1H, d), 2,33 - 2,06 (3H
+ H]+ = 616.
A partir del producto intermedio de cetona apropiado
anteriormente bajo el título "Penúltimo producto interm
reacción con un nucleófilo apropiado (por ejemplo, u
métodos similares a los descritos en los Ejemplos 200
Ejemplo 337. La purificación por HPLC aquiral y/o quiral
(a menos que se Indique de cualquier otra manera). En
aisló como un Isómero único en la posición que se mues l)ciclopropil)metoxi)-5-(1-metil-1H-imidazol-4-carbonil)-3-en THF (10 mi) a -20 °C bajo nitrógeno y se añadió agitó a -20 °C durante 5 min y se inactivó con solución Las capas se separaron y la parte orgánica se concentró 25 g en DCM y se eluyó con 0-4 % de MeOH en EtOAc SFC quiral.
, CDCI3) 8,67 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 7,54 -1H, d), 4,52 (2H, d), 3,69 (3H, s), 3,64 - 3,55 (2H, m), 3,45 (3H, t), 0,53 - 0,39 (3H, m), 0,30 - 0,25 (1H, m). [M H]+
CDCI3) 8,67 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,68 (1H, d), 7,54 -, 7,20 (2H, d), 6,84 (1H, s), 4,51 (2H, s), 3,69 (4H, s), 3,56 , 0,85 (3H, t), 0,53 - 0,40 (3H, m), 0,30 - 0,25 (1H, m). [M
ejemplo, las cetonas que se muestran en la Tabla 1: de cetona"), se prepararon los siguientes ejemplos por activo organometálico de alquilo), mediante el uso de a 5, Ejemplo 202 Etapa 2, Ejemplo 203, Ejemplo 336 o parativa dio compuestos finales como un isómero único bla más abajo, un asterisco indica que el compuesto se
Figure imgf000298_0001
Figure imgf000299_0001
Figure imgf000300_0001
Figure imgf000301_0001
Figure imgf000302_0001
Figure imgf000303_0001
Figure imgf000304_0001
Figure imgf000305_0001
Figure imgf000306_0001
Figure imgf000307_0001
Ejemplos 374 y 375: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[
1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pi
(*ambos isómeros separados y aislados)
roxi-1-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)propil]-3-oxo--3-carbonitrilo
Figure imgf000308_0001
A partir de 1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-carbalde
compuesto del título siguiendo procedimientos similares
peryodinano de Dess-Martin, lnBr3 y EtMgCI en lugar de
Ejemplo 374: 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8,77 (1H, d),
7,21 (4H, m), 6,59 (1H, d), 6,24 (1H, dd), 5,95 (1H, s),
3,49 (1H, m), 3,38 (1H, dd), 3,35 (3H, s), 3,10 (1H, dd),
0,75 (3H, t). MS = 672 (M-H+)‘.
Ejemplo 375: 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8,84 (1H, d),
7,35 - 7,28 (4H, m), 6,65 (1H, d), 6,31 (1H, dd), 6,01 (
3,57 (1H, m), 3,44 (1H, dd), 3,41 (3H, s), 3,17 (1H, dd
(3H, t). MS = 672 (M-H+)‘.
Ejemplo 376: 6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxietil]-3-(
dihidro-1 H-isoindol-1-ona
(configuración única en la posición que se muestra*. Me los materiales de partida apropiados, se preparó el descritos para el Ejemplo 200; pero mediante el uso de tapas 2 ,4 y 5 respectivamente.
1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,56 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7,29 -(2H, s), 4,05 - 3,99 (1H, m), 3,77 - 3,68 (1H, m), 3,56 -- 2,19 (2H, m), 1,74 - 1,64 (1H, m), 1,57 - 1,48 (1H, m),
1H, dd), 7,86 (1H, d), 7,66 - 7,60 (2H, m), 7,47 (1H, d), ), 4,61 (2H, d), 4,11 - 4,06 (1H, m), 3,78 (1H, q), 3,64 -0 (2H, q), 1,82 - 1,71 (1H, m), 1,65 - 1,56 (1H, m), 0,82
ofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-hidroxi-2,3-
e epímeros en la posición 3)
Figure imgf000308_0002
Se añadió HCI 4N ac. (2,5 mi) a una solución de (3R)
cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-is
mi) y la reacción se agitó a 45 °C durante 18 h. La reac
orgánica se secó sobre Na2S04 , se filtró y se concentr
de sílice (gradiente 0-20 % de MeOH en EtOAc) para d
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (2H, t), 7,81-7,70 (
7,34-7,21 (10H, m), 5,23-5,17 (2H, m), 4,54 (2H, dd),
2,96-2,82 (2H, m), 2,42-2,29 (4H, m), 1,95 (6H, d), 1,79
Ejemplos 377 y 378: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-clorop
metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxietil]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-l-1-ona (Ejemplo 293) (60 mg, 0,1 mmol)en dioxano (5 e inactivó con NaHC03 y se extrajo con EtOAc. La fase cío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel roducto deseado como un sólido blanco (38 mg, 66 %). ), 7,69 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,46 (2H, d), 7,40 (2H, t), ,41 (1H, m), 4,36 (3H, dd), 3,86 (1H, d), 3,75 (1H, d), ), 1,47 (6H, d), 1,23 (4H, d); MS: [M-H]- = 571.
-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(piperidin-4-iloxi)propan-2-il]-3-
Figure imgf000308_0003
Los compuestos del título se prepararon de manera sim
4-hldroxlplperldlna-l-carboxllato de bencllo en lugar
protector de benzoilo con KOH en metanol y agua a 70 °
Ejemplo 377, isómero de corrida rápida: 1H NMR (400
(1H, dd), 7,24 - 7,19 (3H, m), 7,18 - 7,11 (3H, m), 4,60 (
3,06 - 2,94 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,63 - 2,51 (2H, m),
0,82 (1H, m). MS: [M H]+ = 556. Ejemplo 378, isómer
7,98 (1H, d), 7,74 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,25 - 7,19 (3
3,56 (2H, m), 3,44 - 3,36 (1H, m), 3,07 - 2,95 (2H, m), 2,
s), 1,50 -1,34 (2H, m), 1,27 -1,19 (1H, m), 0,90 - 0,82 (
A partir de (3R)-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)m
99, Ejemplo 100, etapa 1) y la amina o el alcohol apropi
de procedimientos similares a los descritos en el Ejemp
quiral preparativa dio compuestos finales como un Is
manera). En la tabla más abajo, un asterisco Indica que
que se muestra.
la descrita en el Ejemplo 234, pero mediante el uso de -hidroxipiridina, seguido de la eliminación del grupo s isómeros se separaron a través de SFC quiral.
CDCI3) 8,34 (1H, d), 7,97 (1H, d), 7,74 (1H, dd), 7,47 ), 4,48 (1H, d), 3,62 - 3,57 (2H, m), 3,44 - 3,36 (1H, m), - 1,77 (2H, m), 1,56 (3H, s), 1,48 - 1,37 (3H, m), 0,92 -corrida lenta: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,34 (1H, d), ), 7,18 - 7,11 (3H, m), 4,61 (1H, d), 4,46 (1H, d), 3,60 -H, s), 2,63 - 2,52 (2H, m), 1,90 - 1,78 (2H, m), 1,57 (3H, ). MS: [M H]+ = 556.
3-metoxi-6-(2-metiloxiran-2-il)isoindolin-1-ona (Ejemplo se prepararon los siguientes Ejemplos mediante el uso 4 o Ejemplo 233. La purificación por HPLC aquiral y/o o único (a menos que se Indique de cualquier otra mpuesto se aisló como un Isómero único en la posición
Figure imgf000309_0001
Figure imgf000310_0001
A partir del ácido apropiado (Preparación 23), amina y al
mediante el uso de métodos similares a los descritos en
uso de AIMe3).
Se usó cromatografía HPLC quiral preparativa para s
productos finales. En la siguiente tabla, un asterisco ( * )
la posición que se muestra.
ol, se prepararon los compuestos de la siguiente Tabla 4 Ejemplo 200 (Etapas 3 y 4) y/o Ejemplo 203 (mediante el
rar tanto los productos intermedios quirales como los ica que el compuesto se aisló como un isómero único en
Figure imgf000311_0001
___________ conti ción
Figure imgf000312_0003
Ejemplos 389 y 390: (3R)-6-[1-(1-acetilazetidin-3-il)-1-hid
3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(*Los dos ejemplos se aislaron como isómeros únicos) ietil]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-
Figure imgf000312_0001
A partir de los isómeros separados de la Preparación 27
de procedimientos similares a los descritos para el Eje
corrida lenta (Isómero B)] se usó para preparar el Eje
(Isómero A)] se usó para preparar el Ejemplo 390.
Ejemplo 389 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,37 (1H, d), 7,7
7,39 and 7,36 (1H, 2s, conformers A and B), 7,25 - 7,19
- 3,65 (2H, m), 3,06 - 2,99 (1H, m), 2,97 and 2,59 (1H, 2s
and B), 1,88 and 1,80 (3H, 2s, conformers A and B), 1,60
Ejemplo 390 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,38 - 8,36 (1H
7,26 -7,19 (5H, m), 4,67 - 4,60 (1H, m), 4,42 - 4,36 (1H,
(1H, 2s, confórmeros A y B), 3,03 - 2,97 (1H, m), 2,92
confórmeros A y B), 1,60 y 1,57 (3H, 2s, confórmeros A y
Ejemplos 391 y 392: (3R)-3-(4-clorof hidroxiacetil)azetidin-3-il]etil}-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoi
(*Los dos ejemplos se aislaron como isómeros únicos) os compuestos del título se prepararon mediante el uso lo 293. De esta forma, la Preparación 27 [Isómero de lo 389 y la Preparación 27 [Isómero de corrida rápida
nd 7,73 (1H, 2 x d, conformers A and B), 7,50 (1H, dd), , m), 4,64 (1H, d), 4,39 (1H, dd), 4,28 - 4,04 (2H, m), 3,93 nformers A and B), 2,92 and 2,90 (3H, 2s, conformers A , s). MS: [M H]+ = 558
), 7,75 (1H, s), 7,52 - 7,48 (1H, m), 7,42 - 7,34 (1H, m), ), 4,27 - 4,03 (2H, m), 3,92 - 3,70 (2H, m), 3,05 and 2,71 ,90 (3H, 2s, confórmeros A y B), 1,87 y 1,79 (3H, 2s, . MS: [M H]+ = 558.
l)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-{1-hidroxi-1-[1-(2-l-1-ona
Figure imgf000312_0002
A partir de la Preparación 27 (isómero de corrida rá
procedimientos similares a los descritos para el Ejemp
HATU en lugar de cloruro de acetilo. El grupo protector a
en THF/H20. De la misma manera, el Ejemplo 392 se pr
(Isómero B)].
Ejemplo 391 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,37 (1H, dd), 7,
(5H, m), 4,68 - 4,61 (1H, m), 4,38 (1H, dd), 4,25 - 4,10 (2
2,57 (1H, bs), 1,57 (3H, s). MS: [M H]+ = 574.
Ejemplo 392: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,36 (1H, d), 7,
4,64 (1H, d), 4,39 (1H, d), 4,29 - 4,05 (2H, m), 4,03 - 3,8
bs) 2,91 (3H, s), 1,55 (3H, s). MS: [M H]+ = 574.
Ejemplos 393 y 394: 3-{1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-ci
isoindol-5-il]-1-hidroxietil}-N,N-dimetilazetidina-1-carboxa
(*Los dos ejemplos se aislaron como isómeros únicos) A), se preparó el Ejemplo 391 mediante el uso de 93; pero mediante el uso de ácido 2-acetoxiacétlco y to se eliminó en la etapa final mediante el uso de LiOH ó a partir de la Preparación 27 [Isómero de corrida lenta
7,75 (1H, m), 7,50 (1H), 7,37 - 7,32 (1H, m), 7,25 - 7,19 ), 4,01 - 3,70 (4H, m), 3,16 - 3,08 (1H, m), 2,91 (3H, s),
(1H, d), 7,50 (1H, dd), 7,33 (1H, d), 7,26 - 7,18 (5H, d), H, m), 3,80 - 3,71 (1H, m), 3,18 - 3,06 (2H, m), 3,00 (1H,
iridin-2-il)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-
Figure imgf000313_0001
A partir de la Preparación 27 (isómero de corrida rá
procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo
en lugar de cloruro de acetilo. De la misma manera, el Ej
de corrida lenta (Isómero B)].
Ejemplo 393.1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,69 (1H, d), 7,
7,18 (4H, m), 4,67 (1H, d), 4,50 (1H, d), 4,09 - 4,03 (2H,
s), 2,55 (1H, s), 1,53 (3H, s). MS: [M - H]- = 576.
Ejemplo 394: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,68 (1H, d), 7
(2H, m), 7,20 (2H, d), 4,67 (1H, d), 4,50 (1H, d), 4,07 - 4
2,83 (6H, s), 2,38 (1H, s), 1,53 (3H, s). MS: 546,5 (M-O
Ejemplos 395 y 396: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(*ambos Isómeros separados y aislados)
A), se preparó el Ejemplo 393 mediante el uso de ; pero mediante el uso de cloruro de dimetilcarbamoilo lo 394 se preparó a partir de la Preparación 27 [Isómero
1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,41 (1H, dd), 7,35 (1H, d), 7,25 -3,73 (2H, d), 3,03 - 2,97 (1H, m), 2,95 (3H, s), 2,83 (6H,
(1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,40 (1H, dd), 7,35 (1H, d), 7,24 (2H, m), 3,73 (2H, d), 3,04 - 2,96 (1H, m), 2,95 (3H, s),
2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(pirimidin-2-il)etil]-3-[(1-
Figure imgf000314_0001
Etapa 1: ácido 1-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)m
carboxílico
Se convirtió 6-bromo-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridinona (7 g, 12,7 mmol) en el compuesto del título medi
etapa 1. MS: [M H]+ = 517.
Etapa 2: 1-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)met
carbotioato de S-p-tolilo
Se añadió lentamente ácido 1-(4-clorofenil)-2-((5-cl
oxoisoindolin-5-carboxílico (8,40 g, 16,36 mmol) en TH
(3,37 g, 16,36 mmol) en THF (220 mi). La mezcla resul
adicional de DCC (1,68 g, 8,18) y 4-metilbencenotiol (2,
y luego se filtró a través de una capa de celite. El filt
purificó mediante cromatografía en columna, Blota
EtOAc/isohexano para proporcionar el compuesto del tít
Etapa 3: (R)-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)
carbonil)isoindolin-1-ona
Se suspendieron 1-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)
5-carbotioato S-p-tolilo (2,19 g, 3,52 mmol), 2-(tributil
mmol), trifurilfosfina (0,16 g, 0,7 mmol) y Pd2(dba)3 (0,
mezcla se desgasificó con N2 durante 1 min y luego se
de etilo (20 mi) y agua (20 mi). El producto se extrajo
lavaron con solución sat. de NaHC03 (1 x 20 mi). Los
concentraron al vacío y el material crudo resultante se
cartucho SNAP de 50 g 0 - 3 % de MeOH/acetato
il)metil)-4-fluoro-3-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)-6-(pirimi
por LCMS preparativa quiral dio el compuesto del título
Etapa 4: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropi hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Los compuestos del título se prepararon a partir de hidroxiciclopropil)metoxi)-6-(pirimidina-2-carbonil)isoind
etapa 4, seguido de la purificación por LCMS preparativ
Ejemplo 396: ‘ isómero de corrida rápida: 1H NMR (400
7,52 (2H, m), 7,35 (1H, d), 7,29 (2H, d), 7,25 - 7,19 (3H
dd), 2,95 (1H, d), 1,98 (3H, s), 0,88 - 0,74 (2H, m), 0,56 fluoro-1-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)-3-oxoisoindolin-5-
etil)-4-fluoro-3-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)isoindolin-1-l uso de un procedimiento similar al del Ejemplo 161,
luoro-1-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)-3-oxoisoindolina-5-
idin-2-il)metil)-7-fluoro-1-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)-3-6 mi) a 4-metilbencenotiol (4,05 g, 32,72 mmol) y DCC se agitó a RT durante 18 h antes de añadir una porción 16,36 mmol). La mezcla se agitó durante 6 h más a RT e concentró al vacío y el material crudo resultante se olera, cartucho Interchlm de 300 g, 10-100 % de ,13 g, 60 % en dos etapas). MS: [M H]+ = 623.
-4-fluoro-3-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)-6-(pirimidina-2-
7-fluoro-1-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)-3-oxoisoindolinil)pirimidina (1,42 g, 3,87 mmol), CuTC (1,47 g, 7,74 , 0,088 mmol) en THF (20 mi) e isohexano (20 mi). La tó a 50 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato tato de etilo (2 x 20 mi) y los compuestos orgánicos se uestos orgánicos combinados se secaron (M gS04), se ó mediante cromatografía en columna, Blotage Isolera, o para proporcionar 3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-carbonil)isoindolin-1-ona (0,53 g, 26 %). La purificación g). MS: [M H]+ = 579.
2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(pirimidin-2-il)etil]-3-[(1-
-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-4-fluoro-3-((1--ona de manera similar a la descrita para el Ejemplo 1, MS preparativa quiral.
, CDCI3) 8,75 (2H, d), 8,34 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,59 -5,64 (1H, s), 4,50 - 4,39 (2H, m), 4,01 (1H, s), 3,47 (1H, (1H, m), 0,38 - 0,32 (1H, m). MS: [M H]+ = 595.
Ejemplo 395: ‘ isómero de corrida lenta: 1H NMR (400
7,52 (2H, m), 7,35 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,26 - 7,20 (3H,
d), 2,94 (1H, d,), 1,98 (3H, s), 0,87 - 0,73 (2H, m), 0,55 -Ejemplos 397 y 398: 4-{1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clor
3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-1-hidroxietil}-1A6-tiano
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
CDCI3) 8,74 (2H, d), 8,33 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,61 -,61 (1H, s), 4,50 - 4,37 (2H, m), 4,00 (1H, s), 3,43 (1H, (1H, m), 0,37 - 0,30 (1H, m). MS: [M H]+ = 595. midin-2-il)metil]-7-fluoro-1-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-iona
Figure imgf000315_0001
A partir del ácido 2-(4-clorobenzoil)-5-(1,1-dioxidotetra
Etapa 3), los compuestos del título se prepararon media
200 (Etapas 3-4) y Ejemplo 203 de manera subsiguiente.
Ejemplo 398: ‘ isómero de elución más rápida. 1H NMR
7,38 (2H, d), 7,32 (2H, d), 5,48 (2H, d), 4,60 (2H, s), 3,4
m), 1,73 - 1,70 (3H, m), 1,50 (3H, s), 0,54 (2H, s), 0,40 -Ejemplo 397: ‘ isómero de elución más lenta. 1H NMR (4
(2H, d), 7,31 (2H, d), 5,50 - 5,44 (2H, m), 4,58 (2H, s),
1,68 (3H, m), 1,49 (3H, s), 0,53 (2H), 0,38 - 0,25 (2H, m
Ejemplos 399 y 400: 4-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro
oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il](hidroxilmetil}-1 A6-tiano-(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
-2H-tiopiran-4-carbonil)-3-fluorobenzoico (Ejemplo 311 uso de métodos similares a los descritos en el Ejemplo
MHz, DMSO) 8,74 (2H, s), 7,74 (1H, s), 7,48 (1H, d), , d), 3,08 - 3,05 (3H, m), 3,00 - 2,92 (2H, m), 2,07 (2H, (1H, m), 0,28 (1H, d); MS: [M Na]+ = 672,3.
