CN108473464A - 具有抗癌活性的mdm2-p53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂 - Google Patents

具有抗癌活性的mdm2-p53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种式(I)的化合物：

Description

具有抗癌活性的MDM2-P53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂
技术领域
本发明涉及新的异吲哚啉-1-酮衍生物、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物用于治疗例如癌症的疾病的用途。
相关申请
本申请与2015年9月29日提交的英国专利申请号1517216.6有关，该英国专利申请的内容以引用的方式整体并入本文。
背景技术
转化相关蛋白53(TP53)基因编码53KDa的蛋白质p53。肿瘤抑制蛋白p53经由包括磷酸化、乙酰化以及甲基化在内的许多翻译后修饰对细胞应激，如缺氧、DNA损伤以及致癌激活作出反应，并且在被激活的不同的途径中用作信号转导节点。p53在其它生理过程中具有另外的作用，这些生理过程包括自噬、细胞粘附、细胞代谢、生育力、以及干细胞衰老和发育。由包括ATM、CHK1和CHK2、以及DNA-PK在内的激酶的激活所引起的p53的磷酸化产生所述蛋白质的稳定化的和转录活性形式，从而产生一系列的基因产物。对p53激活的反应包括细胞凋亡、存活、细胞周期停滞、DNA修复、血管生成、侵袭以及自身调节。其特定组合与细胞的遗传背景共同产生所观测到的细胞效应，即细胞凋亡、细胞周期停滞或衰老。对于肿瘤细胞，细胞凋亡途径可能由于肿瘤抑制蛋白和相关的细胞周期检查点控制的丧失联同致癌应激而被促进。
在诸如缺氧和DNA损伤的应激的条件下，已知蛋白质p53的细胞水平增加。已知p53会启动许多基因的转录，这些基因决定细胞周期的进展、DNA修复的启动以及程序性细胞死亡。这提供了经由遗传学研究所证实的p53的肿瘤抑制因子作用的机制。
与MDM2蛋白的结合相互作用会负向地和紧密地调节p53的活性，所述MDM2蛋白的转录本身直接受p53调节。当p53的反式激活结构域由MDM2蛋白结合时，它失活。一旦失活，p53的功能就被阻遏并且p53-MDM2复合物变成泛素化的靶标。
在正常细胞中，活性p53与无活性的MDM2结合的p53之间的平衡是在自身调节负反馈回路中维持的。也就是说，p53可以激活MDM2表达，这进而导致对p53的阻遏。
已经发现，由突变导致的p53失活在所有常见的成人散发性癌症的约半数中是常见的。此外，在约10％的肿瘤中，MDM2的基因扩增和过表达导致功能性p53的丧失，从而引起恶性转化和不受控制的肿瘤生长。
由多种机制引起的p53失活是癌症的发生和进展中常见的因果事件。这些包括由以下各项所引起的失活：突变、被致癌病毒靶向、以及在很大比例的病例中，MDM2基因的扩增和/或转录速率升高，从而引起MDM2蛋白的过表达或激活增加。MDM2的基因扩增引起MDM2蛋白的过表达已经在取自常见的散发性癌症的肿瘤样品中被观测到。总体而言，约10％的肿瘤具有MDM2扩增，其中在肝细胞癌(44％)、肺(15％)、肉瘤和骨肉瘤(28％)、以及霍奇金氏病(Hodgkin disease)(67％)中发现最高的发病率(Danovi等,Mol.Cell.Biol.2004,24,5835-5843；Toledo等,Nat Rev Cancer 2006,6,909-923；Gembarska等,Nat Med 2012,18,1239-1247)。通常，激活的p53引起的MDM2的转录激活会引起MDM2蛋白质水平增加，从而形成负反馈回路。MDM2和MDMX对p53调节的基本性质由基因敲除小鼠模型所表明。MDM2-/-敲除小鼠在大约植入时间发生胚胎死亡。在Mdm2和Trp53的双重敲除中挽救了致死现象。MDM2通过结合和阻断p53反式激活结构域以及经由它的E3-泛素连接酶活性促进复合物的蛋白酶体破坏来直接抑制p53的活性。此外，MDM2是p53的转录靶标，并且因此，这两种蛋白质在自身调节反馈回路中相联系，从而确保p53激活是瞬时的。
p16INK4a基因座的交替阅读框(ARF)产物p14ARF蛋白的诱导也是负调节p53-MDM2相互作用的机制。p14ARF直接与MDM2相互作用并且引起p53转录反应的上调。CDKN2A(INK4A)基因中的纯合突变引起的p14ARF丧失将引起MDM2的水平升高，并且从而引起p53功能和细胞周期控制的丧失。
尽管MDMX与MDM2显示出强的氨基酸序列和结构同源性，但是这两种蛋白质都不能替代另一种的丧失；MDMX缺失小鼠在子宫内死亡，而MDM2敲除在早期胚胎发生期间是致死的，然而，这两者均可以通过p53敲除来挽救，这表明了所述致死性的p53依赖性。MDMX也结合p53并且抑制p53依赖性转录，但是不同于MDM2，它在转录上不受p53激活，并且因此，不形成相同的自身调节回路。此外，MDMX既没有E3泛素连接酶活性，也没有核定位信号，然而它被认为通过与MDM2形成异二聚体并且促进MDM2稳定来促使p53降解。
MDM2-p53抑制的治疗基本原理是蛋白质-蛋白质相互作用的强效抑制剂将使p53摆脱MDM2的阻遏性控制，并且激活p53介导的肿瘤中的细胞死亡。在肿瘤中，设想选择性是由p53感受到先前存在的DNA损伤或致癌激活信号所产生，这些信号先前在正常水平或过表达水平的MDM2的作用下被阻断。在正常细胞中，预期p53激活会引起非细胞凋亡途径的激活和保护性生长抑制反应(如果有的话)。此外，由于MDM2-p53抑制剂的非遗传毒性作用机制，因此它们适用于治疗癌症，特别是儿科群体的癌症。
约50％的癌症含有其中编码p53的基因TP53突变，从而导致所述蛋白质的肿瘤抑制因子功能的丧失并且有时甚至产生获得新的致癌功能的p53蛋白质型式的细胞。
其中存在高水平的MDM2扩增的癌症包括脂肪肉瘤(88％)、软组织肉瘤(20％)、骨肉瘤(16％)、食管癌(13％)、以及某些儿科恶性肿瘤，包括B细胞恶性肿瘤。
本发明描述了一系列新型的化合物，它们选择性地抑制MDM2-p53相互作用并且具有抗癌活性。
发明内容
在一个方面，本发明提供了一种式(I)的化合物：
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Het是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基、或其N-氧化物；
R1与碳原子连接并且独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0,1-(CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u-CO2C1-4烷基、以及-(CRxRy)u-CONRxRy；
s选自0和1；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-S(O)d-Rx、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(O)d-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
或所述R6基团和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子，并且其中所述C3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
R8和R9独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
或所述Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；
或当在碳原子上时，所述Rx基团和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是-NH2；
a、j、d、e、n、r以及p独立地选自0、1以及2；
k和m独立地选自1和2；
u选自0、1、2以及3；并且
v和w独立地选自0和1。
在另一个方面，本发明提供了一种式(I)的化合物：
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Het是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基、或其N-氧化物；
R1与碳原子连接并且独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u-CO2C1-4烷基、以及-(CRxRy)u-CONRxRy；
s选自0和1；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-S(O)d-Rx、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(O)d-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
或所述R6基团和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子，并且其中所述C3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
R8和R9独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
或所述Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；
或当在碳原子上时，所述Rx基团和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是-NH2；
a、j、d、e、n、r以及p独立地选自0、1以及2；
k和m独立地选自1和2；
u选自0、1、2以及3；并且
v和w独立地选自0和1。
在本发明的另外的方面，提供了一种用于预防或治疗如本文所述的疾病或病况的式(I)的化合物；用于预防或治疗如本文所述的疾病或病况的方法，所述方法包括向患者施用式(I)的化合物；包含式(I)的化合物的药物组合物；以及用于合成式(I)的化合物的方法。
定义
除非上下文另有说明，否则在本文件的所有部分(包括本发明的用途、方法以及其它方面)中提到式(I)时，包括提到如本文所限定的所有其它子式、子组、实施方案以及实施例。
“效能”是用产生给定强度的作用所需的量表示的药物活性的量度。高度强效的药物在低浓度引起更大的反应。效能与亲和力和功效成比例。亲和力是药物结合受体的能力。功效是受体占用与在分子、细胞、组织或系统水平上引发反应的能力之间的关系。
术语“拮抗剂”指的是阻断或阻抑激动剂介导的生物反应的一种类型的受体配体或药物。拮抗剂对它们的同源受体具有亲和力，但是没有激动功效，并且结合将破坏受体处任何配体(例如内源性配体或底物、激动剂或反向激动剂)的相互作用并且抑制所述配体的功能。拮抗作用可以直接或间接产生，并且可以通过任何机制以及在任何生理水平上介导。因此，配体的拮抗作用可以在不同的情况下以功能上不同的方式表现出来。拮抗剂通过结合受体上的活性位点或变构位点来介导它们的作用，或它们可以在通常不参与受体活性的生物调节的独特结合位点处相互作用。拮抗剂活性可以是可逆的或不可逆的，这取决于拮抗剂-受体复合物的寿命，这进而取决于拮抗剂受体结合的性质。
如本文所用，如例如结合如本文所述的MDM2/p53所用(以及应用于例如各种生理过程、疾病、状态、病况、疗法、治疗或干预)的术语“介导”意在限制性地操作以使得所述术语所适用的各种过程、疾病、状态、病况、治疗以及干预是其中蛋白质起生物学作用的那些。在其中将所述术语应用于疾病、状态或病况的情况下，由蛋白质所起到的生物学作用可以是直接的或间接的并且对于所述疾病、状态或病况的症状(或它的病因或进展)的表现可能是必要的和/或足够的。因此，蛋白质功能(并且特别是异常水平的功能，例如过表达或低表达)未必一定是所述疾病、状态或病况的近因；相反，据考虑，所介导的疾病、状态或病况包括具有多因素病因和复杂进展的那些，其中所考虑的蛋白质只是部分涉及。在其中将所述术语应用于治疗、预防或干预的情况下，由蛋白质所起到的作用可以是直接的或间接的并且对于所述治疗、预防的操作或所述干预的结果可能是必要的和/或足够的。因此，由蛋白质介导的疾病状态或病况包括对任何特定癌症药物或治疗的抗性的产生。
如本文在治疗病况，即状态、病症或疾病的上下文中所用的术语“治疗”一般指的是治疗和疗法，无论是用于人类还是动物(例如在兽医学应用中)，其中实现了一定的所期望的治疗作用，例如抑制所述病况的进展，并且包括进展速率的降低、进展速率的停止、所述病况的改善、与所治疗的病况相关的或由所述病况所引起的至少一个症状的减少或减轻以及所述病况的治愈。举例来说，治疗可以是减少病症的一个或几个症状或完全根除病症。
如本文在治疗病况，即状态、病症或疾病的上下文中所用的术语“预防”(即使用化合物作为预防措施)一般指的是预防或防护，无论是用于人类还是动物(例如在兽医学应用中)，其中实现了一定的所期望的预防作用，例如，防止疾病的发生或防范疾病。预防包括将病症的所有症状完全和彻底阻止无限期的时间；仅仅减慢所述疾病的一个或几个症状的发作；或使所述疾病不太可能发生。
在提到对诸如癌症的疾病状态或病况的预防或治疗时，在它们的范围内包括缓解或减少例如癌症的发病。
相对于在单独施用时单个化合物/药剂的治疗作用，本发明的组合可以产生治疗有效作用。
术语‘有效’包括有利的作用，如累加效应、协同效应、副作用减少、毒性降低、疾病进展时间延长、存活时间延长、一种药剂对另一种药剂的增敏作用或复敏作用、或反应率改善。有利的是，有效作用可以允许向患者施用更低剂量的每一种或任一种组分，从而降低化学治疗的毒性，同时产生和/或维持相同的治疗作用。“协同”效应在本发明的背景下指的是由组合产生的治疗作用，所述治疗作用大于所述组合的药剂在单独呈现时的治疗作用的总和。“累加”效应在本发明的背景下指的是由组合产生的治疗作用，所述治疗作用大于所述组合的药剂中的任一种在单独呈现时的治疗作用。如本文所用的术语“反应率”在实体肿瘤的情况下指的是在给定的时间点，例如12周时肿瘤尺寸减小的程度。因此，例如，50％反应率意指肿瘤尺寸减小50％。在本文中提到“临床反应”时，指的是50％或更大的反应率。“部分反应”在本文中被定义为小于50％的反应率。
如本文所用，如对于两种或更多种化合物和/或药剂所应用的术语“组合”旨在定义其中所述两种或更多种药剂相关联的材料。在这种背景下，术语“组合的”和“组合”将被相应地解释。
组合中所述两种或更多种化合物/药剂的缔合可以是物理的或非物理的。物理缔合的组合的化合物/药剂的实例包括：
●包含所述两种或更多种化合物/药剂的混合物(例如在同一单位剂量内)的组合物(例如单一制剂)；
●包含其中所述两种或更多种化合物/药剂化学/物理化学连接(例如通过交联、分子团聚或与常用媒介物部分结合)的材料的组合物；
●包含其中所述两种或更多种化合物/药剂被化学/物理化学共同包装(例如被置于脂质囊泡、颗粒(例如微粒或纳米颗粒)或乳滴上或内部)的材料的组合物；
●药物试剂盒、药物包装或患者包装，其中所述两种或更多种化合物/药剂被共同包装或共存(例如作为一系列单位剂量的一部分)；
非物理缔合的组合的化合物/药剂的实例包括：
●包括所述两种或更多种化合物/药剂中的至少一种以及用于临时缔合所述至少一种化合物以形成所述两种或更多种化合物/药剂的物理缔合的说明书的材料(例如非单一制剂)；
●包括所述两种或更多种化合物/药剂中的至少一种以及用于使用所述两种或更多种化合物/药剂进行联合治疗的说明书的材料(例如非单一制剂)；
●包括所述两种或更多种化合物/药剂中的至少一种以及用于向患者群体施用的说明书的材料，其中所述两种或更多种化合物/药剂中的一种或多种其它化合物/药剂已经(或正在)被施用；
●包含所述两种或更多种化合物/药剂中的至少一种的材料，所述至少一种化合物/药剂的量或形式特别适合于与所述两种或更多种化合物/药剂中的一种或多种其它化合物/药剂组合使用。
如本文所用的术语“联合治疗”意在定义包括使用两种或更多种化合物/药剂的组合(如上文所定义)的治疗。因此，在本申请中提到“联合治疗”、“组合”以及将化合物/药剂“组合”使用时，可以指的是作为同一整体治疗方案的一部分施用的化合物/药剂。因而，所述两种或更多种化合物/药剂中的每一种的剂量学可能不同：每一种可以同时或在不同的时间被施用。因此将了解的是，所述组合的化合物/药剂可以依次(例如在之前或之后)或同时以同一药物制剂(即共同)或以不同的药物制剂(即分开)施用。以同一制剂同时施用是作为单一制剂，而以不同的药物制剂同时施用是非单一制剂。在联合治疗中所述两种或更多种化合物/药剂中的每一种的剂量学在施用途径方面也可以不同。
如本文所用的术语“药物试剂盒”定义了一系列一个或多个单位剂量的药物组合物以及给药装置(例如测量装置)和/或递送装置(例如吸入器或注射器)，任选地全部均被容纳在共同的外包装内。在包括两种或更多种化合物/药剂的组合的药物试剂盒中，单个化合物/药剂可以是单一制剂或非单一制剂。所述一个或多个单位剂量可以被容纳在泡罩包装内。所述药物试剂盒还可以任选地包括使用说明书。
如本文所用的术语“药物包装”定义了一系列一个或多个单位剂量的药物组合物，任选地被容纳在共同的外包装内。在包括两种或更多种化合物/药剂的组合的药物包装中，单个化合物/药剂可以是单一制剂或非单一制剂。所述一个或多个单位剂量可以被容纳在泡罩包装内。所述药物包装还可以任选地包括使用说明书。
如本文所用的术语‘任选取代的’指的是可以未被取代或被如本文所定义的取代基取代的基团。
如本文所用的前缀“Cx-y”(其中x和y是整数)指的是给定基团中碳原子的数目。因此，C1-6烷基含有1个至6个碳原子，C3-6环烷基含有3个至6个碳原子，C1-4烷氧基含有1个至4个碳原子，诸如此类。
如本文所用的术语‘卤代’或‘卤素’指的是氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
化合物中的每一个氢(如在烷基中或在被称为氢的情况下)包括氢的所有同位素，特别是1H和2H(氘)。
如本文所用的术语‘氧代’指的是基团＝O。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘C1-4烷基’分别指的是含有1个至4个碳原子的直链或支链饱和烃基。这样的基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘C2-4烯基’或‘C2-6烯基’分别指的是含有2个至4个或2个至6个碳原子并且含有碳碳双键的直链或支链烃基。这样的基团的实例包括C3-4烯基或C3-6烯基，如乙烯基(ethenyl/vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基、丁-1,4-二烯基、戊烯基、以及己烯基。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘C2-4炔基’或‘C2-6炔基’分别指的是具有2个至4个或2个至6个碳原子并且含有碳碳三键的直链或支链烃基。这样的基团的实例包括C3-4炔基或C3-6炔基，如乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘C1-4烷氧基’指的是-O-C1-4烷基，其中C1-4烷基如本文所定义。这样的基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
如本文所用的术语‘C3-6环烷基’指的是具有3个至6个碳原子的饱和单环烃环。这样的基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
如本文所用的术语‘C3-6环烯基’指的是具有一个或多个(通常一个)碳碳双键的具有3个至6个碳原子的部分饱和单环烃环。这样的基团的实例包括环戊烯基、环己烯基、以及环己二烯基。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘羟基C1-4烷基’指的是如本文所定义的C1-4烷基，其中一个或多于一个(例如1个、2个或3个)氢原子被羟基置换。术语‘羟基C1-4烷基’因此包括单羟基C1-4烷基以及多羟基C1-4烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被羟基置换，因此羟基C1-4烷基可以具有一个、两个、三个或更多个羟基。这样的基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基等。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘卤代C1-4烷基’指的是如本文所定义的C1-4烷基，其中一个或多于一个(例如1个、2个或3个)氢原子被卤素置换。术语‘卤代C1-4烷基’因此包括单卤代C1-4烷基以及多卤代C1-4烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素置换，因此卤代C1-4烷基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。这样的基团的实例包括氟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氟乙基等。
如本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘卤代C1-4烷氧基’指的是如本文所定义的-O-C1-4烷基，其中一个或多于一个(例如1个、2个或3个)氢原子被卤素置换。术语‘卤代C1-4烷氧基’因此包括单卤代C1-4烷氧基以及多卤代C1-4烷氧基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素置换，因此卤代C1-4烷氧基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。这样的基团的实例包括氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基等。
除非上下文另有说明，否则如本文所用的术语“杂环基”应当包括芳环系和非芳环系这两者。因此，例如，术语“杂环基”在它们的范围内包括芳族、非芳族、不饱和、部分饱和以及饱和杂环基环系。一般来说，除非上下文另有说明，否则这样的基团可以是单环的或双环的(包括稠合、螺环以及桥联双环基团)并且可以含有例如3个至12个环成员，更通常含有5个至10个环成员。提到4个至7个环成员时，包括环中的4个、5个、6个或7个原子，并且提到4个至6个环成员时，包括环中的4个、5个、或6个原子。单环基团的实例是含有3个、4个、5个、6个、7个以及8个环成员，更通常3个至7个、或4个至7个并且优选地5个、6个或7个环成员，更优选地5个或6个环成员的基团。双环基团的实例是含有8个、9个、10个、11个以及12个环成员，并且更通常9个或10个环成员的那些。杂环基可以是具有5个至12个环成员，更通常5个至10个环成员的杂芳基。在本文提到杂环基的情况下，除非上下文另有说明，否则杂环基环可以任选地被如本文所定义的一个或多个(例如1个、2个、3个、或4个，特别是一个或两个)取代基取代，即未被取代或被取代。
杂环基可以是例如五元或六元单环结构或双环结构，由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环、或两个稠合的五元环形成。每一个环可以含有特别选自氮、硫和氧以及氮或硫的氧化形式的最多五个杂原子。具体来说，杂环基环将含有最多4个杂原子，更特别地最多3个杂原子，更通常最多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂环基环将含有选自N、O、S以及N或S的氧化形式的一个或两个杂原子。在一个实施方案中，杂环基环含有至少一个环氮原子。杂环基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下那样；或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下那样。一般来说，杂环基中存在的碱性氮原子的数目(包括环的任何氨基取代基在内)将少于五个。
杂环基可以经由碳原子或杂原子(例如氮)连接。同样，杂环基可以在碳原子或杂原子(例如氮)上被取代。
五元芳族杂环基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、唑基、二唑基、三唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基以及四唑基。
六元芳族杂环基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基以及三嗪基。
术语“杂芳基”在本文用以表示具有芳香性的杂环基。术语“杂芳基”包括多环(例如双环)环系，其中一个或多个环是非芳族的，前提条件是至少一个环是芳族的。在这样的多环系中，基团可以通过芳环或通过非芳环连接。
杂芳基的实例是含有五个至十二个环成员，并且更通常五个至十个环成员的单环基团和双环基团。
五元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、唑基、二唑基、三唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基以及四唑基。
六元杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶以及三嗪。
双环杂芳基可以是例如选自以下各项的基团：
a)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的苯环；
b)与含有0个、1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的吡啶环；
c)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的嘧啶环；
d)与含有0个、1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的吡咯环；
e)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的吡唑环；
f)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的咪唑环；
g)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的唑环；
h)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的异唑环；
i)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的噻唑环；
j)与含有0个、1个或2个环杂原子的5元环或6元环稠合的异噻唑环；
k)与含有0个、1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的噻吩环；
l)与含有0个、1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的呋喃环；
m)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的环己基环；以及
n)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的环戊基环。
含有与另一个五元环稠合的五元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2,1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1,2-a]咪唑)。
含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、异苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基)、三唑并嘧啶基(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基)、苯并间二氧杂环戊烯基、咪唑并吡啶基以及吡唑并吡啶基(例如吡唑并[1,5-a]吡啶基)。
含有两个稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、二氢苯并噻喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并二烷基、喹嗪基、苯并嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基以及蝶啶基。
含有芳环和非芳环的多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、四氢三唑并吡嗪基(例如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基)、苯并二氢吡喃基、二氢苯并噻喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并二烷基、苯并嗪基、苯并二氮杂卓基、以及吲哚啉基。
含氮杂芳环必须含有至少一个环氮原子。含氮杂芳环可以是N-连接的或C-连接的。每一个环可以另外含有特别选自氮、硫以及氧的最多约四个其它杂原子。具体来说，杂芳环将含有最多3个杂原子，例如1个、2个或3个，更通常最多2个氮，例如单个氮。杂芳环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下那样；或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下那样。一般来说，杂芳基中存在的碱性氮原子的数目(包括环的任何氨基取代基在内)将少于五个。
含氮杂芳基的实例包括但不限于单环基团，如吡啶基、吡咯基、咪唑基、唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基；以及双环基团，如喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑、苯并噻唑基和苯并异噻唑、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如腺嘌呤[6-氨基嘌呤]、鸟嘌呤[2-氨基-6-羟基嘌呤])、吲唑基、喹嗪基、苯并嗪基、苯并二氮杂卓基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基以及蝶啶基。
含有芳环和非芳环的含氮多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基、以及吲哚啉基。
除非上下文另有说明，否则术语“非芳族”涵盖了没有芳香性的不饱和环系、部分饱和的和饱和的杂环基环系。术语“不饱和”和“部分饱和”指的是其中一个或多个环结构含有共用多于一个价键的原子的环，即所述环含有至少一个重键，例如C＝C键、C≡C键或N＝C键。术语“饱和”指的是其中在环原子之间不存在重键的环。饱和杂环基包括哌啶基、吗啉基、以及硫代吗啉基。部分饱和的杂环基包括吡唑啉基，例如吡唑啉-2-基和吡唑啉-3-基。
非芳族杂环基的实例是具有3个至12个环成员，更通常5个至10个环成员的基团。这样的基团可以是单环的或双环的，例如具有3个至7个环成员，特别是4个至6个环成员。这样的基团特别具有1个至5个或1个至4个杂原子环成员(更通常1个、2个、或3个杂原子环成员)，所述杂原子环成员通常选自氮、氧和硫以及其氧化形式。杂环基可以含有例如环醚部分(例如在四氢呋喃和二烷中)、环硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环胺部分(例如在吡咯烷中)、环酰胺部分(例如在吡咯烷酮中)、环硫代酰胺、环硫酯、环脲(例如在咪唑烷-2-酮中)、环酯部分(例如在丁内酯中)、环砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环亚砜、环磺酰胺以及其组合(例如硫代吗啉)。
具体实例包括吗啉基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基以及哌啶-4-基)、哌啶酮基、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基以及吡咯烷-3-基)、吡咯烷酮基、氮杂环丁基、吡喃基(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二烷基、烷基(也被称为四氢吡喃基)(例如烷-4-基)、咪唑啉基、咪唑烷酮基、唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。一般来说，典型的非芳族杂环基包括饱和基团，如哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。
如本文所用的术语“烷”和“烷基”指的是以下基团：
它也可以被称为“四氢吡喃”或“四氢吡喃基”。
在含氮非芳族杂环基环中，所述环必须含有至少一个环氮原子。含氮杂环基环可以是N-连接的或C-连接的。杂环基可以含有例如环胺部分(例如在吡咯烷基中)、环酰胺(如吡咯烷酮基、哌啶酮基或己内酰胺基)、环磺酰胺(如异噻唑烷基1,1-二氧化物、[1,2]噻嗪烷基1,1-二氧化物或[1,2]硫氮杂环庚基1,1-二氧化物)以及其组合。
含氮非芳族杂环基的具体实例包括氮丙啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基以及哌啶-4-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基以及吡咯烷-3-基)、吡咯烷酮基、二氢噻唑基、咪唑啉基、咪唑烷酮基、唑啉基、噻唑啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、吡唑啉-2-基、吡唑啉-3-基、吡唑烷基、哌嗪基、以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。
杂环基可以是多环稠环系或桥环系，如双环烷烃、三环烷烃的氧杂类似物和氮杂类似物(例如金刚烷和氧杂金刚烷)。关于稠环系与桥环系之间的区别的解释，参见《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》,Jerry March,第4版,Wiley Interscience,第131-133页,1992。
在环状基团或环的定义中，说明环状基团含有一定数目的杂原子环成员，例如在短语“含有0个、1个或2个氮环成员的5元环或6元环”中的情况下，这应当被理解成意指除了所指定的一定数目的杂原子环成员之外，其余环成员是碳原子。
式(I)的化合物可以含有饱和环状基团，所述饱和环状基团可以通过一个或多个键与分子的其余部分连接。当环状基团通过两个或更多个键与分子的其余部分连接时，这些键(或这些键中的两个)可以是与环的同一个原子(通常是碳原子)或环的不同原子形成的。在所述键是与环的同一个原子形成的情况下，这产生具有与两个基团结合的单个原子(通常是季碳)的环状基团。换句话说，当式(I)的化合物包括环状基团时，该基团可以通过键与分子的其余部分连接，或所述环状基团和分子的其余部分可以具有共同的原子，例如螺环化合物。
杂环基各自可以未被取代或被一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代。举例来说，杂环基或碳环基可以未被取代或被1个、2个、3个或4个取代基取代，特别是，它未被取代或具有如本文所定义的1个、2个或3个取代基。在环状基团是饱和的情况下，可以有2个取代基与同一个碳连接(在所述取代基相同的情况下，是所谓的偕位或‘偕’二取代)。
取代基的组合是可允许的，只要这样的组合产生稳定的或化学上可行的化合物(即当在40℃或更低的温度下保持至少一周时基本上没有发生改变的化合物)即可。
构成本发明的化合物的各种官能团和取代基被特别选择以使得本发明的化合物的分子量不超过1000。更通常，所述化合物的分子量将小于750，例如小于700、或小于650、或小于600、或小于550。更具体来说，分子量小于525并且例如是500或更小。
具体实施方式
本发明提供了一种式(I)的化合物：
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中Het、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、a、m、n以及s如本文所定义。
式(I)的化合物具有手性中心，所述手性中心在下文用“*”标记：
式(I)的化合物在所示的位置处包括立构中心(在本文被称作(3))并且是手性非外消旋的。式(I)的化合物具有由切割楔键和实心楔键所示的立体化学并且该立体异构体占优势。
通常，至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或95％)的式(I)的化合物是作为所示的立体异构体存在的。在一个一般的实施方案中，式(I)的化合物的总量的97％(例如99％)或更多(例如基本上全部)可以作为单一立体异构体存在。
所述化合物还可以包括一个或多个另外的手性中心(例如在-CR6R7OH基团中和/或在R3基团中和/或在-CHR2基团中)。
通常，式(I)的化合物具有至少10％(例如至少20％、40％、60％、80％、85％、90％或95％)的对映体过量。在一个一般的实施方案中，式(I)的化合物具有97％(例如99％)或更大的对映体过量。
出于本部分的目的，异吲哚啉-1-酮环被如下编号：
化合物是根据化学命名软件包所利用的方案来命名的。
Het
Het是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基、或其N-氧化物。
在一个实施方案中，Het是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基、或其N-氧化物。
在一个实施方案中，Het是吡啶基或嘧啶基、或其N-氧化物。在一个实施方案中，Het是吡啶基或嘧啶基。在一个实施方案中，Het是任选取代的嘧啶-2-基。
在一个实施方案中，Het基团的连接点处于Het基团的2-位处并且Het是吡啶-2-基、嘧啶-2-基、或哒嗪-2-基。换句话说，Het环通过Het环中与氮原子相邻的碳原子与分子的其余部分连接。
在一个实施方案中，Het是吡啶基。具体来说，Het可以是吡啶-2-基并且式(I)的化合物是式(Ia)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐；或吡啶-3-基并且式(I)的化合物是式(Ib)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，Het是N-氧化吡啶基。具体来说，Het可以是N-氧化吡啶-2-基并且式(I)的化合物是式(Ia′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，Het是嘧啶基。具体来说，Het可以是嘧啶-2-基并且式(I)的化合物是式(Ic)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(I)的化合物可以是吡啶-2-基或嘧啶-2-基并且式(I)的化合物是式(Id)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中L是CR1、CH或N。在式(Ic)的一个实施方案中，L是CH或N。
在一个实施方案中，Het是吡啶-2-基或嘧啶-2-基。
在一个实施方案中，Het选自由以下各项组成的组(虚线表示与和CHR2基团结合的碳原子的连接)：
在一个实施方案中，Het选自由以下各项组成的组(虚线表示与和CHR2基团结合的碳原子的连接)：
以及
R1和n
R1是Het基团上的一个或多个取代基。R1与Het基团的碳原子(而非氮原子)连接。
n是0、1、2或3。换句话说，Het基团可以具有0个、1个、2个或3个取代基R1。
在一个实施方案中，n是1、2或3。在一个实施方案中，n是1或2。在另一个实施方案中，n是1。
当n是2或3(即Het基团被多于一个R1取代)时，取代基R1可以是相同的或不同的(即独立地选自R1的定义)。
R1可以连接到6元Het基团的邻位(或邻)、间位(或间)或对位(或对)处的碳原子，其中所述位置是相对于6元Het基团与基团-CHR2-的连接点定义的。
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0,1-(CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
在一个实施方案中，R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
在一个实施方案中，R1与碳原子连接并且独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2。
在一个实施方案中，R1独立地选自卤素、羟基、腈、C1-4烷基、C2-4炔基、或C1-4烷氧基，例如R1独立地选自氟、氯、羟基、腈、甲基或甲氧基。
在一个实施方案中，R1独立地选自卤素(例如氯)、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、-O0,1-(CRxRy)v-CO2H(例如-CO2H、-(CH2)-CO2H、-(C(CH3)2)-CO2H、或-O(CH2)-CO2H)或-S(O)d-Rx(例如SO2CH3)。
在一个实施方案中，R1是O0,1-(CRxRy)v-CO2H，特别是-CO2H、-(CH2)-CO2H、-(C(CH3)2)-CO2H、或-O(CH2)-CO2H，如-(C(CH3)2)-CO2H。
在一个实施方案中，R1是氯或腈，特别是氯。
在一个实施方案中，R1是硝基(即对NO2)。
在一个实施方案中，R1是处于邻位或间位的硝基。
在另一个实施方案中，n是1并且R1是氯或腈。
在另一个实施方案中，n是1并且R1是氯。
在另一个实施方案中，n是1并且R1是腈。
在一个实施方案中，R1基团之一或R1基团(其中n＝1)处于对位(即六元环的连接点的对位)。在一个实施方案中，n是1并且R1是对氯或对腈。
在一个实施方案中，n是1并且R1是卤素(例如Cl或F)、腈、C1-4烷氧基(例如-OCH3)或C1-4烷基(例如CH3)。
在一个实施方案中，n是2。在一个实施方案中，当n是2时，Het基团被以下各项取代：(i)邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)；以及(ii)卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、腈或甲基。
在另一个实施方案中，一个或多个R1是-SO2CH3或-SO2-具有6个环成员的杂环基，例如-SO2-(吗啉基)，特别是-SO2-(1-吗啉基)。
在一个实施方案中，R1是邻(-S(O)d-C1-4烷基)或邻(-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基)。
在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-SO2CH3；以及(ii)氯。
在一个实施方案中，n是2并且R1是(i)-SO2CH3；以及(ii)氯、腈或甲基。
在一个实施方案中，Het和R1形成以下基团：
其中具体来说，R1是卤素(例如氯)、腈或C1-4烷基(例如-CH3)并且Rx是C1-4烷基(例如-CH3)。
在一个实施方案中，Het和R1形成以下基团：
其中具体来说，R1是C1-4烷基(例如-CH3)并且Rx是C1-4烷基(例如-CH3)。
在一个实施方案中，当n是2时，Het基团被以下各项取代：(i)邻OH或邻CH2OH；以及(ii)卤素(例如Cl或F)、腈、或C1-4烷基，特别是氯、或腈。在一个实施方案中，当n是2时，Het基团被以下各项取代：(i)羟基；以及(ii)卤素(例如Cl或F)或腈，特别是氯或腈。在一个实施方案中，当n是2时，Het基团被以下各项取代：(i)邻羟基；以及(ii)对Cl或对CN(例如对Cl)。
在一个实施方案中，n是2并且R1是氟(例如处于Het基团的邻位和对位处)。
在一个实施方案中，R1是卤素(例如Cl或F)、C1-4炔基(例如-C≡CH)、腈、-(CH2)vCOOH(例如-COOH)或-SO2C1-4烷基(例如SO2CH3)并且n是1或2。
在一个实施方案中，n是1并且R1是Cl(例如对Cl)、CN(例如对CN)、F(例如对F)、CH3(例如对CH3)、或OCH3(对OCH3)，或n是2并且(i)R1是对F、邻F；或(ii)对CH3、邻OCH3；或(iii)对Cl、邻SO2CH3；或(iv)对Cl、邻OH。
在一个实施方案中，n是1并且R1是Cl(例如对Cl)、CN(例如对CN)、F(例如对F)、CH3(例如对CH3)、或OCH3(对OCH3)。
在一个实施方案中，n是2并且(i)R1是对F、邻F；或(ii)对CH3、邻OCH3；或(iii)对Cl、邻SO2CH3；或(iv)对Cl、邻OH。
在一个实施方案中，n是2并且R1是对Cl和邻OH。
在一个实施方案中，R1是-O0,1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)。
在一个实施方案中，n是2并且R1是对Cl和邻O0,1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-OCH2COOH或-O-C(CH3)2COOH)。
在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl、-CN、-OMe、-O0,1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH)或C1-4烷基(例如-CH3)(例如对Cl、对CN或对OMe)。在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl或-CN(例如对Cl或对CN)。
在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl、-CN或-OMe(例如对Cl、对CN或对OMe)。在一个实施方案中，n是1并且R1是-Cl或-CN(例如对Cl或对CN)。
在一个实施方案中，R1独立地选自羟基、卤素(例如氯)、腈、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、以及-O0,1-(CRxRy)v-CO2H(例如-CO2H)。
在一个实施方案中，R1是O0,1-(CRxRy)v-CO2H，特别是-CO2H、-(CH2)-CO2H、-(C(CH3)2)-CO2H、或-O(CH2)-CO2H，如-CO2H。
R2
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u-CO2C1-4烷基、以及-(CRxRy)u-CONRxRy。
在一个实施方案中，u选自0、1、或2。在一个实施方案中，u选自0或1。
在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-(CRxRy)u-CO2H。在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基以及-(CRxRy)u-CO2H。在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如CH2OH)或-(CH2)uCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H或-(C(CH3)2-CO2H，如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、或-(CH(CH3))-CO2H)。
在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如CH2OH)或-(CH2)uCOOH(例如-CH2COOH)。
在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2OH、以及-CH(OH)CH2OH。
在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及-CH(OH)CH2OH。
在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3、-CH2OH、以及-CH2CO2H。
在一个实施方案中，R2是氢或C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)。
在一个实施方案中，R2选自氢、-CH3以及-CH2CH3。在一个实施方案中，R2选自氢和甲基。
在一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
在一个实施方案中，R2是-(RxRy)uCOOH(例如-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H(例如)或-(C(CH3)2-CO2H)。
在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)或-(CH2)uCOOH(例如-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H或-(CH(CH3))-CO2H)。
在一个实施方案中，R2是氢、C1-4烷基(例如-CH3)或-(CH2)uCOOH(例如-CH2COOH)。
在一个实施方案中，R2是-(CRxRy)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
在另一个实施方案中，R2选自-(CH(CH3))-CO2H和-(C(CH3)2-CO2H)(例如或-(C(CH3)2-CO2H)。
在另一个实施方案中，R2是氢并且式(I)的化合物是式(Ie)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
当R2不是氢时，式(I)的化合物可以作为至少两种非对映体存在：
非对映体1A
非对映体1B。
为了避免疑义，通式(I)和所有子式均涵盖单独的非对映体和所述非对映体的混合物，所述非对映体是作为-CHR2-基团处的差向异构体相关的。在一个实施方案中，式I的化合物是非对映体1A或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式I的化合物是非对映体1B或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1A并且R2选自：
i.-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及-CH(OH)CH2OH；或
ii.C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；或
iii.-CH3和-CH2CH3。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
i.C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy；或
ii.C1-4烷基、C2-6烯基、以及羟基C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R2选自氢和-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)。
在一个实施方案中，所述化合物是非对映体1B并且R2选自：
i.-CH3、-CH2OH、-CH＝CH2以及-CH(OH)CH2OH；或
ii.C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)；或
iii.-CH3和-CH2CH3。
在另一个实施方案中，R2选自氢和-(RxRy)u-CO2H(例如-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2-CO2H、-(CH(CH3))-CO2H以及-(C(CH3)2-CO2H)。
在一个实施方案中，R2选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)w-CONRxRy(特别是-CH2-CO2H)并且所述化合物是非对映体1A。
在一个实施方案中，R2选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-(CH2)u-CO2H、-(CH2)u-CO2C1-4烷基、以及-(CH2)u-CONRxRy(特别是-CH2-CO2H)并且所述化合物是非对映体1B。
在一个实施方案中，R2是羟基C1-4烷基(例如-CH2OH)并且所述化合物是非对映体1A。
在一个实施方案中，R2是-(CH2)u-CO2H(例如-CH2-CO2H)并且所述化合物是非对映体1A。
在一个实施方案中，R2和它所连接的碳上的氢是2H(即氘)。
R3和s
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-S(O)d-Rx、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(O)d-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
或Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；或可以连接以形成＝CH基团；
j、d、以及e独立地选自0、1以及2；
k选自1和2；并且
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，当t是1时，基团-(CRxRy)q-X和分子的其余部分与基团A中的同一个碳原子连接。在一个实施方案中，当t是1时，基团(CRxRy)q-X和分子的其余部分与基团A中的不同碳原子连接。
在一个实施方案中，R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-S(O)d-Rx、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(O)d-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
d和e独立地选自0、1以及2；
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-NRxRy、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s选自0和1；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素(例如氟)、-OR9、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
v独立地选自0和1。
在一个实施方案中，R3是氢并且s是1，即部分-(CH2)sR3是-CH3。
在一个实施方案中，R3是氢并且s是0，即部分-(CH2)sR3是-H。
在一个实施方案中，t是1并且A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个或2个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是C3-6环烷基。在一个实施方案中，A是C3-5环烷基。举例来说，A选自环丙基、环丁基以及环戊基。在一个实施方案中，A是环丙基。在一个实施方案中，A是环丁基。
具体来说，t是1并且A是环丙基。
在一个实施方案中，t是1并且A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是具有3个至5个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是具有3个至5个环成员的不饱和杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式，特别是O的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是具有3个至5个环成员的饱和杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式，特别是O的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，t是1并且A是杂环基，它选自吗啉基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基以及哌啶-4-基)、哌啶酮基、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基以及吡咯烷-3-基)、吡咯烷酮基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡喃基(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基)、四氢噻吩基、二烷基、烷基(例如烷-4-基)、咪唑啉基、咪唑烷酮基、唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。
在一个实施方案中，t是1并且A是杂环基，它选自吗啉基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基以及哌啶-4-基)、哌啶酮基、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基以及吡咯烷-3-基)、吡咯烷酮基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡喃基(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基)、二烷基、烷基(例如烷-4-基)、咪唑啉基、咪唑烷酮基、唑啉基、吡唑啉-2-基、吡唑烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、以及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪基。
具体来说，t是1并且A是杂环基，它是氧杂环丁基(例如氧杂环丁-3-基)。
具体来说，t是1并且A是杂环基，它是四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基)。
在一个实施方案中，X是氢，s是0并且q是0，并且R3是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。具体来说，R3是四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基)。
在一个实施方案中，s是0并且t是1并且A直接连接到与异吲哚啉酮结合的氧原子。在一个实施方案中，s是1并且环烷基经由亚甲基(即-CH2-)连接到与异吲哚啉酮结合的氧原子。
在一个实施方案中，A是四氢呋喃基并且X是氢。
在一个实施方案中，A选自环丙基、氧杂环丁基以及四氢呋喃基。
在一个实施方案中，A是氧杂环丁基并且X是氟。
在一个实施方案中，q是0。在一个实施方案中，q是1。在一个实施方案中，q是2。
当q不是0时，Rx和Ry选自氢、卤素(例如氟)、羟基以及甲基，例如氢和甲基，特别是氢。
在一个实施方案中，q是1并且至少一个Rx和Ry是氢。在一个实施方案中，q是2并且至少两个Rx和Ry是氢，例如三个Rx和Ry是氢。
在一个实施方案中，-(CRxRy)q-选自-CH2-和-CH2CH2-。
在一个实施方案中，Rx和Ry一起形成具有3个至6个环成员的饱和杂环基。
在一个实施方案中，t是0并且-(CRxRy)q-是-CH2-。在一个实施方案中，t是0，s是0，-(CRxRy)q-是-CH2-并且X是羟基。
在一个实施方案中，X选自-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-O-羟基C1-4烷基、-S(O)d-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-NRxRy、-NRxCORy以及-C(＝O)NRxRy。
在一个实施方案中，X选自-CN、-OH、-O-CH2CH2OH、-S(O)d-C1-4烷基以及-C(＝O)NRxRy(例如-C(＝O)NH2或-C(＝O)NH(CH3))。在一个实施方案中，X选自-CN、-OH、-C(＝O)NH2或-C(＝O)NH(CH3)。
在一个实施方案中，X选自氢、卤素、-CN、-OR9、以及-C(＝O)NRxRy。在另一个实施方案中，X选自氢、卤素、-CN、-OH、-OCH3、以及-C(＝O)NH2。在另一个实施方案中，X选自氢、氟、-CN、-OH、以及-C(＝O)NH2。
在一个实施方案中，X选自氢、氟、-CN、-OH以及-C(＝O)NH2。在一个实施方案中，X选自氢、-CN、-OH以及-C(＝O)NH2。在一个实施方案中，X选自-CN、-OH以及-C(＝O)NH2。
在一个实施方案中，X选自-OH和-C(＝O)NH2，例如-OH。
在一个实施方案中，X是-C(＝O)NRxRy(例如-C(＝O)NH2或-C(＝O)NH(CH3))。
在一个实施方案中，Rx和Ry是氢、卤素(例如氟)、羟基以及甲基。在一个实施方案中，Rx和Ry是氢和甲基。在一个实施方案中，Rx和Ry一起形成具有3个至6个环成员的饱和杂环基。
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)并且t是1并且s是0或1，并且式(I)的化合物是式(If)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)并且t是1并且s是1，并且式(I)的化合物是式(Ig)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)并且t是1并且s是0，并且式(I)的化合物是式(Ig′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(Ig′)的化合物并且g是2。
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)并且t是1并且s是1，并且所述环烷基是被偕二取代的(即基团-(CRxRy)q-X和-CH2-O-异吲哚啉酮基这两者均连接到所述环烷基的同一个原子)，并且式(I)的化合物是式(Ih)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是环丙基(即g是1)，t是1并且s是1。因此，环烷基是环丙基并且式(I)的化合物是式(Ii)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)，t是1，s是1并且X是羟基，并且式(I)的化合物是式(Ij)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)，t是1，s是1并且X是-C(＝O)NH2并且式(I)的化合物是式(Ik)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)，t是1，s是1并且X是-CN并且式(I)的化合物是式(Ik′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在另一个实施方案中，A是C3-6环烷基(即g是1、2或3)，t是1，s是1并且Rx和Ry是氢(包括1H和2H)并且式(I)的化合物是式(IL)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是环丙基或环丁基(即g是1或2)，t是1，s是1并且X是羟基并且式(IL)的化合物是式(Im)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，g是1并且式(Im)的化合物是式(Im′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3环烷基(即g是1)，t是1，s是1并且X是-C(＝O)NH2并且式(I)的化合物是式(In)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中q是0或1。在化合物(In)的一个实施方案中，q是0。
在一个实施方案中，A是C3环烷基(即g是1)，t是1，s是1并且X是-CN并且式(I)的化合物是式(In′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中q是0或1。在化合物(In)的一个实施方案中，q是0。
在式(I)和其子式的一个实施方案中，R3的-(CRxRy)-基团中的氢是2H(即氘、D)。在一个实施方案中，基团-CH2-O基团中的氢是2H(即氘、D)。在一个实施方案中，-(CRxRy)-基团和-CH2-O基团中的氢是2H(即氘、D)。
在一个实施方案中，q是0或1并且Rx和Ry是氢或氘。
在一个实施方案中，A是环丙基(即g是1)，t是1，s是1，X是羟基并且-(CRxRy)-基团和-CH2-O基团中的氢是2H(或D)，并且式(I)的化合物是式(Io)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(Io′)或式(Io″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R3是-(CRxRy)q-X并且s是1，t是0并且q是1或2，并且式(I)的化合物是式(Ip)的化合物：
在一个实施方案中，Rx和Ry是H，并且式(Ip)的化合物是式(Ip′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其中t是1，并且s是1，Y独立地选自-CH2-、O、或SO2，i是0或1，g是1、2、3或4并且i+g是1、2、3或4并且式(I)的化合物是式(Iq)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(Iq′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，(Iq′)的化合物是其中q是1并且Rx、Ry以及X是氢的化合物。
在式(Iq′)的化合物的一个实施方案中，q是1，Rx和Ry是氢，并且X是羟基。
在式(Iq′)的化合物的一个实施方案中，q是1，Rx和Ry是氢，并且X是氟。
在式(Iq′)的化合物的一个实施方案中，q是0。在式(Iq′)的化合物的一个实施方案中，q是0并且X是氟。
在一个实施方案中，q是0并且X是F并且式(Iq′)的化合物是式(Iq″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在(Iq′)的化合物或(Iq″)的化合物的一个实施方案中，g是1，i是1并且Y是O。
在一个实施方案中，g是1，i是1，Y是O，q是0并且X是F并且式(Iq′)的化合物是式(Iq″′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，i是1并且Y是O或SO2，特别是O。在一个实施方案中，式(Iq)的化合物是式(Iq″″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，s是0，t是1，A是四氢呋喃基，q是0并且X是氢。在一个实施方案中，R3是四氢呋喃基并且s是0。
在一个实施方案中，-(CH2)sR3选自下表(与氧的连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
在一个实施方案中，-(CH2)sR3选自下表(与氧的连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
在一个实施方案中，A是环丙基，t是1，s是1，Rx和Ry是氢并且X是-OH。
在一个实施方案中，A是环丙基，t是1，s是1，Rx和Ry是氢并且X是-CN。
在一个实施方案中，R3是氢并且s是1。在一个实施方案中，X是氢并且s、t、以及q是0。
R4和a
a是0、1、2或3。换句话说，异吲哚啉-1-酮的苯基可以具有0个、1个、2个或3个取代基R4。
在一个实施方案中，a是0或1。在另一个实施方案中，a是0。在另一个实施方案中，a是1。
当a是2或3(即异吲哚啉-1-酮的苯基被多于一个R4取代)时，所述取代基R4可以是相同的或不同的(即独立地选自R4的定义)。
在一个实施方案中，a是1并且取代基R4处于异吲哚啉-1-酮的4-位处，并且式(I)的化合物是式(Ir)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
R4独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基。
在一个实施方案中，R4是卤素。在一个实施方案中，R4是氟或氯。在另一个实施方案中，R4是氟。
在一个实施方案中，a是1，取代基R4处于异吲哚啉-1-酮的4-位处，并且R4是F并且式(I)的化合物是式(Is)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，a是0，并且式(I)的化合物是式(It)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R4是C1-4烷基(例如-CH3)、或卤素(例如F或Cl)并且a是1。
在一个实施方案中，a是0并且R4不存在(即氢)。
在一个实施方案中，a是0或1并且R4是卤素(例如氟)。
R5和m
m是1或2。换句话说，苯基可以具有1个或2个取代基R5。
在一个实施方案中，m是1并且苯基具有一个取代基。
R5可以连接在苯基的邻位(或邻)、间位(或间)或对位(或对)处，其中所述位置是相对于苯基与异吲哚啉-1-酮环的3-位的连接点定义的。
当m是2(即苯基被多于一个R5取代)时，取代基R5可以是相同的或不同的(即独立地选自R5的定义)。
在一个实施方案中，m是1并且取代基R4处于苯基的对位，并且式(I)的化合物是式(Iu)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基。
在一个实施方案中，R5是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基。在另一个实施方案中，R5是卤素(例如氯)。
在一个实施方案中，R5是卤素(例如Cl或F)、C1-4烷基(例如-CH2CH3)、腈、卤代C1-4烷基(例如-CF3或-CF2CH3)、或卤代C1-4烷氧基(例如-OCF3)，并且m是1或2。
在一个实施方案中，m是1并且R5选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基。
在一个实施方案中，m＝1并且R5是-Cl(例如对Cl)、-F(例如对F)、-CN(例如对CN)、-CF3(例如对CF3)、-OCF3(例如对OCF3)、CF2CH3(例如对CF2CH3)或-CH2CH3(例如对CH2CH3)，或m＝2并且R5是对F或间F。
R6和R7
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
或所述R6基团和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子，并且其中所述C3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
或所述Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；
或当在碳原子上时，所述Rx基团和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是-NH2；
j、e、r以及p独立地选自0、1以及2；并且
k选自1和2。
在一个实施方案中，R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，R7是环烷基、环烯基或杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代，所述Rz选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R7是环烷基或环烯基，它任选地被一个或多个Rz基团取代，其中Rz是羟基。
R6和R7可以是相同的或不同的。
当R6和R7不同时，式(I)的化合物可以作为至少两种非对映体存在：
非对映体2A
非对映体2B
为了避免疑义，通式(I)和所有子式均涵盖单独的非对映体和所述非对映体的混合物，所述非对映体是作为-CR6R7OH基团处的差向异构体相关的。
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R6和R7是不同的并且所述化合物是非对映体2A或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R6和R7是不同的并且所述化合物是非对映体2B或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，R6是甲基并且式(I)的化合物是式(Iv)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R6是乙基并且式(I)的化合物是式(Iv′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基或卤代C1-6烷基。在一个实施方案中，R7是C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)，其任选地被一个或多个Rz基团(例如-OH)取代。
在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e)、-(CRxRy)p-NRxCORy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，R7选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(CH3)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-6环烷基、以及-CH2-C3-6环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
在一个实施方案中，R7选自具有3个至7个环成员的杂环基和-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个或2个)杂原子。
在实施方案中，所述杂环基是饱和的。在一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的饱和杂环基或-CH2-(具有3个至6个环成员的饱和杂环基)，诸如其中所述杂环基选自氧杂环丁基、烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、氮杂环丁基、硫代吗啉基，如烷基、哌啶基或哌嗪基。
在一个实施方案中，R7选自具有3个至6个环成员的饱和杂环基和-CH2-具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子。在一个实施方案中，R7选自具有3个至6个环成员的含氮饱和杂环基和-CH2-(具有3个至6个环成员的含氮饱和杂环基)，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。
在一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的含氮饱和杂环基或-CH2-(具有3个至7个环成员的含氮饱和杂环基)，其中所述含氮饱和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述含氮饱和杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。在一个实施方案中，具有3个至7个环成员(如3个至6个环成员)的含氮饱和杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、氮杂环丁基、硫代吗啉基，如哌啶基或哌嗪基。
在一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基或-CH2-(具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基)，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。
在另一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氮芳族杂环基，其中所述杂环基可以未被取代或被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团例如选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基或-CH2-(具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基)，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中所述杂环基可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个(例如1个、2个、或3个)另外的杂原子。
在另一个实施方案中，R7是具有3个至6个环成员的含氧芳族杂环基，其中所述杂环基可以未被取代或被一个或多个Rz基团取代，例如Rz基团选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R7选自含有5个或6个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。
在一个实施方案中，R7选自含有5个环成员的芳族杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自含有5个环成员的芳族含氮(例如二氮杂)杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7是吡唑基(例如吡唑-4-基或吡唑-3-基)。
在一个实施方案中，R7选自含有6个环成员的饱和杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自含有6个环成员的饱和含氧或含氮杂环基，其任选地被一个或多个Rz取代。
在一个实施方案中，R7选自烷基、哌啶基、吡唑基或咪唑基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自烷基、哌啶基、吡唑基或咪唑基，其任选地被一个或多个Rz取代，其中Rz选自卤代(例如-F)或C1-4烷基(例如甲基)。
在一个实施方案中，R7选自烷基(也被称为四氢吡喃基)或哌啶基，其任选地被一个或多个Rz取代。在一个实施方案中，R7选自烷基或哌啶基，其未被取代或被一个或多个Rz取代，其中Rz选自卤代(例如-F)或C1-4烷基(例如甲基)，特别是卤代(例如-F)。
在一个实施方案中，R7是C3-8环烷基，如C3-6环烷基(例如环丁基或环己基)，其任选地被一个或多个Rz取代，例如其中Rz是羟基。在一个实施方案中，R7是环己基，其任选地被一个或多个羟基取代。在一个实施方案中，R7是环己基，其任选地被一个或多个羟基取代，呈反式立体化学(例如反式-4-羟基环己烷)。
在一个实施方案中，R7选自-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基(例如-CH2-NH-烷基)和-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基(例如-CH2NCH3-(哌啶基))，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、-COCH3)取代。
在一个实施方案中，R7是-(CRxRy)p-CONRxRy或-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基。在一个实施方案中，R7是-C(＝O)NH-具有4个至6个环成员的杂环基(例如哌啶基、吡唑基、或氮杂环丁基)。
在一个实施方案中，R7是-(CRxRy)p-CONRxRy。在一个实施方案中，R7是-(CRxRy)p-CONH(C1-4烷基)，特别是-(CO)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3或-(CO)NH(CH(CH3)2)。
在一个实施方案中，R7是-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基(例如-C(＝O)NH-哌啶基、-C(＝O)NH-氮杂环丁基或-C(＝O)NH-吡唑基)，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、-COCH3)取代。
在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy(例如-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e)。在一个实施方案中，R7是-CH2NH2、-CH2NHCH3、或-CH2N(CH3)2。在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx是C3-8环烷基。在一个实施方案中，R7是-C1-2烷基-NH-C3-6环烷基(例如-CH2-NH-环丙基)。
在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同它们所连接的氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基。在一个实施方案中，Rx和Ry一起形成具有3个至6个环成员的饱和杂环基，例如哌嗪基。
在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同它们所连接的氮原子一起连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合。在一个实施方案中，R7是-C1-6烷基-NRxRy，其中Rx基团和Ry基团连同它们所连接的氮原子一起连接以形成具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合。Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
在一个实施方案中，Rz独立地选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，Rz独立地选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如甲基或乙基)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、C2-6烯基(例如C2烯基)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH、-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、或-CH2-NH-环丙基)、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-(CO)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2或-(CO)NH(CH(CH3)2))、-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例如-CH2NHCOCH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如-CH2-O-CH2CON(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2-O-CH2CH2OH)、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-6环烷基、具有3个至7个环成员的杂环基(例如烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述环烷基或杂环基包含选自N、O、S以及氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子并且可以任选地被一个或多个Rz基团(例如选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3))取代。在一个实施方案中，R6是甲基或乙基并且R7是C1-6烷基(例如甲基)、羟基C1-6烷基、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、具有3个至7个环成员的杂环基(例如烷基)、或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子并且可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)以及-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)。
在一个实施方案中，R6选自氢、C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)以及卤代C1-6烷基(例如-CF3)。
在一个实施方案中，R6选自氢、C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)以及卤代C1-6烷基(例如-CF3)。
在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)、卤代C1-6烷基(例如-CF3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH或-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH3、或-CH2NH(环丙基))、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-C(＝O)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2、-C(＝O)NH(CH(CH3)2))、或-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例如-CH2NHC(＝O)CH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如-CH2OCH2C(＝O)N(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2OCH2CH2OH)、具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)：
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
其中当部分R7包含杂环基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、羟基烷基(例如-CH2CH2OH)、卤素(例如氟)、＝O、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)、-C(＝O)羟基C1-6烷基(例如-C(＝O)CH2OH)、具有3个至6个环成员的杂环基(例如氧杂环丁基或嘧啶基)、以及-S(O)d-C1-4烷基，其中d选自0、1以及2(例如-SO2-CH3)。
在一个实施方案中，R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)、卤代C1-6烷基(例如-CF3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH或-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH3、或-CH2NH(环丙基))、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-C(＝O)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2、-C(＝O)NH(CH(CH3)2))、或-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例如-CH2NHC(＝O)CH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如-CH2OCH2C(＝O)N(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2OCH2CH2OH)、具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)：
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
其中当部分R7包含杂环基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)、＝O、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)、-C(＝O)羟基C1-6烷基(例如-C(＝O)CH2OH)、具有3个至6个环成员的杂环基(例如嘧啶基)、以及-S(O)d-C1-4烷基，其中d选自0、1以及2(例如-SO2-CH3)。
在式(I)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
在式(I)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
在一个实施方案中，R7是-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
在一个实施方案中，R7选自：
(连接点由虚键表示)：
在一个实施方案中，R7选自：
(连接点由虚键表示)：
在一个实施方案中，R7选自：
(连接点由虚键表示)：
在一个实施方案中，R7选自：
(连接点由虚键表示)：
在一个实施方案中，R6是氢或C1-6烷基(如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，例如-CH3或-CH2CH3)。在一个实施方案中，R6是C1-6烷基。在一个实施方案中，R6是甲基或乙基。在一个实施方案中，R6是乙基。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(如甲基或乙基，例如甲基)并且R7选自羟基C1-6烷基和-(CH2)-O-C1-6烷基。在一个实施方案中，R6是甲基并且R7选自甲基、-CH2-OH以及-CH2-OCH3。在一个实施方案中，R6是甲基并且R7是甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R6是甲基并且R7是甲基。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基或卤代C1-6烷基(例如甲基、单氟甲基、三氟甲基或乙基)。
在一个实施方案中，R6是C3-8环烷基，如C3-6环烷基(例如环丙基)。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7选自：
(连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7选自：
(连接点由虚键或标有“*”的键末端表示)：
具体来说，R7是：
(连接点由虚键表示)：
具体来说，R7是：
(连接点由虚键表示)：
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如甲基)并且R7是烷基，并且式(I)的化合物是式(Iw)的化合物：
在式(Iw)的一个实施方案中，Rz是氢或氟。
在一个实施方案中，R7是咪唑基并且式(I)的化合物是式(Ix)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R7是N-甲基哌啶基并且式(I)的化合物是式(Ix′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R7是4-氟-1-甲基哌啶-4-基并且式(I)的化合物是式(Ix″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R7是吡唑基，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基)取代。在一个实施方案中，R7是N-甲基吡唑-3-基或N-甲基吡唑-4-基。
在一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在一个实施方案中，R7选自哌啶基，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基，特别是甲基和氟)取代。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(Ix)的化合物并且R6是C1-4烷基。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是咪唑基，其任选地被一个或多个Rz基团取代(例如甲基咪唑基)。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是哌啶基，其任选地被一个或多个Rz基团取代(例如甲基哌啶基)。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是C1-4烷基、羟基C1-4烷基、甲氧基C1-4烷基、具有5个或6个环成员的杂环基或C3-6环烷基，其中所述杂环基或C3-6环烷基任选地被一个或多个Rz(例如甲基、卤素(如氟)、C(＝O)Me、或-OH)取代。
在一个实施方案中，R6是C1-6烷基(例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，如甲基或乙基，例如乙基)并且R7是甲基、乙基、羟甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、哌啶基、烷基、咪唑基、吡唑基、环丁基、环己基，其任选地被一个或多个Rz(例如甲基、卤素(如氟)、C(＝O)Me、或-OH)取代。
在一个实施方案中，R6和R7这两者是相同的。在一个实施方案中，R6和R7这两者均是甲基，并且式(I)的化合物是式(Iy)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，基团-CR6R7OH不是-C(CH3)2OH。
在一个实施方案中，R7选自由以下各项组成的组：
(连接点由虚键或由“*”所示的键末端表示)：
在一个实施方案中，Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
在另一个实施方案中，Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
在另一个实施方案中，当R7含有饱和杂环基时，则Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基。
子式
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(II)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中L是CR1、CH或N并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、a、m以及s如本文所定义。在一个实施方案中，L是CH。在一个实施方案中，L是N。在一个实施方案中，L是CR1，如C-OH或C-羟基C1-4烷基(例如C-OH或C-CH2OH)。
在一个实施方案中，R1是氯、腈、甲基或甲氧基。在一个实施方案中，R1是羟基或羟基C1-4烷基(例如羟基)。
在一个实施方案中，R1是O0,1(CRxRy)vCOOH(例如-COOH、-CH2COOH、-OCH2COOH或-C(CH3)2COOH)。
在另一个实施方案中，R1是氯或腈并且式(II)的化合物是式(IIa)或(IIb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，R6是甲基或乙基，并且式(II)的化合物是式(IIIa)或(IIIb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、m以及s如本文所定义。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、a、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，a是1并且式(II)的化合物是式(IVa)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，s是0并且式(II)的化合物是式(IVb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，R4是F并且式(I)的化合物是式(V)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R5、R7、m以及s如本文所定义。
在一个实施方案中，m是1并且取代基R4处于苯基的4-位，并且式(II)的化合物是式(VI)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，R5是氯并且式(VI)的化合物是式(VIa)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(g是1、2或3)并且t是1，并且式(VI)的化合物是式(VII)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，A是C3-6环烷基(g是1、2或3)并且t是1，并且所述环烷基是被偕二取代的(即基团-(CRxRy)-X和CH2基团(其中s是1)或氧原子(其中s是0)这两者均连接到所述环烷基的同一个原子)，并且式(VII)的化合物是式(VIIa)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，g是1，并且因此所述环烷基是环丙基并且式(VIIa)的化合物是式(VIIb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，s是1，并且式(VIIb)的化合物是式(VIIc)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，Rx和Ry是氢(包括1H和2H)并且q是1并且式(VIIc)的化合物是(VIId)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(VIId)的化合物是(VIId′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，式(VIId)的化合物是(VIId′)的化合物并且X是羟基。
在一个实施方案中，X是羟基，并且式(VIld)的化合物是式(VIle)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，X是-C(＝O)NH2并且式(VlIe)的化合物是式(VIle′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中q是0或1，特别是q是0。
在一个实施方案中，X是-CN并且式(VlId)的化合物是式(VIle″)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中q是0或1，特别是q是0。
在一个实施方案中，R3是甲基，并且式(VI)的化合物是式(VIIf)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在式(VIIa-e′)的一个实施方案中，R6是甲基。在式(VIIa-e′)的一个实施方案中，R6是乙基。
在式(VIIe″)或(VIIf)的一个实施方案中，R6是甲基。在式(VIIe″)或(VIIf)的一个实施方案中，R6是乙基。
在式(VIIe″)或(VIIf)的一个实施方案中，R6是甲基。在式(VIIe″)或(VIIf)的一个实施方案中，R6是乙基。
在式(VIIa-e′)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(VIIa-e′)的化合物的一个实施方案中，R7选自烷基和甲基。
在式(VIIe″)或式(VIIf)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(VIIe″)或式(VIIf)的化合物的一个实施方案中，R7选自烷基和甲基。
在式(VIIa-f)的化合物的一个实施方案中，R7选自哌啶基，其任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是式(a)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1是氯或腈，当s是1时，X是羟基，或当s是0时，X是-C(＝O)NH2。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是式(a′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1是氯或腈，当s是1时，X是羟基或当s是0时，X是-CN。
在式(a)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(a)的化合物的一个实施方案中，R7是烷基或甲基。
在式(a)的化合物的一个实施方案中，R7是哌啶基，其任选地被C1-6烷基(例如甲基)和/或卤代(例如氟)取代。
在式(a′)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(a′)的化合物的一个实施方案中，R7是烷基或甲基。
在式(a′)的化合物的一个实施方案中，R7是哌啶基，其任选地被C1-6烷基(例如甲基)和/或卤代(例如氟)取代。
在一个实施方案中，A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子(t是1；g是1、2、3或4；Z表示N、O、S以及其氧化形式；i是1、2、或3；并且i+g＝2、3、4或5)，并且式(VI)的化合物是式(b)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，Y是O并且i是1并且式(b)的化合物是式(ba)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，s是0，g是2，q是0并且X是氢，并且式(b)的化合物是式(bb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在一个实施方案中，s是0，g是1，Y是O并且i是1并且式(b)的化合物是式(bc)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
在式(bc)的化合物的一个实施方案中，其中q是0并且X是氟。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是式(c)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1是氯或腈，s是1并且X是羟基或s是0并且X是-C(＝O)NH2。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是式(c′)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中R1是氯或腈，s是1并且X是羟基或s是0并且X是-CN。
在式(c)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(c)的化合物的一个实施方案中，R7是烷基或甲基。
在式(c)的化合物的一个实施方案中，R7是哌啶基，其任选地被C1-6烷基(例如甲基)和/或卤代(例如氟)取代。
在式(c′)的化合物的一个实施方案中，R7选自甲基、烷基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、以及环己基，其中所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个Rz基团(例如甲基、氟、或羟基)取代。
在式(c′)的化合物的一个实施方案中，R7是烷基或甲基。
在式(c′)的化合物的一个实施方案中，R7是哌啶基，其任选地被C1-6烷基(例如甲基)和/或卤代(例如氟)取代。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId′)、(VIIe)、(VIIe′)、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)或(c)的化合物并且L是CH。在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId′)、(VIIe)、(VIIe′)、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)或(c)的化合物并且L是N。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId′)、(VIIe)、(VIIe′)、(VIIe″)、(VIIf)、(a)、(a′)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)或(c′)的化合物并且L是CH。在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId′)、(VIIe)、(VIIe′)、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)或(c)的化合物并且L是N。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Het是吡啶基、嘧啶基、或哒嗪基、或其N-氧化物；
R1与碳原子连接并且独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、以及C2-4炔基；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
R9选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
n、e、r以及j独立地选自0、1以及2；
k和m独立地选自1和2；并且
v和a独立地选自0和1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Het是吡啶基或嘧啶基；
R1与碳原子连接并且独立地选自羟基、卤素、硝基、腈以及C1-4烷基；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R4和R5独立地选自卤素、腈以及C1-4烷基；
R6选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、以及C2-6炔基；
R7选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
R9选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
n、e、r以及j独立地选自0、1以及2；
k和m独立地选自1和2；并且
v和a独立地选自0和1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Het是吡啶基或嘧啶基；
R1与碳原子连接并且独立地选自羟基、卤素、硝基、腈以及C1-4烷基；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN以及-OR9；
R4和R5独立地选自卤素、腈以及C1-4烷基；
R6选自氢和C1-6烷基；
R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
R9选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、以及-N(H)e(C1-4烷基)2-e；
n和e独立地选自0、1以及2；
m选自1和2；并且
a选自0和1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Het是吡啶基或嘧啶基；
R1与碳原子连接并且独立地选自卤素、羟基以及腈；
R2选自氢、C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
X选自氢、卤素或-OR9；
R4和R5独立地选自卤素；
R6选自氢和C1-6烷基；
R7选自具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、以及-CH2-C3-8环烷基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
R9选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、以及C1-6烷基；
n是1并且m是1；并且
a选自0和1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Het是吡啶基或嘧啶基；
R1与碳原子连接并且独立地选自卤素、羟基以及腈；
R2选自氢、C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是-(A)t-(CRxRy)q-X；
A是具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
s和t独立地选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
X选自氢、卤素以及-OR9；
R4和R5独立地选自卤素；
R6选自氢和C1-6烷基；
R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代；
R9选自氢和C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢和C1-6烷基；
Rz独立地选自卤素和C1-6烷基；
n是1并且m是1；并且
a是1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Het是吡啶基或嘧啶基；
R1与碳原子连接并且独立地选自卤素、羟基以及腈；
R2选自氢、C1-4烷基以及-CH2CO2H；
R3是氢并且s是1；
其中(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
R4和R5独立地选自卤素；
R6选自氢和C1-6烷基；
R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代；
R9选自氢和C1-6烷基；
Rz独立地选自卤素和C1-6烷基；
n是1并且m是1；并且
a是1。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Het是吡啶基、嘧啶基、或哒嗪基、或其N-氧化物；
R1是卤素(例如Cl)、腈、羟基、C1-4烷氧基(例如-OCH3)、C1-4烷基(例如CH3)或-S(O)d-C1-4烷基；
n是1或2；
R2选自氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如-CH2OH或-CH(OH)CH2OH)、-CH2CO2H以及C2-6烯基(例如-CH＝CH2)；
部分-(CH2)sR3选自：
(与氧的连接点由虚键或由*所示的键末端表示)：
R4是C1-4烷基(例如-CH3)、或卤素(例如F或Cl)；
a是0或1；
R5是卤素(例如Cl或F)、C1-4烷基(例如-CH2CH3)、腈、卤代C1-4烷基(例如-CF3、或-CF2CH3)、或卤代C1-4烷氧基(例如-OCF3)；
m是1或2；
R6是氢、C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)以及卤代C1-6烷基(例如-CF3或-CH2F)；
R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)、卤代C1-6烷基(例如-CF3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH或-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH3、或-CH2NH(环丙基))、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-C(＝O)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2、-C(＝O)NH(CH(CH3)2))、或-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例如-CH2NHC(＝O)CH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如-CH2OCH2C(＝O)N(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2OCH2CH2OH)、具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)：
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
其中当部分R7包含杂环基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、羟基烷基(例如-CH2CH2OH)、卤素(例如氟)、＝O、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)、-C(＝O)羟基C1-6烷基(例如-C(＝O)CH2OH)、具有3个至6个环成员的杂环基(例如氧杂环丁基或嘧啶基)、以及-S(O)d-C1-4烷基，其中d选自0、1以及2(例如-SO2-CH3)。
在式(I)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
在式(I)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Het是吡啶基、嘧啶基、或哒嗪基、或其N-氧化物；
R1是卤素(例如Cl)、腈、羟基、C1-4烷氧基(例如-OCH3)、C1-4烷基(例如CH3)或-S(O)d-C1-4烷基；
n是1或2；
R2选自氢、C1-4烷基(例如-CH3)、羟基C1-4烷基(例如-CH2OH或-CH(OH)CH2OH)、-CH2CO2H以及C2-6烯基(例如-CH＝CH2)；
部分-(CH2)sR3选自：
(与氧的连接点由虚键或由*所示的键末端表示)：
R4是C1-4烷基(例如-CH3)、或卤素(例如F或Cl)；
a是0或1；
R5是卤素(例如Cl或F)、C1-4烷基(例如-CH2CH3)、腈、卤代C1-4烷基(例如-CF3、或-CF2CH3)、或卤代C1-4烷氧基(例如-OCF3)；
m是1或2；
R6是氢、C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)以及卤代C1-6烷基(例如-CF3或-CH2F)；
R7是C1-6烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基或环己基)、C2-6烯基(例如-CH＝CH2)、卤代C1-6烷基(例如-CF3)、羟基C1-6烷基(例如-CH2OH或-CH2CH2OH)、-C1-6烷基-NRxRy(例如-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH3、或-CH2NH(环丙基))、-(CRxRy)p-CONRxRy(例如-C(＝O)NHCH3、-(CO)NHCH2CH3、-(CO)NHCH2CH2NH2、-C(＝O)NH(CH(CH3)2))、或-(CH2)j-O-C1-6烷基(例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2OCD3)、-(CRxRy)p-NRxCORy(例如-CH2NHC(＝O)CH3)、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy(例如-CH2OCH2C(＝O)N(CH3)2)、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)(例如-CH2OCH2CH2OH)、具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)：
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
其中当R7包含杂环基时，所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，所述Rz基团选自C1-6烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)、＝O、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、-C(＝O)C1-6烷基(例如-C(＝O)CH3)、-C(＝O)羟基C1-6烷基(例如-C(＝O)CH2OH)、具有3个至6个环成员的杂环基(例如嘧啶基)、以及-S(O)d-C1-4烷基，其中d选自0、1以及2(例如-SO2-CH3)。
在式(I)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，例如
(连接点由虚键表示)
在式(I)的一个实施方案中，R7是具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
或-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其任选地被一个或多个Rz基团取代，例如
(连接点由虚键表示)
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Het是吡啶-2-基或嘧啶-2-基；
R1是-Cl、-CN、-OH或-OMe；
n是1；
R2是氢；
R3是-(A)t-(CRxRy)q-X；
s是0或1；
t是1；
A选自环丙基、氧杂环丁基以及四氢呋喃基；
X选自氢、氟、-CN、-OH以及-C(＝O)NH2；
q是0或1并且Rx和Ry是氢或氘；
a是0或1并且R4是卤素(例如氟)；
R5是卤素(例如Cl)；
m是1；
R6是C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
R7是C1-4烷基(例如甲基或乙基)、羟基C1-4烷基(例如羟基甲基或羟基乙基)、甲氧基C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的杂环基(例如哌啶基、烷基、咪唑基或吡唑基)或C3-6环烷基(例如环丁基或环己基)，其中所述具有5个或6个环成员的杂环基和C3-6环烷基可以任选地被一个或两个Rz基团取代，所述Rz基团独立地选自甲基、卤素(如氟)、-C(＝O)Me、以及-OH。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Het是吡啶-2-基或嘧啶-2-基；
R1是-Cl、-CN、-OH或-OMe；
n是1；
R2是氢；
R3是氢并且s是1；
a是0或1并且R4是卤素(例如氟)；
R5是卤素(例如Cl)；
m是1；
R6是C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
R7是C1-4烷基(例如甲基或乙基)、羟基C1-4烷基(例如羟基甲基或羟基乙基)、甲氧基C1-4烷基(例如甲氧基甲基)、具有5个或6个环成员的杂环基(例如哌啶基、烷基、咪唑基或吡唑基)或C3-6环烷基(例如环丁基或环己基)，其中所述具有5个或6个环成员的杂环基和C3-6环烷基可以任选地被一个或两个Rz基团取代，所述Rz基团独立地选自甲基、卤素(如氟)、-C(＝O)Me、以及-OH。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物是实施例1-580之一或选自实施例1-580或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物是实施例1-460之一或选自实施例1-460或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物是实施例1-459之一或选自实施例1-459或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物选自以下化合物、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物：
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]乙基}-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
(3R)-2-[(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；以及
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物是非对映体2A并且选自以下化合物、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物：
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]乙基}-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
(3R)-2-[(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；以及
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物是非对映体2B并且选自以下化合物、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物：
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]乙基}-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
(3R)-2-[(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；以及
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物选自以下化合物、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物：
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；以及
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-[(2R)-2-羟基丙氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物是1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物是(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物是非对映体2A并且是1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物是非对映体2A并且是(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物是非对映体2B并且是1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物，所述化合物是非对映体2B并且是(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1S)-1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1R)-1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[(1S)-1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈、或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
为了避免疑义，应当了解的是，一个取代基的每一个一般的和具体的实施方案和实施例可以与如本文所定义的一个或多个，特别是所有其它取代基的每一个一般的和具体的实施方案和实施例组合，并且所有这样的实施方案由本申请所涵盖。
