RU2797295C1 - Изоиндолиноновые ингибиторы взаимодействия mdm2-p53, обладающие противораковой активностью - Google Patents

Изоиндолиноновые ингибиторы взаимодействия mdm2-p53, обладающие противораковой активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2797295C1
RU2797295C1 RU2018109765A RU2018109765A RU2797295C1 RU 2797295 C1 RU2797295 C1 RU 2797295C1 RU 2018109765 A RU2018109765 A RU 2018109765A RU 2018109765 A RU2018109765 A RU 2018109765A RU 2797295 C1 RU2797295 C1 RU 2797295C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
dihydro
isoindol
chlorophenyl
fluoro
Prior art date
Application number
RU2018109765A
Other languages
English (en)
Inventor
Джанни Кессари
Стивен ГОВАРД
Ильдико Мария БАК
Бенджамин Дэвид КОНС
Кристофер Норберт Джонсон
Риан Сара ХОЛВИ
Дэвид Чарльз Рис
Джеффри Дэвид СТ. ДЕНИС
Эмилиано ТАМАНИНИ
Бернард Томас Голдинг
Иан Роберт Хардкасл
Селин Флоренс КАНО
Дункан Чарльз Миллер
Мартин Эдвард Мянтюля НОУБЛ
Роджер Джон Гриффин
Джеймс Дэниел ОСБОРН
Джоан ПИЧ
Аруэл ЛЬЮИС
Ким Луиза ХЁРСТ
Бенджамин Пол УИТТАКЕР
Дэвид Уин УОТСОН
Дейл Роберт Митчелл
Original Assignee
Астекс Терапьютикс Лимитед
Кэнсер Рисерч Текнолоджи Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астекс Терапьютикс Лимитед, Кэнсер Рисерч Текнолоджи Лимитед filed Critical Астекс Терапьютикс Лимитед
Application granted granted Critical
Publication of RU2797295C1 publication Critical patent/RU2797295C1/ru

Links

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его таутомеру или фармацевтически приемлемой соли, где Het представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил или их N-оксид; R1 присоединен к атому углерода и независимо выбран из гидрокси, галогена, нитрила, С1-4алкила, С1-4алкокси, С2-4алкинила, -O0,1-(CRxRy)v-CO2H и -SO2-CH3; R2 выбран из водорода, С1-4алкила, С2-6алкенила и гидроксиС1-4алкила; s выбран из 0 и 1; R3 представляет собой водород или -(A)t-(CRxRy)q-X; t выбран из 0 и 1; q выбран из 0, 1 и 2; где когда R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0; А представляет собой С3-6циклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О, S и их окисленных форм; X выбран из водорода, галогена, -CN, -OR9, -S(O)d-Rx, -С(=O)-С1-4алкила, -NRxRy, -NRxCORy и -C(=O)NRxRy; R4 выбран из галогена; R5 независимо выбран из галогена, С1-4 алкила, нитрила, галогенС1-4алкила и галогенС1-4алкокси; R6 и R7 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, гидроксиС1-6алкила, -(СН2)j-О-С1-6алкила, -(СН2)j-О-(гидроксиС1-6алкил), -C1-6алкил-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-О-CH2-CONRxRy, гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, -СН2-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-O-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, -CH2-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, -СН2-N(С1-6алкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, -C(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и С3-8циклоалкила, где указанные циклоалкильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О, S и их окисленных форм; R9 выбран из водорода, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила и -(СН2)k-CO2H; a, j, d, е, n, r и р независимо выбраны из 0, 1 и 2; k и m независимо выбраны из 1 и 2; и v независимо выбран из 0 и 1. Соединения по изобретению получают взаимодействием соединения формулы (XXXIII) с органометаллическим реагентом формулы R7M, где Het, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a, s, m и n такие, как определено выше и где М представляет собой металл. Также изобретение относится к комбинации и фармацевтической композиции, ингибирующим взаимодействие MDM2-p53, содержащим эффективное количество соединения формулы (I) по изобретению. Технический результат - производные изоиндолин-1-она, ингибирующие взаимодействие MDM2-p53. 24 н. и 23 з.п. ф-лы, 1 табл., 580 пр.
Figure 00000525
,

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к производным изоиндолин-1-она, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к применению указанных соединений для лечения заболеваний, например, рака.
Родственные заявки
Настоящая заявка относится к заявке на патент Великобритании №1517216,6, поданной 29 сентября 2015 года, содержание которой включено в настоящий документ во всей полноте посредством ссылки.
Уровень техники
Ген белка 53, связанного с трансформацией (ТР53), кодирует белок с массой 53 кДа - р53. Белок-супрессор опухолей р53 реагирует на клеточные стрессы, такие как гипоксия, повреждение ДНК и онкогенная активация, посредством ряда посттрансляционных модификаций, включающих фосфорилирование, ацетилирование и метилирование, и выступает в роли сигнального узла для различных сигнальных путей, которые становятся активными, р53 также выполняет дополнительные роли в других физиологических процессах, включая аутофагию, адгезию клеток, метаболизм клеток, фертильность, а также созревание и развитие стволовых клеток. Фосфорилирование р53 вследствие активации киназ, включая ATM, CHK1 и 2, а также ДНК-ПК, приводит к образованию стабилизированной и транскрипционно активной формы указанного белка, продуцируя таким образом ряд генных продуктов. Ответы на активацию р53 включают апоптоз, выживание, остановку клеточного цикла, репарацию ДНК, ангиогенез, инвазию и ауторегуляцию. Конкретная комбинация которых, в сочетании с генетическим фоном клетки, приводит к наблюдаемому клеточному эффекту, т.е. апоптозу, остановке клеточного цикла или старению. Для опухолевых клеток предпочтительным может являться путь апоптоза в связи с утратой белков-опухолевых супрессоров и связанных контрольных точек клеточного цикла, связанных с онкогенным стрессом.
Известно, что в условиях стресса, таких как гипоксия или повреждение ДНК, содержание белка р53 в клетке возрастает. Известно, что р53 инициирует транскрипцию ряда генов, которые управляют прохождением клеточного цикла, запуском репарации ДНК и программируемой клеточной смертью. Это обеспечивает механизм роли р53 как супрессора опухолевого роста, которая подкреплена генетическими исследованиями.
Активность р53 подвергается отрицательной и строгой регуляции путем связывающего взаимодействия с белком MDM2, транскрипция которого сама по себе напрямую регулируется р53. р53 инактивируется, когда его трансактивационный домен связан белком MDM2. При инактивации функции р53 подавляются, и комплекс p53-MDM2 становится мишенью для убиквитинирования.
В нормальных клетках баланс между активным р53 и неактивным MDM2-связанным р53 поддерживается при помощи саморегулируемого цикла отрицательной обратной связи. Это означает, что р53 может активировать экспрессию MDM2, которая в свою очередь приводит к репрессии р53.
Было обнаружено, что инактивация р53 из-за мутации является обычным явлением примерно в половине спорадических случаев рака у взрослых. Более того, примерно при 10% опухолей амплификация генов и сверхэкспрессия MDM2 приводит к потере функционального р53, что делает возможными злокачественную трансформацию и бесконтрольный рост опухоли.
Инактивация р53 путем ряда механизмов является частым случайным событием при развитии и прогрессировании ракового заболевания. Такие механизмы включают инактивацию посредством мутации, направленное воздействие онкогенных вирусов и, в значительной части случаев, амплификацию и/или повышенную скорость транскрипции гена MDM2, что приводит к сверхэкспрессии или повышению активации белка MDM2. Амплификацию гена MDM2, приводящую к сверхэкспрессии белка MDM2, наблюдали в образцах опухолей, взятых у пациентов с обычными видами спорадически возникающего рака. В целом, примерно при 10% случаев опухолей имела место амплификация MDM2, причем наибольшая процентная доля была обнаружена при гепатоклеточной карциноме (44%), раке легкого (15%), саркомах и остеосаркомах (28%), а также болезни Ходжкина (67%) (Danovi et al., Mol. Cell. Biol. 2004, 24, 5835-5843, Toledo et al., Nat Rev Cancer 2006, 6, 909-923, Gembarska et al., Nat Med 2012, 18, 1239-1247). В норме транскрипционная активация MDM2 активированным р53 приводит к повышению уровней белка MDM2, формируя отрицательный цикл обратной связи. Важнейшая природа регуляции р53 посредством MDM2 и MDMX показана на моделях нокаутирования гена на мышах. Эмбрионы мышей с нокаутированным MDM2-/- умирают примерно на этапе имплантации. Летальность устраняется при двойном нокауте Mdm2 и Trp53. MDM2 ингибирует активность р53 напрямую путем связывания или перекрывания домена трансактивации р53, а также путем стимуляции протеасомного разрушения такого комплекса за счет активности его Е3-убиквитинлигазы. Кроме того, MDM2 является транскрипционной мишенью р53, следовательно, и, таким образом, эти два белка связаны саморегулируемым циклом обратной связи, обеспечивающим временный характер активации р53.
Индукция белка p14ARF, продукта альтернативной рамки считывания (alternate reading frame, ARF) локуса p16INK4a, также является механизмом отрицательной регуляции взаимодействия p53-MDM2. p14ARF напрямую взаимодействует с MDM2 и приводит к стимуляции транскрипционного ответа р53. Утрата p14ARF в результате гомозиготной мутации в гене CDKN2A (INK4A) приведет к повышению уровней MDM2 и, следовательно, утрате функции р53 и контроля клеточного цикла.
Несмотря на то, что показана сильная гомология аминокислотной последовательности и структуры MDMX и MDM2, ни один из этих белков не может служить заменой другого; MDMX-нулевые мыши умирают в утробе, в то время как нокаут MDM2 летален во время раннего эмбриогенеза, при этом в обоих случаях возможно выживание при нокауте р53, что демонстрирует зависимость летальности от р53. MDMX также связывает р53 и ингибирует р53-зависимую транскрипцию, но в отличие от MDM2, он не активируется р53 при транскрипции и поэтому не формирует тот же саморегулируемый цикл. Кроме того, MDMX не обладает Е3-убиквитинлигазной активностью или сигналом ядерной локализации, хотя считается, что он играет роль в разрушении р53 путем формирования гетеродимеров с MDM2 и способствования стабилизации MDM2.
Терапевтическим обоснованием ингибирования MDM2-p53 является то, что мощный ингибитор белок-белкового взаимодействия высвободит р53 из-под подавляющего контроля MDM2 и активирует р53-опосредованную клеточную смерть в опухоли. Предполагают, что в опухолях селективность проистекает из опознавания р53 существующего повреждения ДНК или сигналов онкогенной активации, которые ранее были блокированы действием MDM2 на нормальных или сверхэкспрессированных уровнях. В нормальных клетках, как предполагают, активация р53 приведет к активации неапоптозных путей и, в общем, защитному ответу в виде ингибирования роста. Кроме того, вследствие негенотоксичного механизма действия ингибиторов MDM2-p53, они подходят для лечения рака в частности у педиатрических пациентов.
Примерно у 50% раковых больных содержатся клетки, в которых ТР53, ген, кодирующий р53, имеет мутацию, которая приводит к утрате белком его функции опухолевого супрессора и иногда даже к появлению вариантов белка р53, которые обладают новыми онкогенными функциями.
Виды рака, при которых наблюдается высокий уровень амплификации MDM2, включают липосаркому (88%), саркому мягких тканей (20%), остеосаркому (16%), рак пищевода (13%) и определенные детские злокачественные заболевания, включая злокачественные заболевания В-клеток.
В настоящем изобретении описан новый ряд соединений, которые селективно ингибируют взаимодействие MDM2-p53 и обладают противораковой активностью.
Краткое описание изобретения
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (I):
Figure 00000001
или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
Het представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, или их N-оксид,
R1 присоединен к атому углерода и независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила, C1-4алкила, галогенС1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, С2-6алкенила, С1-4алкокси, галогенС1-4алкокси, С2-4алкинила,-O0,1-(CRXRY)v-CO2H, -(CRXRY)v-CO2C1-4алкила, -(CRXRY)v-CON(C1-4алкил)2, -P(=O)(RX)2, -S(O)d-RX, -S(O)d-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -S(O)d-N(R8)2;
R2 выбран из водорода, C1-4алкила, С2-6алкенила, гидроксиС1-4алкила, -(CRXRY)u-CO2H,
-(CRXRY)u-CO2C1-4алкила и -(CRxRy)u-CONRxRy;
s выбран из 0 и 1;
R3 представляет собой водород или -(А)t-(CRxRy)q-Х;
t выбран из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
где когда R3 представляет собой -(А)t-(CRxRy)q-Х, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
А представляет собой С3-6циклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
Х выбран из водорода, галогена, -CN, -OR9, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4алкила, -S(O)d-Rx, -С(=O)-С1-4алкила, -S(O)d-N(H)е(С1-4алкил)2-е, -NRxRy, -NHSO2Rx, -NRxCORy и -C(=O)NRxRy;
R4 и R5 независимо выбраны из галогена, нитрила, C1-4алкила, галогенС1-4алкила, С1-4алкокси и галогенС1-4алкокси;
R6 и R7 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, -СООС1-6алкила, -(СН2)j-O-С1-6алкила, -(СН2)j-O-(гидроксиС1-6алкил), -С1-6алкил-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-O-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -CH2-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-N(С1-6алкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -С(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, С3-8циклоалкила, -СН2-С3-8циклоалкила, -СН2-O-С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила, где указанные циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
или группы R6 и R7 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием С3-6циклоалкильной или гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, и где указанные С3-6циклоалкильная и гетероциклильная группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz;
R8 и R9 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, -(CH2)k-О-С1-6алкила, -(СН2)k-O-(гидроксиС1-6алкил), гидроксиС1-6алкокси, -(СН2)k-CO2C1-6алкила, -(CH2)k-CO2H,-C1-6алкил-N(H)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)j-С3-8циклоалкила и -(СН2)j-С3-8циклоалкенила;
Rx и Ry независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, нитрила, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, C1-6алкокси, -(CH2)k-О-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, -COOC1-6алкила, -N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)k-С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила;
или группы Rx и Ry совместно с атомом углерода или азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием С3-6циклоалкильной или насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, которые могут быть необязательно конденсированы с образованием ароматической гетероциклильной группы, состоящей из 3-5 членов кольца;
или при нахождении на атоме углерода группы Rx и Ry могут объединяться с образованием группы =СН2;
Rz независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, =O, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, C1-6алкокси, -(СН2)k-O-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, -С(=O)С1-6алкила, -C(=O)C1-6алкил-ОН, -С(=O)С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)r-CO2C1-6алкила, -(СН2)r-CO2H, -N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)С1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОС1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила, где если R7 представляет собой пиридин, тогда Rz не является -NH2;
a, j, d, е, n, r и p независимо выбраны из 0, 1 и 2;
k и m независимо выбраны из 1 и 2;
u выбран из 0, 1, 2 и 3; и
v и w независимо выбраны из 0 и 1;
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (I):
Figure 00000002
или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
Het представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, или их N-оксид,
R1 присоединен к атому углерода и независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила, С1-4алкила, галогенС1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, C2-6алкенила, С1-4алкокси, галогенС1-4алкокси, С2-4алкинила, -(CRxRy)v-CO2H, -(CRxRy)v-CO2C1-4алкила, -(CRxRy)v-CON(C1-4алкил)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, -S(O)d-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -S(O)d-N(R8)2;
R2 выбран из водорода, C1-4алкила, С2-6алкенила, гидроксиС1-4алкила, -(CRxRy)u-CO2H, -(CRxRy)u-CO2C1-4алкила и -(CRxRy)u-CONRxRy;
s выбран из 0 и 1;
R3 представляет собой водород или -(А)t-(CRxRy)q-Х;
t выбран из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
где когда R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
А представляет собой С3-6циклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
Х выбран из водорода, галогена, -CN, -OR9, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4алкила, -S(O)d-Rx, -С(=O)-С1-4алкила, -S(O)d-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -NRxRy, -NHSO2Rx, -NRxCORy и -C(=O)NRxRy;
R4 и R5 независимо выбраны из галогена, нитрила, C1-4алкила, галогенС1-4алкила, С1-4алкокси и галогенС1-4алкокси;
R6 и R7 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, -COOC1-6алкила, -(СН2)j-О-С1-6алкила, -(СН2)j-О-(гидроксиС1-6алкил), -C1-6алкил-NRxRy, -(CRxRy)р-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-O-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-N(С1-6алкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -С(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, С3-8циклоалкила, -СН2-С3-8циклоалкила, -СН2-O-С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила, где указанные циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
или группы R6 и R7 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием С3-6циклоалкильной или гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, и где указанные С3-6циклоалкильная и гетероциклильная группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz;
R8 и R9 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, -(СН2)k-O-С1-6алкила, -(СН2)k-O-(гидроксиС1-6алкил), гидроксиС1-6алкокси, -(СН2)k-CO2C1-6алкила, -(CH2)k-CO2H, -C1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)j-С3-8циклоалкила и -(CH2)j-С3-8циклоалкенила;
Rx и Ry независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, нитрила, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, C1-6алкокси, -(СН2)k-O-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, -COOC1-6алкила, -N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(CH2)k-C(=O)N(H)e(C1-4алкил)2-e, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила;
или группы Rx и Ry совместно с атомом углерода или азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием С3-6циклоалкильной или насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, которые могут быть необязательно конденсированы с образованием ароматической гетероциклильной группы, состоящей из 3-5 членов кольца;
или при нахождении у атома углерода группы Rx и Ry могут объединяться с образованием группы =СН2;
Rz независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила,=O, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, C1-6алкокси, -(СН2)k-O-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, -С(=O)С1-6алкила, -C(=O)C1-6алкил-ОН, -С(=O)С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -C(=O)N(H)e(C1-4алкил)2-e, -(СН2)r-CO2C1-6алкила, -(СН2)r-CO2H, -N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)С1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОС1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила, где если R7 представляет собой пиридин, тогда RZ не является -NH2;
a, j, d, е, n, r и p независимо выбраны из 0, 1 и 2;
k и m независимо выбраны из 1 и 2;
u выбран из 0, 1, 2 и 3; и
v и w независимо выбраны из 0 и 1;
Согласно дополнительным аспектам настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) для применения для профилактики или лечения заболевания или состояния, описанных в настоящем документе, способы профилактики или лечения заболевания или состояния, описанных в настоящем документе, включающие введение пациенту соединения формулы (I), фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I), и способы синтеза соединения формулы (I).
Определения
Если контекст не указывает на иное, упоминания формулы (I) во всех частях настоящего документа (включая применение, способы и другие аспекты настоящего изобретения) включают упоминания всех других подформул, подгрупп, вариантов реализации и примеров, определенных в настоящем документе.
"Активность" представляет собой меру активности лекарственного средства, выраженную в количестве, требуемом для получения эффекта определенной силы. Высокоактивное лекарственное средство вызывает больший ответ при низких концентрациях. Активность пропорциональна аффинности и эффективности. Аффинность представляет собой способность лекарственного средства связываться с рецептором. Эффективность представляет собой зависимость между занятостью рецепторов и способностью инициировать ответ на молекулярном, клеточном, тканевом или системном уровне.
Термин "антагонист" относится к типу лиганда рецептора или лекарственного средства, которые блокируют или ослабляют опосредованные агонистами биологические ответы. Антагонисты обладают сродством, но не оказывают агонистического действия на родственные рецепторы, а связывание нарушит взаимодействие и ингибирует функцию любого лиганда (например, эндогенные лиганды или субстраты, агонист или обратный агонист) на рецепторах. Антагонизм может возникнуть напрямую или опосредованно, а также может быть опосредован любым механизмом и на любом физиологическом уровне. В связи с этим антагонизм лигандов при различных обстоятельствах может проявляться функционально различными способами. Антагонисты опосредуют свое действие через связывание с активным участком или аллостерическими участками на рецепторах, или они могут взаимодействовать на уникальных участках связывания, которые обычно не вовлечены в биологическую регуляцию активности рецептора. Действие антагонистов может быть обратимым или необратимым в зависимости от периода существования комплекса антагонист-рецептор, который, в свою очередь, зависит от природы связи антагониста и рецептора.
В контексте настоящего документа предполагается, что термин "опосредованный" при использовании в связке, например, с MDM2/p53, как описано в настоящем документе (и применении, например, в отношении различных физиологических процессов, заболеваний, состояний, патологических состояний, вариантов терапии, лечения или вмешательств), используют в ограничительном смысле, так что различные процессы, заболевания, состояния, патологические состояния, варианты лечения и вмешательств, в отношении которых используют данный термин, являются такими, при которых указанный белок играет биологическую роль. В случаях, когда указанный термин используют в отношении заболевания, состояния или патологического состояния, биологическая роль, которую играет белок, может быть прямой или опосредованной и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов заболевания, состояния или патологического состояния (или их этологии или прогрессирования). Таким образом, функционирование белка (и в особенности аберрантные уровни функционирования, например, сверх-экспрессия или недостаточная экспрессия) не обязательно является непосредственной причиной заболевания, состояния или патологического состояния: наоборот, предполагают, что опосредуемые заболевания, состояния или патологические состояния включают имеющие мультифакторную этиологию и сочетанное прогрессирование, в которые рассматриваемый белок вовлечен лишь отчасти. В случаях, когда указанный термин используют в отношении лечения, профилактики или вмешательства, роль, которую играет белок, может быть прямой или опосредованной и может быть необходимой и/или достаточной для осуществления лечения, профилактики или исхода вмешательства. Таким образом, болезненное состояние или патологическое состояние, опосредованное белком, включает развитие резистентности к любому конкретному лекарственному средству против ракового заболевания или виду его лечения.
Термин "лечение", используемый в настоящем документе в контексте лечения патологического состояния, т.е. состояния, нарушения или заболевания, в целом относится к лечению и терапии человека или животного (например, при применении в ветеринарии), при котором достигается некоторый желательный терапевтический эффект, например, ингибирование прогрессирования патологического состояния, и включает снижение скорости прогрессирования, остановку прогрессирования, облегчение патологического состояния, уменьшение или облегчение по меньшей мере одного симптома, связанного или вызванного патологическим состоянием, подвергающимся лечению, и излечение патологического состояния. Например, лечение может представлять собой уменьшение одного или нескольких симптомов заболевания или полную ликвидацию заболевания.
Термин "профилактика" (т.е. применение соединения в качестве профилактической меры), используемый в настоящем документе в контексте лечения патологического состояния, т.е. состояния, нарушения или заболевания, в целом относится к профилактике или предотвращению у человека или животного (например, при применении в ветеринарии), при котором достигается некоторый желательный профилактический эффект, например, предотвращение возникновения заболевания или защита от заболевания. Профилактика включает полную блокировку всех симптомов нарушения на неопределенный период времени, только замедление начала проявления одного или нескольких симптомов заболевания или снижение вероятности возникновения заболевания.
Упоминания профилактики или лечения болезненного состояния или патологического состояния, такого как рак, включают в их объем облегчение или снижение заболеваемости, например, раком.
Комбинации согласно настоящему изобретению могут приводить к более действенному терапевтическому эффекту в сравнении с терапевтическим эффектом отдельных соединений/агентов при их введении по отдельности. Термин "действенный" включает благоприятные эффекты, такие как аддитивность, синергизм, уменьшение побочных эффектов, уменьшение токсичности, увеличение времени до прогрессирования заболевания, увеличение времени жизни, сенсибилизация или повторная сенсибилизация одного агента в отношении другого или увеличение процента положительного клинического ответа. Предпочтительно, действенный эффект может позволить вводить пациенту меньшие дозы каждого или какого-либо из компонентов, что снизит токсичность химиотерапии, при этом обеспечивая и/или сохраняя тот же терапевтический эффект. "Синергетический" эффект в контексте настоящего документа относится к терапевтическому эффекту, обеспечиваемому комбинацией, который превосходит сумму терапевтических эффектов агентов из комбинации при их отдельном применении. "Аддитивный" эффект в контексте настоящего документа относится к терапевтическому эффекту, обеспечиваемому комбинацией, который превосходит терапевтический эффект любого агента из комбинации при их отдельном применении. Термин "процент положительного клинического ответа" в контексте настоящего документа относится, в случае солидной опухоли, к степени уменьшения размера опухоли в заданный момент времени, например, 12 недель. Таким образом, например, 50% положительный клинический ответ обозначает уменьшение размера опухоли на 50%. Упоминания в настоящем документе "клинического ответа" относятся к значениям процента положительного клинического ответа 50% или более. "Частичный ответ" определяют в настоящем документе как процент положительного клинического ответа менее 50%.
В контексте настоящего документа предполагается, что термин "комбинация" при применении в отношении двух или более соединений и/или агентов определяет материал, в котором ассоциированы указанные два или более агентов. Термины "объединенный" или "объединение" в данном контексте следует понимать соответствующим образом.
Ассоциация двух или более соединений/агентов в комбинации может быть физической или нефизической. Примеры физически ассоциированных комбинированных соединений/агентов включают:
- композиции (например, однодозные составы), содержащие указанные два или более соединений/агентов в смеси (например, в одной однократной дозе);
- композиции, содержащие материал, в котором указанные два или более соединений/агентов химически/физикохимически связаны (например, путем поперечного связывания, молекулярной агломерации или связывания с общим фрагментом-носителем);
- композиции, содержащие материал, в котором указанные два или более соединений/агентов химически/физикохимически совместно упакованы (например, расположены на или внутри липидных везикул, частиц (например, микро- и наночастиц) или капель эмульсии);
- фармацевтические наборы, фармацевтические упаковки или упаковки для пациентов, в которых указанные два или более соединений/агентов совместно упакованы или совместно представлены (например, в качестве части набора однократных доз);
Примеры нефизически ассоциированных комбинированных соединений/агентов включают:
- материал (например, неоднородный состав), содержащий по меньшей мере один из двух или более соединений/агентов, вместе с инструкциями по экстемпоральной ассоциации по меньшей мере одного соединения с образованием физической связи двух или более соединений/агентов;
- материал (например, неоднородный состав), содержащий по меньшей мере один из двух или более соединений/агентов, вместе с инструкциями по комбинированной терапии двумя или более соединениями/агентами;
- материал, содержащий по меньшей мере один из двух или более соединений/агентов, вместе с инструкциями по введению популяции пациентов, которой вводили (или вводят) другое (другие) из двух или более соединений/агентов;
- материал, содержащий по меньшей мере один из двух или более соединений/агентов в количестве или форме, конкретно адаптированной для применения в комбинации с другим(и) из двух или более соединений/агентов.
В контексте настоящего документа предполагается, что термин "комбинированная терапия" определяет виды терапии, которые включают применение комбинации двух или более соединений/агентов (определены выше). Таким образом, упоминания "комбинированной терапии", "комбинаций" и применение соединений/агентов "в комбинации" в настоящей заявке могут относиться к соединениям/агентам, которые вводят в качестве части одной общей схемы лечения. По существу дозировка каждого из двух или более соединений/агентов может различаться: каждое из них можно вводить в одно и то же время или в разное время. Соответственно, следует понимать, что соединения/агенты из комбинации можно вводить последовательно (например, до или после) или одновременно, в одном фармацевтическом составе (т.е. совместно) или в разных фармацевтических составах (т.е. раздельно). Одновременное введение в одном составе означает в качестве единого состава, в то время как одновременное введение в различных фармацевтических составах не является единым. Дозировки каждого из двух или более соединений/агентов в комбинированной терапии также могут различаться в зависимости от пути введения.
В контексте настоящего документа термин "фармацевтический набор" определяет набор из одной или более однократных доз фармацевтической композиции совместно со средствами для дозирования (например, дозатором) и/или средствами для доставки (например, ингалятором или шприцом), все из которых необязательно находятся в общей внешней упаковке. В фармацевтических наборах, содержащих комбинацию двух или более соединений/агентов, отдельные соединения/агенты могут представлять собой единые или не единые составы. Однократная доза (дозы) может быть заключена в блистерную упаковку. Фармацевтический набор может необязательно дополнительно включать инструкции по применению.
В контексте настоящего документа термин "фармацевтическая упаковка" определяет набор из одной или более однократных доз фармацевтической композиции, которые необязательно находятся в общей внешней упаковке. В фармацевтических упаковках, содержащих комбинацию двух или более соединений/агентов, отдельные соединения/агенты могут представлять собой единые или не единые составы. Однократная доза (дозы) может быть заключена в блистерную упаковку. Фармацевтическая упаковка может необязательно дополнительно включать инструкции по применению.
Термин "необязательно замещенный" в контексте настоящего документа относится к группе, которая может быть незамещенной или замещенной заместителем, определенным в настоящем документе.
Префикс "Cx-y" (где x и y являются целыми числами) в контексте настоящего документа относится к числу атомов углерода в конкретной группе. Таким образом, C1-6 алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С3-6 циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, C1-4алкокси-группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, и так далее.
Термин "гало" или "галоген" в контексте настоящего документа относится к фтору, хлору, брому или йоду, в частности фтору или хлору.
Все до одного атомы водорода в соединении (например, в алкильной группе или при упоминании атома водорода) включают все изотопы водорода, в частности 1H и 2H (дейтерий).
Термин "оксо" в контексте настоящего документа относится к группе =O.
Термин "С1-4алкил" в контексте настоящего документа в качестве группы или части группы относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода соответственно. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и подобные.
Термин "С2-4алкенил" или "С2-6алкенил" в контексте настоящего документа в качестве группы или части группы относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода соответственно, а также содержащей углерод-углеродную двойную связь. Примеры таких групп включают С3-4алкенильные или С3-6алкенильные группы, такие как этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, бутенил, бута-1,4-диенил, пентенил и гексенил.
Термин "С2-4алкинил" или "С2-6алкинил" в контексте настоящего документа в качестве группы или части группы относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода соответственно, а также содержащей углерод-углеродную тройную связь. Примеры таких групп включают С3-4алкинильные или С3-6алкинильные группы, такие как этинильная и 2 пропинильная (пропаргильная) группы.
Термин "С1-4алкокси" в контексте настоящего документа в качестве группы или части группы относится к -О-С1-4алкильной группе, где С1-4алкил такой, как определено в настоящем документе. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и подобные.
Термин "С3-6циклоалкил" в контексте настоящего документа относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, состоящему из 3-6 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил и подобные.
Термин "С3-6циклоалкенил" в контексте настоящего документа относится к частично насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, состоящему из 3-6 атомов углерода, и содержащему одну или более (обычно одну) углерод-углеродную двойную связь (связи). Примеры таких групп включают циклопентенил, циклогексенил и циклогексадиенил.
Термин "гидроксиС1-4алкил" в контексте настоящего документа в качестве группы или части группы относится С1-4алкильной группе, определенной в настоящем документе, где один или более (например, 1, 2 или 3) чем один атом углерода замещен гидроксильной группой. Следовательно, термин "гидрокси С1-4алкил" включает моногидрокси С1-4алкил, а также полигидрокси С1-4алкил. Гидкросильной группой могут быть замещены один, два, три или более атомов водорода, поэтому гидроксиС1-4алкил может содержать одну, две, три или более гидроксильных групп. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и подобные.
Термин "галогенС1-4алкил" в контексте настоящего документа в качестве группы или части группы относится С1-4алкильной группе, определенной в настоящем документе, где один или более (например, 1, 2 или 3) чем один атом углерода замещен галогеном. Следовательно, термин "галогенС1-4алкил" включает моногалогенС1-4алкил и также полигалогенС1-4алкил. Галогеном могут быть замещены один, два, три или более атомов водорода, поэтому галогенС1-4алкил может содержать один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил или трифторэтил и подобные.
Термин "галогенС1-4алкокси" в контексте настоящего документа в качестве группы или части группы относится -О-С1-4алкильной группе, определенной в настоящем документе, где один или более (например, 1, 2 или 3) чем один атом углерода замещен галогеном. Следовательно, термин "галогенС1-4алкокси" включает моногалогенС1-4алкокси и также полигалогенС1-4алкокси. Галогеном могут быть замещены один, два, три или более атомов водорода, поэтому галогенС1-4алкокси может содержать один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и подобные.
Термин "гетероциклильная группа" в контексте настоящего документа будет, если контекст не указывает на иное, включать ароматические и неароматические системы колец. Таким образом, например, термин "гетероциклильная группа" включает в свой объем ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и насыщенные гетероциклильные системы колец. В целом, если контекст не указывает на иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими (включая конденсированные, спиро- и мостиковые бициклические группы) и могут содержать, например, 3-12 членов кольца, чаще 5-10 членов кольца. Упоминание 4-7 членов кольца включает 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, а упоминание 4-6 членов кольца включает 4, 5 или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 членов кольца, чаще 3-7 или 4-7 и предпочтительно 5, 6 или 7 членов кольца, более предпочтительно 5 или 6 членов кольца. Примерами бициклических групп являются группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 членов кольца, чаще 9 или 10 членов кольца. Гетероциклильные группы могут представлять собой гетероарильные группы, содержащие 5-12 членов кольца, чаще 5-10 членов кольца. При упоминании в настоящем документе гетероциклильной группы, гетероциклильное кольцо может, если контекст не указывает на иное, быть необязательно замещенным, т.е. незамещенным или замещенным, одним или более (например, 1, 2, 3 или 4, в частности одним или двумя) заместителями, определенными в настоящем документе.
Гетероциклильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пяти- и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец, или двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать до пяти гетероатомов, конкретно выбранных из азота, серы и кислорода и оксидов азота или серы. В частности, гетероциклильное кольцо будет содержать до 4 гетероатомов, более конкретно до 3 гетероатомов, чаще до 2, например, один гетероатом. В одном варианте реализации гетероциклильное кольцо будет содержать один или два гетероатома, выбранных из N, О, S и оксидов N или S. В одном варианте реализации гетероциклильное кольцо содержит по меньшей мере один атом азота в кольце. Атомы азота в гетероциклильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неосновными, как в случае азота индола или пиррола. В целом число основных атомов азота, присутствующих в гетероциклильной группе, включая любые заместители кольца в виде аминогрупп, будет менее пяти.
Гетероциклильные группы могут быть присоединены через атом углерода или гетероатом (например, азот). Равным образом гетероциклильные группы могут быть замещены на атоме углерода или гетероатоме (например, азоте).
Примеры пятичленных ароматических гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, фуразанил, оксазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил и тетразолил.
Примеры шестичленных ароматических гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил.
Термин "гетероарил" в настоящем документе используют для обозначения гетероциклильной группы ароматического характера. Термин "гетероарил" охватывает полициклические (например, бициклические) системы колец, в которых одно или более колец не являются ароматическими, при условии что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах группа может быть присоединена через ароматическое кольцо или через неароматическое кольцо.
Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати членов кольца, и чаще от пяти до десяти членов кольца.
Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, фуразан, оксазол, оксадиазол, оксатриазол, изоксазол, тиазол, тиадиазол, изотиазол, пиразол, триазол и тетразол.
Примеры шестичленных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин.
Бициклическая гетероарильная группа может представлять собой, например, группу, выбранную из:
а) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
б) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
в) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
г) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
д) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
е) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
ж) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
з) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
и) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
к) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
л) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
м) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
н) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце; и
о) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются ими, имидазотиазол (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-а]имидазол).
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются ими, бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензоксазол, изобензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, изобензофуран, индол, изоиндол, индолизин, индолин, изоиндолин, пурин (например, аденин, гуанин), индазол, пиразолопиримидин (например, пиразоло[1,5-а]пиримидин), триазолопиримидин (например, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин), бензодиоксол, имидазопиридин и пиразолопиридин (например, пиразоло[1,5-а]пиридин).
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают, но не ограничиваются ими, хинолин, изохинолин, хроман, тиохроман, изохроман, хромен, изохромен, бензодиоксан, хинолизин, бензоксазин, пиридопиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, фталазин, нафтиридин и птеридин.
Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолин, дигидробензтиофен, дигидробензофуран, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, бензо[1,3]диоксол, 4,5,6,7-тетрагидробензофуран, тетрагидротриазолопиразин (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин), хроман, тиохроман, изохроман, хромен, изохромен, бензодиоксан, бензоксазин, бензодиазепин и индолин.
Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота в кольце. Указанное азотсодержащее гетероарильное кольцо может быть N-сцепленным или С-сцепленным. Каждое кольцо может в дополнение содержать до четырех других гетероатомов, конкретно выбранных из азота, серы и кислорода. В частности, гетероарильное кольцо будет содержать до 3 гетероатомов, например, 1, 2 или 3, чаще до 2 атомов азота, например, один атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неосновными, как в случае азота индола или пиррола. В целом число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители кольца в виде аминогрупп, будет менее пяти.
Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, моноциклические группы, такие как пиридинил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, а также бициклические группы, такие как хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазол, бензотиазолил и бензизотиазол, индолил, 3H-индолил, изиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил (например, аденин [6-аминопурин], гуанин [2-амино-6-гидроксипурин]), индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, бензодиазепинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.
Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.
Термин "неароматический" охватывает, если контекст не указывает на иное, ненасыщенные системы колец неароматического характера, частично насыщенные и насыщенные гетероциклильные системы колец. Термины "ненасыщенный" и "частично насыщенный" относятся к кольцам, в которых структура(-ы) колец содержит атомы, которые делят между собой более одной валентной связи, т.е. кольцо содержит по меньшей мере одну кратную связь, например, связь С=С, С≡С или N=C. Термин "насыщенный" относится к кольцам, в которых между атомами колец нет кратных связей. Насыщенные гетероциклильные группы включают пиперидинил, морфолинил и тиоморфолинил. Частично насыщенные гетероциклильные группы включают пиразолинил, например, пиразолин-2-ил и пиразолин-3-ил.
Примерами неароматических гетероциклильных групп являются группы, содержащие 3-12 членов кольца, чаще 5-10 членов кольца. Такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими, например, содержать 3-7 членов кольца, в частности, 4-6 членов кольца. Такие группы в частности содержат от 1 до 5 или от 1 до 4 гетероатомных членов кольца (чаще 1, 2 или 3 гетероатомных члена кольца), обычно выбранных из азота, кислорода и серы и их оксидов. Гетероциклильные группы могут содержать, например, фрагменты циклических простых эфиров (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), фрагменты циклических простых тиоэфиров (например, как в пирролидине), циклические аминные фрагменты (например, как в пирролидоне), циклические тиоамиды, циклические сложные тиоэфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне), циклические сложноэфирные фрагменты (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолене), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды и их комбинации (например, тиоморфолин).
Конкретные примеры включают морфолинил, пиперидинил (например, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил), пиперодинонил, пирролидинил (например, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил), пирролидонил, азетидинил, пиранил (2Н-пиран или 4Н-пиран), дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидротиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, диоксанил, оксанил (также известный как тетрагидропиранил) (например, оксан-4-ил), имидазолинил, имидазолидинонил, оксазолинил, тиазолинил, пиразолин-2-ил, пиразолидинил, пиперазинонил, пиперазинил и N-алкильные пиперазины, такие как N-метилпиперазинил. В целом, типичные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, морфолинил, пиперазинил и N-алкильные пиперазины, такие как N-метилпиперазинил.
Термины "оксан" и "оксанил" в контексте настоящего документа относятся к группе:
Figure 00000003
которую также могут называть "тетрагидропиран" или "тетрагидропиранил".
Азотсодержащее неароматическое гетероциклильное кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота в кольце. Указанное азотсодержащее гетероциклильное кольцо может быть N-сцепленным или С-сцепленным. Гетероциклические группы могут содержать, например, циклические аминные фрагменты (например, как пирролидинил), циклические амиды (такие как пирролидинонил, пиперидинонил или капролактамил), циклические сульфонамиды (такие как изотиазолидинила 1,1-диоксид, [1,2]тиазинанила 1,1-диоксид или [1,2]тиазепанила 1,1-диоксид) и их комбинации.
Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклильных групп включают азиридинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил), пирролидинил (например, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил), пирролидонил, дигидротиазолил, имидазолинил, имидазолидинонил, оксазолинил, тиазолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, пиразолин-2-ил, пиразолин-3-ил, пиразолидинил, пиперазинил и N-алкильные пиперазины, такие как N-метилпиперазинил.
Гетероциклильные группы могут представлять собой полициклические конденсированные системы колец или мостиковые системы колец, такие как окса- и аза-аналоги бициклоалканов, трициклоалканов (например, адамантан и оксаадамантан). Для объяснения различия между конденсированными и мостиковыми системами колец см. издание Advanced Organic Chemistry, автор Jerry March, 4-е издание, Wiley Interscience, страницы 131-133, 1992.
Там, где в определении циклической группы или кольца утверждается, что указанная циклическая группа содержит конкретное количество гетероатомных членов кольца, например, как во фразе "5-6-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 азотных члена кольца", это утверждение следует понимать как означающее, что за исключением конкретного указанного количества гетероатомных членов кольца, остальные члены кольца представляют собой атомы углерода.
Соединение формулы (I) может содержать насыщенные циклические группы, которые могут быть присоединены к остатку молекулы посредством одной или более связей. В случаях, когда циклическая группа присоединена к остатку молекулы посредством двух или более цепей, указанные связи (или две такие связи) могут быть установлены с одним и тем же атомом (обычно атомом углерода) кольца или с разными атомами кольца. В случаях, когда связи установлены с одним и тем же атомом кольца, это приводит к образованию циклической группы, в которой один атом (обычно четвертичный углерод) связан с двумя группами. Другими словами, когда соединение формулы (I) содержит циклическую группу, эта группа может быть либо связана с остатком молекулы посредством связи, либо циклическая группа и остаток молекулы могут содержать общий атом, например, как в спиросоединении.
Каждая гетероциклильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более (например, 1, 2 или 3) замещающими группами. Например, гетероциклильные или карбоциклильные группы могут быть незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 заместителями и, конкретно, она является незамещенной или содержит 1, 2 или 3 заместителя, определенных в настоящем документе. В случае, когда циклическая группа является насыщенной, могут иметься 2 заместителя, присоединенные к одному атому углерода (когда заместители одинаковы, имеет место так называемое геминальное или "гем"-дизамещение).
Комбинация заместителей допустима только в том случае, если такая комбинация приводит к образованию стабильного или химически возможного соединения (т.е. такого, которое по существу не изменяется при хранении при 40°С или менее в течение по меньшей мере недели).
Различные функциональные группы и заместители, составляющие соединения согласно настоящему изобретению, конкретно отбирают таким образом, чтобы молекулярная масса соединения согласно настоящему изобретению не превышала 1000. Чаще молекулярная масса соединения будет составлять менее 750, например, менее 700, или менее 650, или менее 600, или менее 550. Более конкретно, молекулярная масса составляет менее 525 и, например, составляет 500 или менее.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I):
Figure 00000004
или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где Het, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a, m, n и s такие, как определено в настоящем документе.
Соединения формулы (I) содержат хиральный центр, обозначенный ниже знаком "*":
Figure 00000005
Соединения формулы (I) содержат стереоцентр в обозначенном положении (обозначенном здесь как (3)) и являются хиральными нерацемическими. Соединения формулы (I) обладают стереохимией, обозначенной штрихованными и цельными клиновидными связями, и указанный стереоизомер преобладает.
Обычно по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в форме показанного стереоизомера. В одном общем варианте реализации 97% (например, 99%) или более (например, по существу, все) от общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде одиночного стереоизомера.
Соединения также могут содержать один или более дополнительных хиральных центров (например, в группе CR6R7OH и/или в группе R3, и/или в группе -CHR2).
Обычно энантиомерная чистота соединения формулы (I) составляет по меньшей мере 10% (например, по меньшей мере 20%, 40%, 60%, 80%, 85%, 90% или 95%). В одном общем варианте реализации энантиомерная чистота соединения формулы (I) составляет по меньшей мере 97% (например, 99%) или более.
Для целей данного раздела изоиндолин-1-оновое кольцо пронумеровано, как показано:
Figure 00000006
Соединения называют в соответствии с протоколами, используемыми пакетами программ для наименования химических соединений.
Het
Het представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил или их N-оксид.
В одном варианте реализации Het представляет собой пиридинил, пиримидинил или пиридазинил или их N-оксид.
В одном варианте реализации Het представляет собой пиридинил или пиримидинил или их N-оксид. В одном варианте реализации Het представляет собой пиридинил или пиримидинил. В одном варианте реализации Het представляет собой необязательно замещенный пиримидин-2-ил.
В одном варианте реализации место присоединения Het-группы находится в положении 2 Het-группы, и Het представляет собой пиридин-2-ил, пиримидин-2-ил или пиридазин-2-ил. Другими словами, кольцо Het присоединено к остатку молекулы через атом углерода, смежный с атомом азота в кольце Het.
В одном варианте реализации Het представляет собой пиридинил. В частности, Het может представлять собой пиридин-2-ил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль, или пиридин-3-ил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000007
Figure 00000008
В одном варианте реализации Het представляет собой N-оксид пиридинила. В частности, Het может представлять собой N-оксид пиридин-2-ила, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000009
В одном варианте реализации Het представляет собой пиримидинил. В частности, Het может представлять собой пиримидин-2-ил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ic) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000010
В одном варианте реализации соединение формулы (I) может представлять собой пиридин-2-ил или пиримидин-2-ил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Id) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000011
где L представляет собой CR1, СН или N. В одном варианте реализации формулы (Ic) L представляет собой СН или N.
В одном варианте реализации Het представляет собой пирид-2-ил или пиримидин-2-ил.
В одном варианте реализации Het выбран из группы, состоящей из (пунктирная линия показывает соединение с атомом углерода, связанным с группой CHR2):
Figure 00000012
В одном варианте реализации Het выбран из группы, состоящей из (пунктирная линия показывает соединение с атомом углерода, связанным с группой CHR2):
Figure 00000013
R1 и n
R1 представляет собой заместитель(-и) на группе Het. R1 присоединен к атому углерода (не атому азота) группы Het.
n равен 0, 1, 2 или 3. Другими словами, группа Het может иметь 0, 1, 2 или 3 заместителя R1.
В одном варианте реализации n равен 1, 2 или 3. В одном варианте реализации n равен 1 или 2. В одном варианте реализации n равен 1.
Когда n равен 2 или 3 (т.е. группа Het замещена более чем одним R1), заместители R1 могут быть одинаковыми или различными (т.е. независимо выбраны из определений R1).
R1 может быть присоединен к атому углерода в орто- (или о-), мета- (или м-) или пара- (или п-) положении 6-членной группы Het, причем положение определяют относительно места присоединения 6-членной группы Het к группе -CHR2-.
R1 независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила, С1-4алкила, галогенС1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, С2-6алкенила, С1-4алкокси, галогенС1-4алкокси, С2-4алкинила, -O0,1-(CRxRy)v-CO2H, -(CRxRy)v-CO2C1-4алкила, -(CRxRy)v-CON(С1-4алкил)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, -S(O)d-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -S(O)d-N(R8)2.
В одном варианте реализации R1 независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила, С1-4алкила, галогенС1-4алкил, гидроксиС1-4алкила, С2-6алкенила, С1-4алкокси, галогенС1-4алкокси, С2-4алкинила, -(CRxRy)v-CO2H, -(CRxRy)v-CO2C1-4алкила, -(CRxRy)v-CON(C1-4алкил)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, -S(O)d-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -S(O)d-N(R8)2.
В одном варианте реализации R1 присоединен к атому углерода и независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила, С1-4алкила, галогенС1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, С2-6алкенила, С1-4алкокси, галогенС1-4алкокси, С2-4алкинила, -(CRxRy)v-CO2C1-4алкила, -(CRxRy)v-CON(C1-4алкил)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, -S(O)d-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -S(O)d-N(R8)2.
В одном варианте реализации R1 независимо выбран из галогена, гидрокси, нитрила, С1-4алкила, С2-4алкинила или С1-4алкокси, например, R1 независимо выбран из фтора, хлора, гидрокси, нитрила, метила или метокси.
В одном варианте реализации R1 независимо выбран из галогена (например, хлора), С1-4алкила (например, метила), С1-4алкокси (например, метокси), -O0,1-(CRxRy)v-CO2H (например, -CO2H, -(СН2)-CO2H, -(С(СН3)2)-CO2H, или -O(СН2)-CO2H) или -S(O)d-Rx (например, SO2CH3).
В одном варианте реализации R1 представляет собой O0,1-(CRxRy)v-CO2H, в частности -CO2H, -(СН2)-CO2H, -(С(СН3)2)-CO2H или -O(СН2)-CO2H), такой как -(С(СН3)2)-CO2H.
В одном варианте реализации R1 представляет собой хлор или нитрил, в частности хлор.
В одном варианте реализации R1 представляет собой нитро (т.е. п-NO2).
В одном варианте реализации R1 представляет собой нитро в орто- или мета-положении.
В другом варианте реализации n равен 1 и R1 представляет собой хлор или нитрил.
В другом варианте реализации n равен 1 и R1 представляет собой хлор.
В другом варианте реализации n равен 1 и R1 представляет собой нитрил.
В одном варианте реализации одна из групп R1 или группа R1 (где n=1) находится в пара-положении (т.е. пара относительно места присоединения шестичленного кольца). В одном варианте реализации n равен 1, и R1 представляет собой п-хлор или п-нитрил.
В одном варианте реализации n равен 1, и R1 представляет собой галоген (например, Cl или F), нитрил, С1-4алкокси (например, -ОСН3) или С1-4алкил (например, -СН3).
В одном варианте реализации n равен 2. В одном варианте реализации когда n равен 2, группа Het замещена (i) о-(-S(O)d-C1-4алкил) или o-(-S(O)d-гетероциклической группой, содержащей 3-6 членов кольца) и (ii) галогеном (например, Cl или F), нитрилом или C1-4 алкилом, в частности хлором, нитрилом или метилом.
В другом варианте реализации один или более R1 представляет собой -SO2CH3 или -SO2-гетероциклическую группу, содержащую 6 членов кольца, например, -SO2-(морфолинил), в частности -SO2-(1-морфолинил).
В одном варианте реализации R1 представляет собой о-(-S(O)d-C1-4алкил) или о-(-S(O)d-гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца.
В одном варианте реализации n равен 2 и R1 представляет собой (i) -SO2CH3 и (ii) хлор.
В одном варианте реализации n равен 2 и R1 представляет собой (i) -SO2CH3 и (ii) хлор, нитрил или метил.
В одном варианте реализации Het и R1 образуют группу:
Figure 00000014
где, в частности, R1 представляет собой галоген (например, хлор), нитрил или C1-4алкил (например, -СН3), и Rx представляет собой C1-4алкил (например, -СН3).
В одном варианте реализации Het и R1 образуют группу:
Figure 00000015
где, в частности, R1 представляет собой C1-4алкил (например, -СН3) и Rx представляет собой C1-4алкил (например, -СН3).
В одном варианте реализации, когда n равен 2, группа Het замещена (i) o-OH или o-CH2OH и (ii) галогеном (например, Cl или F), нитрилом или C1-4 алкилом, в частности хлором, или нитрилом. В одном варианте реализации, когда n равен 2, группа Het замещена (i) гидрокси и (ii) галогеном (например, Cl или F) или нитрилом, в частности хлором или нитрилом. В одном варианте реализации, когда n равен 2, группа Het замещена (i) о-гидрокси и (ii) п-Cl или п-CN (например, п-Cl).
В одном варианте реализации n равен 2 и R1 представляет собой фтор (например, в орто- и пара-положениях группы Het).
В одном варианте реализации R1 представляет собой галоген (например, Cl или F), С1-4алкинил (например, -С≡СН), нитрил, -(СН2)vCOOH (например, -СООН) или SO2C1-4алкил (например, SO2CH3) и n равен 1 или 2.
В одном варианте реализации n равен 1 и R1 представляет собой Cl (например, p-Cl), CN (например, p-CN), F например, (п-F), СН3 (например, п-СН3) или ОСН3 (п-ОСН3), или n равен 2 и (i) R1 представляет собой п-F; o-F или (ii) п-СН3; о-ОСН3; или (iii) a-Cl, о-SO2CH3 или (iv) п-Cl, o-OH.
В одном варианте реализации n равен 1 и R1 представляет собой Cl (например, п-Cl), CN (например, п-CN), F например, (п-F), СН3 (например, п-СН3) или ОСН3 (п-ОСН3).
В одном варианте реализации n равен 2 и (i) R1 представляет собой п-F, o-F или (ii) п-СН3; о-ОСН3; или (iii) п-Cl, о-SO2CH3 или (iv) п-Cl, o-OH.
В одном варианте реализации n равен 2 и R1 представляет собой п-Cl и o-OH.
В одном варианте реализации R1 представляет собой O0,1(CRxRy)vCOOH (например, -СООН, -СН2СООН, -ОСН2СООН или -С(СН3)2СООН).
В одном варианте реализации n равен 2 и R1 представляет собой п-Cl и о-O0,1(CRxRy)vCOOH (например, -СООН, -СН2СООН, -ОСН2СООН или -O-С(СН3)2СООН).
В одном варианте реализации n равен 1 и R1 представляет собой -Cl, -CN, -ОМе, -О0,1(CRxRy)vCOOH (например, -СООН) или C1-4 алкил (например, -СН3) (например, п-Cl, п-CN или п-ОМе). В одном варианте реализации n равен 1 и R1 представляет собой -Cl или -CN (например, п-Cl или п-CN).
В одном варианте реализации n равен 1 и R1 представляет собой -Cl, -CN или -ОМе (например, п-Cl, п-CN или п-ОМе). В одном варианте реализации n равен 1 и R1 представляет собой -Cl или -CN (например, п-Cl или п-CN).
В одном варианте реализации R1 независимо выбран из гидрокси, галогена (например, хлора), нитрила, С1-4алкила (например, метила), С1-4алкокси (например, метокси) и -О0,1-(CRxRy)v-СО2Н (например, -СО2Н).
В одном варианте реализации R1 представляет собой О0,1-(CRxRy)v-СО2Н, в частности, -CO2H, -(СН2)-CO2H, -(С(СН3)2)-CO2H или -O(СН2)-CO2H), такой как -CO2H.
R2
R2 выбран из водорода, C1-4 алкила, С2-6алкенила, гидроксиС1-4алкила, -(CRxRy)u-CO2H, -(CRxRy)u-CO2C1-4алкила и -(CRxRy)u-CONRxRy.
В одном варианте реализации и выбран из 0, 1 или 2. В одном варианте реализации и выбран из 0 или 1.
В одном варианте реализации R2 выбран из водорода, C1-4 алкила, С2-6алкенила, гидроксиС1-4алкила и -(CRxRy)u-CO2H. В одном варианте реализации R2 выбран из водорода, C1-4 алкила, гидроксиС1-4алкила и -(CRxRy)u-CO2H. В одном варианте реализации R2 выбран из водорода, C1-4 алкила, С2-6алкенила и гидроксиС1-4алкила. В другом варианте реализации R2 выбран из водорода и -(СН2)u-CO2H (например, -СН2-CO2H).
В одном варианте реализации R2 представляет собой водород, C1-4 алкил (например, -СН3), гидроксиС1-4алкил (например, CH2OH) или -(СН2)uCOOH (например, -СООН, -CH2COOH, -СН2СН2-CO2H, -(СН(СН3))-CO2H или -(С(СН3)2-CO2H, такой как -СООН, -СН2СООН, -СН2СН2-CO2H или -(СН(СН3))-CO2H).
В одном варианте реализации R2 выбран из водорода, C1-4 алкила, С2-6алкенила и гидроксиС1-4алкила.
В одном варианте реализации R2 представляет собой водород, C1-4 алкил (например, -СН3), гидроксиС1-4алкил (например, CH2OH) или -(СН2)uCOOH (например, -СН2СООН).
В одном варианте реализации R2 выбран из водорода, -СН3, -CH2OH и -СН(ОН)CH2OH.
В одном варианте реализации R2 выбран из водорода, -СН3, -CH2OH, -CH=СН2 и -СН(ОН)СН2ОН.
В одном варианте реализации R2 выбран из водорода, -СН3, -CH2OH и -CH2CO2H.
В одном варианте реализации R2 представляет собой водород или C1-4 алкил (например, -СН3 или -СН2СН3).
В одном варианте реализации R2 выбран из водорода, -СН3 и -СН2СН3. В одном варианте реализации R2 выбран из водорода и метила.
В одном варианте реализации R2 выбран из водорода и -(RxRy)u-CO2H (например, -СООН, -СН2СООН, -СН2СН2-CO2H, -(СН(СН3))-CO2H и -(С(СН3)2-CO2H).
В одном варианте реализации R2 представляет собой -(RxRy)uCOOH (например, -СН2СООН, -СН2СН2-CO2H, -(СН(СН3))-CO2H (например,
Figure 00000016
) или -(С(СН3)2-CO2H).
В одном варианте реализации R2 представляет собой водород, C1-4 алкил (например, -СН3) или -(СН2)uCOOH (например, -СН2СООН, -СН2СН2-CO2H или -(СН(СН3))-CO2H).
В одном варианте реализации R2 представляет собой водород, С1-4 алкил (например, -СН3) или -(СН2)uCOOH (например, -СН2СООН).
В одном варианте реализации R2 представляет собой -(CRxRy)u-CO2H (например, -СН2-CO2H).
В другом варианте реализации R2 выбран из -(СН(СН3))-CO2H и -(С(СН3)2-CO2H) (например,
Figure 00000017
или -(С(СН3)2-CO2H.
В другом варианте реализации R2 представляет собой водород и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ie) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000018
Когда R2 не является водородом, соединение формулы (I) может существовать в форме по меньшей мере двух диастереизомеров:
Figure 00000019
Figure 00000020
Во избежание неопределенности, общая формула (I) и все подформулы охватывают отдельные диастереоизомеры и смеси диастереоизомеров, которые связаны как эпимеры в группе -CHR2-. В одном варианте реализации соединение формулы I представляет собой диастереоизомер 1А или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте реализации соединение формулы I представляет собой диастереоизомер 1В или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте реализации соединение представляет собой диастереоизомер 1А и R2 выбран из:
i. C1-4 алкила, С2-6алкенила, гидроксиС1-4алкила, -(RxRy)u-CO2H (например, -СООН, -СН2СООН, -СН2СН2-CO2H, -(СН(СН3))-CO2H и -(С(СН3)2-CO2H), -(СН2)u-CO2C1-4алкила и -(СН2)u-CONRxRy; или
ii. C1-4 алкила, С2-6алкенила и гидроксиС1-4алкила.
В одном варианте реализации соединение представляет собой диастереоизомер 1А и R2 выбран из:
i. C1-4 алкила, С2-6алкенила, гидроксиС1-4алкила, -(СН2)u-CO2H, -(СН2)u-CO2C1-4алкила и -(СН2)u-CONRxRy; или
ii. C1-4 алкила, С2-6алкенила и гидроксиС1-4алкила.
В другом варианте реализации R2 выбран из водорода и -(RxRy)u-CO2H (например, -СООН, -СН2СООН, -СН2СН2-CO2H, -(СН(СН3))-CO2H и -(С(СН3)2-CO2H),
В другом варианте реализации R2 выбран из водорода и -(СН2)u-CO2H (например, -СН2-CO2H).
В одном варианте реализации соединение представляет собой диастереоизомер 1А и R2 выбран из:
i. -СН3, -CH2OH, -СН=СН2 и -СН(ОН)CH2OH; или
ii. C1-4 алкила (например, -СН3 или -СН2СН3); или
iii. -СН3 и -СН2СН3.
В одном варианте реализации соединение представляет собой диастереоизомер 1В и R2 выбран из:
i. C1-4 алкила, С2-6алкенила, гидроксиС1-4алкила, -(RxRy)u-CO2H (например, -СООН, -СН2СООН, -СН2СН2-CO2H, -(СН(СН3))-CO2H и -(С(СН3)2-CO2H), -(СН2)u-CO2C1-4алкила и -(СН2)u-CONRxRy; или
ii. C1-4 алкила, С2-6алкенила и гидроксиС1-4алкила.
В одном варианте реализации соединение представляет собой диастереоизомер 1В и R2 выбран из:
i. C1-4 алкила, С2-6алкенила, гидроксиС1-4алкила, -(СН2)u-CO2H, -(СН2)u-CO2C1-4алкила и -(СН2)u-CONRxRy; или
ii. C1-4 алкила, С2-6алкенила и гидроксиС1-4алкила.
В другом варианте реализации R2 выбран из водорода и -(СН2)u-CO2H (например, -СН2-CO2H).
В одном варианте реализации соединение представляет собой диастереоизомер 1В и R2 выбран из:
i. -СН3, -CH2OH, -СН=СН2 и -СН(ОН)CH2OH; или
ii. C1-4 алкила (например, -СН3 или -СН2СН3); или
iii. -СН3 и -СН2СН3.
В другом варианте реализации R2 выбран из водорода и -(RxRy)u-CO2H (например, -СООН, -СН2СООН, -СН2СН2-CO2H, -(СН(СН3))-CO2H и -(С(СН3)2-CO2H),
В одном варианте реализации R2 выбран из C1-4 алкила, гидроксиС1-4алкила, -(СН2)u-CO2H, -(СН2)u-CO2C1-4алкила и -(СН2)w-CONRxRy (в частности -СН2-CO2H), и соединение представляет собой диастереоизомер 1А.
В одном варианте реализации R2 выбран из C1-4 алкила, гидроксиС1-4алкила, -(СН2)u-CO2H, -(СН2)u-CO2C1-4алкила и -(СН2)u-CONRxRy (в частности -СН2-CO2H), и соединение представляет собой диастереоизомер 1В.
В одном варианте реализации R2 представляет собой гидроксиС1-4алкил (например, -CH2OH), и соединение представляет собой диастереоизомер 1А.
В одном варианте реализации R2 представляет собой -(СН2)u-CO2H (например, -СН2-CO2H), и соединение представляет собой диастереоизомер 1А.
В одном варианте реализации R2 и атом водорода на атоме углерода, к которому он присоединен, представляют собой 2H (т.е. дейтерий).
R3 и s
R3 представляет собой водород или -(A)t-(CRxRy)q-X;
s выбран из 0 и 1;
t выбран из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
где когда R3 представляет собой -(А)t-(CRxRy)q-Х, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
А представляет собой C3-6циклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
Х выбран из водорода, галогена, -CN, -OR9, -(СН2)v-CO2H, -(СН2)v-CO2C1-4алкила, -S(O)d-Rx, -С(=O)-С1-4алкила, -S(O)d-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -NRxRy, -NHSO2Rx, -NRxCORy и -C(=O)NRxRy;
R9 независимо выбран из водорода, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, -(СН2)k-O-С1-6алкила, -(СН2)k-O-(гидроксиС1-6алкил), гидроксиС1-6алкокси, -(СН2)k-CO2C1-6алкила, -(СН2)k-CO2H, -C1-6 алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)j-С3-8циклоалкила и -(СН2)j-С3-8циклоалкенила;
Rx и Ry независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, нитрила, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, C1-6алкокси, -(СН2)k-O-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, -COOC1-6алкила, -N(H)e(C1-4алкил)2-e, -С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)k-С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила;
или группы Rx и Ry совместно с атомом углерода или азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием C3-6циклоалкильной или насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, которые могут быть необязательно конденсированы с образованием ароматической гетероциклильной группы, состоящей из 3-5 членов кольца, или могут объединяться с образованием группы =СН;
j, d и е независимо выбраны из 0, 1 и 2;
k выбран из 1 и 2; и
v независимо выбран из 0 и 1.
В одном варианте реализации, когда t равен 1, группа -(CRxRy)q-Х и остаток молекулы присоединены к одному и тому же атому углерода в группе А. В одном варианте реализации, когда t равен 1, группа (CRxRy)q-Х и остаток молекулы присоединены к разным атомам углерода в группе А.
В одном варианте реализации R3 представляет собой водород или -(А)t-(CRxRy)q-X;
s выбран из 0 и 1;
t выбран из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
где когда R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
А представляет собой С3-6циклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
Х выбран из водорода, галогена, -CN, -OR9, -(СН2)v-CO2H, -(СН2)v-CO2C1-4алкила, -S(O)d-Rx, -С(=O)-С1-4алкила, -S(O)d-N(H)e(C1-4алкил)2-e, -NRxRy, -NHSO2Rx, -NRxCORy и -C(=O)NRxRy;
R9 независимо выбран из водорода и -C1-6алкила;
Rx и Ry независимо выбраны из водорода и -C1-6алкила;
d и e независимо выбраны из 0, 1 и 2;
v независимо выбран из 0 и 1.
В одном варианте реализации R3 представляет собой водород или -(А)t-(CRxRy)q-X;
s выбран из 0 и 1;
t выбран из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
где когда R3 представляет собой -(А)t-(CRxRy)q-Х, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
А представляет собой C3-6циклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
Х выбран из водорода, галогена, -CN, -OR9, -(СН2)v-CO2H, -(СН2)v-CO2C1-4алкила, -С(=O)-С1-4алкила, -NRxRy, -NRxCORy и -C(=O)NRxRy;
R9 независимо выбран из водорода и -C1-6алкила;
Rx и Ry независимо выбраны из водорода и -C1-6алкила;
v независимо выбран из 0 и 1.
В одном варианте реализации R3 представляет собой водород или -(А)t-(CRxRy)q-X;
s выбран из 0 и 1;
t выбран из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
где когда R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
А представляет собой С3-6циклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
Х выбран из водорода, галогена, -CN, -OR9, -NRxCORy и -C(=O)NRxRy;
R9 независимо выбран из водорода и -C1-6алкила;
Rx и Ry независимо выбраны из водорода и -C1-6алкила;
v независимо выбран из 0 и 1.
В одном варианте реализации R3 представляет собой водород или -(А)t-(CRxRy)q-X;
s выбран из 0 и 1;
t выбран из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
где когда R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
А представляет собой С3-6циклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
Х выбран из водорода, галогена, -CN, -OR9, -NRxCORy и -C(=O)NRxRy;
R9 независимо выбран из водорода и -C1-6алкила;
Rx и Ry независимо выбраны из водорода и -C1-6алкила;
v независимо выбран из 0 и 1.
В одном варианте реализации R3 представляет собой водород, и s равен 1, т.е. фрагмент -(СН2)sR3 представляет собой -СН3.
В одном варианте реализации R3 представляет собой водород, и s равен 0, т.е. фрагмент -(СН2)sR3 представляет собой -Н.
В одном варианте реализации t равен 1 и А представляет собой С3-6циклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1 или 2) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм.
В одном варианте реализации t равен 1 и А представляет собой С3-6циклоалкильную группу. В одном варианте реализации А представляет собой С3-5циклоалкильную группу. Например, А выбран из циклопропильной группы, циклобутильной группы и циклопентильной группы. В одном варианте реализации А представляет собой циклопропильную группу. В одном варианте реализации А представляет собой циклобутильную группу.
В частности, t равен 1, и А представляет собой циклопропил.
В одном варианте реализации t равен 1 и А представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм.
В одном варианте реализации t равен 1 и А представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-5 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм.
В одном варианте реализации t равен 1 и А представляет собой ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-5 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, в частности, О.
В одном варианте реализации t равен 1 и А представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-5 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, в частности, О.
В одном варианте реализации t равен 1 и А представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из морфолинила, пиперидинила (например, пиперидин-1-ила, пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила и пиперидин-4-ила), пиперодинонила, пирролидинила (например, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила и пирролидин-3-ила), пирролидонила, азетидинила, оксетанила, пиранила (2Н-пирана или 4Н-пирана), дигидротиенила, дигидропиранила, дигидрофуранила, дигидротиазолила, тетрагидрофуранила (например, тетрагидрофуран-3-ила), тетрагидротиенила, диоксанила, оксанила (например, оксан-4-ила), имидазолинила, имидазолидинонила, оксазолинила, тиазолинила, пиразолин-2-ила, пиразолидинила, пиперазинонила, пиперазинила и N-алкильных пиперазинов, таких как N-метилпиперазинил.
В одном варианте реализации t равен 1 и А представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из морфолинила, пиперидинила (например, пиперидин-1-ила, пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила и пиперидин-4-ила), пиперодинонила, пирролидинила (например, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила и пирролидин-3-ила), пирролидонила, азетидинила, оксетанила, пиранила (2Н-пирана или 4Н-пирана), дигидропиранила, дигидрофуранила, дигидротиазолила, тетрагидрофуранила (например, тетрагидрофуран-3-ила), диоксанила, оксанила (например, оксан-4-ила), имидазолинила, имидазолидинонила, оксазолинила, пиразолин-2-ила, пиразолидинила, пиперазинонила, пиперазинила и N-алкильных пиперазинов, таких как N-метилпиперазинил.
В частности, t равен 1 и А представляет собой гетероциклическую группу, которая представляет собой оксетанил (например, оксетан-3-ил).
В частности, t равен 1 и А представляет собой гетероциклическую группу, которая представляет собой тетрагидрофуранил (например, тетрагидрофуран-3-ил).
В одном варианте реализации Х представляет собой водород, s равен 0, и R3 представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм. В частности, R3 представляет собой тетрагидрофуранил (например, тетра гидрофуран-3-ил).
В одном варианте реализации s равен 0 и t равен 1, и А присоединен напрямую к атому кислорода, связанному с изоиндолиноном. В одном варианте реализации s равен 1, и циклоалкильная группа присоединена через метиленовую группу (т.е. -СН2-) к атому кислорода, связанному с изоиндолиноном.
В одном варианте реализации А представляет собой тетрагидрофуранил, и Х представляет собой водород.
В одном варианте реализации А выбран из циклопропила, оксетанила и тетрагидрофуранила.
В одном варианте реализации А представляет собой оксетанил, и Х представляет собой фтор.
В одном варианте реализации q равен 0. В одном варианте реализации q равен 1. В одном варианте реализации q равен 2.
Когда q не равен 0, Rx и Ry выбраны из водорода, галогена (например, фтора), гидрокси и метила, например, водорода и метила, в частности, водорода.
В одном варианте реализации q равен 1 и по меньшей мере один Rx и Ry представляет собой водород. В одном варианте реализации q равен 2 и по меньшей мере два Rx и Ry представляют собой водород, т.е. три Rx и Ry представляют собой водород.
В одном варианте реализации -(CRxRy)q- выбран из -СН2 и -СН2СН2.
В одном варианте реализации Rx и Ry совместно образуют насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца.
В одном варианте реализации t равен 0, и -(CRxRy)q- представляет собой -СН2-.
В одном варианте реализации t равен 0, s равен 0, -(CRxRy)q- представляет собой -СН2- и Х представляет собой гидрокси.
В одном варианте реализации Х выбран из водорода, галогена, -CN, -ОН, -O-C1-4алкила, -О-гидроксиС1-4алкила, -S(O)d-С1-4алкила, -С(=O)-С1-4алкила, -NRxRy, -NRxCORy и -C(=O)NRxRy.
В одном варианте реализации Х выбран из -CN, -ОН, -O-CH2CH2OH,-S(O)d-C1-4алкила и -C(=O)NRxRy (например, -C(=O)NH2 или -С(=O)NH(СН3)). В одном варианте реализации Х выбран из -CN, -ОН, -C(=O)NH2 или -С(=O)NH(СН3).
В одном варианте реализации Х выбран из водорода, галогена, -CN, -OR9 и -C(=O)NRxRy. В другом варианте реализации Х выбран из водорода, галогена, -CN, -ОН, -ОСН3 и -C(=O)NH2. В другом варианте реализации Х выбран из водорода, фтора, -CN, -ОН и -C(=O)NH2.
В одном варианте реализации Х выбран из водорода, фтора, -CN, -ОН и -C(=O)NH2. В одном варианте реализации Х выбран из водорода, -CN, -ОН и -C(=O)NH2. В одном варианте реализации Х выбран из -CN, -ОН и -C(=O)NH2.
В одном варианте реализации Х выбран из -ОН и -C(=O)NH2, т.е. -ОН.
В одном варианте реализации Х представляет собой -C(=O)NRxRy (например, -C(=O)NH2 или -C(=O)NH(CH3).
В одном варианте реализации Rx и Ry выбраны из водорода, галогена (например, фтора), гидрокси и метила. В одном варианте реализации Rx и Ry представляют собой водород и метил. В одном варианте реализации Rx и Ry совместно образуют насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца.
В другом варианте реализации А представляет собой С3-6циклоалкильную группу (т.е. g равен 1, 2 или 3), и t равен 1, и s равен 0 или 1, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (If) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000021
В другом варианте реализации А представляет собой С3-6циклоалкильную группу (т.е. g равен 1, 2 или 3), и t равен 1, и s равен 1, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ig) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000022
В другом варианте реализации А представляет собой С3-6циклоалкильную группу (т.е. g равен 1, 2 или 3), и t равен 1, и s равен 0, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ig') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000023
В другом варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ig') и g равен 2.
В другом варианте реализации А представляет собой С3-6циклоалкильную группу (т.е. g равен 1, 2 или 3), и t равен 1, и s равен 1, и указанная циклоалкильная группа является геминально дизамещенной (т.е. группа -(CRxRy)q-Х и -СН2-O-изоиндолиноновая группа присоединены к одному и тому же атому циклоалкильной группы), и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ih) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000024
В одном варианте реализации А представляет собой циклопропильную группу (т.е. g равен 1), t равен 1 и s равен 1. Следовательно, циклоалкильная группа представляет собой циклопропильную группу, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ii) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000025
В одном варианте реализации А представляет собой С3-6циклоалкильную группу (т.е. g равен 1, 2 или 3), t равен 1, s равен 1, и X представляет собой гидрокси, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ij) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000026
В одном варианте реализации А представляет собой С3-6циклоалкильную группу (т.е. g равен 1, 2 или 3), t равен 1, s равен 1, и X представляет собой -С(=O)NH2, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ik) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000027
В одном варианте реализации А представляет собой С3-6циклоалкильную группу (т.е. g равен 1, 2 или 3), t равен 1, s равен 1, и X представляет собой -CN, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ik') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000028
В другом варианте реализации А представляет собой С3-6циклоалкильную группу (т.е. g равен 1, 2 или 3), t равен 1, s равен 1, и Rx и Ry представляют собой водород (включая 1H и 2H), и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IL) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000029
В одном варианте реализации А представляет собой циклопропильную или циклобутильную группу (т.е. g равен 1 или 2), t равен 1, s равен 1, и Х представляет собой гидрокси, и соединение формулы (IL) представляет собой соединение формулы (Im) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000030
В одном варианте реализации g равен 1, и соединение формулы (Im) представляет собой соединение формулы (Im') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000031
В одном варианте реализации А представляет собой С3-6циклоалкильную группу (т.е. g равен 1), t равен 1, s равен 1, и X представляет собой -С(=O)NH2, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (In) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000032
где n равен 0 или 1. В одном варианте реализации соединения (In) q равен 0.
В одном варианте реализации А представляет собой С3-6циклоалкильную группу (т.е. g равен 1), t равен 1, s равен 1, и X представляет собой -CN, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (In') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000033
где q равен 0 или 1. В одном варианте реализации соединения (In) q равен 0.
В одном варианте реализации формулы (I) и ее подформул атомы водорода в -(CRxRy)-группе R3 представляют собой 2H (т.е. дейтерий, D). В одном варианте реализации атомы водорода в группе -СН2-O представляют собой 2H (т.е. дейтерий, D). В одном варианте реализации атомы водорода в группах -(CRxRy)- и -СН2-O представляют собой 2H (т.е. дейтерий, D).
В одном варианте реализации q равен 0 или 1, и Rx и Ry представляют собой водород или дейтерий.
В одном варианте реализации А представляет собой циклопропил (т.е. g равен 1), t равен 1, s равен 1, и атомы водорода в группах -(CRxRy)- и -СН2-O представляют собой 2H (или D), и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Io) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000034
В одном варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Io') или (Io'') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000035
или
Figure 00000036
В одном варианте реализации R3 представляет собой -(CRxRy)q-X, и s равен 1, t равен 0 и q равен 1 или 2, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ip):
Figure 00000037
В одном варианте реализации Rx и Ry представляют собой Н, и соединение формулы (Ip) представляет собой соединение формулы (Ip') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000038
В другом варианте реализации А представляет собой С3-6циклоалкильную группу или насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где t равен 1, и s равен 1, Y независимо выбран из -СН2-, О или SO2, i равен 0 или 1, g равен 1, 2, 3 или 4, и i+g равен 1, 2, 3 или 4, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iq) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000039
В одном варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iq') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000040
В одном варианте реализации соединения (Iq') q равен 1, и Rx, Ry и Х представляют собой водород.
В одном варианте реализации соединения (Iq') q равен 1, Rx и Ry представляют собой водород, и Х представляет собой гидрокси.
В одном варианте реализации соединения (Iq') q равен 1, Rx и Ry представляют собой водород, и Х представляет собой фтор.
В одном варианте реализации соединения (Iq') q равен 0. В одном варианте реализации соединения (Iq') q равен 0, и Х представляет собой фтор.
В одном варианте реализации q равен 0, и Х представляет собой F, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iq'') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000041
В одном варианте реализации соединения (Iq') или соединения (Iq'') g равен 1, i равен 1 и Y представляет собой О.
В одном варианте реализации g равен 1, i равен 1, Y представляет собой О, и Х представляет собой F, и соединение формулы (Iq') представляет собой соединение формулы (Iq''') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000042
В одном варианте реализации i равен 1, и Y представляет собой О или SO2, в частности О. В одном варианте реализации соединение формулы (Iq) представляет собой соединение формулы (Iq'''') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000043
В одном варианте реализации s равен 0, t равен 1, А представляет собой тетрагидрофуранил, q равен 0 и Х представляет собой водород. В одном варианте реализации R3 представляет собой тетрагидрофуранил, и s равен 0.
В одном варианте реализации -(СН2)sR3 выбран из следующей таблицы (место присоединения к атому кислорода показано пунктирной связью или конечной точкой связи, обозначенной "*"):
Figure 00000044
Figure 00000045
В одном варианте реализации -(СН2)sR3 выбран из следующей таблицы (место присоединения к атому кислорода показано пунктирной связью или конечной точкой связи, обозначенной "*"):
Figure 00000046
Figure 00000047
В одном варианте реализации А представляет собой циклопропил, t равен 1, s равен 1, Rx и Ry представляют собой водород, и Х представляет собой -ОН.
В одном варианте реализации А представляет собой циклопропил, t равен 1, s равен 1, Rx и Ry представляют собой водород, и Х представляет собой -CN.
В одном варианте реализации R3 представляет собой водород, и s равен 1. В одном варианте реализации Х представляет собой водород и s, t, и q равны 0.
R4 и a
а равен 0, 1, 2 или 3. Другими словами, фенильная группа изоиндолин-1-она может иметь 0, 1, 2 или 3 заместителя R4.
В одном варианте реализации а равен 0 или 1. В другом варианте реализации а равен 0. В другом варианте реализации а равен 1.
Когда а равен 2 или 3 (т.е. фенильная группа изоиндолин-1-она замещена более чем одним R4), заместители R4 могут быть одинаковыми или различными (т.е. независимо выбраны из определений R4).
В одном варианте реализации а равен 1 и заместитель R4 находится в положении 4 изоиндолин-1-она, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ir) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000048
R4 независимо выбран из галогена, нитрила, C1-4 алкила, галогенС1-4алкила, C1-4алкокси и галогенС1-4алкокси.
В одном варианте реализации R4 представляет собой галоген. В одном варианте реализации R4 представляет собой фтор или хлор. В другом варианте реализации R4 представляет собой фтор.
В одном варианте реализации а равен 1, заместитель R4 находится в положении 4 изоиндолин-1-она, и R4 представляет собой F, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Is) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000049
В одном варианте реализации а равен 0, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (It) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000050
В одном варианте реализации R4 представляет собой C1-4 алкил (например, -СН3) или галоген (например, F или Cl) и а равен 1.
В одном варианте реализации а равен 0, и R4 отсутствует (т.е. представляет собой водород).
В одном варианте реализации а равен 0 или 1 и R4 представляет собой галоген (например, фтор).
R5 и m
m равен 1 или 2. Другими словами, фенильная группа может иметь 1 или 2 заместителя R5.
В одном варианте реализации m равен 1, и фенильная группа имеет один заместитель.
R5 может быть присоединен в орто- (или о-), мета- (или м-) или пара- (или п-) положении фенильной группы, причем положение определяют относительно места присоединения фенильной группы к положению 3 изоиндолин-1-онового кольца.
Когда m равен 2 (т.е. фенильная группа замещена более чем одним R5), заместители R5 могут быть одинаковыми или различными (т.е. независимо выбраны из определений R5).
В одном варианте реализации m равен 1, и заместитель R4 находится в п-положении фенильной группы, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iu) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000051
R5 независимо выбран из галогена, нитрила, C1-4 алкила, галогенС1-4алкила, C1-4алкокси и галогенС1-4алкокси.
В одном варианте реализации R5 представляет собой галоген, C1-4 алкил, галогенС1-4алкил или С1-4алкокси. В другом варианте реализации R5 представляет собой галоген (например, хлор).
В одном варианте реализации R5 представляет собой галоген (например, Cl или F), C1-4 алкил (например, -СН2СН3), нитрил, галогенС1-4алкил (например, -CF3 или -CF2CH3) или галогенС1-4алкокси (например, -OCF3), и m равен 1 или 2.
В одном варианте реализации m равен 1 и R5 выбран из галогена, нитрила, C1-4 алкила, галогенС1-4алкила, С1-4алкокси и галогенС1-4алкокси.
В одном варианте реализации m=1, и R5 представляет собой -Cl (например, п-Cl), -F (например, п-F), -CN (например, п-CN), -CF3 (например, п-CF3), -OCF3 (например, п-OCF3), CF2CH3 (например, п-CF2CH3) или -СН2СН3 (например, п-СН2СН3) или m=2 и R5 представляет собой п-F или м-F.
R6 и R7
R6 и R7 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, -COOC1-6алкила, -(СН2)j-O-C1-6алкила, -(СН2)j-O-(гидроксиС1-6алкил), -C1-6алкил-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-СН2-CONRxRy, гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-O-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -CH2-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-N(С1-6алкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -С(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, С3-8циклоалкила, -СН2-С3-8циклоалкила, -СН2-O-С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила, где указанные циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
или группы R6 и R7 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием С3-6циклоалкильной или гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, и где указанные С3-6циклоалкильная и гетероциклильная группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz;
Rx и Ry независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, нитрила, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, C1-6алкокси, -(CH2)k-О-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, -COOC1-6алкила, -N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)k-С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-e, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила;
или группы Rx и Ry совместно с атомом углерода или азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием С3-6циклоалкильной или насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, которые могут быть необязательно конденсированы с ароматической гетероциклильной группой, состоящей из 3-5 членов кольца;
или при нахождении у атома углерода группы Rx и Ry могут объединяться с образованием группы =СН2;
Rz независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, =O, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, C1-6алкокси, -(СН2)k-O-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, -С(=O)С1-6алкила, -C(=O)C1-6алкил-ОН, -С(=O)С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)r-CO2C1-6алкила, -(СН2)r-CO2H, -N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)С1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОС1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила, где если R7 представляет собой пиридин, тогда Rz не является -NH2;
j, е, r и р независимо выбраны из 0, 1 и 2; и
k выбран из 1 и 2.
В одном варианте реализации R6 и R7 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, -COOC1-6алкила, -(СН2)j-О-С1-6алкила, -(СН2)j-O-(гидроксиС1-6алкил), -С1-6алкил-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)р-О-CH2-CONRxRy, гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-O-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-N(C1-6алкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -С(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, С3-8циклоалкила, -СН2-С3-8циклоалкила, -СН2-О-С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила, где указанные циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
В одном варианте реализации R7 представляет собой циклоалкильную, циклоалкенильную или гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или более Rz, выбранных из С1-6алкила (например, метила), C1-6алкокси (например, метокси) и -С(=O)С1-6алкила (например, -С(=O)СН3).
В одном варианте реализации R7 представляет собой циклоалкильную или циклоалкенильную группу, необязательно замещенную одним или более группами Rz, где Rz представляет собой гидрокси.
R6 и R7 могут быть одинаковыми или различными.
Когда R6 и R7 являются различными, соединение формулы (I) может существовать в форме по меньшей мере двух диастереизомеров:
Figure 00000052
Figure 00000053
Во избежание неопределенности, общая формула (I) и все подформулы охватывают отдельные диастереоизомеры и смеси диастереоизомеров, которые связаны как эпимеры в группе -CR6R7OH.
В одном варианте реализации соединения формулы (I) R6 и R7 являются различными, и соединение представляет собой диастереоизомер 2А или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте реализации соединения формулы (I) R6 и R7 являются различными, и соединение представляет собой диастереоизомер 2В или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте реализации R6 представляет собой метил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iv) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000054
В одном варианте реализации R6 представляет собой этил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iv') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000055
В одном варианте реализации R7 выбран из C1-6алкила или галогенС1-6алкила. В одном варианте реализации R7 представляет собой C3-6циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил или циклогексил), необязательно замещенный одним или более группами Rz (например, -ОН).
В одном варианте реализации R7 выбран из C1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, -(СН2)j-О-C1-6алкила, -(СН2)j-О-(гидроксиС1-6алкил), -C1-6алкил-NRxRy (например, C1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е), -(CRxRy)p-NRxCORy, гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-N(C1-6алкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -С(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, C3-8циклоалкила и -СН2-С3-8циклоалкила, где указанные циклоалкильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм.
В одном варианте реализации R7 выбран из C1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, -(CH2)j-O-C1-6алкила, -(СН2)j-O-(гидроксиС1-6алкил), C1-6алкил-N(Н)е(C1-4алкил)2-е, гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -CH2-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-N(C1-6алкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -C(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, С3-8циклоалкила и -СН2-С3-8циклоалкила, где указанные циклоалкильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм.
В одном варианте реализации R7 выбран из гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-N(СН3)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -С(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, С3-6циклоалкила и -СН2-С3-6циклоалкила, где указанные циклоалкильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм.
В одном варианте реализации R7 выбран из гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, и -СН2-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, где указанные гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1 или 2) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм.
В одном варианте реализации указанная гетероциклическая группа является насыщенной. В одном варианте реализации R7 представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, или -СН2-(насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца), например, где гетероциклическая группа выбрана из оксетанила, оксанила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила, имидазолинила, азетидинила, тиоморфолинила, такого как оксанил, пиперидинила или пиперазинила.
В одном варианте реализации R7 выбран из насыщенной гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -СН2-насыщенной гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, где указанные гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S. В одном варианте реализации R7 выбран из азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -СН2-(азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца), и где указанная гетероциклическая группа может необязательно содержать один или более (например, 1, 2 или 3) дополнительных гетероатома, выбранных из N, О, S.
В одном варианте реализации R7 представляет собой азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, или -СН2-(азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца), где указанные азотсодержащие насыщенные гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае указанная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа может необязательно содержать один или более (например, 1, 2 или 3) дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S. В одном варианте реализации азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, содержащая 3-7 членов кольца, выбрана из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила, имидазолинила, азетидинила, тиоморфолинила, такого как пиперидинил или пиперазинил.
В одном варианте реализации R7 представляет собой азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, или -СН2-(азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца), где указанные гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где гетероциклическая группа может необязательно содержать один или более (например, 1, 2 или 3) дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S.
В другом варианте реализации R7 представляет собой азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной одной или более группами Rz, например, выбранными из галогена (например, фтора), С1-6алкила (например, метила), С1-6алкокси (например, метокси) и -С(=O)C1-6алкила (например, -С(=O)СН3).
В одном варианте реализации R7 представляет собой кислородсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, или -СН2-(кислородсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца), где указанные гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где гетероциклическая группа может необязательно содержать один или более (например, 1, 2 или 3) дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S.
В другом варианте реализации R7 представляет собой кислородсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной одной или более группами Rz, например, группами Rz, выбранными из галогена (например, фтора), C1-6алкила (например, метила), C1-6алкокси (например, метокси) и -С(=O)C1-6алкила (например, -С(=O)СН3).
В одном варианте реализации R7 выбран из гетероциклильных групп, содержащих 5 или 6 членов кольца, необязательно замещенных одним или более Rz.
В одном варианте реализации R7 выбран из ароматических гетероциклильных групп, содержащих 5 членов кольца, необязательно замещенных одним или более Rz. В одном варианте реализации R7 выбран из ароматической азотсодержащей (например, диаза) гетероциклильной группы, содержащей 5 членов кольца, необязательно замещенных одним или более Rz. В одном варианте реализации R7 представляет собой пиразолил (например, пиразол-4-ил или пиразол-3-ил).
В одном варианте реализации R7 выбран из насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 6 членов кольца, необязательно замещенных одним или более Rz. В одном варианте реализации R7 выбран из насыщенной кислород- или азотсодержащей гетероциклильной группы, содержащей 6 членов кольца, необязательно замещенных одним или более Rz.
В одном варианте реализации R7 выбран из оксанила, пиперидинила, пиразолила или имидазолила, необязательно замещенных одним или более Rz. В одном варианте реализации R7 выбран из оксанила, пиперидинила, пиразолила или имидазолила, необязательно замещенных одним или более Rz, где Rz выбран из галогена (например, -F) или С1-4алкила (например, метила).
В одном варианте реализации R7 выбран из оксанила (также известного как тетрагидропиранил) и пиперидинила, необязательно замещенных одним или более Rz. В одном варианте реализации R7 выбран из оксанила или пиперидинила, необязательно замещенных одним или более Rz, где Rz выбран из галогена (например, -F) или С1-4алкила (например, метила), в частности, галогена (например, -F).
В одном варианте реализации R7 представляет собой C3-8циклоалкил, такой как С3-6циклоалкил (например, циклобутил или циклогексил), необязательно замещенный одним или более Rz., например, где Rz представляет собой гидрокси. В одном варианте реализации R7 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный одним или более гидрокси. В одном варианте реализации R7 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный одним или более гидроксилом, в транс-стереохимии (например, транс-4-гидроксициклогексан).
В одном варианте реализации R7 выбран из -СН2-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца (например, -СН2-NH-оксанила и -СН2-N(C1-6алкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, (например, -CH2NCH3-(пиперидинила), необязательно замещенных одной или более группами Rz (например, метил, -СОСН3).
В одном варианте реализации R7 представляет собой -(CRxRy)p-CONRxRy или -С(=O)NH-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца. В одном варианте реализации R7 представляет собой -С(=O)NH-гетероциклическую группу, содержащую 4-6 членов кольца (например, пиперидинил, пиразолил или азетидинил).
В одном варианте реализации R7 представляет собой -(CRxRy)p-CONRxRy. В одном варианте реализации R7 представляет собой -(CRxRy)p-CONH(C1-4алкил), в частности, -(CO)NHCH3, -(CO)NHCH2CH3 или -(CO)NH(CH(CH3)2).
В одном варианте реализации R7 представляет собой -C(=O)NH- гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца (например, -С(=O)NH-пиперидинил, -С(=O)NH-азетидинил или -С(=O)NH-пиразолил), необязательно замещенную одной или более группами Rz (например, метил, -СОСН3).
В одном варианте реализации R7 представляет собой -C1-6алкил-NRxRy (например, -С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е). В одном варианте реализации R7 представляет собой -CH2NH2, -CH2NHCH3 или -CH2N(CH3)2. В одном варианте реализации R7 представляет собой -C1-6алкил-NRxRy, где Rx представляет собой С3-8циклоалкил. В одном варианте реализации R7 представляет собой -С1-2алкил-NH-С3-6циклоалкил (например, -СН2-NH-циклопропил).
В одном варианте реализации R7 представляет собой -C1-6алкил-NRxRy, где группы Rx и Ry совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием С3-6циклоалкильной или гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца. В одном варианте реализации Rx и Ry совместно образуют насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, например, пиперазинил.
В одном варианте реализации R7 представляет собой -C1-6алкил-NRxRy, где группы Rx и Ry совместно с атомом азота, к которому они присоединены, объединяются с образованием С3-6циклоалкильной или насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, которые могут быть необязательно конденсированы с образованием ароматической гетероциклильной группы, состоящей из 3-5 членов кольца. В одном варианте реализации R7 представляет собой -C1-6алкил-NRxRy, где группы Rx и Ry совместно с атомом азота, к которому они присоединены, объединяются с образованием насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, которая конденсирована с ароматической гетероциклильной группой, состоящей из 3-5 членов кольца. Rz независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, =O, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, C1-6алкокси, -(СН2)k-O-C1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, -С(=O)C1-6алкила, -С(=O)C1-6алкил-OH, -С(=O)C1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)r-CO2C1-6алкила, -(СН2)r-CO2H, -N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)С1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОС1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила.
В одном варианте реализации R7 независимо выбран из галогена (например, фтора), C1-6алкила (например, метила), С1-6алкокси (например, метокси) и -С(=O)C1-6алкила (например, -С(=O)СН3).
В одном варианте реализации R7 независимо выбран из С1-6алкила (например, метила), С1-6алкокси (например, метокси) и -С(=O)C1-6алкила (например, -С(=O)СН3).
В одном варианте реализации R7 представляет собой С1-6алкил (например, метил или этил), галогенС1-6алкил (например, трифторметил), С2-6алкенил (например, С2алкенил), гидроксиС1-6алкил (например, -СН2ОН, -СН2СН2ОН), -C1-6алкил-NRxRy (например, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, или -CH2-NH-циклопропил), -(CRxRy)p-CONRxRy (например, -(CO)NHCH3, -(CO)NHCH2CH3, -(CO)NHCH2CH2NH2 или -(CO)NH(CH(CH3)2), -(CH2)j-O-C1-6алкил (например, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 или -CH2OCD3), -(CRxRy)p-NRxCORy (например, -CH2NHCOCH3), -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy (например, -CH2-O-CH2CON(CH3)2), -(СН2)j-О-(гидроксиС1-6алкил) (например, -СН2-O-СН2СН2ОН,), -С(=O)NH-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, С3-6циклоалкил, гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца (например, оксанил), или -СН2-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, где указанная циклоалкильная или гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, и может быть необязательно замещена одной или более группами Rz (например, выбранными из C1-6алкила (например, метила), C1-6алкокси (например, метокси) и -С(=O)C1-6алкила (например, -С(=O)СН3)). В одном варианте реализации R6 представляет собой метил или этил, и R7 представляет собой С1-6алкил (например, метил), гидроксиС1-6алкил, -C1-6алкил-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(СН2)j-O-C1-6алкил, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, -(СН2)j-О-(гидроксиС1-6алкил), гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца (например, оксанил), или -СН2-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, и может быть необязательно замещена одной или более группами Rz, выбранными из C1-6алкила (например, метила), С1-6алкокси (например, метокси) и -C(=O)C1-6алкила (например, -С(=O)СН3)).
В одном варианте реализации R6 выбран из водорода, С1-6алкила (например, -СН3, -СН2СН3 или -СН2СН2СН3), С2-6алкенила (например, -СН=СН2) и галогенС1-6алкила (например, -CF3).
В одном варианте реализации R6 выбран из водорода или С1-6алкила (например, -СН3 или -СН2СН3), С2-6алкенила (например, -СН=СН2) и галогенС1-6алкила (например, -CF3).
В одном варианте реализации R7 представляет собой C1-6алкил (например, - СН3 или -СН2СН3), C3-8циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил или циклогексил), С2-6алкенил (например, -СН=СН2), галогенС1-6алкил (например, - CF3), гидроксиС1-6алкил (например, -СН2ОН или -СН2СН2ОН), -C1-6алкил-NRxRy (например, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH3 или -CH2NH(циклопропил)), -(CRxRy)p-CONRxRy (например, -C(=O)NHCH3, -(CO)NHCH2CH3, -(CO)NHCH2CH2NH2, -C(=O)NH(CH(CH3)2)) или -(СН2)j-О-С1-6алкил (например, - СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3 или -CH2OCD3), -(CRxRy)p-NRxCORy (например, -CH2NHC(=O)CH3), -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy (например, -CH2OCH2C(=O)N(CH3)2), -(СН2)j-О-(гидроксиС1-6алкил) (например, -СН2ОСН2СН2ОН), гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например, (место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
Figure 00000056
или -СН2-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
Figure 00000057
где когда фрагмент R7 содержит гетероциклическую группу, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более группами Rz, выбранными из C1-6алкила (например, метила), гидроксиалкила (например, -СН2СН2ОН), галогена (например, фтора), =O, C1-6алкокси (например, метокси), -С(=O)C1-6алкила (например, -С(=O)СН3), С(=O)гидроксиС1-6алкила (например, -С(=O) СН2ОН), гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца (например, оксетанила или пиримидинила) и S(O)d-С1-4алкила, где d выбран из 0, 1 и 2 (например, -SO2-CH3).
В одном варианте реализации R7 представляет собой С1-6алкил (например, - СН3 или -СН2СН3), С3-8циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил или циклогексил), С2-6алкенил (например, -СН=СН2), галогенС1-6алкил (например, -CF3), гидроксиС1-6алкил (например, -СН2ОН или -СН2СН2ОН), -C1-6алкил-NRxRy (например, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH3, или -СН2-NH(циклопропил)), -(CRxRy)p-CONRxRy (например, -C(=O)NHCH3, -(CO)NHCH2CH3, -(CO)NHCH2CH2NH2, -C(=O)NH(CH(CH3)2)) или -(СН2)j-О-С1-6алкил (например, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3 или -CH2OCD3), -(CRxRy)p-NRxCORy (например, -CH2NHC(=O)CH3), -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy (например, -CH2OCH2C(=O)N(CH3)2), -(СН2)j-О-(гидроксиС1-6алкил) (например, -СН2ОСН2СН2ОН), гетероциклильную группу, содержащую 3-7 членов кольца, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью):
Figure 00000058
Figure 00000059
или -СН2-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
Figure 00000060
где когда группа R7 включает гетероциклическую группу, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более группами Rz, выбранными из С1-6алкила (например, метила), галогена (например, фтора), =O, С1-6алкокси (например, метокси), -С(=O)C1-6алкила (например, -С(=O)СН3), С(=O)гидроксиС1-6алкила (например, -С(=O) СН2ОН), гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца (например, пиримидинила) и S(O)d-C1-4алкила, где d выбран из 0, 1 и 2 (например, -SO2-СН3).
В одном варианте реализации формулы (I) R7 представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами Rz, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
В одном варианте реализации формулы (I) R7 представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами Rz, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
Figure 00000064
Figure 00000065
В одном варианте реализации формулы (I) R7 представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами Rz, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
Figure 00000066
В одном варианте реализации R7 выбран из:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью):
Figure 00000067
Figure 00000068
В одном варианте реализации R7 выбран из:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью):
Figure 00000069
Figure 00000070
В одном варианте реализации R7 выбран из:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью):
Figure 00000071
В одном варианте реализации R7 выбран из:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью):
Figure 00000072
В одном варианте реализации R6 представляет собой водород или С1-6алкил (такой как -СН3, -СН2СН3 или -СН2СН2СН3, например, -СН3 или -СН2СН3). В одном варианте реализации R6 представляет собой С1-6алкил. В одном варианте реализации R6 представляет собой метил или этил. В одном варианте реализации R6 представляет собой этил.
В одном варианте реализации R6 представляет собой С1-6алкил (такой как метил или этил, например, метил), и R7 выбран из гидроксиС1-6алкила и -(СН2)-O-C1-6алкила. В одном варианте реализации R6 представляет собой метил, и R7 выбран из метила, -СН2-ОН и -СН2-ОСН3. В одном варианте реализации R7 представляет собой метил, и R7 представляет собой метил, этил или пропил. В одном варианте реализации R7 представляет собой метил, и R7 представляет собой метил.
В одном варианте реализации R6 представляет собой С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, метил, -монофторметил, трифторметил или этил).
В одном варианте реализации R6 представляет собой С3-8циклоалкил, такой как С3-6циклоалкил (например, циклопропил).