Hz, DMSO) 8,72 (2H, s), 7,73 (1H, s), 7,47 (1H, d), 7,37 (1H, d), 3,08 - 2,90 (5H, m), 2,08 - 2,06 (2H, m), 1,79 -: [M - H]- = 648,3.
idin-2-il)metil]-7-fluoro-1-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-3-ona
Figure imgf000315_0002
Los compuestos del título se aislaron como component
399 :1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,53 (2H, s), 7,68 (1H,
s), 3,64 (1H, d), 3,16 - 2,92 (6H, m), 2,33 - 2,28 (1H, m),
(2 H, dd), 0,56 - 0,51 (1 H, m), 0,43 - 0,37 (1 H, m). MS (M
Ejemplo 400: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,53 (2H, s), 7
4,64 (2H, s), 3,63 (1H, d), 3,13 - 3,03 (3H, m), 2,93 (3
1,91 -1,85 (2 H, m), 0,82 (2 H, dd), 0,55 - 0,50 (1 H, m), 0
Ejemplos 401 y 402: (3R)-3-(4-clorofenil)-hidroxiciclohexil]etil}-3-([1-(hidroximetil)ciclopropil]metox
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
la etapa final en la síntesis del Ejemplo 397. Ejemplo 34 (2H, d), 7,25 - 7,17 (3H, m), 4,66 (1H, dd), 4,63 (2H, (1H, dd), 2,08 - 1,95 (2H, m), 1,90 - 1,85 (2H, m), 0,82 )+= 658
1H, d), 7,37 (2H, d), 7,26 - 7,20 (3H, m), 4,67 (1H, dd), , 2,33 - 2,27 (1H, m), 2,21 (1H, d), 2,08 - 1,96 (2H, m), 0,37 (1 H, m). MS (M+Na+)+= 658
cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-{1-hidroxi-1-[trans-4--dihidro-1H-isoindol-1-ona
Figure imgf000316_0001
Los compuestos del título se prepararon mediante el us
203, pero a partir de la Preparación 28 (1R,4R)-4-((ter
metil-1H-pirazol-4-carboxaldehído. El grupo protector T
en THF.
Ejemplo 401 :1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,54 (2H, s), 7
m), 3,61 - 3,45 (4H, m), 2,99 (1H, d), 2,14 -1,92 (3H, m
1,38 (2H, m), 1,28 -1,10 (4H, m), 0,52 - 0,42 (3H, m), 0,
528
Ejemplo 402: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,54 (2H, s),
3,62 - 3,46 (4H, m), 3,02 (1H, d), 2,14 - 1,92 (3H, m),
1,43 (1H, m), 1,40 (1H, d), 1,28-1,11 (4H, m), 0,53 - 0
Ejemplos 403 y 404: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro
2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carb
(*ambos Isómeros separados y aislados)
rocedimientos similares a los descritos para el Ejemplo ldifenilsilil)oxi)ciclohexanocarbaldehído) en lugar de 1-se eliminó en la etapa final mediante el uso de TBAF
H, d), 7,38 - 7,34 (3H, m), 7,23 (2H, d), 4,67 - 4,56 (2H, - 1,78 (1H, m), 1,72 (1H, s), 1,63 - 1,58 (4H, m), 1,49 -,29 (1H, m). MS [M-1-ciclopropano-1,1-diildimetanol]+ =
(1H, s), 7,34 (3H, t), 7,22 (2H, d), 4,66 - 4,56 (2H, m), 1,81 (1H, m), 1,69 (1H, s), 1,63 - 1,56 (4H, m), 1,49 -H, m), 0,33 - 0,30 (1H, m). MS = 628 (M-H+)‘ = 628
din-2-il)metil]-5-(1-ciclobutil-1-hidroxietil)-7-fluoro-3-oxoida
Figure imgf000316_0002
A partir de la Preparación 29, los compuestos del tít
mediante el uso de 1-(hldroxlmet¡l)c¡clopropanocarboxa
Ejemplo 403: ‘ isómero de elución más lenta 1H NMR (4
(2H, d), 7,26 (2H, d), 6,74 (1H, s), 5,44 - 5,43 (1H, m), 4
m), 2 ,10 -1,70 (7H, m), 1,47 (3H, s), 1,38-1,31 (1H, m)
MS: [M - H]‘ = 597
Ejemplo 404: ‘ isómero de elución más rápida 1H NMR (
(2H, d), 7,26 (2H, d), 6,74 - 6,74 (1H, m), 5,46 - 5,45 (
2,68 (1H, m), 2 ,09 -1,55 (7H, m), 1,48 (3H,s), 1,38-1,
MS: [M - H]‘ = 597
Ejemplos 405 y 406: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-5-(1-ciclo
1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
(‘ ambos Isómeros separados y aislados)
e prepararon de manera similar al Ejemplo 203, pero n lugar de 1-(hldroxlmet¡l)c¡clopropanol.
z, CDCI3) 8,54 (2H, s), 7,75 (1H, s), 7,41 (1H, dd), 7,32 4,49 (2H, m), 3,57 (1H, d), 3,42 (1H, d), 2,79 - 2,69 (1H, -1,16 (1H, m), 0 ,60-0,44 (2H, m)
Hz, CDCI3) 8,54 (2H, s), 7,74 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,33 ), 4,59 - 4,48 (2H, m), 3,58 (1H, d), 3,41 (1H, d), 2,78 -H, m), 1,25 -1,18 (1H, m), 0,61 -0 ,45 (2H, m)
-hidroxietil)-7-fluoro-1-(2-hidroxietoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-
Figure imgf000317_0001
A partir del ácido 2-(4-clorobenzoil)-5-(ciclobutanocar
mediante el uso de procedimientos similares a los des
6-(am¡nomet¡l)nlcot¡non¡trílo y etilenglicol como la amin
añadió mediante el uso de un procedimiento similar al d
Ejemplo 405: ‘ isómero de elución más lenta 1H NMR
7.46 (1H, d), 7,37 (1H, dd), 7,29 (2H, d), 7,23 (2H, d), 4
m), 3,38 - 3,32 (1H, m), 3,23 - 3,17 (1H, m), 2,77 - 2,67
MS: [M H]+ = 536
Ejemplo 406: ‘ isómero de elución más rápida 1H NMR
7.46 (1H, d), 7,37 (1H, dd), 7,28 (2H, d), 7,22 (2H, d), 4
m), 3,38 - 3,32 (1H, m), 3,23 - 3,18 (1H, m), 2,77 - 2,67
MS: [M H]+ = 536
Los siguientes ejemplos se prepararon por oxidación
presente descripción) mediante el uso de un método si
) Indica que el compuesto se aisló como un Isómero úni -3-fluorobenzoico, se preparó el compuesto del título en el Ejemplo 200, mediante el uso de diclorhldrato de alcohol apropiados respectivamente. El grupo metilo se o en el Ejemplo 202, Etapa 2.
MHz, CDCI3) 8,68 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,72 (1H, d), H, d), 4,49 (1H, d), 3,82 - 3,74 (1H, m), 3,68 - 3,61 (1H, m), 2,56 (1H, dd), 1,82 -1,56 (10H, m)
MHz, CDCI3) 8,68 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,72 (1H, d), H, d), 4,49 (1H, d), 3,82 - 3,74 (1H, m), 3,68 - 3,61 (1H, m), 2,56 (1H, dd), 1,81 -1,56 (10H, m)
análogos de piridina correspondientes (descritos en la al descrito en el Ejemplo 10. En la tabla, un asterisco ( * la posición que se muestra.
Figure imgf000317_0002
conti ación
Figure imgf000318_0001
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera simila
o nucleófilo apropiado. Con un producto intermedio de c
los productos como enantiómeros únicos (en la posición l Ejemplo 36, al hacer reaccionar el reactivo de Grlgnard na quiral. La purificación por HPLC quiral preparativa dio strada*).
Figure imgf000318_0002
conti ación
Figure imgf000319_0001
Ejemplo 418: (3R)-3-(4-clorof (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2, l)-2-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-2-hidroxietil]-4-fluoro-3-{[1-ihidro-1H-isoindol-1-ona
Etapa 1: Preparación de hidroximetilpiridina: (1R)-1-(5-cl iridin-2-il)-2-(prop-2-en-1-iloxi)etano-1-amina
Figure imgf000320_0001
(i) N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-2-hidroxietil]-2,2,2-trifluor
Se añadió lentamente TFAA (2,1 mi, 14,8 mmol) a una
g, 14,8 mmol) y TEA (6,4 mi, 44,8 mmol) en DCM (100
la misma temperatura durante 10 min. La reacción se r
DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron
dar el producto deseado (4,1 g, rendimiento cuantitativo)
más purificaciones. LCMS: [M+H]+ = 269.
(ii) N-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-2-(prop-2-en-1-iloxi)etil]-Se añadió NaH (60 % disp. en aceite mineral, 774 mg
cloropiridin-2-il)-2-hidroxietil]-2,2,2-trifluoroacetamida (2,
La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min y a temperatur
(885 pl, 9,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min
agua y se extrajo con EtOAc (2x). Las fases orgánicas
MgS04 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residu
0-30 % de EtOAc en gasolina) para dar el producto des
LCMS: [M+H]+ = 309.
(iii) (1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-2-(prop-2-en-1-iloxi)etano-Se añadió NaOH 2 N (8 mi) a una solución de
trifluoroacetamida (2,4 g, 7,8 mmol) en NaOH (20 mi) y
disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió ent
MgS04 , se filtró y se concentró al vacío para dar el pro
cuantitativo). LCMS: [M+H]+ = 213.
Etapa 2: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(1R) (hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2 etamida
ción de (2R)-2-amino-2-(5-cloropiridin-2-il)etano-1-ol (3,1 en atmósfera inerte a temperatura ambiente y se agitó a tió entre DCM y HCI 2N. La fase acuosa se extrajo con bre MgS04 , se filtraron y se concentraron al vacío para o un aceite marrón que se usó en la siguiente etapa sin
-trifluoroacetamida
,4 mmol) en porciones a una solución de N-[(1R)-1-(5-9,7 mmol) en DMF (30 mi) a 0 °C en atmósfera inerte. biente durante 10 min. Luego, se añadió yoduro de aillo s a temperatura ambiente. La reacción se inactivo con recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente o como un aceite amarillo (1,7 g, 56 % de rendimiento).
ina
[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-2-(prop-2-en-1-iloxi)etil]-2,2,2-ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El gua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre to deseado como un aceite amarillo (1,6 g, rendimiento
5-cloropiridin-2-il)-2-(prop-2-en-1-iloxi)etil]-4-fluoro-3-{[1-ihidro-1H-isoindol-1-ona
Figure imgf000320_0002
A partir del ácido 5-bromo-2-(4-cloro-benzoil)-3-fluoro-b
compuesto del título mediante el uso de procedimientos
uso de HATU en lugar de SOCI2 (en la Etapa 1), y (lciclopropanol (en la Etapa 2).
Etapa 3: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)
6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona ico y Preparación de hidroximetilpiridina, se preparó el ilares a los descritos en el Ejemplo 3; pero mediante el oximetil-ciclopropil)-metanol en lugar de 1-hidroximetil-
idroxietil]-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-
Figure imgf000321_0001
Se añadieron Pd(PPh3)4 (37 mg, 0,03 mmol) y K2CO3 (1
[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-2-(prop-2-en-1-iloxi)etil]-4-fluor
2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (380 mg, 0,62 mmol)
El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se reparti
sobre M gS04, se filtró y se concentró al vacío. El mat
(gradiente 0-100 % de EtOAc en gasolina) para dar el
rendimiento).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,17 (1H, d), 7,77 (1H,
(4H, m), 5,35 (1H, s), 5,22-5,14 (1H, m), 4,59 (1H, s), 4
(2H, m), 2,92 (1H, d), 1,49 (6 H, s), 0,59-0,43 (3H, m), 0,
Ejemplo 419: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-(2-hidro
dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
g, 1,23 mmol) a una solución de (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropaneOH (10 mi). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1,5 h. tre agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice cto deseado como un sólido blanco (144 mg, 40 % de
,67-7,62 (1H, m), 7,49 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 7,10-6,97 ,42 (2H, m), 4,00-3,91 (1H, m), 3,63 (1H, d), 3,57-3,42 28 (1H, m). MS: [M+H]+ = 576.
pan-2-il)-3-oxo-1-{[(trans-3-hidroxiciclobutil]metoxi}-2,3-
Figure imgf000321_0002
El compuesto del título se preparó de manera si (hidroximetil)ciclobutan-1-(terc-butildimetilsilil)-éter (ester
(400 MHz, CDCI3) 8,65 (1H, d), 7,83 (1H, s), 7,77 (1H, d
(2H, d), 4,34 (1H, dd), 3,17 (1H, dd), 3,01 - 2,95 (1H, m)
(1H, d), 1,65 - 1,63 (6 H, m). MS: [M-OCH2cBuO]+=434
Ejemplo 420: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin
il]etil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopro
(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición al Ejemplo 81, Etapa 1, mediante el uso de 3-ímica trans a través del anillo de ciclobutano). 1H NMR ,43 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,24 (2H, d), 7,18 (2H, d), 4,59 1 - 2,26 (1H, m), 2,16 - 2,02 (4H, m), 1,88 (1H, s), 1,71
)metil]-7-fluoro-5-{1-hidroxi-1-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4--1-carbonitrilo
rada*)
Figure imgf000322_0001
Etapa 1: 1-(((1-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-il)meti il)oxi)metil)ciclopropano-1 -carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[1-[1-(4
isoindolin-5-il]-1-hidroxi-etil]piperidina-1-carboxilato d (hidroximetil)ciclopropano-l-carbonitrilo de manera simil
Etapa 2: 1-(((1-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridinil)oxi)etil)piperidin-4-il)etil)-3-oxoisoindolin-1-il)oxi)metil)c
Una mezcla de 1-(((1-(4-clorofenil)-2-((5-clor
oxoisoindolin-1-il)oxi)metil)ciclopropano-1-carbonitrilo (4
(0,12 mi, 0,796 mmol) y K2CO3 (110 mg, 0,796 mmol)
añadió más 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (0,1
continuó calentando durante 6 h, luego la mezcla se e
salmuera (10 mi), se secó (MgSOí) y el disolvente se
columna, Biotage Isolera, cartucho KP-sil de 25 g, 0-20
título (310 mg, 58 %). MS: [M H]+ = 737.
Etapa 3: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)
3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-
Se añadió HCI 2 N (3 mi) a una solución agitada a tem
il)metil)-7-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(1-(2-((tetrahidro-2H-piranil)oxi)metil)ciclopropano-1-carbonitrilo (300 mg, 0,407
concentró, se alcallnlzó con NaOH 2 M y se extrajo en
secaron (MgSOí) y se evaporaron para proporcionar
compuesto del título (isómero de corrida más rápida)
Ejemplo 420: 1H NMR (400 MHz, MeOD): 8,32 (1H, d),
7,28 (3H, d), 4,60 - 4,58 (2H, m), 3,66 (2H, dd), 3,39 (1
1,81 (1H, d), 1,73 - 1,63 (1H, m), 1,58 (3H, s), 1,46 - 1
observan protones OH; MS: [M H]+ = 653,5.
Ejemplo 421: (3R)-6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidro
hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición luoro-5-(1-hidroxi-1-(piperidin-4-il)etil)-3-oxoisoindolin-1-
fenil)-2-[(5-cloro-2-piridil)metil]-7-fluoro-1-hidroxi-3-oxotere-butilo (Ejemplo 286, etapa 1) y 1-a del Ejemplo 286, etapa 2. MS: [M H]+ = 609.
etil)-7-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(1-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-ropano-1-carbonitrilo
in-2-il)metil)-7-fluoro-5-(1-hidroxi-1-(piperidin-4-il)etil)-3-g, 0,723 mmol), 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano F anhidro (10 mi) se calentó a reflujo durante 20 h. Se 0,796 mmol) y K2CO3 (110 mg, 0,796 mmol) y se diluida con EtOAc (50 mi) y se lavó con agua (20 mi), oró. El residuo se purificó mediante cromatografía en e MeOH en EtOAc para proporcionar el compuesto del
7-fluoro-5-{1-hidroxi-1-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]etil}-bonitrilo
ura ambiente de 1-(((1-(4-clorofenil)-2-((5-cloropiridin-2-xi)etil)piperidin-4-il)etil)-3-oxoisoindolin-1-l) en EtOH (3 mi). Después de 1 h, la mezcla se (2 * 20 mi). Los compuestos orgánicos agrupados se cemato (235 mg). La HPLC preparativa quiral dio el
(1H, s), 7,67 (1H, dd), 7,50 - 7,47 (1H, m), 7,35 (2H, d), ), 3,08 - 2,97 (3H, m), 2,50 (2H, dd), 2,09 - 1,91 (2H, m), 3H, m), 1,28 - 1,26 (2H, m), 0,96 - 0,82 (2H, m), no se
-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-(2-
ada*)
Figure imgf000323_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar
etllengllcol en lugar de MeOH.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,38 (1H, dd), 7,67 - 7,67 (1
4,74 - 4,63 (1H, m), 4,54 (1H, dd), 4,37 (1H, dd), 3,87
3,17 (2H, m), 3,01 -2 ,87 (1H, m), 2 ,47 -2 ,36 (1H, m),
m). MS: [M H]+ = 616.
Ejemplo 422: (3R)-6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxiet
hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición escrita para el Ejemplo 293, pero mediante el uso de
), 7,57 (1H, dd), 7,38 - 7,30 (4H, m), 7,27-7,25 (2H, m), 6 (2H, m), 3,71 - 3,63 (1H, m), 3,42 - 3,35 (1H, m), 3,24 -(3H, d), 1,85 - 1,77 (3H, m), 1,59 (3H, d), 1,47 -1,16 (3H,
(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-3-(2-
ada*)
Figure imgf000323_0002
A partir del ácido (-)-5-[1-(1-terc-butoxicarbonil
(Preparación 24), el compuesto del título se preparó d
clorhidrato de 1-(5-cloropirimidin-2-il)metanamina y etllen
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,54 (2H, s), 7,71 (1H, d, J
4,61 (3H, m), 3,80 - 3,73 (2H, m), 3,68 - 3,58 (2H, m),
2,31 -2 ,26 (1H,m ), 2,05 (3H, d, J=5,3 Hz), 1,88 - 1,77
MS: [M- OCH2CH2OH]- = 555.
Ejemplo 423: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidi
[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición eridil)-1-hidroxi-etil]-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico nera similar al Ejemplo 293, pero mediante el uso de l como la amina y el alcohol apropiados.