盐、溶剂化物、互变异构体、异构体、N-氧化物、酯、前药以及同位素
提到式(I)的化合物、其子组(例如式I(a)、I(a′)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(g′)、I(h)、I(i)、I(j)、I(k)、I(L)、I(m)、I(m′)、I(n)、I(o)、I(o′)、I(o″)、I(p)、I(p′)、I(q)、I(q′)、I(q″)、I(q″′)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(v′)、I(w)、I(x)、I(x′)、I(y)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId′)、(VIIe)、(VIIe′)、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、或(c))以及任何实施例时，还包括其离子形式、盐、溶剂化物、异构体(除非说明，否则包括几何异构体和立体化学异构体)、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素以及保护形式，例如，如下文所述的那样；特别是其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂化物；并且更特别是其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂化物。在一个实施方案中，提到式(I)的化合物、其子组(例如式I(a)、I(a′)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(g′)、I(h)、I(i)、I(j)、I(k)、I(L)、I(m)、I(m′)、I(n)、I(o)、I(o′)、I(o″)、I(p)、I(p′)、I(q)、I(q′)、I(q″)、I(q″′)、I(q″″)、I(q)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(v′)、I(w)、I(x)、I(x′)、I(y)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId′)、(VIIe)、(VIIe′)、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、或(c))以及任何实施例时，还包括其盐或互变异构体或溶剂化物。
盐
式(I)的许多化合物可以盐的形式存在，例如酸加成盐，或在某些情况下，有机碱和无机碱的盐，如羧酸盐、磺酸盐以及磷酸盐。所有这样的盐均在本发明的范围内，并且提到式(I)的化合物时，包括所述化合物的盐形式。
本发明的盐可以通过常规的化学方法从含有碱性部分或酸性部分的母体化合物来合成，所述方法诸如《药用盐：特性、选择、以及使用(Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)》,P.Heinrich Stahl(编著),Camille G.Wermuth(编著),ISBN:3-90639-026-8,精装本,388页,2002年8月中所述的方法。一般来说，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中、或在这两者的混合物中反应来制备；一般来说，使用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。
酸加成盐(单盐或二盐)可以与多种无机酸和有机酸来形成。酸加成盐的实例包括与选自以下各项的酸形成的单盐或二盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如氢溴酸、盐酸、氢碘酸)、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸、以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。
一组特定的盐由以下盐组成，所述盐由以下各项形成：乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、丁二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、羟乙磺酸、反丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(甲磺酸盐)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡萄糖醛酸以及乳糖酸。一种特定的盐是盐酸盐。
在一个实施方案中，所述化合物是乳酸盐(例如L-(+)-乳酸盐)或盐酸盐。
如果所述化合物是阴离子的或具有可以是阴离子的官能团(例如-COOH可以是-COO-)，则可以与有机碱或无机碱形成盐，从而产生合适的阳离子。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子，如Li+、Na+以及K+；碱土金属阳离子，如Ca2+和Mg2+；以及其它阳离子，如Al3+或Zn+。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些合适的取代的铵离子的实例是衍生自以下各项的那些：甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苯甲胺、苯基苯甲胺、胆碱、葡甲胺、和氨丁三醇、以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
在式(I)的化合物含有胺官能团的情况下，这些可以例如根据本领域技术人员公知的方法通过与烷基化剂反应以形成季铵盐。这样的季铵化合物在式(I)的范围内。
本发明的化合物可以作为单盐或二盐存在，这取决于形成盐的酸的pKa。
本发明的化合物的盐形式通常是药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例论述于Berge等,1977,“药学上可接受的盐(Pharmaceutically Acceptable Salts)”,J.Pharm.Sci.,第66卷,第1-19页中。然而，不是药学上可接受的盐也可以作为中间形式被制备，然后可以将所述中间形式转化成药学上可接受的盐。例如在本发明的化合物的纯化或分离中可能有用的这样的非药学上可接受的盐形式也形成本发明的一部分。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含溶液(例如水溶液)，所述溶液含有大于10mg/ml，通常大于15mg/ml并且通常大于20mg/ml的浓度的呈盐形式的如本文所述的式(I)的化合物以及其子组和实施例。
N-氧化物
含有胺官能团的式(I)的化合物还可以形成N-氧化物。在本文提到含有胺官能团的式(I)的化合物时，还包括N-氧化物。
在化合物含有几个胺官能团的情况下，一个、或多于一个氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是含氮杂环基的叔胺或氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可以通过用诸如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)的氧化剂处理相应的胺来形成，参见例如《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》,Jerry March,第4版,Wiley Interscience,第页。更具体来说，N-氧化物可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)的程序来制备，其中使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中反应。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物是N-氧化物，例如来自Het基团上的氮原子的N-氧化物，例如吡啶N-氧化物。
几何异构体和互变异构体
式(I)的化合物可以许多不同的几何异构体和互变异构体形式存在，并且提到式(I)的化合物时，包括所有这样的形式。为了避免疑义，在化合物可以几种几何异构体或互变异构体形式之一存在并且只有一种被具体描述或示出的情况下，所有其它形式仍由式(I)所涵盖。
举例来说，某些杂芳环可以两种互变异构体形式，如下文所示的A和B存在。为了简单起见，化学式可以说明一种形式，但是所述化学式应当被认为涵盖这两种互变异构体形式。
互变异构体形式的其它实例包括例如酮形式、烯醇形式、以及烯醇化物形式，如例如以下互变异构体对中那样：酮/烯醇(下文所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨醇、脒/烯二胺、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、以及硝基/酸式硝基。
立体异构体
除非另外提到或说明，否则化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构体形式的混合物。
立构中心以常用的方式，使用‘切割’楔形线或‘实心’楔形线示出。例如
在化合物被描述为两种非对映体/差向异构体的混合物的情况下，立构中心的构型没有被指定并且由直线表示。
除非上下文另有要求，否则在式(I)的化合物含有一个或多个手性中心并且可以两种或更多种光学异构体的形式存在的情况下，提到式(I)的化合物时，包括其所有光学异构体形式(例如对映体、差向异构体以及非对映体)，作为单独的光学异构体、或两种或更多种光学异构体的混合物(例如外消旋混合物或成比例消旋(scalemic)混合物)。
光学异构体可以通过它们的旋光性来表征和鉴定(即作为+型异构体和-型异构体、或d型异构体和l型异构体)或它们可以根据它们的绝对立体化学，使用由Cahn、Ingold以及Prelog开发的“R和S”命名法来表征，参见《高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)》,Jerry March,第4版,纽约的约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons,NewYork),1992,第109-114页，并且还参见Cahn,Ingold以及Prelog,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1966,5,385-415。
光学异构体可以通过许多技术来分离，所述技术包括手性色谱法(于手性载体上进行的色谱法)，并且这些技术是本领域技术人员公知的。
作为手性色谱法的替代方案，光学异构体可以通过以下步骤来分离：与手性酸形成非对映体盐，所述手性酸诸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二甲苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸、以及(-)-樟脑磺酸；通过优先结晶分离所述非对映体；然后将所述盐解离以得到游离碱的单独的对映体。
此外，对映体分离可以通过使对映体纯的手性辅剂共价连接到化合物上，然后使用诸如色谱法的常规方法进行非对映体分离来实现。然后在这之后切割上述共价键以产生适当的对映体纯的产物。
在式(I)的化合物作为两种或更多种光学异构体形式存在的情况下，一对对映体中的一种对映体相对于另一种对映体可以表现出优势，例如生物活性方面的优势。因此，在某些情况下，可能期望仅使用一对对映体中的一种或仅使用多种非对映体中的一种作为治疗剂。
因此，本发明提供了含有具有一个或多个手性中心的式(I)的化合物的组合物，其中所述式(I)的化合物的至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)是作为单一光学异构体(例如对映体或非对映体)存在的。在一个一般的实施方案中，式(I)的化合物的总量的99％或更多(例如基本上全部)可以作为单一光学异构体(例如对映体或非对映体)存在。
包含双键的化合物在所述双键处可以具有E型(异侧)或Z型(同侧)立体化学。二价环状或(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式构型或反式构型。在本文中使用时术语顺式和反式是根据《化学文摘(Chemical Abstracts)》命名法(J.Org.Chem.1970,35(9),2849-2867)，并且指的是环部分上取代基的位置。
特别关注的是立体化学纯的那些式(I)的化合物。当式(I)的化合物例如被指定为R型时，这意指所述化合物基本上不含S型异构体。如果式(I)的化合物例如被指定为E型，那么这意指所述化合物基本上不含Z型异构体。术语顺式、反式、R型、S型、E型以及Z型是本领域技术人员公知的。
同位素变化
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明的化合物，即式(I)的化合物，其中一个或多个原子被具有相同的原子序，但是原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子置换。
适于包括在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，如2H(D)和3H(T)；碳的同位素，如11C、13C以及14C；氯的同位素，如36Cl；氟的同位素，如18F；碘的同位素，如123I、125I以及131I；氮的同位素，如13N和15N；氧的同位素，如15O、17O以及18O；磷的同位素，如32P；以及硫的同位素，如35S。
某些同位素标记的式(I)的化合物，例如包含放射性同位素的那些可用于药物和/或底物组织分布研究中。式(I)的化合物还可以具有有价值的诊断特性，这是因为它们可以用于检测或鉴定标记的化合物与其它分子、肽、蛋白质、酶或受体之间的复合物的形成。所述检测或鉴定方法可以使用用标记剂标记的化合物，所述标记剂诸如放射性同位素、酶、荧光物质、发光物质(例如鲁米诺、鲁米诺衍生物、荧光素、水母发光蛋白以及荧光素酶)等。放射性同位素氚，即3H(T)，以及碳14，即14C鉴于它们易于并入和现成的检测手段而特别可用于实现该目的。
用更重的同位素，如氘，即2H(D)取代可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量要求降低，并且因此可以用于一些情况。
具体来说，在本申请中每一次提到氢时，应当被理解成涵盖1H和2H，无论氢被明确定义还是氢隐含地存在以满足相关原子(特别是碳)的化合价。
用正电子发射同位素，如11C、18F、15O以及13N取代在用于检查靶标占用的正电子发射断层扫描(PET)研究中可以是有用的。
同位素标记的式(I)的化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记的试剂来制备。
酯
带有羧酸基或羟基的式(I)的化合物的酯，如羧酸酯、酰氧基酯以及磷酸酯也由式(I)所涵盖。酯的实例是含有基团-C(＝O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-12杂环基、或C5-12芳基，通常是C1-6烷基。酯基的具体实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3、以及-C(＝O)OPh。酰氧基(反向酯基)的实例由-OC(＝O)R表示，其中R是酰氧基取代基，例如C1-6烷基、C3-12杂环基、或C5-12芳基，通常是C1-6烷基。酰氧基的具体实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph、以及-OC(＝O)CH2Ph。磷酸酯的实例是衍生自磷酸的那些。
在本发明的一个实施方案中，式(I)在它的范围内包括带有羧酸基或羟基的式(I)的化合物的酯。在本发明的另一个实施方案中，式(I)在它的范围内不包括带有羧酸基或羟基的式(I)的化合物的酯。
溶剂化物和结晶形式
式(I)还涵盖了所述化合物的任何多晶型物、以及溶剂化物，如水合物、醇化物等。
本发明的化合物可以例如与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物。如本文所用的术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如在一个或多个溶剂分子被并入到结晶固体的晶格中时。术语“溶剂化物”意在涵盖溶液相溶剂化物和可分离的溶剂化物这两者。合适的溶剂化物的非限制性实例包括本发明的化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等的组合。本发明的化合物在它们在溶液中时可以发挥它们的生物学作用。
溶剂化物是药物化学中公知的。它们对于制备物质的工艺(例如关于它们的纯化)、所述物质的储存(例如它的稳定性)以及处理所述物质的容易性可能是重要的并且通常形成而作为化学合成的分离或纯化阶段的一部分。本领域技术人员可以借助于标准的和长期使用的技术来确定水合物或其它溶剂化物是否已经通过用于制备给定化合物的分离条件或纯化条件形成。这样的技术的实例包括热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线结晶学(例如单晶X射线结晶学或X射线粉末衍射)以及固态NMR(SS-NMR，也被称为魔角旋转NMR或MAS-NMR)。这样的技术与NMR、IR、HPLC以及MS一样是熟练化学家的标准分析工具包的一部分。
或者，本领域技术人员可以使用包括特定的溶剂化物所需的量的溶剂的结晶条件有意地形成溶剂化物。之后，可以使用本文所述的标准方法来确定溶剂化物是否已经形成。
此外，本发明的化合物可以具有一种或多种多晶型物或无定形结晶形式并且因而意图被包括在本发明的范围中。
络合物
式(I)在它的范围内还包括所述化合物的络合物(例如与诸如环糊精的化合物形成的包合络合物或包合物、或与金属形成的络合物)。包合络合物、包合物以及金属络合物可以借助于本领域技术人员公知的方法形成。
前药
式(I)还涵盖了式(I)的化合物的任何前药。“前药”意指例如在体内转化成式(I)的生物活性化合物的任何化合物。
举例来说，一些前药是活性化合物的酯(例如生理学上可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)被切割以产生活性药物。这样的酯可以通过在适当的情况下预先保护母体化合物中存在的任何其它反应性基团的情况下例如将母体化合物中的羧酸基(-C(＝O)OH)中的任一个酯化，继而如果需要的话，进行脱保护来形成。
这样的代谢不稳定的酯的实例包括式-C(＝O)OR的那些，其中R是：
C1-7烷基(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；
C1-7氨基烷基(例如氨基乙基；2-(N,N-二乙氨基)乙基；2-(4-(吗啉-1-基))乙基)；以及酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基；酰氧基乙基；特戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；1-环己基-羰基氧基乙基；环己基氧基-羰基氧基甲基；1-环己基氧基-羰基氧基乙基；(4-烷基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-烷基氧基)羰基氧基乙基；(4-烷基)羰基氧基甲基；以及1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。
此外，一些前药被酶促活化以产生活性化合物或在进一步化学反应时产生活性化合物的化合物(例如，如在抗原导向酶前药治疗(ADEPT)、基因导向酶前药治疗(GDEPT)、以及配体导向酶前药治疗(LIDEPT)等中)。举例来说，前药可以是糖衍生物或其它糖苷缀合物，或可以是氨基酸酯衍生物。在一个实施方案中，式(I)在它的范围内不包括式(I)的化合物的前药。
用于制备式(I)的化合物的方法
在该部分中，除非上下文另有说明，否则如在本申请的所有其它部分中那样，除非上下文另有说明，否则提到式(I)时，还包括其如本文所定义的所有其它子式(例如式I(a)、I(a′)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(g′)、I(h)、I(i)、I(j)、I(k)、I(L)、I(m)、I(m′)、I(n)、I(o)、I(o′)、I(o″)、I(p)、I(p′)、I(q)、I(q′)、I(q″)、I(q″′)、I(q″″)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(v′)、I(w)、I(x)、I(x′)、I(y)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(Iva)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId′)、(VIIe)、(VIIe′)、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、或(c))以及实施例。
式(I)的化合物可以根据本领域技术人员公知的合成方法来制备。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于制备式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐、或溶剂化物的方法，所述方法包括：
(a)使式(XXXIII)的化合物与式R7M(其中M是金属)的有机金属试剂，例如式R7MgBr的格氏试剂(Grignard reagent)反应：
其中Het、R1、R2、R3、R4、R5、R6、a、s、m以及n如本文所定义；
(b)使式(I)的化合物或其受保护的衍生物相互转化成另一种式(I)的化合物或其受保护的衍生物；和/或
(c)将式(I)的化合物的受保护的衍生物脱保护；和/或
(d)提供式(I)的化合物并且形成所述化合物的药学上可接受的盐。
所需的中间体是可商购获得的、文献中已知的、通过与文献中的那些方法类似的方法制备的或者通过与以下实施例实验程序中所述的那些方法类似的方法制备的。其它化合物可以通过使用本领域公知的方法使基团进行官能团相互转化来制备。
用于制备关键中间体式XV的化合物的一般合成途径示于以下方案中。
方案1
用于方案1的示例性试剂和条件：a)NaOH、H2O、CHCl3、85℃；A)AcOH、室温；B)Pb(OAc)4、THF、0℃；C)NaClO2、H2NSO3H、CH3CN、H2O、室温；D)i)SOCl2、DMF、THF；ii)胺、i-Pr2EtN、THF；E)i)SOCl2、DMF、THF；ii)R3(CH2)S-OH、K2CO3、THF；F)InBr3、R3(CH2)S-OH、DCE、85℃；3(R)对映体的分离和离析可以在这个阶段通过手性HPLC实现。
在方案1中，R1、R2、R3、R4以及R5如本文所述并且W表示离去基，例如像卤代，例如溴；或羰基，例如像乙酰基。
N-芳酰腙(XI)可以通过使苯甲醛(IX)与苯甲酰肼(X)缩合来制备。与Pb(OAc)4反应产生醛(XII)，由其进行平尼克氧化(Pinnick oxidation)，得到酸(XIII)。然后可以使用适当的苯甲胺来提供3-羟基异吲哚啉酮(XIV)，并且使用亚硫酰氯或InBr3和适当的醇添加含有R3的侧链。
可以使用式(XV)的中间体作为合成在式I的R3位置、R6位置以及R7位置处具有不同的官能团的本发明的化合物的起点。
以下方案2示出了用于从式(XVI)的中间体(其是其中W是Br的式(XV)的化合物)开始引入各种R6部分的示例性程序。
方案2
用于方案2的示例性试剂和条件：G)(i)甲苯、1,4-二烷、LiCl、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡、Pd(PPh3)4；(ii)HCl、H2O/THF；H)MeMgCl，在ZnCl2和/或LaCl3-2LiCl、THF存在下。3(R)对映体的分离和离析可以在任何阶段通过手性HPLC实现。
可以将溴化物(XVI)例如使用1,4-二烷、LiCl、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡、Pd(PPh3)4转化成甲基酮(XVII)，并且通过与甲基格氏试剂反应进一步转化成醇XVIII。
其中R6和R7是氢的化合物也可以根据一般合成方案3来制备。在R3含有羟基的情况下，这可以在合成期间通过使用标准的保护基(例如TBDMS、TBDPS)来保护。脱保护可以使用标准条件(例如TBAF)进行。
方案3
用于方案3的示例性试剂和条件：I)HCOOLi·H2O、Ac2O、Et3N、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨、Pd(OAc)2、DMF；J)LiBH4、THF。3(R)对映体的分离和离析可以在任何阶段通过手性HPLC实现。
其中R6和R7是甲基的首先示于方案2中的式(XVIII)的化合物也可以根据一般合成方案4来制备。
在方案4中，根据程序F(InBr3和R3(CH2)s-OH)由式(XXIII)的中间体制备式(XXIV)的中间体。然后通过格氏反应使式(XXIV)的中间体转化成式(XVIII)的化合物。
方案4
示例性试剂和条件：F)InBr3、R3(CH2)s-OH、DCE、85℃；H)MeMgCl、ZnCl2、THF、0℃。3(R)对映体的分离和离析可以在阶段F或H通过手性HPLC来实现。
通式XXX的化合物也可以根据方案5和方案6来制备。
方案5
示例性试剂和条件：L)nBuLi、Het-CHO、THF、-78℃；M)MnO2、MeCN、或I2、KI、K2CO3；D)i)SOCl2、DMF、THF；ii)胺、i-Pr2EtN、THF或HATU、胺、DIPEA、DMF；E)i)SOCl2、DMF、THF；ii)R3(CH2)S-OH、K2CO3、THF；F)InBr3、R3(CH2)S-OH、DCE、85℃；N)R7MgX，在ZnCl2和/或LaCl3-2LiCl、THF或Al(R7)3、THF或EtLi、ZnEt2、THF存在下。在阶段E、F以及N，对映体和/或非对映体的分离可以通过手性HPLC和/或非手性HPLC来实现。
使中间体XIII(其中W是Br)与nBuLi和适当的醛反应，得到醇XXVI，使用MnO2或I2/KI将所述醇XXVI氧化成相应的酮(XXVII)。然后遵循上文所述的程序D和程序E(或F)将中间体XXVII转化成3-羟基异吲哚啉酮XXIX。
可以使用式XXIX的中间体作为合成在式I的R7位置处具有不同的官能团的本发明的化合物的起点。
或者，在合成中较早引入R7取代基，如方案6中所示的那样。可以使式XXVII的中间体与有机金属试剂反应，得到叔醇(XXXI)，然后遵循程序D和程序E(或F)将所述叔醇(XXXI)转化成最终的式I的化合物(方案6)。
方案6
示例性试剂和条件：N)R7MgX，在ZnCl2和/或LaCl3-2LiCl、THF或Al(R7)3、THF或EtLi、ZnEt2、THF存在下；D)i)SOCl2、DMF、THF；ii)胺、i-Pr2EtN、THF或HATU、胺、DIPEA、DMF；E)i)SOCl2、DMF、THF；ii)R3(CH2)S-OH、K2CO3、THF；F)InBr3、R3(CH2)S-OH、DCE、85℃。在阶段N和E/F，对映体和/或非对映体的分离可以通过手性HPLC和/或非手性HPLC来实现。
也可以使用式XVI的化合物(首先示于方案2中)来使用方案7中所概述的方法来制备式XXIX的化合物。在这种情况下，可以使用例如宫浦条件(Miyaura condition)将XVI转化成合适的硼酸酯。然后在一氧化碳、合适的催化剂(如Pd(dppf)Cl2)以及溶剂(如甲苯或苯甲醚)存在下用适当的杂环碘化物(或杂环溴化物)处理所述硼酸酯。
或者，可以在一氧化碳、合适的催化剂[如Pd(dppf)Cl2]以及溶剂(如DMF)存在下用适当的杂环锡烷处理式XVI的化合物，得到式XXIX的化合物(方案7)。3(R)中间体的分离和离析可以在任何阶段，使用手性HPLC来实现。然后可以使式XXIX的化合物进行到式XXX的化合物(如方案5中所示)。
方案7
也可以使用式XVI的化合物来使用方案8中所概述的方法来制备式XXIX的化合物。在这种情况下，可以使用式XVI的化合物以在一氧化碳和合适的钯催化剂(例如XantphosG3催化剂)存在下，使用N,O-二甲基羟胺盐酸盐来制备温勒伯酰胺衍生物(Weinreb amidederivative)。然后可以使温勒伯酰胺与适当的金属化杂环(例如4-溴-1-甲基-1H-吡唑和nBuLi在THF中的产物)反应，得到式XXIX的化合物(方案8)。3(R)中间体的分离和离析可以在任何阶段，使用手性HPLC来实现。然后可以使式XXIX的化合物进行到式XXX的化合物(如方案5中所示)。
方案8
应当了解的是，某些化合物可以不同的非对映体和/或对映体形式存在并且它们的制备方法可以利用对映体纯的合成前体。
或者，可以使用外消旋前体并且可以通过本领域技术人员公知的方法分离在这些方法中产生的非对映体的混合物，例如使用非手性或手性制备色谱法或使用非对映体衍生物拆分：例如与诸如L-酒石酸的对映体纯的酸(或对映体纯的碱，如(1R)-1-苯基乙-1-胺)形成的盐的结晶；或通过使对映体纯的手性辅剂共价连接到化合物上形成非对映体衍生物，继而使用常规方法，如手性色谱法或非手性色谱法分离的对映体分离。然后切割上述共价键以产生适当的对映体纯的产物。
广泛的公知的官能团相互转化是本领域技术人员已知的以用于将前体化合物转化成式I的化合物并且描述于《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》,JerryMarch,第4版,约翰·威利父子公司,1992中。举例来说，可能的金属催化的官能化，如使用有机锡试剂(施蒂勒反应(Stille reaction))、格氏试剂以及与氮亲核试剂的反应描述于‘钯试剂和催化剂(Palladium Reagents and Catalysts)’[Jiro Tsuji,威利公司,ISBN0-470-85032-9]和《有机合成有机钯化学手册(Handbook of OrganoPalladium Chemistryfor Organic Synthesis)》[第1卷,Ei-ichi Negishi编著,威利公司,ISBN 0-471-31506-0]中。
如果适当的话，在下文先前描述的反应之后或之前进行本领域技术人员已知的一种或多种反应并且按照适当的顺序进行以实现上文所定义的必要的取代以得到其它式(I)的化合物。条件可以参见文献中的这些反应的非限制性实例包括：
反应性官能团的保护；
反应性官能团的脱保护；
卤化；
脱卤；
脱烷基化；
胺、苯胺、醇以及苯酚的烷基化或芳基化；
羟基上的光延反应(Mitsunobu reaction)；
适当的基团上的环加成反应；
硝基、酯、氰基、醛的还原；
过渡金属催化的偶联反应；
酰化；
磺酰化/引入磺酰基；
酯基的皂化/水解；
酯基的酰胺化或酯交换；
羧基的酯化或酰胺化；
卤素交换；
用胺、硫醇或醇进行亲核取代；
还原胺化；
羰基和羟基胺基上的肟形成；
S-氧化；
N-氧化；
盐化。
应当了解的是，某些化合物，例如式(I)、I(a)、I(a′)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(g′)、I(h)、I(i)、I(j)、I(k)、I(L)、I(m)、I(m′)、I(n)、I(o)、I(o′)、I(o″)、I(p)、I(p′)、I(q)、I(q′)、I(q″)、I(q″′)、I(q″″)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(v′)、I(w)、I(x)、I(x′)、I(y)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIIb)、(Iva)、(IVb)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIId′)、(VIIe)、(VIIe′)、(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、或(c)的化合物可以不同的非对映体和/或对映体形式存在并且它们的制备方法可以利用对映体纯的合成前体。
或者，可以使用外消旋前体并且可以通过本领域技术人员公知的方法分离在这些方法中产生的非对映体的混合物，例如使用非手性或手性制备色谱法或使用非对映体衍生物拆分：例如与诸如L-酒石酸的对映体纯的酸形成的盐的结晶；或通过使对映体纯的手性辅剂共价连接到化合物上形成非对映体衍生物，继而使用常规方法，如手性色谱法分离的对映体分离。然后切割上述共价键以产生适当的对映体纯的产物。
所需的中间体中的某些是可商购获得的、文献中已知的、通过与文献中的那些方法类似的方法制备的或者通过与以下实施例实验程序中所述的那些方法类似的方法制备的。其它化合物可以通过使用本领域公知的方法进行官能团相互转化来制备。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种新型中间体。在一个实施方案中，本发明提供了(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXIII)以及(XXIV)的新型中间体。
保护基
在本文所述的许多反应中，可能需要保护一个或多个基团以防止在分子上不期望的位置处发生反应。保护基的实例以及对官能团进行保护和脱保护的方法可以见于《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》(T.Green和P.Wuts；第3版；约翰·威利父子公司,1999)中。
具体来说，所述化合物可以受保护的形式被合成并且去除保护基以产生式(I)的化合物。
羟基可以被保护成例如醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如：叔丁醚；四氢吡喃基(THP)醚；苯甲醚、二苯甲基(二苯基甲基)醚、或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基醚或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰酯(-OC(＝O)CH3)。
醛基或酮基可以被分别保护成例如缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)，其中用例如伯醇处理羰基(>C＝O)。醛基或酮基容易通过在酸存在下使用大量过量的水进行水解来再生。
胺基可以被保护成例如酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR)，例如：甲基酰胺(-NHCO-CH3)；氨基甲酸苯甲酯(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz或NH-Z)；氨基甲酸叔丁酯(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)；氨基甲酸2-联苯-2-丙基酯(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)、氨基甲酸9-芴基甲酯(-NH-Fmoc)、氨基甲酸6-硝基藜芦基酯(-NH-Nvoc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(-NH-Teoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(-NH-Troc)、氨基甲酸烯丙酯(-NH-Alloc)、或氨基甲酸2-(苯基磺酰基)乙酯(-NH-Psec)。
用于胺的其它保护基，如环胺和杂环N-H基团包括甲苯磺酰基(toluenesulfonyl/tosyl)和甲烷磺酰基(甲磺酰基)、苯甲基(如对甲氧基苯甲基(PMB))以及四氢吡喃基(THP)。
羧酸基可以被保护成酯，例如：C1-7烷基酯(例如甲酯；叔丁酯)；C1-7卤代烷基酯(例如C1-7三卤代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如苯甲酯；硝基苯甲酯；对甲氧基苯甲酯)。硫醇基可以被保护成例如硫醚(-SR)，例如：苯甲基硫醚；乙酰胺基甲醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
本发明的化合物的分离和纯化
本发明的化合物可以根据本领域技术人员公知的标准技术来分离和纯化并且这样的方法的实例包括色谱技术，如柱色谱法(例如快速色谱法)和HPLC。在纯化所述化合物中特别有用的一种技术是使用质谱法作为检测从色谱柱中出现的纯化的化合物的手段的制备型液相色谱法。
制备型LC-MS是用于纯化小有机分子，如本文所述的化合物的一种标准的和有效的方法。用于液相色谱法(LC)和质谱法(MS)的方法可以被改变以提供粗物质的更好的分离和改进的通过MS对样品的检测。制备型梯度LC方法的优化将涉及改变柱、挥发性洗脱剂和改性剂、以及梯度。用于优化制备型LC-MS方法，然后使用它们纯化化合物的方法是本领域公知的。这样的方法描述于Rosentreter U,Huber U.；《制备型LC/MS中的最佳级分收集(Optimal fraction collecting in preparative LC/MS)》；J Comb Chem.；2004；6(2),159-64；以及Leister W,Strauss K,Wisnoski D,Zhao Z,Lindsley C.,《用于制备型纯化和分析型分析化合物文库的定制高通量制备型液相色谱/质谱仪平台的开发(Developmentof a custom high-throughput preparative liquid chromatography/massspectrometer platform for the preparative purification and analyticalanalysis of compound libraries)》；J Comb Chem.；2003；5(3)；322-9中。用于经由制备型LC-MS纯化化合物的这样的系统的实例在下文描述于本申请的实施例部分中(在标题“质量导向纯化LC-MS系统”下)。
式(I)的化合物和其盐的重结晶的方法可以通过本领域技术人员公知的方法来进行，参见例如(P.Heinrich Stahl(编著),Camille G.Wermuth(编著),ISBN:3-90639-026-8,《药用盐：特性、选择、以及使用手册(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)》,第8章,威利-VCH出版社)。在从反应混合物中直接分离时，从有机反应中获得的产物很少是纯的。如果化合物(或其盐)是固体，那么可以将它通过从合适的溶剂中重结晶来纯化和/或结晶。良好的重结晶溶剂应当在高温下溶解适量的待纯化的物质，但是在更低的温度下仅溶解少量的所述物质。它应当在低温下容易溶解杂质或根本不溶解。最终，所述溶剂应当容易从纯化产物中去除。这通常意味着它具有相对低的沸点并且本领域技术人员将已知用于特定物质的重结晶溶剂，或如果该信息是不可获得的，那么测试几种溶剂。为了获得纯化的物质的良好产率，使用最少量的热溶剂来溶解所有不纯的物质。在实践中，使用比必要的溶剂多3％-5％的溶剂以使得溶液不饱和。如果不纯的化合物含有不可溶于该溶剂中的杂质，那么然后可以通过过滤将它去除，然后使溶液结晶。此外，如果不纯的化合物含有不是所述化合物原生的痕量的有色物质，那么可以通过将少量的脱色剂，例如活性炭添加到热溶液中，将所述溶液过滤，然后使所述溶液结晶来将它去除。通常，在冷却溶液时，结晶自发地发生。如果不是这样，那么可以通过将溶液冷却到低于室温或通过添加纯物质的单晶(晶种)来诱导结晶。还可以进行重结晶和/或通过使用反溶剂或共溶剂来优化产率。在这种情况下，将化合物在高温下溶解在合适的溶剂中，过滤，然后添加其中所需的化合物具有低溶解度的另外的溶剂以帮助结晶。然后通常使用真空过滤来分离晶体，将所述晶体洗涤，然后干燥，例如在烘箱中或经由脱水来干燥。
用于纯化的方法的其它实例包括升华，这包括在真空下例如使用冷指的加热步骤；以及从熔体中结晶(《结晶技术手册(Crystallization Technology Handbook)》,第2版,A.Mersmann编著,2001)。
生物作用
设想本发明的化合物将在医学或治疗中是有用的。本发明的化合物、其子组和实施例已经被证实抑制p53与MDM2的相互作用。这样的抑制引起细胞增殖停滞和细胞凋亡，这在预防或治疗本文所述的疾病状态或病况中可能是有用的，例如下文所述的疾病和病况以及上述“背景技术”部分中所述的疾病和病况，其中p53和MDM2起作用。因此，例如，设想本发明的化合物在缓解癌症或降低癌症的发病率中可能是有用的。
本发明的化合物对于治疗成人群体可能是有用的。本发明的化合物对于治疗儿科群体可能是有用的。
已经证实本发明的化合物是MDM2-p53复合物的形成的良好抑制剂。式(I)的拮抗剂化合物能够结合MDM2并且对MDM2表现出效能。已经使用本文所述的测定方案和本领域已知的其它方法确定了本发明的化合物对MDM2/p53的功效。更具体来说，式(I)的化合物和其子组对MDM2/p53具有亲和力。
本发明的某些化合物是具有小于0.1μM，特别是小于0.01μM或0.001μM的IC50值的那些。
MDM2/p53功能已经牵涉到许多疾病，这是因为它在多个过程，例如血管重塑和抗血管生成过程以及代谢途径的调节、以及肿瘤发生中起作用。由于所述化合物对MDM2的亲和力，因此预期所述化合物可以被证实可用于治疗或预防多种疾病或病况，包括自身免疫病况；糖尿病；慢性炎症性疾病，例如狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病、自身免疫性糖尿病、湿疹、超敏反应、哮喘、COPD、鼻炎、以及上呼吸道疾病；过度角化病，如常染色体隐性先天性鱼鳞病(ARCI)；肾脏疾病，包括肾小球病症、慢性肾病(CKD)、肾炎、足细胞丢失、肾小球硬化症、蛋白尿、以及进行性肾病；心血管疾病，例如心脏肥大、再狭窄、心律失常、动脉粥样硬化；缺血性损伤相关的心肌梗塞、血管损伤、中风以及再灌注损伤；血管增生性疾病；眼部疾病，如年龄相关的黄斑变性，特别是年龄相关的黄斑变性的湿性形式；缺血性增生性视网膜病变，如早产儿视网膜病变(ROP)和糖尿病性视网膜病变；以及血管瘤。
由于所述化合物对MDM2的亲和力，因此预期所述化合物可以被证实可用于治疗或预防增殖性病症，如癌症。
可以被治疗(或抑制)的癌症(和它们的良性对应物)的实例包括但不限于上皮来源的肿瘤(各种类型的腺瘤和癌瘤，包括腺癌、鳞状癌、移行细胞癌以及其它癌瘤)，如膀胱癌和泌尿道癌、乳腺癌、胃肠道癌(包括食管癌、胃(stomach/gastric)癌、小肠癌、结肠癌、肠癌、结肠直肠癌、直肠癌以及肛门癌)、肝癌(肝细胞癌)、胆囊癌和胆道系统癌、外分泌胰腺癌、肾癌(例如肾细胞癌)、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺泡癌以及间皮瘤)、头颈部癌(例如舌癌、颊腔癌、喉癌、咽癌、鼻咽癌、扁桃体癌、唾液腺癌、鼻腔癌以及副鼻窦癌)、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、睾丸癌、宫颈癌、子宫肌层癌、子宫内膜癌、甲状腺癌(例如甲状腺滤泡癌)、脑癌、肾上腺癌、前列腺癌、皮肤癌以及附件癌(例如黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、发育不良痣)；血液系统恶性肿瘤(即白血病、淋巴瘤)和恶化前血液系统病症以及交界性恶性病症，包括血液系统恶性肿瘤和淋巴系的相关病况(例如急性淋巴细胞性白血病[ALL]、慢性淋巴细胞性白血病[CLL]、B细胞淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、滤泡性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和白血病、自然杀伤[NK]细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞白血病、意义未明的单克隆丙种球蛋白病、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、以及移植后淋巴增生性病症)、以及血液系统恶性肿瘤和髓系相关病况(例如急性骨髓性白血病[AML]、慢性骨髓性白血病[CML]、慢性骨髓单核细胞性白血病[CMML]、嗜酸性粒细胞增多综合征、骨髓增生性病症，如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化、骨髓增生性综合征、骨髓增生异常综合征、以及早幼粒细胞性白血病)；间充质来源的肿瘤，例如软组织、骨或软骨的肉瘤，如骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、尤文氏肉瘤(Ewing′ssarcoma)、滑膜肉瘤、上皮样肉瘤、胃肠道间质瘤、良性和恶性组织细胞瘤、以及隆突性皮肤纤维肉瘤；中枢或外周神经系统的肿瘤(例如星形细胞瘤(例如神经胶质瘤)、神经瘤以及成胶质细胞瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、松果体瘤以及神经鞘瘤)；内分泌肿瘤(例如垂体肿瘤、肾上腺肿瘤、胰岛细胞肿瘤、甲状旁腺肿瘤、类癌肿瘤以及甲状腺髓样癌)；眼和附件肿瘤(例如成视网膜细胞瘤)；生殖细胞和滋养细胞肿瘤(例如畸胎瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤、葡萄胎以及绒毛膜癌)；以及儿科和胚胎肿瘤(例如成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、肾母细胞瘤(Wilms tumour)、以及原始神经外胚层肿瘤)；或使患者易患恶性肿瘤的先天性或其它综合征(例如着色性干皮病)。
细胞的生长是严密控制的功能。癌症是异常细胞生长的病况，在细胞以不受控制的方式复制(数目增加)、不受控制地生长(变得更大)和/或经历减少的由细胞凋亡(程序性细胞死亡)、坏死、或失巢凋亡所引起的细胞死亡时发生。在一个实施方案中，异常的细胞生长选自不受控制的细胞增殖、过度的细胞生长或减少的程序性细胞死亡。具体来说，异常细胞生长的病况或疾病是癌症。
因此，在一个实施方案中，在用于治疗包括异常的细胞生长(即不受控制的和/或快速的细胞生长)的疾病或病况的本发明的药物组合物、用途或方法中，所述包括异常的细胞生长的疾病或病况是癌症。
许多疾病的特征在于持续的和失调的血管生成。慢性增殖性疾病常常伴有显著的血管生成，这可以导致或维持炎症和/或增殖状态，或这会经由血管的侵入性增殖而造成组织破坏。已经发现肿瘤生长和转移具有血管生成依赖性。本发明的化合物因此在预防和破坏肿瘤血管生成的引发中可能是有用的。
血管生成一般用于描述新的或替代血管的产生、或血管新生。它是在胚胎中建立血管系统的必要的和生理的正常过程。血管生成在大部分正常的成人组织中一般不会发生，例外是排卵、月经以及伤口愈合的部位。然而，许多疾病的特征在于持续的和失调的血管生成。举例来说，在关节炎中，新的毛细血管侵入关节并且破坏软骨。在糖尿病中(以及在许多不同的眼部疾病中)，新的血管侵入黄斑或视网膜或其它眼部结构，并且可能引起失明。动脉粥样硬化的过程已经与血管生成有关。已经发现肿瘤生长和转移具有血管生成依赖性。所述化合物可能有益于治疗诸如癌症和转移、眼部疾病、关节炎以及血管瘤的疾病。
因此，本发明的化合物在治疗转移和转移性癌症中可能是有用的。转移或转移性疾病是疾病从一个器官或部分扩散到另一个不相邻的器官或部分。可以通过本发明的化合物治疗的癌症包括原发肿瘤(即起始部位处的癌细胞)、局部侵袭(在局部区域中穿透和浸润周围正常组织的癌细胞)、以及转移性(或继发性)肿瘤，即已经由经由血流(血行扩散)或经由淋巴管或穿过体腔(种植性)循环到体内的其它部位和组织的恶性细胞形成的肿瘤。具体来说，本发明的化合物在治疗转移和转移性癌症中可能是有用的。
在一个实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是白血病。在另一个实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是淋巴瘤。在一个实施方案中，所述癌症是AML。在另一个实施方案中，所述癌症是CLL。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗白血病，如急性或慢性白血病，特别是急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、或慢性骨髓性白血病(CML)。在一个实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗淋巴瘤，如急性或慢性淋巴瘤，特别是伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗急性骨髓性白血病(AML)或急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
一个实施方案包括用于在患者中预防或治疗癌症的本发明的化合物，所述患者选自具有p53野生型或具有MDM2扩增的癌症的亚群。
所述癌症可以是对用MDM2抑制剂进行的治疗敏感的癌症。所述癌症可以是过表达MDM2的癌症。所述癌症可以是p53野生型癌症。
特定的癌症包括具有MDM2扩增和/或MDM2过表达的那些，例如肝细胞癌、肺癌、肉瘤、骨肉瘤、以及霍奇金病。
特定的癌症包括具有野生型p53的那些。特定的癌症包括具有野生型p53的那些癌细胞，特别是但不限于如果MDM2高表达的话。
在一个实施方案中，所述癌症是p53功能性肿瘤。在一个实施方案中，该待治疗的疾病是p53功能性实体和血液系统恶性肿瘤。在另一个实施方案中，待治疗的患者患有p53突变型肿瘤，例如患有p53突变型肿瘤的AML患者。
在一个实施方案中，所述癌症是脑肿瘤，例如神经胶质瘤或成神经细胞瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是皮肤癌，例如黑色素瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是肺癌，例如间皮瘤。在一个实施方案中，所述间皮瘤是恶性腹膜间皮瘤或恶性胸膜间皮瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是胃肠道癌，例如GIST、胃癌、结肠直肠癌或肠癌。
在一个实施方案中，所述癌症是骨肉瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是脂肪肉瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是尤文氏肉瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是脂肪肉瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、食管癌、以及某些儿科恶性肿瘤，包括B细胞恶性肿瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌以及脑癌。
在一个实施方案中，所述癌症是儿科癌症。
特定的癌症是否是对MDM2抑制剂敏感的癌症可以通过如在标题为“诊断方法”的部分中所述的方法来确定。
另一个方面提供了化合物用于制造用于治疗如本文所述的疾病或病况，特别是癌症的药物的用途。
某些癌症对特定药物的治疗具有抗性。这可能是因为肿瘤的类型(最常见的上皮恶性肿瘤在本质上具有化学抗性并且前列腺对目前可用的化学治疗方案或放射治疗方案相对具有抗性)或抗性可以随着疾病进展或由于治疗而自发地出现。在这方面，提到前列腺时，包括对抗雄激素治疗，特别是阿比特龙(abiraterone)或恩杂鲁胺(enzalutamide)具有抗性的前列腺、或去势抗性前列腺。类似地，提到多发性骨髓瘤时，包括硼替佐米(bortezomib)不敏感性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤并且提到慢性骨髓性白血病时，包括伊马替尼(imitanib)不敏感性慢性骨髓性白血病和难治性慢性骨髓性白血病。在这方面，提到间皮瘤时，包括对拓扑异构酶毒物、烷基化剂、抗微管蛋白剂、抗叶酸剂、铂化合物以及放射治疗具有抗性的间皮瘤，特别是顺铂(cisplatin)抗性间皮瘤。
所述化合物还可以通过使细胞对化学治疗敏感以及作为抗转移剂而可用于治疗肿瘤生长、发病、对化学治疗和放射治疗的抗性。
所有类型的治疗性抗癌干预必然增加施加于靶肿瘤细胞上的应激。MDM2/p53抑制剂代表了具有以下潜能的一类化学治疗剂：(i)使恶性细胞对抗癌药和/或治疗敏感；(ii)缓解对抗癌药和/或治疗的抗性或降低对抗癌药和/或治疗的抗性的发生率；(iii)逆转对抗癌药和/或治疗的抗性；(iv)增强抗癌药和/或治疗的活性；(v)延迟或预防对抗癌药和/或治疗的抗性的发生。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗由MDM2介导的疾病或病况的化合物。在另一个实施方案中，由MDM2介导的疾病或病况是特征在于MDM2过表达和/或活性增加、或高拷贝数的MDM2和/或野生型p53的癌症。
另一个方面提供了化合物用于制造用于治疗如本文所述的疾病或病况，特别是癌症的药物的用途。
在一个实施方案中，提供了一种用于预防或治疗由MDM2/p53介导的疾病或病况的化合物。在一个实施方案中，提供了一种用于抑制MDM2蛋白与p53之间的相互作用的化合物。
在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的如所定义的至少一种化合物。在本发明的另一个方面，提供了如本发明中所定义的化合物。
在一个实施方案中，提供了一种用于预防或治疗癌症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用包含如所定义的至少一种化合物的药物的步骤。
诊断方法
在施用式(I)的化合物之前，可以对患者进行筛查以确定所述患者正患或可能患有的疾病或病况是否是将对用抑制Mdm2/p53的化合物进行的治疗敏感的疾病或病况。术语‘患者’包括人类和兽医学受试者，如灵长类动物，特别是人类患者。
举例来说，可以分析取自患者的生物样品以确定所述患者正患或可能患有的病况或疾病，如癌症是否是特征在于引起MDM2水平上调或MDM2/p53下游的生物化学途径上调的遗传异常或异常蛋白质表达的病况或疾病。
这样的异常的实例是引起MDM2的激活或增敏、影响MDM2表达的调节途径的丧失或抑制、受体或它们的配体的上调、细胞遗传学畸变或所述受体或配体的突变变体的存在。具有MDM2/p53的上调，特别是MDM2的过表达或表现出野生型p53的肿瘤可能对MDM2/p53抑制剂特别敏感。举例来说，MDM2的扩增和/或它的负调节因子(如p14ARF)的缺失已经在多种癌症中被鉴定出，如在引言部分中所论述的那样。
术语上调包括表达升高或过表达，包括基因扩增(即多个基因拷贝)、细胞遗传学畸变以及转录或翻译后效应所引起的表达增加。因此，可以对所述患者进行诊断测试以检测MDM2上调的特征性标志物。术语诊断包括筛查。通过标志物，我们包括遗传标志物，包括例如测量DNA组成以鉴定p53中突变的存在或MDM2的扩增或p14ARF的缺失(丧失)。术语标志物还包括作为MDM2/p53上调的特征的标志物，包括上述蛋白质的蛋白质水平、蛋白质状态以及mRNA水平。基因扩增包括大于7个拷贝、以及2个至7个拷贝的获得。
通常对生物样品(即身体组织或体液)进行诊断测试和筛查，所述生物样品选自肿瘤活检样品、血液样品(脱落的肿瘤细胞的分离和富集)、脑脊髓液、血浆、血清、唾液、粪便活检、痰液、染色体分析、胸膜液、腹膜液、颊涂片、皮肤活检或尿液。
鉴定和分析细胞遗传学畸变、遗传扩增、突变以及蛋白质上调的方法是本领域技术人员已知的。筛查方法可以包括但不限于标准方法，如通过常规的桑格(Sanger)或下一代测序方法进行的DNA序列分析、逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)、RNA测序(RNAseq)、纳米链杂交接近RNA nCounter测定、或原位杂交，如荧光原位杂交(FISH)、或等位基因特异性聚合酶链反应(PCR)。
在通过RT-PCR筛查中，通过产生mRNA的cDNA拷贝，继而通过PCR扩增cDNA来评估肿瘤中mRNA的水平。PCR扩增的方法、引物的选择、以及用于扩增的条件是本领域技术人员已知的。核酸操作和PCR是通过标准方法进行的，如例如Ausubel,F.M.等编著,(2004)《最新分子生物学方案(Current Protocols in Molecular Biology)》,约翰·威利父子公司；或Innis,M.A.等编著,(1990)《PCR方案：方法和应用指南(PCR Protocols:a guide tomethods and applications)》,圣地亚哥的学术出版社(Academic Press,San Diego)中所述。涉及核酸技术的反应和操作还描述于Sambrook等,(2001),第3版,《分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)》,冷泉港实验室出版社(Cold SpringHarbor Laboratory Press)中。或者，可以使用可商购获得的用于RT-PCR的试剂盒(例如罗氏分子生物化学公司(Roche Molecular Biochemicals))、或如美国专利4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659、5,272,057、5,882,864、以及6,218,529中所述的方法，并且所述美国专利以引用的方式并入本文。用于评估mRNA表达的原位杂交技术的实例将是荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer(1987)Meth.Enzymol.,152:649)。
一般来说，原位杂交包括以下主要步骤：(1)固定待分析的组织；(2)对样品进行预杂交处理以增加靶核酸的可及性并且减少非特异性结合；(3)使核酸的混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)杂交后洗涤以去除在杂交中未结合的核酸片段；以及(5)检测杂交的核酸片段。用于这样的应用中的探针通常被标记，例如被放射性同位素或荧光报告基因标记。某些探针长到足以使得能够在严格条件下与一个或多个靶核酸进行特异性杂交，例如约50个、100个、或200个核苷酸至约1000个或更多个核苷酸。用于进行FISH的标准方法描述于Ausubel,F.M.等编著,(2004)《最新分子生物学方案(Current Protocols inMolecular Biology)》,约翰·威利父子公司；以及《荧光原位杂交：技术概述(Fluorescence In Situ Hybridization:Technical Overview)》,John M.S.Bartlett,《癌症的分子诊断、方法以及方案(Molecular Diagnosis of Cancer,Methods andProtocols)》,第2版；ISBN:1-59259-760-2；2004年3月,第077-088页；系列：《分子医学方法(Methods in Molecular Medicine)》中。
用于基因表达谱分析的方法由(DePrimo等(2003),BMC Cancer,3:3)描述。简单地说，方案如下：使用(dT)24低聚物从多聚腺苷酸化的mRNA引发第一链cDNA合成，继而用随机的六聚体引物合成第二链cDNA来从总RNA合成双链cDNA。使用所述双链cDNA作为模板以使用生物素化的核糖核苷酸进行cRNA的体外转录。根据昂飞公司(Affymetrix)(美国加利福尼亚州的圣克拉拉(Santa Clara,CA,USA))所述的方案将cRNA化学片段化，然后与人类基因组阵列上的基因特异性寡核苷酸探针杂交过夜。或者，可以使用单核苷酸多态性(SNP)阵列(一种类型的DNA微阵列)来检测群体内的多态性。
或者，可以通过肿瘤样品的免疫组织化学、用微量滴定板进行的固相免疫测定、蛋白质印迹法、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术以及本领域已知用于检测特定蛋白质的其它方法，例如毛细管电泳来测定从mRNA表达的蛋白质产物。检测方法将包括使用位点特异性抗体。本领域技术人员将认识到，在本情况下，所有这样的公知技术均可以用于检测MDM2和p53的上调、检测MDM2或p53的变体或突变体、或MDM2的负调节因子的丧失。
可以使用标准蛋白质测定，例如本文所述的那些测定来测量诸如MDM2或p53的蛋白质的异常水平。也可以通过用诸如来自Chemicon国际公司(Chemicon International)的测定来测量蛋白质水平以在组织样品，例如肿瘤组织中检测水平升高或过表达。将使所关注的蛋白质从样品裂解物中免疫沉淀并且测量它的水平。测定方法还包括使用标记。
换句话说，p53和MDM2过表达可以通过肿瘤活检来测量。
用于评估基因拷贝变化的方法包括细胞遗传学实验室中常用的技术，如MLPA(多重连接依赖性探针扩增)、检测异常拷贝数的多重PCR方法、或可以检测基因扩增、获得以及缺失的其它PCR技术。
在适当的情况下还可以利用功能外测定，例如测量癌症患者的循环白血病细胞以评估对用MDM2/p53抑制剂进行的攻击的反应。
因此，所有这些技术也可以用于鉴定特别适合于用本发明的化合物治疗的肿瘤。
因此，在本发明的另一个方面，包括根据本发明的化合物用于制造用于在患者中治疗或预防疾病状态或病况的药物的用途，所述患者已经经过筛查并且已经被确定为患有将对用MDM2/p53抑制剂进行的治疗敏感的疾病或病况、或有患所述疾病或病况的风险。
本发明的另一个方面包括用于在选自具有MDM2扩增的亚群的患者中预防或治疗癌症的本发明的化合物。
本发明的另一个方面包括用于在选自具有p53野生型的亚群的患者中预防或治疗癌症的本发明的化合物。
本发明的另一个方面包括用于在具有诸如p14ARF的MDM2负调节因子丧失的患者中预防或治疗癌症的本发明的化合物。
血管正常化的MRI测定(例如使用MRI梯度回波、自旋回波、以及对比度增强来测量血容量、相对血管尺寸、以及血管通透性)与循环生物标志物的组合也可以用于鉴定适合于用本发明的化合物治疗的患者。
因此，本发明的另一个方面是一种用于诊断和治疗由MDM2/p53介导的疾病状态或病况的方法，所述方法包括(i)筛查患者以确定所述患者正患或可能患有的疾病或病况是否是将对用MDM2/p53抑制剂进行的治疗敏感的疾病或病况；以及(ii)在表明来自所述患者的疾病或病况是如此敏感的情况下，之后向所述患者施用如本文所定义的式(I)的化合物和其子组或实施例。
本发明的化合物的优势
式(I)的化合物相对于现有技术化合物具有许多优势。本发明的化合物在以下方面中的一个或多个可以具有特定的优势：
(i)优越的效能；
(ii)优越的体内功效；
(iii)优越的PK；
(iv)优越的代谢稳定性；
(v)优越的口服生物利用度；以及
(vi)优越的生理化学特性。
优越的效能和体内功效
式(I)的化合物具有增加的对MDM2的亲和力，特别是增加的针对已知对MDM2拮抗剂敏感的细胞系的细胞效能。
增强的靶标接合是药物化合物的非常理想的特性，这是因为它允许降低药物的剂量以及MDM2活性与毒性作用之间的良好分离(‘治疗窗口’)。
式(I)的化合物具有提高的细胞效能和/或提高的相对于突变型p53细胞系对野生型p53细胞系的选择性。由于针对MDM2的效能增加，因此本发明的化合物在癌细胞系和体内模型中可以具有增加的体内功效。此外，所述化合物显示出优先于MDMX对MDM2的选择性，尽管在这些遗传旁系同源物之间存在紧密的序列、结构以及功能相似性。
优越的PK和代谢稳定性
式(I)的化合物可以具有有利的ADMET特性，例如更好的代谢稳定性(例如，如使用小鼠肝微粒体所确定)、更好的P450谱、短的半衰期和/或有益的清除率(例如低或高清除率)。还已经发现许多式(I)的化合物具有改进的PK谱。
这些特征可以赋予在体循环中有更多的药物可用于到达适当的作用部位来发挥它的治疗作用的优势。在肿瘤中发挥药理学作用的药物浓度增加潜在地使得功效提高，这从而允许降低待施用的剂量。因此，式(I)的化合物应当表现出降低的剂量要求并且应当更容易配制和施用。
这引起MDM2活性与毒性作用之间的良好分离(‘治疗窗口’)。许多式(I)的化合物具有功效所需的C最大的降低(由于MDM2效能和/或PK更好)。
优越的口服生物利用度
潜在地，本发明的化合物具有适用于口服暴露(口服暴露或AUC)的生理化学特性。具体来说，式(I)的化合物可以表现出提高的口服生物利用度或提高的口服吸收的再现性。口服生物利用度可以被定义为在通过口服途径给药时化合物的血浆暴露与在通过静脉内(i.v.)途径给药时化合物的血浆暴露的比率(F)，被表示为百分比。
具有大于10％、20％或30％，更特别大于40％的口服生物利用度(F值)的化合物是特别有利的，这是因为它们可以被口服施用而不是通过肠胃外施用来施用、或以及通过肠胃外施用来施用。
优越的生理化学特性
式(I)的化合物可以具有有利的生理化学特性，特别是在酸性条件下的化学稳定性以及降低的亲脂性。
亲脂性可以使用分配系数(logP)或分布系数(logD)来测量。分配系数是在平衡状态下两个不混溶相(正辛醇和水)之间未电离的化合物的浓度的比率，而分布系数是在两个相中的每一个中所有形式的化合物(电离的加上未电离的)的浓度的总和的比率。高亲脂性与不佳的药物样特性有关，如低的水溶性、不佳的药物代谢动力学特性(低的口服生物利用度)、不期望的药物代谢以及高的无差别性。具有最佳的亲脂性的化合物在药物开发中可能具有更大的成功机会。然而，由于所涉及的靶标的亲脂性质，因此在保持可接受水平的抑制蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)的效能的同时实现降低的logP(或计算的logP、clogP)可能是有挑战性的。
药物制剂
虽然有可能单独施用活性化合物，但是它一般是作为药物组合物(例如制剂)存在的。
因此，本发明还提供了如上文所定义的药物组合物、以及制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含(例如混合)至少一种式(I)的化合物(以及其如本文所定义的子组)、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂和任选的如本文所述的其它治疗剂或预防剂。
一种或多种药学上可接受的赋形剂可以选自例如载体(例如固体、液体或半固体载体)、佐剂、稀释剂、填充剂或增量剂、造粒剂、包衣剂、释放控制剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、助悬剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、掩味剂、稳定剂或常规用于药物组合物中的任何其它赋形剂。用于各种类型的药物组合物的赋形剂的实例更详细地阐述于下文中。
如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及在合理的医学判断的范围内，适用于与受试者(例如人类受试者)的组织接触而不会有过度的毒性、刺激性、过敏反应、或其它问题或并发症的与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。每一种赋形剂在与制剂的其它成分相容的意义上也必须是“可接受的”。
含有式(I)的化合物的药物组合物可以根据已知的技术来配制，参见例如《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》(美国宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(Mack Publishing Company,Easton,PA,USA))。
药物组合物可以呈适用于口服、肠胃外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼科、耳部、经直肠、阴道内、或透皮施用的任何形式。在所述组合物意图用于肠胃外施用的情况下，它们可以被配制用于通过注射、输注或其它递送手段静脉内、肌内、腹膜内、皮下施用或用于直接递送到靶器官或靶组织中。所述递送可以通过推注、短期输注或更长期的输注并且可以经由被动递送或经由利用合适的输注泵或注射器驱动器。
适合于肠胃外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，它们可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、共溶剂、表面活性剂、有机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳液制剂)、用于形成脂质体的脂质体组分、用于形成聚合物凝胶的可胶凝的聚合物、冻干保护剂以及特别是用于使可溶形式的活性成分稳定并且使制剂与预期接受者的血液等渗的试剂的组合。用于肠胃外施用的药物制剂也可以采用水性和非水性无菌悬浮液的形式，它们可以包括助悬剂和增稠剂(R.G.Strickly,《口服和可注射制剂中的增溶赋形剂(Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations)》,Pharmaceutical Research,第21(2)卷2004,第201-230页)。
所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿、小瓶以及预填充的注射器中，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，从而只需要在临用前添加无菌液体载体，例如注射用水。在一个实施方案中，所述制剂是作为活性药物成分在瓶中提供以用于后续使用适当的稀释剂复原。
药物制剂可以通过将式(I)的化合物或其子组冻干来制备。冻干指的是将组合物冷冻干燥的程序。冷冻干燥和冻干因此在本文用作同义词。
临时的注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒以及片剂来制备。
用于肠胃外注射的本发明的药物组合物还可以包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于在临用前复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素和其合适的混合物、植物油(如葵花籽油、红花油、玉米油或橄榄油)以及可注射的有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用诸如卵磷脂的增稠材料、在分散液的情况下通过维持所需的粒度、以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
本发明的组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂、以及分散剂。可以通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保对微生物作用的预防。还可能期望包括调节张力剂，如糖、氯化钠等。可以通过包括诸如单硬脂酸铝和明胶的延迟吸收剂来使可注射的药物形式的吸收延长。
在本发明的一个典型的实施方案中，所述药物组合物呈适用于静脉内施用，例如通过注射或输注静脉内施用的形式。对于静脉内施用，所述溶液可以按原样给予，或可以在施用之前注射到输注袋(容纳药学上可接受的赋形剂，如0.9％盐水或5％右旋糖)中。
在另一个典型的实施方案中，所述药物组合物呈适用于皮下(s.c.)施用的形式。
适用于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣或无包衣)、胶囊(硬壳或软壳)、囊片、丸剂、糖锭、糖浆剂、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂和悬浮液、舌下片剂、糯米纸囊剂或贴剂，如颊面贴剂。
因此，片剂组合物可以含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体，如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀释剂，如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙、或纤维素或其衍生物，如微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、以及淀粉，如玉米淀粉。片剂还可以含有诸如以下各项的标准成分：粘合剂和造粒剂，如聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂(例如溶胀性交联聚合物，如交联羧甲基纤维素)；润滑剂(例如硬脂酸酯)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)；抗氧化剂(例如BHT)；缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)；以及泡腾剂，如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这些赋形剂是公知的并且不需要在此详细论述。
片剂可以被设计成在与胃液接触时释放药物(立即释放片剂)或以受控方式在一段较长的时间内或在胃肠道的特定区域中释放(受控释放片剂)。
胶囊制剂可以是硬明胶品种或软明胶品种并且可以含有呈固体、半固体、或液体形式的活性组分。明胶胶囊可以由动物明胶或其合成或植物源性等同物形成。
固体剂型(例如片剂、胶囊等)可以有包衣或无包衣。包衣可以用作保护膜(例如聚合物、蜡或清漆)或用作用于控制药物释放或用于美观或识别目的的机构。包衣(例如EudragitTM类型聚合物)可以被设计成在胃肠道内所期望的位置处释放活性组分。因此，包衣可以被选择成在胃肠道内的某些pH值条件下降解，从而选择性地在胃中或在回肠、十二指肠、空肠或结肠中释放化合物。
代替包衣或除了包衣之外，药物可以存在于固体基质中，所述固体基质包含释放控制剂，例如释放延迟剂，所述释放控制剂可以适用于在胃肠道中以受控方式释放化合物。或者，药物可以存在于聚合物包衣中，例如聚甲基丙烯酸酯聚合物包衣，它可以适用于在胃肠道中变化的酸度或碱度的条件下选择性地释放化合物。或者，所述基质材料或释放延缓包衣可以采用易蚀聚合物的形式(例如顺丁烯二酸酐聚合物)，所述聚合物在剂型通过胃肠道时基本上连续地被溶蚀。在另一个替代方案中，包衣可以被设计成在肠道中的微生物作用下崩解。作为另一个替代方案，可以将活性化合物配制在提供所述化合物的释放的渗透控制的递送系统中。渗透释放和其它延迟释放或持续释放制剂(例如基于离子交换树脂的制剂)可以根据本领域技术人员公知的方法来制备。
式(I)的化合物可以与载体一起配制并且以纳米颗粒的形式施用，纳米颗粒的增加的表面积有助于它们的吸收。此外，纳米颗粒提供直接穿透到细胞中的可能性。纳米颗粒药物递送系统描述于“用于药物递送的纳米颗粒技术(Nanoparticle Technology forDrug Delivery)”,Ram B Gupta和Uday B.Kompella编著,Informa Healthcare,ISBN9781574448573,2006年3月第13次出版中。用于药物递送的纳米颗粒还描述于J.Control.Release,2003,91(1-2),167-172；以及Sinha等,Mol.Cancer Ther.8月1日,(2006)5,1909中。
药物组合物通常包含约1％(w/w)至约95％的活性成分以及99％(w/w)至5％(w/w)的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。通常，组合物包含约20％(w/w)至约90％(w/w)的活性成分以及80％(w/w)至10％的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含约1％至约95％，通常约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以例如呈单位剂型，如呈安瓿、小瓶、栓剂、预填充的注射器、糖衣丸、片剂或胶囊的形式。
一种或多种药学上可接受的赋形剂可以根据制剂的所期望的物理形式来选择并且可以例如选自稀释剂(例如固体稀释剂，如填充剂或增量剂；以及液体稀释剂，如溶剂和共溶剂)、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、释放控制剂(例如释放延缓或延迟聚合物或蜡)、粘合剂、造粒剂、颜料、增塑剂、抗氧化剂、防腐剂、调味剂、掩味剂、张力调节剂以及包衣剂。
本领域技术人员将具有选择用于制剂中的适当量的成分的专业知识。举例来说，片剂和胶囊通常含有0％-20％的崩解剂、0％-5％的润滑剂、0％-5％的助流剂和/或0％-99％(w/w)的填充剂/或增量剂(这取决于药物剂量)。它们还可以含有0％-10％(w/w)的聚合物粘合剂、0％-5％(w/w)的抗氧化剂、0％-5％(w/w)的颜料。缓慢释放片剂另外将含有0％-99％(w/w)的聚合物(这取决于剂量)。片剂或胶囊的膜包衣通常含有0％-10％(w/w)的释放控制(例如延迟)聚合物、0％-3％(w/w)的颜料、和/或0％-2％(w/w)的增塑剂。
肠胃外制剂通常含有0％-20％(w/w)的缓冲剂、0％-50％(w/w)的共溶剂、和/或0％-99％(w/w)的注射用水(WFI)(这取决于剂量以及是否冷冻干燥)。用于肌内贮库的制剂还可以含有0％-99％(w/w)的油。
用于口服施用的药物组合物可以通过将活性成分与固体载体组合，如果需要的话，将所得混合物造粒，并且如果需要或必要的话，在添加适当的赋形剂之后将所述混合物加工成片剂、糖衣丸核心或胶囊来获得。也可能将它们并入允许活性成分以所测量的量扩散或释放的聚合物或蜡质基质中。
本发明的化合物也可以被配制成固体分散体。固体分散体是两种或更多种固体的均匀的极细的分散相。固溶体(分子分散体系)是一种类型的固体分散体，对于用于制药技术中是公知的(参见Chiou和Riegelman,J.Pharm.Sci.,60,1281-1300(1971))并且可用于提高难溶于水的药物的溶解速率并且提高所述药物的生物利用度。
本发明还提供了包含本文所述的固溶体的固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊、咀嚼片剂以及可分散或泡腾片剂。已知的赋形剂可以与固溶体共混以提供所期望的剂型。举例来说，胶囊可以含有与以下各项共混的固溶体：(a)崩解剂和润滑剂；或(b)崩解剂、润滑剂以及表面活性剂。此外，胶囊可以含有增量剂，如乳糖或微晶纤维素。片剂可以含有与至少一种崩解剂、润滑剂、表面活性剂、增量剂以及助流剂共混的固溶体。咀嚼片剂可以含有与增量剂、润滑剂、以及如果需要的话，另外的甜味剂(如人工甜味剂)、以及合适的调味剂共混的固溶体。固溶体也可以通过将药物和合适的聚合物的溶液喷涂到惰性载体，如糖珠粒(‘糖丸’)的表面上来形成。随后可以将这些珠粒填充到胶囊中或压制成片剂。
药物制剂可以在“患者包装”中呈现给患者，所述“患者包装”在单个包装(通常是泡罩包装)中含有整个治疗过程。患者包装相对于其中药剂师从批量供应中分配患者的药物供应的传统处方具有优势，这是因为患者始终可以使用患者包装中所含的包装插页，这在患者处方中通常是缺少的。已经证实包括包装插页会提高患者对医师的指示的依从性。
用于局部使用和经鼻递送的组合物包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、液体滴剂、以及插入物(例如眼内插入物)。这样的组合物可以根据已知的方法来配制。
用于经直肠或阴道内施用的制剂的实例包括子宫托和栓剂，它们可以例如由含有活性化合物的成型的可模塑的或蜡质的材料形成。活性化合物的溶液也可以用于经直肠施用。
用于通过吸入施用的组合物可以采用可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂的形式，并且可以使用粉末吸入器装置或气溶胶分配装置以标准形式施用。这样的装置是公知的。对于通过吸入施用，粉末制剂通常包含活性化合物以及惰性固体粉状稀释剂，如乳糖。
式(I)的化合物一般将以单位剂型存在并且因而，通常将含有足够的化合物以提供所期望的水平的生物活性。举例来说，制剂可以含有1纳克至2克的活性成分，例如1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内，化合物的特定子范围是0.1毫克至2克的活性成分(更通常是10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)、或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。
对于口服组合物，单位剂型可以含有1毫克至2克，更通常10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。
将以足以实现所期望的治疗作用的量向有需要的患者(例如人类或动物患者)施用活性化合物。
治疗方法
如本文所定义的式(I)的化合物和子组在预防或治疗由MDM2/p53介导的多种疾病状态或病况中可能是有用的。这样的疾病状态和病况的实例阐述于上文中。
一般向需要这样的施用的受试者施用所述化合物，所述受试者例如人类或动物患者，通常是人类。
所述化合物通常将以治疗上或预防上有用的并且一般无毒的量施用。然而，在某些情况下(例如在危急生命的疾病的情况下)，施用式(I)的化合物的益处可能超过了任何毒性作用或副作用的缺点，在这种情况下，可能认为期望施用与毒性程度有关的量的化合物。
所述化合物可以长期施用以维持有益的治疗作用或可以仅施用一段短的时间。或者，它们可以连续的方式或以提供间歇给药的方式(例如脉冲方式)施用。
式(I)的化合物的典型日剂量可以在以下范围内：每公斤体重100皮克至100毫克，更通常是每公斤体重5纳克至25毫克，并且更通常是每公斤体重10纳克至15毫克(例如10纳克至10毫克，并且更通常是每公斤体重1微克至每公斤体重20毫克，例如每公斤体重1微克至10毫克)，尽管在需要的情况下可以施用更高的或更低的剂量。式(I)的化合物可以每天施用或例如每2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或14天、或21天、或28天重复施用。
剂量还可以被表示为相对于患者的体表面积施用的药物的量(mg/m2)。式(I)的化合物的典型日剂量可以在以下范围内：3700pg/m2至3700mg/m2，更通常是185ng/m2至925mg/m2，并且更通常是370ng/m2至555mg/m2(例如370ng/m2至370mg/m2，并且更通常是37mg/m2至740mg/m2，例如37mg/m2至370mg/m2)，尽管在需要的情况下可以施用更高的或更低的剂量。式(I)的化合物可以每天施用或例如每2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或14天、或21天、或28天重复施用。
本发明的化合物可以一定的剂量范围口服施用，例如0.1mg至5000mg、或1mg至1500mg、2mg至800mg、或5mg至500mg，例如2mg至200mg或10mg至1000mg，剂量的具体实例包括10mg、20mg、50mg以及80mg。所述化合物可以每天一次或多于一次施用。所述化合物可以连续施用(即在治疗方案的持续时间内每天服用而不间歇)。或者，所述化合物可以间歇地施用(即在治疗方案的整个持续时间内，连续服用一段给定的时间，如一周，然后中止一段时间，如一周，然后再连续服用一段时间，如一周等)。涉及间歇施用的治疗方案的实例包括其中按以下循环施用的方案：服用一周、休息一周；或服用两周、休息一周；或服用三周、休息一周；或服用两周、休息两周；或服用四周、休息两周；或服用一周、休息三周，持续一个或多个循环，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个或更多个循环。该不连续的治疗也可以基于天数，而不是整周。举例来说，所述治疗可以包括每天给药1天至6天、不给药1天至6天，在治疗方案期间重复该模式。其中不给予本发明的化合物的天数(或周数)不一定必须等于其中给予本发明的化合物的天数(或周数)。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以每天3mg/m2至125mg/m2的量施用。治疗可以通过连续每天给药，或更通常由被治疗间歇隔开的治疗的多个循环组成。单一治疗循环的一个实例是5次连续的每日剂量，继而是3周不治疗。
一种特定的给药方案是每天一次(例如口服)，持续一周(例如治疗5天)，继而是1周、2周、或3周的治疗间歇。替代给药方案是每周一次(例如口服)，持续1周、2周、3周或4周。
在一种特定的给药方案中，患者将被给予每天1小时的时间的式(I)的化合物的输注，持续长达十天，特别是一周长达五天，并且以所期望的时间间隔，如两周至四周，特别是每三周重复治疗。
更具体来说，患者可以被给予每天1小时的时间的式(I)的化合物的输注，持续5天并且每三周重复治疗。
在另一种特定的给药方案中，患者在30分钟至1小时内被给予输注，继而是可变持续时间的维持输注，例如1小时至5小时，例如3小时。
本发明的化合物也可以通过推注或连续输注来施用。在治疗周期期间可以每天一次至每周一次、或每两周一次、或每三周一次、或每四周一次给予本发明的化合物。如果在治疗周期期间每天施用，那么该每天给药在治疗周期的数周内可以是不连续的：例如，给药一周(或数日)、不给药一周(或数日)，在治疗周期期间重复所述模式。
在另一种特定的给药方案中，患者被给予连续输注12小时至5天的时间段，特别是24小时至72小时的连续输注。
然而，最终，所施用的化合物的量和所使用的组合物的类型将与所治疗的疾病或生理病况的性质相称并且将由医师酌情决定。
可能有益的是，使用本发明的化合物作为单一药剂或将本发明的化合物与经由不同的机制起作用以调节细胞生长的另外的药剂组合，从而治疗癌症发展的特征性特征中的两个。可以进行组合实验，例如，如Chou TC,Talalay P.,《剂量效应关系的定量分析：多种药物或酶抑制剂的组合作用(Quantitative analysis of dose-effect relationships:the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors)》,Adv EnzymeRegulat 1984；22:27-55中所述。
如本文所定义的化合物可以作为唯一的治疗剂施用或它们可以在联合治疗中与一种或多种其它化合物(或治疗)一起施用以治疗特定的疾病状态，例如赘生性疾病，如上文所限定的癌症。为了治疗上述病况，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其它药剂组合使用，更具体来说，与其它抗癌剂或佐剂(治疗中的辅助剂)组合用于癌症治疗中。可以与式(I)的化合物一起施用(无论是同时还是以不同的时间间隔)的其它治疗剂或治疗的实例包括但不限于：
●拓扑异构酶I抑制剂
●抗代谢物
●微管蛋白靶向剂
●DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂
●烷基化剂
●单克隆抗体
●抗激素剂
●信号转导抑制剂
●蛋白酶体抑制剂
●DNA甲基转移酶抑制剂
●细胞因子和类视色素
●染色质靶向治疗
●放射治疗，以及
●其它治疗剂或预防剂。
抗癌剂或佐剂(或其盐)的具体实例包括但不限于选自以下组(i)-组(xlviii)以及任选的组(xlix)的药剂中的任一种：
(i)铂化合物，例如顺铂(任选地与氨磷汀(amifostine)组合)、卡铂(carboplatin)或奥沙利铂(oxaliplatin)；
(ii)紫杉烷化合物，例如紫杉醇(paclitaxel)、紫杉醇蛋白质结合颗粒(AbraxaneTM)、多烯紫杉醇(docetaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)或拉洛他赛(larotaxel)；
(iii)拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱化合物，例如喜树碱、伊立替康(irinotecan)(CPT11)、SN-38、或拓扑替康(topotecan)；
(iv)拓扑异构酶II抑制剂，例如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷(etoposide)、或替尼泊苷(teniposide)；
(v)长春花生物碱，例如长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、脂质体长春新碱(Onco-TCS)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)或长春韦塞(vinvesir)；
(vi)核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶(5-FU，任选地与甲酰四氢叶酸(leucovorin)组合)、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、替加氟(tegafur)、UFT、S1、克拉屈滨(cladribine)、阿糖胞苷(cytarabine)(Ara-C、胞嘧啶阿拉伯糖苷)、氟达拉滨(fludarabine)、氯法拉滨(clofarabine)、或奈拉滨(nelarabine)；
(vii)抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基蝶呤(aminopterin)、或甲氨蝶呤(methotrexate)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿糖胞苷、氟尿苷(floxuridine)、喷司他丁(pentostatin)、硫鸟嘌呤、硫嘌呤、6-巯基嘌呤、或羟基脲(羟基碳酰二胺)；
(viii)烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、苯达莫司汀(bendamustine)、噻替哌(thiotepa)、美法仑(melphalan)、苏消安(treosulfan)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、六甲蜜胺(altretamine)、白消安(busulfan)、达卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)(任选地与美司钠(mesna)组合)、哌泊溴烷(pipobroman)、丙卡巴肼(procarbazine)、链脲霉素(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、尿嘧啶、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、甲基环己基氯乙基亚硝基脲、或尼莫司汀(nimustine)(ACNU)；
(ix)蒽环霉素(anthracycline)、蒽二酮以及相关药物，例如柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)(任选地与右雷佐生(dexrazoxane)组合)、多柔比星的脂质体制剂(例如CaelyxTM、MyocetTM、DoxilTM)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、表柔比星(epirubicin)、安吖啶(amsacrine)、或戊柔比星(valrubicin)；
(x)埃博霉素(epothilone)，例如伊沙匹隆(ixabepilone)、帕妥匹隆(patupilone)、BMS-310705、KOS-862和ZK-EPO、埃博霉素A、埃博霉素B、脱氧埃博霉素B(也被称为埃博霉素D或KOS-862)、氮杂埃博霉素B(也被称为BMS-247550)、奥利马徳(aulimalide)、异洛利马徳(isolaulimalide)、或洛塞罗宾(luetherobin)；
(xi)DNA甲基转移酶抑制剂，例如替莫唑胺、氮杂胞苷(azacytidine)或地西他滨(decitabine)；
(xii)抗叶酸剂，例如甲氨蝶呤、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、或雷替曲塞(raltitrexed)；
(xiii)细胞毒性抗生素，例如放线菌素D(antinomycin D)、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、更生霉素(dactinomycin)、洋红霉素(carminomycin)、道诺霉素(daunomycin)、左旋咪唑(levamisole)、普卡霉素(plicamycin)、或光神霉素(mithramycin)；
(xiv)微管蛋白结合剂，例如考布他汀(combrestatin)、秋水仙碱(colchicine)或诺考达唑(nocodazole)；
(xv)信号转导抑制剂，如激酶抑制剂，例如受体酪氨酸激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、VEGFR(血管内皮生长因子受体)抑制剂、PDGFR(血小板衍生生长因子受体)抑制剂、Axl抑制剂、MTKI(多靶点激酶抑制剂)、Raf抑制剂、ROCK抑制剂、mTOR抑制剂、MEK抑制剂或PI3K抑制剂)，例如甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、达沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、多韦替尼(dovotinib)、阿西替尼(axitinib)、尼罗替尼(nilotinib)、凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)(RAD 001)、威罗菲尼(vemurafenib)(PLX4032或RG7204)、达拉菲尼(dabrafenib)、安拉菲尼(encorafenib)、司美替尼(selumetinib)(AZD6244)、曲美替尼(trametinib)(GSK121120212)、达托利司(dactolisib)(BEZ235)、布帕利司(buparlisib)(BKM-120；NVP-BKM-120)、BYL719、考泮利司(copanlisib)(BAY-80-6946)、ZSTK-474、CUDC-907、阿帕利司(apitolisib)(GDC-0980；RG-7422)、皮克利司(pictilisib)(皮瑞利司(pictrelisib)、GDC-0941、RG-7321)、GDC-0032、GDC-0068、GSK-2636771、艾代拉利司(idelalisib)(原称为CAL-101、GS 1101、GS-1101)、MLN1117(INK1117)、MLN0128(INK128)、IPI-145(INK1197)、LY-3023414、依帕他塞(ipatasertib)、埃瑞塞替(afuresertib)、MK-2206、MK-8156、LY-3023414、LY294002、SF1126或PI-103、索诺利司(sonolisib)(PX-866)、或AT13148；
(xvi)极光激酶抑制剂，例如AT9283、巴拉塞替(barasertib)(AZD1152)、TAK-901、MK0457(VX680)、塞尼塞替(cenisertib)(R-763)、达努塞替(danusertib)(PHA-739358)、阿立塞替(alisertib)(MLN-8237)、或MP-470；
(xvii)CDK抑制剂，例如AT7519、罗可嘌呤(roscovitine)、塞利西尼(seliciclib)、阿伏西地(alvocidib)(夫拉平度(flavopiridol))、地那西尼(dinaciclib)(SCH-727965)、7-羟基-星形孢菌素(UCN-01)、JNJ-7706621、BMS-387032(也被称为SNS-032)、PHA533533、ZK-304709、或AZD-5438并且包括CDK4抑制剂，如帕博西尼(palbociclib)(PD332991)和瑞博西尼(ribociclib)(LEE-011)；
(xviii)PKA/B抑制剂和PKB(akt)途径抑制剂，例如AT13148、AZ-5363、塞马氟瑞(Semaphore)、SF1126以及MTOR抑制剂，如雷帕霉素(rapamycin)类似物、AP23841和AP23573、调钙蛋白抑制剂(叉头易位抑制剂)、API-2/TCN(曲西立滨(triciribine))、RX-0201、盐酸恩扎妥林(enzastaurin HCl)(LY317615)、NL-71-101、SR-13668、PX-316、或KRX-0401(哌立福新(perifosine)/NSC 639966)；
(xix)Hsp90抑制剂，例如奥那立斯匹(onalespib)(AT13387)、除莠霉素(herbimycin)、格尔德霉素(geldanamycin)(GA)、17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-AAG)，例如NSC-330507、Kos-953以及CNF-1010、17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素盐酸盐(17-DMAG)，例如NSC-707545和Kos-1022、NVP-AUY922(VER-52296)、NVP-BEP800、CNF-2024(BIIB-021，一种口服嘌呤)、詹特斯匹(ganetespib)(STA-9090)、SNX-5422(SC-102112)或IPI-504；
(xx)单克隆抗体(未缀合或与放射性同位素、毒素或其它药剂缀合)、抗体衍生物以及相关药剂，如抗CD抗体、抗VEGFR抗体、抗HER2抗体或抗EGFR抗体，例如利妥昔单抗(rituximab)(CD20)、奥法木单抗(ofatumumab)(CD20)、替坦异贝莫单抗(ibritumomabtiuxetan)(CD20)、GA101(CD20)、托西莫单抗(tositumomab)(CD20)、依帕珠单抗(epratuzumab)(CD22)、林妥珠单抗(lintuzumab)(CD33)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)(CD33)、阿仑单抗(alemtuzumab)(CD52)、加利昔单抗(galiximab)(CD80)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(HER2抗体)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(HER2)、曲妥珠单抗-DM1(HER2)、厄马索单抗(ertumaxomab)(HER2和CD3)、西妥昔单抗(cetuximab)(EGFR)、帕尼单抗(panitumumab)(EGFR)、奈昔木单抗(necitumumab)(EGFR)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)(EGFR)、贝伐单抗(bevacizumab)(VEGF)、卡妥索单抗(catumaxumab)(EpCAM和CD3)、阿巴伏单抗(abagovomab)(CA125)、法利珠单抗(farletuzumab)(叶酸受体)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)(CS1)、地诺单抗(denosumab)(RANK配体)、芬妥木单抗(figitumumab)(IGF1R)、CP751,871(IGF1R)、马帕木单抗(mapatumumab)(TRAIL受体)、metMAB(met)、米妥莫单抗(mitumomab)(GD3神经节苷脂)、那妥莫单抗酯(naptumomab estafenatox)(5T4)、或司妥昔单抗(siltuximab)(IL6)或免疫调节剂，如CTLA-4阻断抗体和/或针对PD-1和PD-L1和/或PD-L2的抗体，例如伊匹单抗(ipilimumab)(CTLA4)、MK-3475(派姆单抗(pembrolizumab)，原称为莱博珠单抗(lambrolizumab)，抗PD-1)、纳武单抗(nivolumab)(抗PD-1)、BMS-936559(抗PD-L1)、MPDL320A、AMP-514或MEDI4736(抗PD-L1)、或替西木单抗(tremelimumab)(原称为替立木单抗(ticilimumab)、CP-675,206，抗CTLA-4)；
(xxi)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)或雌激素合成抑制剂，例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、法斯罗德(faslodex)、或雷洛昔芬(raloxifene)；
(xxii)芳香酶抑制剂和相关药物，如依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrazole)、睾内酯、氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)或伏氯唑(vorozole)；
(xxiii)抗雄激素剂(即雄激素受体拮抗剂)和相关药剂，例如比卡鲁胺(bicalutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、氟他米特(flutamide)、环丙孕酮(cyproterone)、或酮康唑(ketoconazole)；
(xxiv)激素和其类似物，如甲羟孕酮、己烯雌酚(diethylstilbestrol)(也被称为二乙基己烯雌酚)或奥曲肽(octreotide)；
(xxv)类固醇，例如丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、诺龙(nandrolone)(癸酸酯、苯丙酸酯)、氟甲睾酮(fluoxymestrone)或棉子酚；
(xxvi)类固醇细胞色素P450 17α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙(abiraterone)；
(xxvii)促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂(GnRA)，例如阿巴瑞克(abarelix)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸组胺瑞林(histrelin acetate)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、曲普瑞林(triptorelin)、布舍瑞林(buserelin)、或地洛瑞林(deslorelin)；
(xxviii)糖皮质激素，例如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)；
(xxix)分化剂，如类视色素、维甲酸类、维生素D或视黄酸和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸(accutane)、阿利维甲酸(alitretinoin)、蓓萨罗丁(bexarotene)、或维甲酸(tretinoin)；
(xxx)法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼(tipifarnib)；
(xxxi)染色质靶向治疗，如组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩肽(FR 901228)、达西司特(dacinostat)(NVP-LAQ824)、R306465/JNJ-16241199、JNJ-26481585、曲古抑菌素A(trichostatin A)、伏立诺他(vorinostat)、克米多肽(chlamydocin)、A-173、JNJ-MGCD-0103、PXD-101、或阿佩西丁(apicidin)；
(xxxii)靶向泛素-蛋白酶体途径的药物，包括蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米、卡非佐米(carfilzomib)、CEP-18770、MLN-9708、或ONX-0912；NEDD8抑制剂；HDM2拮抗剂和去泛素化酶(DUB)；
(xxxiii)光动力药物，例如卟吩姆钠(porfimer sodium)或替莫泊芬(temoporfin)；
(xxxiv)海洋生物体源性抗癌剂，如曲贝替定(trabectidin)；
(xxxv)用于放射免疫治疗的放射性标记药物，例如用发射β粒子的同位素(例如碘-131、钇-90)或发射α粒子的同位素(例如铋-213或锕-225)，例如替伊莫单抗(ibritumomab)或碘托西莫单抗或α镭223；
(xxxvi)端粒酶抑制剂，例如端粒抑素(telomestatin)；
(xxxvii)基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他(batimastat)、马立马司他(marimastat)、普利诺司他(prinostat)或美他司他(metastat)；
(xxxviii)重组干扰素(如干扰素-γ和干扰素α)和白细胞介素(例如白细胞介素2)，例如阿地白介素(aldesleukin)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、干扰素α2a、干扰素α2b、或聚乙二醇化干扰素α2b；
(xxxix)选择性免疫应答调节剂，例如沙利度胺(thalidomide)或来那度胺(lenalidomide)；
(xl)治疗性疫苗，如司普吕塞-T(sipuleucel-T)(普罗文奇(Provenge))或OncoVex；
(xli)细胞因子激活剂，包括溶链菌(Picibanil)、罗莫肽(Romurtide)、西佐喃(Sizofiran)、维如利金(Virulizin)、或胸腺素(Thymosin)；
(xlii)三氧化二砷；
(xliii)G蛋白偶联受体(GPCR)抑制剂，例如阿曲生坦(atrasentan)；
(xliv)酶，如L-天冬酰胺酶、培加帕酶(pegaspargase)、拉布立酶(rasburicase)、或培加酶(pegademase)；
(xlv)DNA修复抑制剂，如PARP抑制剂，例如奥拉帕尼(olaparib)、维拉帕尼(velaparib)、印尼帕尼(iniparib)、INO-1001、AG-014699、或ONO-2231；
(xlvi)死亡受体(例如TNF相关细胞凋亡诱导配体(TRAIL)受体)激动剂，如马帕木单抗(mapatumumab)(原称为HGS-ETR1)、可那木单抗(conatumumab)(原称为AMG 655)、PRO95780、来沙木单抗(lexatumumab)、度拉纳明(dulanermin)、CS-1008、阿泊单抗(apomab)或重组TRAIL配体，如重组人类TRAIL/Apo2配体；
(xlvii)免疫治疗，如免疫检查点抑制剂；癌症疫苗和CAR-T细胞治疗；
(xlviii)细胞死亡(细胞凋亡)的调节剂，包括Bcl-2(B细胞淋巴瘤2)拮抗剂，如维尼克拉(venetoclax)(ABT-199或GDC-0199)、ABT-737、ABT-263、TW-37、萨布克拉(sabutoclax)、奥巴克拉(obatoclax)、以及MIM1和IAP拮抗剂，包括LCL-161(诺华公司(Novartis))、Debio-1143(Debiopharma/Ascenta公司)、AZD5582、比瑞那帕(Birinapant)/TL-32711(TetraLogic公司)、CUDC-427/GDC-0917/RG-7459(基因泰克公司(Genentech))、JP1201(Joyant公司)、T-3256336(武田公司(Takeda))、GDC-0152(基因泰克公司)或HGS-1029/AEG-40826(HGS/Aegera公司)；
(xlix)预防剂(助剂)；即减少或缓解与化学治疗剂相关的副作用中的一些的药剂，例如
-止吐剂；
-预防化学治疗相关的中性粒细胞减少症或缩短化学治疗相关的中性粒细胞减少症的持续时间以及预防由血小板、血红细胞或白细胞的水平降低所引起的并发症的药剂，例如白细胞介素-11(例如奥普瑞白介素(oprelvekin))、促红细胞生成素(EPO)和其类似物(例如达依泊汀α(darbepoetin alfa))、集落刺激因子类似物，如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(例如沙格司亭(sargramostim))、以及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和其类似物(例如非格司亭(filgrastim)、培非格司亭(pegfilgrastim))；
-抑制骨骼再吸收的药剂，如地诺单抗(denosumab)或双膦酸盐，例如唑来膦酸盐(zoledronate)、唑来膦酸(zoledronic acid)、帕米膦酸盐(pamidronate)以及伊班膦酸盐(ibandronate)；
-抑制炎症反应的药剂，如地塞米松、泼尼松、以及泼尼松龙；
-用于降低患有肢端肥大症或其它罕见的产生激素的肿瘤的患者的生长激素和IGF-I(以及其它激素)的血液水平的药剂，如合成形式的激素生长抑素，例如醋酸奥曲肽；
-降低叶酸水平的药物的解毒剂，如甲酰四氢叶酸、或亚叶酸；
-用于疼痛的药剂，例如阿片制剂，如吗啡(morphine)、二乙酰吗啡(diamorphine)以及芬太尼(fentanyl)；
-非类固醇抗炎药(NSAID)，如COX-2抑制剂，例如塞内昔布(celecoxib)、依他昔布(etoricoxib)以及罗美昔布(lumiracoxib)；
-用于粘膜炎的药剂，例如帕利夫明(palifermin)；
-用于治疗包括厌食、恶病质、浮肿或血栓栓塞事件的副作用的药剂，如醋酸甲地孕酮。
本发明的组合中存在的化合物中的每一种可以按照单独变化的剂量方案并且经由不同的途径给予。因而，所述两种或更多种药剂中的每一种的剂量学可能不同：每一种可以同时或在不同的时间被施用。本领域技术人员将经由他的或她的普通常识知道待使用的给药方案和联合治疗。举例来说，本发明的化合物可以与一种或多种其它药剂组合使用，所述一种或多种其它药剂是根据它们现有的组合方案施用的。标准组合方案的实例提供于下文中。
紫杉烷化合物有利地以每疗程每平方米体表面积50mg至400mg(mg/m2)的剂量施用，例如每疗程75mg/m2至250mg/m2，特别是对于紫杉醇来说，以每疗程约175mg/m2至250mg/m2的剂量并且对于多烯紫杉醇来说，以每疗程约75mg/m2至150mg/m2的剂量。
喜树碱化合物有利地以每疗程每平方米体表面积0.1mg至400mg(mg/m2)的剂量施用，例如每疗程1mg/m2至300mg/m2，特别是对于伊立替康来说，以每疗程约100mg/m2至350mg/m2的剂量并且对于拓扑替康来说，以每疗程约1mg/m2至2mg/m2的剂量。
抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以每疗程每平方米体表面积30mg至300mg(mg/m2)的剂量施用，例如每疗程50mg/m2至250mg/m2，特别是对于依托泊苷来说，以每疗程约35mg/m2至100mg/m2的剂量并且对于替尼泊苷来说，以每疗程约50mg/m2至250mg/m2的剂量。
抗肿瘤长春花生物碱有利地以每疗程每平方米体表面积2mg至30mg(mg/m2)的剂量施用，特别是对于长春花碱来说，以每疗程约3mg/m2至12mg/m2的剂量，对于长春新碱来说，以每疗程约1mg/m2至2mg/m2的剂量，并且对于长春瑞滨来说，以每疗程约10mg/m2至30mg/m2的剂量。
抗肿瘤核苷衍生物有利地以每疗程每平方米体表面积200mg至2500mg(mg/m2)的剂量施用，例如每疗程700mg/m2至1500mg/m2，特别是对于5-FU来说，以每疗程200mg/m2至500mg/m2的剂量，对于吉西他滨来说，以每疗程约800mg/m2至1200mg/m2的剂量并且对于卡培他滨来说，以每疗程约1000mg/m2至2500mg/m2的剂量。
诸如氮芥或亚硝基脲的烷基化剂有利地以每疗程每平方米体表面积100mg至500mg(mg/m2)的剂量施用，例如每疗程120mg/m2至200mg/m2，特别是对于环磷酰胺来说，以每疗程约100mg/m2至500mg/m2的剂量，对于苯丁酸氮芥来说，以每疗程约0.1mg/kg至0.2mg/kg的剂量，对于卡莫司汀来说，以每疗程约150mg/m2至200mg/m2的剂量，并且对于洛莫司汀来说，以每疗程约100mg/m2至150mg/m2的剂量。
抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以每疗程每平方米体表面积10mg至75mg(mg/m2)的剂量施用，例如每疗程15mg/m2至60mg/m2，特别是对于多柔比星来说，以每疗程约40mg/m2至75mg/m2的剂量，对于柔红霉素来说，以每疗程约25mg/m2至45mg/m2的剂量，并且对于伊达比星来说，以每疗程约10mg/m2至15mg/m2的剂量。
抗雌激素剂有利地以每天约1mg至100mg的剂量施用，这取决于具体的药剂和所治疗的病况。他莫昔芬有利地以5mg至50mg(通常是10mg至20mg)的剂量每天两次口服施用，持续治疗足够的时间以实现和维持治疗作用。托瑞米芬有利地以约60mg的剂量每天一次口服施用，持续治疗足够的时间以实现和维持治疗作用。阿那曲唑有利地以约1mg的剂量每天一次口服施用。屈洛昔芬有利地以约20mg-100mg的剂量每天一次口服施用。雷洛昔芬有利地以约60mg的剂量每天一次口服施用。依西美坦有利地以约25mg的剂量每天一次口服施用。
抗体有利地以每平方米体表面积约1mg至5mg(mg/m2)的剂量施用，或如本领域已知的那样(如果不同的话)。曲妥珠单抗有利地以每疗程每平方米体表面积1mg至5mg(mg/m2)，特别是2mg/m2至4mg/m2的剂量施用。
在式(I)的化合物在联合治疗中与一种、两种、三种、四种或更多种其它治疗剂(通常是一种或两种，更通常是一种)一起施用的情况下，所述化合物可以同时或依次施用。在后一种情况下，所述两种或更多种化合物将在一段时间内并且以一定的量和方式施用，所述时间以及量和方式足以确保实现有利效应或协同效应。当依次施用时，它们可以紧密隔开的时间间隔(例如在5分钟-10分钟的时间内)或以更长的时间间隔(例如相隔1小时、2小时、3小时、4小时或更长时间、或甚至在必要的情况下相隔更长的时间)施用，精确的给药方案与一种或多种治疗剂的特性相称。这些剂量可以每疗程施用例如一次、两次或更多次，这可以例如每7天、14天、21天或28天重复一次。
应当了解的是，组合的每一种组分的典型的施用方法和施用顺序以及对应的剂量和方案将取决于所施用的具体的其它药剂和本发明的化合物、它们的施用途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳的施用方法和施用顺序以及剂量和方案可以容易地由本领域技术人员，使用常规方法并且鉴于本文所述的信息来确定。
在作为组合给予时根据本发明的化合物与一种或多种其它抗癌剂的重量比可以由本领域技术人员确定。所述比率和确切的剂量以及施用频率取决于所使用的具体的根据本发明的化合物和一种或多种其它抗癌剂、所治疗的具体病况、所治疗的病况的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、施用时间以及一般身体状况、施用方式以及个体可能正服用的其它药物，如本领域技术人员公知的那样。此外，显然的是，有效的每日量可以降低或增加，这取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于开立本发明的化合物的医师的评价。本发明的式(I)的化合物与另外的抗癌剂的具体重量比可以在1/10至10/1，更特别是1/5至5/1，甚至更特别是1/3至3/1的范围内。
本发明的化合物还可以与非化学治疗性治疗联合施用，如放射治疗、光动力治疗、基因治疗；手术和控制饮食。放射治疗可以用于实现根治、姑息、辅助、新辅助或预防的目的。
本发明的化合物还具有使肿瘤细胞对放射治疗和化学治疗敏感的治疗应用。因此，本发明的化合物可以用作“放射增敏剂”和/或“化学增敏剂”或可以与另外的“放射增敏剂”和/或“化学增敏剂”组合给予。在一个实施方案中，本发明的化合物用作化学增敏剂。
术语“放射增敏剂”被定义为以治疗有效量向患者施用以提高细胞对电离辐射的敏感性和/或促进对可用电离辐射治疗的疾病的治疗的分子。
术语“化学增敏剂”被定义为以治疗有效量向患者施用以提高细胞对化学治疗的敏感性和/或促进对可用化学治疗剂治疗的疾病的治疗的分子。
许多癌症治疗方案目前使用放射增敏剂与X射线的放射联合。X射线活化的放射增敏剂的实例包括但不限于以下各项：甲硝唑(metronidazole)、迷索硝唑(misonidazole)、脱甲基迷索硝唑、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)、尼莫拉唑(nimorazole)、丝裂霉素C、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(BUdR)、5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FudR)、羟基脲、顺铂、以及其治疗有效的类似物和衍生物。
癌症的光动力治疗(PDT)使用可见光作为增敏剂的放射活化剂。光动力放射增敏剂的实例包括但不限于以下各项：血卟啉衍生物、光卟啉、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿酸-a、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、锌酞菁、以及其治疗有效的类似物和衍生物。
放射增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其它化合物联合施用，包括但不限于：促进放射增敏剂掺入到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧向靶细胞的流动的化合物；在存在或不存在另外的放射的情况下作用于肿瘤的化学治疗剂；或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。
化学增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其它化合物联合施用，包括但不限于：促进化学增敏剂掺入到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧向靶细胞的流动的化合物；作用于肿瘤的化学治疗剂；或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。发现钙拮抗剂，例如维拉帕米(verapamil)可与抗赘生物剂组合用于在对所接受的化学治疗剂具有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性并且增强这些化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的功效。
为了与另外的化学治疗剂一起用于联合治疗中，式(I)的化合物和一种、两种、三种、四种或更多种其它治疗剂可以例如被一起配制成含有两种、三种、四种或更多种治疗剂的剂型，即含有所有组分的单一药物组合物。在一个替代方案中，单独的治疗剂可以被单独配制并且以试剂盒的形式一起呈现，任选地与它们的使用说明书一起呈现。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含式I的化合物以及药学上可接受的载体和任选的一种或多种治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据本发明的组合用于制造用于抑制肿瘤细胞生长的药物组合物的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种产品，所述产品含有式I的化合物和一种或多种抗癌剂，作为组合制品用于同时、分开或相继用于治疗患有癌症的患者。
实施例
现在将通过参考以下实施例中所述的具体实施方案来说明本发明，但本发明不限于此。化合物是使用自动命名软件包，如AutoNom(MDL公司)或ChemAxon Structure toName来命名的或如由化学品供应商所命名。在实施例中，使用以下缩写：
柱色谱法
可以例如使用Biotage自动化快速纯化系统来实现使用柱色谱法进行的纯化，其中在298 nm处进行UV监测并且在254 nm处收集。在大部分情况下使用Biotage自动化色谱预填充二氧化硅滤筒。在指定的情况下，使用Biotage C18反相二氧化硅柱进行一些化合物的纯化，所述柱具有十八烷基(封端)官能化的二氧化硅，或使用Biotage KP-NH滤筒来分离高极性化合物，所述滤筒使用伯胺键合的二氧化硅。
在必要的情况下，可以进行半制备型HPLC，例如使用以下机器之一：(i)VarianProstar模块化HPLC系统，其具有二元泵送系统、UV检测器以及级分收集器并且由VarianStar软件控制。(ii)Agilent 1200 HPLC系统，其具有二元泵、自动进样器、级分收集器以及二极管阵列检测器并且由Agilent ChemStation软件控制。
分析型LC-MS系统说明
在以下实施例中，通过质谱法，使用下文所述的系统和合适的操作条件来对所制备的化合物中的许多化合物进行表征。在存在具有不同同位素的原子并且引用单一质量的情况下，对于所述化合物所引用的质量是单同位素质量(即35Cl；79Br等)。可以使用几种系统，如下文所述，并且这些可以配备非常相似的操作条件，并且可以被设置以在非常相似的操作条件下运行。可能的操作条件还描述于下文中。
Agilent 1200SL-6140 LC-MS 系统-RAPID：
HPLC系统：Agilent 1200系列SL
质谱检测器：Agilent 6140单四极杆
第二检测器：Agilent 1200MWD SL
Agilent MS运行条件：
毛细管电压：在ES正离子时3000V(在ES负离子时是2700V)
碎裂器/增益：在ES正离子时190(在ES负离子时是160)
增益：1
干燥气体流量：12.0升/分钟
气体温度：345℃
雾化器压力：60psig
扫描范围：125amu-800amu
电离模式：电喷雾正离子-负离子切换
Shimadzu Nexera LC-MS系统
HPLC系统：Shimadzu SIL-30AC自动进样器/2×Shimadzu LC-30AD泵
质谱检测器：Shimadzu LCMS-2020单四极杆MS
第二检测器：Shimadzu SPD-M20A二极管阵列检测器
Shimadzu MS运行条件：
Qarray DC电压：在ES正离子时20V(在ES负离子时是-20V)
干燥气体流量：20.0升/分钟
DL温度：300℃
加热块温度：350℃
雾化气体流量：1.5升/分钟
扫描范围：100amu-750amu
电离模式：电喷雾正离子-负离子切换
质量导向纯化LC-MS系统
制备型LC-MS是用于纯化小有机分子，如本文所述的化合物的一种标准的和有效的方法。用于液相色谱法(LC)和质谱法(MS)的方法可以被改变以提供粗物质的更好的分离和改进的通过MS对样品的检测。制备型梯度LC方法的优化将涉及改变柱、挥发性洗脱剂和改性剂、以及梯度。用于优化制备型LC-MS方法，然后使用它们纯化化合物的方法是本领域公知的。这样的方法描述于Rosentreter U,Huber U.；《制备型LC/MS中的最佳级分收集(Optimal fraction collecting in preparative LC/MS)》；J Comb Chem.；2004；6(2),159-64；以及Leister W,Strauss K,Wisnoski D,Zhao Z,Lindsley C.,《用于制备型纯化和分析型分析化合物文库的定制高通量制备型液相色谱/质谱仪平台的开发(Developmentof a custom high-throughput preparative liquid chromatography/massspectrometer platform for the preparative purification and analyticalanalysis of compound libraries)》；J Comb Chem.；2003；5(3)；322-9中。
经由制备型LC-MS纯化化合物的几种系统描述于下文中，尽管本领域技术人员将了解可以使用所述的那些的替代系统和方法。具体来说，可以使用基于正相制备型LC的方法代替在此所述的反相方法。大部分的制备型LC-MS系统利用反相LC和挥发性酸性改性剂，这是因为所述方法对于纯化小分子是非常有效的并且因为洗脱剂与正离子电喷雾质谱法相容。使用如上文所述的分析方法中所述的其它色谱解决方案，例如正相LC、替代缓冲的流动相、碱性改性剂等可以替代地用于纯化化合物。
制备型LC-MS系统说明：
Waters Fractionlynx系统：
●硬件：
2767双回路自动进样器/级分收集器
2525制备泵
用于柱选择的CFO(柱流体组织器)
作为补充泵的RMA(Waters试剂管理器)
Waters ZQ质谱仪
Waters 2996光电二极管阵列检测器
Waters ZQ质谱仪
●软件：
Masslynx 4.1
●Waters MS运行条件：
毛细管电压：3.5kV(在ES负离子时是3.2kV)
锥孔电压：25V
源温：120℃
倍增器：500V
扫描范围：125amu-800amu
电离模式：电喷雾正离子或电喷雾负离子
Agilent 1100 LC-MS制备系统：
●硬件：
自动进样器：1100系列“制备型ALS”
泵：用于制备流动梯度的1100系列“制备泵”和用于在制备流中泵送改性剂的1100系列“四元泵”
UV检测器：1100系列“MWD”多波长检测器
MS检测器：1100系列“LC-MSD VL”
级分收集器：2ד制备型FC”
补充泵：“Waters RMA”
Agilent主动分流器
●软件：
Chemstation：Chem32