В одном варианте реализации R6 представляет собой C1-6алкил (например, -СН3, -СН2СН3 или -СН2СН2СН3, такой как метил или этил, например, этил), и R7 выбран из:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью или конечной точкой связи, обозначенной "*"):
Figure 00000073
В одном варианте реализации R6 представляет собой С1-6алкил (например, -СН3, -СН2СН3 или -СН2СН2СН3, такой как метил или этил, например, этил), и R7 выбран из:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью или конечной точкой связи, обозначенной "*"):
Figure 00000074
Figure 00000075
В частности, R7 представляет собой:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью):
Figure 00000076
В частности, R7 представляет собой:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью):
Figure 00000077
Figure 00000078
В одном варианте реализации R6 представляет собой С1-6алкил (например, -СН3, -СН2СН3 или -СН2СН2СН3), такой как метил или этил, например, метил), и R7 представляет собой оксанил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iw):
Figure 00000079
В одном варианте реализации формулы (Iw) Rz представляет собой водород или фтор.
В одном варианте реализации R7 представляет собой имидазолил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ix) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000080
В одном варианте реализации R7 представляет собой N-метилпиперидинил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ix') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000081
В одном варианте реализации R7 представляет собой 4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ix'') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000082
В одном варианте реализации R7 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одной или более группами Rz (например, метилом). В одном варианте реализации R7 представляет собой N-метилпиразол-3-ил или N-метилпиразол-4-ил.
В одном варианте реализации R7 выбран из метила, оксанила, пиразолила, имидазолила, пиперидинила или циклогексила, где указанные циклоалкильная и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или более группами Rz (например, метилом, фтором или гидроксилом).
В одном варианте реализации R7 выбран из пиперидинила, необязательно замещенного одной или более группами Rz (например, метилом, фтором или гидроксилом, в частности, метилом и фтором).
В другом варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ix) и R6 представляет собой c1-4алкил.
В одном варианте реализации R6 представляет собой C1-6алкил (например, -СН3, -СН2СН3 или -СН2СН2СН3, такой как метил или этил, например, этил), и R7 представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами Rz.
В одном варианте реализации R6 представляет собой C1-6алкил (например, -СН3, -СН2СН3 или -СН2СН2СН3, такой как метил или этил, например, этил), и R7 представляет собой имидазолил, необязательно замещенный одной или более группами Rz (например, метилимидазолилом).
В одном варианте реализации R6 представляет собой С1-6алкил (например, -CH3, -СН2СН3 или -СН2СН2СН3, такой как метил или этил, например, этил), и R7 представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный одной или более группами Rz (например, метилпиперидинилом).
В одном варианте реализации R6 представляет собой С1-6алкил (например, -CH3, -СН2СН3 или -СН2СН2СН3, такой как метил или этил, например, этил), и R7 представляет собой С1-4алкил, метоксиС1-4алкил, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 членов кольца, или С3-6циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более Rz (например, метилом, галогеном (таким как фтор), С(=O)Ме или -ОН).
В одном варианте реализации R6 представляет собой С1-6алкил (например, -СН3, -СН2СН3 или -СН2СН2СН3, такой как метил или этил, например, этил), и R7 представляет собой метил, этил, гидроксилметил, гидроксиэтил, метоксиметил, пиперидинил, оксанил, имидазолил, пиразолил, циклобутил, циклогексил, необязательно замещенный одним или более Rz (например, метилом, галогеном (таким как фтор), С(=O)Ме или -ОН).
В одном варианте реализации R6 и R7 являются одинаковыми. В одном варианте реализации R6 и R7 оба представляют собой метил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iy) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000083
В одном варианте реализации группа -CR6R7OH не является -С(СН3)2ОН.
В одном варианте реализации R7 выбран из группы, состоящей из:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью или конечной точкой связи, обозначенной "*"):
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
В одном варианте реализации Rz независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, =O, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, С1-6алкокси, -(СН2)k-O-C1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, -С(=O)C1-6алкила, -С(=O)C1-6алкил-OH, -С(=O)C1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)k-CO2C1-6алкил, -(CH2)r-CO2H, -NH(C1-4алкил), -N(С1-4алкил)2, -C1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)С1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОС1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, C3-6циклоалкила и С3-8циклоалкенила.
В другом варианте реализации Rz независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, =O, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, C1-6алкокси, -(СН2)k-O-C1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, -С(=O)C1-6алкила, -С(=O)C1-6алкил-ОН, -С(=O)C1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)r-СО2С1-6алкила, -(CH2)r-CO2H, -C1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)С1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОС1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O) гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, C3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила.
В другом варианте реализации, когда R7 содержит насыщенную гетероциклическую группу, тогда Rz независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, =O, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, С1-6алкокси, -(СН2)k-O-C1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, -С(=O)C1-6алкила, -С(=O)C1-6алкил-ОН, -С(=O)C1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)r-CO2C1-6алкила, -(СН2)r-CO2H, -N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -C1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)С1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОС1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила.
Подформулы
В одном варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000089
где L представляет собой CR1, СН или N, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a, m и s такие, как определено в настоящем документе. В одном варианте реализации L представляет собой СН. В одном варианте реализации L представляет собой CR1, такой как С-ОН или -С- гидкросиС1-4алкил (например, С-ОН или С-СН2ОН).
В одном варианте реализации R1 представляет собой хлор, нитрил, метил или метокси. В одном варианте реализации R1 представляет собой гидрокси или гидроксиС1-4алкил (например, гидроксил)..
В одном варианте реализации R1 представляет собой -O0,1(CRxRy)vCOOH (например, -СООН, -СН2СООН, -ОСН2СООН или -С(СН3)2СООН.
В другом варианте реализации R1 представляет собой хлор или нитрил, и соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (IIa) или (IIb), или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000090
Figure 00000091
где R1, R2, R3, R4, R5, R7, m и s такие, как определено в настоящем документе.
В одном варианте реализации R6 представляет собой метил или этил, и соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (IIIa) или (IIIb), или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000092
где R1, R2, R3, R4, R5, R7, m и s такие, как определено в настоящем документе.
Figure 00000093
где R1, R2, R3, R4, R5, R7, a, m и s такие, как определено в настоящем документе.
В одном варианте реализации а равен 1, и соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (IVa) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000094
где R1, R2, R3, R4, R5, R7, a, m и s такие, как определено в настоящем документе.
В одном варианте реализации s равен 0, и соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (IVb) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000095
где R1, R2, R3, R4, R5, R7, m и s такие, как определено в настоящем документе.
В одном варианте реализации R4 представляет собой F, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (V) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000096
где R1, R2, R3, R5, R7, m и s такие, как определено в настоящем документе.
В одном варианте реализации m равен 1, и заместитель R4 находится в положении 4 фенильной группы, и соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (VI) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000097
В одном варианте реализации R5 представляет собой хлор, и соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VIa) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000098
В одном варианте реализации А представляет собой C3-6циклоалкильную группу (g равен 1, 2 или 3), и t равен 1, и соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VII) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000099
В одном варианте реализации А представляет собой C3-6циклоалкильную группу (g равен 1, 2 или 3), и t равен 1, и указанная циклоалкильная группа является геминально дизамещенной (т.е. группа -(CRxRy)-X и CH2 группа (где s равен 1) или атом кислорода (где s равен 0) оба присоединены к одному и тому же атому циклоалкильной группы), и соединение формулы (VII) представляет собой соединение формулы (VIIa) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000100
В одном варианте реализации g равен 1, и таким образом циклоалкильная группа представляет собой циклопропильную группу, и соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VIIb) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000101
В одном варианте реализации s равен 1, и соединение формулы (VIIb) представляет собой соединение формулы (VIIc) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000102
В одном варианте реализации Rx и Ry представляют собой водород (включая 1Н и 2Н), и q равен 1, и соединение формулы (VIIc) представляет собой соединение формулы (VIId) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000103
В одном варианте реализации соединение формулы (VIId) представляет собой соединение формулы (VIId') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000104
В одном варианте реализации соединение формулы (VIId) представляет собой соединение формулы (VIId') и X представляет собой гидрокси.
В одном варианте реализации X представляет собой гидрокси, и соединение формулы (VIId) представляет собой соединение формулы (VIIe) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000105
В одном варианте реализации X представляет собой -C(=O)NH2, и соединение формулы (VIIe) представляет собой соединение формулы (VIIe') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000106
где q равен 0 или 1, и, в частности, q равен 0.
В одном варианте реализации X представляет собой -CN, и соединение формулы (VIId) представляет собой соединение формулы (VIIe'') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000107
где q равен 0 или 1, и, в частности, q равен 0.
В одном варианте реализации R3 представляет собой метил, и соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VIIf) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000108
В одном варианте реализации Формул (VIIa-e') R6 представляет собой метил. В одном варианте реализации Формул (VIIa-e') R6 представляет собой этил.
В одном варианте реализации Формулы (VIIe'') или (VIIf) R6 представляет собой метил. В одном варианте реализации Формулы (VIIe'') или (VIIf) R6 представляет собой этил.
В одном варианте реализации Формулы (VIIe'') или (VIIf) R6 представляет собой метил. В одном варианте реализации Формулы (VIIe'') или (VIIf) R6 представляет собой этил.
В одном варианте реализации соединения формулы (VIIa-e') R7 выбран из метила, оксанила, пиразолила, имидазолила, пиперидинила или циклогексила, где указанные циклоалкильная и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или более группами Rz (например, метилом, фтором или гидрокси).
В одном варианте реализации соединения формулы (VIIa-e') R7 выбран из оксанила и метила.
В одном варианте реализации соединения формулы (VIIe'') или (VIIf) R7 выбран из метила, оксанила, пиразолила, имидазолила, пиперидинила или циклогексила, где указанные циклоалкильная и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или более группами Rz (например, метилом, фтором или гидрокси).
В одном варианте реализации соединения формулы (VIIe'') или (VIIf) R7 выбран из оксанила и метила.
В одном варианте реализации соединения формулы (VIIa-f) R7 выбран из пиперидинила, необязательно замещенного одной или более группами Rz (например, метилом, фтором или гидрокси).
В другом варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (а) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000109
где R1 представляет собой хлор или нитрил, X представляет собой гидроксил, когда s равен 1, или X представляет собой -C(=O)NH2, когда s равен 0.
В другом варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (а') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000110
где R1 представляет собой хлор или нитрил, X представляет собой гидроксил, когда s равен 1, или X представляет собой -CN, когда s равен 0.
В одном варианте реализации соединения формулы (a) R7 выбран из метила, оксанила, пиразолила, имидазолила, пиперидинила или циклогексила, где указанные циклоалкильная и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или более группами Rz (например, метилом, фтором или гидрокси).
В одном варианте реализации соединения формулы (a) R7 представляет собой оксанил или метил.
В одном варианте реализации соединения формулы (a) R7 представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный C1-6 алкилом (например, метилом) и/или галогеном (например, фтором).
В одном варианте реализации соединения формулы (a') R7 выбран из метила, оксанила, пиразолила, имидазолила, пиперидинила или циклогексила, где указанные циклоалкильная и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или более группами Rz (например, метилом, фтором или гидрокси).
В одном варианте реализации соединения формулы (a') R7 представляет собой оксанил или метил.
В одном варианте реализации соединения формулы (a') R7 представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный С1-6 алкилом (например, метилом) и/или галогеном (например, фтором).
В одном варианте реализации А представляет собой гетероциклильную группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм (t равен 1; g равен 1, 2, 3 или 4; Z представляет собой N, О, S и их оксиды; i равен 1, 2 или 3; и i+g=2, 3, 4 или 5), и соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (b) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000111
В одном варианте реализации Y представляет собой О, i равен 1, и соединение формулы (b) представляет собой соединение формулы (ba) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000112
В одном варианте реализации s равен 0, g равен 2, q равен 0 и X представляет собой водород, и соединение формулы (b) представляет собой соединение формулы (bb) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000113
В одном варианте реализации s равен 0, g равен 1, Y представляет собой О, и i равен 1, и соединение формулы (b) представляет собой соединение формулы (bc) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000114
В одном варианте реализации соединение (bc) такое, в котором q равен 0 и X представляет собой фтор.
В другом варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (с) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000115
где R1 представляет собой хлор или нитрил, s равен 1, и X представляет собой гидроксил, или s равен 0, и X представляет собой -C(=O)NH2.
В другом варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (с') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000116
где R1 представляет собой хлор или нитрил, s равен 1, и X представляет собой гидроксил, или s равен 0, и X представляет собой -CN.
В одном варианте реализации соединения формулы (с) R7 выбран из метила, оксанила, пиразолила, имидазолила, пиперидинила или циклогексила, где указанные циклоалкильная и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или более группами Rz (например, метилом, фтором или гидрокси).
В одном варианте реализации соединения формулы (с) R7 представляет собой оксанил или метил.
В одном варианте реализации соединения формулы (с) R7 представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный C1-6 алкилом (например, метилом) и/или галогеном (например, фтором).
В одном варианте реализации соединения формулы (с') R7 выбран из метила, оксанила, пиразолила, имидазолила, пиперидинила или циклогексила, где указанные циклоалкильная и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или более группами Rz (например, метилом, фтором или гидрокси).
В одном варианте реализации соединения формулы (с') R7 представляет собой оксанил или метил.
В одном варианте реализации соединения формулы (с') R7 представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный C1-6 алкилом (например, метилом) и/или галогеном (например, фтором).
В одном варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIIb), (IVa), (IVb), (V), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIId'), (VIIe), (VIIe'), (a), (b), (ba), (bb), (bc) или (с), и L представляет собой СН. В одном варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIIb), (IVa), (IVb), (V), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIId'), (VIIe), (VIIe'), (a), (b), (ba), (bb), (bc) или (с), и L представляет собой N.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIIb), (IVa), (IVb), (V), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIId'), (VIIe), (VIIe'), (VIIe''), (VIIf), (a), (a'), (b), (ba), (bb), (bc), (с) или (с'), и L представляет собой СН. В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIIb), (IVa), (IVb), (V), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIId'), (VIIe), (VIIe'), (a), (b), (ba), (bb), (bc) или (с), и L представляет собой N.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
Het представляет собой пиридинил, пиримидинил или пиридазинил, или их N-оксид,
R1 присоединен к атому углерода и независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила, C1-4алкила, галогенС1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, С2-6алкенила, C1-4алкокси, галогенС1-4алкокси и C2-4алкинила;
R2 выбран из водорода, С1-4 алкила, С2-6алкенила, гидроксиС1-4алкила и -CH2CO2H;
R3 представляет собой водород или -(A)t-(CRxRy)q-X;
s и t независимо выбраны из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
где когда R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
А представляет собой C3-6циклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
X выбран из водорода, галогена, -CN, -OR9, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4алкила, -С(=O)-C1-4алкила, -NRxRy, -NHSO2Rx, -NRxCORy и -C(=O)NRxRy;
R4 и R5 независимо выбраны из галогена, нитрила, С1-4 алкила, галогенС1-4алкила, C1-4алкокси и галогенC1-4алкокси;
R6 и R7 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, галогенC1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, гидрокси, гидроксиC1-6алкила, -СООС1-6алкила, гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-O-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -CH2-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-N(С1-6алкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -C(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, C3-8циклоалкила, -СН2-C3-8циклоалкила, -СН2-O-С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила, где указанные циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
R9 выбран из водорода, C1-6алкила, галогенC1-6алкила, гидроксиC1-6алкила, -(СН2)k-O-C1-6алкила, -(СН2)k-O-(гидроксиC1-6алкил), гидроксиC1-6алкокси, -(СН2)k-CO2C1-6алкила, -(CH2)k-CO2H, -C1-6 алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)jC3-8циклоалкила и -(СН2)jC3-8циклоалкенила;
Rx и Ry независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, нитрила, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, C1-6алкокси, -(СН2)k-O-C1-6алкила, гидроксиC1-6алкокси, -COOC1-6алкила, -N(Н)е(С1-4алкил)2-e, -С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-e, -(СН2)k-С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, C3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила;
Rz независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинил, =O, гидрокси, гидроксиC1-6алкила, C1-6алкокси, -(СН2)k-O-C1-6алкила, гидроксиC1-6алкокси, -С(=O)C1-6алкила, -C(=O)C1-6алкил-ОН, -С(=O)С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-e, -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)r-CO2C1-6алкила, -(СН2)r-CO2H, -N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -C1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-e, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)С1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОС1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-e, -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, C3-8циклоалкила и C3-8циклоалкенила;
n, е, r и j независимо выбраны из 0, 1 и 2;
k и m независимо выбраны из 1 и 2; и
v и а независимо выбраны из 0 и 1.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
Het представляет собой пиридинил или пиримидинил,
R1 присоединен к атому углерода и независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила и -C1-6алкила;
R2 выбран из водорода, C1-4 алкила, C2-6алкенила, гидроксиC1-4алкила и -CH2CO2H;
R3 представляет собой водород или -(A)t-(CRxRy)q-X;
s и t независимо выбраны из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
где когда R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
А представляет собой C3-6циклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
X выбран из водорода, галогена, -CN, -OR9, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4алкила, -С(=O)-C1-4алкила, -NRxRy, -NHSO2Rx, -NRxCORy и -C(=O)NRxRy;
R4 и R5 независимо выбраны из галогена, нитрила и С1-4 алкила;
R6 выбран из водорода, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила и С2-6алкинила;
R7 выбран из водорода, C1-6алкила, галогенC1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, гидрокси, гидроксиC1-6алкила, -COOC1-6алкила, гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-O-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-N(С1-6алкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -С(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, C3-8циклоалкила, -СН2-C3-8циклоалкила, -СН2-O-C3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила, где указанные циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
R9 выбран из водорода, C1-6алкила, галогенC1-6алкила, гидроксиC1-6алкила, -(СН2)k-O-С1-6алкила, -(СН2)k-O-(гидроксиC1-6алкил), гидроксиС1-6алкокси, -(СН2)k-CO2C1-6алкила, -(CH2)k-CO2H, -C1-6 алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-e, -(СН2)jC3-8циклоалкила и -(СН2)j-C3-8циклоалкенила;
Rx и Ry независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, нитрила, C1-6алкила, галогенC1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, гидрокси, гидроксиC1-6алкила, C1-6алкокси, -(СН2)k-O-C1-6алкила, гидроксиC1-6алкокси, -COOC1-6алкила, -N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)k-С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, C3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила;
Rz независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, C1-6алкила, галогенC1-6алкила, C2-6алкенила, С2-6алкинила, =O, гидрокси, гидроксиC1-6алкила, C1-6алкокси, -(СН2)k-О-C1-6алкила, гидроксиC1-6алкокси, -С(=O)C1-6алкила, -C(=O)C1-6алкил-ОН, -С(=O)C1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-e, -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-e, -(СН2)r-CO2C1-6алкила, -(СН2)r-CO2H, -N(Н)е(С1-4алкил)2-e, -С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-e, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)С1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОС1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, C3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила;
n, е, r и j независимо выбраны из 0, 1 и 2;
k и m независимо выбраны из 1 и 2; и
v и а независимо выбраны из 0 и 1.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
Het представляет собой пиридинил или пиримидинил,
R1 присоединен к атому углерода и независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила и -C1-6алкила;
R2 выбран из водорода, С1-4 алкила, C2-6алкенила, гидроксиС1-4алкила и -CH2CO2H;
R3 представляет собой водород или -(A)t-(CRxRy)q-X;
s и t независимо выбраны из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
где когда R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
А представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
X выбран из водорода, галогена, -CN и -OR9;
R4 и R5 независимо выбраны из галогена, нитрила и С1-4 алкила;
R6 выбран из водорода и -C1-6алкила;
R7 выбран из гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-гетероциклической группы, С3-8циклоалкила и -СН2-C3-8циклоалкила, где указанные циклоалкильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
R9 выбран из водорода и -C1-6алкила;
Rx и Ry независимо выбраны из водорода и -С1-6алкила;
Rz независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, C2-6алкенила, гидрокси, гидроксиC1-6алкила, C1-6алкокси, -C(=O)C1-6алкила и -N(Н)е(С1-4алкил)2-е;
n и е независимо выбраны из 0, 1 и 2
m выбран из 1 и 2; и
а выбран из 0 и 1.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
Het представляет собой пиридинил или пиримидинил,
R1 присоединен к атому углерода и независимо выбран из галогена, гидрокси и нитрила;
R2 выбран из водорода, C1-4 алкила и -СН2СО2Н;
R3 представляет собой водород или -(A)t-(CRxRy)q-X;
А представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
s и t независимо выбраны из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
где когда R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
X выбран из водорода, галогена или -OR9;
R4 и R5 независимо выбраны из галогена;
R6 выбран из водорода и -С1-6алкила;
R7 выбран из гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-гетероциклической группы, С3-8циклоалкила и -СН2-С3-8циклоалкила, где указанные циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
R9 выбран из водорода и -С1-6алкила;
Rx и Ry независимо выбраны из водорода и -C1-6алкила;
R9 независимо выбран из галогена, нитро, нитрила и -С1-6алкила;
n равен 1 и m равен 1; и
а выбран из 0 и 1.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
Het представляет собой пиридинил или пиримидинил,
R1 присоединен к атому углерода и независимо выбран из галогена, гидрокси и нитрила;
R2 выбран из водорода, C1-4 алкила и -СН2СО2Н;
R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X;
А представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
s и t независимо выбраны из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
где (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
X выбран из водорода, галогена и -OR9;
R4 и R5 независимо выбраны из галогена;
R6 выбран из водорода и -С1-6алкила;
R7 представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами Rz;
R9 выбран из водорода и -С1-6алкила;
Rx и Ry независимо выбраны из водорода и -С1-6алкила;
R9 независимо выбран из галогена и -C1-6алкила;
n равен 1, и m равен 1; и
а равен 1.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
Het представляет собой пиридинил или пиримидинил,
R1 присоединен к атому углерода и независимо выбран из галогена, гидрокси и нитрила;
R2 выбран из водорода, C1-4 алкила и -СН2СО2Н;
R3 представляет собой водород и s равен 1;
где (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
R4 и R5 независимо выбраны из галогена;
R6 выбран из водорода и -С1-6алкила;
R7 представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами Rz;
R9 выбран из водорода и -C1-6алкила;
Rz независимо выбран из галогена и -C1-6алкила;
n равен 1, и m равен 1, и
а равен 1.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
Het представляет собой пиридинил, пиримидинил или пиридазинил, или их N-оксид;
R1 представляет собой галоген (например, Cl), нитрил, гидрокси, C1-4алкокси (например, -ОСН3), C1-4 алкил (например, -СН3) или S(О)d-C1-4алкил;
n равен 1 или 2;
R2 выбран из водорода, С1-4 алкила (например, -СН3), гидроксиC1-4алкила (например, СН2ОН или -СН(ОН)СН2ОН), -CH2CO2H и С2-6алкенила (например, -СН=СН2);
фрагмент -(CH2)sR3 выбран из:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью или конечной точкой связи, обозначенной *):
Figure 00000117
Figure 00000118
R4 представляет собой С1-4 алкил (например, -СН3) или галоген (например, F или Cl);
а равен 0 или 1;
R5 представляет собой галоген (например, Cl или F), С1-4 алкил (например, -СН2СН3), нитрил, галогенC1-4 алкил (например, -CF3 или -CF2CH3) или галогенС1-4алкокси (например, -OCF3);;
m равен 1 или 2;
R6 представляет собой водород, C1-6алкил (например, -СН3 или -СН2СН3), С2-6алкенил (например, -СН=СН2) и галогенC1-6алкил (например, -CF3 или -CH2F);
R7 представляет собой C1-6алкил (например, -СН3 или -СН2СН3), С3-8циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил или циклогексил), C2-6алкенил (например, -СН=СН2), галогенС1-6алкил (например, -CF3), гидроксиС1-6алкил (например, -СН2ОН или -СН2СН2ОН), -С1-6алкил-NRxRy (например, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH3 или -CH2NH(циклопропил)), -(CRxRy)p-CONRxRy (например, -C(=O)NHCH3, -(CO)NHCH2CH3, -(CO)NHCH2CH2NH2, -C(=O)NH(CH(CH3)2)) или -(СН2)j-О-C1-6алкил (например,. -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3 или -CH2OCD3), -(CRxRy)p-NRxCORy (например, -CH2NHC(=O)СН3), -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy (например,-CH2OCH2C(=O)N(СН3)2), -(CH2)j-O-(гидроксиС1-6алкил) (например, -СН2ОСН2СН2ОН), гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
Figure 00000119
или -CH2-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например, (место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
Figure 00000120
где когда фрагмент R7 содержит гетероциклическую или циклоалкильную группу, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более группами Rz, выбранными из C1-6алкила (например, метила), гидроксиалкила (например, -СН2СН2ОН), галогена (например, фтора), =O, C1-6алкокси (например, метокси), -С(=O)C1-6алкила (например, - С(=O)СН3), -С(=O)гидроксиC1-6алкила (например, -С(=O)СН2ОН), гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца (например, оксетанила или пиримидинила), и -S(O)d-С1-4алкила, где d выбран из 0, 1 и 2 (например, -SO2-CH3).
В одном варианте реализации формулы (I) R7 представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
Figure 00000121
В одном варианте реализации формулы (I) R7 представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами Rz, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
Figure 00000122
Figure 00000123
или -CH2-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами Rz, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
Figure 00000124
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
Het представляет собой пиридинил, пиримидинил или пиридазинил, или их N-оксид;
R1 представляет собой галоген (например, Cl), нитрил, гидрокси, C1-4алкокси (например, -ОСН3), C1-4 алкил (например, -СН3) или -S(О)d-С1-4алкил;
n равен 1 или 2;
R2 выбран из водорода, C1-4 алкила (например, -СН3), гидроксиC1-4алкила (например, СН2ОН или -СН(ОН)СН2ОН), -CH2CO2H и С2-6алкенила (например, -СН=СН2);
фрагмент -(CH2)sR3 выбран из:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью или конечной точкой связи, обозначенной *):
Figure 00000125
Figure 00000126
R4 представляет собой C1-4алкил (например, -СН3) или галоген (например, F или CI);
а равен 0 или 1;
R5 представляет собой галоген (например, Cl или F), C1-4алкил (например, -СН2СН3), нитрил, галогенC1-4алкил (например, -CF3 или -CF2CH3) или галогенС1-4алкокси (например, --OCF3);
m равен 1 или 2;
R6 представляет собой галоген, C1-6алкил (например, -СН3 или -СН2СН3), С2-6алкенил (например, -СН=СН2) и галогенC1-6алкил (например, -CF3 или -CH2F);
R7 представляет собой C1-6алкил (например, -СН3 или -СН2СН3), С3-8циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил или циклогексил), C2-6алкенил (например, -СН=СН2), галогенС1-6алкил (например, -CF3), гидрокси С1-6алкил (например, -СН2ОН или -СН2СН2ОН), -C1-6алкил-NRxRy (например, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH3 или -CH2NH(циклопропил)), -(CRxRy)p-CONRxRy (например, -C(=O)NHCH3, -(CO)NHCH2CH3, -(CO)NHCH2CH2NH2, -C(=O)NH(CH(CH3)2)) или -(СН2)j-О-C1-6алкил (например, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3 или -CH2OCD3), -(CRxRy)p-NRxCORy (например, -CH2NHC(=O)СН3), -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy (например,-CH2OCH2C(=O)N(CH3)2), -(СН2)j-О-(гидроксиC1-6алкил) (например, -СН2ОСН2СН2ОН), гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
Figure 00000127
или -СН2-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например, (место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
Figure 00000128
где когда R7 содержит гетероциклическую группу, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более группами Rz, выбранными из С1-6алкила (например, метила), галогена (например, фтора), =O, C1-6алкокси (например, метокси), -С(=O)С1-6алкила (например, - С(=O)СН3), -С(=O)гидроксиС1-6алкила (например, -С(=O)СН2ОН), гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца (например, пиримидинила), и -S(O)d-C1-4алкила, где d выбран из 0, 1 и 2 (например, -SO2-CH3).
В одном варианте реализации формулы (I) R7 представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
Figure 00000129
В одном варианте реализации формулы (I) R7 представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами Rz, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
или -СН2-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами Rz, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
Figure 00000133
Figure 00000134
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
Het представляет собой пиридин-2-ил или пиримидин-2-ил;
R1 представляет собой -Cl, -CN, -ОН или -ОМе;
n равен 1;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X;
s равен 0 или 1;
t равен 1;
А выбран из циклопропила, оксетанила и тетрагидрофуранила;
X выбран из водорода, фтора, -CN, -ОН и -C(=O)NH2;
q равен 0 или 1, и Rx и Ry представляют собой водород или дейтерий;
а равен 0 или 1, и R4 представляет собой галоген (например, фтор);
R5 представляет собой галоген (например, Cl);
m равен 1;
R6 представляет собой С1-4алкил (например, метил или этил);
R7 представляет собой С1-4алкил (например, метил или этил), гидроксилС1-4алкил (например, гидроксилметил или гидроксилэтил), метоксиС1-4алкил (например, метоксиметил), гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 членов кольца (например, пиперидинил, оксанил, имидазолил или пиразолил), или С3-6циклоалкил (например, циклобутил или циклогексил), где указанная гетероциклическая группа, содержащая 5 или 6 членов кольца, и С3-6циклоалкильная группа могут быть необязательно замещена одной или двумя группами Rz, независимо выбранными из метила, галогена (такого как фтор), -С(=O)Ме и -ОН.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
Het представляет собой пиридин-2-ил или пиримидин-2-ил;
R1 представляет собой -Cl, -CN, -ОН или -ОМе;
n равен 1;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород, и s равен 1.
а равен 0 или 1, и R4 представляет собой галоген (например, фтор);
R5 представляет собой галоген (например, Cl);
m равен 1;
R6 представляет собой С1-4алкил (например, метил или этил);
R7 представляет собой С1-4алкил (например, метил или этил), гидроксилС1-4алкил (например, гидроксилметил или гидроксиэтил), метоксиС1-4алкил (например, метоксиметил), гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 членов кольца (например, пиперидинил, оксанил, имидазолил или пиразолил) или С3-6циклоалкил (например, циклобутил или циклогексил), где указанная гетероциклическая группа, содержащая 5 или 6 членов кольца, и С3-6циклоалкильная группа могут быть необязательно замещены одной или двумя группами Rz, независимо выбранными из метила, галогена (такого как фтор), С(=O)Ме и -ОН.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой соединение из Примеров 1-580, или выбрано из Примеров 1-580, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой соединение из Примеров 1-460, или выбрано из Примеров 1-460, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой соединение из Примеров 1-459, или выбрано из Примеров 1-459, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое выбрано из следующих соединений, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил]этил}-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
2-{[(R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
(3R)-2-[(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил; и
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой диастереоизомер 2А и выбрано из следующих соединений, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил]этил}-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
(3R)-2-[(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил; и
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой диастереоизомер 2В и выбрано из следующих соединений, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил]этил}-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
(3R)-2-[(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил; и
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое выбрано из следующих соединений, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-2-ил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он; и
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-[(2R)-2-гидроксипропокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой 1-({[(R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(1S)-1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(1R)-1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[(1S)-1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Во избежание неопределенности, следует понимать, что каждый общий и конкретный вариант реализации и пример для одного заместителя может быть скомбинирован с каждым общим и конкретным вариантом реализации и примером одного или более, в частности, всех других заместителей, определенных в настоящем документе, и все такие варианты реализации включены в настоящую заявку.
СОЛИ, СОЛЬВАТЫ, ТАУТОМЕРЫ, ИЗОМЕРЫ, N-ОКСИДЫ, СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, ПРОЛЕКАРСТВА И ИЗОТОПЫ
Упоминание соединения формулы (I), ее подгрупп (например, формул (I(a), I(a'), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(g'), I(h), I(i), I(j), I(k), I(L), I(m), I(m'), I(n), I(o), I(o'), I(o''), I(p), I(p'), I(q), I(q'), I(q''), I(q'''), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(v'), I(w), I(x), I(x'), I(y), (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIIb), (IVa), (IVb), (V), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIId'), (VIIe), (VIIe'), (a), (b), (ba), (bb), (bc) или (с)) и любого примера также включает ионные формы, соли, сольваты, изомеры (включая геометрические и стереохимические изомеры, если это не указано), таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и их защищенные формы, например, как будет показано ниже; в частности, соли или таутомеры, или изомеры, или N-оксиды, или сольваты указанного соединения, и более конкретно его соли или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты. В одном варианте реализации упоминание соединения формулы (I), ее подгрупп (например, формул formulae I(a), I(a'), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(g'), I(h), I(i), I(j), I(k), I(L), I(m), I(m'), I(n), I(o), I(o'), I(o''), I(p), I(p'), I(q), I(q'), I(q"), I(q'''), I(q''''), I(q), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(v'), I(w), I(x), I(x'), I(y), (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIIb), (IVa), (IVb), (V), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIId'), (VIIe), (VIIe'), (a), (b), (ba), (bb), (bc) или (с)) и любого примера также включает его соли или таутомеры, или сольваты.
Соли
Многие соединения формулы (I) могут существовать в форме солей, например, солей присоединения кислот или, в определенных случаях, солей органических или неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли входят в объем настоящего изобретения, и упоминания соединений формулы (I) включают солевые формы соединений.
Соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, при помощи стандартных химических способов, таких как способы, описанные в издании Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (редактор), Camille G. Wermuth (редактор), ISBN: 3-90639-026-8, в твердой обложке, 388 страниц, август 2002 г. В целом, такие соли могут быть получены путем проведения реакции между формами свободных кислот или свободных оснований таких соединений и подходящим основанием или кислотой в воде или органическом растворителе, или в их смеси; в целом используют неводную среду, такую как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.
Соли присоединения кислот (моно- или ди-соли) могут быть образованы с широким спектром кислот, как неорганических, так и органических. Примеры солей присоединения кислот включают моно- или ди-соли, образованные с кислотой, выбранной из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, масляной, (+) камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, галогенводородных кислот (например, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной), изэтионовой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памоевой, фосфорной, пропионовой, пировиноградной, L-пироглутаминовой, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, дубильной, (+)-L-виннокаменной, тиоциановой, п-толуолсульфоновой, ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол.
Одна конкретная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, хлористоводородной, йодистоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изэтионовой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилат), этансульфоновой, нафталинсульфоновой, валериановой, уксусной, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот.Одна конкретная соль представляет собой гидрохлорид.
В одном варианте реализации соединение представляет собой лактат (например, соль L-(+)-молочной кислоты) или гидрохлорид.
Если соединение является анионным или содержит функциональную группу, которая может быть анионной (например, -СООН может представлять собой -СОО-), тогда может образовываться соль с органическим или неорганическим основанием, с образованием подходящего катиона. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, ионы щелочных металлов, такие как Li+, Na+ и K+, катионы щелочно-земельных металлов, такие как Са2+ и Mg2+, и другие катионы, такие Al3+ или Zn+. Примеры подходящих органических катионов включают, но не ограничиваются ими, ион аммония (т.е. NH4 +) и замещенные ионы аммония (e.g., NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +). Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются производные: метиламина, этиламина, диэтиламина, пропиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером обычного иона четвертичного аммония является N(СН3)4 +.
Когда соединения формулы (I) содержат аминную функциональную группу, они могут образовывать аммониевые соли, например, посредством реакции с алкилирующим агентом согласно способам, хорошо известным специалисту в данной области. Такие соединения четвертичного аммония входят в объем формулы (I).
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в форме моно- и ди-солей в зависимости от константы ионизации кислоты, из которой образована соль.
Солевые формы соединений согласно настоящему изобретению обычно представляют собой фармацевтически приемлемые соли, и примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в издании Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, стр. 1-19. Тем не менее, соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, также могут быть приготовлены в виде промежуточных форм, которые затем могут быть преобразованы в фармацевтически приемлемые соли. Такие солевые формы, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, которые можно использовать, например, при очистке или разделении соединений согласно настоящему изобретению, также являются частью настоящего изобретения.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая раствор (например, водный раствор), включающий соединение формулы (I), а также ее подгрупп и примеров, описанных в настоящем документе, в форме соли в концентрации выше 10 мг/мл, обычно выше 15 мг/мл, и обычно выше 20 мг/мл.
N-Оксиды
Соединения формулы (I), содержащие аминную функциональную группу, также могут образовывать N-оксиды. Упоминание в настоящем документе соединения формулы (I), содержащего аминную функциональную группу, также включает N-оксид.
Когда соединение содержит несколько аминных функциональных групп, один или более чем один атом азота может быть окислен с образованием N-оксида. Конкретными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичного амина или атома азота азотсодержащей гетероциклической группы.
N-оксиды могут быть образованы путем воздействия на соответствующий амин окисляющим агентом, таким как пероксид водорода или пер-кислотой (например, пероксикарбоновой кислотой), см., например, Advanced Organic Chemistry, автор Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, страницы. Более конкретно, N-оксиды могут быть получены при помощи методики, описанной в L.W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), при которой аминное соединение вступает в реакцию с м-хлорпероксибензойной кислотой (МСРВА), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
В одном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой N-оксид, например, атома азота на группе Het, например, N-оксид пиридина.
Геометрические изомеры и таутомеры
Соединения формулы (I) могут существовать в ряде различных геометрических изомерных и таутомерных форм, и упоминания соединений формулы (I) включают все такие формы. Во избежание неопределенности, когда соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных или таутомерных форм, и конкретно описана или показана только одна из них, формула (I), тем не менее, охватывает все остальные формы.
Например, конкретные гетероарильные кольца могут существовать в двух таутомерных формах, таких как А и В, показанные ниже. Для простоты, формула может иллюстрировать одну форму, но формулу следует считать охватывающей обе таутомерные формы.
Figure 00000135
Другие примеры таутомерных форм включают, например, кето-, енольные и енолятные формы, такие как, например, следующие таутомерные пары: кето/енол (показан ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/ендиамины, нитрозо/оксим, тиокен/ентиол и нитро/аци-нитро.
Figure 00000136
Стереоизомеры
Если не упоминается или не указано иное, химическое обозначение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм.
Стереоцентры изображены в обычной манере с использованием "штрихованных" или "цельных" клиновидных линий, например
Figure 00000137
Когда соединение описано как смесь двух диастереоизомеров / эпимеров, конфигурация стереоцентра не указана и представлена прямыми линиями.
Когда соединения формулы (I) содержат один или более хиральных центров и могут существовать в форме двух или более оптических изомеров, упоминания соединений формулы (I) включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры), как в виде отдельных оптических изомеров или смесей (например, рацемических или скалемических смесей), так и в виде двух или более оптических изомеров, если из контекста не следует иное.
Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и определены по их оптической активности (т.е. как + и - изомеры или d и l изомеры) или они могут быть охарактеризованы с точки зрения их абсолютной стереохимии с использованием "R и S" номенклатуры, разработанной Cahn, Ingold и Prelog, см. Advanced Organic Chemistry авт. Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, страницы 109-114, и см. также Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.
Оптические изомеры могут быть разделены при помощи ряда методик, включая хиральную хроматографию (хроматографию на хиральной подложке), и такие методики хорошо известны специалисту в данной области.
В качестве альтернативы хиральной хроматографии, оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-виннокаменная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-дитолуол-L-виннокаменная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, разделения диастереоизомеров путем избирательной кристаллизации и последующей диссоциации солей с получением отдельного энантиомера свободного основания.
В дополнение, энантиомерное разделение можно осуществить путем ковалентного связывания энантиомерно чистого хирального вспомогательного вещества с соединением и последующего проведения диастереоизомерного разделения с использованием стандартных методов, таких как хроматография. За этим следует разрыв вышеупомянутой ковалентной связи с получением подходящего энантиомерно чистого продукта.
Когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может обладать преимуществами по сравнению с другим энантиомером, например, с точки зрения биологической активности. Таким образом, при определенных обстоятельствах может быть желательным применять в качестве терапевтического агента только один из пары энантиомеров или только один из множества диастереоизомеров.
Соответственно, в настоящем изобретении предложены композиции, содержащие соединение формулы (I) с одним или более хиральными центрами, в которых по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в форме одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте реализации 99% или более (например, по существу все) общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера).
Соединения, содержащие двойные связи, могут обладать Е- (entgegen) или Z-(zusammen) стереохимией при указанной двойной связи. Заместители на бивалентных циклических или (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Термины цис и транс при использовании в настоящем документе находятся в соответствии с номенклатурой Химической реферативной службы (Chemical Abstracts nomenclature, J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867), и относятся к положению заместителей на кольцевом фрагменте.
Особенный интерес представляют соединения формулы (I), являющиеся стереохимически чистыми. Когда соединение формулы (I) обозначают, например, как R, это означает, что соединение по существу не содержит S-изомер. Если соединение формулы (I) обозначают, например, как Е, это означает, что соединение по существу не содержит Z-изомер. Термины цис, транс, R, S, Е и Z хорошо известны специалисту в данной области.
Изотопные вариации
В настоящее изобретение включены все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения согласно настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I), в которых один или более атомов замещены атомами с тем же атомным числом, но атомной массой или массовым числом, отличающимися от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2Н (D) и 3Н (Т), углерода, такие как 11С, 13С и 14С, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F, йода, такие как 123I, 125I и 131I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15O, 17O и 18O, фосфора, такие как 32Р, и серы, такие как 35S.
Конкретные изотопно-меченые соединения формулы (I), например, включающие радиоактивный изотоп, подходят для применения в исследованиях распределения лекарственных средств и/или субстрата в тканях. Соединения формулы (I) также могут обладать ценными диагностическими свойствами в том смысле, что они могут быть использованы для детектирования или определения комплексообразования между меченым соединением и другими молекулами, пептидами, белками, ферментами или рецепторами. В методах детектирования или определения могут использовать соединения, меченые при помощи агентов для введения метки, таких как радиоизотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, светящиеся вещества (например, люминол, производные люминола, люциферин, экворин и люцифераза) и т.д. Радиоактивные изотопы трития, т.е. 3Н (Т), и углерода-14, т.е. 14С, являются особенно полезными для данной цели в связи с легкостью их введения и готовыми методами детектирования.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н (D), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, проистекающие из большей стабильности, например, увеличенным периодом полувыведения in vivo или снижением необходимой дозы, и следовательно, такое замещение можно использовать в некоторых случаях.
В частности, каждое упоминание водорода в настоящей заявке следует рассматривать как охватывающее 1Н и 2Н, вне зависимости от того, определен ли водород явным образом, или присутствует в неявной форме для соблюдения валентности релевантного атома (в частности, углерода).
Замещение позитронно-активными изотопами, такими как 11С, 18F, 15O и 13N, может быть полезным при исследованиях с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для изучения таргетной занятности.
Изотопно-меченые соединения формулы (I) в целом могут быть получены с использованием стандартных методик, известных специалистам в данной области, или способов, аналогичных описанным в прилагаемых Примерах и Веществах, с использованием подходящих изотопно-меченых реагентов вместо ранее использованного немеченого реагента.
Сложные эфиры
Сложные эфиры, такие как эфиры карбоновых кислот, ацилокси-эфиры и фосфатные эфиры соединений формулы (I), содержащие группу карбоновой кислоты или гидроксильную группу, также входят в объем Формулы (I). Примерами сложных эфиров являются соединения, содержащие группу -С(=O)ИЛИ, где R представляет собой сложноэфирный заместитель, например, С1-7 алкильную группу, С3-12 гетероциклильную группу или С5-12 арильную группу, обычно С1-6 алкильную группу. Конкретные примеры сложноэфирных групп включают, но не ограничиваются ими, -С(=O)ОСН3, -С(=O)ОСН2СН3, -С(=O)ОС(СН3)3 и -C(=O)OPh. Примеры ацилокси (обратных сложноэфирных) групп представлены -С(=O)ИЛИ, где R представляет собой ацилокси-заместитель, например, С1-6 алкильную группу, С3-12 гетероциклильную группу или С5-12 арильную группу, обычно С1-6 алкильную группу. Конкретные примеры ацилокси-групп включают, но не ограничиваются ими, -ОС(=O)СН3 (ацетокси), -ОС(=O)СН2СН3,
-ОС(=O)С(СН3)3, -OC(=O)Ph и -OC(=O)CH2Ph. Примерами фосфатных эфиров являются производные фосфорной кислоты.
В одном варианте реализации настоящего изобретения формула (I) включает в свой объем сложные эфиры соединений формулы (I), содержащие группу карбоновой кислоты или гидроксильную группу. В другом варианте реализации настоящего изобретения формула (I) не включает в свой объем сложные эфиры соединений формулы (I), содержащие группу карбоновой кислоты или гидроксильную группу.
Сольваты и кристаллические формы
Также в объем формулы (I) входят любые полиморфные формы соединений, а также сольваты, такие как гидраты, алкоголяты и подобные.
Соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать сольваты, например, с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями. В контексте настоящего документа термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединений согласно настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя. Такая физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородные связи. В конкретных случаях сольват может быть способен к выделению, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Предполагается, что термин "сольват" охватывает жидкофазные и поддающиеся выделению сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином и подобными. Соединения согласно настоящему изобретению могут оказывать свое биологическое действие при нахождении в растворе.
Сольваты хорошо известны в области фармацевтической химии. Они могут быть важны для процессов приготовления вещества (например, в том, что касается их очистки, хранения вещества (например, его стабильности) и легкости обращения с веществом, и часто образуются в ходе стадий выделения или очистки при химическом синтезе. Специалист в данной области может определить при помощи стандартных и давно используемых методик, образовался ли гидрат или другой сольват при условиях выделения или условиях очистки, используемых для получения конкретного соединения. Примеры таких методик включают термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), рентгеноструктурную кристаллографию (например, монокристаллическую рентгеноструктурную кристаллографию или порошковую рентгеновскую дифракцию) и ЯМР твердого тела (SS-NMR, также известную как ЯМР с вращением образца под магическим углом, или MAS-NMR). Такие методики являются такой же частью стандартного набора аналитических инструментов специалиста в области химии, как ЯМР, ИС, ВЭЖХ и МС.
В качестве альтернативы, специалист в данной области может намеренно сформировать сольват с использованием условий кристаллизации, которые включают количество растворителя, необходимое для конкретного сольвата. После этого могут быть использованы стандартные методы, описанные в настоящем документе, для установления того, образовались ли сольваты.
Более того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь одну или более полиморфных или аморфных кристаллических форм, и как таковые предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
Комплексы
Формула (I) также включает в свой объем комплексы (например, комплексы включения или клатраты с соединениями, такими как циклодекстрины, или комплексы с металлами) соединений согласно настоящему изобретению. Комплексы включения, клатраты и комплексы с металлами могут быть образованы при помощи методов, хорошо известных специалисту в данной области.
Пролекарства
Также в объем формулы (I) входят любые пролекарства соединений формулы (I). Под "пролекарствами" подразумевается, например, любое соединение, которое in vivo превращается в биологически активное соединение формулы (I).
Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения (например, физиологически приемлемый метаболически нестабильный сложный эфир). В ходе метаболизма сложноэфирная группа (-С(=O)ИЛИ) отщепляется с получением активного лекарственного средства. Такие сложные эфиры могут быть получены путем этерификации, например, любой группы карбоновой кислоты (-С(=O)ОН) в исходном соединении, с предварительной защитой любых реактивных групп, присутствующих в исходном соединении, где это необходимо, с последующим снятием защиты при необходимости.
Примеры таких метаболически нестабильных сложных эфиров включают эфиры формулы -С(=O)ИЛИ, где R представляет собой:
С1-7алкил (например, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);
С1-7аминоалкил (например, аминоэтил; 2-(N,N-диэтиламино)этил; 2-(4-морфолино)этил); и ацилокси-С1-7алкил (например, ацилоксиметил; ацилоксиэтил; пивалоилоксиметил; ацетоксиметил; 1-ацетоксиэтил; 1-(1-метокси-1-метил)этилкарбонилоксиэтил; 1-(бензоилокси)этил; изопропоксикарбонилоксиметил; 1-изопропоксикарбонилоксиэтил; циклогексилкарбонилоксиметил; 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; циклогексилоксикарбонилоксиметил; 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил; (4-оксанилокси) карбонилоксиметил; 1-(4-оксанилокси)карбонилоксиэтил; (4-оксанил)карбонилоксиметил; и 1-(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиэтил).
Также некоторые пролекарства активируются при помощи ферментов с получением активного соединения или соединения, которое, после дополнительной химической реакции, приводит к получению активного соединения (например, как при ферментной пролекарственной терапии, направленной на антигены (ADEPT), ферментной пролекарственной терапии, направленной на гены (GDEPT) и ферментной пролекарственной терапии, направленной на лиганды (LIDEPT), и т.д.). Например, пролекарство может представлять собой производное сахара или другой гликозидный конъюгат, или может представлять собой производное сложного эфира аминокислоты. В одном варианте реализации в объем формулы (I) не входят пролекарства соединений формулы (I).
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ (I)
В данном разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если из контекста не следует иное, упоминание формулы (I) также включает все другие подформулы (например, формулы I(a), I(a'), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(g'), I(h), I(i), I(j), I(k), I(L), I(m), II(m'), I(n), I(o), I(o'), I(o''), I(p), I(p'), I(q), I(q'), II(q''), I(q'''), I(q''''), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(v'), I(w), I(x), I(x'), I(y), (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIIb), (Iva), (IVb), (V), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIId'), (VIIe), (VIIe'), (a), (b), (ba), (bb), (bc) или (с)) и их примеры, как определено в настоящем документе, если из контекста не следует иное.
Соединения формулы (I) могут быть получены согласно способам синтеза, хорошо известным специалисту в данной области.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата, причем указанный способ включает:
(а) взаимодействие соединения формулы (XXXIII) с органометаллическим реагентом формулы R7M (когда М представляет собой металл), например, реактивом Гриньяра формулы R7MgBr:
Figure 00000138
где Het, R1, R2, R3, R4, R5, R6, a, s, m и n такие, как определено в настоящем документе;
(b) взаимопревращение соединения формулы (I) или его защищенного производного в дополнительное соединение формулы (I) или его защищенное производное; и/или
(c) снятие защиты с защищенного производного соединения формулы (I); и/или
(d) получение соединения формулы (I) и образование его фармацевтически приемлемой соли.
Требуемые промежуточные соединения доступны из коммерческих источников, известны из литературных источников, получены способами, аналогичными описанным в литературных источниках, или получены получены способами, аналогичными описанным в экспериментальных методиках, приведенных в примерах ниже. Другие соединения могут быть получены путем взаимного превращения функциональных групп с применением способов, хорошо известных в данной области.
Общий путь синтеза для получения соединений формулы XV, ключевого промежуточного соединения, представлен на Схемах ниже.
Figure 00000139
Примеры реагентов и условий для Схемы 1: a) NaOH, H2O, CHCl3, 85°С; А) АсОН, КТ; В) Pb(ОАс)4, ТГФ, 0°С; С) NaClO2, H2NSO3H, CH3CN, H2O, КТ; D) i) SOCl2 ДМФА, ТГФ, ii) амин, i-Pr2EtN, ТГФ; Е) i) SOCl2, ДМФА, ТГФ, ii) R3(CH2)S-ОН, K2CO3, ТГФ; F) InBr3, R3(CH2)S-OH, ДХЭ, 85°С; на этой стадии можно осуществить отделение и выделение 3(R)-энантиомера при помощи хиральной ВЭЖХ.
На Схеме 1 R1, R2, R3, R4 и R5 такие, как описано в настоящем документе, и W представляет собой уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром, или карбонильную группу, такую как, например, ацетил.
N-ароилгидразон (XI) может быть получен путем конденсации бензальдегида (IX) с бензгидразидом (X). Реакция с Pb(ОАс)4 приводит к получению альдегида (XII), из которого посредством окисления по Пиннику получают кислоту (XIII). Затем может быть использован подходящий бензиламин для получения 3-гидроксиизоиндолинона (XIV), и может быть добавлена R3 -содержащая боковая цепь с использованием тионилхлорида или InBr3 и подходящего спирта.
Промежуточные соединения формулы (XV) могут быть использованы в качестве начальной точки для синтеза соединений согласно настоящему изобретению, содержащих варьирующую функциональную группу в положениях R3, R6 и R7 Формулы I.
На Схеме 2 ниже приведены примеры методик введения различных фрагментов R6, начиная с промежуточных соединений формулы (XVI) (которое представляет собой соединение формулы (XV), в которой W представляет собой Br).
Figure 00000140
Примеры реагентов и условий для Схемы 2: G) (i) толуол, 1,4-диоксан, LiCl, трибутил(1-этоксивинил)олово, Pd(PPh3)4, (ii) HCl, H2O/ТГФ. Н) MeMgCl, в присутствии ZnCl2 и/или LaCl3-2LCl, ТГФ. На любой стадии можно осуществить отделение и выделение 3(R)-энантиомера при помощи хиральной ВЭЖХ.
Бромид (XVI) может быть превращен в метилкетон (XVII), например, с использованием 1,4-диоксана, LiCl, трибутил(1-этоксивинил)олова, Pd(PPh3)4, и затем превращен в спирт XVIII при помощи реакции с метиловым реагентом Гриньяра.
Соединения, в которых R6 и R7 представляют собой водород, также могут быть получены согласно общей Схеме синтеза 3. Когда R3 содержит гидроксильную группу, она может быть защищена во время синтеза при помощи стандартных защитных групп (например, TBDMS, TBDPS). Снятие защиты может быть осуществлено с использованием стандартных условий (например, TBAF).
Figure 00000141
Примеры реагентов и условий для Схемы 3: I) HCOOLi.H2O, Ac2O, Et3N, 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, Pd(OAc)2, ДМФА; J) LiBH4, ТГФ. На любой стадии можно осуществить отделение и выделение 3(R)-энантиомера при помощи хиральной ВЭЖХ.
Соединения формулы (XVIII), впервые показанные на Схеме 2, в которых R6 и R7 представляют собой метил, также могут быть получены согласно общей Схеме синтеза 4.
На Схеме 4, промежуточное соединение формулы (XXIV) получено из промежуточного соединения формулы (XXIII) согласно методике F (InBr3 с R3(CH2)s-OH). Промежуточное соединение формулы (XXIV) затем превращают в соединение формулы (XVIII) при помощи реакции Гриньяра.
Figure 00000142
Примеры реагентов и условий: F) InBr3, R3(CH2)S-OH, ДХЭ, 85°С; Н) MeMgCl, ZnCl2, ТГФ, 0°С. На любой стадии можно осуществить отделение и выделение 3(R)-энантиомера при помощи хиральной ВЭЖХ.
Соединения общей формулы XXX также могут быть получены согласно Схемам 5 и 6.
Figure 00000143
Примеры реагентов и условий: L) nBuLi, Het-CHO, ТГФ, -78°С; М) MnO2, MeCN или I2, KI, K2CO3; D) i) SOCl2, ДМФА, ТГФ, ii) амин, i-Pr2EtN, ТГФ или HATU, амин, DIPEA, ДМФА; Е) i) SOCl2, ДМФА, ТГФ, ii) R3(CH2)S-OH, K2CO3, ТГФ; F) InBr3, R3(CH2)S-OH, ДХЭ, 85°С; N) R7MgX в присутствии ZnCl2 и/или LaCl3-2LiCl, ТГФ или Al(R7)3, ТГФ или EtLi, ZnEt2, ТГФ. Разделение энантиомеров и/или диастереоизомеров на Стадиях Е, F и N может быть осуществлено путем хиральной и/или ахиральной ВЭЖХ.
Промежуточное соединение XIII (в котором W представляет собой Br) вступает в реакцию с nBuLi и подходящим альдегидом с получением спирта XXVI, который окисляют до соответствующего кетона (XVII) с использованием MnO2 либо I2/KI. Затем промежуточное соединение XXVII превращают в 3-гидроксииндолинон XXIX, следуя методикам D и Е (или F), описанным выше.
Промежуточные соединения формулы XXIX могут быть использованы в качестве начальной точки для синтеза соединений согласно настоящему изобретению, содержащих варьирующую функциональную группу в положении R7 Формулы I.
В качестве альтернативы, заместители R7 вводят ранее в ходе синтеза, как показано на Схеме 6. Промежуточные соединения формулы XXVII могут вступать в реакцию с органометаллическими реагентами с получением четвертичного спирта (XXXI), который затем превращают в конечные соединения Формулы (I), следуя методикам D и Е (или F) (Схема 6).
Figure 00000144
Примеры реагентов и условий: N) R7MgX в присутствии ZnCl2 и/или LaCl3-2LiCl, ТГФ или Al(R7)3, ТГФ или EtLi, ZnEt2, ТГФ; D) i) SOCl2, ДМФА, ТГФ, ii) амин, i-Pr2EtN, ТГФ или HATU, амин, DIPEA, ДМФА; Е) i) SOCl2, ДМФА, ТГФ, ii) R3(CH2)S-OH, K2CO3, ТГФ; F) InBr3, R3(CH2)S-OH, ДХЭ, 85°С. Разделение энантиомеров и/или диастереоизомеров на Стадиях N и E/F может быть осуществлено путем хиральной и/или ахиральной ВЭЖХ.
Соединения формулы XVI (впервые показанной на Схеме 2) также могут быть использованы для получения соединений формулы XXIX с использованием способов, обозначенных на Схеме 7. В таком случае XVI может быть превращен в подходящий боронат с использованием, например, условий Мияура. Затем на боронат воздействуют подходящим гетероциклическим йодидом (или гетероциклическим бромидом) в присутствии монооксида углерода, подходящего катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2.) и растворителя (такого как толуол или анизол).
В качестве альтернативы, соединения формулы XVI можно подвергать воздействию подходящего гетероциклического станнана в присутствии монооксида углерода, подходящего катализатора [такого как Pd(dppf)Cl2.] и растворителя (такого как ДМФА) с получением соединений формулы XXIX (Схема 7). На любой стадии можно осуществить отделение и выделение 3(R)-промежуточного соединения при помощи хиральной ВЭЖХ. Соединения формулы XXIX затем могут быть превращены в соединения формулы XXX (как показано на Схеме 5),
Figure 00000145
Соединения формулы XVI также могут быть использованы для получения соединений формулы XXIX с использованием способов, обозначенных на Схеме 8. В этом случае соединения формулы XVI могут быть использованы для получения амидного производного Вайнреба с использованием гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина в присутствии монооксида углерода, подходящего палладиевого катализатора (например, катализатора Xantphos G3). Затем может быть проведена реакция между амидом Вайнреба и подходящим металлированным гетероциклом (например, продуктом 4-бром-1-метил-1Н-пиразола и nBuLi в ТГФ) с получением соединений формулы XXIX (Схема 8). На любой стадии можно осуществить отделение и выделение 3(R)-промежуточного соединения при помощи хиральной ВЭЖХ. Соединения формулы XXIX затем могут быть превращены в соединения формулы XXX (как показано на Схеме 5).
Figure 00000146
Следует понимать, что конкретные соединения могут существовать в различных диастереомерных и/или энантиомерных формах, и что в способах их получения могут быть использованы энантиомерно чистые синтетические вещества-предшественники.
В качестве альтернативы, могут быть использованы рацемические предшественники, и смеси диастереоизомеров, полученные при таких способах, могут быть разделены при помощи способов, хорошо известных специалисту в данной области, например, при помощи нехиральной или хиральной препаративной хроматографии или разделения с использованием диастеремерных производных: например, кристаллизации соли, образованной с энантиомерно чистой кислотой, такой как L-виннокаменная кислота (или энантиомерно чистым основанием, таким как (1R)-1-фенилэтан-1-амин); или энантиомерного разделения диастереомерного производного, образованного путем ковалентного связывания энантиомерно чистого хирального вспомогательного вещества с соединением, с последующим разделением с использованием стандартных методов, таких как хиральная или нехиральная хроматография. Вышеупомянутую ковалентную связь затем расщепляют с получением подходящего энантиомерно чистого продукта.
Специалисту в данной области известен широкий диапазон хорошо известных взаимопревращений функциональных групп для превращения предшественника соединения в соединение формулы I; такие взаимопревращения описаны в издании Advanced Organic Chemistry авт. Jerry March, 4 издание, John Wiley & Sons, 1992. Например, возможные катализируемые металлами функционализации, такие как применение оловоорганических реагентов (реакция Стилла), реагентов Гриньяра и реакции с азотными нуклеофилами описаны в изданиях 'Palladium Reagents and Catalysts' [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] и Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [том 1, под редакцией Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].
При необходимости до или после реакций, описанных ранее, проводят одну или более реакций, известных специалистам в данной области, и реакции проводят в нужном порядке для достижения требуемых замещений, определенных выше, с получением других соединений формулы (I). Неограничивающие примеры таких реакций, условия которых могут быть найдены в литературе, включают:
защиту реакционноспособных функциональных групп,
снятие защиты с реакционноспособных функциональных групп,
галогенирование,
дегалогенирование,
деалкилирование,
алкилирование или арилирование амина, анилина, спирта и фенола,
реакцию Мицунобу на гидроксильных группах,
реакции циклоприсоединения на подходящие группы,
восстановление нитро, сложных эфиров, циано, альдегидов,
реакции сочетания, катализируемые переходным металлом,
ацилирование,
сульфонилирование/введение сульфонильных групп,
сапонификацию/гидролиз сложноэфирных групп,
амидификацию или переэтерификацию сложноэфирных групп,
этерификацию или амидификацию карбоксильных групп,
обмен галогеном,
нуклеофильное замещение амином, тиолом или спиртом,
восстановительное аминирование,
образование оксима на карбонильных и гидроксиламинных группах,
S-окисление,
N-окисление,
солеобразование.
Следует понимать, что конкретные соединения, например, соединения формул (I), I(a), I(a'), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(g'), I(h), I(i), I(j), I(k), I(L), I(m), I(m'), I(n), I(o), I(o'), I(o''), I(p), I(p'), I(q), I(q'), I(q''), I(q'''), I(q''''), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(v'), I(w), I(x), I(x'), I(y), (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIIb), (Iva), (IVb), (V), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIId), (VIIe), (VIIe'), (a), (b), (ba), (bb), (bc) или (с) могут существовать в различных диастеромерных и/или энантиомерных формах, и что в способах их получения могут быть использованы энантиомерно чистые синтетические предшественники.
В качестве альтернативы, могут быть использованы рацемические предшественники, и смеси диастереоизомеров, полученные в таких способах, могут быть разделены при помощи способов, хорошо известных специалисту в данной области, например, при помощи нехиральной или хиральной препаративной хроматографии или разделения с использованием диастеремерных производных: например, кристаллизации соли, образованной с энантиомерно чистой кислотой, такой как L-виннокаменная кислота; или энантиомерного разделения диастереомерного производного, образованного путем ковалентного связывания энантиомерно чистого хирального вспомогательного вещества с соединением, с последующим разделением с использованием стандартных методов, таких как хиральная хроматография. Вышеупомянутую ковалентную связь затем расщепляют с получением подходящего энантиомерно чистого продукта.
Некоторые из требуемых промежуточных соединений доступны из коммерческих источников, известны из литературных источников, получены способами, аналогичными описанным в литературных источниках, или получены получены способами, аналогичными описанным в экспериментальных методиках, приведенных в примерах ниже. Другие соединения могут быть получены путем взаимного превращения функциональных групп с применением способов, хорошо известных в данной области.
В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения предложено новое промежуточное соединение. В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено новое промежуточное соединение (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XIX), (XX), (XXI), (XXIII) и (XXIV).
Защитные группы
Во многих реакциях, описанных в настоящем документе, может потребоваться защита одной или более групп для предотвращения возникновения реакции в нежелательном положении на молекуле. Примеры защитных групп и способов защиты и снятия защиты с функциональных групп приведены в издании Protective Groups in Organic Synthesis (Т. Green и P. Wuts; 3 издание; John Wiley and Sons, 1999).
В частности, соединение может быть синтезировано в защищенных формах, и защитные группы могут быть сняты с получением соединения формулы (I).
Гидрокси-группа может быть защищена, например, в форме простого эфира (-ИЛИ) или сложного эфира (-OC(=O)R), например, как: трет-бутиловый эфир; тетрагидропираниловый (ТГП) эфир; бензил, бензгидриловый (дифенилметиловый) или тритиловый (трифенилметиловый) эфир; триметилсилиловый или трет-бутилметилсилиловый эфир; или ацетиловый эфир (-ОС(=O)СН3).
Альдегидная или кетоновая группа может быть защищена, например, в форме ацеталя (R-CH(ИЛИ)2) или кеталя (R2C(ИЛИ)2), соответственно, в которых на карбонильную группу (>С=O) воздействуют, например, первичным спиртом. Альдегидная или кетоновая группа может быть легко регенерирована путем гидролиза с использованием избытка воды в присутствии кислоты.
Аминная группа может быть защищена, например, в форме амида (-NRCO-R) или карбамата (-NRCO-ИЛИ), например, как: метиламид (-NHCO-СН3); бензилкарбамат (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz или NH-Z); как трет-бутилкарбамат (-NHCO-OC(СН3)3, -NH-Boc); 2-бифенил-2-пропилкарбамат (-NHCO-ОС(СН3)2С6Н4С6Н5, -NH-Bpoc), как 9-флуоренилметилкарбамат (-NH-Fmoc), как 6-нитровератрилкарбамат (-NH-Nvoc), как 2-триметилсилилэтилкарбамат (-NH-Теос), как 2,2,2-трихлорэтилкарбамат (-NH-Troc), как аллилкарбамат (-NH-Alloc) или как 2(-фенилсульфонил)этилкарбамат (-NH-Psec).
Другие защитные группы для аминов, таких как циклические амины и гетероциклические N-H группы, включают толуолсульфонильную (тозил) и метансульфонильную (мезил) группы, бензильные группы, такие как пара-метоксибензильная (ПМБ) группа и тетрагидропиранильные (ТГП) группы.
Группа карбоновой кислоты может быть защищена в форме сложного эфира, например, как: С1-7 алкиловый эфир (например, метиловый эфир; трет-бутиловый эфир); С1-7 галогеналкиловый эфир (например, С1-7 тригалогеналкиловый эфир); триС1-7 алкилсилил-С1-7алкиловый эфир; или С5-20арил-С1-7 алкиловый эфир (например, бензиловый эфир; нитробензиловый эфир; пара-метоксибензиловый эфир. Тиоловая группа может быть защищена, например, в форме простого тиоэфира (-SR), например, как: бензилтиоэфира; ацетамидометилового эфира (-S-CH2NHC(=O)СН3).
Выделение и очистка соединений согласно настоящему изобретению
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть выделены и очищены согласно стандартным методикам, хорошо известным специалисту в данной области, и примеры таких способов включают хроматографические методики, такие как колоночная хроматография (например, флэш-хроматография) и ВЭЖХ. Особенно полезной методикой для очистки соединений является препаративная жидкостная хроматография с использованием масс-спектрометрии в качестве метода детектирования очищенных соединений, появляющихся на хроматографической колонке.
Препаративная ЖХ-МС является стандартным и эффективным методом, используемым для очистки малых органических молекул, таких как соединения, описанные в настоящем документе. Методы жидкостной хроматографии (ЖХ) и масс-спектрометрии (МС) можно менять для обеспечения лучшего разделения неочищенных веществ и улучшенного детектирования образцов при помощи МС. Оптимизация метода препаративной градиентной ЖХ будет включать перемену колонок, летучих элюентов и модификаторов, а также градиентов. Методы хорошо известны в данной области для оптимизации методов ЖХ-МС и их последующего использования для очистки соединений. Такие методы описаны в изданиях Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MC; J Comb Chem.; 2004; 6 (2), 159-64 и Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5 (3); 322-9. Пример такой системы для очистки соединений посредством препаративной ЖХ-МС описан ниже в разделе Примеры настоящей заявки (под заголовком "Система ЖХ-МС для масс-направленной очистки").
Методы перекристаллизации соединений формулы (I) и их соли можно осуществлять при помощи методов, хорошо известных специалисту в данной области - см., например, (P. Heinrich Stahl (редактор), Camille G. Wermuth (редактор), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, глава 8, издательство Wiley-VCH). Продукты, полученные в ходе органической реакции, редко являются чистыми при выделении напрямую из реакционной смеси. Если соединение (или его соль) является твердым веществом, оно может быть очищено и/или кристаллизовано посредством перекристаллизации из подходящего растворителя. Хороший растворитель для перекристаллизации должен растворять умеренное количество вещества для очистки при повышенных температурах, но лишь малое количество вещества при меньшей температуре. Он должен легко растворять примеси при низких температурах или вовсе не растворять их. И наконец указанный растворитель должен легко удаляться из очищенного продукта. Обычно это означает, что у растворителя относительно низкая температура кипения, и специалист в данной области будет знать, какие растворители использовать для перекристаллизации конкретного вещества или, если такая информация недоступна, протестирует несколько растворителей. Для обеспечения хорошего выхода очищенного вещества используют минимальное количество горячего растворителя для растворения всего неочищенного вещества. На практике используют на 3-5% больше растворителя, чем необходимо, для того, чтобы раствор не был насыщенным. Если неочищенное соединение содержит примесь, которая нерастворима в растворителе, ее могут далее удалить путем фильтрации, после чего раствор оставят для кристаллизации. Кроме того, если неочищенное соединение содержит следы окрашенного вещества, не являющегося естественным для соединения, его могут удалить путем добавления малого количества обесцвечивающего вещества, например, активированного угля, к горячему раствору, его фильтрации и оставления раствора для кристаллизации. Обычно кристаллизация происходит спонтанно после охлаждения раствора. Если этого не происходит, кристаллизацию можно вызвать путем охлаждения раствора ниже комнатной температуры или путем добавления единичного кристалла чистого вещества (затравочного кристалла). Также перекристаллизацию можно провести и/или оптимизировать выход путем использования антирастворителя или сорастворителя. В этом случае соединение растворяют в подходящем растворителе при повышенной температуре, фильтруют, и затем добавляют дополнительный растворитель, в котором требуемое соединение малорастворимо, для облегчения кристаллизации. Затем кристаллы обычно выделяют при помощи вакуумной фильтрации, промывают и затем высушивают, например, в печи или путем осушки.
Другие примеры методов очистки включают сублимацию, которая включает стадию нагревания под вакуумом, например, с использованием "холодного пальца", и кристаллизацию из расплава (издание Crystallization Technology Handbook 2nd Edition, под редакцией A. Mersmann, 2001).
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Предусмотрена возможность применения соединения согласно настоящему изобретению в медицине или терапии. Было показано, что соединения согласно настоящему изобретению, их подгруппы и примеры ингибируют взаимодействие р53 с MDM2. Такое ингибирование приводит к остановке пролиферации клеток и апоптозу, что может подходить для применения для предотвращения или лечения болезненных состояний, описанных в настоящем документе, например, заболеваний и состояний, рассмотренных ниже, и заболеваний и состояний, описанных в разделе "Уровень техники" выше, при которых играют роль р53 и MDM2. Таким образом, например, предусматривается возможность применения соединений согласно настоящему изобретению для облегчения или снижения заболеваемости раковым заболеванием.
Соединения согласно настоящему изобретению могут подходить для применения для лечения пациентов взрослого возраста. Соединения согласно настоящему изобретению могут подходить для применения для лечения пациентов детского возраста.
Было показано, что соединения согласно настоящему изобретению представляют собой эффективные ингибиторы образования комплекса MDM2-р53. Соединения формулы (I), обладающие антагонистическим действием, способны связываться с MDM2 и демонстрируют активность в отношении MDM2. Эффективность соединений согласно настоящему изобретению была определена в отношении MDM2/p53 с использованием протокола анализа, описанного в настоящем документе, и других методов, известных в данной области. Более конкретно, соединения формулы (I) и ее подгрупп обладают сродством к MDM2/p53.
Конкретными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, обладающие значением IC50 менее 0,1 мкМ, в частности, менее 0,01 или 0,001 мкМ.
Функция MDM2/p53 вовлечена во многие заболевания в связи с ролью, которую она играет в ряде процессов, например, процессах сосудистого ремоделирования и антиангиогенных процессах, и регуляции метаболических путей, а также в онкогенезе. Вследствие сродства соединений согласно настоящему изобретению к MDM2, предполагают, что они могут оказаться подходящими для лечения или предотвращения ряда заболеваний или состояний, включая аутоиммунные заболевания; сахарный диабет; хронические воспалительные заболевания, например, волчаночный нефрит, системную красную волчанку (СКВ), аутоиммунно-опосредованный гломерулонефрит, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунный сахарный диабет, реакцию гиперчувствительности при экземе, астму, ХОБЛ, ринит и заболевания верхних дыхательных путей; гиперкератозные заболевания, такие как аутосомно-рецессивный врожденный ихтиоз (АРВИ); заболевания почек, включая клубочковые нарушения, хроническую болезнь почек (ХБП), воспаление почек, потерю подоцитов, гломерулосклероз, протеинурию и прогрессирующее заболевание почек; сердечно-сосудистые заболевания, например, гипертрофию сердца, рестеноз, аритмию, атеросклероз; инфаркты миокарда, связанные с ишемическим повреждением, сосудистое повреждение, инсульт и реперфузионное повреждение; сосудистые пролиферативные заболевания; заболевания глаз, такие как возрастная дегенерация макулы, в частности, влажная форма возрастной дегенерации макулы, ишемические пролиферативные ретинопатии, такие как ретролетальная фиброплазия (РФ) и диабетическая ретинопатия, а также гемангиому.
Вследствие сродства соединений согласно настоящему изобретению к MDM2, предполагают, что они могут оказаться подходящими для лечения или предотвращения пролиферативных заболеваний, таких как раковые заболевания.
Примерами раковых заболеваний (и их доброкачественных аналогов), которые могут подвергаться лечению (или ингибированию), включают, но не ограничиваются ими, опухоли эпителиального происхождения (аденомы и карциномы различных типов, включая аденокарциномы, плоскоклеточные карциномы, переходноклеточные карциномы и другие карциномы), такие как карциномы мочевого пузыря и мочевыводящих путей, молочной железы, желудочно-кишечного тракта (включая пищевод, желудок (желудочный), тонкий кишечник, толстую кишку, кишечник, ободочную и прямую кишку и анус), печени (гепатоклеточная карцинома), желчного пузыря и желчевыделительной системы, экзокринной части поджелудочной железы, почки (например, почечно-клеточная карционома), легкого (например, аденокарциномы, мелкоклеточные карциномы легкого, немелкоклеточные карциномы легкого, бронхоальвеолярные карциномы и мезотелиомы), головы и шеи (например, раковые заболевания языка, полости рта, гортани, глотки, носоглотки, небных миндалин, слюнных желез, полости носа и околоносовых пазух), яичника, фаллопиевых труб, брюшины, влагалища, вульвы, пениса, яичек, шейки матки, миометрия, эндометрия, щитовидной железы (например, фолликулярная тиреоидная карцинома), мозга, надпочечников, предстательной железы, кожи и смежных органов (например, меланома, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, кератоакантома, диспластический невус); злокачественные опухоли системы крови (т.е. лейкозы, лимфомы) и предраковые гематологические нарушения и нарушения пограничной злокачественности, включая злокачественные опухоли системы крови и сходные состояния лимфоидного происхождения (например, острый лимфобластный лейкоз [ALL], хронический лимфолейкоз [CLL], В-клеточные лимфомы, такие как диффузная крупно-В-клеточная лимфома [DLBCL], фолликулярная лимфома, лимфома Беркитта, лимфома клеток мантии, Т-клеточные лимфомы и лейкозы, лимфомы естественных клеток-киллеров [NK], лимфомы Ходжкина, волосатоклеточный лейкоз, моноклональная гаммапатия неясного генеза, плазмацитома, множественная миелома и посттрансплантационные лимфопролиферативные синдромы) и злокачественные опухоли системы крови и родственные состояния миелоидного происхождения (например, острый миелобластный лейкоз [AML], хронический миелоидный лейкоз [CML], хронический миеломоноцитарный лейкоз [CMML], гиперэозинофильный синдром, миелопролиферативные нарушения, такие как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и первичный миелофиброз, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз); опухоли мезенхимального происхождения, например, саркомы мягких тканей, костей или хрящей, такие как остеосаркомы, фибросаркомы, хондросаркомы, рабдомиосаркомы, злокачественные лейомиомы, липосаркомы, ангиосаркомы, саркома Капоши, саркома Юинга, синовиальные саркомы, эпителиоидные саркомы, гастроинтестинальные стромальные опухоли, доброкачественные и злокачественные гистиоцитомы и возвышающаяся дерматофибросаркома; опухоли центральной и периферической нервной системы (например, астроцитомы (например, глиомы), невромы и глиобластомы, менингиомы, эпендимомы, опухоли шишковидной железы и шванномы); эндокринные опухоли (например, опухоли гипофиза, опухоли надпочечников, опухоли островковых клеток, опухоли паращитовидной железы, карциноидные опухоли и медуллярный рак щитовидной железы); опухоли глаз и их придатков (например, ретинобластома); эмбрионально-клеточные и трофобластические опухоли (например, тератомы, семиномы, дисгерминомы, хорионаденомы и хориокарциномы); а также педиатрические и эмбриональные опухоли (например, медуллобластома, нейробластома, опухоль Вильмса и примитивные нейроэктодермальные опухоли); или синдромы, сопутствующие или прочие, которые делают пациента уязвимым к злокачественным опухолям (например, пигментная ксеродерма).
Рост клеток является тщательно контролируемой функцией. Рак, состояние ненормального роста клеток, случается, когда клетки делятся неконтролируемым образом (увеличение числа), неконтролируемо растут (увеличение размера) и/или подвергаются сокращению смерти клеток посредством апоптоза (программируемой смерти клеток), некроза или аноикоза. В одном варианте реализации ненормальный рост клеток выбран из неконтролируемой клеточной пролиферации, избыточного роста клеток или сокращению программируемой смерти клеток. В частности, состояние или заболевание с ненормальным ростом клеток представляет собой раковое заболевание.
Таким образом, в фармацевтических композициях, способах применения или способах согласно настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, включающего ненормальный рост клеток (т.е. неконтролируемый и/или стремительный рост клеток), указанное заболевание или состояние, включающее ненормальный рост клеток, в одном варианте реализации представляет собой раковое заболевание.
Многие заболевания характеризуются устойчивым и нерегулируемым ангиогенезом. Хронические пролиферативные заболевания часто сопровождаются выраженным ангиогенезом, который может оказать влияние или поддержать воспалительное и/или пролиферативное состояние, или который приводит к деструкции тканей посредством инвазивной пролиферации кровеносных сосудов. Было обнаружено, что рост опухолей и метастазирование являются зависимыми от ангиогенеза. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для предотвращения или прекращения инициации ангиогенеза опухоли.
Ангиогенез обычно используют для описания развития новых или замещения кровеносных сосудов, или неоваскуляризации. Это необходимый и физиологически нормальный процесс, посредством которого у эмбриона закладывается сосудистая система. В целом, ангиогенез не возникает в большинстве нормальных тканей взрослого организма, за исключением мест овуляции, менструации и заживления ран. Тем не менее, многие заболевания характеризуются устойчивым и нерегулируемым ангиогенезом. Например, при артрите новые капиллярные кровеносные сосуды прорастают в сустав и уничтожают хрящ. При диабете (и при многих различных заболеваниях глаз) новые сосуды прорастают в желтое пятно или сетчатку, или другие структуры глаза, и могут приводить к слепоте. Процесс атеросклероза связан с ангиогенезом. Было обнаружено, что рост опухолей и метастазирование являются зависимыми от ангиогенеза. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть эффективны при лечении заболеваний, таких как рак и метастазирование, заболевания глаз, артрит и гемангиома.
Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению могут подходить для применения для лечения метастазирования и метастатических видов рака. Метастазирование или метастазирующее заболевание представляет собой распространение заболевания от одного органа или части к другому несмежному органу или части. Раковые заболевания, которые можно лечить при помощи соединений согласно настоящему изобретению, включают первичные опухоли (т.е. раковые клетки в месте их возникновения), очаговую инвазию (раковые клетки, которые проникают и инфильтрируют в окружающие нормальные ткани в очаге) и метастазирующие (или вторичные) опухоли, т.е. опухоли, образовавшиеся из злокачественных клеток, которые циркулировали в кровотоке (гематогенное распространение) или посредством лимфатической системы, или через полости тела (трансцеломически) в другие части и ткани организма. В частности, соединения согласно настоящему изобретению могут подходить для применения для лечения метастазирования и метастатических видов рака.
В одном варианте реализации злокачественным заболеванием системы крови является лейкоз. В одном варианте реализации злокачественным заболеванием системы крови является лимфома. В одном варианте реализации раковым заболеванием является AML. В другом варианте реализации раковым заболеванием является CLL.
В одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению подходит для применения при профилактике или лечении лейкоза, такого как острый или хронический лейкоз, в частности, острый миелобластный лейкоз (AML), острый лимфобластный лейкоз (ALL), хронический лимфолейкоз (CLL) или хронический миелоидный лейкоз (CML). В одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению подходит для применения при профилактике или лечении лимфомы, такой как острая или хроническая лимфома, в частности, лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома или диффузная крупно-В-клеточная лимфома.
В одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению подходит для применения при профилактике или лечении острого миелобластного лейкоза (AML) или острого лимфобластного лейкоза (ALL).
Один вариант реализации включает соединение согласно настоящему изобретению для применения при профилактике или лечении ракового заболевания у пациента, выбранного из субпопуляции с раковыми заболеваниями с р53 дикого типа или амплификацией MDM2.
Раковые заболевания могут представлять собой раковые заболевания, чувствительные к лечению ингибиторами MDM2. Раковые заболевания могут представлять собой раковые заболевания, при которых имеет место сверхэкспрессия MDM2. Раковые заболевания могут представлять собой раковые заболевания с р53 дикого типа.
Конкретные раковые заболевания включают заболевания с амплификацией MDM2 и/или сверхэкспрессией MDM2, например, гепатоклеточную карциному, саркомы легкого, остеосаркомы и болезнь Ходжкина.
Конкретные раковые заболевания включают заболевания с р53 дикого типа. Конкретные раковые заболевания включают раковые клетки с р53 дикого типа, более конкретно, но не только, если MDM2 экспрессируется на высоком уровне.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой р53-функциональные опухоли. В одном варианте реализации данное заболевание, которое будет подвергаться лечению, представляет собой р53-функциональные солидные и гематологические злокачественные опухоли. В другом варианте реализации пациент, который будет подвергаться лечению, имеет мутантную по р53 опухоль, например, пациенты с AML с мутантной по р53 опухолью.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой опухоль мозга, например, глиому или нейробластому.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой рак кожи, например, меланому.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой рак легкого, например, мезотелиому. В одном варианте реализации указанная мезотелиома представляет собой злокачественную перитонеальную мезотелиому или злокачественную плевральную мезотелиому. В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой рак желудочно-кишечного тракта, например, стромальную опухоль ЖКТ, желудка, колоректальный рак или рак кишечника.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой остеосаркому.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой липосаркому.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой саркому Юинга.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой липосаркому, саркому мягких тканей, остеосаркому, рак пищевода, а также определенные детские злокачественные опухоли, включая В-клеточные злокачественные опухоли.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой колоректальный рак, рак молочной железы, легкого и мозга.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой детский рак.
То, является ли конкретное раковое заболевание чувствительным к ингибиторам MDM2, можно определить при помощи способа, описанного в разделе под названием "Методы диагностики".
Согласно дополнительному аспекту предложено применение соединения для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе, в частности, ракового заболевания.
Определенные раковые заболевания резистентны к лечению конкретными лекарственными средствами. Это может зависеть от типа опухоли (наиболее распространенные эпителиальные злокачественные опухоли по существу хеморезистентны, и рак предстательной железы относительно резистентен к доступным в настоящее время схемам химиотерапии или радиационной терапии), или резистентность может возникнуть спонтанно по мере прогрессирования заболевания или в результате лечения. В этой связи, упоминания рака предстательной железы включают рак предстательной железы с резистентностью в отношении антиандрогенной терапии, в частности, абиратероном или энзалутамидом, или рак предстательной железы с резистентностью к кастрации. Сходным образом, упоминания множественной миеломы включают множественную миелому, нечувствительную к бортезомибу, или рефрактерную множественную миелому, и упоминания хронического миелоидного лейкоза включают хронический миелоидный лейкоз, нечувствительный к имитанибу, и рефрактерный хронический миелоидный лейкоз. В этой связи, упоминания мезотелиомы включают мезотелиому с резистентностью к топоизомеразным ядам, алкилирующим агентам, антитубулинам, антифолатам, соединениям платины и радиационной терапии, в частности, цисплатин-резистентную мезотелиому.
Соединения также могут подходить для применения для лечения роста опухоли, патогенеза, резистентности к химио- и радиационной терапии путем сенсибилизации клеток к химиотерапии, а также в качестве антиметастатического средства.
Терапевтические противораковые вмешательства всех типов неизбежно увеличивают стрессовые воздействия на опухолевые клетки-мишени. Ингибиторы MDM2/p53 представляют собой класс химиотерапевтических средств с возможностью: (i) сенсибилизации злокачественных клеток к противораковым лекарственным средствам и/или методам лечения; (ii) облегчения или снижения возникновения резистентности к противораковым лекарственным средствам и/или методам лечения; (iii) обращения резистентности к противораковым лекарственным средствам и/или методам лечения; (iv) усиления активности противораковых лекарственных средств и/или методов лечения; (v) замедления или предотвращения дебюта резистентности к противораковым лекарственным средствам и/или методам лечения.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение для применения для лечения заболевания или состояния, опосредованного MDM2. В дополнительном варианте реализации заболевание или состояние, опосредованное MDM2, представляет собой рак, который характеризуется сверхэкспрессией и/или повышенной активностью MDM2, или высоким числом копий MDM2 и/или р53 дикого типа.
Согласно дополнительному аспекту предложено применение соединения для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе, в частности, ракового заболевания.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение для применения при профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного MDM2/p53. В одном варианте реализации предложено соединение для ингибирования взаимодействия между белком MDM2 и р53.
В одном варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения, определенного в настоящем документе. Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено соединение, определенное в настоящем документе.
В одном варианте реализации предложен способ профилактики или лечения ракового заболевания, включающий стадии введения млекопитающему лекарственного средства, содержащего по меньшей мере одно соединение, определенное в настоящем документе.
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
Перед введением соединения формулы (I) пациенту возможно проведение скрининга для определения того, будет ли заболевание или состояние, которым страдает или может страдать пациент, чувствительным к лечению соединением, ингибирующим Mdm2/p53. Термин "пациент" включает человека и ветеринарных субъектов, таких как приматы, в частности, пациентов-людей.
Например, биологический образец, взятый у пациента, может быть проанализирован для определения того, характеризуется ли состояние или заболевание, такое как раковое заболевание, которым страдает или может страдать пациент, генетическими нарушениями или ненормальной экспрессией белка, которая приводит к повышающей регуляции уровней MDM2 или к повышающей регуляции биохимического пути ниже по каскаду от MDM2/p53.
Примеры таких нарушений, которые приводят к активации или сенсибилизации MDM2, утрате или ингибированию регуляторных путей, влияющих на экспрессию MDM2, повышающей регуляции рецепторов или их лигандов, цитогенетическим аберрациям или присутствию мутантных вариантов рецепторов или лигандов. Опухоли с повышающей регуляцией MDM2/p53, в частности, сверхэкспрессией MDM2, или проявленным р53 дикого типа, могут быть особенно чувствительными к ингибиторам MDM2/p53. Например, амплификация MDM2 и/или удаление его отрицательного регулятора, такого как p14ARF, была установлена при ряде раковых заболеваний, как обсуждается в разделе Введение.
Термин "повышающая регуляция" включает повышенную экспрессию или сверхэкспрессию, включая амплификацию гена (т.е. множество копий гена), цитогенетическую аберрацию и повышенную экспрессию путем транскрипционного или пост-трансляционного воздействия. Таким образом, пациента могут подвергнуть проведению диагностического теста для выявления маркера, характерного для повышающей регуляции MDM2. Термин "диагноз" включает скрининг. В термин "маркер" включены генетические маркеры, включая, например, анализ состава ДНК для определения присутствия мутаций в р53 или амплификации MDM2 или делеции (утраты) p14ARF. Термин "маркер" также включает маркеры, характерные для повышающей регуляции MDM2/p53, включая уровни белка, состояние белка и уровни мРНК вышеупомянутых белков. Амплификация гена включает более 7 копий, а также прирост от 2 до 7 копий.
Диагностические тесты и скрининги обычно проводят на биологическом образце (т.е. ткани тела или жидкостях тела), выбранном из образцов биопсии опухоли, образцов крови (выделение и увеличение выделенных клеток опухоли), спинномозговой жидкости, плазмы крови, сыворотки крови, слюны, биопсий стула, мокроты, хромосомного анализа, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, мазков соскоба щеки, биопсии кожи или мочи.
Методы идентификации и анализа цитогенетической аберрации, амплификации генов, мутаций и повышающей регуляции белков известны специалисту в данной области. Методы скрининга могут включать, но не ограничиваются ими, стандартные методы, такие как анализ последовательности ДНК при помощи стандартных методов секвенирования по Сэнгеру или секвенирования нового поколения, полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (RT-PCR), секвенирования РНК (RNAseq), анализов РНК (nanostring hybridisation proximity RNA nCounter assays) или in-situ гибридизации, такой как флуоресцентная in-situ гибридизация (FISH) или аллельспецифическая полимеразная цепная реакция (ПЦР).
При скрининге методом RT-PCR уровень мРНК в опухоли измеряют посредством создания кДНК-копии мРНК с последующей амплификацией кДНК посредством ПЦР. Методы ПЦР-амплификации, выбор праймеров и условия амплификации известны специалисту в данной области. Манипуляции с нуклеиновыми кислотами и ПЦР проводят при помощи стандартных методов, описанных, например, в изданиях Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., или Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Реакции и манипуляции, включающие методы работы с нуклеиновыми кислотами, также описаны в издании Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. В качестве альтернативы, может быть использован коммерчески доступный набор для RT-PCR (например, Roche Molecular Biochemicals) или методики, изложенные в патентах США 4666828; 4683202; 4801531; 5192659, 5272057, 5882864 и 6218529, которые включены в настоящий документ посредством ссылки. Примером методики in-situ гибридизации для измерения экспрессии мРНК будет флуоресцентная in-situ гибридизация (FISH) (см. Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
В целом, in situ гибридизация включает следующие основные стадии: (1) фиксацию ткани, которую будут анализировать; (2) предгибридизационную обработку образца для увеличения доступности целевой нуклеиновой кислоты и для снижения неспецифического связывания; (3) гибридизацию смеси нуклеиновых кислот относительно указанной нуклеиновой кислоты в биологической структуре или ткани; (4) постгибридизационные отмывки для удаления фрагментов нуклеиновых кислот, не связанных при гибридизации, и (5) детектирование гибридизованных фрагментов нуклеиновых кислот. Пробы, используемые в таких методах, обычно являются мечеными, например, радиоизотопами или флуоресцентными репортерами. Конкретные пробы являются достаточно длинными, например, содержат от примерно 50, 100 или 200 нуклеотидов до примерно 1000 или более нуклеотидов, для обеспечения специфической гибридизации с целевой нуклеиновой кислотой (кислотами) в жестких условиях. Стандартные методы проведения FISH описаны в издании Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc и Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview, авт. John M. S. Bartlett в издании Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, стр. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
Методы определения профиля генной экспрессии описаны в (DePrimo et al. (2003), ВМС Cancer, 3:3). Вкратце, протокол такой: двуцепочечную кДНК синтезируют из цельной РНК при помощи (dТ)24-олигомера для инициации синтеза первой цепи кДНК из полиаденилированной мРНК с последующим синтезом второй цепи кДНК со случайными гексамерными праймерами. Двуцепочечную кДНК используют как матрицу для in vitro транскрипции кРНК с использованием биотинилированных рибонуклеотидов. кРНК подвергают химической фрагментации согласно протоколам, описанным Affymetrix (Santa Clara, СА, USA), и затем гибридизируют в течение ночи в геноспецифичных олигонуклеотидных пробах на Human Genome Arrays. В качестве альтернативы, для детектирования полиморфизмов в популяции могут быть использованы наборы одиночных нуклеотидных полиморфизмов - снипов (SNP), типа микронаборов ДНК.
В качестве альтернативы, белковые продукты, которые были экспрессированы из мРНК, можно анализировать путем иммуногистохимии образцов опухолей, твердофазного иммуноанализа с микротитрационными планшетами, вестерн-блоттинга, двухмерного денатурирующего электрофореза в полиакриламидном геле, иммуноферментного твердофазного анализа (ELISA), проточной цитометрии и других методов, известных в данной области для детектирования конкретных белков, например, капиллярного электрофореза. Методы детектирования будут включать применение сайт-специфических антител. Специалисту в данной области будет понятно, что все такие хорошо известные методики могут быть использованы для детектирования повышающей регуляции MDM2 и р53, детектирования вариантов или мутантов MDM2 или р53 или утраты отрицательных регуляторов MDM2 в рассматриваемом случае.
Ненормальные уровни белков, таких как MDM2 или р53, можно измерить при помощи стандартных белковых анализов, например, анализов, описанных в настоящем документе. Повышенные уровни или сверхэкспрессию также можно обнаружить в образце ткани, например, ткани опухоли путем измерения уровней белков при помощи анализа, например, от Chemicon International. Целевой белок будет иммунопреципитирован из образца лизата, и будут замерены его уровни. Методы анализа также включают использование маркеров.
Другими словами, сверхэкспрессия р53 и MDM2 может быть измерена посредством биопсии опухоли.
Методы оценки изменений в копиях гена включают методики, обычно используемые в цитогенетических лабораториях, такие как MLPA (англ. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, мультиплексная амплификация лигированных зондов), метод множественной ПЦР, детектирующий ненормальное число копий, или другие ПЦР-методики, которые могут детектировать амплификацию, прибавки и делеции в генах.
При необходимости могут использовать эксфункциональные анализы, например, измерение количества циркулирующих лейкозных клеток у ракового пациента для оценки ответа, который будет вызван ингибитором MDM2/p53.
Следовательно, все эти методики также могут использовать для идентификации опухолей, особенно подходящих для лечения соединениями согласно настоящему изобретению.
Следовательно, дополнительный аспект настоящего изобретения включает применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или профилактики болезненного состояния или патологического состояния у пациента, которому провели скрининг, и у которого определили наличие или риск наличия заболевания или состояния, которое будет чувствительно к лечению ингибитором MDM2/p53.
Другой аспект настоящего изобретения включает соединение согласно настоящему изобретению для применения при профилактике или лечении ракового заболевания у пациента, выбранного из субпопуляции с амплификацией MDM2.
Другой аспект настоящего изобретения включает соединение согласно настоящему изобретению для применения при профилактике или лечении ракового заболевания у пациента, выбранного из субпопуляции с р53 дикого типа.
Другой аспект настоящего изобретения включает соединение согласно настоящему изобретению для применения при профилактике или лечении ракового заболевания у пациента с утратой отрицательного регулятора MDM2, такого как p14ARF.
МРТ-определение нормализации сосудов (например, с использованием при МРТ градиентного эхо, спин-эхо и контрастного усиления для измерения объема крови, относительного размера сосудов и проницаемости сосудов) в комбинации с циркулирующими биомаркерами также может быть использовано для определения пациентов, которым подойдет лечение соединением согласно настоящему изобретению.
Таким образом, дополнительный аспект настоящего изобретения включает способ диагностики и лечения болезненного состояния или патологического состояния, опосредованного MDM2/p53, причем указанный способ включает (i) скрининг пациента для определения того, является ли заболевание или состояние, которым страдает или может страдать пациент, чувствительным к лечению ингибитором MDM2/p53; и (ii) в случае, когда выявляют, что указанное заболевание или состояние, которым страдает пациент, является чувствительным, последующее введение указанному пациенту соединения формулы (I) и ее подгрупп или примеров, определенных в настоящем документе.
Преимущества соединений согласно настоящему изобретению
Соединения формулы (I) обладают рядом преимуществ в отношении соединений, известных из уровня техники. Соединения согласно настоящему изобретению могут обладать конкретным преимуществом в одном или более из следующих аспектов:
(i) Превосходящая активность;
(ii) Превосходящая эффективность in vivo
(iii) Превосходящая ФК;
(iv) Превосходящая метаболическая стабильность;
(v) Превосходящая биодоступность при пероральном применении; и
(vi) Превосходящие физиохимические свойства.
Превосходящая активность и эффективность in vivo
Соединения формулы (I) обладают повышенным сродством к MDM2 и, в частности, повышенной активностью в отношении линий клеток, которые известны своей чувствительностью к антагонистам MDM2.
Улучшенное связывание с мишенью является крайне желательным свойством для фармацевтического соединения, так как оно обеспечивает возможность снижения дозировки и достаточное разделение ("терапевтическое окно") между активностью в отношении MDM2 и токсическими эффектами.
Соединения формулы (I) обладают улучшенной активностью в отношении клеток и/или улучшенной селективностью в отношении линий клеток р53 дикого типа по сравнению с мутантными линиями клеток р53. Вследствие повышенной активности в отношении MDM2 соединения согласно настоящему изобретению могут обладать повышенной эффективностью in vivo в линиях раковых клеток и на моделях in vivo. Кроме того, указанные соединения демонстрируют селективность к MDM2 по сравнению с MDMX, несмотря на близость последовательностей, структурное и функциональное сходство между этими генетическими паралогами.
Превосходящая ФК и метаболическая стабильность
Соединения формулы (I) могут обладать благоприятными свойствами ADMET (всасывание, распределение, метаболизм, выделение и токсичность), например, лучшей метаболической стабильностью (например, по данным, полученным на микросомах печени мыши), лучшим профилем Р450, более коротким периодом полувыведения и/или благоприятным клиренсом (например, высоким или низким клиренсом). Также было обнаружено, что многие соединения формулы (I) обладают улучшенным ФК профилем.
Такие характеристики могут обеспечить преимущество наличия большего количества лекарственного средства, доступного в системном кровотоке, для достижения требуемого места действия для осуществления его терапевтического эффекта. Повышенные концентрации для осуществления фармакологического действия в опухолях потенциально приводят к улучшению эффективности, благодаря чему становится возможным введение уменьшенных доз. Таким образом, соединения формулы (I) должны демонстрировать понижение необходимых дозировок, а также более легкое составление и введение.
Это приводит к достаточному разделению ("терапевтическому окну") между активностью в отношении MDM2 и токсическими эффектами. Многие соединения формулы (I) обладают сниженной Сmax, необходимой для эффективности (благодаря улучшенной активности в отношении MDM2 и/или ФК).
Превосходящая биодоступность при пероральном применении
Потенциально соединения согласно настоящему изобретению обладают физиохимическими свойствами, подходящими для перорального воздействия (пероральное воздействие или AUC (площадь под фармакокинетической кривой)). В частности, соединения формулы (I) могут проявлять улучшенную биодоступность при пероральном применении или улучшенную воспроизводимость пероральной абсорбции. Биодоступность при пероральном применении можно определить как соотношение (F) содержания соединения в плазме крови при дозированном введении пероральным путем к содержанию соединения в плазме крови при дозированном введении внутривенным (в.в.) путем, выраженное в процентах.
Соединения, имеющие значение биодоступности при пероральном применении (значение F) выше 10%, 20% или 30%, более конкретно выше 40%, являются особенно преимущественными в том отношении, что их можно вводить перорально, а не, или а также, парентерально.
Превосходящие физиохимические свойства
Соединения формулы (I) могут обладать преимущественными физиохимическими свойствами, в частности, химической стабильностью в кислотных условиях и пониженной липофильностью.