Hz), 7,39 - 7,31 (3H, m), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,71 -- 3,21 (1H, m), 3,02 - 2,88 (1H, m), 2,49 - 2,36 (1H, m), m), 1,59 (3H,s), 1,46-1,31 (1H, m), 1,31 -1,17 (2H, m).
metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-3-
ada*)
Figure imgf000323_0003
El compuesto del título se preparó mediante el uso de
pero mediante el uso de clorhidrato de 1-(5-clorop¡rlm¡d¡
(S)-(+)-3-hidroxi-tetrahidrofurano en lugar de metanol (e
de NaCNBH3/formaldehído (para el procedimiento, véa
en la etapa final.1
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,52 (2H, s), 7,72 (1H, s), 7
4,24 - 4,19 (1H, m), 3,89 (1H, dd), 3,75 - 3,66 (2H, m),
1,79 (3H, m), 1,73 -1,68 (3H, m),1,60 (3H, s), 1,45 -1,3 edimientos similares a los usados para el Ejemplo 286, )metanam¡na (como la amina apropiada en la Etapa 1) y Etapa 2). La N-metilación se consiguió mediante el uso Preparación 25, Etapa 2) en lugar de 2-cloroplrimldlna
- 7,32 (3H, m), 7,18 (2H, d), 4,72 (1H, d), 4,58 (1H, d), (1H, dd), 2,93 (1H, s), 2,85 (1H, s), 2,25 (3H, s), 1,88 -, m); MS: [M H]+ = 615.
Ejemplo 424: (3R)-6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxiet
4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición {[5-cloro-3-(hidroximetil)piridin-2-il]metil}-3-(4-clorofenil)-
rada*)
Figure imgf000324_0001
El material de partida para la Etapa 1 se preparó a part
etil]-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-benzoico (Preparación 2
en el Ejemplo 293 pero mediante el uso de (3-bromo-5
[M HCOOH] = 710.
Etapa 1: ácido 2-[[5-[1-(1-acetil-4-piperidil)-1-hidroxi-etil
5-cloropiridina-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó mediante el uso de c
1. MS: [M - H]" = 628.
Etapa 2: (3R)-6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxietil]
fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Se añadió trietilamina (186 pl, 1,33 mmol) a una sol
clorofenil)-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-isoindolin-2-il]metil]-5-seco (10 mi) bajo nitrógeno seguido de cloroformiato de
45 mln, se añadieron agua (100 pL) y borohidruro de so
la solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
eliminaron a presión reducida. El material crudo se
mediante la elución con un gradiente de 0 - 4 % de m
para dar el compuesto del título (isómero de corrida rá
(1H, d), 7,62 (1H, d), 7,33 (3H, m), 7,25 - 7,23 (2H, m),
(1H, q), 3,05 (3H, s), 3,00 - 2,87 (1H, m), 2,47 - 2,34 (
1,15 (3H, m). MS: [M H]+ = 616
Ejemplo 425: (3R)-6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidro
[cis-3-hidroxiciclobutoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición ácido (-)-5-[1-(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-1-hidroxiediante el uso de condiciones similares a las descritas op¡r¡d¡n-2-¡l)metanam¡na como la amina apropiada. MS:
-clorofenil)-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-isoindolin-2-il]metil]-
iones similares a las descritas en el Ejemplo 161, etapa
5-cloro-3-(hidroximetil)piridin-2-il]metil}-3-(4-clorofenil)-4-
de ácido 2-[[5-[1-(1-acetil-4-piperidil)-1-hidroxietil]-1-(4-piridina-3-cart30xílico (240 mg, 0,38 mmol) en THF utilo (87 pl, 0,67 mmol). Después de agitara RT durante 50 mg, 1,33 mmol). Después de agitar a RT durante 1 h, y salmuera, luego se secó (MgS04 ) y los disolventes se ficó mediante cromatografía en columna sobre sílice, l en dlclorometano seguido de HPLC preparativa qulral 91 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,33 (1H, d), 7,67 - 4,58 (4H, m), 4,45 (1H, dd), 3,87 - 3,75 (1H, m), 3,38 m), 2,04 (3H, d), 1,83-1,72 (3H, m), 1,58 (3H, s), 1,34 -
]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-3-
rada*)
Figure imgf000324_0002
Las etapas 1 y 2 se realizaron siguiendo procedimiento
el uso de clorhidrato de 1-(5-clorop¡rld¡n-2-¡l)metanam¡n
y cloruro de acetilo en lugar de T3P/ácido acético. MS: [
Etapa 3: (3R)-6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxietil]-3 hidroxiciclobutoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir de
cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-3-hidroxi-isoindolin-1-on
manera similar al Ejemplo 1, etapa 2 seguido de la de
HPLC preparativa quiral dio el compuesto del título (is
8,52 (2H, s), 7,73 (1H, dd), 7,36 (2H, dd), 7,30 (1H, d),
3,63 (1H, m), 3,63 - 3,56 (1H, m), 3,03 - 2,89 (1H, m), 2
1,11 (3H, m). MS: [M HCOOH]- = 687
A partir del producto intermedio de cetona apropiado (p
prepararon los siguientes ejemplos por la reacción
organometálico de alquilo), mediante el uso de método
Etapa 2, 203, 336 o 337.
La purificación por HPLC aquiral y/o quiral preparativa d
se Indique de cualquier otra manera). En la tabla más a
un Isómero único en la posición que se muestra.
ilares a los descritos en el Ejemplo 300, pero mediante lugar de dlclorhldrato de (5-clorop¡rld¡n-2-¡l)metanam¡na HCOOH]- = 617.
clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-3-[cis-3-
[1-(1-acetil-4-piperidil)-1-hidroxi-etil]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-y cis-3-((1,1-dimetiletil)dimetilsilil)oxi)ciclobutanol de tección con TBAF como en el Ejemplo 22, etapa 4. La ro de corrida lenta; 35 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) (2H, d), 4,69 - 4,55 (3H, m), 3,88 - 3,77 (1H, m), 3,73 -- 2,25 (2H, m), 2,07 - 1,72 (10H, m), 1,61 (3H, s), 1,49 -
jemplo, las cetonas que se muestran en la Tabla 1), se n un nucleófilo apropiado (por ejemplo, un reactivo ilares a los descritos en los Ejemplos 200 Etapa 5, 202
ompuestos finales como un isómero único (a menos que , un asterisco (*) Indica que el compuesto se aisló como
Figure imgf000325_0001
ontinuación
Figure imgf000326_0001
ontinuación
Figure imgf000327_0001
contin ión
Figure imgf000328_0002
Ejemplos 441 y 442: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[2-f
oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-c
(*ambos isómeros separados y aislados)
ro-1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-oxo-1-[(3S)-onitrilo
Figure imgf000328_0001
Etapa 1: 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-(1-metil-1H-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo
Se disolvió 6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi
2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo (Eje
en DCM (2 mi), se añadieron PTSA (2 mg, 0,01 mmol) y
temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se f
para dar el compuesto del título (35 mg, 68 %) como un só
Etapa 2: 6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[2-fluoro-1-hi
iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil)piridina-3-carbonitrilo azol-4-il)etenil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-
(1-metil-1 H-pirazol-4-il)etil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-lo 218 separado de manera quiral) (50 mg, 0,09 mmol) SC>4 anhidro (50 mg) y la mezcla de reacción se agitó a ó a través de una capa de M gS04 y se redujo al vacío o blanquecino. MS: [M - C4H702]+ = 482.
xi-1-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)etil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3- Se disolvió 6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-(1
dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo (139
selectfluor® (85 mg, 0,24 mmol) y se agitó durante 3,5
bicarbonato de sodio sat. (6 mi) y se diluyó con DCM (
se extrajera adlclonalmente con 3x DCM (5 mi). Los co
secaron y se redujeron al vacío para dar 158 mg de
cromatografía en columna de 0 - 10 % de MeOH en Et
se redujeron para dar el compuesto del título para el cua
Ejemplo 441: 40 mg, sólido blanco; 1H NMR (400 MHz,
(1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,41 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 7,31-dd), 4,72 (1H, dd), 4,64-4,57 (1H, m), 4,57-4,52 (1H, m),
m), 3,47-3,42 (1H, m), 3,20 (1H, dd), 1,78-1,70 (1H, m),
Ejemplo 442: 45 mg, sólido blanco; 1H NMR (400 MHz,
(1H, s), 7,58 (1H, dd), 7,41 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,30-7
(1H, d), 4,55 (1H, d), 4,10-4,04 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,
(1H, m), 1,78-1,70 (1H, m), 1,63-1,55 (1H, m). MS: [M -Ejemplos 443 y 444: (3R)-2-[(5-cloro-3-hidroxipiridi
imidazol-4-il)propil]-3-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1H-isoi
(*ambos Isómeros separados y aislados)
l-1 H-pirazol-4-il)etenil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-0,24 mmol) en MeCN (5 mi) antes de la adición de s a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con antes de que las capas se separaran y la capa acuosa tos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se lido amorfo marrón que se purificó adicionalmente por Las fracciones del producto por LCMS se combinaron y dos diastereoisómeros se separaron por HPLC quiral.
SO-d6 ): 8,78 (1H, dd), 8,11 (1H, dd), 7,81 (1H, d), 7,66 (2H, m), 7,28-7,25 (2H, m), 6,38-6,34 (1H, m), 4,89 (1H, -4,05 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,76 (1H, q), 3,60-3,54 (1H, 1,55 (1H, m). MS: [M - C4H702]+ = 418.
O-d6 ): 8,78 (1H, dd), 8,11 (1H, dd), 7,82 (1H, d), 7,67 4H, m), 6,36 (1H, s), 4,89 (1H, dd), 4,73 (1H, dd), 4,60 72 (1H, m), 3,60-3,54 (1H, m), 3,44 (1H, dd), 3,23-3,17 ;>]+ = 418.
)metil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H--ona
Figure imgf000329_0001
Etapa 1: 3-(4-clorofenil)-2-[[5-cloro-3-(4,4,5,5-hidroxietoxi)-6-(1-metilimidazol-4-carbonil)isoindolin-1-o
Una mezcla de 3-(4-clorofenil)-2-[[5-cloro-3-bromocarbonil)isoindolin-1-ona (1,63 g, 2,57 mmol; preparado
de (3-bromo-5-cloropiridin-2-il)metanamina) en la etapa
3,86 mmol), PdCl2dppf.CH2Cl2 (0,21 g, 0,257 mmol) y c
se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 1
La mezcla se enfrió hasta RT, se diluyó con acetato de
(M gS04) y los disolventes se eliminaron a presión reduc
columna sobre sílice, mediante la elución con un grad
compuesto del título (1,51 g, 86 %) como un aceite de c
Etapa 2: (3R)-2-[(5-cloro-3-hidroxi-2-piridil)metil]-3
carbonil)isoindolin-1 -ona
Se añadió gota a gota una solución de Oxone (0,82 g, 2
2-[[5-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2metil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-2-piridil]metil]-4-fluoro-3-(2-
dil]metil]-4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-6-(1 -metilimidazol-4-o en el Ejemplo 200, etapas 1-4, pero mediante el uso etilenglicol en la etapa 4) bis(pinacolato)diboro (0,98 g, ato de potasio (0,76 g, 7,71 mmol) en dioxano (30 mi) , luego se calentó bajo nitrógeno a 80 °C durante 18 h. se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó l producto crudo se purificó mediante cromatografía en de 0-5 % de metanol en acetato de etilo para dar el arrón pálido. MS: [M - H]‘= 679.
lorofenil)-4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-6-(1-metilimidazol-4-
mol) en agua (20 mi) a una solución de 3-(4-clorofenil)-il]metil]-4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-6-(1-metilimidazol-4- carbonil)isoindolin-1-ona (1,45 g, 2,13 mmol) en aceton
extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó
presión reducida. El producto crudo se purificó por cro
% de amoníaco metanólico (7 M) en diclorometano se
título (Isómero de corrida lenta; 0,32 g, 26 %) como una
Etapa 3: (3R)-2-[(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)metil]
il)propil]-3-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Los compuestos del título se prepararon como en el Ej
Los diastereoisómeros se separaron por SFC quiral
Ejemplo 443 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,93 (1H, d),
(3H, m), 6,83 (1H, d), 4,55 (1H, d), 4,26 (1H, d), 3,90 -(2H, m), 2,22 - 2,04 (2H, m), 0,84 (3H, t). MS: [M - H¡- =
Ejemplo 444 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,93 (1H, d), 7
6,82 (1H, d), 4,56 (1H, d), 4,24 (1H, d), 3,90 - 3,83 (1H
2,22 - 2,04 (2H, m), 0,83 (3H, t). MS: [M - H¡- = 599
A partir del ácido apropiado (Preparación 23), amina y
mediante el uso de métodos similares a los descritos en
uso de AIMe3).
Se usó cromatografía HPLC quiral preparativa para
productos finales. En la tabla más abajo, un asterisco (*)
la posición que se muestra.
mi) durante 1 h. La solución se diluyó con agua y se salmuera, se secó (M gS04) y el disolvente se eliminó a rafía en columna sobre sílice, mediante la elución con 4 de HPLC quiral preparativa para dar el compuesto del ma amarilla pálida. MS: [M - H]~ = 569.
clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-
203, pero mediante el uso de AIEt3 en lugar de AIMe3.
(1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,36 - 7,32 (3H, m), 7,30 - 7,27 (1H, m), 3,69 (4H, s), 3,53 - 3,48 (1H, m), 3,24 - 3,13
1H, d), 7,50 (1H, dd), 7,36 (3H, d), 7,31 - 7,27 (3H, m), 3,67 (4H, s), 3,53 - 3,48 (1H, m), 3,23 - 3,10 (2H, m),
ol, se prepararon los compuestos de la siguiente Tabla jemplo 200 (Etapas 3 y 4) y/o Ejemplo 203 (mediante el
ar tanto los productos intermedios quirales como los a que el compuesto se aisló como un isómero único en
Figure imgf000330_0001
Ejemplo 447: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidi [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-2 ,3-dihidro-1 H-(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición etil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxietil]-3-({1-ol-1 -ona
ada*)
Figure imgf000331_0001
El compuesto del título se preparó a partir de (3S)
fluorooxan-4-il)-1-hidroxietil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)met [hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metanol mediante el u
material de partida se preparó de manera similar al Eje
del título.
Ejemplo 447: (32 mg, 25 % de rendimiento). 1H NMR (
7,51-7,44 (1H, m), 7,35-7,25 (4H, m), 5,88-5,83 (1H, m),
3,47 (1H, t), 3,42-3,33 (1H, m), 2,11-1,83 (2H, m), 1,8
m); LCMS: [M-H]- = 636.
Ejemplo 448: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidinoxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(‘ Isómero único en la posición que se muestra)
lorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-3-dihidro-1H-isoindol-1-ona y {1-las condiciones descritas en el Ejemplo 1, etapa 2. El 386. La purificación por HPLC quiral dio el compuesto
Hz, DMSO-d6 ): 8,75-8,69 (2H, m), 7,77-7,71 (1H, m), 4,47 (2H, m), 4,37 (1H, s), 3,83 (1H, dd), 3,71 (1H, dd), (2H, m), 1,58 (3H, s), 0,41-0,30 (2H, m), 0,26-0,12 (2H,
etil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(piperidin-4-il)propil]-3-[(3S)-
Figure imgf000331_0002
A partir del ácido 5-(1-{1-[(terc-butoxi)carbonil]pip
(Preparación 30, isómero A), el compuesto del título se
mediante el uso de clorhidrato de 1-(5-cloropirimi
tetrahidrofurano en la etapa 21H NMR (400 MHz, CDCI
4,72 (1H, d), 4,59 (1H, d), 4,23 (1H, ddd), 3,88 (1H, q),
2,53 (2H, m), 2,27 - 2,26 (2H, m), 1,98 -1,68 (5H, m),
En un ejemplo del método del Ejemplo 448, el compues
3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[(
2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona):
4-il}-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico ró de manera similar al Ejemplo 286, etapas 1 y 2, pero -il)metanamina en la etapa 1 y (S)-(+)-3-hidroxi-(2H, s), 7,67 (1H, s), 7,37 - 7,32 (3H, m), 7,19 (2H, d), - 3,63 (2H, m), 3,33 - 3,21 (2H, m), 3,12 (1H, d), 2,69 -,33 (2H, m), 1,22 (1H, d), 0,67 (3H, t); MS:[M+H]+=615.
tetizado es el isómero que se muestra más abajo ((3R)--hidroxi-1-(piperidin-4-il)propil]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-
Figure imgf000331_0003
Ejemplo 449: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(‘ Isómero único en la posición que se muestra)
til]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-3-
Figure imgf000332_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Ejempl
Preparación 25, etapa 2.1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,5
(1H, d), 4,58 (1H, d), 4,21 (1H, ddd), 3,88 (1H, q), 3,74
(3H, s), 1,97-1,79 (6 H, m), 1,78-1,69 (3H, m), 1,47 -1,3
En un ejemplo del método del Ejemplo 449, el compues
3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[
iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona):
mediante el uso de un procedimiento similar al de la , s), 7,65 (1H, d), 7,40 - 7,32 (3H, m), 7,18 (2H, d), 4,73 (2H, m), 3,29 (1H, dd), 2,94 (1H, d), 2,83 (1H, d), 2,24 m), 1,28 -1,23 (1H, m), 0,69 (3H, t). MS: [M+H]+=629
tetizado es el isómero que se muestra más abajo ((3R)--hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-3-[(3S)-oxolan-3-
Figure imgf000332_0002
Ejemplo 450: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2
2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona
(‘ Isómero único en la posición que se muestra)
til]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(piperidin-4-il)propil]-3-metoxi-
Figure imgf000332_0003
A partir del ácido 5-(1-{1-[(terc-butoxi)carbonil]pip
(Preparación 30, isómero A), el compuesto del título se
mediante el uso de clorhidrato de 1-(5-cloropirimidin-2-i
(2H, s), 7,67 (1H, s), 7,34 (3H, d), 7,21 (2H, d), 4,69 (1
2,67 - 2,48 (2H, m), 1,97 - 1,75 (4H, m), 1,28-1,11 (3H
En un ejemplo del método del Ejemplo 450, el compues
3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[
isoindol-1 -ona):
-4-il}-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico ró de manera similar al Ejemplo 286, etapas 1 y 2, pero anamina en la etapa 1.1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,53 , 4,59 (1H, d), 3,14 (1H, m), 3,09 (3H, s), 3,03 (1H, m), 0,70 (3H, t). MS: [M-OCH3]+=527.
tetizado es el isómero que se muestra más abajo ((3R)--hidroxi-1-(piperidin-4-il)propil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-
Figure imgf000332_0004
Ejemplos 451 y 452: 2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clorop
hidroxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida
(*ambos isómeros separados y aislados)
2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-
Figure imgf000333_0001
A una solución de ácido 2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cl
il]-2-hidroxipropanoico (Ejemplo 145 y Ejemplo 146, eta
0,20 mmol) en cloroformo (3,0 mi) se añadió HOAt (36
ambiente y la mezcla amarilla se agitó durante 20 h.
EtOAc (10 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso saturad
MgSOí anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó al
residuo crudo proporcionó la mezcla racémica (57 mg,
compuestos del título.