●Agilent MS运行条件：
毛细管电压：4000V(在ES负离子时是3500V)
碎裂器/增益：150/1
干燥气体流量：13.0升/分钟
气体温度：350℃
雾化器压力：50psig
扫描范围：125amu-800amu
电离模式：电喷雾正离子或
电喷雾负离子
柱：可以使用多种可商购获得的柱(非手性和手性)以使得结合流动相、有机改性剂以及pH值的变化，它们使得能够在广泛的选择性方面达到最大的覆盖。所有柱均根据制造商推荐的操作条件来使用。通常，在可用的情况下，使用5微米粒度的柱。举例来说，来自沃特世公司(Waters)的柱(包括但不限于XBridge制备型苯基5μOBD 100mm×19mm、XBridge制备型C18 5μOBD 100mm×19mm、Waters Atlantis制备型T3OBD 5μ100mm×19mm以及SunFire制备型C18OBD 5μ100mm×19mm)、来自Phenomenex公司的柱(包括但不限于SynergyMAX-RP和LUXTM纤维素-2)、来自雅达公司(Astec)的柱(ChirobioticTM柱，包括但不限于V、V2以及T2)以及来自的柱(包括但不限于AD-H)可用于筛选。
洗脱剂：结合柱制造商推荐的固定相限制选择流动相洗脱剂以优化柱分离性能。
方法：根据分析曲线，选择最适当的制备色谱类型。典型的例行程序是使用最适用于化合物结构的类型的色谱(低pH值或高pH值)运行分析型LC-MS。一旦分析曲线显示良好的色谱，就选择相同类型的合适的制备方法。
溶剂：通常将所有化合物溶解在100％MeOH或100％DMSO或90:10的甲醇:水+0.2％甲酸中。
超临界流体色谱法(SFC)
在一些情况下，通过超临界流体色谱法(SFC)，使用Waters Thar Prep100制备型SFC系统(P200 CO2泵、2545改性剂泵、2998UV/VIS检测器、具有堆叠进样模块的2767液体处理器)纯化最终的化合物。Waters 2767液体处理器既用作自动进样器，也用作级分收集器。
除非另有说明，否则用于制备型纯化化合物的柱是Diacel Chiralpak IA/IB/IC，YMC直链淀粉/纤维素C或Phenomenex Lux纤维素-4(5μm，20-21.2mm×250mm)。
在未改性条件或碱性条件下基于甲醇、乙醇或异丙醇溶剂体系选择适当的等度方法。所使用的标准方法通常是5％-55％改性剂/CO2、100毫升/分钟、120巴背压、40℃柱温。
在纯化步骤之前对所有化合物进行分析筛选。在未改性条件和碱性条件下使每一个样品运行穿过乙醇、甲醇以及异丙醇(5.0μl进样，5/95梯度，持续5分钟)。如果需要的话，还可以考虑穿过诸如乙腈、乙酸乙酯以及THF的扩展溶剂的二次筛选。然后由分析人员决定使用什么样的pH值和哪种等度条件，这取决于所期望的产物在何处洗脱和实现分离。
在碱性条件下所使用的改性剂是二乙胺(0.1％V/V)。偶尔，可以使用甲酸(0.1％V/V)作为酸性改性剂。
除非另有说明，否则纯化由Waters Fractionlynx软件，经由在210nm-400nm处监测来控制并且在260nm处触发阈值收集值。通过SFC(具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统)分析收集的级分。通过真空离心浓缩含有所期望的产物的级分。
根据所提供的信息，本领域技术人员可以通过制备型LC-MS纯化本文所述的化合物。
合成方法
通过遵循与以下一般程序相似和/或类似的方法，制备下文所述的化合物。
提供以下合成程序以说明所使用的方法；对于给定的制备或步骤，所使用的前体可能不一定源自于根据所给出的说明中的步骤所合成的单独的批料。
在化合物被描述为两种非对映体/差向异构体的混合物的情况下，立构中心的构型没有被指定并且由直线表示。
如本领域技术人员所了解的那样，使用如所示的方案合成的化合物可以作为溶剂化物，例如水合物存在和/或含有残留的溶剂或少量杂质。以盐形式分离的化合物可以是整数化学计量的，即单盐或二盐，或具有中间化学计量。
以下化合物中的一些是作为盐分离的，这例如取决于纯化方法中所用的酸。一些化合物是作为游离碱分离的。
在3-位处含有单个立构中心(R-构型)的化合物通常是在(或接近)合成序列的最终阶段时使用制备型手性HPLC(如一般方法中所述)作为单一异构体分离的。在这些情况下，在3-位处的立体化学是根据IUPAC，使用‘切割’楔形线或‘实心’楔形线表示的。除非另外说明，否则立构中心处的直线表示所述化合物作为这两种异构体的混合物存在。
实施例[(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮]示于图A中。
图A：显示通过手性HPLC纯化3R-异构体的实施例；(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。
含有第二个立构中心(例如与6-位相邻)的化合物通常是通过制备型非手性HPLC和/或手性HPLC作为单一异构体分离的。在这些情况下，在3位处的立体化学是以常用方式，使用‘切割’楔形线或‘实心’楔形线表示的。第二个立构中心处的星号(*)指示与该位置相关的非对映体之一(或这两者)被单独分离。举例来说，(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮的2种异构体是通过制备型非手性HPLC和/或手性HPLC分离的以得到两个单独的实施例(图B)。
请注意：根据具体的取代模式，根据命名法的正式惯例，一些类似物中的编号系统可能不同。
图B：星号(*)意味着两种异构体被分离和离析以得到两个非对映体实施例
在其它情况下，在合成中的中间阶段时分离异构体并且只有一种异构体进展到最终的实施例。可以通过线偏振光的旋光度和/或手性HPLC柱上的相对保留时间来对相关的异构体进行表征。在这些情况下，星号(*)表示所述化合物被分离为单一异构体。这由实施例280(图C)说明。
图C：实施例280(1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺)的合成。实施例是由化合物的左旋对映体(3)产生的，继而在最终阶段时进行制备型手性HPLC。
还含有另外的手性取代基(例如3-环戊二醇)的实施例也通常是通过制备型手性HPLC作为单一异构体分离的。所有3位处的立体化学均是以常用方式，使用‘切割’楔形线或‘实心’楔形线表示的。实施例示于图D中。
图D：显示通过制备型手性HPLC被分离成单一异构体的两个实施例的合成途径。
光学异构体可以通过它们的旋光性来表征(即作为+型异构体和-型异构体、或d型异构体和l型异构体)。立构中心还可以根据由Cahn、Ingold以及Prelog开发的命名法被指定为“R型或S型”，参见《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》,Jerry March,第4版,纽约的约翰·威利父子公司,1992,第109-114页，并且还参见Cahn,Ingold以及Prelog,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1966,5,385-415。
光学异构体可以通过许多技术来分离，所述技术包括手性色谱法(于手性载体上进行的色谱法)，并且这些技术是本领域技术人员公知的。
作为手性色谱法的替代方案，碱性化合物的光学异构体可以通过与手性酸形成非对映体盐，通过优先结晶分离非对映体盐，然后解离所述盐以得到游离碱的单个对映体来分离，所述手性酸诸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二甲苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸、以及(-)-樟脑磺酸。同样，酸性化合物的光学异构体可以通过与手性胺形成非对映体盐来分离，所述手性胺诸如马钱子碱、辛可尼丁(Cinchonidine)、奎宁等。
此外，对映体分离可以通过使对映体纯的手性辅剂共价连接到化合物上，然后使用诸如色谱法的常规方法进行非对映体分离来实现。然后在这之后切割上述共价键以产生适当的对映体纯的产物。实施例可以包括制备酸性化合物的薄荷醇酯。
在式(I)的化合物作为两种或更多种光学异构体形式存在的情况下，一对对映体中的一种对映体相对于另一种对映体可以表现出优势，例如生物活性方面的优势。因此，在某些情况下，可能期望仅使用一对对映体中的一种或仅使用多种非对映体中的一种作为治疗剂。
因此，本发明提供了含有具有一个或多个手性中心的式(I)的化合物的组合物，其中所述式(I)的化合物的至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)是作为单一光学异构体(例如对映体或非对映体)存在的。在一个一般的实施方案中，式(I)的化合物的总量的99％或更多(例如基本上全部)可以作为单一光学异构体(例如对映体或非对映体)存在。
包含双键的化合物在所述双键处可以具有E型(异侧)或Z型(同侧)立体化学。二价环状或(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式构型或反式构型。在本文中使用时术语顺式和反式是根据《化学文摘(Chemical Abstracts)》命名法(J.Org.Chem.1970,35(9),2849-2867)，并且指的是环部分上取代基的位置。
特别关注的是立体化学纯的那些式(I)的化合物。当式(I)的化合物例如被指定为R型时，这意指所述化合物基本上不含S型异构体。如果式(I)的化合物例如被指定为E型，那么这意指所述化合物基本上不含Z型异构体。术语顺式、反式、R型、S型、E型以及Z型是本领域技术人员公知的。
制备物1：{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇
在0℃向LiAlD4(3.15g，75mmol)于THF(75mL)中的悬浮液中添加所述酯(4.74g，30mmol)于THF(25mL)中的溶液。使反应混合物升温到室温并且搅拌16小时。将混合物冷却(冰浴)并且缓慢添加2N NaOH水溶液(15mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，经由MgSO4塞过滤，然后在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM中并且去除水层。将有机层干燥(MgSO4)，然后蒸发溶剂，得到无色油状物(3.0g，94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):4.30(2H,s),0.30(4H,s)。
制备物2：1-羟基甲基-环丙醇
在0℃在N2下将酯(3.17g，27.35mmol)的Et2O溶液(10mL)逐滴添加到经过搅拌的LiAlH4(2.08g，54.71mmol)于Et2O(60mL)中的溶液中。在搅拌20分钟后，通过依次添加H2O(2mL)、2M NaOH(2mL)以及H2O(6mL)来淬灭反应。添加MgSO4和硅藻土，添加另外的Et2O以帮助搅拌并且将混合物搅拌5分钟，之后过滤，用Et2O(50ml)洗涤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.44g，16.35mmol，60％产率)。1H NMR(CDCl3)3.65(2H,s),0.97-0.68(2H,m),0.68-0.49(2H,m)。
制备物3：(1-甲氧基-环丙基)-甲醇
步骤1：1-甲氧基-环丙烷甲酸甲酯
在0℃向1-羟基-环丙烷甲酸甲酯(2.0g，17.24mmol)于THF(20mL)中的溶液中分数小份添加NaH(60％，1.04g，26.0mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，添加碘甲烷(2.0mL，32.12mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NH4Cl并且用EtOAc萃取产物。将有机相干燥，过滤并且蒸发溶剂，得到黄色油状物(1.64g，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.77(3H,s),3.44(3H,s),1.33-1.24(4H,m)。
步骤2：(1-甲氧基-环丙基)-甲醇
将LiAlH4(0.98g，25.7mmol)添加到冰冷却的THF(30mL)中。缓慢添加1-甲氧基-环丙烷甲酸甲酯(1.67g，12.85mmol)于THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时，用冰冷却并且缓慢添加2N NaOH(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，添加MgSO4，过滤沉淀物，蒸发滤液，得到浅黄色油状物(1.3g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.68(2H,s),3.36(3H,s),1.82(1H,s),1.28(4H,t)。
制备物4：1-羟基甲基-环丙烷甲腈
将1-氰基-环丙烷甲酸乙酯(5.08g，36.51mmol)溶解在1,2-二甲氧基乙烷(100mL)和甲醇(10mL)中并且冷却到0℃。经过1小时分批添加NaBH4(2.77g，73.02mmol)并且使反应物经过18小时升温到室温。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并且用EtOAc(300mL，然后100mL)萃取。将合并的有机萃取物经过MgSO4干燥并且在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(3.58g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):5.29(1H,t),3.40(2H,d),1.22-1.12(2H,m),0.97-0.89(2H,m)。
制备物5：(1-甲磺酰基-环丙基)-甲醇
以与制备物2中所述的方式相似的方式，从1-甲磺酰基-环丙烷甲酸甲酯(2.0g，10.4mmol)制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.93(2H,s),3.06(3H,s),2.43(1H,s),1.56-1.47(2H,m),1.09-1.02(2H,m)。
制备物6：N-(1-羟基甲基-环丙基)-乙酰胺
步骤1：(1-氨基-环丙基)-甲醇
将1-氨基-环丙烷甲酸乙酯二盐酸盐(3.0g，18.1)在NaHCO3与EtOAc之间分配并且用EtOAc(3×)萃取水相。收集有机相，将其经过Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到作为游离碱的1-氨基-环丙烷甲酸乙酯(1.2g)。
然后以与制备物2中所述的方式相似的方式，从1-氨基-环丙烷甲酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):5.31-4.10(1H,m),3.26(2H,s),1.77(2H,s),0.42-0.21(4H,m)。
步骤2：N-(1-羟基甲基-环丙基)-乙酰胺
将乙酸酐(860μL，9mmol)添加到(1-氨基-环丙基)-甲醇(667mg，7.57mmol)于EtOAc(20mL)中的溶液中并且将反应物在室温下搅拌16小时。将固体NaHCO3(200mg)添加到反应混合物中，然后将其经由硅藻土过滤。在真空中去除溶剂并且通过Biotage(梯度：于EtOAc中0％-20％的MeOH)纯化残余物，得到200mg呈黄色固体状的所期望的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.09(1H,s),4.69(1H,s),3.46-3.35(2H,m),1.74(3H,s),0.79-0.58(2H,m),0.58-0.41(2H,m)。
制备物7：(1R,3S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊醇
步骤1：(1S,4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊-2-烯醇
在0℃向乙酸(1S,4R)-4-羟基-环戊-2-烯基酯(奥德里奇公司)(2.0g，14.1mmol)于THF(70mL)中的溶液中添加咪唑(1.9g，28.2mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(2.5g，17.0mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。用水淬灭反应并且用EtOAc萃取产物。将有机相经过Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到4.0g的无色油状物(定量产率)。将粗物质溶解在MeOH(90mL)中，添加K2CO3(2.4g，17mmoL)并且将所得悬浮液在室温下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩到约1/2的体积并且将残余物在水与EtOAc之间分配。收集有机相，将其经过Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到3.15g的无色油状物(定量产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):5.97(1H,d),5.93-5.84(1H,m),4.68(1H,t),4.61(1H,t),3.56(1H,s),2.77-2.65(1H,m),1.66-1.48(1H,m),0.92(9H,s),0.21-0.10(6H,m)。
步骤2：(1R,3S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊醇
在H2(1atm)下将(1S,4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊-2-烯醇(3.0g，14.0mmol)和铂氧化铝(5重量％，2.7g)于EtOAc(50mL)和EtOH(10mL)中的悬浮液搅拌16小时。经由硅藻土过滤反应混合物并且在真空中去除溶剂，得到2.3g呈无色油状的所期望的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):4.41(1H,t),4.33-4.06(1H,m),2.73(1H,s),2.00-1.83(4H,m),1.83-1.72(1H,m),1.72-1.47(1H,m),0.95-0.66(9H,m),0.29--0.08(6H,m)。
制备物8：(1S,3R)-环戊烷-1,3-二醇
在H2(1atm)下将(1R,3S)-环戊-4-烯-1,3-二醇(1.54g，15.4mmol)和铂氧化铝(5重量％，3g)于EtOAc(50mL)和EtOH(10mL)的混合物中的悬浮液搅拌16小时。经由硅藻土过滤反应混合物并且在真空中去除溶剂，得到呈无色油状的所期望的产物(1.6g，定量产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):4.46(2H,d),4.23-3.58(2H,m),2.08-1.96(1H,m),1.60(4H,dd),1.39-1.27(1H,m)。
制备物9：(+/-)3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊醇
将TBDMSCl(20.7g，137.2mmol)于THF(200mL)中的溶液添加到环戊烷-1,3-二醇(顺式+反式混合物)(20.0g，196mmol)和咪唑(13.3g，196mmol)于THF(600mL)中的溶液中并且将所得悬浮液在室温下搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释并且用水和盐水洗涤。将有机相经过Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过Biotage(梯度：于石油醚中0％-50％的EtOAc)纯化残余物，得到呈无色油状的所期望的产物(20.5g，产率＝48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):4.54-4.35(2H,m),2.69-1.92(2H,m),1.92-1.69(2H,m),1.69-1.43(3H,m),1.08-0.63(9H,m),0.40--0.12(6H,m)。
制备物10A：6-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮
制备物10A步骤1：4-氯-2-氟苯甲酰肼
在室温下在N2下将4-氯-2-氟苯甲酸甲酯(10.0g，53.19mmol)溶解在EtOH(150mL)中。添加一水合肼(12.95mL，265.96mmol)并且将所得溶液在80℃加热30分钟。将溶液冷却并且静置过夜，在真空中去除溶剂，得到呈细黄色针状的粗标题化合物(10.83g)。1H NMR(400MHz,MeOD)7.71(1H,m)7.37-7.32(2H,m)。
制备物10A步骤2：(E/Z)-N′-(5-溴-2-羟基苯亚甲基)-4-氯-2-氟苯甲酰肼
将5-溴-2-羟基苯甲醛(4.28g，21.28mmol)溶解在乙酸(100mL)中。在室温下添加粗制的4-氯-2-氟苯甲酰肼(4.00g)并且将所得溶液搅拌15分钟。黄色固体已经沉淀并且将反应混合物倾倒到冰冷水(100mL)中。在真空下将黄色固体滤出，用乙醚洗涤一次。将固体干燥过夜，得到呈黄色固体状的粗标题化合物(6.35g)。1H NMR(400MHz,DMSO)8.53(1H,s),7.81(1H,d),7.75(1H,dd),7.65(1H,dd),7.48-7.38(2H,m),6.91(1H,d)。
制备物10A步骤3：5-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲酰基)苯甲醛
将THF(170mL)添加到粗制的(E/Z)-N′-(5-溴-2-羟基苯亚甲基)-4-氯-2-氟苯甲酰肼(6.35g)中以形成悬浮液。然后分批添加Pb(OAc)4(7.58g，17.12mmol)并且将所得溶液在室温下在N2下搅拌过夜。将反应混合物经由硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将有机滤液用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中去除溶剂，得到粗物质。通过柱色谱法(Biotage Isolera，100g KP-sil滤筒，0％-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈橙色油状的标题化合物(1.48g)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.01(1H,s),8.29(1H,d),8.06(1H,dd),7.78(1H,dd),7.64(1H,dd),7.58(1H,d),7.50(1H,dd)。
制备物10A步骤4：5-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲酰基)苯甲酸
向5-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲酰基)苯甲醛(1.48g，4.34mmol)于乙腈(55mL)中的溶液中添加亚氯酸钠(0.508g，5.64mmol)于水(6.0mL)中的溶液，继而添加氨基磺酸(0.547g，5.64mmol)于水(6.0mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，之后在真空中去除溶剂。将粗油状物用EtOAc稀释并且将有机物用水和盐水洗涤并且经过MgSO4干燥。过滤悬浮液并且在真空中去除溶剂，得到呈暗黄色固体状的标题化合物(1.34g，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO)13.69(1H,s),8.06(1H,d),7.95(1H,dd),7.70(1H,dd),7.57(1H,dd),7.48-7.42(2H,m)。
制备物10A步骤5：6-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮
向5-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲酰基)苯甲酸(1.34g，3.75mmol)于无水THF(20.0mL)中的溶液中添加SOCl2(0.55mL，7.50mmol)和催化量的DMF，将所得溶液在室温下在N2下搅拌4小时。在此之后，在真空中去除溶剂，并且将残余物溶解在无水THF(20.0mL)中，之后添加(5-氯吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(0.905mg，4.13mmol)和DIPEA(2.02mL，11.63mmol)，并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用水(×2)和盐水洗涤，将有机层经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中去除溶剂，得到呈淡棕色固体状的粗物质。将粗固体从乙醚中研磨，得到呈米色固体状的标题化合物(1.32g，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO)8.30(1H,d),7.94(2H,d),7.91(2H,dd),7.79(2H,dd),7.76(2H,dd),7.56(1H,s),7.32(1H,dd),7.26(2H,dd),7.04(1H,dd),4.54(1H,d),4.44(1H,d)。
以相似的方式制备以下化合物：
制备物10B：6-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(4-乙基苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮
以与制备物10A步骤2-5中所述的方式相似的方式，从5-溴-2-羟基苯甲醛和4-乙基苯甲酰肼制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.39(d,1H),7.90(d,1H),7.69(dd,1H),7.63(dd,1H),7.37(d,3H),7.20(dd,3H),4.98(d,1H),4.13(d,1H),2.65(q,2H),1.22(t,3H)。
制备物10C：6-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮
以与制备物10A步骤1-5中所述的方式相似的方式，从4-(1,1-二氟乙基)苯甲酸乙酯制备6-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮。
制备物10D：4-(5-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-1-基)苯甲腈
以与制备物10A步骤1-5中所述的方式相似的方式，从4-氰基苯甲酸甲酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)8.36(1H,d),7.96(1H,d),7.81(1H,dd),7.73(1H,dd),7.69(2H,d),7.57(1H,s),7.44(2H,d),7.27-7.23(2H,m),4.56(1H,d),4.43(1H,d)。
制备物10E：6-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(4-氟苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮
以与制备物10A步骤2-5中所述的方式相似的方式，从甲基4-氟苯甲酰肼制备标题化合物。MS:[M-H]-＝447.1。
制备物10F：6-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-1-酮
以与制备物10A步骤2-5中所述的方式相似的方式，从甲基4-(三氟甲基)苯甲酰肼制备标题化合物。MS:[M-H]-＝497.2。
制备物10G：6-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮
以与制备物10A步骤1-5中所述的方式相似的方式，从3,4-二氟苯甲酸甲酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39(1H,d),7.94(1H,d),7.80(1H,dd),7.75(1H,dd),7.49(1H,s),7.35-7.22(4H,m),7.04-7.01(1H,m),4.56(1H,d,4.46(1H,d)。
制备物10H：2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-羟基-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与制备物10A步骤1-5中所述的方式相似的方式，从4-三氟甲氧基苯甲酸甲酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.36(1H,d),7.95(1H,s)7.80(1H,dd)7.67(1H,dd),7.49(1H,s),7.36(1H,dd),7.27(1H,d),7.26-7.16(3H,m),4.52(2H,dd)。
制备物10I：6-溴-4-氯-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与制备物10A步骤2-5中所述的方式相似的方式，从5-溴-3-氯-2-羟基苯甲醛和4-氯苯甲酰肼制备标题化合物。MS:[M-H]-＝497.2。
制备物11：(1-羟基甲基-环丙基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯
步骤1：1-(2-三甲基硅烷基-乙氧羰基氨基)-环丙烷甲酸甲酯
向1-氨基-环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(2.0g，12.0mmol)于二烷(60mL)中的溶液中添加三乙胺(4.2mL，30.0mmol)和1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基氧基]吡咯烷-2,5-二酮(4.7g，18.0mmol)并且将反应混合物搅拌16小时。添加水(50mL)，用EtOAc萃取产物。将有机相用1N HCl洗涤，干燥，过滤并且蒸发溶剂。在Biotage上使用于石油醚中0％-30％的EtOAc纯化粗产物，得到产物(3.26g，99％)。
步骤2：(1-羟基甲基-环丙基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯
将LiAlH4(0.77g，20.4mmol)添加到冰冷却的THF(30mL)中。缓慢添加1-(2-三甲基硅烷基-乙氧羰基氨基)-环丙烷甲酸甲酯(2.79g，10.2mmol)于THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时，用冰冷却并且缓慢添加2N NaOH(4mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，添加MgSO4，过滤沉淀物，蒸发滤液，得到无色油状物(2.3g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.23(1H,s),4.58(1H,t),3.99(2H,t),3.39(2H,d),0.90(2H,t),0.77-0.41(4H,m),0.02(9H,s)。
制备物12：1-羟基甲基-环丙烷甲酸甲酰胺
步骤1：1-甲基氨甲酰基-环丙烷甲酸甲酯
将甲胺(2M THF溶液，35mL，69.9mmol)添加到环丙烷-1,1-二甲酸二甲酯(10.0g，63.3mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中并且将反应混合物在室温下搅拌3天。在真空中去除溶剂并且通过柱色谱法(梯度：于石油醚中0％-100％的EtOAc)纯化残余物，得到呈透明油状的所期望的产物(4.74g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.24(1H,s),3.63(3H,s),2.65(3H,d),1.33(4H,s)。
步骤2：1-羟基甲基-环丙烷甲酸甲酰胺
在0℃在N2下将1-甲基氨甲酰基-环丙烷甲酸甲酯(4.7g，29.9mmol)于THF(100mL)中的溶液缓慢添加到氢化锂铝(2.3g，59.8mmol)于THF(100mL)中的悬浮液中。将反应物在相同的温度下搅拌20分钟，然后通过小心添加2N NaOH淬灭直到气体产生停止为止。经由硅藻土过滤反应混合物并且用EtOAc(300mL)洗涤滤饼。将有机相经过Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到3.4g呈白色固体状的所期望的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.44(1H,s),5.00(1H,t),3.49(2H,d),2.62(3H,d),1.13-0.73(2H,m),0.73-0.27(2H,m)。
制备物13：(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-乙胺
步骤1：(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-(5-氯-吡啶-2-基)-亚甲基酰胺
将5-氯-吡啶-2-甲醛(5.70g，40.43mmol)、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(5.14g，42.45mmol)以及碳酸铯(14.50g，44.47mmol)在CH2Cl2(40mL)中悬浮并且搅拌3天。使反应混合物通过硅藻土，用CH2Cl2(30mL)稀释，用盐水(30mL)洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(10.33g)。MS:[M+H]245。
步骤2：(S,S)-N-[(5-氯吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃在N2下将甲基氯化镁(22.5mL，于THF中3M，67.46mmol)逐滴添加到经过搅拌的(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-(5-氯-吡啶-2-基)-亚甲基酰胺(10.33g，42.16mmol)于THF(120mL)中的溶液中。将反应物搅拌90分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液(50mL)和盐水(50mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经过MgSO4干燥并且在真空中浓缩。将残余固体在6mL的1:1IPA/乙醇中悬浮并且加热到70℃直到所有固体已经溶解为止。将溶液经过16小时冷却到室温并且将形成的晶体过滤并且用冰冷的1:1IPA/乙醇(5ml)洗涤并且在真空烘箱中干燥24小时，得到呈无色晶体状的标题化合物(5.59g)。MS:[M+H]261。
步骤3：(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-乙胺
将(S,S)-N-[(5-氯吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.59g，21.50mmol)溶解在2M HCl的Et2O溶液(35mL)中。将反应物搅拌18小时并且过滤所得沉淀物并且在真空烘箱中干燥24小时，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(4.85g，2×盐酸盐)。MS:[M+H]157。
(可以类似方式，使用(R)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺制备相反异构体)
制备物14：(1S,2S)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基甲基)-环戊醇
步骤1：(1S,2S)-2-羟基甲基-环戊醇
在N2下在0℃将(1R,2S)-2-羟基-环戊烷甲酸乙酯(1g，6.33mmol)于THF(10mL)中的溶液逐滴添加到经过搅拌的LiAlH4(0.36g，9.49mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中。将反应物搅拌30分钟并且用水(0.3mL)、2M NaOH(0.3mL)以及水(1mL)淬灭。添加MgSO4和硅藻土并且搅拌5分钟。将混合物经由硅藻土过滤并且用乙醚(2×50mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(0.81g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):4.51-4.29(1H,m),3.98-3.74(2H,m),2.20-2.03(3H,m),1.96-1.80(2H,m),1.75-1.63(2H,m),1.63-1.53(2H,m)。
步骤2：(1S,2S)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基甲基)-环戊醇
将(1S,2S)-2-羟基甲基-环戊醇(0.73g，6.33mmol)溶解在CH2Cl2(20mL)中并且添加叔丁基二苯基氯硅烷(1.74g，6.33mmol)、咪唑(0.86g，12.66mmol)以及N,N-二甲基吡啶(0.08g，0.63mmol)并且将反应物搅拌过夜。将反应物用饱和氯化铵水溶液(20mL)和水(5ml)淬灭并且用CH2Cl2(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经过MgSO4干燥，在真空中浓缩并且通过Biotage(0％-30％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.87g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.73-7.57(6H,m),7.50-7.40(6H,m),4.23(1H,d),4.14-4.06(1H,m),3.88(1H,dd),3.59(1H,dd),1.98-1.89(1H,m),1.76-1.61(3H,m),1.61-1.46(2H,m),1.46-1.33(1H,m),1.00(9H,s)。
制备物15：外消旋-1-(1-(羟甲基)环丙基)乙-1-醇
步骤1：(1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醇
在N2气氛下向烘箱干燥的烧瓶中加入1,1-双(羟甲基)环丙烷(700mg，6.85mmol)、无水CH2Cl2(30mL)以及Et3N(0.57mL，4.11mmol)，得到无色溶液。在使用冰浴冷却到0℃后，添加TBDPSCl(0.89mL，3.42mmol)并且将所得混合物搅拌20小时。蒸发溶剂，添加EtOAc(20mL)并且用H2O(20mL)，然后用盐水(20mL)洗涤混合物。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。对粗残余物进行FCC[石油醚-乙酸乙酯(100:0)→(80:20)]，得到呈无色油状的(1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醇(967mg，83％)，其在静置时凝固；Rf＝0.53(30％EtOAc:石油醚)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67-7.69(4H,m,4×ArH),7.38-7.44(6H,m,6×ArH),3.62-3.63(4H,s,x s,2×CH2),1.07(9H,s,3×CH3),0.48-0.50(2H,m,Cy-Py-H2),0.35-0.37(2H,m,Cy-Py-H)。
步骤2：1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲醛
将草酰氯(0.52mL，6.01mmol)和无水CH2Cl2(30mL)在N2下冷却到-78℃并且用于CH2Cl2(12mL)中的DMSO(0.85mL，12.0mmol)处理。将无色溶液搅拌10分钟，然后用(1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲醇(1.78g，5.23mmol)于CH2Cl2(26mL)中的溶液逐滴处理。将白色悬浮液放置0.5小时，然后用Et3N(2.80mL，19.9mmol)逐滴处理。将反应混合物在-78℃放置0.5小时，然后去除冷却浴。使混合物达到环境温度并且再搅拌1小时。将混合物用H2O(40mL)稀释并且用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机物经过Na2SO4干燥，过滤并且在真空中去除溶剂。对粗残余物进行FCC[石油醚-乙酸乙酯(100:0)→(80:20)]，得到呈无色油状的1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲醛(1.61g，91％)；Rf＝0.76(30％EtOAc:石油醚)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.09(1H,s,CHO),7.63(4H,dd,J＝1.5Hz和8.0Hz,4×ArH),7.36-7.42(6H,m,6×ArH),3.93(2H,s,CH2),1.12-1.15(2H,m,Cy-Py-H2),1.07-1.10(2H,m,Cy-Py-H),1.03(9H,s,3×CH3)。
步骤3：1-(1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)乙-1-醇
在N2下将1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲醛(820mg，2.42mmol)溶解在无水THF(12mL)中并且冷却到0℃以添加MeMgCl(于THF中3M，2.0mL，6.05mmol)。在0.5小时后去除冷却并且使反应混合物达到环境温度。在2.75小时后，TLC显示反应即将完成并且因此经由轻缓地添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)将它淬灭，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中去除溶剂。对粗残余物进行FCC[石油醚-乙酸乙酯(100:0)→(70:30)]，得到呈无色胶/油状的1-(1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)乙-1-醇(782mg，91％)；Rf＝0.69(30％EtOAc:石油醚)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.67-7.69(4H,m,4×ArH),7.38-7.45(6H,m,6×ArH),3.90(1H,d,J＝10.5Hz,CH2),3.46-3.52(1H,m,CH),3.32(1H,d,J＝10.5Hz,CH2),1.24(3H,d,6.5Hz,CH3),1.07(9H,s,3×CH3),0.60-0.63(1H,m,Cy-Py-H),0.37-0.43(2H,m,Cy-Py-H2),0.25-0.26(1H,m,Cy-Py-H)。
步骤4：1-(1-(羟甲基)环丙基)乙-1-醇
在N2下将1-(1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)乙-1-醇(882mg，2.49mmol)溶解在无水THF(12.5mL)中，然后冷却到0℃。添加TBAF(于THF中1M，4.98mL，4.98mmol)并且在10分钟后去除冷却。使反应混合物达到室温并且搅拌2.75小时，在此之后TLC显示反应即将完成。用EtOAc(10mL)稀释并且用H2O(20mL)洗涤。用EtOAc(10mL)进一步萃取水层，然后将合并的有机物经过Na2SO4干燥，过滤并且在真空中去除溶剂。对粗残余物进行FCC[二氯甲烷-甲醇(100:0)→(90:10)]，得到呈灰白色胶状的1-(1-(羟甲基)环丙基)乙-1-醇(119mg，41％)；Rf＝0.61(10％MeOH:CH2Cl2)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.05(1H,d,J＝11.5Hz,CH2),3.43-3.47(1H,m,CH),3.19(1H,d,J＝11.5Hz,CH2),1.29(3H,d,J＝6.5Hz,CH3),0.58-0.64(2H,m,Cy-Py-H2),0.39-0.45(2H,m,Cy-Py-H)。
制备物16：2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙-1-胺
在室温下将叔丁基二甲基氯硅烷(3.15g，21mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液经过3分钟逐滴添加到经过搅拌的乙醇胺(1.22g，20.0mmol)和咪唑(2.72g，40.0mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中，并且将所得混合物搅拌2小时。添加水(20mL)并且分离各相。用DCM(2×20mL)萃取水相，并且将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中去除溶剂。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.60(2H,t,J＝5.3Hz,CH2OTBDMS),2.75(2H,t,J＝5.3Hz,CH2NH2),1.47(2H,宽单峰,NH2),0.88(9H,s,(CH3)3),0.04(6H,s,(CH3)2)。
制备物17：(5-氯-3-(甲磺酰基)吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐
步骤1：5-氯-3-(甲硫基)吡啶甲醛
将甲硫醇钠(2.20g，31.4mmol)添加到于DMF(40mL)中的5-氯-3-氟吡啶甲醛(5g，31.4mmol)中并且将混合物在室温下搅拌18小时。将反应物用水(20mL)和EtOAc(25mL)稀释。用EtOAc(2×25mL)萃取水相并且将有机层合并并且用盐水(25mL)和4％LiCl(2×25mL)进一步洗涤。将有机物经过MgSO4干燥，过滤并且在减压下去除溶剂。通过二氧化硅柱色谱法纯化粗物质，用于异己烷中0％-50％的EtOAc的梯度洗脱，得到标题化合物(3.43g，58％)。MS:[M+H]+＝188。
步骤2：((5-氯-3-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将氨基甲酸叔丁酯(6.44g，55.02mmol)添加到于乙腈(100mL)和二氯甲烷(100mL)中的5-氯-3-(甲硫基)吡啶甲醛(3.43g，18.34mmol)中并且将混合物在室温下搅拌15分钟。添加三乙基硅烷(8.78mL，55.02mmol)和TFA(2.82mL，36.68mmol)并且将反应物搅拌3天。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)(50mL)稀释并且萃取到二氯甲烷(2×50mL)中。将有机萃取物合并，通过相分离器滤筒并且在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱法纯化粗物质，用于异己烷中0％-30％的EtOAc的梯度洗脱，得到标题化合物(3.74g，71％)。MS:[M-CO2 tBu+H]+＝189。
步骤3：((5-氯-3-(甲磺酰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将Na2WO4(17mg)和过氧化氢(0.79mL，30％的水溶液，6.94mmol)添加到于乙酸(5mL)中的((5-氯-3-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.47mmol)中并且将混合物在室温下搅拌24小时。添加另外部分的过氧化氢(0.39mL，6.94mmol)和Na2WO4(8.5mg，0.025mmol)，并且将混合物再搅拌24小时。添加另外部分的过氧化氢(0.2mL，1.73mmol)和Na2WO4(4.2mg)，并且将混合物搅拌5小时。将反应物在减压下浓缩，将粗残余物用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)中和并且萃取到DCM(2×10mL)中。将有机萃取物合并，通过相分离器滤筒并且在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱法纯化粗物质，用于异己烷中0％-50％的EtOAc的梯度洗脱，得到标题化合物(0.99g，89％)。MS:[M CO2 tBu+H]+＝221。
步骤4：(5-氯-3-(甲磺酰基)吡啶-2-基)甲胺
将((5-氯-3-(甲磺酰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.99g，3.09mmol)在4M HCl的二烷溶液(10mL)中搅拌18小时。在减压下浓缩混合物，得到作为盐酸盐的标题化合物(0.99g，定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)9.11(1H,d),8.59(3H,s),8.50(1H,d),4.66(2H,s),2.57(3H)。MS:[M+H]+＝221。
制备物18：(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺
将3,5-二氟吡啶甲腈(23.19mmol)在搅拌下溶解在乙醇中，然后添加浓盐酸水溶液(2.6mL)。在氮气下添加钯(碳上10％)，然后使用帕尔设备(Parr apparatus)将混合物在30psi氢化2小时。通过过滤去除催化剂并且在减压下浓缩滤液。将残余物在EtOAc(40mL)与水(40mL)之间分配。分离水层，然后用50％氢氧化钠水溶液(3mL-4mL)将pH值调节到9，并且用二氯甲烷(3×40mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩，得到浅绿色/棕色油状物(2.5g，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO)8.45(1H,d),7.89-7.84(1H,m),3.82(2H,s),3.33(1H,bs),1.87(1H,bs)。
制备物19：2-(氨甲基)嘧啶-5-甲腈盐酸盐
步骤1：((5-氯嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下在氮气气氛下将(5-氯嘧啶-2-基)甲胺二盐酸盐(10g，46.2mmol)在搅拌下在DCM(100mL)中悬浮。将二碳酸二叔丁酯(12.0g，46.2mmol)和三乙胺(15.2g，21mL，148.0mmol)于DCM(100mL)中的溶液逐滴添加到(5-氯嘧啶-2-基)甲胺二盐酸盐的悬浮液中。将反应物在40℃搅拌18小时，然后冷却到室温并且过滤。将滤液用H2O(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到标题化合物(11.3g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO)8.94(2H,s),7.37(1H,dd),4.37(2H,d),1.45-1.42(9H,m)。
步骤2：((5-氰基嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌器的两颈1L圆底烧瓶中加入((5-氯嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(11.3g，46.6mmol)、Xphos(4.44g，9.32mmol)、氰化锌(5.5g，46.6mmol)以及三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(2.14g，2.33mmol)。添加用氮气脱气的DMF(225mL)并且将反应物再脱气1分钟。然后使用预热的搅拌器热板将反应物在120℃搅拌和加热2小时。将反应物冷却，然后在减压下去除DMF。将所得残余物在EtOAc(500mL)与H2O(500mL)之间分配。过滤固体并且用EtOAc(250mL)洗涤滤饼。将滤液合并并且分离各层。用EtOAc(250mL)萃取水性部分。将合并的有机部分干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱法，使用300克interchim滤筒纯化粗物质，用于异己烷中0％-25％的EtOAc的梯度洗脱，得到标题化合物(7.44g，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.97(2H,s),5.57-5.48(1H,m),4.67(2H,d),1.61(2H,s),1.41-1.23(9H,m)。
步骤3：2-(氨甲基)嘧啶-5-甲腈盐酸盐
在室温下向经过搅拌的((5-氰基嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(7.34g，31.4mmol)于无水二氯甲烷(235mL)中的溶液中添加4N盐酸的二烷溶液(80mL)。将反应物搅拌1.5小时。在减压下去除挥发物，得到呈自由流动的黄色固体状的标题化合物(5.5g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO)9.46(2H,s),8.68(3H,s),4.52-4.45(2H,m)。
制备物20：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)苯甲酸
使用与实施例200步骤1和步骤2中所述的程序相似的程序，但是在步骤1中使用1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛代替1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯并且在步骤2中使用在100℃于1,4-二烷中的二氧化锰代替TEMPO/次氯酸钠，制备标题化合物。MS[M+H]+＝387。
制备物21
以与制备物20相似的方式，但是使用1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛代替1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛，制备标题化合物。MS[M+H]+＝387。
制备物22：(+)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酸和(-)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酸(*被分离和离析的两种异构体)
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酸
向圆底烧瓶中添加5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(60g，168mmol)，然后将烧瓶用氮气吹扫并且添加THF(800mL)。将反应物冷却到-78℃并且添加二正丁基镁溶液(84mL，84mmol，于庚烷中1M)，同时保持内部温度低于-65℃。将反应物在-78℃搅拌30分钟。然后向该溶液中经过15分钟添加n-BuLi(114.5mL，201.6mmol，于己烷中1.76M)(确保内部温度不升高到高于-65℃)并且将反应物在-78℃再搅拌30分钟。在此之后，经过10分钟添加作为THF(30mL)溶液的四氢-2H-吡喃-4-甲醛(27g，235mmol)溶液(添加表现出放热，内部温度升高到-65℃)。使反应物经过1小时升温到室温。向反应物中添加1M HCl水溶液(800mL)。将有机物用EtOAc(2×500mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过Biotage，使用340g SNAP二氧化硅滤筒纯化粗残余物(所有溶剂均掺杂有0.1％甲酸)，用EtOAc/异己烷洗脱(0％至100％梯度洗脱)。在减压下浓缩含有纯产物的级分，得到标题化合物(17.4g，26％产率)。MS:[M+H]+＝393。
步骤2：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸
在室温下将2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酸(17.4g，44.4mmol)在DCM(400mL)中搅拌，然后添加TEMPO(0.69g，4.44mmol)和四正丁基氯化铵(5.72g，17.8mmol)，继而添加单过硫酸盐化合物(30g，97.7mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时。添加TEMPO(0.69g，4.44mmol)并且将反应物在室温下再搅拌48小时。通过过滤去除固体并且用DCM(2×100mL)洗涤滤饼。将合并的滤液在减压下浓缩并且将所得残余物溶解在EtOAc(500mL)中。将合并的有机部分用2M HCl水溶液(2×500mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到呈浅黄色泡沫状的标题化合物(16g，92％产率)。MS:[M-H]-＝389。
步骤3：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酸
在氮气下将2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸(15.8g，40.5mmol)在搅拌下溶解在THF(650mL)中并且冷却到-20℃。经过15分钟的时间添加MeMgCl(50.8mL，150mmol，于THF中2.95M)。在5分钟后LCMS分析指示完全反应。用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，然后通过添加2M HCl水溶液(150mL)将pH值调节到约3。用水(200mL)和EtOAc(200mL)稀释反应物。分离各层并且用EtOAc(300mL)萃取水性部分。将合并的有机部分干燥(MgSO4)并且浓缩，得到浅黄色泡沫状物(16.6g)，使用手性SFC将其分离，得到两种对映体：
(+)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酸(更快洗脱的异构体)(5.5g，66％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.92(1H,s),7.71(2H,d),7.51(1H,dd),7.43(2H,d),4.15-4.09(2H,m),3.41-3.27(2H,m),1.89-1.78(1H,m),1.65-1.52(4H,m),1.51-1.43(2H,s),1.26(2H,dd)；甲酸质子未观测到。MS:[M+H]+＝407；[α]D 20＝+14.22(c 1.1,MeOH)。
(-)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酸(更慢洗脱的异构体)：MS:[M+H]+＝407；[α]D 20＝-15.05(c 1.1,MeOH)。
制备物23：(氟四氢吡喃)2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸
将2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸(制备物22步骤2)(4.5g，11.5mmol)于THF(100mL)中的溶液冷却到-78℃并且逐滴添加(三甲基甲硅烷基)氨基钠(于THF中1.0M，28.8mL，28.8mmol)。将反应物在-78℃搅拌10分钟。然后向溶液中一次性添加N-氟苯磺酰亚胺固体(4.7g，15.0mmol)，并且将反应物在-78℃再搅拌10分钟，之后经过1小时升温到室温。在此阶段，将反应混合物重新冷却到-78℃并且逐滴添加第二部分的(三甲基甲硅烷基)氨基钠(于THF中1.0M，28.8mL，28.8mmol)。将反应物在-78℃搅拌10分钟。然后向溶液中一次性添加第二部分的N-氟苯磺酰亚胺固体(4.7g，15.0mmol)，并且将反应物在-78℃再搅拌10分钟，之后经过1小时升温到室温。然后将反应物重新冷却到-78℃并且逐滴添加第三部分的(三甲基甲硅烷基)氨基钠(于THF中1.0M，28.8mL，28.8mmol)。将反应物在-78℃搅拌10分钟。然后向溶液中一次性添加第三部分的N-氟苯磺酰亚胺固体(4.7g，15.0mmol)并且将反应物在-78℃再搅拌10分钟，之后经过1小时升温到室温。将反应物用水(200mL)淬灭，用2M HCl水溶液酸化到pH 2。将混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，经过MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗物质通过二氧化硅柱色谱法纯化，用于异己烷中0％-100％的乙酸乙酯的梯度洗脱，然后通过第二二氧化硅柱纯化，用于CH2Cl2中0％-5％的MeOH洗脱，得到标题化合物(3.06g，65％)。MS:[M-H]-＝407。
制备物24：(+)-5-[1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-羟基-乙基]-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸和(-)-5-[1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-羟基-乙基]-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：5-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-羟基-甲基]-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸
使用与制备物22中所述的程序相似的程序，但是使用1-Boc-4-哌啶甲醛代替四氢-2H-吡喃-4-甲醛，使用2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-溴苯甲酸(40.0g，112.0mmol)(Manchester Organics公司，MOL1216)制备标题化合物。通过二氧化硅柱色谱法纯化粗产物，用EtOAc/己烷的梯度洗脱(溶剂掺杂有0.1％甲酸)，得到呈灰白色固体状的标题化合物(22.5g，42％产率)。MS:[M-H]-＝490。
步骤2：5-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羰基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸
将漂白剂(8％，105mL)和碳酸氢钠(5.08g，60.4mmol)于水(50mL)中的溶液分批添加到经过搅拌的5-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-羟基-甲基]-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸(23.7g，48.3mmol)、TEMPO(755mg，4.84mmol)以及溴化钾水溶液(10％，40mL)于EtOAc(100mL)中的混合物中，同时维持内部温度低于5℃。在30分钟后，逐滴添加饱和亚硫酸钠水溶液直到橙色消失为止。分离各层并且用EtOAc萃取水层。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱法纯化粗物质，用于异己烷中0％-40％的EtOAc的梯度洗脱，得到呈灰白色固体状的标题化合物(21.7g，53％产率)。MS:[M-H]-＝488。
步骤3：5-[1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-羟基-乙基]-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸
在氮气下将5-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羰基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸(15.5g，31.7mmol)于THF(300mL)中的溶液冷却到-10℃并且经过5分钟添加甲基氯化镁(于THF中2.3M，34.5mL，79.4mmol)。在完成添加后即刻，LCMS分析指示起始材料完全耗尽。通过添加HCl水溶液(1M，200mL)淬灭反应。分离各层并且用EtOAc萃取水层。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱法纯化粗物质，用于DCM中0％-40％的EtOAc(含有0.1％甲酸)的梯度洗脱，得到呈灰白色泡沫状的标题化合物(15.1g，93％产率)。通过手性制备型HPLC分离对映体，得到：
更快运行的异构体：(+)-5-[1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-羟基-乙基]-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸；MS:[M-H]-＝504。
更慢运行的异构体：(-)-5-[1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-羟基-乙基]-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸；MS:[M-H]-＝504。
制备物25：(2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯甲酸
(被制备和分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
步骤1：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(哌啶-4-基)乙基)苯甲酸盐酸盐
在室温下将(-)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-羟基乙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(制备物24步骤3)(6.09g，12.0mmol)在4N HCl的二烷溶液(70mL)中搅拌10分钟并且在减压下浓缩。残余物不经进一步纯化而用于下一步中(6.88g)。MS:[M+H]+＝406。
步骤2：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯甲酸
在室温下在氮气下将(2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(哌啶-4-基)乙基)苯甲酸盐酸盐(6.88g，假定12.0mmol)在MeOH(100mL)中搅拌。添加甲醛(于水中37重量％，1.95mL，24mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后添加NaBH3CN(905mg，14.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1天，在减压下浓缩并且不经进一步纯化而被用于下一步中。MS:[M+H]+＝420。
制备物26：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯甲酸
(被制备和分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
以与制备物25类似的方式，使用(+)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-羟基乙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(制备物24步骤3)代替(-)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-羟基乙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸，制备标题化合物。MS:[M+H]+＝406。
制备物27：5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)-1-羟基乙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸
(*被分离和离析的两种异构体)
以与制备物22相似的方式，但是使用3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替四氢-2H-吡喃-4-甲醛，制备标题化合物。通过手性SCF色谱法纯化，得到两种对映体。
*快速运行的异构体(异构体A)(1.56g)；MS:[M+Na]+＝500。
*缓慢运行的异构体(异构体B)(1.92g)；MS:[M+Na]+＝500。
制备物28：4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己烷甲醛(反式立体化学)
步骤1：4-羟基-N-甲氧基-N-甲基环己烷甲酰胺(反式立体化学)
在氮气下在室温下向4-羟基环己烷甲酸(25g，173mmol)、EDCI(32g，208mmol)以及N,O-二甲基羟胺盐酸盐(19g，191mmol)于DCM(500mL)中的溶液中添加EtNiPr2(91mL，520mmol)并且将所得混合物搅拌20小时。将反应物用2N HCl水溶液(50mL)淬灭，用水(400mL)分配，将各层振荡和分离，用DCM(2×150mL)重新萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到呈粘稠浅黄色油状的所期望的产物(21g，含有一些EtNiPr2)。1H NMR(400MHz,CDCl3)3.70(3H,s),3.68-3.59(1H,m),3.18(3H,s),2.70-2.55(1H,m),2.10-2.02(2H,m),1.88-1.80(2H,m),1.63-1.53(2H,m),1.38-1.26(2H,m),OH缺少。
步骤2：
将4-羟基-N-甲氧基-N-甲基环己烷甲酰胺(12.2g，65mmol)溶解在DMF(200mL)中并且在室温下在氮气气氛下搅拌。添加叔丁基(氯)二苯基硅烷(19.7g，71mmol)，继而添加咪唑(4.88g，71mmol)。将反应物搅拌过夜。在减压下蒸发DMF，并且将所得残余物重新溶解在EtOAc(250mL)中。将有机层用4％LiCl水溶液(2×150mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，并且在减压下蒸发。通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：于异己烷中0％至60％的EtOAc)纯化粗残余物，得到呈无色油状的纯产物，其在静置时结晶(19.0g，69％产率)。MS:(M+H)+＝426。
步骤3：4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己烷甲醛(反式立体化学)
在氮气气氛下将(1R,4r)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷甲酰胺(0.5g，1.17mmol)溶解在无水THF(7.5mL)中。将溶液冷却到-78℃，然后逐滴添加DIBAL(于己烷中1M，2.11mL，2.11mmol)。将混合物在-78℃搅拌1.5小时，然后用10％罗谢尔盐(Rochelle salt)水溶液(10mL)淬灭。使混合物升温到室温，然后用EtOAc(40mL)并且再用罗谢尔盐溶液(15mL)进一步稀释。将混合物搅拌20分钟，之后转移到分液漏斗中。收集有机相并且用EtOAc(2×30mL)萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下蒸发，得到粗残余物，其不经进一步纯化而被用于下一步中(通过1H NMR评估纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.56(1H,s),7.67-7.65(4H,m),7.43-7.34(6H,m),3.64-3.55(1H,m),2.20-2.13(1H,m),1.95-1.80(4H,m),1.48-1.37(2H,m),1.28-1.20(2H,m),1.05(9H,s)。
制备物29：2-(4-氯苯甲酰基)-5-(环丁烷羰基)-3-氟苯甲酸
通过使用与实施例200步骤1-2中所述的程序相似的程序，从环丁基醛开始，制备标题化合物。MS:[M-H]-＝359。
制备物30：5-(1-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸
在-50℃在氮气气氛下向10mL THF中添加二乙基锌(7.5mL，1M己烷溶液，3当量)和乙基锂(15mL，0.5M苯/异己烷溶液，3当量)。将白色悬浮液在-50℃搅拌1小时，然后添加(一次全部)5-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羰基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸(制备物24步骤2，1.22g，2.5mmol)于10mL THF中的溶液。混合物立即变成暗橙色。将混合物在-50℃搅拌10分钟，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，并且使其升温到室温。用乙酸乙酯将水相萃取3次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用异己烷(+0.1％甲酸)和乙酸乙酯(+0.1％甲酸)(5％至100％乙酸乙酯)洗脱，得到呈白色固体状的所期望的产物(0.69g，53％)。
通过手性SCF色谱法纯化，得到两种对映体。
*快速运行的异构体(异构体A)；MS:[M+H]+＝518。
*缓慢运行的异构体(异构体B)；MS:[M+H]+＝518。
制备物30B：5-[(1S)-1-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1-羟基丙基]-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸
步骤1：在-50℃在氮气气氛下向100mL THF中添加二乙基锌(45mL，1M己烷溶液，2当量)和乙基锂(26mL，1.72M二丁醚溶液，2当量)。将白色悬浮液在-50℃搅拌1小时，然后添加(一次全部)哌啶酮(制备物24步骤2)(11.0g，23mmol)于100mL THF中的溶液。将混合物在-50℃搅拌15分钟。用1N盐酸水溶液淬灭反应，并且使混合物升温到室温。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取水相，然后将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法，使用300g柱并且用异己烷(+0.1％甲酸)和乙酸乙酯(+0.1％甲酸)(10％至100％乙酸乙酯)洗脱来纯化粗混合物，得到呈白色固体状的所期望的产物(11.2g，96％)。
步骤2：4-[(1S)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(甲氧羰基)苯基]-1-羟基丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向2(11.0g，21mmol)于DMF(90mL)中的混合物中添加碳酸钾(3.45g，1.2当量)和碘甲烷(1.43mL，1.1当量)。将反应物在室温下搅拌1小时。将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩。获得10.5g的甲酯。
通过手性SFC分离对映体的混合物。获得3.0g快速运行的异构体和3.6g缓慢运行的异构体。(LUX纤维素-4，15/85MeOH(0.5％DEA)/CO2，100毫升/分钟，120巴，40℃，GLS40PSI，系统3400PSI，压降131巴，堆板机(STACKER)，DAD 255nm)。
(-)-4-[(1S)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(甲氧羰基)苯基]-1-羟基丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS:[M+H]+＝534；[α]D 20＝-34.15(c＝1.18g/100mL，MeOH)。
(+)-4-[(1R)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(甲氧羰基)苯基]-1-羟基丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS:[M+H]+＝534；[α]D 20＝+24.46(c＝1.024g/100mL，MeOH)。
步骤3：(-)-5-[(1S)-1-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1-羟基丙基]-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸
将(-)-异构体(3.0g，5.6mmol)溶解在甲醇(15mL)和THF(25mL)中。然后添加于水(15mL)中的氢氧化锂(24mg，5当量)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在真空下浓缩以去除甲醇和四氢呋喃。然后将水相用HCl(1N)酸化并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩，得到3.1g的标题化合物。[α]D 20＝-37.51(c＝0.97g/ 100mL，MeOH)。MS:[M-H+]-518。
制备物31：6-[(1S)-1-氨基乙基]吡啶-3-甲腈
以与制备物13相似的方式，使用6-甲酰基烟腈代替5-氯吡啶-2-甲醛，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.11(1H,dd),8.66(3H,s),8.43(1H,dd),7.80(1H,d),4.70-4.57(1H,m),1.52(4H,d)。
制备物32：[1-(甲硫基)环丙基]甲醇
在0℃在N2下将1-(甲硫基)环丙烷-1-甲酸(6g，45.45mmol)于THF(50ml)中的溶液缓慢添加到LiAlH4(2.59g，68.18mmol)于THF(100ml)中的悬浮液中。在2小时后，将反应物用饱和Na2SO3水溶液(5ml)淬灭并且搅拌10分钟。添加MgSO4和硅藻土并且过滤混合物。用乙酸乙酯(350ml)洗涤固体并且将合并的滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(5.9g，94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):4.74(1H,t),3.45(2H,d),2.13-2.08(3H,m),0.83-0.78(2H,m),0.68-0.62(2H,m)。
制备物33：(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)丙-2-烯-1-胺
以与制备物13相似的方式，在步骤2中使用乙烯基溴化镁代替甲基氯化镁，制备标题化合物。
MS:[M+H]+＝169。
制备物34：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯甲酸
以与实施例200步骤1相似的方式，但是添加LaCl3·2LiCl并且使用丙酮代替1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛，制备标题化合物。MS:[M+H]+＝337。
制备物35：(+)-(R)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1-羟基丙基)苯甲酸
步骤1：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1-羟基丙基)苯甲酸
将三颈烧瓶配上氮气入口、均压滴液漏斗以及suba seal(密封件)。向烧瓶中加入无水THF(210mL)并且冷却到-50℃。将二乙基锌(228mL，228mmol，于己烷中1M)添加到烧瓶中，继而逐滴添加乙基锂(154.5mL，228mmol，于二丁基醚中1.48M)。将混合物在-50℃搅拌45分钟。向滴液漏斗中加入2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-羰基)苯甲酸(制备物23，37.4g，91mmol)于无水THF(210mL)中的溶液，并且将其逐滴添加到反应混合物中。一旦添加完成，就将反应物在-50℃搅拌10分钟，之后用水(300mL)谨慎地淬灭并且升温到室温。用1M HCl溶液将混合物酸化到约pH 2并且萃取到EtOAc(2×500mL)中。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下蒸发，得到呈无色泡沫状的标题化合物(35.29g，88％)。产物被认为纯到足以用于后续的步骤。MS:[M+H]+＝439。
步骤2：(R)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1-羟基丙基)苯甲酸甲酯
向经过搅拌的(+/-)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1-羟基丙基)苯甲酸(35.29g，80mmol)于DMF(250mL)中的溶液中添加碳酸钾(16.6g，120mmol)，继而添加碘甲烷(6.50mL，103mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤并且在减压下蒸发到干燥。将残余物重新溶解在EtOAc(300mL)中并且用4％LiCl水溶液(2×150mL)洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下蒸发，得到粗产物(34.6g)。使用手性SFC分离对映体。
(+)-(R)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1-羟基丙基)苯甲酸甲酯：快速洗脱的异构体*：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.97(1H,s),7.71(2H,d),7.57(1H,d),7.43(2H,d),3.86(2H,ddd),3.71-3.59(3H,m),2.28-2.18(1H,m),2.03-1.60(5H,m),0.76(3H,t)。MS:[M+H]+＝453。[α]D 20＝+18.35(c 1.0,MeOH)。
(-)-(S)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1-羟基丙基)苯甲酸甲酯：缓慢洗脱的异构体*：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.95(1H,s),7.74(2H,d),7.54(1H,d),7.45(2H,d),3.86(2H,td),3.72(3H,s),3.71-3.60(2H,m),2.28-2.20(2H,m),2.05-1.90(3H,m),0.95-0.86(1H,m),0.77(3H,t)。MS:[M+H]+＝453。[α]D 20＝-13.40(c1.0,MeOH)。
步骤3：(+)-(R)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1-羟基丙基)苯甲酸
将(R)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1-羟基丙基)苯甲酸甲酯(5.4g，11mmol)溶解在THF(100mL)和甲醇(50mL)中。添加氢氧化锂(0.31g，13mmol)于水(50mL)中的溶液并且将混合物搅拌45分钟。再添加于水(5mL)中的氢氧化锂(0.1g)并且继续搅拌1小时。在真空下缩减反应物的体积以去除挥发物并且用2M HCl将剩余溶液调节到pH 5。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下蒸发，得到呈无色固体状的标题化合物(5.37g，定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.97(1H,s),7.71(2H,d),7.57(1H,d),7.43(2H,d),3.86(2H,ddd),3.71-3.59(3H,m),2.28-2.18(1H,m),2.03-1.60(5H,m),0.76(3H,t)。[α]D 20＝+16.06(c 1.04,MeOH)。
制备物36：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-反式-4-羟基环己基)丙基)苯甲酸
(*被分离成单一异构体)
步骤1：5-(反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-羰基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸
使用与制备物24步骤1和步骤2中所述的程序相似的程序，从反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己烷甲醛(制备物28)开始，制备标题化合物。MS:[M-H]-＝641。
步骤2：5-(1-(反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸
使用制备物35中所述的程序制备标题化合物并且通过手性SFC分离对映体。
(+)-5-(1-(反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸：*快速洗脱的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.8(1H,s),7.70-7.63(6H,m),7.43-7.34(9H,m),3.55-3.46(1H,m),1.94-1.78(5H,m),1.43-1.24(3H,m),1.03(9H,s),0.96-0.83(3H,m),0.69(3H,t)可交换的质子未观测到。MS:[M-H]-＝671。[α]D 20＝+27.65(c 1.0MeOH)。
(-)-5-(1-(反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸：*缓慢洗脱的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.79(1H,s),7.70-7.63(6H,m),7.44-7.33(9H,m),3.54-3.48(1H,m),1.96-1.75(5H,m),1.46-1.16(3H,m),1.03(9H,s),0.96-0.85(3H,m),0.69(3H,t),可交换的质子未观测到。MS:[M-H]-＝671。[α]D 20＝-24.62(c 1.0,MeOH)。
步骤3：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-反式-4-羟基环己基)丙基)苯甲酸
将(-)-5-1-(反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(3.5g，5.2mmol)溶解在THF(70mL)中并且将混合物用TBAF(于THF中1M，20.7mL，20.7mmol)处理并且在60℃加热过夜。将反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并且用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下蒸发到干燥，得到粗产物。通过柱色谱法(梯度洗脱，于异己烷中20％至100％的乙酸乙酯(含有0.1％甲酸))纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.92g，85％)。MS:[M-H]-＝433。
制备物37：2-(丁-1-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
在N2下向容纳2-溴丁-1-烯(2.5g，19.0mmol)的烧瓶中添加Et2O(50mL)。将反应物冷却到-78℃并且逐滴添加t-BuLi(于己烷中1.6M，23ml，37mmol)。将反应物在-78℃搅拌30分钟。向反应物中逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(10.6g，57mmol)，然后将反应物在-78℃再搅拌1小时。在此之后，使反应物升温到室温，添加水(50mL)并且用1M HCl将pH值调节到<7。用Et2O(3×50mL)萃取混合物，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(3.49g)，其不经进一步纯化而被使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)5.75(d,1H),5.61(s,1H),2.16(q,2H),1.28(s,12H),1.02(t,3H)。
制备物38：(-)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：5-(1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-羰基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸
将5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羰基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(制备物24步骤2，50g，0.102mol)和NaOH(4.32g，0.108mol)的混合物在无水THF(250mL)和无水MeOH(90mL)中搅拌直到所有NaOH溶解为止。将溶液在减压下蒸发并且将残余物溶解在无水THF(400mL)中并且在-40℃在氮气下经过1分钟添加到经过搅拌的1M LHMDS的己烷溶液(125mL)于无水THF(100mL)中的溶液中。将混合物在-40℃搅拌20分钟，之后以稳定的物流经过1分钟添加N-氟苯磺酰亚胺(48.6g，0.154mol)于无水THF(400mL)中的溶液。在完成添加时，在浴槽中在-40℃冷却下将混合物搅拌20分钟。将混合物用水(500mL)淬灭，在室温下搅拌30分钟，用2N HCl将pH值调节到pH 2，然后用EtOAc(2×750mL)萃取水层。将合并的有机物干燥(MgSO4)并且蒸发溶剂。用DCM(500mL)研磨残余物并且将固体过滤，用DCM洗涤并且干燥，得到呈无色固体状的标题化合物(31.3g，60％)。MS[M-H]-＝506。
步骤2：(-)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸
在-50℃在氮气下向无水THF(130mL)中添加1.72M EtLi的二丁基醚溶液(38.4mL，65.96mmol)，继而添加1M二乙基锌的己烷溶液(66.4mL)。将其在-50℃搅拌70分钟，之后以平缓的物流经过1分钟添加5-(1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-羰基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(13.4g，26.38mmol)于无水THF(130mL)中的溶液。在完成添加时，将混合物在-50℃搅拌20分钟，通过小心添加水(200mL)淬灭，升温到室温，用1M HCl酸化并且萃取到EtOAc(2×500mL)中。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并且在减压下蒸发溶剂。用异己烷(500mL)研磨残余物，滗析溶剂并且将无色固体干燥，得到作为外消旋体的标题化合物(13.9g，99％)。MS[M-H]-＝536。通过SFC分离外消旋体(11.2g)，得到作为缓慢洗脱的异构体的标题化合物(5.11g，45％产率)。
(+)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸：快速洗脱的异构体*：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.97(1H,s),7.72(2H,d),7.54(1H,d),7.43(2H,d),4.01-4.01(2H,m),3.00-2.89(2H,m),2.28-2.19(1H,m),2.08-1.98(2H,m),1.81-1.50(3H,m),1.43(9H,s),0.75(3H,dd),可交换的质子未观测到。[α]D 20＝+31.41°(c 1,MeOH)。
(-)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸：缓慢洗脱的异构体*：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.97(1H,s),7.72(2H,d),7.54(1H,d),7.43(2H,d),4.01-4.01(2H,m),3.00-2.89(2H,m),2.28-2.19(1H,m),2.08-1.98(2H,m),1.81-1.50(3H,m),1.43(9H,s),0.75(3H,dd),可交换的质子未观测到。[α]D 20＝-31.33°(c 1,MeOH)。
制备物39：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(2-羟基丁-2-基)苯甲酸
(*被分离和离析的两种异构体)
以与制备物24步骤1中所述的方式相似的方式制备标题化合物，不同的是使用乙基甲基酮。经由手性制备型色谱法纯化所得的对映体混合物，得到分离的对映体对。
(+)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(2-羟基丁-2-基)苯甲酸：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.48(1H,s),7.95(1H,s),7.70(2H,d),7.65-7.56(3H,m),5.21(1H,s),1.87-1.71(2H,m),1.48(3H,s),0.74(3H,t)。
(-)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(2-羟基丁-2-基)苯甲酸：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.48(1H,s),7.95(1H,s),7.70(2H,d),7.65-7.59(3H,m),5.21(1H,s),1.86-1.68(2H,m),1.48(3H,s),0.75(3H,t)。
制备物40：(5-氯-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)甲胺
步骤1：5-氯-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶甲腈
在氮气气氛下向冰冷却的4-甲氧基苯甲醇(8.67g，62.8mmol)于无水THF(180mL)中的溶液中分批添加氢化钠(2.92g，73.2mmol)。使混合物经过1小时升温到室温，之后逐滴添加到冰冷却的5-氯-3-硝基吡啶甲腈(9.6g，52.3mmol)于THF(120mL)中的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后通过缓慢添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭。用乙酸乙酯(200mL)稀释混合物并且收集有机层。将有机层用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下蒸发，得到棕色油状物。用异己烷:乙醚(1:1，400mL)研磨残余物并且通过过滤收集所得固体，得到呈灰白色固体状的标题化合物(11.5g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.23(1H,d),7.39-7.34(3H,m),6.94(2H,d),5.17(2H,s),3.83(3H,s)。
步骤2：(5-氯-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)甲胺
向配有顶置式搅拌器的5L烧瓶中加入5-氯-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶甲腈(25g，91.2mmol)和无水甲醇(1200mL)。添加六水合氯化镍(II)(2.17g，9.12mmol)并且将悬浮液在氮气气氛下搅拌。将混合物在冰浴中冷却，然后经过10分钟的时间分批添加(谨慎)硼氢化钠(24.1g，638mmol)。将反应物在0℃搅拌30分钟。LCMS分析指示不完全反应，因此再添加(分批，谨慎)六水合氯化镍(II)(2.17g，9.12mmol)和硼氢化钠(24.1g，638mmol)。将反应物搅拌过夜，缓慢升温到室温。添加二亚乙基三胺(22mL，182mmol)并且将混合物在室温下搅拌1小时。在减压下去除挥发物并且将所得残余物溶解在乙酸乙酯(1200mL)中并且用饱和NaHCO3水溶液(2×600mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下蒸发，得到粗产物，将其通过柱色谱法(梯度洗脱：于DCM中0％至5％的7N氨甲醇溶液)纯化，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(9.4g，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.12(1H,d,J＝1.9Hz),7.33(2H,d,J＝8.7Hz),7.18(1H,d,J＝1.9Hz),6.93(2H,d,J＝8.7Hz),5.01(2H,s),3.97(2H,s),3.83(3H,s)；NH2未观测到。
制备物41：(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)甲胺二盐酸盐
步骤1：N-[(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
向经过搅拌的冷却到0℃的2-溴-6-甲基吡啶-3-甲腈(2.0g，10.0mmol)于无水甲醇(70mL)中的溶液中添加Boc2O(4.36g，20.0mmol)和NiCl2·6H2O(0.24g，1.0mmol)。然后经过30分钟分数小份添加NaBH4(2.65g，70.0mmol)。所述反应是放热的和起泡的。使含有微细黑色沉淀物的所得反应混合物升温到室温并且再搅拌1小时，此时，添加二亚乙基三胺(1.1mL，20.0mmol)。蒸发溶剂，添加饱和NaHCO3并且用EtOAc萃取产物，将有机相干燥，蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(1.2g，40％)。MS:[M+H]+＝301。
步骤2：(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)甲胺二盐酸盐
将N-[(2-溴-6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.2g，4.0mmol)于4M二烷-HCl(20mL)中的溶液搅拌16小时。蒸发溶剂，得到白色固体(1.02g，99％)。MS:[M+H]+＝203。
实施例1-实施例580
实施例1：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例1步骤1：6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
向5-溴-2-(4-氯-苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸(Manchester Organics公司，MOL1216)(10.7g，30.0mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加DMF(0.1mL)和SOCl2(4.4mL，60.0mmol)。在N2下将所得溶液搅拌16小时。在真空中去除挥发物。将残余物溶解在THF(100mL)中，在N2下冷却到0℃，添加(5-氯吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(Anichem公司，H12670)(6.9g，32.0mmol)和DIPEA(16.7mL，96.0mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。添加水(150mL)并且用EtOAc(2×150mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤并且经过MgSO4干燥。在真空中去除溶剂并且用EtOAc-石油醚(1:1，100mL)研磨残余物，得到灰白色固体(9.56g，66％)。MS:[M+H]+＝483。
实施例1步骤2：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
向6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(9.64g，20.0mmol)于DCE(200mL)中的溶液中添加{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇(8.5g，80.0mmol)(制备物1)和InBr3(10.6g，30.0mmol)并且将反应混合物在氮气下在90℃搅拌3小时。将反应混合物冷却，用水(2×150mL)洗涤。将有机相经过MgSO4干燥，在真空中浓缩并且通过Biotage，使用0％-50％EtOAc/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(8.9g，78％)。MS:[M+H]+＝569。
实施例1步骤3：6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
向6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(3.73g，6.54mmol)于甲苯(30mL)和1,4-二烷(30mL)中的溶液中添加LiCl(0.8g，19.62mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.2mL，6.54mmol)并且将溶液脱气15分钟。添加Pd(PPh3)4(0.38g，0.32mmol)并且将反应混合物加热到100℃，持续2小时。在冷却到室温后，将反应混合物用EtOAc(60mL)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(60mL)洗涤。将有机相经过MgSO4干燥，在真空中浓缩并且通过Biotage，使用于石油醚中0％-50％的EtOAc作为洗脱剂纯化。将分离的产物溶解在1,4-二烷(20mL)中并且添加1M HCl(5mL)并且将反应物搅拌0.5小时。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经过MgSO4干燥并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(2.65g，76％)。MS:[M+H]+＝533。
实施例1步骤4：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
将MeMgCl(1.45mL，于THF中3M，4.32mmol)和ZnCl2(0.6mL，于THF中0.5M，1.2mmol)添加到THF(10mL)中并且在氮气下将混合物在室温下搅拌1小时。用冰冷却并且添加冰冷却的(3R)-6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(0.72g，1.35mmol)于THF(10mL)中的溶液并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经过MgSO4干燥，在真空中浓缩并且通过Biotage，使用于石油醚中0％-100％的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到外消旋混合物(0.38g，51％)。通过手性制备型LCMS分离，得到呈无色固体状的标题化合物(0.127g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.35(1H,d),7.80(1H,d),7.72(1H,dd),7.51(1H,dd),7.33-7.17(5H,m),5.37(1H,s),4.46(2H,s),4.38(1H,s),1.48(6H,s),0.39-0.30(2H,m),0.23-0.07(2H,m)。MS:[M+H]+＝547。
实施例2：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例2步骤1：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
向6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(0.77g，1.6mmol)(实施例1步骤1)于THF中的溶液中添加SOCl2(0.23mL，3.2mmol)和DMF(0.05mL)并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中蒸发溶剂，将残余物溶解在MeOH(15mL)中，搅拌0.5小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在EtOAc(20mL)中，用饱和NaHCO3洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发溶剂。通过Biotage，使用0％-30％EtOAc/石油醚作为洗脱剂纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物(0.55g，69％)。MS:[M+H]+＝495。
实施例2步骤2：6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮制备6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。MS:[M+H]+＝459。
实施例2步骤3：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮制备(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。通过手性制备型LCMS纯化，得到呈无色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39(1H,d),7.82(1H,d),7.75(1H,dd),7.53(1H,dd),7.34-7.23(5H,m),5.38(1H,s),4.51(1H,d),4.36(1H,d),2.89(3H,s),1.48(6H,s)。MS:[M+H]+＝473。
实施例3：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
实施例3步骤1：6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈
将5-溴-2-(4-氯-苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸(Manchester Organics公司，MOL1216)(20g，56.02mmol)溶解在THF(200mL)中，向其中添加DMF(1mL)和SOCl2(8.17mL，112.04mmol)。在N2下将所得溶液搅拌16小时。在真空中去除挥发物并且将残余物溶解在THF(200mL)中，在N2下冷却到0℃并且将6-氨基甲基-烟腈(Anichem公司，NP2051)(16.7g，61.62mmol，76％w/w)和DIPEA(32.1mL，184.87mmol)添加到反应中。将所得溶液在0℃搅拌4小时。在真空中去除溶剂并且将残余物在EtOAc(350mL)与水(350mL)之间分配。用EtOAc(2×200mL)萃取水层。将合并的有机层依次用10％KH2PO4水溶液(100mL)和盐水(200mL)洗涤并且经过MgSO4干燥。在真空中去除溶剂直到剩余约100mL为止，添加庚烷(100mL)并且在真空中去除另外约50mL溶剂。将剩余溶液放置0.5小时，在此期间，沉淀物形成。将固体通过真空过滤分离并且用EtOAc(2×100mL)和庚烷(2×200mL)洗涤，得到呈浅色固体状的标题化合物(13.02g)。MS:[M-H]471。
将滤液浓缩到约1/2体积并且静置20小时，在此期间沉淀物形成。将固体通过真空过滤分离并且用EtOAc(100mL)和庚烷(100mL)洗涤，得到呈浅色固体状的标题化合物(3.54g)。MS:[M-H]471。
将滤液浓缩到干燥并且将残余固体用庚烷/EtOAc(3:1，2×50mL)研磨，得到呈浅色固体状的标题化合物(2.38g)。MS:[M-H]471。将各批合并，得到18.94g的标题化合物。
实施例3步骤2：6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(1-羟基-环丙基甲氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈
将6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(1.42g，3mmol)溶解在THF(30mL)中并且添加DMF(2滴)和SOCl2(0.44mL，6mmol)并且将反应物搅拌2小时。在真空中去除挥发物并且将所得固体溶解在THF(30mL)中并且添加1-羟基甲基-环丙醇(制备物2)(0.53g，6mmol)和K2CO3(0.83g，6mmol)并且将反应物搅拌16小时。将反应物用水(30mL)和盐水(5mL)淬灭并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经过MgSO4干燥，在真空中浓缩并且通过Biotage，使用0％-80％EtOAc/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(0.89g)。MS:[M-H]540。
实施例3步骤3：6-[5-乙酰基-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(1-羟基-环丙基甲氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈
将6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(1-羟基-环丙基甲氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(0.89g，1.63mmol)溶解在甲苯(10mL)和1,4-二烷(10mL)中。添加LiCl(0.2g，4.9mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.55mL，1.63mmol)并且将溶液脱气15分钟。添加Pd(PPh3)4(0.09g，0.08mmol)并且将反应混合物加热到100℃，持续1小时。在冷却到室温后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将有机相经过MgSO4干燥，在真空中浓缩并且通过Biotage，使用于石油醚中0％-100％的EtOAc作为洗脱剂纯化。将分离的产物溶解在1,4-二烷(10mL)中并且添加2M HCl(4mL)并且将反应物搅拌1小时。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭并且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经过MgSO4干燥并且在真空中浓缩，得到呈暗色油状的标题化合物(0.4g)。MS:[M-H]504。
实施例3步骤4：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
在N2下在0℃将6-[5-乙酰基-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(1-羟基-环丙基甲氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(0.42g，0.84mmol)溶解在THF(20mL)中。添加ZnCl2(0.36mL，于THF中0.5M)和MeMgCl(0.84mL，于THF中3M)并且将反应物搅拌1小时。将反应物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭并且用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经过MgSO4干燥，在真空中浓缩并且通过Biotage，使用于石油醚中20％-100％的EtOAc作为洗脱剂纯化。通过手性制备型LCMS纯化，得到呈无色固体状的标题化合物(0.07g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.78-8.74(1H,m),8.08(1H,dd),7.82(1H,d),7.56-7.51(1H,m),7.32(3H,d),7.28(2H,d),5.52(1H,s),5.39(1H,s),4.59(2H,d),3.22(1H,d),2.96(1H,d),1.49(6H,d),0.54(2H,s),0.40-0.35(1H,m),0.31-0.26(1H,m)。MS:[M-H]520。
实施例4：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
实施例4步骤1：1-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基甲基]-环丙烷甲酸酰胺
以与实施例3步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例1步骤1)(0.96g，2mmol)和1-羟基甲基-环丙烷甲酸酰胺(0.46g，4mmol)制备标题化合物(0.8g)。
实施例4步骤2：1-[5-乙酰基-1-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基甲基]-环丙烷甲酸酰胺
将1-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基甲基]-环丙烷甲酸酰胺(0.8g，1.40mmol)溶解在THF(15mL)中并且添加异丙烯基硼酸频哪醇酯(0.4mL，2.1mmol)、NaOH(0.06g，1.40mmol)以及N,N-二环己基甲基胺(0.3mL，1.40mmol)并且将溶液脱气15分钟。添加Pd(dppf)Cl2(0.05mg，0.14mmol)并且将反应物加热到回流，持续2小时，冷却到室温，经由硅藻土过滤，用EtOAc(50mL)稀释并且用2M HCl(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机相经过MgSO4干燥，在真空中浓缩并且通过Biotage，使用于石油醚中0％-80％的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到呈橙色固体状的标题化合物(0.64g)。MS:[M+H]540。
实施例4步骤3：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
将1-[5-乙酰基-1-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基甲基]-环丙烷甲酸酰胺(0.64g，1.19mmol)于THF(3mL)中的溶液添加到经过搅拌的Hg(OAc)2(0.6g，1.90mmol)于水(1.4mL)中的悬浮液中。将反应物搅拌2小时，添加HClO4(32μl)并且将反应物再搅拌4小时。添加2M NaOH(1.67mL)和NaBH4(0.09g，2.38mmol)并且将反应物再搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，经由硅藻土过滤，用水(10mL)洗涤，经过MgSO4干燥，在真空中浓缩并且通过Biotage，使用于石油醚中30％-100％的EtOAc作为洗脱剂纯化。通过制备型手性LCMS纯化，得到呈无色固体状的标题化合物(0.1g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.35(1H,d),7.80(1H,s),7.73(1H,dd),7.53(1H,d),7.31(2H,d),7.23(3H,dd),7.03(1H,d),6.85(1H,s),5.38(1H,s),4.47(2H,s),3.47(1H,d),3.08(1H,d),1.48(6H,s),0.99-0.87(2H,m),0.59-0.44(2H,m)。MS:[M+H]558。
实施例5：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例1步骤2-4中所述的方式相似的方式，从6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(实施例3步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.77(1H,d),8.10(1H,dd),7.81(1H,d),7.53(1H,d),7.39-7.21(5H,m),5.38(1H,s),4.55(2H,q),4.39(1H,s),1.49(6H,s),0.40-0.30(2H,m),0.26-0.09(2H,m)。MS:[M-H]520。
实施例6：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(2-羟基乙氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例6步骤1：6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤1中所述的方式相似的方式，从5-溴-2-(4-氯-苯甲酰基)-苯甲酸(Manchester Organics公司)(2.0g，5.9mmol)和(5-氯-吡啶-2-基)-甲基胺二盐酸盐(Anichem公司，H12670)(1.2g，6.5mmol)制备标题化合物。MS:[M+H]+＝465。
实施例6步骤2：6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(2-羟基-乙氧基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(1.0g，2.1mmol)和乙二醇(600μL，10.7mmol)制备标题化合物。MS:[M-H]-＝507。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.36(1H,d),8.02(1H,d),7.85(1H,dd),7.72(1H,dd),7.29(4H,d),7.21(2H,t),4.69(1H,t),4.54(1H,d),4.45(1H,d),3.39-3.25(2H,m),3.05-2.97(1H,m),2.90-2.81(1H,m)。
实施例6步骤3：6-乙酰基-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(2-羟基-乙氧基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(2-羟基-乙氧基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(1.0g，1.9mmol)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39-8.31(2H,m),8.21(1H,dd),7.73(1H,dd),7.41(1H,d),7.35-7.26(4H,m),7.23(1H,d),4.70(1H,t),4.58(1H,d),4.48(1H,d),3.43-3.28(2H,m),3.07-2.97(1H,m),2.89-2.80(1H,m),2.69(3H,s)。
实施例6步骤4：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(2-羟基乙氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-乙酰基-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(2-羟基-乙氧基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(700mg，1.5mmol)制备标题化合物。MS:[M-C2H5O2]+＝425。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.36(1H,d),7.94(1H,d),7.75(1H,dd),7.71(1H,dd),7.28(4H,s),7.24-7.14(2H,m),5.25(1H,s),4.66(1H,t),4.56(1H,d),4.43(1H,d),3.31-3.23(2H,m),3.00-2.92(1H,m),2.88-2.79(1H,m),1.48(6H,d)。
实施例7：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤2-4中所述的方式相似的方式，在步骤2中使用(1-羟基甲基-环丙基)-甲醇代替{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例6步骤1)制备标题化合物。
H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.36(1H,d),7.92(1H,d),7.77-7.69(2H,m),7.29(2H,d),7.23(3H,d),7.18(1H,d),5.24(1H,s),4.53-4.41(3H,m),3.49-3.41(1H,m),3.24(1H,dd),2.95-2.77(2H,m),1.48(6H,s),0.31(2H,s),0.20-0.11(1H,m),0.05(1H,d)。MS:[M-C2H5O2]+＝425。
实施例8：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例2步骤1-3中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例6步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39(1H,d),7.94(1H,d),7.80-7.70(2H,m),7.35-7.12(6H,m),5.25(1H,s),4.52(1H,d),4.38(1H,d),2.77(3H,s),1.48(6H,s)。m/z:426。