Липофильность можно измерить при помощи коэффициента распределения (logP) или коэффициента разделения (logD). Коэффициент распределения представляет собой соотношение концентраций неионизированного соединения между двумя несмешивающимися фазами (н-октанол и вода) в равновесии, в то время как коэффициент разделения представляет собой соотношение сумм концентраций всех форм соединения (ионизированной и неионизированной) в каждой из этих двух фаз. Высокая липофильность связана со слабыми лекарствоподобными свойствами, такими как низкая растворимость в воде, слабые фармакокинетические свойства (низкая биодоступность при пероральном применении), нежелательный метаболизм лекарственного средства и высокая разнородность. Соединения с оптимальной липофильностью могут обладать большими шансами на успех при разработке лекарственных средств. Тем не менее, пониженный logP (или вычисленной logP, clogP) может быть труднодостижимым при сопутствующем сохранении приемлемого уровня активности для ингибирования белок-белковых взаимодействий (protein-protein interactions, PPI) в связи с липофильной природой задействованных мишеней.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ
Несмотря на то, что возможно введение активного соединения в чистом виде, оно обычно представлено в форме фармацевтической композиции (например, состава).
Таким образом, в настоящем изобретении дополнительно предложены фармацевтические композиции, определенные выше, и способы получения фармацевтической композиции, содержащей (например, с добавлением) по меньшей мере одного соединения формулы (I) (и ее подгрупп, определенных в настоящем документе) совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и необязательно с другими терапевтическими или профилактическими агентами, описанными в настоящем документе.
Указанные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны, например, из носителей (например, твердого, жидкого или полутвердого носителя), адъювантов, разбавителей, наполнителей или объемообразующих агентов, гранулирующих агентов, покрывающих агентов, регуляторов высвобождения, связывающих агентов, разрыхлителей, смазывающих агентов, консервантов, антиоксидантов, буферных агентов, суспендирующих агентов, загустителей, вкусоароматических агентов, подсластителей, веществ, исправляющих вкус лекарственного средства, стабилизаторов или любых других вспомогательных веществ, обычно используемых в фармацевтических композициях. Примеры вспомогательных веществ для различных типов фармацевтических композиций более подробно изложены ниже.
Термин "фармацевтически приемлемый" в контексте настоящего документа относится к соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые, в рамках здравого медицинского суждения, подходят для применения в контакте с тканями субъекта (например, субъекта-человека) без вызывания излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, при разумном соотношении польза/риск. Каждое вспомогательное вещество также должно быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами состава.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), могут быть составлены в соответствии с известными методиками, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания, США.
Фармацевтические композиции могут находиться в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, интрабронхиального, сублингвального, офтальмологического, ушного, ректального, интравагинального или чрескожного введения. Когда композиции предназначены для парентерального введения, они могут быть составлены для внутривенного, внутримышечного, интраперитонеального, подкожного введения или для прямой доставки в целевой орган или ткань путем инъекции, инфузии или других способов доставки. Доставку можно осуществлять путем болюсной инъекции, кратковременной инфузии или долговременной инфузии, и можно проводить пассивным путем или посредством использования подходящей инфузионной помпы или шприцевой помпы.
Фармацевтические составы, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, который могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства, сорастворители, поверхностно-активные вещества, смеси органических растворителей, агенты, способствующие комплексообразованию циклодекстрина, эмульгаторы (для образования и стабилизации эмульсионных составов), липосомные компоненты для образования липосом, желатинируемые полимеры для образования полимерных гелей, протективные агенты для лиофилизации и комбинации агентов для, в том числе, стабилизации активного ингредиента в растворимой форме и сохранения изотоничности состава с кровью предполагаемого реципиента. Фармацевтические составы для парентерального введения также могут находиться в форме водных и неводных стерильных суспензий, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители (R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21 (2) 2004, стр. 201-230).
Составы могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, запаянных ампулах, флаконах и предварительно наполненных шприцах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. В одном варианте реализации состав представлен в виде активного фармацевтического ингредиента в бутылке для последующего разведения подходящим разбавителем.
Фармацевтический состав может быть приготовлен путем лиофилизации соединения формулы (I) или ее подгрупп. Лиофилизация относится к процессу сушки композиции путем сублимации. Сублимация и лиофилизация, следовательно, используются в настоящем документе как синонимы.
Растворы и суспензии для экстемпоральных инъекций могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению для парентеральных инъекций также могут содержать фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для разведения в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или носителей, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленглиоль, полиэтиленгликоль и подобные), карбоксиметилцеллюлозу и их подходящие смеси, растительные масла (такие как подсолнечное масло, сафлоровое масло, кукурузное масло или оливковое масло) и органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, путем использования загущающих веществ, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий, а также путем использования поверхностно-активных веществ.
Композиции согласно настоящему изобретению также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено посредством включения различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и подобных. Также может быть желательным включить агенты для регуляции тоничности, такие как сахара, хлорид натрия и подобные. Пролонгированной абсорбции инъецируемой фармацевтической формы можно достичь путем включения агентов, откладывающих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В одном типичном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для внутривенного введения, например, путем инъекции или инфузии. Для внутривенного введения раствор могут вводить как есть или его могут ввести при помощи инъекции в инфузионный пакет (содержащий фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, такое как 0,9% солевой раствор или 5% декстрозу) перед введением.
В другом типичном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для подкожного (п/к) введения.
Фармацевтические лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают таблетки (покрытые или не покрытые оболочкой), капсулы (в твердой или мягкой оболочке), каплеты, пилюли, пастилки, сиропы, растворы, порошки, гранулы, эликсиры и суспензии, сублингвальные таблетки, облатки или пластыри, такие как буккальные пластыри.
Таким образом, композиции в форме таблеток могут содержать единичную дозу активного соединения совместно с инертным растворителем или носителем, таким как сахар или сахарный спирт, например, лактоза, сахароза, сорбитол или маннитол; и/или разбавитель, не являющийся производным сахара, такой как карбонат натрия, фосфат кальция, карбонат кальция или целлюлоза или ее производное, такое как микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), метилцеллюлоза, этил целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и крахмалы, такие как кукурузный крахмал. Таблетки также могут содержать такие стандартные ингредиенты, как связывающие и гранулирующие агенты, такие как поливинилпирролидон, разрыхлители (например, поддающиеся разбуханию сшитые полимеры, такие как сшитая карбоксиметилцеллюлоза), смазывающие агенты (например, стеараты), консерванты (например, парабены), антиоксиданты (например, ВНТ), буферные агенты (например, фосфатный или цитратный буферы) и шипучие агенты, такие как смеси цитрата/бикарбоната. Такие вспомогательные вещества хорошо известны, и их детальное обсуждение в настоящем документе не требуется.
Таблетки могут быть разработаны таким образом, чтобы высвобождать лекарственное средство либо при контакте с желудочным соком (таблетки с немедленным высвобождением), либо чтобы высвобождать его в контролируемой манере (таблетки с контролируемым высвобождением) в течение длительного периода времени или в конкретном участке ЖКТ.
Составы в форме капсул могут быть выполнены из множества твердых желатинов или мягких желатинов, и могут содержать активный компонент в твердой, полутвердой или жидкой форме. Желатиновые капсулы могут быть составлены из животного желатина или его эквивалентов синтетического или растительного происхождения.
Твердые лекарственные формы (например, таблетки, капсулы и т.д.) могут быть покрыты или не покрыты оболочкой. Оболочки могут выступать в роли защитной пленки (например, полимер, воск или глазирование) или в роли механизма контроля высвобождения лекарственного средства, или служить эстетическим или идентификационным целям. Оболочка (например, полимер типа Eudragit™) может быть разработана таким образом, чтобы высвобождать активный компонент в требуемом месте желудочно-кишечного тракта. Соответственно, оболочка может быть выбрана таким образом, чтобы разрушаться в желудочно-кишечном тракте при определенных условиях рН, тем самым высвобождая соединение в желудок или подвздошную кишку, двенадцатиперстную кишку, тощую кишку или толстую кишку.
Вместо оболочки или в дополнение к ней, лекарственное средство может быть представлено в твердой матрице, содержащей агент, контролирующий высвобождение, например, агент, откладывающий высвобождение, который может быть адаптирован для высвобождения соединения контролируемым образом в желудочно-кишечном тракте. В качестве альтернативы, лекарственное средство может быть представлено в полимерной оболочке, например, полиметакрилатной полимерной оболочке, которая может быть адаптирована для селективного высвобождения соединения в условиях различной кислотности или щелочности в желудочно-кишечном тракте. В качестве альтернативы, матричный материал или оболочка, замедляющая высвобождение, могут находиться в форме эродируемого полимера (например, малеинового ангидридного полимера), который по существу подвергается постоянной эрозии по мере того, как лекарственная форма проходит по желудочно-кишечному тракту. В качестве другой альтернативы, оболочка может быть разработана таким образом, чтобы распадаться под влиянием микробов в кишечнике. В качестве еще одной альтернативы, активное соединение может быть составлено в виде системы доставки, которая обеспечивает осмотический контроль высвобождения соединения. Составы с осмотическим высвобождением или другим отложенным или замедленным высвобождением (например, составы на основании ионообменных смол) могут быть получены в соответствии с методами, хорошо известными специалистам в данной области.
Соединение формулы (I) может быть составлено с носителем и введено в форме наночастиц, причем увеличенная площадь поверхности наночастиц способствует их абсорбции. Кроме того, наночастицы предоставляют возможность прямого проникновения в клетку. Системы доставки лекарственных средств в форме наночастиц описаны в издании "Nanoparticle Technology for Drug Delivery", под редакцией Ram В Gupta и Uday В. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, опубликованном 13 марта 2006 г. Наночастицы для доставки лекарственных средств также описаны в J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172, и у Sinha et al., Mol. Cancer Ther. 1 августа, (2006) 5, 1909 г.
Фармацевтические композиции обычно содержат от примерно 1% (масс./масс.) до примерно 95% активного ингредиента и от 99% (масс./масс.) до 5% (масс./масс.) фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества или комбинации вспомогательных веществ. Обычно композиции обычно от примерно 20% (масс./масс.) до примерно 90% (масс./масс.) активного ингредиента и от 80% (масс./масс.) до 10% фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества или комбинации вспомогательных веществ. Фармацевтические композиции содержат от примерно 1% до примерно 95%, обычно от примерно 20% до примерно 90% активного ингредиента. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут находиться, например, в единичной дозированной форме, например, в форме ампул, флаконов, суппозиториев, предварительно наполненных шприцов, драже, таблеток или капсул.
Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны исходя из желательной физической формы состава и могут, например, быть выбраны из разбавителей (например, твердых разбавителей, таких как наполнители или объемообразующие агенты; и жидких разбавителей, таких как растворители и сорастворители), разрыхлителей, буферных агентов, смазывающих агентов, агентов для повышения текучести, агентов, контролирующих высвобождение (например, замедляющих или откладывающих высвобождение полимеров или восков), связующих агентов, гранулирующих агентов, пигментов, смягчителей, антиоксидантов, консервантов, вкусоароматических агентов, веществ, исправляющих вкус лекарственного средства, регуляторов тоничности и покрывающих агентов.
Специалист в данной области обладает достаточными навыками, чтобы выбрать подходящие количества ингредиентов для использования в составах. Например, таблетки и капсулы обычно содержат 0-20% разрыхлителей, 0-5% смазывающих агентов, 0-5% агентов для повышения текучести и/или 0-99% (масс./масс.) наполнителей или объемообразующих агентов (в зависимости от дозы лекарственного средства). Они также могут содержать 0-10% (масс./масс.) полимерных связующих, 0-5% (масс./масс.) антиоксидантов, 0-5% (масс./масс.) пигментов. Таблетки с замедленным высвобождением также будут содержать 0-99% (масс./масс.) полимеров (в зависимости от дозы). Пленочные оболочки таблетки или капсулы обычно содержат 0-10% (масс./масс.) полимеров, контролирующих (например, замедляющих) высвобождение, 0-3% (масс./масс.) пигментов и/или 0-2% (масс./масс.) смягчителей.
Парентеральные составы обычно содержат 0-20% (масс./масс.) буферов, 0-50% (масс./масс.) сорастворителей и/или 0-99% (масс./масс.) воды для инъекций (англ. Water for Injection, WFI) (в зависимости от дозы и того, лиофилизированы они или нет). Составы для внутримышечных депо могут также содержать 0-99% (масс./масс.) масел.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены путем объединения активного ингредиента с твердыми носителями, гранулирования полученной смеси при необходимости и переработки смеси, если желательно или необходимо - после добавления подходящих вспомогательных веществ, - в таблетки, драже или капсулы. Также возможно их включение в полимерную или восковую матрицу, которая позволит активным ингредиентам распространиться или высвобождаться в отмеренных количествах.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть составлены в форме твердых дисперсий. Твердые дисперсии представляют собой очень мелкие однородные дисперсные фазы двух или более твердых веществ. Твердые растворы (молекулярно дисперсные системы), один из типов твердой дисперсии, хорошо известны для применения в фармацевтической технологии (см. (Chiou и Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)) и подходят для увеличения скорости растворения и увеличения биодоступности плохо растворимых в воде лекарственных средств.
В настоящем изобретении также предложены твердые лекарственные формы, включающие твердый раствор, описанный в настоящем документе. Твердые лекарственные формы включают таблетки, капсулы, жевательные таблетки и диспергируемые или шипучие таблетки. Известные вспомогательные вещества могут быть объединены с твердым раствором для обеспечения требуемой лекарственной формы. Например, капсула может содержать твердый раствор, объединенный с (а) разрыхлителем и смазывающим агентом или (б) разрыхлителем, смазывающим агентом и поверхностно-активным веществом. Кроме этого капсула может содержать объемообразующий агент, такой как лактозу или микрокристаллическую целлюлозу. Таблетка может содержать твердый раствор, объединенный по меньшей мере с одним разрыхлителем, смазывающим агентом, поверхностно-активным веществом, объемообразующим агентом и веществом, способствующим скольжению. Жевательная таблетка может содержать твердый раствор, объединенный с объемообразующим агентом, смазывающим агентом и, при необходимости, дополнительным подсластителем (таким как искусственный подсластитель) и подходящими вкусо-ароматическими добавками. Твердые растворы также могут быть образованы путем распыления растворов лекарственного средства и подходящего полимера на поверхность инертных носителей, таких как сахарные шарики ("зерна нонпарель"). Такие шарики затем могут быть помещены в капсулы или спрессованы в таблетки.
Фармацевтические составы могут быть предоставлены пациенту в "упаковках для пациента", содержащих полный курс лечения в одной упаковке, обычно блистерной упаковке. Упаковки для пациента обладают преимуществом перед традиционными рецептурными препаратами, когда фармацевт отделяет объем фармацевтического средства для пациента от общего объема фармацевтического средства, в том, что у пациента всегда есть доступ к инструкции по применению лекарственного средства, находящейся в упаковке для пациента, которой обычно нет у рецептурных препаратов. Было показано, что включение инструкции по применению лекарственного средства улучшает соблюдение пациентом инструкций врача.
Композиции для местного применения и назальной доставки включают мази, кремы, спреи, пластыри, гели, жидкие капли и вкладыши (например, внутриглазные вкладыши). Такие композиции могут быть составлены в соответствии с известными методами.
Примеры составов для ректального или интравагинального введения включают пессарии и суппозитории, которые могут быть, например, изготовлены из формованного пластичного или восковидного материала, содержащего активное соединение. Растворы активного соединения также могут применяться для ректального введения.
Композиции для введения путем ингаляции могут находиться в форме порошковых композиций для ингаляций или жидких или порошкобразных спреев, и могут вводиться в стандартной форме с использованием порошковых ингаляторов или устройств для аэрозольного распыления. Такие устройства хорошо известны. Для введения путем ингаляции, порошкообразные составы обычно содержат активное соединение совместно с инертным твердым порошкованным разбавителем, таким как лактоза.
Соединения формулы (I) обычно будут представлены в единичной дозированной форме и сами по себе обычно будут содержать достаточное количество соединения для обеспечения требуемого уровня биологической активности. Например, состав может содержать от 1 нанограмма до 2 грамм активного ингредиента, например, от 1 нанограмма до 2 миллиграмм активного ингредиента. В этих диапазонах конкретными поддиапазонами соединения являются от 0,1 миллиграмма до 2 грамм активного ингредиента (чаще от 10 миллиграмм до 1 грамма, например, от 50 миллиграмм до 500 миллиграмм) или от 1 микрограмма до 20 миллиграмм (например, от 1 микрограмма до 10 миллиграмм, например, от 0,1 миллиграмма до 2 миллиграмм активного ингредиента).
Для пероральных композиций единичная дозированная форма может содержать от 1 миллиграмма до 2 грамм, более типично от 10 миллиграмм до 1 грамма, например, от 50 миллиграмм до 1 грамма, например, от 100 миллиграмм до 1 грамма активного соединения.
Активное соединение будут вводить пациенту, нуждающемуся в этом (например, пациенту-человеку или животному), в количестве, достаточном для достижения требуемого терапевтического эффекта.
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
Соединения формулы (I) и ее подгрупп, определенные в настоящем документе, могут подходить для применения при профилактике или лечении ряда болезненных состояний или патологических состояний, опосредованных MDM2/p53. Примеры таких болезненных состояний и патологических состояний приведены выше.
В целом соединения вводят субъекту, нуждающемуся в таком введении, например, пациенту-человеку или животному, обычно человеку.
Обычно соединения будут вводить в количествах, являющихся терапевтически или профилактически полезными и в целом не токсичными. Тем не менее, в конкретных ситуациях (например, в случае заболеваний, угрожающих жизни), польза от введения соединения формулы (I) может перевесить недостатки любых токсических эффектов или побочных эффектов, и в таком случае может быть желательным введение соединений формулы (I) в количествах, которые связаны с некоторой токсичностью.
Соединения можно вводить в течение длительного времени для поддержания благоприятных терапевтических эффектов, или их можно вводить лишь в течение краткого периода. В качестве альтернативы, их можно вводить непрерывным образом или образом, обеспечивающим прерывистое введение (например, пульсирующим образом).
Обычная суточная доза соединения формулы (I) может находиться в диапазоне от 100 пикограмм до 100 миллиграмм на килограмм массы тела, чаще от 5 нанограмм до 25 миллиграмм на килограмм массы тела, и чаще от 10 нанограмм до 15 миллиграмм на килограмм (например, от 10 нанограмм до 10 миллиграмм, и чаще от 1 микрограмма на килограмм до 20 миллиграмм на килограмм, например, от 1 микрограмма до 10 милиграмм на килограмм) массы тела, хотя при необходимости возможно введение более высоких или более низких доз. Соединение формулы (I) можно вводить ежесуточно или с повторами, например, каждые 2 или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 10, или 14, или 21, или 28 дней.
Дозировки также могут быть выражены как количество вводимого лекарственного средства относительно площади поверхности тела пациента (мг/м2). Обычная суточная доза соединения формулы (I) может находиться в диапазоне от 3700 пг/м2 до 3700 мг/м2, чаще от 185 нг/м2 до 925 мг/м2, и чаще от 370 нг/м2 до 555 мг/м2 (например, от 370 нг/м2 до 370 мг/м2, и чаще от 37 мг/м2 до 740 мг/м2, например, от 37 мг/м2 до 370 мг/м2), хотя при необходимости возможно введение более высоких или более низких доз. Соединение формулы (I) можно вводить ежесуточно или с повторами, например, каждые 2 или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 10, или 14, или 21, или 28 дней.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить перорально в диапазоне доз, например, от 0,1 до 5000 мг, или от 1 до 1500 мг, от 2 до 800 мг, или от 5 до 500 мг, например, от 2 до 200 мг или от 10 до 1000 мг, причем конкретные примеры доз включают 10, 20, 50 и 80 мг. Соединение можно вводить один раз или более одного раза в сутки. Соединение можно вводить непрерывно (т.е. принимать каждый день без перерыва во время применения схемы лечения). В качестве альтернативы, соединение можно вводить прерывистым образом (т.е. принимать непрерывно в течение установленного срока, например, недели, после этого прекращать прием на срок, например, в неделю, и затем принимать непрерывно в течение еще одного срока, например, недели, и так далее во время применения схемы лечения). Примеры схем лечения, включающих прерывистое введение, включают схемы, при которых введение осуществляют циклами с одной неделей приема и одной неделей отсутствия приема; или с двумя неделями приема и одной неделей отсутствия приема; или с тремя неделями приема и одной неделей отсутствия приема; или с двумя неделями приема и двумя неделями отсутствия приема; или с четырьмя неделями приема и двумя неделями отсутствия приема; или с одной неделей приема и тремя неделями отсутствия приема - с одним или более циклами, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более циклами. Такое прерывистое лечение также может быть основано на количестве дней, а не на целой неделе. Например, лечение может включать ежесуточное дозирование в течение 1-6 дней, отсутствие дозирования в течение 1-6 дней, причем такой порядок повторяется в ходе протокола лечения. Количество дней (или недель), в которые соединения согласно настоящему изобретению не вводят, не обязательно должно быть равно количеству дней (или недель), когда соединения вводят.
В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в количестве от 3 мг/м2 до 125 мг/м2 ежесуточно. Лечение можно осуществлять либо путем непрерывного ежесуточного дозированного введения, либо, чаще, оно состоит из множества циклов лечения, разделенных перерывами в лечении. Одним примером единичного цикла лечения является введение 5 последовательных ежесуточных доз с последующим отсутствием лечения в течение 3 недель.
Один конкретный режим дозированного введения - раз в сутки (например, перорально) в течение недели (например, 5 дней лечения) с последующим перерывом в лечении 1, 2 или 3 недели. Альтернативным режимом дозированного введения является раз в неделю (например, перорально) в течение 1, 2, 3 или 4 недель.
При одной конкретной схеме дозированного введения пациенту будут вводить соединение формулы (I) путем инфузии в течение периодов в один час каждые сутки до десяти дней, в частности, до пяти дней в течение одной недели, и лечение будут повторять с требуемым интервалом, таким как две-четыре недели, в частности, каждые три недели.
Более конкретно, пациенту могут вводить соединение формулы (I) путем инфузии в течение периодов в один час каждые сутки в течение пяти дней, и лечение будут повторять каждые три недели.
При другой конкретной схеме дозированного введения пациенту вводят соединение путем инфузии в течение от 30 минут до 1 часа с последующими поддерживающими инфузиями различной длительности, например, 1-5 часов, например, 3 часа.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить путем болюсной или непрерывной инфузии. Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить с частотой от раза в сутки до раза в неделю или раза в две недели, или раза в три недели, или раза в четыре недели во время цикла лечения. При ежесуточном введении во время цикла лечения, такое ежесуточное дозированное введение может быть прерывистым в ходе ряда недель цикла лечения: например, введение в течение недели (или ряда дней), отсутствие введения в течение недели (или ряда дней), причем такой порядок повторяется в ходе цикла лечения.
При еще одной конкретной схеме дозированного введения пациенту вводят соединение путем непрерывной инфузии в течение периода от 12 часов до 5 дней, и в частности непрерывной инфузии от 24 часов до 72 часов.
В конечном счете, однако, количество вводимого соединения и используемый тип композиции будут соответствовать природе заболевания или физиологического состояния, подвергающихся лечению, и будут оставлены на усмотрение лечащего врача.
Может быть эффективно применять соединение согласно настоящему изобретению в виде единичного агента или комбинировать соединение согласно настоящему изобретению с другим агентом, который действует по другому механизму, для регуляции роста клеток, что позволяет воздействовать на две характерные черты развития рака. Эксперименты по комбинированию можно проводить, например, как описано в издании Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs или enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984:22: 27-55.
Соединения, определенные в настоящем документе, можно вводить в качестве единственного терапевтического агента или их можно вводить в комбинированной терапии с одним или более другими соединениями (или видами терапии) для лечения конкретного болезненного состояния, например, неопластического заболевания, такого как раковое заболевание, определенного ранее в настоящем документе. Для лечения вышеупомянутых состояний, соединения согласно настоящему изобретению можно эффективно применять в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами, более конкретно, с другими противораковыми агентами или адъювантами (вспомогательными агентами в терапии) в терапии ракового заболевания. Примеры других терапевтических агентов или видов лечения, которые можно вводить совместно (одновременно или в разные временные интервалы) с соединениями формулы (I), включают, но не ограничиваются ими:
- Ингибиторы топоизомеразы I
- Антиметаболиты
- Агенты, целенаправленно воздействующие на тубулин
- Ингибиторы связывания ДНК и топоизомеразы II
- Алкилирующие агенты
- Моноклональные антитела.
- Антигормоны
- Ингибиторы передачи сигнала
- Ингибиторы протеасом
- Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы
- Цитокины и ретиноиды
- Виды терапии, целенаправленно воздействующие на хроматин
- Радиационную терапию и
- Другие терапевтические или профилактические агенты.
Конкретные примеры противораковых агентов или адъювантов (или их солей) включают, но не ограничиваются ими, любые агенты, выбранные из групп (i)-(xIviii) и необязательно группы (xIix), перечисленных ниже:
(i) Соединения платины, например, цисплатин (необязательно в комбинации с амифостином), карбоплатин или оксалиплатин;
(ii) Соединения таксана, например, паклитаксел, частицы паклитаксела, связанные с белком (Abraxane™, Абраксан), доцетаксел, кабазитаксел или ларотаксел;
(iii) Ингибиторы топоизомеразы I, например, соединения камтотецина, например, камптотецин, иринотекан (СРТ11), SN-38 или топотекан;
(iv) Ингибиторы топоизомеразы II, например, противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксина, например, этопозид или тенипозид;
(v) Алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин, липосомальный винкристин (Onco-TCS), винорелбин, виндезин, винфлунин или винвесир;
(vi) Нуклеозидные производные, например, 5-фторурацил (5-FU, необязательно в комбинации с лейковорином), гемцитабин, капецитабин, тегафур, UFT, S1, кладрибин, цитарабин (Ara-С, арабинозид цитозина), флударабин, клофарабин или неларабин;
(vii) Антиметаболиты, например, клофарабин, аминоптерин, или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин, тиопурин, 6-меркаптопурин, или гидроксимочевина (гидроксикарбамид);
(viii) Алкилирующие агенты, такие как хлорметин или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин (BCNU), бендамустин, тиотепа, мелфалан, треосульфан, ломустин (CCNU), алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, фотемустин, ифосфамид (необязательно в комбинации с месна), пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, темозоломид, урацил, мехлорэтамин, метилциклогексилхлорэтилнитрозомочевина или нимустин (ACNU);
(ix) Антрациклины, антрацендионы и связанные лекарственные средства, например, даунорубицин, доксорубицин (необязательно в комбинации с дексразоксаном), липосомальные составы доксорубицина (например, Caelyx™, Myocet™, Doxil™), идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, амсакрин или валрубицин;
(х) Эпотилоны, например, иксабепилон, патупилон, BMS-310705, KOS-862 и ZK-EPO, эпотилон А, эпотилон В, дезоксиэпотилон В (также известный как эпотилон D или KOS-862), азаэпотилон В (также известный как BMS-247550), аулималид, изолаулималид или элеутеробин;
(xi) Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например, теозоломид, азацитидин или децитабин;
(xii) Антифолаты, например, метотрексат, пеметрексед динатрия или ралтитрексед;
(xiii) Цитотоксические антибиотики, например, антиномицин D, блеомицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин или митрамицин;
(xiv) Агенты, связывающие тубулин, например, комбрестатин, колхицины или нокодазол;
(xv) Ингибиторы передачи сигнала, такие как ингибиторы киназ, например, ингибиторы рецепторных тирозинкиназ (например, ингибиторы EGFR (epithelial growth factor receptor, рецептора эпидермального фактора роста), ингибиторы VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor, рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста), ингибиторы PDGFR (platelet-derived growth factor receptor, рецептора фактора роста тромбоцитов), ингибиторы Axl, MTKI (multi target kinase inhibitors, многоцелевые ингибиторы киназ), ингибиторы Raf, ингибиторы ROCK, ингибиторы mTOR, ингибиторы МЕК или ингибиторы PI3K), например, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дазатиниб, лапатиниб, довотиниб, акситиниб, нилотиниб, вандетаниб, ваталиниб, пазопаниб, сорафениб, сунитиниб, темсиролимус, эверолимус (RAD 001), вемурафениб (PLX4032 или RG7204), дафрафениб, энкорафениб, селуметиниб (AZD6244), траметиниб (GSK121120212), дактолисиб (BEZ235), бупарлисиб (BKM-120; NVP-BKM-120), BYL719, копанлисиб (BAY-80-6946), ZSTK-474, CUDC-907, апитолисиб (GDC-0980; RG-7422), пиктилисиб (пиктрелисиб, GDC-0941, RG-7321), GDC-0032, GDC-0068, GSK-2636771, иделалисиб (ранее CAL-101, GS 1101, GS-1101), MLN1117 (INK1117), MLN0128 (INK128), IPI-145 (INK1197), LY-3023414, ипатасертиб, афуресертиб, MK-2206, MK-8156, LY-3023414, LY294002, SF1126 или PI-103, сонолисиб (РХ-866) или АТ13148.
(xvi) Ингибиторы аврора-киназ, например, АТ9283, барасертиб (AZD1152), TAK-901, MK0457 (VX680), ценисертиб (R-763), данусертиб (РНА-739358), алисертиб (MLN-8237) или МР-470;
(xvii) Ингибиторы CDK, например, АТ7519, росковитин, селициклиб, альвоцидиб (флавопиридол), динациклиб (SCH-727965), 7-гидроксистауроспорин (UCN-01), JNJ-7706621, BMS-387032 (также известный как SNS-032), PHA533533, ZK-304709 или AZD-5438, и включая ингибиторы CDK4, такие как палбоциклиб (PD332991) и рибоциклиб (LEE-011);
(xviii) Ингибиторы путей PKA/В и PKB (akt), например, АТ13148, AZ-5363, Семафор, SF1126 и ингибиторы MTOR, такие как аналоги рапамицина, АР23841 и АР23573, ингибиторы калмодулина (ингибиторы транслокации forkhead), API-2/TCN (трицирибин), RX-0201, энзастаурин HCI (LY317615), NL-71-101, SR-13668, РХ-316 или KRX-0401 (перифосин/ NSC 639966);
(xix) Ингибиторы Hsp90, например, оналеспиб (АТ13387), гербимицин, гелданамицин (GA), 17-аллиламино-17-десметоксигелданамицин (17-AAG), например, NSC-330507, Kos-953 и CNF-1010, 17-диметиламиноэтиламино-17-деметоксигелданамицина гидрохлорид (17-DMAG), например, NSC-707545 и Kos-1022, NVP-AUY922 (VER-52296), NVP-BEP800, CNF-2024 (BIIB-021 пероральный пурин), ганетеспиб (STA-9090), SNX-5422 (SC-102112) или IPI-504;
(хх) Моноклональные антитела (неконъюгированные или конъюгированные с радиоизотопами, токсинами или другими агентами), производные антител и связанные агенты, такие как анти-CD, анти-VEGFR, анти-HER2 или анти-EGFR антитела, например, ритуксимаб (CD20), офатумумаб (CD20), ибритумомаб тиуксетан (CD20), GA101 (CD20), тозитумомаб (CD20), эпратузумаб (CD22), линтузумаб (CD33), гемтузумаб озогамицин (CD33), алемтузумаб (CD52), галиксимаб (CD80), трастузумаб (НЕР2-антитело), пертузумаб (HER2), трастузумаб-DM1 (HER2), эртумаксомаб (HER2 и CD3), цетуксимаб (EGFR), панитумумаб (EGFR), нецитумумаб (EGFR), нимотузумаб (EGFR), бевацизумаб (VEGF), катумаксумаб (ЕрСАМ и CD3), абаговомаб (СА125), фарлетузумаб (рецептор фолиевой кислоты), элотузумаб (CS1), деносумаб (RANK-лиганд), фигитумумаб (IGF1R), СР751,871 (IGF1R), мапатумумаб (рецептор TRAIL), metMAB (met), митумомаб (ганглиозид GD3), наптумомаб эстафенатокс (5Т4) или силтуксимаб (IL6) или иммуномодулирующие агенты, такие как антитела, блокирующие CTLA-4, и/или антитела против PD-1 и PD-L1 и/или PD-L2, например, ипилимумаб (CTLA4), МК-3475 (пембролизумаб, ранее ламбролизумаб, анти-PD-1), ниволумаб (анти-PD-1), BMS-936559 (анти-PD-L1), MPDL320A, АМР-514 или MEDI4736 (анти-PD-L1) или тремелимумаб (ранее тицилимумаб, СР-675,206, анти-CTLA-4);
(xxi) Антагонисты рецепторов эстрогена или селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) или ингибиторы синтеза эстрогена, например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фаслодекс или ралоксифен;
(xxii) Ингибиторы ароматазы и связанные лекарственные средства, такие как экземестан, анастрозол, летразол, тестолактона аминоглутетимид, митотан или ворозол;
(xxiii) Антиандрогены (т.е. антагонисты рецепторов андрогена) и связанные агенты, например, бикалутамид, нилутамид, флутамид, ципротерон или кетоконазол;
(xxiv) Гормоны и их аналоги, такие как медроксипрогестерон, диэтилстилбестрол (также известный как диэтилстилбоэстрол) или октреотид;
(xxv) Стероиды, например, дромостанолона пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), флуоксиместрон или госсипол,
(xxvi) Ингибитор стероидного цитохрома Р450 17-альфагидроксилаза-17,20-лиазы (CYP17), например, абиратерон;
(xxvii) Агонисты или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRA), например, абареликс, госерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат, трипторелин, бусерелин или деслорелин;
(xxviii) Глюкокортикоиды, например, преднизон, преднизолон, дексаметазон;
(xxix) Дифференциирующие агенты, такие как ретиноиды, рексиноиды, витамин D или ретиноевая кислота, а также агенты, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (RAMBA), например, аккутан, алитретиноин, бексаротен или третиноин;
(ххх) Ингибиторы фарнесилтрансферазы, например, типифарниб;
(xxxi) Виды терапии, целенаправленно воздействующие на хроматин, такие как ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), например, бутират натрия, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), депсипептид (FR 901228), дациностат (NVP-LAQ824), R306465/ JNJ-16241199, JNJ-26481585, трихостатин А, вориностат, хламидоцин, А-173, JNJ-MGCD-0103, PXD-101 или апицидин;
(xxxii) Лекарственные средства, целенаправленно воздействующие на убиквитин-протеасомный путь, включающие ингибиторы протеасом, например, бортезомиб, карфилзомиб, СЕР-18770, MLN-9708 или ONX-0912; ингибиторы NEDD8; антагонист HDM2 и деубиквитиназы (DUB);
(xxxiii) Фотодинамические лекарственные средства, например, порфимер натрия или темопорфин;
(xxxiv) Противораковые агенты, полученные из морских организмов, такие как трабектидин;
(xxxv) Меченые радиоактивными изотопами лекарственные средства для радиоиммунотерапии, например, с изотопом, испускающим бета-частицы (например, йод-131, иттрий-90) или с изотопом, испускающим альфа-частицы (например, висмут-213 или актиний-225), например, ибритумомаб или йод-тозитумомаб, или альфа-радий 223;
(xxxvi) Ингибиторы теломеразы, например, теломестатин;
(xxxvii) Ингибиторы матриксной металлопротеиназы, например, батимастат, маримастат, приностат или метастат;
(xxxviii) Рекомбинантные интерфероны (такие как интерферон-γ и интерферон-α) и интерлейкины (например, интерлейкин 2), например, альдеслейкин, денилейкин-дифтитокс, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b или пэгинтерферон альфа-2b;
(xxxix) Селективные модуляторы иммунного ответа, например, талидомид или леналидомид;
(xI) Терапевтические вакцины, такие как сипулейцел-Т (Provenge) или OncoVex;
(xli) Цитокин-активирующие агенты, включая пицибанил, ромуртид, сизофиран, вирулизин или тимозин;
(xIii) Триоксид мышьяка;
(xIiii) Ингибиторы рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), например, атрасентан;
(xIiv) Ферменты, такие как L-аспарагиназа, пэгаспаргаза, расбуриказа или пэгадемаза;
(xIv) Ингибиторы репарации ДНК, такие как ингибиторы PARP, например, олапариб, велапариб, инипариб, INO-1001, AG-014699 или ONO-2231;
(xIvi) Агонисты клеточной смерти (например, рецептор ФНО-связанного апоптоз-индуцирующего лиганда (TNF-related apoptosis inducing ligand, TRAIL), такие как мапатумумаб (ранее HGS-ETR1), конатумумаб (ранее AMG 655), PRO95780, лексатумумаб, дуланермин, CS-1008, апомаб или рекомбинантные лиганды TRAIL, такие как рекомбинантный лиганд TRAIL/Apo2 человека;
(xIvii) Иммунотерапии, такие как ингибиторы контрольных точек иммунного ответа; вакцины против рака и клеточная терапия CAR-T;
(xIviii) Регуляторы клеточной смерти (апоптоза), включая антагонисты BcI-2 (В-клеточной лимфомы 2), такие как венетоклакс (АВТ-199 или GDC-0199), АВТ-737, АВТ-263, TW-37, сабутоклакс, обатоклакс и MIM1, и антагонисты IAP, включая LCL-161 (Novartis), Debio-1143 (Debiopharma / Ascenta), AZD5582, Birinapant / TL-32711 (TeтpaLogic), CUDC-427 / GDC-0917 / RG-7459 (Genentech), JP1201 (Joyant), T-3256336 (Takeda), GDC-0152 (Genentech) или HGS-1029 /AEG-40826 (HGS/Aegera);
(xIix) Профилактические агенты (вспомогательные средства); т.е. агенты, снижающие или облегчающие некоторые побочные эффекты, связанные с агентами для химиотерапии, например,
- противорвотные средства;
- агенты, предотвращающие или уменьшающие длительность связанной с химиотерапией нейтропении и предотвращающие осложнения, обусловленные уменьшением уровней тромбоцитов, красных кровяных клеток или белых кровяных клеток, например, интерлейкин-11 (например, опрелвекин), эритропоэтин (ЭПО) и его аналоги (например, дарбэпоэтин альфа), аналоги колониестимулирующего фактора, такие как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) (например, сарграмостим) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и их аналоги (например, филграстим, пэгфилграстим),
- агенты, ингибирующие резорбцию костей, такие как деносумаб или бифосфонаты, например, золедронат, золедроновая кислота, памидронат и ибандронат,
- агенты, подавляющие воспалительные ответы, такие как дексаметазон, преднизон и преднизолон,
- агенты, используемые для снижения уровней гормона роста и IGF-1 (и других гормонов) в крови пациентов с акромегалией или другими редкими гормон-продуцирующими опухолями, такие как синтетические формы гормона соматостатина, например, октреотида ацетат,
- антидоты к лекарственным средствам, уменьшающим уровни фолиевой кислоты, такие как лейковорин или фолиновая кислота,
- агенты для лечения боли, например, опиаты, такие как морфин, диаморфин и фентанил,
- нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ингибиторы СОХ-2, например, целекоксиб, эторикоксиб и лумиракоксиб,
- агенты против воспаления слизистой оболочки полости рта, например, палифермин,
- агенты для лечения побочных эффектов, включая анорексию, кахексию, эдему и эпизоды тромбоэмболии, такие как мегестрол ацетат.
Каждое соединение, представленное в комбинациях согласно настоящему изобретению, можно вводить в индивидуально различающихся схемах дозированного введения и через различные пути. По существу дозировка каждого из двух или более агентов может различаться: каждое из них можно вводить в одно и то же время или в разное время. Специалисту в данной области вследствие его или ее общих знаний будет известно, какие режимы дозированного введения и виды комбинированной терапии применять. Например, соединение согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или более агентами, которые вводят согласно их существующему режиму комбинации. Примеры стандартных режимов комбинации приведены ниже.
Соединение таксана предпочтительно вводят в дозировке от 50 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 75 до 250 мг/м2, конкретно для паклитаксела в дозировке от примерно 175 до 250 мг/м2 и для доцетаксела в дозировке от примерно 75 до 150 мг/м2 на курс лечения.
Соединение камптотецина предпочтительно вводят в дозировке от 0,1 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 1 до 300 мг/м2, конкретно для иринотекана в дозировке от примерно 100 до 350 мг/м2 и для топотекана в дозировке от примерно 1 до 2 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое производное подофиллотоксина предпочтительно вводят в дозировке от 30 до 300 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 50 до 250 мг/м2, конкретно для этопозида в дозировке от примерно 35 до 100 мг/м2 и для тенипозида в дозировке от примерно 50 до 250 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевый алкалоид барвинка предпочтительно вводят в дозировке от 2 до 30 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, конкретно для винбластина в дозировке от 3 до 12 мг/м2, для винкристина в дозировке от примерно 1 до 2 мг/м2 и для винорелбина в дозировке от примерно 10 до 30 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое нуклеозидное производное предпочтительно вводят в дозировке от 200 до 2500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 700 до 1500 мг/м2, конкретно для 5-FU в дозировке от 200 до 500 мг/м2, для гемцитабина в дозировке от примерно 800 до 1200 мг/м2 и для капецитабина от примерно 1000 до 2500 мг/м2 на курс лечения.
Алкилирующие агенты, такие как хлорметин или нитрозомочевину, предпочтительно вводят в дозировке от 100 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 120 до 200 мг/м2, конкретно для циклофосфамида в дозировке от примерно 100 до 500 мг/м2, для хлорамбуцила в дозировке от примерно 0,1 до 0,2 мг/кг, для кармустина в дозировке от примерно 150 до 200 мг/м2, и для ломустина в дозировке от примерно 100 до 150 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое производное антрациклина предпочтительно вводят в дозировке от 10 до 75 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 15 до 60 мг/м2 площади поверхности тела, конкретно для доксорубицина в дозировке от примерно 40 до 75 мг/м2, для даунорубицина в дозировке от примерно 25 до 45 мг/м2, и для идарубицина в дозировке от примерно 10 до 15 мг/м2 на курс лечения.
Антиэстрогеновый агент предпочтительно вводят в дозировке от примерно 1 до 100 мг ежесуточно в зависимости от конкретного агента и состояния, подвергающегося лечению. Тамоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке от 5 до 50 мг, обычно от 10 до 20 мг дважды в сутки, продолжая терапию в течение времени, достаточного для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Торемифен предпочтительно вводят перорально в дозировке примерно 60 мг один раз в сутки, продолжая терапию в течение времени, достаточного для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Анастрозол предпочтительно вводят перорально в дозировке примерно 1 мг один раз в сутки. Дролоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке примерно 20-100 мг один раз в сутки. Ралоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке примерно 60 мг один раз в сутки. Экземестан предпочтительно вводят перорально в дозировке примерно 25 мг один раз в сутки.
Антитела предпочтительно вводят в дозировке от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, или как известно в данной области, при наличии различий. Трастузумаб предпочтительно вводят в дозировке от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, конкретно от 2 до 4 мг/м2 на курс лечения.
Когда соединение формулы (I) вводят в комбинированной терапии с одним, двумя, тремя, четырьмя или более терапевтическими агентами (обычно одним или двумя, чаще одним), указанные соединения можно вводить одновременно или последовательно. В последнем случае указанные два или более соединения будут вводить в течение периода и в количестве и образом, достаточным для обеспечения достижения благоприятного или синергетического эффекта. При последовательном введении их можно вводить через интервалы с малым шагом (например, в течение периода в 5-10 минут) или более длительные интервалы (например, с интервалом в 1, 2, 3, 4 или более часов или более длительными интервалами, если это необходимо), причем конкретный режим дозированного ведения находится в соответствии со свойствами терапевтического агента (агентов). Такие дозировки можно вводить, например, один, два или более раз за время курса лечения, который могут повторять, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Следует понимать, что типичный способ и порядок введения и соответствующие величины доз и режимы для каждого компонента из комбинации будут зависеть от конкретного другого лекарственного средства и соединения согласно настоящему изобретению для введения, пути их введения, конкретной опухоли, подвергающейся лечению, и конкретного реципиента, подвергающегося лечению. Оптимальный способ и порядок введения, величины доз и режим введения легко могут быть определены специалистами в данной области при помощи стандартных методов, а также ввиду информации, приведенной в настоящем документе.
Весовое соотношение соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других противораковых агентов при введении в виде комбинации может быть определено специалистом в данной области. Указанное соотношение и точная доза и частота введения зависит от конкретного применяемого соединения согласно настоящему изобретению и другого противоракового агента (агентов), конкретного состояния, подвергающегося лечению, тяжести состояния, подвергающегося лечению, возраста, массы тела, пола, режима питания, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также другого лекарственного средства, которое может принимать индивид, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что эффективное ежесуточное количество можно снижать или увеличивать в зависимости от ответа субъекта, подвергающегося лечению, и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное массовое соотношение для соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению и другого противоракового агента может варьировать от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще более конкретно от 1/3 до 3/1.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить в совокупности с нехимиотерапевтическими вариантами терапии, такими как лучевая терапия, фотодинамическая терапия, генная терапия; хирургические вмешательства и контролируемая диета. Лучевая терапия может проводиться в радикальных, паллиативных, адъвантных, неоадъювантных или профилактических целях.
Соединения согласно настоящему изобретению также имеют терапевтическое применение для сенсибилизации опухолевых клеток к лучевой терапии и химиотерапии. Исходя из этого, соединения согласно настоящему изобретению подходят для применения в качестве "радиосенсибилизатора" и/или "химиосенсибилизатора", или могут вводиться в комбинации с другим "радиосенсибилизатором" и/или "химиосенсибилизатором". В одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению предназначено для применения в качестве химиосенсибилизатора.
Термин "радиосенсибилизатор" определяют как молекулу, вводимую пациентам в терапевтически эффективных количествах для увеличения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или для улучшения терапии заболеваний, которые подвергаются излечению посредством ионизирующего излучения.
Термин "химиосенсибилизатор" определяют как молекулу, вводимую пациентам в терапевтически эффективных количествах для увеличения чувствительности клеток к химиотерапии и/или для улучшения терапии заболеваний, которые подвергаются излечению посредством химиотерапии.
Многие протоколы лечения раковых заболеваний в настоящее время включают применение радиосенсибилизаторов в совокупности с облучением рентгеновскими лучами. Примеры радиосенсибилизаторов, активируемых рентгеновским излучением, включают, но не ограничиваются ими, следующие: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, RSU 1069, SR 4233, ЕO9, RB 6145, никотинамид, 5-бромдеоксиуридин (BUdR), 5-йоддеоксиуридин (IUdR), бромдеоксицитидин, фтордеоксиуридин (FudR), гидроксимочевина, цисплатин и терапевтически эффективные аналоги и производные этих соединений.
Фотодинамическая терапия (англ. photodynamic therapy, PDT) раковых заболеваний включает применение видимого света в качестве радиационного активатора сенсибилизирующего агента. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают следующие, но не ограничиваются ими: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и терапевтически эффективные аналоги и производные этих соединений.
Радиосенсибилизаторы можно вводить в совокупности с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включая, но не ограничиваясь ими: соединения, которые способствуют внедрению радиосенсибилизаторов в целевые клетки; соединения, контролирующие поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтические агенты, которые воздействуют на опухоль с применением или без применения дополнительной радиации; или другие терапевтически эффективные соединения для лечения рака или других заболеваний.
Химиосенсибилизаторы можно вводить в совокупности с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включая, но не ограничиваясь ими: соединения, которые способствуют внедрению химиосенсибилизаторов в целевые клетки; соединения, контролирующие поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтические агенты, которые воздействуют на опухоль, или другие терапевтически эффективные соединения для лечения рака или другого заболевания. Антагонисты кальция, например, верапамил, считают полезными в комбинации с антинеопластическими агентами для развития чувствительности к химиотерапии в опухолевых клетках, резистентных к принятым химиотерапевтическим агентам, и для усиления эффективности таких соединений при злокачественных новообразованиях, чувствительных к лекарственным средствам.
Для применения в комбинированной терапии с другим химиотерапевтическим агентом соединение формулы (I) и один, два, три или более других терапевтических агентов могут быть, например, составлены вместе в лекарственной форме, содержащей два, три, четыре или более терапевтических агентов, т.е. единой фармацевтической композиции, содержащей все компоненты. В качестве альтернативы, отдельные терапевтические агенты могут быть составлены раздельно и представлены вместе в форме набора, необязательно с инструкциями по их применению.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение формулы 1 совместно с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно одним или более терапевтическими агентами.
Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к применению комбинации согласно настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции для ингибирования роста опухолевых клеток.
Согласно дополнительному варианту реализации настоящее изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы 1 и один или более противораковых агентов, в форме комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения пациентов, страдающих раковым заболеванием.
ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано, без ограничения, посредством конкретных вариантов реализации, описанных в следующих примерах. Названия соединениям присвоены посредством автоматической программы для наименования, такой как AutoNom (MDL) или ChemAxon Structure to Name, или присвоены поставщиком химических веществ. В примерах использованы следующие аббревиатуры:
АсОН уксусная кислота
Boc mpem-бутилоксикарбонил
Boc-Abu-OH (S)-2-(Вос-амино)масляная кислота
BuLi бутиллитий
CDI 1,1-карбонилдиимидазол
DAST Трифторид диэтиламиносеры
ДХМ дихлорметан
DCMA Дициклогексилметиламин
DIPEA N-этил-N-(1-метилэтил)- 2-пропиламин
DMC диметилкарбонат
ДМФА N,N-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
EDC 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)-карбодиимида гидрохлорид
Et3N триэтиламин
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
Et2O диэтиловый эфир
HATU 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония-гексафторфосфат)
HBTU O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторфосфат
HCl хлористоводородная кислота
НОАс уксусная кислота
HOAt 1-гидроксиазабензотриазол
HOBt 1-гидроксибензотриазол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
IPA изопропиловый спирт
KHMDS гексаметилдисилазид калия
LiHMDS бис(триметилсилил)амид лития
MeCN ацетонитрил
МеОН метанол
мин. минут
МС масс-спектрометрия
MB микроволны
NaBH(OAc)3 триацетоксиборогидрид натрия
NaOtBu mpem-бутоксид калия
NMP N-метил-2-пирролидинон
ЯМР ядерная магнитно-резонансная спектроскопия
Pd2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий (о)
Pd(OAc)2 ацетат палладия (2)
Pd(PPh3)4 тетраксис(трифенилфосфин)палладий (0)
бензин фракция петролейного эфира с диапазоном температур кипения 40-60°С
PyBrop гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония
КТ комнатная температура
SiO2 диоксид кремния
TBTU Тетрафторборат N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)урония
ТЭА триэтиламин
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
УФ Ультрафиолет
Колоночная хроматография
Очистка при помощи колоночной хроматографии может осуществляться, например, с использованием автоматизированной флэш-системы очистки компании Biotage с УФ детектированием при 298 нм и сбором при 254 нм. В большинстве случаев использовали расфасованные силикагелевые картриджи для автоматизированной хроматографии компании Biotage. Там, где это указано, очистку некоторых соединений производили при помощи обращенно-фазовых колонок с силикагелем Biotage С18, которые содержат октадецил-функционализированный (эндкепированный) силикагель, или для отделения высокополярных соединений использовали картриджи Biotage KP-NH, в которых использован силикагель, связанный с первичным амином.
Там, где это необходимо, можно осуществлять полупрепаративную ВЭЖХ, например, с использованием следующих инструментов: (i) блочная ВЭЖХ-система Varian Prostar с бинарной системой насосов, УФ-детектором и коллектором фракций под управлением программного обеспечения Varian Star. (ii) ВЭЖХ-система Agilent 1200 с бинарным насосом, автоматическим пробоотборником, коллектором фракций и детектором на диодной матрице под управлением программного обеспечения Agilent ChemStation.
Описание аналитической системы ЖХ-МС
В следующих примерах многие из полученных соединений были охарактеризованы путем масс-спектрометрии с использованием систем и подходящих режимов работы, описанных ниже. В случаях, когда присутствуют атомы с разными изотопами, и указана одна масса, такая масса, указанная для соединения, представляет собой моноизотопную массу (т.е. 35Cl; 79Br и т.д.). Могут быть использованы несколько систем, описанных ниже, и такие системы могут быть оборудованы и настроены на работу под управлением очень схожих режимов работы. Возможные режимы работы также описаны ниже.
ЖХ-МС система Agilent 1200SL-6140-RAPID:
ВЭЖХ-система: Agilent 1200 серии SL
Детектор масс-спектров: одиночный квадрупольный детектор Agilent 6140
Второй детектор: Agilent 1200 MWD SL
Условия эксплуатации МС Agilent:
Капиллярное напряжение: 3000 В при ЭС положит. (2700 В при ЭС отриц.)
Фрагментор/Выход: 190 при ЭС положит. (160 при ЭС отриц.)
Выход: 1
Поток сушильного газа: 12,0 л/мин.
Температура газа: 345°С
Давление газа-распылителя: 60 фунтов на кв. дюйм (4,083 атм.)
Диапазон сканирования: 125-800 а.е.м.
Режим ионизации: Переключение между положительным и
отрицательным электрораспылением
ЖХ-МС система Shimadzu Nexera
ВЭЖХ-система: автоматический пробоотборник Shimadzu SIL-30AC / 2
насоса Shimadzu LC-30AD
Детектор масс-спектров: одиночный квадрупольный детектор МС Shimadzu LCMS-2020
Второй детектор: детектор на диодной матрице Shimadzu SPD-M20A
Условия эксплуатации МС Shimadzu:
Напряжение постоянного тока Qarray: 20 В при ЭС положит. (-20 В при ЭС отриц.)
Поток сушильного газа: 20,0 л/мин.
Температура DL: 300°С
Температура термоблока: 350°С
Поток газа-распылителя: 1,5 л/мин.
Диапазон сканирования: 100-750 а.е.м.
Режим ионизации: Переключение между положительным и
отрицательным электрораспылением
Macс-направленная система очистки ЖХ-МС
Препаративная ЖХ-МС является стандартным и эффективным методом, используемым для очистки малых органических молекул, таких как соединения, описанные в настоящем документе. Методы жидкостной хроматографии (ЖХ) и масс-спектрометрии (МС) можно менять для обеспечения лучшего разделения неочищенных веществ и улучшенного детектирования образцов при помощи МС. Оптимизация метода препаративной градиентной ЖХ будет включать перемену колонок, летучих элюентов и модификаторов, а также градиентов. Методы хорошо известны в данной области для оптимизации методов ЖХ-МС и их последующего использования для очистки соединений. Такие методы описаны в изданиях Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MC; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 и Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3).
Несколько систем для очистки соединений при помощи препаративной ЖХ-МС описаны ниже, хотя специалисту в данной области будет понятно, что могут быть использованы системы и методы, альтернативные описанным. В частности, могут быть использованы методы, основанные на нормально-фазовой препаративной ЖХ, вместо обращенно-фазовых методов, описанных в настоящем документе. В большинстве систем препаративной ЖХ-МС использованы обращенно-фазовые ЖХ и летучие кислотные модификаторы, так как такой подход является очень эффективным для очистки малых молекул, и так как элюенты подходят для использования в масс-спектрометрии с положительной ионизацией электрораспылением. В качестве альтернативы для очистки соединений возможно применение других хроматографических растворов, например, нормально-фазовой ЖХ, подвижной фазы с альтернативными буферами, основных модификаторов и т.д., что описано в аналитических методах выше.
Описание препаративной системы ЖХ-МС:
Система Waters Fractionlynx:
- Оборудование:
Автоматический пробоотборник / коллектор фракций 2767 Dual Loop
Препаративный насос 2525
CFO (column fluidic organiser, колоночный жидкостный организатор) для выбора колонок
RMA (инструмент управления реагентами Waters) в качестве подпитывающего насоса
Масс-спектрометр Waters ZQ
Фотодиодный детектор на диодной матрице Waters 2996
Масс-спектрометр Waters ZQ
- Программное обеспечение:
Masslynx 4,1
- Условия эксплуатации МС Waters:
Капиллярное напряжение: 3,5 кВ (3,2 кВ при ЭС отриц.)
Разность потенциалов на конусе: 25 В
Температура источника: 120°С
Умножитель: 500 В
Диапазон сканирования: 125-800 а.е.м.
Режим ионизации: Положительное электрораспыление или
Отрицательное электрораспыление
Препаративная система ЖХ-МС Agilent 1100:
- Оборудование:
Автоматический пробоотборник: "prepALS" серии 1100
Насос: "PrepPump" серии 1100 для препаративного потокового градиента и
"QuatPump" серии 1100 для насосного модификатора в преп. потоке
УФ детектор: Многоволновой детектор "MWD" (Multi Wavelength Detector) серии 1100
МС-детектор: "LC-MSD VL" серии 1100
Коллектор фракций: 2 x "Prep-FC"
Подпитывающий насос "Waters RMA"
Активный делитель Agilent Active Splitter
- Программное обеспечение:
Chemstation: Chem32
- Условия эксплуатации МС Agilent:
Капиллярное напряжение: 4000 В (3500 В при ЭС отриц.)
Фрагментор/Выход: 150/1
Поток сушильного газа: 13,0 л/мин.
Температура газа: 350°С
Давление газа-распылителя: 50 фунтов на кв. дюйм (3,402 атм.)
Диапазон сканирования: 125-800 а.е.м.
Режим ионизации: Положительное электрораспыление или
Отрицательное электрораспыление
Колонки: Может быть использован ряд коммерчески доступных колонок - как ахиральных, так и хиральных - таким образом, чтобы в совокупности с изменениями подвижной фазы, органического модификатора и рН, они обеспечивали наилучшее покрытие с точки зрения широкого спектра селективности. Все колонки использовали в соответствии с рекомендуемыми производителем режимами работы. Обычно использовали колонки с размером частиц 5 микрон, при наличии таковых. Например, для скрининга были доступны колонки компании Waters (включая, но не ограничиваясь ими, XBridge Prep Фенил 5μ OBD 100×19 мм, XBridge Prep C18 5μ OBD 100×19 мм, Waters Atlantis Prep T3 OBD 5μ 100×19 мм и SunFire Prep C18 OBD 5μ 100×19 мм), Phenomenex (включая, но не ограничиваясь ими, Synergy MAX-RP и LUX™ Cellulose-2), Astec (колонки Chirobiotic™, включая, но не ограничиваясь ими, V, V2 и Т2) и Diacel® (включая, но не ограничиваясь ими, Chiralpak®AD-H).
Элюенты: Элюент подвижной фазы выбирали в соответствии с рекомендованными производителем колонки ограничениями неподвижной фазы для оптимизации показателей разделения.
Методы: Согласно аналитическому следу выбирали наиболее подходящий тип препаративной хроматографии. Обычным алгоритмом было проведение аналитической ЖХ-МС с использованием типа хроматографии (с низким или высоким рН), наиболее подходящего для структуры соединения. Когда аналитический след показывал эффективную хроматографию, выбирали подходящий препаративный метод того же типа.
Растворитель: Все соединения обычно растворяли в 100% МеОН или 100% ДМСО, или 90:10 метаноле:воде + 0,2% муравьиной кислоты.
Сверхкритическая жидкостная хроматография (СЖХ)
В некоторых случаях конечные соединения очищали при помощи сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) с использованием препаративной системы СЖХ Waters Thar Prep100 (Р200 CO2-насос, модификаторный насос 2545, детектор ультрафиолетового и видимого диапазонов 2998, жидкостный манипулятор 2767 с модулем Stacked Injection Module). Жидкостный манипулятор Waters 2767 использовали как автоматический пробоотборник и коллектор фракций.
Для препаративной очистки соединений использовали колонку Diacel Chiralpak IA/IB/IC, YMC Amylose / Cellulose С или Phenomenex Lux Cellulose-4 при 5 мкм 20-21,2×250 мм, если не указано иное.
Подходящие изократические методы выбирали на основании систем растворителей метанола, этанола или изопропанола в неизмененных или основных условиях. При стандартном методе обычно использовали модификатор 5-55% / CO2, 100 мл/мин., обратное давление 120 Бар, температуру колонки 40оС.
Все соединения подвергали аналитическому скринингу перед стадией очистки. Каждый образец проводили в неизмененных и основных условиях (5,0 мкл инъекция, 5/95 градиент в течение 5 минут) через этанол, метанол и изопропанол. При необходимости можно рассматривать использование вторичного экрана поверх расширенных растворителей, таких как ацетонитрил, этилацетат и ТГФ. После этого аналитиком принималось решение о том, какой рН и изократическое состояние использовать в зависимости от того, где элюирует требуемый продукт, и достигнутого разделения.
Модификатором, используемым в основных условиях, был диэтиламин (0,1% об./об.). Иногда в качестве кислотного модификатора может быть использована муравьиная кислота (0,1% об./об.).
Процесс очистки контролировали при помощи программного обеспечения Waters Fractionlynx путем мониторинга при 210-400 нм, и запускали пороговое значение сбора при 260 нм, если не указано иное. Собранные фракции анализировали при помощи СЖХ (системы СЖХ Waters/Thar с Waters SQD). Фракции, содержавшие требуемый продукт, концентрировали путем вакуумного центрифугирования.
Исходя из представленной информации, специалист в данной области сможет очистить соединения, описанные в настоящем документе, путем препаративной ЖХ-МС.
Способы синтеза
При помощи следующих способов, сходных и/или аналогичных общим методикам, приведенным ниже, были получены соединения, изложенные ниже.
Следующие методики синтеза представлены для иллюстрации использованных способов; для конкретного вещества или стадии использованный предшественник необязательно может происходить из отдельной партии, синтезированной согласно стадии в приведенном описании.
Когда соединение описано как смесь двух стереоизомеров / эпимеров, конфигурация стереоцентра не указана или представлена прямыми линиями.
Специалисту в данной области понятно, что соединения, синтезированные с использованием приведенных здесь протоколов, могут существовать в форме сольвата, например, гидрата, и/или содержать остаточный растворитель или небольшие примеси. Соединения, выделенные в форме солей, могут представлять собой целые стехиометические, т.е. моно- или дисоли, или обладать промежуточной стехиометрией.
Некоторые из приведенных ниже соединений выделяют в форме соли, например, в зависимости от кислоты, использованной в методе очистки. Некоторые соединения выделяют в форме свободного основания.
Соединения, содержащие один стереоцентр (R-конфигурация) в положении 3 обычно выделяют в форме единичного изомера при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ (как описано в общих методах); на (или ближе к) конечной стадии последовательности синтеза. В таких случаях стереохимию в положении 3 обозначают в соответствии с ИЮПАК, с использованием "штрихованных" или "цельных" клиновидных связей. Если не указано иное, прямая линия у стереоцентра означает, что соединение существует в форме смеси обоих изомеров.
Пример [(3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он] показан на Фигуре А.
Figure 00000147
Фигура А: В примере показана очистка 3R-изомера при помощи хиральной ВЭЖХ; (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.
Соединения, содержащие второй стереоцентр (например, смежный с положением 6) обычно выделяют в форме одиночного изомера при помощи препаративной ахиральной и/или хиральной ВЭЖХ. В таких случаях стереохимию в положении 3 обозначают обычным образом, с использованием "штрихованных" или "цельных" клиновидных связей. Знак звездочки (*) при втором стереоцентре обозначает, что один (или оба) диастереоизомера, связанных с этим положением, был/были выделены по отдельности. Например, 2 изомера (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она были разделены при помощи препаративной ахиральной и/или хиральной ВЭЖХ с получением двух отдельных Примеров (Фигура В).
Примечание: В зависимости от конкретной схемы замещения, система нумерации в некоторых аналогах может различаться, согласно формальным правилам наименования.
Figure 00000148
Фигура В: Звездочка (*) обозначает, что два изомера были разделены и выделены с получением двух диастереоизомерных примеров
В других случаях изомеры разделяли на промежуточной стадии синтеза, и только один изомер достигал финального Примера. Рассматриваемые изомеры могут быть охарактеризованы по вращению плоскости поляризованного света и/или относительному времени удерживания на хиральной колонке для ВЭЖХ. В таких случаях звездочка (*) обозначает, что соединение было выделено в форме единичного изомера. Это проиллюстрировано при помощи Примера 280 (Фигура С)
Figure 00000149
Фигура С: Синтез Примера 280, (1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-цианопиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид). Пример получен из левовращающего энантиомера соединения (3) с последующим проведением препаративной хиральной ВЭЖХ на финальной стадии.
Примеры, содержащие дополнительные хиральные заместители (например, 3-циклопентандиол), также обычно выделяют в одиночного изомера при помощи хиральной ВЭЖХ. Стереохимия во всех 3 положениях обозначена обычным образом, с использованием "штрихованных" или "цельных" клиновидных линий. Пример показан на Фигуре D
Figure 00000150
Фигура D: Показаны пути синтеза двух Примеров, которые были выделены в форме одиночных изомеров при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ.
Оптические изомеры могут быть охарактеризованы по их оптической активности (т.е. как + и - изомеры или d и I-изомеры). Стереоцентр также может быть обозначен как "R или S" согласно номенклатуре, разработанной Cahn, Ingold и Prelog, CM.Advanced Organic Chemistry авт.Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, страницы 109-114, и см. также Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.
Оптические изомеры могут быть разделены при помощи ряда методик, включая хиральную хроматографию (хроматографию на хиральной подложке), и такие методики хорошо известны специалисту в данной области.
В качестве альтернативы хиральной хроматографии, оптические изомеры основных соединений могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-виннокаменная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-дитолуол-L-виннокаменная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, разделения диастереоизомерных солей путем избирательной кристаллизации и последующей диссоциации солей с получением отдельного энантиомера свободного основания. Сходным образом, оптические изомеры кислотных соединений могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными аминами, таких как бруцин, цинхонидин, хинин и т.д.
В дополнение, энантиомерное разделение можно осуществить путем ковалентного связывания энантиомерно чистого хирального вспомогательного вещества с соединением и последующего проведения диастереоизомерного разделения с использованием стандартных методов, таких как хроматография. За этим следует разрыв вышеупомянутой ковалентной связи с получением подходящего энантиомерно чистого продукта. Примеры могут включать получение ментоловых эфиров кислотного соединения.
Когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может обладать преимуществами по сравнению с другим энантиомером, например, с точки зрения биологической активности. Таким образом, при определенных обстоятельствах может быть желательным применять в качестве терапевтического агента только один из пары энантиомеров или только один из множества диастереоизомеров.
Соответственно, в настоящем изобретении предложены композиции, содержащие соединение формулы (I) с одним или более хиральными центрами, в которых по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в форме одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте реализации 99% или более (например, по существу, все) общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера).
Соединения, содержащие двойные связи, могут обладать Е- (entgegen) или Z-(zusammen) стереохимией по указанной двойной связи. Заместители на бивалентных циклических или (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Термины цис и транс при использовании в настоящем документе находятся в соответствии с номенклатурой Химической реферативной службы (Chemical Abstracts nomenclature, J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867), и относятся к положению заместителей на кольцевом фрагменте.
Особенный интерес представляют соединения формулы (I), являющиеся стереохимически чистыми. Когда соединение формулы (I) обозначают, например, как R, это означает, что соединение по существу не содержит S-изомер. Если соединение формулы (I) обозначают, например, как Е, это означает, что соединение по существу не содержит Z-изомер. Термины цис, транс, R, S, Е и Z хорошо известны специалисту в данной области.
Вещество 1: {1-[Гидрокси(2H2)метил]циклопропил}(2H2)метанол
Figure 00000151
К суспензии LiAlD4 (3,15 г, 75 ммоль) в ТГФ (75 мл) добавляли раствор сложного эфира (4,74 г, 30 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Смесь охлаждали (ледяная баня) и медленно добавляли 2 н. водный NaOH (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, фильтровали через слой MgSO4 и затем концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в ДХМ, и водный слой удаляли. Органический слой высушивали (MgSO4) и затем растворитель выпаривали с получением бесцветного масла (3,0 г, 94%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 4,30 (2Н, s), 0,30 (4Н, s).
Вещество 2: 1-Гидроксиметилциклопропанол
Figure 00000152
Et2O раствор (10 мл) сложного эфира (3,17 г, 27,35 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору LiAlH4 (2,08 г, 54,71 ммоль) в Et2O (60 мл) при 0°С в атмосфере N2. После перемешивания в течение 20 минут реакционную смесь гасили последовательным добавлением H2O (2 мл), 2М NaOH (2 мл) и H2O (6 мл). Добавляли MgSO4 и целит, добавляли дополнительное количество Et2O для облегчения перемешивания, и смесь перемешивали в течение 5 минут, после чего ее фильтровали, промывали Et2O (50 мл) и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (1,44 г, 16,35 ммоль, выход 60%) в виде светло-желтого масла. 1H ЯМР (CDCl3) 3,65 (2Н, s), 0,97-0,68 (2Н, m), 0,68-0,49 (2Н, m).
Вещество 3: (1-Метоксициклопропил)-метанол
Figure 00000153
стадия 1: Метиловый эфир 1-метоксициклопропанкарбоновой кислоты
К раствору метилового эфира 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (2,0 г, 17,24 ммоль) в ТГФ (20 мл) маленькими порциями добавляли NaH (60%, 1,04 г, 26,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, добавляли йодметан (2,0 мл, 32,12 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный NH4Cl, и продукт экстрагировали EtOAc. Органическую фазу высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали с получением желтого масла (1,64 г, 74%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 3,77 (ЗН, s), 3,44 (ЗН, s), 1,33-1,24 (4Н, m).
стадия 2: (1-Метоксициклопропил)-метанол
LiAlH4 (0,98 г, 25,7 ммоль) добавляли к охлажденному во льду ТГФ (30 мл). Медленно добавляли раствор метилового эфира 1-метоксициклопропанкарбоновой кислоты (1,67 г, 12,85 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждали при помощи льда, и медленно добавляли 2 н. NaOH (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли MgSO4, осадок фильтровали, фильтрат выпаривали с получением бледно-желтого масла (1,3 г, 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 3,68 (2Н, s), 3,36 (ЗН, s), 1,82 (1Н, s), 1,28 (4Н, t).
Вещество 4: 1-Гидроксиметилциклопропанкарбонитрил
Figure 00000154
Этил-1-цианоциклопропанкарбоксилат (5,08 г, 36,51 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (100 мл) и метаноле (10 мл) и охлаждали до 0°С. По порциям добавляли NaBH4 (2,77 г, 73,02 ммоль) в течение 1 ч, и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры на 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH4Cl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (300 мл, затем 100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (3,58 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 5,29 (1Н, t), 3,40 (2Н, d), 1,22-1,12 (2Н, m), 0,97-0,89 (2Н, m).
Вещество 5: (1-Метансульфонилциклопропил)-метанол
Figure 00000155
Титульное соединение получали из метилового эфира 1-метансульфонилциклопропанкарбоновой кислоты (2,0 г, 10,4 ммоль) образом, сходным с описанным для Вещества 2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 3,93 (2Н, s), 3,06 (3Н, s), 2,43 (1Н, s), 1,56-1,47 (2Н, m), 1,09-1,02 (2Н, m).
Вещество 6: N-(1-Гидроксиметилциклопропил)-ацетамид
Figure 00000156
стадия 1: (1-Аминоциклопропил)-метанол
Дигидрохлорид этилового эфира 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты (3,0 г, 18,1) разделяли между NaHCO3 и EtOAc, и водную фазу экстрагировали EtOAc (3х). Органические фазы собирали, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением этилового эфира 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты в форме свободного основания (1,2 г).
Титульное соединение затем получали из этилового эфира 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты образом, сходным с описанным для Вещества 2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 5,31-4,10 (1Н, m), 3,26 (2Н, s), 1,77 (2Н, s), 0,42-0,21 (4H, m).
стадия 2: М-(1-Гидроксиметилциклопропил)-ацетамид
Уксусный ангидрид (860 мкл, 9 ммоль) добавляли к раствору (1-аминоциклопропил)-метанола (667 мг, 7,57 ммоль) в EtOAc (20 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Твердый NaHCO3 (200 мг) добавляли к реакционной смеси, которую затем фильтровали через Целит. Растворитель удаляли под вакуумом, и осадок очищали при помощи Biotage (градиент 0-20% МеОН в EtOAc) с получением 200 мг требуемого продукта в виде твердого желтого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,09 (1Н, s), 4,69 (1Н, s), 3,46-3,35 (2Н, m), 1,74 (3Н, s), 0,79-0,58 (2Н, m), 0,58-0,41 (2Н, m).
Вещество 7: (1R,3S)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-циклопентанол
Стадия 1 Стадия 2
Figure 00000157
стадия 1: (1S,4R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-циклопент-2-енол
К раствору (1S,4R)-4-гидроксициклопент-2-енилового эфира уксусной кислоты (Aldrich) (2,0 г, 14,1 ммоль) в ТГФ (70 мл) при 0°С добавляли имидазол (1,9 г, 28,2 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилан (2,5 г, 17,0 ммоль), и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой, и продукт экстрагировали EtOAc. Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 4,0 г бесцветного масла (количественный выход). Неочищенное вещество растворяли в МеОН (90 мл), добавляли K2CO3 (2,4 г, 17 ммоль), и полученную суспензию перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали под вакуумом до ~1/2 объема, и осадок разделяли между водой и EtOAc. Органическую фазу собирали, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 3,15 г бесцветного масла (колич. выход).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5,97 (1Н, d), 5,93-5,84 (1Н, m), 4,68 (1Н, t), 4,61 (1H, t), 3,56 (1Н, s), 2,77-2,65 (1Н, m), 1,66-1,48 (1Н, m), 0,92 (9H, s), 0,21-0,10 (6H, m).
стадия 2: (1R,3S)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-циклопентанол
Суспензию (1S,4R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-циклопент-2-енола (3,0 г, 14,0 ммоль) и Pt на гидроокиси алюминия (5% масс., 2,7 г) в EtOAc (50 мл) и EtOH (10 мл) перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через Целит, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 2,3 г требуемого продукта в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 4,41 (1Н, t), 4,33-4,06 (1Н, m), 2,73 (1Н, s), 2,00-1,83 (4H, m), 1,83-1,72 (1Н, m), 1,72-1,47 (1Н, m), 0,95-0,66 (9H, m), 0,29-0,08 (6H, m).
Вещество 8: (1S,3R)-Циклопентан-1,3-диол
Figure 00000158
Суспензию (1R,3S)-циклопент-4-ен-1,3-диола (1,54 г, 15,4 ммоль) и Pt на гидроокиси алюминия (5% масс., 3 г) в смеси EtOAc (50 мл) и EtOH (10 мл) перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм.) в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через Целит, и растворитель удаляли под вакуумом с получением требуемого продукта в виде бесцветного масла (1,6 г, колич. выход). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 4,46 (2Н, d), 4,23-3,58 (2Н, m), 2,08-1,96 (1Н, m), 1,60 (4Н, dd), 1,39-1,27 (1H, m).
Вещество 9: (+/-) 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-циклопентанол
Figure 00000159
Раствор TBDMSCI (20,7 г, 137,2 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли к раствору циклопентан-1,3-диола (смесь Цис + Транс) (20,0 г, 196 ммоль) и имидазола (13,3 г, 196 ммоль) в ТГФ (600 мл), и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи Biotage (градиент 0-50% EtOAc в бензине) с получением требуемого продукта в виде бесцветного масла (20,5 г, В=48%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 4,54-4,35 (2Н, m), 2,69-1,92 (2Н, m), 1,92-1,69 (2Н, m), 1,69-1,43 (3H, m), 1,08-0,63 (9H, m), 0,40-0,12 (6H, m).
Вещество 10А: 6-Бромо-3-(4-хлор-2-фторфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-гидроксиизоиндолин-1-он
Figure 00000160
Вещество 10А, стадия 1: 4-Хлор-2-фторбензогидразид
Метил-4-хлор-2-фторбензоат (10,0 г, 53,19 ммоль) растворяли в EtOH (150 мл) при КТ в атмосфере N2. Добавляли моногидрат гидразина (12,95 мл, 265,96 ммоль), и полученный раствор нагревали при 80°C в течение 30 минут. Раствор оставляли для охлаждения и отстаивания в течение ночи, растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного титульного соединения в виде тонких желтых игл (10,83 г). 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 7,71 (1Н, m) 7,37-7,32 (2H, m).
Вещество 10А, стадия 2: (E/Z)-N'-(5-Бром-2-гидроксибензилиден)-4-хлор-2-фторбензогидразид
5-Бром-2-гидроксибензальдегид (4,28 г, 21,28 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (100 мл). Неочищенный 4-Хлор-2-фторбензогидразид (4,00 г) добавляли при КТ, и полученный раствор перемешивали в течение 15 мин. В осадок выпадало твердое желтое вещество, и реакционную смесь вливали в ледяную воду (100 мл). Твердое желтое вещество отфильтровывали под вакуумом, один раз промывая эфиром. Твердое вещество высушивали в течение ночи с получением неочищенного титульного соединения в виде твердого желтого вещества (6,35 г). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,53 (1Н, s), 7,81 (1H, d), 7,75 (1H, dd), 7,65 (1H, dd), 7,48-7,38 (2H, m), 6,91 (1H, d).
Вещество 10А, стадия 3: 5-Бром-2-(4-хлор-2-фторбензоил)бензальдегид
ТГФ (170 мл) добавляли к неочищенному (E/Z)-N'-(5-бром-2-гидроксибензилиден)-4-хлор-2-фторбензогидразиду (6,35 г) с образованием суспензии. Затем по порциям добавляли Pb(OAc)4 (7,58 г, 17,12 ммоль), и полученный раствор перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Целит, промывая EtOAc. Органический фильтрат промывали насыщ. NaHCO3 (вод) и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного вещества. Очищали при помощи колоночной хроматографии, Biotage Isolera, 100-граммовый картридж KP-sil, 0-50% EtOAc/изогексан, с получением титульного соединения в виде оранжевого масла (1,48 г). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 10,01 (1Н, s), 8,29 (1Н, d), 8,06 (1Н, dd), 7,78 (1H, dd), 7,64 (1H, dd), 7,58 (1H,d), 7,50 (1H, dd).
Вещество 10А, стадия 4: 5-Бром-2-(4-хлор-2-фторбензоил)бензойная кислота
К раствору 5-бром-2-(4-хлор-2-фторбензоил)бензальдегида (1,48 г, 4,34 ммоль) в ацетонитриле (55 мл) добавляли раствор хлорита натрия (0,508 г, 5,64 ммоль) в воде (6,0 мл), и затем раствор сульфаминовой кислоты (0,547 г, 5,64 ммоль) в воде (6,0 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, после чего растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенное масло разбавляли EtOAc, и органические вещества промывали водой и солевым раствором и высушивали над MgSO4. Суспензию фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением титульного соединения в виде темно-желтого твердого вещества (1,34 г, 87%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 13,69 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 7,70 (1H, dd), 7,57 (1H, dd), 7,48-7,42 (2H, m).
Вещество 10А, стадия 5: 6-Бром-3-(4-хлор-2-фторфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-гидроксиизоиндолин-1-он
К раствору 5-бром-2-(4-хлор-2-фторбензоил)бензойной кислоты (1,34 г, 3,75 ммоль) в сухом ТГФ (20,0 мл) добавляли SOCl2 (0,55 мл, 7,50 ммоль) и каталитическое количество ДМФА, полученный раствор перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 4 ч. Растворитель удаляли под вакуумом по прошествии этого времени, и осадок растворяли в сухом ТГФ (20,0 мл), после чего добавляли дигидрохлорид (5-хлорпиридин-2-ил)метанамина (0,905 мг, 4,13 ммоль) и DIPEA (2,02 мл, 11,63 ммоль), и полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой (х2) и солевым раствором, органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного вещества в виде светло-коричневого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество измельчали в порошок из эфира с получением титульного соединения в виде твердого бежевого вещества (1,32 г, 73%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,30 (1Н, d), 7,94 (2Н, d), 7,91 (2Н, dd), 7,79 (2Н, dd), 7,76 (2Н, dd), 7,56 (1Н, s), 7,32 (1Н, dd), 7,26 (2Н, dd), 7,04 (1Н, dd), 4,54 (1Н, d), 4,44 (1H, d).
Следующие соединения были получены сходным образом:
Вещество 10 В: 6-Бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(4-этилфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-он
Figure 00000161
Титульное соединение получали из 5-бром-2-гидроксибензальдегида и 4-этилбензогидразида образом, сходным с описанным для Вещества 10А, стадии 2-5. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,39 (d, 1Н), 7,90 (d, 1Н), 7,69 (dd, 1Н), 7,63 (dd, 1Н), 7,37 (d, 3H), 7,20 (dd, 3H), 4,98 (d, 1Н), 4,13 (d, 1Н), 2,65 (q, 2Н), 1,22 (t, 3H).
Вещество 10С: 6-Бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(4-(1,1-дифторэтил)фенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-он
Figure 00000162
6-Бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(4-(1,1-дифторэтил)фенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-он получали из этил-4-(1,1-дифторэтил)бензоата образом, сходным с описанным для Вещества 10А, стадии 1-5.
Вещество 10D: 4-(5-Бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-1-ил)бензонитрил
Figure 00000163
Титульное соединение получали из метил-4-цианобензоата образом, сходным с описанным для Вещества 10А, стадии 1-5. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,36 (1Н, d), 7,96 (1Н, d), 7,81 (1Н, dd), 7,73 (1Н, dd), 7,69 (2H, d), 7,57 (1Н, s), 7,44 (2H, d), 7,27-7,23 (2H, m), 4,56 (1Н, d), 4,43 (1Н, d).
Вещество 10Е: 6-Бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-он
Figure 00000164
Титульное соединение получали из метил-4-фторбензогидразида образом, сходным с описанным для Вещества 10А, стадии 2-5. МС:[М-Н]-=447,1
Вещество 10F: 6-Бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-гидрокси-3-(4-(трифторметил)фенил)изоиндолин-1-он
Figure 00000165
Титульное соединение получали из метил-4-(трифторметил)бензогидразида образом, сходным с описанным для Вещества 10А, стадии 2-5. МС:[М-Н]-=497,2
Вещество 10G: 6-Бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(3,4-дифторфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-он
Figure 00000166
Титульное соединение получали из метил-3,4-дифторбензоата образом, сходным с описанным для Вещества 10А, стадии 1-5. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,39 (1Н, d), 7,94 (1Н, d), 7,80 (1Н, dd), 7,75 (1Н, dd), 7,49 (1H, s), 7,35-7,22 (4H, m), 7,04-7,01 (1Н, m), 4,56 (1Н, d, 4,46 (1Н, d).
Вещество 10Н: 2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)метил]-3-гидрокси-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000167
Титульное соединение получали из метил-4-трифторметоксибензоата образом, сходным с описанным для Вещества 10А, стадии 1-5. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,36 (1Н, d), 7,95 (1Н, s) 7,80 (1Н, dd) 7,67 (1Н, dd), 7,49 (1Н, s), 7,36 (1Н, dd), 7,27 (1Н, d), 7,26-7,16 (3H, m), 4,52 (2H, dd).
Вещество 10I: 6-Бром-4-хлор-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000168
Титульное соединение получали из 5-бром-3-хлор-2-гидроксибензальдегида и 4-хлорбензгидразида образом, сходным с описанным для Вещества 10А, стадии 2-5. МС:[М-Н]-=497,2
Вещество 11: Триметилсиланилэтиловый эфир (1-гидроксиметилциклопропил)-карбаминовой кислоты 2-
Figure 00000169
стадия 1: метиловый эфир 1-(2-триметилсиланилэтоксикарбониламино)-циклопропанкарбоновой кислоты
К раствору гидрохлорида этилового эфира 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты (2,0 г, 12,0 ммоль) в диоксане (60 мл) добавляли триэтиламин (4,2 мл, 30,0 ммоль) и 1-[2-(триметилсилил)этоксикарбонилокси]пирролидин-2,5-дион (4,7 г, 18,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Добавляли воду (50 мл), продукт экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали 1 н. HCl, высушивали, фильтровали, и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали на Biotage с использованием 0-30% EtOAc в бензине с получением указанного продукта (3,26 г, 99%).
стадия 2: 2-Триметилсиланилэтиловый эфир (1-гидроксиметилциклопропил)-карбаминовой кислоты
LiAlH4 (0,77 г, 20,4 ммоль) добавляли к охлажденному во льду ТГФ (30 мл). Медленно добавляли раствор метилового эфира 1-(2-триметилсиланилэтоксикарбониламино)-циклопропанкарбоновой кислоты (2,79 г, 10,2 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждали при помощи льда, и медленно добавляли 2 н. NaOH (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли MgSO4, осадок фильтровали, фильтрат выпаривали с получением бесцветного масла (2,3 г, 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,23 (1Н, s), 4,58 (1Н, t), 3,99 (2Н, t), 3,39 (2Н, d), 0,90 (2Н, t), 0,77-0,41 (4H, m), 0,02 (9H, s).
Вещество 12: Метиламид 1-гидроксиметилциклопропанкарбоновой кислоты
Figure 00000170
стадия 1: Метиловый эфир 1-метилкарбамоилциклопропанкарбоновой кислоты
Метиламин (2М раствор в ТГФ, 35 мл, 69,9 ммоль) добавляли к раствору диметилового эфира циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (10,0 г, 63,3 ммоль) в МеОН (50 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворитель удаляли под вакуумом, и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии (градиент 0-100% EtOAc в бензине) с получением требуемого продукта в виде прозрачного масла (4,74 г). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,24 (1Н, s), 3,63 (3Н, s), 2,65 (3Н, d), 1,33 (4H, s).
стадия 2: Метиламид 1-гидроксиметилциклопропанкарбоновой кислоты
Раствор метилового эфира 1-метилкарбамоилциклопропанкарбоновой кислоты (4,7 г, 29,9 ммоль) в ТГФ (100 мл) медленно добавляли к суспензии алюмогидрида лития (2,3 г, 59,8 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°C в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут и затем гасили осторожным добавлением 2 н. NaOH до прекращения выделения газа. Реакционную смесь фильтровали через Целит, и фильтровальный осадок промывали EtOAc (300 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 3,4 г требуемого продукта в виде твердого белого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,44 (1Н, s), 5,00 (1Н, t), 3,49 (2Н, d), 2,62 (3Н, d), 1,13-0,73 (2Н, m), 0,73-0,27 (2Н, m).
Вещество 13: (S)-1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-этиламин
Figure 00000171
стадия 1: 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-метилиденамид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
5-Хлорпиридин-2-карбальдегид (5,70 г, 40,43 ммоль), (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамид (5,14 г, 42,45 ммоль) и карбонат цезия (14,50 г, 44,47 ммоль) суспендировали в CH2Cl2 (40 мл) и перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь пропускали через Целит, разбавляли CH2Cl2 (30 мл), промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (10,33 г). МС: [М+Н] 245
стадия 2: (S,S)-N-[(5-Хлорпиридин-2-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
Хлорид метилмагния (22,5 мл, 3 М в ТГФ, 67,46 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 1-(5-хлорпиридин-2-ил)-метилиденамида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (10,33 г, 42,16 ммоль) в ТГФ (120 мл) при -78°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 минут, затем гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (50 мл) и солевым раствором (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Выпавшее в осадок твердое вещество суспендировали в 6 мл 1:1 IPA/этанола и нагревали до 70°С до растворения всех твердых веществ. Раствор оставляли для охлаждения до комнатной температуры на 16 часов, и сформировавшиеся кристаллы фильтровали и промывали ледяным 1:1 IPA/этанолом (5 мл), и высушивали в вакуумной печи в течение 24 часов с получением титульного соединения в виде бесцветных кристаллов (5,59 г). МС: [М+Н] 261.
стадия 3: (S)-1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-этиламин
(S,S)-N-[(5-Хлорпиридин-2-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид (5,59 г, 21,50 ммоль) растворяли в 2 М HCl в Et2O (35 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, и полученный осадок фильтровали и высушивали в вакуумной печи в течение 24 часов с получением титульного соединения в виде грязно-белого порошка (4,85 г 2 × соль HCl). МС: [М+Н] 157.
(Противоположный изомер может быть получен аналогичным образом с использованием (R)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида)
Вещество 14: (1S,2S)-2-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-циклопентанол
Figure 00000172
стадия 1: (1S,2S)-2-Гидроксиметилциклопентанол
Раствор этил-(1R,2S)-2-гидроксициклопентанкарбоксилата (1 г, 6,33 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии UAIH4 (0,36 г, 9,49 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере N2 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и гасили водой (0,3 мл), 2М NaOH (0,3 мл) и водой (1 мл). Добавляли MgSO4 и целит, и перемешивали в течение 5 мин. Смесь фильтровали через Целит и промывали диэтиловым эфиром (2×50 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (0,81 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 4,51-4,29 (1Н, m), 3,98-3,74 (2Н, m), 2,20-2,03 (3H, m), 1,96-1,80 (2H, m), 1,75-1,63 (2H, m), 1,63-1,53 (2H, m).
стадия 2: (1S,2S)-2-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-циклопентанол
(1S,2S)-2-Гидроксиметилциклопентанол (0,73 г, 6,33 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (20 мл) и добавляли трет-бутилдифенилсилилхлорид (1,74 г, 6,33 ммоль), имидазол (0,86 г, 12,66 ммоль) и N,N-диметилпиридин (0,08 г, 0,63 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным хлоридом аммония (20 мл) и водой (5 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (2×30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO4, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи Biotage (0-30% EtOAc/Бензин) с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (1,87 г). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,73-7,57 (6Н, m), 7,50-7,40 (6Н, m), 4,23 (1Н, d), 4,14-4,06 (1Н, m), 3,88 (1Н, dd), 3,59 (1Н, dd), 1,98-1,89 (1Н, m), 1,76-1,61 (3Н, m), 1,61-1,46 (2Н, m), 1,46-1,33 (1Н, m), 1,00 (9Н, s).
Вещество 15:: рац-1-(1-(Гидроксиметил)циклопропил)этан-1-ол
Figure 00000173
Стадия 1: (1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропил)метанол
В атмосфере N2 в высушенную в печи колбу помещали 1,1-бис(гидроксиметил)циклопропан (700 мг, 6,85 ммоль), безводный CH2Cl2 (30 мл) и Et3N (0,57 мл, 4,11 ммоль) с получением бесцветного раствора. После охлаждения до 0°C с использованием ледяной бани, добавляли TBDPSCI (0,89 мл, 3,42 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 20 ч. Растворитель выпаривали, добавляли EtOAc (20 мл) и смешивали с H2O (20 мл), затем солевым раствором (20 мл). Органическую фазу высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. FCC [бензин-этилацетат (100:0)→(80:20)] неочищенного осадка позволила получить (1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропил)метанол (967 мг, 83%) в виде бесцветного масла, которое затвердевало после отстаивания; Rf = 0,53 (30% EtOAc:Бензин); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,67-7,69 (4Н, m, 4 x ArH), 7,38-7,44 (6Н, m, 6 x ArH), 3,62-3,63 (4Н, s, x s, 2 x CH2), 1,07 (9Н, s, 3 x СН3), 0,48-0,50 (2Н, m, Cy-Py-H2), 0,35-0,37 (2Н, m, Cy-Py-H).
Стадия 2: 1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропан-1-карбальдегид
Оксалилхлорид (0,52 мл, 6,01 ммоль) и безводный CH2Cl2 (30 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере Ns и подвергали воздействию ДМСО (0,85 мл, 12,0 ммоль) в CH2Cl2 (12 мл). Бесцветный раствор перемешивали в течение 10 мин, и затем по каплям добавляли раствор (1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропил)метанола (1,78 г, 5,23 ммоль) в CH2Cl2 (26 мл). Белую суспензию оставляли на 0,5 ч, и затем по каплям добавляли Et3N (2,80 мл, 19,9 ммоль). Реакционную смесь оставляли при -78°С на 0,5 ч, и затем охлаждающую баню удаляли. Смесь оставляли для достижения температуры воздуха и перемешивали в течение еще часа. Смесь разбавляли H2O (40 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (2×50 мл). Объединенные органические вещества высушивали над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. FCC [бензин-этилацетат (100:0)→(80:20)] неочищенного осадка позволила получить 1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропан-1-карбальдегид (1,61 г, 91%) в виде бесцветного масла; Rf = 0,76 (30% EtOAc:Бензин); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,09 (1Н, s, СНО), 7,63 (4Н, dd, J=1,5 и 8,0 Гц, 4 x ArH), 7,36-7,42 (6Н, m, 6 x ArH), 3,93 (2Н, s, CH2), 1,12-1,15 (2Н, m, Cy-Py-H2), 1,07-1,10 (2Н, m, Cy-Py-H), 1,03 (9Н, s, 3 x CH3).
Стадия 3: 1-(1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропил)этан-1-ол
1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропан-1-карбальдегид (820 мг, 2,42 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (12 мл) в атмосфере N2 и охлаждали до 0°С перед добавлением MeMgCl (3M в ТГФ, 2,0 мл, 6,05 ммоль). Охлаждающую баню удаляли спустя 0,5 ч, и реакционную смесь оставляли для достижения температуры воздуха. Спустя 2,75 ч, ТСХ показывала, что реакция завершена, и реакционную смесь гасили осторожным добавлением насыщенного водного NH4Cl (10 мл) и затем экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические вещества высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. FCC [бензин-этилацетат (100:0)→(70:30)] неочищенного осадка позволила получить 1-(1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропил)этан-1-ол (782 мг, 91%) в виде бесцветной смолы/масла; Rf = 0,69 (30% EtOAc:Бензин); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,67-7,69 (4Н, m, 4 x ArH), 7,38-7,45 (6Н, m, 6 x ArH), 3,90 (1Н, d, J=10,5 Гц, CH2), 3,46-3,52 (1Н, m, CH), 3,32 (1Н, d, J=10,5 Гц, СН2), 1,24 (3Н, d, 6,5 Гц, СН3), 1,07 (9Н, s, 3 x СН3), 0,60-0,63 (1Н, m, Cy-Py-H), 0,37-0,43 (2Н, m, Cy-Py-H2), 0,25-0,26 (1Н, m, Cy-Py-H).
Стадия 4: 1-(1-(Гидроксиметил)циклопропил)этан-1-ол
1-(1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропил)этан-1-ол (882 мг, 2,49 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (12,5 мл) в атмосфере N2 и затем охлаждали до 0°С. Добавляли TBAF (1M в ТГФ, 4,98 мл, 4,98 ммоль), и охлаждение удаляли спустя 10 мин. Реакционную смесь оставляли для достижения комнатной температуры и перемешивали в течение 2,75 ч, после чего ТСХ показывала, что реакция завершена. Разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали Н2О (20 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (10 мл) и затем объединенные органические вещества высушивали над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. FCC [дихлорметан-метанол (100:0)→(90:10)] неочищенного осадка позволила получить 1-(1-(гидроксиметил)циклопропил)этан-1-ол (119 мг, 41%) в виде грязно-белой смолы; Rf = 0,61 (10% MeOH:CH2Cl2); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 4,05 (1Н, d, J=11,5 Гц, СН2), 3,43-3,47 (1H, m, CH), 3,19 (1Н, d, J=11,5 Гц, СН2), 1,29 (3H, d, J=6,5 Гц, СН2), 0,58-0,64 (2Н, m, Cy-Py-H2), 0,39-0,45 (2H, m, Cy-Py-H).
Вещество 16: 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этан-1-амин
Figure 00000174
Раствор трет-бутилдиметилсилилхлорида (3,15 г, 21 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли в течение 3 мин к перемешиваемому раствору этаноламина (1,22 г, 20,0 ммоль) и имидазола (2,72 г, 40,0 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (20 мл), и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ДХМ (2×20 мл), и объединенные органические фазы высушивали (MgSO4), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 3,60 (2H, t, J=5,3 Гц, CH2OTBDMS), 2,75 (2H, t, J=5,3 Гц, CH2NH2), 1,47 (2H, br s, NH2), 0,88 (9H, s, (СН3)3), 0,04 (6Н, s, (CH3)2).
Вещество 17: Дигидрохлорид (5-хлор-3-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)метанамина
Figure 00000175
Стадия 1: 5-Хлор-3-(метилтио)пиколинальдегид
Тиометоксид натрия (2,20 г, 31,4 ммоль) добавляли к 5-хлор-3-фторпиколинальдегиду (5 г, 31,4 ммоль) в ДМФА (40 мл), и смесь перемешивали в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и EtOAc (25 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×25 мл), и органические слои объединяли и дополнительно промывали солевым раствором (25 мл) и 4% LiCl (2×25 мл). Органические вещества высушивали над MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-50% EtOAc в изогексане, с получением титульного соединения (3,43 г, 58%). МС: [М+Н]+=188.
Стадия 2: трет-бутил-((5-хлор-3-(метилтио)пиридин-2-ил)метил)карбамат
Трет-бутилкарбамат (6,44 г, 55,02 ммоль) добавляли к 5-хлор-3-(метилтио)пиколинальдегиду (3,43 г, 18,34 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) и дихлорметане (100 мл), и смесь перемешивали в течение 15 мин при КТ. Добавляли триэтилсилан (8,78 мл, 55,02 ммоль) и ТФУ (2,82 мл, 36,68 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь разбавляли насыщ. NaHCO3 (вод) (50 мл) и экстрагировали в дихлорметан (2×50 мл). Органические экстракты объединяли, пропускали через картридж для разделения фаз и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-30% EtOAc в изогексане, с получением титульного соединения (3,74 г, 71%). МС: [М-CO2 tBu+H]+=189.
Стадия 3: трет-бутил-((5-хлор-3-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)карбамат
Na2WO4 (17 мг) и пероксид водорода (0,79 мл, 30% раствор в воде, 6,94 ммоль) добавляли к трет-бутил-((5-хлор-3-(метилтио)пиридин-2-ил)метил)карбамату (1,00 г, 3,47 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл), и смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Добавляли дополнительные порции пероксида водорода (0,39 мл, 6,94 ммоль) и Na2WO4 (8,5 мг, 0.025 ммоль), и смесь перемешивали еще 24 ч. Добавляли дополнительные порции пероксида водорода (0,2 мл, 1,73 ммоль) и Na2WO4 (4,2 мг), и смесь перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, неочищенный осадок нейтрализовали насыщ. NaHCO3 (вод) (10 мл) и экстрагировали в ДХМ (2×10 мл). Органические экстракты объединяли, пропускали через картридж для разделения фаз и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-50% EtOAc в изогексане, с получением титульного соединения (0,99 г, 89%). МС: [М CO2 tBu+H]+=221.
Стадия 4: (5-Хлор-3-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)метанамин
Трет-бутил-((5-хлор-3-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)карбамат (0,99 г, 3,09 ммоль) перемешивали в 4М HCl в диоксане (10 мл) в течение 18 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением титульного соединения в форме гидрохлорида (0,99 г, количественно). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,11 (1Н, d), 8,59 (3Н, s), 8,50 (1Н, d), 4,66 (2Н, s), 2,57 (3Н). МС: [М+H]+=221.
Вещество 18: (3,5-Дифторпиридин-2-ил)метанамин
Figure 00000176
3,5-дифторпиколинонитрил (23,19 ммоль) растворяли в этаноле при перемешивании, затем добавляли концентрированную водную хлористоводородную кислоту (2,6 мл). Палладий (10% на углероде) добавляли в атмосфере азота, затем смесь гидрогенизировали при давлении 30 фунтов на кв. дюйм (2,041 атм.) в течение 2 ч с использованием аппарата Парра. Катализатор удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Осадок разделяли между EtOAc (40 мл) и водой (40 мл). Водный слой отделяли, затем pH доводили до 9 при помощи 50% водного раствора гидроксида натрия (3~4 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×40 мл). Объединенные экстракты высушивали (MgSO4) и концентрировали под пониженным давлением с получением бледно-зеленого / коричневого масла (2,5 г, 75%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,45 (1Н, d), 7,89-7,84 (1Н, m), 3,82 (2H, s), 3,33 (1H, bs), 1,87 (1H, bs).