Ejemplo 451 isómero de corrida rápida 1 principal: H
(1H, dd), 7,74 (1H, dd), 7,68 (1H, d), 7,33-7,15 (6 H, m)
2,77 (3H, s), 2,72-2,56 (2H, m), 2,12 (3H, s), 1,98-1,79
Ejemplo 452 isómero de corrida lenta minoritario; 1H
7,65 (3H, m), 7,33-7,17 (6 H, m), 6,33 (1H, s), 4,51 (1
(2H, m), 2,13 (3H, s), 2,01-1,82 (2H, m), 1,66 (4H, s), 1,
Ejemplos 453 y 454: 2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clorop
hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propanamida
(*ambos Isómeros separados y aislados)
idin-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-(75 mg, 0,154 mmol) y 1-metilpiperidin-4-amina (25 pl, 0,262 mmol) y EDCI (35 pl, 0,20 mmol) a temperatura olvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió en mi), H20 (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó sobre El FCC [diclorometano-metanol (100:0)->(85:15)] del 6,1:1 por RMN). La purificación por HPLC quiral dio los
(400 MHz, DMSO-d6 ): 8,39 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,80 (1H, s), 4,53 (1H, d), 4,36 (1H, d), 3,53-3,37 (1H, m), ), 1,66 (4H, s), 1,63-1,35 (3H, m); MS: [M+H]+=583. 400 MHz, DMSO-d6 ): 8,38 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,83-4,39 (1H, d), 3,52-3,43 (1H, m), 2,77 (3H, s), 2,73-2,59 0 (3H, m); MS: [M+H]+=583
2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-
Figure imgf000333_0002
Los compuestos se prepararon de manera similar a los
amina y CDI.
Ejemplo 453 isómero de corrida rápida principal (121 m
(1H, d), 8,06 (1H, d), 7,93-7,83 (2H, m), 7,73 (1H, dd),
m), 4,36 (1H, d), 3,75 (3H, s), 2,77 (3H, s), 1,74 (3H, s);
Ejemplo 454 isómero de corrida lenta minoritario (15 m
(1H, d), 8,07 (1H, d), 7,92-7,83 (2H, m), 7,72 (1H, dd),
m), 4,39 (1H, d), 3,75 (3H, s), 2,77 (3H, s), 1,75 (3H, s);
Ejemplos 455 y 456: 2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-clorop
hidroxi-N-(1-metilazetidin-3-il)propanamida
(*ambos Isómeros separados y aislados)
los 451 y 452 mediante el uso de 1-met¡l-1 H-pirazol-4-
%): H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 10,07 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,31-7,21 (6 H, m), 6,58 (1H, s), 4,56-4,48 (1H, -H]‘ 564
%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 10,08 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,31-7,19 (6 H, m), 6,58 (1H, s), 4,55-4,47 (1H, -H]‘ 564.
2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-
Figure imgf000334_0001
Los compuestos se prepararon de manera similar a los
azetidina y EDCI/HOAt.
Ejemplo 455 isómero de corrida rápida minoritario: 1H
(1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,74 (1H, dd), 7,33-7,16 (6 H, m)
3,51 (1H, t), 3,46-3,40 (1H, m), 3,04-2,90 (2H, m), 2,77
Ejemplo 456 isómero de corrida lenta principal: 1H NM
d), 7,80 (1H, dd), 7,73 (1H, dd), 7,32-7,19 (6 H, m), 6,3
(1H, t), 3,43 (1H, d), 3,02-2,89 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,2
Ejemplos 457 y 458: 3-(4-{1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-isoindol-5-il]-1-hidroxietil}-1 H-pirazol-1-il)azetidina-1-car
(*ambos isómeros separados y aislados)
plos 451 y 452 mediante el uso de 3-amino-1-N-metil-
(400 MHz, DMSO-d6 ): 8,39 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,99 8 (1H, s), 4,53 (1H, d), 4,36 (1H, d), 4,24-4,15 (1H, m), s), 2,23 (3H, s), 1,65 (3H, s); MS: [M+H]+=555
0 MHz, DMSO-d6 ): 8,38 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,99 (1H, , s), 4,51 (1H, d), 4,38 (1H, d), 4,24-4,15 (1H, m), 3,51 , s), 1,66 (3H, s); MS: [M+H]+=555
iridin-2-il)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-to de tere-butilo
Figure imgf000334_0002
Etapa 1: 3-{4-[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridi
carbonil]-1 H-pirazol-1-il}azetidina-1-carboxilato tere-butil
A partir de (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)me
il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (preparado de manera
il)azetidina-1-carboxilato (Preparación 30), Etapa 1 se r
uso de tolueno en lugar de anisol. MS: [M+H]+ = 666.
Etapa 2: 3-(4-{1-[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2
1-hidroxietil}-1 H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de te
El compuesto del título se preparó siguiendo métodos
diastereoisómeros se separaron por HPLC quiral.
Ejemplo 457, isómero 1 (31 mg, 15 %): 1H NMR (400 M
7,56-7,46 (2H, m), 7,34-7,17 (5H, m), 5,92 (1H, s), 5,2
(2H, d), 2,88 (3H, s), 1,81 (3H, s), 1,40 (9H, s); MS: [M
(400 MHz, DMSO-de): 8,38 (1H, d), 7,81 (1H, s), 7,77-7
s), 5,20-5,11 (1H, m), 4,50 (1H, d), 4,39-4,31 (1H, m), 4,
(9H, s); MS: [M+H]+ = 682.
Ejemplo 459: ácido 2-(4-{1-[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-isoindol-5-il]-1-hidroxietil}piperidin-1-il)acético (‘ Isómero metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-
fluoro-3-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-lar al Ejemplo 179, etapa 1) y 3-(4-yodo-1H-pirazol-1-de manera similar al Ejemplo 179, etapa 2, mediante el
etil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-tilo
ares a los descritos en el Ejemplo 1, etapa 4. Los dos
MSO-d6): 8,38 (1H, d), 7,80 (1H, s), 7,78-7,70 (2H, m), 0 (1H, m), 4,50 (1H, d), 4,34 (1H, d), 4,25 (2H, t), 4,10 = 682. Ejemplo 458, isómero 2 (34 mg, 17 %): 1H NMR 2H, m), 7,55-7,47 (2H, m), 7,34-7,19 (5H, m), 5,93 (1H, ,18 (2H, m), 4,10 (2H, d), 2,88 (3H, s), 1,81 (3H, s), 1,41
piridin-2-il)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-en la posición que se muestra)
Figure imgf000334_0003
El compuesto del título se preparó de manera simil metilo/DMF/K2C03 en lugar de cloruro de acetilo/DCM;
proporcionar el ácido carboxílico.
Ejemplo 459 ‘ isómero de elución más lenta. 1H NMR (4
d), 7,38 (2H, d), 7,36 - 7,28 (3H, m), 5,39 - 5,36 (1H, br
s), 2,54-2,49 (2H, m), 1,78 -1,77 (2H, m), 1,54 (5H,m), 1
Ejemplo 460: (3R)-3-(4-clorofenil)-3-{[1-(hidroximetil)cicl
il)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Ejemplo 293, mediante el uso de bromoacetato de uido de tratamiento con hidróxido de litio acuoso para
Hz, DMSO) 8,45 (1H, d), 7,84 - 7,78 (2H, m), 7,52 (1H, ,58 (1H, d), 4,41 (1H, d), 3,25 - 3,15 (4H, m), 2,94 (3H, 1,28 (2H, m). MS: [M H]+ = 602.
pil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-[(5-metilpirazina-2)-
Figure imgf000335_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a l
metilpirazin-2-il)metanamina en lugar de dlclorhldrato
hidroximetil-ciclopropil)-metanol en lugar de etilenglicol
DMSO-d6 ): 8,26 (2H, d), 7,91 (1H, d), 7,74 (1H, dd), 7,2
3,48-3,37 (1H, m), 3,28 (1H, dd), 2,97-2,76 (2H, m), 2,40
Ejemplo 461: 2-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-flu hidroxiciclopentil)oxi]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]m
(Ejemplo preparado y aislado como un isómero único en crita en el Ejemplo 6 , etapas 1-4 mediante el uso de (5-(5-cloropiridin-2-il)metanamina en la etapa 1 y (1-la etapa 2. MS:[M-C5H9O J+=406. 1H NMR (400 MHz, , d), 7,25-7,12 (3H, m), 5,24 (1H, s), 4,56-4,41 (3H, m), , s), 1,47 (6 H, s), 0,34 (2H, d), 0,24-0,08 (2H, m).
-[1-hidroxi-1-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)propil]-1-[(trans-3-irimidina-5-carbonitrilo
osiciones que se muestran*)
Figure imgf000335_0002
Etapa 1: trans-3-hidroxiciclopentil 4-bromobenzoato
Se añadió cloruro de 4-bromobenzollo (1,72 g, 7,84 mm
de ciclopentano-1,3-diol (mezcla cis/trans de Aldrich, 0, n porciones durante 10 minutos a una solución agitada 7,84 mmol) en piridina (5 mi) a 10 °C. Se añadió más piridina (2 mi) y la mezcla se agitó con calentamiento
vertió en H20 (300 mi), se extrajo con éter dietílico (2 *
disolvente se evaporó. El sólido residual se purificó me
1,3-diol racémico (1,02 g). La separación quiral por SFC
Isómero trans de elución más rápida (0,45 g, 20,1 %) 1
5,49 (1H, m), 4,59 - 4,53 (1H, m), 2,36 - 2,26 (1H, m), 2
1,48 -1,40 (1H,m ).
Isómero trans de elución lenta (0,485 g, 21,7 %) 1H N
(1H, m), 4 ,59 -4 ,53 (1H, m), 2,36 - 2,26 (1H, m), 2,14 -1,47 (1H, m).
Etapa 2: 4-bromobenzoato de trans-3-((1-(4-clorofenil)-2
4-carbonil)-3-oxoisoindolin-1-il)oxi)ciclopentilo
Una mezcla de 2-((1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1
il)metil)pirimidina-5-carbonitrilo (1,50 g, 2,99 mmol), 4
elución rápida) (2,13 g, 7,5 mmol) y bromuro de indio (2,
durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. Al enfriar, la me
acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 200 mi). Los com
evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de
EtOAc en isohexano para proporcionar el compuesto d
s), 8,75 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,19 (1H, dd), 7,84 - 7,81 (
7,16 (2H, m), 5,51 - 5,42 (1H, m), 4,84 (1H, dd,), 4,60 (
1,94 - 1,86 (1H, m), 1,82 - 1,63 (3H, m).
Etapa 3: 2-((1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-((tran
oxoisoindolin-2-il)metil)pirimidina-5-carbonitrilo
Una mezcla de 4-bromobenzoato de trans-3-((1-(4-clo
imidazol-4-carbonil)-3-oxoisoindolin-1-il)oxi)ciclopentilo (
H20 (50 mi), THF (150 mi) y metanol (30 mi) se agitó
aproximadamente 100 mi, se diluyó con H20 y se e
orgánicos combinados se secaron (M gS04) y se evap
disolvió en THF anhidro (20 mi), se enfrió hasta 0 °C baj
de la adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético
minutos, se añadió 1:1 Na2C03 2 M:NaHC03 saturado (
h y luego se extrajo con EtOAc (2 * 100 mi). Los co
disolvente se evaporó para proporcionar una espuma a
mediante la elución con un gradiente de 0-5 % de Me
mezcla de isómeros (1,07 g). La separación quiral por S
Isómero de elución rápida (0,43 g, 29 %) 1H NMR (400
8,12 (1H, m), 7,82 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,37 - 7,32 (2
4,43 (1H, m), 4,29 - 4,19 (1H, m), 3,95 (1H, s), 3,83 (3H
m), 1,56 - 1,42 (2H, m), 1,29 -1,23 (1H, m).
Isómero de elución lenta B (0,34 g, 23 %) 1H NMR (40
(1H, s), 7,55 (1H, s), 7,35 (2H, d), 7,17 (2H, d), 4,83 (1
3,83 (3H, s), 3,49 (1H, s), 2,13 - 2,02 (1H, m), 1,87 -1,7
Etapa 4: 2-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-flu hidroxiciclopentil)oxi]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]m
A una solución agitada de trans-2-((1-(4-clorofenil)-carbonil)-3-oxoisoindolin-2-il)metil)pirimidina-5-carbonitril
anhidro (15 mi) se añadió a -10 °C bajo nitrógeno trietllal
minutos. Una vez completada la adición, la agitación co
con NH4CI acuoso saturado (10 mi) y H20 (10 mi) y se a
se separaron, la fase acuosa se extrajo con DCM (3 *
(M gS04) y el disolvente se evaporó. La cromatografía s
100 % de EtOAc en isohexano y luego un gradiente d
(308 mg). La SFC quiral seguida de la purificación de ca
como el isómero de elución lenta (52,4 mg, 11,6 %) 1H
dd), 7,38 (1H, s), 7,28 (2H, d), 7,12 (2H, d), 6,86 (1H, d temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se i) y los extractos combinados se secaron (M gS04) y el e SFC aquiral para proporcionar el trans-ciclopentano-
R (400 MHz, CDCI3) 7,86 (2H, d), 7,57 (2H, d), 5,55 -2,10 (3H, m), 1,90 - 1,81 (1H, m), 1,75 - 1,67 (1H, m),
00 MHz, CDCI3) 7,86 (2H, d), 7,57 (2H, d), 5,55 - 5,49 (3H, m), 1,90-1,81 (1H, m), 1,75 - 1,67 (1H, m), 1,58-
ianopirimidin-2-il)metil)-7-fluoro-5-(1-metil-1H-imidazol-
oxi-5-(1-metil-1 H-imidazol-4-carbonil)-3-oxoisoindolin-2-obenzoato de trans-3-hidroxiciclopentilo (isómero de 6 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 mi) se calentó a reflujo se repartió entre DCM (30 mi) y H20 (200 mi) y la fase tos orgánicos combinados se secaron (M gS04) y se mediante la elución con un gradiente de 0-100 % de lo (1,94 g, 85 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,80 (1H, ), 7,75 (1H, d), 7,59 - 7,50 (3H, m), 7,36 (2H, d), 7,21 -d), 4,33 - 4,22 (1H, m), 3,83 (3H, d), 2,31 - 2,06 (2H, m),
droxiciclopentil)oxi)-5-(1-metil-1Himidazol-4-carbonil)-3-
il)-2-((5-cianopirimidin-2-il)metil)-7-fluoro-5-(1-metil-1H-g, 2,53 mmol) e hidróxido de litio (1,09 g, 45 mmol) en peratura ambiente durante 1,5 h, se concentró hasta con acetato de etilo (2 * 100 mi). Los compuestos n para proporcionar un sólido amarillo pálido. Este se ógeno, se añadió trietilamina (0,57 mi, 4 mmol) seguido mi, 4,1 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 50 i), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 stos orgánicos combinados se secaron (M gS04) y el la pálida (1,33 g). La cromatografía sobre gel de sílice EtOAc proporcionó el compuesto del título como una o:
, CDCI3) 9,06 (1H, s), 8,79 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,19 -), 7,18 - 7,11 (2H, m), 4,85 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,45 -2,10 - 2,02 (1H, m), 1,99 - 1,92 (1H, m), 1,69 - 1,62 (1H,
z, CDCI3) 8,80 (2H, s), 8,73 (1H, s), 8,16 (1H, d,), 7,82 , 4,59 (1H, d), 4,44 - 4,38 (1H, m), 4,31 - 4,24 (1H, m), , m), 1,71 -1,42 (4H, m).
-[1-hidroxi-1-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)propil]-1-[(trans-3-irimidina-5-carbonitrilo
ro-1-((3-hidroxiciclopentil)oxi)-5-(1-metil-1H-imidazol-4-mero de elución rápida) (0,43 g, 0,733 mmol) en DCM lo 1 M en hexanos (3 mi, 3 mmol) gota a gota durante 5 ó a -10 °C durante 10 minutos y la reacción se Inactivo a temperatura ambiente durante 10 minutos. Las capas i) y los compuestos orgánicos combinados se secaron gel de sílice mediante la elución con un gradiente de 0-% de MeOH en EtOAc proporcionó el producto crudo ómero por HPLC preparativa dio el compuesto del título (400 MHz, CDCI3) 8,77 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7,57 (1H, 3 (1H, d), 4,56 (1H, d), 4,45 - 4,38 (1H, m), 4,19 - 4,12 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,70 - 3,61 (1H, m), 2,26 - 1,84 (4
MS [M+H]+= 617.
A partir del producto intermedio de cetona apropiado (p
prepararon los siguientes ejemplos en la Tabla 5 más a
un reactivo organometálico de alquilo), mediante el uso
Etapa 5, 202 Etapa 2, 203, 336, 337 u otros ejemplos cit
preparativa dio compuestos finales como un isómero úni
tabla más abajo, un asterisco (*) indica que el compue
muestra.
m), 1,57 - 1,46 (3H, m), 1,38 - 1,24 (2H, m), 0,87 (3H, t).
jemplo, las cetonas que se muestran en la Tabla 1), se o por reacción con un nucleófilo apropiado (por ejemplo, métodos similares a los descritos en los Ejemplos 200 os en la tabla. La purificación por HPLC aquiral y/o quiral (a menos que se indique de cualquier otra manera). En la se aisló como un isómero único en la posición que se
Figure imgf000338_0001
Figure imgf000340_0001
Figure imgf000341_0001
Figure imgf000342_0001
Figure imgf000343_0001
Figure imgf000344_0001
Figure imgf000345_0001
Figure imgf000346_0001
Figure imgf000347_0001
Figure imgf000348_0001
A partir del ácido apropiado (Preparación 23 o Preparac
prepararon los compuestos de la siguiente Tabla 6 más
en el Ejemplo 200 (Etapa 3 y 4) y/ o el Ejemplo 203 (med
Se usó cromatografía HPLC quiral preparativa para s
productos finales. En la tabla más abajo, un asterisco ( *
en la posición que se muestra.
36, Etapa 1), más la amina y el alcohol apropiados, se ajo mediante el uso de métodos similares a los descritos te el uso de AIMe3).
rar tanto los productos intermedios quirales como los Indica que el compuesto se aisló como un Isómero único
Figure imgf000350_0001
Figure imgf000351_0001
Figure imgf000352_0001
A partir del producto intermedio ácido apropiado [por eje
(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1-hidroxipropil)benzoico
siguientes compuestos de la Tabla 7 más abajo se pre
descritos en el Ejemplo 280, mediante el uso de la amin
cromatografía HPLC quiral preparativa para separar ta
finales. En la tabla más abajo, un asterisco ( * ) Indica
posición que se muestra.
lo, ácido (-)-(S)- o (+)-(R)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(1-reparación 35, Preparación 36 o Preparación 34), los aron mediante el uso de procedimientos similares a los propiada en la etapa 1 y el alcohol en la etapa 2. Se usó los productos intermedios quirales como los productos ue el compuesto se aisló como un Isómero único en la
Figure imgf000354_0001
Figure imgf000355_0001
Figure imgf000356_0001
Figure imgf000357_0001
Ejemplo 514: ácido 5-cloro-2-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-f
oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carboxíli -5-[(1 R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-1-metoxi-3-l de tris(hidroximetil)aminometano)
Figure imgf000358_0001
Etapa 1-2: A partir de ácido (+)-(R)-2-(4-c hidroxipropil)benzoico (Preparación 35), (3-bromo-5-realizaron mediante el uso de procedimientos similares
((3-bromo-5-cloropiridin-2-il)metil)-3-(4-clorofenil)-4-fluo
metoxiisoindolin-1-ona. [M+H]+ = 655.