实施例9：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-(3-羟基丙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤2-4中所述的方式相似的方式，在步骤2中使用丙烷-1,3-二醇代替{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例6步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.93(1H,d),7.77-7.69(2H,m),7.30(2H,d),7.28-7.19(3H,m),7.17(1H,d),5.24(1H,s),4.55(1H,d),4.40-4.31(2H,m),3.45-3.33(2H,m),3.05-2.95(1H,m),2.93-2.83(1H,m),1.50-1.42(7H,m),1.41-1.30(1H,m)。m/z:409。
实施例10：(3R)-2-[(5-氯-1-氧代-1λ5-吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
向(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(实施例7)(27.3mg，0.052mmol)于二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中添加间氯过苯甲酸(77％，14.0mg，0.062mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将它用二氯甲烷稀释，用10％硫代硫酸钠、1M NaOH以及水洗涤。将有机相干燥，过滤并且蒸发溶剂，得到白色固体(25mg，90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.42(1H,d),7.95(1H,d),7.78(1H,dd),7.33-7.12(7H,m),5.27(1H,s),4.61-4.43(3H,m),3.45-3.35(2H,m),2.97(1H,d),2.91(1H,d),1.49(6H,s),0.42-0.32(2H,m),0.32-0.15(2H,m)。MS:[M-H]-＝541。
实施例11：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例3步骤2-4中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例1步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.34(1H,d),7.81(1H,d),7.70(1H,dd),7.55-7.47(1H,m),7.31(2H,d),7.28(2H,d),7.17(1H,d),5.50(1H,s),5.37(1H,s),4.50(2H,s),3.16(1H,d),2.97(1H,d),1.48(6H,d),0.58-0.48(2H,m),0.42-0.21(2H,m)。m/z:529。
实施例12：(3R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤1-4中所述的方式相似的方式，在步骤1中使用C-(6-甲基-哒嗪-3-基)-甲基胺代替(5-氯吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.81(1H,s),7.52(1H,d),7.39-7.19(6H,m),4.63(2H,s),1.48(6H,s),0.40-0.29(2H,m),0.22-0.09(2H,m)。m/z:530。
实施例13：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(1-甲氧基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例3步骤2-4中所述的方式相似的方式，在步骤2中使用(1-甲氧基-环丙基)-甲醇(制备物3)代替1-羟基甲基-环丙醇，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例1步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.81(1H,d),7.75(1H,dd),7.54(1H,dd),7.38-7.22(5H,m),5.38(1H,s),4.50(1H,d),4.39(1H,d),3.27-3.14(5H,m),1.48(6H,s),0.73-0.61(2H,m),0.42-0.34(1H,m),0.28-0.20(1H,m)。[M-C5H10O2}++443。
实施例14和实施例15：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1,2-二羟基丙-2-基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
实施例14和实施例15步骤1：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，使用(1-羟基甲基-环丙基)-甲醇代替{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例6步骤1)制备标题化合物。
实施例14和实施例15步骤2：3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例4步骤2中所述的方式相似的方式，使6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(2.6g，4.74mmol)与异丙烯基硼酸频哪醇酯反应，得到产物(2.03g，85％)。MS:[M-H]-＝507。
实施例14和实施例15步骤3：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1,2-二羟基丙-2-基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
在0℃向3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(1.16g，2.28mmol)于叔丁醇(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加AD-mixβ并且将混合物搅拌48小时。添加10％Na2S2O4(20mL)并且搅拌30分钟。用EtOAc(2×20mL)萃取产物，将有机相干燥，过滤并且蒸发溶剂。通过Biotage，使用于石油醚中0％-100％的EtOAc作为洗脱剂纯化粗产物。将产物(0.45g)和起始材料(0.3g)分离。再次以相似的方式使起始材料反应，得到另外的产物(0.185g)。用手性HPLC分离单一化合物。通过手性HPLC分离产物。
实施例14异构体1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.36(1H,d),7.92(1H,d),7.76-7.68(2H,m),7.32-7.14(6H,m),5.16(1H,s),4.79(1H,t),4.53-4.41(3H,m),3.60-3.42(3H,m),3.24(1H,dd),2.95-2.82(2H,m),1.44(3H,s),0.32(2H,s),0.16(1H,d),0.04(1H,d)。m/z:541。
实施例15异构体2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.36(1H,d),7.90(1H,d),7.77-7.68(2H,m),7.33-7.13(6H,m),5.16(1H,s),4.79(1H,t),4.54-4.40(3H,m),3.53-3.41(3H,m),3.24(1H,dd),2.96-2.81(2H,m),1.44(3H,s),0.36-0.26(2H,m),0.15(1H,d),0.03(1H,d)。m/z:541。
实施例16和实施例17：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1,2-二羟基丙-2-基)-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
实施例16和实施例17步骤1：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例4步骤2中所述的方式相似的方式，使6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(实施例1步骤2)(8.9g，15.6mmol)与异丙烯基硼酸频哪醇酯反应，得到产物(9.0g)。通过手性HPLC分离对映体并且将(3R)-对映体用于二羟基化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.35(1H,d),7.79(1H,d),7.72(1H,dd),7.61(1H,dd),7.33-7.14(5H,m),5.69(1H,s),5.30(1H,s),4.55-4.40(2H,m),4.38(1H,s),3.92(1H,s),2.18(3H,s),1.08(6H,s),0.39-0.30(2H,m),0.25-0.09(2H,m)。
实施例16和实施例17步骤2：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1,2-二羟基丙-2-基)-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例14和实施例15步骤3中所述的方式相似的方式，使(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮与AD-mixβ反应。通过手性HPLC分离异构体。
实施例16异构体1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.36(1H,d),7.79(1H,d),7.72(1H,dd),7.47(1H,d),7.33-7.17(5H,m),5.29(1H,s),4.98-4.68(1H,m),4.44(3H,s),3.54-3.41(2H,m),1.44(3H,s),0.35(2H,s),0.23-0.15(1H,m),0.15-0.06(1H,m)。m/z 563。
实施例17异构体2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.36(1H,d),7.78(1H,d),7.72(1H,dd),7.52-7.44(1H,m),7.34-7.17(5H,m),5.29(1H,s),5.01-4.62(1H,m),4.43(3H,s),3.53-3.41(2H,m),1.44(3H,s),0.34(2H,s),0.23-0.15(1H,m),0.15-0.05(1H,m)。m/z:563。
实施例18和实施例19：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2,4-二羟基丁-2-基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
实施例18和实施例19步骤1：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(4-羟基丁-1-烯-2-基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
将(3R)-6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(通过手性分离外消旋物质实施例14和实施例15步骤1所获得)(645mg，1.18mmol)溶解在无水THF(13mL)中并且在室温下在N2气氛下依次添加粉状NaOH(47mg，1.18mmol)、DCMA(0.25mL，1.18mmol)以及3-丁烷-1-醇-3-硼酸频哪醇酯(0.36mL，1.76mmol)。用N2将黄色溶液脱气20分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(47mg，0.18mmol)并且将暗棕色溶液在回流下加热1小时。在冷却到室温后，将反应混合物直接吸收到二氧化硅上以进行纯化。对粗残余物进行FCC[二氯甲烷-甲醇(100:0)→(95:5)]，得到呈米色泡沫状的标题化合物(610mg，96％)。MS:[M-C5H9O2]+438。
实施例18和实施例19步骤2：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2,4-二羟基丁-2-基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例4步骤3中所述的方式相似的方式，使(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(4-羟基丁-1-烯-2-基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮转化成标题化合物。通过手性HPLC分离两种非对映体。
实施例18异构体1：1H NMR(500MHz,CDCl3)8.34(1H,d,7-H),7.92(1H,d,ArH),7.73(1H,dd,ArH),7.52(1H,dd,ArH),7.32(1H,d,ArH),7.25-7.16(4H,m,4×ArH),7.14(1H,d,ArH),4.49(2H,s,NCH2),3.86-3.78(1H,m,CH2OH),3.68(2H,d,4′-H′),3.59-3.52(1H,m,CH2OH),3.39(2H,d,4′-H),3.26(2H,d,2′-H′),2.72(2H,d,2′-H),2.20-2.03(2H,2×m,CH2CH2OH),1.61(3H,s,CH3),0.53-0.45(2H,m,Cy-Pr-H2)以及0.36-0.24(2H,m,Cy-Pr-H)。MS:[M-C5H9O2]+455。
实施例19异构体2：1H NMR(500MHz,CDCl3)8.35(1H,d,7-H),7.92(1H,d,ArH)7.73(1H,dd,ArH),7.55(1H,dd,ArH),7.34(1H,d,ArH),7.27-7.17(4H,m,4×ArH),7.14(1H,d,ArH),4.49(2H,s,NCH2),3.86-3.80(1H,m,CH2OH),3.73(2H,d,4′-H′),3.58-3.52(1H,m,CH2OH),3.36(2H,d,4′-H),3.31(2H,d,2′-H′),2.67(2H,d,2′-H),2.19-2.03(2H,2×m,CH2CH2OH),1.61(3H,s,CH3),0.52-0.46(2H,m,Cy-Pr-H2)以及0.35-0.24(2H,m,Cy-Pr-H)。MS:[M-C5H9O2]+455。
实施例20和实施例21：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-5-(2,4-二羟基丁-2-基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
实施例20和实施例21步骤1：6-{[(1R)-5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例3步骤2中所述的方式相似的方式，使6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(实施例3步骤1)(12.0g，25.5mmol)与{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇(10.8g，102mmol)(制备物1)反应。用手性HPLC分离对映体并且将R型对映体用于下一步中。MS:[M-H]-＝559。
实施例20和实施例21步骤2：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-(4-羟基丁-1-烯-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例18和实施例19中所述的方式相似的方式，使6-{[(1R)-5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈(0.84g，1.5mmol)与3-丁烷-1-醇-3-硼酸频哪醇酯(0.46mL，2.25mmol)反应，得到标题化合物(0.41g，50％)。MS:[M-H]-＝550。
实施例20和实施例21步骤3：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-5-(2,4-二羟基丁-2-基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例4步骤3中所述的方式相似的方式，使6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-(4-羟基丁-1-烯-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈转化成标题化合物。通过手性HPLC分离两种非对映体。
实施例20异构体1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.77(1H,d),8.10(1H,dd),7.77(1H,d),7.49(1H,d),7.35(1H,d),7.32-7.22(4H,m),5.38(1H,s),4.71-4.46(2H,m),4.43-4.37(2H,m),3.49-3.38(1H,m),3.27-3.17(1H,m),1.96(2H,t),1.50(3H,s),0.40-0.30(2H,m),0.24-0.08(2H,m)。m/z:568。
实施例21异构体2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.78(1H,d),8.10(1H,dd),7.76(1H,d),7.49(1H,d),7.39-7.20(5H,m),5.38(1H,s),4.67-4.45(2H,m),4.44-4.36(2H,m),3.48-3.38(1H,m),3.27-3.18(1H,m),2.06-1.88(2H,m),1.49(3H,s),0.40-0.30(2H,m),0.24-0.07(2H,m)。m/z:568。
实施例22和实施例23：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(二甲基氨基)-2-羟基丙-2-基]-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
实施例22和实施例23步骤1：(3R)-6-乙酰基-3-[(1-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基](2H2)甲基}环丙基)(2H2)甲氧基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
向(3R)-6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(通过实施例1步骤3的手性分离所获得)(0.9g，1.86mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加TBDMS-Cl(0.63g，4.2mmol)和咪唑(0.47g，6.9mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(20mL)并且用EtOAc(2×20mL)萃取产物。将有机相干燥，过滤并且蒸发溶剂。通过Biotage，使用于石油醚中0％-30％的EtOAc作为洗脱剂纯化粗产物，得到标题化合物(0.94g，78％)。MS:[M-H]-＝645。
实施例22和实施例23步骤2：(3R)-3-[(1-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基](2H2)甲基}环丙基)(2H2)甲氧基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-甲基环氧乙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
向(3R)-6-乙酰基-3-[(1-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基](2H2)甲基}环丙基)(2H2)甲氧基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(0.936g，1.44mmol)于THF(10mL)中的溶液中分数小份添加DMSO(10mL)、碘化三甲基氧化锍(0.35g，1.59mmol)以及氢化钠(60％，0.064g，1.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(30mL)，用EtOAc(3×20mL)萃取产物。将合并的有机相用盐水(3×20mL)洗涤，干燥并且蒸发溶剂，得到环氧化物(0.807g，85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.36(1H,dd),7.76-7.65(2H,m),7.43-7.17(6H,m),4.47-4.40(2H,m),3.08(1H,t),2.87(1H,dd),1.72(3H,s),0.79(9H,d),0.39-0.29(2H,m),0.25-0.14(2H,m),-0.01--0.05(6H,m)。
实施例22和实施例23步骤3：(3R)-3-[(1-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基](2H2)甲基}环丙基)(2H2)甲氧基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(二甲基氨基)-2-羟基丙-2-基]-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
向(3R)-3-[(1-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基](2H2)甲基}环丙基)(2H2)甲氧基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-甲基环氧乙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(0.44g，0.67mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中添加二甲基胺的MeOH溶液(2M，3.0mL，6.0mmol)并且将反应混合物在反应小瓶中在65℃加热2小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在EtOAc中，用水洗涤，干燥并且蒸发溶剂，得到标题化合物(0.27g，57％)。MS:[M-H]-＝704。
实施例22和实施例23步骤4：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(二甲基氨基)-2-羟基丙-2-基]-4-氟-3-({1[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
向冰冷却的(3R)-3-[(1-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基](2H2)甲基}环丙基)(2H2)甲氧基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(二甲基氨基)-2-羟基丙-2-基]-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(0.27g，0.38mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加TBAF的THF溶液(1M，0.6mL，0.6mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且通过Biotage，使用于DCM中0％-10％的MeOH纯化残余物。通过手性HPLC分离异构体。
实施例22异构体1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.36(1H,d),7.78(1H,s),7.72(1H,dd),7.50(1H,d),7.33-7.16(5H,m),5.21(1H,s),4.52-4.43(2H,m),4.43-4.36(1H,m),2.12(6H,s),1.47(3H,s),0.39-0.30(2H,m),0.21-0.05(2H,m)。m/z:590。
实施例23异构体2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.36(1H,d),7.79(1H,s),7.72(1H,dd),7.49(1H,d),7.33-7.19(5H,m),5.22(1H,s),4.46(2H,s),4.38(1H,s),2.13(6H,s),1.47(3H,s),0.34(2H,d),0.21-0.02(2H,m)。m/z:590。
实施例24和实施例25：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基-1-甲氧基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
实施例24和实施例25步骤1：(3R)-3-[(1-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基](2H2)甲基}环丙基)(2H2)甲氧基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基-1-甲氧基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
将钠(0.125g，5.44mmol)溶解在无水MeOH(5mL)中。添加(3R)-3-[(1-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基](2H2)甲基}环丙基)(2H2)甲氧基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-甲基环氧乙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(实施例22、实施例23步骤2)(0.36g，0.544mmol)于MeOH(4mL)中的溶液并且将反应混合物在65℃加热3小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在EtOAc中，用水洗涤，干燥，过滤并且蒸发溶剂，得到标题化合物(0.31g，83％)。MS:[M-H]-＝691。
实施例24和实施例25步骤2：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基-1-甲氧基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以实施例22和实施例23步骤4中所述的类似方式，用TBAF处理(3R)-3-[(1-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基](2H2)甲基}环丙基)(2H2)甲氧基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基-1-甲氧基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(0.31g，0.45mmol)，得到标题化合物(0.2g，75％)。通过手性HPLC分离两种异构体。
实施例24异构体1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.36(1H,d),7.79(1H,d),7.72(1H,dd),7.49(1H,dd),7.34-7.18(5H,m),5.49(1H,s),4.46(2H,s),4.38(1H,s),3.52-3.41(2H,m),3.26(3H,s),1.45(3H,s),0.39-0.29(2H,m),0.22-0.05(2H,m)。m/z 577。
实施例25异构体2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.36(1H,d),7.78(1H,d),7.72(1H,dd),7.49(1H,dd),7.34-7.18(5H,m),5.49(1H,s),4.46(2H,s),4.39(1H,s),3.52-3.37(2H,m),3.26(3H,s),1.45(3H,s),0.39-0.29(2H,m),0.22-0.05(2H,m)。m/z:577。
实施例26：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例3步骤2-4中所述的方式相似的方式，在步骤2中使用(2-羟基甲基-2-甲基-丙烷-1,3-二醇代替1-羟基甲基-环丙醇，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例1步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.31(1H,d),7.81(1H,d),7.67(1H,dd),7.52(1H,d),7.28-7.09(5H,m),5.38(1H,s),4.62(1H,d),4.43-4.29(3H,m),3.29-3.20(3H,m),3.10(1H,d),2.76(1H,d),1.49(6H,s),0.79(3H,s)。m/z:563。
实施例27：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈
以与实施例3步骤2-4中所述的方式相似的方式，在步骤2中使用1-羟基甲基-环丙烷甲腈(制备物4)代替1-羟基甲基-环丙醇，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例1步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.80(1H,d),7.75(1H,dd),7.54(1H,dd),7.40-7.20(5H,m),5.39(1H,s),4.62-4.32(2H,m),3.30(1H,d),3.06(1H,d),1.48(6H,s),1.28-1.16(2H,m),0.93-0.81(1H,m),0.79-0.67(1H,m)。m/z:540。
实施例28：(3R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例3步骤1-4中所述的方式相似的方式，在步骤1中使用C-(5-甲基-吡啶-2-基)-甲基胺二盐酸盐(Anichem公司，NP1770)代替6-氨基甲基-烟腈并且在步骤2中使用(1-羟基甲基-环丙基)-甲醇代替1-羟基甲基-环丙醇，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.19(1H,s),7.79(1H,d),7.54-7.42(2H,m),7.30(2H,d),7.26(2H,d),7.09(1H,d),5.50-5.20(1H,m),4.51-4.35(2H,m),3.04-2.89(2H,m),2.22(3H,s),1.48(6H,s),0.39-0.25(2H,m),0.21-0.06(2H,m)。m/z:525。
实施例29：(3R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例3步骤1-4中所述的方式相似的方式，在步骤1中使用C-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-甲基胺盐酸盐代替6-氨基甲基-烟腈并且在步骤2中使用(1-羟基甲基-环丙基)-甲醇代替1-羟基甲基-环丙醇，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.01(1H,d),7.78(1H,d),7.49(1H,dd),7.33-7.15(5H,m),7.10(1H,d),5.37(1H,s),4.47-4.31(3H,m),3.76(3H,s),3.43-3.36(1H,m),3.29(1H,dd),2.96(1H,d),2.92(1H,d),1.48(6H,s),0.38-0.29(2H,m),0.19-0.06(2H,m)。m/z:541。
实施例30：3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例30步骤1：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤1中所述的方式相似的方式，使用1-(5-氯-2-嘧啶基)甲胺盐酸盐(ChemBridge公司)代替(5-氯吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.70(2H,s),7.84(1H,d),7.80(1H,dd),7.54(1H,s),7.32-7.23(4H,m),4.61(2H,s)。
实施例30步骤2：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例3步骤2中所述的方式相似的方式，使用(1-羟基甲基-环丙基)-甲醇代替1-羟基甲基-环丙醇，制备标题化合物。MS:[M-H]-＝566。
实施例30步骤3：3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例4步骤2中所述的方式相似的方式，使6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮与异丙烯基硼酸频哪醇酯反应，得到产物。MS:[M-H]-＝526。
实施例30步骤4：3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例4步骤3中所述的方式相似的方式，使3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮转化成标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.73(2H,s),7.78(1H,d),7.52(1H,dd),7.33-7.25(4H,m),5.37(1H,s),4.67-4.47(2H,m),4.47-4.36(1H,m),2.93(1H,d),2.36-2.31(1H,m),1.48(6H,s),0.36(2H,t),0.26-0.14(2H,m)。m/z:544。
实施例31：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例3步骤2-4中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例6步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.35(1H,d),7.93(1H,d),7.79-7.67(2H,m),7.33-7.22(4H,m),7.22-7.14(2H,m),5.47(1H,s),5.25(1H,s),4.60-4.42(2H,m),2.97(1H,d),2.91(1H,d),1.48(6H,d),0.57-0.45(2H,m),0.36-0.18(2H,m)。m/z:511。
实施例32：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤2-4中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例6步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.36(1H,d),7.92(1H,d),7.77-7.69(2H,m),7.32-7.15(6H,m),5.24(1H,s),4.53-4.43(2H,m),4.43-4.39(1H,m),1.48(6H,s),0.35-0.26(2H,m),0.19-0.11(1H,m),0.08-0.00(1H,m)。m/z:529。
实施例33：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(1-甲磺酰基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例3步骤2-4中所述的方式相似的方式，在步骤2中使用(1-甲磺酰基-环丙基)-甲醇(制备物5)代替1-羟基甲基-环丙醇，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例1步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.82(1H,d),7.74(1H,dd),7.57(1H,dd),7.37-7.18(5H,m),5.40(1H,s),4.43(2H,s),3.50(2H,s),3.12(3H,s),1.49(6H,s),1.40-1.21(2H,m),0.99-0.79(2H,m)。m/z:593。
实施例34：N-[1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]乙酰胺
以与实施例3步骤2-4中所述的方式相似的方式，在步骤2中使用N-(1-羟基甲基-环丙基)-乙酰胺(制备物6)代替1-羟基甲基-环丙醇，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例1步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.35(1H,d),8.28(1H,s),7.79(1H,d),7.71(1H,dd),7.53-7.46(1H,m),7.36-7.21(4H,m),7.17(1H,d),5.38(1H,s),4.43(2H,s),3.09(1H,d),3.04(1H,d),1.74(3H,s),1.48(6H,s),0.63-0.49(3H,m),0.46-0.33(1H,m)。
实施例35：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
实施例35步骤1：6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-1-羟基-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈
以与实施例1步骤1中所述的方式相似的方式，从5-溴-2-(4-氯-苯甲酰基)-苯甲酸(Manchester Organics公司)(1.5g，4.4mmol)和6-氨基甲基-烟腈二盐酸盐(1.0g，4.85mmol)制备标题化合物。MS:[M-H]-＝454。
实施例35步骤2：6-{[(1R)-5-溴-1-(4-氯苯基)-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例3步骤2中所述的方式相似的方式，从6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-1-羟基-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(1.1g，2.43mmol)制备标题化合物。MS:[M-H]-＝541。
实施例35步骤3：6-{[(1R)-5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例3步骤3中所述的方式相似的方式，从6-{[5-溴-1-(4-氯苯基)-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈(650mg，1.2mmol)制备标题化合物。MS:[M-H]-＝504。
实施例35步骤4：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-{[5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈(530mg，1.0mmol)制备标题化合物。MS:[M-H]-＝520。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.80-8.75(1H,m),8.10(1H,dd),7.93(1H,d),7.76(1H,dd),7.37(1H,d),7.32-7.16(5H,m),5.26(1H,s),4.64-4.47(2H,m),4.43(1H,s),1.48(6H,s),0.31(2H,t),0.23-0.01(2H,m)。
实施例36：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例3步骤2-4中所述的方式相似的方式，在步骤2中使用(1-羟基甲基-环丙基)-甲醇代替1-羟基甲基-环丙醇，从6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(实施例3步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.80-8.75(1H,m),8.10(1H,dd),7.81(1H,d),7.53(1H,dd),7.39-7.14(5H,m),5.38(1H,s),4.63-4.48(2H,m),4.45(1H,t),3.40-3.33(2H,m),3.14(1H,d),2.92(1H,d),1.48(6H,s),0.36(2H,s),0.26-0.08(2H,m)。m/z534。
实施例37：(3R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤1-4中所述的方式相似的方式，在步骤1中使用C-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲胺代替(5-氯吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.78(1H,d),7.72(1H,d),7.52-7.39(2H,m),7.31(2H,d),7.21(2H,d),6.60(1H,d),5.37(1H,s),4.41-4.24(3H,m),3.77(3H,s),1.47(6H,s),0.36(2H,d),0.22-0.12(2H,m)。m/z:545。
实施例38和实施例39：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(3-羟基环戊基)氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(如所示的两种异构体)
实施例38和实施例39步骤1：6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(3-羟基-环戊氧基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
向6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例6步骤1)(1.23g，2.66mmol)于DCE(20mL)中的溶液中添加(1R,3S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊醇(制备物7)(2.3g，10.6mmol)和InBr3(660mg，1.86mmol)并且将反应混合物在85℃搅拌16小时。将混合物冷却到室温，用DCM稀释并且用水洗涤。将有机相经过Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过Biotage(于石油醚中0％-100％梯度的EtOAc)纯化残余物，得到300mg呈橙色半固体状的第一非对映体(异构体1)和350mg呈橙色半固体状的第二非对映体(异构体2)。MS:[M-H]-＝547。
异构体1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.35(1H,d),8.01(1H,d),7.83(1H,dd),7.71(1H,dd),7.29-7.22(6H,m),4.57-4.47(2H,m),4.43(1H,d),3.86-3.74(1H,m),3.66-3.55(1H,m),1.54-1.39(4H,m),1.39-1.29(2H,m)。
异构体2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.34(1H,d),8.01(1H,d),7.82(1H,dd),7.71(1H,dd),7.30-7.13(6H,m),4.58-4.47(2H,m),4.42(1H,d),3.88-3.78(1H,m),3.67-3.57(1H,m),1.74-1.54(2H,m),1.54-1.37(2H,m),1.37-1.27(1H,m),1.15-1.01(1H,m)。
实施例38步骤2：6-乙酰基-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(3-羟基-环戊氧基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(3-羟基-环戊氧基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(异构体1)(300mg，0.55mmol)制备标题化合物。
MS:[M-H]-＝509。
实施例38步骤3：(R)-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(3-羟基-环戊氧基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-乙酰基-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(3-羟基-环戊氧基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(异构体1)(230mg，0.50mmol)制备标题化合物。MS:[M-H]-＝525。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.34(1H,d),7.92(1H,d),7.76-7.67(2H,m),7.29-7.16(6H,m),5.25(1H,s),4.56-4.40(3H,m),3.81-3.72(1H,m),3.62-3.52(1H,m),1.57-1.24(12H,m)。
实施例39步骤4：6-乙酰基-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(3-羟基-环戊氧基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(3-羟基-环戊氧基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(异构体2)(350mg，0.64mmol)制备标题化合物。MS:[M-H]-＝509。
实施例39步骤5：(R)-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(3-羟基-环戊氧基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-乙酰基-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-(3-羟基-环戊氧基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(异构体2)(210mg，0.41mmol)制备标题化合物。MS:[M-H]-＝525。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.34(1H,d),7.92(1H,d),7.76-7.66(2H,m),7.28-7.12(6H,m),5.25(1H,s),4.62-4.33(3H,m),3.86-3.77(1H,m),3.64-3.54(1H,m),1.71-1.54(2H,m),1.54-1.36(8H,m),1.32-1.22(1H,m),1.18-0.97(1H,m)。
实施例40和实施例41：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-羟基环戊基)氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(如所示的两种异构体)
实施例40和实施例41步骤1：6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(3-羟基-环戊氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈
以与实施例38/实施例39步骤1中所述的方式相似的方式，从6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(实施例3步骤1)(1.2g，2.5mmol)和(1S,3R)-环戊烷-1,3-二醇(制备物8)(1.04g，10.2mmol)制备标题化合物。异构体1：MS:[M-H]-＝555；异构体2：MS:[M-H]-＝555。
实施例40步骤2：6-[5-乙酰基-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(3-羟基-环戊氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(3-羟基-环戊氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(异构体1)(450mg，0.81mmol)制备标题化合物。MS:[M-H]-＝518。
实施例40步骤3：6-[(R)-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(3-羟基-环戊氧基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-[5-乙酰基-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(3-羟基-环戊氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(350mg，0.67mmol)制备标题化合物。MS:[M-H]-＝534。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.76(1H,d),8.09(1H,dd),7.81(1H,d),7.52(1H,dd),7.36(1H,d),7.26(4H,s),5.40(1H,s),4.65-4.55(2H,m),4.49(1H,d),3.84-3.74(1H,m),3.74-3.65(1H,m),1.66-1.52(1H,m),1.52-1.34(11H,m)。
实施例41步骤4：6-[5-乙酰基-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(3-羟基-环戊氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(3-羟基-环戊氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(异构体2)(453mg，0.81mmol)制备标题化合物。MS:[M-H]-＝518。
实施例41步骤5：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-羟基环戊基)氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-[5-乙酰基-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(3-羟基-环戊氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(300mg，0.58mmol)制备标题化合物。MS:[M-H]-＝534。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.77(1H,d),8.09(1H,dd),7.82(1H,d),7.52(1H,dd),7.36(1H,d),7.25(4H,s),5.39(1H,s),4.65-4.53(2H,m),4.49(1H,d),3.90-3.81(1H,m),3.77-3.68(1H,m),1.75-1.60(2H,m),1.53-1.39(8H,m),1.39-1.22(1H,m),1.19-1.03(1H,m)。
实施例42和实施例43：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-羟基环戊基)氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(如所示的两种异构体)
实施例42和实施例43步骤1：6-[5-溴-1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊氧基]-1-(4-氯-苯基)-7-氟-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈
以与实施例38/实施例39步骤1中所述的方式相似的方式，从6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(实施例3步骤1)(1.2g，2.5mmol)和(+/-)3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊醇(制备物9)(1.1g，5.1mmol)制备标题化合物。
异构体1：MS:[M-H]-＝669；异构体2：MS:[M-H]-＝669。
实施例42步骤2：6-[5-乙酰基-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(3-羟基-环戊氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-[5-溴-1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊氧基]-1-(4-氯-苯基)-7-氟-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(异构体1)(1.0g，1.5mmol)制备标题化合物。MS:[M-H]-＝518。
实施例42步骤3：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-羟基环戊基)氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-[5-乙酰基-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(3-羟基-环戊氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(反式1)(266mg，0.51mmol)制备标题化合物。MS:[M-H]-＝534。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.75(1H,d),8.08(1H,dd),7.83(1H,d),7.56-7.49(1H,m),7.35(1H,d),7.28-7.20(4H,m),5.40(1H,s),4.63(1H,d),4.51-4.40(2H,m),4.11(1H,d),3.97-3.87(1H,m),1.90-1.78(1H,m),1.62-1.53(1H,m),1.49(6H,s),1.45-1.24(4H,m)。
实施例43步骤4：6-[5-乙酰基-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(3-羟基-环戊氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-[5-溴-1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊氧基]-1-(4-氯-苯基)-7-氟-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(580mg，0.86mmol)制备标题化合物。MS:[M-H]-＝518。
实施例43步骤5：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-羟基环戊基)氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-[5-乙酰基-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(3-羟基-环戊氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(415mg，0.80mmol)制备标题化合物。MS:[M-H]-＝534。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.77(1H,d),8.10(1H,dd),7.83(1H,d),7.53(1H,dd),7.37(1H,d),7.29-7.14(4H,m),5.41(1H,s),4.61(1H,d),4.49(1H,d),4.40(1H,d),4.12(1H,s),3.95-3.85(1H,m),1.91-1.75(1H,m),1.69-1.55(2H,m),1.50(6H,s),1.36-1.25(2H,m),1.21-1.10(1H,m)。
实施例44和实施例45：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{[(1R,3R)-3-羟基环戊基]氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{[(1S,3S)-3-羟基环戊基]氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以及(如所示的两种异构体)
实施例44和实施例45步骤1：6-溴-3-((反式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例38/实施例39步骤1中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例6步骤1)(0.2g，0.43mmol)和(+/-)3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊醇(制备物9)(186μL，0.86mmol，2当量)制备标题化合物。在二氧化硅上分离两组非对映体。
异构体1：1H NMR(500MHz；CDCl3):-0.02(3H,s),-0.01(3H),0.81(9H,s),1.28-1.52(4H,m),1.57-1.65(1H,m),1.81-1.91(1H,m),3.79-3.87(1H,m),4.22-4.29(1H,m),4.42(1H,d),4.64(1H,d),7.04(1H,d),7.06-7.14(4H,m),7.19(1H,d),7.44(1H,dd),7.63(1H,dd),8.06(1H,d),8.26(1H)；
异构体2：1H NMR(500MHz；CDCl3):0.09(3H,s),-0.05(3H,s),0.78(9H,s),1.20-1.29(1H,m),1.32-1.40(1H,m),1.40-1.51(1H,m),1.55-1.64(1H,m),1.65-1.75(1H,m),1.85-1.95(1H,m),3.79-3.83(1H,m),4.20-4.26(1H,m),4.39(1H,d),4.74(1H,d),7.02(1H,d),7.05-7.13(4H,m),7.14(1H,d),7.42(1H,dd),7.65(1H,dd),8.06(1H,d),8.24(1H,d)。
实施例44步骤2：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((反式-3-羟基环戊基)氧基)异吲哚啉-1-酮
将TBAF(2.21mL，于THF中1M，2.21mmol，1.1当量)添加到于THF(30mL)中的6-溴-3-((反式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(异构体1)(1.332g，2.01mmol，1当量)中并且将反应物在室温下搅拌48小时，在EtOAc(2×40mL)与水(30mL)之间分配。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空中去除溶剂。通过MPLC，用从40％-60％EtOAc/石油醚的梯度纯化，得到呈白色泡沫状的标题化合物(955mg，87％)。1H NMR(500MHz；CDCl3)1.13(1H,d),1.30-1.36(1H,m),1.38-1.53(2H,m),1.67-1.79(2H,m),1.96-2.03(1H,m),3.86-3.93(1H,m),4.32-4.39(1H,m),4.41(1H,d),4.69(1H,d),7.04(1H,d),7.06-7.14(4H,m,7.17(1H,d),7.44(1H,dd),7.64(1H,dd),8.06(1H,d),8.24(1H,d)。
实施例44步骤3：3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((反式-3-羟基环戊基)氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例4步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((反式-3-羟基环戊基)氧基)异吲哚啉-1-酮(935mg，1.70mmol，1当量)制备标题化合物。1H NMR(500MHz；CDCl3)1.30-1.38(1H,m),1.38-1.46(1H,m),1.46-1.54(1H,m),1.68-1.80(2H,m),1.96-2.03(1H,m),2.21(3H,s),3.87-3.95(1H,m),4.33-4.39(1H,m),4.45(1H,d),4.73(1H,d),5.22(1H,宽单峰),5.50(1H,宽单峰),7.01-7.23(6H,m),7.42-7.47(1H,m),7.61-7.67(1H,m),8.01(1H,d),8.25(1H,d)。
实施例44步骤4：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{[(1R,3R)-3-羟基环戊基]氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例4步骤3中所述的方式相似的方式，从3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((反式-3-羟基环戊基)氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮(720mg，1.41mmol，1当量)制备标题化合物。通过手性HPLC分离对映体，得到对映体2(18mg)。1H NMR(500MHz；CDCl3)1.30-1.37(1H,m),1.37-1.45(1H,m),1.45-1.54(1H,m),1.64(3H,s),1.65(3H,s),1.69-1.80(2H,m),1.97-2.06(1H,m),3.86-3.93(1H,m),4.33-4.39(1H,m),4.46(1H,d),4.73(1H,d),7.04-7.16(5H,m),7.20(1H,d),7.44(1H,dd),7.23(1H,dd),8.02(1H,d),8.25(1H,d)；MS(ES+)425.3,427.3。
实施例45步骤5：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((3-羟基环戊基)氧基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例44步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮(实施例44步骤1，异构体2)(630mg，0.95mmol)制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.25-8.24(1H,m),8.06-8.05(1H,m),7.65-7.63(1H,m),7.45-7.43(1H,m),7.18-7.16(1H,m),7.12-7.07(4H,m),7.06-7.04(1H,m),4.70(1H,d),4.39(1H,d),4.39-4.35(1H,m),3.94-3.89(1H,m),2.03-1.95(1H,m),1.79-1.74(1H,m),1.58-1.36(4H,m)。
实施例45步骤6：3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((3-羟基环戊基)氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例4步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((反式-3-羟基环戊基)氧基)异吲哚啉-1-酮(935mg，1.70mmol，1当量)制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.25-8.24(1H,m).8.00(1H,m),7.63-7.62(1H,m),7.44-7.42(1H,m),7.20-7.18(1H,m),7.13-7.04(5H,m),5.49(1H,s),5.21(1H,s),4.74-4.68(1H,m),4.43-4.37(2H,m),3.95-3.89(1H,m),2.21(3H,s),2.02-1.97(1H,m),1.79-1.74(1H,m),1.57-1.34(4H,m)。
实施例45步骤7：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{[(1S,3S)-3-羟基环戊基]氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例4步骤3中所述的方式相似的方式，从3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((反式-3-羟基环戊基)氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-酮(720mg，1.41mmol，1当量)制备标题化合物。通过手性HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(45.1mg，6.5％)。MS:[M-OH(环戊基)O]+＝425。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.23(1H,d),8.02(1H,d),7.72(1H,dd),7.43(1H,dd),7.20(1H,d),7.15-7.11(3H,m),7.08-7.07(2H,m),4.73(1H,d),4.42(1H,d),4.39-4.35(1H,m),3.94-3.89(1H,m),2.02-1.95(1H,m),1.79-1.74(1H,m),1.65(3H,s),1.64(3H,s),1.56-1.46(3H,m),1.41-1.35(1H,m)。
实施例46：(3S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例46步骤1：6-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，使用(1-羟基甲基-环丙基)-甲醇代替{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇，使6-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(制备物10A)(1.0g，2.08mmol)转化成标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.28(1H,d),8.01-7.96(2H,m),7.65(1H,dd),7.54(1H,dd),7.41(1H,d),7.20(1H,dd),7.04(1H,d),6.72(1H,dd),4.58(1H,d),4.36(1H,d),3.68(1H,dd),3.43(1H,dd),3.30(1H,d),2.66(1H,d),2.62-2.57(1H,m),0.54-0.50(2H,m),0.34-0.31(2H,m)。
实施例46步骤2：6-乙酰基-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.41(1H,d),8.29(1H,d),8.17(1H,dd),8.01(1H,dd),7.55(1H,dd),7.43(1H,d),7.28-7.27(1H,m),7.21(1H,dd),6.72(1H,dd),4.62(1H,d),4.40(1H,d),3.67(1H,m),3.43(1H,dd),3.33(1H,d),2.67(3H,s),2.63-2.56(2H,m),0.52-0.51(2H,m),0.36-0.27(2H,m)。
实施例46步骤3：(3S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-乙酰基-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.28(1H,d),8.01-7.95(2H,m),7.73(1H,dd),7.55-7.52(1H,m),7.44(1H,d),7.19(1H,dd),7.12(1H,d),6.71(1H,dd),4.60(1H,d),4.40(1H,d),3.68(1H,dd),3.42(1H,dd),3.26(1H,d),2.69-2.61(2H,m),1.77(1H,s),1.62(6H,d),0.51-0.46(2H,dd),0.36-0.28(2H,m)。MS:[M+H]+＝545。
以相似的方式制备以下化合物：
实施例47：((3R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(4-乙基苯基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例46步骤1-3中所述的方式相似的方式，从6-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(4-乙基苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(制备物10B)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.33(1H,d),7.96(1H,d),7.72(1H,dd),7.46(1H,dd),7.18(3H,dd),7.02(2H,d),4.49(2H,d),3.71(1H,d),3.40-3.34(1H,m),3.26(1H,d),2.79-2.86(1H,m),2.74(1H,d),2.57(2H,q),1.83(1H,s),1.61-1.64(6H,m)1.17(3H,dd),0.53-0.45(2H,m),0.35-0.25(2H,m)。
实施例48：4-[(1R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]苯甲腈
实施例48步骤1：4-(5-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)苯甲腈
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，从4-(5-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-1-基)苯甲腈(制备物10D)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.33(1H,d),8.03(1H,d),7.67(1H,dd),7.55-7.51(3H,m),7.42(2H,d),7.34(1H,d),7.01(1H,d),4.49-4.40(2H,m),2.58(1H,s),0.55-0.49(2H,m),0.36-0.27(2H,m)。
实施例48步骤2：4-(2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)-3-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-基)苯甲腈
以与实施例4步骤2中所述的方式相似的方式，从4-(5-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)苯甲腈制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.33(1H,d),7.97(1H,d),7.65(1H,dd),7.55-7.50(3H,m),7.44(2H,d),7.36(1H,d),7.08(1H,d),5.47(1H,s),5.21(1H,s),4.52-4.42(2H,m),2.59(1H,s),2.18(3H,s),0.55-0.48(2H,m),0.37-0.26(2H,m)。
实施例48步骤3：4-[(1R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]苯甲腈
以与实施例4步骤3中所述的方式相似的方式，从4-(2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)-3-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-基)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.36(1H,d),7.97(1H,d),7.80-7.70(4H,m),7.42(2H,d),7.26(1H,d),7.22(1H,d),5.29(1H,s),4.54-4.48(3H,m),1.51(6H,d),0.36(2H,dd),0.22-0.19(1H,m),0.12-0.09(1H,m)。
实施例49：(3R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氟苯基)-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例49步骤1：6-溴-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氟苯基)-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(4-氟苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(10E)制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.36(1H,d),8.01(1H,d),7.66(1H,dd),7.54(1H,dd),7.32(1H,d),7.29-7.26(2H,m),7.05(1H,d),6.93-6.90(2H,m),4.46(2H,s),0.52-0.47(2H,m),0.36-0.24(2H,m)。
实施例49步骤2：2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氟苯基)-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例4步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氟苯基)-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.35(1H,d),7.95(1H,d),7.65-7.63(1H,m),7.52-7.50(1H,m),7.33-7.26(3H,m),7.12-7.10(1H,m),6.92-6.88(2H,m),5.46(1H,s),5.19(1H,s),4.47(2H,s),0.51-0.46(2H,m),0.35-0.23(2H,m)。
实施例49步骤3：(3R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氟苯基)-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例4步骤3中所述的方式相似的方式，从2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氟苯基)-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮制备标题化合物。
MS:[M+H]+＝515.4。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.35(1H,d),7.97(1H,d),7.38(1H,dd),7.51(1H,dd),7.34-7.32(1H,m),7.30-7.26(2H,m),7.13(1H,d),6.92-6.89(2H,m),4.47(2H,s),1.62(3H,s),1.61(3H,s),0.51-0.46(2H,m),0.35-0.23(2H,m)。
实施例50：(3R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例50步骤1：6-溴-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{2-[1-(2-羟基丙-2-基)环丙基]丙-2-基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(制备物10F)制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)0.27-0.37(2H,m),0.49-0.54(2H,m),4.43(1H,d),4.53(1H,d),7.04(1H,d),7.29(1H,d),7.38-7.40(2H,m),7.45-7.47(2H,m),7.50(1H,dd),7.66(1H,dd),8.03(1H,d),8.29(1H,d)。
实施例50步骤2：6-乙酰基-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
向微波小瓶中添加6-溴-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{2-[1-(2-羟基丙-2-基)环丙基]丙-2-基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(500mg，0.85mmol)、CsF(516.5mg，3.40mmol)以及Pd(PPh3)4(98.6mg，0.085mmol)。添加DCE(0.85mL)并且将混合物用N2脱气10分钟，然后添加乙酰基三甲基硅烷(197mg，0.24mL，1.70mmol)。将所得混合物在75℃加热5小时，冷却到室温并且用EtOAc(25mL)稀释。将混合物经由硅藻土过滤并且用EtOAc(50mL)洗涤。将溶液浓缩到二氧化硅上并且通过Biotage，使用于石油醚中0％-20％的EtOAc作为洗脱剂纯化，继而通过反相色谱法(C18)，使用于水(0.1％HCOOH)中0％-100％的MeCN(0.1％HCOOH)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(130.4mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.44(1H,d),8.31(1H,d),8.17(1H,dd),7.51(1H,dd),7.48-7.47(2H,m),7.42-7.40(2H,m),7.33(1H,d),7.28-7.26(1H,m),4.55(1H,d),4.47(1H,d),2.67(3H,s),0.54-0.50(2H,m),0.38-0.25(2H,m)。
实施例50步骤3：(3R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与对于实施例1步骤4所述的方式相似的方式，从6-乙酰基-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.29(1H,d),8.00(1H,d),7.74(1H,dd),7.50(1H,dd),7.45-7.40(4H,m),7.33(1H,d),7.13(1H,d),4.58(1H,d),4.49(1H,d),1.63-1.62(6H,m),0.54-0.49(2H,m),0.38-0.26(2H,m)。MS:[M-(OHCD2(cPr)CD2O)]+＝459.3。
实施例51：(3R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例51步骤1：6-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，从粗制的6-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(制备物10C)(1.77g)和{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇(1.90g，17.92mmol)制备粗制的6-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(0.820g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.30(1H,dd),8.03(1H,dd),7.66(1H,dd),7.48(1H,dd),7.34-7.24(5H,m),7.05(1H,dd),4.53(1H,d),4.42(1H,d),1.86(3H,m),0.53-0.49(2H,m),0.36-0.30(2H,m)。
实施例51步骤2：6-乙酰基-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从粗制的6-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(0.82g)制备粗制的6-乙酰基-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(0.40g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.43(1H,dd),8.32(1H,dd),8.16(1H,dd),7.49(1H,dd),7.36-7.26(6H,m),4.55(1H,d),4.47(1H,d),2.67(3H,s),1.86(3H,dd),0.53-0.49(2H,m),0.33-0.26(2H,m)。
实施例51步骤3：(3R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从粗制的6-乙酰基-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(0.16g，0.29mmol)制备(R)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮(0.013g)。通过手性制备型LCMS纯化，得到作为缓慢运行的对映体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.30(1H,d),7.99(1H,d),7.74(1H,dd),7.47(1H,dd),7.33(4H,s),7.30(1H,d),7.14(1H,d),4.55(1H,d),4.45(1H,d),2.66(1H,s),1.86(3H,dd),1.78(1H,s),1.62(6H,d),0.52-0.49(2H,m),0.36-0.27(2H,m)。MS:[M-OC2H2(cPr)C2H2OH]+＝455。
实施例52：(3R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(3,4-二氟苯基)-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例52步骤1：6-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-3-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(制备物10G)(2.0g，4.30mmol)和{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇(2.28g，21.47mmol)制备6-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-3-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(1.55g，65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.37(1H,d),8.02(1H,s),7.67(1H,dd),7.55(1H,dd),7.34(1H,d),7.24-7.17(1H,m),7.06-6.95(3H,m),4.50-4.40(2H,m),2.61-2.57(1H,m),0.53-0.48(2H,m),0.35-0.25(2H,m)。
实施例52步骤2：6-乙酰基-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-3-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-溴-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-3-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(1.55g，2.80mmol)制备6-乙酰基-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-3-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(0.973g，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.42(1H,dd),8.38(1H,dd),8.17(1H,dd),7.57(1H,dd),7.37(1H,d),7.29-7.26(1H,m),7.25-7.18(1H,m),7.06-6.96(2H,m),4.53-4.45(2H,m),2.67(3H,s),0.53-0.48(2H,m),0.35-0.23(2H,m)。
实施例52步骤3：(3R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(3,4-二氟苯基)-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-乙酰基-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-3-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(0.50g，0.97mmol)制备(R)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-3-((1-(羟基(2H2)甲基)环丙基)(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮(0.078g，15％)。通过手性制备型LCMS纯化，得到作为快速运行的对映体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.36(1H,dd),7.97(1H,dd),7.75(1H,dd),7.54(1H,dd),7.36(1H,dd),7.22-7.16(1H,m),7.13(1H,dd),7.02-6.97(2H,m),4.52-4.43(2H,m),2.63(1H,s),1.80(1H,s),1.62(6H,d),0.53-0.46(2H,m),0.34-0.25(2H,m)。MS:[M-OC2H2(cPr)C2H2OH]+＝427。
以类似方式制备以下化合物：
实施例53：(3R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例52步骤1-3中所述的方式相似的方式，从2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-羟基-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(制备物10H)制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.31(1H,s),7.98(1H,s),7.75(1H,d),7.48(1H,d),7.33-7.28(3H,m),7.14(1H,d),7.03(2H,d),4.57(1H,d),4.44(1H,d),1.80(1H,宽单峰),1.60(6H,s),1.20(1h,d),0.51-0.47(2H,m),0.33-0.27(2H,m)。
实施例54：(3R)-4-氯-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例54步骤1：6-溴-4-氯-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例2步骤1中所述的方式相似的方式，从6-溴-4-氯-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(10I)制备标题化合物。
MS:[M-OCH3]+481。
实施例54步骤2：4-氯-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例4步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-4-氯-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮制备标题化合物。
[M-OCH3]+443。
实施例54步骤3：(3R)-4-氯-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例4步骤3中所述的方式相似的方式，从4-氯-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.34(1H,d,N＝HC),7.93(1H,d,ArH),7.68(1H,d,ArH),7.48(1H,dd,ArH),7.21-7.16(5H,m,5×ArH),4.59(1H,d,NC-H′),4.40(1H,d,NC-H),2.90(3H,s,CH3)以及1.62(6H,s,2×CH3)。MS:[M-OCH3]+459。
实施例55和实施例56：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(1H-吡唑-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
实施例55和实施例56步骤1：(3R)-6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与对于实施例2步骤1所述的方式相似的方式制备。通过手性HPLC分离R型对映体，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.34(1H,d),8.06(1H,d),7.65(1H,dd),7.49(1H,dd),7.26-7.16(5H,m),7.03(1H,d),4.58(1H,d),4.45(1H,d),2.83(3H,s)。
实施例55和实施例56步骤2：(3R)-6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例50步骤2中所述的方式相似的方式，从(3R)-6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮制备。通过Biotage，使用于石油醚中0％-40％的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(149.7mg，32％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.46(1H,d),8.35(1H,d),8.16(1H,dd),7.50(1H,dd),7.26-7.23(2H,m),7.21-7.17(4H,m),4.63(1H,d),4.47(1H,d),2.82(3H,s),2.67(3H,s)。
实施例55和实施例56步骤3：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(1H-吡唑-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
在-78℃，向4-溴吡唑(74.8mg，0.509mmol)于THF(2.0mL)中的溶液中添加n-BuLi(于己烷中2.35M，0.43mL，1.017mmol)并且将所得溶液在-78℃搅拌45分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。将溶液冷却回到-78℃并且逐滴添加冷却的(3R)-6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(149.7mg，0.339mmol)于THF(1.4mL)中的溶液。使反应物升温到室温并且搅拌2小时，然后通过小心添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。将混合物萃取到EtOAc(2×50mL)中，用盐水洗涤并且经过MgSO4干燥。通过Biotage，使用反相条件(C18)，使用于水(0.1％HCOOH)中50％-100％的MeCN(0.1％HCOOH)作为洗脱剂纯化，得到呈白色固体状的非对映体混合物(45.5mg)。从(3R)-6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(86mg，0.195mmol)重复反应并且通过半制备型HPLC和手性HPLC纯化合并的产物，得到呈白色固体状的实施例55(*异构体1)(18.7mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.33(1H,d),7.98(1H,s),7.72-7.70(1H,m),7.57(2H,s br),7.47(1H,dd),7.22-7.15(5H,m),7.11(1H,d),4.60(1H,d),4.45(1H,d),2.81(3H,s),1.96(3H,s)。MS:[M-H)]-＝507.2；以及呈白色固体状的实施例56*(异构体2)(19.7mg)。MS:[M-H)]-＝507.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.33(1H,d),7.99(1H,s),7.70(1H,d),7.63(2H,s br),7.48(1H,dd),7.23-7.15(5H,m),7.12(1H,d),4.59(1H,d),4.48(1H,d),2.82(3H,s),1.97(3H,s)。
实施例57和实施例58：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例55和实施例56步骤3中所述的方式相似的方式，使用4-溴-1-甲基-吡唑代替4-溴吡唑，使(3R)-6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(实施例55和实施例56步骤2)转化成标题化合物。通过手性HPLC分离非对映体的混合物。
实施例57：*(快速运行)1H NMR(500MHz,CDCl3)1.92(3H,s),2.82(3H,s),3.88(3H,s),4.50(1H,d),4.63(1H,d),7.11-7.12(1H,m),7.15-7.17(2H,m),7.20-7.22(2H,m),7.25-7.27(2H,m),7.39(1H,s),7.51(1H,dd),7.72(1H,dd),7.98(1H,d),8.34(1H,d)。m/z523.3[M+H]+。
实施例58：*(缓慢运行)1H NMR(500MHz,CDCl3)1.92(3H,s,CH3),2.82(3H,s,CH3),3.88(3H,s,CH3),4.50(1H,d,J＝15.5Hz,NCHH′),4.63(1H,d,J＝15.5Hz,NCHH′),7.10-7.12(1H,m,ArH),7.15-7.17(2H,m,2×ArH),7.20-7.22(2H,m,2×ArH),7.23-7.28(2H,m,2×ArH),7.38(1H,s,ArH),7.50(1H,dd,J＝2.5Hz和8.4Hz,ArH),7.72(1H,dd,J＝1.7Hz和8.0Hz,ArH),7.99(1H,d,J＝1.7Hz,ArH),8.34(1H,d,J＝2.5Hz,ArH)。m/z 523.3[M+H]+。
实施例59：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(2S)-3-羟基-2-甲基(3,3-2H2)丙氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例59步骤1：(2S)-3-{[5-溴-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-2-甲基丙酸甲酯
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-((5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例6步骤1)和(S)-(+)3-羟基-2-甲基-丙酸甲酯制备标题化合物。MS:[M-C5H9O3]+447。
实施例59步骤2：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(2S)-3-羟基-2-甲基(3,3-2H2)丙氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
在氮气下将(2S)-3-{[5-溴-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-2-甲基丙酸甲酯(832mg，1.48mmol)溶解在无水THF(15mL)中并且在室温下一次性添加LiBD4(42mg，1.62mmol)。将反应混合物在60℃搅拌18小时，冷却到0℃并且用水(2.5mL)淬灭。逐滴添加1M HCl直到起泡停止为止，用EtOAc(3×10mL)萃取，经过无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中去除溶剂。对粗残余物进行FCC[石油醚-乙酸乙酯(100:0)→(40:60)]，得到呈白色泡沫状的标题化合物(359mg，45％)。MS:[M-C4H7D2O2]+447。
实施例59步骤3：3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(2S)-3-羟基-2-甲基(3,3-2H2)丙氧基]-6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例4步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(2S)-3-羟基-2-甲基(3,3-2H2)丙氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮制备标题化合物。MS:[M-C4H7D2O2]+409。
实施例59步骤4：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(2S)-3-羟基-2-甲基(3,3-2H2)丙氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例4步骤3中所述的方式相似的方式，从3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(2S)-3-羟基-2-甲基(3,3-2H2)丙氧基]-6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.37(1H,d,N＝CH),7.93(1H,d,ArH),7.76-7.71(2H,m,2×ArH),7.31-7.27(2H,m,2×ArH),7.26-7.20(3H,m,3×ArH),7.15(1H,d,ArH),5.25(1H,s,(CH3)2OH),4.53(1H,d,NC-H′),4.41-4.35(2H,m,NC-H,OH),2.73-2.72(2H,m,CH2),1.50-1.44(7H,m,C(CH3)2,CH3CH)以及0.71-0.67(3H,m,CH3)。MS:[M-C4H7D2O2]+425。
实施例60：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(2R)-3-羟基-2-甲基(3,3-2H2)丙氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例59步骤1-4中所述的方式相似的方式，在步骤1中使用(R)-(-)3-羟基-2-甲基-丙酸酯代替(S)-(+)3-羟基-2-甲基-丙酸酯，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-((5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例6步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.37(1H,d,N＝CH),7.99(1H,d,ArH)7.74(1H,dd,ArH),7.63(1H,dd,ArH),7.39(1H,d,ArH),7.22-7.11(5H,m,5×ArH),4.63-4.52(2H,m,NC-H,NC-H′),3.15-3.09(1H,m,CH2),2.84-2.79(1H,m,CH2),1.93-1.87(1H,m,CH3CH),1.64-1.60(6H,m,2×C(CH3)2)以及0.86-0.82(3H,m,CH3)。MS:[M-C4H7D2O2]+425。
实施例61：3-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-1λ6-硫杂环戊烷-1,1-二酮
异构体1
实施例61步骤1：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氧基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(实施例6步骤1)(1.00g，2.15mmol)和3-羟基四氢噻吩1,1-二氧化物(587mg，4.31mmol)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)8.38(0.5H,d),8.36(0.5H,d),8.05-8.03(1H,m),7.86(0.5H,dd),7.84(0.5H,dd),7.77-7.72(1H,m),7.42(0.5H,d),7.36(0.5H,d),7.29-7.21(5H,m),4.59-4.39(2H,m),4.32-4.25(1H,m),3.30-3.21(1H,m),3.14-2.91(2.5H,m),2.71(0.5H,dd),2.11-1.86(2H,m)，作为非对映体的混合物。
实施例61步骤2：3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氧基)-6-(1-乙氧基乙烯基)异吲哚啉-1-酮
向经过脱气的6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氧基)异吲哚啉-1-酮(504mg，0.87mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.29mL，0.87mmol)以及LiCl(110mg，2.60mmol)于甲苯(4mL)和1,4-二烷(4mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(100mg，0.09mmol)并且将反应混合物加热到100℃，持续3小时。在冷却到室温后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释并且用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经由疏水性筛板过滤，在真空中浓缩并且通过Biotage，使用于异己烷中0％-100％的EtOAc作为洗脱剂纯化。分离两种非对映体，得到122mg和180mg(61％，各自呈黄色油状)。*更早洗脱的产物(异构体1)：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.34(1H,d),8.20(1H,s),7.84(1H,dd),7.52(1H,dd),7.23-7.15(6H,m),4.78(1H,d),4.49-4.32(3H,m),3.96(2H,q),3.31-3.22(1H,m),2.94(2H,m),2.05-2.04(2H,m),1.44(3H,dd),1.38-1.16(2H,m)。*更晚洗脱的产物(异构体2)：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.33(1H,d),8.20(1H,d),7.84(1H,dd),7.55(1H,dd),7.29(1H,d),7.25-7.22-7.14(5H,m),4.78(1H,d),4.56(1H,d),4.44(1H,d),4.36-4.27(2H,m),3.96(2H,q),3.31-3.22(1H,m),2.96-2.82(2H,m),2.57(1H,dd),1.44(3H,dd),1.41-1.20(2H,m)。
实施例61步骤3：6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氧基)异吲哚啉-1-酮
将更早洗脱的产物(异构体1)(122mg，0.21mmol)溶解在1,4-二烷(5mL)中并且添加1M HCl(5mL)并且将反应物搅拌1小时。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭并且用CH2Cl2(20mL)萃取。将有机萃取物经由疏水性筛板过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(116mg，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.47-8.47(1H,m),8.36(1H,d),8.19(1H,dd),7.55(1H,dd),7.33(1H,d),7.25-7.16(5H,m),4.51-4.38(3H,m),3.33-3.24(1H,m),2.99-2.93(2H,m),2.69(3H,s),2.05-1.84(2H,m),1.45-1.08(1H,m)。
实施例61步骤4：3-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-1λ6-硫杂环戊烷-1,1-二酮
以与实施例1步骤4中的方式相似的方式，使6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氧基)异吲哚啉-1-酮转化成标题化合物。通过手性制备型LCMS纯化，得到呈无色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.35(1H,d),8.03(1H,d),7.78(1H,dd),7.53(1H,dd),7.22-7.17(6H,m),4.47(1H,d),4.41(1H,d),4.36-4.31(2H,m),3.32-3.20(1H,m),2.99-2.91(2H,m),2.08-1.89(2H,m),1.80(1H,s),1.65(3H,s),1.64(3H,s)。MS:[M+H]+＝561。
实施例62：3-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-1λ6-硫杂环戊烷-1,1-二酮
异构体2
实施例62步骤1：6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氧基)异吲哚啉-1-酮
将更晚洗脱的产物(异构体2)(实施例61步骤2)3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氧基)-6-(1-乙氧基乙烯基)异吲哚啉-1-酮(180mg，0.31mmol)溶解在1,4-二烷(5mL)中并且添加1M HCl(5mL)并且将反应物搅拌1小时。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭并且用CH2Cl2(20mL)萃取。将有机萃取物经由疏水性筛板过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(171mg，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.47(1H,s),8.35(1H,d),8.18(1H,dd),7.60-7.56(1H,m),7.31(2H,dd),7.22(4H,m),4.59(1H,d),4.45-4.34(2H,m),3.33-3.24(1H,m),2.98-2.80(2H,m),2.69(3H,s),2.55(1H,dd),2.09-2.02(1H,m),1.45-1.24(1H,m)。
实施例62步骤2：3-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-1λ6-硫杂环戊烷-1,1-二酮
以与实施例1步骤4中的方式相似的方式，使6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氧基)异吲哚啉-1-酮转化成标题化合物。通过手性制备型LCMS纯化，得到呈无色固体状的标题化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.33(1H,d),8.04(1H,d),7.76(1H,dd),7.55(1H,dd),7.29(1H,d),7.24-7.16(5H,m),4.57(1H,d),4.44(1H,d),4.32-4.26(1H,m),3.31-3.23(1H,m),2.96-2.83(2H,m),2.56(1H,dd),2.07-2.00(2H,m),1.80(1H,s),1.64(3H,s),1.63(3H,s)。
实施例63：2-[1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]乙腈
实施例63步骤1：2-(1-(((5-溴-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙基)乙腈
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(实施例6步骤1)(1.00g，2.15mmol)和2-(1-(羟甲基)环丙基)乙腈(0.436mL，4.30mmol)制备标题化合物(0.693g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.32(1H,d),8.04(1H,d),7.69(1H,dd),7.50(1H,dd),7.25-7.19(5H,m),7.09(1H,d),4.47(2H,s),2.99-2.90(2H,m),2.65(1H,d),2.31(1H,d),0.60-0.57(2H,m),0.41-0.33(2H,m)。
实施例63步骤2：2-(1-(((1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙基)乙腈
以与实施例4步骤2中所述的方式相似的方式，从2-(1-(((5-溴-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙基)乙腈制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.32(1H,d),7.98(1H,d),7.67(1H,dd),7.49(1H,dd),7.26-7.14(6H,m),5.48(1H,s),5.21(1H,s),4.51(2H,s),2.97-2.90(2H,m),2.66(1H,d),2.33(1H,d),2.19(3H,s),0.58(2H,s),0.40-0.32(2H,m)。
实施例63步骤3：2-[1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]乙腈
以与实施例4步骤3中所述的方式相似的方式，从2-(1-(((1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙基)乙腈制备标题化合物。通过手性制备型LCMS纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.32(1H,d),8.01(1H,d),7.76(1H,dd),7.49(1H,dd),7.25-7.22(3H,m),7.20-7.16(3H,m),4.51(2H,s),2.96-2.88(2H,m),2.65(1H,d),2.32(1H,d),1.78(1H,s),1.63(6H,d),0.58(2H,s),0.37(2H,dd)。MS:[M+H]+＝536。
实施例64：(3R)-3-[(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)甲氧基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例64步骤1：3-(((5-溴-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(实施例6步骤1)(1.38g，3.02mmol)制备3-(((5-溴-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(1.46g，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.31(1H,d),8.06(1H,d),7.67(1H,dd),7.49(1H,dd),7.37-7.33(5H,m),7.21(1H,d),7.19-7.14(4H,m),7.01(1H,d),5.09(2H,s),4.55(1H,d),4.39(1H,d),4.03-3.97(2H,m),3.68-3.61(2H,m),3.24(1H,dd),2.96(1H,dd),2.60-2.51(1H,m)。
实施例64步骤2：3-(((5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从3-(((5-溴-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(1.46g，2.25mmol)制备3-(((5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(690mg，49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.47(s,1H),8.32(d,1H),8.20-8.15(m,1H),7.51(dd,1H),7.35-7.30(m,5H),7.25(dd,2H),7.19(s,4H),5.08(s,2H),4.62(d,1H),4.42(d,1H),4.04-3.97(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.29(dd,1H),2.95(dd,1H),2.67(s,4H)。
实施例64步骤3：3-(((1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从3-(((5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(690mg，1.09mmol)制备3-(((1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(475mg，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.31(1H,d),8.03(1H,d),7.75(1H,dd),7.48(1H,dd),7.36-7.33(5H,m),7.24(1H,d),7.17-7.15(4H,m),7.10(1H,d),5.08(2H,s),4.58(1H,d),4.42(1H,d),4.03-3.95(2H,m),3.69-3.62(2H,m),3.19(1H,dd),2.99-2.93(1H,m),2.59-2.50(1H,m),2.07(1H,s),1.64-1.62(6H,m)。
实施例64步骤4：(3R)-3-[(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)甲氧基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
向圆底烧瓶中添加3-(((1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(265mg，
0.41mmol)、8M KOH溶液(3mL)以及MeOH(4mL)。将反应物在70℃搅拌4小时。将反应物冷却并且添加水(20mL)。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，经过MgSO4干燥并且在真空中浓缩。用Biotage(0％-10％MeOH/DCM)纯化粗油状物，得到作为外消旋体的标题化合物(129mg，57％)。通过手性制备型SFC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.32(1H,dd),8.03(1H,dd),7.76(1H,dd),7.53-7.48(1H,m),7.30-7.24(1H,m),7.22-7.15(4H,m),7.11(1H,dd),4.60(1H,dd),4.43(1H,dd),4.12-3.94(2H,m),3.78(0.5H,dd)3.69-3.60(1.5H,m),3.27-3.17(1H,m),3.01-2.94(1H,m),2.63-2.52(1H,m),1.89-1.81(4H,m),1.65-1.64(6H,m)。
实施例65：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(羟甲基)环丁氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例65步骤1：3-((5-溴-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)环丁烷甲酸乙酯
向6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(实施例6步骤1)(3.22g，6.94mmol)于甲苯(70mL)中的溶液中添加3-羟基环丁烷甲酸乙酯(2.0g，13.87mmol)和InBr3(3.69g，10.40mmol)并且将反应混合物在氮气下在90℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却，用CH2Cl2(200mL)稀释，用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机相经由疏水性筛板过滤，在真空中浓缩并且通过Biotage，使用于异己烷中0％-100％的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到呈粘性黄色油状的标题化合物(3.16g，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.33(1H,d),8.05(1H,d),7.61(1H,dd),7.48(1H,dd),7.24-7.15(5H,m),7.03(1H,d),4.58(1H,d),4.40(1H,d),4.09(2H,q),3.62-3.54(1H,m),2.34-2.17(2H,m),2.09-2.01(1H,m),1.96-1.87(1H,m),1.66-1.59(1H,m),1.22(3H,dd)。
实施例65步骤2：3-((5-溴-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)环丁烷甲酸
在室温下向经过搅拌的3-((5-溴-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)环丁烷甲酸乙酯(1.62g，2.74mmol)于THF(106mL)和H2O(35mL)的混合物中的混合物中添加氢氧化锂(577mg)和甲醇(10mL)并且将反应物搅拌2小时，然后通过添加2M盐酸水溶液中和并且在真空中去除挥发物。将残余物用H2O(30mL)稀释并且通过添加2M盐酸水溶液酸化到pH 1-2。用CH2Cl2(2×50mL)萃取水性部分，将合并的有机萃取物经由疏水性筛板过滤并且在真空中浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.53g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.32(1H,d),8.06(1H,d),7.63(1H,dd),7.49(1H,dd),7.19-7.16(5H,m),7.04(1H,d),4.59(1H,d),4.47(1H,d),3.75(2H,dd),3.64-3.55(1H,m),2.42-2.24(2H,m),2.18-1.97(2H,m)。
实施例65步骤3：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(羟甲基)环丁氧基)异吲哚啉-1-酮
在氮气下向经过搅拌的3-((5-溴-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)环丁烷甲酸(1.53g，2.72mmol)于THF(14mL)中的溶液中添加1,1′-羰基二咪唑(883mg，5.44mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，冷却到0℃，然后分批添加到预先冷却的0℃经过搅拌的硼氢化钠(515mg，13.61mmol)于H2O(16.6mL)中的溶液中。在添加完成后，使反应物升温到室温并且搅拌2小时，再次冷却到0℃并且通过添加2M盐酸水溶液直到达到pH 1为止来淬灭。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经过MgSO4干燥并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(863mg，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.30(1H,d),8.05(1H,d),7.61(1H,dd),7.47(1H,dd),7.21-7.13(6H,m),7.03(1H,d),4.62-4.46(2H,m),3.65-3.46(3H,m),2.00-1.48(5H,m)。