Вещество 19: Гидрохлорид 2-(аминометил)пиримидин-5-карбонитрил
Figure 00000177
Стадия 1: трет-бутил-((5-хлорпиримидин-2-ил)метил)карбамат
Дигидрохлорид (5-хлорпиримидин-2-ил)метанамина (10 г, 46,2 ммоль) суспендировали в ДХМ (100 мл) при перемешивании при КТ в атмосфере азота. Раствор дитретбутилдикарбоната (12,0 г, 46,2 ммоль) и триэтиламина (15,2 г, 21 мл, 148,0 ммоль) в ДХМ (100 мл) по каплям добавляли к суспензии дигидрохлорида (5-хлорпиримидин-2-ил)метанамина. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 18 ч, затем охлаждали до КТ и фильтровали. Фильтрат промывали H2O (100 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением титульного соединения (11,3 г, 100%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,94 (2H, s), 7,37 (1Н, dd), 4,37 (2H, d), 1,45-1,42 (9H, m).
Стадия 2: трет-бутил-((5-цианопиримидин-2-ил)метил)карбамат
В двухгорлую круглодонную колбу вместимостью 1 л, оборудованную магнитной мешалкой, помещали трет-бутил-((5-хлорпиримидин-2-ил)метил)карбамат (11,3 г, 46,6 ммоль), Xphos (4,44 г, 9,32 ммоль), цианид цинка (5,5 г, 46,6 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (2,14 г, 2,33 ммоль). Добавляли ДМФА, дегазированный азотом (225 мл), и реакционную смесь дегазировали в течение еще 1 мин. Реакционную смесь затем перемешивали и нагревали при 120°C с использованием предварительно нагретого устройства для перемешивания с подогревом в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляли для охлаждения, затем ДМФА удаляли под пониженным давлением. Полученный осадок разделяли между EtOAc (500 мл) и H2O (500 мл). Твердые вещества фильтровали, и фильтровальный осадок промывали EtOAc (250 мл). Фильтраты объединяли, и слои разделяли. Водную часть экстрагировали EtOAc (250 мл). Объединенные органические части высушивали (MgSO4) и концентрировали под пониженным давлением Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 300-граммового картриджа interchim, элюируя градиентом 0-25% EtOAc в изогексане, с получением титульного соединения (7,44 г, 68%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,97 (2Н, s), 5,57-5,48 (1Н, m), 4,67 (2Н, d), 1,61 (2Н, s), 1,41-1,23 (9H, m).
Стадия 3: Гидрохлорид 2-(аминометил)пиримидин-5-карбонитрила
К перемешиваемому раствору трет-бутил-((5-цианопиримидин-2-ил)метил)карбамата (7,34 г, 31,4 ммоль) в безводном дихлорметане (235 мл) добавляли 4 н. хлористоводородную кислоту в диоксане (80 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 1,5 часов. Летучие вещества удаляли под пониженным давлением с получением титульного соединения (5,5 г, 100%) в виде легкосыпучего желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,46 (2Н, s), 8,68 (3Н, s), 4,52-4,45 (2Н, m);
Вещество 20: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)бензойная кислота
Figure 00000178
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными в Примере 200, Стадия 1 и Стадия 2, но с использованием 1-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегида вместо 1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата на Стадии 1; и с использованием диоксида марганца в 1,4-диоксане при 100°С вместо ТЕМРО/гипохлорита натрия на Стадии 2. МС [М+Н]+=387
Вещество 21
Figure 00000179
Титульное соединение получали сходным образом с Веществом 20, но с использованием 1-метил-1Н-пиразол-3-карбальдегида вместо 1-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегида. МС [М+Н]+=387
Вещество 22: (+)-2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)бензойная и (-)-2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)бензоиная кислота (*оба изомера разделяли и выделяли)
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000180
Стадия 1: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(гидрокси(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)бензойная кислота
В круглодонную колбу добавляли 5-Бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойную кислоту (60 г, 168 ммоль), затем колбу продували азотом и добавляли ТГФ (800 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°С, и добавляли раствор ди-н-бутилмагния (84 мл, 84 ммоль, 1 М в гептане), поддерживая внутреннюю температуру ниже -65°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. К этому раствору затем добавляли n-BuLi (114,5 мл, 201,6 ммоль, 1,76 М в гексанах) в течение 15 минут (следя за тем, чтобы внутренняя температура не превышала -65°С), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 минут при -78°С. По прошествии этого времени добавляли раствор тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида (27 г, 235 ммоль) в виде раствора в ТГФ (30 мл) в течение 10 минут (при добавлении наблюдали экзотермический эффект, внутренняя температура повышалась до -65°С). Реакционную смесь нагревали до КТ в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1М водный раствор HCl (800 мл). Органические вещества экстрагировали EtOAc (2×500 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный осадок очищали при помощи Biotage с использованием 340-граммового картриджа с силикагелем SNAP (все растворители разбавляли 0,1% муравьиной кислотой), элюировали EtOAc в изогексане (градиентное элюирование от 0 до 100%). Фракции, содержащие чистый продукт, концентрировали под пониженным давлением с получением титульного соединения (17,4 г, 26% выход). МС: [М+Н]+=393.
Стадия 2: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензойная кислота
2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(гидрокси(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)бензойную кислоту (17,4 г, 44,4 ммоль) перемешивали в ДХМ (400 мл) при КТ, затем добавляли TEMPO (0,69 г, 4,44 ммоль) и хлорид тетра-н-бутиламмония (5,72 г, 17,8 ммоль) и затем OKCONE®, моноперсульфатное соединение (30 г, 97,7 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при КТ в течение 18 ч. Добавляли TEMPO (0,69 г, 4,44 ммоль), и реакционную смесь оставляли для перемешивания при КТ в течение еще 48 ч. Твердые вещества удаляли путем фильтрации, и фильтровальный осадок промывали ДХМ (2×100 мл). Объединенные фильтраты концентрировали под пониженным давлением, и полученный осадок растворяли в EtOAc (500 мл). Объединенные органические части промывали 2М водным раствором HCl (2×500 мл) и солевым раствором (200 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения в виде бледно-желтой пены (16 г, выход 92%). МС: [М-Н]-=389
Стадия 3: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил) бензойная кислота
2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензойную кислоту (15,8 г, 40,5 ммоль) растворяли в ТГФ (650 мл) при перемешивании в атмосфере азота и охлаждали до -20°С. MeMgCl (50,8 мл, 150 ммоль, 2,95 М в ТГФ) добавляли в течение 15 мин. Анализ ЖХМС спустя 5 мин показывал завершение реакции. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл), затем pH доводили до ~3 путем добавления 2М водного раствора HCl (150 мл). Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и EtOAc (200 мл). Слои разделяли, и водную часть экстрагировали EtOAc (300 мл). Объединенные органические части высушивали (MgSO4) и концентрировали с получением бледно-желтой пены (16,6 г), которую разделяли при помощи хиральной СЖХ с получением двух энантиомеров:
(+)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)бензойная кислота (более быстро элюирующий изомер) (5,5 г, выход 66%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,92 (1Н, s), 7,71 (2Н, d), 7,51 (1H, dd), 7,43 (2H, d), 4,15-4,09 (2H, m), 3,41-3,27 (2H, m), 1,89-1,78 (1H, m), 1,65-1,52 (4H, m), 1,51-1,43 (2H, s), 1,26 (2H, dd); Протон карбоновой кислоты не наблюдали. МС: [М+Н]+=407; [α]D 20=+14,22 (с 1,1, МеОН).
(-)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)бензойная кислота (более медленно элюирующий изомер): МС: [М+Н]+=407; [α]D 20=-15,05 (с 1,1, МеОН).
Вещество 23: (Фтортетрагидропиран) 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензойная кислота
Figure 00000181
Раствор 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензойной кислоты (Вещество 22, стадия 2) (4,5 г, 11,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) охлаждали до -78°С, и по каплям добавляли натрий(триметилсилил)амид (1,0 М в ТГФ, 28,8 мл, 28,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин. К раствору затем добавляли N-фторбензолсульфонимид (4,7 г, 15,0 ммоль) одной порцией в виде твердого вещества, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 мин при -78°С, после чего нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. На этой стадии реакционную смесь снова охлаждали до -78°С, и по каплям добавляли вторую порцию натрий(триметилсилил)амида (1,0 М в ТГФ, 28,8 мл, 28,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин. К раствору затем добавляли вторую порцию N-фторбензолсульфонимида (4,7 г, 15,0 ммоль) одной порцией в виде твердого вещества, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 мин при -78°С, после чего нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь затем снова охлаждали до -78°С, и по каплям добавляли третью порцию натрий(триметилсилил)амида (1,0 М в ТГФ, 28,8 мл, 28,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин. К раствору затем добавляли третью порцию N-фторбензолсульфонимида (4,7 г, 15,0 ммоль) одной порцией в виде твердого вещества, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 мин при -78°С, после чего нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (200 мл), подкисляли до pH 2 при помощи 2М водной HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-100% этилацетат в изогексане, затем на второй колонке с силикагелем, элюируя 0-5% МеОН в CH2Cl2, с получением титульного соединения (3,06 г, 65%). МС: [М-Н]-=407.
Вещество 24: (+)-5-[1-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-гидроксиэтил]-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота и (-) 5-[1-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-гидрокси-этил]-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000182
Стадия 1: 5-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-гидроксиметил]-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
Титульное соединение получали с использованием 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-бромбензойной кислоты 40,0 г, 112,0 ммоль) (Manchester Organics, MOL1216), с использованием методики, сходной с описанной для Вещества 22, но с использованием 1-Boc-4-пиперидинкарбоксальдегида вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом EtOAc в гексанах (растворители разбавляли 0,1% муравьиной кислотой), с получением титульного соединения в виде твердого грязно-белого вещества (22,5 г, выход 42%). МС: [М-Н]-=490.
Стадия 2: 5-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-карбонил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
Раствор гипохлорита натрия (8%, 105 мл) и гидрокарбоната натрия (5,08 г, 60,4 ммоль) в воде (50 мл) по порциям добавляли к перемешиваемой смеси 5-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-гидроксиметил]-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (23,7 г, 48,3 ммоль), TEMPO (755 мг, 4,84 ммоль) и водного бромида калия (10%, 40 мл) в EtOAc (100 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С. Спустя 30 мин по каплям добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия до исчезновения оранжевого цвета. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические части высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-40% EtOAc в изогексане, с получением титульного соединения в виде твердого грязно-белого вещества (21,7 г, выход 53%). МС: [М-Н]-=488.
Стадия 3: 5-[1-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-гидроксиэтил]-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
Раствор 5-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-карбонил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (15,5 г, 31,7 ммоль) в ТГФ (300 мл) в атмосфере азота охлаждали до -10°С и добавляли хлорид метилмагния (2.3М в ТГФ, 34,5 мл, 79,4 ммоль) в течение 5 мин. Сразу после завершения добавления анализ ЖХМС показывал полное поглощение исходного вещества. Реакционную смесь гасили добавлением водной HCl (1M, 200 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические части высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-40% EtOAc в ДХМ (содержащим 0,1% муравьиной кислоты), с получением титульного соединения в виде грязно-белой пены (15,1 г, выход 93%). Разделение энантиомеров осуществляли при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ с получением.
Более быстро движущийся изомер: (+)-5-[1-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-гидроксиэтил]-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота; МС: [М-Н]-=504.
Более медленно движущийся изомер: (-)-5-[1-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-гидроксиэтил]-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота; МС: [М-Н]-=504.
Вещество 25: (2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензойная кислота
(Пример получен и выделен в форме одиночного изомера в показанном положении*)
Figure 00000183
Стадия 1: Гидрохлорид 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)этил)бензойной кислоты
(-)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойную кислоту (Вещество 24, стадия 3) (6,09 г, 12,0 ммоль) перемешивали в 4 н. HCl в диоксане (70 мл) при КТ в течение 10 мин и концентрировали под пониженным давлением. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки (6,88 г). МС: [М+Н]+=406.
Стадия 2: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензойная кислота
Гидрохлорид (2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)этил)бензойной кислоты (6,88 г, предположительно 12,0 ммоль) перемешивали в МеОН (100 мл) при КТ в атмосфере азота. Добавляли формальдегид (37% масс. в воде, 1,95 мл, 24 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин, затем добавляли NaBH3CN (905 мг, 14,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 дня, концентрировали под пониженным давлением и использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС: [М+Н]+=420.
Вещество 26; 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензойная кислота
(Пример получен и выделен в форме одиночного изомера в показанном положении*)
Figure 00000184
Титульное соединение получали аналогичным образом с Веществом 25, с использованием (+)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 24, стадия 3) вместо (-)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты. МС: [М+Н]+=406.
Вещество 27: 5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-1-гидроксиэтил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000185
Титульное соединение получали сходным образом с Веществом 22, но с использованием и трет-бутил-3-формилазетидин-1-карбоксилата вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида. Очистка при помощи хиральной СЖХ позволила получить два энантиомера.
*Быстро движущийся изомер (Изомер А) (1,56 г) МС: [M+Na]+=500
*Медленно движущийся изомер (Изомер В) (1,92 г) МС: [M+Na]+=500
Вещество 28: 4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексанкарбальдегид (транс-стереохимия)
Figure 00000186
Стадия 1: 4-Гидрокси-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид (транс-стереохимия)
К раствору 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (25 г, 173 ммоль), EDCl (32 г, 208 ммоль) и гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (19 г, 191 ммоль) в ДХМ (500 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли EtNiPr2 (91 мл, 520 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь гасили 2 н. водной HCl (50 мл), разделяли при помощи воды (400 мл), слои встряхивали и разделяли, водный повторно экстрагировали ДХМ (2×150 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали, и концентрировали под пониженным давлением с получением требуемого продукта (21 г - содержащий некоторое количество EtNiPr2) в виде густого бледно-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3,70 (3Н, s), 3,68-3,59 (1H, m), 3,18 (3H, s), 2,70-2,55 (1H, m), 2,10-2,02 (2H, m), 1,88-1,80 (2H, m), 1,63-1,53 (2H, m), 1,38-1,26 (2H, m), OH отсутствует.
Стадия 2:
4-гидрокси-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид (12,2 г, 65 ммоль) растворяли в ДМФА (200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли трет-бутил(хлор)дифенилсилан (19,7 г, 71 ммоль) и затем имидазол (4,88 г, 71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. ДМФА выпаривали под пониженным давлением, и полученный осадок повторно растворяли в EtOAc (250 мл). Органический слой промывали 4% водным раствором LiCl (2×150 мл), и затем высушивали (MgSO4), фильтровали, и выпаривали под пониженным давлением. Неочищенный осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование от 0 до 60% EtOAc в изогексанах), с получением чистого продукта в виде бесцветного мала, которое кристаллизовывалось после отстаивания (19,0 г, выход 69%). МС: (М+Н)+=426.
Стадия 3: 4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексанкарбальдегид (транс-стереохимия)
(1R,4r)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид (0,5 г, 1,17 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (7,5 мл) в атмосфере азота. Раствор охлаждали до -78°С, и затем по каплям добавляли DIBAL (1M в гексане, 2,11 мл, 2,11 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч и затем гасили 10% водным раствором виннокислого калия-натрия (10 мл). Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и затем дополнительно разбавляли EtOAc (40 мл) и дополнительным количеством раствора виннокислого калия-натрия (15 мл). Смесь перемешивали в течение 20 мин, после чего переносили на разделительную воронку. Органическую фазу собирали, и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали, и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного осадка, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки (чистота согласно оценке 1H ЯМР). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 9,56 (1Н, s), 7,67-7,65 (4H, m), 7,43-7,34 (6H, m), 3,64-3,55 (1H, m), 2,20-2,13 (1Н, m), 1,95-1,80 (4H, m), 1,48-1,37 (2H, m), 1,28-1,20 (2H, m), 1,05 (9H, s).
Вещество 29: 2-(4-Хлорбензоил)-5-(циклобутанкарбонил)-3-фторбензойная кислота
Figure 00000187
Титульное соединение получали из циклобутилальдегида с использованием методик, сходных с описанными в Примере 200, стадии 1-2. МС: [M-Н]-=359
Вещество 30: 5-(1-{1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-ил}-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
Figure 00000188
К 10 мл ТГФ при -50°С в атмосфере азота добавляли диэтилцинк (7,5 мл, 1М раствор в гексанах, 3 экв.) и этиллитий (15 мл, 0,5 М раствор в бензоле / изогексане, 3 экв.). Белую суспензию перемешивали при -50°С в течение 1 ч, затем добавляли 5-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-карбонил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойную кислоту (Вещество 24, стадия 2, 1,22 г, 2,5 ммоль) (всю сразу) в растворе в 10 мл ТГФ. Смесь сразу становилась темно-оранжевой. Смесь перемешивали при -50°С в течение 10 мин, затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, и оставляли для нагревания до КТ. Водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом, затем объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали на сульфате магния, фильтровали и концентрировали. Очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя изогексаном (+0,1% муравьиной кислотой) и этилацетатом (+0,1% муравьиной кислотой), от 5 до 100% этилацетата, с получением требуемого продукта в виде твердого белого вещества (0,69 г, 53%). Очистка при помощи хиральной СЖХ позволила получить два энантиомера.
*Быстро движущийся изомер (Изомер А) МС: [М+Н]+=518
*Медленно движущийся изомер (Изомер В) МС: [М+Н]+=518
Вещество 30В: 5-[(1S)-1-{1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-ил}-1-гидроксипропил]-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
Figure 00000189
Стадия 1: К 100 мл ТГФ при -50°С в атмосфере азота добавляли диэтилцинк (45 мл, 1М раствор в гексанах, 2 экв.) и этиллитий (26 мл, 1,72 М раствор в дибутиловом эфире, 2 экв.). Белую суспензию перемешивали при -50°С в течение 1 ч затем добавляли (весь сразу) пиперидинкетон (Вещество 24, стадия 2) (11,0 г, 23 ммоль) в растворе в 100 мл ТГФ. Смесь перемешивали при -50°С в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили водным раствором 1 н. хлористоводородной кислоты, и смесь оставляли для нагревания до КТ. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×150 мл), и затем объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали на сульфате магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием 300-граммовой колонки и элюирования изогексаном (+0,1% муравьиной кислотой) и этилацетатом (+0,1% муравьиной кислотой), от 10 до 100% этилацетата, с получением требуемого продукта в виде твердого белого вещества (11,2 г, 96%).
Стадия 2: трет-бутил-4-[(1S)-1-[4-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(метоксикарбонил)фенил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-карбоксилат К смеси 2 (11,0 г, 21 ммоль) в ДМФА (90 мл) добавляли карбонат калия (3,45 г, 1,2 экв.) и йодметан (1,43 мл, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КГ в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом 3x, объединенные органические фазы высушивали на сульфате магния, фильтровали, концентрировали. Получали 10,5 г метилового эфира.
Смесь энантиомеров разделяли при помощи хиральной СЖХ. Получали 3,0 г быстро движущегося изомера и 3,6 г медленно движущегося изомера. (LUX CELLULOSE-4 15/85 МеОН (0,5% DEA) / CO2, 100 мл/мин, 120 бар, 40С, GLS 40PSI, SYSTEM 3400PSI, DROP 131 Бар, STACKER, DAD 255 нм)
(-)-трет-бутил-4-[(1S)-1-[4-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(метоксикарбонил)фенил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-карбоксилат.
МС: [М+Н]+=534, [α]D 20=-34,15 (с=1,18 г/100 мл, МеОН).
(+)-трет-бутил-4-[(1R)-1-[4-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(метоксикарбонил)фенил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-карбоксилат.
МС: [М+Н]+=534, [α]D 20=+24,46 (с=1,024 г/100 мл, МеОН).
Стадия 3: (-)-5-[(1S)-1-{1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-ил}-1-гидроксипропил]-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
(-)-изомер (3,0 г, 5,6 ммоль) растворяли в метаноле (15 мл) и ТГФ (25 мл). Затем добавляли гидроксид лития (24 мг, 5 экв.) в воде (15 мл), и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали под вакуумом для удаления метанола и тетрагидрофурана. Водную фазу затем подкисляли при помощи 1 н. HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали на сульфате магния фильтровали, концентрировали с получением 3,1 г титульного соединения. [α]D 20=-37,51 (с=0,97 г/100 мл. МеОН). МС: [М-H+]- 518.
Вещество 31: 6-[(1S)-1-Аминоэтил]пиридин-3-карбонитрил
Figure 00000190
Титульное соединение получали сходным образом с Веществом 13 с использованием 6-формилникотинитрила вместо 5-хлорпиридин-2-карбальдегида. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9,11 (1Н, dd), 8,66 (3Н, s), 8,43 (1Н, dd), 7,80 (1Н, d), 4,70-4,57 (1Н, m), 1,52 (4H, d).
Вещество 32: [1-(Метилсульфанил)циклопропил]метанол
Figure 00000191
Раствор 1-(метилсульфанил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (6 г, 45,45 ммоль) в ТГФ (50 мл) медленно добавляли к суспензии LiAlH4 (2,59 г, 68,18 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С в атмосфере N2. Спустя 2 часа реакционную смесь гасили насыщенным водным Na2SO3 (5 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Добавляли MgSO4 и целит, и смесь фильтровали. Твердые вещества промывали этилацетатом (350 мл), и объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения. (5,9 г, 94%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 4,74 (1Н, t), 3,45 (2Н, d), 2,13-2,08 (3Н, m), 0,83-0,78 (2Н, m), 0,68-0,62 (2Н, m).
Вещество 33: (1S)-1-(5-Хлорпиридин-2-ил)проп-2-ен-1-амин
Figure 00000192
Титульное соединение получали сходным образом с Веществом 13 с использованием бромида винилмагния вместо хлорида метилмагния на
Стадии 2.
МС: [М+Н]+=169.
Вещество 34: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойная кислота
Figure 00000193
Титульное соединение получали сходным образом с Примером 200, стадия 1, но с добавлением LaCl3.2LiCl и с использованием ацетона вместо 1-метил-1H-пиразол-4-карбоксальдегида. МС: [M+Н]+=337.
Вещество 35: (+)-(R)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-гидроксипропил)бензойная кислота
Figure 00000194
Стадия 1: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-гидроксипропил)бензойная кислота
Трехгорлую колбу оборудовали азотподводящей трубкой, капельной воронкой, выравнивающей давление, и пробкой suba seal. В колбу помещали сухой ТГФ (210 мл) и охлаждали до -50°С. В колбу добавляли диэтилцинк (228 мл, 228 ммоль, 1М в гексанах) и затем по каплям добавляли этиллитий (154,5 мл, 228 ммоль, 1,48 М в дибутиловом эфире). Смесь перемешивали при -50°С в течение 45 минут. В капельную воронку помещали раствор 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензойной кислоты (Вещество 23, 37,4 г, 91 ммоль) в сухом ТГФ (210 мл), и его добавляли по каплям к реакционной смеси. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 10 минут, после чего осторожно гасили водой (300 мл) и оставляли для нагревания до комнатной температуры. Смесь подкисляли до ~pH 2 при помощи 1М раствора HCl и экстрагировали в EtOAc (2×500 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением титульного соединения (35,29 г, 88%) в виде бесцветной пены. Продукт считали достаточно чистым для использования на следующей стадии. МС: [М+Н]+=439
Стадия 2: Метил-(R)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-гидроксипропил)бензоат
К перемешиваемому раствору (+/-)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-гидроксипропил)бензойной кислоты (35,29 г, 80 ммоль) в ДМФА (250 мл) добавляли карбонат калия (16,6 г, 120 ммоль) и затем йодметан (6,50 мл, 103 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем фильтровали и выпаривали досуха под пониженным давлением. Осадок повторно растворяли в EtOAc (300 мл) и промывали 4% водным раствором LiCl (2×150 мл). Органический экстракт высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта (34,6 г). Энантиомеры разделяли при помощи хиральной СЖХ
(+)-Метил-(R)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-гидроксипропил)бензоат. Быстро элюирующий изомер* 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,97 (1Н, s), 7,71 (2Н, d), 7,57 (1H, d), 7,43 (2H, d), 3,86 (2H, ddd), 3,71-3,59 (3H, m), 2,28-2,18 (1H, m), 2,03-1,60 (5H, m), 0,76 (3H, t). MC: [M+H]+=453. [α]D 20=+18,35 (с 1,0, МеОН).
(-)-Метил-(S)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-гидроксипропил)бензоат. Медленно элюирующий изомер* 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,95 (1H, s), 7,74 (2H, d), 7,54 (1H, d), 7,45 (2H, d), 3,86 (2H, td), 3,72 (3H, s), 3,71-3,60 (2H, m), 2,28-2,20 (2H, m), 2,05-1,90 (3H, m), 0,95-0,86 (1H, m), 0,77 (3H, t). MC: [М+H]+=453. [α]D 20=- 13,40 (с 1,0, МеОН).
Стадия 3: (+)-(R)-2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-гидроксипропил)бензойная кислота
Метил-(R)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-гидроксипропил)бензоат (5,4 г, 11 ммоль) растворяли в ТГФ (100 мл) и метаноле (50 мл). Добавляли раствор гидроксида лития (0,31 г, 13 ммоль) в воде (50 мл), и смесь перемешивали в течение 45 минут. Добавляли еще гидроксид лития (0,1 г) в воде (5 мл), и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Реакционную смесь уменьшали в объеме под вакуумом для удаления летучих веществ, и pH оставшегося раствора доводили до 5 при помощи 2М HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), и объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением титульного соединения (5,37 г, колич.) в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,97 (1H, s), 7,71 (2Н, d), 7,57 (1Н, d), 7,43 (2Н, d), 3,86 (2Н, ddd), 3,71-3,59 (3Н, m), 2,28-2,18 (1Н, m), 2,03-1,60 (5Н, m), 0,76 (3Н, t). [α]D 20=+16,06 (с 1,04, MeOH).
Вещество 36: 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-транс-4-гидроксициклогексил)пропил)бензойная кислота
(*выделено в виде одиночного изомера)
Figure 00000195
Стадия 1: 5-(транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексан-1-карбонил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
Титульное соединение получали из транс-4-({трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексанкарбальдегида (Вещество 28) с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 24, стадии 1 и 2. МС: [М-Н]-=641.
Стадия 2: 5-(1-(транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
Титульное соединение получали с использованием методики, описанной для Вещества 35, и энантиомеры разделяли при помощи хиральной СЖХ.
(+)-5-(1-(транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота: *быстро элюирующий изомер 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,8 (1Н, s), 7,70-7,63 (6Н, m), 7,43-7,34 (9Н, m), 3,55-3,46 (1Н, m), 1,94-1,78 (5Н, m), 1,43-1,24 (3Н, m), 1,03 (9Н, s), 0,96-0,83 (3Н, m), 0,69 (3Н, t) способных к обмену протонов не наблюдали. МС: [М-Н]-=671. [α]D 20=+27,65 (с 1,0 МеОН).
(-)-5-(1-(транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота: *медленно элюирующий изомер 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,79 (1Н, s), 7,70-7,63 (6Н, m), 7,44-7,33 (9Н, m), 3,54-3,48 (1Н, m), 1,96-1,75 (5Н, m), 1,46-1,16 (3Н, m), 1,03 (9Н, s), 0,96-0,85 (3Н, m), 0,69 (3Н, t), способных к обмену протонов не наблюдали. МС: [М-Н]-=671 [α]D 20=-24,62 (с 1,0, МеОН).
Стадия 3: 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-транс-4-гидроксициклогексил)пропил)бензойная кислота
(-)-5-1-(транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойную кислоту (3,5 г, 5,2 ммоль) растворяли в ТГФ (70 мл), и смесь подвергали воздействию TBAF (1M в ТГФ, 20,7 мл, 20,7 ммоль) и нагревали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором МаНСО3 и экстрагировали этилацетатом (2×75 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии (градиентное элюирование, от 20% до 100% этилацетата в изогексане (с 0,1% муравьиной кислотой)) с получением титульного соединения (1,92 г, 85%) в виде бесцветного масла. МС: [М-Н]-=433.
Вещество 37: 2-(бут-1-ен-2-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Figure 00000196
В колбу, содержащую 2-бромбут-1-ен (2,5 г, 19,0 ммоль), в атмосфере N2 добавляли Et2O (50 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°С, и по каплям добавляли t-BuLi (1,6 М в гексанах, 23 мл, 37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°С. К реакционной смеси по каплям добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (10,6 г, 57 ммоль), и реакционную смесь затем перемешивали в течение еще 1 часа при -78°С. По прошествии этого времени реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, добавляли воду (50 мл), и рН доводили до <7 при помощи 1М HCl. Смесь экстрагировали Et2O (3×50 мл), и объединенные органические фазы высушивали при помощи MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением титульного соединения (3,49 г) в виде бесцветного масла, которое использовали без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5,75 (d, 1Н), 5,61 (s, 1Н), 2,16 (q, 2Н), 1,28 (s, 12Н), 1,02 (t, 3Н).
Вещество 38: (-)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000197
Стадия 1: 5-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-карбонил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
Смесь 5-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбонил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 24, стадия 2, 50 г, 0,102 моль) и NaOH (4.32g, 0,108 моль) перемешивали в безводном ТГФ (250 мл) и безводном МеОН (90 мл) до растворения всего NaOH. Раствор выпаривали под пониженным давлением, и осадок растворяли в безводном ТГФ (400 мл) и добавляли в течение 1 минуты к перемешиваемому раствору 1М LHMDS в гексанах (125 мл) в безводном ТГФ (100 мл) при -40°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 20 минут при -40°С перед добавлением раствора N-фторбензолсульфонимида (48,6 г, 0,154 моль) в безводном ТГФ (400 мл) ровной струей в течение 1 минуты. После завершения добавления смесь перемешивали с охлаждением в бане при -40°С в течение 20 минут. Смесь гасили водой (500 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, рН доводили до рН2 при помощи 2 н. HCl, и затем водную фазу экстрагировали EtOAc (2×750 мл). Объединенные органические вещества высушивали (MgSO4), и растворитель выпаривали. Осадок растирали с ДХМ (500 мл), и твердое вещество фильтровали, промывали ДХМ и высушивали с получением титульного соединения в виде бесцветного твердого вещества (31,3 г, 60%). МС [М-Н]-=506.
Стадия 2: (-)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
К безводному ТГФ (130 мл) при -50°С в атмосфере азота добавляли 1,72 М раствор EtLi в дибутиловом эфире (38,4 мл, 65,96 ммоль) и затем 1 М диэтилцинк в гексанах (66,4 мл). Их перемешивали при -50°С в течение 70 минут перед добавлением раствора 5-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-карбонил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (13,4 г, 26,38 ммоль) в безводном ТГФ (130 мл) слабой струей в течение 1 минуты. После завершения добавления смесь перемешивали при -50°С в течение 20 минут, гасили осторожным добавлением воды (200 мл), нагревали до комнатной температуры, подкисляли при помощи 1М HCl и экстрагировали в EtOAc (2×500 мл). Объединенные экстракты высушивали (MgSO4), и растворитель выпаривали под пониженным давлением. Осадок растирали с изогексаном (500 мл), растворитель сливали, и бесцветное твердое вещество высушивали с получением титульного соединения в форме рацемата. (13,9 г, 99%). МС [М-Н]-=536. Рацемат (11,2 г) отделяли при помощи СЖХ с получением титульного соединения в форме медленно элюирующего изомера (5,11 г, выход 45%).
(+)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота: Быстро элюирующий изомер* 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,97 (1Н, s), 7,72 (2Н, d), 7,54 (1Н, d), 7,43 (2Н, d), 4,01-4,01 (2Н, m), 3,00-2,89 (2Н, m), 2,28-2,19 (1Н, m), 2,08-1,98 (2Н, m), 1,81-1,50 (3Н, m), 1,43 (9Н, s), 0,75 (3Н, dd), способных к обмену протонов не наблюдали. [α]D 20=+31.41° (с 1, МеОН).
(-)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота: Медленно элюирующий изомер* 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,97 (1Н, s), 7,72 (2Н, d), 7,54 (1Н, d), 7,43 (2Н, d), 4,01-4,01 (2Н, m), 3,00-2,89 (2Н, m), 2,28-2,19 (1Н, m), 2,08-1,98 (2Н, m), 1,81-1,50 (3Н, m), 1,43 (9Н, s), 0,75 (3Н, dd), способных к обмену протонов не наблюдали. [α]D 20=-31.33° (с 1, МеОН).
Вещество 39: 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(2-гидроксибутан-2-ил)бензойная кислота
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000198
Титульное соединение получали образом, сходным с описанным для Вещества 24, стадия 1, за исключением использования этилметилкетона. Полученную энантиомерную смесь очищали при помощи препаративной хроматографии с получением разделенных энантиомерных пар.
(+)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(2-гидроксибутан-2-ил)бензойная кислота:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,48 (1Н, s), 7,95 (1Н, s), 7,70 (2Н, d), 7,65-7,56 (3Н, m), 5,21 (1Н, s), 1,87-1,71 (2Н, m), 1,48 (3Н, s), 0,74 (3Н, t).
(-)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(2-гидроксибутан-2-ил)бензойная кислота: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13,48 (1Н, s), 7,95 (1Н, s), 7,70 (2Н, d), 7,65-7,59 (3Н, m), 5,21 (1Н, s), 1,86-1,68 (2Н, m), 1,48 (3Н, s), 0,75 (3Н, t).
Вещество 40: (5-хлор-3-((4-метоксибензил)окси)пиридин-2-ил)метанамин
Figure 00000199
Стадия 1: 5-хлор-3-((4-метоксибензил)окси)пиколинонитрил
К охлажденному во льду раствору 4-метоксибензилового спирта (8,67 г, 62.8 ммоль) в сухом ТГФ (180 мл) в атмосфере азота по порциям добавляли гидрид натрия (2,92 г, 73,2 ммоль). Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры в течение 1 часа, после чего добавляли по каплям к охлажденному во льду раствору 5-хлор-3-нитропиколинонитрила (9,6 г, 52,3 ммоль) в ТГФ (120 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут и затем гасили медленным добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 (50 мл). Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), и органический слой собирали. Органический слой промывали водой (250 мл) и солевым раствором (250 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением коричневого масла. Осадок растирали с изогексаном : диэтиловым эфиром (1:1, 400 мл), и полученное твердое вещество собирали путем фильтрации с получением титульного соединения (11,5 г, 80%) в виде твердого грязно-белого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,23 (1Н, d), 7,39-7,34 (3Н, m), 6,94 (2Н, d), 5,17 (2Н, s), 3,83 (3Н, s).
Стадия 2: (5-хлор-3-((4-метоксибензил)окси)пиридин-2-ил)метанамин
В колбу вместимостью 5 л, оборудованную верхнеприводной мешалкой, помещали 5-хлор-3-((4-метоксибензил)окси)пиколинонитрил (25 г, 91,2 ммоль) и сухой метанол (1200 мл). Добавляли хлоридгексагидрат никеля(II) (2,17 г, 9,12 ммоль), и суспензию перемешивали в атмосфере азота. Смесь охлаждали в ледяной бане, и затем по порциям добавляли борогидрид натрия (24,1 г, 638 ммоль) (с осторожностью) в течение периода 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Анализ при помощи ЖХМС показывал незавершенную реакцию, поэтому дополнительно добавляли (по порциям с осторожностью) хлоридгексагидрат никеля(II) (2,17 г, 9,12 ммоль) и борогидрид натрия (24,1 г, 638 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, оставляя для медленного нагревания до комнатной температуры. Добавляли диэтилентриамин (22 мл, 182 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли под пониженным давлением, и полученный осадок растворяли в этилацетате (1200 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×600 мл). Органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной хроматографии (градиентное элюирование от 0 до 5% 7 н. метанольного аммиака в ДХМ) с получением титульного соединения (9,4 г, 37%) в виде твердого бледно-коричневого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,12 (1Н, d, J=1,9 Гц), 7,33 (2Н, d, J=8,7 Гц), 7,18 (1Н, d, J=1,9 Гц), 6,93 (2Н, d, J=8,7 Гц), 5,01 (2Н, s), 3,97 (2Н, s), 3,83 (3Н, s); NH2 не наблюдали.
Вещество 41: Дигидрохлорид (2-бром-6-метилпиридин-3-ил)метанамина
Figure 00000200
Стадия 1: трет-бутил-N-[(2-Бром-6-метилпиридин-3-ил)метил]карбамат
К перемешиваемому раствору 2-бром-6-метилпиридин-3-карбонитрила (2,0 г, 10,0 ммоль) в сухом метаноле (70 мл), охлаждаемому до 0°С, добавляли Boc2O (4,36 г, 20,0 ммоль) и NiCl2⋅6H2O (0,24 г, 1,0 ммоль). Затем маленькими порциями добавляли NaBH4 (2.65g, 70,0 ммоль) в течение 30 мин. Реакция была экзотермической и проходила с выделением газа. Полученную реакционную смесь, содержащую мелкодисперсный черный осадок, оставляли для нагревания до комнатной температуры и оставляли для перемешивания в течение еще 1 ч, после чего добавляли диэтилентриамин (1,1 мл, 20,0 ммоль). Растворитель выпаривали, добавляли насыщенный NaHCO3, и продукт экстрагировали EtOAc, органическую фазу высушивали, растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии с получением титульного соединения (1,2 г, 40%). МС:[М+Н]+=301.
Стадия 2: Дигидрохлорид (2-бром-6-метилпиридин-3-ил)метанамина
Раствор трет-бутил-N-[(2-Бром-6-метилпиридин-3-ил)метил]карбамата (1,2 г, 4,0 ммоль) в 4М диоксане -HCl (20 мл) перемешивали в течение 16 ч. Растворитель выпаривали с получением твердого белого вещества (1,02 г, 99%). МС:[М+Н]+=203.
ПРИМЕРЫ 1-580
Пример 1: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-
ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000201
Пример 1, стадия 1: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-Хлорпиридин-2-илметил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-он
К раствору 5-бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Manchester Organics, MOL1216) (10,7 г, 30,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли ДМФА (0,1 мл) и SOCl2 (4,4 мл, 60,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч в атмосфере N2. Летучие вещества удаляли под вакуумом. Осадок растворяли в ТГФ (100 мл), охлаждали до 0°С в атмосфере N2, добавляли дигидрохлорид (5-хлорпиридин-2-ил)метанамина (Anichem, Н12670) (6,9 г, 32,0 ммоль) и DIPEA (16,7 мл, 96,0 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли воду (150 мл), и продукт экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл) и высушивали над MgSO4. Растворитель удаляли под вакуумом, и осадок растирали с EtOAc - бензином (1:1, 100 мл) с получением твердого грязно-белого вещества (9,56 г, 66%). МС:[М+Н]+=483
Пример 1, стадия 2 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
К раствору 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (9,64 г, 20,0 ммоль) в ДХЭ (200 мл) добавляли {1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метанол (8,5 г, 80,0 ммоль) (Вещество 1) и InBr3 (10,6 г, 30,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов в атмосфере азота при 90°С. Реакционную смесь охлаждали, промывали водой (2×150 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO4, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи Biotage с использованием 0-50% EtOAc/ в бензине в качестве элюента с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (8,9 г, 78%). МС:[М+Н]+=569
Пример 1 стадия 3 6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
К раствору 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (3,73 г, 6,54 ммоль) в толуоле (30 мл) и 1,4-диоксане (30 мл) добавляли LiCl (0,8 г, 19,62 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)олово (2,2 мл, 6,54 ммоль) и раствор дегазировали в течение 15 минут. Добавляли Pd(PPh3)4 (0,38 г, 0,32 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc (60 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO3 (60 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO4, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи Biotage с использованием 0-50% EtOAc в бензине в качестве элюента. Выделенный продукт растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и добавляли 1М HCl (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде желтого масла (2,65 г, 76%). МС:[М+Н]+=533
Пример 1, стадия 4:: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
MeMgCl (1,45 мл, 3М в ТГФ, 4,32 ммоль) и ZnCl2 (0,6 мл, 0.5М в ТГФ, 1,2 ммоль) добавляли к ТГФ (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Охлаждали при помощи льда и добавляли охлажденный во льду (3R)-6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (0,72 г, 1,35 ммоль) в ТГФ (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным NH4Cl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO4, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи Biotage с использованием 0-100% EtOAc в бензине в качестве элюента с получением рацемической смеси (0,38 г, 51%). Разделение при помощи препаративной ЖХМС позволило получить титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,127 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,35 (1Н, d), 7,80 (1Н, d), 7,72 (1Н, dd), 7,51 (1Н, dd), 7,33-7,17 (5Н, m), 5,37 (1Н, s), 4,46 (2Н, s), 4,38 (1Н, s), 1,48 (6Н, s), 0,39-0,30 (2Н, m), 0,23-0,07 (2Н, m). МС:[М+Н]+=547
Пример 2: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000202
Пример 2, стадия 1: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
К раствору 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-Хлорпиридин-2-илметил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (0,77 г, 1,6 ммоль) (Пример 1, стадия 1) в ТГФ добавляли SOCl2 (0,23 мл, 3,2 ммоль) и ДМФА (0,05 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом, осадок растворяли в МеОН (15 мл), перемешивали в течение 0,5 ч. Растворитель выпаривали, осадок растворяли в EtOAc (20 мл), промывали насыщенным NaHCO3. Органическую фазу высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи Biotage с использованием 0-30% EtOAc/ в бензине в качестве элюента с получением титульного соединения в виде желтого масла (0,55 г, 69%). МС:[М+Н]+=495
Пример 2, стадия 2: 6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. МС:[М+Н]+=459.
Пример 2, стадия 3: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он кполучали из 6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. Очистка при помощи хиральной препаративной ЖХМС позволила получить титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,39 (1Н, d), 7,82 (1Н, d), 7,75 (1Н, dd), 7,53 (1Н, dd), 7,34-7,23 (5Н, m), 5,38 (1Н, s), 4,51 (1Н, d), 4,36 (1Н, d), 2,89 (3Н, s), 1,48 (6Н, s). МС:[М+Н]+=473
Пример 3: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Figure 00000203
Пример 3, стадия 1: 6-[5-Бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотипонитрил
5-Бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойную кислоту (Manchester Organics, MOL1216) (20 г, 56,02 ммоль) растворяли в ТГФ (200 мл), к ним добавляли ДМФА (1 мл) и SOCl2 (8,17 мл, 112,04 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч в атмосфере N2. Летучие вещества удаляли под вакуумом, и осадок растворяли в ТГФ (200 мл), охлаждали до 0°С в атмосфере N2, и к реакционной смеси добавляли 6-аминометилникотинонитрил (Anichem, NP2051) (16,7 г, 61,62 ммоль, 76% масс/масс.) и DIPEA (32,1 мл, 184,87 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 4 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, и осадок разделяли между EtOAc (350 мл) и водой (350 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали водным 10% KH2PO4 (100 мл) и солевым раствором (200 мл) и высушивали над MgSO4. Растворитель удаляли под вакуумом до того, чтобы осталось ~100 мл, добавляли гептан (100 мл), и еще ~50 мл растворителя удаляли под вакуумом. Оставшийся раствор оставляли на 0,5 ч, за это время образовывался осадок. Твердое вещество отделяли путем вакуумной фильтрации и промывали EtOAc (2×100 мл) и гептаном (2×200 мл) с получением титульного соединения (13,02 г) в виде твердого белесого вещества. МС: [М-Н] 471.
Фильтрат концентрировали до ~1/2 объема и оставляли отстаиваться на 20 ч, за это время образовывался осадок. Твердое вещество отделяли путем вакуумной фильтрации и промывали EtOAc (100 мл) и гептаном (100 мл) с получением титульного соединения (3,54 г) в виде твердого белесого вещества. МС: [М-Н] 471.
Фильтрат концентрировали досуха, и выпавшее в осадок твердое вещество растирали с гептаном/EtOAc (3:1, 2×50 мл) с получением титульного соединения (2,38 г) в виде твердого белесого вещества. МС: [М-Н] 471. Партии объединяли с получением 18,94 г титульного соединения.
Пример 3, стадия 2: 6-[5-Бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(1-гидроксициклопропилметокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрил
6-[5-Бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрил (1,42 г, 3 ммоль) растворяли в ТГФ (30 мл) и ДМФА (2 капли) и добавляли SOCl2 (0,44 мл, 6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом, и полученное твердое вещество растворяли в ТГФ (30 мл), и добавляли 1-гидроксиметилциклопропанол (Вещество 2) (0,53 г, 6 ммоль) и K2CO3 (0,83 г, 6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и солевым раствором (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO4, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи Biotage с использованием 0-80% EtOAc/ в бензине в качестве элюента с получением титульного соединения в виде твердого бледно-желтого вещества (0,89 г). МС: [М-Н] 540.
Пример 3, стадия 3: 6-[5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(1-гидроксициклопропилметокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрил
6-[5-Бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(1-гидрокси-циклопропилметокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрил (0,89 г, 1,63 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл) и 1,4-диоксане (10 мл). Добавляли LiCl (0,2 г, 4,9 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)олово (0,55 мл, 1,63 ммоль), и раствор дегазировали в течение 15 минут. Добавляли Pd(PPh3)4 (0,09 г, 0,08 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO3 (20 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO4, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи Biotage с использованием 0-100% EtOAc в бензине в качестве элюента. Выделенный продукт растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и добавляли 2М HCl (4 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде темного масла (0,4 г) МС: [М-Н] 504.
Пример 3, стадия 4: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
6-[5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(1-гидрокси-циклопропилметокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрил (0,42 г, 0,84 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) в атмосфере N2 при 0°С. ZnCl2 (0,36 мл, 0.5М в ТГФ) и добавляли MeMgCl (0,84 мл, 3 М в ТГФ), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным NH4Cl (10 мл) и экстрагировали ДХМ (3×30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO4, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи Biotage с использованием 20-100% EtOAc в бензине в качестве элюента. Очистка при помощи хиральной препаративной ЖХМС позволила получить титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,07 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,78-8,74 (1Н, m), 8,08 (1Н, dd), 7,82 (1Н, d), 7,56-7,51 (1Н, m), 7,32 (3Н, d), 7,28 (2Н, d), 5,52 (1Н, s), 5,39 (1Н, s), 4,59 (2Н, d), 3,22 (1Н, d), 2,96 (1Н, d), 1,49 (6Н, d), 0,54 (2Н, s), 0,40-0,35 (1Н, m), 0,31-0,26 (1Н, m). МС: [М-Н] 520
Пример 4: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
Figure 00000204
Пример 4, стадия 1: Амид 1-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-илоксиметил]-циклопропанкарбоновой кислоты
Титульное соединение (0,8 г) получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 1, стадия 1) (0,96 г, 2 ммоль) и амида 1-гидроксиметилциклопропанкарбоновой кислоты (0,46 г, 4 ммоль) образом, сходным с описанным в Примерн 3, стадия 2.
Пример 4, стадия 2: Амид 1-[5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-илоксиметил]-циклопропанкарбоновой кислоты
Амид 1-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-илоксиметил]-циклопропанкарбоновой кислоты (0,8 г, 1,40 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) и добавляли сложный пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (0,4 мл, 2,1 ммоль), NaOH (0,06 г, 1,40 ммоль) и N,N-дициклогексилметиламин (0,3 мл, 1,40 ммоль), и раствор дегазировали в течение 15 минут. Добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,05 мг, 0,14 ммоль), и реакционную смесь нагревали до кипения в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через Целит, разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали 2М HCl (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO4, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи Biotage с использованием 0-80% EtOAc в бензине в качестве элюента с получением титульного соединения в виде твердого оранжевого вещества (0,64 г). МС: [М+Н] 540.
Пример 4, стадия 3: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
Раствор амида 1-[5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-(5-Хлорпиридин-2-илметил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-илоксиметил]-циклопропанкарбоновой кислоты (0,64 г, 1,19 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии Hg(ОАс)2 (0,6 г, 1,90 ммоль) в воде (1,4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, добавляли HClO4 (32 мкл), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 ч. Добавляли 2М NaOH (1,67 мл) и NaBH4 (0,09 г, 2,38 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл), фильтровали через Целит, промывали водой (10 мл), высушивали над MgSO4, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи Biotage с использованием 30-100% EtOAc в бензине в качестве элюента. Очистка при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ позволила получить титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,1 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,35 (1Н, d), 7,80 (1Н, s), 7,73 (1Н, dd), 7,53 (1Н, d), 7,31 (2Н, d), 7,23 (3Н, dd), 7,03 (1Н, d), 6,85 (1Н, s), 5,38 (1Н, s), 4,47 (2Н, s), 3,47 (1Н, d), 3,08 (1Н, d), 1,48 (6Н, s), 0,99-0,87 (2Н, m), 0,59-0,44 (2Н, m). МС: [М+Н] 558.
Пример 5: 6-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Figure 00000205
Титульное соединение получали из 6-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрила (Пример 3, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадии 2-4.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,77 (1Н, d), 8,10 (1Н, dd), 7,81 (1Н, d), 7,53 (1Н, d), 7,39-7,21 (5Н, m), 5,38 (1Н, s), 4,55 (2Н, q), 4,39 (1Н, s), 1,49 (6Н, s), 0,40-0,30 (2Н, m), 0,26-0,09 (2Н, m). МС: [М-Н] 520
Пример 6: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(2-гидроксиэтокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000206
Пример 6, стадия 1: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 5-бром-2-(4-хлорбензоил)-бензойной кислоты (Manchester Organics) (2,0 г, 5,9 ммоль) и дигидрохлорида (5-хлорпиридин-2-ил)-метиламина (Anichem, Н12670) (1,2 г, 6,5 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 1. МС:[М+Н]+=465.
Пример 6, стадия 2: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-(2-гидрокси-этокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (1,0 г, 2,1 ммоль) и этиленгликоля (600 мкл, 10,7 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2. МС:[М-Н]-=507.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,36 (1Н, d), 8,02 (1Н, d), 7,85 (1Н, dd), 7,72 (1Н, dd), 7,29 (4Н, d), 7,21 (2Н, t), 4,69 (1Н, t), 4,54 (1Н, d), 4,45 (1Н, d), 3,39-3,25 (2Н, m), 3,05-2,97 (1Н, m), 2,90-2,81 (1Н, m).
Пример 6, стадия 3: 6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она (1,0 г, 1,9 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,39-8,31 (2Н, m), 8,21 (1Н, dd), 7,73 (1Н, dd), 7,41 (1Н, d), 7,35-7,26 (4Н, m), 7,23 (1Н, d), 4,70 (1Н, t), 4,58 (1Н, d), 4,48 (1Н, d), 3,43-3,28 (2Н, m), 3,07-2,97 (1Н, m), 2,89-2,80 (1Н, m), 2,69 (3Н, s).
Пример 6, стадия 4: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(2-гидроксиэтокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она (700 мг, 1,5 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. МС:[М-C2H5O2]+=425.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,36 (1Н, d), 7,94 (1Н, d), 7,75 (1Н, dd), 7,71 (1Н, dd), 7,28 (4Н, s), 7,24-7,14 (2Н, m), 5,25 (1Н, s), 4,66 (1Н, t), 4,56 (1Н, d), 4,43 (1Н, d), 3,31-3,23 (2Н, m), 3,00-2,92 (1Н, m), 2,88-2,79 (1Н, m), 1,48 (6Н, d).
Пример 7: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000207
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 6, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадии 2-4, с использованием (1-гидроксиметилциклопропил)-метанола вместо {1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метанола на Стадии 2.
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,36 (1Н, d), 7,92 (1Н, d), 7,77-7,69 (2Н, m), 7,29 (2Н, d), 7,23 (3Н, d), 7,18 (1Н, d), 5,24 (1Н, s), 4,53-4,41 (3Н, m), 3,49-3,41 (1Н, m), 3,24 (1Н, dd), 2,95-2,77 (2Н, m), 1,48 (6Н, s), 0,31 (2Н, s), 0,20-0,11 (1Н, m), 0,05 (1Н, d). МС:[М-C2H5O2]+=425
Пример 8: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000208
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 6, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 2, стадии 1-3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,39 (1Н, d), 7,94 (1Н, d), 7,80-7,70 (2Н, m), 7,35-7,12 (6Н, m), 5,25 (1Н, s), 4,52 (1Н, d), 4,38 (1Н, d), 2,77 (3Н, s), 1,48 (6Н, s). m/z: 426
Пример 9: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-(3-гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000209
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 6, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадии 2-4 с использованием пропан-1,3-диола вместо {1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метанола на Стадии 2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,93 (1Н, d), 7,77-7,69 (2Н, m), 7,30 (2Н, d), 7,28-7,19 (3Н, m), 7,17 (1Н, d), 5,24 (1Н, s), 4,55 (1Н, d), 4,40-4,31 (2Н, m), 3,45-3,33 (2Н, m), 3,05-2,95 (1Н, m), 2,93-2,83 (1Н, m), 1,50-1,42 (7Н, m), 1,41-1,30 (1Н, m). m/z:409
Пример 10: (3R)-2-[(5-Хлор-1-оксо-1λ5-пиридин-2-ил)метил]-3-(4-хлорфенил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000210
К раствору (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (Пример 7)(27,3 мг, 0,052 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли м-хлор-пербензойную кислоту (77%, 14,0 мг, 0,062 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ее разбавляли дихлорметаном, промывали 10% тиосульфатом натрия, 1М NaOH и водой. Органическую фазу высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали с получением твердого белого вещества (25 мг, 90%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,42 (1Н, d), 7,95 (1Н, d), 7,78 (1Н, dd), 7,33-7,12 (7Н, m), 5,27 (1Н, s), 4,61-4,43 (3Н, m), 3,45-3,35 (2Н, m), 2,97 (1Н, d), 2,91 (1Н, d), 1,49 (6Н, s), 0,42-0,32 (2Н, m), 0,32-0,15 (2Н, m). МС:[М-Н]-=541
Пример 11: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000211
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 1, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадии 2-4.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,34 (1Н, d), 7,81 (1Н, d), 7,70 (1Н, dd), 7,55-7,47 (1Н, m), 7,31 (2Н, d), 7,28 (2Н, d), 7,17 (1Н, d), 5,50 (1Н, s), 5,37 (1Н, s), 4,50 (2Н, s), 3,16 (1Н, d), 2,97 (1Н, d), 1,48 (6Н, d), 0,58-0,48 (2Н, m), 0,42-0,21 (2Н, m). m/z:529
Пример 12: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000212
Титульное соединение получали образом, сходным с описанным в Примере 1, стадии 1-4, с использованием С-(6-метилпиридазин-3-ил)-метиламина вместо дигидрохлорида (5-хлорпиридин-2-ил)метанамина на Стадии 1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,81 (1Н, s), 7,52 (1Н, d), 7,39-7,19 (6Н, m), 4,63 (2Н, s), 1,48 (6Н, s), 0,40-0,29 (2Н, m), 0,22-0,09 (2Н, m). m/z:530
Пример 13: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(1-метоксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000213
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 1, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадии 2-4, с использованием (1-метоксициклопропил)-метанола (Вещество 3) вместо 1-гидроксиметилциклопропанола на Стадии 2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,81 (1Н, d), 7,75 (1Н, dd), 7,54 (1Н, dd), 7,38-7,22 (5Н, m), 5,38 (1Н, s), 4,50 (1Н, d), 4,39 (1Н, d), 3,27-3,14 (5Н, m), 1,48 (6Н, s), 0,73-0,61 (2Н, m), 0,42-0,34 (1Н, m), 0,28-0,20 (1Н, m). [М-С5Н10О2}++443
Пример 14 и Пример 15: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000214
Пример 14 и Пример 15, стадия 1: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 6, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2, с использованием (1-гидроксиметилциклопропил)-метанола вместо {1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метанола.
Пример 14 и Пример 15, стадия 2: 3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Проводили реакцию между 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-оном (2,6 г, 4,74 ммоль) и сложным пинаколовым эфиром изопропенилбороновой кислоты образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 2, с получением указанного продукта (2,03 г, 85%). МС: [М-Н]=507.
Пример 14 и Пример 15, стадия 3: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
К раствору 3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (1,16 г, 2,28 ммоль) в трет-бутаноле (10 мл) и воде (10 мл) добавляли AD-mix β при 0°С, и смесь перемешивали в течение 48 ч. Добавляли 10% Na2S2O4 (20 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Продукт экстрагировали EtOAc (2×20 мл), органическую фазу высушивали, фильтровали, и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи Biotage с использованием 0-100% EtOAc в бензине в качестве элюента. Продукт (0,45 г) и исходное вещество I(0,3 г) выделяли. Проводили реакцию с исходным веществом в сходной манере с получением дополнительного количества продукта (0,185 г). Одиночные соединения разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ. Продукты разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 14 изомер 1: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,36 (1Н, d), 7,92 (1Н, d), 7,76-7,68 (2Н, m), 7,32-7,14 (6Н, m), 5,16 (1Н, s), 4,79 (1Н, t), 4,53-4,41 (3Н, m), 3,60-3,42 (3Н, m), 3,24 (1Н, dd), 2,95-2,82 (2Н, m), 1,44 (3Н, s), 0,32 (2Н, s), 0,16 (1Н, d), 0,04 (1H,d). m/z:541
Пример 15 изомер 2: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,36 (1Н, d), 7,90 (1Н, d), 7,77-7,68 (2Н, m), 7,33-7,13 (6Н, m), 5,16 (1Н, s), 4,79 (1Н, t), 4,54-4,40 (3Н, m), 3,53-3,41 (3Н, m), 3,24 (1Н, dd), 2,96-2,81 (2Н, m), 1,44 (3Н, s), 0,36-0,26 (2Н, m), 0,15 (1Н, d), 0,03 (1Н, d). m/z: 541
Пример 16 и Пример 17: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000215
Пример 16 и Пример 17, стадия 1: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Проводили реакцию между 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (Пример 1, стадия 2) (8,9 г, 15,6 ммоль) и сложным пинаколовым эфиром изопропенилбороновой кислоты образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 2, с получением указанного продукта (9,0 г). Энантиомеры разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ, и (3R)-энантиомер использовали для дегидроксилирования. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,35 (1Н, d), 7,79 (1Н, d), 7,72 (1Н, dd), 7,61 (1Н, dd), 7,33-7,14 (5Н, m), 5,69 (1Н, s), 5,30 (1Н, s), 4,55-4,40 (2Н, m), 4,38 (1Н, s), 3,92 (1Н, s), 2,18 (3Н, s), 1,08 (6Н, s), 0,39-0,30 (2Н, m), 0,25-0,09 (2Н, m).
Пример 16 и Пример 17, стадия 2: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Проводили реакцию между (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-оном и AD-mix β образом, сходным с описанным в Примере 14 и Примере 15, стадия 3. Изомеры разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 16 изомер 1: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,36 (1Н, d), 7,79 (1Н, d), 7,72 (1Н, dd), 7,47 (1Н, d), 7,33-7,17 (5Н, m), 5,29 (1Н, s), 4,98-4,68 (1Н, m), 4,44 (3Н, s), 3,54-3,41 (2Н, m), 1,44 (3Н, s), 0,35 (2Н, s), 0,23-0,15 (1Н, m), 0,15-0,06 (1Н, m). m/z563
Пример 17 изомер 2: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,36 (1Н, d), 7,78 (1Н, d), 7,72 (1Н, dd), 7,52-7,44 (1Н, m), 7,34-7,17 (5Н, m), 5,29 (1Н, s), 5,01-4,62 (1Н, m), 4,43 (3Н, s), 3,53-3,41 (2Н, m), 1,44 (3Н, s), 0,34 (2Н, s), 0,23-0,15 (1Н, m), 0,15-0,05 (1Н, m) m/z: 563
Пример 18 и Пример 19: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2,4-дигидроксибутан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000216
Пример 18 и Пример 19, стадия 1: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(4-гидроксибут-1-ен-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(3R)-6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (получали путем хирального разделения рацемического вещества Примера 14 и Примера 15, Стадия 1 (645 мг, 1,18 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (13 мл) и последовательно добавляли порошковый NaOH (47 мг, 1,18 ммоль), ДХМА (0,25 мл, 1,18 ммоль) и сложный пинаколовый эфир 3-бутан-1-ол-3-бороновой кислоты (0,36 мл, 1,76 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Желтый раствор дегазировали N2 в течение 20 мин, затем добавляли Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (47 мг, 0,18 ммоль), и темно-коричневый раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь абсорбировали напрямую в силикагель для очистки. FCC [дихлорметан-метанол (100:0)→(95:5)] неочищенного осадка позволила получить титульное соединение (610 мг, 96%) в виде бежевой пены. МС: [М-C5H9O2]+438.
Пример 18 и Пример 19, стадия 2: (31%)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2,4-дигидроксибутан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(4-гидроксибут-1-ен-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он превращали в титульные соединения образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 3. Два диастереоизомера разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 18 изомер 1: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,34 (1Н, d, 7-Н), 7,92 (1Н, d, ArH), 7,73 (1Н, dd, ArH), 7,52 (1Н, dd, ArH), 7,32 (1Н, d, ArH), 7,25-7,16 (4Н, m, 4 х ArH), 7,14 (1Н, d, ArH), 4,49 (2Н, s, NCH2), 3,86-3,78 (1Н, m, СН2ОН), 3,68 (2Н, d, 4'-Н'), 3,59-3,52 (1Н, m, СН2ОН), 3,39 (2Н, d, 4'-Н), 3,26 (2Н, d, 2'-Н'), 2,72 (2Н, d, 2'-Н), 2,20-2,03 (2Н, 2 х m, СН2СН2ОН), 1,61 (3Н, s, СН3), 0,53-0,45 (2Н, m, Су-Pr-Н2) и 0,36-0,24 (2Н, m, Cy-Pr-Н). МС: [М-C5H9O2]+455.
Пример 19 изомер 2: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,35 (1Н, d, 7-Н), 7,92 (1Н, d, ArH) 7,73 (1Н, dd, ArH), 7,55 (1Н, dd, ArH), 7,34 (1Н, d, ArH), 7,27-7,17 (4Н, m, 4 х ArH), 7,14 (1Н, d, ArH), 4,49 (2Н, s, NCH2), 3,86-3,80 (1Н, m, СН2ОН), 3,73 (2Н, d, 4'-Н'), 3,58-3,52 (1Н, m, СН2ОН), 3,36 (2Н, d, 4'-Н), 3,31 (2Н, d, 2'-Н'), 2,67 (2Н, d, 2'-Н), 2,19-2,03 (2Н, 2 х m, СН2СН2ОН), 1,61 (3Н, s, СН3), 0,52-0,46 (2Н, m, Cy-Pr-Н2) и 0,35-0,24 (2Н, m, Cy-Pr-Н). МС: [М-C5H9O2]+455.
Пример 20 и Пример 21: 6-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-5-(2,4-дигидроксибутан-2-ил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000217
Пример 20 и Пример 21, стадия 1: 6-{[(1Р)-5-Бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Проводили реакцию между 6-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрилом (Пример 3, стадия 1) (12,0 г, 25,5 ммоль) и {1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метанолом (10,8 г, 102 ммоль) (Вещество 1) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадия 2. Энантиомеры разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ, и R-энантиомер использовали на следующей стадии. МС: [М-Н]-=559..
Пример 20 и Пример 21, стадия 2: 6-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-5-(4-гидроксибут-1-ен-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Проводили реакцию между 6-{[(1R)-5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрилом (0,84 г, 1,5 ммоль) и сложным пинаколовым эфиром 3-бутан-1-ол-3-бороновой кислоты (0,46 мл, 2,25 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 18 и Примере 19, с получением титульного соединения (0,41 г, 50%).. МС: [М-Н]-=550
Пример 20 и Пример 21, стадия 3: 6-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-5-(2,4-дигидроксибутан-2-ил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
6-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-5-(4-гидроксибут-1-ен-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил превращали в титульные соединения образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 3. Два диастереоизомера разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 20 изомер 1: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,77 (1Н, d), 8,10 (1Н, dd), 7,77 (1Н, d), 7,49 (1Н, d), 7,35 (1Н, d), 7,32-7,22 (4Н, m), 5,38 (1Н, s), 4,71-4,46 (2Н, m), 4,43-4,37 (2Н, m), 3,49-3,38 (1Н, m), 3,27-3,17 (1Н, m), 1,96 (2Н, t), 1,50 (3Н, s), 0,40-0,30 (2Н, m), 0,24-0,08 (2Н, m). m/z:568
Пример 21 изомер 2: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,78 (1Н, d), 8,10 (1Н, dd), 7,76 (1Н, d), 7,49 (1Н, d), 7,39-7,20 (5Н, m), 5,38 (1Н, s), 4,67-4,45 (2Н, m), 4,44-4,36 (2Н, m), 3,48-3,38 (1Н, m), 3,27-3,18 (1Н, m), 2,06-1,88 (2Н, m), 1,49 (3Н, s), 0,40-0,30 (2Н, m), 0,24-0,07 (2Н, m). m/z:568
Пример 22 и Пример 23: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(диметиламино)-2-гидроксипропан-2-ил]-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000218
Пример 22 и Пример 23, стадия 1: (3R)-6-Ацетил-3-[(1-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси](2Н2)метил}циклопропил)(2Н2)метокси]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
К раствору (3R)-6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (получали путем хирального разделения Примера 1, стадия 3) (0,9 г, 1,86 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли TBDMS-CI (0,63 г, 4,2 ммоль) и имидазол (0,47 г, 6,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (20 мл), и продукт экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Органическую фазу высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи Biotage с использованием 0-30% EtOAc в бензине в качестве элюента с получением титульного соединения (0,94 г, 78%). МС: [М-Н]-=645.
Пример 22 и Пример 23, стадия 2: (3R)-3-[(1-{[(Трет-бутилдиметилсилил)окси](2Н2)метил}циклопропил)(2Н2)метокси]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-метилоксиран-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
К раствору (3R)-6-ацетил-3-[(1-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси](2Н2)метил}циклопропил)(2Н2)метокси]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (0,936 г, 1,44 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ДМСО (10 мл), йодид триметилсульфоксония (0,35 г, 1,59 ммоль) и натрий гидрид (60%, 0,064 г, 1,59 ммоль) маленькими порциями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (30 мл), продукт экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (3×20 мл), высушивали? и растворитель выпаривали с получением эпоксида (0,807 г, 85%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,36 (1Н, dd), 7,76-7,65 (2Н, m), 7,43-7,17 (6Н, m), 4,47-4,40 (2Н, m), 3,08 (1Н, t), 2,87 (1Н, dd), 1,72 (3Н, s), 0,79 (9Н, d), 0,39-0,29 (2Н, m), 0,25-0,14 (2Н, m), -0,01-0,05 (6Н, m).
Пример 22 и Пример 23, стадия 3: (3R)-3-[(1-{[(Трет-бутилдиметилсилил)окси](2Н2)метил}циклопропил)(2Н2)метокси]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(диметиламино)-2-гидроксипропан-2-ил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
К раствору (3R)-3-[(1-{[(Трет-бутилдиметилсилил)окси](2Н2)метил}циклопропил)(2Н2)метокси]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-метилоксиран-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (0,44 г, 0,67 ммоль) в МеОН (6 мл) добавляли раствор диметиламина в МеОН (2М, 3,0 мл, 6,0 ммоль), и реакционную смесь нагревали в реакционном флаконе при 65°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, осадок растворяли в EtOAc, промывали водой, высушивали, и растворитель выпаривали с получением титульного соединения (0,27 г, 57%). МС: [М-Н]-=704.
Пример 22 и Пример 23, стадия 4: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(диметиламино)-2-гидроксипропан-2-ил]-4-фтор-3-({1[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
К охлажденному во льду (3R)-3-[(1-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси](2Н2)метил}циклопропил)(2Н2)метокси]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(диметиламино)-2-гидроксипропан-2-ил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ону (0,27 г, 0,38 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор TBAF в ТГФ (1М, 0,6 мл, 0,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали, и осадок очищали при помощи Biotage с использованием 0-10% МеОН в ДХМ. Изомеры разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 22 изомер 1: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,36 (1Н, d), 7,78 (1Н, s), 7,72 (1Н, dd), 7,50 (1Н, d), 7,33-7,16 (5Н, m), 5,21 (1Н, s), 4,52-4,43 (2Н, m), 4,43-4,36 (1Н, m), 2,12 (6Н, s), 1,47 (3Н, s), 0,39-0,30 (2Н, m), 0,21-0,05 (2Н, m). m/z:590
Пример 23 изомер 2: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,36 (1Н, d), 7,79 (1Н, s), 7,72 (1Н, dd), 7,49 (1Н, d), 7,33-7,19 (5Н, m), 5,22 (1Н, s), 4,46 (2Н, s), 4,38 (1Н, s), 2,13 (6Н, s), 1,47 (3Н, s), 0,34 (2Н, d), 0,21-0,02 (2Н, m). m/z:590
Пример 24 и Пример 25: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000219
Пример 24 и Пример 25, стадия 1: (3R)-3-[(1-{[(Трет-бутилдиметилсилил)окси](2Н2)метил}циклопропил)(2Н2)метокси]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Натрий (0,125 г, 5,44 ммоль) растворяли в безводном МеОН (5 мл). Добавляли раствор (3R)-3-[(1-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси](2Н2)метил}циклопропил)(2Н2)метокси]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-метилоксиран-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (Пример 22, Пример 23, стадия 2) (0,36 г, 0,544 ммоль) в МеОН (4 мл), и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, осадок растворяли в EtOAc, промывали водой, высушивали, фильтровали, и растворитель выпаривали с получением титульного соединения (0,31 г, 83%). МС: [М-Н]-=691.
Пример 24 и Пример 25, стадия 2: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(3R)-3-[(1-{[(Трет-бутилдиметилсилил)окси](2Н2)метил}циклопропил)(2Н2)метокси]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (0,31 г, 0,45 ммоль) подвергали воздействию TBAF образом, сходным с описанным в Примере 22, и Примере 23, стадия 4 с получением титульного соединения (0,2 г, 75%). Два изомера разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 24 изомер 1: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,36 (1Н, d), 7,79 (1Н, d), 7,72 (1Н, dd), 7,49 (1Н, dd), 7,34-7,18 (5Н, m), 5,49 (1Н, s), 4,46 (2Н, s), 4,38 (1Н, s), 3,52-3,41 (2Н, m), 3,26 (3Н, s), 1,45 (3Н, s), 0,39-0,29 (2Н, m), 0,22-0,05 (2Н, m). m/z 577
Пример 25 изомер 2: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,36 (1Н, d), 7,78 (1Н, d), 7,72 (1Н, dd), 7,49 (1Н, dd), 7,34-7,18 (5Н, m), 5,49 (1Н, s), 4,46 (2Н, s), 4,39 (1Н, s), 3,52-3,37 (2Н, m), 3,26 (3Н, s), 1,45 (3Н, s), 0,39-0,29 (2Н, m), 0,22-0,05 (2Н, m). m/z:577
Пример 26: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000220
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 1, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадии 2-4, с использованием (2-гидроксиметил-2-метилпропан-1,3-диола вместо 1-гидроксиметилциклопропанола на Стадии 2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,31 (1Н, d), 7,81 (1Н, d), 7,67 (1Н, dd), 7,52 (1Н, d), 7,28-7,09 (5Н, m), 5,38 (1Н, s), 4,62 (1Н, d), 4,43-4,29 (3Н, m), 3,29-3,20 (3Н, m), 3,10 (1Н, d), 2,76 (1Н, d), 1,49 (6Н, s), 0,79 (3Н, s) m/z: 563.
Пример 27: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил
Figure 00000221
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 1, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадии 2-4, с использованием 1-гидроксиметилциклопропанкарбонитрила (Вещество 4) вместо 1-гидроксиметилциклопропанола на Стадии 2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,80 (1Н, d), 7,75 (1Н, dd), 7,54 (1Н, dd), 7,40-7,20 (5Н, m), 5,39 (1Н, s), 4,62-4,32 (2Н, m), 3,30 (1Н, d), 3,06 (1Н, d), 1,48 (6Н, s), 1,28-1,16 (2Н, m), 0,93-0,81 (1Н, m), 0,79-0,67 (1Н, m). m/z: 540
Пример 28: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[(5-метилпиридин-2-ил)метил]-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-1-он
Figure 00000222
Титульное соединение получали образом, сходным с описанным в Примере 3, стадии 1-4, с использованием дигидрохлорида С-(5-метилпиридин-2-ил)-метиламина (Anichem, NP1770) вместо 6-аминометилникотинонитрила на Стадии 1 и (1-гидроксиметилциклопропил)-метанола вместо 1-гидроксиметилциклопропанола на Стадии 2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,19 (1Н, s), 7,79 (1Н, d), 7,54-7,42 (2Н, m), 7,30 (2Н, d), 7,26 (2Н, d), 7,09 (1Н, d), 5,50-5,20 (1Н, m), 4,51-4,35 (2Н, m), 3,04-2,89 (2Н, m), 2,22 (3Н, s), 1,48 (6Н, s), 0,39-0,25 (2Н, m), 0,21-0,06 (2Н, m). m/z: 525
Пример 29: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000223
Титульное соединение получали образом, сходным с описанным в Примере 3, стадии 1-4, с использованием гидрохлорида С-(5-метоксипиридин-2-ил)-метиламина вместо 6-аминометилникотинонитрила на Стадии 1 и (1-гидроксиметилциклопропил)-метанола вместо 1-гидроксиметилциклопропанола на Стадии 2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,01 (1Н, d), 7,78 (1Н, d), 7,49 (1Н, dd), 7,33-7,15 (5Н, m), 7,10 (1Н, d), 5,37 (1Н, s), 4,47-4,31 (3Н, m), 3,76 (3Н, s), 3,43-3,36 (1Н, m), 3,29 (1Н, dd), 2,96 (1Н, d), 2,92 (1Н, d), 1,48 (6Н, s), 0,38-0,29 (2Н, m), 0,19-0,06 (2Н, m). m/z: 541
Пример 30: 3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000224
Пример 30, стадия 1: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 1, с использованием гидрохлорида 1-(5-хлор-2-пиримидил)метанамина (ChemBridge) вместо дигидрохлорида (5-хлорпиридин-2-ил)метанамина.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,70 (2Н, s), 7,84 (1Н, d), 7,80 (1Н, dd), 7,54 (1Н, s), 7,32-7,23 (4Н, m), 4,61 (2Н, s).
Пример 30, стадия 2: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали образом, сходным с описанным в Примере 3, стадия 2, с использованием (1-гидроксиметилциклопропил)-метанола вместо 1-гидроксиметилциклопропанола. МС: [М-Н]-=566.
Пример 30, стадия 3: 3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Проводили реакцию между 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он) и сложным пинаколовым эфиром изопропенилбороновой кислоты образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 2, с получением указанного продукта. МС: [М-Н]-=526.
Пример 30, стадия 4: 3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он превращали в титульное соединение образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,73 (2Н, s), 7,78 (1Н, d), 7,52 (1Н, dd), 7,33-7,25 (4Н, m), 5,37 (1Н, s), 4,67-4,47 (2Н, m), 4,47-4,36 (1Н, m), 2,93 (1Н, d), 2,36-2,31 (1Н, m), 1,48 (6Н, s), 0,36 (2Н, t), 0,26-0,14 (2Н, m). m/z:544
Пример 31: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000225
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 6, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадии 2-4.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,35 (1Н, d), 7,93 (1Н, d), 7,79-7,67 (2Н, m), 7,33-7,22 (4Н, m), 7,22-7,14 (2Н, m), 5,47 (1Н, s), 5,25 (1Н, s), 4,60-4,42 (2Н, m), 2,97 (1Н, d), 2,91 (1Н, d), 1,48 (6Н, d), 0,57-0,45 (2Н, m), 0,36-0,18 (2Н, m). m/z: 511
Пример 32: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000226
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 6, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадии 2-4.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,36 (1Н, d), 7,92 (1Н, d), 7,77-7,69 (2Н, m), 7,32-7,15 (6Н, m), 5,24 (1Н, s), 4,53-4,43 (2Н, m), 4,43-4,39 (1Н, m), 1,48 (6Н, s), 0,35-0,26 (2Н, m), 0,19-0,11 (1Н, m), 0,08-0,00 (1Н, m). m/z: 529
Пример 33: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(1-метансульфонилциклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000227
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 1, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадии 2-4, с использованием (1-метансульфонилциклопропил)-метанола (Вещество 5) вместо 1-гидроксиметилциклопропанола на Стадии 2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,82 (1Н, d), 7,74 (1Н, dd), 7,57 (1Н, dd), 7,37-7,18 (5Н, m), 5,40 (1Н, s), 4,43 (2Н, s), 3,50 (2Н, s), 3,12 (3Н, s), 1,49 (6Н, s), 1,40-1,21 (2Н, m), 0,99-0,79 (2Н, m). m/z: 593
Пример 34: N-[1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]ацетамид
Figure 00000228
Титульное соединение получали из 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-Хлорпиридин-2-илметил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 1, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадии 2-4, с использованием N-(1-гидроксиметилциклопропил)-ацетамида (Вещество 6) вместо 1-гидроксиметилциклопропанола на Стадии 2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,35 (1Н, d), 8,28 (1Н, s), 7,79 (1Н, d), 7,71 (1Н, dd), 7,53-7,46 (1Н, m), 7,36-7,21 (4Н, m), 7,17 (1Н, d), 5,38 (1Н, s), 4,43 (2Н, s), 3,09 (1Н, d), 3,04 (1Н, d), 1,74 (3Н, s), 1,48 (6Н, s), 0,63-0,49 (3Н, m), 0,46-0,33 (1Н, m).
Пример 35: 6-{[(1H)-1-(4-Хлорфенил)-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Figure 00000229
Пример 35, стадия 1: 6-[5-Бром-1-(4-хлорфенил)-1-гидрокси-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрил
Титульное соединение получали из 5-бром-2-(4-хлорбензоил)-бензойной кислоты (Manchester Organics) (1,5 г, 4,4 ммоль) и дигидрохлорида 6-аминометилникотинонитрила (1,0 г, 4,85 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 1. МС:[М-Н]-=454.
Пример 35, стадия 2: 6-{[(1H)-5-Бром-1-(4-хлорфенил)-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Титульное соединение получали из 6-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-1-гидрокси-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрила (1,1 г, 2,43 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадия 2. МС:[М-Н]-=541.
Пример 35, стадия 3: 6-{[(1R)-5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Титульное соединение получали из 6-{[5-бром-1-(4-хлорфенил)-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрила (650 мг, 1,2 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадия 3. МС:[М-Н]-=504.
Пример 35, стадия 4: 6-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Титульное соединение получали из 6-{[5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрила (530 мг, 1,0 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. МС:[М-Н]-=520.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,80-8,75 (1Н, m), 8,10 (1Н, dd), 7,93 (1Н, d), 7,76 (1Н, dd), 7,37 (1Н, d), 7,32-7,16 (5Н, m), 5,26 (1Н, s), 4,64-4,47 (2Н, m), 4,43 (1Н, s), 1,48 (6Н, s), 0,31 (2Н, t), 0,23-0,01 (2Н, m).
Пример 36: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Figure 00000230
Титульное соединение получали из 6-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрила (Пример 3, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадия 2-4, с использованием (1-гидроксиметилциклопропил)-метанола вместо 1-гидроксиметилциклопропанола на Стадии 2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,80-8,75 (1Н, m), 8,10 (1Н, dd), 7,81 (1Н, d), 7,53 (1Н, dd), 7,39-7,14 (5Н, m), 5,38 (1Н, s), 4,63-4,48 (2Н, m), 4,45 (1Н, t), 3,40-3,33 (2Н, m), 3,14 (1Н, d), 2,92 (1Н, d), 1,48 (6Н, s), 0,36 (2Н, s), 0,26-0,08 (2Н, m). m/z 534
Пример 37: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000231
Титульное соединение получали образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 1-4, с использованием С-(6-метоксипиридин-3-ил)-метиламина вместо дигидрохлорида (5-хлорпиридин-2-ил)метанамина на Стадии 1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,78 (1Н, d), 7,72 (1Н, d), 7,52-7,39 (2Н, m), 7,31 (2Н, d), 7,21 (2Н, d), 6,60 (1Н, d), 5,37 (1Н, s), 4,41-4,24 (3Н, m), 3,77 (3Н, s), 1,47 (6Н, s), 0,36 (2Н, d), 0,22-0,12 (2Н, m). m/z: 545
Пример 38 и Пример 39: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[(3-гидроксициклопентил)окси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(Оба изомера, как показано)
Figure 00000232
Пример 38 и Пример 39, стадия 1: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-(3-гидроксициклопентилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
К раствору 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 6, стадия 1) (1,23 г, 2,66 ммоль) в ДХЭ (20 мл) добавляли (1R,3S)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-циклопентанол (Вещество 7) (2,3 г, 10,6 ммоль) и InBr3 (660 мг, 1,86 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ и промывали водой. Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом.
Осадок очищали при помощи Biotage (0-100% градиент EtOAc в бензине) с получением 300 мг первого диастереоизомера (изомер 1) в виде оранжевого полутвердого вещества и 350 мг второго диастереоизомера (изомер 2) в виде оранжевого полутвердого вещества. МС:[M-H]-=547
Изомер 1: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,35 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 7,29-7,22 (6H, m), 4,57-4,47 (2H, m), 4,43 (1H, d), 3,86-3,74 (1H, m), 3,66-3,55 (1H, m), 1,54-1,39 (4H, m), 1,39-1,29 (2H, m)
Изомер 2: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,34 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 7,30-7,13 (6H, m), 4,58-4,47 (2H, m), 4,42 (1H, d), 3,88-3,78 (1H, m), 3,67-3,57 (1H, m), 1,74-1,54 (2H, m), 1,54-1,37 (2H, m), 1,37-1,27 (1H, m), 1,15-1,01 (1H, m).
Пример 38, стадия 2: 6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-(3-гидроксициклопентилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-(3-гидроксициклопентилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она (изомер 1) (300 мг, 0,55 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3.
МС:[M-H]-=509
Пример 38, стадия 3: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-(3-гидроксициклопентилокси)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-(3-гидроксициклопентилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она (изомер 1) (230 мг, 0,50 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. МС:[M-H]-=525
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,34 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,76-7,67 (2H, m), 7,29-7,16 (6H, m), 5,25 (1H, s), 4,56-4,40 (3H, m), 3,81-3,72 (1H, m), 3,62-3,52 (1H, m), 1,57-1,24 (12H, m)
Пример 39, стадия 4: 6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-(3-гидроксициклопентилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-(3-гидроксициклопентилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она (изомер 2) (350 мг, 0,64 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3.
МС:[M-H]-=509
Пример 39, стадия 5: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-(3-гидроксициклопентилокси)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он.
Титульное соединение получали из 6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-(3-гидроксициклопентилокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она (изомер 2) (210 мг, 0,41 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. МС:[M-H]-=525
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,34 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,76-7,66 (2H, m), 7,28-7,12 (6H, m), 5,25 (1H, s), 4,62-4,33 (3H, m), 3,86-3,77 (1H, m), 3,64-3,54 (1H, m), 1,71-1,54 (2H, m), 1,54-1,36 (8H, m), 1,32-1,22 (1H, m), 1,18-0,97 (1H, m).
Пример 40 и Пример 41: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(3-гидроксициклопентил)окси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(Оба изомера, как показано)
Figure 00000233
Пример 40 и Пример 41, стадия 1: 6-[5-Бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклопентилокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрил
Титульные соединения получали из 6-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрила (Пример 3, стадия 1) (1,2 г, 2,5 ммоль) и (1S,3R)-циклопентан-1,3-диола (Вещество 8) (1,04 г, 10,2 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 38/Примере 39, стадия 1. изомер 1 МС:[М-Н]-=555; изомер 2 МС: [М-Н]-=555.
Пример 40, стадия 2: 6-[5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклопентилокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрил
Титульное соединение получали из 6-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклопентилокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрила (изомер 1) (450 мг, 0,81 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. МС: [М-Н]-=518.
Пример 40, стадия 3: 6-[(R)-1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклопентилокси)-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрил
Титульное соединение получали из 6-[5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклопентилокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрила (350 мг, 0,67 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. МС: [М-Н]-=534.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,76 (1Н, d), 8,09 (1Н, dd), 7,81 (1Н, d), 7,52 (1Н, dd), 7,36 (1Н, d), 7,26 (4Н, s), 5,40 (1Н, s), 4,65-4,55 (2Н, m), 4,49 (1Н, d), 3,84-3,74 (1Н, m), 3,74-3,65 (1Н, m), 1,66-1,52 (1Н, m), 1,52-1,34 (11Н, m).
Пример 41, стадия 4: 6-[5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклопентилокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрил
Титульное соединение получали из 6-[5-Бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклопентилокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрила (изомер 2) (453 мг, 0,81 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. МС: [М-Н]-=518.
Пример 41, стадия 5: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(3-гидроксициклопентил)окси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Титульное соединение получали из 6-[5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклопентилокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрила (300 мг, 0,58 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. МС: [М-Н]-=534.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,77 (1Н, d), 8,09 (1Н, dd), 7,82 (1Н, d), 7,52 (1Н, dd), 7,36 (1Н, d), 7,25 (4Н, s), 5,39 (1Н, s), 4,65-4,53 (2Н, m), 4,49 (1Н, d), 3,90-3,81 (1Н, m), 3,77-3,68 (1Н, m), 1,75-1,60 (2Н, m), 1,53-1,39 (8Н, m), 1,39-1,22 (1Н, m), 1,19-1,03 (1Н, m).
Пример 42 и Пример 43: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(3-гидроксициклопентил)окси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(Оба изомера, как показано)
Figure 00000234
Пример 42 и Пример 43, стадия 1: 6-[5-Бром-1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-циклопентилокси]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрил
Титульные соединения получали из 6-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрила (Пример 3, стадия 1) (1,2 г, 2,5 ммоль) и (+/-) 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-циклопентанола (Вещество 9) (1,1 г, 5,1 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 38/Примере 39, стадия 1.
Изомер 1 МС: [М-Н]-=669; Изомер 2 МС: [М-Н]-=669.
Пример 42, стадия 2: 6-[5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклопентилокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрил
Титульное соединение получали из 6-[5-бром-1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-циклопентилокси]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрила (изомер 1) (1,0 г, 1,5 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. МС: [М-Н]-=518.
Пример 42, стадия 3: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(3-гидроксициклопентил)окси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Титульное соединение получали из 6-[5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклопентилокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрила (TRANS 1) (266 мг, 0,51 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. МС: [М-Н]-=534.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,75 (1Н, d), 8,08 (1Н, dd), 7,83 (1Н, d), 7,56-7,49 (1Н, m), 7,35 (1Н, d), 7,28-7,20 (4Н, m), 5,40 (1Н, s), 4,63 (1Н, d), 4,51-4,40 (2Н, m), 4,11 (1Н, d), 3,97-3,87 (1Н, m), 1,90-1,78 (1Н, m), 1,62-1,53 (1Н, m), 1,49 (6Н, s), 1,45-1,24 (4Н, m).
Пример 43, стадия 4: 6-[5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклопентилокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрил
Титульное соединение получали из 6-[5-бром-1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-циклопентилокси]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрила (580 мг, 0,86 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. МС: [М-Н]-=518.
Пример 43, стадия 5: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(3-гидроксициклопентил)окси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Титульное соединение получали из 6-[5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклопентилокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил] никотинонитрила (415 мг, 0,80 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. МС: [М-Н]-=534.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,77 (1Н, d), 8,10 (1Н, dd), 7,83 (1Н, d), 7,53 (1Н, dd), 7,37 (1Н, d), 7,29-7,14 (4Н, m), 5,41 (1Н, s), 4,61 (1Н, d), 4,49 (1Н, d), 4,40 (1Н, d), 4,12 (1Н, s), 3,95-3,85 (1Н, m), 1,91-1,75 (1Н, m), 1,69-1,55 (2Н, m), 1,50 (6Н, s), 1,36-1,25 (2Н, m), 1,21-1,10 (1Н, m).
Пример 44 и Пример 45: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]окси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он и (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]окси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
И (Оба изомера, как показано)
Figure 00000235
Пример 44 и Пример 45, стадия 1: 6-Бром-3-((транс-3-{(трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1-он
Титульные соединения получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 6, стадия 1) (0,2 г, 0,43 ммоль) и (+/-) 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-циклопентанола (Вещество 9) (186 мкл, 0,86 ммоль, 2 экв.) образом, сходным с описанным в Примере 38/Примере 39, стадия 1. Два набора диастереоизомеров разделяли на силикагеле.
Изомер 1 1Н ЯМР (500 МГц; CDCl3): -0,02 (3Н, s), -0,01 (3Н), 0,81 (9Н, s), 1,28-1,52 (4Н, m), 1,57-1,65 (1Н, m), 1,81-1,91 (1Н, m), 3,79-3,87 (1Н, m), 4,22-4,29 (1Н, m), 4,42 (1Н, d), 4,64 (1Н, d), 7,04 (1Н, d), 7,06-7,14 (4Н, m), 7,19 (1Н, d), 7,44 (1Н, dd), 7,63 (1Н, dd), 8,06 (1Н, d), 8,26 (1Н);
Изомер 2 1Н ЯМР (500 МГц; CDCl3): 0,09 (3Н, s), -0,05 (3Н, s), 0,78 (9Н, s), 1,20-1,29 (1Н, m), 1,32-1,40 (1Н, m), 1,40-1,51 (1Н, m), 1,55-1,64 (1Н, m), 1,65-1,75 (1Н, m), 1,85-1,95 (1Н, m), 3,79-3,83 (1Н, m), 4,20-4,26 (1Н, m), 4,39 (1Н, d), 4,74 (1Н, d), 7,02 (1Н, d), 7,05-7,13 (4Н, m), 7,14 (1Н, d), 7,42 (1Н, dd), 7,65 (1Н, dd), 8,06 (1H, d), 8,24 (1H, d).
Пример 44, стадия 2: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((транс-3-гидроксициклопентил) окси)изоиндолин-1-он
TBAF (2,21 мл, 1M в ТГФ, 2,21 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к 6-бром-3-((транс-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1-ону (изомер 1) (1,332 г, 2,01 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (30 мл), и реакционную смесь перемешивали при к.т.в течение 48 ч, разделяли между EtOAc (2×40 мл) и водой (30 мл). Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, и растворитель удаляли под вакуумом. Очистка при помощи ЖХСД с градиентом 40-60% EtOAc/бензин позволила получить титульное соединение в виде белой пены (955 мг, 87%). 1Н ЯМР (500 МГц; CDCl3) 1,13 (1Н, d), 1,30-1,36 (1Н, m), 1,38-1,53 (2Н, m), 1,67-1,79 (2Н, m), 1,96-2,03 (1Н, m), 3,86-3,93 (1Н, m), 4,32-4,39 (1Н, m), 4,41 (1Н, d), 4,69 (1Н, d), 7,04 (1Н, d), 7,06-7,14 (4Н, m, 7,17 (1Н, d), 7,44 (1Н, dd), 7,64 (1Н, dd), 8,06 (1Н, d), 8,24 (1Н, d).
Пример 44, стадия 3: 3-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((транс-3-гидроксициклопентил)окси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((транс-3-гидроксициклопентил) окси)изоиндолин-1-она (935 мг, 1,70 ммоль, 1 экв.), образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 2. 1Н ЯМР (500 МГц; CDCl3) 1,30-1,38 (1Н, m), 1,38-1,46 (1Н, m), 1,46-1,54 (1Н, m), 1,68-1,80 (2Н, m), 1,96-2,03 (1Н, m), 2,21 (3Н, s), 3,87-3,95 (1Н, m), 4,33-4,39 (1Н, m), 4,45 (1Н, d), 4,73 (1Н, d), 5,22 (1Н, br s), 5,50 (1Н, br s), 7,01-7,23 (6Н, m), 7,42-7,47 (1Н, m), 7,61-7,67 (1Н, m), 8,01 (1Н, d), 8,25 (1Н, d).
Пример 44, стадия 4: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]окси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((транс-3-гидроксициклопентил)окси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-она (720 мг, 1,41 ммоль, 1 экв.), образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 3. Энантиомеры разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ с получением энантиомера 2 (18 мг), 1Н ЯМР (500 МГц; CDCl3) 1,30-1,37 (1Н, m), 1,37-1,45 (1Н, m), 1,45-1,54 (1Н, m), 1,64 (3Н, s), 1,65 (3Н, s), 1,69-1,80 (2Н, m), 1,97-2,06 (1Н, m), 3,86-3,93 (1Н, m), 4,33-4,39 (1Н, m), 4,46 (1Н, d), 4,73 (1Н, d), 7,04-7,16 (5Н, m), 7,20 (1Н, d), 7,44 (1Н, dd), 7,23 (1Н, dd), 8,02 (1Н, d), 8,25 (1Н, d); МС (ES+) 425,3, 427,3
Пример 45, стадия 5: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((3-гидроксициклопентил)окси)изоиндолин-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-3-((3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1-она (Пример 44, стадия 1, изомер 2) (630 мг, 0,95 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 44, стадия 2. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,25-8,24 (1Н, m), 8,06-8,05 (1Н, m), 7,65-7,63 (1Н, m), 7,45-7,43 (1Н, m), 7,18-7,16 (1Н, m), 7,12-7,07 (4Н, m), 7,06-7,04 (1Н, m), 4,70 (1Н, d), 4,39 (1Н, d), 4,39-4,35 (1Н, m), 3,94-3,89 (1Н, m), 2,03-1,95 (1Н, m), 1,79-1,74 (1Н, m), 1,58-1,36 (4Н, m).
Пример 45, стадия 6: 3-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((3-гидроксициклопентил)окси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((транс-3-гидроксициклопентил)окси)изоиндолин-1-она (935 мг, 1,70 ммоль, 1 экв.), образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 2.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,25-8,24 (1Н, m). 8,00 (1Н, m), 7,63-7,62 (1Н, m), 7,44-7,42 (1Н, m), 7,20-7,18 (1Н, m), 7,13-7,04 (5Н, m), 5,49 (1Н, s), 5,21 (1Н, s), 4,74-4,68 (1Н, m), 4,43-4,37 (2Н, m), 3,95-3,89 (1Н, m), 2,21 (3Н, s), 2,02-1,97 (1Н, m), 1,79-1,74 (1Н, m), 1,57-1,34 (4Н, m).
Пример 45, стадия 7: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]окси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((транс-3-гидроксициклопентил)окси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-она (720 мг, 1,41 ммоль, 1 экв.), образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 3. Очистка при помощи хиральной ВЭЖХ позволила получить титульное соединение в виде твердого белого вещества (45,1 мг, 6,5%). МС:[М-ОН(с-пентил)O]+=425. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,23 (1Н, d), 8,02 (1Н, d), 7,72 (1Н, dd), 7,43 (1Н, dd), 7,20 (1Н, d), 7,15-7,11 (3Н, m), 7,08-7,07 (2Н, m), 4,73 (1Н, d), 4,42 (1Н, d), 4,39-4,35 (1Н, m), 3,94-3,89 (1Н, m), 2,02-1,95 (1Н, m), 1,79-1,74 (1Н, m), 1,65 (3Н, s), 1,64 (3Н, s), 1,56-1,46 (3Н, m), 1,41-1,35 (1Н, m).
Пример 46: (3S)-3-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000236
Пример 46, стадия 1: 6-Бром-3-(4-хлор-2-фторфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-он
6-Бром-3-(4-хлор-2-фторфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-гидроксиизоиндолин-1-он (Вещество 10А) (1,0 г, 2,08 ммоль) превращали в титульное соединение образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2, с использованием (1-гидроксиметилциклопропил)-метанола вместо {1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метанола. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,28 (1Н, d), 8,01-7,96 (2Н, m), 7,65 (1Н, dd), 7,54 (1Н, dd), 7,41 (1Н, d), 7,20 (1Н, dd), 7,04 (1Н, d), 6,72 (1Н, dd), 4,58 (1Н, d), 4,36 (1Н, d), 3,68 (1Н, dd), 3,43 (1Н, dd), 3,30 (1Н, d), 2,66 (1Н, d), 2,62-2,57 (1Н, m), 0,54-0,50 (2Н, m), 0,34-0,31 (2Н, m).
Пример 46, стадия 2: 6-Ацетил-3-(4-хлор-2-фторфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлор-2-фторфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-она образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,41 (1Н, d), 8,29 (1Н, d), 8,17 (1Н, dd), 8,01 (1Н, dd), 7.55 (1Н, dd), 7,43 (1Н, d), 7,28-7,27 (1Н, m), 7,21 (1Н, dd), 6,72 (1Н, dd), 4,62 (1Н, d), 4,40 (1Н, d), 3,67 (1Н, m), 3,43 (1Н, dd), 3,33 (1Н, d), 2,67 (3Н, s), 2,63-2.56 (2Н, m), 0,52-0,51 (2Н, m), 0,36-0,27 (2Н, m).
Пример 46, стадия 3: (3S)-3-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-ацетил-3-(4-хлор-2-фторфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-она образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,28 (1Н, d), 8,01-7,95 (2Н, m), 7,73 (1Н, dd), 7,55-7,52 (1Н, m), 7,44 (1Н, d), 7,19 (1Н, dd), 7,12 (1Н, d), 6,71 (1Н, dd), 4,60 (1Н, d), 4,40 (1Н, d), 3,68 (1Н, dd), 3,42 (1Н, dd), 3,26 (1Н, d), 2,69-2,61 (2Н, m), 1,77 (1Н, s), 1,62 (6Н, d), 0,51-0,46 (2Н, dd), 0,36-0,28 (2Н, m). МС:[М+Н]+=545.
Следующее соединение получали сходным образом:
Пример 47: ((3R)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(4-этилфенил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000237
Титульное соединение получали из 6-бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(4-этилфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-она (Вещество 10 В) образом, сходным с описанным в Примере 46, стадии 1-3.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,33 (1Н, d), 7,96 (1Н, d), 7,72 (1Н, dd), 7,46 (1Н, dd), 7,18 (3Н, dd),7,02 (2Н, d), 4,49 (2Н, d), 3,71 (1Н, d), 3,40-3,34 (1Н, m), 3,26 (1Н, d), 2,79-2,86 (1Н, m), 2,74 (1Н, d), 2,57 (2Н, q), 1,83 (1Н, s), 1,61-1,64 (6Н, m) 1,17 (3Н, dd), 0,53-0,45 (2Н, m), 0,35-0,25 (2Н, m).
Пример 48:4-[(1R)-2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)метил]-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]бензонитрил
Figure 00000238
Пример 48, стадия 1: 4-(5-Бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-1-((1-(гидрокси(2Н2)метил)циклопропил)(2Н2)метокси)-3-оксоизоиндолин-1-ил)бензонитрил
Титульное соединение получали из 4-(5-бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-1-ил)бензонитрила (Вещество 10D) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,33 (1Н, d), 8,03 (1Н, d), 7,67 (1Н, dd), 7,55-7,51 (3Н, m), 7,42 (2Н, d), 7,34 (1Н, d), 7,01 (1Н, d), 4,49-4,40 (2Н, m), 2,58 (1Н, s), 0,55-0,49 (2Н, m), 0,36-0,27 (2Н, m).
Пример 48, стадия 2: 4-(2-((5-Хлорпиридин-2-ил)метил)-1-((1-(гидрокси(2Н2)метил)циклопропил)(2Н2)метокси)-3-оксо-5-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-ил)бензонитрил
Титульное соединение получали из 4-(5-бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-1-((1-(гидрокси(2Н2)метил)циклопропил)(2Н2)метокси)-3-оксоизоиндолин-1-ил)бензонитрила образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 2.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,33 (1Н, d), 7,97 (1Н, d), 7,65 (1Н, dd), 7,55-7,50 (3Н, m), 7,44 (2Н, d), 7,36 (1Н, d), 7,08 (1Н, d), 5,47 (1Н, s), 5,21 (1Н, s), 4,52-4,42 (2Н, m), 2,59 (1Н, s), 2,18 (3Н, s), 0,55-0,48 (2Н, m), 0,37-0,26 (2Н, m).