Etapa 3: ácido 5-cloro-2-(((R)-1-(4-clorofenil)-7-fluor
metoxi-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotínico
Una mezcla de (R)-2-((3-bromo-5-cloropiridin-2-il)metil)
4-il)-1-hidroxipropil)-3-metoxiisoindolin-1-ona (0,23 g, 0,
mg, 0,2 mmol), Xantphos (0,81 g, 0,14 mmol) y TEA (
min con N2 y luego se añadió lentamente Ac20 (0,13
atmósfera Inerte durante 18 horas. La reacción se enfri
reducida. El residuo se repartió entre agua (10 mi) y
salmuera (4 * 50 mi), se secó sobre MgS04 , se filtró y
claro que se purificó por HPLC de fase inversa. MS: [M+
Etapa 4: Se agitó ácido 5-cloro-2-(((R)-1-(4-cl
hidroxipropil)-1-metoxi-3-oxoisoindolin-2-il)metil)nicotíni
ambiente, luego se adicionó trls(h¡drox¡met¡l)am¡nomet
durante 30 minutos, tiempo durante el cual se disolviero
Los volátiles se eliminaron a presión reducida para prop
mg, 93 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,25 (1H, d),
overiapping CDCI3), 7,20 (2H, d), 5,09 - 5,00 (1H, m), 4
2,08 (1H, m), 1,93-1,62 (3H, m), 1,30 -1,16 (1H, m), 0,6
Ejemplo 515: ácido 3-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[
dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}-6-metilpiridina-2 -carboxílic enzoil)-3-fluoro-5-(1-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1-iridin-2-il)metanamina y MeOH, las Etapas 1-2 se descritos en el Ejemplo 280, Etapas 1-2, para dar (R)-2-(R)-1-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1-hidroxipropil)-3-
R)-1-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1-hidroxipropil)-1-
clorofenil)-4-fluoro-6-((R)-1 -(4-fluorotetrahidro-2H-piranmol), LiHCOO H20 (0,10 g, 1,41 mmol), Pd(OAc)2 (15,9 i, 1,41 mmol) en DMF (5 mi) se desgasificó durante 15 1,41 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C en ta temperatura ambiente y la DMF se eliminó a presión c (10 mi), la fase orgánica se separó y se lavó con oncentró a presión reducida para dar un sólido naranja 621.
nil)-7-fluoro-5-((R)-1-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1-40 mg, 0,22 mmol) en metanol (1 mi) a temperatura (27 mg, 0,22 mmol). La reacción se dejó en agitación os los sólidos.
nar el compuesto del título como un sólido incoloro (128 1H, s), 7,78 (1H, s), 7,35 (2H, d), 7,29 - 7,19 (1H, m, 4,67 (1H, m), 4,18 - 3,27 (12H, m), 3,09 (3H, s), 2,14 -, dd) pérdida de NH3+ MS: [M+H]+ = 621
1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-
Figure imgf000359_0001
A partir de la Preparación 41, se preparó el compuesto
descritos en el Ejemplo 514. 1H NMR (400 MHz, DMS
d), 6,78 (1H, d), 4,52 (2H, s), 3,81 (1H, dd), 3,49 (1H, d
2,05-1,70 (5H, m), 0,60 (3H, t). MS: [M-H ]- = 599
Ejemplo 516: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro
hidroxietil]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindo
(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición título mediante el uso de procedimientos similares a los : 7,73 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,33-7,22 (4H, m), 7,05 (1H, 7 (11H, s), 2,87 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,21-2,08 (1H, m),
din-2-il)dideuterometil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-a
rada*)
Figure imgf000359_0002
A una solución de (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (Eje
K2CO3 y la mezcla se agitó durante 3 h. Se añadió D2
secó y el disolvente se evaporó para proporcionar el
DMSO-de): 8,75 (2H, s), 7,77 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,3
3,63-3,55 (1H, m), 3,52-3,41 (2H, m), 3,19 (1H, dd), 2,0
MS:[M+H]+= 534 (cadena lateral M-C-3).
Ejemplo 517: (3R)-3-(4-clorofenil) hidroxiciclohexil]propil}-3-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1H 2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxietil]-3-493) (25 mg 0,04 mmol) en CD3OD (2,4 mi) se añadió l compuesto se extrajo con CHCI3. La fase orgánica se puesto del título (24,6 mg, 98 %). 1H NMR (400 MHz, , s), 5,89 (1H, s), 4,21-4,14 (1H, m), 3,87-3,67 (3H, m), 7 (1H, m), 1,97-1,61 (5H, m), 1,58 (3H, s), 1,05 (1H, d).
-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-{1-hidroxi-1-[trans-4-dol-1-ona
Figure imgf000359_0003
Etapa 1-2: A partir de ácido (-)-5-(1-trans-4-((terc-buti
fluorobenzoico (Preparación 36, etapa 2) y (5-cloropiri
el uso de procedimientos similares a los descrit butildifenilsilil)oxi)ciclohexil)-1-hidroxipropil)-3-(4-clorof hidroxietoxi)isoindolin-1-ona. MS: [M-OH(CH2)20]+ = 78
Etapa 3: Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF
trans-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)ciclohexil)-1-hidroxiprop hidroxietoxi)isoindolin-1-ona (160 mg, 0,19 mmol) en
durante 11 días. La reacción se diluyó con agua (40
orgánicas combinadas se secaron (MgS04 ), se filtraron
el producto crudo. El residuo se purificó por cromatogr
acetato de etilo en isohexano) para dar el comp nilsilil)oxi)ciclohexil)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3--2-il)metanamina, las Etapas 1-2 se realizaron mediante n el Ejemplo 280 para dar (3R)-6-(1-trans-4-((terc--((5-cloropirimidin-2-il)metil)-4-fluoro-3-(2-
76 mi, 1 M en THF, 0,76 mmol) gota a gota, (3R)-6-(1-4-clorofenil)-2-((5-cloropirimidin-2-il)metil)-4-fluoro-3-(2-(5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente se extrajo con acetato de etilo (2 * 40 mi). Las capas evaporaron a sequedad bajo presión reducida para dar en columna (gradiente de elución, de 30 % a 100 % de del título (0,88 g, 80 %) como una mezcla de diastereoisómeros. La purificación por HPLC preparativ
mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,54 (2H, s), 7,65 (1H,
- 3,72 (1H, m), 3,68 - 3,58 (2H, m), 3,51 - 3,44 (1H, m),
1,68-1,61 (1H, m), 1,38 -1,10 (6 H, m), 0,67 (3H, t). MS
A partir del producto intermedio ácido apropiado,
hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico o (+)-5-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico (Preparación 36: eta
prepararon mediante el uso de procedimientos similare
amina apropiada en la etapa 1 y el alcohol en la etapa 2
la configuración que se muestra (*), mediante el uso de al dio el compuesto del título como un sólido blanco (27 7 - 7,30 (3H, m), 7,24 - 7,23 (2H, m), 4,64 (2H, q), 3,80 - 3,20 (1H, m), 2,24 - 2,20 (1H, m), 2,08 - 1,88 (6 H, m), H]+ = 604
do (-)-5-(1-trans-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)ciclohexil)-1-ns-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)ciclohexil)-1-hidroxipropil)-, los siguientes compuestos en la Tabla 8 más abajo se os descritos en el Ejemplo 280, mediante el uso de la compuestos se obtuvieron como Isómeros únicos, con preparativa quiral.
Figure imgf000360_0001
Ejemplos 522 y 523: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloro
il)butan-2-il]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoind
(*ambos Isómeros separados y aislados)
idin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1-na
Figure imgf000361_0001
Etapa 1-2: Mediante el uso de (S)-tetrahidrofuran-3
(Preparación 37), las etapas 1 y 2 se realizaron media
Ejemplo 14 (etapas 1-2) respectivamente; para dar (R)-6
4-fluoro-3-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)isoindolin-1-ona.
Etapa 3: Se añadió en una porción N-bromosuccInimida
en-2-il)-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropirimidin-2-il)metil)-4-flu
0,47 mmol) y H20 (0,5 mi, 12,33 mmol) en DMSO (5
horas. Después este tiempo se añadió 1-metilpiperazi
durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatu
preparativa de fase inversa para dar el compuesto del t
se separaron mediante SFC quiral para dar los compues
Ejemplo 522: ‘ isómero de elución rápida 1H NMR (400
(2H, d), 7,18 (2H, d), 4,70 (1H, d), 4,59 (1H, d), 4,22 (1H
(1H, d), 2,73 (1H, d), 2,50 - 2,46 (1H, m), 2,34 - 2,31 (8 H
[M+H]+ = 644.
Ejemplo 523: ‘ isómero de elución lenta: 1H NMR (400
(2H, d), 7,18 (2H, d), 4,70 (1H, d), 4,58 (1H, d), 4,53 - 4,
m), 3,19 (1H, dd), 2,84 (1H, d), 2,72 (1H, d), 2,45 - 2,39
(3H, dd). MS [M+H]+ = 644.
Los siguientes compuestos de la Tabla 9 más abajo se p
descritos en el Ejemplo 522 mediante el uso del alcohol
Se usó SFC quiral preparativa para aislar productos c
indica que el compuesto se aisló como un Isómero único y 2-(but-1-en-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano l uso de procedimientos similares a los descritos en el t-1-en-2-il)-3-(4-clorofenil)-2-((5-cloropirimidin-2-il)metil)-M+Na]+ = 550.
mg, 0,95 mmol) a una solución agitada de (R)-6-(but-1-3-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)isoindolin-1-ona (250 mg, temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 235 mg, 2,35 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C mbiente y la mezcla cruda se purificó a través de HPLC (140 mg) como una mezcla de diastereoisómeros, que el título.
, CDCI3) 8,52 (2H, s), 7,74 (1H, d), 7,40 (1H, dd), 7,32 d), 3,88 (1H, q), 3,73 - 3,62 (2H, m), 3,25 (1H, dd), 2,84 , 2,23 (3H, s), 1,85 -1,69 (4H, m), 0,69 (3H, Hz, dd). MS
, CDCI3) 8,52 (2H, s), 7,71 (1H, d), 7,43 (1H, dd), 7,32 H, m), 4,25 - 4,19 (1H, m), 3,88 (1H, q), 3,73 - 3,60 (2H, , m), 2,30 (6 H, s), 2,22 (3H, s), 1,86 - 1,68 (4H, m), 0,71
raron mediante el uso de procedimientos similares a los amina apropiados en las etapas 1 y 3 respectivamente. Isómeros únicos. En la tabla más abajo, un asterisco la posición que se muestra.
Figure imgf000361_0002
ontinuación
Figure imgf000362_0001
ontinuación
Figure imgf000363_0001
conti ación
Figure imgf000364_0001
A partir del producto intermedio ácido apropiado [por eje
4-il)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico -los siguientes compuestos de la Tabla 10 más abajo de
uso de la amina apropiada en la etapa 1 y el alcoh
comercialmente o se prepararon como se describe (por e
no estaban disponibles comercialmente, se prepararon
Preparación 1). Los compuestos se obtuvieron como isó
uso de HPLC preparativa quiral.
lo, ácido (-)-5-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropiperidinómero de elución lenta (Preparación 38)], se prepararon anera similar al Ejemplo 286, etapas 1 y 2, mediante el en la etapa 2. Las aminas apropiadas se obtuvieron plo, Preparación 19). Los alcoholes apropiados, cuando o se describe en la presente descripción (por ejemplo, ros únicos (*), con la configuración mostrada, mediante el
Figure imgf000365_0001
ntinuación
Figure imgf000366_0001
conti ación
Figure imgf000367_0002
Ejemplo 550: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-i
4-il]propil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
etil]-4-fluoro-6-[(1S)-1-hidroxi-1-[1-(2-hidroxietil)piperidin-
Figure imgf000367_0001
A una mezcla agitada de (R)-3-(4-clorofenil)-2-((5-clo
il)propil)-3-metoxiisoindolin-1-ona (Ejemplo 450, 400 mg,
añadió 2-bromoetanol (0,077 mi, 1,09 mmol). La mezcla
°C durante 2,5 h. Después de este tiempo, se añadió
calentando durante 66 h. Se añadieron más 2-bromoeta irimidin-2-il)metil)-4-fluoro-6-((S)-1-hidroxi-1-(piperidin-4-2 mmol) y K2CO3 (300 mg, 2,17 mmol) en DMF (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego a 60 ás 2-bromoetanol (0,05 mi, 0,71 mmol) y se continuó (0,03 mi, 0,42 mmol) y K2CO3 (300 mg, 2,17 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 18 h más. La mezcla
con salmuera, se secó (M gS04) y se evaporó. El aceit
para proporcionar el compuesto del título (200 mg). La S
rápida (72 mg, 16 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,53 (
4,57 (2H, m), 3,57 (2H, dd), 3,09 (3H, s), 2,99 (1H, d),
1,73 -1,66 (2H, m), 1,43 - 1,30 (2H, m), 1,26 -1,19 (1H
Ejemplo 551: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-i
il]propil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
iluyó con EtOAc y se lavó dos veces con agua, una vez idual (340 mg) se purificó por HPLC preparativa aquiral preparativa quiral proporcionó el isómero de elución más s), 7,67 (1H, d), 7,36 - 7,32 (3H, m), 7,21 (2H, d), 4,72 -(1H, d), 2,69 (1H, s), 2,48 (2H, dd), 2,08 - 1,82 (5H, m), 0,69 (3H, t). [M+H]+ = 603.
til]-4-fluoro-6-[(1S)-1-hidroxi-1-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-
Figure imgf000368_0001
Se cargó un tubo de carrusel con (R)-3-(4-clorof
(piperidin-4-il)propil)-3-metoxiisoindolin-1-ona (Ejemplo
DCM (7,5 mi) y ácido acético (70 pl, 1,16 mmol). La me
añadió trlacetoxlborohldruro de sodio (0,24 mg, 1,16
inactivó con una solución acuosa saturada de NaHC0
capas orgánicas combinadas se secaron (M gS04), se
espuma amarilla cruda. El compuesto del título (50
blanquecina. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,53 (2H, s), 7,
m), 3,45 - 3,37 (1H, m), 3,09 (3H, s), 2,83 (1H, d), 2,73
dd), OH not observed. MS: [M+H]+ = 615.
Ejemplo 552: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidinhidroxipropil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(‘ preparado y aislado como un isómero único)
-2-((5-cloropirimidin-2-il)metil)-4-fluoro-6-((S)-1-hidroxi-1-326 mg, 0,58 mmol), oxetan-3-ona (84 mg, 1,16 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se l). La reacción se agitó durante la noche y luego se mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 25 mi). Las aron y se evaporaron a presión reducida para dar una e aisló por purificación SFC quiral como una espuma 1H, d), 7,37 - 7,33 (3H, m), 7,21 (2H, d), 4,72 - 4,54 (6 H, , d), 1,98 - 1,66 (6 H, m), 1,47 - 1,25 (3H, m), 0,70 (3H,
etil]-4-fluoro-6-[1-[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]-1-
Figure imgf000368_0002
A partir del Ejemplo 544, se preparó el compuesto del tí
Ejemplo 551. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,54 (2H, s),
4,51 (6 H, m), 3,49 - 3,42 (1H, m), 3,09 (3H, s), 2,63 - 2,
dd), no se observa OH. MS: [M+H]+ = 633.
A partir del producto intermedio ácido apropiado [po
hidroxi-etil]-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-benzoico (Prepar
il}-1-hidroxipropil]-2-(4-clorobenzoil)-3-fluorobenzoico (P
fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzoil)-3-fl
se prepararon los siguientes compuestos en tres etapas
uso de la amina apropiada en la etapa 1 y el alcohol
mediante el uso de procedimientos similares a los desc
se obtuvieron comercial mente o se prepararon como
apropiados, cuando no estaban disponibles comerci
descripción (por ejemplo, Preparación 1). Los compues
HPLC preparativa quiral. Los Ejemplos 566 y 567 se butoxi)carbonil]piperidin-4-il}-1-hidroxipropil]-2-(4-clorob
Preparación 30B)
siguiendo procedimientos similares a los descritos en el (1H, s), 7,45 (1H, d), 7,38 (2H, d), 7,23 (2H, d), 4,72 -H, m), 2,26 - 2,17 (2H, m), 2,12 -1,43 (6 H, m), 0,70 (3H,
mplo, ácido (-)-5-[1-(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-1-24), ácido 5-[(1S)-1-{1-[(terc-butoxi)carbonil]piperidin-4-ración 30B) o ácido (-)-5-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-benzoico - isómero de elución lenta (Preparación 38), anera similar al Ejemplo 286, etapas 1 y 2 (mediante el a etapa 2) seguido de metllaclón reductora (NaBH3CN) en la Preparación 25, etapa 2. Las aminas apropiadas describe (por ejemplo, Preparación 19). Los alcoholes nte, se prepararon como se describe en la presente e obtuvieron como isómeros únicos mediante el uso de araron mediante el uso de ácido (+)-5-[(1R)-1-{1-[(tercil)-3-fluorobenzoico (preparado de manera análoga a la
Figure imgf000369_0001
conti ción
Figure imgf000370_0001
conti ción
Figure imgf000371_0001
conti ción
Figure imgf000372_0001
con ión
Figure imgf000373_0002
Ejemplo 563a: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
hidroxipropil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona - s
único en la posición que se muestra*)
-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-ácido L-(+)-láctico (Ejemplo aislado como un isómero
Figure imgf000373_0001
Se disolvió (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
hidroxipropil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (Ej
ácido L(+)-láctico (1 mol. eq. como una solución en Et
éter dietílico para dar un sólido incoloro (147 m g ).: 1H
(d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 4H), 5,56 (s, 1H), 4,
6,9 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,72 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2 ,6
-1,69 (m, 5H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,17 -1,05 (m,
Ejemplo 563b: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
hidroxipropil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona - s
la posición que se muestra*)
Se disolvió (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
hidroxipropil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (Ej
ácido clorhídrico (166 pl; 2 N en éter dietílico). El
sucesivamente con éter dietílico y hexano para dar el pr
DMSO-d6 ) 5 10,02 (amplio s, 1H), 8,75 (s, 2H), 7,74 (
4,55 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3
1H), 3,01 (s, 3H), 2,99 - 2,89 (m, 1H), 2,73 (d, J = 4,3
(m, 1H), 0,59 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z = 559 [M-O -2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-563) (130 mg) en EtOH (2 mi), al que se le añadió a solución se evaporó hasta sequedad y se trituró con (500 MHz, DMSO-d6 ) 58,75 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,45 J = 16,7 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 5 (m, 1H), 2,21 -2 ,10 (m , 4H), 2 ,13 -2 ,03 (m, 1H), 2,03 ,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z = 559 [M-OMe]+.