实施例65步骤4：6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(羟甲基)环丁氧基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(羟甲基)环丁氧基)异吲哚啉-1-酮制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.46(1H,s),8.31(1H,d),8.11(1H,dd),7.51-7.46(1H,m),7.27(1H,d),7.23-7.14(6H,m),4.63-4.48(2H,m),3.60-3.43(3H,m),2.68(3H,s),1.81-1.55(4H,m),1.47-1.14(1H,m)。
实施例65步骤5：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(羟甲基)环丁氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，使6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(羟甲基)环丁氧基)异吲哚啉-1-酮(351mg，0.69mmol)转化成标题化合物，得到外消旋混合物(194mg，53％)。通过手性制备型LCMS纯化，得到呈无色固体状的标题化合物(66mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.31(1H,d),8.01(1H,d),7.69(1H,dd),7.46(1H,dd),7.22-7.18(3H,m),7.16-7.10(3H,m),4.58(1H,d),4.50(1H,d),3.56-3.47(3H,m),1.79(1H,s),1.78-1.67(3H,m),1.63(3H,s),1.63(3H,s),1.61-1.57(1H,m),1.49-1.41(1H,m),1.22(1H,t)。
实施例66：(3R)-3-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例66步骤1：N-[1-({[5-溴-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
以与实施例3步骤2中所述的方式相似的方式，使6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例1步骤1)(0.964g，2mmol)与(1-羟基甲基-环丙基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(制备物11)(0.924g，4.0mmol)反应，得到标题化合物(0.89g，64％)。MS:[M+H]+＝696。
实施例66步骤2：N-[1-({[5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，使N-[1-({[5-溴-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯转化成标题化合物。[M+H]+＝696。
实施例66步骤3：N-[1-({[1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
向N-[1-({[5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(0.36g，0.54mmol)于THF中的溶液中添加LaCl3·2LiCl的THF溶液(1.1mL，于THF中0.5M)并且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用冰冷却并且添加MeMgCl溶液(0.9mL，3M，2.7mmol)，去除冰浴并且将反应混合物搅拌1小时。添加饱和NH4Cl，用EtOAc萃取产物。将有机相干燥，蒸发溶剂并且在Biotage上纯化残余物，用EtOAc/石油醚(0％-100％)洗脱，得到产物(0.23g，64％)。[M+H]+＝674。
实施例66步骤4：(3R)-3-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
向N-[1-({[1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(0.23g，0.34mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(1M THF溶液，1.0mL，1.0mmol)并且将反应混合物搅拌过夜，然后在50℃加热1小时。蒸发溶剂，在Biotage上纯化粗产物，用MeOH/EtOAc(0％-10％)洗脱，继而进行手性色谱法，得到标题化合物(46mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.37(1H,d),7.80(1H,d),7.72(1H,dd),7.51(1H,dd),7.30(4H,s),7.20(1H,d),5.38(1H,s),4.62-4.32(2H,m),3.08(1H,d),2.85(1H,d),2.00(2H,s),1.48(6H,d),0.42-0.30(2H,m),0.30-0.17(2H,m)。m/z:528。
实施例67：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺
以与实施例3步骤2-4中所述的方式相似的方式，在步骤2中使用1-羟基甲基-环丙烷甲酸甲酰胺(制备物12)代替1-羟基甲基-环丙醇，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例1步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.35(1H,d),7.80(1H,d),7.73(1H,dd),7.53(1H,d),7.30(3H,d),7.21(3H,dd),5.39(1H,s),4.47(2H,d),3.50(1H,d),3.07(1H,d),2.60(3H,d),1.48(6H,s),1.00-0.85(2H,m),0.61-0.46(2H,m)。m/z:572。
实施例68和实施例69：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
实施例68和实施例69步骤1：1-({[(1R)-5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，使1-({[(1R)-5-溴-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺(实施例4步骤1，通过手性HPLC分离R型对映体)(1.75g，3.0mmol)转化成标题化合物(1.23g，75％)。[M+H]+＝542。
实施例68和实施例69步骤2：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-甲基环氧乙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
以与实施例22、实施例23步骤2中所述的方式相似的方式，使1-({[(1R)-5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺(0.5g，0.92mmol)转化成标题化合物(0.38g，75％)。[M+H]+＝556。
实施例68和实施例69步骤3：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
将1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-甲基环氧乙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺(0.2g，0.36mmol)和哌嗪(0.31g，3.6mmol)于MeOH(5mL)中的溶液在65℃加热3小时。蒸发溶剂，添加水并且用DCM萃取产物。将有机相用水洗涤，干燥并且蒸发溶剂(0.179g)。通过手性HPLC分离两种非对映体。
实施例68(异构体1)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.36(1H,d),7.82(1H,s),7.74(1H,dd),7.51(1H,d),7.31(2H,d),7.21(3H,t),7.05(1H,s),6.87(1H,s),5.21(1H,s),4.59-4.27(2H,m),3.55(1H,d),2.92(1H,d),2.30-2.13(4H,m),1.97-1.76(1H,m),1.49(3H,s),1.03-0.85(2H,m),0.54-0.40(2H,m)。[M+H]+＝642。
实施例69(异构体2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.34(1H,dd),7.83-7.77(1H,m),7.72(1H,dd),7.53(1H,d),7.34-7.25(2H,m),7.20(3H,d),7.04(1H,s),6.87(1H,s),5.23-5.16(1H,m),4.56-4.33(2H,m),3.53(1H,d),2.97-2.90(1H,m),2.28-2.14(4H,m),1.93-1.76(1H,m),1.50(3H,s),1.05-0.82(2H,m),0.55-0.42(2H,m)。[M+H]+＝642。
实施例70：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；以及
实施例71：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
实施例70和实施例71步骤1：6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-((S)-5-氯-吡啶-2-基乙基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤1中所述的方式相似的方式，从5-溴-2-(4-氯-苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸(6.50g，18.21mmol)和(S)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-乙基胺二盐酸盐(制备物13)(4.57g，20.03mmol)制备标题化合物。MS:[M+H]495。
实施例70和实施例71步骤2：1-({[5-溴-(R)-1-(4-氯苯基)-2-[(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
以与实施例3步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-((S)-5-氯-吡啶-2-基乙基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(0.99g，2mmol)和1-羟基甲基-环丙烷甲酰胺(0.69g，6mmol)制备标题化合物。通过色谱法分离主要非对映体。MS:[M+H]592。
实施例70和实施例71步骤3：1-({[(R)-5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-2-[(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从1-({[5-溴-(R)-1-(4-氯苯基)-2-[(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺(0.48g，0.8mmol)制备标题化合物。MS:[M+H]556。
实施例70和实施例71步骤4：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺(实施例70)和1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺(实施例71)
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从1-({[(R)-5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-2-[(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺(0.38g，0.68mmol)制备标题化合物。通过手性制备型LCMS分离，得到呈无色固体状的实施例70(83mg)和呈无色固体状的实施例71(3mg)。
实施例70：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.21(1H,d),7.76(1H,d),7.67(1H,dd),7.52(1H,d),7.32(1H,d),7.19-6.99(5H,m),6.92(1H,s),5.38(1H,s),4.64-4.54(1H,m),3.67(1H,d),3.12(1H,d),1.81(3H,d),1.49(6H,s),1.12-0.97(2H,m),0.88-0.70(2H,m)。m/z:572。
实施例71：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.21(1H,d),7.80-7.73(1H,m),7.72-7.48(2H,m),7.32(1H,d),7.21-6.98(5H,m),6.92(1H,s),5.37(1H,s),4.65-4.51(1H,m),3.67(1H,d),3.12(1H,d),1.81(3H,d),1.49(6H,s),1.12-0.96(2H,m),0.82-0.69(2H,m)。m/z:572。
实施例72：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例70和实施例71步骤1-4中所述的方式相似的方式，制备标题化合物，不同的是在步骤2中使用1-羟基甲基-环丙醇代替1-羟基甲基-环丙烷甲酰胺。LCMS(ESI+)m/z＝527.4[M+H]+。1H-NMR谱：(500MHz,CDCl3)0.53-0.58(2H,m,环丙烷CH2CH2),0.84-0.92(2H,m,环丙烷CH2CH2),1.61(6H,s,2×CH3),1.71(1H,s,OH),1.87(3H,d,CH3),2.99(1H,d,C-O-CHH),3.25(1H,s,OH),3.50(1H,d,C-O-CHH),4.71(1H,q,N-CH-CH3),7.04(2H,d,H-Ar),7.08(1H,d,H-4),7.15(2H,d,H-Ar),7.47(1H,d,H-Ar),7.53(1H,d,H-Ar),7.71(1H,d,H-5),8.00(1H,s,H-7),8.12(1H,s,H-Ar)。
实施例73：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-{[2-(羟甲基)环戊基]氧基}-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
实施例73步骤1：6-{[(1R)-5-溴-1-{[(1S,2S)-2-{[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基}环戊基]氧基}-1-(4-氯苯基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，从6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(实施例3步骤1)(1.18g，2.5mmol)和(1S,2S)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基甲基)-环戊醇(制备物14)(1.87g，5.28mmol)制备标题化合物。MS:[M-C22H29O2Si]456。
实施例73步骤2：6-{[(1R)-5-乙酰基-1-{[(1S,2S)-2-{[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基}环戊基]氧基}-1-(4-氯苯基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈。
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-{[(1R)-5-溴-1-{[(1S,2S)-2-{[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基}环戊基]氧基}-1-(4-氯苯基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈制备标题化合物。MS:[M-H]770。
实施例73步骤3：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-{[2-(羟甲基)环戊基]氧基}-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
在N2下将甲基氯化镁(0.5mL，1.56mmol，于THF中3M)和氯化锌(II)(0.2mL，0.1mmol，于THF中0.5M)在THF(5ml)中组合并且搅拌30分钟。将反应混合物冷却到0℃并且缓慢添加6-{[(1R)-5-乙酰基-1-{[(1S,2S)-2-{[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基}环戊基]氧基}-1-(4-氯苯基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈(0.4g，0.52mmol)于THF(10ml)中的溶液。去除冰浴并且将反应物在室温下搅拌1小时，之后添加甲基氯化镁(0.5mL，1.56mmol，于THF中3M)并且将反应物再搅拌20分钟。将反应物用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭并且用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的萃取物经过MgSO4干燥并且在真空中浓缩。
将残余固体溶解在THF(15ml)中并且放置在N2下。添加TBAF(0.78mL，0.78mmol，于THF中1M)并且将反应物搅拌过夜。将反应物用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭并且用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的萃取物经过MgSO4干燥，在真空中浓缩并且通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.05g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.66(1H,d),8.01(1H,dd),7.83(1H,d),7.55(1H,d),7.25(1H,d),7.16(4H,s),5.40(1H,s),4.92(1H,d),4.33-4.24(2H,m),3.75-3.63(2H,m),3.51-3.42(1H,m),1.82-1.72(2H,m),1.61(3H,dd),1.57-1.46(9H,m)。m/z:548。
实施例74：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例74步骤1：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例6步骤1)(285mg，0.62mmol)和3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇(0.123mL，1.23mmol)制备标题化合物(210mg，62％)。m/z(ES+)447.2[M-侧链]+。
实施例74步骤2：3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例4步骤2中所述的方式相似的方式，使6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(210mg，0.38mmol)与异丙烯基硼酸酯(0.108mL，0.58mmol)反应，得到标题化合物(121mg，62％)。m/z(ES+)408.3[M-C5H10O2]+。
实施例74步骤3：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例4步骤3中所述的方式相似的方式，从3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-6-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮制备标题化合物，继而通过手性HPLC分离。
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.18(1H,d),7.98(1H,d),7.71(1H,dd),7.54(1H,dd),7.18-7.09(6H,m),4.52(1H,d),4.44(1H,d),4.33(2H,dd),4.19(2H,dd),3.13(1H,d),2.82(1H,d),1.49(6H,s),1.14(3H,s)。
实施例75：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例75步骤1：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)异吲哚啉-1-酮
以与对于实施例1步骤2所述的方式相似的方式，从以下各项制备：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-羟基异吲哚啉-1-酮(300mg，0.62mmol)、(S)-四氢呋喃-3-醇(175mg，0.16mL，1.99mmol)。MS:[M-(S)-四氢呋喃-3-醇)]+＝465.2。
实施例75步骤2：6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)异吲哚啉-1-酮
在微波小瓶中，将6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)异吲哚啉-1-酮(244mg，0.44mmol)于DMF(2.9mL)中的溶液用氮气脱气20分钟，然后添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(327mg，0.31mL，0.91mmol)，继而添加Pd(PPh3)2Cl2(15.5mg，0.022mmol)并且将所得混合物在70℃加热1小时，然后冷却到室温。将反应物用KF水溶液(0.5g于5mL水中)稀释并且剧烈搅拌1小时，然后经由硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空下浓缩。通过Biotage，使用于石油醚中0％-30％的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-4-氟-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)异吲哚啉-1-酮(214mg)。将3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-4-氟-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)异吲哚啉-1-酮(200mg，0.368mmol)溶解在二烷(2.0mL)中并且添加1.0M HCl水溶液(2.0mL)并且将混合物在室温下搅拌1小时。将反应物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭，萃取到DCM(2×50mL)中，用盐水洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空下浓缩，得到标题化合物(176mg，93％)。MS:[M-(S)-四氢呋喃-3-醇)]+＝429.2。
实施例75步骤3：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与对于实施例1步骤4所述的方式相似的方式，从6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)异吲哚啉-1-酮制备。进行手性HPLC，得到(R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)异吲哚啉-1-酮。
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.32(1H,d),7.83(1H,d),7.50(1H,dd),7.41(1H,dd),7.23-7.20(3H,m),7.17-7.15(2H,m),4.57(2H,s),4.01-3.97(1H,m),3.88-3.83(1H,m),3.69-3.62(2H,m),3.33-3.30(1H,m),1.68-1.64(2H,m),1.62(3H,s),1.61(3H,s)。MS:[M-(S)-四氢呋喃-3-醇)]+＝443.3。
实施例76：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(3R)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与对于实施例75步骤1-3所述的方式相似的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中使用(R)-四氢呋喃-3-醇代替(S)-四氢呋喃-3-醇。
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.35(1H,d),7.83(1H,d),7.52(1H,dd),7.42(1H,dd),7.24-7.18(5H,m),4.58(1H,d),4.41(1H,d),4.04-4.00(1H,m),3.94-3.90(1H,m),3.67-3.62(1H,m),3.36-3.35(2H,m),1.92-1.86(1H,m),1.63(3H,s),1.62(3H,s),1.57-1.50(1H,m)。MS:[M-(S)-四氢呋喃-3-醇)]+＝443.2。
实施例77和实施例78：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
在室温下在N2下在干烧瓶中添加(R)-6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮(实施例55和实施例56步骤2)(0.80g，1.81mmol)和LaCl3·2LiCl(3.0mL，0.6M THF)并且将溶液在室温下搅拌90分钟。添加THF(2.0mL)并且将溶液冷却到0℃。同时在室温下在N2下在第二个干烧瓶中添加3-溴吡啶(0.196mL，1.99mmol)和iPrMgCl·LiCl(1.60mL，2.08mmol，1.3M THF)并且将溶液在室温下搅拌2小时。然后在0℃将该溶液添加到含有酮的溶液中并且将所得溶液在该温度下搅拌1小时。将反应混合物使用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭，用EtOAc和盐水稀释。分离各层，用EtOAc(×2)萃取水层，将有机物合并，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中去除溶剂，得到黄色油状物。通过柱色谱法(Biotage Isolera，25g KP-sil滤筒，0％-100％EtOAc/异己烷10CV，100％EtOAc 5CV)纯化粗物质，得到非对映体的粗混合物(0.34g)。通过非手性制备型LCMS纯化，继而通过手性制备型LCMS纯化，得到标题化合物。*快速运行的非对映体：实施例77(128mg，14％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.65(1H,d),8.51(1H,dd),8.33(1H,dd),7.99(1H,dd),7.81-7.78(1H,m),7.64(1H,dd),7.47(1H,dd),7.30-7.27(1H,m),7.24-7.10(6H,m),4.60(1H,d),4.45(1H,d),2.80(3H,s),2.42(1H,s),2.05(3H,s)。MS:[M-OMe]+＝488。*缓慢运行的非对映体：实施例78(0.119g，14％)：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.65(1H,d),8.52-8.49(1H,m),8.33(1H,d),7.99(1H,d),7.81-7.77(1H,m),7.64(1H,dd),7.47(1H,dd),7.29-7.27(1H,m),7.23-7.10(6H,m),4.59(1H,d),4.46(1H,d),2.81(3H,s),2.42(1H,s),2.05(3H,s)。MS:[M-OMe]+＝488。
实施例79和实施例80：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
在室温下在N2下将镁屑(0.055g，2.28mmol)和无水THF(1.0mL)添加到烘箱干燥的烧瓶中，继而添加一些碘晶体和4-溴四氢吡喃(0.256mL，2.28mmol)。将溶液缓慢加热到65℃并且在该温度下搅拌1小时。在此之后冷却到0℃。同时在室温下在N2下在第二个干烧瓶中添加(R)-6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮(实施例55和实施例56步骤2)(0.25g，0.57mmol)，继而添加LaCl3·2LiCl(0.95mL，0.6MTHF)并且将溶液在室温下搅拌90分钟。在此之后冷却到0℃并且经由注射器添加到格氏试剂的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时，之后用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭，用EtOAc和盐水稀释。分离各层，用EtOAc(×2)萃取水层，将有机物合并，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中去除溶剂，得到非对映体的粗混合物(0.32g)。通过非手性制备型LCMS纯化，继而通过手性制备型LCMS纯化，得到标题化合物。*快速运行的非对映体：实施例79(13mg，5％)：1HNMR,1H NMR(400MHz,CDCl3):8.34(1H,dd),7.94(1H,d),7.66(1H,dd),7.48(1H,dd),7.25-7.11(6H,m),4.61(1H,d),4.47(1H,d),4.03-3.91(2H,m),3.37-3.25(2H,m),2.81(3H,s),1.91-1.81(1H,m),1.76(1H,s),1.61(3H,s),1.58-1.54(1H,m),1.49-1.37(2H,m),1.31-1.25(1H,m)。MS:[M-OMe]+＝495。
*缓慢运行的非对映体：实施例80(15mg，5％)：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.34(1H,dd),7.94(1H,d),7.66(1H,dd),7.48(1H,dd),7.25-7.11(6H,m),4.61(1H,d),4.47(1H,d),4.03-3.91(2H,m),3.37-3.25(2H,m),2.81(3H,s),1.91-1.81(1H,m),1.76(1H,s),1.61(3H,s),1.58-1.54(1H,m),1.49-1.37(2H,m),1.31-1.25(1H,m)。MS:[M-OMe]+＝495。
实施例81：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(顺式-3-羟基环丁基)甲氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
实施例81步骤1：
以与实施例3步骤2中所述的方式相似的方式，使6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(实施例3步骤1)(1.63g，3.46mmol)与((顺式)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲醇(1.5g，6.93mmol)反应，得到呈橙色油状的标题化合物(1.36g，2.02mmol，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.61(1H,d),7.85(1H),7.73(1H,dd),7.33(1H,dd),7.27(1H,d,),7.19(2H,d),7.14(2H,d),4.15-4.05(2H,m),3.57-3.53(1H,m),3.09(1H,dd),2.88(1H,dd),2.34-2.21(2H,m),1.80-1.69(1H,m),1.65-1.54(2H,m)0.83-0.80(9H,m),0.01(6H,s)。
实施例81步骤2：
以与实施例22和实施例23步骤4中所述的方式相似的方式，使6-(((R)-5-溴-1-(((顺式)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲氧基)-1-(4-氯苯基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(1.36g，2.02mmol)与四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，4.04mL，4.04mmol)反应，得到呈橙色油状的标题化合物(500mg，0.99mmol，49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.65(1H,d),7.90(1H,s),7.78(1H,dd),7.37(1H,d),7.31(1H,d),7.21(4H,q),4.56(2H,d),4.20-4.08(1H,m),3.16(1H,dd),2.93(1H,dd),2.39-2.30(2H,m),1.91-1.80(1H,m),1.64-1.54(2H,m)。
实施例81步骤3：
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，使6-(((R)-5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-(((顺式)-3-羟基环丁基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(500mg，0.99mmol)转化成标题化合物(300mg，0.56mmol，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.67(1H,d),8.28(1H,d),7.82-7.78(2H,m),7.70-7.64(1H,m),7.49-7.44(1H,m),7.35(1H,d),7.22(2H,dd),4.60(2H,dd),4.20-4.11(1H,m),3.20(1H,dd),2.93(1H,dd),2.68(3H,s),2.39-2.29(2H,m),1.90-1.77(2H,m),1.62-1.50(1H,m)。
实施例81步骤4：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(顺式-3-羟基环丁基)甲氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例66步骤3中所述的方式相似的方式，使6-(((R)-5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-(((顺式)-3-羟基环丁基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(300mg，0.56mmol)转化成标题化合物(80mg，0.15mmol，26％)。通过手性制备型LCMS纯化，得到呈无色固体状的作为第二洗脱对映体的标题化合物(15mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.65(1H,d),7.82(1H,d),7.77(1H,dd),7.43(1H,dd),7.33(1H,d),7.25-7.22(2H,m),7.19-7.17(2H,d),4.59(2H,d),4.20-4.11(1H,m),3.13(1H,dd),2.95(1H,dd),2.38-2.30(2H,m),1.85(2H,s),1.74(1H,d),1.63(6H,s)。
实施例82和实施例83：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
将(R)-1-(((5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷甲酰胺(实施例69步骤1)(0.50g，0.92mmol)溶解在无水THF(3.0mL)中，之后添加LaCl3·2LiCl(1.54mL，0.6M THF)并且将溶液在室温下在N2下搅拌1小时。然后添加四氢吡喃氯化镁(9.22mL，4.61mmol，0.5M Me-THF)并且将所得溶液在室温下搅拌15分钟。将反应物用饱和NH4Cl(水溶液)(40mL)淬灭，用EtOAc(25mL)稀释。分离各层，用EtOAc(2×25mL)萃取水层，将有机物合并，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中去除溶剂，得到黄色油状物。通过柱色谱法(Biotage Isolera，10g KP-sil滤筒，50％-100％EtOAc/异己烷10CV，100％EtOAc，10CV)纯化，得到粗外消旋混合物(150mg)。通过手性制备型LCMS纯化，得到标题化合物。
实施例82：*快速运行的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.38(1H,dd),7.70(1H,d),7.60(1H,dd),7.40-7.35(2H,m),7.28-7.33(4H,m),4.48(1H,m),4.24(1H,d),4.04-3.92(2H,m),3.62(1H,d),3.38-3.24(2H,m),3.07(1H,d),1.87-1.80(1H,m),1.69(1H,s),1.58(3H,s),1.48-1.38(3H,m),1.26-1.17(3H,m),0.64-0.58(1H,m),0.52-0.46(1H,m)。MS:[M+H]+＝628。
实施例83：*缓慢运行的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.38(1H,dd),7.67(1H,d),7.61(1H,dd),7.41-7.37(2H,m),7.31(4H,d),4.48(1H,d),4.24(1H,d),4.04-3.92(2H,m),3.63(1H,d),3.38-3.25(2H,m),3.03(1H,d),1.86-1.78(1H,m),1.72(1H,s),1.58(3H,s),1.47-1.37(3H,m),1.27-1.19(3H,m),0.64-0.58(1H,m),0.52-0.46(1H,m)；MS:[M+H]+＝628。
实施例84：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-(3-羟基环丁氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
实施例84步骤1：6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(3-羟基环丁氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈
以与实施例3步骤2中所述的方式相似的方式，从6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(实施例3步骤1)(100mg)制备6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-(3-羟基环丁氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(0.061g，54％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.66(1H,dd),7.89(1H,d),7.78(1H,dd),7.35(1H,dd),7.29(1H,dd),7.26-7.18(4H,m),4.62(1H,d),4.47(1H,d),3.74-3.65(1H,m),3.38-3.29(1H,m),2.21-2.12(1H,m),2.01-1.93(3H,m),1.81(1H,s)。
实施例84步骤2：6-[5-乙酰基-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(3-羟基环丁氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(3-羟基环丁氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(501mg)制备标题化合物(120mg，26％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.68(1H,d),8.27(1H,d),7.78(2H,m),7.66(2H,m),7.55(1H,m),7.46(2H,m),4.66(1H,d),4.48(1H,d),3.67(1H,m),3.37(1H,m),2.67(3H,s),2.18(1H,m),1.94-1.87(3H,m),1.73(1H,d)。
实施例84步骤3：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-(3-羟基环丁氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-[5-乙酰基-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-(3-羟基环丁氧基)-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(120mg)制备标题化合物(6mg，5.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.66(1H,d),7.81(1H,d),7.77(1H,dd),7.39(1H,dd),7.31(1H,d),7.28-7.24(2H,m，在CDCl3下),7.19(2H,d),4.64(1H,d),4.50(1H,d),3.67(1H,dd),3.36-3.28(1H,m),2.21-2.12(1H,m),2.00-1.87(3H,m),1.84(1H,s),1.66(1H,d),1.62(6H,s)。
实施例85和实施例86：(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
将镁屑(280mg，11.5mmol)在无水THF(15mL)中超声处理5分钟并且将溶剂滗析出。然后在氮气下将它们添加到经过搅拌的1-(4-溴哌啶-1-基)乙酮(600mg，2.91mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中。添加碘(3个晶体)并且将混合物在90℃加热4小时，然后冷却到0℃。向反应物中添加预混合的(R)-6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮(实施例55和实施例56步骤2)(330mg，0.75mmol)、0.6M LaCl3·2LiCl的THF溶液(1.25mL，0.75mmol)以及无水THF(5mL)的溶液(在室温下在氮气下预搅拌30分钟)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后升温到室温并且静置过夜并且最终回流3小时。将反应混合物冷却，用饱和NH4Cl(20mL)淬灭，用水(20mL)稀释并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并且蒸发，并且在硅胶上对残余物进行色谱分离，用于DCM中0％-100％的EtOAc梯度，然后用于DCM中10％的MeOH洗脱，得到浅棕色固体。通过手性制备型色谱法纯化，得到实施例85(*更快运行的异构体)(5mg，0.28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8-36-8-34(1H,m),7.92(1H,s),7.67-7.62(1H,m),7.50-7.47(1H,m),7.30-7.10(6H,m),4.73-4.40(3H,m),3.90-3.70(1H,m),3.05-2.85(1H,m),2.80(3H,s),2.50-2.35(1H,m),2.04(3H,s),1.90-1.65(3H,m),1.61(3H,s),1.58-1.35(1H,m),1.13-1.10(2H,m)。MS(ES+)m/z 568\570[M+H]+。进一步洗脱，得到实施例86(*更慢运行的异构体)(4mg，0.26％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.36-8.34(1H,m),7.92(1H,m),7.67-7.62(1H,m),7.50-7.47(1H,m),7.30-7.10(6H,m),4.73-4.40(3H,m),3.90-3.70(1H,m),3.05-2.85(1H,m),2.80(3H,s),2.50-2.35(1H,m),2.04(3H,s),1.90-1.65(3H,m),1.61(3H,s),1.58-1.35(1H,m),1.13-1.10(2H,m)。MS(ES+)m/z 568\570[M+H]+。
实施例87：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
实施例87步骤1：6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈
以与实施例3步骤2中所述的方式相似的方式，从6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(实施例35步骤1)(1.00g，2.22mmol)和环丙基甲醇制备标题化合物，得到浅橙色固体(0.75g，66％)。NMR(400MHz,CDCl3):8.64-8.62(1H,m),8.06-8.05(1H,m),7.75-7.60(2H,m),7.30-7.10(5H,m),7.04(1H,d),4.70-4.50(2H,m),2.95-2.85(1H,m),2.75-2.65(1H,m),0.85-0.70(1H,m),0.60-0.45(2H,m),0.15-0.00(2H,m)。
实施例87步骤2：6-((5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(920mg，1.8mmol)制备标题化合物(620mg，70％)。NMR(400MHz,CDCl3)8.65(1H,dd),8.45(1H,dd),8.17(1H,dd),7.77(1H,dd),7.35-7.10(6H,m),4.70-4.55(2H,m),2.95-2.85(1H,m),2.75-2.65(1H,m),2.69(3H,s),0.85-0.70(1H,m),0.55-0.45(2H,m),0.10-0.00(2H,m)。
实施例87步骤3：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-((5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(620mg，1.27mmol)制备标题化合物(125mg，20％)。通过手性制备型LCMS分离异构体，得到实施例87(更快运行的异构体)(52.8mg)。NMR(400MHz,CDCl3):8.64-8.62(1H,m),8.02(1H,d),7.80-7.70(2H,m),7.33(1H,d),7.30-7.16(3H,m),7.15-7.10(3H,m),4.70-4.55(2H,m),2.95-2.85(1H,m),2.75-2.65(1H,m),1.63(6H,s),0.85-0.70(1H,m),0.50-0.44(2H,m),0.07-0.00(2H,m)。MS(ES+)m/z 416[MH-OCH2(cPr)]+。
实施例88：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(1-氧代-1λ5-吡啶-3-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例10中所述的方式相似的方式，从(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(45mg)(实施例78)制备标题化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),8.31(1H,s),8.09(1H,dd),7.94(1H,d),7.80-7.70(2H,m),7.44-7.33(2H,m),7.32-7.18(6H,m),6.36(1H,s),4.52(1H,d),4.37(1H,d),2.76(3H,s),1.92(3H,s)。MS:[M-OCH3]+＝504。
实施例89和实施例90：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
实施例89和实施例90步骤1：(R)-6-((5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从(R)-6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(2.00g，3.6mmol)制备标题化合物(1.60g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.68(1H,dd),8.24(1H,dd),7.90-7.75(2H,m),7.65-7.50(2H,m),7.30-7.15(3H,m),4.55(2H,s),3.70-3.60(1H,m),3.50-3.40(2H,m),2.84(1H,d),2.66(3H,s),2.30(1H,t),0.55-0.25(4H,m)。
实施例89和实施例90步骤2：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例82和实施例83中所述的方式相似的方式，从(R)-6-((5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(496mg，1.0mmol)制备标题化合物(71.4mg)。通过手性制备型LCMS分离异构体，得到实施例89(*更快运行的异构体)(35mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.68(1H,dd),7.81(1H,dd),7.72(1H,d),7.45-7.30(2H,m),7.28-7.15(4H,m),4.54(2H,s),4.10-3.85(2H,m),3.70-3.45(2H,m),3.40-3.20(3H,m),2.95-2.85(1H,m),2.30(1H,t),1.85-1.70(1H,m),1.58(3H,s),1.50-1.35(4H,m),1.30-1.15(1H.m),0.55-0.25(4H,m)。MS(ES+)m/z 506[MH-OCH2(cPr)CH2OH]+。
进一步洗脱，得到实施例90(*更慢运行的异构体)(23mg)。NMR(400MHz,CDCl3)8.69(1H,dd),7.82(1H,dd),7.69(1H,d),7.44-7.30(2H,m),7.28-7.15(4H,m),4.54(2H,s),4.05-3.85(2H,m),3.65-3.45(2H,m),3.40-3.20(3H,m),2.95-2.85(1H,m),2.30(1H,t),1.85-1.70(1H,m),1.58(3H,s),1.50-1.35(4H,m),1.30-1.15(1H.m),0.55-0.25(4H,m)。MS(ES+)m/z 506[MH-OCH2(cPr)CH2OH]+。
实施例91和实施例92：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(烷-4-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例79和实施例80中所述的方式相似的方式，使用4-溴甲基四氢吡喃，从(R)-6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮(实施例55和实施例56步骤2)(150mg，0.34mmol)制备标题化合物。通过手性制备型LCMS分离异构体，得到：
实施例91(*更快运行)(2mg)。MS(ES+)m/z 563[MNa]+。
1H NMR(400MHz,DMSO_cap):8.39(1H,d),7.91(1H,s),7.74(2H,dd),7.34-7.12(6H,m),5.13(1H,s),4.50(1H,d),4.39(1H,d),3.78-3.54(2H,m),3.22-3.00(2H,m),2.76(3H,s),1.79-1.60(2H,m),1.60-1.42(5H,m),1.39-1.01(3H,m)。
实施例92(*更慢运行的异构体)(2mg)。MS(ES+)m/z 563[MNa]+。
1H NMR(400MHz,DMSO_cap):8.39(1H,d),7.94(1H,s),7.79-7.66(2H,m),7.35-7.11(6H,m),5.14(1H,s),4.51(1H,d),4.37(1H,d),3.77-3.66(1H,m),3.66-3.54(1H,m),3.21-2.99(2H,m),2.76(3H,s),1.79-1.60(2H,m),1.58-1.44(5H,m),1.28-1.03(3H,m)。
实施例93：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤2-4中所述的方式相似的方式，在步骤2中使用3-甲基-丁烷-1,3-二醇代替{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例6步骤1)制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.66(1H,d),8.01(1H,dd),7.83(1H,d),7.55(1H,d),7.25(1H,d),7.16(4H,s),5.40(1H,s),4.92(1H,d),4.33-4.24(2H,m),3.75-3.63(2H,m),3.51-3.42(1H,m),1.82-1.72(2H,m),1.61(3H,dd),1.57-1.46(9H,m)。m/z:425。
实施例94：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-(2-甲磺酰基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤2-4中所述的方式相似的方式，在步骤2中使用2-甲磺酰基-乙醇代替{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例6步骤1)制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.95(1H,d),7.82-7.71(2H,m),7.34-7.17(6H,m),5.27(1H,s),4.56(1H,d),4.43(1H,d),3.50-3.40(1H,m),3.28-3.15(3H,m),3.04(3H,s),1.48(6H,s)。m/z:549。
实施例95：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(环丁基甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤2-4中所述的方式相似的方式，在步骤2中使用环丁醇代替{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇，从6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(实施例6步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.30(1H,d),8.01(1H,d),7.69(1H,dd),7.44(1H,dd),7.22-7.17(3H,m),7.15-7.10(3H,m),4.55-4.54(2H,m),3.62-3.53(1H,m),2.00-1.90(1H,m),1.88-1.76(2H,m),1.70-1.61(7H,m),1.49(1H,q),1.37-1.30(1H,m),1.22-1.11(1H,m)。MS:[M+H]+＝497。
实施例96：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤2-4中所述的方式相似的方式，在步骤2中使用2-甲基-1,2-丙二醇代替{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇，从6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮(实施例6步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.33(1H,d),7.98(1H,s),7.76-7.72(1H,m),7.52(1H,dd),7.34(1H,d),7.24-7.18(4H,m),7.12(1H,d),4.48-4.47(2H,m),3.22(1H,s),3.06(1H,d),2.78(1H,d),1.78(1H,s),1.63(6H,s),1.26(3H,s),1.12(3H,s)。MS:[M+H]+＝515。
实施例97和实施例98：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-(2-羟基丁氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
实施例97和实施例98步骤1：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-(2-羟基丁氧基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例2步骤1中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例1步骤1)(2.00g，4.15mmol)和1,2-丁二醇(0.74mL，8.30mmol)制备标题化合物(1.82g，3.28mmol，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.38(1H,dd),7.84(1H,dd),7.59-7.54(1H,m),7.37-7.32(2H,m),7.31-7.23(4H,m),4.55(0.5H,d),4.48-4.37(1H,m),4.28(0.5H,d),3.85-3.77(0.5H,m),3.56(0.5H,d),3.51-3.44(0.5H,m),3.30(0.5H,dd),3.24-3.17(1H,m),3.08(0.5H,dd),2.96(0.5H,dd),1.57-1.36(2H,m),0.95-0.89(3H,m)，作为非对映体的混合物。
实施例97和实施例98步骤2：6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-(2-羟基丁氧基)异吲哚啉-1-酮(1.82g，3.28mmol)制备标题化合物(1.45g，2.80mmol，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.38(1H,dd),8.24(1H,dd),7.81-7.78(1H,m),7.60-7.55(1H,m),7.35(1H,d),7.33-7.23(4H,m),4.62(0.5H,d),4.54-4.43(1H,m),4.34(0.5H,d),3.85-3.77(0.5H,m),3.73(0.5H,d),3.51-3.43(0.5H,m),3.40(0.5H,d),3.32(0.5H,dd),3.22(0.5H,dd),3.08(0.5H,dd),2.96(0.5H,dd),2.66(3H,s),1.58-1.30(2H,m),0.91(3H,t)，作为非对映体的混合物。
实施例97和实施例98步骤3：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-(2-羟基丁氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)异吲哚啉-1-酮制备标题化合物。通过手性HPLC分离非对映体。
实施例97(*异构体1)：1H NMR(400MHz,CDCl3:)8.39(1H,d),7.77(1H,d),7.56(1H,dd),7.42-7.34(2H,m),7.30(2H,d),7.26(2H,d),4.58(1H,d),4.30(1H,d),3.51-3.44(1H,m),3.27(1H,dd),3.21(1H,d),2.97(1H,dd),1.80(1H,s),1.61-1.60(6H,m),1.54-1.41(2H,m),0.91(3H,dd)。MS:[M+H]+＝533。
实施例98(*异构体2)：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.37(1H,d),7.76(1H,d),7.55(1H,dd),7.42-7.34(2H,m),7.29(2H,d),7.23(2H,d),4.49(1H,d),4.41(1H,d),3.82-3.76(1H,m),3.47(1H,d),3.20-3.07(2H,m),1.82(1H,s),1.61(3H,s),1.60(3H,s),1.43-1.36(2H,m),0.91(3H,dd)。MS:[M+H]+＝533。
实施例99和实施例100：2-{2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基丙氧基}-N,N-二甲基乙酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
实施例99和实施例100步骤1：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基-6-(2-甲基环氧乙-2-基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例22和实施例23步骤2中所述的方式相似的方式，从(R)-6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮(实施例55和实施例56步骤2)(1.79g，4.06mmol)制备标题化合物(1.7g，3.73mmol，92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.34(1H,dd),7.96-7.96(1H,m),7.56-7.47(2H,m),7.18-7.12(6H,m),4.61(1H,dd),4.48(1H,dd),3.05-3.02(1H,m),2.83-2.82(4H,m),1.78(3H,s)。
实施例99和实施例100步骤2：2-{2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基丙氧基}-N,N-二甲基乙酰胺
向2-羟基-N,N-二甲基乙酰胺(226mg，2.20mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加KOH(12mg，0.22mmol)并且使反应物升温到60℃，持续1小时，之后添加(3R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基-6-(2-甲基环氧乙-2-基)异吲哚啉-1-酮(100mg，0.22mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌88小时。将反应混合物冷却，用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩并且通过Biotage，使用于异己烷中0％-100％的EtOAc作为洗脱剂纯化。通过手性制备型LCMS分离，得到标题化合物：
实施例99*更快运行的非对映体(12mg，0.021mmol，10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.33(1H,d),8.00(1H,d),7.84(1H,dd),7.47(1H,dd),7.23-7.19(3H,m),7.16-7.10(3H,m),5.66(1H,s),4.59(1H,d),4.48(1H,d),4.21(2H,d),3.84(1H,d),3.69(1H,d),2.97(3H,s),2.87(3H,s),2.80(3H,s),1.55(3H,s)。MS:[M+H]+＝558。
实施例100*更慢运行的非对映体(12mg，0.021mmol，10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.34(1H,d),7.97(1H,d),7.87(1H,dd),7.47(1H,dd),7.25-7.19(3H,m),7.17-7.11(3H,m),5.72(1H,s),4.60(1H,d),4.46(1H,d),4.22-4.20(2H,m),3.82(1H,d),3.68(1H,d),2.97(3H,s),2.87(3H,s),2.80(3H,s),1.55(3H,s)。MS:[M+H]+＝558。
实施例101：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-{[1-(2-羟基乙氧基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
实施例101步骤1：2-(1-(((5-溴-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙氧基)乙酸乙酯
在N2下向预先冷却的-78℃的6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-((1-羟基环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(以与实施例3步骤2中所述的方式相似的方式从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例1步骤1)和1-羟基甲基-环丙醇制备)(1.40g，2.54mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中添加溴乙酸乙酯(0.42mL，3.80mmol)，继而添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(于甲苯中0.6M，6.34mL，3.80mmol)。使反应混合物缓慢升温到室温并且搅拌总共4小时。添加饱和NH4CL水溶液(150mL)并且将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩并且通过Biotage，使用于异己烷中0％-100％的EtOAc作为洗脱剂纯化，得到白色固体(1.44g，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.32(1H,d),7.88(1H,d),7.50(1H,dd),7.36(1H,dd),7.23(3H,d),7.21-7.15(2H,m),4.50(1H,d),4.42(1H,d),4.29-4.11(4H,m),3.36(1H,d),3.22(1H,d),1.27(3H,t),0.98-0.93(2H,m),0.47-0.43(2H,m)。
实施例101步骤2：2-(1-(((5-溴-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙氧基)乙酸
以与实施例65步骤2中所述的方式相似的方式，从2-(1-(((5-溴-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙氧基)乙酸乙酯(1.44g，2.26mmol)制备标题化合物(1.18g，1.93mmol，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.33(1H,d),7.86(1H,d),7.57(1H,dd),7.35(2H,dd),7.21(4H,s),3.77-3.73(2H,m),3.64(1H,d),2.89(1H,d),1.88-1.83(2H,m),1.02-0.95(2H,m),0.59-0.42(2H,m)。
实施例101步骤3：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-((1-(2-羟基乙氧基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例65步骤3中所述的方式相似的方式，从2-(1-(((5-溴-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙氧基)乙酸(1.18g，1.93mmol)制备标题化合物(1.05g，1.76mmol，91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.32(1H,d),7.89(1H,d),7.50(1H,dd),7.36(1H,dd),7.26-7.19(5H,m),4.53(1H,d),4.47(1H,d),3.68-3.63(4H,m),3.36(1H,d),3.15(1H,d),2.09(1H,s),0.87-0.85(2H,m),0.45(2H,m)。
实施例101步骤4：6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-((1-(2-羟基乙氧基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-((1-(2-羟基乙氧基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(1.05g，1.76mmol)制备标题化合物(250mg，0.45mmol，25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.33(1H,d),8.27(1H,d),7.80(1H,dd),7.53-7.46(1H,m),7.26-7.13(5H,m),4.57(1H,d),4.51(1H,d),3.67-3.65(4H,m),3.40(1H,d),3.13(1H,d),2.67(3H,s),2.04(1H,s),0.88-0.84(2H,m),0.49-0.39(2H,m)。
实施例101步骤5：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-{[1-(2-羟基乙氧基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
标题化合物是作为最慢运行的对映体分离的(29mg，0.050mmol，11％)并且以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式从6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-((1-(2-羟基乙氧基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮制备。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.32(1H,d),7.80(1H,d),7.49(1H,dd),7.41(1H,dd),7.28-7.18(5H,m),4.56(1H,d),4.49(1H,d),3.67-3.65(4H,m),3.30(1H,d),3.20(1H,d),2.16(1H,dd),1.83(1H,s),1.62(3H,s),1.61(3H,s),0.84(2H,s),0.46-0.41(2H,m)。MS:[M+H]+＝575。
实施例102和实施例103：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(2-羟基乙氧基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例99和实施例100步骤2中所述的方式相似的方式，使用乙二醇代替2-羟基-N,N-二甲基乙酰胺，从(3R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基-6-(2-甲基环氧乙-2-基)异吲哚啉-1-酮(实施例99和实施例100步骤1)(75mg，0.16mmol)制备标题化合物。
实施例102：*快速洗脱的非对映体(10mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.33(1H,d),8.02(1H,d),7.72(1H,dd),7.47(1H,dd),7.24-7.11(6H,m),4.60(1H,d),4.47(1H,d),3.75-3.60(6H,m),3.41(1H,s),2.81(3H,s),2.28-2.19(1H,m),1.57(3H,s)。MS:[M+H]+＝517。
实施例103：*缓慢洗脱的非对映体(9mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.34(1H,d),8.01(1H,d),7.72(1H,dd),7.47(1H,dd),7.24-7.11(6H,m),4.60(1H,d),4.47(1H,d),3.75-3.60(6H,m),3.38(1H,s),2.81(3H,s),2.18(1H,s),1.57(3H,s)。MS:[M+H]+＝517。
实施例104和实施例105：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
将(3R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基-6-(2-甲基环氧乙-2-基)异吲哚啉-1-酮(实施例99和实施例100步骤1)(100mg，0.22mmol)、哌嗪(473mg，5.50mmol)在微波小瓶中在无水甲醇(2.5mL)中搅拌。将管用氮气吹扫，密封，然后将反应物在60℃(热加热)搅拌18小时。将反应物冷却，然后在减压下去除挥发物。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用水(5mL)洗涤，通过相分离滤筒，然后在减压下浓缩。通过BiotageFlashmaster Personal(2克二氧化硅滤筒)纯化残余物，用于二氯甲烷中5％的7N氨甲醇溶液洗脱，得到呈无色油状的非对映体混合物(60mg，0.11mmol，50％)。通过手性制备型LCMS纯化，得到呈无色固体状的作为*第一洗脱非对映体的实施例104(5mg)和呈无色固体状的作为*第二洗脱非对映体的实施例105(5mg)。这两种非对映体的1H NMR相同。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.34(1H,d),7.96(1H,d),7.72(1H,dd),7.47(1H,dd),7.24-7.14(5H,m),7.10(1H,d),4.60(1H,d),4.46(1H,d),2.85-2.70(8H,m),2.65(1H,d),2.49-2.39(2H,m),2.30-2.23(2H,m),1.50(3H,s)。MS:[M+H]+＝541。
以相似的方式制备以下化合物：
实施例106和实施例107：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(吗啉-4-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例104和实施例105中所述的方式相似的方式，使用吗啉代替哌嗪，制备标题化合物。通过手性制备型LCMS纯化，得到呈无色固体状的作为*第一洗脱非对映体的实施例106和呈无色固体状的作为*第二洗脱非对映体的实施例107。这两种非对映体的1HNMR相同。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.34(1H,d),7.99(1H,d),7.70(1H,dd),7.48(1H,dd),7.25-7.14(5H,m),7.11(1H,d),4.60(1H,d),4.46(1H,d),4.32(1H,s),3.61-3.55(4H,m),2.84(1H,d),2.79(3H,s),2.67(1H,d),2.47-2.39(2H,m),2.32-2.27(2H,m),1.50(3H,s)。MS:[M+H]+＝542。
实施例108和实施例109：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(甲氨基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例104和实施例105中所述的方式相似的方式，使用甲胺代替哌嗪，制备标题化合物。通过手性制备型LCMS纯化，得到呈无色固体状的作为*第一洗脱非对映体的实施例108和呈无色固体状的作为*第二洗脱非对映体的实施例109。这两种非对映体的1HNMR相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.34(1H,d),7.94(1H,d),7.74(1H,dd),7.47(1H,dd),7.25-7.10(6H,m),4.61(1H,d),4.47(1H,d),3.06(1H,d),2.81(3H,s),2.72(1H,d),2.39(3H,s),1.49(3H,s)。
实施例110和实施例111：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(环丙基氨基)-2-羟基丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例104和实施例105中所述的方式相似的方式，使用环丙基胺代替哌嗪，制备标题化合物。通过手性制备型LCMS纯化，得到作为*第一洗脱非对映体的实施例110和作为*第二洗脱非对映体的实施例111。这两种非对映体的1H NMR相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.34(1H,d),7.95(1H,d),7.70(1H,dd),7.47(1H,dd),7.19-7.08(6H,6),4.60(1H,d),4.47(1H,d),3.90(1H,bs),3.22(1H,d),2.88(1H,d),2.81(3H,s),2.16-2.09(1H,m),1.48(3H,s),0.45-0.25(4H,m)。MS:[M+H]+＝512。
实施例112和实施例113：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例104和实施例105中所述的方式相似的方式，使用1-甲基哌嗪-2-酮代替哌嗪，制备标题化合物。通过手性制备型LCMS纯化，得到作为*第一洗脱非对映体的实施例112和作为*第二洗脱非对映体的实施例113。这两种非对映体的1H NMR相同。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.34(1H,d),7.99(1H,d),7.68(1H,dd),7.47(1H,dd),7.24-7.11(6H,m),4.59(1H,d),4.48(1H,d),3.79(1H,s),3.23-3.04(3H,m),2.90-2.70(6H,m),2.81(3H,s),2.77-2.60(3H,m),1.53(3H,s)。MS:[M+H]+＝569。
实施例114和实施例115：N-{2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基丙基}乙酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
实施例114和实施例115步骤1：(3R)-6-(1-氨基-2-羟基丙-2-基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮
将(3R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基-6-(2-甲基环氧乙-2-基)异吲哚啉-1-酮(实施例99和实施例100步骤1)(100mg，0.22mmol)和7N氨甲醇溶液(5mL，35mmol)放置在微波小瓶中。将管用氮气吹扫，密封，然后在60℃(热加热)搅拌18小时。将反应物冷却，然后去除挥发物，得到呈无色油状的标题化合物(104mg，0.22mmol，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.34-8.34(1H,m),7.96-7.94(1H,m),7.76-7.66(1H,m),7.52(1H,s),7.25-7.11(6H,m),4.61(1H,dd),4.47(1H,dd),3.99(1H,d),3.12(1H,dd,),2.88-2.83(m,1H),2.81(3H,s),1.51(3H,d)。物质含有少量杂质，但是直接用于下一步中。
实施例114和实施例115步骤2：N-{2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基丙基}乙酰胺
在氮气气氛下在室温下将HATU(100mg，0.26mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中搅拌，然后添加冰乙酸(14mg，14μL，0.24mmol)，继而添加许尼希碱(Hunig′s base)(114mg，156μL，0.88mmol)并且搅拌30分钟。在室温下添加(3R)-6-(1-氨基-2-羟基丙-2-基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮(104mg，0.22mmol)于二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。将反应物搅拌18小时，然后在减压下蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，用1M盐酸水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。通过Biotage Flashmaster Personal(5克二氧化硅滤筒)纯化残余物，用于乙酸乙酯中0％-5％的甲醇洗脱，得到呈无色油状的非对映体混合物(90mg，0.17mmol，80％)。通过手性制备型纯化，得到呈无色固体状的作为*第一洗脱非对映体的实施例112(7mg)和呈无色固体状的作为*第二洗脱非对映体的实施例113(8mg)。这两种非对映体的1H NMR相同。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.35(1H,d),7.97(1H,d),7.75(1H,dd),7.48(1H,dd),7.23-7.13(6H,m),5.87(1H,dd),4.61(1H,d),4.46(1H,d),4.12-4.12(1H,m),3.70(1H,dd,),3.49(1H,dd),2.81(3H,s),1.95(3H,s),1.58(3H,s)。MS:[M+H]+＝514。
实施例116和实施例117：(3R)-6-[1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-2-基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例104和实施例105中所述的方式相似的方式，使用N-乙酰基-哌嗪代替哌嗪，制备标题化合物。通过手性制备型LCMS纯化，得到作为*第一洗脱非对映体的实施例116(59.0mg，33％)和作为*第二洗脱非对映体的实施例117(54.0mg，30％)。
实施例116：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.35(1H,dd),7.96(1H,dd),7.72(1H,dd),7.48(1H,dd),7.24-7.18(5H,m),7.11(1H,dd),4.60(1H,d),4.46(1H,d),4.11(1H,s),3.56-3.29(4H,m),2.86(1H,d),2.78(3H,s),2.71(1H,d),2.52-2.44(1H,m),2.38-2.33(2H,m),2.27-2.19(1H,m),2.04(3H,s),1.53(3H,s)。MS:[M+H]+＝583。
实施例117：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.35(1H,dd),7.99(1H,dd),7.69(1H,dd),7.49(1H,dd),7.25-7.15(5H,m),7.11(1H,dd),4.60(1H,d),4.47(1H,d),4.11(1H,s),3.54-3.44(2H,m),3.38-3.33(2H,m),2.84(1H,d),2.79(3H,s),2.71(1H,d),2.51-2.44(1H,m),2.42-2.31(2H,m),2.29-2.22(1H,m),2.04(3H,s),1.52(3H,s)。MS:[M+H]+＝583。
实施例118和实施例119：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(2-羟基环戊基)氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
实施例118步骤1：6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((2-羟基环戊基)氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，使用(+/-)-反式环戊烷-1,2-二醇代替{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇，从6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(实施例3步骤1)(1.50g，3.17mmol)制备6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((2-羟基环戊基)氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(268mg，15％)。经由色谱法，使用Biotage(0％-60％EtOAc/DCM)分离两种非对映体，得到作为最快洗脱的非对映体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.67(1H,d),7.85-7.81(2H,m),7.39-7.34(2H,m),7.23-7.17(4H,m),4.71(1H,d),4.37(1H,d),4.26-4.19(1H,m),3.79-3.70(1H,m)1.80-1.30(6H,m)。
实施例118步骤2：6-((5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((2-羟基环戊基)氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((2-羟基环戊基)氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(268mg，0.47mmol)制备标题化合物(130mg，54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.57(1H,dd),8.30(1H,d),7.82(1H,dd),7.73(1H,dd),7.57-7.53(1H,m),7.16(2H,d),7.10(2H,d),4.87(1H,d),4.43(1H,d),4.15-4.09(1H,m),3.55-3.49(1H,m),2.68(3H,s),2.03-1.95(1H,m),1.79-1.69(2H,m),1.65-1.59(1H,m),1.48-1.24(2H,m)。
实施例118步骤3：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(2-羟基环戊基)氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-((5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((2-羟基环戊基)氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(130mg，0.25mmol)制备标题化合物(30mg，22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(1H,dd),7.85(1H,d),7.70(1H,dd),7.47(1H,dd),7.26-7.24(1H,m),7.16(2H,d),7.08(2H,d),4.86(1H,d),4.42(1H,d),4.17-4.09(1H,m),3.51(1H,dd),2.07-1.95(1H,m),1.88(1H,s),1.80-1.68(2H,m),1.65-1.63(6H,m,),1.51-1.41(2H,m),1.25(1H,d)。MS:[M+H]+＝536。
实施例119步骤1：6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((2-羟基环戊基)氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，使用(+/-)-反式环戊烷-1,2-二醇代替{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇，从6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(实施例3步骤1)(1.50g，3.17mmol)制备6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((2-羟基环戊基)氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(1.32g，74％)。用Biotage(0％-60％EtOAc/DCM)分离两种非对映体，得到作为最慢洗脱的非对映体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(1H,d),7.92(1H,d),7.72(1H,dd),7.46-7.38(1H,m),7.23(1H,d),7.15(2H,d),7.09(2H,d),4.85(1H,d),4.40(1H,d),4.15-4.08(1H,m),3.51(1H,dd),2.03-1.94(1H,m),1.81-1.58(3H,m),1.53-1.42(3H,m)。
实施例119步骤2：6-((5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((2-羟基环戊基)氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((2-羟基环戊基)氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(1.32g，2.33mmol)制备标题化合物(323mg，27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.65(1H,d),8.22(1H,d),7.84-7.77(2H,m),7.40(1H,d),7.23(2H,d),7.19(2H,d),4.74(1H,d),4.42(1H,d),4.22-4.16(1H,m),3.78-3.71(1H,m),3.57(1H,d),2.67(3H,s),2.04-1.95(1H,m),1.73-1.32(5H,m)。
实施例119步骤3：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(2-羟基环戊基)氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-((5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((2-羟基环戊基)氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(323mg，0.62mmol)制备标题化合物(48mg，14％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.64(1H,d),7.81(1H,dd),7.75(1H,d),7.42-7.38(2H,m),7.24(2H,d),7.18(2H,d),4.70(1H,d),4.39(1H,d),4.21-4.14(1H,m),3.77-3.71(1H,m),3.49(1H,s),2.05-1.91(2H,m),1.78-1.32(m,11H)。MS:[M+H]+＝536。
实施例120和实施例121：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(嘧啶-5-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
向圆底烧瓶中添加(R)-6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮(实施例55和实施例56步骤2)(150mg，0.34mmol)。将烧瓶用N2吹扫并且添加THF(1mL)，继而添加LaCl3·2LiCl(204μL，0.34mmol，0.6M THF溶液)，将溶液搅拌1小时30分钟。在此期间，将5-溴嘧啶(270mg，1.70mmol)的THF 1:1Et2O(3mL)溶液冷却到-110℃并且逐滴添加n-BuLi(1.06mL，1.70mmol，于己烷中2.5M)。将反应物在-110℃搅拌1小时。将酮的溶液添加到锂化的嘧啶中并且在-110℃搅拌30分钟。使反应物升温到室温并且经由添加氯化铵溶液(10mL)淬灭。用EtOAc(2×10mL)萃取粗混合物并且将有机物用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。使用Biotage(40％-100％EtOAc/DCM)纯化两种非对映体，得到呈无色油状的标题化合物，将其经由手性制备型SFC分离：
实施例120(*最快洗脱的异构体)(13mg，7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):9.13(1H,s),8.80(2H,s),8.34(1H,d),8.01(1H,d),7.64(1H,dd),7.48(1H,dd),7.24-7.14(6H,m),4.60(1H,d),4.46(1H,d),2.81(3H,s),2.46(1H,s),2.08(3H,s)。MS:[M+H]+＝521。
实施例121(*最慢洗脱的异构体)(15mg，8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):9.13(1H,s),8.80(2H,s),8.34(1H,d),8.02(1H,d),7.64(1H,dd),7.48(1H,dd),7.23-7.14(6H,m),4.60(1H,d),4.46(1H,d),2.81(3H,s),2.49(1H,s),2.08(3H,s)。MS:[M+H]+＝521。
实施例122和实施例123：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例77和实施例78中所述的方式相似的方式，从(R)-6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮(实施例55和实施例56步骤2)(150mg，0.34mmol)制备标题化合物。进行手性分离，得到：
实施例122(*最快洗脱的异构体)(25mg，11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.57-8.55(2H,m),8.34(1H,d),8.00(1H,d),7.62(1H,dd),7.48(1H,dd),7.36-7.34(2H,m),7.24-7.20(2H,m),7.18(3H,d),7.11(1H,d),4.60(1H,d),4.45(1H,d),2.80(3H,s),2.43(1H,s),2.01(3H,s)。MS:[M+H]+＝520。
实施例123(*最慢洗脱的异构体)(25mg，14％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.58-8.55(2H,m),8.34(1H,d),8.00(1H,d),7.62(1H,dd),7.47(1H,dd),7.36-7.34(2H,m),7.24-7.14(5H,m),7.11(1H,d),4.60(1H,d),4.46(1H,d),2.80(3H,s),2.36(1H,s),2.01(3H,s)。MS:[M+H]+＝520。
实施例124：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(2-羟基环戊基)氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
实施例124步骤1：6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((2-羟基环戊基)氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，从6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(实施例3步骤1)(1.0g，2.11mmol)制备6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((2-羟基环戊基)氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(288mg，25％)。用Biotage(0％-60％EtOAc/DCM)分离两种非对映体，得到作为最快洗脱的非对映体的标题化合物，其进展到最终化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.58(1H,d),7.93(1H,d),7.72(1H,dd),7.44(1H,dd),7.22-7.18(3H,m),7.13(2H,d),4.86(1H,d),4.43(1H,d),3.64-3.58(1H,m),3.55-3.50(1H,m),2.34-2.25(1H,m),2.04(1H,s),1.88-1.80(3H,m)1.74-1.64(1H,m),1.46-1.32(1H,m)。
实施例124步骤2：6-((5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((2-羟基环戊基)氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((2-羟基环戊基)氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(288mg，0.51mmol)制备6-((5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((2-羟基环戊基)氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(180mg，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.59(1H,dd),8.31(1H,d),7.86(1H,dd),7.74(1H,dd),7.25-7.18(3H,m),7.14(2H,d),4.88(1H,d),4.46(1H,d),3.65-3.59(1H,m),3.50-3.48(1H,m),2.70(3H,s),2.29(1H,d),1.88-1.79(2H,m),1.68-1.52(2H,m),1.28-1.24(2H,m)。
实施例124步骤3：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(2-羟基环戊基)氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-((5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((2-羟基环戊基)氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(180mg，0.34mmol)制备6-(((1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((2-羟基环戊基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(31mg，17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.58(1H,dd),7.86(1H,d),7.70(1H,dd),7.48(1H,dd),7.22-7.18(3H,m),7.12(2H,d),4.87(1H,d),4.45(1H,d),3.64-3.58(1H,m),3.49-3.45(1H,m),2.32(1H,d),1.88(1H,s),1.88-1.77(2H,m),1.73-1.63(7H,m),1.55-1.49(2H,m),1.40-1.32(1H,m)。MS:[M+H]+＝536。
实施例125和实施例126：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例120和实施例121中所述的方式相似的方式，从(R)-6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮(实施例55和实施例56步骤2)(150mg，0.34mmol)制备(3R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-(1-羟基-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮实施例125(快速运行的非对映体)(16.6mg，9％)和实施例126(缓慢运行的非对映体)(15.0mg，8％)。通过手性制备型LCMS纯化，得到标题化合物。
实施例125异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.33(1H,dd),8.10(1H,dd),7.97(1H,dd),7.63(1H,dd),7.47(1H,dd),7.24-7.14(5H,m),7.10(1H,dd),6.88(1H,dd),6.84(1H,dd),4.60(1H,d),4.45(1H,d),3.93(3H,s),2.80(3H,s),2.22(1H,s),1.97(3H,s)。MS:[M+H]+＝550。
实施例126异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.33(1H,dd),8.10(1H,dd),7.97(1H,dd),7.63(1H,dd),7.47(1H,dd),7.24-7.14(5H,m),7.10(1H,dd),6.88(1H,dd),6.83(1H,dd),4.59(1H,d),4.46(1H,d),3.93(3H,s),2.80(3H,s),2.23(1H,s),1.97(3H,s)。MS:[M+H]+＝550。
实施例127：1-({[(1R)-5-[1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-2-基]-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
向1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺(实施例68)(10mg，0.017mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加乙酸酐(2μL，0.02mmol)并且将混合物搅拌过夜。将它用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤，干燥并且蒸发溶剂，得到标题化合物(7mg，60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_cap):8.35(1H,d),7.83(1H,s),7.73(1H,dd),7.53(1H,d),7.31(2H,d),7.22(3H,dd),7.03(1H,s),6.92-6.81(1H,m),5.30(1H,s),4.47(2H,d),3.52(1H,d),2.97(1H,d),2.43-2.24(4H,m),1.94(3H,s),1.51(3H,s),0.99(1H,dd),0.95-0.88(1H,m),0.55-0.43(2H,m)；
MS:[M+H]+＝684。
实施例128和实施例129：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
使用与实施例68和实施例69中所述的程序相似的程序制备标题化合物。
实施例128(快速运行的异构体)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.34(1H,d),7.78(1H,s),7.72(1H,dd),7.53(1H,d),7.29(2H,d),7.25-7.17(3H,m),7.05(1H,s),6.87(1H,s),5.76(1H,s),5.21(1H,s),4.72-4.27(2H,m),3.53(1H,d),2.95(1H,d),2.34(5H,s),2.17(4H,s),2.08(3H,s),1.53-1.48(3H,m),1.05-0.97(1H,m),0.95-0.87(1H,m),0.56-0.43(2H,m)。
MS:[M+H]+＝656。
实施例129(缓慢运行的异构体)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.36(1H,d),7.81(1H,s),7.74(1H,dd),7.51(1H,d),7.32(2H,d),7.22(3H,dd),7.05(1H,s),6.86(1H,s),5.76(1H,s),5.25(1H,s),4.60-4.27(2H,m),3.53(1H,d),2.94(1H,d),2.46-1.96(12H,m),1.51-1.46(3H,m),1.02-0.86(2H,m),0.54-0.41(2H,m)。
MS:[M+H]+＝656。
实施例130和实施例131：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基-1-甲氧基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
将1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-甲基环氧乙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺(实施例68和实施例69步骤2)(615mg，1.1mmol)在甲醇(5mL)中用甲醇钠(11mmol)处理。将反应混合物在65℃加热2小时，冷却，浓缩，添加水并且将pH值调节到pH值＝8。用DCM萃取产物，将有机相干燥，蒸发溶剂。在二氧化硅上纯化粗产物，用EtOAc-MeOH 0％-10％洗脱，得到非对映体的混合物(325mg，50％)。通过手性HPLC分离两种非对映体。
实施例130(快速运行的异构体，54mg，8％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.35(1H,d),7.79(1H,d),7.73(1H,dd),7.55-7.48(1H,m),7.31(2H,d),7.23(3H,dd),7.00(1H,s),6.84(1H,s),5.47(1H,s),4.47(2H,s),3.52-3.42(3H,m),3.27(3H,s),3.07(1H,d),1.45(3H,s),1.01-0.87(2H,m),0.59-0.43(2H,m)；MS:[M+H]+＝588。
实施例131(缓慢运行的异构体，100mg，16％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.35(1H,d),7.80(1H,d),7.73(1H,dd),7.54-7.47(1H,m),7.31(2H,d),7.23(3H,dd),7.00(1H,s),6.84(1H,s),5.47(1H,s),4.47(2H,s),3.54-3.42(3H,m),3.26(3H,s),3.08(1H,d),1.46(3H,s),1.02-0.88(2H,m),0.59-0.43(2H,m)；MS:[M+H]+＝588。
实施例132和实施例133：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
向1-甲基-5-溴-咪唑(800mg，5.0mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加乙基-溴化镁(于乙醚中3M，1.7mL，5.0mmol)并且将反应混合物搅拌2小时。向(R)-6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮(实施例55和实施例56步骤2)(530mg，1.2mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加LaCl2×2LiCl(于THF中0.6M，2.0mL，1.2mmol)并且搅拌1小时。将反应混合物冷却到0℃并且添加所制备的咪唑格氏试剂的一半并且搅拌1小时。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，用DCM萃取产物。在二氧化硅上纯化粗产物，用EtOAc-MeOH 0％-10％洗脱，得到非对映体的混合物(337mg，50％)。通过手性HPLC分离两种非对映体。
实施例132(快速运行的异构体，67mg，11％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.80(1H,d),7.73(1H,dd),7.54-7.47(2H,m),7.32-7.15(6H,m),7.03(1H,d),6.13(1H,s),4.50(1H,d),4.38(1H,d),3.20(3H,s),2.77(3H,s),1.82(3H,s)。
MS:[M+H]+＝523。
实施例133(缓慢运行的异构体，74mg，12％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.76-7.67(2H,m),7.61(1H,dd),7.53(1H,s),7.32-7.17(6H,m),7.06(1H,d),6.14(1H,s),4.50(1H,d),4.37(1H,d),3.21(3H,s),2.77(3H,s),1.82(3H,s)。
MS:[M+H]+＝523。
实施例134和实施例135：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
在-78℃向1-甲苯磺酰基-1H-吡唑(360mg，0.82mmol)于THF(2.0mL)中的溶液中添加tBuLi(于戊烷中1.6M，0.76mL，1.22mmol)并且在-78℃搅拌10分钟。逐滴添加-78℃的(R)-6-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮(实施例55和实施例56步骤2)(272mg，1.22mmol)的溶液并且将混合物在-78℃搅拌1小时，然后升温到室温。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，萃取到EtOAc中，用盐水洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空下浓缩。通过Biotage，使用于石油醚中0％-50％的EtOAc纯化，得到(3R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-(1-羟基-1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡唑-5-基)乙基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮(76mg)。将该中间体溶解在MeOH(8.1mL)中并且添加3.0M NaOH水溶液(2.71mL)并且将混合物在室温下搅拌45分钟。将反应物用水稀释，萃取到EtOAc中，用盐水洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空下浓缩。通过Biotage(C18)，使用于水(0.1％HCOOH)中50％-100％的MeCN(0.1％HCOOH)纯化，得到异构体的混合物(27mg)，将其通过手性HPLC分离。
实施例134(快速运行的异构体)：1H NMR(500MHz,CDCl3)8.36(1H,s)8.10-8.04(1H,m),7.79-7.78(1H,m),7.61-7.59(1H,m),7.30-7.28(1H,m),7.21-7.14(6H,m),6.51-6.50(1H,m),4.71-4.61(2H,m),2.87-2.83(3H,m),2.10-2.02(3H,m)。MS:[M+H]+＝509。
实施例135(缓慢运行的异构体)：1H NMR(500MHz,CDCl3)8.37(1H,s)8.06-8.05(1H,m),7.81-7.79(1H,m),7.65-7.64(1H,m),7.34-7.31(1H,m),7.21-7.13(6H,m),6.52-6.51(1H,m),4.72(2H,s br),2.86(3H,s),2.06(3H,s)。MS:[M-H]-＝507。
实施例136和实施例137：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
使用与实施例31、实施例22以及实施例23中所述的程序相似的程序制备标题化合物。
实施例136(快速运行的非对映体)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.33(1H,d),7.79(1H,s),7.68(1H,dd),7.50(1H,d),7.29(2H,d),7.26(2H,d),7.14(1H,d),5.50(1H,s),5.19(1H,s),4.69-4.25(2H,m),3.17(1H,d),2.89(1H,d),2.41-2.25(5H,m),2.16(4H,s),2.08(3H,s),1.50(3H,s),0.55(2H,s),0.40-0.22(2H,m)。
MS:[M+H]+＝629。
实施例137(缓慢运行的非对映体)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.34(1H,d),7.81(1H,s),7.70(1H,dd),7.49(1H,d),7.33-7.23(4H,m),7.16(1H,d),5.49(1H,s),5.19(1H,s),4.49(2H,d),3.18(1H,d),2.89(1H,d),2.34(4H,s),2.17(4H,s),2.08(3H,s),1.49(3H,s),0.54(2H,s),0.37-0.20(2H,m)。
MS:[M+H]+＝629。
实施例138和实施例139：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(二甲基氨基)-2-羟基丙-2-基]-4-氟-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
使用与实施例75、实施例22以及实施例23中所述的程序相似的程序制备标题化合物。
实施例138(更快运行的非对映体)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39(1H,d),7.85(1H,s),7.74(1H,dd),7.51(1H,d),7.34-7.21(5H,m),5.21(1H,s),4.47(2H,q),4.04-3.97(1H,m),3.73(1H,q),3.58-3.50(1H,m),3.45-3.39(1H,m),3.38(1H,d),3.12(1H,dd),2.70-2.66(1H,m),2.11(6H,s),1.72-1.61(1H,m),1.48(4H,s)。
MS:[M+H]+＝574。
实施例139(更慢运行的非对映体)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.80(1H,s),7.73(1H,dd),7.53(1H,d),7.34-7.17(5H,m),5.20(1H,s),4.48(2H,s),4.10-3.95(1H,m),3.74(1H,q),3.60-3.49(1H,m),3.13(1H,dd),2.59(1H,d),2.11(6H,s),1.77-1.52(2H,m),1.48(3H,s)。
MS:[M+H]+＝574。
实施例140和实施例141：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1-乙氧基-2-羟基丙-2-基)-4-氟-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
使用与实施例75和实施例130中所述的程序相似的程序，但是使用乙醇钠代替甲醇钠，制备标题化合物。
实施例140(更快运行的非对映体)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.85(1H,d),7.74(1H,dd),7.51(1H,dd),7.34-7.19(5H,m),5.44(1H,s),4.66-4.25(2H,m),4.05-3.97(1H,m),3.74(1H,q),3.59-3.37(6H,m),3.14(1H,dd),1.75-1.61(1H,m),1.60-1.49(1H,m),1.46(3H,s),1.04(3H,t)。
MS:[M-H]-＝573。
实施例141(更慢运行的非对映体)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.83(1H,d),7.73(1H,dd),7.53(1H,d),7.32-7.22(5H,m),5.43(1H,s),4.48(2H,s),4.05-3.97(1H,m),3.74(1H,q),3.63-3.35(6H,m),3.15(1H,dd),1.76-1.62(1H,m),1.62-1.51(1H,m),1.47(3H,s),1.04(3H,t)。
MS:[M-H]-＝573。
实施例142和实施例143：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)(2H2)甲基]-4-氟-6-[2-羟基-1-(2H3)甲氧基丙-2-基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
使用与实施例75和实施例130中所述的程序相似的程序，但是使用d4-MeOH代替MeOH，制备标题化合物。
实施例142(更快运行的非对映体)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.40-8.35(1H,m),7.82(1H,d),7.74(1H,dd),7.52(1H,dd),7.34-7.19(5H,m),5.48(1H,s),4.05-3.97(1H,m),3.74(1H,q),3.60-3.35(4H,m),3.16(1H,dd),1.74-1.60(1H,m),1.60-1.49(1H,m),1.46(3H,s)；MS:[M+H]+＝564。
实施例143(更慢运行的非对映体)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.40-8.35(1H,m),7.82(1H,d),7.73(1H,dd),7.52(1H,dd),7.33-7.18(5H,m),5.48(1H,s),4.05-3.97(1H,m),3.74(1H,q),3.60-3.35(4H,m),3.16(1H,dd),1.75-1.62(1H,m),1.62-1.50(1H,m),1.45(3H,s)；MS:[M+H]+＝564。
实施例144：2-{[1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]甲氧基}乙酸
步骤1：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例3步骤2中所述的方式相似的方式，使用(1-羟基甲基-环丙基)-甲醇代替1-羟基甲基-环丙醇，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例1步骤1)制备标题化合物。MS:[M+H]+＝567。
步骤2：2-{[1-({[5-溴-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]甲氧基}乙酸乙酯
向6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(2.7g，4.77mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加重氮乙酸乙酯(于甲苯中15％，3.6mL，4.77mmol)和RhOAc2(20mg)并且将反应混合物搅拌4天。添加另外的重氮乙酸乙酯(于甲苯中15％，7.2mL，9.54mmol)并且搅拌24小时。添加水并且用DCM萃取产物。将有机相干燥，蒸发溶剂。在二氧化硅上纯化粗产物，用石油醚-EtOAc洗脱，得到产物(1.08g，35％)。MS:[M+H]+＝653。
步骤3：2-{[1-({[(1R)-5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]甲氧基}乙酸乙酯
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，使2-{[1-({[5-溴-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]甲氧基}乙酸乙酯(1.0g，1.53mmol)转化成标题化合物(0.61g，65％)。通过制备型手性色谱法分离对映体。
快速运行的对映体：217mg，23％，MS:[M+H]+＝615。
缓慢运行的对映体：170mg，18％，MS:[M+H]+＝615。
将更快运行的对映体用于步骤4中。
步骤4：2-{[1-({[(1R)-5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]甲氧基}乙酸
向2-{[1-({[(1R)-5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]甲氧基}乙酸乙酯(217mg，0.35mmol)于THF(6mL)和水(2mL)中的溶液中添加LiOH×H2O(150mg，3.5mmol)并且将反应混合物搅拌30分钟。添加水，用1M HCl将pH值调节到pH值＝5并且用乙酸乙酯萃取产物。将有机相干燥，蒸发溶剂，得到产物(172mg，84％)。
MS:[M+H]+＝587。
步骤5：2-{[1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]甲氧基}乙酸