Пример 48, стадия 3: 4-[(1R)-2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)метил]-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]бензонитрил
Титульное соединение получали из 4-(2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-1-((1-(гидрокси(2Н2)метил)циклопропил)(2Н2)метокси)-3-оксо-5-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-ил) образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,36 (1Н, d), 7,97 (1Н, d), 7,80-7,70 (4Н, m), 7,42 (2Н, d), 7,26 (1Н, d), 7,22 (1Н, d), 5,29 (1Н, s), 4,54-4,48 (3Н, m), 1,51 (6Н, d), 0,36 (2Н, dd), 0,22-0,19 (1Н, m), 0,12-0,09 (1Н, m).
Пример 49: (3R)-2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(4-фторфенил)-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000239
Пример 49, стадия 1: 6-Бром-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(4-фторфенил)-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-она (10Е) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,36 (1Н, d), 8,01 (1Н, d), 7,66 (1Н, dd), 7,54 (1Н, dd), 7,32 (1Н, d), 7,29-7,26 (2Н, m), 7,05 (1Н, d), 6,93-6,90 (2Н, m), 4,46 (2Н, s), 0,52-0,47 (2Н, m), 0,36-0,24 (2Н, m).
Пример 49, стадия 2: 2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(4-фторфенил)-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(4-фторфенил)-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 2.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,35 (1Н, d), 7,95 (1Н, d), 7,65-7,63 (1Н, m), 7,52-7,50 (1Н, m), 7,33-7,26 (3Н, m), 7,12-7,10 (1Н, m), 6,92-6,88 (2Н, m), 5,46 (1Н, s), 5,19 (1Н, s), 4,47 (2Н, s), 0,51-0,46 (2Н, m), 0,35-0,23 (2Н, m).
Пример 49, стадия 3: (3R)-2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(4-фторфенил)-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(4-фторфенил)-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 3.
МС:[М+Н]+=515,4. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,35 (1Н, d), 7,97 (1Н, d), 7,38 (1Н, dd), 7,51 (1Н, dd), 7,34-7,32 (1Н, m), 7,30-7,26 (2Н, m), 7,13 (1Н, d), 6,92-6,89 (2Н, m), 4,47 (2Н, s), 1,62 (3Н, s), 1,61 (3Н, s), 0,51-0,46 (2Н, m), 0,35-0,23 (2Н, m).
Пример 50: (3R)-2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)метил]-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[4-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000240
Пример 50, стадия 1: 6-Бром-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{2-[1-(2-гидроксипропан-2-ил)циклопропил]пропан-2-ил}-3-[4-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-гидрокси-3-[4-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (Вещество 10F) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 0,27-0,37 (2Н, m), 0,49-0,54 (2Н, m), 4,43 (1Н, d), 4,53 (1Н, d), 7,04 (1Н, d), 7,29 (1Н, d), 7,38-7,40 (2Н, m), 7,45-7,47 (2Н, m), 7,50 (1Н, dd), 7,66 (1Н, dd), 8,03 (1Н, d), 8,29 (1Н, d).
Пример 50, стадия 2: 6-Ацетил-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-3-[4-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Во флакон для микроволнового реактора добавляли 6-бром-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{2-[1-(2-гидроксипропан-2-ил)циклопропил]пропан-2-ил}-3-[4-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (500 мг, 0,85 ммоль), CsF (516,5 мг, 3,40 ммоль) и Pd(PPh3)4 (98,6 мг, 0,085 ммоль). Добавляли ДХЭ (0,85 мл), и смесь дегазировали N2 в течение 10 мин, затем добавляли ацетилтриметилсилан (197 мг, 0,24 мл, 1,70 ммоль). Полученную смесь нагревали при 75°С в течение 5 ч, охлаждали до КТ и разбавляли EtOAc (25 мл). Смесь фильтровали через Целит и промывали EtOAc (50 мл). Раствор концентрировали на силикагеле и очищали при помощи Biotage с использованием 0-20% EtOAc в бензине в качестве элюента и последующей обращенно-фазовой хроматографии (С18) с использованием 0-100% MeCN (0,1% НСООН) в воде (0,1% НСООН) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (130,4 мг). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,44 (1Н, d), 8,31 (1Н, d), 8,17 (1Н, dd), 7,51 (1Н, dd), 7,48-7,47 (2Н, m), 7,42-7,40 (2Н, m), 7,33 (1Н, d), 7,28-7,26 (1Н, m), 4,55 (1Н, d), 4,47 (1Н, d), 2,67 (3Н, s), 0,54-0,50 (2Н, m), 0,38-0,25 (2Н, m).
Пример 50, стадия 3: (3R)-2-[(5-Хлорпиридин-2-ил)метил]-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[4-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-ацетил-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-3-[4-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она образом, сходным с описанным для Примера 1, стадия 4.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,29 (1Н, d), 8,00 (1Н, d), 7,74 (1Н, dd), 7,50 (1Н, dd), 7,45-7,40 (4Н, m), 7,33 (1Н, d), 7,13 (1Н, d), 4,58 (1Н, d), 4,49 (1Н, d), 1,63-1,62 (6Н, m), 0,54-0,49 (2Н, m), 0,38-0,26 (2Н, m). MC:[M-(OHCD2(cPr)CD2O)]+=459,3.
Пример 51: (3R)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[4-(1,1-дифторэтил)фенил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000241
Пример 51, стадия 1: 6-Бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(4-(1,1-дифторэтил)фенил)-3-((1-(гидрокси(2Н2)метил)циклопропил) (2Н2)метокси)изоиндол ин-1-он
Неочищенный 6-бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(4-(1,1-дифторэтил)фенил)-3-((1-(гидрокси(2Н2)метил)циклопропил) (2Н2)метокси)изоиндолин-1-он (0,820 г) получали из неочищенного 6-бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(4-(1,1-дифторэтил)фенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-она (Вещество 10С) (1,77 г) и {1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метанола (1,90 г, 17,92 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,30 (1Н, dd), 8,03 (1Н, dd), 7,66 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,34-7,24 (5Н, m), 7,05 (1Н, dd), 4,53 (1Н, d), 4,42 (1Н, d), 1,86 (3Н, m), 0,53-0,49 (2Н, m), 0,36-0,30 (2Н, m).
Пример 51, стадия 2: 6-Ацетил-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(4-(1,1-дифторэтил)фенил)-3-((1-(гидрокси(2Н2)метил)циклопропил) (2Н2)метокси)изоиндолин-1-он
Неочищенный 6-ацетил-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(4-(1,1-дифторэтил)фенил)-3-((1-(гидрокси(2Н2)метил)циклопропил) (2Н2)метокси)изоиндолин-1-он (0,40 г) получали из неочищенного 6-бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(4-(1,1-дифторэтил)фенил)-3-((1-(гидрокси(2Н2)метил)циклопропил) (2Н2)метокси)изоиндолин-1-она (0,82 г) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,43 (1Н, dd), 8,32 (1Н, dd), 8,16 (1Н, dd), 7,49 (1Н, dd), 7,36-7,26 (6Н, m), 4,55 (1Н, d), 4,47 (1Н, d), 2,67 (3Н, s), 1,86 (3Н, dd), 0,53-0,49 (2Н, m), 0,33-0,26 (2Н, m).
Пример 51, стадия 3: (3R)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[4-(1,1-дифторэтил)фенил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(R)-2-((5-Хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(4-(1,1-дифторэтил)фенил)-3-((1-(гидрокси(2Н2)метил)циклопропил) (2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-он (0,013 г) получали из неочищенного 6-ацетил-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(4-(1,1-дифторэтил)фенил)-3-((1-(гидрокси(2Н2)метил)циклопропил) (2Н2)метокси)изоиндолин-1-она (0,16 г, 0,29 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. Очистка при помощи хиральной препаративной ЖХМС позволила получить титульное соединение в виде медленно движущегося энантиомера. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,30 (1Н, d), 7,99 (1Н, d), 7,74 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,33 (4Н, s), 7,30 (1Н, d), 7,14 (1Н, d), 4,55 (1Н, d), 4,45 (1Н, d), 2,66 (1Н, s), 1,86 (3Н, dd), 1,78 (1Н, s), 1,62 (6Н, d), 0,52-0,49 (2Н, m), 0,36-0,27 (2Н, m). МС: [М-ОС2Н2(cPr)С2Н2ОН]+=455.
Пример 52: (3R)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(3,4-дифторфенил)-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000242
Пример 52, стадия 1: 6-Бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(3,4-дифторфенил)-3-((1-(гидрокси(2Н2) метил)циклопропил) (2Н2) метокси)изоиндолин-1-он
6-Бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(3,4-дифторфенил)-3-((1-(гидрокси(2Н2) метил)циклопропил) (2Н2) метокси)изоиндолин-1-он (1,55 г, 65%) получали из 6-бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(3,4-дифторфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-она (Вещество 10G) (2,0 г, 4,30 ммоль) и {1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метанола (2,28 г, 21,47 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,37 (1Н, d), 8,02 (1Н, s), 7,67 (1Н, dd), 7,55 (1Н, dd), 7,34 (1Н, d), 7,24-7,17 (1Н, m), 7,06-6,95 (3Н, m), 4,50-4,40 (2Н, m), 2,61-2,57 (1Н, m), 0,53-0,48 (2Н, m), 0,35-0,25 (2Н, m).
Пример 52, стадия 2: 6-Ацетил-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(3,4-дифторфенил)-3-((1-(гидрокси(2Н2) метил)циклопропил) (2Н2) метокси)изоиндол ин-1-он
6-Ацетил-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(3,4-дифторфенил)-3-((1-(гидрокси(2Н2) метил)циклопропил) (2Н2) метокси)изоиндолин-1-он (0,973 г, 67%) получали из 6-бром-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(3,4-дифторфенил)-3-((1-(гидрокси(2Н2) метил)циклопропил) (2Н2) метокси)изоиндолин-1-она (1,55 г, 2,80 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,42 (1Н, dd), 8,38 (1Н, dd), 8,17 (1Н, dd), 7,57 (1Н, dd), 7,37 (1Н, d), 7,29-7,26 (1Н, m), 7,25-7,18 (1Н, m), 7,06-6,96 (2Н, m), 4,53-4,45 (2Н, m), 2,67 (3Н, s), 0,53-0,48 (2Н, m), 0,35-0,23 (2Н, m).
Пример 52, стадия 3: (3R)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(3,4-дифторфенил)-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(R)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(3,4-дифторфенил)-3-((1-(гидрокси(2Н2)метил)циклопропил) (2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-он (0,078 г, 15%) получали из 6-ацетил-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(3,4-дифторфенил)-3-((1-(гидрокси(2Н2) метил)циклопропил) (2Н2) метокси)изоиндолин-1-она (0,50 г, 0,97 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. Очистка при помощи хиральной препаративной ЖХМС позволила получить титульное соединение в виде быстро движущегося энантиомера. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,36 (1Н, dd), 7,97 (1Н, dd), 7,75 (1Н, dd), 7,54 (1Н, dd), 7,36 (1Н, dd), 7,22-7,16 (1Н, m), 7,13 (1Н, dd), 7,02-6,97 (2Н, m), 4,52-4,43 (2Н, m), 2,63 (1Н, s), 1,80 (1Н, s), 1,62 (6Н, d), 0,53-0,46 (2Н, m), 0,34-0,25 (2Н, m). МС: [М-ОС2Н2(cPr)С2Н2ОН]+=427.
Следующее соединение получали аналогичным образом:
Пример 53: (3R)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000243
Титульное соединение получали из 2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-гидрокси-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (Вещество 10Н) образом, сходным с описанным в Примере 52, стадии 1-3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,31 (1Н, s), 7,98 (1Н, s), 7,75 (1Н, d), 7,48 (1Н, d), 7,33-7,28 (3Н, m), 7,14 (1Н, d), 7,03 (2Н, d), 4,57 (1Н, d), 4,44 (1Н, d), 1,80 (1Н, br s), 1,60 (6Н, s), 1,20 (1h, d), 0,51-0,47 (2Н, m), 0,33-0,27 (2Н, m).
Пример 54: (3R)-4-Хлор-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000244
Пример
54, стадия 1: 6-Бром-4-хлор-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-4-хлор-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (10 I) образом, сходным с описанным в Примере 2, стадия 1.
МС: [М-ОСН3]+ 481.
Пример 54, стадия 2: 4-Хлор-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-6-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-4-хлор-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 2.
[М-ОСН3]+ 443.
Пример 54, стадия 3: (3R)-4-Хлор-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 4-хлор-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-6-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 3.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,34 (1Н, d, N=HC), 7,93 (1Н, d, ArH), 7,68 (1Н, d, ArH), 7,48 (1Н, dd, ArH), 7,21-7,16 (5Н, m, 5 × ArH), 4,59 (1Н, d, NC-H'), 4,40 (1Н, d, NC-Н), 2,90 (3Н, s, СН3) и 1,62 (6Н, s, 2 × СН3). МС: [М-ОСН3]+ 459.
Пример 55 и Пример 56: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000245
Пример 55 и Пример 56, стадия 1: (3R)-6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Получали образом, сходным с описанным для Примера 2, стадия 1. R-энантиомер отделяли при помощи хиральной ВЭЖХ с получением титульного соединения. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,34 (1Н, d), 8,06 (1Н, d), 7,65 (1Н, dd), 7,49 (1Н, dd), 7,26-7,16 (5Н, m), 7,03 (1Н, d), 4,58 (1Н, d), 4,45 (1Н, d), 2,83 (3Н, s).
Пример 55 и Пример 56, стадия 2: (3R)-6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Получали из (3R)-6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она образом, сходным с описанным в Примере 50, стадия 2. Очистка при помощи Biotage с использованием 0-40% EtOAc в бензине в качестве элюента позволила получить титульное соединение в виде твердого грязно-белого вещества (149,7 мг, 32%). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,46 (1Н, d), 8,35 (1Н, d), 8,16 (1Н, dd), 7,50 (1Н, dd), 7,26-7,23 (2Н, m), 7,21-7,17 (4Н, m), 4,63 (1Н, d), 4,47 (1Н, d), 2,82 (3Н, s), 2,67 (3Н, s).
Пример 55 и Пример 56, стадия 3: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
При -78°С к раствору 4-бромпиразола (74,8 мг, 0,509 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) добавляли n-BuLi (2,35 М в гексанах, 0,43 мл, 1,017 ммоль), и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем при КТ в течение 1,5 ч. Раствор снова охлаждали до -78°С и по каплям добавляли охлажденный раствор (3R)-6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (149,7 мг, 0,339 ммоль) в ТГФ (1,4 мл). Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 ч, затем гасили осторожным добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (10 мл). Смесь экстрагировали в EtOAc (2×50 мл), промывали солевым раствором и высушивали над MgSO4. Очищали при помощи Biotage с использованием условий обращенной фазы (С18) с использованием 50-100% MeCN (0,1% НСООН) в воде (0,1% НСООН) в качестве элюента с получением диастереоизомерной смеси в виде твердого белого вещества (45,5 мг). Реакцию повторяли, начиная с (3R)-6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (86 мг, 0,195 ммоль), и объединенные продукты, очищенные при помощи полупрепаративной ВЭЖХ и и хиральной ВЭЖХ, позволили получить Пример 55 (*изомер 1) в виде твердого белого вещества (18,7 мг). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,33 (1Н, d), 7,98 (1Н, s), 7,72-7,70 (1Н, m), 7,57 (2Н, s br), 7,47 (1Н, dd), 7,22-7,15 (5Н, m), 7,11 (1Н, d), 4,60 (1Н, d), 4,45 (1Н, d), 2,81 (3Н, s), 1,96 (3Н, s). МС:[М-Н)]-=507,2 и Пример 56 *(изомер 2) в виде твердого белого вещества (19,7 мг). МС:[М-Н)]-=507,2. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,33 (1Н, d), 7,99 (1Н, s), 7,70 (1Н, d), 7,63 (2Н, s br), 7,48 (1H, dd), 7,23-7,15 (5H, m), 7,12 (1H, d), 4,59 (1H, d), 4,48 (1H, d), 2,82 (3H, s), 1,97 (3H, s).
Пример 57 и Пример 58: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000246
(3R)-6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (Пример 55 и Пример 56, стадия 2) превращали в титульное соединение образом, сходным с описанным в Примере 55 и Примере 56, стадия 3, с использованием 4-бром-1-метилпиразола вместо 4-бромпиразола. Смесь диастереоизомеров разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 57: *(быстро движущийся) 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 1,92 (3Н, s), 2,82 (3Н, s), 3,88 (3Н, s), 4,50 (1Н, d), 4,63 (1Н, d), 7,11-7,12 (1Н, m), 7,15-7,17 (2Н, m), 7,20-7,22 (2Н, m), 7,25-7,27 (2Н, m), 7,39 (1Н, s), 7,51 (1Н, dd), 7,72 (1Н, dd), 7,98 (1Н, d), 8,34 (1Н, d). m/z 523,3 [М+Н]+
Пример 58: *(медленно движущийся) 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 1,92 (3Н, s, СН3), 2,82 (3Н, s, СН3), 3,88 (3Н, s, СН3), 4,50 (1Н, d, J=15,5 Гц, NCHH'), 4,63 (1Н, d, J=15,5 Гц, NCHH'), 7,10-7,12 (1Н, m, ArH), 7,15-7,17 (2Н, m, 2 × ArH), 7,20-7,22 (2Н, m, 2 × ArH), 7,23-7,28 (2Н, m, 2 × ArH), 7,38 (1Н, s, ArH), 7,50 (1Н, dd, J=2,5 и 8,4 Гц, ArH), 7,72 (1Н, dd, J=1,7 и 8,0 Гц, ArH), 7,99 (1Н, d, J=1,7 Гц, ArH), 8,34 (1Н, d, J=2,5 Гц, ArH). m/z 523,3 [М+Н]+
Пример 59: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[(2S)-3-гидрокси-2-метил(3,3-2Н2)пропокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000247
Пример 59, стадия 1: Метил-(2S)-3-{[5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-2-метилпропаноат
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-илметил)-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 6, стадия 1) и метил-(S)-(+)3-гидрокси-2-метил-пропионата образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2. МС: [М-C5H9O3]+ 447.
Пример 59, стадия 2: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[(2S)-3-гидрокси-2-метил(3,3-2Н2)пропокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Метил-(2S)-3-{[5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-2-метилпропаноат (832 мг, 1,48 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (15 мл) в атмосфере азота, и LiBD4 (42 мг, 1,62 ммоль) добавляли одной порцией при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч, охлаждали до 0°С и гасили водой (2,5 мл). По каплям добавляли 1М HCl до прекращения выделения газа, экстрагировали EtOAc (3×10 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. FCC [бензин-этилацетат (100:0)→(40:60)] неочищенного осадка позволила получить титульное соединение (359 мг, 45%) в виде белой пены. МС: [M-C4H7D2O2]+ 447.
Пример 59, стадия 3: 3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[(2S)-3-гидрокси-2-метил(3,3-2Н2)пропокси]-6-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[(2S)-3-гидрокси-2-метил(3,3-2Н2)пропокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 2. МС: [М-C4H7D2O2]+ 409.
Пример 59, стадия 4 (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[(2S)-3-гидрокси-2-метил(3,3-2Н2)пропокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[(2S)-3-гидрокси-2-метил(3,3-2Н2)пропокси]-6-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 3. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) 8,37 (1Н, d, N=CH), 7,93 (1Н, d, ArH), 7,76-7,71 (2Н, m, 2 × ArH), 7,31-7,27 (2Н, m, 2 × ArH), 7,26-7,20 (3Н, m, 3 × ArH), 7,15 (1Н, d, ArH), 5,25 (1Н, s, (СН3)2ОН), 4,53 (1Н, d, NC-H'), 4,41-4,35 (2Н, m, NC-H, ОН), 2,73-2,72 (2Н, m, СН2), 1,50-1,44 (7Н, m, С(СН3)2, СН3СН) и 0,71-0,67 (3Н, m, СН3). МС: [M-C4H7D2O2]+ 425.
Пример 60: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[(2R)-3-гидрокси-2-метил(3,3-2Н2)пропокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000248
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-илметил)-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 6, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 59, стадии 1-4, с использованием (R)-(-)3-гидрокси-2-метилпропионата вместо (S)-(+)3-гидрокси-2-метилпропионата на Стадии 1.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,37 (1Н, d, N=CH), 7,99 (1Н, d, ArH) 7,74 (1Н, dd, ArH), 7,63 (1Н, dd, ArH), 7,39 (1Н, d, ArH), 7,22-7,11 (5Н, m, 5 × ArH), 4,63-4,52 (2Н, m, NC-H, NC-H'), 3,15-3,09 (1Н, m, СН2), 2,84-2,79 (1Н, m, СН2), 1,93-1,87 (1Н, m, СН3СН), 1,64-1,60 (6Н, m, 2 × С(СН3)2) и 0,86-0,82 (3Н, m, СН3). МС: [М-C4H7D2O2]+ 425.
Пример 61: 3-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-1λ6-тиолан-1,1-дион
Изомер 1
Figure 00000249
Пример 61, стадия 1: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)окси)изоиндолин-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-гидроксиизоиндолин-1-она (Пример 6, стадия 1) (1,00 г, 2,15 ммоль) и 1,1-диоксида 3-гидрокситетрагидротиофена (587 мг, 4,31 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,38 (0.5Н, d), 8,36 (0.5Н, d), 8,05-8,03 (1Н, m), 7,86 (0.5Н, dd), 7,84 (0.5Н, dd), 7,77-7,72 (1H, m), 7,42 (0.5H, d), 7,36 (0.5H, d), 7,29-7,21 (5H, m), 4,59-4,39 (2H, m), 4,32-4,25 (1H, m), 3,30-3,21 (1H, m), 3,14-2,91 (2.5H, m), 2,71 (0.5H, dd), 2,11-1,86 (2H, m) в виде смеси диастереоизомеров.
Пример 61, стадия 2: 3-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)окси)-6-(1-этоксивинил)изоиндолин-1-он
К дегазированному раствору 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)окси)изоиндолин-1-она (504 мг, 0,87 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)олова (0,29 мл, 0,87 ммоль) и LiCl (110 мг, 2,60 ммоль) в толуоле (4 мл) и 1,4-диоксане (4 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (100 мг, 0,09 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли насыщенным водным NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические экстракты фильтровали через гидрофобный входной фильтр на колонке, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи Biotage с использованием 0-100% EtOAc в изогексане в качестве элюента. Два диастереоизомера разделяли с получением 122 и 180 мг, 61%, каждое в виде желтого масла. *Более рано элюирующий продукт (изомер 1): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,34 (1Н, d), 8,20 (1Н, s), 7,84 (1Н, dd), 7,52 (1Н, dd), 7,23-7,15 (6Н, m), 4,78 (1Н, d), 4,49-4,32 (3Н, m), 3,96 (2Н, q), 3,31-3,22 (1Н, m), 2,94 (2Н, m), 2,05-2,04 (2Н, m), 1,44 (3Н, dd), 1,38-1,16 (2Н, m). *Более поздно элюирующий продукт (изомер 2): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,33 (1Н, d), 8,20 (1Н, d), 7,84 (1Н, dd), 7,55 (1Н, dd), 7,29 (1Н, d), 7,25-7,22-7,14 (5Н, m), 4,78 (1Н, d), 4,56 (1Н, d), 4,44 (1Н, d), 4,36-4,27 (2Н, m), 3,96 (2Н, q), 3,31-3,22 (1Н, m), 2,96-2,82 (2Н, m), 2,57 (1Н, dd), 1,44 (3Н, dd), 1,41-1,20 (2Н, m).
Пример 61, стадия 3: 6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)окси)изоиндолин-1-он
Более рано элюирующий продукт (изомер 1) (122 мг, 0,21 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и добавляли 1М HCl (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (20 мл). Органические экстракты фильтровали через гидрофобный входной фильтр на колонке и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде желтого масла (116 мг, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,47-8,47 (1Н, m), 8,36 (1Н, d), 8,19 (1Н, dd), 7,55 (1Н, dd), 7,33 (1Н, d), 7,25-7,16 (5Н, m), 4,51-4,38 (3Н, m), 3,33-3,24 (1Н, m), 2,99-2,93 (2Н, m), 2,69 (3Н, s), 2,05-1,84 (2Н, m), 1,45-1,08 (1Н, m).
Пример 61, стадия 4: 3-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-1λ6-тиолан-1,1-дион
6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)окси)изоиндолин-1-он превращали в титульное соединение сходным образом с описанным в Примере 1, стадия 4. Очистка при помощи хиральной препаративной ЖХМС позволила получить титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,35 (1Н, d), 8,03 (1Н, d), 7,78 (1Н, dd), 7,53 (1Н, dd), 7,22-7,17 (6Н, m), 4,47 (1Н, d), 4,41 (1Н, d), 4,36-4,31 (2Н, m), 3,32-3,20 (1Н, m), 2,99-2,91 (2Н, m), 2,08-1,89 (2Н, m), 1,80 (1Н, s), 1,65 (3Н, s), 1,64 (3Н, s). МС: [М+Н]+=561.
Пример 62: 3-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-1λ6-тиолан-1,1-дион
Изомер 2
Figure 00000250
Пример 62, стадия 1: 6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)окси)изоиндолин-1-он
Более поздно элюирующий продукт (изомер 2) (Пример 61, стадия 2), 3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)окси)-6-(1-этоксивинил)изоиндолин-1-он, 180 мг, 0,31 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и добавляли 1М HCl (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (20 мл). Органические экстракты фильтровали через гидрофобный входной фильтр на колонке и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде желтого масла (171 мг, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,47 (1Н, s), 8,35 (1Н, d), 8,18 (1Н, dd), 7,60-7,56 (1Н, m), 7,31 (2Н, dd), 7,22 (4Н, m), 4,59 (1Н, d), 4,45-4,34 (2Н, m), 3,33-3,24 (1Н, m), 2,98-2,80 (2Н, m), 2,69 (3Н, s), 2,55 (1Н, dd), 2,09-2,02 (1Н, m), 1,45-1,24 (1Н, m).
Пример 62, стадия 2: 3-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-1λ6-тиолан-1,1-дион
6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)окси)изоиндолин-1-он превращали в титульное соединение сходным образом с описанным в Примере 1, стадия 4. Очистка при помощи хиральной препаративной ЖХМС позволила получить титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (33 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,33 (1Н, d), 8,04 (1Н, d), 7,76 (1Н, dd), 7,55 (1Н, dd), 7,29 (1Н, d), 7,24-7,16 (5Н, m), 4,57 (1Н, d), 4,44 (1Н, d), 4,32-4,26 (1Н, m), 3,31-3,23 (1Н, m), 2,96-2,83 (2Н, m), 2,56 (1Н, dd), 2,07-2,00 (2Н, m), 1,80 (1Н, s), 1,64 (3H, s), 1,63 (3Н, s).
Пример 63: 2-[1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -ил]окси}метил)циклопропил]ацетонитрил
Figure 00000251
Пример 63, стадия 1: 2-(1-(((5-Бром-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропил)ацетонитрил
Титульное соединение (0,693 г) получали из 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-гидроксиизоиндолин-1-она (Пример 6, стадия 1) (1,00 г, 2,15 ммоль) и 2-(1-(гидроксиметил)циклопропил)ацетонитрила (0,436 мл, 4,30 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,32 (1Н, d), 8,04 (1Н, d), 7,69 (1Н, dd), 7,50 (1Н, dd), 7,25-7,19 (5Н, m), 7,09 (1Н, d), 4,47 (2Н, s), 2,99-2,90 (2Н, m), 2,65 (1Н, d), 2,31 (1Н, d), 0,60-0,57 (2Н, m), 0,41-0,33 (2Н, m).
Пример 63, стадия 2: 2-(1-(((1-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-оксо-5-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропил)ацетонитрил
Титульное соединение получали из 2-(1-(((5-Бром-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропил)ацетонитрила образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 2.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,32 (1Н, d), 7,98 (1Н, d), 7,67 (1Н, dd), 7,49 (1Н, dd), 7,26-7,14 (6Н, m), 5,48 (1Н, s), 5,21 (1Н, s), 4,51 (2Н, s), 2,97-2,90 (2Н, m), 2,66 (1Н, d), 2,33 (1Н, d), 2,19 (3Н, s), 0,58 (2Н, s), 0,40-0,32 (2Н, m).
Пример 63, стадия 3: 2-[1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]ацетонитрил
Титульное соединение получали из 2-(1-(((1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-оксо-5-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропил)ацетонитрила образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 3. Очистка при помощи хиральной препаративной ЖХМС позволила получить титульное соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,32 (1Н, d), 8,01 (1Н, d), 7,76 (1Н, dd), 7,49 (1Н, dd), 7,25-7,22 (3Н, m), 7,20-7,16 (3Н, m), 4,51 (2Н, s), 2,96-2,88 (2Н, m), 2,65 (1Н, d), 2,32 (1Н, d), 1,78 (1Н, s), 1,63 (6Н, d), 0,58 (2Н, s), 0,37 (2Н, dd). МС: [М+Н]+=536
Пример 64: (3R)-3-[(1-ацетилазетидин-3-ил)метокси]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000252
Пример 64, стадия 1: Бензил-3-(((5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат
Бензил-3-(((5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат (1,46 г, 75%) получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-гидроксиизоиндолин-1-она (Пример 6, стадия 1) (1,38 г, 3,02 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,31 (1Н, d), 8,06 (1Н, d), 7,67 (1Н, dd), 7,49 (1Н, dd), 7,37-7,33 (5Н, m), 7,21 (1Н, d), 7,19-7,14 (4Н, m), 7,01 (1Н, d), 5,09 (2Н, s), 4,55 (1Н, d), 4,39 (1Н, d), 4,03-3,97 (2Н, m), 3,68-3,61 (2Н, m), 3,24 (1Н, dd), 2,96 (1Н, dd), 2,60-2,51 (1Н, m).
Пример 64, стадия 2: Бензил-3-(((5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат
Бензил-3-(((5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат (690 мг, 49%) получали из бензил-3-(((5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилата (1,46 г, 2,25 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,47 (s, 1Н), 8,32 (d, 1Н), 8,20-8,15 (m, 1Н), 7,51 (dd, 1Н), 7,35-7,30 (m, 5Н), 7,25 (dd, 2Н), 7,19 (s, 4Н), 5,08 (s, 2Н), 4,62 (d, 1Н), 4,42 (d, 1Н), 4,04-3,97 (m, 2Н), 3,70-3,60 (m, 2Н), 3,29 (dd, 1Н), 2,95 (dd, 1Н), 2,67 (s, 4Н).
Пример 64, стадия 3: Бензил-3-(((1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат
Бензил-3-(((1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат (475 мг, 67%) получали из бензил-3-(((5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилата (690 мг, 1,09 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,31 (1Н, d), 8,03 (1Н, d), 7,75 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,36-7,33 (5Н, m), 7,24 (1Н, d), 7,17-7,15 (4Н, m), 7,10 (1Н, d), 5,08 (2Н, s), 4,58 (1Н, d), 4,42 (1Н, d), 4,03-3,95 (2Н, m), 3,69-3,62 (2Н, m), 3,19 (1Н, dd), 2,99-2,93 (1Н, m), 2,59-2,50 (1Н, m), 2,07 (1Н, s), 1,64-1,62 (6Н, m).
Пример 64, стадия 4: (3R)-3-[(1-ацетилазетидин-3-ил)метокси]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
В круглодонную колбу добавляли бензил-3-(((1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат (265 мг, 0,41 ммоль), 8 М раствор КОН (3 мл) и МеОН (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×20 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенное масло очищали при помощи Biotage, 0-10% МеОН/ДХМ, с получением титульного соединения в форме рацемата (129 мг, 57%). Очистка при помощи хиральной препаративной СЖХ позволила получить титульное соединение в виде твердого белого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,32 (1Н, dd), 8,03 (1Н, dd), 7,76 (1Н, dd), 7,53-7,48 (1Н, m), 7,30-7,24 (1Н, m), 7,22-7,15 (4Н, m), 7,11 (1Н, dd), 4,60 (1Н, dd), 4,43 (1Н, dd), 4,12-3,94 (2Н, m), 3,78 (0.5Н, dd) 3,69-3,60 (1.5Н, m), 3,27-3,17 (1Н, m), 3,01-2,94 (1Н, m), 2,63-2,52 (1Н, m), 1,89-1,81 (4Н, m), 1,65-1,64 (6Н, m).
Пример 65: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[3-(гидроксиметил)циклобутокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000253
Пример 65, стадия 1: Этил-3-((5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)циклобутанкарбоксилат
К раствору 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-гидроксиизоиндолин-1-она (Пример 6, стадия 1) (3,22 г, 6,94 ммоль) в толуоле (70 мл) добавляли этил-3-гидроксициклобутанкарбоксилат (2,0 г, 13,87 ммоль) и InBr3 (3,69 г, 10,40 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов в атмосфере азота при 90°С. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли CH2Cl2 (200 мл), промывали водой (150 мл) и солевым раствором (150 мл). Органическую фазу фильтровали через гидрофобный входной фильтр на колонке, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи Biotage с использованием 0-100% EtOAc в изогексане в качестве элюента с получением титульного соединения в виде вязкого желтого масла (3,16 г, 77%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,33 (1Н, d), 8,05 (1Н, d), 7,61 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,24-7,15 (5Н, m), 7,03 (1Н, d), 4,58 (1Н, d), 4,40 (1Н, d), 4,09 (2Н, q), 3,62-3,54 (1Н, m), 2,34-2,17 (2Н, m), 2,09-2,01 (1Н, m), 1,96-1,87 (1Н, m), 1,66-1,59 (1Н, m), 1,22 (3Н, dd).
Пример 65, стадия 2: 3-((5-Бром-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)циклобутанкарбоновая кислота
К перемешиваемой смеси этил-3-((5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)циклобутанкарбоксилата (1,62 г, 2,74 ммоль) в смеси ТГФ (106 мл) и Н2О (35 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (577 мг) и метанол (10 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем нейтрализовали добавлением 2М водной хлористоводородной кислоты, и летучие вещества удаляли под вакуумом. Осадок разбавляли H2O (30 мл) и подкисляли до рН 1-2 добавлением 2М водной хлористоводородной кислоты. Водную часть экстрагировали CH2Cl2 (2×50 мл), объединенные органические экстракты фильтровали через гидрофобный входной фильтр на колонке и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде твердого бледно-желтого вещества (1,53 г, 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,32 (1Н, d), 8,06 (1Н, d), 7,63 (1Н, dd), 7,49 (1Н, dd), 7,19-7,16 (5Н, m), 7,04 (1Н, d), 4,59 (1Н, d), 4,47 (1Н, d), 3,75 (2Н, dd), 3,64-3,55 (1Н, m), 2,42-2,24 (2Н, m), 2,18-1,97 (2Н, m).
Пример 65, стадия 3: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(3-(гидроксиметил)циклобутокси)изоиндолин-1-он
К перемешиваемому раствору 3-((5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)циклобутанкарбоновой кислоты (1,53 г, 2,72 ммоль) в ТГФ (14 мл) в атмосфере азота добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (883 мг, 5,44 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, охлаждали до 0°С, затем по порциям добавляли к предварительно охлажденному до 0°С перемешиваемому раствору борогидрида натрия (515 мг, 13,61 ммоль) в H2O (16,6 мл). После завершения добавления реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов, снова охлаждали до 0°С и гасили добавлением 2М водной хлористоводородной кислоты до достижения рН 1. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде желтого масла (863 мг, 58%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,30 (1Н, d), 8,05 (1Н, d), 7,61 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,21-7,13 (6Н, m), 7,03 (1Н, d), 4,62-4,46 (2Н, m), 3,65-3,46 (3Н, m), 2,00-1,48 (5Н, m).
Пример 65, стадия 4: 6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(3-(гидроксиметил)циклобутокси)изоиндолин-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(3-(гидроксиметил)циклобутокси)изоиндолин-1-она образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,46 (1Н, s), 8,31 (1Н, d), 8,11 (1Н, dd), 7,51-7,46 (1Н, m), 7,27 (1Н, d), 7,23-7,14 (6Н, m), 4,63-4,48 (2Н, m), 3,60-3,43 (3Н, m), 2,68 (3Н, s), 1,81-1,55 (4Н, m), 1,47-1,14 (1Н, m).
Пример 65, стадия 5: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[3-(гидроксиметил)циклобутокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(3-(гидроксиметил)циклобутокси)изоиндолин-1-он (351 мг, 0,69 ммоль) превращали в титульное соединение образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4 с получением рацемической смеси (194 мг, 53%). Очистка при помощи хиральной препаративной ЖХМС позволила получить титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (66 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,31 (1Н, d), 8,01 (1Н, d), 7,69 (1Н, dd), 7,46 (1Н, dd), 7,22-7,18 (3Н, m), 7,16-7,10 (3Н, m), 4,58 (1Н, d), 4,50 (1Н, d), 3,56-3,47 (3Н, m), 1,79 (1Н, s), 1,78-1,67 (3Н, m), 1,63 (3Н, s), 1,63 (3Н, s), 1,61-1,57 (1Н, m), 1,49-1,41 (1Н, m), 1,22 (1H, t).
Пример 66: (3R)-3-[(1-Аминоциклопропил)метокси]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000254
Пример 66, стадия 1: 2-(Триметилсилил)этил-N-[1-({[5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]карбамат
Проводили реакцию между 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-Хлорпиридин-2-илметил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-оном (Пример 1, стадия 1) (0,964 г, 2 ммоль) и 2-триметилсиланилэтиловым эфиром (1-гидроксиметилциклопропил)-карбаминовой кислоты (Вещество 11) (0,924 г, 4,0 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадия 2 с получением титульного соединения (0,89 г, 64%). МС: [М+Н]+=696
Пример 66, стадия 2: 2-(Триметилсилил)этил-N-[1-({[5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]карбамат
2-(Триметилсилил)этил-N-[1-({[5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]карбамат превращали в титульное соединение образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. [М+Н]+=696.
Пример 66, стадия 3: 2-(Триметилсилил)этил N-[1-({[1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]карбамат
К раствору 2-(триметилсилил)этил-N-[1-({[5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]карбамата (0,36 г, 0,54 ммоль) в ТГФ добавляли ТГФ-раствор LaCl3⋅2LiCl (1,1 мл, 0,5 М в ТГФ), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали при помощи льда, и добавляли раствор MeMgCl (0,9 мл, 3М, 2,7 ммоль), ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный NH4Cl, продукт экстрагировали EtOAc. Органическую фазу высушивали, растворитель выпаривали, и осадок очищали на Biotage, элюируя EtOAc в бензине (0-100%), с получением указанного продукта (0,23 г, 64%). [М+Н]+=674.
Пример 66, стадия 4: (3R)-3-[(1-Аминоциклопропил)метокси]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
К раствору 2-(триметилсилил)этил-N-[1-({[1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]карбамата (0,23 г, 0,34 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли TBAF (1 М раствор в ТГФ, 1,0 мл, 1,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем нагревали при 50°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, неочищенный продукт очищали на Biotage, элюируя МеОН в EtOAc (0-10%), и затем при помощи хиральной хроматографии с получением титульного соединения (46 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,37 (1Н, d), 7,80 (1Н, d), 7,72 (1Н, dd), 7,51 (1Н, dd), 7,30 (4Н, s), 7,20 (1Н, d), 5,38 (1Н, s), 4,62-4,32 (2Н, m), 3,08 (1Н, d), 2,85 (1Н, d), 2,00 (2Н, s), 1,48 (6Н, d), 0,42-0,30 (2Н, m), 0,30-0,17 (2Н, m). m/z:528
Пример 67: 1-({[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)-N-метилциклопропан-1-карбоксамид
Figure 00000255
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-Хлорпиридин-2-илметил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 1, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадии 2-4, с использованием метиламида 1-гидроксиметил-циклопропанкарбоновой кислоты (Вещество 12) вместо 1-гидроксиметилциклопропанола на Стадии 2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,35 (1Н, d), 7,80 (1Н, d), 7,73 (1Н, dd), 7,53 (1Н, d), 7,30 (3Н, d), 7,21 (3Н, dd), 5,39 (1Н, s), 4,47 (2Н, d), 3,50 (1Н, d), 3,07 (1Н, d), 2,60 (3Н, d), 1,48 (6Н, s), 1,00-0,85 (2Н, m), 0,61-0,46 (2Н, m). m/z:572
Пример 68 и Пример 69: 1-({[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000256
Пример 68 и Пример 69 стадия 1: 1-({[(1R)-5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
1-({[(1R)-5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид (Пример 4, стадия 1, R-энантиомер отделяли при помощи хиральной ВЭЖХ) (1,75 г, 3,0 ммоль) превращали в титульное соединение (1,23 г, 75%) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. [М+Н]+=542.
Пример 68 и Пример 69 стадия 2: 1-({[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-метилоксиран-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
1-({[(1R)-5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид (0,5 г, 0,92 ммоль) превращали в титульное соединение (0,38 г, 75%) образом, сходным с описанным в Примере 22, Примере 23, стадия 2. [М+Н]+=556
Пример 68 и Пример 69 стадия 3: 1-({[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
Раствор 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-метилоксиран-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамида (0,2 г, 0,36 ммоль) и пиперазина (0,31 г, 3,6 ммоль) в МеОН (5 мл) нагревали при 65°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, добавляли воду, и продукт экстрагировали ДХМ. Органическую фазу промывали водой, высушивали и растворитель выпаривали (0,179 г). Два диастереоизомера разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 68 (изомер 1) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,36 (1Н, d), 7,82 (1Н, s), 7,74 (1Н, dd), 7,51 (1Н, d), 7,31 (2Н, d), 7,21 (3Н, t), 7,05 (1Н, s), 6,87 (1Н, s), 5,21 (1Н, s), 4,59-4,27 (2Н, m), 3,55 (1Н, d), 2,92 (1Н, d), 2,30-2,13 (4Н, m), 1,97-1,76 (1Н, m), 1,49 (3Н, s), 1,03-0,85 (2Н, m), 0,54-0,40 (2Н, m). [М+Н]+=642
Пример 69 (изомер 2) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,34 (1Н, dd), 7,83-7,77 (1Н, m), 7,72 (1Н, dd), 7,53 (1Н, d), 7,34-7,25 (2Н, m), 7,20 (3Н, d), 7,04 (1Н, s), 6,87 (1Н, s), 5,23-5,16 (1Н, m), 4,56-4,33 (2Н, m), 3,53 (1Н, d), 2,97-2,90 (1Н, m), 2,28-2,14 (4Н, m), 1,93-1,76 (1Н, m), 1,50 (3Н, s), 1,05-0,82 (2Н, m, 0,55-0,42 (2Н, m). [М+Н]+=642
Пример 70: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид и
Пример 71: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(1R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
Figure 00000257
Пример 70 и Пример 71, стадия 1. 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-((S)-5-хлорпиридин-2-илэтил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Титульное соединение получали из дигидрохлорида 5-бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (6,50 г, 18,21 ммоль) и (S)-1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-этиламина (Вещество 13) (4,57 г, 20,03 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 1. МС: [М+Н] 495.
Пример 70 и Пример 71, стадия 2: 1-({[5-Бром-(R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(S)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-((S)-5-Хлорпиридин-2-илэтил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (0,99 г, 2 ммоль) и 1-гидроксиметилциклопропанкарбоксамид (0,69 г, 6 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадия 2. Доминирующий диастереоизомер отделяли при помощи хроматографии. МС: [М+Н] 592
Пример 70 и Пример 71, стадия 3. 1-({[(R)-5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-[(S)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
Титульное соединение получали из 1-({[5-бром-(R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(S)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамида (0,48 г, 0,8 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. МС: [М+Н] 556.
Пример 70 и Пример 71, стадия 4. 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид (Пример 70) и 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(1R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид (Пример 71)
Титульные соединения получали из 1-({[(R)-5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-[(S)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамида (0,38 г, 0,68 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. Разделение при помощи препаративной ЖХМС позволило получить Пример 70 в виде бесцветного твердого вещества (83 мг) и Пример 71 в виде бесцветного твердого вещества (3 мг).
Пример 70: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,21 (1Н, d), 7,76 (1Н, d), 7,67 (1Н, dd), 7,52 (1Н, d), 7,32 (1Н, d), 7,19-6,99 (5Н, m), 6,92 (1Н, s), 5,38 (1Н, s), 4,64-4,54 (1Н, m), 3,67 (1Н, d), 3,12 (1Н, d), 1,81 (3Н, d), 1,49 (6Н, s), 1,12-0,97 (2Н, m), 0,88-0,70 (2Н, m). m/z:572
Пример 71: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,21 (1Н, d), 7,80-7,73 (1Н, m), 7,72-7,48 (2Н, m), 7,32 (1Н, d), 7,21-6,98 (5Н, m), 6,92 (1Н, s), 5,37 (1Н, s), 4,65-4,51 (1Н, m), 3,67 (1Н, d), 3,12 (1Н, d), 1,81 (3Н, d), 1,49 (6Н, s), 1,12-0,96 (2Н, m), 0,82-0,69 (2Н, m). m/z:572
Пример 72: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(1S)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000258
Титульное соединение получали образом, сходным с описанным в Примере 70 и Примере 71, стадии 1-4, за исключением использования 1-гидроксиметилциклопропанола на Стадии 2 вместо 1-гидроксиметилциклопропанкарбоксамида. ЖХМС (ИЭР+) m/z=527,4 [М+Н]+. 1Н-ЯМР Спектр: (500 МГц, CDCl3) 0,53-0,58 (2Н, m, циклопропан СН2СН2), 0,84-0,92 (2Н, m, циклопропан СН2СН2), 1,61 (6Н, s, 2 × СН3), 1,71 (1Н, s, ОН), 1,87 (3Н, d, СН3), 2,99 (1Н, d, С-О-СНН), 3,25 (1Н, s, ОН), 3,50 (1Н, d, С-О-СНН), 4,71 (1Н, q, N-CH-СН3), 7,04 (2Н, d, Н-Ar), 7,08 (1Н, d, Н-4), 7,15 (2Н, d, Н-Ar), 7,47 (1Н, d, Н-Ar), 7,53 (1Н, d, Н-Ar), 7,71 (1Н, d, Н-5), 8,00 (1Н, s, Н-7), 8,12 (1Н, s, Н-Ar).
Пример 73: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-{[2-(гидроксиметил)циклопентил]окси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Figure 00000259
Пример 73, стадия 1: 6-{[(1R)-5-Бpoм-1-{[(1S,2S)-2-{[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил}циклопентил]окси}-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил.
Титульное соединение получали из 6-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрила (Пример 3, стадия 1) (1,18 г, 2,5 ммоль) и (1S,2S)-2-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-циклопентанола (Вещество 14) (1,87 г, 5,28 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2. МС: [M-C22H29O2Si] 456.
Пример 73, стадия 2: 6-{[(1R)-5-Ацетил-1-{[(1S,2S)-2-{[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил}циклопентил]окси}-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил.
Титульное соединение получали из 6-{[(1R)-5-бром-1-{[(1S,2S)-2-{[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил}циклопентил]окси}-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрила образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. МС: [М-Н] 770.
Пример 73 стадия 3: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-{[2-(гидроксиметил)циклопентил]окси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Хлорид метилмагния (0,5 мл, 1,56 ммоль, 3 М в ТГФ) и хлорид цинка(II) (0,2 мл, 0,1 ммоль, 0,5 М в ТГФ) объединяли в ТГФ (5 мл) в атмосфере N2 и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и медленно добавляли раствор 6-{[(1R)-5-ацетил-1-{[(1S,2S)-2-{[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил}циклопентил]окси}-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрила (0,4 г, 0,52 ммоль) в ТГФ (10 мл). Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляли хлорид метилмагния (0,5 мл, 1,56 ммоль, 3 М в ТГФ), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным водным хлоридом аммония (20 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×50 мл). Объединенные экстракты высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом.
Выпавшее в осадок твердое вещество растворяли в ТГФ (15 мл) и помещали в атмосферу N2. Добавляли TBAF (0,78 мл, 0,78 ммоль, 1Mb ТГФ), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным хлоридом аммония (20 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×30 мл). Объединенные экстракты высушивали над MgSO4, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения (0,05 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,66 (1Н, d), 8,01 (1Н, dd), 7,83 (1Н, d), 7,55 (1Н, d), 7,25 (1Н, d), 7,16 (4Н, s), 5,40 (1Н, s), 4,92 (1Н, d), 4,33-4,24 (2Н, m), 3,75-3,63 (2Н, m), 3,51-3,42 (1Н, m), 1,82-1,72 (2Н, m), 1,61 (3Н, dd), 1,57-1,46 (9Н, m). m/z:548
Пример 74: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000260
Пример 74, стадия 1: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение (210 мг, 62%) получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-Згидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 6, стадия 1) (285 мг, 0,62 ммоль) и 3-метил-3-оксетанеметанола (0,123 мл, 1,23 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадии 2. m/z (ES+) 447,2 [М-боковая цепь]+.
Пример 74, стадия 2: 3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-6-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Проводили реакцию между 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-оном (210 мг, 0,38 ммоль) и сложным эфиром изопропенилбороновой кислоты (0,108 мл, 0,58 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 2 с получением титульного соединения (121 мг, 62%). m/z (ES+) 408,3 [М-С5Н10О2]+
Пример 74, стадия 3: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-6-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 3, и затем разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,18 (1Н, d), 7,98 (1Н, d), 7,71 (1Н, dd), 7,54 (1Н, dd), 7,18-7,09 (6Н, m), 4,52 (1Н, d), 4,44 (1Н, d), 4,33 (2Н, dd), 4,19 (2Н, dd), 3,13 (1Н, d), 2,82 (1Н, d), 1,49 (6Н, s), 1,14 (3Н, s).
Пример 75: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000261
Пример 75, стадия 1: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)изоиндолин-1-он
Получали образом, сходным с описанным для Примера 1, стадия 2, из: 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-гидроксиизоиндолин-1-она (300 мг, 0,62 ммоль), (S)-тетрагидрофуран-3-ола (175 мг, 0,16 мл, 1,99 ммоль) МС:[М-(S)-тетрагидрофуран-3-ол)]+=465,2.
Пример 75, стадия 2: 6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)изоиндолин-1-он
Во флаконе для микроволнового реактора раствор 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)изоиндолин-1-она (244 мг, 0,44 ммоль) в ДМФА (2,9 мл) дегазировали азотом в течение 20 мин, затем добавляли трибутил(1-этоксивинил)олово (327 мг, 0,31 мл, 0,91 ммоль) и затем Pd(PPh3)2Cl2 (15,5 мг, 0,022 ммоль), и полученную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч, затем охлаждали до КТ. Реакционную смесь разбавляли водным раствором KF (0,5 г в 5 мл воды) и тщательно перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали через Целит, промывали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Очищали при помощи Biotage с использованием 0-30% EtOAc в бензине в качестве элюента с получением 3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-6-(1-этоксивинил)-4-фтор-3-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)изоиндолин-1-она (214 мг). 3-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-6-(1-этоксивинил)-4-фтор-3-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)изоиндолин-1-он (200 мг, 0,368 ммоль) растворяли в диоксане (2,0 мл) и добавляли 1,0 М водный HCl (2,0 мл), и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3, экстрагировали в ДХМ (2×50 мл), промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (176 мг, 93%). MC:[M-(S)-тетрагидрофуран-3-ол)]+=429,2.
Пример 75, стадия 3: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Получали образом, сходным с описанным для Примера 1, стадия 4, из 6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)изоиндолин-1-она. Хиральная ВЭЖХ позволила получить (R)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)изоиндолин-1-он.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,32 (1Н, d), 7,83 (1Н, d), 7,50 (1Н, dd), 7,41 (1Н, dd), 7,23-7,20 (3Н, m), 7,17-7,15 (2Н, m), 4,57 (2Н, s), 4,01-3,97 (1Н, m), 3,88-3,83 (1Н, m), 3,69-3,62 (2Н, m), 3,33-3,30 (1Н, m), 1,68-1,64 (2Н, m), 1,62 (3Н, s), 1,61 (3Н, s). МС:[M-(S)-тетрагидрофуран-3-ол)]+=443,3.
Пример 76: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(3R)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000262
Титульное соединение получали образом, сходным с описанным в Примере 75, стадии 1-3, за исключением использования (R)-тетрагидрофуран-3-ола на Стадии 1 вместо (S)-тетрагидрофуран-3-ола.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,35 (1Н, d), 7,83 (1Н, d), 7,52 (1Н, dd), 7,42 (1Н, dd), 7,24-7,18 (5Н, m), 4,58 (1Н, d), 4,41 (1Н, d), 4,04-4,00 (1Н, m), 3,94-3,90 (1Н, m), 3,67-3,62 (1Н, m), 3,36-3,35 (2Н, m), 1,92-1,86 (1Н, m), 1,63 (3Н, s), 1,62 (3Н, s), 1,57-1,50 (1Н, m). МС:[М-(S)-тетрагидрофуран-3-ол)]+=443,2.
Пример 77 и Пример 78: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(пиридин-3-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000263
В сухую колбу при КТ в атмосфере N2 добавляли (R)-6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метоксиизоиндолин-1-он (Пример 55 и Пример 56, стадия 2) (0,80 г, 1,81 ммоль) и LaCl3.2LiCl (3,0 мл, 0.6М ТГФ), и раствор перемешивали при КТ в течение 90 минут. Добавляли ТГФ (2,0 мл), и раствор охлаждали до 0°С. Во вторую сухую колбу при КТ в атмосфере N2 параллельно добавляли 3-бромпиридин (0,196 мл, 1,99 ммоль) и iPrMgCl.LiCl (1,60 мл, 2,08 ммоль, 1.3М ТГФ), и раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч. Этот раствор затем добавляли к раствору, содержащему кетон, при 0°С, и полученный раствор перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили при помощи насыщ. NH4Cl (вод), разбавляли EtOAc и солевым раствором. Слои разделяли, водный экстрагировали EtOAc (х2), органические вещества объединяли, высушивали над MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением желтого масла. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии, Biotage Isolera, 25-граммовый картридж KP-sil с 0-100% EtOAc/изогексаном 10CV, 100% EtOAc 5CV, с получением неочищенной смеси диастереоизомеров (0,34 г). Очистка при помощи ахиральной препаративной ВЭЖХ и затем хиральной препаративной ВЭЖХ позволила получить титульные соединения. *Быстро движущийся диастереоизомер: Пример 77 (128 мг, 14%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,65 (1Н, d), 8,51 (1Н, dd), 8,33 (1Н, dd), 7,99 (1Н, dd), 7,81-7,78 (1Н, m), 7,64 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,30-7,27 (1Н, m), 7,24-7,10 (6Н, m), 4,60 (1Н, d), 4,45 (1Н, d), 2,80 (3Н, s), 2,42 (1Н, s), 2,05 (3Н, s). МС: [М-ОМе]+=488. *Медленно движущийся диастереоизомер: Пример 78 (0,119 г, 14%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,65 (1Н, d), 8,52-8,49 (1Н, m), 8,33 (1Н, d), 7,99 (1Н, d), 7,81-7,77 (1Н, m), 7,64 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,29-7,27 (1Н, m), 7,23-7,10 (6Н, m), 4,59 (1Н, d), 4,46 (1Н, d), 2,81 (3Н, s), 2,42 (1Н, s), 2,05 (3Н, s). МС: [М-ОМе]+=488.
Пример 79 и Пример 80: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000264
Mg стружки (0,055 г, 2,28 ммоль) и сухой ТГФ (1,0 мл) добавляли в высушенную в печи колбу, и затем добавляли несколько кристаллов йода и 4-бромтетрагидропиран (0,256 мл, 2,28 ммоль) при КТ в атмосфере N2. Раствор медленно нагревали до 65°С и перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. По прошествии этого времени охлаждали до 0°С. Во вторую сухую колбу при КТ в атмосфере N2 параллельно добавляли (R)-6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метоксиизоиндолин-1-он (Пример 55 и Пример 56, стадия 2) (0,25 г, 0,57 ммоль) и затем LaCl3.2LiCl (0,95 мл, 0.6М ТГФ), и раствор перемешивали при КТ в течение 90 минут. По прошествии этого времени охлаждали до 0°С, и добавляли, посредством шприца, к раствору реактива Гриньяра. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего гасили насыщ. NH4Cl (вод), разбавляли EtOAc и солевым раствором. Слои разделяли, водный экстрагировали EtOAc (х2), органические вещества объединяли, высушивали над MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенной смеси диастереоизомеров (0,32 г). Очистка при помощи ахиральной препаративной ВЭЖХ, и затем хиральной препаративной ВЭЖХ позволила получить титульные соединения.
*Быстро движущийся диастереоизомер Пример 79 (13 мг, 5%) 1Н ЯМР, 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,34 (1Н, dd), 7,94 (1Н, d), 7,66 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,25-7,11 (6Н, m), 4,61 (1Н, d), 4,47 (1Н, d), 4,03-3,91 (2Н, m), 3,37-3,25 (2Н, m), 2,81 (3Н, s), 1,91-1,81 (1Н, m), 1,76 (1Н, s), 1,61 (3Н, s), 1,58-1,54 (1Н, m), 1,49-1,37 (2Н, m), 1,31-1,25 (1Н, m). МС: [М-ОМе]+=495.
*Медленно движущийся диастереоизомер Пример 80 (15 мг, 5%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,34 (1Н, dd), 7,94 (1Н, d), 7,66 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,25-7,11 (6Н, m), 4,61 (1Н, d), 4,47 (1Н, d), 4,03-3,91 (2Н, m), 3,37-3,25 (2Н, m), 2,81 (3Н, s), 1,91-1,81 (1Н, m), 1,76 (1Н, s), 1,61 (3Н, s), 1,58-1,54 (1Н, m), 1,49-1,37 (2Н, m), 1,31-1,25 (1Н, m). МС: [М-ОМе]+=495.
Пример 81: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(цис-3-гидроксициклобутил)метокси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Figure 00000265
Пример 81, стадия 1:
Проводили реакцию между 6-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрилом (Пример 3, стадия 1) (1,63 г, 3,46 ммоль) и ((цис)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклобутил)метанолом (1,5 г, 6,93 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадия 2, с получением титульного соединения в виде оранжевого масла (1,36 г, 2,02 ммоль, 58%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,61 (1Н, d), 7,85 (1Н), 7,73 (1Н, dd), 7,33 (1Н, dd), 7,27 (1Н, d,), 7,19 (2Н, d), 7,14 (2Н, d), 4,15-4,05 (2Н, m), 3,57-3,53 (1Н, m), 3,09 (1Н, dd), 2,88 (1Н, dd), 2,34-2,21 (2Н, m), 1,80-1,69 (1Н, m), 1,65-1,54 (2Н, m) 0,83-0,80 (9Н, m), 0,01 (6Н, s).
Пример 81, стадия 2:
Проводили реакцию между 6-(((R)-5-бром-1-(((цис)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклобутил)метокси)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрилом (1,36 г, 2,02 ммоль) и фторидом тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 4,04 мл, 4,04 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 22 и Пример 23, стадия 4, с получением титульного соединения в виде оранжевого масла (500 мг, 0,99 ммоль, 49%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,65 (1Н, d), 7,90 (1Н, s), 7,78 (1Н, dd), 7,37 (1Н, d), 7,31 (1Н, d), 7,21 (4Н, q), 4,56 (2Н, d), 4,20-4,08 (1Н, m), 3,16 (1Н, dd), 2,93 (1Н, dd), 2,39-2,30 (2Н, m), 1,91-1,80 (1Н, m), 1,64-1,54 (2Н, m).
Пример 81, стадия 3:
6-(((R)-5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(((цис)-3-гидроксициклобутил)метокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил (500 мг, 0,99 ммоль) превращали в титульное соединение (300 мг, 0,56 ммоль, 56%) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,67 (1Н, d), 8,28 (1Н, d), 7,82-7,78 (2Н, m), 7,70-7,64 (1Н, m), 7,49-7,44 (1Н, m), 7,35 (1Н, d), 7,22 (2Н, dd), 4,60 (2Н, dd), 4,20-4,11 (1Н, m), 3,20 (1Н, dd), 2,93 (1Н, dd), 2,68 (3Н, s), 2,39-2,29 (2Н, m), 1,90-1,77 (2Н, m), 1,62-1,50 (1Н, m).
Пример 81, стадия 4: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(цис-3-гидроксициклобутил)метокси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
6-(((R)-5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(((цис)-3-гидроксициклобутил)метокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил (300 мг, 0,56 ммоль) превращали в титульное соединение (80 мг, 0,15 ммоль, 26%) образом, сходным с описанным в Примере 66, стадия 3. Очистка при помощи хиральной препаративной ЖХМС позволила получить титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (15 мг) в виде второго элюирующего энантиомера. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,65 (1Н, d), 7,82 (1Н, d), 7,77 (1Н, dd), 7,43 (1Н, dd), 7,33 (1Н, d), 7,25-7,22 (2Н, m), 7,19-7,17 (2Н, d), 4,59 (2Н, d), 4,20-4,11 (1Н, m), 3,13 (1Н, dd), 2,95 (1Н, dd), 2,38-2,30 (2Н, m), 1,85 (2Н, s), 1,74 (1Н, d), 1,63 (6Н, s).
Пример 82 и Пример 83: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000266
(R)-1-(((5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропанкарбоксамид (Пример 69, стадия 1) (0,50 г, 0,92 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (3,0 мл), после чего добавляли LaCl3.2LiCl (1,54 мл, 0.6М ТГФ), и раствор перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 1 ч. Затем добавляли хлорид тетрагидропиранмагния (9,22 мл, 4,61 ммоль, 0.5М Ме-ТГФ), и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 15 минут. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl (вод) (40 мл), разбавляли EtOAc (25 мл). Слои разделяли, водный экстрагировали EtOAc (2×25 мл), органические вещества объединяли, высушивали над MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением желтого масла. Очищали при помощи колоночной хроматографии, Biotage Isolera, 10-граммовый картридж KP-sil с 50-100% EtOAc/изогексана 10CV, 100% EtOAc 10CV с получением неочищенной рацемической смеси (150 мг). Очистка при помощи хиральной препаративной ЖХМС позволила получить титульные соединения.
Пример 82: *быстро движущийся изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,38 (1Н, dd), 7,70 (1Н, d), 7,60 (1Н, dd), 7,40-7,35 (2Н, m), 7,28-7,33 (4Н, m), 4,48 (1Н, m), 4,24 (1H, d), 4,04-3,92 (2H, m), 3,62 (1H, d), 3,38-3,24 (2H, m), 3,07 (1H, d), 1,87-1,80 (1H, m), 1,69 (1H, s), 1,58 (3H, s), 1,48-1,38 (3H, m), 1,26-1,17 (3Н, m), 0,64-0,58 (1H, m), 0,52-0,46 (1H, m). MC: [M+Н]+=628.
Пример 83:* медленно движущийся изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,38 (1Н, dd), 7,67 (1Н, d), 7,61 (1Н, dd), 7,41-7,37 (2Н, m), 7,31 (4Н, d), 4,48 (1Н, d), 4,24 (1Н, d), 4,04-3,92 (2Н, m), 3,63 (1Н, d), 3,38-3,25 (2Н, m), 3,03 (1Н, d), 1,86-1,78 (1Н, m), 1,72 (1Н, s), 1,58 (3Н, s), 1,47-1,37 (3Н, m), 1,27-1,19 (3Н, m), 0,64-0,58 (1Н, m), 0,52-0,46 (1Н, m); MC: [М+Н]+=628.
Пример 84: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклобутокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Figure 00000267
Пример 84, стадия 1: 6-[5-Бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклобутокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрил
6-((5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклобутокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил (0,061 г, 54%) получали из 6-((5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксоизоиндол ин-2-ил)метил)никотинонитрила (Пример 3, стадия 1) (100 мг) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,66 (1Н, dd), 7,89 (1Н, d), 7,78 (1Н, dd), 7,35 (1Н, dd), 7,29 (1Н, dd), 7,26-7,18 (4Н, m), 4,62 (1H, d), 4,47 (1H, d), 3,74-3,65 (1H, m), 3,38-3,29 (1H, m), 2,21-2,12 (1H, m), 2,01-1,93 (3H, m), 1,81 (1H, s).
Пример 84, стадия 2: 6-[5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклобутокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрил
Титульное соединение (120 мг, 26%) получали из 6-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклобутокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрила (501 мг) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,68 (1Н, d), 8,27 (1Н, d), 7,78 (2Н, m), 7,66 (2Н, m), 7,55 (1Н, m), 7,46 (2Н, m), 4,66 (1Н, d), 4,48 (1Н, d), 3,67 (1Н, m), 3,37 (1Н, m), 2,67 (3Н, s), 2,18 (1Н, m), 1,94-1,87 (3Н, m), 1,73 (1Н, d).
Пример 84, стадия 3: 6-{[(1H)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклобутокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Титульное соединение (6 мг, 5,2%) получали из 6-[5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклобутокси)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрил (120 мг) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,66 (1Н, d), 7,81 (1Н, d), 7,77 (1Н, dd), 7,39 (1Н, dd), 7,31 (1Н, d), 7,28-7,24 (2Н, m под CDCl3), 7,19 (2Н, d), 4,64 (1Н, d), 4,50 (1Н, d), 3,67 (1Н, dd), 3,36-3,28 (1Н, m), 2,21-2,12 (1Н, m), 2,00-1,87 (3Н, m), 1,84 (1Н, s), 1,66 (1Н, d), 1,62 (6Н, s).
Пример 85 и Пример 86: (3R)-6-[1-(1-ацетил пиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-1 -он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000268
Магниевые стружки (280 мг, 11,5 ммоль) подвергали воздействию ультразвука в безводном ТГФ (15 мл) в течение 5 минут, и растворитель сливали. Затем их добавляли к перемешиваемому раствору 1-(4-бромпиперидин-1-ил)этанона (600 мг, 2,91 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) в атмосфере азота. Добавляли йод (3 кристалла), и смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч, затем охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли предварительно смешанный раствор (R)-6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метоксиизоиндолин-1-она (Пример 55 и Пример 56, стадия 2) (330 мг, 0,75 ммоль), 0,6 М LaCl3.2LiCl в ТГФ (1,25 мл, 0,75 ммоль) и безводного ТГФ (5 мл) (предварительно перемешанный при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем оставляли для нагревания до комнатной температуры и отстаивания в течение ночи и наконец нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, гасили насыщенным NH4Cl (20 мл), разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные экстракты высушивали (MgSO4) и выпаривали, и осадок подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом 0-100% EtOAc в ДХМ, затем 10% МеОН в ДХМ с получением твердого бледно-коричневого вещества. Очистка при помощи хиральной препаративной хроматографии позволила получить Пример 85 (*Более быстро движущийся изомер) (5 мг, 0,28%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8-36 - 8-34 (1Н, m), 7,92 (1Н, s), 7,67-7,62 (1Н, m), 7,50-7,47 (1Н, m), 7,30-7,10 (6Н, m), 4,73-4,40 (3Н, m), 3,90-3,70 (1Н, m), 3,05-2,85 (1Н, m), 2,80 (3Н, s), 2,50-2,35 (1Н, m), 2,04 (3Н, s), 1,90-1,65 (3Н, m), 1,61 (3Н, s), 1,58-1,35 (1Н, m), 1,13-1,10 (2Н, m). MC(ES+) m/z 568\570 [М+Н]+. Дополнительное элюирование позволило получить Пример 86 (*Более медленно движущийся изомер) (4 мг, 0,26%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,36-8,34 (1Н, m), 7,92 (1Н, m), 7,67-7,62 (1Н, m), 7,50-7,47 (1Н, m), 7,30-7,10 (6Н, m), 4,73-4,40 (3Н, m), 3,90-3,70 (1Н, m), 3,05-2,85 (1Н, m), 2,80 (3Н, s), 2,50-2,35 (1Н, m), 2,04 (3Н, s), 1,90-1,65 (3Н, m), 1,61 (3Н, s), 1,58-1,35 (1Н, m), 1,13-1,10 (2Н, m). MC(ES+) m/z 568\570 [М+Н]+.
Пример 87: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-(циклопропилметокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Figure 00000269
Пример 87, стадия 1: 6-((5-Бром-1-(4-хлорфенил)-1-(циклопропилметокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил
Титульное соединение получали из 6-((5-бром-1-(4-хлорфенил)-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (Пример 35, стадия 1) (1,00 г, 2,22 ммоль) и циклопропилметанола образом, сходным с описанным в Примере 3, стадия 2, с получением бледно-оранжевого твердого вещества (0,75 г, 66%). ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,64-8,62 (1Н, m), 8,06-8,05 (1Н, m), 7,75-7,60 (2Н, m), 7,30-7,10 (5Н, m), 7,04 (1Н, d), 4,70-4,50 (2Н, m), 2,95-2,85 (1Н, m), 2,75-2,65 (1Н, m), 0,85-0,70 (1Н, m), 0,60-0,45 (2Н, m), 0,15-0,00 (2Н, m).
Пример 87, стадия 2: 6-((5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-1-(циклопропилметокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил
Титульное соединение получали из 6-((5-бром-1-(4-хлорфенил)-1-(циклопропилметокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (920 мг, 1,8 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3 (620 мг, 70%). ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,65 (1Н, dd), 8,45 (1Н, dd), 8,17 (1Н, dd), 7,77 (1Н, dd), 7,35-7,10 (6Н, m), 4,70-4,55 (2Н, m), 2,95-2,85 (1Н, m), 2,75-2,65 (1Н, m), 2,69 (3Н, s), 0,85-0,70 (1Н, m), 0,55-0,45 (2Н, m), 0,10-0,00 (2Н, m).
Пример 87, стадия 3: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-(циклопропилметокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Титульное соединение получали из 6-((5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-1-(циклопропилметокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (620 мг, 1,27 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4 (125 мг, 20%). Разделение изомеров при помощи препаративной ЖХМС позволило получить Пример 87 (Более быстро движущийся изомер) (52,8 мг). ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,64-8,62 (1Н, m), 8,02 (1Н, d), 7,80-7,70 (2Н, m), 7,33 (1Н, d), 7,30-7,16 (3Н, m), 7,15-7,10 (3Н, m), 4,70-4,55 (2Н, m), 2,95-2,85 (1Н, m), 2,75-2,65 (1Н, m), 1,63 (6Н, s), 0,85-0,70 (1Н, m), 0,50-0,44 (2Н, m), 0,07-0,00 (2Н, m). MC(ES+) m/z 416 [MH-OCH2(cPr)]+.
Пример 88: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(1-оксо-1λ5-пиридин-3-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000270
Титульное соединение (35 мг) получали из (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(пиридин-3-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (45 мг) (Пример 78) образом, сходным с описанным в Примере 10.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 8,31 (1Н, s), 8,09 (1Н, dd), 7,94 (1Н, d), 7,80-7,70 (2Н, m), 7,44-7,33 (2Н, m), 7,32-7,18 (6Н, m), 6,36 (1Н, s), 4,52 (1Н, d), 4,37 (1Н, d), 2,76 (3Н, s), 1,92 (3Н, s).). МС:[М-ОСН3]+=504.
Пример 89 и Пример 90: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000271
Пример 89 и Пример 90, стадия 1: (R)-6-((5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксоизоиндол ин-2-ил)метил)никотинонитрил
Титульное соединение получали из (R)-6-((5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (2,00 г, 3,6 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3 (1,60 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,68 (1Н, dd), 8,24 (1Н, dd), 7,90-7,75 (2Н, m), 7,65-7,50 (2Н, m), 7,30-7,15 (3Н, m), 4,55 (2Н, s), 3,70-3,60 (1Н, m), 3,50-3,40(2Н, m), 2,84 (1Н, d), 2,66 (3Н, s), 2,30 (1Н, t), 0,55-0,25 (4Н, m).
Пример 89 и Пример 90, стадия 2: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Титульное соединение получали из (R)-6-((5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (496 мг, 1,0 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 82 и Примере 83 (71,4 мг). Разделение изомеров при помощи препаративной ЖХМС позволило получить Пример 89 (*Более быстро движущийся изомер) (35 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,68 (1Н, dd), 7,81 (1Н, dd), 7,72 (1Н, d), 7,45-7,30 (2Н, m), 7,28-7,15 (4Н, m), 4,54 (2Н, s), 4,10-3,85 (2Н, m), 3,70-3,45 (2Н, m), 3,40-3,20 (3Н, m), 2,95-2,85 (1Н, m), 2,30 (1Н, t), 1,85-1,70 (1Н, m), 1,58 (3Н, s), 1,50-1,35 (4Н, m), 1,30-1,15 (1Н.m), 0,55-0,25 (4Н, m). MC(ES+) m/z 506 [MH-OCH2(cPr)CH2OH]+.
Дополнительное элюирование позволило получить Пример 90 (*Более медленно движущийся изомер) (23 мг). ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,69 (1Н, dd), 7,82 (1Н, dd), 7,69 (1Н, d), 7,44-7,30 (2Н, m), 7,28-7,15 (4Н, m), 4,54 (2Н, s), 4,05-3,85 (2Н, m), 3,65-3,45 (2Н, m), 3,40-3,20 (3Н, m), 2,95-2,85 (1Н, m), 2,30 (1Н, t), 1,85-1,70 (1Н, m), 1,58 (3Н, s), 1,50-1,35 (4Н, m), 1,30-1,15 (1Н.m), 0,55-0,25 (4Н, m). MC(ES+) m/z 506 [MH-OCH2(cPr)CH2OH]+.
Пример 91 и Пример 92: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000272
Титульные соединения получали из (R)-6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метоксиизоиндолин-1-она (Пример 55 и Пример 56, стадия 2) (150 мг, 0,34 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 79 и Примере 80, с использованием 4-бромметилтетрагидропирана. Разделение изомеров при помощи препаративной ЖХМС позволило получить:
Пример 91 (*Более быстро движущийся) (2 мг). MC(ES+) m/z 563 [MNa]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО_сар): 8,39 (1Н, d), 7,91 (1Н, s), 7,74 (2Н, dd), 7,34-7,12 (6Н, m), 5,13 (1Н, s), 4,50 (1Н, d), 4,39 (1Н, d), 3,78-3,54 (2Н, m), 3,22-3,00 (2Н, m), 2,76 (3Н, s), 1,79-1,60 (2Н, m), 1,60-1,42 (5Н, m), 1,39-1,01 (3Н, m).
Пример 92 (*Более медленно движущийся изомер) (2 мг). MC(ES+) m/z 563 [MNa]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО_сар): 8,39 (1Н, d), 7,94 (1Н, s), 7,79-7,66 (2Н, m), 7,35-7,11 (6Н, m), 5,14 (1Н, s), 4,51 (1Н, d), 4,37 (1Н, d), 3,77-3,66 (1Н, m), 3,66-3,54 (1Н, m), 3,21-2,99 (2Н, m), 2,76 (3Н, s), 1,79-1,60 (2Н, m), 1,58-1,44 (5Н, m), 1,28-1,03 (3Н, m).
Пример 93: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000273
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 6, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадии 2-4, с использованием 3-метилбутан-1,3-диола вместо {1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метанола на Стадии 2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,66 (1Н, d), 8,01 (1Н, dd), 7,83 (1Н, d), 7,55 (1Н, d), 7,25 (1Н, d), 7,16 (4Н, s), 5,40 (1Н, s), 4,92 (1Н, d), 4,33-4,24 (2Н, m), 3,75-3,63 (2Н, m), 3,51-3,42 (1Н, m), 1,82-1,72 (2Н, m), 1,61 (3Н, dd), 1,57-1,46 (9Н, m). m/z:425
Пример 94: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-(2-метансульфонилэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000274
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-3гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 6, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадии 2-4 с использованием 2-метансульфонилэтанола вместо {1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метанола на Стадии 2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,95 (1Н, d), 7,82-7,71 (2Н, m), 7,34-7,17 (6Н, m), 5,27 (1Н, s), 4,56 (1Н, d), 4,43 (1Н, d), 3,50-3,40 (1Н, m), 3,28-3,15 (3Н, m), 3,04 (3Н, s), 1,48 (6Н, s). m/z:549
Пример 95: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(циклобутилметокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000275
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-гидроксиизоиндолин-1-она (Пример 6, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадии 2-4, с использованием циклобутанола вместо {1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метанола на Стадии 2.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,30 (1Н, d), 8,01 (1Н, d), 7,69 (1Н, dd), 7,44 (1Н, dd), 7,22-7,17 (3Н, m), 7,15-7,10 (3Н, m), 4,55-4,54 (2Н, m), 3,62-3,53 (1Н, m), 2,00-1,90 (1Н, m), 1,88-1,76 (2Н, m), 1,70-1,61 (7Н, m), 1,49 (1Н, q), 1,37-1,30 (1Н, m), 1,22-1,11 (1Н, m). МС: [М+Н]+=497.
Пример 96: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000276
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-гидроксиизоиндолин-1-она (Пример 6, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадии 2-4, с использованием 2-метил-1,2-пропандиола вместо {1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метанола на Стадии 2.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,33 (1Н, d), 7,98 (1Н, s), 7,76-7,72 (1Н, m), 7,52 (1Н, dd), 7,34 (1Н, d), 7,24-7,18 (4Н, m), 7,12 (1Н, d), 4,48-4,47 (2Н, m), 3,22 (1Н, s), 3,06 (1Н, d), 2,78 (1Н, d), 1,78 (1Н, s), 1,63 (6Н, s), 1,26 (3Н, s), 1,12 (3Н, s). MC: [M+H]+=515.
Пример 97 и Пример 98: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-(2-гидроксибутокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-1 -он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000277
Пример 97 и Пример 98, стадия 1: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-(2-гидроксибутокси)изоиндолин-1-он
Титульное соединение (1,82 г, 3,28 ммоль, 79%) получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 1, стадия 1) (2,00 г, 4,15 ммоль) и 1,2-бутандиола (0,74 мл, 8,30 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 2, стадия 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,38 (1Н, dd), 7,84 (1Н, dd), 7,59-7,54 (1Н, m), 7,37-7,32 (2Н, m), 7,31-7,23 (4Н, m), 4,55 (0.5Н, d), 4,48-4,37 (1Н, m), 4,28 (0.5Н, d), 3,85-3,77 (0.5Н, m), 3,56 (0.5Н, d), 3,51-3,44 (0.5Н, m), 3,30 (0.5Н, dd), 3,24-3,17 (1Н, m), 3,08 (0.5Н, dd), 2,96 (0.5Н, dd), 1,57-1,36 (2Н, m), 0,95-0,89 (3Н, m) в виде смеси диастереоизомеров.
Пример 97 и Пример 98, стадия 2: 6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)изоиндолин-1-он
Титульное соединение (1,45 г, 2,80 ммоль, 85%) получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-(2-гидроксибутокси)изоиндолин-1-она (1,82 г, 3,28 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,38 (1Н, dd), 8,24 (1Н, dd), 7,81-7,78 (1Н, m), 7,60-7,55 (1Н, m), 7,35 (1Н, d), 7,33-7,23 (4Н, m), 4,62 (0.5Н, d), 4,54-4,43 (1Н, m), 4,34 (0.5Н, d), 3,85-3,77 (0.5Н, m), 3,73 (0.5Н, d), 3,51-3,43 (0.5Н, m), 3,40 (0.5Н, d), 3,32 (0.5Н, dd), 3,22 (0.5Н, dd), 3,08 (0.5Н, dd), 2,96 (0.5H, dd), 2,66 (3Н, s), 1,58-1,30 (2H, m), 0,91 (3H, t) в виде смеси диастереоизомеров.
Пример 97 и Пример 98, стадия 3: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-(2-гидроксибутокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-1-он
Титульные соединения получали из 6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)изоиндолин-1-она образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. Диастереоизомеры разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 97 (*изомер 1): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3:) 8,39 (1Н, d), 7,77 (1Н, d), 7,56 (1Н, dd), 7,42-7,34 (2Н, m), 7,30 (2Н, d), 7,26 (2Н, d), 4,58 (1Н, d), 4,30 (1Н, d), 3,51-3,44 (1Н, m), 3,27 (1Н, dd), 3,21 (1Н, d), 2,97 (1Н, dd), 1,80 (1Н, s), 1,61-1,60 (6Н, m), 1,54-1,41 (2Н, m), 0,91 (3Н, dd). МС: [М+Н]+=533.
Пример 98 (*изомер 2): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,37 (1Н, d), 7,76 (1Н, d), 7,55 (1Н, dd), 7,42-7,34 (2Н, m), 7,29 (2Н, d), 7,23 (2Н, d), 4,49 (1Н, d), 4,41 (1Н, d), 3,82-3,76 (1Н, m), 3,47 (1Н, d), 3,20-3,07 (2Н, m), 1,82 (1Н, s), 1,61 (3Н, s), 1,60 (3Н, s), 1,43-1,36 (2Н, m), 0,91 (3Н, dd). МС: [М+Н]+=533.
Пример 99 и Пример 100: 2-{2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилацетамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000278
Пример 99 и Пример 100, стадия 1: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метокси-6-(2-метилоксиран-2-ил)изоиндолин-1-он
Титульное соединение (1,7 г, 3,73 ммоль, 92%) получали из (R)-6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метоксиизоиндолин-1-она (Пример 55 и Пример 56, стадия 2) (1,79 г, 4,06 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 22 и Примере 23, стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,34 (1Н, dd), 7,96-7,96 (1Н, m), 7,56-7,47 (2Н, m), 7,18-7,12 (6Н, m), 4,61 (1Н, dd), 4,48 (1Н, dd), 3,05-3,02 (1Н, m), 2,83-2,82 (4Н, m), 1,78 (3Н, s).
Пример 99 и Пример 100, стадия 2: 2-{2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилацетамид
К раствору 2-гидрокси-N,N-диметилацетамида (226 мг, 2,20 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляли КОН (12 мг, 0,22 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 часа с последующим добавлением (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метокси-6-(2-метилоксиран-2-ил)изоиндолин-1-она (100 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 88 часов под при 60°С. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc (20 мл), промывали водой (20 мл). Органическую фазу высушивали (MgSO4), фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи Biotage с использованием 0-100% EtOAc в изогексане в качестве элюента. Разделение при помощи препаративной ЖХМС позволило получить титульные соединения:
Пример 99 *более быстро движущийся диастереоизомер (12 мг, 0,021 ммоль, 10%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,33 (1Н, d), 8,00 (1Н, d), 7,84 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,23-7,19 (3Н, m), 7,16-7,10 (3Н, m), 5,66 (1Н, s), 4,59 (1Н, d), 4,48 (1Н, d), 4,21 (2Н, d), 3,84 (1Н, d), 3,69 (1Н, d), 2,97 (3Н, s), 2,87 (3Н, s), 2,80 (3Н, s), 1,55 (3Н, s). МС: [М+Н]+=558.
Пример 100 * slower running диастереоизомер (12 мг, 0,021 ммоль, 10%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,34 (1Н, d), 7,97 (1Н, d), 7,87 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,25-7,19 (3Н, m), 7,17-7,11 (3Н, m), 5,72 (1Н, s), 4,60 (1Н, d), 4,46 (1Н, d), 4,22-4,20 (2Н, m), 3,82 (1Н, d), 3,68 (1Н, d), 2,97 (3Н, s), 2,87 (3Н, s), 2,80 (3Н, s), 1,55 (3Н, s). МС: [М+Н]+=558.
Пример 101: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-{[1-(2-гидроксиэтокси)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000279
Пример 101, стадия 1: Этил-2-(1-(((5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропокси)ацетат
К предварительно охлажденному до -78°С раствору 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-((1-гидроксициклопропил)метокси)изоиндолин-1-она (полученному из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 1, стадия 1) и 1-гидроксиметилциклопропанола образом, сходным с описанным в Примере 3, стадия 2) (1,40 г, 2,54 ммоль) в безвод. ТГФ (30 мл) в атмосфере N2 добавляли этилбромацетат (0,42 мл, 3,80 ммоль) и затем натрийбис(триметилсилил)амид (0,6 М в толуоле, 6,34 мл, 3,80 ммоль). Реакционную смесь оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение в общей сложности 4 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NH4CL (150 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали концентрировали под вакуумом и очищали при помощи Biotage с использованием 0-100% EtOAc в изогексане в качестве элюента с получением твердого белого вещества (1,44 г, 89%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,32 (1Н, d), 7,88 (1Н, d), 7,50 (1Н, dd), 7,36 (1Н, dd), 7,23 (3Н, d), 7,21-7,15 (2Н, m), 4,50 (1Н, d), 4,42 (1Н, d), 4,29-4,11 (4Н, m), 3,36 (1Н, d), 3,22 (1Н, d), 1,27 (3Н, t), 0,98-0,93 (2Н, m), 0,47-0,43 (2Н, m).
Пример 101, стадия 2: 2-(1-(((5-Бром-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропокси)уксусная кислота
Титульное соединение (1,18 г, 1,93 ммоль, 85%) получали из этил-2-(1-(((5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропокси)ацетата (1,44 г, 2,26 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 65, стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,33 (1Н, d), 7,86 (1Н, d), 7,57 (1Н, dd), 7,35 (2Н, dd), 7,21 (4Н, s), 3,77-3,73 (2Н, m), 3,64 (1Н, d), 2,89 (1Н, d), 1,88-1,83 (2Н, m), 1,02-0,95 (2Н, m), 0,59-0,42 (2Н, m).
Пример 101, стадия 3: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-((1-(2-гидроксиэтокси)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-он
Титульное соединение (1,05 г, 1,76 ммоль, 91%) получали из 2-(1-(((5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропокси)уксусной кислоты (1,18 г, 1,93 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 65, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,32 (1Н, d), 7,89 (1Н, d), 7,50 (1Н, dd), 7,36 (1Н, dd), 7,26-7,19 (5Н, m), 4,53 (1Н, d), 4,47 (1Н, d), 3,68-3,63 (4Н, m), 3,36 (1Н, d), 3,15 (1Н, d), 2,09 (1Н, s), 0,87-0,85 (2Н, m), 0,45 (2Н, m).
Пример 101, стадия 4: 6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-((1-(2-гидроксиэтокси)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-он
Титульное соединение (250 мг, 0,45 ммоль, 25%) получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-((1-(2-гидроксиэтокси)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-она (1,05 г, 1,76 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,33 (1Н, d), 8,27 (1Н, d), 7,80 (1Н, dd), 7,53-7,46 (1Н, m), 7,26-7,13 (5Н, m), 4,57 (1Н, d), 4,51 (1Н, d), 3,67-3,65 (4Н, m), 3,40 (1Н, d), 3,13 (1Н, d), 2,67 (3Н, s), 2,04 (1Н, s), 0,88-0,84 (2Н, m), 0,49-0,39 (2Н, m).
Пример 101, стадия 5: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-{[1-(2-гидроксиэтокси)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение выделяли в форме самого медленно движущегося изомера (29 мг, 0,050 ммоль, 11%) и получали из 6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-((1-(2-гидроксиэтокси)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-она образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,32 (1Н, d), 7,80 (1Н, d), 7,49 (1Н, dd), 7,41 (1Н, dd), 7,28-7,18 (5Н, m), 4,56 (1Н, d), 4,49 (1Н, d), 3,67-3,65 (4Н, m), 3,30 (1Н, d), 3,20 (1Н, d), 2,16 (1Н, dd), 1,83 (1Н, s), 1,62 (3Н, s), 1,61 (3Н, s), 0,84 (2Н, s), 0,46-0,41 (2Н, m). МС: [М+Н]+=575.
Пример 102 и Пример 103: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(2-гидроксиэтокси)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000280
Титульные соединения получали из (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метокси-6-(2-метилоксиран-2-ил)изоиндолин-1-она (Пример 99 и Пример 100, стадия 1) (75 мг, 0,16 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 99 и Примере 100, стадия 2, с использованием этиленгликоля вместо 2-гидрокси-N,N-диметилацетамида.
Пример 102, *быстро элюирующий диастереоизомер (10 мг) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,33 (1Н, d), 8,02 (1Н, d), 7,72 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,24-7,11 (6Н, m), 4,60 (1Н, d), 4,47 (1Н, d), 3,75-3,60 (6Н, m), 3,41 (1Н, s), 2,81 (3Н, s), 2,28-2,19 (1Н, m), 1,57 (3Н, s). МС: [М+Н]+=517
Пример 103, *медленно элюирующий диастереоизомер (9 мг) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,34 (1Н, d), 8,01 (1Н, d), 7,72 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,24-7,11 (6Н, m), 4,60 (1Н, d), 4,47 (1Н, d), 3,75-3,60 (6Н, m), 3,38 (1Н, s), 2,81 (3Н, s), 2,18 (1Н, s), 1,57 (3Н, s). МС: [М+Н]+=517.
Пример 104 и Пример 105: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000281
(3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метокси-6-(2-метилоксиран-2-ил)изоиндолин-1-он (Пример 99 и Пример 100, стадия 1) (100 мг, 0,22 ммоль), пиперазин (473 мг, 5,50 ммоль) перемешивали в безводном метаноле (2,5 мл) во флаконе для микроволнового реактора. Пробирку продували азотом, запечатывали, затем реакционную смесь перемешивали при 60°С (термическое нагревание) в течение 18 часов. Реакционную смесь оставляли для охлаждения, затем летучие вещества удаляли под пониженным давлением. Полученный осадок растворяли в этилацетате (10 мл), промывали водой (5 мл), пропускали через картридж для разделения фаз, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи Biotage Flashmaster Personal (2-граммовый картридж с силикагелем) с элюированием 5% 7 н. метанольным аммиаком в дихлорметане с получением смеси диастереоизомеров в виде бесцветного масла (60 мг, 0,11 ммоль, 50%). Очистка при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ позволила получить Пример 104 в виде бесцветного твердого вещества (5 мг) в форме *первого элюирующего диастереоизомера и Пример 105 в виде бесцветного твердого вещества (5 мг) в форме *второго элюирующего диастереоизомера. 1Н ЯМР идентична для обоих диастереоизомеров. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,34 (1Н, d), 7,96 (1Н, d), 7,72 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,24-7,14 (5Н, m), 7,10 (1Н, d), 4,60 (1Н, d), 4,46 (1Н, d), 2,85-2,70 (8Н, m), 2,65 (1Н, d), 2,49-2,39 (2Н, m), 2,30-2,23 (2Н, m), 1,50 (3Н, s). MC: [М+Н]+=541
Следующие соединения были получены сходным образом:
Пример 106 и Пример 107: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(морфолин-4-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000282
Титульные соединения получали образом, сходным с описанным в Примере 104 и Примере 105, с использованием морфолина вместо пиперазина. Очистка при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ позволила получить Пример 106 в виде бесцветного твердого вещества в форме *первого элюирующего диастереоизомера и Пример 107 в виде бесцветного твердого вещества в форме *второго элюирующего диастереоизомера. 1Н ЯМР идентична для обоих диастереоизомеров. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,34 (1Н, d), 7,99 (1Н, d), 7,70 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,25-7,14 (5Н, m), 7,11 (1Н, d), 4,60 (1Н, d), 4,46 (1Н, d), 4,32 (1Н, s), 3,61-3,55 (4Н, m), 2,84 (1Н, d), 2,79 (3Н, s), 2,67 (1Н, d), 2,47-2,39 (2Н, m), 2,32-2,27 (2Н, m), 1,50 (3Н, s). MC: [М+Н]+=542
Пример 108 и Пример 109: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(метиламино)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000283
Титульные соединения получали образом, сходным с описанным в Примере 104 и Примере 105, с использованием метиламина вместо пиперазина. Очистка при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ позволила получить Пример 108 в виде бесцветного твердого вещества в форме *первого элюирующего диастереоизомера и Пример 109 в виде бесцветного твердого вещества в форме* второго элюирующего диастереоизомера. 1Н ЯМР идентична для обоих диастереоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,34 (1Н, d), 7,94 (1Н, d), 7,74 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,25-7,10 (6Н, m), 4,61 (1Н, d), 4,47 (1Н, d), 3,06 (1Н, d), 2,81 (3Н, s), 2,72 (1Н, d), 2,39 (3H, s), 1,49 (3Н, s).
Пример 110 и Пример 111: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(циклопропиламино)-2-гидроксипропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000284
Титульные соединения получали образом, сходным с описанным в Примере 104 и Примере 105, с использованием циклопропиламина вместо пиперазина. Очистка при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ позволило получить Пример 110 в форме *первого элюирующего диастереоизомера и Пример 111 в форме *второго элюирующего диастереоизомера. 1Н ЯМР идентична для обоих диастереоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,34 (1Н, d), 7,95 (1Н, d), 7,70 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,19-7,08 (6Н, 6), 4,60 (1Н, d), 4,47 (1Н, d), 3,90 (1Н, bs), 3,22 (1Н, d), 2,88 (1Н, d), 2,81 (3Н, s), 2,16-2,09 (1Н, m), 1,48 (3Н, s), 0,45-0,25 (4Н, m). МС: [М+Н]+=512
Пример 112 и Пример 113: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000285
Титульные соединения получали образом, сходным с описанным в Примере 104 и Примере 105, с использованием 1-метилпиперазин-2-она вместо пиперазина. Очистка при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ позволила получить Пример 112 в форме *первого элюирующего диастереоизомера и Пример 113 в форме *второго элюирующего диастереоизомера. 1Н ЯМР идентична для обоих диастереоизомеров. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,34 (1Н, d), 7,99 (1Н, d), 7,68 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,24-7,11 (6Н, m), 4,59 (1Н, d), 4,48 (1Н, d), 3,79 (1Н, s), 3,23-3,04 (3Н, m), 2,90-2,70 (6Н, m), 2,81 (3Н, s), 2,77-2,60 (3Н, m), 1,53 (3Н, s). МС: [М+Н]+=569
Пример 114 и Пример 115: N-{2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидроксипропил}ацетамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000286
Пример 114 и Пример 115: стадия 1: (3R)-6-(1-Амино-2-гидроксипропан-2-ил)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метоксиизоиндолин-1-он
(3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метокси-6-(2-метилоксиран-2-ил)изоиндолин-1-он (Пример 99 и Пример 100, стадия 1) (100 мг, 0,22 ммоль) и 7 н. метанольный аммиак (5 мл, 35 ммоль) помещали во флакон для микроволнового реактора. Пробирку продували азотом, запечатывали, затем перемешивали при 60°С (термическое нагревание) в течение 18 часов. Реакционную смесь оставляли для охлаждения, затем летучие вещества удаляли под с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (104 мг, 0,22 ммоль, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,34-8,34 (1Н, m), 7,96-7,94 (1Н, m), 7,76-7,66 (1Н, m), 7,52 (1Н, s), 7,25-7,11 (6Н, m), 4,61 (1Н, dd), 4,47 (1Н, dd), 3,99 (1Н, d), 3,12 (1Н, dd,), 2,88-2,83 (m, 1Н), 2,81 (3Н, s), 1,51 (3Н, d). Вещество содержало незначительные примеси, но было использовано напрямую на следующей стадии.
Пример 114 и Пример 115, стадия 2: N-{2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидроксипропил}ацетамид
HATU (100 мг, 0,26 ммоль) перемешивали в диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре, затем добавляли ледяную уксусную кислоту (14 мг, 14 мкл, 0,24 ммоль) и затем основание Хунига (114 мг, 156 мкл, 0,88 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. При комнатной температуре добавляли раствор (3R)-6-(1-амино-2-гидроксипропан-2-ил)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метоксиизоиндолин-1-она (104 мг, 0,22 ммоль) в диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 18 ч, затем выпаривали под пониженным давлением. Осадок растворяли в этилацетате (20 мл), промывали 1М водной хлористоводородной кислотой (10 мл), насыщенный водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи Biotage Flashmaster Personal (5-граммовый картридж с силикагелем) с элюированием 0-5% метанолом в этилацетате с получением диастереомерной смеси в виде бесцветного масла (90 мг, 0,17 ммоль, 80%). Очистка при помощи хиральной препаративной позволила получить Пример 112 в виде бесцветного твердого вещества (7 мг) в форме *первого элюирующего диастереоизомера и Пример 113 в виде бесцветного твердого вещества (8 мг) в форме *второго элюирующего диастереоизомера. 1Н ЯМР идентична для обоих диастереоизомеров. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (1Н, d), 7,97 (1Н, d), 7,75 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,23-7,13 (6Н, m), 5,87 (1Н, dd), 4,61 (1Н, d), 4,46 (1Н, d), 4,12-4,12 (1Н, m), 3,70 (1Н, dd,), 3,49 (1Н, dd), 2,81 (3Н, s), 1,95 (3Н, s), 1,58 (3Н, s). МС: [М+Н]+=514
Пример 116 и Пример 117: (3R)-6-[1-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-2-ил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000287
Титульные соединения получали образом, сходным с описанным в Примере 104 и Примере 105, с использованием N-ацетилпиперазина вместо пиперазина. Очистка при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ позволила получить Пример 116 (59,0 мг, 33%) в форме *первого элюирующего диастереоизомера и Пример 117 (54,0 мг, 30%) в форме *второго элюирующего диастереоизомера.
Пример 116: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,35 (1Н, dd), 7,96 (1Н, dd), 7,72 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,24-7,18 (5Н, m), 7,11 (1Н, dd), 4,60 (1Н, d), 4,46 (1Н, d), 4,11 (1Н, s), 3,56-3,29 (4Н, m), 2,86 (1Н, d), 2,78 (3Н, s), 2,71 (1Н, d), 2,52-2,44 (1Н, m), 2,38-2,33 (2Н, m), 2,27-2,19 (1Н, m), 2,04 (3Н, s), 1,53 (3Н, s). МС: [М+Н]+=583.
Пример 117: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,35 (1Н, dd), 7,99 (1Н, dd), 7,69 (1Н, dd), 7,49 (1Н, dd), 7,25-7,15 (5Н, m), 7,11 (1Н, dd), 4,60 (1Н, d), 4,47 (1Н, d), 4,11 (1Н, s), 3,54-3,44 (2Н, m), 3,38-3,33 (2Н, m), 2,84 (1Н, d), 2,79 (3Н, s), 2,71 (1Н, d), 2,51-2,44 (1Н, m), 2,42-2,31 (2Н, m), 2,29-2,22 (1Н, m), 2,04 (3Н, s), 1,52 (3Н, s). МС: [М+Н]+=583.
Пример 118 и Пример 119: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(2-гидроксициклопентил)окси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Figure 00000288
Пример 118, стадия 1: 6-((5-Бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((2-гидроксициклопентил)окси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил
6-((5-Бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((2-гидроксициклопентил)окси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил (268 мг, 15%) получали из 6-((5-бром-1 -(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (Пример 3, стадия 1) (1,50 г, 3,17 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2, с использованием (+/-)-транс циклопентан-1,2-диола вместо {1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метанола. Два диастереоизомера разделяли при помощи хроматографии с использованием Biotage, 0-60% EtOAc / ДХМ, с получением титульного соединения в форме самого быстро элюирующего диастереомера. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,67 (1Н, d), 7,85-7,81 (2Н, m), 7,39-7,34 (2Н, m), 7,23-7,17 (4Н, m), 4,71 (1Н, d), 4,37 (1Н, d), 4,26-4,19 (1Н, m), 3,79-3,70 (1Н, m) 1,80-1,30 (6Н, m).