-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-clorhidrato (Ejemplo aislado como un isómero único en
-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-563) (131 mg) en EtOAc (1,5 mi), al que se añadió pitado resultante se recogió por filtración y se lavó o como un sólido incoloro (117 mg). 1H NMR (500 MHz, , 7,49 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 4H), 5,84 (s, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,29 - 3,21 (m, 1H), 3,04 (d, J = 12,1 Hz, ), 2,26 - 1,98 (m, 4H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 1,56 - 1,40 Ejemplo 564a: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
hidroxipropil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)c
(Ejemplo aislado como un isómero único en la posición q -2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-ropano-1-carbonitrilo - sal de ácido L-(+)-láctico e muestra*)
Figure imgf000374_0001
A partir de 1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
hidroxipropil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)c
título se preparó mediante el uso de procedimientos simil
DMSO-d6 ) 58,76 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,46 (d, J = 10,8
(q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,02 (d, J =
2 ,20 -2 ,10 (m, 4H), 2 ,10 -2 ,01 (m, 1H), 2,01 -1,68 (m, 5
(m, 2H), 0,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z = 656 [M+H+
Ejemplo 564b: 1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
hidroxipropil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)c
aislado como un Isómero único en la posición mostrada*)
A partir de 1-({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
hidroxipropil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)c
título se preparó mediante el uso de procedimientos si
MHz, DMSO-d6 ) 5 10,13 (amplio s, 1H), 8,76 (s, 2H), 7
5,80 (s, 1H), 4,56 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 16,9
3,19 (m, 1H), 3,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,03 - 2,87 (m, 2
-1,18 (m, 2H), 1,00 - 0,87 (m, 2H), 0,60 (t, J = 7,2 Hz, 3H
Ejemplo 541a: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2
3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona - sal
único en la posición mostrada*)
-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-ropano-1-carbonitrilo (Ejemplo 564), el compuesto del a los descritos en el Ejemplo 563a. 1H NMR (500 MHz, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 4H), 5,55 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,99 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,61 - 2,55 (m, 1H), 1,25 -1,19 (m, 5H), 1,12 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 0 ,96 -0 ,82
-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-ropano-1-carbonitrilo - sal de clorhidrato (Ejemplo
-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-ropano-1-carbonitrilo (Ejemplo 564), el compuesto del es a los descritos en el Ejemplo 563b. : 1H NMR (500 (s, 1H), 7,49 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 4H), 1H), 3,65 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,45 - 3,32 (m, 1H), 3,27 -,71 (s, 3H), 2,27 - 1,87 (m, 5H), 1,60 - 1,47 (m, 1H), 1,30 MS: m/z = 656 [M+H+]+.
etil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-ácido L-(+)-láctico (Ejemplo aislado como un isómero
Figure imgf000374_0002
A partir de (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il
[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (Ejemp
de procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo
Ejemplo 576: 2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1
hidroxibutan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}p
(‘ isómero único separado y aislado)
til]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-41), el compuesto del título se preparó mediante el uso a. LCMS: m/z = 633 [M+H+_]+.
[hidroxidideuterometil]ciclopropil}dideuterometoxi)-5-(2-idina-5-carbonitrilo
Figure imgf000375_0001
A partir del ácido (-)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(2-hi
alcohol apropiados, se preparó el compuesto del título
en el Ejemplo 280. El producto se aisló como el dia
DMSO): 9,11 (2H, s), 7,74 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,36-7,
d), 4,37 (1H, s), 1,82-1,68 (2H, m), 1,47 (3H, s), 0,70 (
449.
Ejemplo 577: 2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluorohidroxibutan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}
(‘ isómero único separado y aislado)
utan-2-il)benzoico (Preparación 39), y la amina y el nte el uso de procedimientos similares a los descritos isómero de elución más rápida. 1H NMR (400 MHz, , m), 7,30 (2H, d), 5,17 (1H, s), 4,68 (1H, d), 4,59 (1H, ), 0,41-0,30 (2H, m), 0,27-0,16 (2H, m). MS [M-C3]+ =
hidroxidideuterometil]ciclopropil}dideuterometoxi)-5-(2-dina-5-carbonitrilo
Figure imgf000375_0002
A partir del ácido (+)-2-(4-clorobenzoil)-3-fluoro-5-(2-hi
alcohol apropiados, se preparó el compuesto del título
en el Ejemplo 280. El producto se aisló como el dia
DMSO): 9,11 (2H, s), 7,74 (1H, s), 7,47 (1H, d), 7,35-7,
d), 1,81-1,68 (2H, m), 1,47 (3H, s), 0,70 (3H, t), 0,42-0,3
Ejemplo 578: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidi
hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición butan-2-il)benzoico (preparación 39) y la amina y el nte el uso de procedimientos similares a los descritos isómero de elución más rápida. 1H NMR (400 MHz, , m), 5,18 (1H, d), 4,70 (1H, d), 4,58 (1H, d), 4,38 (1H, , m), 0,27-0,17 (2H, m). MS [M-C3]+ = 449.
metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxietil]-3-(2-
ada*)
Figure imgf000375_0003
El compuesto del título se preparó a partir de (3S)
fluorooxan-4-il)-1-hidroxietil]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-d
las condiciones descritas en el Ejemplo 1, etapa 2. El
preparó mediante el uso de procedimientos similares a
HPLC quiral dio el compuesto del título (18 mg, 33 % d
7,77 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,39-7,26 (4H, m), 5,87 (1H
dd), 3,55-3,32 (5H, m), 3,02-2,93 (1H, m), 2,10-1,66 (4H lorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4--1H-isoindol-1-ona y etano-1,2-diol mediante el uso de ial de partida es el (epímero 3S) del Ejemplo 493 y se escritos en el mismo. La purificación del producto por dimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8,72 (2H, s), ,71-4,59 (2H, m), 4,55 (1H, d), 3,83 (1H, dd), 3,71 (1H, 1,57 (3H, s); LCMS: [M-H]- = 592.
Ejemplo 579: 6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[(2S)-3-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carboni
(Ejemplo aislado como un Isómero único en la posición -2-hidroxipropoxi]-5-[1-(4-fluorooxan-4 -il)-1 -hidroxietil]-
ada*)
Figure imgf000376_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 6-{[(1S)-1
oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]m
mediante el uso de las condiciones descritas en el Eje
Ejemplo 388 y se preparó mediante el uso de procedi
del producto por HPLC quiral dio el compuesto del título
7,80 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,38-7,24 (5H, m), 5,88 (1H
(1H, m), 4,36-4,24 (1H, m), 3,83 (1H, dd), 3,76-3,63 (2
2,10-1,70 (4H, m), 1,59 (3H, s); LCMS: [M-H]- = 614.
Ejemplo 580: (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiri
hidroxipropil]-3-[2-hidroxi(1,1,2,2-tetradeutero)etoxi]-2,3lorofenil)-7-fluoro-5-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxietil]-3-ridina-3-carbonitrilo y (2S)-3-fluoropropano-1,2-diol 1, etapa 2. El material de partida es el (epímero 3S) del s similares a los descritos en el mismo. La purificación NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8,77 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 5,27 (1H, d), 4,63-4,56 (1H, m), 4,54 (1H, d), 4,48-4,36 , 3,47 (1H, t), 3,36 (1H, d), 3,18 (1H, dd), 2,93 (1H, dd),
-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-ro-1 H-isoindol-1-ona
Figure imgf000376_0002
El compuesto del título se preparó a partir de (3S)
fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-metoxi-2,3-mediante el uso de las condiciones descritas en el Eje
Ejemplo 563 y se preparó mediante el uso de procedi
del producto por HPLC quiral dio el compuesto del títul
7,53 (1H, d), 7,42 (2H, d), 7,26 (2H, d), 4,74-4,62 (2H,
2,16-1,95 (3H, m), 1,95-1,84 (1H, m), 1,38-1,28 (1H, m),
Ensayos biológicos
Interacción de MDM2-p53 mediante un ensayo de unión
El ensayo ELISA se realizó en placas recubiertas con
pocilio de 1 pg mi-1 de péptldo IP3 biotinilado. Las placa
de lavar la placa con PBS.
Los compuestos y las soluciones de control en alícuo
pocilios en una concentración final de 2,5-5 % de DMS
20 mln con alícuotas de 190 pl de concentraciones opti
de la mezcla de compuesto-MDM2 a las placas de e
Después de lavar tres veces con PBS para eliminar el
hora con una solución amortiguada de TBS-Tween (Tr
Iónico Tween 20) de anticuerpo monoclonal primario a
de 1/10 000 o 1/200 en dependencia de la solución con
TBS-Tween antes de la incubación durante 45 minutos clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-o-1 H-isoindol-1-ona y tetradeuteroetano-1,2-diol 1, etapa 2. El material de partida es el (epímero 3S) del s similares a los descritos en el mismo. La purificación NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8,61 (2H, s), 7,88 (1H, s), 2,87-2,79 (1H, m), 2,76-2,68 (1H, m), 2,37-2,17 (6 H, m), (3H, t). [M+H+]+ = 647.
laca de 96 pocilios (ELISA)
ptavidina que se incubaron previamente con 200 pl por aban listas para su uso para la unión de MDM2 después
on DMSO se incubaron previamente en placas de 96 v) a temperatura ambiente (por ejemplo, 20 °C) durante as de MDM2 traducido in vitro, antes de la transferencia tavidina b-IP3 y la Incubación a 4 °C durante 90 mln.
2 no unido, cada pocilio se Incubó a 20 °C durante 1 mM, pH 7,5; NaCI 150 mM; 0,05 % de detergente no DM2 de ratón (Ab-5, Calblochem, usado a una dilución ada de anticuerpo usada), luego se lavó tres veces con °C con una solución amortiguada con TBS-Tween de un anticuerpo secundario anti-ratón conjugado con peroxi
1/20000 o 1/2000 en dependencia de la solución conce
eliminó lavando tres veces con TBS-Tween. La activi
mejorada (ECL™, Amersham Biosciences) mediante el
para generar una señal de luz cuantlficable. El porcent
se calcula como [1 -(RLU detectada en la muestra trata
de los controles positivo y negativo de DMSO)] * 1
compuesto -5- RLU de los controles de DMSO) * 100.
Inhibición de MDM2 frente a la concentración y es el pro
Análisis de ¡nmunoelectrotransferencia
Las células SJSA se trataron durante 6 horas con 5, 1
junto con los controles de 0,5 % de DMSO se lavaron
con hielo y se prepararon extractos de proteínas median
pH 6 ,8 ; 2 % de dodecilsulfato de sodio (SDS); 10 % d
150ME) para descomponer el ADN de alto peso molecu
de proteína de las muestras se estimó mediante el uso
analizaron alícuotas de 50 pg de proteína mediante el
(SDS-PAGE) y procedimientos de ¡nmunoelectrotrans
bromofenol (0,05 %) y las muestras, que luego se hirvier
antes de cargarlas en un SDS amortiguado con Trispoliacrilamida (Invltrogen). Se Incluyeron estándares d
realizó electroforesis en un tanque Novex XL (Invltrogen
se transfirieron electroforéticamente durante la noche
(Amersham) medíante el uso de un tanque de electrofor
glicina 190 mM y 20 % de metanol a 30 voltios o dos
inmunodetección de las proteínas transferidas fueron:
MDM2(Ab-1, clon IF2) (Oncogene) a 1:500; WAF1 (Ab-1:1000. El anticuerpo secundario usado se conjugó co
cabra (Dako) a 1:1000. La detección y visualización de
(ECL™, Amersham) con detección de luz medíante ex
(Super RX, Fuji).
Protocolo A: Ensayos SJSA-1 y SN40R2
Las líneas celulares amplificadas MDM2 analizadas fu
osteosarcoma mutado (SJSA-1 y SN40R2, respectiva
RPMI 1640 (Gibco, Paisley, Reino Unido) complemen
probado y confirmado negativo para Infección por mlco
medíante el uso del método de la sulforhodamlna B (S
3 x 104/ml y 2x10Vml de células SJSA-1 y SN40R2, resp
se Incubaron a 37 °C en una incubadora humidificada c
reemplazó con 100 pl de medio de prueba que contien
p53 y se incubó durante 72 h más para permitir el cr
tricloroacético (TCA) para fijar las células por 1 h a 4 °C.
colorante SRB (0,4 % p/v en 1 % de ácido acético)
Después de la Incubación con el colorante SRB a tempe
% de ácido acético y se dejaron secar. La proteína teñid
pocilio, se suspendió nuevamente en 100 pl de Tris-HC
cada pocilio medíante el uso de un lector de placas
regresión no lineal de los datos mediante el uso del prog
Protocolo B: Ensayos SJSA-1 y SN40R2
El ensayo de viabilidad celular luminiscente CelITiter-Gl
células viables en cultivo basado en la cuantíficacíó
metabólicamente activas. Tanto SJSA-1 como SN40R
complementado con 10 % de FBS (PAA #A15-204) y
células en 75 pl en cada pocilio de una placa de 96 po
con 5 % de CO2 al durante 24 h. Luego, se añadió a la
MDM2-p53 en DMSO hasta una concentración final de
el crecimiento celular. Se añadieron 100 pl de reactivo
luminiscencia en el topcount. Los valores de EC50 se d
sígmoídal medíante el uso de XLfit junto con Actívlty Bas de rábano picante (HRP) obtenido en cabra (usado a a de anticuerpo). El anticuerpo secundario no unido se de HRP unida se midió mediante qulmioluminiscencla de la oxidación del sustrato de dlacllhidrazida, luminol, inhibición de MDM2 a una concentración determinada n compuesto - RLU control negativo de DMSO) -5-(RLU como (RLU detectada en la muestra tratada con el 50 se calculó mediante el uso de un gráfico del % de o de dos o tres experimentos independientes.
0 pM de compuestos en 0,5 % de DMSO. Las células solución salina amortiguada con fosfato (PBS) enfriada lisis de las células en amortiguador SDS (Tris 62,5 mM, cerol) con sonicación durante 2x5 segundos (Soniprep reducir la viscosidad de las muestras. La concentración stema de ensayo Plerce BCA (Plerce, Rockford, IL) y se e electroforesis en gel de poliacrilamlda-SDS estándar cia. Se añadieron p-mercaptoetanol (5 %) y azul de urante 5 minutos, seguidas de una breve centrifugación, a con un gradiente de 4-20 % prefabricado de gel de so molecular (SeeBlue™, Invitrogen) en cada gel y se 80 voltios durante 90 minutos. Las proteínas separadas e el gel a una membrana de nltrocelulosa Hybond C BloRad y amortiguador de transferencia de Tris 25 mM, a 70 voltios. Los anticuerpos primarios usados para la clonal de ratón NCL-p53DO-7 (Novocastra) a 1:1000; n 4D10) (Oncogene) a 1:100; Actina (AC40) (Sigma) a oxidasa, se purificó por afinidad, anti-ratón obtenido en ínas se realizó medíante quimioluminiscencia mejorada ión a una película de autorradíografía sensible al azul
un par ¡sogénlco coincidente de p53 de tipo salvaje y ). Todos los cultivos celulares se cultivaron en medio con 10 % de suero fetal de ternero y rutinariamente a. El crecimiento de las células y su Inhibición se midió omo se Indicó anteriormente. Se sembraron 100 pl de amente, en placas de cultivo de tejidos de 96 pocilios y % de CO2 durante 24 h, después de lo cual el medio se Intervalo de concentraciones de antagonista de MDM2-iento celular antes de añadir 25 pl de 50 % de ácido CA se lavó con agua destilada y se añadieron 100 pl de a-Aldrich, Poole, Dorset) a cada pocilio de la placa. ra ambiente durante 30 mln, las placas se lavaron con 1 n SRB, que es una medida del número de células en un M (pH 10,5) y se midió la absorbancia a A = 570 nm en Star Omega. El GI50 se calculó medíante análisis de estadístico Prlsm v4.0.
un método homogéneo para determinar el número de l ATP presente, que señala la presencia de células cultivaron en RPMI 1640 (Life Technologies #61870) U/ml de penicilina/estreptomicina. Se sembraron 2000 y se dejaron a 37 °C en una incubadora humidificada ulas un intervalo de concentraciones de antagonista de de DMSO, y se incubó durante 72 h más para permitir (Promega #G7573) a todos los pocilios y se midió la inaron a partir de un ajuste de curva de 4 parámetros BS; Guildford, Surrey, Reino Unido).
Actividad antiproliferativa
La inhibición del crecimiento celular se mide mediante
Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods
las células viables para reducir la resazurina a su
proliferación, las células se colocan en placas de 96 po
los compuestos Inhibidores (en 0,1 % de DMSO v/v) d
añade 10 % de Alamar Blue (v/v) y se incuba dura
fluorescente a 535 nM ex / 590 nM em. Las actividades
determinarse mediante la medición de la capacidad d
células cancerosas, por ejemplo, disponibles en DSMZ,
Resultados
uso del ensayo Alamar Blue (Noclari, M. M, Shalev, A., 98, 213,157-167). El método se basa en la capacidad de oducto fluorescente resorufina. Para cada ensayo de s y se dejan recuperar durante 16 horas antes de añadir nte 72 horas más. Al final del período de incubación, se 6 horas más antes de la determinación del producto tiproliferativas de los compuestos de la Invención pueden os compuestos para Inhibir el crecimiento en líneas de ACC o ATCC.
Figure imgf000378_0001
conti ación
Figure imgf000379_0001
conti ación
Figure imgf000380_0001
conti ación
Figure imgf000381_0001
conti ación
Figure imgf000382_0001
conti ación
Figure imgf000383_0001
conti ación
Figure imgf000384_0001
conti ación
Figure imgf000385_0001
conti ación
Figure imgf000386_0001
conti ación
Figure imgf000387_0001
cont ción
Figure imgf000388_0001
Cuando se haya obtenido más de un punto de datos,
geométrica o aritmética) de estos puntos de datos.
Por supuesto, debe entenderse que no se pretende q
anteriores que se describen únicamente a modo de eje
Protocolo de combinación para la proliferación celular
El efecto de un compuesto de fórmula (I) (Compu
(Compuesto II) puede evaluarse mediante el uso de la
humanas (por ejemplo, SJSA-1) en placas de cultivo
6,0x103 o 4,0x103 células/pocillo respectivamente. Se
antes de la adición de compuesto(s) o control de vehícul
Los compuestos se añadieron simultáneamente dura
incubación del compuesto, las células se fijaron con 10
hora en hielo y luego se lavaron cuatro veces con d
Wellwash Ascent) y se secaron al aire. Luego, las célula
1 % de ácido acético durante 20 min a temperatura amb
acético y se secaron al aire antes de la adición de amor
colorimétrico se cuantificó mediante la lectura a Abs4
(contador de multietiquetas 1420, Perkin Elmer Life
presencia de dosis variables del Compuesto I. La siner
dosis subeficaces del Compuesto I. La aditivldad se det
I juntos resultó en un efecto equivalente a la suma de lo
se definieron como aquellos que hacían que la IC50 s
respuesta a los dos compuestos era menor que la suma
Ejemplos de formulaciones farmacéuticas
(i) Formulación de comprimido
Se prepara una composición de comprimido que cont
apropiada del compuesto (por ejemplo, 50-250 mg)
deslizante apropiado. Un posible comprimido compren
diluyente y 3 mg de estearato de magnesio como lubri
conocida. El comprimido puede estar opcionalmente rec
(¡I) Formulación de cápsulas
Se prepara una formulación de cápsula al mezclar 100
equivalente de lactosa y llenar la mezcla resultante e
desintegrante y/o deslizante apropiado en cantidades ap
(¡II) Formulación Inyectable I
Puede prepararse una composición parenteral para la
fórmula (I) (por ejemplo, en forma de sal) en agua que
de compuesto activo del 1,5 % en peso. Luego, la so
esterilización terminal, se envasa en una ampolla, un via
(iv) Formulación inyectable II
Una composición parenteral para inyección se prepara a
en forma de sal) (2 mg/ml) y manitol (50 mg/ml), filtració
viales o ampollas selladles de 1 mi o jeringa precargada.