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，使2-{[1-({[(1R)-5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]甲氧基}乙酸(170mg，0.29mmol)转化成标题化合物(41mg，24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.89-11.96(1H,m),8.36(1H,d),7.79(1H,d),7.71(1H,dd),7.50(1H,dd),7.33-7.23(4H,m),7.20(1H,d),5.57-5.12(1H,m),4.46(2H,s),4.01-3.87(2H,m),3.47-3.41(1H,m),3.38-3.33(1H,m),3.03(1H,d),2.93(1H,d),1.48(6H,s),0.41(2H,s),0.33-0.15(2H,m)；MS:[M+H]+＝603。
实施例145和实施例146：2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基-N-甲基丙酰胺(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基丙酸
将(R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-((R)-1,2-二羟基丙-2-基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮(使用与实施例2和实施例14中所述的程序相似的程序制备)(3.28g，6.93mmol)溶解在乙腈(35mL)中并且添加磷酸钠缓冲液(1M，pH 6.5，27mL)。在室温下依次添加TEMPO(270mg，1.73mmol)、亚氯酸钠(1.25g，13.9mmol)以及次氯酸钠(10mg，0.139mmol)。将混合物在55℃加热18小时，之后冷却到室温并且添加水。用1M NaOH将pH值调节到pH 8，添加Na2SO3并且用2M HCl将pH值调节到pH 2。用EtOAc萃取混合物，将合并的有机物经过MgSO4干燥并且在真空中去除溶剂。对粗残余物进行FCC[二氯甲烷-甲醇(100:0)→(93:7)]，得到外消旋混合物(1.95g，58％，8.5:1(NMR))；MS:[M-H]-＝485.2。
步骤2：2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基-N-甲基丙酰胺
向于无水THF(6.4mL)中的2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基丙酸(220mg，0.451mmol)中添加CDI(146mg，0.903mmol)并且将混合物在80℃加热3小时。在冷却到50℃后，添加甲胺(于THF中2M，0.80mL，1.58mmol)并且将反应混合物在该温度下搅拌1.5小时。在冷却到室温后，添加EtOAc(10ml)，用饱和NaHCO3水溶液(15ml)、盐水(15mL)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中去除溶剂。对粗残余物进行FCC[石油醚-乙酸乙酯(100:0)→(0:100)]，得到外消旋混合物(94mg，42％，7:1(NMR))。通过手性HPLC纯化，得到标题化合物。
实施例145(主要的快速运行的异构体)(67mg，30％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39(1H,d),8.03-7.93(2H,m),7.81(1H,dd),7.74(1H,dd),7.34-7.16(6H,m),6.30(1H,s),4.53(1H,d),4.37(1H,d),2.77(3H,s),2.58(3H,d),1.66(3H,s)；MS:[M-H]-＝499。
实施例146(次要的缓慢运行的异构体)(6mg，3％)；MS:[M-H]-＝499。
(分离和离析)以类似的方式，使用适当的胺和酰胺偶联剂(CDI或EDCI/HOAt)制备以下化合物。
实施例147和实施例148：2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-乙基-2-羟基丙酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
使用乙胺和CDI制备所述化合物。
实施例147(主要的快速运行的异构体)(59mg，24％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39(1H,d),8.02-7.93(2H,m),7.81(1H,dd),7.74(1H,dd),7.33-7.16(6H,m),6.29(1H,s),4.53(1H,d),4.37(1H,d),3.17-2.98(2H,m),2.77(3H,s),1.66(3H,s),0.99(3H,t)；MS:[M-H]-513。
实施例148(次要的缓慢运行的异构体)(6mg，3％)；MS:[M-H]-513。
实施例149和实施例150：2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-羟基丙酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
使用N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺和CDI制备所述化合物。
实施例149(主要的快速运行的异构体)(139mg)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39(1H,d),7.99(1H,d),7.87-7.79(2H,m),7.74(1H,dd),7.33-7.21(6H,m),6.36(1H,s),4.53(1H,d),4.37(1H,d),3.21-3.06(2H,m),2.77(3H,s),2.27(2H,t),2.11(6H,s),1.66(3H,s)；MS:[M+H]+＝557。
实施例150(次要的缓慢运行的异构体)(16mg)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),8.00(1H,d),7.89-7.70(3H,m),7.32-7.20(6H,m),6.36(1H,s),4.52(1H,d),4.38(1H,d),3.23-3.07(2H,m),2.77(3H,s),2.34-2.28(2H,m),2.13(6H,s),1.67(3H,s)；MS:[M+H]+＝557。
实施例151和实施例152：2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基-N-(丙-2-基)丙酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
使用丙-2-胺和CDI制备所述化合物。
实施例151(主要的快速运行的异构体)(181mg)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39(1H,d),7.99(1H,d),7.84-7.71(2H,m),7.61(1H,d),7.34-7.21(6H,m),6.31(1H,s),4.53(1H,d),4.37(1H,d),3.88-3.77(1H,m),2.77(3H,s),1.66(3H,s),1.10(3H,d),0.99(3H,d)；MS:[M-H]-＝526。
实施例152(次要的缓慢运行的异构体)(14.5mg)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39(1H,d),7.99(1H,d),7.84-7.71(2H,m),7.61(1H,d),7.33-7.20(6H,m),6.31(1H,s),4.56-4.48(1H,m),4.38(1H,d),3.88-3.77(1H,m),2.81-2.74(3H,m),1.66(3H,s),1.12-1.09(3H,m),1.00(3H,d)；MS:[M-H]-＝526。
实施例153和实施例154：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-{[1-(1-羟基乙基)环丙基]甲氧基}-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例1相似的方式，但是使用制备物15代替{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇，从6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(实施例3步骤1)开始，制备标题化合物。通过制备型手性HPLC分离和离析异构体。
实施例153(快速运行的异构体)(24mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.79(1H,d),8.12(1H,dd),7.81(1H,d),7.54(1H,dd),7.39(1H,d),7.37-7.21(4H,m),5.53-5.13(1H,m),4.50(2H,s),3.48-3.36(1H,m),3.22(1H,d),2.89(1H,d),1.49(6H,s),1.08(3H,d),0.51-0.31(2H,m),0.20-0.10(1H,m),0.06--0.03(1H,m)。MS:[M-H]-＝548。
实施例154(缓慢运行的异构体)(24mg)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.78(1H,d),8.12(1H,dd),7.81(1H,d),7.56-7.49(1H,m),7.39(1H,d),7.30(2H,d),7.25(2H,d),5.46-5.26(1H,m),4.45(3H,s),3.27(1H,d),2.84(1H,d),1.49(6H,s),1.03(3H,d),0.47-0.35(2H,m),0.22-0.10(2H,m)。MS:[M-H]-＝548。
实施例155：2-({[1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]甲基}氨基)-N-甲基乙酰胺
步骤1：3-((1-(叠氮甲基)环丙基)甲氧基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮
向3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮(以与实施例1步骤1-4中的方式相似的方式，在步骤2中使用(1-羟基甲基-环丙基)-甲醇代替{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇制备)(1.17g，2.15mmol)于THF(27mL)中的溶液中逐滴添加DPPA(652mg，0.51mL，2.37mmol)并且将所得溶液冷却到0℃。经过10分钟逐滴添加DBU(327mg，0.32mL，2.15mmol)并且将反应物在0℃搅拌1小时，此时白色沉淀物形成。使反应物升温到室温并且在45℃加热4天，然后冷却到室温。将反应物用EtOAc稀释，用水、0.5M NaOH水溶液、水、盐水洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空下浓缩。通过Biotage，使用于石油醚中0％-100％的EtOAc纯化，得到呈无色油状的标题化合物(521mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.32(1H,d),7.81(1H,d),7.48(1H,dd),7.42(1H,dd),7.25-7.17(5H,m),4.54-4.47(2H,m),3.44(1H,d),3.14(1H,d),3.02(1H,d),2.95(1H,d),1.62(3H,s),1.61(3H,s),0.52-0.50(2H,m),0.35-0.33(2H,m)。
步骤2：3-((1-(氨甲基)环丙基)甲氧基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮
在0℃，向3-((1-(叠氮甲基)环丙基)甲氧基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮(468mg，0.82mmol)于THF(2.4mL)中的溶液中分批添加PPh3(237mg，0.90mmol)并且在0℃搅拌1小时。添加水(0.43mL)并且将反应物在55℃加热2小时，然后在室温下加热过夜。将反应物浓缩到isolute上并且通过Biotage，使用于石油醚中0％-80％的EtOAc(氨基柱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(352mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.38(1H,d),7.79(1H,d),7.51(1H,dd),7.40(1H,dd),7.29-7.26(3H,m),7.21-7.20(2H,m),4.53(1H,d),4.42(1H,d),3.06(1H,d),2.99(1H,d),2.81(1H,d),2.58(1H,d),1.61(3H,s),1.60(3H,s),0.46-0.41(2H,m),0.31-0.21(2H,m)。
步骤3：2-({[1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]甲基}氨基)-N-甲基乙酰胺
向微波小瓶中添加3-((1-(氨甲基)环丙基)甲氧基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮(267mg，0.49mmol)、2-氯-N-甲基乙酰胺(53mg，0.49mmol)以及碘化钠(7.3mg，0.049mmol)，继而添加DMF(6.6mL)和Et3N(0.23mL，1.62mmol)并且在80℃加热4小时，然后冷却到室温。将反应物用EtOAc(3×50mL)萃取，用盐水洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空下浓缩。通过Biotage(氨基柱)，使用于石油醚中0％-100％的EtOAc纯化，得到呈白色固体状的外消旋混合物(152mg)，将其通过手性HPLC分离。
实施例155(缓慢运行的异构体)(60mg，20％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.35(1H,d),7.80(1H,d),7.72(1H,dd),7.61-7.47(2H,m),7.32-7.18(5H,m),5.35(1H,s),4.78-4.31(2H,m),3.10-3.01(3H,m),3.01-2.93(1H,m),2.61-2.54(4H,m),2.43-2.36(1H,m),1.48(6H,s),0.39-0.29(2H,m),0.26-0.09(2H,m)；MS:[M+H]+＝586。
实施例156：N-{[1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]甲基}乙酰胺
向3-((1-(氨甲基)环丙基)甲氧基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)异吲哚啉-1-酮(实施例155步骤2)(349mg，0.64mmol)于DCM/MeOH(3.8mL/1.3mL)中的溶液中添加Et3N(0.10mL，0.77mmol)，继而添加Ac2O(79mg，0.77mmol)并且在室温下搅拌2小时。将反应物用DCM(20mL)稀释，用盐水洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空下浓缩。通过Biotage(氨基柱)，使用于石油醚中40％-100％的EtOAc纯化，得到呈白色固体状的外消旋混合物(352mg)，将其通过手性HPLC分离。
实施例156(缓慢运行的异构体)(159mg，42％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.35(1H,d),7.79(1H,d),7.71(1H,dd),7.65(1H,t),7.50(1H,dd),7.32-7.22(4H,m),7.20(1H,d),5.36(1H,s),4.59-4.25(2H,m),3.21-3.06(3H,m),2.81(1H,d),1.78(3H,s),1.48(6H,s),0.43-0.33(2H,m),0.24-0.10(2H,m)；MS:[M+H]+＝586。
实施例157和实施例158：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(2-氧代咪唑烷-1-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
在惰性气氛下将NaH(60％，53mg，1.32mmol)添加到2-咪唑烷酮(380mg，4.4mmol)于DMF(3mL)中的溶液中。将悬浮液在室温下搅拌10分钟。然后添加(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-6-(2-甲基环氧乙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(实施例99和实施例100步骤1)(200mg，0.44mmol)。将反应物在60℃搅拌18小时，用水(10mL)淬灭并且用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机相经过Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过柱色谱法(梯度：于石油醚中0％-100％的EtOAc，继而是梯度：于EtOAc中0％-20％的MeOH)纯化残余物并且通过手性HPLC分离异构体，得到：
实施例157异构体1，呈白色固体状(13mg，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39(1H,d),7.93(1H,d),7.79-7.68(2H,m),7.33-7.15(6H,m),6.28(1H,s),5.56(1H,s),4.50(1H,d),4.39(1H,d),3.30(2H,d),3.28-3.18(2H,m),3.18-3.05(2H,m),2.77(3H,s),1.47(3H,s)。MS:[M-H]-＝539。
实施例158异构体2，呈白色固体状(12mg，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.40(1H,d),7.95(1H,s),7.78-7.70(2H,m),7.34-7.15(6H,m),6.28(1H,s),5.57(1H,s),4.53(1H,d),4.37(1H,d),3.32-3.28(2H,m),3.28-3.17(2H,m),3.17-3.05(2H,m),2.76(3H,s),1.46(3H,s)。MS:[M-H]-＝539。
实施例159和实施例160：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(1H-咪唑-1-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
遵循与实施例157和实施例158中所述的方法相似的方法，使用咪唑代替2-咪唑烷酮，制备标题化合物，在手性HPLC后得到：
实施例159异构体1(36mg，16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.40(1H,d),7.94(1H,d),7.78-7.69(2H,m),7.37(1H,s),7.35-7.14(6H,m),6.92(1H,s),6.74(1H,s),5.71(1H,s),4.52(1H,d),4.37(1H,d),4.25(1H,d),4.15(1H,d),2.76(3H,s),1.43(3H,s)。
MS:[M-H]-＝523。
实施例160异构体2(35mg，16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39(1H,d),7.95(1H,d),7.78-7.68(2H,m),7.41(1H,s),7.33-7.17(6H,m),6.92(1H,s),6.78(1H,s),5.71(1H,s),4.51(1H,d),4.39(1H,d),4.26(1H,d),4.16(1H,d),2.77(3H,s),1.45(3H,s)。MS:[M-H]-＝523。
实施例161和实施例162：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1-羟基乙基]-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸
将6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(实施例2步骤1，3(R)异构体，通过制备型手性HPLC分离)(6.0g，12.1mmol)、LiHCOO·H2O(3.4g，48.5mmol)、Pd(OAc)2(271mg，1.21mmol)、Xantphos(1.39g，2.42mmol)以及TEA(7.0mL，48.5mmol)于DMF(70mL)中的混合物用N2脱气15分钟，然后缓慢添加Ac2O(4.6mL，48.5mmol)(小心：气体析出)。将所得混合物在80℃在惰性气氛下搅拌2小时。将反应物冷却到室温并且在真空中去除大部分的DMF。将残余物在1N HCl(80mL)与EtOAc(80mL)之间分配，将有机相分离并且用盐水(4×50mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到淡橙色固体，其不经任何进一步纯化而用于下一步中。MS:[M+H]+＝461。
步骤2：(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-N,1-二甲氧基-N-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺
将TEA(3.3mL，22.6mmol)添加到(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸(6.9g，15.1mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.8g，18.1mmol)、EDC(3.5g，18.1mmol)以及HOBt(2.4g，18.1mmol)于DMF(60mL)中的溶液中。将反应物在45℃在惰性气氛下搅拌3小时。将混合物冷却到室温，用EtOAc(80mL)稀释并且用水(80mL)和盐水(3×50mL)洗涤。将有机相经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在硅胶上过柱(梯度：于石油醚中0％-100％的EtOAC)，得到呈黄色固体状的所期望的产物(4.65g，76％(经过2个步骤))。MS:[M-OMe]-＝472。
步骤3：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-羰基)-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
在惰性气氛下在-70℃将BuLi(于己烷中2.5M，1.65mL，4.13mmol)添加到4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(682mg，3.9mmol)于无水THF(15mL)中的溶液中。将溶液搅拌8分钟，然后缓慢添加BuLi(于己烷中2.5M，0.5mL，1.2mmol)，同时将内部温度维持在-70℃。在5分钟后，缓慢添加(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-N,1-二甲氧基-N-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺(600mg，3.9mmol)于无水THF(8mL)中的溶液。将所得混合物在-70℃搅拌15分钟，然后使它缓慢升温到0℃并且在相同的温度下搅拌10分钟。将反应物用饱和NH4Cl淬灭并且用EtOAc萃取。将有机相经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物在硅胶上过柱(梯度：于石油醚中0％-100％的EtOAC)，得到220mg的黄色胶状物(35％)。MS:[M+H]+＝539。
步骤4：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1-羟基乙基]-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
遵循与实施例1步骤4中所述的方法相似的方法，从(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-羰基)-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(200mg，0.37mmol)开始，制备标题化合物。通过手性HPLC分离两种非对映体。
实施例161异构体1(28mg，14％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39(1H,d),7.80(1H,d),7.74(1H,dd),7.52(1H,dd),7.31(2H,d),7.25(3H,d),6.87(1H,s),5.66(1H,s),4.51(1H,d),4.32(1H,d),3.49(3H,s),2.87(3H,s),2.24(3H,s),1.72(3H,s)；MS:[M+H]+＝555。
实施例162异构体2(33mg，16％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.79(1H,d),7.73(1H,dd),7.52(1H,dd),7.30(2H,d),7.25(3H,dd),6.87(1H,s),5.65(1H,s),4.49(1H,d),4.35(1H,d),3.49(3H,s),2.88(3H,s),2.24(3H,s),1.72(3H,s)；MS:[M+H]+＝555。
以与实施例161相似的方式，使用适当的锂化杂环制备以下化合物。
实施例163和实施例164：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1H-咪唑-2-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
使用SEM保护的咪唑和BuLi，继而进行后续的脱保护(TBAF)来制备所述化合物。
实施例163(快速运行的异构体)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.21-11.31(1H,m),8.38(1H,d),7.77-7.67(2H,m),7.57-7.49(1H,m),7.30(2H,d),7.24(3H,dd),6.93(2H,s),6.41(1H,s),4.49(1H,d),4.35(1H,d),2.88(3H,s),1.87(3H,s)；MS:[M-H]-＝525。
实施例164(缓慢运行的异构体)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.82(1H,s),8.38(1H,d),7.77-7.69(2H,m),7.52(1H,dd),7.31(2H,d),7.25(3H,dd),7.00(1H,t),6.84(1H,s),6.40(1H,s),4.50(1H,d),4.33(1H,d),2.87(3H,s),1.87(3H,s)。
MS:[M+H]+＝527。
实施例165和实施例166：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
使用噻唑制备所述化合物。
实施例165(快速运行的异构体)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.89(1H,d),7.80-7.70(2H,m),7.67-7.59(2H,m),7.33-7.22(5H,m),7.10(1H,s),4.50(1H,d),4.35(1H,d),2.87(3H,s),1.96(3H,s)；MS:[M-OMe]+＝512。
实施例166(缓慢运行的异构体)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.89(1H,d),7.79(1H,d),7.73(1H,dd),7.67-7.59(2H,m),7.30(2H,d),7.25(3H,d),7.10(1H,s),4.50(1H,d),4.35(1H,d),2.87(3H,s),1.95(3H,s)；MS:[M-OMe]+＝512。
实施例167：(2S)-3-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-2-甲基丙酰胺
步骤1：(2S)-3-{[5-溴-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-2-甲基丙酸甲酯
以与实施例1步骤2中所述的方式相似的方式，使6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例1步骤1)与(S)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯反应，得到标题化合物。MS:[M+H]+＝583。
步骤2：(2S)-3-{[5-溴-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-2-甲基丙酸
在0℃将(2R)-3-{[5-溴-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-2-甲基丙酸酯(1.14g，1.96mmol)和LiOH·H2O(0.33g，7.84mmol)在THF/H2O(10:1，11ml)中组合。使反应混合物升温到室温过夜并且在该温度下搅拌18小时。将反应物用乙酸乙酯(20ml)稀释并且用2M HCl洗涤。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层并且将合并的有机萃取物经过MgSO4干燥并且在真空中浓缩，得到标题化合物(1.03g，92％)。MS:[M+H]+＝569。
步骤3：(2S)-3-{[5-溴-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-2-甲基丙酰胺
在-15℃在N2下将氯甲酸甲酯(0.14ml，1.81mmol)和三乙胺(0.25ml，1.81mmol)添加到经过搅拌的(2R)-3-{[5-溴-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-2-甲基丙酸(1.03g，1.81mmol)于THF(10ml)中的溶液中。使反应物经过1.5小时升温到15℃。添加氯甲酸甲酯(0.14ml，1.81mmol)、三乙胺(0.25ml，1.81mmol)以及THF(5ml)并且继续搅拌1小时。添加氨(于MeOH中7M，3.87ml)并且将反应物搅拌1小时。将反应混合物过滤并且用THF(10ml)洗涤固体。在真空中去除挥发物并且通过Biotage，使用0％-100％EtOAc/石油醚，然后使用0％-20％MeOH/EtOAc作为洗脱剂纯化残余物，得到标题化合物(0.72g，70％)；MS:[M+H]+＝568。
步骤4：(2S)-3-{[5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-2-甲基丙酰胺
以与实施例1步骤3相似的方式，从(2R)-3-{[5-溴-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-2-甲基丙酰胺制备标题化合物(517mg，77％)；MS:[M+H]+＝574。
步骤5：(2S)-3-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-2-甲基丙酰胺
以与实施例66步骤3相似的方式，从(2R)-3-{[5-乙酰基-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-2-甲基丙酰胺制备标题化合物。通过手性制备型LCMS分离，得到呈无色固体状的实施例167。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.81(1H,d),7.74(1H,dd),7.51(1H,d),7.37-7.28(3H,m),7.28-7.22(3H,m),6.84(1H,s),5.38(1H,s),4.49(1H,d),4.42(1H,d),3.08-2.96(2H,m),2.32-2.22(1H,m),1.48(6H,s),0.85(3H,d)。MS:[M+H]+＝546。
实施例168：(2R)-3-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-2-甲基丙酰胺
以与实施例167相似的方式，使用(R)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯制备实施例168。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.29(1H,d),7.82(1H,s),7.65(1H,dd),7.53(1H,d),7.39(1H,s),7.23(2H,d),7.21(2H,d),7.11(1H,d),6.92(1H,s),5.37(1H,s),4.60(1H,d),4.37(1H,d),3.26(1H,t),2.80(1H,t),1.49(7H,s),0.99(3H,d)。MS:[M+H]+＝546。
实施例169：6-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]乙基]吡啶-3-甲腈
实施例170：6-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]乙基]吡啶-3-甲腈：
以与实施例3相似的方式，分别使用HATU和制备物31代替SOCl2和6-氨基甲基-烟腈，从5-溴-2-(4-氯-苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸(Manchester Organics公司，MOL1216)开始，制备标题化合物。在步骤4中使用LaCl3·2LiCl代替ZnCl2。可以通过在制备物31中使用适当的手性亚磺胺获得这两种异构体。
实施例169：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.66(1H,d),8.07(1H,dd),7.76(1H,d),7.55-7.44(2H,m),7.22-7.09(4H,m),5.38(1H,s),4.55(1H,t),3.54(1H,dd),3.45(1H,d),3.38-3.34(1H,m),2.90(1H,d),1.84(3H,d),1.48(7H,s),0.53-0.37(4H,m)。MS:[M+H]+＝550。
实施例170：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.66(1H,d),8.07(1H,dd),7.77(1H,d),7.55-7.43(2H,m),7.23-7.09(4H,m),5.38(1H,s),4.55(1H,t),3.54(1H,dd),3.49-3.37(2H,m),2.90(1H,d),1.84(3H,d),1.48(7H,s),0.54-0.37(4H,m)；MS:[M+H]+＝550。
实施例171和实施例172：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(1-甲亚磺酰基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(*被分离和离析的两种异构体)
将(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-{[1-(甲硫基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(使用与实施例3中所述的程序相似的程序，使用制备物32制备)(60mg，0.11mmol)溶解在1M HCl(2ml)和甲醇(4ml)中。添加高碘酸钠(69mg，0.32mmol)并且将反应物搅拌2小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并且用DCM(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取物经过MgSO4干燥并且在真空中浓缩。通过制备型手性LCMS分离，得到标题化合物。
实施例171：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.38(1H,d),7.83(1H,d),7.55(1H,dd),7.51-7.35(1H,m),7.35-7.15(6H,m),4.53(1H,d),4.35(1H,d),3.58(1H,d),3.50(1H,q),3.31(1H,d),2.65(3H,s),2.01(1H,s),1.33-1.20(3H,m),1.20-1.13(1H,m),0.82-0.62(2H,m)。MS:[M+H]+＝577。
实施例172：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.40(1H,d),7.82(1H,d),7.58(1H,dd),7.46(1H,dd),7.35-7.29(1H,m),7.26(2H,d),4.59(1H,d),4.26(1H,d),3.60(1H,d),3.39(1H,d),2.68(3H,s),2.04(1H,s),1.63(7H,d),1.33-1.24(1H,m),1.12-1.00(1H,m),0.81-0.68(2H,m)。MS:[M+H]+＝577。
实施例173：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例2相似的方式，使用6-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-烟腈(实施例3步骤1)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.80(1H,d),8.12(1H,dd),7.83(1H,d),7.54(1H,dd),7.40(1H,d),7.30(2H,d),7.29-7.22(2H,m),5.37(1H,s),4.56(1H,d),4.49(1H,d),2.93(3H,s),1.49(6H,s)。MS:[M-CH3O]+＝434。
实施例174：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例3相似的方式，分别使用HATU和制备物33代替SOCl2和6-氨基甲基-烟腈，从5-溴-2-(4-氯-苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸(Manchester Organics公司，MOL1216)开始，制备标题化合物。在步骤4中使用LaCl3·2LiCl代替ZnCl2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.22(1H,d),7.78-7.68(2H,m),7.54-7.47(1H,m),7.38(1H,d),7.29(2H,d),7.16(2H,d),6.65-6.53(1H,m),5.62(1H,s),5.35(1H,s),5.28-5.17(2H,m),5.01(1H,d),3.48(1H,d),2.93(1H,d),1.48(6H,d),0.70-0.63(2H,m),0.58-0.45(2H,m)；MS:[M+H]+＝557。
实施例175和实施例176：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：(1R)-1-[(1-氨甲酰基环丙基)甲氧基]-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸
遵循与实施例161和实施例162步骤1中所述的程序相似的程序，使1-({[(1R)-5-溴-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺(实施例4步骤1，通过手性HPLC分离R型对映体)(5.0g，8.6mmol)转化成标题化合物(3.6g，78％)。MS:[M+H]+＝544。
步骤2：(1R)-1-[(1-氨甲酰基环丙基)甲氧基]-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺
遵循与实施例161和实施例162步骤2中所述的程序相似的程序，使(1R)-1-[(1-氨甲酰基环丙基)甲氧基]-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸(2.1g，3.8mmol)与N,O-二甲基羟胺盐酸盐(443mg，4.5mmol)反应，得到呈膏状固体状的标题化合物(963mg，44％)。MS:[M+H]+＝587。
步骤3：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
在-78℃向n-BuLi(于己烷中2.06M，500μL，1.19mmol)于THF(3mL)中的溶液中逐滴添加4-溴-1-甲基-1H-吡唑(123μL，1.19mmol)于THF(1mL)中的溶液，同时保持温度<-65℃。将反应物搅拌30分钟，之后经过5分钟逐滴添加于THF(1mL)中的(1R)-1-[(1-氨甲酰基环丙基)甲氧基]-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺(200mg，0.34mmol)。将反应物在-78℃搅拌10分钟，之后升温到室温，此时用饱和NH4Cl溶液(2mL)淬灭反应。将反应物用水(2mL)稀释并且用3×EtOAc(5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，经过MgSO4干燥，在真空中浓缩并且通过Biotage，使用20％-100％EtOAc/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈膏状固体状的标题化合物(141mg，68％)。MS:[M+H]+＝608。
步骤4：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
在0℃向1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺(141mg，0.23mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加NaBH4(35mg，0.92mmol)并且使反应物经过3小时升温到室温。添加饱和NH4Cl溶液(1mL)并且将反应物用水(2mL)稀释，之后用3×EtOAc(5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的非对映体混合物(129mg)。对混合物进行手性HPLC分离，得到：
实施例175*(快速运行)，呈白色固体状(45mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.34(1H,dd),7.74-7.70(2H,m),7.56(1H,s),7.45(1H,d),7.33-7.28(3H,m),7.25-7.21(3H,m),7.05-6.80(2H,m),5.94(1H,d),5.81(1H,d),4.46(2H,s),3.78(3H,s),3.48(1H,d),3.08(1H,d),0.99-0.86(2H,m),0.58-0.46(2H,m)。MS:[M+H]+＝610。
实施例176*(缓慢运行)，呈白色固体状(37mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.34(1H,dd),7.74-7.68(2H,m),7.56(1H,s),7.46(1H,d),7.34-7.28(3H,m),7.23(3H,dd),6.93(2H,s),5.94(1H,d),5.81(1H,d),4.46(2H,s),3.78(3H,s),3.48(1H,d),3.07(1H,d),1.01-0.88(2H,m),0.59-0.46(2H,m)。MS:[M+H]+＝610。
实施例177和实施例178：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
遵循与实施例1步骤4中所述的方法相似的方法，从1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺(实施例175和实施例176步骤3)制备标题化合物。
对混合物进行手性HPLC分离，得到：
实施例177*(快速运行)，呈白色固体状(20mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.34(1H,dd),7.74-7.70(2H,m),7.60(1H,d),7.50(1H,dd),7.35(1H,d),7.30(2H,d),7.24-7.20(3H,m),7.07-6.77(2H,m),5.87(1H,s),4.45(2H,s),3.79(3H,s),3.45(1H,d),3.10(1H,d),1.79(3H,s),1.00-0.88(2H,m),0.58-0.44(2H,m)。MS:[M+H]+＝624。
实施例178*(缓慢运行)，呈白色固体状(21mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.34(1H,dd),7.74-7.70(2H,m),7.60(1H,d),7.51(1H,dd),7.36(1H,d),7.30(2H,d),7.22(3H,d),6.92(2H,s),5.87(1H,s),4.45(2H,s),3.78(3H,s),3.45(1H,d),3.09(1H,d),1.79(3H,s),1.01-0.88(2H,m),0.58-0.44(2H,m)。MS:[M+H]+＝624。
实施例179和实施例180：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-羟基乙基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：1-({[1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
将1-[5-溴-1-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基氧基甲基]-环丙烷甲酸酰胺(实施例4步骤1)(10.0g，17.3mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.6g，18.1mmol)以及KOAc(3.4g，34.6mmol)在二烷(64mL)中组合并且用氮气脱气15分钟，之后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(424mg，0.52mmol)并且再脱气5分钟。将反应物在90℃加热2小时，之后冷却到室温，用水(60mL)稀释并且用3×EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空中缩减，得到呈棕色固体状的标题化合物(12.4g，92％)。MS:[M+H]+＝626。
步骤2：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
将1-({[1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺(5.0g，8.0mmol)、1-乙基-4-碘-吡唑(1.9g，8.5mmol)、K2CO3(3.3g，24.0mmol)以及Pd(dppf)Cl2·DCM(654mg，0.80mmol)在圆底烧瓶中组合并且用氮气回填，之后添加苯甲醚(80mL)。将溶液用CO气球鼓泡，之后在冷凝器的顶部上添加新鲜的CO气球并且将反应物在100℃加热18小时。将反应物冷却，经由硅藻土过滤并且在真空中缩减，之后通过Biotage，使用0％-100％EtOAc/石油醚作为洗脱剂纯化残余物，继而通过非手性制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的外消旋混合物(626mg)。对混合物进行手性HPLC，得到标题化合物(250mg，5％)。MS:[M+H]+＝622。
步骤3：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-羟基乙基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
遵循与实施例1步骤4中所述的方法相似的方法，使1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺转化成标题化合物。
对非对映体混合物进行手性HPLC分离，得到：
实施例179*(快速运行)，呈白色固体状(65mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.34(1H,d),7.75-7.69(2H,m),7.66(1H,s),7.51(1H,dd),7.36(1H,d),7.30(2H,d),7.23(3H,d),7.05-6.95(1H,m),6.89-6.76(1H,m),5.87(1H,s),4.45(2H,s),4.07(2H,q),3.45(1H,d),3.09(1H,d),1.80(3H,s),1.35(3H,t),1.00-0.88(2H,m),0.57-0.45(2H,m)。MS:[M+H]+＝638。
实施例180*(缓慢运行)，呈白色固体状(82mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.34(1H,d),7.75-7.69(2H,m),7.66(1H,s),7.50(1H,dd),7.36(1H,d),7.30(2H,d),7.22(3H,d),7.00(1H,d),6.83(1H,s),5.87(1H,s),4.46(2H,s),4.08(2H,q),3.45(1H,d),3.09(1H,d),1.80(3H,s),1.35(3H,t),1.00-0.87(2H,m),0.57-0.44(2H,m)。MS:[M+H]+＝638。
实施例181和实施例182：(3R)-6-{1-[1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-羟基乙基}-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(*被分离和离析的两种异构体)
实施例181(异构体1)(35mg，6％(经过2个步骤))：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.83(1H,s),7.77-7.70(2H,m),7.55-7.47(2H,m),7.34-7.17(5H,m),5.94(1H,s),5.24-5.14(1H,m),4.56-4.46(2H,m),4.40-4.29(2H,m),4.29-4.20(1H,m),4.11-4.02(1H,m),2.88(3H,s),1.81(6H,d)；MS:[M+H]+＝624。
实施例182(异构体2)(45mg，7％(经过2个步骤))：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.84(1H,s),7.77-7.70(2H,m),7.55-7.47(2H,m),7.34-7.18(5H,m),5.94(1H,s),5.25-5.15(1H,m),4.57-4.46(2H,m),4.41-4.30(2H,m),4.30-4.21(1H,m),4.11-4.03(1H,m),2.89(3H,s),1.81(6H,s)；MS:[M+H]+＝624。
实施例183和实施例184：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-羟基乙基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例3步骤2中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(实施例1步骤1)和1-羟基甲基-环丙醇(制备物2)制备标题化合物；MS:[M-C4H8O2]+＝465。
步骤2：6-溴-3-({1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丙基}甲氧基)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例22和实施例23步骤1中所述的方式相似的方式，使6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(10.9g，19.7mmol)与叔丁基二甲基氯硅烷(6.8g，45.3mmol)反应，得到呈无色油状的标题化合物(11.9g，91％)。MS:[M-C10H21O2Si]+＝465。
步骤3：1-({1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丙基}甲氧基)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺
将6-溴-3-({1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丙基}甲氧基)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(2.3g，3.5mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(501mg，5.1mmol)、Xantphos G3催化剂(322mg，0.3mmol)以及Na2CO3(1.1g，10.2mmol)放置在圆底烧瓶中并且用氮气回填，之后添加甲苯(34mL)。将溶液用CO鼓泡15分钟，之后在冷凝器上放置新鲜的CO气球并且将反应物在100℃加热超过18小时。将反应物冷却，用水(30mL)稀释并且用3×EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经过MgSO4干燥，在真空中缩减并且通过Biotage，使用0％-100％EtOAc/石油醚作为洗脱剂纯化，得到呈橙色无定形固体状的标题化合物(1.3g，57％)。MS:[M-C10H21O2Si]+＝472。
步骤4：(3R)-3-({1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丙基}甲氧基)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例175和实施例176步骤3中所述的方式相似的方式，使用4-溴-1-乙基-1H-吡唑代替4-溴-1-甲基-1H-吡唑，从1-({1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丙基}甲氧基)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺制备标题化合物。通过手性HPLC分离所期望的对映体。MS:[M-C10H21O2Si]+＝507。
步骤5：(3R)-3-({1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丙基}甲氧基)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-羟基乙基]-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
遵循与实施例1步骤4中所述的方法相似的方法，从(3R)-3-({1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丙基}甲氧基)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮制备标题化合物；MS:[M-C10H21O2Si]+＝523。
步骤6：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-羟基乙基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
使用与实施例22和实施例23步骤4中所述的程序相似的程序，从(3R)-3-({1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丙基}甲氧基)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-羟基乙基]-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(1.9g，2.5mmol)制备标题化合物。对混合物进行手性HPLC分离，得到：
实施例183*(快速运行)，呈白色固体状(425mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.33(1H,dd),7.72(1H,d),7.68(1H,dd),7.66(1H,d),7.49(1H,dd),7.36(1H,d),7.31(2H,d),7.28(2H,d),7.17(1H,d),5.86(1H,s),5.48(1H,s),4.48(2H,s),4.10-4.04(2H,m),3.15(1H,d),2.97(1H,d),1.80(3H,s),1.37-1.33(3H,m),0.57-0.49(2H,m),0.38-0.32(1H,m),0.28-0.23(1H,m)。MS:[M-H]-＝609。
实施例184*(缓慢运行)，呈白色固体状(437mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.33(1H,dd),7.71(1H,d),7.70-7.66(2H,m),7.48(1H,dd),7.36(1H,d),7.31(2H,d),7.27(2H,d),7.17(1H,d),5.87(1H,s),5.48(1H,s),4.48(2H,s),4.08(2H,q),3.15(1H,d),2.97(1H,d),1.79(3H,s),1.35(3H,t),0.57-0.49(2H,m),0.38-0.32(1H,m),0.28-0.23(1H,m)。MS:[M-H]-＝609。
实施例185和实施例186：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例175和实施例176相似的方式，但是在步骤4中使用1-甲基二唑和MgBr2·Et2O作为添加剂代替单独的4-溴-1-甲基-1H-吡唑来制备。
实施例185*(快速运行)，呈白色固体状(237mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.34(1H,dd),7.75(1H,d),7.70(1H,dd),7.51(1H,dd),7.34(2H,d),7.29(2H,d),7.20(1H,d),6.94(1H,s),5.50(1H,d),4.50(2H,s),3.17(1H,d),2.99(1H,d),2.49(3H,s),1.94(3H,s),0.57-0.50(2H,m),0.38-0.33(1H,m),0.26(1H,dd)。MS:[M-C4H7O2]+＝511。
实施例186*(缓慢运行)，呈白色固体状(251mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.34(1H,dd),7.75(1H,d),7.70(1H,dd),7.51(1H,dd),7.33(2H,d),7.29(2H,d),7.19(1H,d),6.94(1H,s),5.50(1H,s),4.50(2H,s),3.18(1H,d),2.99(1H,d),2.49(3H,s),1.94(3H,s),0.57-0.50(2H,m),0.39-0.31(1H,m),0.31-0.24(1H,m)。MS:[M-C4H7O2]+＝511。
实施例187和实施例188：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
使用与实施例183和实施例184步骤3、步骤4以及步骤5中所述的方法相似的方法，但是在步骤4中使用4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑代替4-溴-1-乙基-1H-吡唑，从(3R)-6-溴-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(实施例2步骤1，通过制备型手性LCMS分离)开始，制备标题化合物。
实施例187(快速非对映体，68.6mg，30％)：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.35(1H,d),7.73(1H,s),7.66(1H,s),7.56-7.36(1H,m),7.27-7.17(6H,m),4.61(1H,d),4.38(1H,d),3.71(3H,s),2.92(3H,s),2.01(3H,s),0.94-0.80(1H,m)。MS:[M+H+]＝543。
实施例188(缓慢非对映体，62.8mg，28％)：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.35(1H,s),7.67(2H,d),7.50(1H,d),7.30-7.15(7H,m),4.62(1H,d),4.40-4.31(1H,m),3.72(3H,s),2.90(3H,s),2.00(3H,s)。MS:[M+H+]＝543。
实施例189和实施例190：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(*被分离和离析的两种异构体)
使用与实施例179中所述的程序相似的程序，但是使用甲苯代替苯甲醚，从(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(以与实施例179步骤1相似的方式制备)和3-碘-1-甲基吡唑开始，制备标题化合物。
实施例189(缓慢运行的异构体，102mg，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.37(1H,d),7.76-7.68(2H,m),7.57(1H,d),7.47(1H,d),7.29(2H,d),7.24(3H,dd),6.16(1H,d),5.95(1H,s),4.49(1H,d),4.34(1H,d),3.81(3H,s),2.87(3H,s),1.80(3H,s)。MS:[M+H+]＝542。
实施例190(快速运行的异构体，79mg，18％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.35(1H,d),7.77(1H,d),7.55-7.38(2H,m),7.31(1H,d),7.27-7.15(6H,m),6.18(1H,d),4.61(1H,d),4.38(1H,d),3.87(3H,s),2.90(3H,s),1.89(3H,s)。MS:[M+H+]＝542。
实施例191和实施例192：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1-羟基乙基)-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例189相似的方式制备标题化合物。
实施例191(异构体1，75.7mg，16％)：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.35(1H,d),7.78(1H,d),7.48(1H,dd),7.39(3H,d),7.28-7.17(5H,m),4.62(1H,d),4.39(1H,d),4.22-4.12(2H,m),2.91(3H,s),2.73(2H,t),2.26-2.22(5H,m),1.89(3H,s)。MS:[M+H+]＝599。
实施例192(异构体2，104mg，23％)：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.35(1H,d),7.78(1H,d),7.59-7.45(1H,m),7.42-7.36(3H,m),7.30-7.06(6H,m),4.61(1H,d),4.40(1H,d),4.21-4.13(2H,m),2.92(3H,s),2.74(2H,t),2.25(6H,s)。MS:[M+H+]＝599.2。
实施例193和实施例194：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：(R)-1-(((1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-3-氧代-5-(噻唑-4-羰基)异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷甲酰胺
在反应管中，将1-({[(1R)-5-溴-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺(实施例4步骤1，通过手性HPLC分离R型对映体)(1g，1.7mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)噻唑(776mg，2.1mmol)、氯化锂(220mg，5.2mmol)以及PdCl2(dppf)·CH2Cl2(71mg，0.087mmol)在经过脱气(用CO)的DMF(10mL)中悬浮。再使CO气体鼓泡通过混合物1分钟，将反应管密封，并且在110℃在CO气球下加热18小时。将反应物用水(20mL)和EtOAc(25mL)稀释。用EtOAc(2×25mL)萃取水层，将有机层合并并且进一步用4％LiCl(2×25mL)洗涤。将有机物经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中去除溶剂。通过柱色谱法(Biotage Isolera，50g KP-sil滤筒，于异己烷中10％-100％的EtOAc)纯化粗物质，得到标题化合物(930mg，89％)。[M-(1-(羟甲基)环丙烷-甲酰胺)]+＝496。
步骤2：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
以与对于实施例200步骤5所述的方式相似的方式，从R)-1-(((1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-3-氧代-5-(噻唑-4-羰基)异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷甲酰胺制备标题化合物。通过手性制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
实施例193：*更快运行的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.78(1H,d),8.37(1H,d),7.70(1H,d),7.58(1H,dd),7.46(1H,dd),7.37(1H,d),7.32-7.27(5H,m),4.44(1H,d),4.23(1H,d),3.60(1H,d),3.48(1H,s),3.05(1H,d),1.97(3H,s),1.43-1.36(1H,m),1.23-1.17(1H,m),0.63-0.47(2H,m)。MS:[M+H]+＝627。
实施例194：*更慢运行的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.77(1H,d),8.37(1H,d),7.66(1H,d),7.59(1H,dd),7.47(1H,dd),7.39(1H,d),7.34(1H,d),7.30(4H,d),4.45(1H,d),4.20(1H,d),3.62(1H,d),3.46(1H,s),3.03(1H,d),1.95(3H,s),1.42-1.36(1H,m),1.26-1.16(1H,m),0.63-0.57(1H,m),0.52-0.46(1H,m)。MS:[M+H]+＝627。
实施例195和实施例196：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例193相似的方式，使用代替PdCl2(dppf)·CH2Cl2并且使用1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑代替4-(三丁基甲锡烷基)噻唑，制备标题化合物。
实施例195：*更快运行的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.34(1H,d),7.63(1H,s),7.54(1H,dd),7.47(1H,d),7.38-7.30(4H,m),7.24(2H,d),6.84(1H,s),4.52-4.38(2H,m),3.68(3H,s),3.55(1H,s),3.49-3.46(1H,m),2.97(1H,d),1.81(3H,s),1.26(1H,s),0.89-0.73(2H,m),0.59-0.51(1H,m),0.39-0.32(1H,m)。MS:[M+H]+＝597。
实施例196：*更慢运行的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.35(1H,d),7.66(1H,s),7.53(1H,dd),7.47(1H,d),7.38(1H,s),7.34-7.28(3H,m),7.24-7.19(2H,m),6.83(1H,s),4.46(2H,d),3.70(3H,s),3.56-3.45(2H,m),2.99(1H,d),1.83(3H,s),1.26(1H,s),0.89-0.75(2H,m),0.58-0.51(1H,m),0.41-0.34(1H,m)。MS:[M+H]+＝597。
实施例197和实施例198：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[1-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1-羟基乙基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
以与实施例179相似的方式，但是使用双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)、A以及4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑代替1-乙基-4-碘-吡唑和Pd(dppf)Cl2·DCM，从(R)-1-(((5-溴-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷甲酰胺(实施例4步骤1，3(R)-异构体，通过制备型手性HPLC分离)开始，制备标题化合物。此外，在最后添加MeMgCl时，不使用ZnCl2。
实施例197*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.36(1H,d),7.65(1H,s),7.57(1H,dd),7.51(1H,d),7.35(1H,d),7.25-7.20(5H,m),6.74(1H,s),5.41(1H,d),4.44(1H,d),4.23(1H,d),3.55-3.45(5H,d),3.10(1H,d),2.33(3H,s),1.78(3H,s),1.42-1.35(1H,m),1.23-1.16(1H,m),0.63-0.46(2H,m)；MS:[M+H]+＝638.2。
实施例198*更快洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.36(1H,d),7.62(1H,s),7.58(1H,dd),7.53(1H,s),7.52-7.49(1H,m),7.38(1H,d),7.33-7.27(4H,m),6.74(1H,s),5.41(1H,d),4.44(1H,d),4.23(1H,d),3.55-3.45(5H,d),3.10(1H,d),2.33(3H,s),1.78(3H,s),1.42-1.35(1H,m),1.23-1.16(1H,m),0.63-0.46(2H,m)；MS:[M+H]+＝638.2。
实施例199和实施例200：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酸
向配有顶置式搅拌器的5升圆底烧瓶中加入5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(100g，0.28mol)和无水THF(1.5L)。将溶液冷却到-3℃并且以使内部温度保持低于-1℃(25分钟)的这样的速率逐滴添加甲基氯化镁溶液(于THF中2.15M，130mL，0.279mol)。在完成添加时，将混合物在0℃搅拌15分钟，然后冷却到-78℃。经过30分钟以使内部温度保持低于-70℃的这样的速率逐滴添加正丁基锂溶液(于己烷中2.2M，152m，0.334mol)。在完成添加时，将混合物在-78℃搅拌30分钟。经过20分钟以使内部温度保持低于-70℃的这样的速率逐滴添加1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(39.7g，0.36mol)于无水THF(500mL)中的溶液。在完成添加时，将混合物在-78℃搅拌15分钟，去除冷却浴并且使混合物达到室温。用1M HCl淬灭混合物，将pH值调节到1-2并且用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机物经过MgSO4干燥并且在减压下去除溶剂。将残余物分成4等份并且在硅胶(300g)上对每一个部分进行色谱分离，用于二氯甲烷中0％-20％的MeOH的梯度洗脱，得到呈无色固体状的标题化合物(48.33g，44％)。将不纯的级分汇集，蒸发并且色谱分离，再得到一定量的标题化合物(11.05g；10％)；[M+H]+＝389。
步骤2：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)苯甲酸
在0℃向经过搅拌的2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酸(20g，51.48mmol)于EtOAc(86mL)中的混合物中添加10％KBr水溶液(29.83mL，25mmol)，继而添加TEMPO(0.816g，5.23mmol)。以使反应温度保持低于5℃的这样的速率向经过搅拌的混合物中添加碳酸氢钠(5.4g，64.25mmol)和次氯酸钠(89mL，5％-20％水溶液)于水(47mL)中的溶液。在LCMS指示完全氧化时停止添加(需要约一半的溶液)。通过添加稀亚硫酸钠水溶液淬灭反应并且用EtOAc(4×500mL)萃取混合物。将合并的有机物经过MgSO4干燥并且在减压下去除溶剂，得到呈浅橙色固体状的标题化合物(15.27g，76％)。将水层用2M HCl酸化并且用EtOAc(500mL)萃取。将有机物干燥(MgSO4)并且在减压下去除溶剂，再得到一定量的标题化合物(3.44g；17％)；[M+H]+＝387。
步骤3：3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)异吲哚啉-1-酮
在室温下在氮气下将2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)苯甲酸(20.15g，52.2mmol)、(5-氯吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(12.29g，57.4mmol)以及二异丙基乙胺(28.3mL，167mmol)在DMF(160mL)中搅拌。添加HATU(29.8g，78.3mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1.25小时。将反应混合物用水、饱和NaHCO3水溶液以及EtOAc稀释。分离各层并且用EtOAc萃取水相。将合并的有机物用4％LiCl水溶液洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在减压下去除溶剂。在二氧化硅(340g SNAP滤筒)上纯化残余物，用于异己烷中10％-100％的EtOAc的梯度洗脱，得到标题化合物(23.6g，89％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.47(1H,s),8.41(1H,d),8.03(1H,s),7.95(1H,s),7.92(1H,s),7.74(1H,dd),7.68(1H,d),7.51(2H,d),7.44-7.36(3H,m),5.00(1H,d),4.13(1H,d),3.98(3H,s)。
步骤4：(R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-((1-羟基环丙基)甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)异吲哚啉-1-酮
在0℃在氮气下将3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)异吲哚啉-1-酮(8.52g，16.7mmol)和DMF(几滴)在THF(100mL)中搅拌。逐滴添加亚硫酰氯(3.0mL，41.7mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌40分钟。将溶液在减压下浓缩，重新溶解在THF(100mL)中并且添加1-(羟甲基)环丙醇(2.94g，33.4mmol)于THF(20mL)中的溶液，继而添加碳酸钾(4.62g，33.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1天。无色固体已经沉淀，将其滤出并且用最少的THF洗涤。将固体溶解在二氯甲烷和水中并且分离各层。用二氯甲烷萃取水相并且将合并的有机物用水洗涤，干燥(相分离器)并且在减压下浓缩。通过手性SFC纯化，得到标题化合物(更快洗脱的异构体；2.48g，51％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.39(1H,d),8.11(1H,d),7.96(2H,d),7.66(1H,d),7.59(1H,dd),7.39-7.34(3H,m),7.28-7.25(2H,m),4.55-4.42(2H,m),4.00(3H,s),3.62(1H,dd),3.00(1H,d),0.93-0.78(2H,m),0.63-0.56(1H,m),0.43-0.36(1H,m),(OH未观测到)；[α]D＝+50.87(MeOH)。
步骤5：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
将3R-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-((1-羟基环丙基)甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)异吲哚啉-1-酮(2.44g，4.2mmol)溶解在THF(26mL)中。添加LaCl3·2LiCl(于THF中0.6M，7.0mL，4.2mmol)并且将溶液在室温下在氮气下搅拌30分钟，然后在冰浴中冷却。逐滴添加甲基氯化镁(于THF中2.15M，5.0mL，10.8mmol)，从而形成暗红色溶液，然后形成沉淀物。在10分钟后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。添加二氯甲烷和水，分离各相，并且用二氯甲烷重新萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(相分离器)并且在减压下浓缩。在二氧化硅(50g SNAP滤筒)上纯化残余物，用于异己烷中20％-100％的EtOAc的梯度洗脱，继而进行手性SFC，得到标题化合物的两种异构体。
实施例199：*更快洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.34(1H,d),7.70(1H,d),7.55(1H,dd),7.40-7.31(5H,m),7.26-7.23(3H,m),4.52-4.38(2H,m),4.06(1H,s),3.86(3H,s),3.50-3.48(1H,m),2.99(1H,d),2.35(1H,s),1.88(3H,s),0.89-0.75(2H,m),0.58-0.52(1H,m),0.40-0.34(1H,m)；MS:[M+H]+＝597。
实施例200：*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.34(1H,d),7.72(1H,d),7.55(1H,dd),7.41-7.30(5H,m),7.27-7.22(3H,m),4.52-4.40(2H,m),4.02(1H,s),3.87(3H,s),3.49(1H,d),2.99(1H,d),2.28(1H,s),1.89(3H,s),0.89-0.76(2H,m),0.58-0.52(1H,m),0.41-0.34(1H,m)；MS:[M+H]+＝597。
实施例201和实施例202：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：(R)-1-(((1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷甲腈
将3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-羟基-6-(1-甲基-1H)吡唑-4-羰基)异吲哚啉-1-酮(实施例199和实施例200步骤3，12.0g，23.6mmol)、1-(羟甲基)环丙烷甲腈(4.46g，46mmol)以及溴化铟(III)(12.5g，35.2mmol)在1,2-二氯乙烷(200mL)中加热到回流，持续4小时。将橙色悬浮液冷却到室温并且在减压下浓缩。添加EtOAc和水并且将混合物在室温下搅拌0.5小时。分离各层并且将有机层经过MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。在二氧化硅(340g SNAP滤筒)上纯化残余物，用于二氯甲烷中25％-75％的EtOAc的梯度洗脱，继而进行手性SFC，得到标题化合物(1.58g，23％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.40(1H,d),8.15(1H,s),7.98(2H,d),7.68(1H,d),7.56(1H,dd),7.35(2H,d),7.31-7.21(3H,m),4.64(1H,d),4.41(1H,d),4.01(3H,s),3.48(1H,d),3.01(1H,d),1.31-1.25(2H,m),0.87-0.82(2H,m)；[α]D＝+44.86(MeOH)。
步骤2：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈
在-15℃在氮气下将(R)-1-(((1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷甲腈(1.48g，2.51mmol)在THF(22mL)中搅拌。逐滴添加甲基氯化镁(于THF中1.75M，3.2mL，5.52mmol)，从而形成橙色溶液，将其搅拌10分钟。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，添加水并且使反应物升温到室温。将水相分离并且用二氯甲烷(2×50mL)重新萃取并且将合并的有机物干燥(相分离器)并且在减压下浓缩。在二氧化硅(50g SNAP滤筒)上纯化残余物，用于异己烷中40％-100％的EtOAc的梯度洗脱，继而进行手性SFC，得到标题化合物。
实施例201(*更快洗脱的异构体)(213mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.37(1H,d),7.74(1H,d),7.53(1H,dd),7.45-7.38(2H,m),7.33-7.20(6H,m)4.61(1H,d),4.36(1H,d),3.88(3H,s),3.34(1H,d),3.02(1H,d),2.20(1H,s),1.89(3H,s),1.27-1.22(2H,m),0.83-0.78(2H,m)。MS:[M+H]+＝606。
实施例202(*更慢洗脱的异构体)(231mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.37(1H,dd),7.76(1H,d),7.53(1H,dd),7.42(1H,dd),7.38(1H,s),7.33-7.19(6H,m),4.60(1H,d),4.38(1H,d),3.88(3H,s),3.35(1H,d),3.01(1H,d),2.26(1H,s),1.90(3H,s),1.27-1.23(2H,m),0.83-0.78(2H,m)。MS:[M+H]+＝606。
表1：倒数第二种酮中间体
使用与实施例200和实施例202中所述的程序相似的程序，从适当的酸中间体(例如实施例200步骤2、制备物20、制备物21)开始，制备以下化合物。
将适当的胺(例如制备物17、制备物18、制备物19)或可商购获得的胺与(通常)HATU一起引入。通常使用SOCl2或InBr3促进适当的醇与异吲哚啉酮中间体的后续偶联。在其中醇不可商购获得的情况下，制备物描述于本文中(例如制备物1)。使用手性制备型HPLC获得作为单一异构体的化合物，其具有所示的构型。
实施例203和实施例204：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
在0℃在氮气气氛下将(R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-4-氟-3-((1-羟基环丙基)甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)异吲哚啉-1-酮(502mg，0.86mmol)在搅拌下溶解在无水二氯甲烷中。在0℃在搅拌下逐滴添加AlMe3(3.4mL，于己烷中2M，6.9mmol)。将反应物在0℃搅拌50分钟，然后通过添加饱和NH4Cl(10mL)淬灭。将反应物用二氯甲烷(50mL)和水(10mL)稀释并且通过过滤去除固体。分离各相并且用二氯甲烷(20mL)重新萃取水相。使合并的有机萃取物通过相分离滤筒，在减压下浓缩并且通过二氧化硅柱色谱法纯化，用于乙酸乙酯中0％-5％的甲醇的梯度洗脱，得到呈无色泡沫状的非对映体混合物(385mg)，使用手性SFC将其分离。
实施例203*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.51(2H,s),7.75(1H,d),7.43-7.35(4H,m),7.27(1H,s),7.22(2H,d),4.63(2H,d),3.88(3H,s),3.63(1H,d),3.11(1H,d),3.01(1H,s),2.29(1H,s),1.90(3H,s),0.81(2H,dd),0.56-0.50(1H,m),0.43-0.37(1H,m)。MS:[M+H]+＝598.2。
实施例204*更快洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.52(2H,s),7.74(1H,d),7.40-7.35(4H,m),7.28(1H,s),7.23(2H,d),4.63(2H,s),3.88(3H,s),3.64(1H,d),3.11(1H,d),3.00(1H,s),2.26(1H,s),1.90(3H,s),0.81(2H,dd),0.55-0.49(1H,m),0.41-0.36(1H,m)。MS:[M+H]+＝598.2。
表2：
使用与实施例200步骤5、实施例202步骤2、实施例203、实施例336或实施例337中所述的方法相似的方法，从适当的酮中间体(例如上文在标题“倒数第二种酮中间体”下的表1中所示的酮)开始，通过与适当的亲核试剂(例如烷基有机金属试剂)反应制备以下实施例。
通过制备型非手性和/或手性HPLC纯化，得到作为单一异构体的最终化合物(除非另有说明)。在表2中，星号表示所述化合物被分离成所示位置处的单一异构体。
实施例233和实施例234：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(吡啶-3-基氧基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
在N2下向经过搅拌的3-羟基吡啶(313mg，3.29mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加氢化钠(于矿物油中60％，40mg，0.99mmol)，在室温下搅拌1小时，然后加热到60℃，持续20分钟，之后添加(3R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基-6-(2-甲基环氧乙-2-基)异吲哚啉-1-酮(实施例99、实施例100步骤1)(150mg，0.33mmol)。将反应物在60℃再搅拌5天，然后在H2O(50mL)与EtOAc(50mL)之间分配。将各层振荡和分离，用EtOAc(50mL)重新萃取水层，将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。通过HPLC纯化并且通过手性SFC分离，将标题化合物分离成两种异构体(更快洗脱的异构体(26.5mg，15％产率)和更慢洗脱的异构体(22.4mg，12％产率))。
实施例233*更快洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)；8.34(1H,d),8.29(1H,d),8.25(1H,dd),8.05(1H,d),7.79(1H,dd),7.48(1H,dd),7.25-7.16(8H,m),4.61(1H,d),4.47(1H,d),4.21-4.11(2H,m),2.85(1H,s),2.82(3H,s),1.73(3H,s)。MS:[M+H]+＝550。
实施例234*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)；8.34(1H,d),8.29(1H,d),8.25(1H,dd),8.05(1H,d),7.79(1H,dd),7.48(1H,dd),7.25-7.16(8H,m),4.61(1H,d),4.48(1H,d),4.20-4.10(2H,m),2.91(1H,s),2.82(3H,s),1.73(3H,s)。MS:[M+H]+＝550。
使用与实施例104或实施例233中所述的程序相似的程序，从(3R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基-6-(2-甲基环氧乙-2-基)异吲哚啉-1-酮(实施例99、实施例100步骤1)和适当的胺或醇开始，制备以下实施例。通过制备型非手性和/或手性HPLC纯化，得到作为单一异构体的最终化合物(除非另有说明)。在下表中，星号表示所述化合物被分离成所示位置处的单一异构体。
实施例276和实施例277：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-7-氟-5-[2-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：(R)-6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-1-((1-氰基环丙基)甲氧基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈
使用实施例1步骤2的方法，从6-((5-溴-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(8.9g，18.9mmol)制备作为外消旋体的标题化合物(7.9g)。通过手性SFC分离，得到：更慢运行的异构体(3.9g，37％)。MS[M+H]+＝553。
步骤2：(R)-6-((1-(4-氯苯基)-1-((1-氰基环丙基)甲氧基)-7-氟-3-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈
以与实施例4步骤2相似的方式进行步骤2，得到标题化合物(2.3g，63％产率)。MS:[M+Na]+＝535。
步骤3：6-(((1R)-5-(1-溴-2-羟基丙-2-基)-1-(4-氯苯基)-1-((1-氰基环丙基)甲氧基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈
将N-溴丁二酰亚胺(2.2g，12.35mmol)一次性添加到经过搅拌的室温的(R)-6-((1-(4-氯苯基)-1-((1-氰基环丙基)甲氧基)-7-氟-3-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(3.76g，7.34mmol)和H2O(0.22mL，12.33mmol)于DMSO(50mL)中的溶液中。在1小时后，将混合物倾倒到H2O(500mL)中并且萃取到EtOAc(2×300mL)中。将汇集的有机物用H2O(200mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发溶剂。通过色谱法，使用于异己烷中0％-100％的EtOAc作为洗脱剂纯化残余物，得到6-(((1R)-5-(1-溴-2-羟基丙-2-基)-1-(4-氯苯基)-1-((1-氰基环丙基)甲氧基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(3.4g，76％产率)；MS:[M+H]+＝609。
步骤4：6-(((1R)-1-(4-氯苯基)-1-((1-氰基环丙基)甲氧基)-7-氟-5-(2-甲基环氧乙-2-基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈
将NaOH(0.26g，6.5mmol)于H2O(45mL)中的溶液添加到经过搅拌的室温的6-(((1R)-5-(1-溴-2-羟基丙-2-基)-1-(4-氯苯基)-1-((1-氰基环丙基)甲氧基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(3.43g，5.6mmol)于1,4-二烷(56mL)中的溶液中。在1小时后，添加H2O(300mL)并且将混合物用EtOAc(2×250mL)萃取。将汇集的有机物干燥(MgSO4)并且蒸发，得到呈无色泡沫状的6-(((1R)-1-(4-氯苯基)-1-((1-氰基环丙基)甲氧基)-7-氟-5-(2-甲基环氧乙-2-基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(2.9g，98％)；MS:[M+H]+＝529。
步骤5：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-7-氟-5-[2-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
在室温下在氮气下在加盖管中将6-(((1R)-1-(4-氯苯基)-1-((1-氰基环丙基)甲氧基)-7-氟-5-(2-甲基环氧乙-2-基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(0.96g，1.8mmol)和吡咯烷(0.17mL，2.03mmol)于MeOH(10mL)中的溶液搅拌18小时。在减压下蒸发并且使用于EtOAc中0％-10％的MeOH(含有7N NH3)作为洗脱剂进行色谱法，得到浅黄色胶状物，使用5g SCX滤筒将其进一步纯化，用1N NH3的MeOH溶液洗脱，得到作为外消旋体的标题化合物(400mg)。通过手性SFC纯化，得到标题化合物。
实施例276：*更快洗脱的异构体：1H NMR(400MHz,D6-DMSO)8.85(1H,d),8.19(1H,dd),7.86(1H,s),7.61(1H,d),7.47(1H,d),7.44-7.35(4H,m),5.22(1H,s),4.62(2H,s),3.47(1H,d),3.05(1H,d),2.78(2H,d),2.54-2.46(4H,m),1.64(4H,s),1.53(3H,s),1.29(2H,d),0.94-0.83(2H,m)。MS:[M+H]+＝600。
实施例277：*更慢洗脱的异构体：1H NMR(400MHz,D6-DMSO)8.86(1H,d),8.20(1H,dd),7.87(1H,s),7.63-7.58(1H,m),7.47(1H,d),7.42(2H,d),7.37(2H,d),5.22(1H,s),4.61(2H,d),3.47(1H,d),3.04(1H,d),2.79(2H,s),2.53-2.47(4H,m),1.64(4H,dd),1.53(3H,s),1.28(2H,d),0.92-0.81(2H,m)。MS:[M+H]+＝600。
实施例278和实施例279：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-7-氟-5-[2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
以与对于实施例276所述的方式相似的方式制备标题化合物。
实施例278：*快速运行的异构体：1H NMR(400MHz,D6-DMSO)8.85(1H,s),8.18(1H,dd),7.85(1H,s),7.60(1H,d),7.46-7.38(3H,m),7.35(2H,d),5.27(1H,s),4.62(2H,d),3.46(1H,d),3.39-3.35(2H,m),3.03(1H,d),2.41(4H,s),2.20(4H,s),2.14(3H,s),1.55(3H,s),1.30(2H,s),0.95-0.84(2H,m)。MS:[M+H]+＝629。
实施例279：*缓慢运行的异构体：1H NMR(400MHz,D6-DMSO)8.86(1H,d),8.20(1H,dd),7.87(1H,s),7.60(1H,d),7.48-7.40(3H,m),7.35(2H,d),5.29(1H,s),4.61(2H,d),3.46(1H,d),3.02(1H,d),2.45-2.36(4H,m),2.24(6H,s),2.14(3H,s),1.54(3H,s),1.29(2H,d),0.93-0.81(2H,m)。MS:[M+H]+＝629。
实施例280：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
步骤1：6-((1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈
在氮气气氛下在室温下将HATU(1.11g，2.91mmol)在二甲基甲酰胺(8mL)中搅拌，然后添加(-)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酸(制备物22；0.79g，1.95mmol)和6-(氨甲基)烟腈二盐酸盐(0.44g，2.14mmol)，继而添加许尼希碱(1.52g，1.11mL，6.22mmol)。将反应物在室温下搅拌5小时，然后用EtOAc(40mL)稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。分离各层并且用4％氯化锂水溶液(2×10mL)洗涤有机部分。用EtOAc(2×20mL)萃取水性部分。将合并的有机部分干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。通过Biotage，使用50g SNAP二氧化硅滤筒纯化粗残余物，用EtOAc/异己烷(20％-100％梯度洗脱)洗脱。将含有纯产物的级分在减压下浓缩，得到标题化合物(1.02g，100％产率)。MS:[M-OH]+＝504；[M-H]-＝520。
步骤2：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
将6-((1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(0.65g，1.24mmol)、1-(羟甲基)环丙烷甲酰胺(0.72g，6.23mmol)以及溴化铟(III)(1.33g，3.74mmol)在1,2-二氯乙烷(13mL)中加热到回流，持续1.5小时。添加另外的溴化铟(III)(1.33g，3.74mmol)并且在回流下将反应物搅拌1.5小时。将反应混合物冷却，然后用DCM(30mL)和水(30mL)稀释。分离各层并且用DCM(2×20ml)萃取水性部分。使合并的有机部分通过相分离滤筒并且在减压下浓缩。通过Biotage，使用25gSNAP二氧化硅滤筒纯化粗残余物，用EtOAc/异己烷(20％-100％梯度洗脱)洗脱，然后用甲醇/EtOAc(0％-10％梯度洗脱)洗脱。将含有纯产物的级分在减压下浓缩，留下0.20g，将其使用手性SFC分离，得到标题化合物(58mg，15％)。
实施例280*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.68(1H,d),7.87(1H,dd),7.70(1H,d),7.49-7.42(2H,m),7.28(4H,s),4.52-4.40(2H,m),4.06-3.92(2H,m),3.47(1H,d),3.39-3.22(3H,m),1.59(5H,m),1.50-1.36(3H,m),1.28-1.19(2H,m),0.63-0.50(2H,m)；MS:[M+H]+＝619。
实施例281：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
(*被分离和离析的单一异构体)
以与实施例280类似的方式，但是使用(+)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酸代替(-)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯甲酸，制备标题化合物。通过手性SFC纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.78-8.73(1H,m),8.10(1H,dd),7.77-7.71(1H,m),7.48(1H,d),7.36(1H,d),7.33-7.18(4H,m),6.99(1H,s),6.82(1H,s),5.22-5.17(1H,m),4.78-4.33(2H,m),3.93-3.85(1H,m),3.78(1H,d),3.51(1H,d),3.27-3.11(2H,m),3.08(1H,d),1.83(1H,t),1.56(1H,d),1.48(3H,s),1.44-1.24(2H,m),1.13-0.87(3H,m),0.61-0.46(2H,m)。MS:[M+H]-＝617。
实施例282和实施例283：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*实施例被制备和分离成单一异构体)
分别以与实施例280和实施例281类似的方式，但是使用(羟甲基)环丙烷甲腈代替1-(羟甲基)环丙烷甲酰胺，制备标题化合物。
实施例282：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.70(1H,d),7.82(1H,dd,),7.71(1H,d),7.41-7.30(4H,m),7.26(1H,s),7.24(1H,s),4.64(1H,d),4.54(1H,d),4.05-3.92(2H,m),3.57(1H,d),3.39-3.26(2H,m),2.88(1H,d),1.88-1.79(1H,m),1.76(1H,s),1.59(3H,s),1.48-1.22(6H,m),0.94-0.79(2H,m)；MS:[M+H]+＝601.2。
实施例283：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.69(1H,d),7.82(1H,dd),7.74(1H,d),7.34(3H,s),7.27-7.22(3H,m),4.64(1H,d),4.54(1H,d),4.06-3.91(2H,m),3.57(1H,d),3.39-3.25(2H,m),2.92(1H,d),1.88-1.80(2H,m),1.60(3H,s),1.49-1.20(6H,m),0.95-0.79(2H,m)；MS:[M+H]+＝601.4。
实施例284和实施例285：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
分别以与实施例280和实施例281类似的方式，但是使用(5-氯嘧啶-2-基)甲胺盐酸盐代替6-(氨甲基)烟腈二盐酸盐，制备标题化合物。
实施例284：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.54(2H,s),7.74(1H,d),7.41(1H,dd),7.35-7.30(2H,m),7.29-7.27(2H,m),6.75-6.72(1H,bs),5.43-5.40(1H,bs),4.54(2H,d),4.07-3.93(2H,m),3.58(1H,d),3.50-3.30(3H,m),1.91-1.81(1H,m),1.79(1H,s),1.63-1.55(3H,m),1.49-1.19(6H,m),0.62-0.55(1H,m),0.51-0.44(1H,m)；MS:[M+H]+＝629.2。
实施例285：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.54(2H,s),7.74(1H,d),7.41(1H,dd),7.35-7.30(2H,m),7.29-7.27(2H,m),6.75-6.72(1H,bs),5.43-5.40(1H,bs),4.54(2H,d),4.07-3.93(2H,m),3.58(1H,d),3.46(1H,d),3.40-3.26(2H,m),1.91-1.81(1H,m),1.79(1H,s),1.63-1.55(3H,m),1.49-1.19(6H,m),0.62-0.55(1H,m),0.51-0.44(1H,m)；MS:[M+H]+＝629.2。
实施例286：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(被制备和分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
步骤1：4-[1-[1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-7-氟-1-羟基-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-羟基-乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
以与实施例280步骤1中所述的方式相似的方式，使用(-)-5-[1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-羟基-乙基]-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸(制备物24步骤3，更慢运行的对映体；2.29g，4.53mmol)进行步骤1，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.50g，87％产率)。MS:[M-H2O)]+＝612。
步骤2：3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(4-哌啶基)乙基]-3-甲氧基-异吲哚啉-1-酮
以与实施例280步骤2中所述的方式相似的方式，使用4-[1-[1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-7-氟-1-羟基-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-羟基-乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.50g，3.97mmol)进行步骤2，得到呈黄色泡沫状的标题化合物(1.11g，50％产率)；MS:[M+HCOOH]-＝588。
步骤3：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
在氮气下在70℃将3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(4-哌啶基)乙基]-3-甲氧基-异吲哚啉-1-酮(350mg，0.65mmol)、2-氯嘧啶(84mg，0.73mmol)以及碳酸钾(180mg，1.30mmol)于DMF(7mL)中的混合物加热1小时。添加另外的2-氯嘧啶(10mg，0.087mmol)并且将混合物再加热1小时。将混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱法纯化粗产物，用于DCM中0％-3％的甲醇的梯度洗脱，得到黄色泡沫状物(320mg)。通过手性制备型HPLC分离非对映体混合物，得到标题化合物(130mg，64％产率)。
实施例286*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.38(1H,dd),8.30-8.26(2H,m),7.75(1H,s),7.50(1H,dd),7.36(1H,m),7.28-7.18(5H,m),6.47-6.42(1H,m),4.88-4.78(2H,m),4.68-4.62(1H,m),4.44-4.38(1H,m),2.92(3H,d),2.82-2.69(2H,m),1.93-1.78(2H,m),1.73(1H,m),1.57(3H,m),1.50-1.46(1H,m),1.36-1.24(2H,m)。MS:[M+H]+＝622。
实施例287：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*被分离和离析的单一异构体)
使用与实施例280中所述的方法相似的方法，使用环丙烷-1,1-二基二甲醇代替1-(羟甲基)环丙烷甲酰胺，从2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯甲酸(制备物25)制备标题化合物。
实施例287(更快洗脱的异构体)：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.68(1H,d),7.81(1H,dd),7.68(1H,d),7.44-7.36(2H,m),7.28(2H,d),7.21(2H,d),4.54(2H,d),3.62(1H,d),3.46(1H,d),3.33(1H,d),2.93-2.83(3H,m),2.23(3H,s),1.89-1.79(4H,m),1.70(1H,d),1.59(3H,s),1.43-1.25(4H,m),0.54-0.41(3H,m),0.32-0.27(1H,m)。MS:[M+H]+＝619。
实施例288：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*被分离和离析的单一异构体)
使用与实施例280中所述的方法相似的方法，使用环丙烷-1,1-二基二甲醇代替1-(羟甲基)环丙烷甲酰胺，从2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯甲酸(制备物26，衍生自(+)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-羟基乙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸)制备标题化合物。
实施例288：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.68(1H,d),7.81(1H,dd),7.71(1H,d),7.42(1H,d),7.36(1H,dd),7.27(2H,d),7.21(2H,d),4.54(2H,s),3.61(1H,d),3.47(1H,d),3.33(1H,d),2.95-2.83(3H,m),2.23(3H,s),1.91-1.70(6H,m),1.59(3H,s),1.43-1.33(3H,m),0.54-0.41(3H,m),0.32-0.27(1H,m)。MS:[M+H]+＝619。
实施例289和实施例290：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(哌啶-4-基)乙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：4-((1-(4-氯苯基)-2-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-5-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
以与实施例280步骤1中所述的方式相似的方式，从5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(羟基)甲基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(制备物24步骤1)制备标题化合物。MS:[M-H]-＝605。
步骤2：4-(1-(4-氯苯基)-2-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-5-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinate)(2.89g，6.8mmol)添加到4-((1-(4-氯苯基)-2-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-5-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.4g，5.44mmol)于DCM(110mL)中的溶液中并且将混合物在室温下搅拌1.25小时。添加DCM(100mL)并且用10％Na2S2O3水溶液(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭反应。将混合物在室温下搅拌15分钟并且分离各层。用DCM萃取水相并且将合并的有机物干燥(相分离器)并且在减压下浓缩，得到呈橙色固体状的标题化合物(3.15g)，其不经进一步纯化而用于下一步中。MS:[M-H]-＝603。
步骤3：(R)-4-(1-(4-氯苯基)-2-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-5-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
以与实施例2步骤1相似的方式，使用环丙烷-1,1-二基二甲醇(702mg，6.88mmol)代替MeOH，使用4-(1-(4-氯苯基)-2-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-5-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.08g，3.44mmol)进行步骤3。通过手性SCF色谱法分离作为更快洗脱的异构体的所期望的异构体(536mg)。MS:[M+H]+＝689。
步骤4：(R)-4-(1-(1-(4-氯苯基)-2-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下在氮气下将(R)-4-(1-(4-氯苯基)-2-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-5-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.087mmol)在THF(2mL)中搅拌。添加LaCl3·2LiCl(于THF中0.6M，0.15mL，0.087mmol)并且将溶液在室温下搅拌0.5小时，然后在冰浴中冷却。逐滴添加MeMgBr(于Et2O中3M，0.15mL，0.44mmol)并且将红色溶液在0℃搅拌40分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。添加水和DCM并且分离各层(相分离器)并且将有机物在真空中浓缩，留下标题化合物(51mg)，其不经进一步纯化而用于下一步中。MS:[M-Boc]-＝603。
步骤5：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(哌啶-4-基)乙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与制备物25步骤1中所述的方式相似的方式，从4-(1-(1-(4-氯苯基)-2-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。经由手性SFC分离，得到标题化合物。
实施例289*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.68(1H,d),7.81(1H,dd),7.71(1H,s),7.42(1H,d),7.38-7.33(1H,m),7.29-7.19(4H,m),4.54(2H,s),3.60(1H,d),3.48(1H,d),3.33(1H,d),3.10(2H,dd),2.94(1H,d),2.60-2.47(2H,m),1.91-1.82(2H,m),1.77-1.67(2H,m),1.57(3H,s),1.38-1.20(4H,m),0.54-0.41(3H,m),0.32-0.27(1H,m)。MS:[M+H]+＝606。
实施例290*更快洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.68(1H,d),7.81(1H,dd),7.68(1H,d),7.43(1H,d),7.39-7.36(1H,m),7.28(2H,d),7.22(2H,d),4.54(2H,s),3.61(1H,d),3.47(1H,d),3.32(1H,d),3.10(2H,dd),2.91(1H,d),2.60-2.49(2H,m),1.73-1.68(5H,m),1.58(3H,s),1.38(1H,d),1.29-1.20(2H,m),0.54-0.41(3H,m),0.32-0.28(1H,m)。MS:＝623[M+H]+＝606。
实施例291和实施例292：6-{[(1R)-5-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例300步骤2中所述的方式相似的方式，从6-((1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(1-羟基-1-(哌啶-4-基)乙基)-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(实施例289和实施例290步骤5，在手性SFC之前)制备标题化合物。进行手性制备型HPLC，得到标题化合物。
实施例291*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.70-8.68(1H,m),7.82(1H,dd),7.67(1H,d),7.44(1H,d),7.37(1H,dd),7.30-7.27(2H,m),7.23(2H,dd),4.76-4.62(1H,m),4.55(2H,d),3.82(1H,dd),3.60(1H,dd),3.49(1H,dd),3.32(1H,dd),2.91(2H,d),2.48-2.37(1H,m),2.22(1H,dd),2.051,2.045(3H,2s),1.83-1.77(3H,m),1.61,1.60(3H,2s),1.49-1.17(3H,m),0.54-0.51(2H,m),0.45-0.40(1H,m),0.33-0.26(1H,m)。MS:[M+H]+＝646。
实施例292*更快洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.69(1H,dd),7.84-7.80(1H,m),7.70(1H,d),7.43(1H,dd),7.34(1H,dd),7.29(1H,s),7.27-7.20(3H,m),4.76-4.61(1H,m),4.54(2H,s),3.90-3.75(1H,m),3.62-3.46(2H,m),3.34(1H,dd),2.99-2.91(2H,m),2.49-2.36(1H,m),2.25-2.18(1H,m),2.06和2.05(3H,2s),1.82-1.74(3H,m),1.60(3H,s),1.40(1H,dd),1.29-1.18(2H,m),0.54-0.51(2H,m),0.42(1H,d),0.33-0.26(1H,m)。MS:[M+H]+＝646。
实施例293：(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
将乙酰氯(95μL，1.33mmol)添加到3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(4-哌啶基)乙基]-3-甲氧基-异吲哚啉-1-酮(650mg，1.20mmol)(实施例286步骤2)和二异丙基乙胺(630μL，3.61mmol)于DCM(15mL)中的混合物中。将溶液在室温下搅拌1小时，然后用DCM稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱法纯化粗产物，用于DCM中0％-3％的甲醇的梯度洗脱，得到膏状泡沫状物(550mg)。通过手性制备型HPLC分离非对映体混合物，得到标题化合物(190mg，54％产率)。
实施例293*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.37(1H,dd),7.71(1H,s),7.50(1H,dd),7.33(1H,dd),7.28-7.20(5H,m),4.75-4.60(2H,m),4.41(1H,dd),3.87-3.76(1H,m),3.02-2.88(1H,m),2.91(3H,s),2.49-2.36(1H,m),2.05(3H,d),1.83-1.74(3H,m),1.61(3H,s),1.50-1.18(3H,m)。MS:[M+H]+＝586。
实施例294：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
以与实施例293相似的方式，使用甲烷磺酰氯代替乙酰氯，制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.37(1H,d),7.71(1H,d),7.51(1H,dd),7.34(1H,dd),7.28-7.20(5H,m),4.65(1H,d),4.40(1H,d),3.89-3.78(2H,m),2.91(3H,s),2.75(3H,s),2.62-2.50(2H,m),1.82(1H,d),1.75(1H,s),1.75-1.65(1H,m),1.61(3H,s),1.52-1.40(3H,m)。MS:[M+H]+＝622。
实施例295：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[1-(1,3-唑-2-羰基)哌啶-4-基]乙基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
以与实施例293相似的方式，使用2-唑甲酸、HATU、DMF代替乙酰氯/DCM，制备标题化合物。
实施例295*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,DMSO)8.45(1H,m),8.33(1H,d),7.83-7.78(2H,m),7.53(1H,dd),7.47(1H,d),7.39-7.28(5H,m),5.35(1H,s),4.68-4.43(4H,m),3.17-3.01(1H,m),2.94(3H,d),2.83-2.68(1H,m),2.07-2.00(1H,m),1.91-1.80(1H,m),1.54(3H,d),1.45-1.25(3H,m)。MS:[M+H]+＝639。