Пример 118, стадия 2: 6-((5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((2-гидроксициклопентил)окси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил
Титульное соединение (130 мг, 54%) получали из 6-((5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((2-гидроксициклопентил)окси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (268 мг, 0,47 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,57 (1Н, dd), 8,30 (1Н, d), 7,82 (1Н, dd), 7,73 (1Н, dd), 7,57-7,53 (1Н, m), 7,16 (2Н, d), 7,10 (2Н, d), 4,87 (1Н, d), 4,43 (1Н, d), 4,15-4,09 (1Н, m), 3,55-3,49 (1Н, m), 2,68 (3Н, s), 2,03-1,95 (1Н, m), 1,79-1,69 (2Н, m), 1,65-1,59 (1Н, m), 1,48-1,24 (2Н, m).
Пример 118, стадия 3: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(2-гидроксициклопентил)окси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Титульное соединение (30 мг, 22%) получали из 6-((5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((2-гидроксициклопентил)окси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (130 мг, 0,25 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,56 (1Н, dd), 7,85 (1Н, d), 7,70 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,26-7,24 (1Н, m), 7,16 (2Н, d), 7,08 (2Н, d), 4,86 (1Н, d), 4,42 (1Н, d), 4,17-4,09 (1Н, m), 3,51 (1Н, dd), 2,07-1,95 (1Н, m), 1,88 (1Н, s), 1,80-1,68 (2Н, m), 1,65-1,63 (6Н, m,), 1,51-1,41 (2Н, m), 1,25 (1Н, d). МС:[М+Н]+=536.
Пример 119, стадия 1: 6-((5-Бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((2-гидроксициклопентил)окси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил
6-((5-Бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((2-гидроксициклопентил)окси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил (1,32 г, 74%) получали из 6-((5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (Пример 3, стадия 1) (1,50 г, 3,17 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2, с использованием (+/-)-транс циклопентан-1,2-диола вместо {1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метанола. Два диастереомера разделяли при помощи Biotage, 0-60% EtOAc / ДХМ, с получением титульного соединения в форме самого медленно элюирующего диастереомера. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,56 (1Н, d), 7,92 (1Н, d), 7,72 (1Н, dd), 7,46-7,38 (1Н, m), 7,23 (1Н, d), 7,15 (2Н, d), 7,09 (2Н, d), 4,85 (1Н, d), 4,40 (1Н, d), 4,15-4,08 (1Н, m), 3,51 (1Н, dd), 2,03-1,94 (1Н, m), 1,81-1,58 (3Н, m), 1,53-1,42 (3Н, m).
Пример 119, стадия 2: 6-((5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((2-гидроксициклопентил)окси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил
Титульное соединение (323 мг, 27%) получали из 6-((5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((2-гидроксициклопентил)окси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (1,32 г, 2,33 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,65 (1Н, d), 8,22 (1Н, d), 7,84-7,77 (2Н, m), 7,40 (1Н, d), 7,23 (2Н, d), 7,19 (2Н, d), 4,74 (1Н, d), 4,42 (1Н, d), 4,22-4,16 (1Н, m), 3,78-3,71 (1Н, m), 3,57 (1Н, d), 2,67 (3Н, s), 2,04-1,95 (1Н, m), 1,73-1,32 (5Н, m).
Пример 119, стадия 3: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(2-гидроксициклопентил)окси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Титульное соединение (48 мг, 14%) получали из 6-((5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((2-гидроксициклопентил)окси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (323 мг, 0,62 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,64 (1Н, d), 7,81 (1Н, dd), 7,75 (1Н, d), 7,42-7,38 (2Н, m), 7,24 (2Н, d), 7,18 (2Н, d), 4,70 (1Н, d), 4,39 (1Н, d), 4,21-4,14 (1Н, m), 3,77-3,71 (1Н, m), 3,49 (1Н, s), 2,05-1,91 (2Н, m), 1,78-1,32 (m, 11Н). МС:[М+Н]+=536.
Пример 120 и Пример 121: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(пиримидин-5-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000289
В круглодонную колбу добавляли (R)-6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метоксиизоиндолин-1-он (Пример 55 и Пример 56, стадия 2) (150 мг, 0,34 ммоль). Колбу продували N2 и добавляли ТГФ (1 мл) и затем LaCl3.2LiCl (204 мкл, 0,34 ммоль, 0,6 М, раствор в ТГФ), раствор перемешивали в течение 1 ч 30 мин. За это время раствор 5-бромпиримидина (270 мг, 1,70 ммоль) в ТГФ 1: 1 Et2O (3 мл) охлаждали до -110°С и по каплям добавляли n-BuLi (1,06 мл, 1,70 ммоль, 2,5 М в гексанах). Реакционную смесь перемешивали при -110°С в течение 1 ч. Раствор кетона добавляли к литированному пиримидину и перемешивали в течение 30 мин при -110°С. Реакционную смесь нагревали до КТ и гасили добавлением раствора хлорида аммония (10 мл). Неочищенную смесь экстрагировали EtOAc (2×10 мл), и органические вещества высушивали при помощи MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Два диастереоизомера очищали с использованием Biotage, 40-100% EtOAc / ДХМ, с получением титульного соединения в виде бесцветного масла, которое отделяли при помощи хиральной препаративной СЖХ:
Пример 120 (*Самый быстро элюирующий изомер) (13 мг, 7%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,13 (1Н, s), 8,80 (2Н, s), 8,34 (1Н, d), 8,01 (1Н, d), 7,64 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,24-7,14 (6Н, m), 4,60 (1Н, d), 4,46 (1Н, d), 2,81 (3Н, s), 2,46 (1Н, s), 2,08 (3Н, s). МС:[М+Н]+=521.
Пример 121 (*самый медленно элюирующий изомер) (15 мг, 8%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,13 (1Н, s), 8,80 (2Н, s), 8,34 (1Н, d), 8,02 (1Н, d), 7,64 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,23-7,14 (6Н, m), 4,60 (1Н, d), 4,46 (1Н, d), 2,81 (3Н, s), 2,49 (1Н, s), 2,08 (3Н, s). МС:[М+Н]+=521.
Пример 122 и Пример 123: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(пиридин-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000290
Титульные соединения получали из (R)-6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метоксиизоиндолин-1-она (Пример 55 и Пример 56, стадия 2) (150 мг, 0,34 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 77 и Примере 78. Хиральное разделение позволило получить:
Пример 122 (*Самый быстро элюирующий изомер) (25 мг, 11%). 1Н_ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,57-8,55 (2Н, m), 8,34 (1Н, d), 8,00 (1Н, d), 7,62 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,36-7,34 (2Н, m), 7,24-7,20 (2Н, m), 7,18 (3Н, d), 7,11 (1Н, d), 4,60 (1Н, d), 4,45 (1Н, d), 2,80 (3Н, s), 2,43 (1Н, s), 2,01 (3Н, s). МС:[М+Н]+=520.
Пример 123 (*Самый медленно элюирующий изомер) (25 мг, 14%) 1Н_ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,58-8,55 (2Н, m), 8,34 (1Н, d), 8,00 (1Н, d), 7,62 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,36-7,34 (2Н, m), 7,24-7,14 (5Н, m), 7,11 (1Н, d), 4,60 (1Н, d), 4,46 (1Н, d), 2,80 (3Н, s), 2,36 (1Н, s), 2,01 (3Н, s). МС:[М+Н]+=520.
Пример 124: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(2-гидроксициклопентил)окси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Figure 00000291
Пример 124, стадия 1: 6-((5-Бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((2-гидроксициклопентил)окси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил
6-((5-Бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((2-гидроксициклопентил)окси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил (288 мг, 25%) получали из 6-((5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (Пример 3, стадия 1) (1,0 г, 2,11 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2. Два диастереоизомера разделяли при помощи Biotage, 0-60% EtOAc / ДХМ, с получением титульного соединения в форме самого быстро элюирующего диастереомера, который прогрессировал до конечного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,58 (1Н, d), 7,93 (1Н, d), 7,72 (1Н, dd), 7,44 (1Н, dd), 7,22-7,18 (3Н, m), 7,13 (2Н, d), 4,86 (1Н, d), 4,43 (1Н, d), 3,64-3,58 (1Н, m), 3,55-3,50 (1Н, m), 2,34-2,25 (1Н, m), 2,04 (1Н, s), 1,88-1,80 (3Н, m) 1,74-1,64 (1Н, m), 1,46-1,32 (1Н, m).
Пример 124, стадия 2: 6-((5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((2-гидроксициклопентил)окси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил
6-((5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((2-гидроксициклопентил)окси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил (180 мг, 68%) получали из 6-((5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((2-гидроксициклопентил)окси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (288 мг, 0,51 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,59 (1Н, dd), 8,31 (1Н, d), 7,86 (1Н, dd), 7,74 (1Н, dd), 7,25-7,18 (3Н, m), 7,14 (2Н, d), 4,88 (1Н, d), 4,46 (1Н, d), 3,65-3,59 (1Н, m), 3,50-3,48 (1Н, m), 2,70 (3Н, s), 2,29 (1Н, d), 1,88-1,79 (2Н, m), 1,68-1,52 (2Н, m), 1,28-1,24 (2Н, m).
Пример 124, стадия 3: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(2-гидроксициклопентил)окси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
6-(((1R)-1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-1-((2-гидроксициклопентил)окси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил (31 мг, 17%) получали из 6-((5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((2-гидроксициклопентил)окси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (180 мг, 0,34 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,58 (1Н, dd), 7,86 (1Н, d), 7,70 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,22-7,18 (3Н, m), 7,12 (2Н, d), 4,87 (1Н, d), 4,45 (1Н, d), 3,64-3,58 (1Н, m), 3,49-3,45 (1Н, m), 2,32 (1Н, d), 1,88 (1Н, s), 1,88-1,77 (2Н, m), 1,73-1,63 (7Н, m), 1,55-1,49 (2Н, m), 1,40-1,32 (1Н, m). МС:[М+Н]+=536.
Пример 125 и Пример 126: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(2-метоксипиридин-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000292
(3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-6-(1-гидрокси-1-(2-метоксипиридин-4-ил)этил)-3-метоксиизоиндолин-1-он, Пример 125, быстро движущийся диастереоизомер, (16,6 мг, 9%) и Пример 126, медленно движущийся диастереоизомер (15,0 мг, 8%) получали из (R)-6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метоксиизоиндолин-1-она (Пример 55 и Пример 56, стадия 2) (150 мг, 0,34 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 120 и Примере 121. Очистка при помощи хиральной препаративной ЖХМС позволила получить титульные соединения.
Пример 125 изомер 1: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,33 (1Н, dd), 8,10 (1Н, dd), 7,97 (1Н, dd), 7,63 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,24-7,14 (5Н, m), 7,10 (1Н, dd), 6,88 (1Н, dd), 6,84 (1Н, dd), 4,60 (1Н, d), 4,45 (1Н, d), 3,93 (3Н, s), 2,80 (3Н, s), 2,22 (1Н, s), 1,97 (3Н, s). МС: [М+Н]+=550.
Пример 126 изомер 2: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,33 (1Н, dd), 8,10 (1Н, dd), 7,97 (1Н, dd), 7,63 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,24-7,14 (5Н, m), 7,10 (1Н, dd), 6,88 (1Н, dd), 6,83 (1Н, dd), 4,59 (1Н, d), 4,46 (1Н, d), 3,93 (3Н, s), 2,80 (3Н, s), 2,23 (1Н, s), 1,97 (3Н, s). МС: [М+Н]+=550.
Пример 127: 1-({[(1R)-5-[1-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-2-ил]-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
Figure 00000293
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном положении*) К раствору 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамида (Пример 68) (10 мг, 0,017 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли уксусный ангидрид (2 мкл, 0,02 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи. Ее разбавляли ДХМ, промывали насыщенным NaHCO3, высушивали, и растворитель выпаривали с получением титульного соединения (7 мг, 60%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО_сар): 8,35 (1Н, d), 7,83 (1Н, s), 7,73 (1Н, dd), 7,53 (1Н, d), 7,31 (2Н, d), 7,22 (3Н, dd), 7,03 (1Н, s), 6,92-6,81 (1Н, m), 5,30 (1Н, s), 4,47 (2Н, d), 3,52 (1Н, d), 2,97 (1Н, d), 2,43-2,24 (4Н, m), 1,94 (3Н, s), 1,51 (3Н, s), 0,99 (1Н, dd), 0,95-0,88 (1Н, m), 0,55-0,43 (2Н, m);
МС: [М+Н]+=684
Примеры 128 и 129: 1-({[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000294
Титульные соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в Примере 68 и Примере 69.
Пример 128 (быстро движущийся изомер)
1Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): 8,34 (1Н, d), 7,78 (1Н, s), 7,72 (1Н, dd), 7,53 (1Н, d), 7,29 (2Н, d), 7,25-7,17 (3Н, m), 7,05 (1Н, s), 6,87 (1Н, s), 5,76 (1Н, s), 5,21 (1Н, s), 4,72-4,27 (2Н, m), 3,53 (1Н, d), 2,95 (1Н, d), 2,34 (5Н, s), 2,17 (4Н, s), 2,08 (3Н, s), 1,53-1,48 (3Н, m), 1,05-0,97 (1Н, m), 0,95-0,87 (1Н, m), 0,56-0,43 (2Н, m).
МС: [М+Н]+=656
Пример 129 (медленно движущийся изомер)
1Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): 8,36 (1Н, d), 7,81 (1Н, s), 7,74 (1Н, dd), 7,51 (1Н, d), 7,32 (2Н, d), 7,22 (3Н, dd), 7,05 (1Н, s), 6,86 (1Н, s), 5,76 (1Н, s), 5,25 (1Н, s), 4,60-4,27 (2Н, m), 3,53 (1Н, d), 2,94 (1Н, d), 2,46-1,96 (12Н, m), 1,51-1,46 (3Н, m), 1,02-0,86 (2Н, m), 0,54-0,41 (2Н, m)
МС:[М+Н]+=656
Примеры 130 и 131: 1-({[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000295
1-({[1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-метилоксиран-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид (Пример 68 и Пример 69, стадия 2) (615 мг, 1,1 ммоль) подвергали воздействию метоксида натрия (11 ммоль) в метаноле (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч, охлаждали, концентрировали, добавляли воду, и рН доводили до рН=8. Продукт экстрагировали ДХМ, органическую фазу высушивали, растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, элюируя EtOAc -МеОН 0-10%, с получением смеси диастереоизомеров (325 мг, 50%). Два диастереоизомера разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 130 (быстро движущийся изомер, 54 мг, 8%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,35 (1Н, d), 7,79 (1Н, d), 7,73 (1Н, dd), 7,55-7,48 (1Н, m), 7,31 (2Н, d), 7,23 (3Н, dd), 7,00 (1Н, s), 6,84 (1Н, s), 5,47 (1Н, s), 4,47 (2Н, s), 3,52-3,42 (3Н, m), 3,27 (3Н, s), 3,07 (1Н, d), 1,45 (3Н, s), 1,01-0,87 (2Н, m), 0,59-0,43 (2Н, m); МС: [М+Н]+=588
Пример 131 (медленно движущийся изомер, 100 мг, 16%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,35 (1Н, d), 7,80 (1Н, d), 7,73 (1Н, dd), 7,54-7,47 (1Н, m), 7,31 (2Н, d), 7,23 (3Н, dd), 7,00 (1Н, s), 6,84 (1Н, s), 5,47 (1Н, s), 4,47 (2Н, s), 3,54-3,42 (3Н, m), 3,26 (3Н, s), 3,08 (1Н, d), 1,46 (3Н, s), 1,02-0,88 (2Н, m), 0,59-0,43 (2Н, m); МС: [М+Н]+=588
Примеры 132 и 133: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000296
К раствору 1-метил-5-бромимидазола (800 мг, 5,0 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли бромид этилмагния (3 М в диэтиловом эфире, 1,7 мл, 5,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. К раствору (R)-6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метоксиизоиндолин-1-она (Пример 55 и Пример 56, стадия 2) (530 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли LaCl2 × 2LiCl (0,6 М в ТГФ, 2,0 мл, 1,2 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и добавляли половину полученного имидазольного реактива Гриньяра, и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl, продукт экстрагировали ДХМ. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, элюируя EtOAc - МеОН 0-10%, с получением смеси диастереоизомеров (337 мг, 50%). Два диастереоизомера разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 132 (быстро движущийся изомер, 67 мг, 11%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,80 (1Н, d), 7,73 (1Н, dd), 7,54-7,47 (2Н, гл), 7,32-7,15 (6Н, m), 7,03 (1Н, d), 6,13 (1Н, s), 4,50 (1Н, d), 4,38 (1Н, d), 3,20 (3Н, s), 2,77 (3Н, s), 1,82 (3Н, s)
МС: [М+Н]+=523
Пример 133 (медленно движущийся изомер, 74 мг, 12%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,76-7,67 (2Н, m), 7,61 (1Н, dd), 7,53 (1Н, s), 7,32-7,17 (6Н, m), 7,06 (1Н, d), 6,14 (1Н, s), 4,50 (1Н, d), 4,37 (1Н, d), 3,21 (3Н, s), 2,77 (3Н, s), 1,82 (3H, s).
МС: [М+Н]+=523
Примеры 134 и 135: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(1Н-пиразол-5-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000297
К раствору 1-тозил-1Н-пиразола (360 мг, 0,82 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) при -78°С добавляли tBuLi (1,6 М в пентане, 0,76 мл, 1,22 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 10 минут. По каплям добавляли -78°С раствор (R)-6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метоксиизоиндолин-1-она
(Пример 55 и Пример 56, стадия 2) (272 мг, 1,22 ммоль), и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем нагревали до КТ. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH4Cl, экстрагировали в EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Очищали при помощи Biotage с использованием 0-50% EtOAc в бензине с получением (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-6-(1-гидрокси-1-(1-тозил-1H-пиразол-5-ил)этил)-3-метоксиизоиндолин-1-она (76 мг). Промежуточное соединение растворяли в МеОН (8,1 мл) и добавляли 3,0 М водный NaOH (2,71 мл), и смесь перемешивали при КТ в течение 45 минут. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали в EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Очищали при помощи Biotage (С18) с использованием 50-100% MeCN (0,1% НСООН) в воде (0,1% НСООН) с получением смеси изомеров (27 мг), которую разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 134 быстро движущийся изомер: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,36 (1Н, s) 8,10-8,04 (1Н, m), 7,79-7,78 (1Н, m), 7,61-7,59 (1Н, m), 7,30-7,28 (1Н, m), 7,21-7,14 (6Н, m), 6,51-6,50 (1Н, m), 4,71-4,61 (2Н, m), 2,87-2,83 (3Н, m), 2,10-2,02 (3Н, m). МС:[М+Н]+=509.
Пример 135 медленно движущийся изомер: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,37 (1Н, s) 8,06-8,05 (1Н, m), 7,81-7,79 (1Н, m), 7,65-7,64 (1Н, m), 7,34-7,31 (1Н, m), 7,21-7,13 (6Н, m), 6,52-6,51 (1Н, m), 4,72 (2Н, s br), 2,86 (3Н, s), 2,06 (3Н, s). МС:[М-Н]-=507
Примеры 136 и 137: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000298
Титульные соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в Примерах 31, 22 и 23.
Пример 136 (быстро движущийся диастереоизомер): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,33 (1Н, d), 7,79 (1Н, s), 7,68 (1Н, dd), 7,50 (1Н, d), 7,29 (2Н, d), 7,26 (2Н, d), 7,14 (1Н, d), 5,50 (1Н, s), 5,19 (1Н, s), 4,69-4,25 (2Н, m), 3,17 (1Н, d), 2,89 (1Н, d), 2,41-2,25 (5Н, m), 2,16 (4Н, s), 2,08 (3Н, s), 1,50 (3Н, s), 0,55 (2Н, s), 0,40-0,22 (2Н, m).
МС: [М+Н]+=629
Пример 137 (медленно движущийся диастереоизомер): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,34 (1Н, d), 7,81 (1Н, s), 7,70 (1Н, dd), 7,49 (1Н, d), 7,33-7,23 (4Н, m), 7,16 (1Н, d), 5,49 (1Н, s), 5,19 (1Н, s), 4,49 (2Н, d), 3,18 (1Н, d), 2,89 (1Н, d), 2,34 (4Н, s), 2,17 (4Н, s), 2,08 (3Н, s), 1,49 (3Н, s), 0,54 (2Н, s), 0,37-0,20 (2Н, m).
МС: [М+Н]+=629
Примеры 138 и 139: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(диметиламино)-2-гидроксипропан-2-ил]-4-фтор-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000299
Титульные соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в Примерах 75, 22 и 23.
Пример 138 (более быстро движущийся диастереоизомер): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,39 (1Н, d), 7,85 (1Н, s), 7,74 (1Н, dd), 7,51 (1Н, d), 7,34-7,21 (5Н, m), 5,21 (1Н, s), 4,47 (2Н, q), 4,04-3,97 (1Н, m), 3,73 (1Н, q), 3,58-3,50 (1Н, m), 3,45-3,39 (1Н, m), 3,38 (1Н, d), 3,12 (1Н, dd), 2,70-2,66 (1Н, m), 2,11 (6Н, s), 1,72-1,61 (1Н, m), 1,48 (4Н, s).
МС: [М+Н]+=574
Пример 139 (более медленно движущийся диастереоизомер): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,80 (1Н, s), 7,73 (1Н, dd), 7,53 (1Н, d), 7,34-7,17 (5Н, m), 5,20 (1Н, s), 4,48 (2Н, s), 4,10-3,95 (1Н, m), 3,74 (1Н, q), 3,60-3,49 (1Н, m), 3,13 (1Н, dd), 2,59 (1Н, d), 2,11 (6Н, s), 1,77-1,52 (2Н, m), 1,48 (3Н, s).
МС: [М+Н]+=574
Примеры 140 и 141: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1-этокси-2-гидроксипропан-2-ил)-4-фтор-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000300
Титульные соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в Примере 75, и Примере 130, но с использованием этоксида натрия вместо метоксида натрия
Пример 140 (более быстро движущийся диастереоизомер)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,85 (1Н, d), 7,74 (1Н, dd), 7,51 (1Н, dd), 7,34-7,19 (5Н, m), 5,44 (1Н, s), 4,66-4,25 (2Н, m), 4,05-3,97 (1Н, m), 3,74 (1Н, q), 3,59-3,37 (6Н, m), 3,14 (1Н, dd), 1,75-1,61 (1Н, m), 1,60-1,49 (1Н, m), 1,46 (3Н, s), 1,04 (3H, t)
МС: [М-Н]-=573
Пример 141 (более медленно движущийся диастереоизомер)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,83 (1Н, d), 7,73 (1Н, dd), 7,53 (1Н, d), 7,32-7,22 (5Н, m), 5,43 (1Н, s), 4,48 (2Н, s), 4,05-3,97 (1Н, m), 3,74 (1Н, q), 3,63-3,35 (6Н, m), 3,15 (1Н, dd), 1,76-1,62 (1Н, m), 1,62-1,51 (1Н, m), 1,47 (3Н, s), 1,04 (3H, t).
МС: [М-Н]-=573
Примеры 142 и 143: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)(2Н2)метил]-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(2Н3)метоксипропан-2-ил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000301
Титульные соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в Примере 75 и Примере 130, но с использованием d4-MeOH вместо МеОН.
Пример 142 (более быстро движущийся диастереоизомер)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,40-8,35 (1Н, m), 7,82 (1Н, d), 7,74 (1Н, dd), 7,52 (1Н, dd), 7,34-7,19 (5Н, m), 5,48 (1Н, s), 4,05-3,97 (1Н, m), 3,74 (1Н, q), 3,60-3,35 (4Н, m), 3,16 (1Н, dd), 1,74-1,60 (1Н, m), 1,60-1,49 (1Н, m), 1,46 (3Н, s); МС: [М+Н]+=564
Пример 143 (более медленно движущийся диастереоизомер)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,40-8,35 (1Н, m), 7,82 (1Н, d), 7,73 (1Н, dd), 7,52 (1Н, dd), 7,33-7,18 (5Н, m), 5,48 (1Н, s), 4,05-3,97 (1Н, m), 3,74 (1Н, q), 3,60-3,35 (4Н, m), 3,16 (1Н, dd), 1,75-1,62 (1Н, m), 1,62-1,50 (1Н, m), 1,45 (3Н, s); МС: [М+Н]+=564
Пример 144: 2-{[1-({[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метокси}уксусная кислота
Figure 00000302
Стадия 1: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 1, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадия 2, с использованием (1-гидроксиметилциклопропил)-метанола вместо 1-гидроксиметилциклопропанола. МС: [М+Н]+=567
Стадия 2: Этил-2-{[1-({[5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метокси}ацетат
К раствору 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (2,7 г, 4,77 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли этилдиазоцетат (15% в толуоле, 3,6 мл, 4,77 ммоль) и RhOAc2 (20 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 дней. Дополнительно добавляли этилдиазоацетат (15% в толуоле 7,2 мл, 9,54 ммоль) и перемешивали в течение 24 ч. Добавляли воду, и продукт экстрагировали ДХМ. Органическую фазу высушивали, растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, элюируя бензином - EtOAc, с получением указанного продукта (1,08 г, 35%). МС: [М+Н]+=653
Стадия 3: Этил 2-{[1-({[(1R)-5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метокси}ацетат
Этил-2-{[1-({[5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метокси}ацетат (1,0 г, 1,53 ммоль) превращали в титульное соединение (0,61 г, 65%) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. Энантиомеры разделяли при помощи препаративной хиральной хроматографии.
Быстро движущийся энантиомер: 217 мг, 23%, МС:[М+Н]+=615
Медленно движущийся энантиомер: 170 мг, 18%, МС:[М+Н]+=615
Более быстро движущийся энантиомер использовали на Стадии 4
Стадия 4: 2-{[1-({[(1R)-5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метокси}уксусная кислота
К раствору этил-2-{[1-({[(1R)-5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метокси}ацетата (217 мг, 0,35 ммоль) в ТГФ (6 мл) и воде (2 мл) добавляли LiOH×H2O (150 мг, 3,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду, рН доводили до рН=5 при помощи 1М HCl, и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали, растворитель выпаривали с получением указанного продукта (172 мг, 84%).
МС: [М+Н]+=587
Стадия 5: 2-{[1-({[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метокси}уксусная кислота
2-{[1-({[(1R)-5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метокси}уксусную кислоту (170 мг, 0,29 ммоль) превращали в титульное соединение (41 мг, 24%) образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,89-11,96 (1Н, m), 8,36 (1Н, d), 7,79 (1Н, d), 7,71 (1Н, dd), 7,50 (1Н, dd), 7,33-7,23 (4Н, m), 7,20 (1Н, d), 5,57-5,12 (1Н, m), 4,46 (2Н, s), 4,01-3,87 (2Н, m), 3,47-3,41 (1Н, m), 3,38-3,33 (1Н, m), 3,03 (1Н, d), 2,93 (1Н, d), 1,48 (6Н, s), 0,41 (2Н, s), 0,33-0,15 (2Н, m); МС: [М+Н]+=603
Примеры 145 и 146: 2-[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидрокси-N-метилпропанамид (*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000303
Стадия 1: 2-[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидроксипропановая кислота
(R)-3-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-6-((R)-1,2-дигидроксипропан-2-ил)-3-метоксиизоиндолин-1-он (полученный с использованием методик, сходных с описанными в Примерах 2 и 14) (3,28 г, 6,93 ммоль) растворяли в ацетонитриле (35 мл) и добавляли натрий-фосфатный буфер (1М, рН 6,5, 27 мл). Последовательно добавляли TEMPO (270 мг, 1,73 ммоль), хлорит натрия (1,25 г, 13,9 ммоль) и гипохлорит натрия (10 мг, 0,139 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 55°С в течение 18 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. рН доводили до рН 8 при помощи 1М NaOH, добавляли Na2SO3, и рН доводили до рН 2 при помощи 2М HCl. Смесь экстрагировали EtOAc, объединенные органические вещества высушивали над MgSO4, и растворитель удаляли под вакуумом. FCC [дихлорметан-метанол (100:0)→(93:7)] неочищенного осадка позволила получить рацемическую смесь (1,95 г, 58%, 8,5:1 by ЯМР); МС:[М-Н]-=485,2.
Стадия 2: 2-[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидрокси-N-метилпропанамид
К 2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидроксипропановой кислоте (220 мг, 0,451 ммоль) в безводном ТГФ (6,4 мл) добавляли CDI (146 мг, 0,903 ммоль), и смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до 50°С добавляли метиламин (2М в ТГФ, 0,80 мл, 1,58 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли EtOAc (10 мл), промывали насыщенным водным NaHCO3 (15 мл), солевым раствором (15 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. FCC [бензин-этилацетат (100:0)→(0:100)] неочищенного осадка позволила получить рацемическую смесь (94 мг, 42%, 7:1 по ЯМР). Очистка при помощи хиральной ВЭЖХ позволила получить титульные соединения.
Пример 145 доминирующий, быстро движущийся изомер (67 мг, 30%); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,39 (1Н, d), 8,03-7,93 (2Н, m), 7,81 (1Н, dd), 7,74 (1Н, dd), 7,34-7,16 (6Н, m), 6,30 (1Н, s), 4,53 (1Н, d), 4,37 (1Н, d), 2,77 (3Н, s), 2,58 (3Н, d), 1,66 (3Н, s); МС:[М-Н]-=499
Пример 146 второстепенный, медленно движущийся изомер (6 мг, 3%); МС:[М-Н]-=499 разделенный и выделенный)
Следующие соединения получали сходным образом с использованием подходящего амина и реагента, связывающего амиды (CDI или EDCI/HOAt).
Примеры 147 и 148: 2-[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-N-этил-2-гидроксипропанамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000304
Соединения получали с использованием этиламина и CDI.
Пример 147 доминирующий, быстро движущийся изомер (59 мг, 24%); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,39 (1Н, d), 8,02-7,93 (2Н, m), 7,81 (1Н, dd), 7,74 (1Н, dd), 7,33-7,16 (6Н, m), 6,29 (1Н, s), 4,53 (1Н, d), 4,37 (1Н, d), 3,17-2,98 (2Н, m), 2,77 (3Н, s), 1,66 (3Н, s), 0,99 (3Н, t); МС:[М-Н]-513
Пример 148 второстепенный, медленно движущийся изомер (6 мг, 3%); МС:[М-Н]-513
Примеры 149 и 150: 2-[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-N-[2-(диметиламино)этил]-2-гидроксипропанамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000305
Соединения получали с использованием N1, N1-диметилэтан-1,2-диамина и CDI.
Пример 149 доминирующий, быстро движущийся изомер (139 мг): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,39 (1Н, d), 7,99 (1Н, d), 7,87-7,79 (2Н, m), 7,74 (1Н, dd), 7,33-7,21 (6Н, m), 6,36 (1Н, s), 4,53 (1Н, d), 4,37 (1Н, d), 3,21-3,06 (2Н, m), 2,77 (3Н, s), 2,27 (2Н, t), 2,11 (6Н, s), 1,66 (3Н, s); МС: [М+Н]+=557
Пример 150 второстепенный, медленно движущийся изомер (16 мг): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 8,00 (1Н, d), 7,89-7,70 (3Н, m), 7,32-7,20 (6Н, m), 6,36 (1Н, s), 4,52 (1Н, d), 4,38 (1Н, d), 3,23-3,07 (2Н, m), 2,77 (3Н, s), 2,34-2,28 (2Н, m), 2,13 (6Н, s), 1,67 (3Н, s); МС: [М+Н]+=557
Примеры 151 и 152: 2-[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидрокси-N-(пропан-2-ил)пропанамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000306
Соединения получали с использованием пропан-2-амина и CDI.
Пример 151 доминирующий, быстро движущийся изомер (181 мг): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,39 (1Н, d), 7,99 (1Н, d), 7,84-7,71 (2Н, m), 7,61 (1Н, d), 7,34-7,21 (6Н, m), 6,31 (1Н, s), 4,53 (1Н, d), 4,37 (1Н, d), 3,88-3,77 (1Н, m), 2,77 (3Н, s), 1,66 (3Н, s), 1,10 (3Н, d), 0,99 (3Н, d); МС:[М-Н]-=526
Пример 152 второстепенный, медленно движущийся изомер (14,5 мг); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,39 (1Н, d), 7,99 (1Н, d), 7,84-7,71 (2Н, m), 7,61 (1Н, d), 7,33-7,20 (6Н, m), 6,31 (1Н, s), 4,56-4,48 (1Н, m), 4,38 (1Н, d), 3,88-3,77 (1Н, m), 2,81-2,74 (3Н, m), 1,66 (3Н, s), 1,12-1,09 (3Н, m), 1,00 (3Н, d).; МС:[М-Н]-=526
Примеры 153 и 154: 6-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-1-{[1-(1-гидроксиэтил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000307
Титульные соединения получали из 6-((5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (Пример 3, Стадия 1) образом, сходным с Примером 1, но с использованием Вещества 15 вместо {1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метанола. Изомеры разделяли и выделяли при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ.
Пример 153, быстро движущийся изомер (24 мг); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,79 (1Н, d), 8,12 (1Н, dd), 7,81 (1Н, d), 7,54 (1Н, dd), 7,39 (1Н, d), 7,37-7,21 (4Н, m), 5,53-5,13 (1Н, m), 4,50 (2Н, s), 3,48-3,36 (1Н, m), 3,22 (1Н, d), 2,89 (1Н, d), 1,49 (6Н, s), 1,08 (3Н, d), 0,51-0,31 (2Н, m), 0,20-0,10 (1Н, m), 0,06-0,03 (1Н, m). МС:[М-Н]-=548
Пример 154, медленно движущийся изомер (24 мг); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,78 (1Н, d), 8,12 (1Н, dd), 7,81 (1Н, d), 7,56-7,49 (1Н, m), 7,39 (1Н, d), 7,30 (2Н, d), 7,25 (2Н, d), 5,46-5,26 (1Н, m), 4,45 (3Н, s), 3,27 (1Н, d), 2,84 (1Н, d), 1,49 (6Н, s), 1,03 (3Н, d), 0,47-0,35 (2Н, m), 0,22-0,10 (2Н, m).МС:[М-Н]-=548
Пример 155: 2-({[1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метил}амино)-N-метилацетамид
Figure 00000308
Стадия 1: 3-((1-(Азидометил)циклопропил)метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-он
К раствору 3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-она (получен образом, сходным с описанным в Примере 1, стадии 1-4, с использованием (1-гидроксиметилциклопропил)-метанола вместо {1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метанола на Стадии 2) (1,17 г, 2,15 ммоль) в ТГФ (27 мл) по каплям добавляли DPPA (652 мг, 0,51 мл, 2,37 ммоль), и полученный раствор охлаждали до 0°С. По каплям добавляли DBU (327 мг, 0,32 мл, 2,15 ммоль) в течение 10 минут, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего образовывался белый осадок. Реакционную смесь нагревали до КТ и нагревали при 45°С в течение 4 дней, затем охлаждали до КТ. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой), 0,5 М водным раствором NaOH, водой, солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Очищали при помощи Biotage с использованием 0-100% EtOAc в бензине с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (521 мг). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,32 (1Н, d), 7,81 (1Н, d), 7,48 (1Н, dd), 7,42 (1Н, dd), 7,25-7,17 (5Н, m), 4,54-4,47 (2Н, m), 3,44 (1Н, d), 3,14 (1H, d), 3,02 (1H, d), 2,95 (1H, d), 1,62 (3Н, s), 1,61 (3Н, s), 0,52-0,50 (2H, m), 0,35-0,33 (2H, m).
Стадия 2: 3-((1-(Аминометил)циклопропил)метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-он
При 0°С к раствору 3-((1-(азидометил)циклопропил)метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-она (468 мг, 0,82 ммоль) в ТГФ (2,4 мл) по порциям добавляли PPh3 (237 мг, 0,90 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли воду (0,43 мл), и реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 2 ч, затем при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в изолят и очищали при помощи Biotage с использованием 0-80% EtOAc в бензине (аминоколонка) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (352 мг). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,38 (1Н, d), 7,79 (1Н, d), 7,51 (1Н, dd), 7,40 (1Н, dd), 7,29-7,26 (3Н, m), 7,21-7,20 (2Н, m), 4,53 (1Н, d), 4,42 (1Н, d), 3,06 (1Н, d), 2,99 (1Н, d), 2,81 (1Н, d), 2,58 (1Н, d), 1,61 (3Н, s), 1,60 (3Н, s), 0,46-0,41 (2Н, m), 0,31-0,21 (2Н, m).
Стадия 3: 2-({[1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метил}амино)-N-метилацетамид
Во флакон для микроволнового реактора добавляли 3-((1-(аминометил)циклопропил)метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-он (267 мг, 0,49 ммоль), 2-хлор-N-метилацетамид (53 мг, 0,49 ммоль) и йодид натрия (7,3 мг, 0,049 ммоль) и затем ДМФА (6,6 мл) и Et3N (0,23 мл, 1,62 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 4 ч, затем охлаждали до КТ. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Очищали при помощи Biotage (аминоколонка) с использованием 0-100% EtOAc в бензине с получением рацемической смеси в виде твердого белого вещества (152 мг), которое отделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 155, медленно движущийся изомер (60 мг, 20%); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,35 (1Н, d), 7,80 (1Н, d), 7,72 (1Н, dd), 7,61-7,47 (2Н, m), 7,32-7,18 (5Н, m), 5,35 (1Н, s), 4,78-4,31 (2Н, m), 3,10-3,01 (3Н, m), 3,01-2,93 (1Н, m), 2,61-2,54 (4Н, m), 2,43-2,36 (1Н, m), 1,48 (6Н, s), 0,39-0,29 (2Н, m), 0,26-0,09 (2Н, m); МС: [М+Н]+=586
Пример 156: N-{[1-({[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метил}ацетамид
Figure 00000309
К раствору 3-((1-(аминометил)циклопропил)метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-она (Пример 155, стадия 2) (349 мг, 0,64 ммоль) в ДХМ/МеОН (3,8 мл/1,3 мл) добавляли Et3N (0,10 мл, 0,77 ммоль) и затем Ac2O (79 мг, 0,77 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (20 мл), промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Очищали при помощи Biotage (аминоколонка) с использованием 40-100% EtOAc в бензине с получением рацемической смеси в виде твердого белого вещества (352 мг), которое отделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 156, медленно движущийся изомер (159 мг, 42%); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,35 (1Н, d), 7,79 (1Н, d), 7,71 (1Н, dd), 7,65 (1Н, t), 7,50 (1Н, dd), 7,32-7,22 (4Н, m), 7,20 (1Н, d), 5,36 (1Н, s), 4,59-4,25 (2Н, m), 3,21-3,06 (3Н, m), 2,81 (1Н, d), 1,78 (3Н, s), 1,48 (6Н, s), 0,43-0,33 (2Н, m), 0,24-0,10 (2Н, m); МС: [М+Н]+=586
Пример 157 и 158: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000310
NaH (60%, 53 мг, 1,32 ммоль) добавляли к раствору 2-имидазолидинона (380 мг, 4,4 ммоль) в ДМФА (3 мл) в инертной атмосфере. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. и затем добавляли (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-6-(2-метилоксиран-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (Пример 99 и Пример 100, стадия 1) (200 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч, гасили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии (градиент 0-100% EtOAc в бензине и затем градиент 0-20% МеОН в EtOAc) и изомеры разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ с получением:
Пример 157 Изомер 1 в виде твердого белого вещества (13 мг, 5%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,39 (1Н, d), 7,93 (1Н, d), 7,79-7,68 (2Н, m), 7,33-7,15 (6Н, m), 6,28 (1Н, s), 5,56 (1Н, s), 4,50 (1Н, d), 4,39 (1Н, d), 3,30 (2Н, d), 3,28-3,18 (2Н, m), 3,18-3,05 (2Н, m), 2,77 (3Н, s), 1,47 (3Н, s). МС: [М-Н]-=539.
Пример 158 Изомер 2 в виде твердого белого вещества (12 мг, 5%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,40 (1Н, d), 7,95 (1Н, s), 7,78-7,70 (2Н, m), 7,34-7,15 (6Н, m), 6,28 (1Н, s), 5,57 (1Н, s), 4,53 (1Н, d), 4,37 (1Н, d), 3,32-3,28 (2Н, m), 3,28-3,17 (2Н, m), 3,17-3,05 (2Н, m), 2,76 (3Н, s), 1,46 (3Н, s). МС: [М-Н]-=539.
Пример 159 и 160: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000311
Титульные соединения получали, следуя методам, сходным с описанными в Примерах 157 и 158, с использованием имидазола вместо 2-имидазолидинона с получением после хиральной ВЭЖХ:
Пример 159 изомер 1 (36 мг, 16%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,40 (1Н, d), 7,94 (1Н, d), 7,78-7,69 (2Н, m), 7,37 (1Н, s), 7,35-7,14 (6Н, m), 6,92 (1Н, s), 6,74 (1Н, s), 5,71 (1Н, s), 4,52 (1Н, d), 4,37 (1Н, d), 4,25 (1Н, d), 4,15 (1Н, d), 2,76 (3Н, s), 1,43 (3Н, s).
МС: [М-Н]-=523.
Пример 160 изомер 2 (35 мг, 16%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,39 (1Н, d), 7,95 (1Н, d), 7,78-7,68 (2Н, m), 7,41 (1Н, s), 7,33-7,17 (6Н, m), 6,92 (1Н, s), 6,78 (1Н, s), 5,71 (1Н, s), 4,51 (1Н, d), 4,39 (1Н, d), 4,26 (1Н, d), 4,16 (1Н, d), 2,77 (3Н, s), 1,45 (3Н, s). MC: [М-Н]-=523.
Пример 161 и 162: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-гидроксиэтил]-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000312
Стадия 1: (1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновая кислота
Смесь 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (Пример 2, стадия 1 - 3(R) изомер, выделенный при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ) (6,0 г, 12,1 ммоль), LiHCOO⋅H2O (3,4 г, 48,5 ммоль), Pd(OAc)2 (271 мг, 1,21 ммоль), Xantphos (1,39 г, 2,42 ммоль) и ТЭА (7,0 мл, 48,5 ммоль) в ДМФА (70 мл) дегазировали N2 в течение 15 мин и затем Ac2O (4,6 мл, 48,5 ммоль) медленно добавляли (Осторожно: выделение газа). Полученную смесь перемешивали при 80°С в инертной атмосфере в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и большую часть ДМФА удаляли под вакуумом. Осадок разделяли между 1 н. HCl (80 мл) и EtOAc (80 мл), органическую фазу отделяли и промывали солевым раствором (4×50 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением светло-оранжевого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки. МС: [М+Н]+=461.
Стадия 2: (1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-N,1-диметокси-N-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоксамид
ТЭА (3,3 мл, 22,6 ммоль) добавляли к раствору (1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислоты (6,9 г, 15,1 ммоль), гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (1,8 г, 18,1 ммоль), EDC (3,5 г, 18,1 ммоль) и HOBt (2,4 г, 18,1 ммоль) в ДМФА (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в инертной атмосфере в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (80 мл) и промывали водой (80 мл) и солевым раствором (3×50 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи колонки с силикагелем (градиент 0-100% EtOAC в бензине) с получением требуемого продукта в виде твердого желтого вещества (4. 65 г, 76% за 2 стадии). МС: [М-ОМе]-=472.
Стадия 3: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-карбонил)-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
BuLi (2,5 M в гексане, 1,65 мл, 4,13 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-1,2-диметил-1Н-имидазола (682 мг, 3,9 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) в инертной атмосфере при -70°С. Раствор перемешивали в течение 8 мин и затем медленно добавляли BuLi (2,5 М в гексане, 0,5 мл, 1,2 ммоль), сохраняя внутреннюю температуру -70°С. Спустя 5 мин медленно добавляли раствор (1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-N,1-диметокси-N-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоксамида (600 мг, 3,9 ммоль) в сухом ТГФ (8 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 15 мин и затем ее оставляли для медленного нагревания до 0°С и перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи колонки с силикагелем (градиент 0-100% EtOAC в бензине) с получением 220 мг желтой смолы (35%). МС: [М+Н]+=539.
Стадия 4: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-гидроксиэтил]-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали, следуя методам, сходным с описанными в Примере 1, стадия 4, из (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-карбонил)-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (200 мг, 0,37 ммоль). Два диастереоизомера разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 161 Изомер 1 (28 мг, 14%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,39 (1Н, d), 7,80 (1Н, d), 7,74 (1Н, dd), 7,52 (1Н, dd), 7,31 (2Н, d), 7,25 (3Н, d), 6,87 (1Н, s), 5,66 (1Н, s), 4,51 (1Н, d), 4,32 (1Н, d), 3,49 (3Н, s), 2,87 (3Н, s), 2,24 (3Н, s), 1,72 (3Н, s); МС: [М+Н]+=555.
Пример 162 Изомер 2 (33 мг, 16%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,79 (1Н, d), 7,73 (1Н, dd), 7,52 (1Н, dd), 7,30 (2Н, d), 7,25 (3Н, dd), 6,87 (1Н, s), 5,65 (1Н, s), 4,49 (1Н, d), 4,35 (1Н, d), 3,49 (3Н, s), 2,88 (3Н, s), 2,24 (3Н, s), 1,72 (3Н, s); МС: [М+Н]+=555.
Следующие соединения получали образом, сходным с описанным в Примере 161, с использованием подходящего литированного гетероцикла.
Пример 163 и 164: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1Н-имидазол-2-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000313
Соединения получали с использованием SEM-защищенного имидазола и BuLi с последующим снятием защиты (TBAF).
Пример 163 быстро движущийся изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,21-11,31 (1Н, m), 8,38 (1Н, d), 7,77-7,67 (2Н, m), 7,57-7,49 (1Н, m), 7,30 (2Н, d), 7,24 (3Н, dd), 6,93 (2Н, s), 6,41 (1Н, s), 4,49 (1Н, d), 4,35 (1Н, d), 2,88 (3Н, s), 1,87 (3Н, s); МС:[М-Н]-=525
Пример 164 медленно движущийся изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 11,82 (1Н, s), 8,38 (1Н, d), 7,77-7,69 (2Н, m), 7,52 (1Н, dd), 7,31 (2Н, d), 7,25 (3Н, dd), 7,00 (1Н, t), 6,84 (1Н, s), 6,40 (1Н, s), 4,50 (1Н, d), 4,33 (1Н, d), 2,87 (3Н, s), 1,87 (3Н, s).
МС: [М+Н]+=527
Пример 165 и 166: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000314
Соединения получали с использованием тиазола.
Пример 165 быстро движущийся изомер
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,89 (1Н, d), 7,80-7,70 (2Н, m), 7,67-7,59 (2Н, m), 7,33-7,22 (5Н, m), 7,10 (1Н, s), 4,50 (1Н, d), 4,35 (1Н, d), 2,87 (3Н, s), 1,96 (3Н, s); МС: [М-ОМе]+=512
Пример 166 медленно движущийся изомер
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,89 (1Н, d), 7,79 (1Н, d), 7,73 (1Н, dd), 7,67-7,59 (2Н, m), 7,30 (2Н, d), 7,25 (3Н, d), 7,10 (1Н, s), 4,50 (1Н, d), 4,35 (1Н, d), 2,87 (3Н, s), 1,95 (3Н, s); МС: [М-ОМе]+=512
Пример 167: (2S)-3-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-2-метилпропанамид
Figure 00000315
Стадия 1: Метил-(2S)-3-{[5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-2-метилпропаноат
Проводили реакцию между 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлорпиридин-2-илметил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-оном (Пример 1, стадия 1) и (S)-метил 3-гидрокси-2-метилпропаноатом образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2, с получением титульного соединения. МС: [М+Н]+=583
Стадия 2: (2S)-3-{[5-Бром-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-2-метилпропановая кислота
(2R)-3-{[5-Бром-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-2-метилпропаноат (1,14 г, 1,96 ммоль) и LiOH⋅H2O (0,33 г, 7,84 ммоль) объединяли в ТГФ/H2O (10:1, 11 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи и перемешивали при этой температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали 2М HCl. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×20 мл), и объединенные органические экстракты высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (1,03 г, 92%). МС: [М+Н]+=569
Стадия 3: (2S)-3-{[5-Бром-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-2-метилпропанамид
Метилхлорформиат (0,14 мл, 1,81 ммоль) и триэтиламин (0,25 мл, 1,81 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (2R)-3-{[5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-2-метилпропановой кислоты (1,03 г, 1,81 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -15°С в атмосфере N2. Реакционную смесь оставляли для нагревания до 15°С на 1,5 часа. Добавляли метилхлорформиат (0,14 мл, 1,81 ммоль), триэтиламин (0,25 мл, 1,81 ммоль) и ТГФ (5 мл), и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Добавляли аммиак (7М в МеОН, 3,87 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали, и твердые вещества промывали ТГФ (10 мл). Летучие вещества удаляли под вакуумом, и осадок очищали при помощи Biotage с использованием 0-100% EtOAc/Бензина, затем 0-20% МеОН/EtOAc в качестве элюента с получением титульного соединения (0,72 г, 70%); МС: [М+Н]+=568
Стадия 4: (2S)-3-{[5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-2-метилпропанамид
Титульное соединение получали из (2R)-3-{[5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-2-метилпропанамида образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3. (517 мг, 77%); МС: [М+Н]+=574
Стадия 5: (2S)-3-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-2-метилпропанамид
Титульное соединение получали из (2R)-3-{[5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-2-метилпропанамида образом, сходным с описанным в Примере 66, стадия 3. Разделение при помощи препаративной ЖХМС позволило получить Пример 167 в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,81 (1Н, d), 7,74 (1Н, dd), 7,51 (1Н, d), 7,37-7,28 (3Н, m), 7,28-7,22 (3Н, m), 6,84 (1Н, s), 5,38 (1Н, s), 4,49 (1Н, d), 4,42 (1Н, d), 3,08-2,96 (2Н, m), 2,32-2,22 (1Н, m), 1,48 (6Н, s), 0,85 (3Н, d). МС: [М+Н]+=546
Пример 168: (2R)-3-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-2-метилпропанамид
Figure 00000316
Пример 168 получали образом, сходным с описанным в Примере 167, с использованием (R)-метил-3-гидрокси-2-метилпропаноата. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,29 (1Н, d), 7,82 (1Н, s), 7,65 (1Н, dd), 7,53 (1Н, d), 7,39 (1Н, s), 7,23 (2Н, d), 7,21 (2Н, d), 7,11 (1Н, d), 6,92 (1Н, s), 5,37 (1Н, s), 4,60 (1Н, d), 4,37 (1Н, d), 3,26 (1Н, t), 2,80 (1Н, t), 1,49 (7Н, s), 0,99 (3Н, d). МС: [М+Н]+=546
Пример 169: 6-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]этил]пиридин-3-карбонитрил
Пример 170: 6-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]этил]пиридин-3-карбонитрил:
Figure 00000317
Титульные соединения получали из 5-бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Manchester Organics, MOL1216) образом, сходным с описанным в Примере 3; с использованием HATU и Вещества 31 вместо SOCl2 и 6-аминометилникотинонитрила соответственно. LaCl3⋅2LiCl использовали вместо ZnCl2 на Стадии 4. Оба изомера могут быть получены с использованием подходящего хирального сульфинаина при получении Вещества 31.
Пример 169: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,66 (1Н, d), 8,07 (1Н, dd), 7,76 (1Н, d), 7,55-7,44 (2Н, m), 7,22-7,09 (4Н, m), 5,38 (1Н, s), 4,55 (1Н, t), 3,54 (1Н, dd), 3,45 (1Н, d), 3,38-3,34 (1Н, m), 2,90 (1Н, d), 1,84 (3Н, d), 1,48 (7Н, s), 0,53-0,37 (4Н, m). МС: [М+Н]+=550
Пример 170: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,66 (1Н, d), 8,07 (1Н, dd), 7,77 (1Н, d), 7,55-7,43 (2Н, m), 7,23-7,09 (4Н, m), 5,38 (1Н, s), 4,55 (1Н, t), 3,54 (1Н, dd), 3,49-3,37 (2Н, m), 2,90 (1Н, d), 1,84 (3Н, d), 1,48 (7Н, s), 0,54-0,37 (4Н, m); МС: [М+Н]+=550
Пример 171 и 172: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(1-метансульфинилциклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000318
(3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-{[1-(метилсульфанил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (получен с использованием методик, сходных с описанными в Примере 3, с использованием Вещества 32) (60 мг, 0,11 ммоль) растворяли в 1М HCl (2 мл) и метаноле (4 мл). Добавляли периодат натрия (69 мг, 0,32 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Разделение при помощи препаративной хиральной ЖХМС позволило получить титульные соединения.
Пример 171: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,38 (1Н, d), 7,83 (1Н, d), 7,55 (1Н, dd), 7,51-7,35 (1Н, m), 7,35-7,15 (6Н, m), 4,53 (1Н, d), 4,35 (1Н, d), 3,58 (1Н, d), 3,50 (1Н, q), 3,31 (1Н, d), 2,65 (3Н, s), 2,01 (1Н, s), 1,33-1,20 (3Н, m), 1,20-1,13 (1Н, m), 0,82-0,62 (2Н, m). МС: [М+Н]+=577
Пример 172: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,40 (1Н, d), 7,82 (1Н, d), 7,58 (1Н, dd), 7,46 (1Н, dd), 7,35-7,29 (1Н, m), 7,26 (2Н, d), 4,59 (1Н, d), 4,26 (1Н, d), 3,60 (1Н, d), 3,39 (1Н, d), 2,68 (3Н, s), 2,04 (1Н, s), 1,63 (7Н, d), 1,33-1,24 (1Н, m), 1,12-1,00 (1Н, m), 0,81-0,68 (2Н, m). МС: [М+Н]+=577
Пример 173: 6-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил.
Figure 00000319
Титульное соединение получали образом, сходным с описанным в Примере 2, с использованием 6-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-никотинонитрила (Пример 3, стадия 1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,80 (1Н, d), 8,12 (1Н, dd), 7,83 (1Н, d), 7,54 (1Н, dd), 7,40 (1Н, d), 7,30 (2Н, d), 7,29-7,22 (2Н, m), 5,37 (1Н, s), 4,56 (1Н, d), 4,49 (1Н, d), 2,93 (3Н, s), 1,49 (6Н, s). МС: [М-CH3O]+=434
Пример 174: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(1S)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000320
Титульное соединение получали из 5-бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Manchester Organics, MOL1216) образом, сходным с описанным в Примере 3; с использованием HATU и Вещества 33 вместо SOCl2 и 6-аминометилникотинонитрила соответственно. LaCl3⋅2LiCl использовали вместо ZnCl2 на Стадии 4.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,22 (1Н, d), 7,78-7,68 (2Н, m), 7,54-7,47 (1Н, m), 7,38 (1Н, d), 7,29 (2Н, d), 7,16 (2Н, d), 6,65-6,53 (1Н, m), 5,62 (1Н, s), 5,35 (1Н, s), 5,28-5,17 (2Н, m), 5,01 (1Н, d), 3,48 (1Н, d), 2,93 (1Н, d), 1,48 (6Н, d), 0,70-0,63 (2Н, m), 0,58-0,45 (2Н, m); МС: [М+Н]+=557
Пример 175 и 176: 1-({[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[гидрокси(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000321
Стадия 1: (1R)-1-[(1-Карбамоилциклопропил)метокси]-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновая кислота
1-({[(1R)-5-Бром-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид (Пример 4, стадия 1, R-энантиомер отделяли при помощи хиральной ВЭЖХ) (5,0 г, 8,6 ммоль) превращали в титульное соединение (3,6 г, 78%) следуя методике, сходной с описанной в Примере 161 и Примере 162, стадия 1. МС: [М+Н]+=544.
Стадия 2: (1R)-1-[(1-Карбамоилциклопропил)метокси]-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-N-метокси-N-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоксамид
Проводили реакцию между (1R)-1-[(1-карбамоилциклопропил)метокси]-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоновой кислотой (2,1 г, 3,8 ммоль) и гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина (443 мг, 4,5 ммоль), следуя методике, сходной с описанной в Примере 161 и Примере 162, стадия 2, с получением титульного соединения в виде кремового твердого вещества (963 мг, 44%). МС: [М+Н]+=587.
Стадия 3: 1-({[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
К раствору n-BuLi (2,06 М в гексанах, 500 мкл, 1,19 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор 4-бром-1-метил-1Н-пиразола (123 мкл, 1,19 ммоль) в ТГФ (1 мл), поддерживая температуру < -65°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, после чего по каплям добавляли (1R)-1-[(1-карбамоилциклопропил)метокси]-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-N-метокси-N-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоксамид (200 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (1 мл) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при -78°С, после чего нагревали до комнатной температуры, и затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (2 мл). Реакционную смесь разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали 3х EtOAc (5 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (5 мл), высушивали над MgSO4, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи Biotage с использованием 20-100% EtOAc/ в бензине в качестве элюента с получением титульного соединения в виде кремового твердого вещества (141 мг, 68%). МС: [М+Н]+=608.
Стадия 4: 1-({[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[гидрокси(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
К раствору 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамида (141 мг, 0,23 ммоль) в EtOH (3 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (35 мг, 0,92 ммоль), и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры на 3 часа. Добавляли насыщенный раствор NH4Cl (1 мл), и реакционную смесь разбавляли водой (2 мл), после чего экстрагировали 3х EtOAc (5 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (5 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением диастереомерной смеси в виде твердого белого вещества (129 мг). Разделение смеси при помощи хиральной ВЭЖХ позволило получить:
Пример 175 *(быстро движущийся) в виде твердого белого вещества (45 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,34 (1Н, dd), 7,74-7,70 (2Н, m), 7,56 (1Н, s), 7,45 (1Н, d), 7,33-7,28 (3Н, m), 7,25-7,21 (3Н, m), 7,05-6,80 (2Н, m), 5,94 (1Н, d), 5,81 (1Н, d), 4,46 (2Н, s), 3,78 (3Н, s), 3,48 (1Н, d), 3,08 (1Н, d), 0,99-0,86 (2Н, m), 0,58-0,46 (2Н, m). МС: [М+Н]+=610.
Пример 176 *(медленно движущийся) в виде твердого белого вещества (37 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,34 (1Н, dd), 7,74-7,68 (2Н, m), 7,56 (1Н, s), 7,46 (1Н, d), 7,34-7,28 (3Н, m), 7,23 (3Н, dd), 6,93 (2Н, s), 5,94 (1Н, d), 5,81 (1Н, d), 4,46 (2Н, s), 3,78 (3Н, s), 3,48 (1Н, d), 3,07 (1Н, d), 1,01-0,88 (2Н, m), 0,59-0,46 (2Н, m). МС: [М+Н]+=610.
Примеры 177 и 178: 1-({[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000322
Титульное соединение получали из 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамида (Пример 175 и Пример 176, стадия 3), следуя методам, сходным с описанными в Примере 1, стадия 4.
Разделение смеси при помощи хиральной ВЭЖХ позволило получить:
Пример 177 *(быстро движущийся) в виде твердого белого вещества (20 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,34 (1Н, dd), 7,74-7,70 (2Н, m), 7,60 (1Н, d), 7,50 (1Н, dd), 7,35 (1Н, d), 7,30 (2Н, d), 7,24-7,20 (3Н, m), 7,07-6,77 (2Н, m), 5,87 (1Н, s), 4,45 (2Н, s), 3,79 (3Н, s), 3,45 (1Н, d), 3,10 (1Н, d), 1,79 (3Н, s), 1,00-0,88 (2Н, m), 0,58-0,44 (2Н, m). МС:[М+Н]+=624.
Пример 178 *(медленно движущийся) в виде твердого белого вещества (21 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,34 (1Н, dd), 7,74-7,70 (2Н, m), 7,60 (1Н, d), 7,51 (1Н, dd), 7,36 (1Н, d), 7,30 (2Н, d), 7,22 (3Н, d), 6,92 (2Н, s), 5,87 (1Н, s), 4,45 (2Н, s), 3,78 (3Н, s), 3,45 (1Н, d), 3,09 (1Н, d), 1,79 (3Н, s), 1,01-0,88 (2Н, m), 0,58-0,44 (2Н, m). МС: [М+Н]+=624.
Примеры 179 и 180: 1-({[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-[1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1-гидроксиэтил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000323
Стадия 1: 1-({[1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
Амид 1-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-(5-Хлорпиридин-2-илметил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-илоксиметил]-циклопропанкарбоновой кислоты (Пример 4, стадия 1) (10,0 г, 17,3 ммоль), бис(пинаколато)дибор (4,6 г, 18,1 ммоль) и KOAc (3,4 г, 34,6 ммоль) объединяли в диоксане (64 мл) и дегазировали азотом в течение 15 минут с последующим добавлением Pd(dppf)Cl2. ДХМ (424 мг, 0,52 ммоль) и дегазированием в течение еще 5 минут. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 часов, после чего охлаждали до комнатной температуры, разбавляя водой (60 мл) и экстрагируя 3х EtOAc (50 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (60 мл), высушивали над MgSO4 и восстанавливали под вакуумом с получением титульного соединения в виде твердого коричневого вещества (12,4 г, 92%). МС: [М+Н]+=626.
Стадия 2: 1-({[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-карбонил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
1-({[1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид (5,0 г, 8,0 ммоль), 1-этил-4-йодпиразол (1,9 г, 8,5 ммоль), K2CO3 (3,3 г, 24,0 ммоль) и Pd(dppf)Cl2. ДХМ (654 мг, 0,80 ммоль) объединяли в круглодонной колбе и заполняли азотом, после чего добавляли анизол (80 мл). Раствор барботировали при помощи баллона с СО, после чего поверх конденсатора помещали новый баллон с СО, и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 часов. Реакционную смесь оставляли для охлаждения, фильтровали через Целит и восстанавливали под вакуумом, после чего осадок очищали при помощи Biotage с использованием 0-100% EtOAc/ в бензине в качестве элюента, и затем ахиральной препаративной ВЭЖХ с получением рацемической смеси в виде твердого желтого вещества (626 мг). Хиральная ВЭЖХ смеси позволила получить титульное соединение (250 мг, 5%). МС: [М+Н]+=622.
Стадия 3: 1-({[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-[1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1-гидроксиэтил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
1-({[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-карбонил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид превращали в титульное соединение, следуя методам, сходным с описанными в Примере 1, стадия 4.
Хиральное разделение диастереомерной смеси при помощи ВЭЖХ позволило получить:
Пример 179 *(быстро движущийся) в виде твердого белого вещества (65 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,34 (1Н, d), 7,75-7,69 (2Н, m), 7,66 (1Н, s), 7,51 (1Н, dd), 7,36 (1Н, d), 7,30 (2Н, d), 7,23 (3Н, d), 7,05-6,95 (1Н, m), 6,89-6,76 (1Н, m), 5,87 (1Н, s), 4,45 (2Н, s), 4,07 (2Н, q), 3,45 (1Н, d), 3,09 (1Н, d), 1,80 (3Н, s), 1,35 (3Н, t), 1,00-0,88 (2Н, m), 0,57-0,45 (2Н, m). МС: [М+Н]+=638.
Пример 180 *(медленно движущийся) в виде твердого белого вещества (82 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,34 (1Н, d), 7,75-7,69 (2Н, m), 7,66 (1Н, s), 7,50 (1Н, dd), 7,36 (1Н, d), 7,30 (2Н, d), 7,22 (3Н, d), 7,00 (1Н, d), 6,83 (1Н, s), 5,87 (1Н, s), 4,46 (2Н, s), 4,08 (2Н, q), 3,45 (1Н, d), 3,09 (1Н, d), 1,80 (3Н, s), 1,35 (3Н, t), 1,00-0,87 (2Н, m), 0,57-0,44 (2Н, m). МС: [М+Н]+=638.
Примеры 181 и 182: (3R)-6-{1-[1-(1-Ацетилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-гидроксиэтил}-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000324
Пример 181, изомер 1 (35 мг, 6% за 2 стадии): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,83 (1Н, s), 7,77-7,70 (2Н, m), 7,55-7,47 (2Н, m), 7,34-7,17 (5Н, m), 5,94 (1Н, s), 5,24-5,14 (1Н, m), 4,56-4,46 (2Н, m), 4,40-4,29 (2Н, m), 4,29-4,20 (1Н, m), 4,11-4,02 (1Н, m), 2,88 (3Н, s), 1,81 (6Н, d); МС: [М+Н]+=624.
Пример 182, изомер 2 (45 мг, 7%, за 2 стадии): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,84 (1Н, s), 7,77-7,70 (2Н, m), 7,55-7,47 (2Н, m), 7,34-7,18 (5Н, m), 5,94 (1Н, s), 5,25-5,15 (1Н, m), 4,57-4,46 (2Н, m), 4,41-4,30 (2Н, m), 4,30-4,21 (1Н, m), 4,11-4,03 (1Н, m), 2,89 (3Н, s), 1,81 (6Н, s); МС: [М+Н]+=624.
Примеры 183 и 184: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1-гидроксиэтил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000325
Стадия 1: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-(5-Хлорпиридин-2-илметил)-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (Пример 1, стадия 1) и 1-гидроксиметилциклопропанола (Вещество 2) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадия 2; МС: [М-C4H8O2]+=465.
Стадия 2: 6-Бром-3-({1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклопропил}метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Проводили реакцию между 6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-оном (10,9 г, 19,7 ммоль) и хлоридом трет-бутилдиметилсилила (6,8 г, 45,3 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 22 и Примере 23, стадия 1, с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (11,9 г, 91%). МС: [M-C10H21O2Si]+=465.
Стадия 3: 1-({1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклопропил}метокси)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-N-метокси-N-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоксамид
6-Бром-3-({1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклопропил}метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (2,3 г, 3,5 ммоль), гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (501 мг, 5,1 ммоль), катализатор Xantphos G3 (322 мг, 0,3 ммоль) и Na2CO3 (1,1 г, 10,2 ммоль) помещали в круглодонную колбу и заполняли азотом с последующим добавлением толуола (34 мл). Раствор барботировали при помощи баллона с СО в течение 15 мин, после на конденсатор помещали новый баллон с СО, и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение на 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали 3х EtOAc (30 мл). Объединенные органические вещества солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO4, восстанавливали под вакуумом и очищали при помощи Biotage с использованием 0-100% EtOAc/ в бензине в качестве элюента с получением титульного соединения в виде твердого аморфного оранжевого вещества (1,3 г, 57%). МС: [M-C10H21O2Si]+=472.
Стадия 4: (3R)-3-({1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклопропил}метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-карбонил)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 1-({1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклопропил}метокси)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-N-метокси-N-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбоксамида образом, сходным с описанным в Примере 175 и Примере 176, стадия 3, с использованием 4-бром-1-этил-1Н-пиразола вместо 4-бром-1-метил-1Н-пиразола. Требуемый энантиомер отделяли при помощи хиральной ВЭЖХ. МС: [M-C10H21O2Si]+=507.
Стадия 5: (3R)-3-({1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклопропил}метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1-гидроксиэтил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из (3R)-3-({1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклопропил}метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-карбонил)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она, следуя методам, сходным с описанными в Примере 1, стадия 4; МС: [M-C10H21O2Si]+=523.
Стадия 6: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1-гидроксиэтил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из (3R)-3-({1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклопропил}метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1-гидроксиэтил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (1,9 г, 2,5 ммоль) с использованием методики, сходной с описанной в Примере 22 и Примере 23, стадия 4. Разделение смеси при помощи хиральной ВЭЖХ позволило получить:
Пример 183 *(быстро движущийся) в виде твердого белого вещества (425 мг, 28%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,33 (1Н, dd), 7,72 (1Н, d), 7,68 (1Н, dd), 7,66 (1Н, d), 7,49 (1Н, dd), 7,36 (1Н, d), 7,31 (2Н, d), 7,28 (2Н, d), 7,17 (1Н, d), 5,86 (1Н, s), 5,48 (1Н, s), 4,48 (2Н, s), 4,10-4,04 (2Н, m), 3,15 (1Н, d), 2,97 (1Н, d), 1,80 (3Н, s), 1,37-1,33 (3Н, m), 0,57-0,49 (2Н, m), 0,38-0,32 (1Н, m), 0,28-0,23 (1Н, m). МС: [М-Н]-=609.
Пример 184 *(медленно движущийся) в виде твердого белого вещества (437 мг, 28%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,33 (1Н, dd), 7,71 (1Н, d), 7,70-7,66 (2Н, m), 7,48 (1Н, dd), 7,36 (1Н, d), 7,31 (2Н, d), 7,27 (2Н, d), 7,17 (1Н, d), 5,87 (1Н, s), 5,48 (1Н, s), 4,48 (2Н, s), 4,08 (2Н, q), 3,15 (1Н, d), 2,97 (1Н, d), 1,79 (3H, s), 1,35 (3H, t), 0,57-0,49 (2Н, m), 0,38-0,32 (1Н, m), 0,28-0,23 (1Н, m). МС: [М-Н]-=609.
Примеры 185 и 186: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000326
Получали образом, сходным с описанным в Примере 175 и Примере 176, но с использованием 1-метилоксадиазола с MgBr2. Et2O в качестве вспомогательного вещества вместо только 4-бром-1-метил-1Н-пиразола на Стадии 4.
Пример 185 *(быстро движущийся) в виде твердого белого вещества (237 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,34 (1Н, dd), 7,75 (1Н, d), 7,70 (1Н, dd), 7,51 (1Н, dd), 7,34 (2Н, d), 7,29 (2Н, d), 7,20 (1Н, d), 6,94 (1Н, s), 5,50 (1Н, d), 4,50 (2Н, s), 3,17 (1Н, d), 2,99 (1Н, d), 2,49 (3H, s), 1,94 (3H, s), 0,57-0,50 (2Н, m), 0,38-0,33 (1Н, m), 0,26 (1Н, dd). МС: [М-C4H7O2]+=511.
Пример 186 *(медленно движущийся) в виде твердого белого вещества (251 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,34 (1Н, dd), 7,75 (1Н, d), 7,70 (1Н, dd), 7,51 (1Н, dd), 7,33 (2Н, d), 7,29 (2Н, d), 7,19 (1Н, d), 6,94 (1Н, s), 5,50 (1Н, s), 4,50 (2Н, s), 3,18 (1Н, d), 2,99 (1Н, d), 2,49 (3H, s), 1,94 (3H, s), 0,57-0,50 (2Н, m), 0,39-0,31 (1Н, m), 0,31-0,24 (1Н, m). МС: [М-C4H7O2]+=511.
Примеры 187 и 188: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000327
Титульное соединение получали из (3R)-6-бром-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (Пример 2, стадия 1, отделен при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ) с использованием методов, сходных с описанными в Примере 183 и Примере 184, стадии 3, 4 и 5, но с использованием 4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазола вместо 4-бром-1-этил-1Н-пиразола на Стадии 4.
Пример 187 (быстрый диастереомер 68,6 мг, 30%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (1Н, d), 7,73 (1Н, s), 7,66 (1Н, s), 7,56-7,36 (1Н, m), 7,27-7,17 (6Н, m), 4,61 (1Н, d), 4,38 (1Н, d), 3,71 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,01 (3H, s), 0,94-0,80 (1Н, m). МС: [М+Н+]=543
Пример 188 (медленный диастереомер 62,8 мг, 28%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (1Н, s), 7,67 (2Н, d), 7,50 (1Н, d), 7,30-7,15 (7Н, m), 4,62 (1Н, d), 4,40-4,31 (1Н, m), 3,72 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,00 (3H, s). МС: [М+Н+]=543
Пример 189 и 190: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000328
Титульное соединение получали из (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (получали образом, сходным с Примером 179, стадия 1) и 3-йод-1-метилпиразола, с использованием методик, сходных с описанными для Примера 179, но с использованием толуола вместо анизола. Пример 189 (медленно движущийся изомер, 102 мг, 24%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,37 (1Н, d), 7,76-7,68 (2Н, m), 7,57 (1Н, d), 7,47 (1Н, d), 7,29 (2Н, d), 7,24 (3H, dd), 6,16 (1Н, d), 5,95 (1Н, s), 4,49 (1Н, d), 4,34 (1Н, d), 3,81 (3H, s), 2,87 (3H, s), 1,80 (3H, s). МС: [М+Н+]=542.
Пример 190 (быстро движущийся изомер 79 мг, 18%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (1Н, d), 7,77 (1Н, d), 7,55-7,38 (2Н, m), 7,31 (1Н, d), 7,27-7,15 (6Н, m), 6,18 (1Н, d), 4,61 (1Н, d), 4,38 (1Н, d), 3,87 (3H, s), 2,90 (3H, s), 1,89 (3H, s). МС: [М+Н+]=542.
Пример 191 и 192: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1-гидроксиэтил)-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000329
Титульное соединение получали образом, сходным с Примером 189.
Пример 191 (изомер 1, 75,7 мг, 16%) г, 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (1Н, d), 7,78 (1Н, d), 7,48 (1Н, dd), 7,39 (3H, d), 7,28-7,17 (5Н, m), 4,62 (1Н, d), 4,39 (1Н, d), 4,22-4,12 (2Н, m), 2,91 (3H, s), 2,73 (2Н, t), 2,26-2,22 (5Н, m), 1,89 (3H, s). МС: [М+Н+]=599
Пример 192 (изомер 2, 104 мг, 23%), 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35 (1Н, d), 7,78 (1Н, d), 7,59-7,45 (1Н, m), 7,42-7,36 (3H, m), 7,30-7,06 (6Н, m), 4,61 (1Н, d), 4,40 (1Н, d), 4,21-4,13 (2Н, m), 2,92 (3H, s), 2,74 (2Н, t), 2,25 (6Н, s). МС: [М+Н+]=599,2
Примеры 193 и 194: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1,3-тиазол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000330
Стадия 1: (R)-1-(((1-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-3-оксо-5-(тиазоле-4-карбонил)изоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропанкарбоксамид
В реакционной пробирке суспендировали 1-({[(1R)-5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид (Пример 4, стадия 1, R-энантиомер отделяли при помощи хиральной ВЭЖХ) (1 г, 1,7 ммоль), 4-(трибутилстаннил)тиазол (776 мг, 2,1 ммоль), хлорид лития (220 мг, 5,2 ммоль) и PdCl2(dppf).CH2Cl2 (71 мг, 0,087 ммоль) в дегазируемом (при помощи СО) ДМФА (10 мл). Смесь дополнительно газировали газообразным СО в течение 1 мин, реакционную пробирку запечатывали, и нагревали при 110°С при помощи баллона с СО в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и EtOAc (25 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×25 мл), органические слои объединяли и дополнительно промывали 4% LiCl (2×25 мл). Органические вещества высушивали над MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии, Biotage Isolera, 50-граммовый картридж KP-sil с 10-100% EtOAc в изогексане, с получением титульного соединения (930 мг, 89%). [М-(1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксамид)]+ =496.
Стадия 2: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1,3-тиазол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
Титульные соединения получали из R)-1-(((1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-3-оксо-5-(тиазол-4-карбонил)изоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропанкарбоксамида образом, сходным с описанным для Примера 200, стадия 5. Очистка при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ позволила получить титульные соединения.
Пример 193: *более быстро движущийся изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,78 (1Н, d), 8,37 (1Н, d), 7,70 (1Н, d), 7,58 (1Н, dd), 7,46 (1Н, dd), 7,37 (1Н, d), 7,32-7,27 (5Н, m), 4,44 (1Н, d), 4,23 (1Н, d), 3,60 (1Н, d), 3,48 (1Н, s), 3,05 (1Н, d), 1,97 (3H, s), 1,43-1,36 (1Н, m), 1,23-1,17 (1Н, m), 0,63 - 0,47 (2Н, m). МС: [М+Н]+=627.
Пример 194: *более медленно движущийся изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,77 (1Н, d), 8,37 (1Н, d), 7,66 (1Н, d), 7,59 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,39 (1Н, d), 7,34 (1Н, d), 7,30 (4Н, d), 4,45 (1Н, d), 4,20 (1Н, d), 3,62 (1Н, d), 3,46 (1Н, s), 3,03 (1Н, d), 1,95 (3H, s), 1,42-1,36 (1Н, m), 1,26-1,16 (1Н, m), 0,63-0,57 (1Н, m), 0,52-0,46 (1Н, m). МС: [М+Н]+=627.
Примеры 195 и 196: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000331
Титульные соединения получали образом, сходным с описанным в Примере 193, с использованием CataXium® вместо PdCl2(dppf).CH2Cl2 и 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазола вместо 4-(трибутилстаннил)тиазола.
Пример 195: *более быстро движущийся изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,34 (1Н, d), 7,63 (1Н, s), 7,54 (1Н, dd), 7,47 (1Н, d), 7,38-7,30 (4Н, m), 7,24 (2Н, d), 6,84 (1Н, s), 4,52-4,38 (2Н, m), 3,68 (3H, s), 3,55 (1Н, s), 3,49-3,46 (1Н, m), 2,97 (1Н, d), 1,81 (3H, s), 1,26 (1Н, s), 0,89-0,73 (2Н, m), 0,59-0,51 (1Н, m), 0,39-0,32 (1Н, m). МС: [М+Н]+=597.
Пример 196: *более медленно движущийся изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,35 (1Н, d), 7,66 (1Н, s), 7,53 (1Н, dd), 7,47 (1Н, d), 7,38 (1Н, s), 7,34-7,28 (3H, m), 7,24-7,19 (2Н, m), 6,83 (1Н, s), 4,46 (2Н, d), 3,70 (3H, s), 3,56-3,45 (2Н, m), 2,99 (1Н, d), 1,83 (3H, s), 1,26 (1Н, s), 0,89-0,75 (2Н, m), 0,58-0,51 (1Н, m), 0,41-0,34 (1Н, m). МС: [М+Н]+=597.
Примеры 197 и 198: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-[1-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-гидроксиэтил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
Figure 00000332
Титульное соединение получали из (R)-1-(((5-бром-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропанкарбоксамида (Пример 4, Стадия 1, 3(R)-изомер, выделенный при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ), образом, сходным с описанным в Примере 179, но с использованием бис(дибензилиденацетон)палладия(0), cataCXium® А и 4-бром-1,2-диметил-1Н-имидазола вместо 1-этил-4-йодпиразола и Pd(dppf)Cl2.ДХМ. Также при финальном добавлении MeMgCl не использовали ZnCl2.
Пример 197 *более медленно элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,36 (1Н, d), 7,65 (1Н, s), 7,57 (1Н, dd), 7,51 (1Н, d), 7,35 (1Н, d), 7,25-7,20 (5Н, m), 6,74 (1Н, s), 5,41 (1Н, d), 4,44 (1Н, d), 4,23 (1Н, d), 3,55-3,45 (5Н, d), 3,10 (1Н, d), 2,33 (3H, s), 1,78 (3H, s), 1,42-1,35 (1Н, m), 1,23-1,16 (1Н, m), 0,63-0,46 (2Н, m); МС: [М+Н]+=638,2.
Пример 198 *более быстро элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,36 (1Н, d), 7,62 (1Н, s), 7,58 (1Н, dd), 7,53 (1Н, s), 7,52-7,49 (1Н, m), 7,38 (1Н, d), 7,33-7,27 (4Н, m), 6,74 (1Н, s), 5,41 (1Н, d), 4,44 (1Н, d), 4,23 (1Н, d), 3,55-3,45 (5Н, d), 3,10 (1Н, d), 2,33 (3H, s), 1,78 (3H, s), 1,42-1,35 (1Н, m), 1,23-1,16 (1Н, m), 0,63-0,46 (2Н, m); МС: [М+Н]+=638,2.
Примеры 199 и 200: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000333
Стадия 1: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(гидрокси(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)бензойная кислота
В круглодонную колбу вместимостью 5 л, оснащенную верхнеприводной мешалкой, помещали 5-бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойную кислоту (100 г, 0,28 моль) и безводный ТГФ (1,5 L). Раствор охлаждали до -3°С, и по каплям добавляли раствор хлорида метилмагния (2,15 М в ТГФ, 130 мл, 0,279 моль) при такой скорости, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -1°С (25 мин). После завершения добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем охлаждали до -78°С. По каплям добавляли раствор н-бутиллития (2,2 М в гексанах, 152 м, 0,334 моль) в течение 30 мин при такой скорости, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°С. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. По каплям добавляли раствор 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксальдегида (39,7 г, 0,36 моль) в безводном ТГФ (500 мл) в течение 20 мин при такой скорости, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°С. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, охлаждающую баню удаляли, и смесь оставляли для достижения к.т. Смесь гасили 1 М HCl, рН доводили до 1-2, и экстрагировали EtOAc (2×500 мл). Объединенные органические вещества высушивали над MgSO4, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Осадок разделяли на 4 равные части, и каждую часть подвергали хроматографии на силикагеле (300 г), элюируя градиентом 0-20% МеОН в дихлорметане, с получением титульного соединения в виде бесцветного твердого вещества (48,33 г, 44%). Неочищенные фракции объединяли, выпаривали и подвергали хроматографии с получением дополнительного количества титульного соединения (11,05 г; 10%); [М+Н]+=389.
Стадия 2: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)бензойная кислота
К перемешиваемой смеси 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(гидрокси(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)бензойной кислоты (20 г, 51,48 ммоль) в EtOAc (86 мл) при 0°С добавляли 10% водный KBr (29,83 мл, 25 ммоль) и затем TEMPO (0,816 г, 5,23 ммоль). К перемешиваемой смеси добавляли раствор гидрокарбоната натрия (5,4 г, 64,25 ммоль) и гипохлорита натрия (89 мл, 5-20% водный раствор) в воде (47 мл) при такой скорости, чтобы температура реакции оставалась ниже 5°С. Добавление прекращали после полного окисления по данным ЖХМС (потребовалась примерно половина раствора). Реакционную смесь гасили добавлением разбавленного водного раствора сульфита натрия, и смесь экстрагировали EtOAc (4×500 мл). Объединенные органические вещества высушивали над MgSO4, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением титульного соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества (15,27 г, 76%). Водный слой подкисляли при помощи 2 М HCl и экстрагировали EtOAc (500 мл). Органические вещества высушивали (MgSO4), и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением дополнительного количества титульного соединения (3,44 г; 17%); [М+Н]+=387.
Стадия 3: 3-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-гидрокси-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)изоиндолин-1-он
2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)бензойную кислоту (20,15 г, 52,2 ммоль), дигидрохлорид (5-хлорпиридин-2-ил)метанамина (12,29 г, 57,4 ммоль) и диизопропилэтиламин (28,3 мл, 167 ммоль) перемешивали в ДМФА (160 мл) при КТ в атмосфере азота. Добавляли HATU (29,8 г, 78,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,25 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, насыщ. вод. раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества промывали 4% вод. раствором LiCl, высушивали над MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Осадок очищали на силикагеле (340-граммовый картридж SNAP), элюируя градиентом 10-100% EtOAc в изогексанах, с получением титульного соединения (23,6 г, выход 89%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,47 (1Н, s), 8,41 (1Н, d), 8,03 (1Н, s), 7,95 (1Н, s), 7,92 (1Н, s), 7,74 (1Н, dd), 7,68 (1Н, d), 7,51 (2Н, d), 7,44-7,36 (3H, m), 5,00 (1Н, d), 4,13 (1Н, d), 3,98 (3H, s).
Стадия 4: (R)-3-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-((1-гидроксициклопропил)метокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)изоиндолин-1-он
3-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-гидрокси-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)изоиндолин-1-он (8,52 г, 16,7 ммоль) и ДМФА (несколько капель) перемешивали в ТГФ (100 мл) при 0°С в атмосфере азота. По каплям добавляли тионилхлорид (3,0 мл, 41,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 40 мин. Раствор концентрировали под пониженным давлением, повторно растворяли в ТГФ (100 мл) и добавляли раствор 1-(гидроксиметил)циклопропанола (2,94 г, 33,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) и затем карбонат калия (4,62 г, 33,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 дня. В осадок выпадало бесцветное твердое вещество, которое отфильтровывали и промывали минимальным количеством ТГФ. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и воде, и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические вещества промывали водой, высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под пониженным давлением. Очистка при помощи хиральной СЖХ позволила получить титульное соединение (более быстро элюирующий изомер; 2,48 г, выход 51%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,39 (1Н, d), 8,11 (1Н, d), 7,96 (2Н, d), 7,66 (1Н, d), 7,59 (1Н, dd), 7,39-7,34 (3H, m), 7,28-7,25 (2Н, m), 4,55-4,42 (2Н, m), 4,00 (3H, s), 3,62 (1Н, dd), 3,00 (1Н, d), 0,93-0,78 (2Н, m), 0,63-0,56 (1Н, m), 0,43-0,36 (1Н, m), (ОН не наблюдали); [α]D=+50,87 (МеОН).
Стадия 5: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
3R-3-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-((1-гидроксициклопропил)метокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)изоиндолин-1-он (2,44 г, 4,2 ммоль) растворяли в ТГФ (26 мл). Добавляли LaCl3.2LiCl (0,6 М в ТГФ, 7,0 мл, 4,2 ммоль), и раствор перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение 30 мин и затем охлаждали в ледяной бане. По каплям добавляли хлорид метилмагния (2,15 М в ТГФ, 5,0 мл, 10,8 ммоль) с образованием темно-красного раствора и затем осадка. Спустя 10 мин реакционную смесь гасили насыщ. вод. раствором NH4Cl. Добавляли дихлорметан и воду, фазы разделяли, и водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали на силикагеле (50-граммовый картридж SNAP), элюируя градиентом 20-100% EtOAc в изогексанах, и затем при помощи хиральной СЖХ с получением двух изомеров титульного соединения.
Пример 199: *более быстро элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,34 (1Н, d), 7,70 (1Н, d), 7,55 (1Н, dd), 7,40-7,31 (5Н, m), 7,26-7,23 (3H, m), 4,52-4,38 (2Н, m), 4,06 (1Н, s), 3,86 (3H, s), 3,50-3,48 (1Н, m), 2,99 (1Н, d), 2,35 (1Н, s), 1,88 (3H, s), 0,89-0,75 (2Н, m), 0,58-0,52 (1Н, m), 0,40-0,34 (1Н, m); МС: [М+Н]+=597.
Пример 200: *более медленно элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,34 (1Н, d), 7,72 (1Н, d), 7,55 (1Н, dd), 7,41-7,30 (5Н, m), 7,27-7,22 (3H, m), 4,52-4,40 (2Н, m), 4,02 (1Н, s), 3,87 (3H, s), 3,49 (1Н, d), 2,99 (1Н, d), 2,28 (1Н, s), 1,89 (3H, s), 0,89-0,76 (2Н, m), 0,58-0,52 (1Н, m), 0,41-0,34 (1Н, m); МС: [М+Н]+=597.
Примеры 201 и 202: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000334
Стадия 1: (R)-1-(((1-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропанкарбонитрил
3-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-гидрокси-6-(1-метил-1Н)пиразол-4-карбонил)изоиндолин-1-он (Примеры 199 и 200, стадия 3, 12,0 г, 23,6 ммоль), 1-(гидроксиметил)циклопропанкарбонитрил (4,46 г, 46 ммоль) и бромид индия(III) (12,5 г, 35,2 ммоль) нагревали до кипения в 1,2-дихлорэтане (200 мл) в течение 4 ч. Оранжевую суспензию охлаждали до КГ и концентрировали под пониженным давлением. Добавляли EtOAc и воду, и смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Слои разделяли, и органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали на силикагеле (340-граммовый картридж SNAP), элюируя градиентом 25-75% EtOAc в дихлорметане, и затем при помощи хиральной СЖХ с получением титульного соединения (1,58 г, выход 23%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,40 (1Н, d), 8,15 (1Н, s), 7,98 (2Н, d), 7,68 (1Н, d), 7,56 (1Н, dd), 7,35 (2Н, d), 7,31-7,21 (3H, m), 4,64 (1Н, d), 4,41 (1Н, d), 4,01 (3H, s), 3,48 (1Н, d), 3,01 (1Н, d), 1,31-1,25 (2Н, m), 0,87-0,82 (2Н, m); [α]D=+44,86 (МеОН).
Стадия 2: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил
(R)-1-(((1-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропанкарбонитрил (1,48 г, 2,51 ммоль) перемешивали в ТГФ (22 мл) при -15°С в атмосфере азота. По каплям добавляли хлорид метилмагния (1,75 М в ТГФ, 3,2 мл, 5,52 ммоль) с образованием оранжевого раствора, который перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. вод. раствором NH4Cl, добавляли воду, и реакционную смесь нагревали до КТ. Водную фазу разделяли и повторно экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл), и объединенные органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали на силикагеле (50 граммовый картридж SNAP), элюируя градиентом 40-100% EtOAc в изогексанах, и затем при помощи хиральной СЖХ с получением титульных соединений.
Пример 201 (*более быстро элюирующий изомер) (213 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,37 (1Н, d), 7,74 (1Н, d), 7,53 (1Н, dd), 7,45-7,38 (2Н, m), 7,33-7,20 (6Н, m) 4,61 (1Н, d), 4,36 (1Н, d), 3,88 (3H, s), 3,34 (1Н, d), 3,02 (1Н, d), 2,20 (1Н, s), 1,89 (3H, s), 1,27-1,22 (2Н, m), 0,83-0,78 (2Н, m). МС: [М+Н]+=606.
Пример 202 (*более медленно элюирующий изомер) (231 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,37 (1Н, dd), 7,76 (1Н, d), 7,53 (1Н, dd), 7,42 (1Н, dd), 7,38 (1Н, s), 7,33-7,19 (6Н, m), 4,60 (1Н, d), 4,38 (1Н, d), 3,88 (3H, s), 3,35 (1Н, d), 3,01 (1Н, d), 2,26 (1Н, s), 1,90 (3H, s), 1,27-1,23 (2Н, m), 0,83-0,78 (2Н, m). МС: [М+Н]+=606.
Таблица 1: Предпоследние промежуточные соединения кетона
Следующие соединения получали из подходящего промежуточного соединения кислоты (например, Пример 200, Стадия 2, Вещество 20, Вещество 21), с использованием методик, сходных с описанными в Примере 200 и Примере 202.
Подходящие амины (например, Вещество 17, Вещество 18, Вещество 19) или амины, доступные из коммерческих источников, вводили совместно с (обычно) HATU. Последующее сочетание подходящего спирта с промежуточными соединениями изоиндолинона обычно проводили с содействием SOCl2 или InBr3. Для случаев, когда спирты не были доступны из коммерческих источников, вещества описаны в настоящем документе (например, Вещество 1). Соединения получали в форме одиночных изомеров, в показанной конфигурации, с использованием хиральной препаративной ВЭЖХ.
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Пример 203 и 204: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000342
(R)-3-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиримидин-2-ил)метил)-4-фтор-3-((1-гидроксициклопропил)метокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)изоиндолин-1-он (502 мг, 0,86 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане при 0°С при перемешивании в атмосфере азота. По каплям добавляли AlMe3 (3,4 мл, 2М в гексанах, 6,9 ммоль) при 0°С при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 50 мин, затем гасили добавлением насыщенного NH4Cl (10 мл). Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и водой (10 мл), и твердые вещества удаляли путем фильтрации. Фазы разделяли, и водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические экстракты пропускали через картридж для разделения фаз, концентрировали под пониженным давлением и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-5% метанола в этилацетате, с получением диастереомерной смеси в виде бесцветной пены (385 мг), которую разделяли при помощи хиральной СЖХ.
Пример 203 *более медленно элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,51 (2Н, s), 7,75 (1Н, d), 7,43-7,35 (4Н, m), 7,27 (1Н, s), 7,22 (2Н, d), 4,63 (2Н, d), 3,88 (3H, s), 3,63 (1Н, d), 3,11 (1Н, d), 3,01 (1Н, s), 2,29 (1Н, s), 1,90 (3H, s), 0,81 (2Н, dd), 0,56-0,50 (1Н, m), 0,43-0,37 (1Н, m). МС: [М+Н]+=598,2.
Пример 204 *более быстро элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,52 (2Н, s), 7,74 (1Н, d), 7,40-7,35 (4Н, m), 7,28 (1Н, s), 7,23 (2Н, d), 4,63 (2Н, s), 3,88 (3H, s), 3,64 (1Н, d), 3,11 (1Н, d), 3,00 (1Н, s), 2,26 (1Н, s), 1,90 (3H, s), 0,81 (2Н, dd), 0,55-0,49 (1Н, m), 0,41-0,36 (1Н, m). МС: [М+Н]+=598,2.
Таблица 2:
Следующие Примеры были получены из подходящего промежуточного соединения кетона (например, кетонов, показанных в Таблице 1 выше под заголовком "Предпоследние промежуточные соединения кетона") путем проведения реакции с подходящим нуклеофилом (например, алкильным органометаллическим реагентом), с использованием методов, сходных с описанными в Примере 200, Стадия 5, Примере 202, Стадия 2, Примере 203, Примере 336 или Примере 337.
Очистка при помощи препаративной ахиральной и/или хиральной ВЭЖХ позволила получить конечные соединения в форме одиночного изомера (если не указано иное). В Таблице 2, звездочка указывает на то, что соединение было выделено в виде одиночного изомера в показанном положении.
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000346
Figure 00000347
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
Пример 233 и 234: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(пиридин-3-илокси)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000351
К перемешиваемому раствору 3-гидроксипиридина (313 мг, 3,29 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли натрий гидрид (60% в минеральном масле, 40 мг, 0,99 ммоль) в атмосфере N2, перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем нагревали до 60°С в течение 20 минут с последующим добавлением (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метокси-6-(2-метилоксиран-2-ил)изоиндолин-1-она (Пример 99, Пример 100, стадия 1) (150 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение еще 5 дней, затем разделяли между H2O (50 мл) и EtOAc (50 мл). Слои встряхивали и разделяли, водный повторно экстрагировали EtOAc (50 мл), объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очищали при помощи ВЭЖХ и разделяли при помощи хиральной СЖХ, титульное соединение выделяли в форме двух изомеров (более быстро элюирующий изомер, 26,5 мг, выход 15%, и более медленно элюирующий изомер, 22,4 мг, выход 12%).
Пример 233 *более быстро элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3); 8,34 (1Н, d), 8,29 (1Н, d), 8,25 (1Н, dd), 8,05 (1Н, d), 7,79 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,25-7,16 (8Н, m), 4,61 (1Н, d), 4,47 (1Н, d), 4,21-4,11 (2Н, m), 2,85 (1Н, s), 2,82 (3H, s), 1,73 (3H, s). MC: [М+Н]+=550.
Пример 234 *более медленно элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3); 8,34 (1Н, d), 8,29 (1Н, d), 8,25 (1Н, dd), 8,05 (1Н, d), 7,79 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,25-7,16 (8Н, m), 4,61 (1Н, d), 4,48 (1Н, d), 4,20-4,10 (2Н, m), 2,91 (1Н, s), 2,82 (3H, s), 1,73 (3H, s). МС: [М+Н]+=550.
Следующие Примеры получали из (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метокси-6-(2-метилоксиран-2-ил)изоиндолин-1-она (Пример 99, Пример 100, стадия 1) и подходящего амина или спирта, с использованием методик, сходных с описанными в Примере 104 или Примере 233. Очистка при помощи препаративной ахиральной и/или хиральной ВЭЖХ позволила получить конечные соединения в форме одиночного изомера (если не указано иное). В таблице ниже, звездочка указывает на то, что соединение было выделено в виде одиночного изомера в показанном положении.
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000354
Figure 00000355
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000360
Примеры 276 и 277: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-[(1-цианоциклопропил)метокси]-7-фтор-5-[2-гидрокси-1-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000361
Стадия 1: (R)-6-((5-Бром-1-(4-хлорфенил)-1-((1-цианоциклопропил)метокси)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил
Титульное соединение получали в форме рацемата из 6-((5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (8,9 г, 18,9 ммоль) с использованием метода из Примера 1, стадия 2 (7,9 г). Разделение при помощи хиральной СЖХ позволило получить: Более медленно движущийся изомер (3,9 г, 37%). МС [М+Н]+=553
Стадия 2: (R)-6-((1-(4-Хлорфенил)-1-((1-цианоциклопропил)метокси)-7-фтор-3-оксо-5-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил
Стадию 2 проводили образом, сходным с описанным в Примере 4, стадия 2, с получением титульного соединения (2,3 г, выход 63%). МС: [M+Na]+=535.
Стадия 3: 6-(((1R)-5-(1-Бром-2-гидроксипропан-2-ил)-1-(4-хлорфенил)-1-((1-цианоциклопропил)метокси)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил
N-Бромсукцинимид (2,2 г, 12,35 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому при КТ раствору (R)-6-((1-(4-хлорфенил)-1-((1-цианоциклопропил)метокси)-7-фтор-3-оксо-5-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (3,76 г, 7,34 ммоль) и H2O (0,22 мл, 12,33 ммоль) в ДМСО (50 мл). Спустя 1 ч, смесь выливали в H2O (500 мл) и экстрагировали в EtOAc (2×300 мл). Объединенные органические вещества промывали H2O (200 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали (MgSO4) и растворитель выпаривали. Осадок очищали при помощи хроматографии с использованием 0-100% EtOAc в изогексане в качестве элюента с получением 6-(((1R)-5-(1-бром-2-гидроксипропан-2-ил)-1-(4-хлорфенил)-1-((1-цианоциклопропил)метокси)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (3,4 г, выход 76%); МС: [М+Н]+=609.
Стадия 4: 6-(((1R)-1-(4-Хлорфенил)-1-((1-цианоциклопропил)метокси)-7-фтор-5-(2-метилоксиран-2-ил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил
Раствор NaOH (0,26 г, 6,5 ммоль) в H2O (45 мл) добавляли к перемешиваемому при КТ раствору 6-(((1R)-5-(1-бром-2-гидроксипропан-2-ил)-1-(4-хлорфенил)-1-((1-цианоциклопропил)метокси)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (3,43 г, 5,6 ммоль) в 1,4-диоксане (56 мл). Спустя 1 ч добавляли H2O (300 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (2×250 мл). Объединенные органические вещества высушивали (MgSO4) и выпаривали с получением 6-(((1R)-1-(4-хлорфенил)-1-((1-цианоциклопропил)метокси)-7-фтор-5-(2-метилоксиран-2-ил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила в виде бесцветной пены (2,9 г, 98%); МС: [М+Н]+=529.
Стадия 5: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-[(1-цианоциклопропил)метокси]-7-фтор-5-[2-гидрокси-1-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Раствор 6-(((1R)-1-(4-хлорфенил)-1-((1-цианоциклопропил)метокси)-7-фтор-5-(2-метилоксиран-2-ил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (0,96 г, 1,8 ммоль) и пирролидина (0,17 мл, 2,03 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали в укупоренной пробирке при КТ в атмосфере азота в течение 18 ч. Выпаривание под пониженным давлением и хроматография с использованием 0-10% МеОН, содержащим 7 н. NH3, в EtOAc в качестве элюента позволила получить бледно-желтую смолу, которую дополнительно очищали с использованием 5-граммового картриджа SCX с элюированием 1 н. NH3 в МеОН с получением титульного соединения в форме рацемата (400 мг). Очистка при помощи хиральной СЖХ позволило получить титульные соединения.
Пример 276: *более быстро элюирующий изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, D6-ДМСО) 8,85 (1Н, d), 8,19 (1Н, dd), 7,86 (1Н, s), 7,61 (1Н, d), 7,47 (1Н, d), 7,44-7,35 (4Н, m), 5,22 (1Н, s), 4,62 (2Н, s), 3,47 (1Н, d), 3,05 (1Н, d), 2,78 (2Н, d), 2,54-2,46 (4Н, m), 1,64 (4Н, s), 1,53 (3Н, s), 1,29 (2Н, d), 0,94-0,83 (2Н, m). МС: [М+Н]+=600.