(v) Formulación inyectable III
bla anterior muestra un promedio (por ejemplo, media
invención se limite a los detalles de las modalidades
1) en combinación con un agente anticancerígeno iente técnica. Se sembraron células de líneas celulares jidos de 96 pocilios a una concentración de 2 ,5 * 103, tió que las células se recuperaran durante 24-48 horas 35-0,5 % de DMSO) de la siguiente manera:
2-96 horas. Después de un total de 72-96 horas de /v) de ácido tricloroacético enfriado con hielo durante 1 ediante el uso de un lavador de placas (Labsystems tiñeron con 0,4 % (p/v) de sulforhodamlna B (Sigma) en y luego se lavaron cuatro veces con 1 % (v/v) de ácido dor Tris 10 mM para solubilizar el colorante. El producto o Abs570nm en un lector de placas Wallac Victor2 ces). Se determinó la IC50 para el Compuesto II en e determinó cuando la IC 50 disminuyó en presencia de ó cuando la respuesta al Compuesto II y al Compuesto s compuestos individualmente. Los efectos antagónicos splazara hacia arriba, es decir, aquellos en los que la fecto de los dos compuestos Individualmente.
un compuesto de fórmula (I) al mezclar una cantidad un diluyente, disgregante, agente de compresión y/o mg del compuesto con 197 mg de lactosa (BP) como y se comprime para formar un comprimido de manera to con una película.
mg de un compuesto de fórmula (I) con una cantidad psulas de gelatina dura estándar. Puede Incluirse un das según se requiera.
inistración por inyección al disolver un compuesto de iene 10 % de propilenglicol para dar una concentración n se vuelve isotónica, se esteriliza por filtración o por na jeringa precargada y se sella.
olver en agua un compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, éril de la solución o la esterilización terminal, y llenar en Puede prepararse una formulación para la administraci
fórmula (I) (por ejemplo, en forma de sal) en agua a 20
y esteriliza en autoclave o se envasa en una ampolla o vi
(vi) Formulación inyectable IV
Puede prepararse una formulación para la administraci
fórmula (I) (por ejemplo, en forma de sal) en agua que c
a 20 mg/ml. Luego, el vial, la ampolla o la jeringa pre
esterilizan mediante filtración y se sellan.
(vil) Formulación de Inyección subcutánea o Intramuscul
Se prepara una composición para la administración sub
(I) con aceite de maíz de calidad farmacéutica para
esteriliza y se envasa en un recipiente adecuado.
(viii) Formulación liofilizada I
Se ponen alícuotas del compuesto formulado de fórmul
las composiciones se congelan mediante el uso de un
temperatura se eleva hasta -10 °C para el templado, l
secado primario a 25 °C durante aproximadamente 3
Incrementadas si la temperatura llega hasta 50 °C. La p
en 80 militor.
(¡x) Formulación liofilizada II
Se ponen alícuotas del compuesto formulado de fórm
descripción en viales de 50 mi y se liofilizan. Durante la
de un protocolo de congelación de una sola etapa a (-45
luego se baja hasta la congelación a -45 °C, seguido
3400 minutos, seguido de un secado secundario con et
presión durante el secado primario y secundario se esta
(x) Formulación liofilizada para su uso en la administraci
Se prepara una solución amortiguada acuosa al disolver
amortiguada se envasa, con filtración para eliminar las p
que luego se sella parcialmente (por ejemplo, por medi
son suficientemente estables, la formulación se esteri
adecuado. SI la formulación no es estable en autoclave,
envasarse en condiciones estériles en viales estériles. L
Una vez finalizado el ciclo de liofilización, los viales se v
y se aseguran (por ejemplo, con una abrazadera de alu
puede reconstituirse con un diluyente farmacéuticament
%. La solución puede dosificarse tal cual o puede diluir farmacéuticamente aceptable, tal como solución salina al
(xll) Polvo en una botella
Se prepara una composición para la administración oral
Luego, la composición se reconstituye con un diluyente
comercial mente disponible, tal como OraSweet o Syrsp
doslficadores o jeringas orales para su administración.
.v. por Inyección o Infusión al disolver el compuesto de l y luego al ajustar la ¡sotonlcldad. Luego, el vial se sella jeringa precargada, se esteriliza por filtración y se sella.
.v. por Inyección o Infusión al disolver el compuesto de ne un amortiguador (por ejemplo, acetato 0,2 M, pH 4,6) ada se sellan y se esterilizan mediante autoclave o se
nea o Intramuscular al mezclar un compuesto de fórmula una concentración de 5-50 mg/ml. La composición se
en viales de 50 mi y se liofilizan. Durante la liofilización, ocolo de congelación de una sola etapa a (-45 °C). La se baja hasta la congelación a -45 °C, seguido de un minutos, seguido de un secado secundario con etapas n durante el secado primario y secundarlo se establece
I) o una sal del mismo como se define en la presente ización, las composiciones se congelan mediante el uso . La temperatura se eleva hasta -10 °C para el templado, n secado primario a 25 °C durante aproximadamente Incrementadas si la temperatura llega hasta 50 °C. La en 80 militor.
v. III
compuesto de fórmula I en un amortiguador. La solución ulas, en un recipiente (tal como un vial de vidrio Tipo 1) un tapón Fluorotec). Si el compuesto y la formulación en autoclave a 121°C durante un período de tiempo de esterilizarse mediante el uso de un filtro adecuado y lución se liofiliza mediante el uso de un ciclo adecuado. n a llenar con nitrógeno a presión atmosférica, se tapan ). Para la administración Intravenosa, el sólido liofilizado eptable, tal como solución salina al 0,9 % o dextrosa al 5 ás en una bolsa de Infusión (que contiene un diluyente % o dextrosa al 5 %), antes de la administración.
llenar un frasco o vial con un compuesto de fórmula (I). cuado, por ejemplo, agua, jugo de frutas o un vehículo . La solución reconstituida puede dispensarse en vasos

Claims (33)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000390_0001
(I)
o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Het es plrldlnllo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo o un N-óx¡do del mismo;
R1 está unido a un átomo de carbono y se selecciona Independientemente de hldroxl, halógeno, nitro, nltrllo, alquilo C-m , haloalquilo C-m , hidroxialquilo C-m , alquenilo C2-e, alcoxi C-m , haloalcoxi C-m , alquinilo Cm , -O0 -\-(CRxRy)vC02H, -(CRxRy)v-C 02alquilo CM , -(CRxRy)v-CON(alquilo CM )2, -P(=0)(Rx)2, -S (0 )d-Rx, -S (0 )d-grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo y -S (0 )d-N(R8)2;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cm , alquenilo C2-6, hidroxialquilo Cm , -(CRxRy)u-C 02H, -(CRxRy)u-C 02alquilo y -(CRxRy)u-CONRxRy;
s se selecciona de 0 y 1;
R3 es hidrógeno o -(A)t-(CRxRy)q-X;
t se selecciona de 0 y 1;
q se selecciona de 0, 1 y 2;
en donde cuando R3 es -(A)t-(CRxRy)q-X entonces (i) al menos uno de s, t y q es distinto de 0 y (ii) cuando t es 0 entonces s es 1 y q es distinto de 0;
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo heterocíclico comprende uno o más heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y las formas oxidadas de los mismos;
X se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9, -(CH2)v-C02H, -(CH2)v-C02alquilo Ch , -S (0 )d-Rx, -C (=0)-alquilo Cm , -S (0 )d-N(H)e(alquilo CM )2-e, -NRxRy, -N H S02Rx, -NRxCORy y -C (=0)NRxRy;
R4 y R5 se seleccionan Independientemente de halógeno, nltrílo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C-m ;
R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -(CH2)r O-alquilo C 1-6, -(CH2)j-0-(hidroxialquilo C1-6), -alquilo Ci-6-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-0-C H 2-CONRxRy, grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-0-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-N(alquilo Ci-6)-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -C(=0)NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8, -CH2-cicloalquilo C3-8, -CH2-0-cicloalquiio C3-8 y cicloalquenilo C3-8, en donde dichos grupos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclicos pueden estar opclonalmente sustituidos con uno o más grupos Rz, y en donde en cada caso el grupo heterocíclico comprende uno o más heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y las formas oxidadas de los mismos;
o los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden unirse para formar un grupo cicloalquilo C3-6 o heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo heterocíclico comprende uno o más heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y las formas oxidadas de los mismos, y en donde dichos grupos cicloalquilo C3-6 y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rz;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C 1-6, hidroxialquilo C 1-6, -(CH2)k-0-alquilo C1-6, -(CH2)k-0-(hidroxialquilo C 1-6), hidroxialcoxi C1-6, -(CH2)k-C 02alquilo C 1-6, -(CH2)k-C 02H, -alquilo Ci-6-N(H)e(alquilo C-m)2-s, -(CH2)j-cicloalquilo C3-8 y -(CH2)j-cicloalquenilo C3-8;
Rx y Ry se seleccionan Independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, nltrílo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)k-0-alquilo C 1-6, hidroxialcoxi C 1-6, -COOalquilo C1-6, -N(H)e(alquilo C-m )2-s, -alquilo Ci-6-N(H)e(alquilo C-m )2-s, -(CH2)k-C(=0)N(H)e(alquilo C-m )2-s, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8;
o los grupos Rx y Ry, junto con el átomo de carbono o nitrógeno al que están unidos, pueden unirse para formar un cicloalquilo C3-6 o un grupo heterociclilo saturado con 3 a 6 miembros en el anillo que pueden fusionarse opclonalmente a un grupo heterociclilo aromático de 3 a 5 miembros en el anillo;
o cuando están en un átomo de carbono los grupos Rx y Ry pueden unirse para formar un grupo =CH2;
Rz se selecciona independientemente de halógeno, nitro, nitrilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, = 0 , hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C 1-6, -(CH2)k-0-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, -C(=0)alquilo C1-6, -C(=0)alquilo C1-6-OH, -C(=0)alquilo Ci-6-N(H)e(alquilo C-m )2-s, -C (=0)N(H)e(alquilo C-m )2-s, -(CH2)r C 02alquilo C1-6, -(CH2)r C 02H, -N(H)e(alquilo C-m )2-s, -alquilo Ci-6-N(H)e(alquilo C-m )2-s, grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo, grupo heteroclclllo con 3 a 6 miembros en el anillo sustituido con -C(=0)alqullo C-m , grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo sustituidos con -C(=0)Oalquilo Cm , grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo sustituido con -C(=0)N(H)e(alquilo -C(=0)grupo heterociclilo con 3 a 6 miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8, en donde si R7 es piridina, entonces Rz es distinto de -NH2;
a, j, d, e, n, ry p se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2;
k y m se seleccionan independientemente de 1 y 2;
u se selecciona de 0, 1, 2 y 3; y
v se selecciona de 0 y 1.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
A es un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heterocíclico con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo heterocíclico comprende 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y las formas oxidadas de los mismos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde:
R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C 1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, -COOalquilo C 1-6, -(CH2)j-0-alquilo C1-6, -(CH2)j-0-(hidroxialquiio Ci^),-alquilo Ci-6-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-0-C H 2-CONRxRy, grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-0-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -CH2-N(alquilo Ci-6)-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, -C(=0)NH-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, cicloalquilo C3-8, -CH2-cicloalquilo C3-8, -CH2-0-cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8, en donde dichos grupos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclicos pueden estar opclonalmente sustituidos con uno o más grupos Rz, y en donde en cada caso el grupo heterocíclico comprende 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y las formas oxidadas de los mismos; o
los grupos R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden unirse para formar un grupo cicloalquilo C3-6 o heteroclclllo con 3 a 6 miembros en el anillo, en donde el grupo heterocíclico comprende 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y las formas oxidadas de los mismos, y en donde dichos grupos cicloalquilo C3-6 y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rz.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en donde:
(i) R1 e s halógeno, hidroxi, nitrilo, alquilo C1-4, alquinilo C2-4 o alcoxi C1-4; y/o
(ii) R2 es hidrógeno, alquilo Ch , hidroxialquilo Ch o -(CRxRy)u-C02H.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en donde n es 1 y R1 es cloro o nitrilo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en donde R1 es cloro.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en donde R2 es hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en donde R3 es:
(i) -(A)t-(CRxRy)q-X y A es un grupo cicloalquilo C3-e; o
(ii) H y s e s 1.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en donde A es un grupo ciclopropilo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en donde s es 1.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en donde X es hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9 o -C (=0)NRxRy.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula
Figure imgf000392_0001
o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de fórmula
Figure imgf000392_0002
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula Ir:
Figure imgf000392_0003
o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (Is):
Figure imgf000392_0004
o un tautómero o un solvato o una sa armac u camen e acep a e e msmo.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en donde R5 es cloro y m es 1 y el sustituyente R5 está en la posición para del grupo fenilo.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, en donde:
(i) R7 se selecciona de un grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo y un -CH2-grupo heterocíclico con 3 a 7 miembros en el anillo, y en donde en cada caso el grupo heterocíclico comprende uno o más heteroátomos que se seleccionan de N, O, S y las formas oxidadas de los mismos; y/o
(ii) R6 es metilo o etilo.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, en donde los grupos heterocíclicos están sustituidos con uno o más grupos Rz.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, en donde Het es piridinilo o pirimidinilo.
