Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindofinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindelinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Isoindolinderivate der Formel
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worin R, Wasserstoff, ein Halogenatom, eine nieder molekulare Alkyl-, Alkoxygruppe oder Alkanoyl- aminogruppe oder eine Nitrogruppe, R, und R3 Wasserstoff, Halogen oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, R4 Wasserstoff, ein Halogen atom, eine niedermolekulare Alkyl-,
Alkoxy-, Alka- noylamino-, Carbalkoxy-, Carbalkoxyalkoxy- oder Nitrogruppe, eine unsubstituierte oder eine durch ein oder zwei niedermolekulare Alkyl- oder Alkenyl- reste oder einen Polymethylen- oder 3-Oxa-pentylen- (1,5)-rest substituierte Carbamyl- oder Carbamyl- alkoxygruppe,
R5 Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe, R6 einen gesättig ten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlen wasserstoffrest, oder einen Hydroxyalkyl- oder Al-. kenylrest, welche Reste auch durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein können, und X Sauer stoff oder Schwefel bedeuten, wertvolle pharmakolo-, gische, z. B. antikonvulsive und narkosepotenzierende Eigenschaften aufweisen.
Insbesondere Verbindun gen, worin X durch Sauerstoff verkörpert ist, ver halten sich überdies antagonistisch gegenüber ge wissen Wirkungen einiger zentraldämpfender Sub stanzen, z. B. Rauwolfia-Alkaloide.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der oben. definierten Verbindungen setzt man ein 1-Oxo-3- aryl-3-hydroxy-isoindolin oder ein entsprechendes 3-Chlor- oder 3-Brom-Derivat der Formel
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worin Y Chlor oder Brom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasser abspaltenden oder säurebindenden Mittels, mit einer Verbindung der Formel Re X-H III um.
Gewünschtenfalls kann man anschliessend oder gegebenenfalls gleichzeitig Verbindungen der Formel I bzw. II, worin R5 Wasserstoff bedeutet, zur Ein führung eines von Wasserstoff verschiedenen Restes R5 beispielsweise mit einem reaktionsfähigen Ester, eines Alkanols, Alkenols oder Cycloalkanols in Ge genwart eines säurebindenden Mittels umsetzen.
Verbindungen der allgemeinen Formel 1I, worin Y Hydroxy bedeutet, lassen sich leicht mit Alkoho len oder Mercaptanen der Formel III umsetzen, wenn man als Reaktionsmedium einen überschuss an Verbindung der Formel III oder ein inertes orga nisches Lösungsmittel verwendet.
Als wasserabspal tendes Mittel hat sich bei Umsetzungen mit Alkoho len Chlorwasserstoff bewährt, sein Zusatz ist beson ders bei Einhaltung von Reaktionstemperaturen oberhalb etwa 80 empfohlen.
Ausgangsstoffe der Formel II, worin Y Hydroxy bedeutet, können in solche der Formel II, worin Y Chlor oder Brom bedeutet, übergeführt werden, wo bei man erstere z. B. am bequemsten mit Hilfe des leicht zu entfernenden Thionylchlorids behandelt. Es kommen dabei aber auch andere anorganische Säure halogenide, wie z. B. Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, in Frage.
Sowohl diese Umwand lung als auch die erfindungsgemässe Umsetzung mit Verbindungen der Formel III können bereits bei Zimmertemperatur durchgeführt werden und ver laufen exotherm. Eine im überschuss zugesetzte Base, wie Pyridin, Trimethylamin oder Kaliumcarbonat, kann gewünschtenfalls als säurebindendes Mittel dienen.
Bei Reaktionen mit Alkoholen der Formel <B>111</B> ist die Anwesenheit eines säurebindenden Mittels sehr erwünscht, gegebenenfalls kann man weniger reaktionsfähige Alkohole sowie Mercaptane vor Hauptreaktion mit geeigneten säurebindenden Mit teln zu Metallverbindungen umsetzen.
Ausgangsstoffe der Formel II sind beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
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oder von entsprechend substituierten 2-Carboxy-benzophenonen, 2-Carbalkoxy-benzophenonen oder 2-Aryl-3-alkoxy-phthaliden mit Aminen der Formel R5-NHZ V vorzugsweise in Anwesenheit säurebindender Mittel, z. B. überschüssigem Amin, erhältlich. Die Verbin dungen der Formel IV können ihrerseits z.
B. aus gehend von gegebenenfalls durch Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiertem Benzol einerseits und gegebe nenfalls substituierten Phthalsäureanhydriden oder Phthalsäureesterhalogeniden anderseits erhalten wer den.
Durch Kondensation solcher Reaktionskompo nenten nach Friedel-Crafts erhält man 2-Carboxy- benzophenone oder 2-Carbalkoxy-benzophenone mit entsprechenden Ringsubstituenten. Gewünschtenfalls können solche Verbindungen nun noch in 3'-Stellung nitriert und anschliessend gegebenenfalls reduziert und acyliert werden.
Weitere Variationen in bezug auf die Reste R3 und R4 werden erhalten unter Verwendung von Aus gangsstoffen der Formel 1I, die man beispielsweise folgendermassen herstellen kann: Man kondensiert gegebenenfalls substituierte Benzoesäurehalogenide mit geeignet substituierten Alkylbenzolen, z. B.
m-Kresol-methyläther oder -äthyläther, m-Chlor- toluol oder p-Xylol nach Friedel-Crafts zu substi tuierten 2 - Methyl - benzophenonen und oxydiert hierauf die 2 Alkylgruppe und eine allfällige weitere Alkylgruppe zu Carboxylgruppen, z. B. mit Kalium permanganatlösung.