Пример 277: *более медленно элюирующий изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, D6-ДМСО) 8,86 (1Н, d), 8,20 (1Н, dd), 7,87 (1Н, s), 7,63-7,58 (1Н, m), 7,47 (1Н, d), 7,42 (2Н, d), 7,37 (2Н, d), 5,22 (1Н, s), 4,61 (2Н, d), 3,47 (1Н, d), 3,04 (1Н, d), 2,79 (2Н, s), 2,53-2,47 (4Н, m), 1,64 (4Н, dd), 1,53 (3Н, s), 1,28 (2Н, d), 0,92-0,81 (2Н, m). МС: [М+Н]+=600.
Пример 278 и 279: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-[(1-цианоциклопропил)метокси]-7-фтор-5-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000362
Титульные соединения получали образом, сходным с описанным для Примера 276
Пример 278: *быстро движущийся изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, D6-ДМСО) 8,85 (1Н, s), 8,18 (1Н, dd), 7,85 (1Н, s), 7,60 (1Н, d), 7,46-7,38 (3Н, m), 7,35 (2Н, d), 5,27 (1Н, s), 4,62 (2Н, d), 3,46 (1Н, d), 3,39-3,35 (2Н, m), 3,03 (1Н, d), 2,41 (4Н, s), 2,20 (4Н, s), 2,14 (3Н, s), 1,55 (3Н, s), 1,30 (2Н, s), 0,95-0,84 (2Н, m). МС: [М+Н]+=629.
Пример 279: *медленно движущийся изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, D6-ДМСО) 8,86 (1Н, d), 8,20 (1Н, dd), 7,87 (1Н, s), 7,60 (1Н, d), 7,48-7,40 (3Н, m), 7,35 (2Н, d), 5,29 (1Н, s), 4,61 (2Н, d), 3,46 (1Н, d), 3,02 (1Н, d), 2,45-2,36 (4Н, m), 2,24 (6Н, s), 2,14 (3Н, s), 1,54 (3Н, s), 1,29 (2Н, d), 0,93-0,81 (2Н, m). МС: [М+Н]+=629.
Пример 280: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-цианопиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном положении*)
Figure 00000363
Стадия 1: 6-((1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил
HATU (1,11 г, 2,91 ммоль) перемешивали в диметилформамиде (8 мл) в атмосфере азота при КТ, затем добавляли (-)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)бензойную кислоту (Вещество 22; 0,79 г, 1,95 ммоль) и дигидрохлорид 6-(аминометил)никотинонитрила (0,44 г, 2,14 ммоль) и затем основание Хунига (1,52 г, 1,11 мл, 6,22 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при КТ в течение 5 ч, затем разбавляли EtOAc (40 мл) и промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (30 мл). Слои разделяли, и органическую часть промывали 4% водным раствором хлорида лития (2×10 мл). Водную часть экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические части высушивали (MgSO4) и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный осадок очищали при помощи Biotage с использованием 50-граммового SNAP-картриджа с силикагелем, элюировали EtOAc в изогексане (20-100% градиентное элюирование). Фракции, содержащие чистый продукт, концентрировали под пониженным давлением с получением титульного соединения (1,02 г, выход 100%). МС: [М-ОН]+=504; [М-Н]-=520.
Стадия 2: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-цианопиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
6-((1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил (0,65 г, 1,24 ммоль), 1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксамид (0,72 г, 6,23 ммоль) и бромид индия(III) (1,33 г, 3,74 ммоль) нагревали до кипения в 1,2-дихлорэтане (13 мл) в течение 1,5 ч. Дополнительно добавляли бромид индия(III) (1,33 г, 3,74 ммоль), и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 1,5 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляли для охлаждения, затем разбавляли ДХМ (30 мл) и водой (30 мл). Слои разделяли, и водную часть экстрагировали ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические части пропускали через картридж для разделения фаз и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный осадок очищали при помощи Biotage с использованием 25-граммового SNAP-картриджа с силикагелем, элюировали EtOAc в изогексане (20-100% градиентное элюирование), затем метанолом в EtOAc (0-10% градиентное элюирование). Фракции, содержащие чистый продукт, концентрировали под пониженным давлением, оставляя 0,20 г, которые разделяли при помощи хиральной СЖХ с получением титульного соединения (58 мг, 15%).
Пример 280 *более медленно элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,68 (1Н, d), 7,87 (1Н, dd), 7,70 (1Н, d), 7,49-7,42 (2Н, m), 7,28 (4Н, s), 4,52-4,40 (2Н, m), 4,06-3,92 (2Н, m), 3,47 (1Н, d), 3,39-3,22 (3Н, m), 1,59 (5Н, m), 1,50-1,36 (3Н, m), 1,28-1,19 (2Н, m), 0,63-0,50 (2Н, m); МС: [М+Н]+=619
Пример 281: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-цианопиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
(*выделен и отделен одиночный изомер)
Figure 00000364
Титульное соединение получали образом, аналогичным Примеру 280, но с использованием (+)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)бензойной кислоты вместо (-)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)бензойной кислоты. Очистка при помощи хиральной СЖХ позволила получить титульное соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,78-8,73 (1Н, m), 8,10 (1Н, dd), 7,77-7,71 (1Н, m), 7,48 (1Н, d), 7,36 (1Н, d), 7,33-7,18 (4Н, m), 6,99 (1Н, s), 6,82 (1Н, s), 5,22-5,17 (1Н, m), 4,78-4,33 (2Н, m), 3,93-3,85 (1Н, m), 3,78 (1Н, d), 3,51 (1Н, d), 3,27-3,11 (2Н, m), 3,08 (1Н, d), 1,83 (1Н, t), 1,56 (1Н, d), 1,48 (3Н, s), 1,44-1,24 (2Н, m), 1,13-0,87 (3Н, m), 0,61-0,46 (2Н, m). МС: [М+Н]-=617
Пример 282 и 283: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-[(1-цианоциклопропил)метокси]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*Примеры получали и выделяли в виде одиночного изомера)
Figure 00000365
Титульные соединения получали образом, аналогичным Примерам 280 и 281 соответственно, но с использованием гидроксиметил)циклопропанкарбонитрила вместо 1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксамида.
Пример 282: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,70 (1Н, d), 7,82 (1Н, dd,), 7,71 (1Н, d), 7,41-7,30 (4Н, m), 7,26 (1Н, s), 7,24 (1Н, s), 4,64 (1Н, d), 4,54 (1Н, d), 4,05-3,92 (2Н, m), 3,57 (1Н, d), 3,39-3,26 (2Н, m), 2,88 (1Н, d), 1,88-1,79 (1Н, m), 1,76 (1Н, s), 1,59 (3Н, s), 1,48-1,22 (6Н, m), 0,94-0,79 (2Н, m); МС: [М+Н]+=601,2.
Пример 283. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,69 (1Н, d), 7,82 (1Н, dd), 7,74 (1Н, d), 7.34 (3Н, s), 7,27-7,22 (3Н, m), 4,64 (1Н, d), 4,54 (1Н, d), 4,06-3,91 (2Н, m), 3,57 (1Н, d), 3,39-3,25 (2Н, m), 2,92 (1Н, d), 1,88-1,80 (2Н, m), 1,60 (3Н, s), 1,49-1,20 (6Н, m), 0,95-0,79 (2Н, m); МС: [М+Н]+=601,4.
Пример 284 и 285: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000366
Титульные соединения получали образом, аналогичным Примерам 280 и 281 соответственно, но с использованием гидрохлорида (5-хлорпиримидин-2-ил)метанамина вместо дигидрохлорида 6-(аминометил)никотинонитрила.
Пример 284. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,54 (2Н, s), 7,74 (1Н, d), 7,41 (1Н, dd), 7,35-7,30 (2Н, m), 7,29-7,27 (2Н, m), 6,75-6,72 (1Н, bs), 5,43-5,40 (1Н, bs), 4,54 (2Н, d), 4,07-3,93 (2Н, m), 3,58 (1Н, d), 3,50-3,30 (3Н, m), 1,91-1,81 (1Н, m), 1,79 (1Н, s), 1,63-1,55 (3Н, m), 1,49-1,19 (6Н, m), 0,62-0,55 (1Н, m), 0,51-0,44 (1Н, m); МС: [М+Н]+=629,2.
Пример 285. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,54 (2Н, s), 7,74 (1Н, d), 7,41 (1Н, dd), 7,35-7,30 (2Н, m), 7,29-7,27 (2Н, m), 6,75-6,72 (1Н, bs), 5,43-5,40 (1Н, bs), 4,54 (2Н, d), 4,07-3,93 (2Н, m), 3,58 (1Н, d), 3,46 (1Н, d), 3,40-3,26 (2Н, m), 1,91-1,81 (1Н, m), 1,79 (1Н, s), 1,63-1,55 (3Н, m), 1,49-1,19 (6Н, m), 0,62-0,55 (1Н, m), 0,51-0,44 (1Н, m); МС: [М+Н]+=629,2.
Пример 286: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(Пример получен и выделен в форме одиночного изомера в показанном положении*)
Figure 00000367
Стадия 1: трет-бутил-4-[1-[1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлор-2-пиридил)метил]-7-фтор-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-5-ил]-1-гидроксиэтил]пиперидин-1-карбоксилат
С использованием (-)-5-[1-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-гидроксиэтил]-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 24, стадия 3, более медленно движущийся энантиомер; 2,29 г, 4,53 ммоль), стадию 1 проводили образом, сходным с описанным в Примере 280, стадия 1, с получением титульного соединения в виде твердого грязно-белого вещества (2,50 г, выход 87%). МС: [М-H2O)]+=612.
Стадия 2: 3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлор-2-пиридил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(4-пиперидил)этил]-3-метоксиизоиндолин-1-он
С использованием трет-бутил-4-[1-[1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлор-2-пиридил)метил]-7-фтор-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-5-ил]-1-гидроксиэтил]пиперидин-1-карбоксилата (2,50 г, 3,97 ммоль), стадию 2 проводили образом, сходным с описанным в Примере 280, стадия 2, с получением титульного соединения в виде желтой пены (1,11 г, выход 50%); МС: [М+НСООН]-=588.
Стадия 3: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Смесь 3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлор-2-пиридил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(4-пиперидил)этил]-3-метоксиизоиндолин-1-она (350 мг, 0,65 ммоль), 2-хлорпиримидина (84 мг, 0,73 ммоль) и карбоната калия (180 мг, 1,30 ммоль) в ДМФА (7 мл) нагревали в атмосфере азота при 70°С в течение 1 ч. Дополнительно добавляли 2-хлорпиримидин (10 мг, 0,087 ммоль), и смесь нагревали в течение еще 1 ч. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли EtOAc, затем промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-3% метанола в ДХМ, с получением желтой пены (320 мг). Диастереомерную смесь разделяли при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения (130 мг, выход 64%).
Пример 286 *более медленно элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,38 (1Н, dd), 8,30-8,26 (2Н, m), 7,75 (1Н, s), 7,50 (1Н, dd), 7,36 (1Н, m), 7,28-7,18 (5Н, m), 6,47-6,42 (1Н, m), 4,88-4,78 (2Н, m), 4,68-4,62 (1Н, m), 4,44-4,38 (1Н, m), 2,92 (3Н, d), 2,82-2,69 (2Н, m), 1,93-1,78 (2Н, m), 1,73 (1Н, m), 1,57 (3Н, m), 1,50-1,46 (1Н, m), 1,36-1,24 (2Н, m). МС: [М+Н]+=622.
Пример 287: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*выделен и отделен одиночный изомер)
Figure 00000368
Титульное соединение получали из 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензойной кислоты (Вещество 25) с использованием методов, сходных с описанными в Примере 280, с использованием циклопропан-1,1-диилдиметанола вместо 1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксамида.
Пример 287 (более быстро элюирующий изомер): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,68 (1Н, d), 7,81 (1Н, dd), 7,68 (1Н, d), 7,44-7,36 (2Н, m), 7,28 (2Н, d), 7,21 (2Н, d), 4,54 (2Н, d), 3,62 (1Н, d), 3,46 (1Н, d), 3,33 (1Н, d), 2,93-2,83 (3Н, m), 2,23 (3Н, s), 1,89-1,79 (4Н, m), 1,70 (1Н, d), 1,59 (3Н, s), 1,43-1,25 (4Н, m), 0,54-0,41 (3Н, m), 0,32-0,27 (1Н, m). МС: [М+Н]+=619.
Пример 288: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*выделен и отделен одиночный изомер)
Figure 00000369
Титульное соединение получали из 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензойной кислоты (Вещество 26, получено из (+)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты) с использованием методов, сходных с описанными в Примере 280, с использованием циклопропан-1,1-диилдиметанола вместо 1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксамида.
Пример 288: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,68 (1Н, d), 7,81 (1Н, dd), 7,71 (1Н, d), 7,42 (1Н, d), 7,36 (1Н, dd), 7,27 (2Н, d), 7,21 (2Н, d), 4,54 (2Н, s), 3,61 (1Н, d), 3,47 (1Н, d), 3,33 (1Н, d), 2,95-2,83 (3Н, m), 2,23 (3Н, s), 1,91-1,70 (6Н, m), 1,59 (3Н, s), 1,43-1,33 (3Н, m), 0,54-0,41 (3Н, m), 0,32-0,27 (1Н, m). МС: [М+Н]+=619.
Пример 289 и 290: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)этил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000370
Figure 00000371
Figure 00000372
Стадия 1: трет-бутил-4-((1-(4-хлорфенил)-2-((5-цианопиридин-2-ил)метил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-5-ил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Титульное соединение получали из 5-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)(гидрокси)метил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 24, стадия 1) образом, сходным с описанным в Примере 280, стадия 1. МС: [М-Н]-=605.
Стадия 2: трет-бутил-4-(1-(4-хлорфенил)-2-((5-цианопиридин-2-ил)метил)-7-фтор-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксоизоиндолин-5-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат
Реактив Десса-Мартина (2,89 г, 6,8 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4-((1-(4-хлорфенил)-2-((5-цианопиридин-2-ил)метил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-5-ил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (3,4 г, 5,44 ммоль) в ДХМ (110 мл), и смесь перемешивали при КТ в течение 1,25 ч. Добавляли ДХМ (100 мл), и реакционную смесь гасили 10% водным раствором Na2S2O3 (100 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин при КТ, и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали ДХМ, и объединенные органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под пониженным давлением с получением титульного соединения (3,15 г) в виде твердого оранжевого вещества, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС: [М-Н]-=603.
Стадия 3: (R)-трет-бутил-4-(1-(4-хлорфенил)-2-((5-цианопиридин-2-ил)метил)-7-фтор-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксоизоиндолин-5-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат
С использованием трет-бутил-4-(1-(4-хлорфенил)-2-((5-цианопиридин-2-ил)метил)-7-фтор-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксоизоиндолин-5-карбонил)пиперидин-1-карбоксилата (2,08 г, 3,44 ммоль), Стадию 3 проводили образом, сходным с Примером 2, стадия 1, с использованием циклопропан-1,1-диилдиметанола (702 мг, 6,88 ммоль) вместо МеОН. Требуемый изомер выделяли при помощи хиральной СЖХ в форме более быстро элюирующих изомеров (536 мг). МС: [М+Н]+=689.
Стадия 4: (R)-трет-бутил-4-(1-(1-(4-хлорфенил)-2-((5-цианопиридин-2-ил)метил)-7-фтор-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксоизоиндолин-5-ил)-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат
(R)-трет-бутил-4-(1-(4-хлорфенил)-2-((5-цианопиридин-2-ил)метил)-7-фтор-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксоизоиндолин-5-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат (60 мг, 0,087 ммоль) перемешивали в ТГФ (2 мл) при КТ в атмосфере азота. Добавляли LaCl3⋅2LiCl (0,6 М в ТГФ, 0,15 мл, 0,087 ммоль), и раствор перемешивали при КТ в течение 0,5 ч, затем охлаждали в ледяной бане. По каплям добавляли MeMgBr (3 М в Et2O, 0,15 мл, 0,44 ммоль), и красный раствор перемешивали при 0°С в течение 40 мин и затем гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Добавляли воду и ДХМ, и слои разделяли (фазовый разделитель), и органический концентрировали под вакуумом, получая титульное соединение (51 мг), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС: [М-Вос]-=603.
Стадия 5: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)этил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-(1-(1-(4-хлорфенил)-2-((5-цианопиридин-2-ил)метил)-7-фтор-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксоизоиндолин-5-ил)-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата образом, сходным с описанным для Вещества 25, стадия 1. Разделение при помощи хиральной СЖХ позволило получить титульные соединения.
Пример 289 *более медленно элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,68 (1Н, d), 7,81 (1Н, dd), 7,71 (1Н, s), 7,42 (1Н, d), 7,38-7,33 (1Н, m), 7,29-7,19 (4Н, m), 4,54 (2Н, s), 3,60 (1Н, d), 3,48 (1Н, d), 3,33 (1Н, d), 3,10 (2Н, dd), 2,94 (1Н, d), 2,60-2,47 (2Н, m), 1,91-1,82 (2Н, m), 1,77-1,67 (2Н, m), 1,57 (3Н, s), 1,38-1,20 (4Н, m), 0,54-0,41 (3Н, m), 0,32-0,27 (1Н, m). МС: [М+Н]+=606.
Пример 290 *более быстро элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,68 (1Н, d), 7,81 (1Н, dd), 7,68 (1Н, d), 7,43 (1Н, d), 7,39-7,36 (1Н, m), 7,28 (2Н, d), 7,22 (2Н, d), 4,54 (2Н, s), 3,61 (1Н, d), 3,47 (1Н, d), 3,32 (1Н, d), 3,10 (2Н, dd), 2,91 (1Н, d), 2,60-2,49 (2Н, m), 1,73-1,68 (5Н, m), 1,58 (3Н, s), 1,38 (1Н, d), 1,29-1,20 (2Н, m), 0,54-0,41 (3Н, m), 0,32-0,28 (1Н, m). МС: =623 [М+Н]+=606.
Пример 291 и 292: 6-{[(1R)-5-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000373
Титульное соединение получали из 6-((1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)этил)-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (Пример 289 и 290, стадия 5, с последующей хиральной СЖХ) образом, сходным с описанным в Примере 300, стадия 2. Хиральная препаративная ВЭЖХ позволила получить титульные соединения.
Пример 291 *более медленно элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,70-8,68 (1Н, m), 7,82 (1Н, dd), 7,67 (1Н, d), 7,44 (1Н, d), 7,37 (1Н, dd), 7,30-7,27 (2Н, m), 7,23 (2Н, dd), 4,76-4,62 (1Н, m), 4,55 (2Н, d), 3,82 (1Н, dd), 3,60 (1Н, dd), 3,49 (1Н, dd), 3,32 (1Н, dd), 2,91 (2Н, d), 2,48-2,37 (1Н, m), 2,22 (1Н, dd), 2,051, 2,045 (3Н, 2s), 1,83-1,77 (3Н, m), 1,61, 1,60 (3Н, 2s), 1,49-1,17 (3Н, m), 0,54-0,51 (2Н, m), 0,45-0,40 (1Н, m), 0,33-0,26 (1Н, m). МС: [М+Н]+=646.
Пример 292 *более быстро элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,69 (1Н, dd), 7,84-7,80 (1Н, m), 7,70 (1Н, d), 7,43 (1Н, dd), 7,34 (1Н, dd), 7,29 (1Н, s), 7,27-7,20 (3Н, m), 4,76-4,61 (1Н, m), 4,54 (2Н, s), 3,90-3,75 (1Н, m), 3,62-3,46 (2Н, m), 3,34 (1Н, dd), 2,99-2,91 (2Н, m), 2,49-2,36 (1Н, m), 2,25-2,18 (1Н, m), 2,06 и 2,05 (3Н, 2s), 1,82-1,74 (3Н, m), 1,60 (3Н, s), 1,40 (1Н, dd), 1,29-1,18 (2Н, m), 0,54-0,51 (2Н, m), 0,42 (1Н, d), 0,33-0,26 (1Н, m). МС: [М+Н]+=646.
Пример 293: (3R)-6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном положении*)
Figure 00000374
Ацетилхлорид (95 мкл, 1,33 ммоль) добавляли к смеси 3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлор-2-пиридил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(4-пиперидил)этил]-3-метоксиизоиндолин-1-она (650 мг, 1,20 ммоль) (Пример 286, стадия 2) и диизопропилэтиламина (630 мкл, 3,61 ммоль) в ДХМ (15 мл). Раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем разбавляли ДХМ и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-3% метанола в ДХМ, с получением кремовой пены (550 мг). Диастереомерную смесь разделяли при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения (190 мг, выход 54%).
Пример 293 *более медленно элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,37 (1Н, dd), 7,71 (1Н, s), 7,50 (1Н, dd), 7,33 (1Н, dd), 7,28-7,20 (5Н, m), 4,75-4,60 (2Н, m), 4,41 (1Н, dd), 3,87-3,76 (1Н, m), 3,02-2,88 (1Н, m), 2,91 (3Н, s), 2,49-2,36 (1Н, m), 2,05 (3Н, d), 1,83-1,74 (3Н, m), 1,61 (3Н, s), 1,50-1,18 (3Н, m). МС: [М+Н]+=586.
Пример 294: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном положении*)
Figure 00000375
Титульное соединение получали образом, сходным с Примером 293, с использованием метансульфонилхлорида вместо ацетилхлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,37 (1Н, d), 7,71 (1Н, d), 7,51 (1Н, dd), 7,34 (1Н, dd), 7,28-7,20 (5Н, m), 4,65 (1Н, d), 4,40 (1Н, d), 3,89-3,78 (2Н, m), 2,91 (3Н, s), 2,75 (3Н, s), 2,62-2,50 (2Н, m), 1,82 (1Н, d), 1,75 (1Н, s), 1,75-1,65 (1Н, m), 1,61 (3Н, s), 1,52-1,40 (3Н, m). МС: [М+Н]+=622.
Пример 295: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[1-(1,3-оксазол-2-карбонил)пиперидин-4-ил]этил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном положении*)
Figure 00000376
Титульное соединение получали образом, сходным с Примером 293, с использованием 2-оксазолкарбоновой кислоты, HATU, ДМФА вместо ацетилхлорида/ДХМ.
Пример 295 *более медленно элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,45 (1Н, m), 8,33 (1Н, d), 7,83-7,78 (2Н, m), 7,53 (1Н, dd), 7,47 (1Н, d), 7,39-7,28 (5Н, m), 5,35 (1Н, s), 4,68-4,43 (4Н, m), 3,17-3,01 (1Н, m), 2,94 (3Н, d), 2,83-2,68 (1Н, m), 2,07-2,00 (1Н, m), 1,91-1,80 (1Н, m), 1,54 (3Н, d), 1,45-1,25 (3Н, m). МС: [М+Н]+=639.
Пример 296: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]этил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном положении*)
Figure 00000377
Титульное соединение получали образом, сходным с Примером 293, с использованием ацетоксиуксусной кислоты, HATU, ДМФА вместо ацетилхлорида/ДХМ, и последующим воздействием водного гидроксида лития с получением гидроксиацетата.
Пример 296 *более быстро элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,46 (1Н, d), 7,81 (2Н, dd), 7,52 (1Н, d), 7,38 (2Н, d), 7,35-7,29 (3Н, m), 5,31 (1Н, s), 4,58 (1Н, d), 4,49-4,37 (2Н, m), 4,40 (1Н, d), 4,13-4,03 (2Н, m), 3,78-3,63 (1Н, dd), 2,94 (3Н, s), 2,94-2,75 (1Н, m), 2,60-2,45 (1Н, m), 1,97-1,89 (1Н, m), 1,81-1,75 (1Н, m), 1,53 (3Н, s), 1,33-1,13 (3Н, m). МС: [М+Н]+=602.
Пример 297: 6-{[(1R)-5-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном положении*)
Figure 00000378
Получали образом, сходным с описанным для Примера 280 и 293, из (-)-5-[1-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-гидроксиэтил]-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 24), но с использованием МеОН вместо амида 1-гидроксиметилциклопропанкарбоновой кислоты.
Пример 297 *более быстро элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,86 (1Н, d), 8,19 (1Н, dd), 7,82 (1Н, d), 7,53 (1Н, d), 7,46 (1Н, d), 7,39-7,31 (4Н, m), 5,30 (1Н, d), 4,64 (1Н, d), 4,53 (1Н, d), 4,54-4,39 (1Н, m), 3,90-3,81 (1Н, dd), 3,00-2,88 (1Н, m), 2,98 (3Н, s), 2,48-2,34 (1Н, m), 2,00 (3Н, d), 1,95-1,87 (1Н, m), 1,79-1,72 (1Н, m), 1,53 (3Н, s), 1,32-1,09 (3Н, m). МС: [М-Н]+=577.
Пример 298 и 299: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1-{1-[2-(диметиламино)ацетил]пиперидин-4-ил}-1-гидроксиэтил)-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном положении*)
Figure 00000379
Стадия 1 и Стадия 2
Из (Вещества 24, Стадия 2), стадии 1 и 2 проводили с использованием условий, сходных с описанными в Примере 286. Хиральная препаративная ВЭЖХ позволила получить титульное соединение (медленно движущийся изомер). МС: [М+Н]+=528.
Стадия 3: 3R-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлор-2-пиридил)метил]-6-[1-[2-(диметиламино)ацетил]пиперидин-4-карбонил]-4-фтор-3-метоксиизоиндолин-1-он
Получали образом, сходным с описанным для Примера 293, с использованием гидрохлорида N,N-диметиламиноацетилхлорида вместо ацетилхлорида. МС: [М+Н]+=613.
Стадия 4: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1-{1-[2-(диметиламино)ацетил]пиперидин-4-ил}-1-гидроксиэтил)-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Получали образом, сходным с описанным для Вещества 23, стадия 3. Хиральная препаративная ВЭЖХ позволила получить титульные соединения (двух изомеров).
Пример 298 *быстро движущийся изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,37 (1Н, dd), 7,71 (1Н, d), 7,50 (1Н, dd), 7,33 (1Н, d), 7,28-7,18 (5Н, m), 4,72-4,60 (2Н, m), 4,40 (1Н, dd), 4,13 (1Н, dd), 3,14-2,98 (2Н, m), 2,91 (3Н, s), 2,87-2,81 (1Н, m), 2,49-2,35 (1Н, m), 2,23 (6Н, s), 1,86-1,73 (3Н, m), 1,57 (3Н, s), 1,60-1,47 (1Н, m), 1,33-1,16 (2Н, m). МС: [М+Н]+=629.
Пример 299 *медленно движущийся изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,38 (1Н, s), 7,75-7,70 (1Н, m), 7,51 (1Н, dd), 7,35 (1Н, d), 7,29-7,19 (5Н, m), 4,72-4,60 (2Н, m), 4,44-4,36 (1Н, m), 4,15 (1Н, dd), 3,15-2,98 (2Н, m), 2,93 (3Н, s), 2,88-2,83 (1Н, m), 2,47-2,37 (1Н, m), 2,25 (6Н, d), 1,85-1,74 (3Н, m), 1,60 (3Н, s), 1,46-1,23 (3Н, m). МС: [М+Н]+=629.
Пример 300: (3R)-6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном положении*)
Figure 00000380
Стадия 1: 3-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-гидрокси-6-(1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)этил)изоиндолин-1-он
В круглодонную колбу добавляли трет-бутил-4-(1-(1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-5-ил)-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (286, стадия 1) (500 мг, 0,80 ммоль) и 4М HCl диоксан (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл), и полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×25 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенную смесь смешивали с МеОН (5 мл) и загружали в колонку SCXII (10 г), колонку промывали МеОН (20 мл) и затем 3М NH3 МеОН (20 мл). Аммиачный смыв концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (286 мг, выход 56%) в виде твердого желтого вещества. МС: [М-Н]-=628.
Стадия 2: 6-(1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-гидроксиизоиндолин-1-он
Круглодонную колбу, содержащую 3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-гидрокси-6-(1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)этил)изоиндолин-1-он (286 мг, 0,55 ммоль), продували N2. Твердое вещество растворяли в ДХМ при КТ и перемешивали. К ним добавляли, последовательно; уксусную кислоту (99 мг, 1,65 ммоль), DIPEA (426 мг, 3,3 ммоль) и Т3Р (1:1 ДМФА, 349 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Затем реакционную смесь гасили Н2О (30 мл), экстрагировали EtOAc (2×25 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенное твердое вещество смешивали с ДХМ и загружали в 25-граммовый SNAP-картридж с силикагелем, и элюировали МеОН в ДХМ (от 0 до 5%). Фракции, содержащие продукт, концентрировали под вакуумом с получением твердого желтого вещества (249 мг, выход 81%). МС: [М-ОН]+=554.
Стадия 3: (3R)-6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Проводили реакцию между 6-(1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-гидроксиизоиндолин-1-оном (199 мг, 0,34 ммоль) и 1-(гидроксиметил)циклопропанолом (90 мг, 1,02 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 3, стадия 2. Диастереомерную смесь разделяли при помощи хиральной СЖХ с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (3 мг, выход 1%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,36 (1Н, dd), 7,65 (1Н, d), 7,56 (1Н Гц), 7,38-7,31 (4Н, m), 7,28-7,24 (2Н, m), 4,73-4,63 (1Н, m), 4,54-4,40 (2Н, m), 4,00 (1Н, s), 3,86-3,69 (1Н, m), 3,51-3,46 (1Н, m), 3,01-2,90 (2Н, m), 2,47-2,36 (1Н, m), 2,05 (3Н), 1,84-1,72 (3Н, m), 1,58 (3Н, d), 1,47-1,16 (3Н, m), 0,90-0,76 (2Н, m), 0,58-0,52 (1Н, m), 0,41-0,34 (1Н, m). МС: [М+Н]+=642.
Пример 301: 1-({[(1R)-5-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном положении*)
Figure 00000381
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-(1-(1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-5-ил)-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 286, стадия 1) с использованием методов, сходных с описанными в Примере 286 и Примере 300. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,38 (1Н, dd), 7,69 (1Н, s), 7,56-7,52 (1Н, m), 7,38-7,32 (3Н, m), 7,28-7,21 (3Н, m), 4,75-4,60 (2Н, m), 3,87 (1Н, s), 3,79 (1Н, s), 3,33 (1Н, d), 3,05-2,89 (2Н, m), 2,48-2,36 (1Н, m), 2,05 (3Н, d), 1,84-1,77 (2Н, m), 1,75 (1Н, s), 1,59 (3Н, s), 1,47-1,17 (5Н, m), 0,84-0,79 (2Н, m). МС: [М+Н]+=651.
Пример 302 и 303: 1-({[(1R)-5-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксизгил]-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном положении*)
Figure 00000382
Стадия 1: (R)-трет-бутил-4-(1-((1-карбамоилциклопропил)метокси)-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат
Из трет-бутил-4-(1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-5-карбонил)пиперидин-1-карбоксилата (получен в Примерах 298 и 299, стадия 1) (10 г, 16,28 ммоль), Стадию 1 проводили образом, сходным с Примером 4, стадия 1, с получением продукта (750 мг, 21%). МС [М-1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксамид]+=596.
Стадия 2: (R)-1-(((5-(1-Ацетилпиперидин-4-карбонил)-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропанкарбоксамид
Раствор (R)-трет-бутил-4-(1-((1-карбамоилциклопропил)метокси)-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-карбонил)пиперидин-1-карбоксилата (750 мг, 1,05 ммоль) в 4 М HCl в диоксане (20 мл) перемешивали при КТ в течение 15 минут, затем выпаривали досуха. Осадок растворяли в ДХМ (20 мл) и добавляли DIPEA (0,68 мл, 3,94 ммоль), и затем по каплям добавляли 1М ацетилхлорид в ДХМ (0,68 мл) при КТ в атмосфере азота. Спустя 1 ч, смесь промывали насыщенным водным NaHCO3 (20 мл), и органические вещества высушивали (MgSO4) и выпаривали.
Хроматография с использованием 0-15% МеОН в EtOAc в качестве элюента позволила получить (R)-1-(((5-(1-ацетилпиперидин-4-карбонил)-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропанкарбоксамид (545 мг, 79%). МС [М+Н]+=653.
Стадия 3: 1-({[(1R)-5-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
Титульные соединения получали из (R)-1-(((5-(1-ацетилпиперидин-4-карбонил)-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропанкарбоксамида (540 мг, 0,828 ммоль) с использованием метода из Примеров 199 и 200, стадия 5, с получением рацемата (380 мг, 61%). Разделение изомеров при помощи СЖХ позволило получить титульные соединения.
Пример 302: *быстро движущийся изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) 8,35 (1Н, d), 7,73 (2Н, d), 7,47 (1Н, d), 7,31 (2Н, d), 7,23 (3Н, d), 7,05 (1Н, s), 6,85-6,84 (1Н, m), 5,23 (1Н, s), 4,48-4,33 (3Н, m), 3,87-3,72 (1Н, m), 3,47 (1Н, dd), 3,07 (1Н, dd), 2,96-2,79 (1Н, m), 2,42-2,27 (1Н, m), 1,95 (3Н, d), 1,89-1,81 (1Н, m), 1,69 (1Н, d), 1,48 (3Н, s), 1,26-1,16 (3Н, m), 0,99-0,90 (2Н, m), 0,57-0,46 (2Н, m). МС [М+Н]+=669.
Пример 303: *медленно движущийся изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) 8,36 (1Н, d), 7,74 (2Н, dd), 7,47 (1Н, d), 7,32 (2Н, d), 7,24 (3Н, d), 7,05 (1Н, s), 6,84-6,83 (1Н, m), 5,25 (1Н, d), 4,49-4,41 (3Н, m), 3,79 (1Н, dd), 3,47 (1Н, d), 3,06 (1Н, d), 2,95-2,81 (1Н, m), 2,42-2,29 (1Н, m), 1,95 (3Н, d), 1,88-1,81 (1Н, m), 1,69 (1Н, dd), 1,47 (3Н, s), 1,25-1,14 (3Н, m), 1,07-0,87 (2Н, m), 0,55-0,44 (2Н, m). МС [М+Н]+=669.
Пример 304: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном положении*)
Figure 00000383
Титульное соединение получали из 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензойной кислоты (Вещество 25) с использованием методик, сходных с описанными в Примере 280, но с использованием дигидрохлорида 5-хлорпиридин-2-ил)метанамина и метанола в форме подходящего амина и спирта соответственно. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,34 (1Н, d), 7,94 (1Н, d), 7,66 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,25-7,14 (5Н, m), 7,11 (1Н, d), 4,60 (1Н, d), 4,47 (1Н, d), 2,88 (2Н, dd), 2,81 (3Н, s), 2,23 (3Н, s), 1,90-1,58 (7Н, m), 1,45-1,35 (3Н, m); ОН не наблюдали МС: [М+Н]+=558.
Пример 305: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном положении*)
Figure 00000384
Титульное соединение получали из (2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензойной кислоты (Вещество 25) с использованием методик, сходных с описанными в Примере 280, но с использованием амида 1-гидроксиметилциклопропанкарбоновой кислоты вместо МеОН. Энантиомеры разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 305 (*Более медленно движущийся изомер) (38 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8,33 (1Н, d), 7,82 (1Н, s), 7,69 (1Н, dd), 7,51-7,49 (1Н, m), 7,35-7,25 (5Н, m), 4,54 (2Н, d), 3,60 (1Н, d), 3,15 (1Н, d), 2,91 (2Н, dd), 2,23 (3Н, s), 2,03-1,89 (2Н, m), 1,80 (1Н, d), 1,71-1,62 (1Н, m), 1,59 (3Н, s), 1,45-1,38 (3Н, m), 1,24-1,17 (1Н, m), 1,13-1,06 (1Н, m), 0,72-0,58 (2Н, m); МС: [М+Н]+=641.
Пример 306: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном положении*)
Figure 00000385
Титульное соединение получали с использованием Вещества 26 (2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензойная) с использованием методик, сходных с описанными в Примере 280. Энантиомеры разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 306 (*Более медленно движущийся изомер) (57 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,35 (1Н, d), 7,75-7,72 (2Н, m), 7,46 (1Н, d), 7,31 (2Н, d), 7,23 (3Н, d), 7,05 (1Н, br s), 6,84 (1Н, br s), 4,47 (2Н, s), 3,45 (1Н, d), 3,08 (1Н, d), 2,78 (1Н, d), 2,72-2,67 (1Н, m), 2,08 (3Н, s), 1,76-1,58 (3Н, m), 1,47 (4Н, s), 1,39-1,16 (4Н, m), 1,00-0,88 (2Н, m), 0,57-0,42 (2Н, m); МС: [М+Н]+=641.
Примеры 307 и 308: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилазетидин-3-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000386
Титульное соединение получали из обоих изомеров 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метилазетидин-3-ил)этил]бензойной кислоты [полученных из Вещества 27 (Быстро движущийся изомер А и медленно движущийся изомер В) с использованием методов, сходных с описанными для Вещества 25 и 26] с использованием методик, сходных с описанными в Примере 304. В случае изомера (В) использовали SOCl2/MeOH вместо InBr3/МеОН. Таким образом, Вещество 27 [Быстро движущийся изомер (Изомер А)] использовали для получения Примера 307, и Вещество 27 [Медленно движущийся изомер (Изомер В)] использовали для получения Примера 308.
Пример 307 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,36 (1Н, d), 7,68 (1Н, d), 7,53-7,47 (2Н, m), 7,27-7,18 (5Н, m), 5,30 (1Н, s), 4,63 (1Н, d), 4,39 (1Н, d), 3,49-3,45 (1Н, m), 3,21 (1Н, dd), 2,91 (5Н, s), 2,67-2,61 (1Н, m), 2,24 (3Н, s), 1,50 (3Н, s). МС [М+Н]+=530.
Пример 308 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,36 (1Н, d), 7,70 (1Н, d), 7,51-7,47 (2Н, m), 7,28-7,18 (5Н, m), 5,36 (1Н, br s), 4,63 (1Н, d), 4,39 (1Н, d), 3,47 (1Н, dd), 3,21 (1Н, dd), 2,90 (5Н, s), 2,68-2,62 (1Н, m), 2,25 (3Н, s), 1,49 (3Н, s). МС [М+Н]+=530.
Пример 309 и 310: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000387
Стадия 1: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(гидрокси(пиридин-2-ил)метил)бензойная кислота
Стадию 1 проводили образом, сходным с описанным в Примере 200, Стадия 1, но с использованием 2-пиридинкарбоксальдегида вместо 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксальдегида. МС: [М+Н]+=386,1
Стадия 2: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-пиколиноилбензойная кислота
Стадия 2 проводили образом, сходным с методикой, описанной в Примере 289, Стадия 2, но с использованием ацетона вместо ДХМ. МС: [М+Н]+=384.
Стадия 3: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил)бензойная кислота
Стадия 3 проводили образом, сходным с Примером 66, Стадия 3, с получением бесцветной пены, которую разделяли при помощи хиральной СЖХ с получением:
Более быстро элюирующий изомер (1,22 г, выход 32%). МС: [М+Н]+=400,1; [α]D 20=+4,42 (с 1,3, МеОН).
Более медленно элюирующий изомер (0,8 г, выход 20%). МС: [М+Н]+=400,1; [α]D 20=-4,42 (с 1,2, МеОН).
Стадия 4 и 5
С использованием (+)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил)бензойной кислоты и (-)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил)бензойной кислоты, Стадии 4 и 5 проводили образом, сходным с описанным в Примере 280 (но с использованием (1-гидроксиметилциклопропил)-метанола вместо амида 1-гидроксиметилциклопропанкарбоновой кислоты, с получением Примера 309 и Примера 310 соответственно.
Пример 309 (10 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,59 (1Н, d), 8,38 (1Н, d), 7,91 (1Н, dd), 7,66-7,61 (2Н, m), 7,58 (1Н, td), 7,40 (1Н, dd), 7,19 (1Н, d), 7,12-7,05 (5Н, m), 6,18 (1Н, s), 4,41-4,29 (2Н, m), 4,26 (1Н, t), 3,21-3,17 (1Н, m), 3,13-3,09 (1Н, m), 2,92 (1Н, d), 2,71 (1Н, d), 1,75 (3H, s), 0,20-0,13 (2Н, m), 0,03 - -0,01 (1Н, m), -0,05 - -0,09 (1Н, m); МС: [М+Н]+=599
Пример 310.. (55 мг) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,67 (1Н, d), 8,53 (1Н, d), 7,81-7,78 (2Н, m), 7,75-7,70 (1Н, m), 7,44-7,40 (2Н, m), 7,35 (1Н, d), 7,24 (3H, d), 7,18 (2Н, d), 6,07 (1Н, s), 4,52 (2Н, s), 3,63 (1Н), 3,45-3,34 (2Н, m), 2,86 (1Н, d), 2,24 (1Н, dd), 1,95 (3H, s), 0,55-0,27 (4Н, m); МС: [М+Н]+=599.
Примеры 311 и 312: 4-{1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксиэтил}-1λ6-тиан-1,1-дион
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000388
Стадия 1: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(гидрокси(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил)бензойная кислота
Титульное соединение получали из 5-бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты и тиан-4-карбальдегида образом, сходным с описанным для 200, стадия 1. МС: [М+Н]+=409,1.
Стадия 2: 2-(4-Хлорбензоил)-5-((1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)(гидрокси)метил)-3-фторбензойная кислота
2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(гидрокси(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил)бензойную кислоту (5,55 г, 13 ммоль) растворяли в диоксане (220 мл) и воде (22 мл). Добавляли периодат натрия (7,28 г, 34 ммоль) одной порцией, и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Добавляли дополнительный периодат натрия (2,91 г, 13 ммоль), и нагревание продолжали в течение еще 5 ч. Реакционную смесь концентрировали до примерно 50 мл под пониженным давлением и затем разделяли между ДХМ (300 мл) и 1М водным раствором HCl (200 мл). Органическую фазу собирали, и водную фазу экстрагировали дополнительным ДХМ (200 мл). Объединенные органические фазы пропускали через гидрофобный входной фильтр на колонке и выпаривали досуха под пониженным давлением с получением титульного соединения (6 г, колич.) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС показывала, что неочищенный продукт представлял собой смесь сульфона и сульфоксида (85:15). Продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки. МС: [М-Н]-=439.
Стадии 3-6
Стадии 3-6 осуществляли образом, сходным с описанным в Примере 200, стадии 2-5, но с использованием InВ3/МеОН вместо SOCl2/1-(гидроксиметил)циклопропанола на Стадии 5. На Стадии 5 3R-изомер отделяли при помощи хиральной СЖХ ВЭЖХ, и проводили реакцию с ним на Стадии 6.
Пример 311 *более медленно элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,37 (1Н, d), 7,75 (1Н, d), 7,51 (1Н, dd), 7,34 (1Н, dd), 7,29-7,25 (2Н, m), 7,23-7,20 (3H, m), 4,65 (1Н, d), 4,39 (1Н, d), 3,11-3,02 (2Н, m), 2,91 (5Н, s), 2,15-2,09 (1Н, m), 2,05 (1Н, s), 2,03-1,91 (3H, m), 1,88-1,81 (1Н, m), 1,65 (3H, s); МС: [М+Н]+=593
Пример 312 *более быстро элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,37 (1Н, d), 7,75 (1Н, d), 7,51 (1Н, dd), 7,34 (1Н, dd), 7,29-7,24 (2Н, m), 7,24-7,20 (3H, m), 4,66 (1Н, d), 4,38 (1Н, d), 3,12-3,01 (2Н, m), 2,98-2,87 (5Н, m), 2,13 (1Н, d), 2,05-1,95 (4Н, m), 1,89-1,80 (1Н, m), 1,65 (3H, s); МС: [М+Н]+=593
Примеры 313 и 314: 4-{1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-1-(2-гидроксиэтокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксиэтил}-1λ6-тиан-1,1-дион
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000389
Титульное соединение получали из (S)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-6-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонил)-4-фтор-3-метоксиизоиндолин-1-она (выделен из Примера 311, стадия 5) образом, сходным с описанным в Примере 202, с использованием этан-1,2-диола вместо 1-(гидроксиметил)циклопропанкарбонитрила. Полученные изомеры разделяли на каждой стадии при помощи хиральной СЖХ с получением титульных соединений.
Пример 313 *более медленно элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,38 (1Н, d), 7,69 (1Н, d), 7,57 (1Н, dd), 7,36 (1Н, dd), 7,34-7,32 (1Н, m), 7,32-7,30 (1Н, m), 7,29-7,25 (3H, m), 4,55 (1Н, d), 4,37 (1Н, d), 3,81 (1Н, t), 3,66 (1Н, d), 3,42-3,35 (1Н, m), 3,23-3,16 (2Н, m), 3,10-3,01 (2Н, m), 2,96-2,85 (2Н, m), 2,14-2,08 (1Н, m), 2,03-1,95 (4Н, m), 1,86-1,78 (1Н, m), 1,63 (3H, s); МС: [М+Н]+=623.
Пример 314 *более быстро элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,38 (1Н, d), 7,69 (1Н, d), 7,57 (1Н, dd), 7,36 (1Н, d), 7,31 (2Н, d), 7,28-7,24 (3H, m), 4,55 (1Н, d), 4,36 (1Н, d), 3,84-3,77 (1Н, m), 3,70-3,62 (1Н, m), 3,40 (1Н, ddd), 3,25-3,19 (2Н, m), 3,10-2,99 (2Н, m), 2,97-2,84 (2Н, m), 2,12 (1Н, d), 2,01-1,94 (4Н, m), 1,86-1,77 (1Н, m), 1,64 (3H, s); МС: [М+Н]+=623.
Пример 315: (3R)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метокси-2-[(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000390
Титульное соединение получали из Вещества 34, образом, сходным с описанным в Примере 280, но с использованием (6-метил-2-метоксипиридин-3-ил)метанамина вместо дигидрохлорида 6-(аминометил)никотинонитрила и МеОН вместо 1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксамида.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,80 (1Н, s), 7,43-7,37 (2Н, m), 7,21 (2Н, d), 7,17 (2Н, d), 6,54 (1Н, d), 4,50 (1Н, d), 4,32 (1Н, d), 3,79 (3H, s), 2,87 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,80 (1Н, s), 1,56 (6Н, s). МС: [М+Н]+=485.
Пример 316 и 317: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000391
Титульные соединения получали образом, сходным с Примером 89, с использованием 4-бром-1-метил-1Н-пиразола и n-BuLi вместо хлорида тетрагидропиранмагния.
Пример 316 *более быстро движущийся изомер (30 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,67 (1Н, d), 7,81 (1Н, dd), 7,73 (1Н, d), 7,44-7,39 (3H, m), 7,27 (3H, d), 7,21 (2Н, d), 4,53 (2Н, s), 3,88 (3H, s), 3,62 (1Н, dd), 3,46 (1Н, dd), 3,34 (1Н, d), 2,92 (1Н, d), 2,27 (1Н, dd), 2,22 (1Н, s), 1,90 (3H, s), 0,54-0,41 (3H, m), 0,31-0,27 (1Н, m). МС: [М+Н]+=602.
Пример 317 *более медленно движущийся изомер (42 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,67 (1Н, d), 7,80 (1Н, dd), 7,74 (1Н, d), 7,44-7,38 (3H, m), 7,30-7,26 (3H, m), 7,20 (2Н, d), 4,53 (2Н, d), 3,89 (3H, s), 3,62 (1Н, dd), 3,46 (1Н, dd), 3,34 (1Н, d), 2,92 (1Н, d), 2,26 (1Н, dd), 2,23 (1Н, s), 1,91 (3H, s), 0,54-0,41 (3H, m), 0,32-0,27 (1Н, m). МС: [М+Н]+=602.
Пример 318 и 319: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000392
Титульные соединения получали образом, сходным с Примером 55, с использованием бромида (1-метилпиперидин-4-ил)магния и LaCl3.2LiCl вместо 4-бромпиразола/n-ВuLi.
Пример 318 *более быстро движущийся изомер (8 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,34 (1Н, d), 7,94 (1Н, d), 7,66 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,25-7,14 (5Н, m), 7,11 (1Н, d), 4,60 (1Н, d), 4,47 (1Н, d), 2,88 (2Н, dd), 2,81 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,90-1,58 (7Н, m), 1,45-1,35 (3H, m); ОН не наблюдали. МС: [М+Н]+=540.
Пример 319 *более медленно движущийся изомер (6 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,34 (1Н, d), 7,93 (1Н, d), 7,67 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,25-7,20 (3H, m), 7,17 (2Н, d), 7,11 (1Н, d), 4,60 (1Н, d), 4,48 (1Н, d), 2,92-2,82 (2Н, m), 2,80 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,88-1,57 (7Н, m), 1,48-1,20 (3H, m); ОН не наблюдали. МС: [М+Н]+=540.
Примеры 320 и 321: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000393
Титульные соединения получали образом, сходным с Примером 55, с использованием 2-бромпиридина и LaCl3.2LiCl вместо 4-бромпиразола.
Пример 320 *более быстро движущийся изомер (6 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,54 (1Н, d), 8,33 (1Н, d), 8,00 (1Н, d), 7,75-7,67 (2Н, m), 7,46 (1Н, dd), 7,32 (1Н, d), 7,22-7,13 (6H, m), 7,09 (1H, d), 6,01 (1H, s), 4,58 (1H, d), 4,45 (1H, d), 2,78 (3H, s), 1,97 (3H, s). MC: [M+Н]+=520.
Пример 321 *более медленно движущийся изомер (5 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,54 (1Н, d), 8,33 (1Н, d), 8,00 (1Н, d), 7,75-7,67 (2Н, m), 7,46 (1Н, dd), 7,32 (1Н, d), 7,22-7,13 (6Н, m), 7,09 (1Н, d), 6,02 (1Н, s), 4,58 (1Н, d), 4,45 (1Н, d), 2,78 (3H, s), 1,97 (3H, s). MC: [М+Н]+=520.
Примеры 322 и 323: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(пиридин-4-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000394
Титульные соединения получали образом, сходным с Примером 55, с использованием 4-метилпиридина и LaСl3.2LiCl вместо 4-бромпиразола.
Пример 322: *более быстро движущийся изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,39 (2Н, d), 8,35 (1Н, d), 7,97 (1Н, d), 7,56 (1Н, dd), 7,49 (1Н, dd), 7,24-7,17 (5Н, m), 7,07 (1Н, d), 6,93 (2Н, d), 4,60 (1Н, d), 4,48 (1Н, d), 3,06 (2Н, s), 2,81 (3H, s), 1,97 (1Н, s), 1,67 (3H, s). MC [М+Н]+=534
Пример 323: *более медленно движущийся изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,40 (2Н, d), 8,35 (1Н, d), 7,99 (1Н, d), 7,57 (1Н, dd), 7,49 (1Н, dd), 7,24-7,21 (1Н, m), 7,19 (4Н, s), 7,09 (1Н, d), 6,95 (2Н, d), 4,61 (1Н, d), 4,46 (1Н, d), 3,06 (2Н, d), 2,80 (3H, s), 1,99 (1Н, s), 1,65 (3H, s). MC [М+Н]+=534.
Пример 324 и 325: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-гидроксиэтил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000395
Титульное соединение получали образом, сходным с описанным в Примере 183, но с использованием 4-бром-1,2-диметил-1Н-имидазола вместо 4-бром-1-этил-1Н-пиразола
Пример 324 *более быстро элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,35 (1Н, d), 7,61 (1Н, s), 7,54 (1Н, dd), 7,47 (1Н, d), 7,38-7,30 (4Н, m), 7,23 (1Н, d), 6,74 (1Н, s), 4,51-4,36 (2Н, m), 4,03 (1Н, s), 3,58-3,51 (5Н, m), 2,96 (1Н, d), 2,32 (3H, s), 1,77 (3H, s), 0,90-0,74 (2Н, m), 0,60-0,53 (1Н, m), 0,40-0,33 (1Н, m); МС: [М+Н]+=611,2.
Пример 325 *более медленно элюирующий изомер. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,35 (1Н, d), 7,63 (1Н, s), 7,56-7,51 (1Н, m), 7,50-7,45 (1Н, m), 7,35-7,28 (4Н, m), 7,24-7,20 (1Н, m), 6,73 (1Н, s), 4,51-4,39 (2Н, m), 3,94 (1Н, s), 3,59-3,45 (5Н, m), 3,02-2,98 (1Н, m), 2,34 (3H, s), 1,78 (3H, s), 0,89-0,76 (2Н, m), 0,58-0,51 (1Н, m), 0,43-0,34 (1Н, m); МС: [М+Н]+=611,2.
Пример 326: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[(1-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}циклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000396
Стадия 1: 1-(((5-Бром-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропан-1-карбальдегид
6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-он)получен, как в Примере 1, стадии 1 и 2, с использованием 1,1-бис(гидроксиметил)циклопропана на Стадии 2) (3,00 г, 5,30 ммоль) растворяли в безводном ДХМ (53 мл), и по порциям добавляли DMP (2,70 г, 10,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли для перемешивания при температуре воздуха в течение 2,25 ч и гасили насыщенным водным тиосульфатом натрия (50 мл). Продукт экстрагировали ДХМ (2×75 мл), объединенные органические вещества промывали насыщенным водным NaHCO3 (75 мл), солевым раствором (75 мл) и высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением титульного соединения с количественным выходом; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,97 (1Н, s, СНО), 8,39 (1Н, d, J=2,3 Гц, ArH), 7,97 (1Н, d, J=1,5 Гц, ArH), 7,57 (1Н, dd, J=2,5 и 8,4 Гц, ArH), 7,45 (1Н, dd, J=1,4 и 8,1 Гц, ArH), 7,34 (1Н, s, ArH), 7,25-7,30 (4Н, m, 4× ArH), 4,66 (1Н, d, J=15,4 Гц, NC-H'), 4,57 (1Н, d, J=15,4 Гц, NC-H), 3,58 (1Н, d, J=9,6 Гц, 2'-Н), 3,15 (1Н, d, J=9,6 Гц, 2'-Н'), 1,08-1,19 (2Н, m, Су-Рr-Н2), 0,87-0,97 (2Н, m, Су-Рr-Н).
Стадия 2: 6-Бром-3-((1-(((2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)амино)метил)циклопропил) метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фторизоиндол ин-1-он
1-(((5-Бром-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропан-1-карбальдегид (4,16 г, 7,37 ммоль) растворяли в безводном ДХМ (37 мл), и добавляли MgSO4 (2,0 г) при комнатной температуре. Перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли защищенный амин (Вещество 16) и перемешивание продолжали в течение 6,5 ч. Твердые вещества фильтровали, и фильтрат концентрировали, после чего смешивали с метанолом (37 мл), и по порциям добавляли NaBH4 (906 мг, 23,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, добавляли воду (20 мл) и разделяли с использованием EtOAc (40 мл). Органическую фазу отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. FCC [аминированный силикагель, бензин-этилацетат (100:0)→(70:30)] неочищенного осадка позволила получить титульное соединение (3,12 г, 58%); 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,27-8,31 (1Н, m, ArH), 7,85 (1Н, d, J=1,5 Гц, ArH), 7,42-7,46 (1Н, m, ArH), 7,30 (1Н, dd, J=1,5 и 8,1 Гц, ArH), 7,10-7,22 (5Н, m, 5× ArH), 4,40-4,58 (2Н, m, NC-H и NC-H'), 3,57-3,70 (2Н, m, СН2), 2,93-3,05 (2Н, m, СН2), 2,58-2,76 (3H, m, СН2), 2,42-2,53 (1Н, m, СН2), 0,84 (9Н, s, (СН3)3), 0,22-0,41 (4Н, m, Cy-Pr-Н и Су-Рr-Н'), 0,00 (6Н, s, (СН3)2).
Стадия 3: 6-Ацетил-3-((1-(((2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)амино)метил)циклопропил)метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фторизоиндолин-1-он
Титульное соединение получали из 6-бром-3-((1-(((2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)амино)метил)циклопропил)метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фторизоиндолин-1-она образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 3; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,30 (1Н, d, J=2,4 Гц, ArH), 8,26 (1Н, d, J=1,2 4Z, ArH), 7,78 (1Н, dd, J=1,2 и 9,2 4Z, ArH), 7,49 (1Н, dd, J=2,5 и 8,4 Гц, ArH), 7,15-7,24 (5Н, m, 5× ArH), 4,55-4,63 (2Н, m, NC-H и NC-H'), 3,59-3,62 (2Н, m, СН2), 3,13 (1Н, d, J=9,0 Гц, СН2), 2,87-2,96 (2Н, m, СН2), 2,69-2,81 (2Н, m, СН2), 2,66 (3H, s, СН3), 2,51 (1Н, d, J=12,1 Гц, СН2), 0,91 (9Н, s, (СН3)3), 0,21-0,45 (4Н, m, Cy-Pr-Н и Су-Рr-Н'), 0,09 (6Н, s, (СН3)2).
Стадия 4: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[(1-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}циклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-ацетил-3-((1-(((2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)
амино)метил)циклопропил)метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фторизоиндолин-1-она образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 4. Очистка при помощи полупрепаративной ВЭЖХ и хиральной ВЭЖХ позволила получить титульное соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,35 (1Н, d), 7,79 (1Н, d), 7,71 (1Н, dd), 7,53-7,45 (1Н, m), 7,33-7,14 (5Н, m), 5,35 (1Н, s), 4,47 (2Н, s), 4,38 (1Н, s), 3,40 (2Н, s), 3,02 (1Н, d), 2,94 (1Н, d), 1,48 (6Н, d), 0,32 (2Н, s), 0,26-0,10 (2Н, m). МС: [М+Н]+=588.
Примеры 327 и 328: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(3-оксоморфолин-4-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000397
Титульные соединения получали, следуя методам, сходным с описанными в Примерах 157 и 158, с использованием морфолин-3-она вместо 2-имидазолидинона с получением после хиральной ВЭЖХ:
Пример 327, изомер 1 (52 мг, выход 21%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): 8,39 (1Н, d), 7,94 (1Н, s), 7,80-7,69 (2Н, m), 7,33-7,07 (6Н, m), 5,65 (1Н, s), 4,50 (1Н, d), 4,39 (1Н, d), 3,99 (1Н, d), 3,85 (1Н, d), 3,78-3,60 (3H, m), 3,57-3,38 (3H, m), 2,76 (3H, s), 1,52 (3H, s); ЖХМС: [М-Н]-=554.
Пример 328, изомер 2 (53 мг, выход 21%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): 8,39 (1Н, d), 7,96 (1Н, s), 7,74 (2Н, dd), 7,34-7,13 (6Н, m), 5,65 (1Н, s), 4,51 (1Н, d), 4,38 (1Н, d), 3,98 (1Н, d), 3,81 (1Н, d), 3,75-3,61 (3H, m), 3,53 (1Н, d), 3,47-3,40 (2Н, m), 2,76 (3H, s), 1,52 (3H, s); ЖХМС: [М-Н]-=554.
Примеры 329 и 330: 1-{2-[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидроксипропил}имидазолидин-2,4-дион
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000398
Титульные соединения получали, следуя методам, сходным с описанными в Примерах 157 и 158, с использованием имидазолидин-2,4-диона вместо 2-имидазолидинона с получением после хиральной ВЭЖХ:
Пример 329, изомер 1 (32 мг, выход 13%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,40 (1Н, d), 8,00-7,90 (2Н, m), 7,78-7,65 (2Н, m), 7,30 (2Н, d), 7,23 (3H, dd), 7,14 (1Н, d), 5,49 (1Н, s), 4,51 (1Н, d), 4,37 (1Н, d), 3,81 (2Н, s), 3,69-3,53 (2Н, m), 2,76 (3H, s), 1,52 (3H, s); ЖХМС: [М-Н]-=554.
Пример 330, изомер 2 (32 мг, выход 13%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): 8,39 (1Н, d), 7,97 (1Н, s), 7,89 (1Н, d), 7,77-7,69 (2Н, m), 7,28 (2Н, d), 7,22 (3H, d), 7,16 (1Н, d), 5,48 (1Н, s), 4,48 (1Н, d), 4,41 (1Н, d), 3,81 (2Н, s), 3,67-3,52 (2Н, m), 2,78 (3H, s), 1,54 (3H, s); ЖХМС: [М-Н]-=554.
Пример 331: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(1R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-2,3-дигидроксипропил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000399
Осмат калия (1,7 мг, 0,004 ммоль) и N-оксид N-метилморфолин (10,5 мг, 0,09 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (Пример 174) (25 мг, 0,04 ммоль) в ТГФ (3 мл). Спустя 2 ч добавляли дополнительный N-оксид N-метилморфолина (10,5 мг, 0,09 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли NalO4 (38,4 мг, 0,18 ммоль) и воду (3 мл), и перемешивание продолжали в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. метабисульфитом натрия и экстрагировали этилацетатом (10 мл ×3). Объединенные органические вещества высушивали над MgSO4, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи преп. ВЭЖХ (Basic_04) с получением титульного соединения в виде 1:0,6 смеси диастереомеров. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,16 (0.6Н, d), 8,11 (1Н, t), 7,88 (1.6Н, dd), 7,49-7,36 (4Н, m), 7,21-6,99 (4Н, m), 6,99-6,86 (3H, m), 5,75 (0.6Н, s), 5,06 (1H, s), 4,96 (0.6H, d), 4,84 (1H, d), 4,62 (1.6H, s), 4,26 (1H, s), 4,21-4,07 (1.6H, m), 3,81-3,73 (0.6H, m), 3,69 (0.6H, d), 3,63 (1H, d), 3,59-3,42 (1H, m), 3,41-3,27 (1.6H, m), 3,00 (0.6H, d), 2,84 (1H, d), 2,30 (1H, s), 2,23 (0.6H, s), 2,21-2,16 (2H, m), 1,89 (2H, s), 0,97 (1.6H, d), 0,94-0,71 (3.6H, m), 0,62-0,47 (1.6H, m). MC: [M+H]+=591
Пример 332: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*Пример 332 выделяли в форме смеси 2 изомеров)
Figure 00000400
Получали образом, сходным с описанным в Примере 183 и Примере 184, но с использованием 4-метил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазола вместо 4-бром-1-метил-1Н-пиразола на Стадии 4. Титульное соединение выделяли в форме смеси диастереоизомеров. 1Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): 11,62-11,43 (1Н, m), 8,33 (1Н, t), 7,75-7,72 (1Н, m), 7,70-7,66 (1Н, m), 7,50 (1Н, d), 7,34-7,24 (5Н, m), 7,17 (1Н, dd), 6,60 (1Н, d), 6,31 (1Н, s), 4,48 (2Н, d), 3,14 (1Н, dd), 2,96 (1Н, d), 2,12-2,08 (3H, m), 1,84 (3H, s), 0,53 (2Н, s), 0,38-0,32 (1Н, m), 0,29-0,21 (1Н, m). МС: [М-Н]-=595.
Пример 333 и 334: 6-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1,3-тиазол-4-ил)пропил]-1-(2-гидроксиэтокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000401
Титульные соединения получали из 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(2-гидроксиэтокси)-5-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрила (получен образом, сходным с Примером 3, Стадия 2, и последующим выделением 3R-изомера при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ) с использованием методик, сходных с описанными в Примере 194, стадия 1, и Примере 336, на Стадии 1 и 2 соответственно.
Пример 333 (быстро движущийся изомер) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО_сар): 9,03 (1Н, d), 8,68 (1Н, d), 8,00 (1Н, dd), 7,82 (1Н, d), 7,60-7,49 (2Н, m), 7,33-7,13 (5Н, m), 6,00 (1Н, s), 4,61 (1Н, t), 4,57-4,40 (2Н, m), 3,37-3,15 (2Н, m), 3,09-2,97 (1Н, m), 2,91-2,79 (1Н, m), 2,33-2,07 (2Н, m), 0,65 (3H, t). МС: [М-СН2СН2ОН]+=517.
Пример 334 (медленно движущийся изомер) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО_сар): 9,08 (1Н, d), 8,76 (1Н, d), 8,08 (1Н, dd), 7,90 (1Н, d), 7,66-7,56 (2Н, m), 7,38-7,22 (5Н, m), 6,07 (1Н, s), 4,67 (1Н, t), 4,64-4,46 (2Н, m), 3,42-3,31 (2Н, m), 3,14-3,05 (1Н, m), 2,97-2,87 (1Н, m), 2,40-2,17 (2Н, m), 0,72 (3H, t).
Примеры 335 и 336: 6-{[1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000402
раствору 6-(((R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-карбонил)-3-оксо-1-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)изоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрила (700 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ добавляли ZnCl2 (0.5М в ТГФ, 2,4 мл, 1,2 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор охлаждали до -30°С и добавляли EtMgCl (2,0 М в ТГФ, 3,1 мл, 6,1 ммоль) в течение 5 мин, поддерживая Т< -20°С (реакционная смесь сразу становилась красной). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем гасили 20 мл насыщ. NH4Cl, разбавляли 10 мл воды и экстрагировали 3× EtOAc (20 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и восстанавливали под вакуумом с получением 790 мг твердого оранжевого вещества. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии (Biotage) 40-100% ЕА в РЕ с получением требуемого продукта в виде твердого белого вещества (397 мг, выход 54%). Диастереоизомеры разделяли при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ.
Пример 335: *быстро движущийся изомер 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,79 (1Н, dd), 8,11 (1Н, dd), 7,81 (1Н, d), 7,57 (1Н, d), 7,50 (1Н, dd), 7,42 (1Н, d), 7,28 (2Н, d), 7,26 (2Н, d), 6,20 (1Н, d), 5,76 (1Н, s), 4,55 (2Н, s), 4,07-4,02 (1Н, m), 3,82 (3H, s), 3,74 (1Н, q), 3,58-3,52 (1Н, m), 3,44-3,38 (1Н, m), 3,17-3,12 (1Н, m), 2,22-2,14 (2Н, m), 1,75-1,68 (1Н, m), 1,60-1,51 (1Н, m), 0,72 (3H, t). [М-Н]-=600.
Пример 336: *медленно движущийся изомер 1Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): 8,77 (1Н, dd), 8,09 (1Н, dd), 7,74 (1Н, d), 7,59 (1Н, d), 7,53 (1Н, dd), 7,40 (1Н, d), 7,29-7,26 (2Н, m), 7,26-7,23 (2Н, m), 6,20 (1Н, d), 5,75 (1Н, s), 4,58 (1Н, d), 4,53 (1Н, d), 4,07-4,01 (1Н, m), 3,83 (3H, s), 3,74 (1Н, q), 3,59-3,53 (1Н, m), 3,42-3,37 (1Н, m), 3,14 (1Н, dd), 2,24-2,13 (2Н, m), 1,79-1,70 (1Н, m), 1,63-1,55 (1Н, m), 0,72 (3H, t). [М-Н]-=600.
Примеры 337 и 338: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000403
((1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-5-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотинонитрил (496 мг, 0,85 ммоль) перемешивали в ТГФ (10 мл) при - 20°С в атмосфере азота, и по каплям добавляли EtMgBr (3,19 М в Ме-ТГФ). Красную смесь перемешивали при - 20°С в течение 5 мин и гасили раствором NH4Cl (10 мл) и ДХМ (10 мл), и перемешивали в течение 30 мин. Слои разделяли, и органический концентрировали под вакуумом. Осадок загружали в 25-граммовую колонку interchim в ДХМ и элюировали 0-4% МеОН в EtOAc с получением титульного соединения (176 мг), которое очищали при помощи хиральной СЖХ.
Пример 337: *быстро движущийся изомер 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,67 (1Н, d), 7,78 (1Н, dd), 7,70 (1Н, d), 7,54-7,50 (1Н, m), 7,38 (2Н, d), 7,25 (2Н, d), 7,18 (2Н, d), 6,84 (1Н, d), 4,52 (2Н, d), 3,69 (3H, s), 3,64-3,55 (2Н, m), 3,45 (1Н, d), 3,31 (1Н, d), 2,90 (1Н, d), 2,25-2,07 (3H, m), 0,86 (3H, t), 0,53-0,39 (3H, m), 0,30-0,25 (1Н, m). [М+Н]+=616.
Пример 338: *медленно движущийся изомер 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,67 (1Н, d), 7,80 (1Н, dd), 7,68 (1Н, d), 7,54-7,50 (1Н, m), 7,41 (1Н, d), 7,36 (1Н, s), 7,28-7,25 (2Н, m), 7,20 (2Н, d), 6,84 (1Н, s), 4,51 (2Н, s), 3,69 (4Н, s), 3,56 (1Н, s), 3,43-3,32 (2Н, m), 2,88 (1Н, d), 2,33-2,06 (3H, m), 0,85 (3H, t), 0,53-0,40 (3H, m), 0,30-0,25 (1Н, m). [М+Н]+=616.
Следующие Примеры были получены из подходящего промежуточного соединения кетона (например, кетонов, показанных в Таблице 1: выше под заголовком "Предпоследние промежуточные соединения кетона") путем проведения реакции с подходящим нуклеофилом (например, алкильным органометаллическим реагентом), с использованием методов, сходных с описанными в Примере 200, Стадия 5, Примере 202, Стадия 2, Примере 203, Примере 336 или Примере 337. Очистка при помощи препаративной ахиральной и/или хиральной ВЭЖХ позволила получить конечные соединения в форме одиночного изомера (если не указано иное). В таблице ниже, звездочка указывает на то, что соединение было выделено в виде одиночного изомера в показанном положении.
Figure 00000404
Figure 00000405
Figure 00000406
Figure 00000407
Figure 00000408
Figure 00000409
Figure 00000410
Figure 00000411
Figure 00000412
Figure 00000413
Примеры 374 и 375: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000414
Титульное соединение получали из 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбальдегида и подходящих исходных веществ, следуя методикам, сходным с описанными, например, в 200; но с использованием взамен реагента Десса-Мартина, InBr3 и EtMgCl Стадии 2, 4 и 5 соответственно.
Пример 374: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,77 (1Н, d), 8,09 (1Н, dd), 7,76 (1Н, d), 7,56 (2Н, d), 7,40 (1Н, d), 7,29-7,21 (4Н, m), 6,59 (1Н, d), 6,24 (1Н, dd), 5,95 (1Н, s), 4,54 (2Н, s), 4,05-3,99 (1Н, m), 3,77-3,68 (1Н, m), 3,56-3,49 (1Н, m), 3,38 (1Н, dd), 3,35 (3H, s), 3,10 (1Н, dd), 2,27-2,19 (2Н, m), 1,74-1,64 (1Н, m), 1,57-1,48 (1Н, m), 0,75 (3H, t). МС=672 (М-Н+)-.
Пример 375: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,84 (1Н, d), 8,16 (1Н, dd), 7,86 (1Н, d), 7,66-7,60 (2Н, m), 7,47 (1Н, d), 7,35-7,28 (4Н, m), 6,65 (1Н, d), 6,31 (1Н, dd), 6,01 (1Н, s), 4,61 (2Н, d), 4,11-4,06 (1Н, m), 3,78 (1Н, q), 3,64-3,57 (1Н, m), 3,44 (1Н, dd), 3,41 (3H, s), 3,17 (1Н, dd), 2,30 (2Н, q), 1,82-1,71 (1Н, m), 1,65-1,56 (1Н, m), 0,82 (3H, t). МС=672 (М-Н+]-.
Пример 376: 6-[1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (одиночная конфигурация в показанном положении*. Смесь эпимеров в положении 3)
Figure 00000415
4 н. вод. HCl (2,5 мл) добавляли к раствору (3R)-6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (Пример 293) (60 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили NаНСО3 и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент 0-20% МеОН в EtOAc) с получением требуемого продукта в виде твердого белого вещества (38 мг, 66%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (2Н, t), 7,81-7,70 (2Н, m), 7,69 (1Н, d), 7,64 (1Н, d), 7,46 (2Н, d), 7,40 (2Н, t), 7,34-7,21 (10Н, m), 5,23-5,17 (2Н, m), 4,54 (2Н, dd), 4,50-4,41 (1Н, m), 4,36 (3H, dd), 3,86 (1Н, d), 3,75 (1Н, d), 2,96-2,82 (2Н, m), 2,42-2,29 (4Н, m), 1,95 (6Н, d), 1,79 (4Н, s), 1,47 (6Н, d), 1,23 (4Н, d); МС: [М-Н]-=571.
Примеры 377 и 378: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(пиперидин-4-илокси)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000416
Титульные соединения получали образом, сходным с описанным в Примере 234, но с использованием бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата вместо 3-гидроксипиридина и последующим удалением защитной группы бензоила при помощи КОН в метаноле и воде при 70°С, и изомеры разделяли при помощи хиральной СЖХ.
Пример 377, быстро движущийся изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,34 (1Н, d), 7,97 (1Н, d), 7,74 (1Н, dd), 7,47 (1Н, dd), 7,24-7,19 (3H, m), 7,18-7,11 (3H, m), 4.60 (1Н, d), 4,48 (1Н, d), 3,62-3,57 (2Н, m), 3,44-3,36 (1Н, m), 3,06-2,94 (2Н, m), 2,81 (3H, s), 2,63-2,51 (2Н, m), 1,91-1,77 (2Н, m), 1,56 (3H, s), 1,48-1,37 (3H, m), 0,92-0,82 (1Н, m). МС: [М+Н]+=556.
Пример 378, медленно движущийся изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,34 (1Н, d), 7,98 (1Н, d), 7,74 (1Н, dd), 7,48 (1Н, dd), 7,25-7,19 (3H, m), 7,18-7,11 (3H, m), 4.61 (1Н, d), 4,46 (1Н, d), 3,60-3,56 (2Н, m), 3,44-3,36 (1Н, m), 3,07-2,95 (2Н, m), 2,81 (3H, s), 2,63-2,52 (2Н, m), 1,90-1,78 (2Н, m), 1,57 (3H, s), 1,50-1,34 (2Н, m), 1,27-1,19 (1Н, m), 0,90-0,82 (1Н, m). МС: [М+Н]+=556.
Следующие Примеры получали из (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метокси-6-(2-метилоксиран-2-ил)изоиндолин-1-она (Пример 99, Пример 100, стадия 1), и подходящего амина или спирта, с использованием методик, сходных с описанными в Примере 104 или Примере 233. Очистка при помощи препаративной ахиральной и/или хиральной ВЭЖХ позволила получить конечные соединения в форме одиночного изомера (если не указано 5 иное). В таблице ниже, звездочка указывает на то, что соединение было выделено в виде одиночного изомера в показанном положении.
Figure 00000417
Figure 00000418
Соединения в следующей таблице 4 получали из подходящей кислоты (Вещество 23), амина и спирта с использованием методов, сходных с вписанными в Примере 200 (Стадия 3 и 4) и/или Примере 203 (с использованием АlМе3).
Препаративную хиральную хроматографию ВЭЖХ использовали для разделения обоих хиральных промежуточных соединений и конечных продуктов. В таблице ниже, звездочка (*) указывает на то, что соединение было выделено в виде одиночного изомера в показанном положении.
Figure 00000419
Примеры 389 и 390: (3R)-6-[1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*Два примера выделяли в форме одиночных изомеров)
Figure 00000420
Титульные соединения получали из разделенных изомеров Вещества 27 с использованием методик, сходных с описанными, например, в 293. Таким образом, Вещество 27 [Медленно движущийся изомер (Изомер В)] использовали для получения Примера 389, и Вещество 27 [Быстро движущийся изомер (Изомер А)] использовали для получения Примера 390.
Пример 389 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,37 (1Н, d), 7,78 и 7,73 (1Н, 2 х d, конформеры А и В), 7,50 (1Н, dd), 7,39 и 7,36 (1Н, 2s, конформеры А и В), 7,25-7,19 (5Н, m), 4,64 (1Н, d), 4,39 (1Н, dd), 4,28-4,04 (2Н, m), 3,93-3,65 (2Н, m), 3,06-2,99 (1Н, m), 2,97 и 2,59 (1Н, 2s, конформеры А и В), 2,92 и 2,90 (3H, 2s, конформеры А и В), 1,88 и 1,80 (3H, 2s, конформеры А и В), 1,60 (3H, s). MC: [М+Н]+=558
Пример 390 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,38-8,36 (1Н, m), 7,75 (1Н, s), 7,52-7,48 (1Н, m), 7,42-7,34 (1Н, m), 7,26-7,19 (5Н, m), 4,67-4,60 (1Н, m), 4,42-4,36 (1Н, m), 4,27-4,03 (2Н, m), 3,92-3,70 (2Н, m), 3,05 и 2,71 (1Н, 2s, конформеры А и В), 3,03-2,97 (1Н, m), 2,92 и 2,90 (3H, 2s, конформеры А и В), 1,87 и 1,79 (3H, 2s, конформеры А и В), 1,60 и 1,57 (3H, 2s, конформеры А и В). MC: [М+Н]+=558.
Примеры 391 и 392: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[1-(2-гидроксиацетил)азетидин-3-ил]этил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*Два примера выделяли в форме одиночных изомеров)
Figure 00000421
Пример 391 получали из Вещества 27 (быстро движущийся изомер - А) с использованием методик, сходных с описанными, например, в 293; но с использованием 2-ацетоксиуксусной кислоты и HATU вместо ацетилхлорида. Ацетатную защитную группу удаляли на конечной стадии с использованием LiOH в ТГФ/Н2O. Аналогичным образом, Пример 392 получали из Вещества 27 [Медленно движущийся изомер (Изомер В)].
Пример 391 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,37 (1Н, dd), 7,77-7,75 (1Н, m), 7,50 (1Н), 7,37-7,32 (1Н, m), 7,25-7,19 (5Н, m), 4,68-4,61 (1Н, m), 4,38 (1Н, dd), 4,25-4,10 (2Н, m), 4,01-3,70 (4Н, m), 3,16-3,08 (1Н, m), 2,91 (3H, s), 2,57 (1Н, bs), 1,57 (3H, s). МС: [М+Н]+=574.
Пример 392:. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,36 (1Н, d), 7,80 (1Н, d), 7,50 (1Н, dd), 7,33 (1Н, d), 7,26-7,18 (5Н, d), 4,64 (1Н, d), 4,39 (1Н, d), 4,29-4,05 (2Н, m), 4,03-3,87 (3H, m), 3,80-3,71 (1Н, m), 3,18-3,06 (2Н, m), 3,00 (1Н, bs) 2,91 (3H, s), 1,55 (3H, s). МС: [М+Н]+=574.
Примеры 393 и 394: 3-{1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-цианопиридин-2-ил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксиэтил}-N,N-диметилазетидин-1-карбоксамид
(*Два примера выделяли в форме одиночных изомеров)
Figure 00000422
Пример 393 получали из Вещества 27 (быстро движущийся изомер - А) с использованием методик, сходных с описанными, например, в 293; но с использованием диметилкарбамоилхлорида вместо ацетилхлорида.
Аналогичным образом, Пример 394 получали из Вещества 27 [Медленно движущийся изомер (Изомер В)].
Пример 393. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,69 (1Н, d), 7,79 (1Н, dd), 7,74 (1H, d), 7,41 (1Н, dd), 7,35 (1Н, d), 7,25-7,18 (4H, m), 4,67 (1Н, d), 4,50 (1Н, d), 4,09-4,03 (2H, m), 3,73 (2H, d), 3,03-2,97 (1Н, m), 2,95 (3H, s), 2,83 (6H, s), 2,55 (1Н, s), 1,53 (3H, s). MC: [M-Н]-=576.
Пример 394: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,68 (1Н, d), 7,79 (1Н, dd), 7,74 (1Н, d), 7,40 (1Н, dd), 7,35 (1Н, d), 7,24 (2H, m), 7,20 (2H, d), 4,67 (1Н, d), 4,50 (1Н, d), 4,07-4,04 (2H, m), 3,73 (2H, d), 3,04-2,96 (1Н, m), 2,95 (3H, s), 2,83 (6H, s), 2,38 (1Н, s), 1,53 (3H, s). MC: 546,5 (M-OMe)+
Примеры 395 и 396: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(пиримидин-2-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000423
Стадия 1: 1-(4-Хлорсренил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-1-((1-гидроксициклопропил)метокси)-3-оксоизоиндолин-5-карбоновая кислота
6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-((1-гидроксициклопропил)метокси)изоиндолин-1-он (7 г, 12,7 ммоль) превращали в титульное соединение с использованием методики, сходной с описанной в Примере 161, стадия 1. МС: [М+Н]+=517.
Стадия 2: S-р-Толил-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-1-((1-гидроксициклопропил)метокси)-3-оксоизоиндолин-5-карботиоат
1-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-1-((1 гидроксициклопропил)метокси)-3-оксоизоиндолин-5-карбоновую кислоту (8,40 г, 16,36 ммоль) в ТГФ (226 мл) медленно добавляли к 4-метилбензолтиолу (4,05 г, 32,72 ммоль) и DCC (3,37 г, 16,36 ммоль) в ТГФ (220 мл). Полученную смесь перемешивали при КГ в течение 18 ч, после чего добавляли еще порцию DCC (1,68 г, 8,18) и 4-метилбензолтиола (2,02 г, 16,36 ммоль). Смесь перемешивали еще 6 ч при КГ и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом, и полученное неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии, Biotage Isolera, 300-граммовый картридж Interchim, 10-100% EtOAc/изогексана, с получением титульного соединения (6,13 г, 60% за две стадии). МС: [М+H]+=623.
Стадия 3: (R)-3-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-((1-гидроксициклопропил)метокси)-6-(пиримидин-2-карбонил)изоиндолин-1-он
S-р-Толил-1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-1-((1-гидроксициклопропил)метокси)-3-оксоизоиндолин-5-карботиоат (2,19 г, 3,52 ммоль), 2-(трибутилстаннил)пиримидин (1,42 г, 3,87 ммоль), CuTC (1,47 г, 7,74 ммоль), три-фурилфосфин (0,16 г, 0,7 ммоль) и Pd2(dba)3 (0,081 г, 0,088 ммоль) суспендировали в ТГФ (20 мл) и изогексане (20 мл). Смесь дегазировали N2 в течение 1 мин и затем нагревали при 50°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Продукт экстрагировали в этилацетат (2×20 мл), и органические вещества промывали насыщ. NaHCO3 (1×20 мл). Объединенные органические вещества высушивали (MgSO4), концентрировали под вакуумом, и полученное неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии, Biotage Isolera, 50-граммовый SNAP-картридж, 0-3% МеОН / этилацетат, с получением 3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-((1-гидроксициклопропил)метокси)-6-(пиримидин-2-карбонил)изоиндолин-1-она (0,53 г, 26%). Очистка при помощи хиральной препаративной ЖХМС позволила получить титульное соединение (277 мг). МС: [М+Н]+=579.
Стадия 4: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(пиримидин-2-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульные соединения получали из (R)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-4-фтор-3-((1-гидроксициклопропил)метокси)-6-(пиримидин-2-карбонил)изоиндолин-1-она образом, сходным с описанным для Примера 1, стадия 4, с последующей очисткой при помощи препаративной ЖХМС и хиральной препаративной ВЭЖХ.
Пример 396: *быстро движущийся изомер: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,75 (2Н, d), 8,34 (1Н, d), 8,03 (1H, d), 7,59-7,52 (2Н, m), 7,35 (1H, d), 7,29 (2Н, d), 7,25-7,19 (3Н, m), 5,64 (1H, s), 4,50-4,39 (2Н, m), 4,01 (1H, s), 3,47 (1H, dd), 2,95 (1H, d), 1,98 (3Н, s), 0,88-0,74 (2Н, m), 0,56-0,50 (1H, m), 0,38-0,32 (1H, m). МС: [М+Н]+=595.
Пример 395: *медленно движущийся изомер: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,74 (2Н, d), 8,33 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,61-7,52 (2Н, m), 7,35 (1H, d), 7,30 (2Н, d), 7,26-7,20 (3Н, m), 5,61 (1Н, s), 4,50-4,37 (2Н, m), 4,00 (1Н, s), 3,43 (1Н, d), 2,94 (1H, d,), 1,98 (3Н, s), 0,87-0,73 (2Н, m), 0,55-0,48 (1H, m), 0,37-0,30 (1H, m). МС: [М+H]+=595.
Примеры 397 и 398: 4-{1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-1-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксиэтил}-1λ6-тиан-1,1-дион
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000424
Титульные соединения получали из 2-(4-хлорбензоил)-5-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонил)-3-фторбензойной кислоты (Пример 311 Стадия 3) с последовательным использованием методов, сходных с описанными в Примере 200 (Стадии 3-4) и Примере 203.
Пример 398: *более быстро элюирующий изомер. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,74 (2Н, 8), 7,74 (1Н, s), 7,48 (1Н, d), 7,38 (2H, d), 7,32 (2H, d), 5,48 (2H, d), 4,60 (2H, s), 3,40 (1Н, d), 3,08-3,05 (3H, m), 3,00-2,92 (2H, m), 2,07 (2H, m), 1,73-1,70 (3H, m), 1,50 (3H, s), 0,54 (2H, s), 0,40-0,35 (1Н, m), 0,28 (1Н, d); MC: [M+Na]+=672,3.
Пример 397: *более медленно элюирующий изомер. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,72 (2H, s), 7,73 (1Н, s), 7,47 (1Н, d), 7,37 (2H, d), 7,31 (2H, d), 5,50-5,44 (2H, m), 4,58 (2H, s), 3,38 (1Н, d), 3,08-2,90 (5H, m), 2,08-2,06 (2H, m), 1,79-1,68 (3H, m), 1,49 (3H, s), 0,53 (2H), 0,38-0,25 (2H, m); MC: [M-Н]-=648,3.
Примеры 399 и 400: 4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-1-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил](гидрокси)метил}-1λ6-тиан-1,1-дион
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000425
Титульные соединения выделяли в качестве компонентов на финальной стадии синтеза Примера 397.
Пример 399: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,53 (2H, s), 7,68 (1Н, s), 7,34 (2H, d), 7,25-7,17 (3H, m), 4,66 (1Н, dd), 4,63 (2H, s), 3,64 (1Н, d), 3,16-2,92 (6H, m), 2,33-2,28 (1Н, m), 2,23 (1Н, dd), 2,08-1,95 (2H, m), 1,90-1,85 (2H, m), 0,82 (2H, dd), 0,56-0,51 (1Н, m), 0,43-0,37 (1Н, m). MC (M+Na+)+=658
Пример 400: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,53 (2H, s), 7,67 (1Н, d), 7,37 (2H, d), 7,26-7,20 (3H, m), 4,67 (1Н, dd), 4,64 (2H, s), 3,63 (1Н, d), 3,13-3,03 (3H, m), 2,93 (3H, s), 2,33-2,27 (1Н, m), 2,21 (1Н, d), 2,08-1,96 (2H, m), 1,91-1,85 (2H, m), 0,82 (2H, dd), 0,55-0,50 (1Н, m), 0,42-0,37 (1Н, m). MC (M+Na+)+=658
Примеры 401 и 402: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил]этил}-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000426
Титульные соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в Примере 203, но из Вещества 28 (1R,4R)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексанкарбальдегида) вместо 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксальдегида. Защитную группу TBDPS удаляли на финальной стадии с использованием TBAF в ТГФ.
Пример 401: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,54 (2Н, s), 7,67 (1Н, d), 7,38-7,34 (3H, m), 7,23 (2Н, d), 4,67-4,56 (2Н, m), 3,61-3,45 (4H, m), 2,99 (1Н, d), 2,14-1,92 (3H, m), 1,86-1,78 (1Н, m), 1,72 (1Н, s), 1,63-1,58 (4H, m), 1,49-1,38 (2Н, m), 1,28-1,10 (4H, m), 0,52-0,42 (3H, m), 0,34-0,29 (1Н, m). MC [М-1-циклопропан-1,1-диилдиметанол]+=528
Пример 402: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,54 (2Н, s), 7,71 (1Н, s), 7,34 (3H, t), 7,22 (2Н, d), 4,66-4,56 (2Н, m), 3,62-3,46 (4H, m), 3,02 (1Н, d), 2,14-1,92 (3H, m), 1,87-1,81 (1Н, m), 1,69 (1Н, s), 1,63-1,56 (4H, m), 1,49-1,43 (1Н, m), 1,40 (1Н, d), 1,28-1,11 (4H, m), 0,53-0,42 (3H, m), 0,33-0,30 (1Н, m). MC=628 (M-H+)-=628
Примеры 403 и 404: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-5-(1-циклобутил-1-гидроксиэтил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000427
Титульные соединения получали из Вещества 29 образом, сходным с описанным в Примере 203, но с использованием 1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксамида вместо 1-(гидроксиметил)циклопропанола.
Пример 403: *более медленно элюирующий изомер. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,54 (2Н, s), 7,75 (1Н, s), 7,41 (1H, dd), 7,32 (2H, d), 7,26 (2H, d), 6,74 (1H, s), 5,44-5,43 (1H, m), 4,59-4,49 (2H, m), 3,57 (1H, d), 3,42 (1H, d), 2,79-2,69 (1H, m), 2,10-1,70 (7H, m), 1,47 (3H, s), 1,38-1,31 (1H, m), 1,25-1,16 (1H, m), 0,60-0,44 (2H, m)
MC: [M-H]-=597
Пример 404: *более быстро элюирующий изомер. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,54 (2H, s), 7,74 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,33 (2H, d), 7,26 (2H, d), 6,74-6,74 (1H, m), 5,46-5,45 (1H, m), 4,59-4,48 (2H, m), 3,58 (1H, d), 3,41 (1H, d), 2,78-2,68 (1H, m), 2,09-1,55 (7H, m), 1,48 (3H, s), 1,38-1,31 (1H, m), 1,25-1,18 (1H, m), 0,61-0,45 (2H, m)
MC: [M-H]-=597
Примеры 405 и 406: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-5-(1-циклобутил-1-гидроксиэтил)-7-фтор-1-(2-гидроксиэтокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000428
Титульное соединение получали из 2-(4-хлорбензоил)-5-(циклобутанкарбонил)-3-фторбензойной кислоты с использованием методик, сходных с описанными в Примере 200, с использованием дигидрохлорида 6-(аминометил)никотинонитрила и этиленгликоля в качестве подходящих амина и спирта. Метильную группу присоединяли с использованием методики, сходной с описанной в Примере 202, Стадия 2.
Пример 405: *более медленно элюирующий изомер 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,68 (1Н, d), 7,82 (1Н, dd), 7,72 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,37 (1H, dd), 7,29 (2H, d), 7,23 (2H, d), 4,59 (1H, d), 4,49 (1H, d), 3,82-3,74 (1H, m), 3,68-3,61 (1H, m), 3,38-3,32 (1H, m), 3,23 - 3,17 (1H, m), 2,77-2,67 (1H, m), 2,56 (1H, dd), 1,82-1,56 (10H, m)
MC: [M+H]+=536
Пример 406: *более быстро элюирующий изомер. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,68 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,37 (1H, dd), 7,28 (2H, d), 7,22 (2H, d), 4,59 (1H, d), 4,49 (1H, d), 3,82-3,74 (1H, m), 3,68-3,61 (1H, m), 3,38 -3,32 (1H, m), 3,23-3,18 (1H, m), 2,77-2,67 (1H, m), 2,56 (1H, dd), 1,81-1,56 (10H, m)
MC: [M+H]+=536
Следующие примеры получали путем окисления соответствующих аналогов пиридина (описаны в настоящем документе) с использованием метода, сходного с описанным в Примере 10. В таблице звездочка (*) обозначает, что соединение было выделено в виде одиночного изомера в показанном положении.
Figure 00000429
Следующие примеры получали образом, сходным с Примером 36, путем проведения реакции между подходящим реактивом Гриньяра или нуклеофилом и промежуточным соединением хирального кетона. Очистка при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ позволила получить продукты в виде одиночных энантиомеров (в показанном положении*).
Figure 00000430
Figure 00000431
Пример 418: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(1R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Стадия 1: Вещество гидроксиметилпиридин: (1R)-1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-(проп-2-ен-1-илокси)этан-1-амин
Figure 00000432
(!) N-[(1R)-1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-2,2,2-трифторацетамид ТФУА (2,1 мл, 14,8 ммоль) медленно добавляли к раствору (2К)-2-амино-2-(5-хлорпиридин-2-ил)этан-1-ола (3,1 г, 14,8 ммоль) и ТЭА (6,4 мл, 44,8 ммоль) в ДХМ (100 мл) в инертной атмосфере при комнатной температуре и перемешивали при данной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь разделяли между ДХМ и 2 н. HCl. Водную фазу экстрагировали ДХМ (2х). Объединенные органические фазы высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта (4,1 г, колич. выход) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без каких-либо дальнейших очисток. ЖХМС: [М+Н]+=269.
(ii) N-[(1R)-1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-(проп-2-ен-1-илокси)этил]-2,2,2-трифторацетамид
NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 774 мг, 19,4 ммоль) по порциям добавляли к раствору N-[(1R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-2,2,2-трифторацетамида (2,6 г, 9,7 ммоль) в ДМФА (30 мл) при 0°С в инертной атмосфере. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 минут и при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли йодистый аллил (885 мкл, 9,7 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение следующих 10 минут. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc (2х). Органические фазы собирали, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент 0-30% EtOAc в бензине) с получением требуемого продукта в виде желтого масла (1,7 г, 56% выход). ЖХМС: [М+Н]+=309.
(iii) (1R)-1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-(проп-2-ен-1-илокси)этан-1-амин
2н. NaOH (8 мл) добавляли к раствору N-[(1R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(проп-2-ен-1-илокси)этил]-2,2,2-трифторацетамида (2,4 г, 7,8 ммоль) в NaOH (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, и осадок разделяли между водой и EtOAc. Органическую фазу разделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде желтого масла (1,6 г, колич. выход). ЖХМС: [М+Н]+=213.
Стадия 2: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(проп-2-ен-1-илокси)этил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000433
Титульное соединение получали из 5-бром-2-(4-хлор-бензоил)-3-фтор-фторбензойной кислоты и Вещества гидроксиметилпиридина с использованием методик, сходных с описанными в Примере 3; но с использованием HATU вместо SOCl2 (на Стадии 1) и (1-гидроксиметилциклопропил)-метанола вместо 1-гидроксиметилциклопропанола (на Стадии 2).
Стадия 3: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(1R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000434
Pd(PPh3)4 (37 мг, 0,03 ммоль) и K2CO3 (171 мг, 1,23 ммоль) добавляли к раствору (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(проп-2-ен-1-илокси)этил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (380 мг, 0,62 ммоль) в МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и осадок разделяли между водой и EtOAc. Органическую фазу разделяли, высушивали над МgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc в бензине) с получением требуемого продукта виде твердого белого вещества (144 мг, выход 40%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,17 (1Н, а), 7,77 (1Н, d), 7,67-7,62 (1Н, m), 7,49 (1Н, dd), 7,30 (1Н, d), 7,10-6,97 (4H, m), 5,35 (1Н, s), 5,22-5,14 (1Н, m), 4,59 (1Н, s), 4,55-4,42 (2H, m), 4,00-3,91 (1Н, m), 3,63 (1Н, d), 3,57-3,42 (2H, m), 2,92 (1Н, d), 1,49 (6H, s), 0,59-0,43 (3H, m), 0,37-0,28 (1Н, m). MC: [M+H]+=576.
Пример 419: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-1-{[(транс-3-гидроксициклобутил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
Figure 00000435
Титульное соединение получали образом, сходным с описанным в Примере 81, Стадия 1, с использованием 3-(гидроксиметил)циклобутан-1-(трет-бутилдиметилсилил)-эфира (транс-стереохимия напротив циклобутанового кольца). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,65 (1Н, d), 7,83 (1Н, s), 7,77 (1Н, dd), 7,43 (1Н, d), 7,33 (1Н, d), 7,24 (2H, d), 7,18 (2H, d), 4,59 (2H, d), 4,34 (1Н, dd), 3,17 (1Н, dd),3,01-2,95 (1H,m), 2,31-2,26 (1Н, m), 2,16-2,02 (4H, m), 1,88 (1H,s), 1,71 (1Н, d), 1,65-1,63 (6H, m). MC: [M-OCH2cBuO]+=434
Пример 420: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-{1-гидрокси-1-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]этил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном *положении)
Figure 00000436
Стадия 1: 1-(((1-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-5-(1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)этил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропан-1-карбонитрил
Титульное соединение получали из трет-бутил-4-[1-[1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлор-2-пиридил)метил]-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-изоиндолин-5-ил]-1-гидрокси-этил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 286, стадия 1) и 1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбонитрила образом, сходным с описанным в Примере 286, стадия 2. МС: [М+H]+=609.
Стадия 2: 1-(((1-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-5-(1-гидрокси-1-(1-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)пиперидин-4-ил)этил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропан-1-карбонитрил
Смесь 1-(((1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-5-(1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)этил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропан-1-карбонитрила (440 мг, 0,723 ммоль), 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана (0,12 мл, 0,796 ммоль) и K2CO3 (110 мг, 0,796 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Дополнительно добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (0,12 мл, 0,796 ммоль) и K2CO3 (110 мг, 0,796 ммоль), и нагревание продолжали в течение 6 ч, затем смесь охлаждали, разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл), высушивали (MgSO4), и растворитель выпаривали. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии, Biotage Isolera, 25 г. картридж KP-sil, 0-20% МеОН в EtOAc, с получением титульного соединения (310 мг, 58%). МС: [М+Н]+=737.
Стадия 3: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-{1-гидрокси-1-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]этил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил
2н. HCl (3 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 1-(((1-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-5-(1-гидрокси-1-(1-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)пиперидин-4-ил)этил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропан-1-карбонитрила комнатной температуры (300 мг, 0,407 ммоль) в EtOH (3 мл). Спустя 1 час, смесь концентрировали, подщелачивали при помощи 2М NaOH и экстрагировали введением в ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические вещества высушивали (MgSO4) и выпаривали с получением рацемата (235 мг). Хиральная препаративная ВЭЖХ позволила получить титульное соединение (более быстро движущийся изомер)
Пример 420: 1H ЯМР (400 МГц, MeOD): 8,32 (1Н, d), 7,82 (1Н, s), 7,67 (1H, dd), 7,50-7,47 (1Н, m), 7,35 (2Н, d), 7,28 (3Н, d), 4,60-4,58 (2Н, m), 3,66 (2Н, dd), 3,39 (1Н, d), 3,08-2,97 (3Н, m), 2,50 (2Н, dd), 2,09-1,91 (2Н, m), 1,81 (1Н, d), 1,73-1,63 (1Н, m), 1,58 (3Н, s), 1,46-1,40 (3Н, m), 1,28-1,26 (2Н, m), 0,96-0,82 (2Н, m), ОН-протонов не наблюдали; МС: [М+Н]+=653,5.
Пример 421: (3R)-6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном *положении)
Figure 00000437
Титульное соединение получали образом, сходным с описанным в Примере 293, но с использованием этиленгликоля вместо МеОН.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,38 (1Н, dd), 7,67-7,67 (1H, m), 7,57 (1H, dd), 7,38-7,30 (4H, m), 7,27-7,25 (2H, m), 4,74-4,63 (1H, m), 4,54 (1H, dd), 4,37 (1H, dd), 3,87-3,76 (2H, m), 3,71-3,63 (1H, m), 3,42-3,35 (1H, m), 3,24-3,17 (2H, m), 3,01-2,87 (1H, m), 2,47-2,36 (1H, m), 2,04 (3H, d), 1,85-1,77 (3H, m), 1,59 (3H, d), 1,47-1,16 (3H, m). MC: [M+Н]+=616.