实施例296：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]乙基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
以与实施例293相似的方式，使用乙酰氧基乙酸、HATU、DMF代替乙酰氯/DCM，继而用氢氧化锂水溶液处理以得到羟基乙酸盐来制备标题化合物。
实施例296*更快洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,DMSO)8.46(1H,d),7.81(2H,dd),7.52(1H,d),7.38(2H,d),7.35-7.29(3H,m),5.31(1H,s),4.58(1H,d),4.49-4.37(2H,m),4.40(1H,d),4.13-4.03(2H,m),3.78-3.63(1H,dd),2.94(3H,s),2.94-2.75(1H,m),2.60-2.45(1H,m),1.97-1.89(1H,m),1.81-1.75(1H,m),1.53(3H,s),1.33-1.13(3H,m)。MS:[M+H]+＝602。
实施例297：6-{[(1R)-5-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
以与对于实施例280和实施例293所述的方式相似的方式，从(-)-5-[1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-羟基-乙基]-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸(制备物24)制备，但是使用MeOH代替1-羟基甲基-环丙烷甲酸酰胺。
实施例297*更快洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,DMSO)8.86(1H,d),8.19(1H,dd),7.82(1H,d),7.53(1H,d),7.46(1H,d),7.39-7.31(4H,m),5.30(1H,d),4.64(1H,d),4.53(1H,d),4.54-4.39(1H,m),3.90-3.81(1H,dd),3.00-2.88(1H,m),2.98(3H,s),2.48-2.34(1H,m),2.00(3H,d),1.95-1.87(1H,m),1.79-1.72(1H,m),1.53(3H,s),1.32-1.09(3H,m)。MS:[M-H]+＝577。
实施例298和实施例299：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1-{1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}-1-羟基乙基)-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
步骤1和步骤2
使用与实施例286中所述的条件相似的条件，从(制备物24步骤2)开始进行步骤1和步骤2。进行手性制备型HPLC，得到标题化合物(缓慢运行的异构体)。MS:[M+H]+＝528。
步骤3：3R-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-6-[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-羰基]-4-氟-3-甲氧基-异吲哚啉-1-酮
以与对于实施例293所述的方式相似的方式，使用N,N-二甲基氨基乙酰氯盐酸盐代替乙酰氯来制备。MS:[M+H]+＝613。
步骤4：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1-{1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}-1-羟基乙基)-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与对于制备物23步骤3所述的方式相似的方式制备。进行手性制备型HPLC，得到标题化合物(两种异构体)。
实施例298*快速运行的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.37(1H,dd),7.71(1H,d),7.50(1H,dd),7.33(1H,d),7.28-7.18(5H,m),4.72-4.60(2H,m),4.40(1H,dd),4.13(1H,dd),3.14-2.98(2H,m),2.91(3H,s),2.87-2.81(1H,m),2.49-2.35(1H,m),2.23(6H,s),1.86-1.73(3H,m),1.57(3H,s),1.60-1.47(1H,m),1.33-1.16(2H,m)。MS:[M+H]+＝629。
实施例299*缓慢运行的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.38(1H,s),7.75-7.70(1H,m),7.51(1H,dd),7.35(1H,d),7.29-7.19(5H,m),4.72-4.60(2H,m),4.44-4.36(1H,m),4.15(1H,dd),3.15-2.98(2H,m),2.93(3H,s),2.88-2.83(1H,m),2.47-2.37(1H,m),2.25(6H,d),1.85-1.74(3H,m),1.60(3H,s),1.46-1.23(3H,m)。MS:[M+H]+＝629。
实施例300：(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
步骤1：3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-羟基-6-(1-羟基-1-(哌啶-4-基)乙基)异吲哚啉-1-酮
向圆底烧瓶中添加4-(1-(1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-5-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(286步骤1)(500mg，0.80mmol)和4M HCl的二烷溶液(5mL)。将反应物在室温下搅拌1小时。添加饱和NaHCO3溶液(10mL)并且将所得混合物用EtOAc(2×25mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中去除溶剂。将粗混合物溶解在MeOH(5mL)中并且加到SCXII柱(10g)上，将柱洗液用MeOH(20mL)冲洗，然后用3M NH3的MeOH溶液(20mL)冲洗。将氨洗液在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(286mg，56％产率)。MS:[M-H]-＝628。
步骤2：6-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-羟基异吲哚啉-1-酮
将容纳3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-羟基-6-(1-羟基-1-(哌啶-4-基)乙基)异吲哚啉-1-酮(286mg，0.55mmol)的圆底烧瓶用N2吹扫。将固体在室温下溶解在DCM中并且搅拌。向其中依次添加乙酸(99mg，1.65mmol)、DIPEA(426mg，3.3mmol)以及T3P(1:1DMF，349mg，1.1mmol)。将反应物再搅拌30分钟。然后将反应物用H2O(30mL)淬灭，用EtOAc(2×25mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中去除溶剂。将粗固体溶解在DCM中并且加到25g SNAP二氧化硅滤筒上并且用MeOH/DCM(0％至5％)洗脱。将含有产物的级分在真空中浓缩，得到黄色固体(249mg，81％产率)。MS:[M-OH]+＝554。
步骤3：(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例3步骤2中所述的方式相似的方式，使6-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-羟基异吲哚啉-1-酮(199mg，0.34mmol)与1-(羟甲基)环丙醇(90mg，1.02mmol)反应。通过手性SFC分离非对映体混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(3mg，1％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.36(1H,dd),7.65(1H,d),7.56(1H Hz),7.38-7.31(4H,m),7.28-7.24(2H,m),4.73-4.63(1H,m),4.54-4.40(2H,m),4.00(1H,s),3.86-3.69(1H,m),3.51-3.46(1H,m),3.01-2.90(2H,m),2.47-2.36(1H,m),2.05(3H),1.84-1.72(3H,m),1.58(3H,d),1.47-1.16(3H,m),0.90-0.76(2H,m),0.58-0.52(1H,m),0.41-0.34(1H,m)。MS:[M+H]+＝642。
实施例301：1-({[(1R)-5-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
使用与实施例286和实施例300中所述的方法相似的方法，从4-(1-(1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-5-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例286步骤1)开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.38(1H,dd),7.69(1H,s),7.56-7.52(1H,m),7.38-7.32(3H,m),7.28-7.21(3H,m),4.75-4.60(2H,m),3.87(1H,s),3.79(1H,s),3.33(1H,d),3.05-2.89(2H,m),2.48-2.36(1H,m),2.05(3H,d),1.84-1.77(2H,m),1.75(1H,s),1.59(3H,s),1.47-1.17(5H,m),0.84-0.79(2H,m)。MS:[M+H]+＝651。
实施例302和实施例303：1-({[(1R)-5-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
步骤1：(R)-4-(1-((1-氨甲酰基环丙基)甲氧基)-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
以与实施例4步骤1相似的方式，从4-(1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-羟基-3-氧代异吲哚啉-5-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(在实施例298和实施例299步骤1中制备)(10g，16.28mmol)开始进行步骤1，得到产物(750mg，21％)。MS[M-1-(羟甲基)环丙烷甲酰胺]+＝596。
步骤2：(R)-1-(((5-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷甲酰胺
将(R)-4-(1-((1-氨甲酰基环丙基)甲氧基)-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-5-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(750mg，1.05mmol)于4M HCl的二烷溶液(20mL)中的溶液在室温下搅拌15分钟，然后蒸发到干燥。将残余物溶解在DCM(20mL)中并且添加DIPEA(0.68mL，3.94mmol)，继而在室温下在氮气下逐滴添加1M乙酰氯的DCM溶液(0.68mL)。在1小时后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤并且将有机物干燥(MgSO4)并且蒸发。使用于EtOAc中0％-15％的MeOH作为洗脱剂进行色谱法，得到(R)-1-(((5-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷甲酰胺(545mg，79％)。MS[M+H]+＝653。
步骤3：1-({[(1R)-5-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
使用实施例199和实施例200步骤5的方法，从(R)-1-(((5-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷甲酰胺(540mg，0.828mmol)制备标题化合物，得到外消旋体(380mg，61％)。通过SFC分离异构体，得到标题化合物。
实施例302：*快速运行的异构体：1H NMR(400MHz,d6-DMSO)8.35(1H,d),7.73(2H,d),7.47(1H,d),7.31(2H,d),7.23(3H,d),7.05(1H,s),6.85-6.84(1H,m),5.23(1H,s),4.48-4.33(3H,m),3.87-3.72(1H,m),3.47(1H,dd),3.07(1H,dd),2.96-2.79(1H,m),2.42-2.27(1H,m),1.95(3H,d),1.89-1.81(1H,m),1.69(1H,d),1.48(3H,s),1.26-1.16(3H,m),0.99-0.90(2H,m),0.57-0.46(2H,m)。MS[M+H]+＝669。
实施例303：*缓慢运行的异构体：1H NMR(400MHz,d6-DMSO)8.36(1H,d),7.74(2H,dd),7.47(1H,d),7.32(2H,d),7.24(3H,d),7.05(1H,s),6.84-6.83(1H,m),5.25(1H,d),4.49-4.41(3H,m),3.79(1H,dd),3.47(1H,d),3.06(1H,d),2.95-2.81(1H,m),2.42-2.29(1H,m),1.95(3H,d),1.88-1.81(1H,m),1.69(1H,dd),1.47(3H,s),1.25-1.14(3H,m),1.07-0.87(2H,m),0.55-0.44(2H,m)。MS[M+H]+＝669。
实施例304：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
使用与实施例280中所述的程序相似的程序，但是分别使用5-氯吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐和甲醇作为适当的胺和醇，从2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯甲酸(制备物25)开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.34(1H,d),7.94(1H,d),7.66(1H,dd),7.48(1H,dd),7.25-7.14(5H,m),7.11(1H,d),4.60(1H,d),4.47(1H,d),2.88(2H,dd),2.81(3H,s),2.23(3H,s),1.90-1.58(7H,m),1.45-1.35(3H,m)；OH未观测到。MS:[M+H]+＝558。
实施例305：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺-酮
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
通过使用与实施例280中所述的程序相似的程序，但是使用1-羟基甲基-环丙烷甲酸酰胺代替MeOH，从(2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯甲酸(制备物25)制备标题化合物。经由手性HPLC分离对映体。
实施例305(*更慢运行的异构体)(38mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)8.33(1H,d),7.82(1H,s),7.69(1H,dd),7.51-7.49(1H,m),7.35-7.25(5H,m),4.54(2H,d),3.60(1H,d),3.15(1H,d),2.91(2H,dd),2.23(3H,s),2.03-1.89(2H,m),1.80(1H,d),1.71-1.62(1H,m),1.59(3H,s),1.45-1.38(3H,m),1.24-1.17(1H,m),1.13-1.06(1H,m),0.72-0.58(2H,m)；MS:[M+H]+＝641。
实施例306：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺-酮
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
通过使用与实施例280中所述的程序相似的程序，使用制备物26(2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯甲酸)制备标题化合物。经由手性HPLC分离对映体。
实施例306(*更慢运行的异构体)(57mg)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)1H NMR(400MHz,DMSO)8.35(1H,d),7.75-7.72(2H,m),7.46(1H,d),7.31(2H,d),7.23(3H,d),7.05(1H,宽单峰),6.84(1H,宽单峰),4.47(2H,s),3.45(1H,d),3.08(1H,d),2.78(1H,d),2.72-2.67(1H,m),2.08(3H,s),1.76-1.58(3H,m),1.47(4H,s),1.39-1.16(4H,m),1.00-0.88(2H,m),0.57-0.42(2H,m)；MS:[M+H]+＝641。
实施例307和实施例308：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
使用与实施例实施例304中所述的程序相似的程序，从2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)乙基]苯甲酸的两种异构体[使用与制备物25和制备物26中所述的方法相似的方法，从制备物27(快速运行的异构体A和缓慢运行的异构体B)制备]开始，制备标题化合物。在异构体(B)的情况下，使用SOCl2/MeOH代替InBr3/MeOH。以这种方式，使用制备物27[快速运行的异构体(异构体A)]制备实施例307并且使用制备物27[缓慢运行的异构体(异构体B)]制备实施例308。
实施例307：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.36(1H,d),7.68(1H,d),7.53-7.47(2H,m),7.27-7.18(5H,m),5.30(1H,s),4.63(1H,d),4.39(1H,d),3.49-3.45(1H,m),3.21(1H,dd),2.91(5H,s),2.67-2.61(1H,m),2.24(3H,s),1.50(3H,s)。MS[M+H]+＝530。
实施例308：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.36(1H,d),7.70(1H,d),7.51-7.47(2H,m),7.28-7.18(5H,m),5.36(1H,宽单峰),4.63(1H,d),4.39(1H,d),3.47(1H,dd),3.21(1H,dd),2.90(5H,s),2.68-2.62(1H,m),2.25(3H,s),1.49(3H,s)。MS[M+H]+＝530。
实施例309和实施例310：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(羟基(吡啶-2-基)甲基)苯甲酸
以与实施例200步骤1相似的方式，但是使用2-吡啶甲醛代替1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛进行步骤1。MS:[M+H]+＝386.1。
步骤2：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-吡啶甲酰基苯甲酸
以与实施例289步骤2中所述的程序相似的方式，但是使用丙酮代替DCM进行步骤2。MS:[M+H]+＝384。
步骤3：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酸
以与实施例66步骤3相似的方式进行步骤3，得到无色泡沫状物，使用手性SFC将其分离，得到：
更快洗脱的异构体(1.22g，32％产率)。MS:[M+H]+＝400.1；[α]D 20＝+4.42(c 1.3,MeOH)。
更慢洗脱的异构体(0.8g，20％产率)。MS:[M+H]+＝400.1；[α]D 20＝-4.42(c 1.2,MeOH)。
步骤4和步骤5
以与实施例280相似的方式(但是使用(1-羟基甲基-环丙基)-甲醇代替1-羟基甲基-环丙烷甲酸酰胺)，分别使用(+)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酸和(-)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酸进行步骤4和步骤5，得到实施例309和实施例310。
实施例309(10mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)8.59(1H,d),8.38(1H,d),7.91(1H,dd),7.66-7.61(2H,m),7.58(1H,td),7.40(1H,dd),7.19(1H,d),7.12-7.05(5H,m),6.18(1H,s),4.41-4.29(2H,m),4.26(1H,t),3.21-3.17(1H,m),3.13-3.09(1H,m),2.92(1H,d),2.71(1H,d),1.75(3H,s),0.20-0.13(2H,m),0.03--0.01(1H,m),-0.05--0.09(1H,m)；MS:[M+H]+＝599。
实施例310(55mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.67(1H,d),8.53(1H,d),7.81-7.78(2H,m),7.75-7.70(1H,m),7.44-7.40(2H,m),7.35(1H,d),7.24(3H,d),7.18(2H,d),6.07(1H,s),4.52(2H,s),3.63(1H),3.45-3.34(2H,m),2.86(1H,d),2.24(1H,dd),1.95(3H,s),0.55-0.27(4H,m)；MS:[M+H]+＝599。
实施例311和实施例312：4-{1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基乙基}-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(羟基(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)苯甲酸
以与对于200步骤1所述的方式相似的方式，从5-溴-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸和硫杂环己烷-4-甲醛制备标题化合物。MS:[M+H]+＝409.1。
步骤2：2-(4-氯苯甲酰基)-5-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯甲酸
将2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(羟基(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)苯甲酸(5.55g，13mmol)溶解在二烷(220mL)和水(22mL)中。一次性添加高碘酸钠(7.28g，34mmol)并且将混合物在60℃搅拌过夜。再添加高碘酸钠(2.91g，13mmol)，并且再继续加热5小时。在减压下将反应物浓缩到约50mL，然后在DCM(300mL)与1M HCl水溶液(200mL)之间分配。收集有机相并且再用DCM(200mL)萃取水相。使合并的有机相通过疏水性筛板并且在减压下蒸发到干燥，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(6g，定量)。LCMS指示粗产物是砜和亚砜(85:15)的混合物。产物不经进一步纯化而被用于后续步骤中。MS:[M-H]-＝439。
步骤3-6
以与实施例200步骤2-5相似的方式，但是在步骤5中使用InB3/MeOH代替SOCl2/1-(羟甲基)环丙醇进行步骤3-6。在步骤5中，通过手性SCF HPLC分离3R异构体并且使其在步骤6中反应。
实施例311*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.37(1H,d),7.75(1H,d),7.51(1H,dd),7.34(1H,dd),7.29-7.25(2H,m),7.23-7.20(3H,m),4.65(1H,d),4.39(1H,d),3.11-3.02(2H,m),2.91(5H,s),2.15-2.09(1H,m),2.05(1H,s),2.03-1.91(3H,m),1.88-1.81(1H,m),1.65(3H,s)；MS:[M+H]+＝593。
实施例312*更快洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.37(1H,d),7.75(1H,d),7.51(1H,dd),7.34(1H,dd),7.29-7.24(2H,m),7.24-7.20(3H,m),4.66(1H,d),4.38(1H,d),3.12-3.01(2H,m),2.98-2.87(5H,m),2.13(1H,d),2.05-1.95(4H,m),1.89-1.80(1H,m),1.65(3H,s)；MS:[M+H]+＝593。
实施例313和实施例314：4-{1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-1-(2-羟基乙氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基乙基}-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例202相似的方式，使用乙烷-1,2-二醇代替1-(羟甲基)环丙烷甲腈，从(S)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-羰基)-4-氟-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮(从实施例311步骤5分离)开始，制备标题化合物。在每一个阶段通过手性SFC分离所得异构体，得到标题化合物。
实施例313*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.38(1H,d),7.69(1H,d),7.57(1H,dd),7.36(1H,dd),7.34-7.32(1H,m),7.32-7.30(1H,m),7.29-7.25(3H,m),4.55(1H,d),4.37(1H,d),3.81(1H,t),3.66(1H,d),3.42-3.35(1H,m),3.23-3.16(2H,m),3.10-3.01(2H,m),2.96-2.85(2H,m),2.14-2.08(1H,m),2.03-1.95(4H,m),1.86-1.78(1H,m),1.63(3H,s)；MS:[M+H]+＝623。
实施例314*更快洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.38(1H,d),7.69(1H,d),7.57(1H,dd),7.36(1H,d),7.31(2H,d),7.28-7.24(3H,m),4.55(1H,d),4.36(1H,d),3.84-3.77(1H,m),3.70-3.62(1H,m),3.40(1H,ddd),3.25-3.19(2H,m),3.10-2.99(2H,m),2.97-2.84(2H,m),2.12(1H,d),2.01-1.94(4H,m),1.86-1.77(1H,m),1.64(3H,s)；MS:[M+H]+＝623。
实施例315：(3R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基-2-[(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例280相似的方式，但是使用(6-甲基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺代替6-(氨甲基)烟腈二盐酸盐并且使用MeOH代替1-(羟甲基)环丙烷甲酰胺，从制备物34开始，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.80(1H,s),7.43-7.37(2H,m),7.21(2H,d),7.17(2H,d),6.54(1H,d),4.50(1H,d),4.32(1H,d),3.79(3H,s),2.87(3H,s),2.36(3H,s),1.80(1H,s),1.56(6H,s)。MS:[M+H]+＝485。
实施例316和实施例317：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例89相似的方式，使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑和n-BuLi代替四氢吡喃氯化镁，制备标题化合物。
实施例316*更快运行的异构体(30mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.67(1H,d),7.81(1H,dd),7.73(1H,d),7.44-7.39(3H,m),7.27(3H,d),7.21(2H,d),4.53(2H,s),3.88(3H,s),3.62(1H,dd),3.46(1H,dd),3.34(1H,d),2.92(1H,d),2.27(1H,dd),2.22(1H,s),1.90(3H,s),0.54-0.41(3H,m),0.31-0.27(1H,m)。MS:[M+H]+＝602。
实施例317*更慢运行的异构体(42mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.67(1H,d),7.80(1H,dd),7.74(1H,d),7.44-7.38(3H,m),7.30-7.26(3H,m),7.20(2H,d),4.53(2H,d),3.89(3H,s),3.62(1H,dd),3.46(1H,dd),3.34(1H,d),2.92(1H,d),2.26(1H,dd),2.23(1H,s),1.91(3H,s),0.54-0.41(3H,m),0.32-0.27(1H,m)。MS:[M+H]+＝602。
实施例318和实施例319：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例55相似的方式，使用(1-甲基哌啶-4-基)溴化镁和LaCl3·2LiCl代替4-溴吡唑/n-BuLi，制备标题化合物。
实施例318*更快运行的异构体(8mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.34(1H,d),7.94(1H,d),7.66(1H,dd),7.48(1H,dd),7.25-7.14(5H,m),7.11(1H,d),4.60(1H,d),4.47(1H,d),2.88(2H,dd),2.81(3H,s),2.23(3H,s),1.90-1.58(7H,m),1.45-1.35(3H,m)；OH未观测到。MS:[M+H]+＝540。
实施例319*更慢运行的异构体(6mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.34(1H,d),7.93(1H,d),7.67(1H,dd),7.48(1H,dd),7.25-7.20(3H,m),7.17(2H,d),7.11(1H,d),4.60(1H,d),4.48(1H,d),2.92-2.82(2H,m),2.80(3H,s),2.23(3H,s),1.88-1.57(7H,m),1.48-1.20(3H,m)；OH未观测到。MS:[M+H]+＝540。
实施例320和实施例321：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例55相似的方式，使用2-溴吡啶和LaCl3·2LiCl代替4-溴吡唑，制备标题化合物。
实施例320*更快运行的异构体(6mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.54(1H,d),8.33(1H,d),8.00(1H,d),7.75-7.67(2H,m),7.46(1H,dd),7.32(1H,d),7.22-7.13(6H,m),7.09(1H,d),6.01(1H,s),4.58(1H,d),4.45(1H,d),2.78(3H,s),1.97(3H,s)。MS:[M+H]+＝520。
实施例321*更慢运行的异构体(5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.54(1H,d),8.33(1H,d),8.00(1H,d),7.75-7.67(2H,m),7.46(1H,dd),7.32(1H,d),7.22-7.13(6H,m),7.09(1H,d),6.02(1H,s),4.58(1H,d),4.45(1H,d),2.78(3H,s),1.97(3H,s)。MS:[M+H]+＝520。
实施例322和实施例323：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(吡啶-4-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例55相似的方式，使用4-甲基吡啶和LaCl3·2LiCl代替4-溴吡唑，制备标题化合物。
实施例322：*更快运行的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.39(2H,d),8.35(1H,d),7.97(1H,d),7.56(1H,dd),7.49(1H,dd),7.24-7.17(5H,m),7.07(1H,d),6.93(2H,d),4.60(1H,d),4.48(1H,d),3.06(2H,s),2.81(3H,s),1.97(1H,s),1.67(3H,s)。MS[M+H]+＝534。
实施例323：*更慢运行的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.40(2H,d),8.35(1H,d),7.99(1H,d),7.57(1H,dd),7.49(1H,dd),7.24-7.21(1H,m),7.19(4H,s),7.09(1H,d),6.95(2H,d),4.61(1H,d),4.46(1H,d),3.06(2H,d),2.80(3H,s),1.99(1H,s),1.65(3H,s)。MS[M+H]+＝534。
实施例324和实施例325：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1-羟基乙基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例183相似的方式，但是使用4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑代替4-溴-1-乙基-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例324*更快洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.35(1H,d),7.61(1H,s),7.54(1H,dd),7.47(1H,d),7.38-7.30(4H,m),7.23(1H,d),6.74(1H,s),4.51-4.36(2H,m),4.03(1H,s),3.58-3.51(5H,m),2.96(1H,d),2.32(3H,s),1.77(3H,s),0.90-0.74(2H,m),0.60-0.53(1H,m),0.40-0.33(1H,m)；MS:[M+H]+＝611.2。
实施例325*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.35(1H,d),7.63(1H,s),7.56-7.51(1H,m),7.50-7.45(1H,m),7.35-7.28(4H,m),7.24-7.20(1H,m),6.73(1H,s),4.51-4.39(2H,m),3.94(1H,s),3.59-3.45(5H,m),3.02-2.98(1H,m),2.34(3H,s),1.78(3H,s),0.89-0.76(2H,m),0.58-0.51(1H,m),0.43-0.34(1H,m)；MS:[M+H]+＝611.2。
实施例326：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[(1-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}环丙基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
步骤1：1-(((5-溴-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲醛
将6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(如实施例1步骤1和步骤2中，在步骤2中使用1,1-双(羟甲基)环丙烷所制备)(3.00g，5.30mmol)溶解在无水DCM(53mL)中并且在室温下分批添加DMP(2.70g，10.6mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2.25小时并且用饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭。用DCM(2×75mL)萃取产物，将合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液(75mL)、盐水(75mL)洗涤并且干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中去除溶剂，以定量产率得到标题化合物；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.97(1H,s,CHO),8.39(1H,d,J＝2.3Hz,ArH),7.97(1H,d,J＝1,5Hz,ArH),7.57(1H,dd,J＝2.5Hz和8.4Hz,ArH),7.45(1H,dd,J＝1.4Hz和8.1Hz,ArH),7.34(1H,s,ArH),7.25-7.30(4H,m,4×ArH),4.66(1H,d,J＝15.4Hz,NC-H′),4.57(1H,d,J＝15.4Hz,NC-H),3.58(1H,d,J＝9.6Hz,2′-H),3.15(1H,d,J＝9.6Hz,2′-H′),1.08-1.19(2H,m,Cy-Pr-H2),0.87-0.97(2H,m,Cy-Pr-H)。
步骤2：6-溴-3-((1-(((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟异吲哚啉-1-酮
将1-(((5-溴-1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲醛(4.16g，7.37mmol)溶解在无水DCM(37mL)中并且在室温下添加MgSO4(2.0g)。搅拌5分钟，之后添加受保护的胺(制备物16)并且继续搅拌6.5小时。过滤固体并且浓缩滤液，之后溶解在甲醇(37mL)中并且分批添加NaBH4(906mg，23.0mmol)。将反应混合物搅拌2小时，添加水(20mL)并且用EtOAc(40mL)分配。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中去除溶剂。对粗残余物进行FCC[胺二氧化硅，石油醚-乙酸乙酯(100:0)→(70:30)]，得到标题化合物(3.12g，58％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27-8.31(1H,m,ArH),7.85(1H,d,J＝1.5Hz,ArH),7.42-7.46(1H,m,ArH),7.30(1H,dd,J＝1.5Hz和8.1Hz,ArH),7.10-7.22(5H,m,5×ArH),4.40-4.58(2H,m,NC-H和NC-H′),3.57-3.70(2H,m,CH2),2.93-3.05(2H,m,CH2),2.58-2.76(3H,m,CH2),2.42-2.53(1H,m,CH2),0.84(9H,s,(CH3)3),0.22-0.41(4H,m,Cy-Pr-H和Cy-Pr-H′),0.00(6H,s,(CH3)2)。
步骤3：6-乙酰基-3-((1-(((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟异吲哚啉-1-酮
以与实施例1步骤3中所述的方式相似的方式，从6-溴-3-((1-(((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟异吲哚啉-1-酮制备标题化合物；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(1H,d,J＝2.4Hz,ArH),8.26(1H,d,J＝1.2Hz,ArH),7.78(1H,dd,J＝1.2Hz和9.2Hz,ArH),7.49(1H,dd,J＝2.5Hz和8.4Hz,ArH),7.15-7.24(5H,m,5×ArH),4.55-4.63(2H,m,NC-H和NC-H′),3.59-3.62(2H,m,CH2),3.13(1H,d,J＝9.0Hz,CH2),2.87-2.96(2H,m,CH2),2.69-2.81(2H,m,CH2),2.66(3H,s,CH3),2.51(1H,d,J＝12.1Hz,CH2),0.91(9H,s,(CH3)3),0.21-0.45(4H,m,Cy-Pr-H和Cy-Pr-H′),0.09(6H,s,(CH3)2)。
步骤4：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[(1-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}环丙基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤4中所述的方式相似的方式，从6-乙酰基-3-((1-(((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟异吲哚啉-1-酮制备标题化合物。通过半制备型HPLC和手性HPLC纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.35(1H,d),7.79(1H,d),7.71(1H,dd),7.53-7.45(1H,m),7.33-7.14(5H,m),5.35(1H,s),4.47(2H,s),4.38(1H,s),3.40(2H,s),3.02(1H,d),2.94(1H,d),1.48(6H,d),0.32(2H,s),0.26-0.10(2H,m)。MS:[M+H]+＝588。
实施例327和实施例328：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(3-氧代吗啉-4-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
遵循与实施例157和实施例158中所述的方法相似的方法，使用吗啉-3-酮代替2-咪唑烷酮，制备标题化合物，在手性HPLC后，得到：
实施例327异构体1(52mg，21％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39(1H,d),7.94(1H,s),7.80-7.69(2H,m),7.33-7.07(6H,m),5.65(1H,s),4.50(1H,d),4.39(1H,d),3.99(1H,d),3.85(1H,d),3.78-3.60(3H,m),3.57-3.38(3H,m),2.76(3H,s),1.52(3H,s)；LCMS:[M-H]-＝554。
实施例328异构体2(53mg，21％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39(1H,d),7.96(1H,s),7.74(2H,dd),7.34-7.13(6H,m),5.65(1H,s),4.51(1H,d),4.38(1H,d),3.98(1H,d),3.81(1H,d),3.75-3.61(3H,m),3.53(1H,d),3.47-3.40(2H,m),2.76(3H,s),1.52(3H,s)；LCMS:[M-H]-＝554。
实施例329和实施例330：1-{2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基丙基}咪唑烷-2,4-二酮
(*被分离和离析的两种异构体)
遵循与实施例157和实施例158中所述的方法相似的方法，使用咪唑烷-2,4-二酮代替2-咪唑烷酮，制备标题化合物，在手性HPLC后，得到：
实施例329异构体1(32mg，13％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.40(1H,d),8.00-7.90(2H,m),7.78-7.65(2H,m),7.30(2H,d),7.23(3H,dd),7.14(1H,d),5.49(1H,s),4.51(1H,d),4.37(1H,d),3.81(2H,s),3.69-3.53(2H,m),2.76(3H,s),1.52(3H,s)；LCMS:[M-H]-＝554。
实施例330异构体2(32mg，13％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39(1H,d),7.97(1H,s),7.89(1H,d),7.77-7.69(2H,m),7.28(2H,d),7.22(3H,d),7.16(1H,d),5.48(1H,s),4.48(1H,d),4.41(1H,d),3.81(2H,s),3.67-3.52(2H,m),2.78(3H,s),1.54(3H,s)；LCMS:[M-H]-＝554。
实施例331：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,3-二羟基丙基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
将锇酸钾(1.7mg，0.004mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(10.5mg，0.09mmol)添加到经过搅拌的(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(实施例174)(25mg，0.04mmol)于THF(3ml)中的溶液中。在2小时后，添加另外的N-甲基吗啉N-氧化物(10.5mg，0.09mmol)并且将反应物搅拌过夜。添加NaIO4(38.4mg，0.18mmol)和水(3ml)并且继续搅拌24小时。将反应物用饱和焦亚硫酸钠淬灭并且用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将合并的有机物经过MgSO4干燥，在真空中浓缩并且通过制备型HPLC(Basic_04)纯化，得到作为非对映体的1:0.6混合物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.16(0.6H,d),8.11(1H,t),7.88(1.6H,dd),7.49-7.36(4H,m),7.21-6.99(4H,m),6.99-6.86(3H,m),5.75(0.6H,s),5.06(1H,s),4.96(0.6H,d),4.84(1H,d),4.62(1.6H,s),4.26(1H,s),4.21-4.07(1.6H,m),3.81-3.73(0.6H,m),3.69(0.6H,d),3.63(1H,d),3.59-3.42(1H,m),3.41-3.27(1.6H,m),3.00(0.6H,d),2.84(1H,d),2.30(1H,s),2.23(0.6H,s),2.21-2.16(2H,m),1.89(2H,s),0.97(1.6H,d),0.94-0.71(3.6H,m),0.62-0.47(1.6H,m)。MS:[M+H]+＝591。
实施例332：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*实施例332被分离成2种异构体的混合物)
以与实施例183和实施例184相似的方式，但是在步骤4中使用4-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑代替4-溴-1-甲基-1H-吡唑来制备。分离作为非对映体的混合物的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.62-11.43(1H,m),8.33(1H,t),7.75-7.72(1H,m),7.70-7.66(1H,m),7.50(1H,d),7.34-7.24(5H,m),7.17(1H,dd),6.60(1H,d),6.31(1H,s),4.48(2H,d),3.14(1H,dd),2.96(1H,d),2.12-2.08(3H,m),1.84(3H,s),0.53(2H,s),0.38-0.32(1H,m),0.29-0.21(1H,m)。MS:[M-H]-＝595。
实施例333和实施例334：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-4-基)丙基]-1-(2-羟基乙氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
分别使用与实施例194步骤1和实施例336中所述的程序相似的程序进行步骤1和步骤2，从6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈(以与实施例3步骤2相似的方式制备，继而通过制备型手性HPLC分离3R异构体)制备标题化合物。
实施例333(快速运行的异构体)：1H NMR(400MHz,DMSO_cap):9.03(1H,d),8.68(1H,d),8.00(1H,dd),7.82(1H,d),7.60-7.49(2H,m),7.33-7.13(5H,m),6.00(1H,s),4.61(1H,t),4.57-4.40(2H,m),3.37-3.15(2H,m),3.09-2.97(1H,m),2.91-2.79(1H,m),2.33-2.07(2H,m),0.65(3H,t)。MS:[M-CH2CH2OH]+＝517。
实施例334(缓慢运行的异构体)：1H NMR(400MHz,DMSO_cap):9.08(1H,d),8.76(1H,d),8.08(1H,dd),7.90(1H,d),7.66-7.56(2H,m),7.38-7.22(5H,m),6.07(1H,s),4.67(1H,t),4.64-4.46(2H,m),3.42-3.31(2H,m),3.14-3.05(1H,m),2.97-2.87(1H,m),2.40-2.17(2H,m),0.72(3H,t)。
实施例335和实施例336：6-{[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
向6-(((R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-氧代-1-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(700mg，1.2mmol)于THF中的溶液中添加ZnCl2(于THF中0.5M，2.4mL，1.2mmol)并且在室温下搅拌1小时。将溶液冷却到-30℃并且经过5分钟添加EtMgCl(于THF中2.0M，3.1mL，6.1mmol)，同时保持T<-20℃(反应物立即变成红色)。将反应物搅拌15分钟，然后用20mL饱和NH4Cl淬灭，用10mL水稀释并且用3×EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空中缩减，得到790mg橙色固体。通过柱色谱法(Biotage)(于PE中40％-100％的EA)纯化粗物质，得到呈白色固体状的所期望的产物(397mg，54％产率)。通过手性制备型HPLC分离非对映体。
实施例335：*快速运行的异构体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.79(1H,dd),8.11(1H,dd),7.81(1H,d),7.57(1H,d),7.50(1H,dd),7.42(1H,d),7.28(2H,d),7.26(2H,d),6.20(1H,d),5.76(1H,s),4.55(2H,s),4.07-4.02(1H,m),3.82(3H,s),3.74(1H,q),3.58-3.52(1H,m),3.44-3.38(1H,m),3.17-3.12(1H,m),2.22-2.14(2H,m),1.75-1.68(1H,m),1.60-1.51(1H,m),0.72(3H,t)。[M-H]-＝600。
实施例336：*缓慢运行的异构体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.77(1H,dd),8.09(1H,dd),7.74(1H,d),7.59(1H,d),7.53(1H,dd),7.40(1H,d),7.29-7.26(2H,m),7.26-7.23(2H,m),6.20(1H,d),5.75(1H,s),4.58(1H,d),4.53(1H,d),4.07-4.01(1H,m),3.83(3H,s),3.74(1H,q),3.59-3.53(1H,m),3.42-3.37(1H,m),3.14(1H,dd),2.24-2.13(2H,m),1.79-1.70(1H,m),1.63-1.55(1H,m),0.72(3H,t)。[M-H]-＝600。
实施例337和实施例338：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
在-20℃在氮气下将(R)-6-((1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟腈(496mg，0.85mmol)在THF(10mL)中搅拌并且逐滴添加EtMgBr(于Me-THF中3.19M)。将红色混合物在-20℃搅拌5分钟并且用NH4Cl溶液(10mL)和DCM(10mL)淬灭并且搅拌30分钟。分离各层并且将有机物在真空中浓缩。将残余物于DCM中加到25g interchim柱上并且用于EtOAc中0％-4％的MeOH洗脱，得到标题化合物(176mg)，通过手性SFC将其纯化。
实施例337：*快速运行的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.67(1H,d),7.78(1H,dd),7.70(1H,d),7.54-7.50(1H,m),7.38(2H,d),7.25(2H,d),7.18(2H,d),6.84(1H,d),4.52(2H,d),3.69(3H,s),3.64-3.55(2H,m),3.45(1H,d),3.31(1H,d),2.90(1H,d),2.25-2.07(3H,m),0.86(3H,t),0.53-0.39(3H,m),0.30-0.25(1H,m)。[M+H]+＝616。
实施例338：*缓慢运行的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.67(1H,d),7.80(1H,dd),7.68(1H,d),7.54-7.50(1H,m),7.41(1H,d),7.36(1H,s),7.28-7.25(2H,m),7.20(2H,d),6.84(1H,s),4.51(2H,s),3.69(4H,s),3.56(1H,s),3.43-3.32(2H,m),2.88(1H,d),2.33-2.06(3H,m),0.85(3H,t),0.53-0.40(3H,m),0.30-0.25(1H,m)。[M+H]+＝616。
使用与实施例200步骤5、实施例202步骤2、实施例203、实施例336或实施例337中所述的方法相似的方法，从适当的酮中间体(例如上文在标题“倒数第二种酮中间体”下的表1中所示的酮)开始，通过与适当的亲核试剂(例如烷基有机金属试剂)反应制备以下实施例。通过制备型非手性和/或手性HPLC纯化，得到作为单一异构体的最终化合物(除非另有说明)。在下表中，星号表示所述化合物被分离成所示位置处的单一异构体。
实施例374和实施例375：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
通过遵循与对于实施例200所述的程序相似的程序，但是在步骤2、步骤4以及步骤5中分别使用戴斯-马丁高碘烷、InBr3以及EtMgCl代替，从1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲醛和适当的起始材料开始，制备标题化合物。
实施例374：1H NMR(400MHz,DMSO)8.77(1H,d),8.09(1H,dd),7.76(1H,d),7.56(2H,d),7.40(1H,d),7.29-7.21(4H,m),6.59(1H,d),6.24(1H,dd),5.95(1H,s),4.54(2H,s),4.05-3.99(1H,m),3.77-3.68(1H,m),3.56-3.49(1H,m),3.38(1H,dd),3.35(3H,s),3.10(1H,dd),2.27-2.19(2H,m),1.74-1.64(1H,m),1.57-1.48(1H,m),0.75(3H,t)。MS＝672(M-H+)-。
实施例375：1H NMR(400MHz,DMSO)8.84(1H,d),8.16(1H,dd),7.86(1H,d),7.66-7.60(2H,m),7.47(1H,d),7.35-7.28(4H,m),6.65(1H,d),6.31(1H,dd),6.01(1H,s),4.61(2H,d),4.11-4.06(1H,m),3.78(1H,q),3.64-3.57(1H,m),3.44(1H,dd),3.41(3H,s),3.17(1H,dd),2.30(2H,q),1.82-1.71(1H,m),1.65-1.56(1H,m),0.82(3H,t)。MS＝672(M-H+)-。
实施例376：6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(所示位置处的单一构型*。3-位处的差向异构体的混合物)
将4N HCl水溶液(2.5mL)添加到(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(实施例293)(60mg，0.1mmol)于二烷(5mL)中的溶液中并且将反应物在45℃搅拌18小时。将反应物用NaHCO3淬灭并且用EtOAc萃取。将有机相经过Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：于EtOAc中0％-20％的MeOH)纯化残余物，得到呈白色固体状的所期望的产物(38mg，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(2H,t),7.81-7.70(2H,m),7.69(1H,d),7.64(1H,d),7.46(2H,d),7.40(2H,t),7.34-7.21(10H,m),5.23-5.17(2H,m),4.54(2H,dd),4.50-4.41(1H,m),4.36(3H,dd),3.86(1H,d),3.75(1H,d),2.96-2.82(2H,m),2.42-2.29(4H,m),1.95(6H,d),1.79(4H,s),1.47(6H,d),1.23(4H,d)；MS:[M-H]-＝571。
实施例377和实施例378：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(哌啶-4-基氧基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例234中所述的方式相似的方式，但是使用4-羟基哌啶-1-甲酸苯甲酯代替3-羟基吡啶，制备标题化合物，继而在甲醇和水中在70℃用KOH去除苯甲酰基保护基，并且经由手性SFC分离异构体。
实施例377：快速运行的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.34(1H,d),7.97(1H,d),7.74(1H,dd),7.47(1H,dd),7.24-7.19(3H,m),7.18-7.11(3H,m),4.60(1H,d),4.48(1H,d),3.62-3.57(2H,m),3.44-3.36(1H,m),3.06-2.94(2H,m),2.81(3H,s),2.63-2.51(2H,m),1.91-1.77(2H,m),1.56(3H,s),1.48-1.37(3H,m),0.92-0.82(1H,m)。MS:[M+H]+＝556。
实施例378：缓慢运行的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.34(1H,d),7.98(1H,d),7.74(1H,dd),7.48(1H,dd),7.25-7.19(3H,m),7.18-7.11(3H,m),4.61(1H,d),4.46(1H,d),3.60-3.56(2H,m),3.44-3.36(1H,m),3.07-2.95(2H,m),2.81(3H,s),2.63-2.52(2H,m),1.90-1.78(2H,m),1.57(3H,s),1.50-1.34(2H,m),1.27-1.19(1H,m),0.90-0.82(1H,m)。MS:[M+H]+＝556。
使用与实施例104或实施例233中所述的程序相似的程序，从(3R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲氧基-6-(2-甲基环氧乙-2-基)异吲哚啉-1-酮(实施例99、实施例100步骤1)和适当的胺或醇开始，制备以下实施例。通过制备型非手性和/或手性HPLC纯化，得到作为单一异构体的最终化合物(除非另有说明)。在下表中，星号表示所述化合物被分离成所示位置处的单一异构体。
使用与实施例200(步骤3和步骤4)和/或实施例203中所述的方法相似的方法(使用AlMe3)，从适当的酸(制备物23)、胺以及醇开始，制备下表4中的化合物。
使用制备型手性HPLC色谱法分离手性中间体和最终产物。在下表中，星号(*)表示所述化合物被分离成所示位置处的单一异构体。
实施例389和实施例390：(3R)-6-[1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*这两个实施例被分离成单一异构体)
从制备物27的分离的异构体开始。使用与对于实施例293所述的程序相似的程序制备标题化合物。以这种方式，使用制备物27[缓慢运行的异构体(异构体B)]制备实施例389并且使用制备物27[快速运行的异构体(异构体A)]制备实施例390。
实施例389：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.37(1H,d),7.78和7.73(1H,2×d,构象异构体A和构象异构体B),7.50(1H,dd),7.39和7.36(1H,2s,构象异构体A和构象异构体B),7.25-7.19(5H,m),4.64(1H,d),4.39(1H,dd),4.28-4.04(2H,m),3.93-3.65(2H,m),3.06-2.99(1H,m),2.97和2.59(1H,2s,构象异构体A和构象异构体B),2.92和2.90(3H,2s,构象异构体A和构象异构体B),1.88和1.80(3H,2s,构象异构体A和构象异构体B),1.60(3H,s)。MS:[M+H]+＝558。
实施例390：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.38-8.36(1H,m),7.75(1H,s),7.52-7.48(1H,m),7.42-7.34(1H,m),7.26-7.19(5H,m),4.67-4.60(1H,m),4.42-4.36(1H,m),4.27-4.03(2H,m),3.92-3.70(2H,m),3.05和2.71(1H,2s,构象异构体A和构象异构体B),3.03-2.97(1H,m),2.92和2.90(3H,2s,构象异构体A和构象异构体B),1.87和1.79(3H,2s,构象异构体A和构象异构体B),1.60和1.57(3H,2s,构象异构体A和构象异构体B)。MS:[M+H]+＝558。
实施例391和实施例392：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基]乙基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*这两个实施例被分离成单一异构体)
使用与对于实施例293所述的程序相似的程序，但是使用2-乙酰氧基乙酸和HATU代替乙酰氯，从制备物27(快速运行的异构体-A)开始，制备实施例391。在最后阶段，在THF/H2O中使用LiOH去除乙酸酯保护基。以同样的方式，从制备物27[缓慢运行的异构体(异构体B)]制备实施例392。
实施例391：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.37(1H,dd),7.77-7.75(1H,m),7.50(1H),7.37-7.32(1H,m),7.25-7.19(5H,m),4.68-4.61(1H,m),4.38(1H,dd),4.25-4.10(2H,m),4.01-3.70(4H,m),3.16-3.08(1H,m),2.91(3H,s),2.57(1H,bs),1.57(3H,s)。MS:[M+H]+＝574。
实施例392：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.36(1H,d),7.80(1H,d),7.50(1H,dd),7.33(1H,d),7.26-7.18(5H,d),4.64(1H,d),4.39(1H,d),4.29-4.05(2H,m),4.03-3.87(3H,m),3.80-3.71(1H,m),3.18-3.06(2H,m),3.00(1H,bs)2.91(3H,s),1.55(3H,s)。MS:[M+H]+＝574。
实施例393和实施例394：3-{1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基乙基}-N,N-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(*这两个实施例被分离成单一异构体)
使用与对于实施例293所述的程序相似的程序，但是使用二甲基氨甲酰氯代替乙酰氯，从制备物27(快速运行的异构体-A)开始，制备实施例393。以同样的方式，从制备物27[缓慢运行的异构体(异构体B)]制备实施例394。
实施例393：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.69(1H,d),7.79(1H,dd),7.74(1H,d),7.41(1H,dd),7.35(1H,d),7.25-7.18(4H,m),4.67(1H,d),4.50(1H,d),4.09-4.03(2H,m),3.73(2H,d),3.03-2.97(1H,m),2.95(3H,s),2.83(6H,s),2.55(1H,s),1.53(3H,s)。MS:[M-H]-＝576。
实施例394：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.68(1H,d),7.79(1H,dd),7.74(1H,d),7.40(1H,dd),7.35(1H,d),7.24(2H,m),7.20(2H,d),4.67(1H,d),4.50(1H,d),4.07-4.04(2H,m),3.73(2H,d),3.04-2.96(1H,m),2.95(3H,s),2.83(6H,s),2.38(1H,s),1.53(3H,s)。MS:546.5(M-OMe)+。
实施例395和实施例396：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(嘧啶-2-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-((1-羟基环丙基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸
使用与实施例161步骤1中的程序相似的程序，使6-溴-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-((1-羟基环丙基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(7g，12.7mmol)转化成标题化合物。MS:[M+H]+＝517。
步骤2：1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-((1-羟基环丙基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-5-硫代甲酸S-对甲苯酯
将于THF(226mL)中的1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-((1-羟基环丙基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸(8.40g，16.36mmol)缓慢添加到于THF(220mL)中的4-甲基苯硫醇(4.05g，32.72mmol)和DCC(3.37g，16.36mmol)中。将所得混合物在室温下搅拌18小时，之后添加另一部分DCC(1.68g，8.18)和4-甲基苯硫醇(2.02g，16.36mmol)。将混合物在室温下再搅拌6小时，然后经由硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩并且通过柱色谱法(Biotage Isolera，300g Interchim滤筒，10％-100％EtOAc/异己烷)纯化所得粗物质，得到标题化合物(6.13g，60％(经过2个步骤))。MS:[M+H]+＝623。
步骤3：(R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-((1-羟基环丙基)甲氧基)-6-(嘧啶-2-羰基)异吲哚啉-1-酮
将1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-((1-羟基环丙基)甲氧基)-3-氧代异吲哚啉-5-硫代甲酸S-对甲苯酯(2.19g，3.52mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(1.42g，3.87mmol)、CuTC(1.47g，7.74mmol)、三呋喃基膦(0.16g，0.7mmol)以及Pd2(dba)3(0.081g，0.088mmol)在THF(20mL)和异己烷(20mL)中悬浮。将混合物用N2脱气1分钟，然后在50℃加热1小时。将混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。将产物萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中并且用饱和NaHCO3(1×20mL)洗涤有机物。将合并的有机物干燥(MgSO4)，在真空中浓缩并且通过柱色谱法(Biotage Isolera，50g SNAP滤筒，0％-3％MeOH/乙酸乙酯)纯化所得粗物质，得到3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-((1-羟基环丙基)甲氧基)-6-(嘧啶-2-羰基)异吲哚啉-1-酮(0.53g，26％)。通过手性制备型LCMS纯化，得到标题化合物(277mg)。MS:[M+H]+＝579。
步骤4：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(嘧啶-2-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与对于实施例1步骤4所述的方式相似的方式，从(R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-氟-3-((1-羟基环丙基)甲氧基)-6-(嘧啶-2-羰基)异吲哚啉-1-酮制备标题化合物，继而通过制备型LCMS和手性制备型LCMS纯化。
实施例396：*快速运行的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.75(2H,d),8.34(1H,d),8.03(1H,d),7.59-7.52(2H,m),7.35(1H,d),7.29(2H,d),7.25-7.19(3H,m),5.64(1H,s),4.50-4.39(2H,m),4.01(1H,s),3.47(1H,dd),2.95(1H,d),1.98(3H,s),0.88-0.74(2H,m),0.56-0.50(1H,m),0.38-0.32(1H,m)。MS:[M+H]+＝595。
实施例395：*缓慢运行的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.74(2H,d),8.33(1H,d),8.03(1H,d),7.61-7.52(2H,m),7.35(1H,d),7.30(2H,d),7.26-7.20(3H,m),5.61(1H,s),4.50-4.37(2H,m),4.00(1H,s),3.43(1H,d),2.94(1H,d,),1.98(3H,s),0.87-0.73(2H,m),0.55-0.48(1H,m),0.37-0.30(1H,m)。MS:[M+H]+＝595。
实施例397和实施例398：4-{1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-1-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基乙基}-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮
(*被分离和离析的两种异构体)
使用与实施例200(步骤3-4)和实施例203中所述的方法相似的方法，以连续方式，从2-(4-氯苯甲酰基)-5-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-羰基)-3-氟苯甲酸(实施例311步骤3)开始，制备标题化合物。
实施例398：*更快洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,DMSO)8.74(2H,s),7.74(1H,s),7.48(1H,d),7.38(2H,d),7.32(2H,d),5.48(2H,d),4.60(2H,s),3.40(1H,d),3.08-3.05(3H,m),3.00-2.92(2H,m),2.07(2H,m),1.73-1.70(3H,m),1.50(3H,s),0.54(2H,s),0.40-0.35(1H,m),0.28(1H,d)；MS:[M+Na]+＝672.3。
实施例397：*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,DMSO)8.72(2H,s),7.73(1H,s),7.47(1H,d),7.37(2H,d),7.31(2H,d),5.50-5.44(2H,m),4.58(2H,s),3.38(1H,d),3.08-2.90(5H,m),2.08-2.06(2H,m),1.79-1.68(3H,m),1.49(3H,s),0.53(2H),0.38-0.25(2H,m)；MS:[M-H]-＝648.3。
实施例399和实施例400：4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-1-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基](羟基)甲基}-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮
(*被分离和离析的两种异构体)
标题化合物是作为来自实施例397的合成中的最后一步的组分分离的。
实施例399：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.53(2H,s),7.68(1H,s),7.34(2H,d),7.25-7.17(3H,m),4.66(1H,dd),4.63(2H,s),3.64(1H,d),3.16-2.92(6H,m),2.33-2.28(1H,m),2.23(1H,dd),2.08-1.95(2H,m),1.90-1.85(2H,m),0.82(2H,dd),0.56-0.51(1H,m),0.43-0.37(1H,m)。MS(M+Na+)+＝658。
实施例400：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.53(2H,s),7.67(1H,d),7.37(2H,d),7.26-7.20(3H,m),4.67(1H,dd),4.64(2H,s),3.63(1H,d),3.13-3.03(3H,m),2.93(3H,s),2.33-2.27(1H,m),2.21(1H,d),2.08-1.96(2H,m),1.91-1.85(2H,m),0.82(2H,dd),0.55-0.50(1H,m),0.42-0.37(1H,m)。MS(M+Na+)+＝658。
实施例401和实施例402：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]乙基}-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
使用与对于实施例203所述的程序相似的程序，但是从制备物28(1R,4R)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己烷甲醛而不是1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛开始制备标题化合物。在最后阶段在THF中使用TBAF去除TBDPS保护基。
实施例401：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.54(2H,s),7.67(1H,d),7.38-7.34(3H,m),7.23(2H,d),4.67-4.56(2H,m),3.61-3.45(4H,m),2.99(1H,d),2.14-1.92(3H,m),1.86-1.78(1H,m),1.72(1H,s),1.63-1.58(4H,m),1.49-1.38(2H,m),1.28-1.10(4H,m),0.52-0.42(3H,m),0.34-0.29(1H,m)。MS[M-1-环丙烷-1,1-二基二甲醇]+＝528。
实施例402：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.54(2H,s),7.71(1H,s),7.34(3H,t),7.22(2H,d),4.66-4.56(2H,m),3.62-3.46(4H,m),3.02(1H,d),2.14-1.92(3H,m),1.87-1.81(1H,m),1.69(1H,s),1.63-1.56(4H,m),1.49-1.43(1H,m),1.40(1H,d),1.28-1.11(4H,m),0.53-0.42(3H,m),0.33-0.30(1H,m)。MS＝628(M-H+)-＝628。
实施例403和实施例404：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-5-(1-环丁基-1-羟基乙基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例203相似的方式，但是使用1-(羟甲基)环丙烷甲酰胺代替1-(羟甲基)环丙醇，从制备物29开始，制备标题化合物。
实施例403：*更慢洗脱的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.54(2H,s),7.75(1H,s),7.41(1H,dd),7.32(2H,d),7.26(2H,d),6.74(1H,s),5.44-5.43(1H,m),4.59-4.49(2H,m),3.57(1H,d),3.42(1H,d),2.79-2.69(1H,m),2.10-1.70(7H,m),1.47(3H,s),1.38-1.31(1H,m),1.25-1.16(1H,m),0.60-0.44(2H,m)。
MS:[M-H]-＝597。
实施例404：*更快洗脱的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.54(2H,s),7.74(1H,s),7.42(1H,d),7.33(2H,d),7.26(2H,d),6.74-6.74(1H,m),5.46-5.45(1H,m),4.59-4.48(2H,m),3.58(1H,d),3.41(1H,d),2.78-2.68(1H,m),2.09-1.55(7H,m),1.48(3H,s),1.38-1.31(1H,m),1.25-1.18(1H,m),0.61-0.45(2H,m)。
MS:[M-H]-＝597。
实施例405和实施例406：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-5-(1-环丁基-1-羟基乙基)-7-氟-1-(2-羟基乙氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
使用与实施例200中所述的程序相似的程序，分别使用6-(氨甲基)烟腈二盐酸盐和乙二醇作为适当的胺和醇，从2-(4-氯苯甲酰基)-5-(环丁烷羰基)-3-氟苯甲酸开始，制备标题化合物。使用与实施例202步骤2中所述的程序相似的程序添加甲基。
实施例405：*更慢洗脱的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.68(1H,d),7.82(1H,dd),7.72(1H,d),7.46(1H,d),7.37(1H,dd),7.29(2H,d),7.23(2H,d),4.59(1H,d),4.49(1H,d),3.82-3.74(1H,m),3.68-3.61(1H,m),3.38-3.32(1H,m),3.23-3.17(1H,m),2.77-2.67(1H,m),2.56(1H,dd),1.82-1.56(10H,m)。
MS:[M+H]+＝536。
实施例406：*更快洗脱的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.68(1H,d),7.82(1H,dd),7.72(1H,d),7.46(1H,d),7.37(1H,dd),7.28(2H,d),7.22(2H,d),4.59(1H,d),4.49(1H,d),3.82-3.74(1H,m),3.68-3.61(1H,m),3.38-3.32(1H,m),3.23-3.18(1H,m),2.77-2.67(1H,m),2.56(1H,dd),1.81-1.56(10H,m)。
MS:[M+H]+＝536。
使用与实施例10中所述的方法相似的方法，通过氧化相应的吡啶类似物(本文所述)制备以下实施例。在表中，星号(*)表示所述化合物被分离成所示位置处的单一异构体。
以与实施例36相似的方式，通过使适当的格氏试剂或亲核试剂与手性酮中间体反应来制备以下实施例。通过制备型手性HPLC纯化，得到作为单一对映体(所示位置处*)的产物。
实施例418：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2-羟基乙基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
步骤1：制备物羟甲基吡啶：(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基氧基)乙-1-胺
(i)N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2-羟基乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺
在惰性气氛下在室温下将TFAA(2.1mL，14.8mmoL)缓慢添加到(2R)-2-氨基-2-(5-氯吡啶-2-基)乙-1-醇(3.1g，14.8mmol)和TEA(6.4mL，44.8mmol)于DCM(100mL)中的溶液中并且在相同的温度下搅拌10分钟。将反应物在DCM与2N HCl之间分配。用DCM(2×)萃取水相。将合并的有机相经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈棕色油状的所期望的产物(4.1g，定量产率)，其不经任何进一步纯化而被用于下一步中。LCMS:[M+H]+＝269。
(ii)N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基氧基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺
在0℃在惰性气氛下将NaH(于矿物油中60％的分散液，774mg，19.4mmol)分批添加到N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2-羟基乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(2.6g，9.7mmol)于DMF(30mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌5分钟并且在室温下搅拌10分钟。然后添加烯丙基碘(885μL，9.7mmol)并且将混合物在室温下再搅拌10分钟。将反应物用水淬灭并且用EtOAc(2×)萃取。收集有机相，将其用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：于石油醚中0％-30％的EtOAc)纯化残余物，得到呈黄色油状的所期望的产物(1.7g，56％产率)。LCMS:[M+H]+＝309。
(iii)(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基氧基)乙-1-胺
将2N NaOH(8mL)添加到N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基氧基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(2.4g，7.8mmol)于NaOH(20mL)中的溶液中并且将混合物在室温下搅拌16小时。在真空中去除溶剂并且将残余物在水与EtOAc之间分配。将有机相分离，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的所期望的产物(1.6g，定量产率)。LCMS:[M+H]+＝213。
步骤2：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基氧基)乙基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
使用与实施例3中所述的程序相似的程序，但是使用HATU代替SOCl2(在步骤1中)并且使用(1-羟基甲基-环丙基)-甲醇代替1-羟基甲基-环丙醇(在步骤2中)，从5-溴-2-(4-氯-苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸和制备物羟甲基吡啶开始，制备标题化合物。
步骤3：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2-羟基乙基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
将Pd(PPh3)4(37mg，0.03mmol)和K2CO3(171mg，1.23mmol)添加到(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基氧基)乙基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(380mg，0.62mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中。将混合物在80℃搅拌1.5小时。在真空中去除溶剂并且将残余物在水与EtOAc之间分配。将有机相分离，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：于石油醚中0％-100％的EtOAc)纯化粗物质，得到呈白色固体状的所期望的产物(144mg，40％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.17(1H,d),7.77(1H,d),7.67-7.62(1H,m),7.49(1H,dd),7.30(1H,d),7.10-6.97(4H,m),5.35(1H,s),5.22-5.14(1H,m),4.59(1H,s),4.55-4.42(2H,m),4.00-3.91(1H,m),3.63(1H,d),3.57-3.42(2H,m),2.92(1H,d),1.49(6H,s),0.59-0.43(3H,m),0.37-0.28(1H,m)。MS:[M+H]+＝576。
实施例419：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-1-{[(反式-3-羟基环丁基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
以与实施例81步骤1相似的方式，使用3-(羟甲基)环丁-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-醚(在环丁烷环上呈反式立体化学)制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.65(1H,d),7.83(1H,s),7.77(1H,dd),7.43(1H,d),7.33(1H,d),7.24(2H,d),7.18(2H,d),4.59(2H,d),4.34(1H,dd),3.17(1H,dd),3.01-2.95(1H,m),2.31-2.26(1H,m),2.16-2.02(4H,m),1.88(1H,s),1.71(1H,d),1.65-1.63(6H,m)。MS:[M-OCH2cBuO]+＝434。
实施例420：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-{1-羟基-1-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]乙基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
步骤1：1-(((1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-5-(1-羟基-1-(哌啶-4-基)乙基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲腈
以与实施例286步骤2的方式相似的方式，从4-[1-[1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-7-氟-1-羟基-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-羟基-乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例286步骤1)和1-(羟甲基)环丙烷-1-甲腈制备标题化合物。MS:[M+H]+＝609。
步骤2：1-(((1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-5-(1-羟基-1-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)乙基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲腈
将1-(((1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-5-(1-羟基-1-(哌啶-4-基)乙基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲腈(440mg，0.723mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(0.12mL，0.796mmol)以及K2CO3(110mg，0.796mmol)于无水THF(10mL)中的混合物在回流下加热20小时。添加另外的2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(0.12mL，0.796mmol)和K2CO3(110mg，0.796mmol)并且继续加热6小时，然后将混合物冷却，用EtOAc(50mL)稀释并且用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发溶剂。通过柱色谱法(Biotage Isolera，25g KP-sil滤筒，于EtOAc中0％-20％的MeOH)纯化残余物，得到标题化合物(310mg，58％)。MS:[M+H]+＝737。
步骤3：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-{1-羟基-1-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]乙基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈
将2N HCl(3mL)添加到经过搅拌的室温的1-(((1-(4-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-7-氟-5-(1-羟基-1-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)乙基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲腈(300mg，0.407mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中。在1小时后，将混合物浓缩，用2M NaOH碱化并且萃取到DCM(2×20mL)中。将汇集的有机物干燥(MgSO4)并且蒸发，得到外消旋体(235mg)。进行手性制备型HPLC，得到标题化合物(更快运行的异构体)。
实施例420：1H NMR(400MHz,MeOD):8.32(1H,d),7.82(1H,s),7.67(1H,dd),7.50-7.47(1H,m),7.35(2H,d),7.28(3H,d),4.60-4.58(2H,m),3.66(2H,dd),3.39(1H,d),3.08-2.97(3H,m),2.50(2H,dd),2.09-1.91(2H,m),1.81(1H,d),1.73-1.63(1H,m),1.58(3H,s),1.46-1.40(3H,m),1.28-1.26(2H,m),0.96-0.82(2H,m),OH质子未观测到；MS:[M+H]+＝653.5。
实施例421：(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
以与对于实施例293所述的方式相似的方式，但是使用乙二醇代替MeOH，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.38(1H,dd),7.67-7.67(1H,m),7.57(1H,dd),7.38-7.30(4H,m),7.27-7.25(2H,m),4.74-4.63(1H,m),4.54(1H,dd),4.37(1H,dd),3.87-3.76(2H,m),3.71-3.63(1H,m),3.42-3.35(1H,m),3.24-3.17(2H,m),3.01-2.87(1H,m),2.47-2.36(1H,m),2.04(3H,d),1.85-1.77(3H,m),1.59(3H,d),1.47-1.16(3H,m)。MS:[M+H]+＝616。
实施例422：(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
以与实施例293相似的方式，但是使用1-(5-氯嘧啶-2-基)甲胺盐酸盐和乙二醇作为适当的胺和醇，从(-)-5-[1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-羟基-乙基]-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸(制备物24)开始，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.54(2H,s),7.71(1H,d,J＝1.3Hz),7.39-7.31(3H,m),7.24(2H,d,J＝8.6Hz),4.71-4.61(3H,m),3.80-3.73(2H,m),3.68-3.58(2H,m),3.27-3.21(1H,m),3.02-2.88(1H,m),2.49-2.36(1H,m),2.31-2.26(1H,m),2.05(3H,d,J＝5.3Hz),1.88-1.77(3H,m),1.59(3H,s),1.46-1.31(1H,m),1.31-1.17(2H,m)。MS:[M-OCH2CH2OH]-＝555。
实施例423：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
使用与用于实施例286的程序相似的程序，但是使用1-(5-氯嘧啶-2-基)甲胺盐酸盐(在步骤1中作为适当的胺)并且使用(S)-(+)-3-羟基-四氢呋喃代替甲醇(在步骤2中)，制备标题化合物。在最后一步使用NaCNBH3/甲醛(关于程序，参见制备物25步骤2)代替2-氯嘧啶实现N-甲基化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.52(2H,s),7.72(1H,s),7.37-7.32(3H,m),7.18(2H,d),4.72(1H,d),4.58(1H,d),4.24-4.19(1H,m),3.89(1H,dd),3.75-3.66(2H,m),3.35(1H,dd),2.93(1H,s),2.85(1H,s),2.25(3H,s),1.88-1.79(3H,m),1.73-1.68(3H,m),1.60(3H,s),1.45-1.35(4H,m)；MS:[M+H]+＝615。
实施例424：(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-2-{[5-氯-3-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
使用与实施例293中所述的条件相似的条件，但是使用(3-溴-5-氯吡啶-2-基)甲胺作为适当的胺，从(-)-5-[1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-羟基-乙基]-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-苯甲酸(制备物24)制备用于步骤1的起始材料。MS:[M+HCOOH]＝710。
步骤1：2-[[5-[1-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1-羟基-乙基]-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-异吲哚啉-2-基]甲基]-5-氯-吡啶-3-甲酸
使用与实施例161步骤1中所述的条件相似的条件制备标题化合物。MS:[M-H]-＝628。
步骤2：(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-2-{[5-氯-3-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
在氮气下将三乙胺(186μL，1.33mmol)添加到2-[[5-[1-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1-羟基-乙基]-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-异吲哚啉-2-基]甲基]-5-氯-吡啶-3-甲酸(240mg，0.38mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中，继而添加氯甲酸异丁酯(87μL，0.67mmol)。在室温下搅拌45分钟后，添加水(100μL)和硼氢化钠(50mg，1.33mmol)。在室温下搅拌1小时后，将溶液用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并且在减压下去除溶剂。通过二氧化硅柱色谱法纯化粗物质，用于二氯甲烷中0％-4％的甲醇的梯度洗脱，继而进行手性制备型HPLC，得到标题化合物(快速运行的异构体；91mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.33(1H,d),7.67(1H,d),7.62(1H,d),7.33(3H,m),7.25-7.23(2H,m),4.75-4.58(4H,m),4.45(1H,dd),3.87-3.75(1H,m),3.38(1H,q),3.05(3H,s),3.00-2.87(1H,m),2.47-2.34(1H,m),2.04(3H,d),1.83-1.72(3H,m),1.58(3H,s),1.34-1.15(3H,m)。MS:[M+H]+＝616。
实施例425：(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
通过遵循与实施例300中所述的程序相似的程序，但是使用1-(5-氯嘧啶-2-基)甲胺盐酸盐代替(5-氯吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐并且使用乙酰氯代替T3P/乙酸进行步骤1和步骤2。MS:[M+HCOOH]-＝617。
步骤3：(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例1步骤2中的方式相似的方式，从6-[1-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1-羟基-乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-3-羟基-异吲哚啉-1-酮和顺式-3-((1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基)氧基)环丁醇制备标题化合物，继而如实施例22步骤4中那样进行TBAF脱保护。进行手性制备型HPLC，得到标题化合物(缓慢运行的异构体；35mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.52(2H,s),7.73(1H,dd),7.36(2H,dd),7.30(1H,d),7.22(2H,d),4.69-4.55(3H,m),3.88-3.77(1H,m),3.73-3.63(1H,m),3.63-3.56(1H,m),3.03-2.89(1H,m),2.49-2.25(2H,m),2.07-1.72(10H,m),1.61(3H,s),1.49-1.11(3H,m)。MS:[M+HCOOH]-＝687。
使用与实施例200步骤5、实施例202步骤2、实施例203、实施例336或实施例337中所述的方法相似的方法，从适当的酮中间体(例如表1中所示的酮)开始，通过与反应适当的亲核试剂(例如烷基有机金属试剂)制备以下实施例。
通过制备型非手性和/或手性HPLC纯化，得到作为单一异构体的最终化合物(除非另有说明)。在下表中，星号(*)表示所述化合物被分离成所示位置处的单一异构体。
实施例441和实施例442：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[2-氟-1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烯基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
将6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈(手性分离的实施例218)(50mg，0.09mmol)溶解在DCM(2mL)中，添加PTSA(2mg，0.01mmol)和无水MgSO4(50mg)并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应物经由MgSO4垫过滤并且在真空中缩减，得到呈灰白色固体状的标题化合物(35mg，68％)。MS:[M-C4H7O2]+＝482。
步骤2：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[2-氟-1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
将6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烯基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈(139mg，0.24mmol)溶解在MeCN(5mL)中，之后添加(85mg，0.24mmol)并且在室温下搅拌3.5小时。将反应物用饱和碳酸氢钠(6mL)淬灭并且用DCM(5mL)稀释，之后分离各层并且用3×DCM(5mL)进一步萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥并且在真空中缩减，得到158mg棕色无定形固体，通过柱色谱法(于EtOAc中0％-10％的MeOH)将其进一步纯化。将LCMS的产物级分合并并且缩减，得到标题化合物，通过手性HPLC分离两种非对映体。
实施例441：40mg，白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.78(1H,dd),8.11(1H,dd),7.81(1H,d),7.66(1H,d),7.59(1H,dd),7.41(1H,dd),7.39(1H,d),7.31-7.28(2H,m),7.28-7.25(2H,m),6.38-6.34(1H,m),4.89(1H,dd),4.72(1H,dd),4.64-4.57(1H,m),4.57-4.52(1H,m),4.10-4.05(1H,m),3.81(3H,s),3.76(1H,q),3.60-3.54(1H,m),3.47-3.42(1H,m),3.20(1H,dd),1.78-1.70(1H,m),1.63-1.55(1H,m)。MS:[M-C4H7O2]+＝418。
实施例442：45mg，白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.78(1H,dd),8.11(1H,dd),7.82(1H,d),7.67(1H,s),7.58(1H,dd),7.41(1H,d),7.39(1H,d),7.30-7.25(4H,m),6.36(1H,s),4.89(1H,dd),4.73(1H,dd),4.60(1H,d),4.55(1H,d),4.10-4.04(1H,m),3.81(3H,s),3.79-3.72(1H,m),3.60-3.54(1H,m),3.44(1H,dd),3.23-3.17(1H,m),1.78-1.70(1H,m),1.63-1.55(1H,m)。MS:[M-C4H7O2]+＝418。
实施例443和实施例444：(3R)-2-[(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：3-(4-氯苯基)-2-[[5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]甲基]-4-氟-3-(2-羟基乙氧基)-6-(1-甲基咪唑-4-羰基)异吲哚啉-1-酮
将3-(4-氯苯基)-2-[[5-氯-3-溴-2-吡啶基]甲基]-4-氟-3-(2-羟基乙氧基)-6-(1-甲基咪唑-4-羰基)异吲哚啉-1-酮(1.63g，2.57mmol；如实施例200步骤1-4中那样，但是在步骤3中使用(3-溴-5-氯吡啶-2-基)甲胺并且在步骤4中使用乙二醇制备)、双(频哪醇合)二硼(0.98g，3.86mmol)、PdCl2dppf·CH2Cl2(0.21g，0.257mmol)以及碳酸钾(0.76g，7.71mmol)于二烷(30mL)中的混合物用氮气流脱气10分钟，然后在氮气下在80℃加热18小时。将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并且在减压下去除溶剂。通过二氧化硅柱色谱法纯化粗产物，用于乙酸乙酯中0％-5％的甲醇的梯度洗脱，得到呈浅棕色油状的标题化合物(1.51g，86％)。MS:[M-H]-＝679。
步骤2：(3R)-2-[(5-氯-3-羟基-2-吡啶基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-(2-羟基乙氧基)-6-(1-甲基咪唑-4-羰基)异吲哚啉-1-酮
将过硫酸氢钾(0.82g，2.67mmol)于水(20mL)中的溶液经过1小时逐滴添加到3-(4-氯苯基)-2-[[5-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]甲基]-4-氟-3-(2-羟基乙氧基)-6-(1-甲基咪唑-4-羰基)异吲哚啉-1-酮(1.45g，2.13mmol)于丙酮(20mL)中的溶液中。将溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在减压下去除溶剂。通过二氧化硅柱色谱法纯化粗产物，用于二氯甲烷中4％的氨甲醇溶液(7M)洗脱，继而进行制备型手性HPLC，得到呈浅黄色泡沫状的标题化合物(缓慢运行的异构体；0.32g，26％)。MS:[M-H]-＝569。
步骤3：(3R)-2-[(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
如实施例203中那样，但是使用AlEt3代替AlMe3，制备标题化合物。通过手性SFC分离非对映体。
实施例443：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.93(1H,d),7.69(1H,d),7.52(1H,dd),7.36-7.32(3H,m),7.30-7.27(3H,m),6.83(1H,d),4.55(1H,d),4.26(1H,d),3.90-3.83(1H,m),3.69(4H,s),3.53-3.48(1H,m),3.24-3.13(2H,m),2.22-2.04(2H,m),0.84(3H,t)。MS:[M-H]-＝599。
实施例444：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.93(1H,d),7.72(1H,d),7.50(1H,dd),7.36(3H,d),7.31-7.27(3H,m),6.82(1H,d),4.56(1H,d),4.24(1H,d),3.90-3.83(1H,m),3.67(4H,s),3.53-3.48(1H,m),3.23-3.10(2H,m),2.22-2.04(2H,m),0.83(3H,t)。MS:[M-H]-＝599。
使用与实施例200(步骤3和步骤4)和/或实施例203中所述的方法相似的方法(使用AlMe3)，从适当的酸(制备物23)、胺以及醇开始，制备下表中的化合物。
使用制备型手性HPLC色谱法分离手性中间体和最终产物。在下表中，星号(*)表示所述化合物被分离成所示位置处的单一异构体。
实施例447：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基乙基]-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
使用实施例1步骤2中所述的条件，从3S)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和{1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲醇制备标题化合物。以与实施例386相似的方式制备起始材料。通过手性HPLC纯化，得到标题化合物。
实施例447：(32mg，25％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.75-8.69(2H,m),7.77-7.71(1H,m),7.51-7.44(1H,m),7.35-7.25(4H,m),5.88-5.83(1H,m),4.64-4.47(2H,m),4.37(1H,s),3.83(1H,dd),3.71(1H,dd),3.47(1H,t),3.42-3.33(1H,m),2.11-1.83(2H,m),1.83-1.68(2H,m),1.58(3H,s),0.41-0.30(2H,m),0.26-0.12(2H,m)；LCMS:[M-H]-＝636。
实施例448：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(哌啶-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*所示位置处的单一异构体)
以与实施例286步骤1和步骤2相似的方式，但是在步骤1中使用1-(5-氯嘧啶-2-基)甲胺盐酸盐并且在步骤2中使用(S)-(+)-3-羟基-四氢呋喃，从5-(1-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(制备物30，异构体A)开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.52(2H，s)，7.67(1H，s)，7.37-7.32(3H，m)，7.19(2H，d)，4.72(1H，d)，4.59(1H，d)，4.23(1H，ddd)，3.88(1H，q)，3.74-3.63(2H，m)，3.33-3.21(2H，m)，3.12(1H，d)，2.69-2.53(2H，m)，2.27-2.26(2H，m)，1.98-1.68(5H，m)，1.43-1.33(2H，m)，1.22(1H，d)，0.67(3H，t)；MS：[M+H]+＝615。
在实施例448的方法的一个实施例中，所合成的化合物是下文所示的异构体((3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1S)-1-羟基-1-(哌啶-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮)：
实施例449：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*所示位置处的单一异构体)
使用与制备物25步骤2中的程序相似的程序，从实施例448制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.52(2H，s)，7.65(1H，d)，7.40-7.32(3H，m)，7.18(2H，d)，4.73(1H，d)，4.58(1H，d)，4.21(1H，ddd)，3.88(1H，q)，3.74-3.62(2H，m)，3.29(1H，dd)，2.94(1H，d)，2.83(1H，d)，2.24(3H，s)，1.97-1.79(6H，m)，1.78-1.69(3H，m)，1.47-1.33(2H，m)，1.28-1.23(1H，m)，0.69(3H，t)。MS：[M+H]+＝629。
在实施例449的方法的一个实施例中，所合成的化合物是下文所示的异构体((3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1S)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮)：
实施例450：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(哌啶-4-基)丙基]-3-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*所示位置处的单一异构体)
以与实施例286步骤1和步骤2相似的方式，但是在步骤1中使用1-(5-氯嘧啶-2-基)甲胺盐酸盐，从5-(1-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(制备物30，异构体A)开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.53(2H，s)，7.67(1H，s)，7.34(3H，d)，7.21(2H，d)，4.69(1H，d)，4.59(1H，d)，3.14(1H，m)，3.09(3H，s)，3.03(1H，m)，2.67-2.48(2H，m)，1.97-1.75(4H，m)，1.28-1.11(3H，m)，0.70(3H，t)。MS：[M-OCH3]+＝527。
在实施例450的方法的一个实施例中，所合成的化合物是下文所示的异构体((3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1S)-1-羟基-1-(哌啶-4-基)丙基]-3-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮)：
实施例451和实施例452：2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
在室温下向2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基丙酸(实施例145和实施例146步骤1)(75mg，0.154mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(25μL，0.20mmol)于氯仿(3.0mL)中的溶液中添加HOAt(36mg，0.262mmol)和EDCI(35μL，0.20mmol)并且将黄色混合物搅拌20小时。在真空中去除溶剂并且将残余物溶解在EtOAc(10mL)中并且用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、H2O(10mL)以及盐水(10mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中去除溶剂。对粗残余物进行FCC[二氯甲烷-甲醇(100:0)→(85:15)]，得到外消旋混合物(57mg，63％，6.1:1(NMR))。通过手性HPLC纯化，得到标题化合物。
实施例451：主要的快速运行的异构体1：H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39(1H,d),7.99(1H,d),7.80(1H,dd),7.74(1H,dd),7.68(1H,d),7.33-7.15(6H,m),6.34(1H,s),4.53(1H,d),4.36(1H,d),3.53-3.37(1H,m),2.77(3H,s),2.72-2.56(2H,m),2.12(3H,s),1.98-1.79(2H,m),1.66(4H,s),1.63-1.35(3H,m)；MS:[M+H]+＝583。
实施例452：次要的缓慢运行的异构体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.99(1H,d),7.83-7.65(3H,m),7.33-7.17(6H,m),6.33(1H,s),4.51(1H,d),4.39(1H,d),3.52-3.43(1H,m),2.77(3H,s),2.73-2.59(2H,m),2.13(3H,s),2.01-1.82(2H,m),1.66(4H,s),1.61-1.40(3H,m)；MS:[M+H]+＝583。
实施例453和实施例454：2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例451和实施例452相似的方式，使用1-甲基-1H-吡唑-4-胺和CDI制备所述化合物。
实施例453：主要的快速运行的异构体(121mg，36％)：H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.07(1H,s),8.38(1H,d),8.06(1H,d),7.93-7.83(2H,m),7.73(1H,dd),7.55(1H,s),7.31-7.21(6H,m),6.58(1H,s),4.56-4.48(1H,m),4.36(1H,d),3.75(3H,s),2.77(3H,s),1.74(3H,s)；MS:[M-H]-564。
实施例454：次要的缓慢运行的异构体(15mg，4.5％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.08(1H,s),8.38(1H,d),8.07(1H,d),7.92-7.83(2H,m),7.72(1H,dd),7.55(1H,s),7.31-7.19(6H,m),6.58(1H,s),4.55-4.47(1H,m),4.39(1H,d),3.75(3H,s),2.77(3H,s),1.75(3H,s)；MS:[M-H]-564。
实施例455和实施例456：2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基-N-(1-甲基氮杂环丁-3-基)丙酰胺
(*被分离和离析的两种异构体)
以与实施例451和实施例452相似的方式，使用3-氨基-1-N-甲基-氮杂环丁烷和EDCI/HOAt制备所述化合物。
实施例455：次要的快速运行的异构体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.39(1H,d),8.29(1H,d),7.99(1H,d),7.80(1H,dd),7.74(1H,dd),7.33-7.16(6H,m),6.38(1H,s),4.53(1H,d),4.36(1H,d),4.24-4.15(1H,m),3.51(1H,t),3.46-3.40(1H,m),3.04-2.90(2H,m),2.77(3H,s),2.23(3H,s),1.65(3H,s)；MS:[M+H]+＝555。
实施例456：主要的缓慢运行的异构体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),8.29(1H,d),7.99(1H,d),7.80(1H,dd),7.73(1H,dd),7.32-7.19(6H,m),6.37(1H,s),4.51(1H,d),4.38(1H,d),4.24-4.15(1H,m),3.51(1H,t),3.43(1H,d),3.02-2.89(2H,m),2.77(3H,s),2.23(3H,s),1.66(3H,s)；MS:[M+H]+＝555。