Durch Behandlung mit anorga nischen Säurehalogeniden kann man die erhaltenen substituierten Benzophenon-2-carbonsäuren in Halo- genlactone überführen, welche entweder der Formel IV völlig entsprechen oder aber anstelle von R4 eine Halogencarbonylgruppe enthalten, die bei der an schliessenden Umsetzung mit einem Amin der Formel V in eine der Definition für R4 entsprechende Carbamyl- oder substituierte Carbamylgruppe über geht.
Mit dieser Aufzählung sind die Möglichkeiten zur Herstellung geeigneter Ausgangsstoffe der For mel 1I nach an sich bekannten Methoden noch keineswegs erschöpft. Als Beispiele solcher Aus gangsstoffe seien die nachstehenden Verbindungen genannt: 1-Oxo-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-methyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-n-propyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-n-butyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-n-hexyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin,
1-Oxo-2-äthyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-2-allyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-2-cyclohexyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3- hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(3'-nitro-4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-methyl-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(3'-nitro-4'-methyl-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-fluor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin,
1-Oxo-3-(3'-nitro-4'-methoxy-phenyl)-3- hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-isopropoxy-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-3-(3',4'-dimethyl-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-3-phenyl-3-hydroxy-6-chlor-isoindolin, 1-Oxo-3-phenyl-3-hydroxy-6-methaxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-5-brom- 6-methoxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(3'-acetylamino-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin,
1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-3-hydroxy-5-äthyl- carbamyl-isoindolin. Als Ausgangsstoffe der Formel III kommen bei spielsweise Alkohole, wie z. B.
Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sek. Butanol, n-Amyl-alkohol, Isoamylalkohol, n-Hexanol, n-Heptanol, n-Octanol, n-Decanol und n-Dodecanol, Äthylalkohol und Methallylalkohol, Cyclopentanol, Cyclohexanol, 4-Methyl-cyclohexanol, Cycloheptanol,
Cyclooctanol, Cyclopropyl-methyl-carbinol, ,B-Methoxy-äthanol, f-Äthoxy-äthanol und Tetrahydrofurfurylalkohol oder Mercaptane, wie Methyhnercaptan, Athylmercaptan, Isopropylmercaptan, Allylmercaptan, Cyclohexylmercaptan, Methoxyäthylmercaptan in Betracht.
In den nachstehenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cms. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 26 Teile 4'-Chlor-benzophenon - 2 - carbonsäure werden mit 35 Volumteilen Thionylchlorid 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Entfernung des über schüssigen Thionylchlorides im Vakuum wird das so erhaltene 3-(4'-Chlor-phenyl)-3-chlor-phthalid in 50 Teilen Dioxan gelöst und die Lösung in 200 Teile konz. wässrige Ammoniaklösung gegossen.
Das 1-Oxo-3-(4'-chlor - phenyl)-3-hydroxy-isoindolin kri stallisiert nach kurzer Zeit aus. Smp. 214-216 (aus Dioxan).
26 Teile des so erhaltenen 1-Oxo-3-(4'-chlor- phenyl)-3-hydroxy-isoindolin werden in 50 Volum- teilen Thionylchlorid in der Kälte gelöst und der überschuss sofort im Vakuum wieder abgedampft. Das zurückbleibende rohe 1-Oxo-3-(4'-chlor-phenyl)- 3-chlor-isoindolin wird mit 50 Volumteilen Methanol übergossen, wobei Erwärmung eintritt.
Beim Erkal ten kristallisiert das 1- Oxo - 3 - (4'-chlor-phenyl)-3- methoxy-isoindolin aus. Smp. 157-161 (aus Benzol).
In entsprechender Weise erhält man das 1-Oxo- 2 - methyl - 3 - (4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin (Smp. 199-200 ) durch Umsetzung von 3-(4'-Chlor- phenyl)-3-chlor-phthalid und mit Methylamin statt Ammoniak, und daraus durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Thionylchlorid und Methanol das 1-Oxo - 2 - methyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3-methoxy-iso- indolin vom Smp. 83-85 (aus Methanol);
ferner das 1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-3-methoxy - isoindolin (Smp. 67-69 ) aus dem bekannten 1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl- 3-hydroxy-isoindolin durch Behandlung mit Thionyl- chlorid und nachfolgender Umsetzung mit Methanol. <I>Beispiel 2</I> 26 Teile des nach Beispiel 1 erhaltenen 1-Oxo- 3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolins werden in 300 Teilen mit Chlorwasserstoff gesättigtem Metha nol 1 Stunde am Rückfluss gekocht.
Beim Einengen im Vakuum kristallisiert das 1-Oxo-3-(4'-chlor- phenyl)-3-methoxy-isoindolin aus. Smp. 158-16l (aus Benzol).
<I>Beispiel 3</I> 25 Teile 1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-3-hydroxy-iso- indolin werden in 40 Volumteilen kaltem Thionyl- chlorid gelöst und der überschuss des letzteren im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende, amorphe 1-Oxo-2-äthyl-3 phenyl-3-chlor-isoindolin wird in 100 Teilen wasserfreiem Äther gelöst und innerhalb 20 Minuten bei 10-15 in eine Lösung von 15 Vo- lumteilen Athylmercaptan,
15 Volumteilen wasser freiem Äther und 10 Volumteilen Pyridin eintropfen gelassen. Das auskristallisierte Pyridin-hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne ver dampft. Das zurückbleibende Öl wird in 100 Teilen Cyclohexan gelöst und filtriert. Beim Einengen kri stallisiert das 1- Oxo - 2 - äthyl - 3 - phenyl-3-äthyl- mercapto-isoindolin vom Smp. 91-92 .