DE1168918B

DE1168918B - Verfahren zur Herstellung von Acylanthranilsaeureaniliden

Info

Publication number: DE1168918B
Application number: DEC24883A
Authority: DE
Inventors: Dr Wilhelm Kunze; Dr Med Rolf-Eberhard Nitz
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1961-08-16
Filing date: 1961-08-16
Publication date: 1964-04-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Acylanthranilsäureaniliden Es wurde gefunden, daß man zu therapeutisch wertvollen Derivaten der Acylanthranilsäureanilide der allgemeinen Formel I worin mindestens ein R ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Acyl- oder Nitrogruppe, die gegebenenfalls übrigbleibenden R Wasserstoff' und R' einen Alkylrest bedeuten und der Benzolring des Anthranilsäurerestes noch weitere Substituenten enthalten kann, gelangt, wenn man Anthranilsäureanilide der allgemeinen Formel II mit Halogeniden oder Anhydriden von Carbonsäuren der allgemeinen Formel R'- COOH kondensiert, oder funktionelle Derivate der Acylanthranilsäuren der allgemeinen Formel III mit substituierten Arylaminen der allgemeinen Formel IV umsetzt, wobei R und R' die obige Bedeutung besitzen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Acylanthranilsäureanilide besitzen bei sehr geringer Toxizität ; eine beachtliche sedative und antikonvulsive Wirksamkeit. Sie sind selbst wertvolle Therapeutika oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln dienen.
Beispiel 1 113 Gewichtsteile Anthranilsäure-o-toluidid werden in 90 Gewichtsteilen Essigsäure gelöst. Bei 30 bis 40°C läßt man innerhalb 1 Stunde 61 Gewichtsteile Essigsäureanhydrid eintropfen und rührt 2 Stunden bei 40°C. Hierbei scheidet sich ein farbloser kristalliner Niederschlag ab. Nach dem Abkühlen auf 15'C wird abgesaugt, der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 125 Gewichtsteile Acetylanthranilsäure-o-toluidid (,- 930/0 der Theorie). Nach Umkristallisieren aus Athanol besitzt das Produkt einen Schmelzpunkt von 169 bis 170°.C.
In analoger Weise lassen sich z. B. auch das Acetylanthranilsäure - o - chloranilid (F. = 153'C), -o-anisidid (F. = 137,5 bis 138,5'C) und. das -4-chlor-2-methylanilid (F. = 214°C) sowie das -p-toluidid (F. = 194 bis 195'C) und -p-anisidid (F. = 190 bis 191'C) herstellen.
Beispiel 2 22,6 Gewichtsteile Anthranilsäure-o-toluidid werden in 50 Gewichtsteilen Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 15 Gewichtsteilen Ameisensäure rührt man 4 Stunden bei 55 bis 60°C. Nach dem Erkalten werden 80 Gewichtsteile Wasser zugesetzt, worauf die Formylverbindung in kristalliner Form ausfällt. Man erhält 20. Gewichtsteile Formylanthranilsäureo-toluidid (= 80% der Theorie), welches nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 157 bis 158'C schmilzt. Beispiel 3 22,6 Gewichtsteile Anthranilsäure-o-toluidid werden in 100 Gewichtsteilen Benzol gelöst und mit 15 Gewichtsteilen Propionsäureanhydrid bei 40°C 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert auf Zusatz von 50 Gewichtsteilen Ligroin aus. Man erhält 27 Gewichtsteile Propionylanthranilsäure-o-toluidid (= 96% der Theorie). Das durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigte Produkt schmilzt bei 144 bis 145'C.
Beispiel 4 22,6 Gewichtsteile Anthranilsäure-o-toluidid werden in l00 Gewichtsteilen Benzol gelöst. Nach Zugabe von 9 Gewichtsteilen Pyridin werden bei 40°C während 1 Stunde 14 Gewichtsteile n-Buttersäurechlorid eingetropft. Man rührt 4 Stunden bei 40'C nach, kühlt auf 20°C ab, versetzt mit 200 Gewichtsteilen Wasser -und rührt noch eine weitere Stunde. Die Benzolschicht wird abgetrennt, getrocknet und das Benzol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand erstarrt kristallin. Man erhält 27 Gewichtsteile Butyrylanthranilsäure-o-toluidid (=910% derTheorie). Die aus einem Gemisch von Benzol und Ligroin umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 123,5 bis 124°C.
Beispiels 26 Gewichtsteile 4-Chloranthranilsäure-o-toluidid werden in 75 Gewichtsteile Essigsäure eingetragen und bei 40°C mit 20 Gewichtsteilen Essigsäureanhydrid acetyliert. Das sich nach dem Abkühlen auf 20°C kristallin abscheidende Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 29 Gewichtsteile 4-ChIor-N-acetylanthranilsäure-o-toluidid (= 96% der Theorie). Nach Umkristallisieren aus Alkohol besitzt das Produkt einen Schmelzpunkt von 190 bis 191°C.
In gleicher Weise erhält man aus 25,6 Gewichtsteilen 5-Methoxyanthranilsäure-o-toluidid 28 Gewichtsteile 5-Methoxy-N-acetylanthranilsäure-o-toluidid (-- 93°!o der Theorie) vom Schmelzpunkt 190,5 bis 191,5°C (aus Alkohol).

Durch Acetylierung mit Essigsäureanhydrid bei 40°C unter den in diesem und den vorstehenden Beispielen angegebenen Bedingungen lassen sich aus den nachfolgend genannten Anthranilsäureaniliden die in folgender Tabelle aufgeführten Acylanthranilsäureanilide herstellen.

Ausgangsprodukt Acylierungsprodukt. Schmelzpunkt

Anthranilsäure-2',6'-dimethylanilid Acetylanthranilsäure-2',6'-dimethylanilid I 178'C

Anthranilsäure-2',4'-dimethylanilid Acetylanthranilsäure-2',4'-dimethylanilid 180°C

Anthranilsäure-2',4'-dimethoxyanilid Acetylanthranilsäure-2',4'-dimethoxyanilid

164°C

4,5-Dimethoxy-anthranilsäure- 4,5-Dimethoxy-acetylanthranilsäure- 2090C

2'-methylanilid 2'-methylanilid

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Acylanthranilsäureaniliden der allgemeinen Formel I worin mindestens ein R ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Acyl- oder Nitrogruppe, die gegebenenfalls übrigbleibenden R Wasserstoff und R' einen Alkylrest bedeuten und der Benzolring des Anthranilsäurerestes noch weitere Substituenten enthalten kann, d a d u r c h g e -kennzeichnet, daB man a) Anthranilsäureanilide der allgemeinen Formel Il mit Halogeniden oder Anhydriden von Carbonsäuren der allgemeinen Formel R' COOH kondensiert oder b) funktionelle Derivate der Acylanthranilsäuren der allgemeinen Formel 111 mit substituierten Arylaminen der allgemeinen Formel IV umsetzt, wobei R und R' die obige Bedeutung besitzen. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. of the Chem. Soc., 1956, S. 987. Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht (2 Seiten) ausgelegt worden.