实施例457和实施例458：3-(4-{1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基乙基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1：3-{4-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基]-1H-吡唑-1-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
以与实施例179步骤2相似的方式，使用甲苯代替苯甲醚，从(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(以与实施例179步骤1相似的方式制备)和3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(制备物30)开始，进行步骤1。MS:[M+H]+＝666。
步骤2：3-(4-{1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基乙基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
遵循与实施例1步骤4中所述的方法相似的方法制备标题化合物。通过手性HPLC分离两种非对映体。
实施例457，异构体1(31mg，15％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.80(1H,s),7.78-7.70(2H,m),7.56-7.46(2H,m),7.34-7.17(5H,m),5.92(1H,s),5.20-5.10(1H,m),4.50(1H,d),4.34(1H,d),4.25(2H,t),4.10(2H,d),2.88(3H,s),1.81(3H,s),1.40(9H,s)；MS:[M+H]+＝682。
实施例458，异构体2(34mg，17％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.38(1H,d),7.81(1H,s),7.77-7.70(2H,m),7.55-7.47(2H,m),7.34-7.19(5H,m),5.93(1H,s),5.20-5.11(1H,m),4.50(1H,d),4.39-4.31(1H,m),4.31-4.18(2H,m),4.10(2H,d),2.88(3H,s),1.81(3H,s),1.41(9H,s)；MS:[M+H]+＝682。
实施例459：2-(4-{1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基乙基}哌啶-1-基)乙酸(*所示位置处的单一异构体)
以与实施例293相似的方式，使用溴乙酸甲酯/DMF/K2CO3代替乙酰氯/DCM，制备标题化合物，继而用氢氧化锂水溶液处理，得到所述羧酸。
实施例459*更慢洗脱的异构体。1H NMR(400MHz,DMSO)8.45(1H,d),7.84-7.78(2H,m),7.52(1H,d),7.38(2H,d),7.36-7.28(3H,m),5.39-5.36(1H,宽单峰),4.58(1H,d),4.41(1H,d),3.25-3.15(4H,m),2.94(3H,s),2.54-2.49(2H,m),1.78-1.77(2H,m),1.54(5H,m),1.36-1.28(2H,m)。MS:[M+H]+＝602。
实施例460：(3R)-3-(4-氯苯基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
以与实施例6步骤1-4中所述的方式相似的方式，在步骤1中使用(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺代替(5-氯吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐并且在步骤2中使用(1-羟基甲基-环丙基)-甲醇代替乙二醇，制备标题化合物。MS:[M-C5H9O2]+＝406。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.26(2H,d),7.91(1H,d),7.74(1H,dd),7.28(2H,d),7.25-7.12(3H,m),5.24(1H,s),4.56-4.41(3H,m),3.48-3.37(1H,m),3.28(1H,dd),2.97-2.76(2H,m),2.40(3H,s),1.47(6H,s),0.34(2H,d),0.24-0.08(2H,m)。
实施例461：2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-[(反式-3-羟基环戊基)氧基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈
(被制备和分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
步骤1：4-溴苯甲酸反式-3-羟基环戊酯
在10℃将4-溴苯甲酰氯(1.72g，7.84mmol)经过10分钟分批添加到经过搅拌的环戊烷-1,3-二醇(顺式/反式混合物，来自奥德里奇公司，0.8g，7.84mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中。添加另外的吡啶(2mL)并且经过3小时搅拌混合物，同时升温到室温。将混合物倾倒到H2O(300mL)中，用乙醚(2×200mL)萃取并且将合并的萃取物干燥(MgSO4)并且蒸发溶剂。通过非手性SFC纯化残余固体，得到外消旋的反式-环戊烷-1,3-二醇(1.02g)。通过SFC手性分离，得到：
更快洗脱的反式异构体(0.45g，20.1％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.86(2H,d),7.57(2H,d),5.55-5.49(1H,m),4.59-4.53(1H,m),2.36-2.26(1H,m),2.14-2.10(3H,m),1.90-1.81(1H,m),1.75-1.67(1H,m),1.48-1.40(1H,m)。
缓慢洗脱的反式异构体(0.485g，21.7％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.86(2H,d),7.57(2H,d),5.55-5.49(1H,m),4.59-4.53(1H,m),2.36-2.26(1H,m),2.14-2.10(3H,m),1.90-1.81(1H,m),1.75-1.67(1H,m),1.58-1.47(1H,m)。
步骤2：4-溴苯甲酸反式-3-((1-(4-氯苯基)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)甲基)-7-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)环戊酯
在氮气气氛下将2-((1-(4-氯苯基)-7-氟-1-羟基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-5-甲腈(1.50g，2.99mmol)、4-溴苯甲酸反式-3-羟基环戊酯(快速洗脱的异构体)(2.13g，7.5mmol)以及溴化铟(2.13g，6mmol)于1,2-二氯乙烷(30mL)中的混合物在回流下加热3小时。在冷却时，将混合物在DCM(30mL)与H2O(200mL)之间分配并且用EtOAc(2×200mL)萃取水层。将合并的有机物干燥(MgSO4)并且蒸发。在硅胶上对残余物进行色谱分离，用于异己烷中0％-100％的EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(1.94g，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.80(1H,s),8.75(1H,s),8.72(1H,s),8.19(1H,dd),7.84-7.81(2H,m),7.75(1H,d),7.59-7.50(3H,m),7.36(2H,d),7.21-7.16(2H,m),5.51-5.42(1H,m),4.84(1H,dd,),4.60(1H,dd),4.33-4.22(1H,m),3.83(3H,d),2.31-2.06(2H,m),1.94-1.86(1H,m),1.82-1.63(3H,m)。
步骤3：2-((1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((反式-3-羟基环戊基)氧基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-5-甲腈
将4-溴苯甲酸反式-3-((1-(4-氯苯基)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)甲基)-7-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-3-氧代异吲哚啉-1-基)氧基)环戊酯(1.94g，2.53mmol)和氢氧化锂(1.09g，45mmol)于H2O(50mL)、THF(150mL)以及甲醇(30mL)中的混合物在室温下搅拌1.5小时，浓缩到约100mL，用H2O稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并且蒸发，得到浅黄色固体。将其溶解在无水THF(20mL)中，在氮气下冷却到0℃，添加三乙胺(0.57mL，4mmol)，继而逐滴添加三氟乙酸酐(0.57mL，4.1mmol)。在0℃搅拌50分钟后，添加1:1的2M Na2CO3:饱和NaHCO3(30mL)，将混合物在室温下搅拌3小时，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并且蒸发溶剂，得到浅黄色泡沫状物(1.33g)。进行硅胶色谱法，用于EtOAc中0％-5％的MeOH梯度洗脱，得到作为异构体的混合物的标题化合物(1.07g)。通过SFC手性分离，得到：
快速洗脱的异构体(0.43g，29％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)9.06(1H,s),8.79(1H,s),8.74(1H,s),8.19-8.12(1H,m),7.82(1H,d),7.55(1H,s),7.37-7.32(2H,m),7.18-7.11(2H,m),4.85(1H,d),4.60(1H,d),4.45-4.43(1H,m),4.29-4.19(1H,m),3.95(1H,s),3.83(3H,s),2.10-2.02(1H,m),1.99-1.92(1H,m),1.69-1.62(1H,m),1.56-1.42(2H,m),1.29-1.23(1H,m)。
缓慢洗脱的异构体B(0.34g，23％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.80(2H,s),8.73(1H,s),8.16(1H,d,),7.82(1H,s),7.55(1H,s),7.35(2H,d),7.17(2H,d),4.83(1H,d),4.59(1H,d),4.44-4.38(1H,m),4.31-4.24(1H,m),3.83(3H,s),3.49(1H,s),2.13-2.02(1H,m),1.87-1.79(1H,m),1.71-1.42(4H,m)。
步骤4：2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-[(反式-3-羟基环戊基)氧基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈
在-10℃在氮气下向经过搅拌的反式-2-((1-(4-氯苯基)-7-氟-1-((3-羟基环戊基)氧基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-5-甲腈(快速洗脱的异构体)(0.43g，0.733mmol)于无水DCM(15mL)中的溶液中经过5分钟逐滴添加1M三乙基铝的己烷溶液(3mL，3mmol)。在完成添加时，在-10℃继续搅拌10分钟并且将反应物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和H2O(10mL)淬灭并且在室温下搅拌10分钟。分离各层，用DCM(3×30mL)萃取水层并且将合并的有机物干燥(MgSO4)并且蒸发溶剂。进行硅胶色谱法，用于异己烷中0％-100％的EtOAc梯度，然后用于EtOAc中0％-5％的MeOH梯度洗脱，得到粗产物(308mg)。进行手性SFC，继而通过制备型HPLC纯化每一种异构体，得到作为缓慢洗脱的异构体的标题化合物(52.4mg，11.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.77(2H,s),7.66(1H,s),7.57(1H,dd),7.38(1H,s),7.28(2H,d),7.12(2H,d),6.86(1H,d),4.83(1H,d),4.56(1H,d),4.45-4.38(1H,m),4.19-4.12(1H,m),3.71(3H,s),3.70-3.61(1H,m),2.26-1.84(4H,m),1.57-1.46(3H,m),1.38-1.24(2H,m),0.87(3H,t)。MS[M+H]+＝617。
使用与实施例200步骤5、实施例202步骤2、实施例203、实施例336、实施例337或表中所引用的其它实施例中所述的方法相似的方法，从适当的酮中间体(例如表1中所示的酮)开始，通过与适当的亲核试剂(例如烷基有机金属试剂)反应来制备下表5中的以下实施例。通过制备型非手性和/或手性HPLC纯化，得到作为单一异构体的最终化合物(除非另有说明)。在下表中，星号(*)表示所述化合物被分离成所示位置处的单一异构体。
实施例514：5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲酸(三(羟甲基)氨基甲烷盐)
步骤1-2：使用与实施例280步骤1-2中所述的程序相似的程序，从(+)-(R)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1-羟基丙基)苯甲酸(制备物35)、(3-溴-5-氯吡啶-2-基)甲胺以及MeOH开始，进行步骤1-2，得到(R)-2-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-((R)-1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1-羟基丙基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮。[M+H]+＝655。
步骤3：5-氯-2-(((R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-((R)-1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1-羟基丙基)-1-甲氧基-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟酸
将(R)-2-((3-溴-5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-((R)-1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1-羟基丙基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮(0.23g，0.35mmol)、LiHCOO·H2O(0.10g，1.41mmol)、Pd(OAc)2(15.9mg，0.2mmol)、Xantphos(0.81g，0.14mmol)以及TEA(0.2mL，1.41mmol)于DMF(5mL)中的混合物用N2脱气15分钟，然后缓慢添加Ac2O(0.13mL，1.41mmol)。将所得混合物在80℃在惰性气氛下搅拌18小时。将反应物冷却到室温并且在减压下去除DMF。将残余物在水(10mL)与EtOAc(10mL)之间分配，将有机相分离并且用盐水(4×50mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到淡橙色固体，将其通过反相HPLC纯化。MS:[M+H]+＝621。
步骤4：在室温下将5-氯-2-(((R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-((R)-1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1-羟基丙基)-1-甲氧基-3-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)烟酸(140mg，0.22mmol)在甲醇(1mL)中搅拌，然后添加三(羟甲基)氨基甲烷(27mg，0.22mmol)。将反应物搅拌30分钟，在此期间所有固体溶解。在减压下去除挥发物，得到呈无色固体状的标题化合物(128mg，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.25(1H,d),7.91(1H,s),7.78(1H,s),7.35(2H,d),7.29-7.19(1H,m,重叠的CDCl3),7.20(2H,d),5.09-5.00(1H,m),4.72-4.67(1H,m),4.18-3.27(12H,m),3.09(3H,s),2.14-2.08(1H,m),1.93-1.62(3H,m),1.30-1.16(1H,m),0.60(3H,dd)NH3+缺少。MS:[M+H]+＝621。
实施例515：3-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2-甲酸
使用与实施例514中所述的程序相似的程序，从制备物41开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.73(1H,s),7.46(1H,d),7.33-7.22(4H,m),7.05(1H,d),6.78(1H,d),4.52(2H,s),3.81(1H,dd),3.49(1H,d),3.37(11H,s),2.87(3H,s),2.28(3H,s),2.21-2.08(1H,m),2.05-1.70(5H,m),0.60(3H,t)。MS:[M-H-]-＝599。
实施例516：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)二氘代甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基乙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
向(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基乙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(实施例493)(25mg，0.04mmol)于CD3OD(2.4mL)中的溶液中添加K2CO3并且将混合物搅拌3小时。添加D2O并且用CHCl3萃取化合物。将有机相干燥并且蒸发溶剂，得到标题化合物(24.6mg，98％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.75(2H,s),7.77(1H,s),7.50(1H,d),7.31(4H,s),5.89(1H,s),4.21-4.14(1H,m),3.87-3.67(3H,m),3.63-3.55(1H,m),3.52-3.41(2H,m),3.19(1H,dd),2.09-1.97(1H,m),1.97-1.61(5H,m),1.58(3H,s),1.05(1H,d)。MS:[M+H]+＝534(M-C-3侧链)。
实施例517：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]丙基}-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
步骤1-2：使用与实施例280中所述的程序相似的程序，从(-)-5-(1-反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-1-羟基丙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟苯甲酸(制备物36步骤2)和(5-氯嘧啶-2-基)甲胺开始，进行步骤1-2，得到(3R)-6-(1-反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-1-羟基丙基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-4-氟-3-(2-羟基乙氧基)异吲哚啉-1-酮。MS:[M-OH(CH2)2O]+＝782。
步骤3：向四丁基氟化铵(TBAF)(0.76mL，于THF中1M，0.76mmol)中逐滴添加于THF(5mL)中的(3R)-6-(1-反式-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)-1-羟基丙基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-4-氟-3-(2-羟基乙氧基)异吲哚啉-1-酮(160mg，0.19mmol)并且将混合物在室温下搅拌11天。将反应物用水(40mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下蒸发到干燥，得到粗产物。通过柱色谱法(梯度洗脱，于异己烷中30％至100％的乙酸乙酯)纯化残余物，得到作为非对映体的混合物的标题化合物(0.88g，80％)。通过手性制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(27mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.54(2H,s),7.65(1H,s),7.37-7.30(3H,m),7.24-7.23(2H,m),4.64(2H,q),3.80-3.72(1H,m),3.68-3.58(2H,m),3.51-3.44(1H,m),3.25-3.20(1H,m),2.24-2.20(1H,m),2.08-1.88(6H,m),1.68-1.61(1H,m),1.38-1.10(6H,m),0.67(3H,t)。MS:[M+H]+＝604。
实施例522和实施例523：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(*被分离和离析的两种异构体)
步骤1-2：分别使用与实施例14(步骤1-2)中所述的程序相似的程序，使用(S)-四氢呋喃-3-醇和2-(丁-1-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(制备物37)进行步骤1和步骤2，得到(R)-6-(丁-1-烯-2-基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-4-氟-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)异吲哚啉-1-酮。MS[M+Na]+＝550。
步骤3：在室温下将N-溴丁二酰亚胺(168mg，0.95mmol)一次性添加到经过搅拌的(R)-6-(丁-1-烯-2-基)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-4-氟-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)异吲哚啉-1-酮(250mg，0.47mmol)和H2O(0.5mL，12.33mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中。将反应物搅拌2小时。在此之后，添加1-甲基哌嗪(235mg，2.35mmol)并且将反应物在70℃加热18小时。将反应物冷却到室温并且经由反相制备型HPLC纯化粗混合物，得到作为非对映体的混合物的标题化合物(140mg)，通过手性SFC将其分离，得到标题化合物。
实施例522：*快速洗脱的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.52(2H,s),7.74(1H,d),7.40(1H,dd),7.32(2H,d),7.18(2H,d),4.70(1H,d),4.59(1H,d),4.22(1H,ddd),3.88(1H,q),3.73-3.62(2H,m),3.25(1H,dd),2.84(1H,d),2.73(1H,d),2.50-2.46(1H,m),2.34-2.31(8H,m),2.23(3H,s),1.85-1.69(4H,m),0.69(3H,Hz,dd)。MS[M+H]+＝644。
实施例523：*缓慢洗脱的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.52(2H,s),7.71(1H,d),7.43(1H,dd),7.32(2H,d),7.18(2H,d),4.70(1H,d),4.58(1H,d),4.53-4.53(1H,m),4.25-4.19(1H,m),3.88(1H,q),3.73-3.60(2H,m),3.19(1H,dd),2.84(1H,d),2.72(1H,d),2.45-2.39(2H,m),2.30(6H,s),2.22(3H,s),1.86-1.68(4H,m),0.71(3H,dd)。MS[M+H]+＝644。
实施例550：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1S)-1-羟基-1-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
向经过搅拌的(R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-4-氟-6-((S)-1-羟基-1-(哌啶-4-基)丙基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮(实施例450，400mg，0.72mmol)和K2CO3(300mg，2.17mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加2-溴乙醇(0.077mL，1.09mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后在60℃搅拌2.5小时。在此之后，添加另外的2-溴乙醇(0.05mL，0.71mmol)并且继续加热66小时。添加另外的2-溴乙醇(0.03mL，0.42mmol)和K2CO3(300mg，2.17mmol)并且将混合物在60℃再搅拌18小时。将混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)并且蒸发。通过非手性制备型HPLC纯化残余油状物(340mg)，得到标题化合物(200mg)。进行手性制备型SFC，得到更快洗脱的异构体(72mg，16％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.53(2H,s),7.67(1H,d),7.36-7.32(3H,m),7.21(2H,d),4.72-4.57(2H,m),3.57(2H,dd),3.09(3H,s),2.99(1H,d),2.87(1H,d),2.69(1H,s),2.48(2H,dd),2.08-1.82(5H,m),1.73-1.66(2H,m),1.43-1.30(2H,m),1.26-1.19(1H,m),0.69(3H,t)。[M+H]+＝603。
实施例551：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1S)-1-羟基-1-[1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
向转盘管中加入(R)-3-(4-氯苯基)-2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-4-氟-6-((S)-1-羟基-1-(哌啶-4-基)丙基)-3-甲氧基异吲哚啉-1-酮(实施例450，326mg，0.58mmol)、氧杂环丁-3-酮(84mg，1.16mmol)、DCM(7.5mL)以及乙酸(70μL，1.16mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.24mg，1.16mmol)。将反应物搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下蒸发，得到粗黄色泡沫状物。通过手性SFC纯化分离呈灰白色泡沫状的标题化合物(50mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.53(2H,s),7.66(1H,d),7.37-7.33(3H,m),7.21(2H,d),4.72-4.54(6H,m),3.45-3.37(1H,m),3.09(3H,s),2.83(1H,d),2.73(1H,d),1.98-1.66(6H,m),1.47-1.25(3H,m),0.70(3H,dd),OH未观测到。MS:[M+H]+＝615。
实施例552：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-[4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]-1-羟基丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(*被制备和分离成单一异构体)
通过遵循与实施例551中所述的程序相似的程序，从实施例544开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.54(2H,s),7.77(1H,s),7.45(1H,d),7.38(2H,d),7.23(2H,d),4.72-4.51(6H,m),3.49-3.42(1H,m),3.09(3H,s),2.63-2.56(2H,m),2.26-2.17(2H,m),2.12-1.43(6H,m),0.70(3H,dd),OH未观测到。MS:[M+H]+＝633。
实施例563a：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮-L-(+)-乳酸盐(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
将(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(实施例563)(130mg)溶解在EtOH(2mL)中，向其中添加L(+)-乳酸(1摩尔当量，EtOH溶液)。将溶液蒸发到干燥并且用乙醚研磨，得到无色固体(147mg)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,2H),7.71(s,1H),7.45(d,J＝10.9Hz,1H),7.36-7.26(m,4H),5.56(s,1H),4.55(d,J＝16.7Hz,1H),4.51(d,J＝16.6Hz,1H),3.99(q,J＝6.9Hz,1H),2.99(s,3H),2.72(d,J＝11.2Hz,1H),2.63-2.55(m,1H),2.21-2.10(m,4H),2.13-2.03(m,1H),2.03-1.69(m,5H),1.22(d,J＝6.9Hz,3H),1.17-1.05(m,1H),0.56(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z＝559[M-OMe-]+。
实施例563b：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮-盐酸盐(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
将(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(实施例563)(131mg)溶解在EtOAc(1.5mL)中，向其中添加盐酸(166μL；于乙醚中2N)。将所得沉淀物通过过滤收集并且依次用乙醚和己烷洗涤，得到呈无色固体状的产物(117mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.02(宽单峰,1H),8.75(s,2H),7.74(s,1H),7.49(d,J＝10.7Hz,1H),7.31(m,4H),5.84(s,1H),4.55(d,J＝16.6Hz,1H),4.52(d,J＝16.6Hz,1H),3.44-3.34(m,1H),3.29-3.21(m,1H),3.04(d,J＝12.1Hz,1H),3.01(s,3H),2.99-2.89(m,1H),2.73(d,J＝4.3Hz,3H),2.26-1.98(m,4H),1.99-1.88(m,1H),1.56-1.40(m,1H),0.59(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z＝559[M-OMe-]+。
实施例564a：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈-L-(+)-乳酸盐(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
使用与实施例563a中所述的程序相似的程序，从1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈(实施例564)开始，制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,2H),7.69(s,1H),7.46(d,J＝10.8Hz,1H),7.42-7.32(m,4H),5.55(s,1H),4.56(s,2H),3.99(q,J＝6.9Hz,1H),3.63(d,J＝9.9Hz,1H),3.02(d,J＝9.9Hz,1H),2.71(d,J＝11.1Hz,1H),2.61-2.55(m,1H),2.20-2.10(m,4H),2.10-2.01(m,1H),2.01-1.68(m,5H),1.25-1.19(m,5H),1.12(t,J＝12.2Hz,1H),0.96-0.82(m,2H),0.56(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z＝656[M+H+]+。
实施例564b：1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈-盐酸盐(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
使用与实施例563b中所述的程序相似的程序，从1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈(实施例564)开始，制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.13(宽单峰,1H),8.76(s,2H),7.73(s,1H),7.49(d,J＝10.7Hz,1H),7.44-7.32(m,4H),5.80(s,1H),4.56(d,J＝17.0Hz,1H),4.55(d,J＝16.9Hz,1H),3.65(d,J＝9.9Hz,1H),3.45-3.32(m,1H),3.27-3.19(m,1H),3.05(d,J＝9.9Hz,1H),3.03-2.87(m,2H),2.71(s,3H),2.27-1.87(m,5H),1.60-1.47(m,1H),1.30-1.18(m,2H),1.00-0.87(m,2H),0.60(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z＝656[M+H+]+。
实施例541a：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮-L-(+)-乳酸盐(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
通过使用与实施例563a中所述的程序相似的程序，从(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(实施例541)开始，制备标题化合物。LCMS:m/z＝633[M+H+-]+。
实施例576：2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基二氘代甲基]环丙基}二氘代甲氧基)-5-(2-羟基丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈
(*被分离和离析的单一异构体)
使用与实施例280中所述的程序相似的程序，从(-)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(2-羟基丁-2-基)苯甲酸(制备物39)以及适当的胺和醇开始，制备标题化合物。分离作为更快洗脱的非对映体的产物。1H NMR(400MHz,DMSO):9.11(2H,s),7.74(1H,d),7.48(1H,d),7.36-7.31(2H,m),7.30(2H,d),5.17(1H,s),4.68(1H,d),4.59(1H,d),4.37(1H,s),1.82-1.68(2H,m),1.47(3H,s),0.70(3H,t),0.41-0.30(2H,m),0.27-0.16(2H,m)。MS[M-C3]+＝449。
实施例577：2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基二氘代甲基]环丙基}二氘代甲氧基)-5-(2-羟基丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈
(*被分离和离析的单一异构体)
使用与实施例280中所述的程序相似的程序，从(+)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-氟-5-(2-羟基丁-2-基)苯甲酸(制备物39)以及适当的胺和醇开始，制备标题化合物。分离作为更快洗脱的非对映体的产物。1H NMR(400MHz,DMSO):9.11(2H,s),7.74(1H,s),7.47(1H,d),7.35-7.25(4H,m),5.18(1H,d),4.70(1H,d),4.58(1H,d),4.38(1H,d),1.81-1.68(2H,m),1.47(3H,s),0.70(3H,t),0.42-0.31(2H,m),0.27-0.17(2H,m)。MS[M-C3]+＝449。
实施例578：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基乙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
使用实施例1步骤2中所述的条件，从(3S)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基乙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和乙烷-1,2-二醇制备标题化合物。起始材料是实施例493的(3S差向异构体)并且使用与其中所述的程序相似的程序制备。通过手性HPLC纯化产物，得到标题化合物(18mg，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.72(2H,s),7.77(1H,s),7.48(1H,d),7.39-7.26(4H,m),5.87(1H,s),4.71-4.59(2H,m),4.55(1H,d),3.83(1H,dd),3.71(1H,dd),3.55-3.32(5H,m),3.02-2.93(1H,m),2.10-1.66(4H,m),1.57(3H,s)；LCMS:[M-H]-＝592。
实施例579：6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(2S)-3-氟-2-羟基丙氧基]-5-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈
(被分离成所示位置处的单一异构体的实施例*)
使用实施例1步骤2中所述的条件，从6-{[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基乙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈和(2S)-3-氟丙烷-1,2-二醇制备标题化合物。起始材料是实施例388的(3S差向异构体)并且使用与其中所述的程序相似的程序制备。通过手性HPLC纯化产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.77(1H,d),8.09(1H,dd),7.80(1H,s),7.50(1H,d),7.38-7.24(5H,m),5.88(1H,s),5.27(1H,d),4.63-4.56(1H,m),4.54(1H,d),4.48-4.36(1H,m),4.36-4.24(1H,m),3.83(1H,dd),3.76-3.63(2H,m),3.47(1H,t),3.36(1H,d),3.18(1H,dd),2.93(1H,dd),2.10-1.70(4H,m),1.59(3H,s)；LCMS:[M-H]-＝614。
实施例580：(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-[2-羟基(1,1,2,2-四氘代)乙氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
使用实施例1步骤2中所述的条件，从(3S)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和四氘代乙烷-1,2-二醇制备标题化合物。起始材料是实施例563的(3S差向异构体)并且使用与其中所述的程序相似的程序制备。通过手性HPLC纯化产物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,Me-d3-OD):8.61(2H,s),7.88(1H,s),7.53(1H,d),7.42(2H,d),7.26(2H,d),4.74-4.62(2H,m),2.87-2.79(1H,m),2.76-2.68(1H,m),2.37-2.17(6H,m),2.16-1.95(3H,m),1.95-1.84(1H,m),1.38-1.28(1H,m),0.70(3H,t)。[M+H+]+＝647。
生物测定
使用96孔板结合测定(ELISA)的MDM2-p53相互作用
在链霉亲和素包被的板中进行ELISA测定，将所述板与每孔200μl的1μg ml-1生物素化的IP3肽一起预孵育。在用PBS洗涤所述板之后，所述板准备用于MDM2结合。
在室温(例如20℃)下以最终2.5％-5％(v/v)DMSO浓度将在96孔板中等分的于DMSO中的化合物和对照溶液与优化浓度的体外翻译的MDM2的190μl等分部分一起预孵育20分钟，之后将MDM2-化合物的混合物转移到b-IP3链霉亲和素板中，并且在4℃孵育90分钟。在用PBS洗涤三次以去除未结合的MDM2之后，在20℃将每一个孔与一级小鼠单克隆抗MDM2抗体(Ab-5，Calbiochem公司，以1/10000或1/200稀释度使用，这取决于所使用的抗体原液)的TBS-Tween(50mM Tris(pH 7.5)；150mM NaCl；0.05％Tween 20非离子洗涤剂)缓冲溶液一起孵育1小时，然后用TBS-Tween洗涤三次，之后在20℃与山羊抗小鼠辣根过氧化物酶(HRP)缀合的二抗(以1/20000或1/2000使用，这取决于抗体原液)的TBS-Tween缓冲溶液一起孵育45分钟。通过用TBS-Tween洗涤三次来去除未结合的二抗。通过增强的化学发光(ECLTM，阿默舍姆生物科技公司(Amersham Biosciences))使用二酰基酰肼底物鲁米诺的氧化产生可定量的光信号来测量结合的HRP活性。在给定浓度下的MDM2抑制百分比被计算为[1-(在化合物处理的样品中所检测到的RLU-阴性DMSO对照的RLU)÷(DMSO阳性对照和阴性对照的RLU)]×100或(在化合物处理的样品中所检测到的RLU÷DMSO对照的RLU)×100。IC50是使用MDM2抑制％与浓度的关系图计算的并且是两次或三次独立实验的平均值。
蛋白质印迹分析
将SJSA细胞用于0.5％DMSO中5μM、10μM以及20μM的化合物处理6小时。将细胞以及单独0.5％DMSO对照用冰冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤并且通过在SDS缓冲液(62.5mMTris(pH 6.8)；2％十二烷基硫酸钠(SDS)；10％甘油)中经由超声处理2×5秒(Soniprep150ME)以分解高分子量DNA并且降低样品的粘度来将细胞裂解以制备蛋白质提取物。使用Pierce BCA测定系统(伊利诺伊州罗克福德的皮尔斯公司(Pierce,Rockford,IL))估计样品的蛋白质浓度并且使用标准SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)和蛋白质免疫印迹程序分析蛋白质的50μg等分部分。添加β-巯基乙醇(5％)和溴酚蓝(0.05％)，然后将样品煮沸5分钟，继而短暂离心，之后加到预制的4％-20％梯度的Tris-甘氨酸缓冲的SDS-聚丙烯酰胺凝胶(英杰公司(Invitrogen))上。在每一个凝胶上包括分子量标准品(SeeBlueTM，英杰公司)并且在Novex XL槽(英杰公司)中以180伏特进行电泳90分钟。使用BioRad电泳槽以及25mM Tris、190mM甘氨酸和20％甲醇转移缓冲液以30伏特将分离的蛋白质从凝胶电泳转移到Hybond C硝化纤维素膜(阿默舍姆公司)上过夜或以70伏特电泳转移2小时。用于转移的蛋白质的免疫检测的一抗是：小鼠单克隆NCL-p53DO-7(Novocastra公司)，1:1000；MDM2(Ab-1，克隆IF2)(Oncogene公司)，1:500；WAF1(Ab-1，克隆4D10)(Oncogene公司)，1:100；肌动蛋白(AC40)(西格玛公司(Sigma))，1:1000。所使用的二抗是过氧化物酶缀合的亲和纯化的山羊抗小鼠(丹科公司(Dako))(1:1000)。通过增强的化学发光(ECLTM，阿默舍姆公司)，通过曝光于感蓝放射自显影胶片(Super RX，富士公司(Fuji))进行光检测来进行蛋白质检测和可视化。
方案A：SJSA-1和SN40R2测定
所测试的MDM2扩增细胞系是p53野生型骨肉瘤和突变型骨肉瘤(分别是SJSA-1和SN40R2)的同基因匹配对。将所有细胞培养物培养在补充有10％胎牛血清的RPMI 1640培养基(英国佩斯利的Gibco公司(Gibco,Paisley,UK))中并且常规地测试和确认支原体感染呈阴性。使用如先前所概述的磺酰罗丹明B(sulphorhodamine B，SRB)方法测量细胞的生长和对它的抑制。将100μl的分别3×104个/毫升和2×104个/毫升的SJSA-1细胞和SN40R2细胞接种到96孔组织培养板中并且在37℃在5％CO2加湿孵育箱中孵育24小时，之后将培养基替换为含有一定范围的MDM2-p53拮抗剂浓度的100μl测试培养基并且再孵育72小时以允许细胞生长，之后添加25μL的50％三氯乙酸(TCA)以在4℃将细胞固定1小时。用蒸馏水洗掉TCA并且将100μL的SRB染料(于1％乙酸中0.4％w/v)(多塞特普尔的西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,Poole,Dorset))添加到板的每一个孔中。在室温下与SRB染料一起孵育30分钟之后，将板用1％乙酸洗涤并且使其干燥。然后将作为孔中细胞数的量度的SRB染色的蛋白质在100μL的10mM Tris-HCl(pH10.5)中重悬并且使用FluoStar Omega板读数器在每一个孔中测量在λ＝570nm处的吸光度。通过使用Prism v4.0统计软件非线性回归分析数据来计算GI50。
方案B：SJSA-1和SN40R2测定
CellTiter-发光细胞活力测定是基于存在的ATP的定量确定培养物中的活细胞数的一种均一的方法，所述存在的ATP标志着代谢活性细胞的存在。将SJSA-1和SN40R2这两者培养在补充有10％FBS(PAA公司，编号：A15-204)和10U/ml青霉素/链霉素的RPMI1640(生命技术公司(Life Technologies)，编号：61870)中。将75μl的2000个细胞接种到96孔板的每一个孔中并且在37℃在5％CO2加湿孵育箱中保持24小时。然后将于DMSO中一定范围的MDM2-p53拮抗剂浓度添加到细胞中达到0.3％的最终DMSO浓度，并且再孵育72小时以允许细胞生长。将100μl的CTG试剂(普洛麦格公司(Promega)，编号：G7573)添加到所有孔中并且在topcount上测量发光。使用XLfit联同Activity Base(IDBS公司；英国萨里的吉尔福德(Guildford,Surrey,UK))，通过S形4参数曲线拟合确定EC50值。
抗增殖活性
使用Alamar Blue测定(Nociari,M.M,Shalev,A.,Benias,P.,Russo,C.Journalof Immunological Methods 1998,213,157-167)测量对细胞生长的抑制。所述方法基于活细胞将刃天青还原成它的荧光产物试卤灵的能力。对于每一个增殖测定，将细胞平板接种到96孔板上并且允许恢复16小时，之后添加抑制剂化合物(于0.1％DMSO v/v中)，再持续72小时。在孵育期结束时，添加10％(v/v)Alamar Blue并且再孵育6小时，之后在535nM激发/590nM发射处测定荧光产物。本发明的化合物的抗增殖活性可以通过测量所述化合物抑制癌细胞系的生长的能力来确定，所述癌细胞系例如可从DSMZ、ECACC或ATCC所获得。
结果
表1：从如本文所述的测定获得的生物学数据
在已经获得多于一个数据点的情况下，上表显示这些数据点的平均值(例如几何平均值或算术平均值)。
当然应当了解的是，本发明不意图限于上述实施方案的细节，这些实施方案只是通过举例方式来描述。
用于细胞增殖的组合方案
可以使用以下技术评估式(I)的化合物(化合物1)与抗癌剂(化合物II)的组合的作用。将来自人类细胞系(例如SJSA-1)的细胞分别以2.5×103个细胞/孔、6.0×103个细胞/孔、或4.0×103个细胞/孔的浓度接种到96孔组织培养板上。使细胞恢复24小时-48小时，之后如下添加一种或多种化合物或媒介物对照(0.35％-0.5％的DMSO)：
同时添加化合物，持续72小时-96小时。在化合物孵育总共72小时-96小时之后，将细胞在冰上用冰冷的10％(w/v)三氯乙酸固定1小时，然后使用板洗涤器(LabsystemsWellwash Ascent)用dH2O洗涤四次并且空气干燥。然后将细胞在室温下用于1％乙酸中的0.4％(w/v)磺酰罗丹明B(西格玛公司)染色20分钟，然后用1％(v/v)乙酸洗涤四次并且空气干燥，之后添加10mM的Tris缓冲液以溶解染料。通过在Wallac Victor2板读数器(1420多标记计数仪，珀金埃尔默生命科学公司(Perkin Elmer Life Sciences))上在Abs490nm或Abs570nm处读数来定量比色产物。确定在不同剂量的化合物I存在下化合物II的IC50。当在亚有效剂量的化合物I存在下IC50下降时确定协同效应。当对化合物II和化合物I一起的反应产生等同于这两种化合物单独作用的总和的作用时确定累加效应。拮抗作用被定义为引起IC50上移的那些，即其中对两种化合物的反应小于这两种化合物单独作用的总和的那些。
药物制剂实施例
(i)片剂制剂
通过将适量的化合物(例如50mg-250mg)与适当的稀释剂、崩解剂、压制剂和/或助流剂混合来制备含有式(I)的化合物的片剂组合物。一种可能的片剂包含50mg的所述化合物与197mg作为稀释剂的乳糖(BP)、和3mg作为润滑剂的硬脂酸镁并且以已知的方式压制以形成片剂。压制的片剂可以任选地包被膜衣。
(ii)胶囊制剂
通过将100mg-250mg的式(I)的化合物与等量的乳糖混合并且将所得混合物填充到标准硬明胶胶囊中来制备胶囊制剂。可以根据需要包括适量的适当的崩解剂和/或助流剂。
(iii)可注射制剂I
可以通过将式(I)的化合物(例如呈盐形式)溶解在含有10％丙二醇的水中以得到1.5重量％的活性化合物的浓度来制备用于通过注射施用的肠胃外组合物。然后使溶液等渗，通过过滤或通过终端灭菌来灭菌，填充到安瓿或小瓶或预填充的注射器中并且密封。
(iv)可注射制剂II
通过将式(I)的化合物(例如呈盐形式)(2mg/ml)和甘露糖醇(50mg/ml)溶解在水中，将溶液无菌过滤或通过终端灭菌，并且填充到可密封的1ml小瓶或安瓿或预填充的注射器中来制备用于注射的肠胃外组合物。
(v)可注射制剂III
可以通过将式(I)的化合物(例如呈盐形式)以20mg/ml溶解在水中，然后调节等渗性来制备用于通过注射或输注静脉内递送的制剂。然后将小瓶密封并且通过高压消毒来灭菌或填充到安瓿或小瓶或预填充的注射器中，通过过滤灭菌并且密封。
(vi)可注射制剂IV
可以通过将式(I)的化合物(例如呈盐形式)以20mg/ml溶解在含有缓冲液(例如0.2M乙酸盐，pH 4.6)的水中来制备用于通过注射或输注静脉内递送的制剂。然后将小瓶、安瓿或预填充的注射器密封并且通过高压消毒来灭菌或通过过滤来灭菌并且密封。
(vii)皮下或肌内注射制剂
通过将式(I)的化合物与医药级玉米油混合以得到5mg/ml-50mg/ml的浓度来制备用于皮下或肌内施用的组合物。将组合物灭菌并且填充到合适的容器中。
(viii)冻干制剂I
将配制的式(I)化合物的等分部分放入50ml小瓶中并且冻干。在冻干期间，在(-45℃)使用单步冷冻方案来冷冻组合物。使温度升高到-10℃以缓冷，然后降低以在-45℃冷冻，继而在+25℃一次干燥约3400分钟，继而如果温度达到50℃，那么使用增加的步骤进行二次干燥。在一次干燥和二次干燥期间的压力被设定在80毫托。
(ix)冻干制剂II
将配制的如本文所定义的式(I)化合物或其盐的等分部分放入50mL小瓶中并且冻干。在冻干期间，在(-45℃)使用单步冷冻方案来冷冻组合物。使温度升高到-10℃以缓冷，然后降低以在-45℃冷冻，继而在+25℃一次干燥约3400分钟，继而如果温度达到50℃，那么使用增加的步骤进行二次干燥。在一次干燥和二次干燥期间的压力被设定在80毫托。
(x)用于静脉内施用的冻干制剂III
通过将式I的化合物溶解在缓冲液中来制备缓冲水溶液。将缓冲溶液在过滤以去除颗粒物质的情况下填充到容器(如1型玻璃小瓶)中，然后将所述小瓶部分密封(例如借助于Fluorotec塞)。如果化合物和制剂是足够稳定的，那么通过在121℃高压消毒一段合适的时间将制剂灭菌。如果制剂对于高压消毒是不稳定的，那么可以使用合适的过滤器将它灭菌并且在无菌条件下填充到无菌小瓶中。使用合适的循环将溶液冷冻干燥。在冷冻干燥循环完成时，将小瓶用氮气回填到大气压，塞住并且固定(例如使用铝卷边)。对于静脉内施用，可以将冷冻干燥的固体用药学上可接受的稀释剂，如0.9％盐水或5％右旋糖复原。所述溶液可以按原样给予，或在施用之前可以进一步稀释到输注袋(容纳药学上可接受的稀释剂，如0.9％盐水或5％右旋糖)中。
(xii)瓶中的粉剂
通过将瓶子或小瓶填充以式(I)的化合物来制备用于口服施用的组合物。然后将所述组合物用合适的稀释剂，例如水、果汁、或可商购获得的媒介物，如OraSweet或Syrspend来复原。可以将复原的溶液分配到量杯或口腔注射器中以进行施用。

Claims (31)

1.一种式(I)的化合物：
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Het是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基、或其N-氧化物；
R1与碳原子连接并且独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0,1-(CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、-S(O)d-具有3个至6个环成员的杂环基以及-S(O)d-N(R8)2；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u-CO2C1-4烷基、以及-(CRxRy)u-CONRxRy；
s选自0和1；
R3是氢或-(A)t-(CRxRy)q-X；
t选自0和1；
q选自0、1以及2；
其中当R3是-(A)t-(CRxRy)q-X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；
A是C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
X选自氢、卤素、-CN、-OR9、-(CH2)v-CO2H、-(CH2)v-CO2C1-4烷基、-S(O)d-Rx、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(O)d-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-NRxRy、-NHSO2Rx、-NRxCORy、以及-C(＝O)NRxRy；
R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-O-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-NH-具有3个至7个环成员的杂环基、-CH2-N(C1-6烷基)-具有3个至7个环成员的杂环基、-C(＝O)NH-具有3个至7个环成员的杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基、以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；
或所述R6基团和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子，并且其中所述C3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
R8和R9独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
或所述Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；
或当在碳原子上时，所述Rx基团和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团；
Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、-C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是-NH2；
a、j、d、e、n、r以及p独立地选自0、1以及2；
k和m独立地选自1和2；
u选自0、1、2以及3；并且
v和w独立地选自0和1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是卤素、羟基、腈、C1-4烷基、C2-4炔基、或C1-4烷氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n是1并且R1是氯或腈，例如氯。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基以及-(CRxRy)u-CO2H。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3是-(A)t-(CRxRy)q-X并且A是C3-6环烷基，例如环丙基。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3是H并且s是1。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中s是0。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中s是1。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中X是氢、卤素、-CN、-OR9、以及-C(＝O)NRxRy。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是下式的化合物
或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中a是1。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R4是F并且处于所述异吲哚啉酮环的4-位处。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中m是1并且所述取代基R5处于所述苯基的对位处。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R5是氯。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R7选自具有3个至7个环成员的杂环基和-CH2-具有3个至7个环成员的杂环基，其中所述杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中Het是吡啶基或嘧啶基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R6是甲基或乙基。
19.根据权利要求7所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(bb)的化合物或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，并且L是CR1、CH或N：
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R5是氯。
21.根据权利要求1所述的化合物、或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(2-羟基乙氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-(3-羟基丙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-2-[(5-氯-1-氧代-1λ5-吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(1-甲氧基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1,2-二羟基丙-2-基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1,2-二羟基丙-2-基)-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2,4-二羟基丁-2-基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-5-(2,4-二羟基丁-2-基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(二甲基氨基)-2-羟基丙-2-基]-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基-1-甲氧基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(1-甲磺酰基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
N-[1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]乙酰胺；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(3-羟基环戊基)氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-羟基环戊基)氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{[(1R,3R)-3-羟基环戊基]氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{[(1S,3S)-3-羟基环戊基]氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(4-乙基苯基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
4-[(1R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]苯甲腈；
(3R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氟苯基)-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(3,4-二氟苯基)-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-4-氯-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(1H-吡唑-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(2S)-3-羟基-2-甲基(3,3-2H2)丙氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(2R)-3-羟基-2-甲基(3,3-2H2)丙氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
3-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-1λ6-硫杂环戊烷-1,1-二酮；
2-[1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]乙腈；
(3R)-3-[(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)甲氧基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[3-(羟甲基)环丁氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-{[2-(羟甲基)环戊基]氧基}-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(3R)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-羟基环丁基)甲氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-(3-羟基环丁氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(1-氧代-1λ5-吡啶-3-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(烷-4-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2-羟基丙-2-基)-3-(2-甲磺酰基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(环丁基甲氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-(2-羟基丁氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-{2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基丙氧基}-N,N-二甲基乙酰胺；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-{[1-(2-羟基乙氧基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(2-羟基乙氧基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(吗啉-4-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(甲氨基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(环丙基氨基)-2-羟基丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
N-{2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基丙基}乙酰胺；
(3R)-6-[1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-2-基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(2-羟基环戊基)氧基]-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(嘧啶-5-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-5-[1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-2-基]-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基-1-甲氧基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(二甲基氨基)-2-羟基丙-2-基]-4-氟-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1-乙氧基-2-羟基丙-2-基)-4-氟-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)(2H2)甲基]-4-氟-6-[2-羟基-1-(2H3)甲氧基丙-2-基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-{[1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]甲氧基}乙酸；
2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基-N-甲基丙酰胺；
2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-乙基-2-羟基丙酰胺；
2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-羟基丙酰胺；
2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基-N-(丙-2-基)丙酰胺；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-{[1-(1-羟基乙基)环丙基]甲氧基}-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
2-({[1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]甲基}氨基)-N-甲基乙酰胺；
N-{[1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙基]甲基}乙酰胺；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(2-氧代咪唑烷-1-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(1H-咪唑-1-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1-羟基乙基]-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1H-咪唑-2-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(2S)-3-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-2-甲基丙酰胺；
(2R)-3-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}-2-甲基丙酰胺；
6-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]乙基]吡啶-3-甲腈；
6-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]乙基]吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-[(1-甲亚磺酰基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-羟基乙基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
(3R)-6-{1-[1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1-羟基乙基}-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-羟基乙基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1-羟基乙基)-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-5-[1-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1-羟基乙基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[反式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-2-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(2R)-2-羟基丙氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-2-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(吡啶-3-基氧基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1-乙氧基-2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-{2-羟基-1-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙-2-基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-{2-羟基-1-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]丙-2-基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-{2-羟基-1-[(烷-4-基)氨基]丙-2-基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(3-氧代哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(1,4-二氮杂环庚-1-基)-2-羟基丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
4-{2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基丙基}-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-{2-羟基-1-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙-2-基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-6-{1-[(1-乙酰基哌啶-4-基)(甲基)氨基]-2-羟基丙-2-基}-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-6-[1-(4-氨基哌啶-1-基)-2-羟基丙-2-基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚-1-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2-羟基-1-{4H,5H,6H,7H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5-基}丙-2-基)-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-{2-羟基-1-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]丙-2-基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-{2-羟基-1-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙-2-基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-6-[1-(氮杂环丁-1-基)-2-羟基丙-2-基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-{1-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-羟基丙-2-基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-{1-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-羟基丙-2-基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-{1-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-羟基丙-2-基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-7-氟-5-[2-羟基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-7-氟-5-[2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(烷-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(哌啶-4-基)乙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-5-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[1-(1,3-唑-2-羰基)哌啶-4-基]乙基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]乙基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-5-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(1-{1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}-1-羟基乙基)-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-5-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈；
1-({[(1R)-5-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
4-{1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基乙基}-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮；
4-{1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-1-(2-羟基乙氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基乙基}-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基-2-[(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(吡啶-4-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[1-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1-羟基乙基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[(1-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}环丙基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(3-氧代吗啉-4-基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-{2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基丙基}咪唑烷-2,4-二酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,3-二羟基丙基]-4-氟-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-4-基)丙基]-1-(2-羟基乙氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-1-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-1-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-烯-1-基]-3-氧代-1-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-(2-羟基乙氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-5-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-2-[(5-氯-3-甲磺酰基吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-[2-羟基-1-(哌啶-4-基氧基)丙-2-基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-{2-羟基-1-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙-2-基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-{2-羟基-1-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙-2-基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基乙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-6-[1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基]乙基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
3-{1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基乙基}-N,N-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(嘧啶-2-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
4-{1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-1-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基乙基}-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮；
4-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-1-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基](羟基)甲基}-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]乙基}-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-5-(1-环丁基-1-羟基乙基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-5-(1-环丁基-1-羟基乙基)-7-氟-1-(2-羟基乙氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-2-[(5-氯-1-氧代-1λ5-吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-2-[(5-氯-1-氧代-1λ5-吡啶-2-基)甲基]-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈；
(3R)-2-[(5-氯-1-氧代-1λ5-吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(2-羟基丁-2-基)-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(2-羟基丁-3-烯-2-基)-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-5-(1-环丙基-1-羟基乙基)-7-氟-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-3-氧代-5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2-羟基乙基]-4-氟-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-1-{[(反式-3-羟基环丁基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-5-{1-羟基-1-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]乙基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈；
(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-2-{[5-氯-3-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}-3-(4-氯苯基)-4-氟-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-6-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-羟基乙基]-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3R)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-(2-甲氧基乙氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
5-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-2-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-5-[环丙基(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-氟-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-[(2R)-2-羟基丙氧基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[2-氟-1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-2-[(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基乙基]-3-({1-[羟基(2H2)甲基]环丙基}(2H2)甲氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(哌啶-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(哌啶-4-基)丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺；
2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酰胺；
2-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-2-羟基-N-(1-甲基氮杂环丁-3-基)丙酰胺；
3-(4-{1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基乙基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
2-(4-{1-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-7-氟-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-羟基乙基}哌啶-1-基)乙酸；
(3R)-3-(4-氯苯基)-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-6-(2-羟基丙-2-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-[(反式-3-羟基环戊基)氧基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-1-(3-羟基-2-亚甲基丙氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丁基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-[反式-3-(羟甲基)环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-1-{[反式-3-羟基环丁基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲酰胺；
(3R)-2-[(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
(3R)-2-[(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基乙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基}-3-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-[(2R)-2-羟基丙氧基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-(2-羟基乙氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1R)-1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基丙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1S)-1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基丙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]丙基}-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]丙基}-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-1-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-1-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-(2-羟基乙氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]丙基}-1-(2-羟基乙氧基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]丙基}-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]丙基}-1-[(2R)-2-羟基丙氧基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基二氘代甲基]环丙基}二氘代甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
5-氯-2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲酸；
3-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1R)-1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-2-甲酸；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)二氘代甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基乙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]丙基}-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]丙基}-3-氧代-1-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-{1-羟基-1-[反式-4-羟基环己基]丙基}-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丁-2-基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-{2-羟基-1-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]丁-2-基}-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-6-[1-(二甲基氨基)-2-羟基丁-2-基]-4-氟-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丁-2-基]-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基]-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[(3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基]-6-[2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丁-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-[(2R)-2-羟基丙氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-[(2R)-2-羟基丙氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1S)-1-羟基-1-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1S)-1-羟基-1-[1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-[4-氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]-1-羟基丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1S)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1S)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[(1S)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-3-[(3-氟氧杂环丁-3-基)甲氧基]-6-[1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1S)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1S)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-1-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1S)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-[(2R)-2-羟基丙氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
1-({[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]氧基}甲基)环丙烷-1-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1R)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-甲氧基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[(1R)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-[(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-4-氟-6-[(1S)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-[顺式-3-羟基环丁氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-[(2R)-2-羟基丙氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-1-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-5-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
2-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-({1-[羟基二氘代甲基]环丙基}二氘代甲氧基)-5-(2-羟基丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}嘧啶-5-甲腈；
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基乙基]-3-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮；
6-{[(1R)-1-(4-氯苯基)-7-氟-1-[(2S)-3-氟-2-羟基丙氧基]-5-[1-(4-氟烷-4-基)-1-羟基乙基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]甲基}吡啶-3-甲腈；以及
(3R)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-4-氟-6-[1-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1-羟基丙基]-3-[2-羟基(1,1,2,2-四氘代)乙氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。
22.一种组合，所述组合包含根据权利要求1至21中任一项所述的式(I)的化合物和一种或多种(例如1种或2种)其它治疗剂(例如抗癌剂)。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至21中任一项所述的式(I)的化合物或根据权利要求22所述的组合。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物、根据权利要求22所述的组合、或根据权利要求23所述的药物组合物，其用于治疗。
25.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物、根据权利要求22所述的组合、或根据权利要求23所述的药物组合物，其用于预防或治疗由MDM2-p53介导的疾病状态或病况。
26.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物、根据权利要求22所述的组合、或根据权利要求23所述的药物组合物，其用于预防或治疗如本文所述的疾病状态或病况。
27.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物、根据权利要求22所述的组合、或根据权利要求23所述的药物组合物，其用于预防或治疗癌症。
28.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物、根据权利要求22所述的组合、或根据权利要求23所述的药物组合物用于制造用于预防或治疗如本文所述的疾病状态或病况的药物的用途。
29.一种用于预防或治疗如本文所述的疾病或病况的方法，所述方法包括向患者施用根据权利要求1至21中任一项所述的化合物、根据权利要求22所述的组合、或根据权利要求23所述的药物组合物。
30.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物、或根据权利要求23所述的药物组合物，其用于预防或治疗癌症，其中所述化合物与一种或多种其它化合物或治疗组合使用。
31.一种用于制备根据权利要求1至21中任一项所述的式(I)的化合物、或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、药学上可接受的盐、或溶剂化物的方法，所述方法包括：
(a)使式(XXXIII)的化合物与式R7M(其中M是金属)的有机金属试剂，例如式R7MgBr的格氏试剂反应：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、a、s、m以及n如权利要求1至20中任一项中所定义；
(b)使式(I)的化合物或其受保护的衍生物相互转化成另一种式(I)的化合物或其受保护的衍生物；和/或
(c)将式(I)的化合物的受保护的衍生物脱保护；和/或
(d)提供式(I)的化合物并且形成所述化合物的药学上可接受的盐。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114787150A (zh) * 2019-08-15 2022-07-22 黑钻治疗公司 炔基喹唑啉化合物

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
GB201517216D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
CA3037626A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN110499329A (zh) * 2019-09-03 2019-11-26 黄映辉 一种携带p53、p14ARF双抑癌基因表达盒的腺病毒的构建方法
GB201919219D0 (en) 2019-12-23 2020-02-05 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
TW202208347A (zh) 2020-05-06 2022-03-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基三唑化合物
JP2023539867A (ja) 2020-08-27 2023-09-20 大塚製薬株式会社 Ｍｄｍ２アンタゴニストを用いた癌治療に関するバイオマーカー
GB202103080D0 (en) 2021-03-04 2021-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
KR20230106073A (ko) * 2022-01-04 2023-07-12 주식회사 이노보테라퓨틱스 캐스파제 저해제로서의 신규한 이소인돌리논 유도체 화합물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2108642A1 (en) * 2006-10-17 2009-10-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Jak inhibitor
WO2009156735A2 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Cancer Research Technology Limited New therapeutic agents

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH374071A (de) 1959-04-30 1963-12-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten
US3466298A (en) 1967-03-14 1969-09-09 American Home Prod Process for the preparation of 2-(2-aminoethyl)isoindolines
US3763178A (en) 1968-09-05 1973-10-02 American Home Prod Imidazolinyl phenyl carbonyl acid addition salts and related compounds
GB1325066A (en) 1970-02-12 1973-08-01 American Home Prod Phthalimidine compounds
AR203996A1 (es) 1972-03-16 1975-11-12 Rhone Poulenc Sa Procedimiento para preparar derivados de(hidroxi-2-amino-3-propoxi)-3-isoindolinona-1
FR2217000B1 (zh) 1973-02-08 1976-04-09 Rhone Poulenc Ind
GB1601701A (en) 1977-07-22 1981-11-04 Delmar Chem Production of heterocyclic benzamide compounds
US4200759A (en) 1978-07-20 1980-04-29 Delmar Chemicals, Limited Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds
US4244966A (en) 1979-09-24 1981-01-13 American Home Products Corporation 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxy-, 2-bromo- or 2-chloroethyl)-2H-isoindol-1-one derivatives
US4312809A (en) 1980-10-31 1982-01-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Lactam derivatives of mercaptoacylamino acids
US4331600A (en) 1980-10-31 1982-05-25 Usv Pharmaceutical Corporation Intermediates for the synthesis of phthalimidines
FR2533563A1 (fr) 1982-09-23 1984-03-30 Adir Nouveaux derives de la sulfonyluree, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HU212435B (en) 1990-06-07 1996-06-28 Sandoz Ag Herbicidal compositions containing substituted phthalides and heterocyclic phthalides as active ingredient and process for preparation of their active ingredients.
TW448172B (en) 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
DE19807423A1 (de) 1998-02-21 1999-08-26 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Subustituierte Isoindolone, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
AU6314900A (en) 1999-07-26 2001-02-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
AU1466001A (en) 1999-11-05 2001-05-14 Phase-1 Molecular Toxicology Methods of determining individual hypersensitivity to an agent
DE10134482A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung
ATE389400T1 (de) 2001-12-18 2008-04-15 Hoffmann La Roche Cis-2,4,5- triphenyl-imidazoline und ihre verwendung bei der behandlung von tumoren
FR2840302B1 (fr) 2002-06-03 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
PE20040698A1 (es) 2002-11-26 2004-10-30 Maruishi Pharma Derivados de isoindolina
JP2004217591A (ja) 2003-01-16 2004-08-05 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd シス選択的フルオロシクロプロパン誘導体の製造方法
US7320992B2 (en) 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
JP2005255660A (ja) 2004-03-10 2005-09-22 Katsuhiko Tomooka 多官能基を有するラクタム類とその製法
JPWO2005095341A1 (ja) 2004-03-30 2007-08-16 協和醗酵工業株式会社 含窒素複素環化合物
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
GB0419481D0 (en) 2004-09-02 2004-10-06 Cancer Rec Tech Ltd Isoindolin-1-one derivatives
CA2598690C (en) 2005-02-22 2011-11-15 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof
US7705021B2 (en) 2005-05-02 2010-04-27 Fox Chase Cancer Center Isoindolone compounds, compositions containing the same, and methods of use thereof for the treatment of viral infections related to the etiology of cancer
CN101309905A (zh) 2005-08-12 2008-11-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的异吲哚酮及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
MX2009013169A (es) 2007-06-03 2010-04-30 Univ Vanderbilt Moduladores alostericos positivos del mglur5 benzamida y metodos de elaboracion y uso de los mismos.
US8354444B2 (en) 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
PE20110367A1 (es) 2008-09-18 2011-06-13 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE 4-CIANO-4-FENIL-PIRROLIDIN-2-CARBOXAMIDAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE LA INTERACCION p53-MDM2
FR2944282B1 (fr) * 2009-04-09 2013-05-03 Sanofi Aventis Derives de quinazolinedione, leur preparation et leurs diverses applications therapeutiques
CN104876938A (zh) 2009-11-12 2015-09-02 密歇根大学董事会 螺-吲哚酮mdm2拮抗剂
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
SG193002A1 (en) 2011-03-10 2013-09-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Dispiropyrrolidine derivative
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
KR101401705B1 (ko) 2012-01-31 2014-06-27 울산대학교 산학협력단 로듐 촉매를 이용한 이소인돌린 유도체의 합성방법
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP6182593B2 (ja) * 2012-04-20 2017-08-16 アドヴィーナス セラピューティクス リミテッド 置換ヘテロ二環化合物、組成物及び医薬並びにそれらの用途
EP2914254B1 (en) 2012-10-30 2020-01-08 MEI Pharma, Inc. Combination therapies to treat chemoresistant cancers
CN105378112B (zh) 2013-07-03 2020-10-13 豪夫迈·罗氏有限公司 用于将用MDM2拮抗剂进行患者癌症治疗个人化的基于mRNA的基因表达
WO2015108175A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Gene signatures associated with sensitivity to mdm2 inhibitors
WO2015161032A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 The Regents Of The University Of Michigan Mdm2 inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2016056673A1 (en) 2014-10-09 2016-04-14 Daiichi Sankyo Company, Limited Algorithms for gene signature-based predictor of sensitivity to mdm2 inhibitors
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517216D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
BR112018007526A2 (pt) 2015-10-21 2018-10-23 Otsuka Pharma Co Ltd compostos de benzolactama como inibidores de proteína quinase
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US11339448B2 (en) 2018-07-27 2022-05-24 Ottawa Hospital Research Institute Treatment of acute myeloid leukemia
WO2020169073A1 (en) 2019-02-24 2020-08-27 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Treatment methods and biomarkers for mdm2 inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2108642A1 (en) * 2006-10-17 2009-10-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Jak inhibitor
WO2009156735A2 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Cancer Research Technology Limited New therapeutic agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IAN R. HARDCASTLE ET AL.: "Isoindolinone Inhibitors of the Murine Double Minute 2 (MDM2)-p53 Protein-Protein Interaction: Structure-Activity Studies Leading to Improved Potency", 《J. MED. CHEM.》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114787150A (zh) * 2019-08-15 2022-07-22 黑钻治疗公司 炔基喹唑啉化合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018535927A (ja) 2018-12-06
HK1250716A1 (zh) 2019-01-11
NZ740859A (en) 2021-09-24
TWI773651B (zh) 2022-08-11
WO2017055859A1 (en) 2017-04-06
TW201726647A (zh) 2017-08-01
US10526311B2 (en) 2020-01-07
ES2934227T3 (es) 2023-02-20
PH12018500626A1 (en) 2018-09-24
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SA518391217B1 (ar) 2021-10-13
EP3356344B1 (en) 2022-11-16
CA2999395A1 (en) 2017-04-06
CN108473464B (zh) 2022-08-23
MA43031A (fr) 2018-08-08
MX2018003993A (es) 2018-11-09
GB201517216D0 (en) 2015-11-11
BR112018005936A2 (pt) 2018-10-16
AU2016330029A1 (en) 2018-04-12
IL258246A (en) 2018-05-31
US11261171B1 (en) 2022-03-01
EP3356344A1 (en) 2018-08-08
JP7029388B2 (ja) 2022-03-03
AU2021202973B2 (en) 2023-01-12
US20190055215A1 (en) 2019-02-21
KR20180081485A (ko) 2018-07-16
SG10201912839UA (en) 2020-02-27
AU2016330029B2 (en) 2021-02-18
US20220106287A1 (en) 2022-04-07
AU2021202973A1 (en) 2021-06-03
IL258246B (en) 2021-10-31
MY194116A (en) 2022-11-14

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