Пример 422: (3R)-6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном *положении)
Figure 00000438
Титульное соединение получали из (-)-5-[1-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-гидроксиэтил]-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 24) образом, сходным с Примером 293, но с использованием гидрохлорида 1-(5-хлорпиримидин-2-ил)метанамина и этиленгликоля в качестве подходящих амина и спирта.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,54 (2H, s), 7,71 (1H, d, J=1,3 Гц), 7,39-7,31 (3H, m), 7,24 (2H, d, J=8,6 Гц), 4,71-4,61 (3H, m), 3,80-3,73 (2H, m), 3,68-3,58 (2H, m), 3,27-3,21 (1H, m), 3,02-2,88 (1H, m), 2,49-2,36 (1H, m), 2,31-2,26 (1H, m), 2,05 (3H, d, J=5,3 Гц), 1,88-1,77 (3H, m), 1,59 (3H, s), 1,46-1,31 (1H, m), 1,31-1,17 (2H, m). MC: [М-OCH2CH2OH]=555.
Пример 423: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном *положении)
Figure 00000439
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с теми, что применяли в Примере 286, но с использованием гидрохлорида 1-(5-хлорпиримидин-2-ил)метанамина (в качестве подходящего амина на Стадии 1) и (S)-(+)-3-гидрокси-тетрагидрофурана вместо метанола (на Стадии 2). N-метилирование осуществляли с использованием NaCNBH3/формальдегида вместо 2-хлорпиримидина на финальной стадии (см. методику для получения Вещества 25, Стадия 2).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,52 (2Н, s), 7,72 (1Н, s), 7,37-7,32 (3H, m), 7,18 (2H, d), 4,72 (1Н, d), 4,58 (1Н, d), 4,24-4,19 (1Н, m), 3,89 (1Н, dd), 3,75-3,66 (2H, m), 3,35 (1Н, dd), 2,93 (1Н, s), 2,85 (1Н, s), 2,25 (3H, s), 1,88-1,79 (3H, m), 1,73-1,68 (3H, m), 1,60 (3H, s), 1,45-1,35 (4H, m); MC: [M+H]+=615.
Пример 424: (3R)-6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-2-{[5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]метил}-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном *положении)
Figure 00000440
Исходное вещество для Стадии 1 получали из (-)-5-[1-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-гидроксиэтил]-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 24) с применением условий, сходных с описанными в Примере 293, но с использованием (3-бром-5-хлорпиридин-2-ил) метанамина в качестве подходящего амина. MC: [M+НСООН]=710.
Стадия 1 2-[[5-[1-(1-Ацетил-4-пиперидил)-1-гидроксиэтил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-метокси-3-оксоизоиндолин-2-ил]метил]-5-хлорпиридин-3-карбоновая кислота
Титульное соединение получали с применением условий, сходных с описанными в Примере 161, стадия 1. МС: [М-Н]=628.
Стадия 2: (3R)-6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-2-{[5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]метил}-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Триэтиламин (186 мкл, 1,33 ммоль) добавляли к раствору 2-[[5-[1-(1-ацетил-4-пиперидил)-1-гидроксиэтил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-метокси-3-оксо-изоиндолин-2-ил]метил]-5-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты (240 мг, 0,38 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) в атмосфере азота и затем добавляли изобутилхлороформиат (87 мкл, 0,67 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин, добавляли воду (100 мкл) и борогидрид натрия (50 мг, 1,33 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, затем высушивали (MgSO4), и растворители удаляли под пониженным давлением. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии силикагеле, элюируя градиентом 0-4% метанола в дихлорметане, и последующей хиральной препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения (быстро движущийся изомер; 91 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,33 (1Н, d), 7,67 (1Н, d), 7,62 (1Н, d), 7,33 (3H, m), 7,25-7,23 (2H, m), 4,75-4,58 (4H, m), 4,45 (1Н, dd), 3,87-3,75 (1Н, m), 3,38 (1Н, q), 3,05 (3H, s), 3,00-2,87 (1Н, m), 2,47-2,34 (1Н, m), 2,04 (3H, d), 1,83-1,72 (3H, m), 1,58 (3H, s), 1,34-1,15 (3H, m). MC: [M+H]+=616
Пример 425: (3R)-6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном *положении)
Figure 00000441
Стадии 1 и 2 проводили, следуя методикам, сходным с описанными в Примере 300, но с использованием гидрохлорида 1-(5-хлорпиримидин-2-ил)метанамина вместо дигидрохлорида (5-хлорпиридин-2-ил) метанамина и ацетил хлорида вместо Т3Р/уксусной кислоты. МС: [М+НСООН]=617.
Стадия 3: (3R)-6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 6-[1-(1-ацетил-4-пиперидил)-1-гидрокси-этил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-3-гидроксиизоиндолин-1-она и цис-3-((1,1-диметилэтил)диметилсилил)окси)циклобутанола образом, сходным с описанным в Примере 1, стадия 2, с последующим снятием защиты TBAF согласно Примеру 22, стадия 4. Хиральная препаративная ВЭЖХ позволила получить титульное соединение (медленно движущийся изомер; 35 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,52 (2Н, s), 7,73 (1Н, dd), 7,36 (2H, dd), 7,30 (1H, d), 7,22 (2H, d), 4,69-4,55 (3H, m), 3,88-3,77 (1H, m), 3,73-3,63 (1H, m), 3,63-3,56 (1H, m), 3,03-2,89 (1H, m), 2,49-2,25 (2H, m), 2,07-1,72 (10H, m), 1,61 (3H, s), 1,49-1,11 (3H, m). MC: [M+НСООН]-=687.
Следующие Примеры получали из подходящего промежуточного соединения кетона (например, кетонов, показанных в Таблице 1) путем проведения реакции с подходящим нуклеофилом (например, алкильным органометаллическим реагентом), с использованием методов, сходных с описанными в Примерах 200, Стадия 5, 202, Стадия 2, 203, 336 или 337.
Очистка при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ позволила получить конечные соединения в форме одиночного изомера (если не указано иное). В таблице ниже звездочка (*) обозначает, что соединение было выделено в виде одиночного изомера в показанном положении.
Figure 00000442
Figure 00000443
Figure 00000444
Figure 00000445
Примеры 441 и 442: 6-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-5-[2-фтор-1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000446
Стадия 1: 6-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этенил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
6-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил (хирально разделенный согласно Примеру 218) (50 мг, 0,09 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл), PTSA (2 мг, 0,01 ммоль) и добавляли безводный MgSO4 (50 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой MgSO4 и восстанавливали под вакуумом с получением титульного соединения (35 мг, 68%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС: [М-C4H7O2]=482.
Стадия 2: 6-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-5-[2-фтор-1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
6-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этенил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил (139 мг, 0,24 ммоль) растворяли в MeCN (5 мл), прежде чем добавляли Selectfluor® (85 мг, 0,24 ммоль), и перемешивали в течение 3,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщ. бикарбонатом натрия (6 мл) и разбавляли ДХМ (5 мл), прежде чем слои разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали 3х ДХМ (5 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором, высушивали и восстанавливали под вакуумом с получением 158 мг твердого аморфного коричневого вещества, которое далее очищали при помощи колоночной хроматографии 0-10% МеОН в EtOAc. Фракции продуктов, полученные путем ЖХМС, объединяли и восстанавливали с получением титульного соединения, в котором два диастереоизомера разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 441: 40 мг, твердое белое вещество; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,78 (1Н, dd), 8,11 (1Н, dd), 7,81 (1Н, d), 7,66 (1Н, d), 7,59 (1Н, dd), 7,41 (1Н, dd), 7,39 (1Н, d), 7,31-7,28 (2H, m), 7,28-7,25 (2H, m), 6,38-6,34 (1Н, m), 4,89 (1Н, dd), 4,72 (1Н, dd), 4,64-4,57 (1Н, m), 4,57-4,52 (1Н, m), 4,10-4,05 (1Н, m), 3,81 (3H, s), 3,76 (1Н, q), 3,60-3,54 (1H, m), 3,47-3,42 (1H, m), 3,20 (1H, dd), 1,78-1,70 (1H, m), 1,63-1,55 (1 H, m). MC: [M-C4H7O2]+=418.
Пример 442: 45 мг, твердое белое вещество; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,78 (1H, dd), 8,11 (1H, dd), 7,82 (1H, d), 7,67 (1H, s), 7,58 (1H, dd), 7,41 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,30-7,25 (4H, m), 6,36 (1H, s), 4,89 (1H, dd), 4,73 (1H, dd), 4,60 (1H, d), 4,55 (1H, d), 4,10-4,04 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,79-3,72 (1H, m), 3,60-3,54 (1H, m), 3,44 (1H, dd), 3,23-3,17 (1H, m), 1,78-1,70 (1H, m), 1,63-1,55 (1H, m). MC: [M-C4H7O2]+=418.
Примеры 443 и 444: (3R)-2-[(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000447
Стадия 1: 3-(4-Хлорфенил)-2-[[5-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]метил]-4-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-6-(1-метилимидазол-4-карбонил)изоиндолин-1-он
Смесь 3-(4-хлорфенил)-2-[[5-хлор-3-бром-2-пиридил]метил]-4-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-6-(1-метилимидазол-4-карбонил)изоиндолин-1-она (1,63 г, 2,57 ммоль; получен, как в Примере 200, стадии 1-4, но с использованием (3-бром-6-хлорпиридин-2-ил) метанамина) на стадии 3 и этиленгликоля на стадии 4) бис(пинаколато)дибора (0,98 г, 3,86 ммоль), PdCl2dppf.CH2Cl2 (0,21 г, 0,257 ммоль) и карбоната калия (0,76 г, 7,71 ммоль) в диоксане (30 мл) дегазировали потоком азота в течение 10 мин, затем нагревали в атмосфере азота при 80°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу высушивали (MgSO4), и растворители удаляли под пониженным давлением. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-5% метанола в этилацетате, с получением титульного соединения (1,51 г, 86%) в виде бледно-коричневого масла. МС: [М-Н]-=679.
Стадия 2: (3R)-2-[(5-хлор-3-гидрокси-2-пиридил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-6-(1-метилимидазол-4-карбонил)изоиндолин-1-он
Раствор Оксона (0,82 г, 2,67 ммоль) в воде (20 мл) по каплям добавляли к раствору 3-(4-хлорфенил)-2-[[5-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]метил]-4-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-6-(1-метилимидазол-4-карбонил)изоиндолин-1-она (1,45 г, 2,13 ммоль) в ацетоне (20 мл) в течение 1 ч. Раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (MgSO4), и растворитель удаляли под пониженным давлением. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 4% хиральной ВЭЖХ с получением титульного соединения (медленно движущийся изомер; 0,32 г, 26%) в виде бледно-желтой пены. МС: [М-Н]-=569.
Стадия 3: (3R)-2-[(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульные соединения получали как в Примере 203, но с использованием AIEt3 вместо AlMe3. Диастереоизомеры разделяли при помощи хиральной СЖХ.
Пример 443 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,93 (1Н, d), 7,69 (1Н, d), 7,52 (1H, dd), 7,36-7,32 (3H, m), 7,30-7,27 (3H, m), 6,83 (1Н, d), 4,55 (1Н, d), 4,26 (1Н, d), 3,90-3,83 (1Н, m), 3,69 (4H, s), 3,53-3,48 (1H, m), 3,24-3,13 (2H, m), 2,22-2,04 (2H, m), 0,84 (3H, t). MC: [M-H]-=599
Пример 444 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,93 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,50 (1H, dd), 7,36 (3H, d), 7,31-7,27 (3H, m), 6,82 (1H, d), 4,56 (1H, d), 4,24 (1H, d), 3,90-3,83 (1H, m), 3,67 (4H, s), 3,53-3,48 (1H, m), 3,23-3,10 (2H, m), 2,22-2,04 (2H, m), 0,83 (3H, t). MC: [M-H]-=599
Соединение из таблицы, приведенной ниже, получали из подходящих кислоты (Вещество 23), амина и спирта с использованием методов, сходных с описанными в Примере 200 (Стадии 3 и 4) и/или Примере 203 (с использованием AlMe3).
Применяли хиральную препаративную ВЭЖХ для разделения хиральных промежуточных соединений и конечных продуктов. В таблице ниже звездочка (*) обозначает, что соединение было выделено в виде одиночного изомера в показанном положении.
Figure 00000448
Пример 447: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-({1-[гидрокси(2H2)метил]циклопропил}(2H2)метокси)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном *положении)
Figure 00000449
Титульное соединение получали из 3S)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она и {1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метанола с применением условий, сходных с описанными в Примере 1, стадия 2. Исходный материал получали образом, сходным с Примером 386. Очистка при помощи хиральной ВЭЖХ позволила получить титульное соединение.
Пример 447: (32 мг, выход 25%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,75-8,69 (2Н, m), 7,77-7,71 (1Н, m), 7,51-7,44 (1Н, m), 7,35-7,25 (4Н, m), 5,88-5,83 (1Н, m), 4,64-4,47 (2Н, m), 4,37 (1Н, s), 3,83 (1Н, dd), 3,71 (1Н, dd), 3,47 (1Н, t), 3,42-3,33 (1Н, m), 2,11-1,83 (2Н, m), 1,83-1,68 (2Н, m), 1,58 (3Н, s), 0,41-0,30 (2Н, m), 0,26-0,12 (2Н, т); ЖХМС: [М-Н]-=636.
Пример 448: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)пропил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*одиночный изомер в показанном положении)
Figure 00000450
Титульное соединение получали из 5-(1-{1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-ил}-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 30, изомер А) образом, сходным с Примером 286, стадии 1 и 2, но с использованием гидрохлорида 1-(5-хлорпиримидин-2-ил) метанамина на стадии 1 и (S)-(+)-3-гидрокситетрагидрофурана на стадии 2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,52 (2Н, s), 7,67 (1Н, s), 7,37-7,32 (3H, m), 7,19 (2H, d), 4,72 (1H, d), 4,59 (1H, d), 4,23 (1H, ddd), 3,88 (1H, q), 3,74-3,63 (2H, m), 3,33-3,21 (2H, m), 3,12 (1Н, d), 2,69-2,53 (2H, m), 2,27-2,26 (2H, m), 1,98-1,68 (5H, m), 1,43-1,33 (2H, m), 1,22 (1H, d), 0,67 (3H, t); МС:[М+Н]+=615.
В одном примере метода из Примера 448 синтезируемое соединение представляет собой изомер, показанный ниже
((3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(1S)-1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)пропил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он):
Figure 00000451
Пример 449: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*одиночный изомер в показанном положении)
Figure 00000452
Титульное соединение получали из Примера 448 использованием методики, сходной с описанной для Вещества 25, стадия 2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,52 (2Н, s), 7,65 (1Н, d), 7,40-7,32 (3H, m), 7,18 (2H, d), 4,73 (1H, d), 4,58 (1H, d), 4,21 (1H, ddd), 3,88 (1H, q), 3,74-3,62 (2H, m), 3,29 (1H, dd), 2,94 (1H, d), 2,83 (1H, d), 2,24 (3H, s), 1,97-1,79 (6H, m), 1,78-1,69 (3H, m), 1,47-1,33 (2H, m), 1,28-1,23 (1H, m), 0,69 (3H, t). MC: [M+H]+=629
В одном примере метода из Примера 449 синтезируемое соединение представляет собой изомер, показанный ниже
((3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(1S)-1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он):
Figure 00000453
Пример 450: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)пропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*одиночный изомер в показанном положении)
Figure 00000454
Титульное соединение получали из 5-(1-{1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-ил}-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 30, изомер А) образом, сходным с Примером 286, стадии 1 и 2, но с использованием гидрохлорида 1-(5-хлорпиримидин-2-ил) метанамина на стадии 1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,53 (2Н, s), 7,67 (1Н, s), 7,34 (3H, d), 7,21 (2H, d), 4,69 (1Н, d), 4,59 (1Н, d), 3,14 (1Н, m), 3,09 (3H, s), 3,03 (1Н, m), 2,67-2,48 (2H, m), 1,97-1,75 (4H, m), 1,28-1,11 (3H, m), 0,70 (3H, t). MC: [M-ОСН3]+=527.
В одном примере метода из Примера 450 синтезируемое соединение представляет собой изомер, показанный ниже
((3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(1S)-1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)пропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он):
Figure 00000455
Примеры 451 и 452: 2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидрокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пропанамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000456
К раствору 2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидроксипропановой кислоты (Пример 145 и Пример 146, стадия 1) (75 мг, 0,154 ммоль) и 1-метилпиперидин-4-амина (25 мкл, 0,20 ммоль) в хлороформе (3,0 мл) добавляли HOAt (36 мг, 0,262 ммоль) и EDCI (35 мкл, 0,20 ммоль) при комнатной температуре, и желтую смесь перемешивали в течение 20 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и осадок растворяли в ЕtOАС (10 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO3 (10 мл), H2O (10 мл) и солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. FCC [дихлорметан-метанол (100:0)→(85:15)] неочищенного осадка позволила получить рацемическую смесь (57 мг, 63%, 6,1:1 ЯМР). Очистка при помощи хиральной ВЭЖХ позволила получить титульные соединения.
Пример 451 доминирующий, быстро движущийся изомер 1: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,39 (1Н, d), 7,99 (1Н, d), 7,80 (1Н, dd), 7,74 (1Н, dd), 7,68 (1Н, d), 7,33-7,15 (6H, m), 6,34 (1Н, s), 4,53 (1Н, d), 4,36 (1Н, d), 3,53-3,37 (1Н, m), 2,77 (3H, s), 2,72-2,56 (2H, m), 2,12 (3H, s), 1,98-1,79 (2H, m), 1,66 (4H, s), 1,63-1,35 (3H, m); MC: [М+Н]+=583.
Пример 452 второстепенный, медленно движущийся изомер; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,99 (1Н, d), 7,83-7,65 (3H, m), 7,33-7,17 (6H, m), 6,33 (1Н, s), 4,51 (1Н, d), 4,39 (1Н, d), 3,52-3,43 (1Н, m), 2,77 (3H, s), 2,73-2,59 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,01-1,82 (2H, m), 1,66 (4H, s), 1,61-1,40 (3H, m); MC: [М+Н]+=583.
Примеры 453 и 454: 2-[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидрокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропанамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000457
Соединения получали образом, сходным с Примерами 451 и 452, с использованием-метил-1H-пиразол-4-амина и CDI.
Пример 453 доминирующий, быстро движущийся изомер (121 мг, 36%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10,07 (1Н, s), 8,38 (1Н, d), 8,06 (1Н, d), 7,93-7,83 (2H, m), 7,73 (1Н, dd), 7,55 (1Н, s), 7,31-7,21 (6H, m), 6,58 (1Н, s), 4,56-4,48 (1Н, m), 4,36 (1Н, d), 3,75 (3H, s), 2,77 (3H, s), 1,74 (3H, s); MC:[M-H]- 564
Пример 454 второстепенный, медленно движущийся изомер (15 мг, 4,5%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10,08 (1Н, s), 8,38 (1Н, d), 8,07 (1Н, d), 7,92-7,83 (2H, m), 7,72 (1Н, dd), 7,55 (1Н, s), 7,31-7,19 (6H, m), 6,58 (1Н, s), 4,55-4,47 (1Н, m), 4,39 (1Н, d), 3,75 (3H, s), 2,77 (3H, s), 1,75 (3H, s); MC: [M-H]-564.
Примеры 455 и 456: 2-[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидрокси-N-(1-метилазетидин-3-ил)пропанамид
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000458
Соединения получали образом, сходным с Примерами 451 и 452, с использованием 3-амино-1-N-метил-азетидина и EDCI/HOAt.
Пример 455 второстепенный, быстро движущийся изомер: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,39 (1Н, d), 8,29 (1Н, d), 7,99 (1Н, d), 7,80 (1Н, dd), 7,74 (1Н, dd), 7,33-7,16 (6H, m), 6,38 (1Н, s), 4,53 (1Н, d), 4,36 (1Н, d), 4,24-4,15 (1Н, m), 3,51 (1Н, t), 3,46-3,40 (1Н, m), 3,04-2,90 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,65 (3H, s);
МС: [М+Н]+=555
Пример 456 доминирующий, медленно движущийся изомер: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 8,29 (1Н, d), 7,99 (1Н, d), 7,80 (1Н, dd), 7,73 (1Н, dd), 7,32-7,19 (6H, m), 6,37 (1Н, s), 4,51 (1Н, d), 4,38 (1Н, d), 4,24-4,15 (1Н, m), 3,51 (1Н, t), 3,43 (1Н, d), 3,02-2,89 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,66 (3H, s); МС: [М+Н]+=555
Примеры 457 и 458: трет-Бутил-3-(4-{1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксиэтил}-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000459
Стадия 1: трет-Бутил-3-{4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбонил]-1Н-пиразол-1-ил}азетидин-1-карбоксилат
Стадию 1 проводили с использованием (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (получен образом, сходным с описанным в Примере 179, Стадия 1) и 3-(4-йод-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (Вещество 30) образом, сходным с Примером 179, стадия 2, но с использованием толуола вместо анизола. МС: [М+Н]+=666.
Стадия 2: трет-Бутил-3-(4-{1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксиэтил}-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат
Титульное соединенея получали, следуя методам, сходным с описанными в Примере 1, стадия 4. Два диастереоизомера разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
Пример 457, изомер 1 (31 мг. 15%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7.80 (1Н, s), 7,78-7,70 (2Н, m), 7,56-7,46 (2Н, m), 7,34-7,17 (5Н, m), 5,92 (1Н, s), 5,20-5,10 (1Н, m), 4,50 (1Н, d), 4,34 (1Н, d), 4,25 (2Н, t), 4,10 (2Н, d), 2,88 (3Н, s), 1,81 (3Н, s), 1,40 (9Н, s); МС: [М+Н]+=682.
Пример 458, изомер 2 (34 мг, 17%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,38 (1Н, d), 7,81 (1Н, s), 7,77-7,70 (2Н, m), 7,55-7,47 (2Н, m), 7,34-7,19 (5Н, m), 5,93 (1Н, s), 5,20-5,11 (1Н, m), 4,50 (1Н, d), 4,39-4,31 (1Н, m), 4,31-4,18 (2Н, m), 4,10 (2Н, d), 2,88 (3Н, s), 1,81 (3Н, s), 1,41 (9Н, s); МС: [М+Н]+=682.
Пример 459: 2-(4-{1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксиэтил}пиперидин-1-ил)уксусная кислота
(*одиночный изомер в показанном положении))
Figure 00000460
Титульное соединение получали образом, сходным с Примером 293, с использованием метилбромацетата/ДМФА/K2CO3 вместо ацетилхлорида/ДХМ; далее подвергали воздействию водного гидроксида лития с получением карбоновой кислоты.
Пример 459 *более медленно элюирующий изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,45 (1Н, d), 7,84-7,78 (2Н, m), 7,52 (1Н, d), 7,38 (2Н, d), 7,36-7,28 (3Н, m), 5,39-5,36 (1Н, br s), 4,58 (1Н, d), 4,41 (1Н, d), 3,25-3,15 (4Н, m), 2,94 (3Н, s), 2,54-2,49 (2Н, m), 1,78-1,77 (2Н, m), 1,54 (5Н, m), 1,36-1,28 (2Н, m). МС: [М+Н]+=602.
Пример 460: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000461
Титульное соединение получали образом, сходным с описанным в Примере 6, стадии 1-4, с использованием (5-метилпиразин-2-ил)метанамина вместо дигидрохлорида (5-хлорпиридин-2-ил)метанамина на стадии 1 и (1-гидроксиметилциклопропил)-метанола вместо этиленгликоля на стадии 2. MC: [M-C5H9O2]+=406. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,26 (2Н, d), 7,91 (1Н, d), 7,74 (1Н, dd), 7,28 (2Н, d), 7,25-7,12 (3Н, m), 5,24 (1Н, s), 4,56-4,41 (3Н, m), 3,48-3,37 (1Н, m), 3,28 (1Н, dd), 2,97-2,76 (2Н, m), 2,40 (3Н, s), 1,47 (6Н, s), 0,34 (2Н, d), 0,24-0,08 (2Н, m).
Пример 461: 2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-1-[(транс-3-гидроксициклопентил)окси]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил
(Пример получен и выделен в виде одиночного изомера в показанном *положении)
Figure 00000462
Стадия 1: транс-3-Гидроксициклопентил-4-бромбензоат
4-Бромбензоилхлорид (1,72 г, 7,84 ммоль) по порциям добавляли в течение 10 минут к перемешиваемому раствору циклопентан-1,3-диола (цис/транс смесь от Aldrich, 0,8 г, 7,84 ммоль) в пиридине (5 мл) при 10°С. Дополнительно добавляли пиридин (2 мл), и смесь перемешивали при нагревании до комнатной температуры в течение 3 часов. Смесь выливали в H2O (300 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (2×200 мл) и объединенные экстракты высушивали (MgSO4), и растворитель выпаривали. Остаточное твердое вещество очищали при помощи ахиральной СЖХ с получением рацемического транс-циклопентан-1,3-диола (1,02 г). Хиральное разделение при помощи СЖХ позволило получить:
Более быстро элюирующий транс-изомер (0,45 г, 20,1%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,86 (2Н, d), 7,57 (2Н, d), 5,55-5,49 (1Н, m), 4,59-4,53 (1Н, m), 2,36-2,26 (1Н, m), 2,14-2,10 (3Н, m), 1,90-1,81 (1Н, m), 1,75-1,67 (1Н, m), 1,48-1,40 (1Н, m).
Более медленно элюирующий транс-изомер (0,485 г, 21,7%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,86 (2Н, d), 7,57 (2Н, d), 5,55-5,49 (1Н, m), 4,59-4,53 (1Н, m), 2,36-2,26 (1Н, m), 2,14-2,10 (3Н, m), 1,90-1,81 (1Н, m), 1,75-1,67 (1Н, m), 1,58-1,47 (1Н, m).
Стадия 2: транс-3-((1-(4-Хлорфенил)-2-((5-цианопиридин-2-ил)метил)-7-фтор-5-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)циклопентил 4-бромбензоат
Смесь 2-((1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-5-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)пиримидин-5-карбонитрила (1,50 г, 2,99 ммоль), транс-3-гидроксициклопентил-4-бромбензоата (быстро элюирующий изомер) (2,13 г, 7,5 ммоль) и бромида индия (2,13 г, 6 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота. При охлаждении смесь разделяли между ДХМ (30 мл) и H2O (200 мл), и водный слой экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические вещества высушивали (MgSO4) и выпаривали. Осадок подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-100% EtOAc в изогексане, с получением титульного соединения (1,94 г, 85%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,80 (1Н, s), 8,75 (1Н, s), 8,72 (1Н, s), 8,19 (1Н, dd), 7,84-7,81 (2Н, m), 7,75 (1Н, d), 7,59-7,50 (3Н, m), 7,36 (2Н, d), 7,21-7,16 (2Н, m), 5,51-5,42 (1Н, m), 4,84 (1Н, dd,), 4,60 (1Н, dd), 4,33-4,22 (1Н, m), 3,83 (3Н, d), 2,31-2,06 (2Н, m), 1,94-1,86 (1Н, m), 1,82-1,63 (3Н, m).
Стадия 3: 2-((1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-1-((транс-3-гидроксициклопентил)окси)-5-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)пиримидин-5-карбонитрил
Смесь транс-3-((1-(4-хлорфенил)-2-((5-цианопиридин-2-ил)метил)-7-фтор-5-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)циклопентил 4-бромбензоата (1,94 г, 2,53 ммоль) и гидроксида лития (1,09 г, 45 ммоль) в H2O (50 мл), ТГФ (150 мл) и метанола (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, концентрировали до объема примерно 100 мл, разбавляли H2O и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические вещества высушивали (MgSO4) и выпаривали с получением бледно-желтого твердого вещества. Их растворяли в безводном ТГФ (20 мл), охлаждали до 0°С в атмосфере азота, добавляли триэтиламин (0,57 мл, 4 ммоль), и затем по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (0,57 мл, 4,1 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 50 минут 1:1 2М Na2CO3 : добавляли насыщенный NaHCO3 (30 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические вещества высушивали (MgSO4), и растворитель выпаривали с получением бледно-желтой пены (1,33 г). Хроматография на силикагеле с элюированием градиентом 0-5% МеОН в EtOAc позволила получить титульное соединение в виде смеси изомеров (1,07 г). Хиральное разделение при помощи СЖХ позволило получить:
Быстро элюирующий изомер (0,43 г, 29%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 9,06 (1Н, s), 8,79 (1Н, s), 8,74 (1Н, s), 8,19-8,12 (1Н, m), 7,82 (1Н, d), 7,55 (1Н, s), 7,37-7,32 (2Н, m), 7,18-7,11 (2Н, m), 4,85 (1Н, d), 4,60 (1Н, d), 4,45-4,43 (1Н, m), 4,29-4,19 (1Н, m), 3,95 (1Н, s), 3,83 (3Н, s), 2,10-2,02 (1Н, m), 1,99-1,92 (1Н, m), 1,69-1,62 (1Н, m), 1,56-1,42 (2Н, m), 1,29-1,23 (1Н, m).
Медленно элюирующий изомер В (0,34 г, 23%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,80 (2Н, s), 8,73 (1Н, s), 8,16 (1Н, d,), 7,82 (1Н, s), 7,55 (1Н, s), 7,35 (2Н, d), 7,17 (2Н, d), 4,83 (1Н, d), 4,59 (1Н, d), 4,44-4,38 (1Н, m), 4,31-4,24 (1Н, m), 3,83 (3Н, s), 3,49 (1Н, s), 2,13-2,02 (1Н, m), 1,87-1,79 (1Н, m), 1,71-1,42 (4Н, m).
Стадия 4: 2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-1-[(транс-3-гидроксициклопентил)окси]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил
К перемешиваемому раствору транс-2-((1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((3-гидроксициклопентил)окси)-5-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)пиримидин-5-карбонитрила (быстро элюирующий изомер) (0,43 г, 0,733 ммоль) в безводном ДХМ (15 мл) при -10°С в атмосфере азота по каплям добавляли 1М триэтилалюминий в гексанах (3 мл, 3 ммоль) в течение 5 минут. После завершения добавления перемешивание продолжали при -10°С в течение 10 минут, и реакционную смесь гасили насыщенным водным NH4Cl (10 мл) и H2O (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Слои разделяли, водный экстрагировали ДХМ (3×30 мл), и объединенные органические вещества высушивали (MgSO4), и растворитель выпаривали. Хроматография на силикагеле (100 г) с элюированием градиентом 0-100% EtOAc в изогексане и затем градиентом 0-5% МеОН в EtOAc позволила получить неочищенный продукт (308 мг). Хиральная СЖХ с последующей очисткой каждого изомера при помощи препаративной ВЭЖХ позволила получить титульное соединение в виде медленно элюирующего изомера (52,4 мг, 11,6%) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,77 (2Н, s), 7,66 (1Н, s), 7,57 (1Н, dd), 7,38 (1Н, s), 7,28 (2Н, d), 7,12 (2Н, d), 6,86 (1Н, d), 4,83 (1Н, d), 4,56 (1Н, d), 4,45-4,38 (1Н, m), 4,19-4,12 (1Н, m), 3,71 (3Н, s), 3,70-3,61 (1Н, m), 2,26-1,84 (4Н, m), 1,57-1,46 (3Н, m), 1,38-1,24 (2Н, m), 0,87 (3H, t). МС [М+Н]+=617.
Следующие Примеры из Таблицы 5, приведенной ниже, получали из подходящего промежуточного соединения кетона (например, кетонов, показанных в Таблице 1) путем проведения реакции с подходящим нуклеофилом (например, алкильным органометаллическим реагентом), с использованием методов, сходных с описанными в Примерах 200, Стадия 5, 202, Стадия 2, 203, 336 или 337, или с использованием других Примеров, приведенных в таблице. Очистка при помощи преперативной ахиральной и/или хиральной ВЭЖХ позволила получить конечные соединения в форме одиночного изомера (если не указано иное). В таблице ниже звездочка (*) обозначает, что соединение было выделено в виде одиночного изомера в показанном положении.
Figure 00000463
Figure 00000464
Figure 00000465
Figure 00000466
Figure 00000467
Figure 00000468
Figure 00000469
Figure 00000470
Figure 00000471
Следующие соединения из Таблицы 6, приведенной ниже, получали из подходящей кислоты (Вещество 23 или Вещество 36, Стадия 1), а также из подходящих амина или спирта с использованием методов, сходных с описанными в Примере 200 (Стадии 3 и 4) и/или Примере 203 (с использованием AlMe3). Применяли хиральную препаративную ВЭЖХ для разделения хиральных промежуточных соединений и конечных продуктов. В таблице ниже звездочка (*) обозначает, что соединение было выделено в виде одиночного изомера в показанном положении.
Figure 00000472
Figure 00000473
Figure 00000474
Следующие соединения из Таблицы 7, приведенной ниже, получали из подходящего промежуточного соединения [например, (-)-(S)- или (+)-(R)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-гидроксипропил)бензойной кислоты (Вещество 35, Вещество 36 или Вещество 34) с использованием методик, сходных с описанными в Примере 280, с использованием подходящего амина на стадии 1 или спирта на стадии 2. Применяли хиральную препаративную ВЭЖХ для разделения хиральных промежуточных соединений и конечных продуктов. В таблице ниже звездочка (*) обозначает, что соединение было выделено в виде одиночного изомера в показанном положении.
Figure 00000475
Figure 00000476
Figure 00000477
Пример 514: 5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбоновая кислота (трис(гидроксиметил)аминометановая соль)
Figure 00000478
Стадия 1-2: Стадии 1 и 2 проводили с использованием методик, сходных с описанными в Примере 280, Стадии 1-2, но с использованием (+)-(R)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-гидроксипропил)бензойной кислоты (Вещество 35), (3-бром-5-хлорпиридин-2-ил) метанамина и МеОН с получением (R)-2-((3-бром-5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-((R)-1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-гидроксипропил)-3-метоксиизоиндолин-1-она. [М+Н]+=655.
Стадия 3: 5-хлор-2-(((R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-((R)-1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-гидроксипропил)-1-метокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотиновая кислота
Смесь (R)-2-((3-бром-5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-((R)-1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-гидроксипропил)-3-метоксиизоиндолин-1-она (0,23 г, 0,35 ммоль), LiHCOO⋅Н2О (0,10 г, 1,41 ммоль), Pd(OAc)2 (15,9 мг, 0,2 ммоль), Xantphos (0,81 г, 0,14 ммоль) и ТЭА (0,2 мл, 1,41 ммоль) в ДМФА (5 мл) дегазировали N2 в течение 15 мин и затем медленно добавляли Ас2О (0,13 мл, 1,41 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в инертной атмосфере в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и ДМФА удаляли под пониженным давлением. Осадок разделяли между водой (10 мл) и EtOAc (10 мл), органическую фазу разделяли и промывали солевым раствором (4×50 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением светло-оранжевого твердого вещества, очистку которого производили при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ. МС: [М+Н]+=621.
Стадия 4: 5-хлор-2-(((R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-((R)-1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-гидроксипропил)-1-метокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)никотиновую кислоту (140 мг, 0,22 ммоль) перемешивали в метаноле (1 мл) при комнатной температуре, затем добавляли трис(гидроксиметил)аминометан (27 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 30 минут, и за это время все твердые вещества растворялись. Летучие вещества удаляли под пониженным давлением с получением титульного соединения в виде бесцветного твердого вещества (128 мг, 93%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,25 (1Н, d), 7,91 (1Н, s), 7,78 (1Н, s), 7,35 (2Н, d), 7,29-7,19 (1Н, m, взаимное наложение с CDCl3), 7,20 (2Н, d), 5,09-5,00 (1Н, m), 4,72-4,67 (1Н, m), 4,18-3,27 (12Н, m), 3,09 (3Н, s), 2,14-2,08 (1Н, m), 1,93-1,62 (3Н, m), 1,30-1,16 (1Н, m), 0,60 (3Н, dd) NH3+ отсутствует МС: [М+Н]+=621
Пример 515: 3-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}-6-метилпиридин-2-карбоновая кислота
Figure 00000479
Титульное соединение получали из Вещества 41, с использованием методик, сходных с описанными в Примере 514. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,73 (1Н, s), 7,46 (1Н, d), 7,33-7,22 (4Н, m), 7,05 (1Н, d), 6,78 (1Н, d), 4,52 (2Н, s), 3,81 (1Н, dd), 3,49 (1Н, d), 3,37 (11Н, s), 2,87 (3Н, s), 2,28 (3Н, s), 2,21-2,08 (1Н, m), 2,05-1,70 (5Н, m), 0,60 (3Н, t). МС: [М-Н-]-=599
Пример 516: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)дидейтерометил]-4-фтор-6-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном *положении)
Figure 00000480
К раствору (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (Пример 493) (25 мг 0,04 ммоль) в CD3OD (2,4 мл) добавляли K2CO3, и смесь перемешивали в течение 3 часов. Добавляли D2O, и соединение экстрагировали CHCl3. Органическую фазу высушивали, и растворитель выпаривали с получением титульного соединения (24,6 мг, 98%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,75 (2Н, s), 7,77 (1Н, s), 7,50 (1Н, d), 7,31 (4Н, s), 5,89 (1Н, s), 4,21-4,14 (1Н, m), 3,87-3,67 (3Н, m), 3,63-3,55 (1Н, m), 3,52-3,41 (2Н, m), 3,19 (1Н, dd), 2,09-1,97 (1Н, m), 1,97-1,61 (5Н, m), 1,58 (3Н, s), 1,05 (1Н, d). МС: [М+Н]+=534 (М-С-3 боковая цепь).
Пример 517: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил]пропил}-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном *положении)
Figure 00000481
Стадии 1-2: Стадии 1 и 2 проводили с использованием методик, сходных с описанными в Примере 280, но с использованием (-)-5-(1-транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 36, стадия 2) и (5-хлорпиримидин-2-ил) метанамина с получением (3R)-6-(1-транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексил)-1-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиримидин-2-ил)метил)-4-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)изоиндолин-1-она. МС: [М-ОН(СН2)2O]+=782.
Стадия 3: Фторид тетрабутиламмония (TBAF) (0,76 мл, 1М в ТГФ, 0,76 ммоль) добавляли по каплям к (3R)-6-(1-транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексил)-1-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиримидин-2-ил)метил)-4-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)изоиндолин-1-ону (160 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 11 дней. Реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии (элюируя градиентом 30-100% этилацетата в изогексане) с получением титульного соединения (0,88 г, 80%) в виде смеси диастереоизомеров. Очистка при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ позволила получить титульное соединение в виде твердого белого вещества (27 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,54 (2Н, s), 7,65 (1Н, s), 7,37-7,30 (3Н, m), 7,24-7,23 (2Н, m), 4,64 (2Н, q), 3,80-3,72 (1Н, m), 3,68-3,58 (2Н, m), 3,51-3,44 (1Н, m), 3,25-3,20 (1Н, m), 2,24-2,20 (1Н, m), 2,08-1,88 (6Н, m), 1,68-1,61 (1Н, m), 1,38-1,10 (6Н, m), 0,67 (3Н, t). МС: [М+Н]+=604
Следующие соединения из Таблицы 8, приведенной ниже, получали из подходящего промежуточного соединения кислоты, (-)-5-(1-транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты или (+)-5-(1-транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 36: стадия 2) с использованием методик, сходных с описанными в Примере 280, с использованием подходящего амина на стадии 1 и спирта на стадии 2. Соединения получали в форме одиночных изомеров, в показанной конфигурации (*), с использованием хиральной препаративной ВЭЖХ.
Figure 00000482
Figure 00000483
Примеры 522 и 523: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-2-ил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Figure 00000484
Стадии 1-2: Стадии 1 и 2 проводили с использованием методик, сходных с описанными в Примере 14 (Стадии 1-2 соответственно), но с использованием (S)-тетрагидрофуран-3-ола и 2-(бут-1-ен-2-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Вещество 37) с получением (R)-6-(бут-1-ен-2-ил)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиримидин-2-ил)метил)-4-фтор-3-(((5)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)изоиндолин-1-она. МС [M+Na]+=550.
Стадия 3: N-Бромсукцинимид (168 мг, 0,95 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору (R)-6-(бут-1-ен-2-ил)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиримидин-2-ил)метил)-4-фтор-3-(((5)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)изоиндолин-1-она (250 мг, 0,47 ммоль) и H2O (0,5 мл, 12,33 ммоль) в ДМСО (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. По прошествии этого времени добавляли 1-метилпиперазин (235 мг, 2,35 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и неочищенную смесь очищали при помощи обращенно-фазовой преперативной ВЭЖХ с получением титульного соединения (140 мг) в виде смеси диастереоизомеров, которые разделяли при помощи хиральной СЖХ с получением титульных соединений.
Пример 522: * быстро элюирующий изомер 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,52 (2Н, s), 7,74 (1Н, d), 7,40 (1Н, dd), 7,32 (2Н, d), 7,18 (2Н, d), 4,70 (1Н, d), 4,59 (1Н, d), 4,22 (1Н, ddd), 3,88 (1Н, q), 3,73-3,62 (2Н, m), 3,25 (1Н, dd), 2,84 (1Н, d), 2,73 (1Н, d), 2,50-2,46 (1Н, m), 2,34-2,31 (8Н, m), 2,23 (3Н, s), 1,85-1,69 (4Н, m), 0,69 (3Н, Гц, dd). МС [М+Н]+=644.
Пример 523: *медленно элюирующий изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,52 (2Н, s), 7,71 (1Н, d), 7,43 (1Н, dd), 7,32 (2Н, d), 7,18 (2Н, d), 4,70 (1Н, d), 4,58 (1Н, d), 4,53-4,53 (1Н, m), 4,25-4,19 (1Н, m), 3,88 (1Н, q), 3,73-3,60 (2Н, m), 3,19 (1Н, dd), 2,84 (1Н, d), 2,72 (1Н, d), 2,45-2,39 (2Н, m), 2,30 (6Н, s), 2,22 (3Н, s), 1,86-1,68 (4Н, m), 0,71 (3Н, dd). МС [М+Н]+=644.
Следующие соединения из Таблицы 9, приведенной ниже, получали с использованием методик, сходных с описанными в Примере 522, с использованием подходящих спирта и амина, используемых на стадиях 1 и 3 соответственно. Применяли хиральную препаративную ВЭЖХ для выделения продуктов в форме одиночных изомеров. В таблице ниже звездочка (*) обозначает, что соединение было выделено в виде одиночного изомера в показанном положении.
Figure 00000485
Figure 00000486
Figure 00000487
Figure 00000488
Следующие соединения из Таблицы 10, приведенной ниже, получали из промежуточного соединения кислоты [например, (-)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты - медленно элюирующий изомер (Вещество 38)], образом, сходным с Примером 286, стадии 1 и 2, с использованием подходящего амина на стадии 1 и спирта на стадии 2. Подходящие амины получали из коммерческих источников или согласно настоящему описанию (например, Вещество 19). Подходящие спирты, в случае недоступности у коммерческих источников, получали согласно настоящему описанию (например, Вещество 1). Соединения получали в форме одиночных изомеров, в показанной конфигурации, с использованием хиральной препаративной ВЭЖХ.
Figure 00000489
Figure 00000490
Figure 00000491
Пример 550: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(1S)-1-гидрокси-1-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000492
К перемешиваемой смеси (R)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиримидин-2-ил)метил)-4-фтор-6-((S)-1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)пропил)-3-метоксиизоиндолин-1-она (Пример 450, 400 мг, 0,72 ммоль) и K2CO3 (300 мг, 2,17 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 2-бромэтанол (0,077 мл, 1,09 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем при 60°С в течение 2,5 ч. По прошествии этого времени, дополнительно добавляли 2-бромэтанол (0,05 мл, 0,71 ммоль), и нагревание продолжали в течение 66 ч. Дополнительно добавляли 2-бромэтанол (0,03 мл, 0,42 ммоль) и K2CO3 (300 мг, 2,17 ммоль), и смесь перемешивали при 60°С в течение следующих 18 ч. Смесь разбавляли EtOAc и двукратно промывали водой, однократно солевым раствором, высушивали (MgSO4) и выпаривали. Остаточное масло (340 мг) очищали при помощи ахиральной препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения (200 мг). Хиральная препаративная СЖХ позволила получить более быстро элюирующий изомер (72 мг, 16%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,53 (2Н, s), 7,67 (1Н, d), 7,36-7,32 (3Н, m), 7,21 (2Н, d), 4,72-4,57 (2Н, m), 3,57 (2Н, dd), 3,09 (3Н, s), 2,99 (1Н, d), 2,87 (1Н, d), 2,69 (1Н, s), 2,48 (2Н, dd), 2,08-1,82 (5Н, m), 1,73-1,66 (2Н, m), 1,43-1,30 (2Н, m), 1,26-1,19 (1Н, m), 0,69 (3Н, t). [М+Н]+=603.
Пример 551: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(1S)-1-гидрокси-1-[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]пропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000493
Во вращающуюся пробирку помещали (R)-3-(4-хлорфенил)-2-((5-хлорпиримидин-2-ил)метил)-4-фтор-6-((S)-1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)пропил)-3-метоксиизоиндолин-1-он (Пример 450, 326 мг, 0,58 ммоль), оксетан-3-он (84 мг, 1,16 ммоль), ДХМ (7,5 мл) и уксусную кислоту (70 μл, 1,16 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,24 мг, 1,16 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл), и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенной желтой пены. Титульное соединение (50 мг) выделяли при помощи очистки хиральной СЖХ в виде грязно-белой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,53 (2Н, s), 7,66 (1Н, d), 7,37-7,33 (3Н, m), 7,21 (2Н, d), 4,72-4,54 (6Н, m), 3,45-3,37 (1Н, m), 3,09 (3Н, s), 2,83 (1Н, d), 2,73 (1Н, d), 1,98-1,66 (6Н, m), 1,47-1,25 (3Н, m), 0,70 (3Н, dd), ОН не наблюдали. МС: [М+Н]+=615.
Пример 552: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*получен и выделен в виде одиночного изомера)
Figure 00000494
Титульное соединение получали из Примера 544, следуя методикам, сходным с описанными в Примере 551. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,54 (2Н, s), 7,77 (1Н, s), 7,45 (1Н, d), 7,38 (2Н, d), 7,23 (2Н, d), 4,72-4,51 (6Н, m), 3,49-3,42 (1Н, m), 3,09 (3Н, s), 2,63-2,56 (2Н, m), 2,26-2,17 (2Н, m), 2,12-1,43 (6Н, m), 0,70 (3Н, dd), ОН не наблюдали. МС: [М+Н]+=633.
Следующие соединения получали из подходящего промежуточного соединения кислоты, [например, (-)-5-[1-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-гидрокси-этил]-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-фторбензойной кислоты (Вещество 24), 5-[(1S)-1-{1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-ил}-1-гидроксипропил]-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 30 В) или (-)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты - медленно элюирующий изомер (Вещество 38) за три стадии, образом, сходным с Примером 286, стадии 1 и 2 (с использованием подходящего амина на стадии 1 и спирта на стадии 2) с последующим восстановительным метилированием (NaBH3CN) с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 25, стадия 2. Подходящие амины получали из коммерческих источников или согласно настоящему описанию (например, Вещество 19). Подходящие спирты, в случае недоступности у коммерческих источников, получали согласно настоящему описанию (например, Вещество 1). Соединения получали в виде в форме одиночных изомеров при помощи хиральной ВЭЖХ. Примеры 566 и 567 получали с использованием (+)-5-[(1R)-1-{1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-ил}-1-гидроксипропил]-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (получали образом, сходным с описанным для Вещества 30В).
Figure 00000495
Figure 00000496
Figure 00000497
Figure 00000498
Figure 00000499
Пример 563а: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он - соль L-(+)- молочной кислоты
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном *положении)
Figure 00000500
(3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (Пример 563) (130 мг) растворяли в EtOH (2 мл), и к ним добавляли L(+)-молочную кислоту (1 мол. экв. в виде раствора в EtOH). Раствор выпаривали досуха и растирали с диэтиловым эфиром с получением бесцветного твердого вещества (147 мг).: 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,75 (s, 2Н), 7,71 (s, 1Н), 7,45 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 7,36-7,26 (m, 4Н), 5,56 (s, 1Н), 4,55 (d, J=16,7 Гц, 1Н), 4,51 (d, J=16,6 Гц, 1Н), 3,99 (q, J=6,9 Гц, 1Н), 2,99 (s, 3Н), 2,72 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 2,63-2,55 (m, 1Н), 2,21-2,10 (m, 4Н), 2,13-2,03 (m, 1Н), 2,03-1,69 (m, 5Н), 1,22 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,17-1,05 (m, 1Н), 0,56 (t, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z=559 [М-ОМе]+.
Пример 563b: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он-гидрохлодрид
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном положении*)
(3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (Пример 563) (131 мг) растворяли в EtOAc (1,5 мл), к ним добавляли хлористоводородную кислоту (166 мкл; 2 н. в диэтиловом эфире). Полученный осадок собирали путем фильтрации и последовательно промывали диэтиловым эфиром и гексаном с получением продукта в виде бесцветного твердого вещества (117 мг). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,02 (широкий s, 1Н), 8,75 (s, 2Н), 7,74 (s, 1Н), 7,49 (d, J=10,7 Гц, 1Н), 7,31 (m, 4Н), 5,84 (s, 1Н), 4,55 (d, J=16,6 Гц, 1Н), 4,52 (d, J=16,6 Гц, 1Н), 3,44 - 3,34 (m, 1Н), 3,29-3,21 (m, 1Н), 3,04 (d, J=12,1 Гц, 1Н), 3,01 (s, 3Н), 2,99-2,89 (m, 1Н), 2,73 (d, J=4,3 Гц, 3Н), 2,26-1,98 (m, 4Н), 1,99-1,88 (m, 1Н), 1,56-1,40 (m, 1Н), 0,59 (t, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z=559 [М-ОМе]+
Пример 564а: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил - L-(+)-соль молочной кислоты
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном *положении)
Figure 00000501
Титульное соединение получали из 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрила (Пример 564) с использованием методик, сходных с описанными в Примере 563а. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,76 (s, 2Н), 7,69 (s, 1Н), 7,46 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,42-7,32 (m, 4Н), 5,55 (s, 1Н), 4,56 (s, 2Н), 3,99 (q, J=6,9 Гц, 1Н), 3,63 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 3,02 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 2,71 (d, J=11,1 Гц, 1Н), 2,61-2,55 (m, 1Н), 2,20-2,10 (m, 4Н), 2,10-2,01 (m, 1Н), 2,01-1,68 (m, 5Н), 1,25-1,19 (m, 5Н), 1,12 (t, J=12,2 Гц, 1Н), 0,96-0,82 (m, 2Н), 0,56 (t, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z=656 [М+Н+]+.
Пример 564b: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил-гидрохлодрид
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном *положении)
Титульное соединение получали из 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрила (Пример 564) с использованием методик, сходных с описанными в Примере 563b. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,13 (широкий s, 1Н), 8,76 (s, 2Н), 7,73 (s, 1Н), 7,49 (d, J=10,7 Гц, 1Н), 7,44-7,32 (m, 4Н), 5,80 (s, 1Н), 4,56 (d, J=17,0 Гц, 1Н), 4,55 (d, J=16,9 Гц, 1Н), 3,65 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 3,45-3,32 (m, 1Н), 3,27-3,19 (m, 1Н), 3,05 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 3,03-2,87 (m, 2Н), 2,71 (s, 3Н), 2,27-1,87 (m, 5Н), 1,60-1,47 (m, 1Н), 1,30-1,18 (m, 2Н), 1,00-0,87 (m, 2Н), 0,60 (t, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС: m/z=656 [М+Н+]+.
Пример 541а: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он - соль L-(+)-молочной кислоты
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном *положении)
Figure 00000502
Титульное соединение получали из (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (Пример 541) с использованием методик, сходных с описанными в Примере 563а. ЖХМС: m/z=633 [М+Н+]+.
Пример 576: 2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидроксидидейтерометил]циклопропил}дидейтерометокси)-5-(2-гидроксибутан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил
(*единичный изомер разделяли и выделяли)
Figure 00000503
Титульное соединение получали из (-)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(2-гидроксибутан-2-ил)бензойной кислоты (Вещество 39) и подходящих амина и спирта с использованием методик, сходных с описанными в Примере 280. Продукт выделяли в виде быстро элюирущего диастереозомера. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,11 (2Н, s), 7,74 (1Н, d), 7,48 (1Н, d), 7,36-7,31 (2Н, m), 7,30 (2Н, d), 5,17 (1Н, s), 4,68 (1Н, d), 4,59 (1Н, d), 4,37 (1Н, s), 1,82-1,68 (2Н, m), 1,47 (3Н, s), 0,70 (3Н, t), 0,41-0,30 (2Н, m), 0,27-0,16 (2Н, m). МС [М-С3]+=449.
Пример 577: 2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидроксидидейтерометил]циклопропил}дидейтерометокси)-5-(2-гидроксибутан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил
(*единичный изомер разделяли и выделяли)
Figure 00000504
Титульное соединение получали из (+)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(2-гидроксибутан-2-ил)бензойной кислоты (Вещество 39) и подходящих амина и спирта, с использованием методик, сходных с описанными в Примере 280. Продукт выделяли в виде быстро элюирущего диастереозомера. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,11 (2Н, s), 7,74 (1Н, s), 7,47 (1Н, d), 7,35-7,25 (4Н, m), 5,18 (1Н, d), 4,70 (1Н, d), 4,58 (1Н, d), 4,38 (1Н, d), 1,81-1,68 (2Н, m), 1,47 (3Н, s), 0,70 (3Н, t), 0,42-0,31 (2Н, m), 0,27-0,17 (2Н, m).MC [М-С3]+=449.
Пример 578: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном *положении)
Figure 00000505
Титульное соединение получали из (3S)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она и этан-1,2-диола с применением условий, сходных с описанными в Примере 1, стадия 2. Исходный материал представляет собой (3S эпимер) согласно Примеру 493, который был получен с использованием методик, сходных с описанными в настоящем документе. Очистка продукта при помощи хиральной ВЭЖХ позволила получить титульное соединение (18 мг, выход 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,72 (2Н, s), 7,77 (1Н, s), 7,48 (1Н, d), 7,39-7,26 (4Н, m), 5,87 (1Н, s), 4,71-4,59 (2Н, m), 4,55 (1Н, d), 3,83 (1Н, dd), 3,71 (1Н, dd), 3,55-3,32 (5Н, m), 3,02-2,93 (1Н, m), 2,10-1,66 (4Н, m), 1,57 (3Н, s); ЖХМС: [М-Н]-=592.
Пример 579: 6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(2S)-3-фтор-2-гидроксипропокси]-5-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном *положении)
Figure 00000506
Титульное соединение получали из 6-{[(1S)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрила и (2S)-3-фторпропан-1,2-диола с применением условий, сходных с описанными в Примере 1, стадия 2. Исходный материал представляет собой (3S эпимер) согласно Примеру 388, который был получен с использованием методик, сходных с описанными в настоящем документе Очистка продукта при помощи хиральной ВЭЖХ позволила получить титульное соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,77 (1Н, d), 8,09 (1Н, dd), 7,80 (1Н, s), 7,50 (1Н, d), 7,38-7,24 (5Н, m), 5,88 (1Н, s), 5,27 (1Н, d), 4,63-4,56 (1Н, m), 4,54 (1Н, d), 4,48-4,36 (1Н, m), 4,36-4,24 (1Н, m), 3,83 (1Н, dd), 3,76-3,63 (2Н, m), 3,47 (1Н, t), 3,36 (1Н, d), 3,18 (1Н, dd), 2,93 (1Н, dd), 2,10-1,70 (4Н, m), 1,59 (3Н, s); ЖХМС: [М-Н]-=614.
Пример 580: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-[2-гидрокси(1,1,2,2-тетрадейтеро)этокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Figure 00000507
Титульное соединение получали из (3S)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она и тетрадейтероэтан-1,2-диола с применением условий, сходных с описанными в Примере 1, стадия 2.
Исходный материал представляет собой (3S эпимер) согласно Примеру 563, который был получен с использованием методик, сходных с описанными в настоящем документе. Очистка продукта при помощи хиральной ВЭЖХ позволила получить титульное соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,61 (2Н, s), 7,88 (1Н, s), 7,53 (1Н, d), 7,42 (2Н, d), 7,26 (2Н, d), 4,74-4,62 (2Н, m), 2,87-2,79 (1Н, m), 2,76-2,68 (1Н, m), 2,37-2,17 (6Н, m), 2,16-1,95 (3Н, m), 1,95-1,84 (1Н, m), 1,38-1,28 (1Н, m), 0,70 (3Н, t). [М+Н+]+=647.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ
Взаимодействие MDM2-p53 с применением 96-луночного анализа связывания (ELISA)
Анализ ELISA проводили на покрытых стрептавидином планшетах, которые предварительно инкубировали с 200 мкл на лунку 1 мкг мл-1 биотинилированного белка IP3. Планшеты были готовы к применению для связывания MDM2 после промывания планшетов ФСБ.
Соединения и контрольные растворы в ДМСО, разделенные на аликвоты в 96-луночные планшеты, предварительно инкубировали в финальной концентрации ДМСО 2,5-5% (об./об.) при комнатной температуре (например, 20°С) в течение 20 мин. с 190 мкл аликвот оптимизированных концентраций MDM2, транслированного in vitro, перед переносом смеси MDM2-соединение в покрытые стрептавидином планшеты с b-IP3 и инкубацией при 4°С в течение 90 мин. После трехкратного промывания ФСБ для удаления несвязанного MDM2, каждую лунку инкубировали при 20°С в течение 1 часа с TBS-Tween (50 мМ Трис рН 7.5; 150 мМ NaCl; 0,05% неионного детергента Tween 20)-забуферированным раствором первичного моноклонального антитела мыши против MDM2 (Ab-5, Calbiochem, используется в разбавлении 1/10000 или 1/200 в зависимости от используемого маточного раствора антитела), затем трижды промывали TBS-Tween перед инкубацией в течение 45 мин. при 20°С с TBS-Tween-забуферированным раствором вторичных козьих антител против мышиных антигенов, конъюгированных с пероксидазой хрена (HRP) (используется в разбавлении 1/20000 или 1/2000 в зависимости от используемого маточного раствора антитела). Несвязанное вторичное антитело удаляли путем трехкратного промывания TBS-Tween. Связанную HRP-активность измеряли посредством усиленной хемилюминесценции (ECL™, Amersham Biosciences), используя окисление диацилгидразидного субстрата, люминола, для генерации измеримого светового сигнала. Процент ингибирования MDM2 в конкретной концентрации вычисляют как [1 - (RLU (интенсивность сигнала люминесценции), установленная в образце, обработанном соединением - RLU-отрицательный ДМСО-контрольный образец) ÷ (RLU ДМСО-положительного и отрицательного контрольных образцов)] × 100 или как (RLU, установленная в образце, обработанном соединением - RLU ДМСО-контрольных образцов) × 100. IC50 измеряли с использованием кривой зависимости % ингибирования MDM2 от концентрации, и его значение является средним из двух-трех независимых экспериментов.
Вестерн-блоттинг
Клетки SJSA подвергали воздействию 5, 10 и 20 мкм соединений в 0,5% ДМСО в течение 6 часов. Клетки вместе с контрольными образцами, содержащими только 0,5% ДМСО, промывали ледяным фосфатно-солевым буфером (ФСБ), и готовили экстракты белков путем лизирования клеток в буфере SDS (62,5 мМ Трис рН 6,8; 2% додецилсульфата натрия (SDS); 10% глицерина) с разрушением клеток ультразвуком в течение 2×5 секунд (Soniprep 150МЕ) для разрушения ДНК с большой молекулярной массой и снижения вязкости образцов. Концентрацию белка в образцах оценивали при помощи аналитической системы Pierce ВСА (Pierce, Rockford, IL), и 50 мкг аликвот белка анализировали при помощи стандартных способов денатурирующего электрофореза в полиакриламидном геле (SDS-PAGE) и вестерн-блоттинга. Добавляли β-меркаптоэтанол (5%) и бромфеноловый синий (0,05%) к образцам, которые затем кипятили в течение 5 минут, после чего подвергали короткому центрифугированию, перед тем, как погрузить в готовый SDS-полиакриламидный гель (Invitrogen), забуферированный Трис-глицином с градиентом 4-20%. Эталоны молекулярной массы (SeeBlue™, Invitrogen) включали в каждый гель и проводили электрофорез в резервуаре Novex XL (Invitrogen) при 180 вольт в течение 90 минут.Разделенные белки переносили путем электрофореза в течение ночи из геля на нитроцеллюлозную мембрану Hybond С (Amersham) с использованием резервуара для электрофореза BioRad и трансферного буфера из 25 мМ Трис, 190 мМ глицина и 20% метанола при 30 вольт или в течение двух часов при 70 вольт. Первичными антителами, использованными для иммуноферментного анализа перенесенных белков, были: моноклональные антитела мыши NCL-p53DO-7 (Novocastra) при 1:1000; MDM2(Ab-1, клон IF2) (Oncogene) при 1:500; WAF1 (Ab-1, клон 4D10) (Oncogene) при 1:100; Actin (АС40) (Sigma) при 1:1000. Вторичным использованным антителом было аффинно очищенное козье антитело против мышиных антигенов, конъюгированное с пероксидазой (Dako) при 1:1000. Детектирование и визуализацию белков проводили посредством усиленной хемилюминесценции (ECL™, Amersham) с детектированием света путем использования чувствительной к синему свету пленки для авторадиографии (Super RX, Fuji).
Протокол А: Анализы SJSA-1 и SN40R2
Тестируемые MDM2-амплифицированные клеточные линии представляли собой изогенную подобранную пару из р53 дикого типа и мутировавшей остеосаркомы (SJSA-1 и SN40R2, соответственно). Все клеточные культуры выращивали в среде RPMI 1640 (Gibco, Paisley, UK), обогащенной 10% фетальной бычьей сывороткой, и в плановом порядке тестировали на микоплазмозную инфекцию и подтверждали ее отсутствие. Рост клеток и его ингибирование измеряли при помощи метода с использованием сульфородамина В (SRB), обозначенного ранее. 100 мкл 3×104/мл и 2×104/мл клеток SJSA-1 и SN40R2, соответственно, высевали на 96-луночные культуральные планшеты и инкубировали при 37°С во влажной камере с 5% СО2 в течение 24 часов, после чего среду заменяли 100 мкл тестовой среды, содержащей диапазон концентраций антагониста MDM2-p53, и инкубировали в течение еще 72 часов для того, чтобы клетки могли расти, перед добавлением 25 мкл 50% трихлоруксусной кислоты (ТХУ) для фиксации клеток в течение 1 ч при 4°С. ТХУ смывали дистиллированной водой, и добавляли 100 мкл красителя SRB (0,4% масс./об. в 1% уксусной кислоте) (Sigma-Aldrich, Poole, Dorset) в каждую лунку планшета. После инкубации с красителем SRB при комнатной температуре в течение 30 минут планшеты промывали 1% уксусной кислотой и оставляли высыхать. Окрашенный SRB белок, который является мерой числа клеток в лунке, затем ресуспендировали в 100 мкл 10 мМ Трис-HCl (рН 10,5), и измеряли абсорбцию в каждой лунке при λ=570 нм при помощи ридера для планшетов FluoStar Omega. Значение GI50 вычисляли посредством нелинейного регрессионого анализа данных с использованием статистического программного обеспечения Prism v4.0.
Протокол В: Анализы SJSA-1 и SN40R2
Люминесцентный анализ жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® представляет собой гомогенный способ определения числа жизнеспособных клеток в культуре на основании количественного определения присутствующей АТФ, которая сигнализирует о присутствии метаболически активных клеток. SJSA-1 и SN40R2 выращивали на среде RPMI 1640 (Life Technologies #61870), обогащенной 10% ФБС (РАА #А15-204) и 10 ед./мл пенициллина/стрептомицина. 2000 клеток в 75 мкл высевали в каждую лунку 96-луночного планшета и оставляли при 37°С во влажной камере с 5% СО2 в течение 24 ч. После этого к клеткам добавляли диапазон концентраций антагониста MDM2-p53 в ДМСО при конечной концентрации ДМСО 0,3%, и инкубировали в течение еще 72 ч для того, чтобы клетки могли расти. Во все лунки добавляли 100 мкл реагента CTG (Promega #G7573), и измеряли люминесценцию в многомерном выражении. Значения ЕС50 определяли при помощи подбора сигмоидальной 4-параметрической кривой с использованием XLfit совместно с Activity Base (IDBS; Guildford, Surrey, UK).
Антипролиферативная активность
Ингибирование роста клеток измеряют при помощи анализа с аламаровым синим (Nociari, М. М, Shalev, A., Benias, P., Russo, С. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167). Метод основан на способности жизнеспособных клеток восстанавливать резазурин до его флуоресцирующего продукта резоруфина. Для каждого анализа пролиферации клетки помещают на 96-луночные планшеты и оставляют для восстановления на 16 часов, после чего добавляют ингибирующие соединения (в 0,1% ДМСО об./об.) на еще 72 часа. В конце периода инкубации добавляют 10% (об./об.) аламарового синего и инкубируют в течение еще 6 часов до определения флуоресцирующего продукта при 535 нМ ех / 590 нМ em. Антипролиферативное действие соединений согласно настоящему изобретению можно определить путем оценки способности соединений ингибировать рост в линиях раковых клеток, например, доступных из DSMZ, ЕСАСС или АТСС.
Результаты
Figure 00000508
Figure 00000509
Figure 00000510
Figure 00000511
Figure 00000512
Figure 00000513
Figure 00000514
Figure 00000515
Figure 00000516
Figure 00000517
Figure 00000518
Для случаев, когда была получена более чем одна точка данных, в таблице выше показано среднее значение (т.е. геометрическое или арифмитическое среднее) таких точек данных.
Разумеется, следует понимать, что не предполагается ограничение настоящего изобретения деталями вышеперечисленных вариантов реализации, которые описаны исключительно для примера.
Комбинированный протокол для клеточной пролиферации Эффект соединения формулы (I) (Соединение 1) в комбинации с противораковым агентом (Соединение II) можно измерить при помощи следующей методики. Клетки из клеточных линий человека (например, SJSA-1) высевали на 96-луночные культуральные планшеты в концентрации 2.5×103, 6,0×103 или 4,0×103 клеток/лунку соответственно. Клетки оставляли для восстановления на 24-48 часов перед добавлением соединения (соединений) или контрольного носителя (0,35-0,5% ДМСО), как описано далее:
Соединения добавляли параллельно в течение 72-96 часов. После полной инкубации соединения в течение 72-96 часов клетки фиксировали при помощи ледяной 10% (масс./об.) трихлоруксусной кислоты в течение 1 часа на льду и затем четырежды промывали dH20 при помощи устройства для промывки планшетов (Labsystems Wellwash Ascent) и высушивали на воздухе. Затем клетки окрашивали при помощи 0,4% (масс./об.) сульфородамина-В (Sigma) в 1% уксусной кислоте в течение 20 мин. при комнатной температуре и затем четырежды промывали 1% (об./об.) уксусной кислотой и высушивали на воздухе перед добавлением 10 мМ буфера Tris для солюбилизации красителя. Производили подсчет колориметрического продукта путем считывания при Abs490нм или Аbs570нм на ридере для планшетов Wallac Victor2 (многоканальный ридер 1420, Perkin Elmer Life Sciences). Определяли IC50 для Соединения II в присутствии варьирующих доз Соединения I. Синергию определяли, когда значение IC50 снижалось в присутствии субэффективных доз Соединения I. Аддитивность определяли, когда ответ на Соединение II и Соединение I вместе приводил к эффекту, эквивалентному сумме двух соединений по отдельности. Антагонистические эффекты определяли как эффекты, вызывающие сдвиг IC50 вверх, т.е. такие, при которых ответ на два соединения был меньше суммы эффекта двух соединений по отдельности.
ПРИМЕРЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СОСТАВОВ
(i) Состав в форме таблеток
Композицию в форме таблеток, содержащую соединение формулы (I), получают путем смешивания подходящего количества соединения (например, 50-250 мг) с подходящим разбавителем, разрыхлителем, прессующим агентом и/или веществом, способствующим скольжению. Одна возможная таблетка содержит 50 мг соединения и 197 мг лактозы (BP) в качестве разбавителя и 3 мг стеарата магния в качестве смазывающего агента, с прессованием для формирования таблетки известным образом. Прессованная таблетка может быть дополнительно покрыта пленочной оболочкой.
(ii) Состав в форме капсул
Состав в форме капсул получают путем смешивания 100-250 мг соединения формулы (I) с эквивалентным количеством лактозы и наполнения полученной смесью стандартных твердых желатиновых капсул. При необходимости может быть включен подходящий разрыхлитель и/или вещество, способствующее скольжению, в подходящих количествах.
(iii) Состав I для инъекций
Парентеральную композицию для введения путем инъекции можно получить путем растворения соединения формулы (I) (например, в форме соли) в воде, содержащей 10% пропиленгликоль, с обеспечением концентрации активного соединения 1,5% масс. Затем раствор делают изотоничным, стерилизуют путем фильтрации или конечной стерилизации, заполняют им ампулу или флакон, или предварительно наполненный шприц и запечатывают.
(iv) Состав II для инъекций
Парентеральную композицию для введения путем инъекции получают путем растворения в воде соединения формулы (I) (например, в форме соли) (2 мг/мл) и маннитола (50 мг/мл), стерильной фильтрации раствора или конечной стерилизации, и заполнения им запечатываемых флаконов или ампул, или предварительно наполненных шприцов вместимостью 1 мл.
(v) Состав III для инъекций
Состав для внутривенной доставки путем инъекции или инфузии может быть получен путем растворения соединения формулы (I) (например, в форме соли) в воде при 20 мг/мл и последующей регуляции изотоничности. Затем флакон запечатывают и стерилизуют путем автоклавирования, или состав заполняют в ампулу или флакон, или предварительно наполненный шприц, стерилизуют путем фильтрации и запечатывают.
(vi) Состав IV для инъекций
Состав для внутривенной доставки путем инъекции или инфузии может быть получен путем растворения соединения формулы (I) (например, в форме соли) в воде, содержащей буфер (например, 0,2 М ацетат с рН 4,6) при 20 мг/мл. Затем флакон, ампулу или предварительно наполненный шприц запечатывают и стерилизуют путем автоклавирования или стерилизуют путем фильтрации и запечатывают.
(vii) Состав для подкожных или внутримышечных инъекций
Композицию для подкожного или внутримышечного введения получают путем смешивания соединения формулы (I) с кукурузным маслом фармацевтической степени чистоты с обеспечением концентрации 5-50 мг/мл. Композицию стерилизуют и помещают в подходящий контейнер.
(viii) Лиофилизированный состав I
Аликвоты составленного соединения формулы (I) помещают во флаконы вместимостью 50 мл и лиофилизируют.Во время лиофилизации композиции замораживают с использованием одноэтапного протокола замораживания при (-45°С). Температуру поднимают до -10°С для отжига, затем понижают для замораживания при -45°С с последующей первичной сушкой при +25°С напримерно 3400 минут и затем вторичной сушкой с повышением температурных шагов до 50°С. Давление во время первичной и вторичной сушки устанавливают на 80 миллитор.
(ix) Лиофилизированный состав II
Аликвоты составленного соединения формулы (I) или его соли помещают во флаконы вместимостью 50 мл и лиофилизируют. Во время лиофилизации композиции замораживают с использованием одноэтапного протокола замораживания при (-45°С). Температуру поднимают до -10°С для отжига, затем понижают для замораживания при -45°C с последующей первичной сушкой при +25°С напримерно 3400 минут и затем вторичной сушкой с повышением температурных шагов до 50°С. Давление во время первичной и вторичной сушки устанавливают на 80 миллитор.
(x) Лиофилизированный состав III для применения для внутривенного введения
Водный забуферированный раствор получают путем растворения соединения формулы I в буфере. Забуферированный раствор помещают, с фильтрацией для удаления взвешенных частиц, в контейнер (такой как стеклянный флакон 1 типа), который затем частично запечатывают (например, при помощи пробки Фтoptec). Если соединение и состав являются достаточно стабильными, состав стерилизуют путем автоклавирования при 121°С в течение нужного периода времени. Если состав нестабилен для автоклавирования, его можно стерилизовать при помощи подходящего фильтра и поместить в стерильные флаконы при стерильных условиях. Раствор высушивают сублимацией с использованием подходящего цикла. После завершения цикла сублимационной сушки флаконы заново заполняют азотом до атмосферного давления, укупоривают и закрепляют (например, при помощи алюминиевого колпачка). Для внутривенного введения сублимированное твердое вещество может быть разведено при помощи фармацевтически приемлемого разбавителя, такого как 0,9% солевой раствор или 5% декстроза. Раствор можно вводить как есть или его можно дополнительно развести в инфузионном пакете (содержащем фармацевтически приемлемый разбавитель, такой как 0,9% солевой раствор или 5% декстроза) перед введением.
(xii) Порошок в бутылке
Композицию для перорального введения получают путем заполнения бутылки или флакона соединением формулы (I). Затем композицию разводят подходящим разбавителем, например, водой, фруктовым соком или коммерчески доступным носителем, таким как OraSweet или Syrspend. Разведенный раствор может быть распределен в мерные стаканчики или пероральные шприцы для введения.

Claims (495)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000519
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
Het представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил или их N-оксид;
R1 присоединен к атому углерода и независимо выбран из гидрокси, галогена, нитрила, С1-4алкила, С1-4алкокси, С2-4алкинила, -O0,1-(CRxRy)v-CO2H и -SO2-CH3;
R2 выбран из водорода, С1-4алкила, С2-6алкенила и гидроксиС1-4алкила;
s выбран из 0 и 1;
R3 представляет собой водород или -(A)t-(CRxRy)q-X;
t выбран из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
где когда R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
А представляет собой С3-6циклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
X выбран из водорода, галогена, -CN, -OR9, -S(O)d-Rx, -С(=O)-С1-4алкила, -NRxRy, -NRxCORy и -C(=O)NRxRy;
R4 выбран из галогена;
R5 независимо выбран из галогена, С1-4 алкила, нитрила, галогенС1-4алкила и галогенС1-4алкокси;
R6 и R7 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, гидроксиС1-6алкила, -(СН2)j-О-С1-6алкила, -(СН2)j-О-(гидроксиС1-6алкил), -C1-6алкил-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-0-CH2-CONRxRy, гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, -СН2-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-O-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, -CH2-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, -СН2-N(С1-6алкил)-гетеро циклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, -C(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и С3-8циклоалкила, где указанные циклоалкильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
R9 выбран из водорода, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила и -(СН2)k-CO2H;
Rx и Ry независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, -(СН2)k-С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е и С3-8циклоалкила;
или группы Rx и Ry совместно с атомом углерода или азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием С3-6циклоалкильной или насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 4-6 членов кольца, содержащей один или два атома азота, которые могут быть необязательно конденсированы с образованием ароматической гетероциклильной группы, состоящей из 3-5 членов кольца;
или при нахождении на атоме углерода группы Rx и Ry могут объединяться с образованием группы =СН2;
Rz независимо выбран из галогена, С1-6алкила, =O, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, С1-6алкокси, -С(=O)С1-6алкила, -С(=O)С1-6алкил-OH, -С(=O)С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)r-CO2H, -N(Н)е(С1-4алкил)2-е-С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)С1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОС1-4алкилом, и -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, где если R7 представляет собой пиридин, тогда Rz не является -NH2, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
a, j, d, е, n, r и р независимо выбраны из 0, 1 и 2;
k и m независимо выбраны из 1 и 2; и
v независимо выбран из 0 и 1.
2. Соединение по п. 1, в котором R1 представляет собой галоген, гидрокси, нитрил, С1-4алкил, С2-4алкинил или С1-4алкокси.
3. Соединение по п. 1 или 2, в котором n равен 1 и R1 представляет собой хлор или нитрил, например хлор.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором R2 выбран из водорода, С1-4 алкила и гидроксиС1-4алкила.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором R2 представляет собой водород.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, в котором R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X и А представляет собой С3-6циклоалкильную группу, например циклопропильную группу.
7. Соединение по любому из пп. 1-5, в котором R3 представляет собой Н и s равен 1.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, в котором s равен 0.
9. Соединение по любому из пп. 1-7, в котором s равен 1.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, в котором X выбран из водорода, галогена, -CN, -OR9 и -C(=O)NRxRy.
11. Соединение по любому из пп. 1-6, в котором соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы
Figure 00000520
или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль.
12. Соединение по любому из пп. 1-11, в котором а равен 1.
13. Соединение по любому из пп. 1-12, в котором соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ir)
Figure 00000521
14. Соединение по п. 13, в котором соединение представляет собой соединение формулы (Is)
Figure 00000522
15. Соединение по любому из пп. 1-14, в котором m равен 1 и заместитель R5 находится в пара-положении фенильной группы.
16. Соединение по любому из пп. 1-14, в котором R5 представляет собой хлор.
17. Соединение по любому из пп. 1-16, в котором R7 выбран из гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -СН2-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, где указанные гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О, S и их окисленных форм.
18. Соединение по любому из пп. 1-17, в котором Het представляет собой пиридинил или пиримидинил.
19. Соединение по любому из пп. 1-18, в котором R6 представляет собой метил или этил.
20. Соединение по любому из пп. 1-5, в котором соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (bb) или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль и L представляет собой CR1, СН или N:
Figure 00000523
21. Соединение по п. 20, в котором R5 представляет собой хлор.
22. Соединение или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(2-гидроксиэтокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-(3-гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(5-хлор-1-оксо-1λ5-пиридин-2-ил)метил]-3-(4-хлорфенил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(1-метоксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2,4-дигидроксибутан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-5-(2,4-дигидроксибутан-2-ил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(диметиламино)-2-гидроксипропан-2-ил]-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[(5-метилпиридин-2-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(1-метансульфонилциклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
N-[1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]ацетамид;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[(3-гидроксициклопентил)окси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(3-гидроксициклопентил)окси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]окси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]окси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3S)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(4-этилфенил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
4-[(1R)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]бензонитрил;
(3R)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(4-фторфенил)-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[4-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[4-(1,1-дифторэтил)фенил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(3,4-дифторфенил)-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-4-хлор-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[(2S)-3-гидрокси-2-метил(3,3-2Н2)пропокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[(2R)-3-гидрокси-2-метил(3,3-2Н2)пропокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
3-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-1λ6-тиолан-1,1-дион;
2-[1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]ацетонитрил;
(3R)-3-[(1-ацетилазетидин-3-ил)метокси]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-[3-(гидроксиметил)циклобутокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-[(1-аминоциклопропил)метокси]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)-N-метилциклопропан-1-карбоксамид;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(1R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-{[2-(гидроксиметил)циклопентил]окси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(3R)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(пиридин-3-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(3-гидроксициклобутил)метокси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-(3-гидроксициклобутокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-(циклопропилметокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(1-оксо-1λ5-пиридин-3-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-(2-метансульфонилэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(циклобутилметокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-(2-гидроксибутокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
2-{2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилацетамид;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-{[1-(2-гидроксиэтокси)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(2-гидроксиэтокси)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(морфолин-4-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(метиламино)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(циклопропиламино)-2-гидроксипропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
N-{2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидроксипропил}ацетамид;
(3R)-6-[1-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-2-ил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(2-гидроксициклопентил)окси]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(пиримидин-5-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(пиридин-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(2-метоксипиридин-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-5-[1-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-2-ил]-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(1Н-пиразол-5-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(диметиламино)-2-гидроксипропан-2-ил]-4-фтор-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1-этокси-2-гидроксипропан-2-ил)-4-фтор-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)(2Н2)метил]-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(2Н3)метоксипропан-2-ил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
2-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метокси}уксусная кислота;
2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидрокси-N-метилпропанамид;
2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-N-этил-2-гидроксипропанамид;
2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-N-[2-(диметиламино)этил]-2-гидроксипропанамид;
2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидрокси-N-(пропан-2-ил)пропанамид;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-{[1-(1-гидроксиэтил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
2-({[1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метил}амино)-N-метилацетамид;
N-{[1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метил}ацетамид;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-гидроксиэтил]-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1Н-имидазол-2-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(2S)-3-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-2-метилпропанамид;
(2R)-3-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}-2-метилпропанамид;
6-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]этил]пиридин-3-карбонитрил;
6-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]этил]пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(1-метансульфинилциклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)проп-2-ен-1-ил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[гидрокси(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-[1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1-гидроксиэтил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
(3R)-6-{1-[1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1-гидроксиэтил}-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1-гидроксиэтил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1-гидроксиэтил)-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1,3-тиазол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-[1-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-гидроксиэтил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[транс-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-2-[(5-фторпиридин-2-ил)метил]-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-[(1-цианоциклопропил)метокси]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-2-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[(2R)-2-гидроксипропокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2-[(5-метилпиридин-2-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-2-[(5-фторпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(пиридин-3-илокси)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1-этокси-2-гидроксипропан-2-ил)-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-{2-гидрокси-1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропан-2-ил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-{2-гидрокси-1-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пропан-2-ил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-{2-гидрокси-1-[(оксан-4-ил)амино]пропан-2-ил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(3-оксопиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(1,4-диазепан-1-ил)-2-гидроксипропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
4-{2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидроксипропил}-1λ6-тиоморфолин-1,1-дион;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-{2-гидрокси-1-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пропан-2-ил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-6-{1-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)(метил)амино]-2-гидроксипропан-2-ил}-
3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-6-[1-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-2-ил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(2-оксопирролидин-1-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2-гидрокси-1-{4Н,5Н,6Н,7Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил}пропан-2-ил)-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-{2-гидрокси-1-[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]пропан-2-ил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-{2-гидрокси-1-[(2R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пропан-2-ил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-6-[1-(азетидин-1-ил)-2-гидроксипропан-2-ил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-{1-[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-2-гидроксипропан-2-ил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-{1-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-2-гидроксипропан-2-ил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-{1-[(2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил]-2-гидроксипропан-2-ил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-[(1-цианоциклопропил)метокси]-7-фтор-5-[2-гидрокси-1-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-[(1-цианоциклопропил)метокси]-7-фтор-5-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-цианопиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-[(1-цианоциклопропил)метокси]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]этил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)этил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-5-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[1-(1,3-оксазол-2-карбонил)пиперидин-4-ил]этил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]этил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-5-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(1-{1-[2-(диметиламино)ацетил]пиперидин-4-ил}-1-гидроксиэтил)-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-5-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил;
1-({[(1R)-5-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилазетидин-3-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
4-{1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксиэтил}-1λ6-тиан-1,1-дион;
4-{1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-1-(2-гидроксиэтокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксиэтил}-1λ6-тиан-1,1-дион;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метокси-2-[(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(пиридин-4-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[1-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-гидроксиэтил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[(1-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}циклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(3-оксоморфолин-4-ил)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-{2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидроксипропил}имидазолидин-2,4-дион;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-2,3-дигидроксипропил]-4-фтор-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1,3-тиазол-4-ил)пропил]-1-(2-гидроксиэтокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-1-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-1-[цис3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[гидрокси(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)проп-2-ен-1-ил]-3-оксо-1-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-1-(2-гидроксиэтокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-5-[2.2.2-трифтор-1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-2-[(5-хлор-3-метансульфонилпиридин-2-ил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-[2-гидрокси-1-(пиперидин-4-илокси)пропан-2-ил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-{2-гидрокси-1-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пропан-2-ил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-{2-гидрокси-1-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пропан-2-ил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-6-[1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[1-(2-гидроксиацетил)азетидин-3-ил]этил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
3-{1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-цианопиридин-2-ил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксиэтил}-N,N-диметилазетидин-1-карбоксамид;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(пиримидин-2-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
4-{1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-1-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксиэтил}-1λ6-тиан-1,1-дион;
4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-1-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил](гидрокси)метил}-1λ6-тиан-1,1-дион;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил]этил}-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-5-(1-циклобутил-1-гидроксиэтил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-5-(1-циклобутил-1-гидроксиэтил)-7-фтор-1-(2-гидроксиэтокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-2-[(5-хлор-1-оксо-1λ5-пиридин-2-ил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-2-[(5-хлор-1-оксо-1λ5-пиридин-2-ил)метил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил;
(3R)-2-[(5-хлор-1-оксо-1λ5-пиридин-2-ил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксибутан-2-ил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксибут-3-ен-2-ил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-5-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)-7-фтор-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-1-{[(транс-3-гидроксициклобутил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-5-{1-гидрокси-1-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]этил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил;
(3R)-6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-2-{[5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]метил}-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-6-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3R)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-1-(2-метоксиэтокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
5-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-2-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-5-[циклопропил(гидрокси)(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-7-фтор-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-1-[(2R)-2-гидроксипропокси]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[2-фтор-1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-2-[(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)пропил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)пропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидрокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пропанамид;
2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидрокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропанамид;
2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидрокси-N-(1-метилазетидин-3-ил)пропанамид;
трет-бутил-3-(4-{1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксиэтил}-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат;
2-(4-{1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксиэтил}пиперидин-1-ил)уксусная кислота;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-1-[(транс-3-гидроксициклопентил)окси]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-[(1-цианоциклопропил)метокси]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-1-(3-гидрокси-2-метилиденпропокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)бутил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[транс-3-(гидроксиметил)циклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-{[транс-3-гидроксициклобутил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
(3R)-2-[(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
(3R)-2-[(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил}-3-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-[(2R)-2-гидроксипропокси]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-(2-гидроксиэтокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(15)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил]пропил}-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил]пропил}-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-1-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-1-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-(2-гидроксиэтокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил]пропил}-1-(2-гидроксиэтокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил]пропил}-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил]пропил}-1-[(2R)-2-гидроксипропокси]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидроксидидейтерометил]циклопропил}дидейтерометокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбоновая кислота;
3-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}-6-метилпиридин-2-карбоновая кислота;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)дидейтерометил]-4-фтор-
6-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил]пропил}-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил]пропил}-3-оксо-1-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил]пропил}-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-2-ил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)бутан-2-ил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-{2-гидрокси-1-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]бутан-2-ил}-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-6-[1-(диметиламино)-2-гидроксибутан-2-ил]-4-фтор-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)бутан-2-ил]-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-2-ил]-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)бутан-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-6-[2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)бутан-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-[(2R)-2-гидроксипропокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-(4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил;
2-{[(1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-[(2R)-2-гидроксипропокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(1S)-1-гидрокси-1-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(1S)-1-гидрокси-1-[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]пропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(1S)-1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(15)-1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-3-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(1S)-1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(1S)-1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(1S)-1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-[(2R)-2-гидроксипропокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(1R)-1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[(1R)-1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
2-[(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[(1S)-1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-[(2R)-2-гидроксипропокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-[(1-цианоциклопропил)метокси]-7-фтор-5-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидроксидидейтерометил]циклопропил}дидейтерометокси)-5-(2-гидроксибутан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиримидин-5-карбонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
6-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(2S)-3-фтор-2-гидроксипропокси]-5-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}пиридин-3-карбонитрил; и
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-[2-гидрокси(1,1,2,2-тетрадейтеро)этокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.
23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из:
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-2-ил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-7-фтор-5-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрила;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она; и
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метил]-4-фтор-6-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-[(2R)-2-гидроксипропокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она.
24. Комбинация, ингибирующая взаимодействие MDM2-p53, содержащая эффективное количество соединения формулы (I), как определено в любом из пп. 1-23, и один или более противораковых агентов.
25. Фармацевтическая композиция, ингибирующая взаимодействие MDM2-p53, содержащая эффективное количество соединения формулы (I), как определено в любом из пп. 1-23, или комбинацию, как определено в п. 24, и фармацевтически приемлемый носитель и вспомогательное вещество.
26. Соединение, как определено в любом из пп. 1-23, для применения в терапии для ингибирования взаимодействия MDM2-p53.
27. Соединение, как определено в любом из пп. 1-23, для применения для лечения ракового заболевания, опосредованного MDM2-p53.
28. Соединение, как определено в любом из пп. 1-23, для применения для лечения ракового заболевания.
29. Соединение для применения для лечения ракового заболевания по п. 28, где раковое заболевание представляет собой:
- опухоли эпителиального происхождения; злокачественные опухоли системы крови и предраковые гематологические нарушения и нарушения пограничной злокачественности; опухоли мезенхимального происхождения; опухоли центральной или периферической нервной системы; эндокринные опухоли; опухоли глаз и их придатков; эмбрионально-клеточные и трофобластические опухоли; педиатрические и эмбриональные опухоли; или синдромы, сопутствующие или прочие, которые делают пациента уязвимым к злокачественным опухолям;
- карциномы мочевого пузыря и мочевыводящих путей, молочной железы, желудочно-кишечного тракта, печени, желчного пузыря и желчевыделительной системы, экзокринной части поджелудочной железы, почки, легкого, головы и шеи, яичника, фаллопиевых труб, брюшины, влагалища, вульвы, пениса, яичек, шейки матки, миометрия, эндометрия, щитовидной железы, мозга, надпочечников, предстательной железы, кожи или смежных органов;
- злокачественные опухоли системы крови и сходные состояния лимфоидного происхождения или злокачественные опухоли системы крови и родственные состояния миелоидного происхождения;
- саркомы мягких тканей, костей или хрящей; астроцитомы, невромы и глиобластомы, менингиомы, эпендимомы, опухоли шишковидной железы и шванномы; опухоли гипофиза, опухоли надпочечников, опухоли островковых клеток, опухоли паращитовидной железы, карциноидные опухоли и медуллярный рак щитовидной железы; ретинобластома; тератомы, семиномы, дисгерминомы, хорионаденомы и хориокарциномы; медуллобластома, нейробластома, опухоль Вильмса и примитивные нейроэктодермальные опухоли; или пигментная ксеродерма;
- лейкоз;
- острый миелобластный лейкоз (AML), острый лимфобластный лейкоз (ALL), хронический лимфолейкоз (CLL) или хронический миелоидный лейкоз (CML);
- лимфому;
- лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому или диффузную крупно-В-клеточную лимфому;
- опухоль мозга, рак кожи, рак легкого, рак желудочно-кишечного тракта, остеосаркому, липосаркому, саркому Юинга, саркому мягких тканей, рак пищевода, колоректальный рак, рак молочной железы, рак легкого, рак мозга или детский рак;
- гепатоклеточную карциному, рак легкого, саркомы, остеосаркомы или болезнь Ходжкина;
- глиому или нейробластому;
- меланому;
- мезотелиому;
- злокачественную перитонеальную мезотелиому или злокачественную плевральную мезотелиому;
- стромальную опухоль ЖКТ, рак желудка, колоректальный рак, рак толстой кишки или рак кишечника; или
- фибросаркому.
30. Применение соединения, как определено в любом из пп. 1-23, для получения лекарственного средства для применения для лечения ракового заболевания.
31. Способ лечения ракового заболевания, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, как определено в любом из пп. 1-23.
32. Соединение, как определено в любом из пп. 1-23, для применения в эффективном количестве для лечения ракового заболевания, где указанное соединение применяют в комбинации с одним или более другими противораковыми соединениями или видами противораковой терапии.
33. Комбинация по п. 24 для применения в терапии для ингибирования взаимодействия MDM2-p53.
34. Комбинация по п. 24 для применения для лечения ракового заболевания, опосредованного MDM2-p53.
35. Комбинация по п. 24 для применения для лечения ракового заболевания.
36. Комбинация для применения для лечения ракового заболевания по п. 35, где раковое заболевание представляет собой:
- опухоли эпителиального происхождения; злокачественные опухоли системы крови и предраковые гематологические нарушения и нарушения пограничной злокачественности; опухоли мезенхимального происхождения; опухоли центральной или периферической нервной системы; эндокринные опухоли; опухоли глаз и их придатков; эмбрионально-клеточные и трофобластические опухоли; педиатрические и эмбриональные опухоли; или синдромы, сопутствующие или прочие, которые делают пациента уязвимым к злокачественным опухолям;
- карциномы мочевого пузыря и мочевыводящих путей, молочной железы, желудочно-кишечного тракта, печени, желчного пузыря и желчевыделительной системы, экзокринной части поджелудочной железы, почки, легкого, головы и шеи, яичника, фаллопиевых труб, брюшины, влагалища, вульвы, пениса, яичек, шейки матки, миометрия, эндометрия, щитовидной железы, мозга, надпочечников, предстательной железы, кожи или смежных органов;
- злокачественные опухоли системы крови и сходные состояния лимфоидного происхождения или злокачественные опухоли системы крови и родственные состояния миелоидного происхождения;
- саркомы мягких тканей, костей или хрящей; астроцитомы, невромы и глиобластомы, менингиомы, эпендимомы, опухоли шишковидной железы и шванномы; опухоли гипофиза, опухоли надпочечников, опухоли островковых клеток, опухоли паращитовидной железы, карциноидные опухоли и медуллярный рак щитовидной железы; ретинобластома; тератомы, семиномы, дисгерминомы, хорионаденомы и хориокарциномы; медуллобластома, нейробластома, опухоль Вильмса и примитивные нейроэктодермальные опухоли; или пигментная ксеродерма;
- лейкоз;
- острый миелобластный лейкоз (AML), острый лимфобластный лейкоз (ALL), хронический лимфолейкоз (CLL) или хронический миелоидный лейкоз (CML);
- лимфому;
- лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому или диффузную крупно-В-клеточную лимфому;
- опухоль мозга, рак кожи, рак легкого, рак желудочно-кишечного тракта, остеосаркому, липосаркому, саркому Юинга, саркому мягких тканей, рак пищевода, колоректальный рак, рак молочной железы, рак легкого, рак мозга или детский рак;
- гепатоклеточную карциному, рак легкого, саркомы, остеосаркомы или болезнь Ходжкина;
- глиому или нейробластому;
- меланому;
- мезотелиому;
- злокачественную перитонеальную мезотелиому или злокачественную плевральную мезотелиому;
- стромальную опухоль ЖКТ, рак желудка, колоректальный рак, рак толстой кишки или рак кишечника; или
- фибросаркому.
37. Применение комбинации по п. 24 для получения лекарственного средства для применения для лечения ракового заболевания.
38. Способ лечения ракового заболевания, включающий введение пациенту эффективного количества комбинации по п. 24.
39. Фармацевтическая композиция по п. 25 для применения в терапии для ингибирования взаимодействия MDM2-p53.
40. Фармацевтическая композиция по п. 25 для применения для лечения ракового заболевания, опосредованного MDM2-p53.
41. Фармацевтическая композиция по п. 25 для применения для лечения ракового заболевания.
42. Фармацевтическая композиция для применения для лечения ракового заболевания по п. 41, где раковое заболевание представляет собой:
- опухоли эпителиального происхождения; злокачественные опухоли системы крови и предраковые гематологические нарушения и нарушения пограничной злокачественности; опухоли мезенхимального происхождения; опухоли центральной или периферической нервной системы; эндокринные опухоли; опухоли глаз и их придатков; эмбрионально-клеточные и трофобластические опухоли; педиатрические и эмбриональные опухоли; или синдромы, сопутствующие или прочие, которые делают пациента уязвимым к злокачественным опухолям;
- карциномы мочевого пузыря и мочевыводящих путей, молочной железы, желудочно-кишечного тракта, печени, желчного пузыря и желчевыделительной системы, экзокринной части поджелудочной железы, почки, легкого, головы и шеи, яичника, фаллопиевых труб, брюшины, влагалища, вульвы, пениса, яичек, шейки матки, миометрия, эндометрия, щитовидной железы, мозга, надпочечников, предстательной железы, кожи или смежных органов;
- злокачественные опухоли системы крови и сходные состояния лимфоидного происхождения или злокачественные опухоли системы крови и родственные состояния миелоидного происхождения;
- саркомы мягких тканей, костей или хрящей; астроцитомы, невромы и глиобластомы, менингиомы, эпендимомы, опухоли шишковидной железы и шванномы; опухоли гипофиза, опухоли надпочечников, опухоли островковых клеток, опухоли паращитовидной железы, карциноидные опухоли и медуллярный рак щитовидной железы; ретинобластома; тератомы, семиномы, дисгерминомы, хорионаденомы и хориокарциномы; медуллобластома, нейробластома, опухоль Вильмса и примитивные нейроэктодермальные опухоли; или пигментная ксеродерма;
- лейкоз;
- острый миелобластный лейкоз (AML), острый лимфобластный лейкоз (ALL), хронический лимфолейкоз (CLL) или хронический миелоидный лейкоз (CML);
- лимфому;
- лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому или диффузную крупно-В-клеточную лимфому;
- опухоль мозга, рак кожи, рак легкого, рак желудочно-кишечного тракта, остеосаркому, липосаркому, саркому Юинга, саркому мягких тканей, рак пищевода, колоректальный рак, рак молочной железы, рак легкого, рак мозга, или детский рак;
- гепатоклеточную карциному, рак легкого, саркомы, остеосаркомы или болезнь Ходжкина;
- глиому или нейробластому;
- меланому;
- мезотелиому;
- злокачественную перитонеальную мезотелиому или злокачественную плевральную мезотелиому;
- стромальную опухоль ЖКТ, рак желудка, колоректальный рак, рак толстой кишки или рак кишечника; или
- фибросаркому.
43. Применение фармацевтической композиции по п. 25 для получения лекарственного средства для применения для лечения ракового заболевания.
44. Способ лечения ракового заболевания, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по п. 25.
45. Фармацевтическая композиция по п. 25 для применения в эффективном количестве для лечения ракового заболевания, где указанную композицию применяют в комбинации с одним или более другими противораковыми соединениями или видами противораковой терапии.
46. Способ получения соединения, как определено в пп. 1-16, 22 или 23, или его таутомера, N-оксида или фармацевтически приемлемой соли, где указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (XXXIII) с органометаллическим реагентом формулы R7M:
Figure 00000524
где Het, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a, s, m и n такие, как определено в любом из пп. 1-21 и где М представляет собой металл.
47. Способ получения фармацевтически приемлемой соли соединения, как определено в любом из пп. 1-23 или его таутомера или N-оксида, где указанный способ включает получение соединения формулы (I) или соединения по п. 22 или 23 и образование его фармацевтически приемлемой соли путем проведения реакции между формами свободных кислот или свободных оснований соединений формулы (I) или соединений по п. 22 или 23 и основанием или кислотой в растворителе, выбранном из воды, органического растворителя или смеси воды и органического растворителя.
RU2018109765A 2015-09-29 2016-09-29 Изоиндолиноновые ингибиторы взаимодействия mdm2-p53, обладающие противораковой активностью RU2797295C1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1517216.6 2015-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2797295C1 true RU2797295C1 (ru) 2023-06-01

Family

ID=

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2108642A1 (en) * 2006-10-17 2009-10-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Jak inhibitor
WO2009156735A2 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Cancer Research Technology Limited New therapeutic agents
RU2553269C2 (ru) * 2009-11-12 2015-06-10 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Спирооксиндольные антагонисты mdm2

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2108642A1 (en) * 2006-10-17 2009-10-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Jak inhibitor
WO2009156735A2 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Cancer Research Technology Limited New therapeutic agents
RU2553269C2 (ru) * 2009-11-12 2015-06-10 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Спирооксиндольные антагонисты mdm2

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hardcastle, I. R., Liu, J., Valeur, E., Watson, A., et al., Isoindolinone Inhibitors of the Murine Double Minute 2 (MDM2)-p53 Protein−Protein Interaction: Structure−Activity Studies Leading to Improved Potency. Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol.54(5), 1233-1243. doi:10.1021/jm1011929. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11261171B1 (en) Isoindolinone inhibitors of the MDM2-P53 interaction having anticancer activity
US10981898B2 (en) Isoindolinone inhibitors of the MDM2-p53 interaction having anticancer activity
US20230278989A1 (en) Isoindolinone inhibitors of the mdm2-p53 interaction and process for making them
RU2797295C1 (ru) Изоиндолиноновые ингибиторы взаимодействия mdm2-p53, обладающие противораковой активностью
RU2794333C1 (ru) Изоиндолиноновые ингибиторы взаимодействия mdm2-p53, обладающие противораковой активностью