19. Un compuesto, o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de:
(3 R)-3 -(4 -clorofenil)-2 -[(5 -cloropiridin-2-il)metil]-4 -fluoro-3-({1 -[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2 -hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropano-1 -carboxamida;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-(2-hidroxietoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2.3- dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona; (3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-(3-hidroxipropoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona;
(3R)-2-[(5-cloro-1-oxo-1A5-piridin-2-il)metil]-3-(4-clorofenil)-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2.3- dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(1-metoxiciclopropil)metoxi]-2.3- dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2.3- dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-4-fluoro-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(2,4-dihidroxibutan-2-il)-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2.3- dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-5-(2,4-dihidroxibutan-2-il)-7-fluoro-1-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-3-oxo-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-(dimetilamino)-2-hidroxipropan-2-il]-4-fluoro-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxi-1-metoxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropano-1 -carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-[(5-metilpiridin-2-il)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(1-metanosulfonilciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
N-[1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropil]acetamida;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-[(3-hidroxiciclopentil)oxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-IH-isoindol-1 -ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[(3-hidroxiciclopentil)oxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-{[(1R,3R)-3-hidroxiciclopentil]oxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-{[(1S,3S)-3-hidroxiciclopentil]oxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3S)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-(4-etilfenil)-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
4-[(1R)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2.3- dihidro-1H-isoindol-1-il]benzonitrilo;
(3R)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-(4-fluorofenil)-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2l-l2)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2l-l2)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-(3,4-difluorofenil)-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2l-l2)metoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-4-cloro-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 - ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(1 H-pirazol-4-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-IH-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-[(2S)-3-hidroxi-2-metil(3,3-2H2)propoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-[(2R)-3-hidroxi-2-metil(3,3-2H2) propoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
3-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}-1 A6-tiolan-1,1 -diona;
2- [1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-i l]oxi}meti I )ciclopropi l]aceton itri lo;
(3R)-3-[(1-acetilazetidin-3-il)metoxi]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-[3-(hidroximetil)ciclobutoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-[(1-aminociclopropil)metoxi]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2.3- dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)-N-metilciclopropano-1-carboxamida;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[2-hidroxi-1-(piperazin-1-il)propan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(1S)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -iljoxi}met¡l)ciclopropano-1 -carboxamida;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -iljoxi}met¡l)ciclopropano-1 -carboxamida;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(1S)-1-(5-cloropiridin-2-il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-{[2-(hidroximetil)ciclopentil]oxi}-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(3R)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1 -hidroxi-1 -(piridin-3-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1 -hidroxi-1 -(oxan-4-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[(3-hidroxiciclobutil)metoxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil)piridina-3-carbonitrilo;
1- ({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropano-1 -carboxamida;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-(3-hidroxiciclobutoxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxietil]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-(ciclopropilmetoxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(1-oxo-1 A5-piridin-3-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(oxan-4-il)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-IH-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-(2-metanosulfoniletoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-(ciclobutilmetoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-IH-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-(2-hidroxibutoxi)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-IH-isoindol-1 -ona;
2- {2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-hidroxipropoxi}-N,N-dimetilacetamida;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-{[1-(2-hidroxietoxi)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(2-hidroxietoxi)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-IH-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(piperazin-1-il)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-IH-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(morfolin-4-il)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(metilamino)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-(ciclopropilamino)-2-hidroxipropan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
N-{2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-hidroxipropil}acetamida;
(3R)-6-[1-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropan-2-il]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[(2-hidroxiciclopentil)oxi]-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(pirimidin-5-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1 -hidroxi-1 -(piridin-4-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(2-metoxipiridin-4-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona;
1-({[(1R)-5-[1-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropan-2-il]-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida;
1- ({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxi-1-metoxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropano-1 -carboxamida;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(1H-pirazol-5-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-(dimetilamino)-2-hidroxipropan-2-il]-4-fluoro-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(1-etoxi-2-hidroxipropan-2-il)-4-fluoro-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2.3- dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3 R)-3 -(4 -clorofenil)-2 -[(5 -cloropiridin-2-il)(2H2)metil]-4 -fluoro-6-[2-hidroxi-1 -(2H3)metoxipropan-2-il]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
ácido 2-{[1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropil]metoxi}acético;
2- [(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-hidroxi-N-metilpropanamida;
2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-N-etil-2-hidroxipropanamida;
2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2 -hidroxipropanamida;
2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-hidroxi-N-(propan-2-il)propanamida;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-{[1-(1-hidroxietil)ciclopropil]metoxi}-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
2-({[1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropil]metil}amino)-N-metilacetamida;
N-{[1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropil]metil}acetamida;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(2-oxoimidazolidin-1-il)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(1H-imidazol-1-il)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-1-hidroxietil]-4-fluoro-3-metoxi-2.3- dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1H-imidazol-2-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1,3-tiazol-2-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-IH-isoindol-1 -ona;
(2S)-3-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -il]oxi}-2-metilpropanamida;
(2R)-3-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -il]oxi}-2-metilpropanamida;
6-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]etil]piridina-3-carbonitrilo;
6-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]etil]piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-[(1-metanosulfinilciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(1S)-1-(5-cloropiridin-2-il)prop-2-en-1-il]-4-fluoro-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[hidroxi(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-5-[1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1-hidroxietil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida;
(3R)-6-{1-[1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1-hidroxietil}-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1-hidroxietil]-4-fluoro-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil]-3-metoxi-2.3- dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(1-{1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-1-hidroxietil)-4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1,3-tiazol-4-il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropano-1 -carboxamida;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-5-[1-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-1-hidroxietil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-[c/s-3-hidroxiciclobutoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-[trans-3-hidroxiciclobutoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-2-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-oxo-2.3- dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-[(1-cianociclopropil)metoxi]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-oxo-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
1 -({[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1 -hidroxi-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)etil]-3-oxo-2.3- dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-2-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-3-oxo-2.3- dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-2,3-dihidro-1l-l-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]-2,3-dihidro-1l-l-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2-[(5-metilpiridin-2-il)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-2-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(piridin-3-iloxi)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(1-etoxi-2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-{2-hidroxi-1-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propan-2-il}-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(4-hidroxipiperidin-1-il)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-{2-hidroxi-1-[metil(1-metilpiperidin-4-il)amino]propan-2-il}-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-{2-hidroxi-1-[(oxan-4-il)amino]propan-2-il}-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(3-oxopiperazin-1-il)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-(1,4-diazepan-1-il)-2-hidroxipropan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
4-{2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-hidroxipropil}-1A6-tiomorfolina-1,1-diona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-{2-hidroxi-1-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propan-2-il}-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-6-{1-[(1-acetilpiperidin-4-il)(metil)amino]-2-hidroxipropan-2-il}-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-6-[1-(4-aminopiperidin-1-il)-2-hidroxipropan-2-il]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(2-oxopirrolidin-1-il)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(2-hidroxi-1-{4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pirazin-5-il}propan-2-il)-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-{2-hidroxi-1-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]propan-2-il}-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-{2-hidroxi-1-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propan-2-il}-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propan-2-il]-3-metoxi-2.3- dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-6-[1-(azetidin-1-il)-2-hidroxipropan-2-il]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-{1-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-2-hidroxipropan-2-il}-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-{1-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]-2-hidroxipropan-2-il}-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-{1-[(2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il]-2-hidroxipropan-2-il}-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-[(1-cianociclopropil)metoxi]-7-fluoro-5-[2-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il]-3-oxo-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-[(1-cianociclopropil)metoxi]-7-fluoro-5-[2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cianopiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropano-1 -carboxamida;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-[(1-cianociclopropil)metoxi]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
1- ({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(oxan-4-il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropano-1 -carboxamida;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-{1-hidroxi-1-[1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]etil}-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(piperidin-4-il)etil]-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-5-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxietil]-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxietil]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-{1-hidroxi-1-[1-(1,3-oxazol-2-carbonil)piperidin-4-il]etil}-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-{1-hidroxi-1-[1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il]etil}-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
6-{[(1R)-5-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxietil]-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2- il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-(1-{1-[2-(dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}-1-hidroxietil)-4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxietil]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
1-({[(1R)-5-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxietil]-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carbonitrilo;
1-({[(1R)-5-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxietil]-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metilazetidin-3-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(piridin-2-il)etil]-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
4-{1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-1-hidroxietil}-1 A6-tiano-1 ,1 -diona;
4-{1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-1-(2-hidroxietoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-1-hidroxietil}-1 A6-tiano-1,1-diona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxi-2-[(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)metil]-2,3-dihidro-IH-isoindol-1 -ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-hidroxi-1-(piridin-2-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(piridin-4-il)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[1-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-1-hidroxietil]-4-fluoro-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-[(1-{[(2-hidroxietil)amino]metil}ciclopropil)metoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(3-oxomorfolin-4-il)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
1-{2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-hidroxipropil}imidazolidin-2,4-diona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-2,3-dihidroxipropil]-4-fluoro-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(4-metil-1H-imidazol-2-il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1 -hidroxi-1 -(1,3-tiazol-4-il)propil]-1 -(2-hidroxietoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1 -hidroxi-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)propil]-3-oxo-1 -[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1 -hidroxi-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)propil]-3-oxo-1 -[c/s-3-hidroxiciclobutoxi]-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil)piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-1-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-3-oxo-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(3,5-difluoropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
6 -{[(1 R)-1 -(4 -clorofenil)-7 -fluoro-1 -({1 -[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-5 -[1 -hidroxi-1-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-oxo-1-[c/s-3-hidroxiciclobutoxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[hidroxi(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1 -hidroxi-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)propil]-3-oxo-1 -[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)prop-2-en-1-il]-3-oxo-1-[c/s-3-hidroxiciclobutoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1 -hidroxi-1 -(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)propil]-1 -(2-hidroxietoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
2- {[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil)piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-2-[(5-cloro-3-metanosulfonilpiridin-2-il)metil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)propil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3- iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxietil]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-[2-hidroxi-1-(piperidin-4-iloxi)propan-2-il]-3-metoxi-2,3-dihidro-IH-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-{2-hidroxi-1-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propan-2-il}-3-metoxi-2.3- dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-6-{2-hidroxi-1-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propan-2-il}-3-metoxi-2.3- dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxietil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxietil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-6-[1-(1-acetilazetidin-3-il)-1-hidroxietil]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-{1-hidroxi-1-[1-(2-hidroxiacetil)azetidin-3-il]etil}-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
3- {1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cianopiridin-2-il)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-1-hidroxietil}-N,N-dimetilazetidina-1-carboxamida;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(pirimidin-2-il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
4- {1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-7-fluoro-1-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-1 -hidroxietil}-1 A6-tian-1,1 -diona;
4-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-7-fluoro-1-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il](hidroxi)metil}-1 A6-tiano-1,1-diona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-{1-hidroxi-1-[frans-4-hidroxiciclohexil]etil}-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-5-(1-ciclobutil-1-hidroxietil)-7-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -il]oxi}metil)ciclopropano-1 -carboxamida;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-5-(1-ciclobutil-1-hidroxietil)-7-fluoro-1-(2-hidroxietoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-2-[(5-cloro-1-oxo-1A5-piridin-2-il)metil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
1-({[(1R)-2-[(5-cloro-1-oxo-1A5-piridin-2-il)metil]-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carbonitrilo;
(3R)-2-[(5-cloro-1-oxo-1A5-piridin-2-il)metil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona; 6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-(2-hidroxibutan-2-il)-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-(2-hidroxibut-3-en-2-il)-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-5-(1-ciclopropil-1-hidroxietil)-7-fluoro-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-3-oxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(1R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-2-hidroxietil]-4-fluoro-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-1-{[(frans-3-hidroxiciclobutil]metoxi}-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-5-{1-hidroxi-1-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]etil}-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carbonitrilo;
(3R)-6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxietil]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxietil]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxietil]-2-{[5-cloro-3-(hidroximetil)piridin-2-il]metil}-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-6-[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-hidroxietil]-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-3-[c/s-3-hidroxiciclobutoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-1-[(3R)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1 -hidroxi-1 -(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)propil]-1 -(2-metoxietoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
5- {[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridin-2-carbonitrilo;
6- {[(1R)-1-(4-clorofenil)-5-[ciclopropil(hidroxi)(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-7-fluoro-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[(3-fluorooxetan-3-il)metoxi]-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1 -hidroxi-1 -(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)propil]-1 -[(2R)-2-hidroxipropoxi]-3-oxo-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6 -{[(1 R)-1 -(4 -clorofenil)-7 -fluoro-1 -({1 -[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-5 -[1 -hidroxi-1-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[2-fluoro-1-hidroxi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-2-[(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)metil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxietil]-3-({1-[hidroxi(2H2)metil]ciclopropil}(2H2)metoxi)-2 ,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(piperidin-4-il)propil]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(piperidin-4-il)propil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-hidroxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida;
2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-hidroxi-N-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)propanamida;
2- [(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-2-hidroxi-N-(1-metilazetidin-3-il)propanamida;
3- (4-{1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-1-hidroxietil}-1 H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo;
ácido 2-(4-{1-[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-7-fluoro-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-1 -hidroxietil}piperidin-1 -il)acético;
(3R)-3-(4-clorofenil)-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-2.3- dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
2- {[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-1-[(trans-3-hidroxiciclopentil)oxi]-3- oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
2- {[(1 R)-1-(4-clorofenil)-1-[(1-cianociclopropil)metoxi]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1l-l-imidazol-4-il)propil]-3-[cis-3- hidroxiciclobutoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)propil]-1-(3-hidroxi-2-metilidenpropoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
2-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[(3-fluorooxetan-3-il)metoxi]-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[(3-fluorooxetan-3-il)metoxi]-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)butil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
2-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-1-[trans-3-(hidroximetil)ciclobutoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
2- {[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1 -hidroxi-1 -(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-1 -{[trans-3-hidroxiciclobutil]metoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
1- ({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carboxamida;
(3R)-2-[(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)metil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3- [cis-3-hidroxiciclobutoxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
2- {[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-hidroxi-1-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)propil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
(3R)-2-[(5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3- (2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxietil]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-{1-hidroxi-1-[trans-4-hidroxiciclohexil}-3-[cis-3-hidroxiciclobutoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-1-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-1-(2-hidroxietoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-3-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[(1S)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-3-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-{1-hidroxi-1-[trans-4-hidroxiciclohexil]propil}-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-{1-hidroxi-1-[trans-4-hidroxiciclohexil]propil}-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-3-oxo-1-[cis-3-hidroxiciclobutoxi]-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1S)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-3-oxo-1-[cis-3-hidroxiciclobutoxi]-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1S)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1 R)-1 -(4-fluorooxan-4-il)-1 -hidroxipropil]-1 -(2-hidroxietoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-{1-hidroxi-1-[trans-4-hidroxiciclohexil]propil}-1-(2-hidroxietoxi)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-{1-hidroxi-1-[trans-4-hidroxiciclohexil]propil}-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-{1-hidroxi-1-[trans-4-hidroxiciclohexil]propil}-1-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-3-oxo-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
2- {[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-({1-[hidroxidideuterometil]ciclopropil}dideuterometoxi)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3- oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
ácido 5-cloro-2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridin-3-carboxílico;
ácido 3-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1R)-1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxipropil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}-6 -metilpiridin-2 -carboxílico;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)dideuterometil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxietil]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-{1-hidroxi-1-[trans-4-hidroxiciclohexil]propil}-3-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-{1-hidroxi-1-[trans-4-hidroxiciclohexil]propil}-3-oxo-1-[cis-3-hidroxiciclobutoxi]-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
6-{[(1 R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-{1-hidroxi-1-[trans-4-hidroxiciclohexil]propil}-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)butan-2-il]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[2-hidroxi-1-(piperazin-1-il)butan-2-il]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-{2-hidroxi-1-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]butan-2-il}-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-6-[1-(dimetilamino)-2-hidroxibutan-2-il]-4-fluoro-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[2-hidroxi-1-(piperazin-1-il)butan-2-il]-3-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)butan-2-il]-3-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)butan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carbonitrilo;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[2-hidroxi-1-(piperazin-1-il)butan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-3-[(3-fluorooxetan-3-il)metoxi]-6-[2-hidroxi-1-(piperazin-1-il)butan-2-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-[cis-3-hidroxiciclobutoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-metoxi-2.3- dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
1- ({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-(4-fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-oxo-2.3- dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carbonitrilo;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-(4-fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo;
2- {[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-(4-fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoropiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[(1S)-1-hidroxi-1-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]propil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[(1S)-1-hidroxi-1-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]propil]-3- metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]-1-hidroxipropil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[(1S)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[(1S)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
2- {[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[(1S)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-3-oxo-1-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-3-[(3-fluorooxetan-3-il)metoxi]-6-[1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[(1S)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-3-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[(1S)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-3-[cis-3- hidroxiciclobutoxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-oxo-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2.3- dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[(1S)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-3-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
1- ({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[(1R)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[(1R)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
2- [(5-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)metil]-3-(4-clorofenil)-4-fluoro-6-[(1S)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-[cis-3-hidroxiciclobutoxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
2- {[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-[(1-cianociclopropil)metoxi]-7-fluoro-5-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3- oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-5-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-1-metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
2- {[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-({1-[hidroxidideuterometil]ciclopropil}dideuterometoxi)-5-(2-hidroxibutan-2-il)-3- oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]metil}pirimidina-5-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxietil]-3-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
6-{[(1R)-1-(4-clorofenil)-7-fluoro-1-[(2S)-3-fluoro-2-hidroxipropoxi]-5-[1-(4-fluorooxan-4-il)-1-hidroxietil]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il]metil}piridina-3-carbonitrilo; y
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-[2-hidroxi(1,1,2,2-tetradeutero)etoxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un tautómero o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de:
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[2-hidroxi-1-(4-metilpiperazin-1-il)butan-2-il]-3-[(3S)-oxolan-3-iloxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-metoxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -ona;
1-({[(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-7-fluoro-5-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]oxi}metil)ciclopropano-1-carbonitrilo;
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-[cis-3-hidroxiciclobutoxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona; y
(3R)-3-(4-clorofenil)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-4-fluoro-6-[1-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroxipropil]-3-[(2R)-2-hidroxipropoxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-ona.
21. Una combinación que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20, con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
22. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 21, en donde los otros agentes terapéuticos son agentes antlcancerígenos.
23. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 21 o 22, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de los grupos de (I) a (xllx) como se define más abajo.
(I) compuestos de platino;
(ii) compuestos de taxano;
(iii) Inhibidores de topolsomerasa I;
(iv) inhibidores de topolsomerasa II;
(v) alcaloides de vinca;
(vi) derivados de nucleósidos;
(vii) antimetabolitos;
(viii) agentes alquilantes;
(ix) antraciclinas y antracenedionas;
(x) epotilonas;
(xi) Inhibidores de ADN metil transferasa;
(xii) antifolatos;
(xiii) antibióticos cltotóxlcos;
(xiv) agentes de unión a tubulina;
(xv) Inhibidores de transducclón de señales;
(xvl) Inhibidores de aurora clnasa;
(xvii) Inhibidores de CDK;
(xviii) inhibidores de PKA/B e Inhibidores de la vía de PKB (akt);
(xix) Inhibidores de hsp90;
(xx) anticuerpos monoclonales (no conjugados o conjugados con radioisótopos, toxinas u otros agentes) y derivados de anticuerpos;
(xxi) antagonistas de receptores de estrógenos o moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM) o inhibidores de síntesis de estrógenos;
(xxü) Inhibidores de aromatasa;
(xxiii)antiandrógenos (es decir, antagonistas de receptores de andrógenos);
(xxlv) hormonas y análogos de las mismas;
(xxv) esteroides,
(xxvi) inhibidor de la 17alfa-hidroxilasa-17,20-liasa de citocromo P450 esteroideo (CYP17);
(xxvii) agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRA);
(xxviii) glucocorticoides;
(xxix) agentes diferenciadores;
(xxx) Inhibidores de farnesiltransferasa;
(xxxi) terapias dirigidas a cromatina;
(xxxii) fármacos dirigidos a la vía de ubiquitina-proteasoma, que Incluyen Inhibidores de proteasoma;
(xxxiii) fármacos fotodinámlcos;
(xxxiv) agentes anticancerígenos derivados de organismos marinos;
(xxxv) fármacos radiomarcados para radioinmunoterapia;
(xxxvi) inhibidores de telomerasa;
(xxxvii) inhibidores de metaloproteinasas de matriz;
(xxxviii) interferones e interleucinas recombinantes;
(xxxix) moduladores selectivos de la respuesta ¡nmunológica;
(xl) vacunas terapéuticas;
(xli)agentes activadores de citocinas;
(xlii) trióxido de arsénico;
(xliii) inhibidores de receptores acoplados a proteína G (GPCR);
(xliv) enzimas;
(xlv) Inhibidores de la reparación del ADN;
(xlvi) agonistas de receptor de muerte;
(xlvii)inmunoterapias;
(xlviii) antagonistas de reguladores de la muerte celular (apoptosis);
(xlix) agentes profilácticos (complementos).
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 o una combinación como se define en las reivindicaciones de 21 a 23.
25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 , uno o más agentes terapéuticos adicionales y un portador farmacéuticamente aceptable.
26. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales son agentes anticancerígenos.
27. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o el tratamiento de un cáncer.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el compuesto se usa en combinación con uno o más compuestos o terapias adicionales.
29. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20, una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 21 a 23, o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 24 a 26 para su uso en:
- la terapia;
- la profilaxis o el tratamiento de un cáncer mediado por MDM2-p53;
- la profilaxis o el tratamiento del cáncer; o
- la profilaxis o el tratamiento del cáncer, en donde el compuesto se usa en combinación con uno o más compuestos o terapias adicionales.
30. Un compuesto, una combinación o una composición farmacéutica para su uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el uno o más compuestos o terapias adicionales es radioterapia.
31. Un compuesto, una combinación una composición farmacéutica para su uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el cáncer es:
- tumores de origen epitelial; neoplasias malignas hematológicas y trastornos hematológicos premalignos y trastornos de malignidad limítrofe; tumores de origen mesenquimatoso; tumores del sistema nervioso central o periférico; tumores endocrinos; tumores oculares y anexiales; tumores de células germinales y trofoblásticos; tumores pediátricos y embrionarios; o síndromes, congénitos o cualquier otro, que dejan al paciente susceptible a la neoplasia maligna;
- carcinomas de la vejiga y las vías urinarias, mama, tracto gastrointestinal, hígado, vesícula billar y sistema biliar, páncreas exocrino, riñón, pulmón, cabeza y cuello, ovarlo, trompas de Falopio, peritoneo, vagina, vulva, pene, testículos, cuello uterino, miometrio, endometrio, tiroides, cerebro, suprarrenal, próstata, piel o anexos; - neoplasias malignas hematológicas y afecciones relacionadas de linaje linfoide o neoplasias malignas hematológicas y afecciones relacionadas de linaje mleloide;
- sarcomas de tejido blando, hueso o cartílago; astrocitomas, neuromas y glioblastomas, meningiomas, ependimomas, tumores pineales y schwannomas; tumores pituitarios, tumores suprarrenales, tumores de células de los islotes, tumores paratiroideos, tumores carcinoides y carcinoma medular de tiroides; retinoblastoma; teratomas, seminomas, disgerminomas, molas hldatiformes y coriocarcinomas; meduloblastoma, neuroblastoma, tumor de Wilms y tumores neuroectodérmicos primitivos; o xerodermia pigmentaria;
- leucemia;
- leucemia mleloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia linfocítica crónica (CLL) o leucemia mleloide crónica (CML);
- linfoma;
- linfoma de Burkltt, linfoma de Hodgkln, linfoma no Hodgkln o linfoma difuso de llnfocitos B grandes;
- un tumor cerebral, un cáncer de piel, un cáncer de pulmón, un cáncer del tracto gastrointestinal, osteosarcoma, liposarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de esófago, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cerebro o un cáncer pediátrico;
- carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón, sarcomas, osteosarcomas o enfermedad de Hodgkln;
- glioma o neuroblastoma;
- melanoma;
- mesotelioma;
- mesotelioma peritoneal maligno o mesotelioma pleural maligno;
- GIST, cáncer gástrico, colorrectal, de colon o intestinal; o
- fibrosarcoma.
32. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 o 20, o un compuesto como se define en la reivindicación 19, o un tautómero, un solvato, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula con un reactivo organometálico de fórmula R6M (donde M es un metal):
Figure imgf000406_0001
en donde Het, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a, s, m y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18; o
(b) interconvertir un compuesto de fórmula (I) o un compuesto como se define en la reivindicación 19, o derivado protegido del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o un compuesto como se define en la reivindicación 19, o derivado protegido del mismo; o
(c) desproteger un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I) o un compuesto como se define en la reivindicación 19; o
(d) proporcionar un compuesto de fórmula (I) o un compuesto como se define en la reivindicación 19, y formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
33. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el reactivo de fórmula R6M es un reactivo de Grlgnard de fórmula R6MgBr.
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